KR20050061470A

KR20050061470A - 헤테로고리-접합된 벤조다이옥산 메틸아민의 항우울성 아자헤테로고리메틸 유도체

Info

Publication number: KR20050061470A
Application number: KR1020057004159A
Authority: KR
Inventors: 다휘 조우; 게리 파울 스텍
Original assignee: 와이어쓰
Priority date: 2002-09-12
Filing date: 2003-09-11
Publication date: 2005-06-22
Also published as: WO2004024730A1; AU2003270515A1; US20040132714A1; BR0314429A; ECSP055658A; RU2005107589A; CA2498134A1; MXPA05002835A; US20070004702A1; US20060293301A1; EP1537119A1; US7335666B2; US7135479B2; NO20051769L; US7419986B2; JP2006503039A

Abstract

본 발명의 상기 화학식의 화합물은 우울증(주요우울장애, 소아기우울증, 그리고 경우울증을 포함하나 이에 한정되지 않음), 불안, 공황장애, 외상후 스트레스장애, 월경전불쾌장애(월경증후군으로도 알려진), 주의력결핍장애(과민성 및 비과민성), 강박성성격장애, 사회불안장애, 일반적인 불안장애, 비만, 신경성식욕부진과 신경성대식증과 같은 먹기장애들, 혈관운동성홍조, 코카인과 알코올중독, 성기능장애 그리고 관계되는 질병들에 사용되는 것을 특징으로 한다.

Description

헤테로고리-접합된 벤조다이옥산 메틸아민의 항우울성 아자헤테로고리메틸 유도체{Antidepressant Azaheterocyclylmethyl Derivatives of Heterocycle-Fused Benzodioxan Methylamines}

기술분야

본 발명은 헤테로고리-접합된 벤조다이옥산 메틸아민의 항우울성 아자헤테로고리메틸 유도체의 제조방법, 사용방법, 그리고 약학조성에 관한 것이다.

발명의 배경

주요 우울증(major depression)은 사람 수명의 15-20% 동안, 전체 인구의 5% 이상이 겪고 있는 심각한 질환이다.

선택적 세로토닌 재흡수 억제제(selective serotonin reuptake inhibitor)는 우울증과 관련 질환에 효과가 있으며, 가장 많이 처방되는 치료제이다. 그렇지만, 이들 치료제는 작용 효과가 늦으며, 때로는 완전한 치료 효과를 보는데 까지 수주일이 걸리기도 한다. 더욱이, 이들은 환자의 3분의 2 이하에 대해서만 효과가 있다.

세로토닌 선택적 재흡수 억제제(SSRIs)는 우울증이나 다른 상태에 대한 치료제로서 잘 알려져 있다. SSRI는 세로토닌의 신경 단위의 재흡수를 방지함으로써, 시냅틱 공간(synaptic space)의 세로토닌 농도를 증가시키고, 시냅스 후부의 세로토닌 수용체의 활성을 증가시킨다.

그러나 SSRI의 단독 투약만으로는 시냅틱 세로토닌을 증가시킬 것으로 예측되는 신경 세로토닌 운반체를 억제할 수 있다고 하더라도, 의학적으로 병세가 호전되는데 까지는 장기간의 투약을 필요로 한다.

SSRI는 세로토닌 세포체에 인접한 세로토닌 레벨을 증대시키고 과잉 세로토닌은 인체의 자기수용체, 5HT_1A수용체를 활성화시켜 주요 전뇌영역에서의 세로토닌 방출을 감소시키는 것으로 제안되어 왔다. 이러한 네거티브 피드백은 항우울제에 의해 유도된 시냅틱 세로토닌이 증가되는데 제한을 준다.

5HT_1A길항제는 상기 네거티브 피드백을 제한하면서 세로토닌 재흡수 메커니즘의 효율을 향상시켜야 한다.(Perez 외, The Lancet, 349: 1594-1597, 1997). 이러한 복합적 치료는 세로토닌 재흡수 억제제의 효능 속도를 증가시킬 것으로 기대된다.

