MXPA05002838A - Derivados de cicloalquilamina antidepresiva de benzodioxanos fusionados con heterociclos. - Google Patents

Abstract

Los compuestos de la Formula I son eficaces en el tratamiento de depresion (incluyendo pero sin limitar depresion aguda, depresion en la ninez, y distimia), ansiedad, panico, estres post traumatico, trastorno disforico premenstrual (tambien conocido como sindrome premenstrual), trastorno de deficit de atencion (con o sin hiperactividad), trastorno compulsivo obsesivo, trastorno de ansiedad social, trastorno de ansiedad generalizada, obesidad, trastornos alimenticios, adiccion a la cocaina y al alcohol, disfuncion sexual y enfermedades relacionadas.

Description

DERIVADOS DE CICLOALQUILAMINA ANTIDEPRESIVA DE BENZODIOXANOS FUSIONADOS CON HETEROCICLOS Campo de la Invención La presente invención se relaciona con derivados de cicloalquilamina antidepresiva de benzodioxanos fusionados con heterociclos, con procesos para su preparación, métodos de uso y composiciones farmacéuticas que lo contienen.

Antecedente de la Invención La depresión es un problema de salud serio que afecta a mas del 5% de la población, con una frecuencia del 15-20%.

Los inhibidores de respuesta de serotonina selectivos han sido exitosos en el tratamiento de la depresión y enfermedades relacionadas y se han ubicado entre los profármacos más recetados. Ellos, sin embargo, tienen un lento comienzo de acción, a menudo tardando varias semanas para producir su efecto terapéutico en su totalidad. Además, son efectivos en menos de dos tercios de pacientes .

Los inhibidores de respuesta de serotonina selectivos (SRRIs [serotonine selective reuptake inhibitors] ) son conocidos para el tratamiento de depresión y otras enfermedades. SSRIS trabajan bloqueando la respuesta neuronal de la serotonina, aumentando de ese modo la concentración de serotonina en el espacio sináptico, y de tal manera aumentando la activación de receptores de serotonina postsináptica .

Sin embargo, aunque una dosis simple de un SSRI puede inhibir el transportador de serotonina neuronal, que se esperarla aumentase la serotonina sináptica, se necesita un tratamiento a largo plazo antes de que se logre una mejora clínica.

Se ha indicado que los SSRIs aumentan los niveles de serotonina en las zonas cercanas a los cuerpos celulares serotonérgicos y que el exceso de serotonina activa los auto receptores somatodéntricos, receptores de 5????, provocando una disminución de liberación de serotonina en importantes áreas del prosencéfalo . Esta reacción negativa limita el aumento de serotonina sináptica que puede ser inducida por los antidepresivos .

Un antagonista de 5HTiA limitaría la reacción negativa y mejoraría la eficacia del mecanismo de respuesta de la serotonina (Pérez, V. et al., The Lancet, 349:1594-1597(1997)). Se esperaría que dicha terapia de combinación acelerara el efecto del inhibidor de respuesta de serotonina . „ De esta manera, se recomienda proporcionar compuestos mejorados que inhiban la respuesta de serotonina y que sea antagonistas del receptor de 5????.

Descripción de la invención De acuerdo con la presente invención, se proporciona un grupo de compuestos nuevos de la fórmula: caracterizada porque R1 es hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, carboxamida, carboalcoxi de 2 a 6 átomos de carbono, trifluorometilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, amino, mono - o di- alquilamino en la cual cada grupo alquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono, alcanamida de 2 a 6 átomos de carbono, o alcanosulfonamida de 1 a 6 átomos de carbono; R2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 carbonos; El grupo X-Y es -N=C (R3) -C (R4) =N- , -N=C (R3) -C (R5) =CH- , -N=C(R3)-N=CH-, -N=C(R3)-0-, -NH-C(R6)=N- ó -NH-C (R7) =CH- ; R3 y R4 son, independientemente, hidrógeno, halo, amino, mono- o di-alquilamino en el cual cada grupo alquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono o alquilo of 1 a 6 átomos de carbono; R5 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Rs es hidrógeno, halo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, amino, mono- o di- alquilamino en el cual cada grupo alquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R7 es hidrógeno, halo, trifluorometilo, pentafluoroetilo o alquilo of 1 a 6 átomos de carbono; es 1 a 3; N es 1 a 2; P es O a 3; Q es una porción de heteroarilo seleccionada de: caracterizada porque Z es NR , S, o 0; R8, R9, R10, y R11 son, independientemente, hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, carboxamida, carboalcoxi de 2 a 6 átomos de carbono, trifluoremetilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, amino, mono- o di-alquilamino en el cual cada grupo alquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono, alcanamida de 2 a 6 átomos de carbono, o alcanosulfonamida de 1 a 6 átomos de carbono; y R12 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; O sales farmacéuticamente aceptables del mismo .

R1 es preferentemente hidrógeno, halo, ciano, trifluorometilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Mas preferentemente, R1 es hidrógeno, halo o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono. En incorporación aun más preferidas de la presente invención, R1 es hidrógeno .

R2 y R5 son preferentemente seleccionados independientes desde hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono.

Preferentemente, el grupo X-Y es -N=C (R3) -C (R5) =CH- o -N=C(R3)~0-.

R3 y R4 son preferentemente independientemente seleccionados desde hidrógeno, amino, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Mas preferentemente, R3 y R4 son independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono.

R6 y R7 son preferentemente independientemente seleccionados desde hidrógeno, trifluorometilo, pentafluoroetilo o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Mas preferentemente, R6 y R7 son independientemente hidrógeno, trifluorometilo o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono .

R8, R9, R10, y R11 son preferentemente seleccionados independientemente desde hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, carboxamida, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono. En incorporaciones preferidas de la presente R8, R9, R10, y R11 son preferentemente seleccionados independientemente desde hidrógeno, ciano o halógeno.

Z es preferentemente NR12. Donde Z es NR12, R12 es preferentemente hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono.

Los enteros m y n son independientes preferentemente de 1 ó 2. Mas preferentemente, m es 1 y n es 2.

El entero p es preferentemente 0 ó 1. Mas preferentemente, p es 0.

Preferentemente, Q es una porción de heteroarilo de la fórmula.

En otras incorporaciones preferidas de la invención se proporcionan los compuestos de la Fórmula la la porque R1, R2, R3, R8, R9, R10, R11, y R12 se describen anteriormente .

En otras incorporaciones preferidas de la invención se proporcionan los compuestos de la Fórmula Ib porque R1, R2, R3, R8, R9 , R10 , R11, y R12 se describen anteriormente .

La presente invención se relaciona con estereoisómeros R y S de metilaminas de benzodioxano así como también con las mezclas de los esteroisómeros de R y S. A través de esta solicitud, el nombre del producto de la invención, donde no se indica la configuración absoluta de los compuestos de la invención, se pretende incluir los enantiomeros individuales R y S así como también las mezclas de ambos. En algunas incorporaciones de la presente invención se prefiere el enantiomero S . Para algunos compuestos de la invención pueden existir formas tautoméricas (por ejemplo, X-Y forma un imidazol) . La presente solicitud abarca de esta manera, todas las formas tautoméricas de los compuestos de la presente invención.

Se reconocerá que los sustituyentes en anillos de cicloalquilo di- sustituidos pueden disponerse con estereoquímica relativa en cis o trans. Se reconocerá también que cuando n es 1, la porción de ciclopentilo de la presente invención contiene dos átomos de carbono asimétricos. De esta manera, además de los isómeros cis y trans, los estereoisómeros adicionales son posibles para la porción de ciclopentilamina . La presente solicitud, de esta manera, abarca todos los esteroisómeros, individualmente o como mezclas, de la porción de cicloalquilamina. Además, la presente solicitud se relaciona con todos los diastereomeros posibles, individualmente o como mezclas, de los compuestos de la presente invención.

Cuando se prefiere un estereoisómero, este puede, en algunas incorporaciones estar proporcionado sustancialmente libre de los correspondientes enantiomeros o diastereomeros. De esta manera, un estereoisómero simple sustancialmente libre de los correspondientes enantiomeros o diastereomeros se refiere a un compuesto que es aislado o separado mediante técnicas de separación o preparado libre de los correspondientes enantiomero o diastereomeros. "sustancialmente libre", como se utiliza en la presente, significa que el compuesto se realiza en una proporción mucho mayor de un estereoisómero. En incorporaciones preferidas el compuesto se realiza de al menos 90% aproximadamente por peso de un estereoisómero preferido. En incorporaciones preferidas de la invención, el compuesto se realiza de al menos 909% aproximadamente por peso de un estereoisómero preferido. Los estereoisómeros preferidos pueden ser aislados de las mezclas racémicas o mezclas diastereoméricas mediante cualquier método conocido en la materia, incluyendo cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) y la formación y cristalización de sales quirales o preparados por métodos aquí descriptos . Véase por ejemplo, Jacques, et al., Enatiomers, Racemates and Resolutions ( iley Interscience New York, 1981); ilen, S.H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1997); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbón Campounds (Mc Graw-Hill, Y, 1962); ilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed. , Univ. of Notre Dame Press, Motre Dame, IN 1972) . "alquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a una cadena de hidrocarburo alifática que incluye cadenas ramificadas o simples como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, neo-pentilo, n-hexilo, e isohexilo. "alquilo menor" se refiere a alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono. "alcanamida" , como se utiliza en la presente, se refiere al grupo R-C(=0)-NH- donde R es un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono. "alcanoiloxi" , como se utiliza en la presente, se refiere al grupo R-C(=0)-0- donde R es un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono. "alcanosulfonamida" , como se utiliza en la presente, se refiere al grupo R-S(0)2- H donde R es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono . "alcoxi" , como se utiliza en la presente, se refiere al grupo R-0 donde R es grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. "carboxamida" , como se utiliza en la presente, se refiere al grupo N¾-C(=0)-. "carboalcoxi" , como se utiliza en la presente, se refiere al grupo R-0-C(=0)- donde R es un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono . "halógeno" (o "halo"), como se utiliza en la presente, se refiere a cloro, flúor e yodo.

Las sales farmacéuticamente aceptables son aquellas derivas de ácidos orgánicos e inorgánicos como: ácido acético, láctico, extrico, cinnámico, tartárico, succinico, fumárico, maleico, malónico, mandélico, málico, oxálico, propiónico, hidroclórico, hidrobrómico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, glicólico, pirúvico, metanesulfónico, etanosulfónico, toluenosulfónico, salicílico, benzoico, y ácidos similarmente conocidos aceptables.

Ejemplos específicos de compuestos de la Fórmula I son: N- [ (cis) -3- (1H- indol-3- il) ciclopentilo] -N- { [ (2S) -8-metilo-2 , 3 dihidro [1,4] dioxina [2 , 3-f] quinolin-2-il] metil}amina; N- [ (trans) -3- (1H- indol-3- il) ciclopentil] -N-{ [ (2S) -8-metilo-2 , 3 dihidro [1,4] dioxina [2,3-f] quinolin-2-il]metil}amina; N- [ (cis) -3- (5-fluoro-lH- indol-3- il) ciclopentil] -N- {[ (2S) -8 metil-2 , 3-dihidro [1,4] dioxina [2,3-f] quinolin-2-il] metil }amina; N- [ (IR, 3S) -3- (5-fluoro-??- indol-3- il) ciclopentil] -N- {[ (2S) -8 metil-2 , 3-dihidro [1 ,4] dioxina [2,3-f] quinolin-2-il]metilo}amina; N- [ (1S, 3R) -3- (5-fluoro-??- indol-3- il) ciclopentil] -N- {[ (2S) -8 metil-2 , 3-dihidro [1,4] dioxina [2,3-f] quinolin-2-il] metil }amina; N- [ (trans) -3- (5-fluoro-??- indol-3- il) ciclopentil] -N- {[ (2S) -8 metil-2 , 3-dihidro [1,4] dioxina [2,3-f] quinolin-2 -il] metil }amina; N- [ (1R,3R) -3- (5-fluoro-??- indol-3- il) ciclopentil] -N- {[ (2S) -8 metil-2 , 3-dihidro [1,4] dioxina [2,3-f] quinolin-2 -il] metiljamina; N-[(1S, 3S) -3- (5-fluoro-lH- indol-3- il) ciclopentil] -N- {[ (2S) -8 metil-2 , 3-dihidro [1,4] dioxin [2 , 3-f] quinolin-2-il] metil }amina; N- [ (cis) -3- (5-fluoro-??- indol-3- il) ciclopentil] -N-metilo-N { [ (2S) -8-metil-2 , 3-dihidro [1, 4] dioxina [2 , 3-f] quinolin-2-il] metil}amina; N- [ (cis) -3- (5-fluoro-l-metil-lH- indol-3- il) ciclopentil] -N { [ (2S) -8-metil-2 , 3-dihidro [1,4] dioxina [2,3-f] quinolin-2-il] metil }amina; N- [ (IR, 3S) -3- (5-fluoro-l-metil-lH- indol-3- il) ciclopentil] -N { [ (2S) -8-metil-2 , 3-dihidro [1,4] dioxina [2 , 3-f] quinolin-2-il] metil }amina; N- [ (1S, 3R) -3- (5-fluoro-1-metilo-1H- indol-3- il) ciclopentil] -N { [(2S) -8-metil-2,3-dihidro[l,4]dioxina[2,3-f]quinolin-2-il] metil Jamina; N- [ (trans) -3- (5-fluoro-l-metil-lH- indol-3- il) ciclopentil] -N { [ (2S) -8-metil-2 , -dihidro [1,4] dioxina [2, 3-f] quinolin-2-il] metilo}amina; N- [ (cis) -4- (5-fluoro -IH- indol-3- il) ciclohexil] -N-{[(2S)-8 metil-2 , 3-dihidro [1,4] dioxina [2 , 3-f] quinolin-2-il] metilo}amina; N- [ (trans) -4- (5-fluoro -IH- indol-3- il) ciclohexil] -N-{[(2S)-8-metilo-2 , 3-dihidro [1,4] dioxina [2 , 3-f] quinolin-2-il] metil }amina; N- [ (trans) -3- (5-fluoro -1H- indol-3- il) ciclopentil] -N-{[(8S)-2-metil-7 , 8-dihidro [1 , 4] dioxina [2 , 3-g] [1 , 3] benzoxazol-8-il] metil}amina; N- [ (cis) -3- (5-fluoro -1H- indol-3- il) ciclopentil] -N-{[(8S)-2-metil-7, 8-dihidro [1,4] dioxina [2 , 3-g] [1 , 3] benzoxazol-8-il] metil }amina; N- [ (cis) -4- (5-fluoro -1H- indol-3- il) ciclohexil] -N-{[(8S)-2-metil-7, 8-dihidro [1,4] dioxina [2 , 3-g] [1,3] benzoxazol-8-il] metilo} amina; N- [ (IR*, 3S*) -3- (5-fluoro -1H- indol-3- il) ciclopentil] -N-metil-N- { [ (2S) -8-metil-2 , 3-dihidro [1,4] dioxina [2,3-f] quinolin-2-il] metil }amina; ? sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En otro aspecto, la presente invención se relaciona con un método para tratar a un sujeto que sufre de un mal seleccionado de depresión, ansiedad, pánico, estrés post traumático, trastorno disfórico premenstrual, trastorno de déficit de atención, trastorno compulsivo obsesivo, trastorno de ansiedad social, trastorno de ansiedad generalizada, obesidad, trastornos alimenticios, como anorexia nervosa, y bulimia nervosa, adicción a la cocaína y al alcohol, disfunción sexual, que comprende proporcionar a un sujeto que sufre de dichas enfermedades, una cantidad terapéu icamente efectiva de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otro aspecto, la invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable .

En otro aspecto, la presente invención se relaciona con un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso como un medicamento.

En aún otro aspecto, la presente invención se relaciona con el uso de un compuesto de la invención o sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para el tratamiento de depresión, ansiedad, pánico, estrés post traumático, trastorno disfórico premenstrual, trastorno de déficit de atención, trastorno compulsivo obsesivo, trastorno de ansiedad social, trastorno de ansiedad generalizada, obesidad, trastornos alimenticios, copo anorexia nervosa, y bulimia nervosa, adicción a la cocaína y al alcohol, disfunción sexual.

Los compuestos de la presente invención son adecuadamente preparados de acuerdo con la siguiente descripción general y ejemplos específicos. Variables utilizadas de definen en la Fórmula I, a menos que se indique lo contrario. Específicamente (Esquema 1) , la cicloalquilamina adecuadamente sustituida es combinada con metiltosilato de benzodioxan adecuadamente sustituida en un solvente como sulfóxido de dimetilo y calentada a una temperatura de 70-100 °C durante varias horas como se ilustra a continuación.

ESQUEMA 1 Alternativamente, los compuestos de la presente invención pueden ser preparados como se muestra en el Esquema 2 a continuación. Específicamente, un metiltosilato de benzodioxan adecuadamente sustituido o bromuro se convierte en correspondiente azida mediante reacción con azida de sodio o de potasio en un solvente adecuado como dime ilformamida o dimetilsulfóxido . La azida es luego reducida convenientemente a la amina primaria mediante métodos conocidos por los expertos en la materia, como por ejemplo, hidrogenación sobre paladio en carbono. La amina es entonces combinada con cicloalcanona adecuadamente sustituida en presencia de un agente reductor como triacetoxiborohxdruro de sodio o cianoborohidruro de sodio para proporcionar los compuestos de la invención caracterizados porque R2 es hidrógeno: ESQUEMA 2 Los compuestos en que R2 es un alquilo pueden estar preparados como en el Esquema 1, o pueden ser alternativamente preparados desde los compuestos de la Fórmula I en que R2 es hidrógeno mediante reacción con aldehidos o cetonas adecuados en presencia de un agente reductor como borohidruro de triacetoxi o cianoborohidruro de sodio, como se muestra en el Esquema 3.

ESQUEMA 3 Los 2 , 3-dihidro-l, 4-dioxina- [2 , 3 -f] quinolin-2-ilmetilosilatos (11) en que R3 es H pueden ser preparados como se muestra en el Esquema 4. Específicamente, nitroguaiacol adecuadamente sustituido (5) es alquilatado con bromuro de alilo en presencia de una base adecuada como hidruro de sodio para producir (6) y luego es desmetilada por una reactivo como hidróxido de sodio. El 4-nitro-2 -aliloxifenol (7) resultante es luego alquilatado con tocilato de glidicil o un epihalohidrin en presencia de una base como hidruro de socio para producir (6) y calentado en un solvente hirviendo como mesitileno o xileno para afectar la redisposición del grupo alilo y el ciclo del anillo de dioxano. El alcohol primario resultante (9) es convertido en tosilato mediante reacción con cloruro de p- toluenosulfonilo en presencia de amina terciaria o alternativamente en haluro mediante reacción con tetrabromuro de carbono o tetracloruro de carbono en combinación con trifenilfosfina . Se hace isomérica entonces a cadena lateral de alilo con catalizador de cloruro de bis- acetonitrilo de paladio (II) en cloruro de metilo en reflujo o benceno para producir (10) . La oxidación alílica con dióxido de selenio en dioxano/ agua en reflujo proporcionar o-nitrocinnamaldehido, que mediante reducción con hierro en ácido acético hace el ciclo de 2 , 3-dihidro-l , 4-dioxina [2 , 3-f] quinolin-2-metil-tosilato o haluro (11) .

ESQUEMA 4 Los 2 , 3-dihidro-l, 4-dioxina- [2, 3-f] quinolin-2-ilmetilosilatos (14) en que R3 es alquilo pueden ser preparados desde nitro olefina descrito anteriormente en la manera descrita en el Esquema 5. La olefina redispuesta (10) se trata consecutivamente con ozono y amina terciaria o con tetróxido de osmio y periodato de sodio para proporcionar o-nitrobenzaldehído (12) . La condensación con trifenilfosforanilideno cetona bajo condiciones Wittg proporciona o-nitrostiril cetona (13) , que mediante reducción por hierro en ácido acético, realiza el ciclo del correspondiente 2 , 3-dihidro-l , -dioxina- [2 , 3-f] quinolin-2-metilosilato (14) . El reemplazo de tosilato con cicloalguilamina adecuadamente sustituida proporciona el título de los compuestos de la presente invención.

ESQUEMA 5 La sustitución de fosfonoacetato de trimetilo para trifenilfosforanilideno cetona en el procedimiento Wittig anteriormente mencionado, seguido por reducción del grupo nitro con cloruro de estaño (II) y producción del ciclo en ácido proporciona los compuestos de la invención en que R3 es hidroxi . La alguilación es derivado de hidroxi mediante un haluro alquilo adecuado o tosilato en presencia de base que proporciona los compuestos de la invención en que R3 es alcoxi. El tratamiento del derivado de hidroxi con un cloruro de ácido inorgánico como cloruro de fosforilo o bromuro proporciona os compuestos de la invención en que R3 es halo. La sustitución de cianometilfosfonato de dietilo para trifenil- fosforanilideno cetona en el procedimiento Wittig anteriormente mencionado, seguido por reducción del grupo nitro con cloruro de estaño (II) y producción de ciclo en ácido proporciona los compuestos de la invención en que R3 es amino. o-nitrobenzaldehído (12) utilizado en química Wittig descrita en Esquema 5 puede ser alternativamente preparado como se muestra en el Esquema 6. El catacol mono alilado (15) es elaborado con tosilato de glicidil como se describe anteriormente para producir (16) y se redispone en mesitileno al reflujo. La producción de ciclo de benzodioxan metanol es realizada mediante el tratamiento con bicarbonato de sodio en etanol y el alcohol (17) es convertido en tosilato o haluro. Luego de la redisposición del doble enlace mediante el tratamiento con cloruro de paladio de bis- acetonitrilo catalítico en cloruro de metileno al reflujo para producir 18 y división con ozono o tetróxido de osmio/ periodato de sodio como se describe anteriormente, el aldehido resultante (19) es nitratado con una combinación de ácido nítrico y cloruro de estaño (IV) para producir (12) .

ESQUEMA 6 Los compuestos de la invención en que Rl se junta a la posición 6 de 2 , 3-dihidro-l , 4-dioxin [2 , 3-f] quinolin que puede ser alternativamente preparado por una variación de síntesis de quinolina Skraup de acuerdo con el Esquema 7. El metiltosilato de benzodioxan (20) adecuadamente sustituido es nitrado bajo condiciones normales con ácido nítrico en un solvente como dicloroetano y el compuesto nitro resultante (21) reducido por el tratamiento con hidrógeno en presencia de un catalizador con platino en sulfuro carbono. El tratamiento de la anilina resultante (22) con acroleina en presencia de cloruro de hidrógeno y un oxidante como p-cloranil o naftoquinona proporciona el correspondiente 2 , 3-dihidro-l, -dioxina [2 , 3-fjquinolin (23). El reemplazo de tosilato con cicloalquilamina adecuadamente sustituida como se menciona anteriormente proporciona los compuestos del título de la invención.

ESQUEMA 7 Las 2 , 3-dihidro-l, 4-dioxina [2 , 3-f] quinolin -2-ilmetilaminas de la invención se preparan como se muestra a continuación (Esquema 8) . O-nitrobenzaldehído (12) descrito anteriormente se convierte en oxima (24) mediante el tratamiento con hidrocloruro de hidroxilamina en presencia de una base adecuada como acetato de sodio y el grupo nitro es reducido a la amina mediante hidrogenación sobre paladio en carbono. La producción de ciclo de quinazolina N-oxido se realiza mediante el tratamiento al reflujo con orto éster adecuado de acuerdo con el método de Ostrowski (Heterocycles, vol . 43, No 2, p. 389, 1996). Quinazolina N- oxido se puede reducir a quinazolina (25) mediante un agente de reducción adecuado como hidrógeno sobre níquel aney. Alternativamente, un período prolongado de reflujo en el orto éster proporciona quinazolina reducida directamente por medio de una reacción de desproporción y 2, 3-dihidro-l, 4-dioxina [2,3-f] quinolin-2-metiltosilato o haluro puede ser aislado mediante cromatografía en columna. El reemplazo del tosilato o haluro con cicloalquilamina adecuadamente sustituida en algún solvente hirviendo como sulfóxido de dimetilo proporciona los compuestos del título de la invención.

ESQUEMA 8 Las 2 , 3-dihid.ro-1, 4-dioxina [2 , 3-f] quinolin-2 -ilmetilaminas de la invención pueden ser alternativamente preparadas mediante la redisposición de olefina descrito anteriormente mediante el método delineado en el Esquema 9. La nitro olefina (10) primero es reducida a anilina mediante el tratamiento con una agente reductor adecuado como dihidrato de cloruro estañoso en acetato de etilo al reflujo y la resultante amina es acilatada con haluro de acilo o anhídrido adecuado. La olefina (26) es entonces convertida en el aldehido (27) mediante división con tetróxido de osmio catalítico en presencia de periodato de sodio excesivo. A producción de ciclo mediante 2 , 3-dihidro-l, 4-dioxina [2 , 3-f] quinolin-2-metiltosilato (25) o haluro es realizado mediante el tratamiento de amino aldehido (27) con amoníaco y reemplazo de tosilato o haluro con c'icloalquilamina adecuadamente sustituida en algún solvente hirviendo como sulfóxido de dimetilo como se describe anteriormente proporciona los compuestos del titulo de la invención.

ESQUEMA 9 Las 2 , 3-dihidro-l , -dioxina [2 , 3 -f] quinolin-2-ilmetilaminas de la invención son preparadas como se ilustra en el Esquema 10. o-nitrobenzaldehído (12) descrito anteriormente es oxidado a ácido o- nitrobenzóico (28) mediante un oxidante adecuado como trióxido de cromo (oxidación Jones) o clorita de sodio y el ácido es convertido a o- nitroanilina (29) con difenilfosforil azida (DPPA) en presencia de base terciaria como por ejemplo diisopropiletilamina . La reducción de la nitroanilina resultante a diamina (30) con hidrógeno y paladio sobre carbono y producción de ciclo mediante tratamiento con compuesto dicarbonil adecuado (por ejemplo, glioxal, 2 , 3-but nodiona, 3,-4 hexanodiona) proporciona 2 , 3-dihidro-l, 4-dioxina [2 , 3 -f] quinolin-2-metiltosilato (31) o haluro. El reemplazo de tosilato o haluro con cicloalquilamina adecuadamente sustituida en algún solvente hirviendo como sulfóxido de dimetilo como se describe anteriormente proporciona los compuestos del título de la invención.

ESQUEMA 10 Las 7, 8-dihidro [1 , 4] dioxina [2 , 3-g] [1 , 3] benzoxazol-8-ilmetilaminas de la invención se preparan como se ilustra en el Esquema 11. O-aminobenzaldehído (27) descrito en el Esquema 9 se convierte a fenol (32) mediante el tratamiento con ácido meta-cloroperoxibenzóico en una reacción Baeyer-Villager y producción de ciclo a 7 , 8-dihidro [1, 4] dioxina [2 , 3 -g] benzoaxol (33) se realizan mediante el tratamiento al reflujo con un agente de deshidratación adecuado como por ejemplo orto éster o catalizador ácido como ácido p- toluenosulfónico . El reemplazo de tosilato o haluro con cicloalquilamina adecuadamente sustituida en algún solvente hirviendo como sulfóxido de dimetilo como se describe anteriormente proporciona los compuestos del titulo de la invención.