따라서 세로토닌 재흡수를 억제하고 5HT_1A수용체의 길항제가 되는 개선된 화합물이 요구되고 있다.

발명의 구체예에 대한 상세한 설명

본 발명에 따라, 하기 화학식 1의 신규 화합물 그룹이 제공된다:

[화학식 1]

여기서 Q는 또는 이고,

R¹, R² 및 R³는 독립적으로, 수소, 하이드록시, 할로, 사이아노, 카복사미도, 탄소수 2 내지 6의 카보알콕시, 트라이플루오르메틸, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 2 내지 6의 알카노일, 탄소수 2 내지 6의 알카노일록시, 아미노, 각 알킬기가 탄소수 1 내지 6인 모노- 또는 다이-알킬아미노, 탄소수 2 내지 6의 알칸아미도, 탄소수 1 내지 6의 알칸설포닐 또는 탄소수 1 내지 6의 알칸설폰아미도이다;

X와 Y는 독립적으로, 독립적으로, 수소, 하이드록시, 할로, 사이아노, 카복사미도, 탄소수 2 내지 6의 카보알콕시, 트라이플루오르메틸, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 2 내지 6의 알카노일, 탄소수 2 내지 6의 알카노일록시, 아미노, 각 알킬기가 탄소수 1 내지 6인 모노- 또는 다이-알킬아미노, 탄소수 2 내지 6의 알칸아미도, 탄소수 1 내지 6의 알칸설포닐 또는 탄소수 1 내지 6의 알칸설폰아미도이며, 또는 X와 Y가 함께, -N=C(R⁴)-C(R⁵)=N-, -N=C(R⁴)-C(R⁶)=CH-, -N=C(R⁴)-N=CH-, -N=C(R⁴)-O-, -NH-C(R⁷)=N- 또는 -NH-C(R⁸)=CH-를 형성한다;

R⁴및 R⁵는 독립적으로, 수소, 할로, 아미노, 각 알킬기가 탄소수 1 내지 6인 모노- 또는 다이-알킬아미노 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다;

R⁶는 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다;

R⁷은 수소, 할로, 트라이플루오르메틸, 펜타플루오르에틸, 아미노, 각 알킬기가 탄소수 1 내지 6인 모노- 또는 다이-알킬아미노 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다;

R⁸은 수소, 할로, 트라이플루오르메틸, 펜타플루오르에틸, 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다;

Z는 O, S 또는 NR⁹, 여기서 R⁹는 탄소수 1 내지 6의 수소 또는 알킬기이다;

n은 0, 1, 또는 2이다;

m은 m+n≤4이고 m=n=2일때 Q가 b이고 X와 Y가 -NH-C(R⁸)=CH-가 아닌 것을 조건으로 할 때 1 내지 4이다; 및

p는 p+n이 2 또는 3인 것을 조건으로 1 내지 3이다;

또는 그것의 약학적으로 수용 가능한 염이다.

R¹은 바람직하게 수소, 할로, 사이아노, 트라이플루오르메틸, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕시이다. 더욱 바람직하게, R¹은 수소, 할로 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕시이다. 본 발명의 구체예에서, 보다 더욱 바람직하게, R¹은 수소이다.

R² 및 R³는 바람직하게 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로, 사이아노, 카복사미도, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕시로부터 선택된다. 본 발명의 구체예에서, 보다 더욱 바람직하게, R² 및 R³는 바람직하게 독립적으로 수소, 사이아노 또는 할로젠으로부터 선택된다.

R⁴ 및 R⁵는 바람직하게 독립적으로 수소, 아미노 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다. 더욱 바람직하게, R⁴ 및 R⁵는 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이다.

R⁷ 및 R⁸은 바람직하게 독립적으로 수소, 트라이플루오르메틸, 펜타플루오르에틸 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬로부터 선택된다. 더욱 바람직하게, R⁷ 및 R⁸은 독립적으로 수소, 트라이플루오르메틸 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이다.