ESQUEMA 11 Alternativamente (Esquema 12) , la nitro olefina (10) puede ser reducida con una cloruro de estaño (II) como se describe en el Esquema 9 y puede ser protegida con un grupo protector adecuado como por ejemplo carbonzoxi (Cbz) antes de que la olefina sea dividida a aldehido (35) mediante el tratamiento con tetróxido de osmio/ periodato de sodio y el aldehido es convertido a fenol (36) mediante el procedimiento Baeyer-Villager. La desprotección mediante el tratamiento con hidrógeno sobre paladio en carbono proporciona o- aminofenol que es ciclado a 7 , 8-dihidro [1 , 4] dioxina [2 , 3-g] [1 , 3] benzoxazol (33) mediante el tratamiento con el orto éster, ácido carboxílico y anhídrido. El tratamiento de o- aminofenol con bromuro o cloruro de cianógeno o un cloruro de carbamoil adecuadamente sustituido lleva a los compuestos de la invención en la cual R3 es amino. El tratamiento de o- aminofenol con carbonil diimidazol proporciona oxazolona que lleva a los compuestos de la invención en que R3 es halo mediante el tratamiento con anhídrido inorgánico como por ejemplo cloruro o bromuro de fosforilo . El reemplazo de tosilato con cicloalquilamina adecuadamente sustituida como se describe anteriormente proporciona los compuestos del título de la invención.

I ESQUEMA 12 Los compuestos de la invención en los cuales Rl es hidrógeno y R3 es alquilo son más convenientemente preparados de acuerdo con el Esquema 13. 2', 3', 4 " -trihidroxiacilfenona (38) es alquilatado con tosilato de glicidil o un epihalohidrin en la presencia de una base como carbonato de sodio para proporcionar el correspondiente 7-acil-8-hidroxibenzodioxan-2 -metanol (39) . Siguiendo con conversión de cetona a oxima (40) mediante reacción con hidrocloruro de hidroxilamina y acetato de sodio, la producción de ciclo (41) se realiza mediante el tratamiento con cloruro de fosforilo en adecuado ácido dimetilalcanóico amida. El 7 , 8-dihidro-l, 6, 9-trioxa-aza-ciclopenta [a] naftaleno-8-metanol correspondiente es convertido a tosilato (42) mediante tratamiento con cloruro de p- toluenosulfonil en piridina y combinada con la cicloalquilamina adecuada como se describe anteriormente para proporcionar los compuestos del título de la invención .

ESQUEMA 13 Los 7, 8-dihidro-3H-6, 9-dioxa-l, 3-diaza- iclopenta [a] naftálenos de la invención se preparan como se lustra en el Esquema 14. A la diamina (30) descrita en el squema 10 se le produce el ciclo mediante tratamiento al reflujo con el ácido carboxílico adecuado para proporcionar el imidazol (43) . Poner al reflujo el dihidrocloruro de diamina en ácidos carboxilicos hirviendo ocasionalmente produce el reemplazo de un grupo tosilato por un cloruro. El reemplazo de tosilato o haluro con piperidina adecuadamente sustituida en algún solvente hirviendo como sulfóxido de dimetilo proporciona 7 , 8-dihidro-3H-6 , 9-dioxa-l , 3-diaza-ciclopenta [a] naftálenos de la invención en que R6 es hidrógeno, perfluoroalquilo o alquilo. El tratamiento de diamina descrito anteriormente con bromuro o cloruro de cianógeno o un cloruro carbamoil adecuadamente sustituido produce los compuestos de la invención en que R6 es halo por medio del tratamiento con un anhídrido inorgánico como por ejemplo cloruro o bromuro de fosforilo. El reemplazo de tosilato con la cicloalquilamina adecuadamente sustituida como se describe anteriormente proporciona los compuestos del título de la invención.

ESQUEMA 14 Los 2 , 3-dihidro-7H [1, 4] dioxina [2 , 3-e] índoles de la invención se preparan como se ilustra en el Esquema 15. Específicamente, el alcohol primario (9) desde la redisposición Claisen descrito en el Esquema 4 es convertido a tosilato (44) mediante reacción con cloruro de p- tolueno en presencia de una amina terciara o piridina, o alternativamente a un haluro mediante reacción con tetrabromuro de carbono o tetracloruro de carbono en combinación con trifenilfosfina. La cadena lateral de alilo es luego dividida a aldehido (45) mediante tratamiento con ozono a baja temperatura, seguido por una base terciaria como diisopropetilamina o trietilamina o medíante el tratamiento con tetróxido de osmio y periodato de sodio. La reducción del grupo nitro con hidrógeno sobre óxido de platino conduce directamente a la formación de indol (46) en que R7 es hidrógeno. Alternativamente, el aldehido puede ser tratado con un reactivo Grignard alquilo adecuado o con trimetilsilano de trifuorometil en presencia de fluoruro de cesio, luego oxidado a cetona con un oxidante adecuado como por ejemplo clorocromato de piridinio (PPC) o el reactivo Swern y reducido con hidrógeno sobre óxido de platino para proporcionar los Índoles en que R7 es alquilo o trifuorometilo . El reemplazo de tosilato o haluro con la cicloalquilamina adecuadamente sustituida en algún solvente hirviendo como por ejemplo sulfóxido de dimetilo proporciona los compuestos de la invención.

ESQUEMA 15 Los 2, 3-dihidro-7H- [1, 4] dioxina [2 , 3-e] índoles de la invención pueden ser alternativamente preparados siguiendo el procedimiento (Esquema 16) . O-nitrobenzaldehído (12) es condensado con el nitroalcano adecuado en presencia de una catalizador de base adecuado para proporcionar el correspondiente o, ß-dinitroesterona (47) . La reducción de los grupo nitro con hidrógeno sobre paladio en carbono es acompañada por la producción de ciclo para proporcionar el indol (48) . El reemplazo de tosilato con la cicloalquilamina adecuadamente sustituida como se menciona anteriormente proporciona los compuestos de la invención.

ESQUEMA 16 En aún otro método, los compuestos de la presente invención pueden ser preparados de acuerdo con el Esquema 17. La síntesis del compuesto I está abarcada en los pasos que comienzan con la halogenación de 49 donde R' es alquilo de 1-6 átomos de carbono, con reactivos como N- halosuccinimida en acetonitrilo para proporcionar 50 (donde Hal es halógeno como por ejemplo Br, Cl o I) . La desprotección de 50 con ácidos Lewis como tribromuro de boro, tricloruro de boro, tricloruro de aluminio, cloruro férrico, o yoduro de trimetilsililo en un solvente adecuado como por ejemplo cloruro de metileno, o con ácidos próticos fuertes como por ejemplo HBr y HCI proporciona la sal 51. La base libre 51 puede ser obtenida mediante neutralización con una pasta de resina Amberlyst A-21 en solventes polares como por ejemplo etanol o metanol . La alquilación de 51, ya sea como la base libre o la sal, con éteres de glidicil protegidos por bencil o bencil sustituido ( , donde R"' es bencilo, bencilo sustituido como por ejemplo, 4- bromobencilo, 3,4- dimetoxibencilo, 2- o 4-nitrobencilo, o 4- metoxibencilo) en solventes polares adecuados como por ejemplo sulfóxido de dimetilo, dimetil formamida, o dimetil acetamida en presencia de bases como por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio, o trietilamina proporciona 52. Al compuesto 52 se produce el ciclo utilizando catalizadores de paladio como por ejemplo tris (dibencildeneacetona) de paladio, tetrakis (trifenilfosfina) paladio, o acetato de paladio con ligandos desde el grupo formado por (±) BINAP y enantiómeros separados de los mismos, (±) Tol-BINAP y enantiómeros separados de los mismos; 1-1^-bis (difenilfosfamina) ferroceno, 1,3-bis (difenilfosfamina) propano, y 1,2 bis (difenil- fosfamina) etano en presencia de bases como por ejemplo, NaH, LiH, KH, carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de titanio, carbonato de cesio, t-butóxido de potasio o fosfato de potasio tribásico en un solvente adecuado como tolueno, o alternativamente, con un catalizador de cobre como por ejemplo yoduro de cobre en presencia de bases como por ejemplo NaH, LiH, KH en un solvente adecuado como por ejemplo tolueno para proporcionar 53. La desprotección de 53 con ácidos Lewis como por ejemplo tribromuro de boro, tricloruro de boro, tricloruro de aluminio, cloruro férrico, yoduro de trimetilsililo en un solvente adecuado como cloruro de metileno, o con ácidos próticos fuertes como por ejemplo HBr y HCI o bajo condiciones de división reduccionista utilizando catalizador Pd y reactivos de transferencia de hidrógeno como por ejemplo, hidrógeno, ciclohexeno, metil ciclo exeno, formato de amonio proporciona 54. La porción de hidroxil de 54 puede ser activada con un cloruro de aril o alquil sulfonil como por ejemplo cloruro de p-toluenosulfonil , cloruro de metanosulfonil , cloruro de 2-, 3- ó 4- nitrobencenosulfonil , o cloruro de 2- ó 4-bromobencenosulfonil en presencia de bases como por ejemplo trietilamina o piridina en solventes adecuados como cloruro de metileno, THF, o tolueno para proporcionar 55 donde R' ' es sulfonato como por ejemplo p- toluenosulfonato, metanosulfonato, 2-, 3-, o 4- nitrobencenosulfonato, o 2- o 4-bromobencenosulfonato . La combinación de 55 con cicloalquilaminas adecuadas de la invención, en presencia de bases como por ejemplo, diisopropil etilamina, carbonato de potasio, carbonato de sodio en solventes polares como por ejemplo THF, dioxano, DMSO, DMF, o DMA proporciona los compuestos de la Fórmula I.

ESQUEMA 17 Las cicloalquilaminas sustituidas (2) relevantes para la química descrita en el Esquema 1 se preparan como se muestra en el Esquema 18. Específicamente, una cicloalcanona sustituida adecuada (56) es reactivada con una amina secundaria (R' es hidrógeno) o con una amina terciaria (R' es alquilo) en presencia de un agente reductor adecuado como por ejemplo triacetoxiborohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio para proporcionar la ciclopentil amina 57. En este método la amina puede ser benzodioxan metanamina (4) como se describe anteriormente (Esquema 2) para proporcionar los compuestos de la invención. Al ernativamente, la aminación reduccionista del Esquema 18 puede producir cicloalquilaminas intermedias, que son reactivadas con un metiltosilato de benzodioxan sustituido (1) o bromuro como en el Esquema 1 para proporcionar los compuestos del título de la invención.

/(CH2)m NHR2R /(CH2)m 0= 2/-(CH2)pQ - RR N < r-(CH2)p-Q (CHa Na(OAc)3BH {CH2)n or NaGNBHs „ 56 57 ESQUEMA 18 Las cicloalquilaminas intermedias en las que 2 es hidrógeno son preparadas más eficazmente utilizando benzilamina (R' es bencilo) en la aminación reduccionista del Esquema 18, seguido por debencilación de la amina 58 mediante hidrogenación de transferencia utilizando formato de amonio y paladio en carbono en metanol en reflujo (Esquema 19) .

K 5«8 refluj¡o 59 ESQUEMA 19 Las ciclohexanonas adecuadas para la química anteriormente mencionada son compuestos conocidos o pueden ser preparados por un experto en la materia. 3 -indolilciclopentanona intermedia (62) requerida por ciertos compuestos de la presente invención pueden ser preparados como se muestra en el Esquema 20. Específicamente, un indol adecuadamente sustituido (60) es reactivado con ciclopentanona (61) en presencia de ácido Lewis para proporcionar la correspondiente 3 -indol-3 -il-ciclopentanona (62) ESQUEMA 20 Un protocolo similar al que se utilizó mediante Cheet am et al. (Neuropharmacol . 32:737, 1993) fue utilizado para determinar la afinidad de los compuestos de la invención para el transportador de serotonina. La capacidad de los compuestos para desplazar 3H~ paroxetina desde membranas corticales frontales de una rata macho fue determinada utilizando un aparato de filtración Tom Tech para separar el enlace desde 3H-paroxetina y un contador Wallach 1205 Beta Place® para cuantificar la radioactividad de la unión. Kj 's de esta manera determinó que los antidepresivos clínicos modelos son 1,96 nM para fluoxetina, 14,2 nM para imipramina y 67,6 nM para zimelidina. Se ha encontrado una fuerte correlación entre 3H-paroxetina en corteza frontal de la rata e inhibición de respuesta de 3H-serotonina Se estableció una alta afinidad para receptor de 5???? de serotonina probando la capacidad de los compuestos reivindicados [3H] 8-OH-DPAT (dipropilamino- tetralin) desde un receptor de 5HTIA de serotonina siguiendo una modificación del procedimiento de Hall, et al., J. Neurochem. 44, 1685 (1985), que utiliza células CHO establemente transfectadas con receptores de 5HTia humano. Las afinidades para los compuestos de la invención se informan a continuación como Kj^s.

La actividad antagonista de los receptores 5HTiA se estableció utilizando un ensayo de unión 35S-GTPyS similar al que fue utilizado por Lazareno y Bridsall (Br. J. Pharmacol . 109: 1120, 1993) , en el cual se determinó la capacidad de los compuestos de la prueba para realizar la unión de 35S-GTPyS a membranas que contienen receptores 5???? humano clonado. Los agonistas producen un aumento en la unión mientras que los antagonistas no producen ningún aumento sino que revierten los efectos del agonista 8-OH-DPAT. El máximo efecto inhibidor del compuesto de la prueba es representado por Imax, mientras que su potencia es definida por IC50.

Los resultados de los tres procedimientos experimentales modelos descritos en los tres párrafos precedentes fueron los siguientes Afinidad de Afinidad del Función de 5- transportador receptor 5-HT H ia. 5-HT Compuestos Kj (nM) j (nM) IC50 (nM) (Imax) Ejemplo 1 1, 25 2,56 EC5o=33 (Emax=38%) Ejemplo 2 1,69 12,81 nd Ejemplo 3 0, 93 4,73 83 (100) Ejemplo 3- 0,38 8,73 69 (82) Isomero A Ejemplo 3- 0,33 2,03 34 (97) Isomero B Ejemplo 4 0, 62 9,12 44 (84) Ejemplo 4- 0, 54 7, 72 60 (56) Isómero A Ejemplo 4- 0, 67 26,5 1440 (100) Isomero B Ejemplo 5 3, 69 5,35 142 (69) Ejemplo 5- 2 , 11 12,5 190 (88) Isomero A Ejemplo 5- 3,00 1,91 158 (97) Isomero B Ejemplo 6 1, 67 20,3 228 (55) Ejemplo 7 19, 0 51, 7 nd Ejemplo 8 4,16 14,6 ECS0=66 (Emax=95%) Ejemplo 9 0, 84 5, 01 242 (100) Ejemplo 10 1,38 28,55 172 (85) Ejemplo 11 1,46 16,36 274 (100) Ejemplo 12 11, 0 84,37 nd Ejemplo 13 5,45 18, 8 494 (100) Como los antidepresivos fluoxetina, paroxetina y sertralina, los compuestos de la presente invención tienen la capacidad de potencialmente bloquear la respuesta de la serotonina neurotransmisora del cerebro. Ellos son de esta manera, eficaces para el tratamiento de enfermedades comúnmente tratadas mediante la administración de antidepresivos inhibidores de respuesta selectiva de serotonina (SRRI) , como por ejemplo, depresión (incluyendo pero sin limitar, trastorno depresivo importante, depresión en la niñez, y distimia) , ansiedad, pánico, trastorno de estrés pos traumático, trastorno disfórico premenstrual (también conocido como síndrome premenstrual) , trastorno de déficit de atención (con o sin hiperactividad) , trastorno obsesivo compulsivo (incluyendo tricotilomania) , trastorno de ansiedad social, trastorno de ansiedad generalizada, obesidad, trastornos alimenticios como por ejemplo anorexia nervosa, bulimia nervosa, adicción a la cocaína y al alcohol, disfunción sexual (incluyendo eyaculación precoz) , y enfermedades relacionadas. Más aun, muchos de los compuestos de la presente invención tienen una fuerte afinidad y actividad antagonista en los receptores de 5???? de serotonina del cerebro. Ensayo clínicos recientes que utilizan mezclas de drogas (por ejemplo, fluoxetina y pindolol) han demostrado una más rápida aparición de la eficacia del antidepresivo para el tratamiento que combina actividad de SSRI y antagonismo 5HT1R (Blier y Bergeron, 1995; F. Artigas et al., 1996; M.B. Tome, et al., 1997). Los compuestos de la invención son de esta manera sumamente interesantes y eficaces para el tratamiento de enfermedades depresivas. Así, la presente invención proporciona métodos para tratar, prevenir, inhibir o aliviar cada una de las anteriormente mencionadas a enfermedades en mamíferos, preferentemente humanos, los métodos que comprenden proporcionar una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención a un mamífero que lo necesita.

Además la presente invención abarca las composiciones farmacéuticas para tratar o controlar los males o enfermedades del sistema nervioso central que comprende al menos un compuesto de la Fórmula I, mezcla del mismo, y sales farmacéuticas del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable. Dichas composiciones son preparadas de acuerdo con procedimientos farmacéuticos aceptables, como por ejemplo los descritos en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, ed. Alfonoso R. Gennaro, ack Publishing Company, Easton, PA (1985) . Los portadores farmacéuticamente aceptables son aquellos que son compatibles con los otros ingredientes en la formulación y que son biológicamente aceptables .

Los compuestos de la invención pueden ser administrados oral o parenteralmente, solos o en combinación con portadores farmacéuticos convencionales. Portadores sólidos pertinentes pueden incluir una o más sustancias que pueden actuar también como agentes saborizantes, lubricantes, solubilizantes , agentes de suspensión, de relleno, glidantes, de compresión, aglutinantes, agentes de desintegración de tabletas, o material de para encapsular. En polvos, el portador es un sólido finamente dividido que se encuentra con el ingrediente activo finamente dividido. En tabletas, el ingrediente activo es mezclado con un portador que tiene las propiedades de compresión necesarias en proporciones adecuadas y compactado en forma y tamaño deseados . Los polvos y tabletas preferentemente contienen hasta 99% del ingrediente activo. Los portadores sólidos adecuados incluyen, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metil celulosa, carboximetilcelulosa de sodio, polivilpirrolidina, ceras de derretimiento lento y resinas de intercambio de ion.

Los portadores líquidos pueden ser utilizados en soluciones de preparación, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires. El ingrediente activo de la invención puede estar disuelto o suspendido en un portador liquido farmacéuticamente aceptable como por ejemplo, agua, solvente orgánico, o una mezcla de ambos o aceites farmacéuticamente aceptables o .grasa. El portador liquido puede contener otros aditivos farmacéuticamente aceptables como por ejemplo, solubilizadores , emulsionantes, amortiguadores, conservantes, edulcorantes, saborizantes , agentes de suspensión, agentes para dar grosor, color, reguladores de viscosidad, estabilizadores u osmo- reguladores. Ejemplos adecuados de portadores líquidos para la administración oral o parenteral incluyen agua (particularmente que contiene aditivos como por ejemplo, derivados de celulosa, preferentemente solución de carboximetil celulosa de sodio) , alcoholes (incluyendo alcoholes monohídricos y alcoholes polihídricos, por ejemplo, glicoles) y otros derivados, y aceites (por ejemplo, aceite de coco fraccionado) . Para la administración parenteral el portador puede ser también un éster oleaginoso como por ejemplo, acetato de etilo y miristato de isopropilo. Los portadores líquidos estériles son utilizados en composiciones de formas líquidas estériles para la administración parenteral.

Las composiciones farmacéuticas líquidas que son soluciones estériles o suspensiones pueden ser administradas, por ejemplo, mediante inyección intramuscular, intraperitoneal , o subcutánea. Las soluciones estériles pueden también ser administradas por vía intravenosa. La administración oral puede ser una forma de composición líquida o sólida.

Preferentemente, la composición farmacéutica se encuentra en dosis de unidad, por ejemplo, tabletas, cápsulas, polvos, soluciones, suspensiones, emulsiones, gránulos o supositorios. De tal forma, la composición es subdividida en dosis de unidad que contiene cantidad adecuadas del ingrediente activo,- las formas de dosis de unidad pueden ser composiciones empaquetadas, por ejemplo, talcos, ampollas, jeringas pre llenadas o sachets que contienen líquidos empaquetados. La forma de dosis de unidad puede ser, por ejemplo, una cápsula o tableta, o puede ser el número adecuado de cualquier composición en forma de paquete.

La cantidad proporcionada al paciente variará dependiendo de lo que se administra, el objetivo de la administración, como por ejemplo, profilaxis o terapia, y el estado del paciente, la forma de administración, y otros. En aplicaciones terapéuticas, los compuestos de la presente invención se proporcionan al paciente que ya sufre una enfermedad, en una cantidad suficiente para curar o al menos parcialmente mejorar los síntomas de la enfermedad y sus complicaciones . Una cantidad adecuada para realizar este objetivo se define como una "cantidad terapéuticamente efectiva" . La dosis a ser utilizada en el tratamiento de un caso especifico de estar determinada por el médico. Las variables incluyen el mal específico y el tamaño, edad y modelo de respuesta del paciente. Generalmente, una dosis inicial es de 5 mg aproximadamente por día con una aumento gradual en la dosis diaria de aproximadamente 150 mg, para proporcionar el nivel de dosis deseado en el humano. "proporcionar" como se utiliza en la presente, significa administrar directamente un compuesto o composición de la presente invención, o administrar un profármaco, derivado o análogo que formará una cantidad equivalente del compuesto activo o sustancia en el organismo.

La presente invención incluye profármacos de compuestos de la Fórmula I, la y Ib. "Profármaco" como se utiliza en la presente, significa un compuesto que se convierte in vivo mediante medios metabolicos (por ejemplo, mediante hidrólisis) en un compuesto de la Fórmula I . Varias formas de profármacos se conocen en la materia, por ejemplo, como se menciona en Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, (ed) . Methods in Enzymology, vol . 4, Academic Press (1985); Krogsgaard- Larsen, et al., (ed) . Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 113-191 (1991), Bungaard, et al., Journal of Drug Deliver Reviews, 8:1-38 (1992), Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77: 285 et seq. (1988); and Higuchi and Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975) .

Los siguientes ejemplos ilustran la producción de compuestos representativos de la invención.

INTERMEDIO 1 3 -aliloxi-4-metoxinitrobenceno Se disolvió 97,5 (0,51 mol) de sal de sodio de 5- nitroguaiacol en un litro de DMF y 1,5 equivalentes de bromuro de alilo agregado. La reacción se calentó a 65 °C durante dos horas, luego de este tiempo, gran parte del color oscuro se eliminó y tic (1:1 CH2CL2/ hexano) indicó perdida de material inicial. El solvente fue concentrado al vacio y el residuo fue lavado con agua. El producto fue separado mediante filtración y secado al vacío. Esto proporcionó 112 g de sólido amarillo pálido. Una muestra recristalizada desde metanol proporcionó punto de fusión 93-94°C.

INTERMEDIO 2 2 -aliloxi-4-nitrofenol A un litro de sulfóxido de dimetilo se agregó 750 mL de 2 N hidróxido de sodio acuoso y la mezcla se calentó a 65°C. El sólido amarillo pálido 3-aliloxi-4-metoxinitrobenceno se elevó a 95 °C y se mantuvo durante 3 horas, luego de las cuales el material inicial se consumió. Se permitió que la mezcla se enfriara y se volcara en otra mezcla de 1 L de hielo y 1 L de 2 N HCI . 73 gramos de producto desea homogéneo pero crudo (mediante tic 1:1 CH2CL2/ hexano] se separaron como un sólido marrón oscuro mediante filtración. Este material fue subsecuentemente disuelto en 1:1 de cloruro de hexano/ metileno y se filtró a través de gel de sílice para proporcionar 68 g de sólido amarillo pálido, que, cuando se recristalizó desde etil/ acetato/ hexano proporcionó punto de fusión 61-62°C. Los licores madre acuosos de la cristalización inicial fueron extraídos con 2 L de acetato de etilo. Este se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó para formar un aceite oscuro. La cromatografía en columna sobre sílice con 1:1 CH2CL2/ hexano proporcionó 12 g adicionales del compuesto del titulo como un sólido amarillo. La levigación con 2% de MeOH en CHCL3 proporcionó 12 g de un aceite oscuro que lentamente se cristalizó al vacío. Esto resultó ser el producto Claisen, 3-alil-4-nitrocatecol .

INTERMEDIO 3 2- (2-aliloxi-4-nitrofenoxilmetil) -oxirano 20 g (0,50 mol) de 60% NaH/ aceite mineral se ubicó en un frasco de dos litros y se lavó con 500 mL de hexano. 1 L de DMF se agregó, se prosiguió con 77 g (0,40 mol) de 2~aliloxi-4-nitrofenol preparado en el paso anterior. Se realizó la adición de fenol en porciones bajo argón. Luego de mezclar durante 30 minutos a temperatura ambiente bajo argón, 108 g (0,48 mol) de tosilato de (R) -glicidil se agregó y la mezcla se calentó a 70-75°C bajo nitrógeno durante la noche. Mediante el enf iamiento, DMF fue extraído al vacío y se reemplazó con un litro de cloruro de metileno. Esto se lavó con porciones de 500 mL de N HCI, bicarbonato de sodio saturado y solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio. La mezcla se filtró, se concentró en un aceite al vació y se pasó por cromatografía en gel sílice utilizando 1:1 de cloruro de hexano/ metileno como producto de levigación. Esto proporcionó 43 g de producto contaminado con restos de 2 materiales iniciales, seguido por 21 g de producto puro como un sólido amarillo pálido. El material impuro se recristalizó desde 1,2 L de 10% de acetato de etilo/ hexano para proporcionar 34 g de (tic homogéneo en gel de sílice puro con 1:1 de cloruro de hexano/ metileno) ( ) -2- (2-aliloxi-4-nitrofenoximetilo) -oxirano : punto de fusión 64 °C.

Análisis elemental para: Ci2Hi3 05 Calculado: C, 57,37; H, 5,21; N, 5,58 Encontrado: C, 57,50; H, 5,21; N, 5,43.

INTERMEDIO 4 (8-alil-7-nitro-2 , 3-dihidro-benzo (1,4) dioxina-2-il) -metano1 (R) -2- (2-aliloxi~4-nitrofenoximetilo) -oxirano (20 g, 80 mols) preparados como se menciona anteriormente se calentaron a 155 °C en mesitileno durante 24 horas bajo nitrógeno. La filtración del sólido negro que se formó proporcionó 1,5 g de cada material polar. La evaporación del solvente al vació seguido por cromatografía en columna en gel de sílice con cloruro de metileno como producción de levigación proporción 10 g de material inicial recuperado y 7,5 g del deseado compuesto redispuesto (S) - (8-alil-7-nitro-2 , 3 -dihidro-benzo (1,4) dioxina-2-il) -metanol que se recristalizó lentamente al vació (punto de fusión 67 °C) . El rendimiento basado en material inicial recuperado es 75%.

Análisis elemental para: Ci2Hi3 05 Calculado: C, 57,37; H, 5,21; N, 5,58 Encontrado: C, 57,26; H, 5,20; N, 5,35.

INTERMEDIO 5 Ácido 4- tolueno sulfónico del áster 8-alil-7 -nitro- 2 , 3 -dihidro- benzo (1,4) dioxina-2-ilmetilo 9,55 g (38,0 mols) de (S) - (8-alil-7-nitro-2, 3-dihidro-benzo (1, ) dioxina-2 -il) -metanol se disolvió en 465 mL de piridina, 29,0 g (152 mols) de cloruro de cloruro de p-toluenosulfonil se agregó y se mezcló a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante la noche. Se agregó agua para retirar el cloruro de tosilo excesivo y el solvente se extrajo al vació y se reemplazó con cloruro de metileno. Esta solución se lavó con 2 N HCI, con bicarbonato saturado, y con solución salina saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio. La filtración. Evaporación al vacío y cromatografía en columna sobre gel de sílice con 1:1 de cloruro de hexano/ metileno como producto de levigación proporcionó 12,6 g (92%) ácido 4-tolueno sulfónico del éster (R) -alil-7-nitro-2 , 3-benzo (1 , 4) dioxina-2-ilmetil, que lentamente se recristalizó en un sólido oscuro (punto de fusión 60-62 °C) .