R⁶는 바람직하게 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이고, Z는 바람직하게 R⁹이 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬인 경우 NR⁹이고, n은 바람직하게 0 또는 1이고, m은 바람직하게 1 내지 3이고, 그리고 p는 바람직하게 1 또는 2이다.

본 발명의 다른 바람직한 구체예에서, 다음 화학식 1a의 화합물이 제공된다:

[화학식 1a]

여기서, R¹, R⁴, R⁶, Q, m, n 및 p는 상술한 바와 같다.

본 발명은 벤조다이옥산 메틸아민의 R 및 S 입체이성질체와 R 및 S 입체이성질체의 혼합물 모두와 관련이 있다. 본 발명에서, 본 발명의 생성물 이름은, 특별히 절대적인 구조를 지칭하지 않더라도, 각 R 및 S 거울상이성질체 및 상기 두 개의 혼합물을 포함하는 것으로 해석된다. 본 발명의 몇몇 구체예에서는 2-아미노메틸-2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥산 부분의 S 구조가 바람직하다. 본 발명의 어느 화합물(예를 들어 m은 n과 같지 않은) 두 개의 입체 중심을 가지고, 따라서 부분입체이성질체(diastereomer)로 존재할 수 있다. 본 발명은 부분입체이성질체 및 이들의 혼합물 모두와 관련이 있다. 본 발명의 화합물의 어떤 예에서는(예를 들면 X 및 Y는 이미다졸의 형태) 토오토머릭 형태가 존재할 것이다. 이러한 적용은 따라서 본 발명의 회합물들의 모든 토오토머릭 형태를 포함한다.

입체 이성질체가 바람직한 경우, 몇몇 구체예에서는 대응하는 거울상이성질체가 본질적으로 존재하지 않는다. 따라서, 대응하는 거울상이성질체가 본질적으로 존재하지 않는 거울상이성질체란 분리 공정을 통해 격리 또는 분리되거나 대응하는 거울상이성질체가 존재하지 않도록 제조되는 화합물을 말한다. 여기서, "본질적으로 존재하지 않는"은 그 화합물이 하나의 입체이성질체가 매우 큰 비율로 구성되어 있음을 의미한다. 바람직한 구체예에서, 그러한 화합물은 최소한 약 90 중량% 이상의 바람직한 입체이성질체로 이루어진다. 본 발명의 다른 구체예에서는, 해당 화합물은 최소한 약 99 중량% 이상의 바람직한 입체이성질체로 이루어진다. 바람직한 입체이성질체는 본 발명의 당업자에게 잘 알려진 방법, 예컨대 고성능액체크로마토그래피(HPLC) 및 키랄염의 생성 및 결정화에 의하여 라세미 화합물로부터 분리될 수 있거나, 여기서 설명하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, Jacques 외, "Enantiomer, Racemates and Resolutions" (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S.H. 외, "Tetrahedron", 33:2725 (1977); Eliel, E.L., "Stereochemistry of Carbon Compounds" (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S.H., "Tables of Resolving Agents and Optical Resolution", p.168 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, 1972)를 참조하라.

본 발명에서, "알킬"이란 지방족 탄화수소 사슬을 말하며, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오-펜틸, n-헥실, 및 이소헥실과 같은 직선 또는 가지형 사슬을 포함한다. 저급 알킬은 탄소수 1 내지 3의 알킬을 말한다.

본 발명에서, "알칸아미도"는 R-C(=O)-NH-, 여기서 R은 탄소수 1 내지 5의 알킬기를 지칭한다.

본 발명에서, "알카노일"은 R-C(=O)-, 여기서 R은 탄소수 1 내지 5의 알킬기를 말한다.

본 발명에서, "알카노일록시"는 R-C(=O)-O-, R은 탄소수 1 내지 5의 알킬기를 말한다.

본 발명에서, "알칸설폰아미도"는 R-S(O)₂-NH-, 여기서 R은 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 말한다.

본 발명에서, "알칸설포닐"은 R-S(O)₂-, R은 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 말한다.

본 발명에서, "알콕시"는 R-O-, 여기서 R은 탄소수 1 내지 6의 알킬기이다.

본 발명에서, "카복사미도"는 NH2-C(=O)-를 말한다.

본 발명에서, "카보알콕시"는 R-O-C(=O)-, R은 탄소수 1 내지 5의 알킬기이다.

본 발명에서, "할로겐"(또는 "할로")은 염소, 브롬, 불소 및 요오드를 말한다.

약학적으로 수용 가능한 염은 아세틱(acetic), 락틱(lactic), 시트릭(citiric), 신나믹(cinamic), 타타릭(tartaric), 석시닉(succinic), 퓨마릭(fumaric), 말레익(maleic), 말로닉(malonic), 만델릭(mandelic), 말릭(malic), 옥살릭(oxalic), 프로피오닉(propionic), 하이드로클로릭(hydrochloric), 하이드로브로믹(hydrobromic), 포스포릭(phosphoric), 나이트릭(nitric), 설퓨릭(sulfuric), 글라이콜릭(glycolic), 파이러빅(pyruvic), 메탄설포닉(methanesulfonic), 에탄설포닉(ethansulfonic), 톨루엔설포닉(toluenesulfonic), 살리실릭(salicyclic), 벤조익(benzoic), 및 유사하게 알려진 수용가능한 산과 같은 유기 및 무기산으로부터 유도된 것이다.

화학식 1의 구체적인 예는 다음과 같다:

2-[3-(5-플루오르-1H-인돌-3-일메틸)-아제티딘-1-일메틸]-8-메틸-2,3-다이하이드로-[1,4]다이옥시노[2,3-f]퀴놀린;

2-[3-(5-플루오르-1H-인돌-3-일메틸)-피페리딘-1-일메틸]-8-메틸-2,3-다이하이드로-[1,4]다이옥시노[2,3-f]퀴놀린;

2-[3-(6-플루오르-1H-인돌-3-일메틸)-피페리딘-1-일메틸]-8-메틸-2,3-다이하이드로-[1,4]다이옥시노[2,3-f]퀴놀린;

2-[3-(1H-인돌-3-일메틸)-아제티딘-1-일메틸]-8-메틸-2,3-다이하이드로-[1,4]다이옥시노[2,3-f]퀴놀린;

2-[3-(5-플루오르-1-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-아제티딘-1-일메틸]-8-메틸-2,3-다이하이드로-[1,4]다이옥시노[2,3-f]퀴놀린;

2-({4-[(6-플루오르-1H-인돌-1-일)메틸]-피페리딘-1-일}-8-메틸-2,3-다이하이드로-[1,4]다이옥시노[2,3-f]퀴놀린;

2-({4-[(6-플루오르-1H-인돌-1-일)메틸]-피페리딘-1-일}-8-에틸-2,3-다이하이드로-[1,4]다이옥시노[2,3-f]퀴놀린;

1-[(1-{[8-메틸-2,3-다이하이드로-[1,4]다이옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일]메틸)피페리딘-4-일]-1H-인돌-6-카보나이트릴;

2-[3-(6-플루오르-인돌-1-일메틸)-아제티딘-1-일메틸]-8-메틸-2,3-다이하이드로-[1,4]다이옥시노[2,3-f]퀴놀린;

2-{3-[2-(6-플루오르-인돌-1-일)-에틸]-아제티딘-1-일메틸]-8-메틸-2,3-다이하이드로-[1,4]다이옥시노[2,3-f]퀴놀린;

1-{2-[1-(8-메틸-2,3-다이하이드로-[1,4]다이옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일]메틸)-아제티딘-3-일]에틸}-1H-인돌-6-카보나이트릴;