Análisis elemental para: Ci9Hi9N07S Calculado: C, 59,29; H, 4,72; N, 3,45 Encontrado: C, 56,13; H, 4,58; N, 3,44.

INTERMEDIO 6 4-metilbencenosulfonato de {7-nitro-8- [l-propenil] -2 , 3 -dihidro- 1/ -benzodioxina-2 -il}metil A una solución de 10,0 g (24,0 mols) de 4-metilbencenosulfonato de (R) - [8-alil-7-nitro--2 , 3-dihidro-l , 4-benzodioxina-2-il}metil en 700 mL de benceno se agregó 1,03 g de bis (acetonitrilo) dicloropaladio (II) y puso al reflujo bajo nitrógeno durante 48 horas. El catalizador fue luego extraído mediante filtración y el filtrado se concentró al vacío para formar un aceite marrón. La cromatografía en columna sobre gel de sílice con cloruro de metilo como producto de levigación proporcionó 7,2 g del título del compuesto como una mezcla de isómeros E y Z. Una muestra de 4-metilbencenosulfonato de { (2R) -7-nitro-8- [ (E) -1-propenil] -2 , 3-dihidro-1 , 4-benzodioxina-2-il}metil 4 se obtuvo como un sólido amarillo (punto de fusión 105-106°C) mediante evaporación de una fracción que contiene isómero puro.

Análisis elemental para: C19H19N07S Calculado: C, 59,29; H, 4,72; N, 3,45 Encontrado: C, 56,12; H, 4,64; N, 3,39.

INTERMEDIO 7 4-metilbencenosulfonato de {8-formil-7-nitro-2/3-dihidro-l/4-benzodioxina-2-il}metil 4-metilbencenosulfonato de { (2R) -7-nitro-8- [1-propenil] -2 , 3-dihidro-l,4-benzodioxina-2-il}metil (10,5 g, 25,9 mols) disuelto en 400 mL de cloruro de metileno se trató con ozone excesivo a -78°C. Diisopropiletilamina (11,5 mL, 66,0 mols) se agregó a gotas durante 30 minutos y la mezcla se llevó a temperatura ambiente y se mezcló durante la noche en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla luego se diluyó a 600 mL con cloruro de metileno, se lavó tres veces con porciones de 100 mL de 2N HCI (acuoso) , dos veces con porciones de 200 mL de bicarbonato de sodio acuosos saturado y con 200 mL de solución salina saturada. La solución se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío para formar un aceite marrón crudo, el cual se pasó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 10% de cloruro de hexano/ metileno para proporcionar 7,52 g del (R) -enantiomero del compuesto del título como un sólido amarillo. ""?-??? (CDCI3) : doble 7,8 d (2H) ; doble 7,62 d (1H) ; doble 7,4 d (2H) ; doble 7,80d (21H) ; múltiple 4,4-4,6 d (2H) ; múltiple 4,2 d (3H) ; simple 2,4 d (3H) ; INTERMEDIO 8 4-metilbencenosulfonato de {7nitro8- [ (E) -3 -oxo-l-butenil] - -2,3-dihidro-l,4-benzodioxina-2 -il}metil A una solución de 3,00 g (7,37 mols) de [ (2R) -8-formil-7-nitro-2, 3-dihidro-l,4-benzodioxina-2-il}metil en 250 mL de tolueno se agregó 2,90 g (9,10 mols) de 1-trifenilfosforanilideno-2-propanona. Se mezcló a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante cinco horas, durante este tiempo parte del producto se precipitó desde la solución. El solvente fue extraído al vacío y el residuo crudo se pasó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con cloruro de metileno como producto de levigación para proporcionar 3,0 g del (R) -enantiomero del compuesto del título como un sólido amarillo. ^-H- R (CDCI3) : doble 7,8 d (2H) ; doble 7,6 d (1H) ; doble 7,5 d (2H) ; doble 7,4 d (2H) ; doble 7,4 d (2H) ; doble 7,4 d (2H) ; doble 7,4 d (2H) ; doble 6,95 d (1H) ; doble 6,6 d (1H) ; múltiple 4,5 d (1H) ; doble de doble 4,0 d (1H) ; múltiple 4,2 d (3H) ; simple 2,45 d (3H) ; simple 2,4 d (3H) .

INTERMEDIO 9 4-me ilbencenosulfonato de {8-metil-2 , 3-dihidro [1,4] dioxin [2,3-f] quinolina-2-il)metil A una solución de 4-metilbencenosulfonato de [ (2R) -7-nitro-8- [ (E) -3 -oxo-1-butenil] -2 , 3-dihidro-l , 4-benzodioxina-2-il Jmetil (3,40 g, 7,88 mols) en 200 mL de ácido acético/ etanol (3:2) se agregó 2,25 g (40,2 mols) de polvo de hierro y la mezcla se calentó al reflujo bajo nitrógeno durante / horas. Luego de que se completó la reacción, se agregó 150 mL de agua y la mezcla se filtró a través de celito. El filtrado se neutralizó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se pasó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando un como producto de levigación comenzando con 20% de acetato de etilo/ hexano y finalizando con 70% de acetato de etilo/ hexano para proporcionar 2,5 g del (R) -enantiomero del compuesto del título como un sólido amarillo. ^í-NMR (CDCI3) : doble 8,1 d (21H) ; doble 7,6 d (2H) ; doble 7,45 d (1H) ; múltiple 7,2 d (4H) ; múltiple 4,6 d (1H) ; múltiple 4,3 d (3H) ; múltiple 4,1 d (1H) ; simple 2,5 d (3H) ; simple 2,4 d (3H) . INTERMEDIO 10 1 [5-hidroxi-3- (hidroximetil) -2 , 3 -dihidro-1, 4-benzodioxina-6- il] -1-etanona A una solución de 2", 3 ' , 4 ' , -trihidroxiacetofenona (10,6, 63,0 mols) en DMF (75 mL) se agregó carbonato de potasio (17,4 g, 126 mols) . Luego de 5 minutos se agregó (R) -tosilato de glicidil (9,67 g, 42,3 mols), luego la mezcla heterogénea se calentó a 70°C durante 3 horas. Luego de la extracción del solvente al vacío, el residuo se extrajo en agua (800 mL) y se extrajo con acetato de etilo (4 x 300 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y evaporaron para ser secados al vacío. El aceite marrón crudo así obtenido fue pasado por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 40% de acetato de etilo como producto de levigacion para proporcionar (S) -enantiómero del compuesto del título de la invención como mientras que un aceite amarrillo se solidifica (7,5g, 78%). MS (ESI) m/z 223 ( H) - .

Análisis elemental para: CnHi205.0.10 H20 Calculado: C, 58,46; H, 5,44 Encontrado: C, 58,02; H, 5,09.

INTERMEDIO 11 1 [5-h.idroxi.-3- (hidroximetil) -2#3-dihidro-l,4-benzodioxina-6- il] -1-etanona oxima A una solución de hidrocloruro de hidroxilamina (2,38 g, 34,2 mols) en 1:1 etanol/ piridina (100 mL) se agregó a una solución de 1 [ (3S) -5-hidroxi-3 - (hidroximetil) -2 , 3-dihidro-l , 4-benzodioxina-6-il] -1-etanona (1,92 g, 8,57 mols) en etanol (200 mL) . Luego se calentó y a reflujo bajo nitrógeno durante 5 horas. Mediante enfriamiento, el solvente se extrajo y se reemplazó con acetato de etilo. La solución fue lavada con agua (200 mL) y con 2N HCI acuoso (100 mL) , se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y evaporó al vacío para proporcionar 1,89 g (93%) del (S)-enantiómero del título del compuesto como un sólido gris, punto de fusión 162°C. MS (ESI) m/z 240 (M+H) + .

Análisis elemental para: C11H13 O5.0.35 H20 Calculado: C, 52,81; H, 5,62; N, 5,71 Encontrado: C, 58,51; H, 5,30. N, 5,58 INTERMEDIO 12 [2-metil-7/ 8-dihidro 11, 4] dioxina [2, 3,g] [1, 3] benzoxazol-8- illmetanol 3,03 g (12,6 mols) de 1- [ (3S) -5-hidroxi-3- (hidroximetil-2 , 3-dihidro-1 , 4benzodioxina-6-il] -1-etanona oxima se disolvió en una mezcla de 1:3 N,N-dimetilacetamida/ acetonitrilo (100 mL) . La solución se enfrió en un baño de hielo/ agua y se agregó una solución de oxicloruro de fósforo (1,26 mL, 35 mols) en 1:3 N,N-dimetilacetamida/ acetonitrilo (30 mL) . La mezcla de la reacción se revolvió bajo nitrógeno durante un período de 48 horas. Luego se la agregó a una solución helada saturada de acetato de magnesio, se extrajo con acetato de etilo y se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó al vacío. El aceite crudo resultante se pasó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 60% de 1:1 de hexano/ acetato de etilo para remover las impurezas y el producto se pasó por levigación con 40% de hexano/ acetato de etilo. Luego de la evaporación del solvente al vacio, se obtuvo 2,08 g (75%) del (S) -enantiómero del compuesto del título como un sólido blanco, punto de fusión 120°C) . MS (ESI) m/z 222. (M+H) + .

INTERMEDIO 13 4 - etilbencenosulfonato de [2 -metil-7,8- dihidro [1/4] dioxina [2 , 3 , g] [1, 3] benzoxazol-8-il] metil A una solución de [ (8S) -2-metil-7, 8-dihidro [1 , 4] dioxina [2 , 3-g] [1 , 3] benzoxazol-8-il] metanol (1 , 80 g, 8,14 mols) en cloruro de metileno (100 mL) se agregó cloruro de p-toluenosulfonil (3,90 g, 20,4 mols) . La mezcla se enfrió en un baño de hielo/ agua y se agregó a gotas una solución de diisopropiletilamina (3,55 mL, 20,4 mols) en cloruro de metileno (20 mL) , seguido por 4-dimetilaminopiridina (0,65 g, 5,30 mols). Se entibió la solución a temperatura ambiente y se revolvió bajo nitrógeno durante la noche. La reacción se diluyó a 500 L en volumen con cloruro de metileno, se lavó con 2 N HCI acuoso (200 mL) , con bicarbonato de sodio acuosos saturado (200 mL) , y con solución salina (150 mL) , se seco sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó al vacío para formar un aceite amarillo . El aceite crudo se pasó por cromatografía sobre gel de sílice utilizando cloruro de metileno para extraer impurezas y 3% de cloruro de metanol/ metileno para pasar por levigación el (R) -enantiómero del compuesto del título, que se convierte en un sólido blanco al vacío (2,56 g, 84%), punto de fusión 123°C. MS (ESI) m/z 376. (M+H)+.

Análisis elemental para: Ci8Hl7NOs .0 , 20 ¾0 Calculado: C, 57,04; H, 4,63; N, 3,70 Encontrado: C, 56,75; H, 4,62. N, 3,51 INTERMEDIO 14 3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) -ciclopentanona Una mezcla de 5- fluoroindol (6,0 g, 44,4 mol) y 2 -ciclopenten-1-ona (4,5 mL, 53,3 mols) en nitrometano (22 mL) se enfrió a -20 °C en un baño de hielo seco de tetracloruro de carbono. Una mezcla de eterato de trifluoro de boron (1,6 mL, 11,1 mols) y etanol (2,2 mL, 43 mols) se agregó a gotas desde una adición de embudo. La mezcla se revolvió a -20 °C durante 2 horas, luego se extrajo con 5% de solución de bicarbonato de sodio acuoso (10 mL) , y se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 mL) y solución salina (100 mL) , luego se secaron sobre sulfato de sodio anhídrido, se filtraron y se concentraron para proporcionar 9,5 g del compuesto del título. La trituración con acetato de etilo proporcionó 5,6 g (58%) del compuesto del título como un sólido amarillo. Una muestra analítica se recristalizó desde acetato de etilo/ metanol: punto de fusión 119-120 °C, MS (ESI) m/z 218 [M+H]+. Análisis elemental para: Ci3Hi2FN0 Calculado: C, 71,81; H, 5,57; N, 6,45 Encontrado: C, 71,52; H, 5,41; N, 6,35 INTERMEDIO 15 (lH-indol-3-il) -ciclopent El compuesto fue preparado de manera similar que en el Intermedio 14, utilizando indol (2,34 g, 20 mols) y 2-ciclopenten-l-ona (2,0 mL, 24,0 mols) para proporcionar 1,7 g (44%) de producto deseado como un aceite espeso: MS (ESI) m/z 200 [M+H]+.

Análisis elemental para : C13Hi3NO Calculado: C, 78,36; H, 6,58; N, 7,03 Encontrado: C, 78,21; H, 6,49; N, 67,10 INTERMEDIO 16 3- (5-fluoro-l-metil-lH-indol-3-il) -ciclopentanona Una suspensión de hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite, 0,0035 g, 8,2 mols) en dimetilformamida (20 mL) se revolvió a temperatura ambiente. Una solución de 3- (5-fluoro-lH-indol-3-11) ciclopentanona (1,5 g, 6,9 mols) en 10 mL de DMF se agregó a gotas durante 10 minutos. La mezcla de la reacción se revolvió a temperatura ambiente durante otros 30 minutos, se agregó iodometano (3,1 g, 21,8 mols). Luego de revolver a temperatura ambiente durante 24 horas, la mezcla de la reacción se vertió en agua (100 mL) ? se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 mL) y solución salina (50 mL) , luego se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar 1,6 g del producto crudo. La cromatografía flash por sobre gel de sílice (50% de acetato de etilo/ hexano) proporcionó 1,2 g (81%) del compuesto del título como un aceite espeso que se solidificó en la posición. Una muestra analítica se recristalizó desde acetato de etilo/ hexano: punto de fusión 104-105 °C; MS (ESI) m/z 232 [M+H] + .

Análisis elemental para: CiHi4FN0 Calculado: C, 72,71; H, 6,10; N, 6,06 Encontrado: C, 72,48; H, 5,97; N, 5,96 INTERMEDIO 17 N-benzil-3- (5-fl oro-lH-indol-3-il) -ciclopentilamina Una mezcla de 3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) -ciclopentanona (1,0 g, 4,61 mols) benzilamina (0,54 g, 5,05 mols) y ácido acético glacial (0,7 mL, 1,08 mols) se revolvió a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó borohidruro de sodio triacetoxi (1,5 g; 7,11 mols) durante 10 minutos. La reacción se revolvió a temperatura ambiente durante 24 horas . La mezcla de la reacción se vertió en 1 N NaOH acuosos (80 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con ¾0 (100 mL) y solución salina (100 mL) , luego se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtraron y concentraron para proporcionar 1,5 g de aceite amarillo espeso. Cromatografía flash sobre gel de sílice (7% 2 M NH3 en acetato de etilo/ metanol) proporcionó 0,5 g de cis isómeros (primero mediante levigacion) y 0,5 g de trans isómeros.

Cis isómero: MS (ESI) m/z 309 [ +H]+. Análisis elemental para: C2oH2iFN2. 0,50 H20 Calculado: C, 75,68; H, 6,99; N, 8,83 Encontrado: C, 75,91; H, 6,67; N, 8,70 Trans isómero: MS (ESI) m/z 309 [M+H]+. Análisis elemental para: C2oH2iFN2 Calculado: C, 77,89; H, 6,86; N, 9,08 Encontrado: C, 77,22; H, 6,91; N, 9,31 INTERMEDIO 18 N-benzil-3 - (lH-indol-3-il) -ciclopentilamina El compuesto se preparó de manera similar que se preparó en el Intermedio 17, utilizando 3- (lH-indol-3-il) -ciclopentanona (3,0 g, 15 mols) y benzilamina (1,95 g, 18 mols) para proporcionar 4,7 g del producto deseado como una mezcla de isómeros cis y trans, que se separaron por cromatografía flash para proporcionar 0,6 g de isómero 0,6 g (primero mediante levigacion) y 1,0 g de trans isómero.

Cis isómero: MS (ESI) m/z 309 [M+H]+. Análisis elemental para: C20H22 2. 0,25 ¾0 (Cis A) Calculado: C, 72,49; H, 7,15; N, 8,45 Encontrado: C, 72,75; H, 7,12; N, 8,46 Trans isómero: MS (ESI) m/z 309 [M+H]+. Análisis elemental para: C2oH22N2 · 0 , 25 H20 (trans-B) Calculado: C, 72,49; H, 7,15; N, 8,45 Encontrado: C, 72,46; H, 7,04; N, 8,47 INTERMEDIO 19 N-benzil-3- (5-fluoro-l-metil-lH-indol-3 -il) -ciclopentilamina El compuesto se preparó de manera similar que se preparó en el Intermedio 17, utilizando 3- (5-fluoro-l-metil-lH-indol-3-il) -ciclopentanona (31,25 g, 5,19 mols) y benzilamina (0,66 g, 6,2 mols) para proporcionar 1,7 g del producto deseado como una mezcla de isómeros cis y trans . Cromatografía flash sobre gel de sílice (3% 2 M H3 en metanol/ acetato de etilo) proporcionó 0,4 g (23%) de cis isómero y 0,45 g (27%) trans isómero.

Cis isómero: MS (ESI) m/z 309 [M+H]+. Análisis elemental para: C21H23F 2. 0,25 ¾0 Calculado: C, 77,15; H, 7,25; N, 8,57 Encontrado: C, 77,38; H, 7,19; N, 8,53 Trans isómero: MS (ESI) m/z 309 [M+H]+. Análisis elemental para: C21H23FN2.0 , 10 ¾0 Calculado: C, 77,79; H, 7,21; N, 8,64 Encontrado: C, 77,68; H, 6,99; N, 8,69 INTERMEDIO 20 cis-benzil- [4- (5-fluoro-lH-indol-3-il) -ciclohexil] -amina El compuesto se preparó de manera similar que se preparó en el Intermedio 17, utilizando 4- (5-fluoro-lH-indol-3-il) -ciclohexanona (0,6 g, 2,6 mols) y benzilamina (0,3 g, 2,8 mols) para proporcionar 1,0 g del producto deseado como una mezcla de isómeros cis y trans. Cromatografía flash sobre gel de sílice (3% 2 M ¾ en metanol/ acetato de etilo) proporcionó 0,41 g (65%) de cis isómero y 0,22 g (33%) trans isómero.

Cis isómero: MS (ESI) m/z 309 [M+H]+. Análisis elemental para: C21H23F 2. 0,1 ¾0 Calculado: C, 77,79; H, 7,21; N, 8,64 Encontrado: C, 77,44; H, 7,148; N, 8,87 Trans isómero: MS (ESI) m/z 309 [M+H]+. Análisis elemental para: C21H23P 2 Calculado: C, 77,23; H, 7,219; N, 8,69 Encontrado: C, 78,08; H, 7,49; N, 8,97 INTERMEDIO 21 cis-3- (5-fluoro-lH-ind.ol-3-il) -ciclopentilamina Una mezcla de cis-bencil-3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) -ciclopentilamina (0,45 g, 1,46 mols) , 0,2 g 10% Pd/C y formato de amonio (1,0 g, 15,9 mols) en metanol (30 mL) se puso al reflujo bajo nitrógeno durante 4 horas. La mezcla de la reacción se enfrió, se filtró, y se concentró. El residuo se diluyó con 1 N NaOH acuoso (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 mL) y solución salina (50 mL) , luego se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar 0,28 g (100%) del compuesto del título como un aceite espeso: MS (ESI) m/z 219 [M+H] +.

Análisis elemental para: Ci3H15FN2.0 , 20 H20 Calculado: C, 70,37; H, 7,00; N, 12,63 Encontrado: C, 70,65; H, 6,86; N, 12,67 INTERMEDIO 22 trans-3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) -ciclopentilamina Una mezcla de trans-bencil-3- (5-fluoro-lH-indol-3 -il) -ciclopentilamina (0,45 g, 1,46 mols) , 0,2 g 10% Pd/C y formato de amonio (1,0 g, 15,9 mols) en metanol (30 mL) se puso al reflujo bajo nitrógeno durante 4 horas. La mezcla de la reacción se enfrió, se filtró, y se concentró. El residuo se diluyó con 1 N NaOH acuoso (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 mL) y solución salina · (50 mL) , luego se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar 0,28 g (100%) del compuesto del título como un aceite espeso: MS (ESI) m/z 219 [ +H]+.

Análisis elemental para: Ci3H15FN2.0 , 10 H20 Calculado: C, 71,54; H, 6,93; N, 12,83 Encontrado: C, 71.09; H, 6,67; N, 12,59 INTERMEDIO 23 Cis-3- (lH-indol-3-il) -ciclopentilamina El compuesto se preparó de la misma manera que se preparó en • el Intermedio 20, utilizando Cis-bencil-3- (lH-indol-3-il) - ciclopentilamina (1,3 g, 4,48 mols) y formato de amonio (1,6, 25,3 mols) para proporcionar 0,8 g (90%) del producto deseado como un aceite espeso que se solidificó en la solución: MS (ESI) m/z 201 [M+H]+.

Análisis elemental para: Ci3Hi6N2.0,l ¾0 Calculado: C, 77,27; H, 8,08; N, 13,86 Encontrado: C, 77,26; H, 8,17; N, 13,73 INTERMEDIO 24 trans-3- (lH-indol-3-il) -ciclopentilamina El compuesto se preparó de la misma manera que se preparó en el Intermedio 20, utilizando trans-bencil-3- (lH-indol-3 -il) - ciclopentilamina (0,8 g, 2,8 mols) y formato de amonio (1,1, g 17,5 mols) para proporcionar 0,49 g (89%) del producto deseado como un aceite espeso que se solidificó en la solución: MS (ESI) m/z 201 [M+H]+.

Análisis elemental para: Calculado: C, 77,96; H, 8,05; N, 13,99 Encontrado: C, 77,63; H,8,06; N, 13,71 INTERMEDIO 25 Cis-3- (5-fluoro-l-metil-lH-indol-3 -il) -ciclopentilamina El compuesto se preparó de la misma manera que se preparó en el Intermedio 20, utilizando Cis-bencil-3 - (5-fluoro-l-metil-lH-indol-3-il) -ciclopentilamina (0,4 g, 1,2 mols) para proporcionar 0,2 g (71%) del compuesto del título como un aceite espeso que se utilizó en la siguiente reacción sin purificación: MS (ESI) m/z 233 [M+H]+.

INTERMEDIO 26 trans-3 - (5-fl oro-l-metil-lH-indol-3-il) -ciclopentilamina El compuesto se preparó de la misma manera que se preparó en el Intermedio 20, utilizando trans-bencil-3 - (5-fluoro-l-metil-lH-indol-3-il) -ciclopentilamina (0,42 g, 1,3 mols) para proporcionar 0,3 g (79%) del compuesto del título como un aceite espeso que se utilizó en la siguiente reacción sin purificación: MS (ESI) m/z 233 [M+H]+.

Análisis elemental para: CiHi7FN2.0 , 25 ¾0 Calculado: C, 71,01; H, 7,45; N, 11,83 Encontrado: C, 71,14; H,7,52; N, 11,67 INTERMEDIO 27 cis-4- (5-fluoro-lH-indol-3 -il) -ciclohexilamina El compuesto se preparó de la misma manera que se preparó en el Intermedio 20, utilizando cis-bencil-4- (5-fluoro-lH-indol-3 -il) -ciclohexilamina (0,41 g, 1,3 mols) para proporcionar 0,24 g (81%) de la amina deseada como un sólido blanco: punto de fusión 186-188°C: MS (ESI) m/z 233 [M+H] + .

Análisis elemental para: CiHi7FN2.0 , 1 H20 Calculado: C, 71,83; H, 7,41; N, 11,97 Encontrado: C, 71,78; H,7,62; N, 11,80 INTERMEDIO 28 trans-4- (5-fluoro-lH-indol-3-il) -ciclohexilamina El compuesto se preparó de la misma manera que se preparó en el Intermedio 20, utilizando trans-bencil-4- (5-fluoro-lH-indol-3-il) -ciclohexilamina (0,21 g, 0,65 mols) para proporcionar 0,135 g (89%) de la amina deseada como un sólido blanco: punto de fusión 205-208°C: MS (ESI) m/z 233 [M+H]+.

Análisis elemental para: Ci4H17FI¾ .0 , 25 H20 Calculado: C, 71,01; H, 7,45; N, 11,83 Encontrado: C, 70,99; H,7,58; N, 11,80 EJEMPLO 1 N- [ (cis) -3- (lH-indol-3-il)ciclopentil] -N-{ [ (2S) -8-metil-2,3- dihidro [1,4] dioxina [2 , 3-f] quinolina-2-il]metil] amina Una mezcla de ácido tolueno 4 sulfónico del éster 8-metil-2 ,3-dihidro- [1,4] dioxina [2, 3-f] quinolina-2 -il metil (0,3 g, 0,77 mols) se calentó a 80°C durante 30 horas. La mezcla de la reacción enfriada se vertió en 1 N NaOH acuoso (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 L) y solución salina (50 mL) , luego se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar 0,5 g del producto crudo.

Cromatografía flash sobre de sílice proporcionó 0,06 g (18%) del producto deseado como sal de fumarato: MS (ESI) m/z 414 [M+H] + .

Análisis elemental para: C26H27N3O2. CH404 Calculado: C, 68,04; H, 5,90; N, 7,93 Encontrado: C, 67,80; H,6,07; N, 7,93 EJEMPLO 2 N- [ (trans) -3- (lH-indol-3 -il) ciclopentil] -N-{ [ (2S) -8-metil-2,3- dihidro [1,4] dioxina [2 , 3-f] quinolina-2-il]metil] amina El compuesto se preparó de manera similar al Ejemplo 1, utilizando ácido tolueno 4 sulfónico del éster 8-metil-2,3-dihidro- [1, ] dioxina [2 , 3-f] guinolina-2-il metil (0,3 g, 0,77 mols) y trans-3- (lH-indol-3-il) -ciclopentilamina (0,26 g, 1,30 mols) para proporcionar 0,06 g del producto deseado como su sal de fumarato: MS (ESI) m/z 414 [M+H]+.

Análisis elemental para: C2SH27 3O2. C4H404 Calculado: C, 68,04; H, 5,90; N, 7,93 Encontrado: C, 67,76; H,5,99; N, 8,23 EJEMPLO 3 N- [ (cis) -3- (5-fluoro-lH-indol-3-il)ciclopentil] -N-{ [ (2S) -8-metil- 2 , 3-dihidro [1# 4] dioxina [2, 3-f] uinolina-2 -il]metil] amina Acido tolueno 4 sulfónico del éster 8-metil-2 , 3-dihidro- [1,4] dioxina [2, 3-f] quinolina-2-il metil (0,48 g, 01,2 mols) y cis-3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) -ciclopentilamina (0,35 g, 1,6 mols) se combinaron en 5 mL de DMSO bajo nitrógeno. Esta solución fue mezclada y calentada a 100°C bajo nitrógeno durante 5 horas. Luego de la reacción se siguió con posicionamiento a temperatura ambiente durante la noche y se revolvió y calentó a 100 °C durante 3 horas más. El solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se dividió en EtOH y se agregó un exceso de HCI/EtOH. La filtración del precipitado proporcionó 0,14 g del compuesto del titulo como un sólido amarillo suave: punto de fusión> 230°C (dec) , S (APCI) m/z 432 [M+H]+.

Análisis elemental para : C26H2SF 3O2.2HCI .0 , 5¾0 Calculado: C, 60,82; H, 5,69; N, 8,18 Encontrado: C, 60,50; H,5,76; N, 7,75 Los diastereómeros de una muestra de 220 mg del compuesto anteriormente mencionado se separaron mediante HPLC quiral (Chiralcel OD 25 x 2 cm, 20% de 0,1 dietilamina/ etanol en hexano) .