8-메틸-2-[3-(5-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-아제티딘-1-일메틸]-2,3-다이하이드로-[1,4]다이옥시노[2,3-f]퀴놀린;

본 발명에 따른 화합물은 다음의 일반적인 설명 및 특정 실시예에 따라 제조된다. 사용된 변수는 특별히 언급이 없으면 화학식 1에 따르는 것으로 한다. 구체적으로 하기 반응식 1에 의해, 적절히 치환된 아자헤테로고리는 다이메틸 설폭사이드와 같은 용매하에서 적절하게 치환된 벤조다이옥산 메틸토실레이트 또는 브로마이드와 수 시간동안 70-100℃의 온도로 가열하면 화합된다. 택일적으로 적절하게 치환된 아자헤테로고리는 적절하게 치환된 벤조다이옥산 카복실릭 산염화물에 의해 아실화될 것이고, 생성된 아마이드는 리튬 알루미늄 하이드라이드나 보레인/THF 같은 적절한 환원제와 함께 아민으로 환원된다. 아자헤테로고리는 또한 소듐 사이아노보로하이드라이드와 같은 환원제의 존재 하에서 적절하게 치환된 벤조다이옥산 카복사알데하이드와 화합될 것이다.

[반응식 1]

벤조다이옥산 메틸토실레이트들과 할라이드들은(1) 알려진 화합물들이거나 하기 반응식 2에 서술한 방법 a에 의해 적절하게 치환된 살리실알데하이드로부터 제조될 수 있다. 살리실알데하이드(3)는 적절한 염기의 존재하에서 글리시딜 에피할로하이드린 또는 아릴설포네이트와 함께 알킬화된다. 알데하이드부분은 다음에 Baeyer-Villager 공정에 의해 페놀로 전환되고 벤조다이옥산 메탄올(5)로의 고리화는 포타슘 카보네이트와 같은 염기와의 처리에 의하여 영향받는다. 알코올은 p-톨루엔 설포닐클로라이드와 3차 아민 염기를 처리함으로써 토실레이트가 만들어지며 처리에 의하여 브로마이드를 만들 수도 있다. 택일적으로(b), 치환된 살리실알데하이드(6)는 벤질같은 적절한 보호기에 의해서 보호될 수 있으며, 알데하이드(7)는 상기와 같이 페놀로 변환된다. 에피할로하이드린 또는 아릴설포네이트와의 처리에 의해 페놀이 글리시딜 에터로 만들어지고, 비보호화와 고리화는 소듐 바이카보네이트의 존재하에 수소 전이에 의하여 단일 경로의 영향을 받는다. 브로마이드와 토실레이트는 상기한 바대로 제조된다. 또는 벤조다이옥산 메틸브로마이드는 상기 공정(c)에서 보여주는 바와 같이 적절히 치환된 구아이아콜(10)로부터 제조될 수도 있다. 구아이아콜은 상기한 바대로 에피할로하이드린 또는 아릴설포네이트와 함께 알킬화된다. 메틸 에터(11)는 다음에 48% HBr로 처리되어 분해되며, 이것은 또한 에폭사이드를 브로모하이드린(12)으로 변환한다. 벤조다이옥산 메틸브로마이드(1)로의 직접적인 고리화는 Mitsonobu 공정에 의하여 영향을 받는다.

[반응식 2]