Isómero A: N- [(1 *,3S) -3- (5-fluoro-lH-indol-3 -il) ciclopentil] -N-{ [ (2S) -8-metil-2 , 3-dihidro [dioxina [2 , 3-f] quinolin-2-il] metil} amina: 0,08 g como un aceite incoloro. Esto se disolvió en EtOH y se agregó a ácido fumárico (0,0236 g, 0,203 mols) . La filtración proporcionó 0,0846 g del compuesto del titulo como un polvo blanco: punto de fusión 232-233 °C, MS (ESI) m/z 432 [M+H]+.

Análisis elemental para: C26H26FN3O2. C4H404. 0,25 H20 Calculado: C, 65,27; H, 5,57; N, 7,61 Encontrado: C, 65,20; H,5,50; IST, 7,56 Isómero B: N- [ (1S* , 3R) -3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) ciclopentil] -N-{ [ (2S) -8-metil-2 , 3-dihidro [dioxina [2 , 3-f] quinolin-2-il] metil} amina: 0,0781 g como un aceite incoloro. Esto se disolvió en EtOH y se agregó a ácido fumárico (0,0223 g, 0,192 mols). La filtración proporcionó 0,0763 g del compuesto del título como un polvo blanco: punto de fusión 234-2335 °C, MS (ESI) m/z 432 [M+H]+.

Análisis elemental para: C26H26F 3O2 . C4H4O4 Calculado: C, 65,80; H, 5,52; N, 7,67 Encontrado: C, 65,50; H,5,39; N, 7,57 EJEMPLO 4 N- [ (trans) -3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) ciclopentil] -N-{ [ (2S) -8- metil-2,3-di idro [1,4] dioxina [2, 3-f] quinolina-2-il]metil] amina Acido tolueno 4 sulfónico del éster (2R) -8-metil-2, 3-dihidro- [1, 4] dioxina [2 , 3-f] quinolina-2-il tnetil (0,40 g, 1/0 mols) 0 g, 1,4 mols) se combinaron en 3 mL de DMSO. Esta solución se enfrió a temperatura ambiente. DMSO se evaporó bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo y carbonato de sodio acuoso saturado. La fase orgánica se lavó con agua dos veces, una vez con solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacio para proporcionar aceite. El residuo crudo se pasó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando un gradiente de EtOAC y hexano para proporcionar 0,15 g del compuesto del título como un aceite amarillo. A la solución EtOH se agregó ácido fumárico (0,0399 g, 0,344 mols) en EtOH. La filtración proporcionó 0,1471 g del compuesto del título como un polvo amarillo suave: punto de fusión> 2345°C, MS (ESI) m/z 432 [M+H]+.

Análisis elemental para: C26H26FN3O2.0 , 5 C4H404. 0,75 ¾0 Calculado: C, 66,85; H, 5,91; N, 8,35 Encontrado: C, 66,91; H,5,58; N, 8,02 Los diastereómeros de una muestra de 88 mg del compuesto anteriormente mencionado se separaron mediante HPLC quiral (Chiralcel OD 25 x 2 cm, etanol) .

Isómero A: N- [ (1S*,3S) -3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) ciclopentil] -N-{ [ (2S) -8-metil-2 , 3-dihidro [dioxina [2 , 3-f] quinolin-2-il]metil} amina: 0,0211 g qomo un aceite. Esto se disolvió en EtOH y se agregó a ácido fumárico (0,0061 g, 0,053 mols) . La filtración proporcionó 0,0173 g del compuesto del titulo (hemi-fumarato) como un fumarato sólido blanco: punto de fusión 250°C(dec) .

Análisis elemental para: C26H26F 3O2. C4H404. 0,25 H20 Calculado: C, 65,27; H, 5,57; N, 7,61 Encontrado: C, 65,20; H,5,50; N, 7,56 Isómero B: N- [ (IR* , 3S) -3- (5-fluoro-lH-indol-3 -il) ciclopentil] -N-{ [ (2S) -8-metil-2, 3-dihidro [dioxina [2 , 3 -f] quinolin-2 -il] metil } amina: 0,0025 g como un aceite incoloro. Esto se disolvió en EtOH y se agregó a ácido fumárico (0,0071 g, 0,061 mols). La filtración proporcionó 0,0180 g del compuesto del titulo (hemi- fumarato) como un polvo blanco: punto de fusión 207-210°C.

EJEMPLO 5 N- [ (cis) -3- (5-fluoro-l-metil-lH-indol-3-il) ciclopentil] -N-{ [ (2S) - 8-metil-273 -dihidro [1/4] dioxina [2 , 3 -f] quinolina-2-il] metil] amina El compuesto se preparó de manera similar al Ejemplo 1, utilizando ácido tolueno 4 sulfónico del éster 8-metil-2,3-dihidro- [1, 4] dioxina [2 , 3-f] quinolina-2-il metil (0,42 g, 1,09 mols) y 3-cis- (fluoro-l-raetil-lH-indol-3-il) -ciclopentilamina (0,32 g, 1,4 mols) para proporcionar 0,16 g (33%) del producto deseado como un aceite espeso el cual fue convertido en sal de fumarato: MS (ESI) m/z 446 [M+H]+.

Análisis elemental para: C27H28FN3O2 . C4H04. ¾0 Calculado: C, 64,24; H, 5,91; N, 7,25 Encontrado: C, 64,10; H,5,73; N, 6,98 Los diastereómeros de una muestra de 340 mg del compuesto anteriormente mencionado se separaron mediante HPLC quiral (Chiralcel OD 25 x 2 cm, 0,1% dietilamina/ etanol) .

Isómero A: RT= 9,78 minutos; N- [ (IR* , 3S) -3 - (5-fluoro-l-metil-lH-indol-3-il) ciclopentil] -N- { [ (2S) -8-metil-2 , 3-dihidro [dioxina [2,3-f] quinolin-2-il] metil } mina se caracterizó como una sal hemi fumarato, hemi hidrato (sólido blanco) : punto de fusión 199-200°C; MS (ESI) m/z 446 [M+H] +; [a] D -24,0° (c 1,0, DMSO) Análisis elemental para: C27H28FN302. 0,50 CH404. 0,50 ¾0 Calculado: C, 67,95; H, 6,10; N, 8,20 Encontrado: C, 67,61; H,5,77; N, 7,91 Isómero B: RT= 11,24 minutos; N- [ (1S*,3R) -3- (5-fluoro-1-metil-1H-indol-3-il) ciclopentil] -N- { [ (2S) -8-metil-2 , 3-dihidro [dioxina [2 , 3-f] quinolin-2-il] metil }amina se caracterizó como una sal de fumarato (sólido blanco): punto de fusión 200-201°C; MS (ESI) m/z 446 [M+H]+; [a]D-24, 0o (c 0,54, DMSO) Análisis elemental para: C27H28FN3O2 Calculado": C, 63,30; H, 5,74; N, 7,33 Encontrado: C, 66,10; H,5,70; N, 7,33 EJEMPLO 6 N- [ (trans) -3- (5-fluoro-l-metil-lH-indol-3-il) ciclopentil] -N- { [ (2S) -8-me il-2,3-dihidro [1,4] dioxina [2 , 3-f] guinolina-2- il]metil] amina El compuesto se preparó de manera similar al Ejemplo 1, utilizando ácido tolueno 4 sulfónico del éster 8-metil-2,3-dihidro- [1,4] dioxina [2, 3-f] quinolina-2-il metil (0,49 g, 1,27 mols) y trans-3 - (fluoro-l-metil-lH-indol-3-il) -ciclopentilamina (0,41 g, 1,8 mols) para proporcionar 0,26 g (56%) del producto deseado como un aceite espeso el cual fue convertido en sal- de fumarato: MS (ESI) m/z 446 [M+H]+.

Análisis elemental para : . C27H28F 3O2. C4H404. H20 Calculado: C, 66,30; H, 5,74; N, 7,48' Encontrado: C, 65,93; H,5,82; N, 7,35 EJEMPLO 7 (cis) -N- [4- (5-fluoro-lH-indol-3-il) ciclopentil] -N-{ [ (2S) -8-metil- 2 , 3-dihidro [1,4] dioxina [2# 3-f] quinolina-2-il]metil] amina El compuesto se preparó de manera similar al Ejemplo 1, utilizando ácido tolueno 4 sulfónico del éster 8-metil-2,3-dihidro- [1, 4] dioxina [2 , 3-f] quinolina-2-il metil (0,5 g, 1,29 mols) y cis-4- (5-fluoro-lH-indol-3-il) -ciclopentilamina (0,4 g, 1,72 mols) para proporcionar 0,166 g (20%) del producto como una sal de oxalato: MS (ESI) m/z 446 [M+H]+.

Análisis elemental para: C27H28F 3O2. C4H404. 1,5 H20 Calculado: C, 61,91; H, 5,91; N, 7,47 Encontrado: C, 62,03; H,5,34; N, 7,10 EJEMPLO 8 N- [ (cis) -3- (5-fluoro-lH-indol-3-il)ciclopentil] -N-metil-N-{ [ (2S) - 8-itietil-2,3 -dihidro [1,4] dioxina [2 , 3 - f] quinolina-2-il] metil] amina A una suspensión de fumarato de N- [ (cis) -3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) ciclopentil] -8-metil-2 , 3-dihidro [1,4] dioxina [2,3-f] quinolina-2-il] metil] amina (Ejemplo 3 -isómero, 190mg, 0,347 mols) y 100 L (1,41 mol) de solución de formaldehído en 2 mL de THF se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (300 mg, 1,41 mol) . La mezcla resultante se revolvió a temperatura ambiente durante 24 horas. En ese tiempo, se agregó formaldehído adicional (???µ?^ 1,41 mol) y triacetoxiborohidruro de sodio (275 mg, 1,30 mol) . Luego de mezclar durante 3 horas mas, la reacción se diluyó con solución de bicarbonato de sodio saturado (40 mL) y se extrajo con diclorometano (3 x 25 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina (40 raL) , luego se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron en vacuo. Cromatografía flash ( 2 x 20 cm Si02, 3% MeOH/CH2CL2) proporcionó 125 mg (82%) del producto deseado, que se convirtió a su sal de fumarato como un sólido amarillo: [al]D -1,9° (c 1,0, MeOH) , MS (ESI) m/z 445 [M+H]+.

Análisis elemental para: C27H28FN3O2 . CH04. 1,5 H20. 0,10 C4H802 Calculado: C, 63,13; H, 6,04; N, 7,03 Encontrado: C, 63,41; H,5,69; N, 6,64 EJEMPLO 9 (cis) -N- [4- (5-fluoro-lH-indol-3-il)ciclopentil] -N-{ [ (2S) -8-metil- 2,3-dihidro [1,4] dioxina [2, 3-f] quinolina-2-il] metil] amina El compuesto se preparó de manera similar al Ejemplo 1, utilizando ácido tolueno 4 sulfónico del éster 8-metil-2,3-dihidro- [1, 4] dioxina [2 , 3-f] quinolina-2-il metil (0,5 g, 1,29 mols) y cis-4- (5-fluoro-lH-indol-3-il) -ciclopentilamina (0,4 g, 1,72 mols) para proporcionar 0,166 g (20%) del producto como una sal de oxalato: MS (ESI) m/z 446 [M+H]+.

Análisis elemental para: C27H28F 3O2 . C4H4O4. 1,5 ¾0 Calculado: C, 61,91; H, 5,91; N, 7,47 Encontrado: C, 62,03; H,5,34; N, 7,10 EJEMPLO 10 N- [(trans) -3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) ciclopentil] -N-{ [(8S) -2- metil-7, 8-dihidro [1,4] dioxina [2, 3-g] [1, Slbenzoxazol-S- ilJmeti^amina Acido tolueno 4 sulfónico del éster (8R) -2-metil-7 , 8-dihidro-1 , 6 , 9] -trioxa-3-aza-ciclopenta [a] aftalen-8-ilmetil (0,46 g, 1,2 mols) y 3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) -ciclopentilamina (0,27 g, 1, 2 mols) se combinaron en 8 mL de DMSO bajo nitrógeno. La solución se calentó a 75-80°C bajo nitrógeno bajo durante 5 horas. Luego de enfriar a temperatura ambiente, la reacción fue dividida entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase orgánica se lavó con solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró in vacuo. Cromatografía flash sobre gel de sílice (CH2CL2 luego 1% MeOH/CH2Cl2) proporcionó 0,175 g del compuesto del título como un sólido no blanco: punto de fusión 79-82 °C; MS (ESI) m/z 422 [M+H]+.

Análisis elemental para: C24H24FN3O3 . 0,18 C¾C12 Calculado: C, 66,50; H, 5,62; N, 9,62 Encontrado: C, 66,87; H,5,79; N, 9,25 EJEMPLO 11 N- [ (cis) -3- (5-fluoro-lH-indol-3-il)ciclopentil] -N-{ [ (8S) -2-metil- 7, 8-dihidro [1,4] dioxina [2 , 3 -g] [1, 3] benzoxazol-8-il] metil}amina Acido tolueno 4 sulfónico del éster (8R) -2-metil-7 , 8-dihidro-1, 6, 9] -trioxa-3-aza-ciclopenta [a] naftalen-8-ilmetil (0,38 g, 1,0 mols) y 3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) -ciclopentilamina (0,50 g, 2,3 mols) se combinaron en 8 mL de DMSO bajo nitrógeno. La solución se calentó a 80°C bajo nitrógeno durante 5 horas. Luego de enfriar a temperatura ambiente, la reacción fue dividida entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase orgánica se lavó con solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró in vacuo . Cromatografía flash sobre gel de sílice (CH2C12 luego 1% eOH/CH2Cl2) proporcionó 0,23 g del compuesto del título como un sólido blanco: punto de fusión 79-82 °C; MS (ESI) m/z 422 [M+H]+.