R⁴는 H인 경우 본 발명의 2,3-다이하이드로-1,4-다이옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸아민은 하기 반응식 3에 도시한 바와 같이 택일적으로 제조된다. 구체적으로 적절하게 치환된 나이트로구아이아콜(13)은 소듐 하이드라이드와 같은 적절한 염기의 존재 하에서 알릴 브로마이드와 알킬화된 다음, 수산화나트륨과 같은 시약에 의해 디메틸화된다. 그 결과로 생성되는 4-나이트로-2-알릴록시페놀(15)은 수소화나트륨과 같은 염기의 존재 하에 글리시딜 토실레이트 또는 에피할로하이드린과 알킬화되고나서, 메시틸렌 또는 자일렌과 같은 고비점 용매 내에서 가열되어 알릴기의 재배열과 다이옥산 고리의 고리화에 영향을 준다. 그 결과로 생성되는 1차 알코올(17)은 3차 아민 또는 피리딘의 존재 하에 p-톨루엔설포닐 클로라이드와의 반응에 의해 토실레이트로 변화되거나, 택일적으로 트라이페닐포스파인과의 화합 하에서 카본 테트라브로마이드 또는 카본 테트라클로라이드와의 반응에 의해 할로겐 화합물로 변화된다. 그 다음, 알릴측 사슬은 메틸렌 클로라이드나 벤젠의 환류 하에 비스-아세토나이트릴 팔라듐(II)의 촉매 처리에 의해 이성질화된다. 다이옥산/물의 환류 하에 셀레늄 다이옥사이드와 함께 18의 알릴 산화에 의해 o-나이트로신나마알데하이드가 생성되는데, 이는 아세트산 하의 철과 환원될 때, 상기 2,3-다이하이드로-1,4-다이옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-메틸토실레이트(19) 또는 할라이드로 고리화한다. 다이메틸 술폭사이드와 같은 고비점 용매 하에서 토실레이트나 할라이드를 적절히 치환된 아자헤테로고리들로 치환함으로써 본 발명의 표제 화합물을 얻는다.

[반응식 3]

R⁴는 알킬의 경우 본 발명에 따른 상기 2,3-다이하이드로-1,4-다이옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸아민은 하기의 방법(반응식 4)에 의해서, 상술한 나이트로 올레핀으로부터 제조될 수 있다. 재배열된 올레핀(18)은 오존 및 3차 아민과 또는 오스뮴 테트라옥사이드 및 소듐 퍼아이오데이트와 함께 연속적으로 처리되어 o-나이트로벤즈알데하이드(20)를 생성한다. Wittig 조건 하에서 적절한 트라이페닐포스포릴리덴 케톤과의 응축에 의해 o-나이트로신나밀 케톤(21)이 생성되는데, 이는 아세트산 하의 철에 의해 환원될 때 대응하는 2,3-다이하이드로-1,4-다이옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-메틸토실레이트(22)으로 고리화한다. 상기와 같이 토실레이트를 적절하게 치환된 아자헤테로고리들로 대체함으로써 본 발명의 화합물이 생성된다. 틴(II) 클로라이드와 나이트로기의 환원에 뒤이어 상술한 Wittig 과정에서 트라이메틸 포스포노아세테이트를 트라이페닐포스포릴리덴으로 케톤으로의 치환과 산 존재 하에서의 고리화에 의해 R⁴ 가 하이드록시인 본 발명의 화합물을 얻는다. 포스포릴 클로라이드 또는 브로마이드와 같은 무기산 클로라이드와 하이드록시 유도체의 처리에 의해 R⁴가 할로인 본 발명의 화합물을 얻는다. 틴(II) 클로라이드와 나이트로기의 환원에 뒤이어 상술한 Wittig 과정에서 다이에틸 사이아노포스포네이트를 트라이페닐포스포릴리덴 케톤으로의 치환과 산 존재 하의 고리화에 의해 R⁴가 아미노인 본 발명의 화합물을 얻는다.

[반응식 4]

2,3-다이하이드로-1,4-다이옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸아민의 6번 위치에 R¹이 첨가된 본 발명의 화합물은 하기 반응식 5에 따른 Skraup 퀴놀린 합성의 변화에 의해 택일적으로 제조될 수 있다. 적절하게 치환된 벤조다이옥산 메틸토실레이트(23)는 다이클로로에탄과 같은 용매 내에서 질산과 표준 조건 하에서 질산화되고, 생성된 나이트로화합물(12)은 백금과 같은 촉매의 존재 하에서 설파이트 카본상의 수소와의 처리에 의해 환원된다. 염화수소 및 p-클로라닐 또는 나프토퀴논과 같은 산화제의 존재 하에서 생성된 아닐린(25)과 아크롤레인과의 처리에 의해 대응하는 2,3-다이하이드로-1,4-다이옥시노[2,3-f]퀴놀린(26)을 얻는다. 상술한 바와 같이 토실레이트를 적절하게 치환된 아자헤테로고리들로 대체함으로써 본 발명의 화합물을 얻는다.

[반응식 5]

본 발명에 따른 2-3-다이하이드로-1,4-다이옥시노[2,3-f]퀴나졸린-2-일메틸아민은 하기 반응식 6에 따라 제조된다. 상술한 o-나이트로벤즈알데하이드(20)는 소듐 아세테이트와 같은 적절한 염기의 존재 하에서 하이드록실아민 하이드로클로라이드와의 처리에 의해 옥심(27)으로 변화되고, 나이트로기는 탄소상 팔라듐의 수소화에 의해 아민으로 환원된다. 퀴나졸린 N-옥사이드로의 고리화는 Ostrowski 방법에 따른 적절한 오쏘 에테르와의 환류에서의 처리에 의해 영향을 받는다(Heterocycles, vol. 43, No. 2, p.389, 1996). 퀴나졸린 N-옥사이드는 Raney-nickel상에서 수소와 같은 적절한 환원제에 의해 퀴나졸린(28)으로 환원된다. 택일적으로, 오쏘 에테르 내에서 환류의 확장된 시간에 의해 불균형 반응을 통해 직접 환원된 퀴나졸린을 얻고, 2-3-다이하이드로-1,4-다이옥시노[2,3-f]퀴나졸린-2-메틸토실레이트 또는 할라이드는 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다. 다이메틸 설폭사이드와 같은 몇몇 고비점 용매 내에서 토실레이트나 할라이드를 적절하게 치환된 아자헤테로고리들로 대체함으로써 본 발명에 따른 화합물을 얻는다.

[반응식 6]

본 발명의 2,3-다이하이드로-1,4-다이옥시노[2,3-f]퀴나졸린-2-일메틸아민은 하기 반응식 7에 나타낸 방법에 의해 상술한 재배열된 올레핀으로부터 택일적으로 제조될 수 있다. 나이트로 올레핀(18)은 우선 에틸 아세테이트의 환류 하에서 주석 클로라이드 이수화물과 같은 적절한 환원제와의 처리에 의해 아닐린으로 환원된다. 그 다음, 올레핀(29)은 과량의 소듐 퍼아이오데이트의 존재 하에서 오스뮴 테트라옥사이드 촉매와 분해에 의해 알데하이드(30)로 변화된다. 2,3-다이하이드로-1,4-다이옥시노[2,3-f]퀴나졸린-2-메틸토실레이트(28) 또는 할라이드로의 직접적인 고리화는 암모니아와 아미도 알데하이드(30)와의 처리에 의해 직접 영향을 받고, 상술한 바와 같이 다이메틸 설폭사이드와 같은 몇몇 고비점 용매 내에서 토실레이트나 할라이드를 적절하게 치환된 아자헤테로고리들로 대체함으로써 본 발명의 화합물을 얻는다.

[반응식 7]

본 발명의 2,3-다이하이드로-1,4-다이옥시노[2,3-f]퀴녹살린-2-일메틸아민은 하기 반응식 8에 나타낸 것과 같이 제조된다. 상술한 o-나이트로벤즈알데하이드(20)는 크로뮴 트라이옥사이드(Jones' 산화법) 또는 소듐 클로라이트와 같은 적절한 산화제에 의해 o-나이트로벤조익산(31)으로 산화되고, 상기 산은 다이이소프로필에틸아민과 같은 3차 염기의 존재 하에서 다이페닐포스포릴 아자이드(DPPA)와 o-나이트로아닐린(32)으로 변화된다. 생성된 나이트로아닐린을 탄소상 팔라듐 및 수소와 함께 결과적으로 다이아민(33)으로 환원하고, 적절한 다이카보닐 화합물(예를 들어, 글리옥살, 2,3-부탄다이온, 3,4-헥사다이온)과의 처리에 의해 고리화함으로써 2,3-다이하이드로-1,4-다이옥시노[2,3-f]퀴녹살린-2-메틸토실레이트(34) 또는 할라이드를 얻는다. 다이메틸 설폭사이드와 같은 몇몇 고비점 용매 내에서 토실레이트나 할라이드를 적절하게 치환된 아자헤테로고리들로 치환함으로써 본 발명의 화합물을 얻는다.