Análisis elemental para: C24H24FN3O3 Calculado: C, 68,39; H, 5,74; N, 9,97 Encontrado: C, 68,52; H,.6,ll; N, 9,58 EJEMPLO 12 N- t (cis) -3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) ciclopentil] -N-{ [ (8S) -2-metil- 7, 8-dih.idro [1,4] dioxina [2 , 3 -g] [1, 3] benzoxazol-8-il] metil} mina Acido tolueno 4 sulfónico del éster (8R) -2-metil-7 , 8-dihidro-1, 6, 9] -trioxa-3-aza-ciclopenta [a] naftalen-8-ilmetil (0,52 g, 1,39 mols) y cis-4- (5-fluoro-lH-indol-3-il) -ciclohexilamina (0,60 g, 2,6 mols) se combinaron en 10 mL de DMSO anhidro bajo nitrógeno. La solución se calentó a 80°C bajo nitrógeno durante 5 horas. Luego de enfriar a temperatura ambiente, la reacción fue dividida entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase orgánica se lavó con solución salina, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró in vacuo. Cromatografía flash sobre gel de sílice (CH2C12 luego 1% MeOH/CH2Cl2) proporcionó 0,26 g del compuesto del título como un sólido amarillo: punto de fusión 80-82 °C; S (ESI) m/z 436 [M+H]+.

Análisis elemental para: C25H2eFN303. 0, 16 C4H14 . 0,04 CH2C12 Calculado: C, 68,99; H, 6,31; N, 9,28 Encontrado: C, 68,92; H,6,71; N, 8,89 EJEMPLO 13 N- [ (1R*,3S*) -3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) ciclopentil] -N-metil-N- { [ (2S) -8-metil-2,3-dihidro [1,4] dioxin [2 , 3 -f] quinolin-2- il] metil}amina A la mezcla de fumarato de N- [ (IR* , 3S*) -3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) ciclopentil] -N-{ [ (2S) -8-metil-2 , 3-dihidro [1 , 4] dioxina [2 , 3-f] quinolin-2-il] metil}amina (200 mg, 0,365 mols) y formalde ído (37%, 50 µ 0,67 mol) en 2:1 tetrahidrofuran/ metanol (3 mL) se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (155 mg, 0,73 mol) . La mezcla de la reacción se revolvió a temperatura ambiente durante la noche, luego se dividió con bicarbonato de sodio acuoso saturado (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron solución salina (30 mL) , se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y se concentraron in vacuo. Cromatografía flash (2 x 20 cm de gel de sílice, 3% de cloruro de metanol/ metileno) proporcionó 115 mg (70%) del compuesto del título como un semi sólido que se convirtió en su sal de fumarato como un polvo blanco; punto de fusión 198~199°C (dec) ; MS (ES) m/z 446 [M+H] + . [a]D 5,3° (c 1,0 DMSO) Análisis elemental para: C27H28F 3O2. 0,5 C4H404 . 0,05 H20 Calculado: C, 67,95; H, 6,10; N, 8,20 Encontrado: C, 68,16; H,5,88; N, 7,98 Cuando se utilizan los espectros para propiedades físicas, como por ejemplo, peso molecular, o propiedades químicas, como formula química, todas las combinaciones y subcombinaciones de incorporaciones específicas de expectores en la presente pretenden estar incluidos .

Las revelaciones de cada patente, solicitud de patente, y publicación citada o descrita en el presente documento están incorporadas en la presente por referencia, en su totalidad.

Los expertos en la materia notarían que los numerosos cambios y modificaciones pueden realizarse a las incorporaciones preferidas de la invención y que dichos cambios y modificaciones pueden realizarse sin alejarse del espíritu de la invención. Además, se pretende que las reivindicaciones adjuntas cubran todas las variaciones . equivalentes mientras estén dentro del espíritu y alcance de la invención.

Claims (34)

REIVINDICACIONES reivindica lo siguiente :

1. Un compuesto de la Fórmula I : I caracterizado porque: R1 es hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, carboxamida, carboalcoxi de 2 a 6 átomos de carbono, trifluorometilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, amino, mono - o di- alquilamino en la cual cada grupo alquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono, alcanamida de 2 a 6 átomos de carbono, o alcanosulfonamida de 1 a 6 átomos de carbono; R2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 carbonos ; El grupo X-Y es -N=C (R3) -C (R4) =N- , -N=C (R3) -C (R5) =CH- , -N=C(R3)-N=CH-, -N=C(R3)-0-, - H-C(RS)=N- ó -NH-C (R7) =CH- ; R3 y R4 son, independientemente, hidrógeno, halo, amino, mono- o di-alquilamino en el cual cada grupo alquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R5 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R6 es hidrógeno, halo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, amino, mono- o di- alquilamino en el cual cada grupo alquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R7 es hidrógeno, halo, trifluorometilo, pentafluoroetilo o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Q es porción de heteroarilo seleccionado de lo siguiente: caracterizado porque Z es NR' 12 S, U O; R8, R9, R10, y R11 son, independientemente, hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, carboxamida, carboalcoxi de 2 a 6 átomos de carbono, trifluoremetilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, amino, mono- o di-alquilamino en el cual cada grupo alquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono, alcanamida de 2 a 6 átomos de carbono, o alcanosulfonamida de 1 a 6 átomos de carbono; R12 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; M es 1 a 3 N es 1 a 2; y P es 0 a 3; 0 sales farmacéuticamente aceptadas del mismo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque n es 2 y m es 1 o sales farmacéuticamente aceptadas del mismo.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque p es 0 o sales farmacéuticamente aceptadas del mismo.

4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el grupo X-Y es -N=C (R3) -C (R5) =CH- ó -N=C(R3)-0-, o sales farmacéuticamente aceptadas del mismo.

5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque Q es una porción heteroarilo de la fórmula o sales farmacéuticamente aceptadas del mismo.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene Fórmula la: o sales farmacéuticamente aceptadas del mismo.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la Fórmula Ib: ? 101 Ib o sales farmacéuticamente aceptadas del mismo.

8. El compuesto de la reivindicación 1 la cual es N- [ (cis) -3- (1H-indol-3- il) ciclopentil] -N- { [ (2S) -8~metil-2 , 3-dihidro [1 , 4] dioxina [2 , 3-f] quinolin-2-il] metil }amino o una sal farmacéuticamente aceptada del mismo.

9. El compuesto de la reivindicación 1 que es N- [ (trans) -3 - (1H-indol-3- il) ciclopentil] -N- { [ (2S) -8-metil-2 , 3-dihidro [1 , 4] dioxina [2 , 3-f] quinolin-2-il] metil } amino o una sal farmacéuticamente aceptada del mismo.

10. El compuesto de la reivindicación 1 que es N- [ (cis) -3- (5-fluoro-??- indol-3- il) ciclopentil] -N- {[ (2S) -8-metil-2, 3-dihidro [1, 4] dioxin [2 , 3-f] quinolin-2-il] metil}amino o una sal farmacéuticamente aceptada del mismo.

11. El compuesto de la reivindicación 1 que es N- [ (IR, 3S) -3 - (5-fluoro-lH- indol-3- il) ciclopentil] -N- { [ (2S) -8-metil-2 , 3 -dihidro [1,4] dioxina [2,3-f] quinolin-2-il] metilojamino o una sal farmacéuticamente aceptada del mismo.

12. El compuesto de la reivindicación 1 que es N- [ (1S , 3R) -3- (5-fluoro-lH- indol-3- il) ciclopentil] -N- {[ (2S) -8-metil-2 , 3-dihidro [1 , 4] dioxina [2 , 3-f] quinolin-2-il] metil} amino o una sal farmacéuticamente aceptada del mismo.

13. El compuesto de la reivindicación 1 que es N- [ (trans) -3 - (5-fluoro-lH- indol-3- il) ciclopentil] -N- {[ (2S) -8-metil-2 , 3-dihidro [1, ] dioxina [2 , 3-f] quinolin-2-il] metil}amino o una sal farmacéuticamente aceptada del mismo.

14. El compuesto de la reivindicación 1 que es N- [ (IR, 3R) -3 - (5-fluoro-lH- indol-3- il) ciclopentil] - - {[ (2S) -8-metilo-2 , 3-dihidro [1,4] dioxina [2,3-f] quinolin-2-il] metil}amino o una sal farmacéuticamente aceptada del mismo. 1 103

15. El compuesto de la reivindicación 1 que es N-[(1S, 3S)-3-(5~ fluoro-lH- indol-3- il) ciclopentil] -N- {[ (2S) -8-metil-2 , 3-dihidro [1,4] dioxina [2, 3-f] quinolin-2-il] metil}amino o una sal farmacéuticamente aceptada del mismo.

16. El compuesto de la reivindicación 1 que es N- [ (cis) -3 - (5-fluoro-??- indol-3- il) ciclopentil] -N-metil-N-{ [ (2S) -8-metil-2 , 3-dihidro [1,4] dioxina [2, 3-f] quinolin-2-il] metil }amino o una sal farmacéuticamente aceptada del mismo.

17. El compuesto de la reivindicación 1 que es N- [ (cis) -3 - (5-fluoro-1-metil-1H- indol-3- il) ciclopentil] ~N- { [ (2S) -8-metil-2, 3-dihidro [1, 4] dioxina [2 , 3-f] quinolin-2-il] metil }amino o una sal farmacéuticamente aceptada del mismo.

18. El compuesto de la reivindicación 1 que es N- [ (IR, 3S) -3- (5-fluoro-l-metil-lH- indol-3- il) ciclopentil] -N- { [ (2S) -8-metil- 2 , 3-dihidro [1, 4] dioxina [2 , 3-f] quinolin-2-il] metil }amino o una sal farmacéuticamente aceptada del mismo.

19. El compuesto de una reivindicación 1 que es N- [ (1S, 3R) -3- (5-fluoro-l-metil-lH- indol-3- il) ciclopentil] -N- { [ (2S) -8-metil-2 , 3-dihidro [1, 4] dioxina [2 , 3-f] quinolin-2-il] metil}amino o una sal farmacéuticamente aceptada del mismo.

20. El compuesto de la reivindicación 1 que es N- [ (trans) -3- (5-fluoro-l-metil-lH- indol-3- il) ciclopentil] -N- { [ (2S) -8-metil-2 , 3-dihidro [1, 4] dioxin [2 , 3-f] quinolin-2-il] metil}amino o una sal farmacéuticamente aceptada del mismo.

21. El compuesto de la reivindicación 1 que es N- [ (cis) -4- (5-fluoro -1H- indol-3- il) ciclohexil] -N-{ [ (2S) -8-metil-2 , 3-dihidro [1,4] dioxina [2, 3-f] quinolin-2-il]metil}amino o una sal farmacéuticamente aceptada del mismo.

22. El compuesto de la reivindicación 1 que es N- [ (trans) -4- (5-fluoro -1H- indol-3- il) ciclohexil] -N- { [ (2S) -8-metil-2 , 3-dihidro [1 , ] dioxina [2 , 3-f] quinolin-2 -il] metil }amino o una sal farmacéuticamente aceptada del mismo. 1 105

23. El compuesto de la reivindicación 1 que es N- [ (trans) -3- (5-fluoro -1H- indol-3- il) ciclopentil] -N- { [ (8S) -2-metil-7 , 8-dihidro [1 , 4] dioxina [2 , 3-g] [1, 3] benzoxazol-8-il] metil}amino o una sal farmacéuticamente aceptada del mismo.

24. El compuesto de la reivindicaciones 1 que es N- [ (cis) -3- (5-fluoro -1H- indol-3- il) ciclopentil] -N-{ [ (8S) -2-metil-7, 8-dihidro [1 , 4] dioxina [2 , 3-g] [1, 3] benzoxazol-8-il] metil}amino o una sal farmacéuticamente aceptada del mismo.

25. El compuesto de la reivindicación 1 que es N- [ (cis) -4- (5-fluoro -1H- indol-3- il) ciclohexil] -N- { [ (8S) -2-metil-7 , 8-dihidro [1 , 4] dioxina [2 ,3-g] [1, 3] benzoxazol-8-il] metil}amino o una sal farmacéuticamente aceptada del mismo.

26. El compuesto de la reivindicación 1 que es N- [ (1R*,3S*) -3- (5-fluoro -1H- indol-3- il) ciclopentil] -N-metil-N- { [ (2S) -8-metil- 2 , 3-dihidro [1, 4] dioxina [2 , 3 -f] quinolin-2-il] metil }amino o una sal farmacéuticamente aceptada del mismo.

27. Un método para tratar a un paciente que sufre de una enfermedad seleccionada del grupo formado por depresión, ansiedad, pánico, estrés post traumático, trastorno disfórico premenstrual, trastorno de déficit de atención, trastorno compulsivo obsesivo, trastorno de ansiedad social, trastorno de ansiedad generalizada, obesidad, trastornos alimenticios, adicción a la cocaína y al alcohol, disfunción sexual, que comprende proporcionar a un sujeto que sufre de dichas enfermedades, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26.

28. El método e la reivindicación 27, caracterizado porque la enfermedad es depresión.

29. El método de la reivindicación 27, caracterizado porgue la enfermedad es seleccionada del grupo formado por trastorno compulsivo obsesivo, ataques de pánico, trastorno de ansiedad generalizada, y trastorno de ansiedad social.

30. Una composición farmacéutica, que comprende una cantidad efectiva de un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 26 y una portador o excipiente farmacéuticamente aceptable . I 107

31. Un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 para ser usado como medicamento. 5

32. El uso de un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de depresión, ansiedad, ataques de pánico, trastorno post traumático, trastorno disfórico premenstrual, trastorno de déficit de atención, trastorno compulsivo obsesivo, 10 trastorno de ansiedad social, trastorno de ansiedad generalizada, obesidad, trastorno alimenticios, adición a la cocaína y al alcohol, y disfunción sexual.

33. El uso de acuerdo con la reivindicación 32, caracterizado por 15 el mal es depresión.

34. El uso de acuerdo con la reivindicación 32, caracterizado porque la enfermedad es seleccionada del grupo formado por trastorno compulsivo obsesivo, trastorno de pánico, trastorno de . ansiedad generalizada, y trastorno de ansiedad social. 20