[반응식 8]

상술한 바와 같이, 화학에서 사용되는 o-나이트로벤즈알데하이드(20)는 하기 반응식 9에 나타낸 것과 같이 택일적으로 제조될 수 있다. 적절한 모노-알릴레이트 카테콜(35)은 상술한 바와 같이 클리시딜 토실레이트와 함께 제조되고, 메시틸렌의 환류 하에 재배열된다. 벤조다이옥산 메탄올(37)으로의 고리화는 에탄올 내의 소듐 바이카보네이트와의 처리에 의해 영향을 받으며, 알코올은 상술한 것처럼 토실레이트(38)나 할라이드로 변환된다. 상술한 것처럼 메틸렌 클로라이드의 환류 하의 비스-아세토나이트릴 팔라듐(II) 촉매와의 처리 및 오존 또는 오스뮴 테트라옥사이드/소듐 퍼아이오데이트와의 분해에 의해 이중 결합이 재배열된 다음, 생성된 알데하이드(39)는 질산 및 틴(IV) 클로라이드의 화합에 의해 자리선택적으로 질산화한다.

[반응식 9]

본 발명의 7,8-다이하이드로[1,4]다이옥시노[2,3-g][1,3]벤조옥사졸-8-일메틸아민은 하기 반응식 10에 도시된 바와 같이 제조된다. 반응식 7에 나타낸 아미도 올레핀(17)은 소듐 퍼아이오데이트의 존재 하에서 오스뮴 테트라옥사이드 촉매와의 처리에 의해 대응하는 o-아미도벤즈알데하이드(30)로 분해된다. 알데하이드는 Baeyer-Villager 반응에서 메타-클로로퍼옥시벤조익산과의 처리에 의해 페놀(40)로 변화되고, 7,8-다이하이드로[1,4]다이옥시노[2,3-g][1,3]벤조옥사졸(41)은 오쏘 에스터와 같은 적절한 탈수제 또는 p-톨루엔설포닉산과 같은 산촉매와의 환류 하에서의 처리에 의해 영향을 받는다. 다이메틸 설폭사이드와 같은 몇몇 고비점 용매 내에서 토실레이트나 할라이드를 적절하게 치환된 아자헤테로고리들로 대체함으로써 본 발명의 화합물을 얻는다.

[반응식 10]

택일적으로(반응식 11), 올레핀이 오스뮴 테트라옥사이드/소듐 퍼아이오데이트와 처리함으로써 알데하이드(43)로 분해되고, 상기 알데하이드는 Baeyer-Villager 과정에 의해 페놀(44)로 변화되기 전에 나이트로 올레핀(18)은 상술한 반응식 7에서 나타낸 바와 같이 틴(II) 클로라이드와의 환원 및 카보벤족시(Cbz)와 같은 적절한 보호기와 함께 보호될 수 있다. 탄소상 팔라듐의 수소 처리에 의한 탈보호화(deprotection)에 의해 o-아미노페놀(45)을 얻는데, 이는 적절한 오쏘 에스터, 카복시산 또는 무수물과의 처리에 의해 7,8-다이하이드로[1,4]다이옥시노[2,3-g][1,3]벤조옥사졸(41)로 고리화된다. o-아미노페놀과 사이아노겐 브로마이드나 클로라이드 또는 적절하게 치환된 카바모일 클로라이드와의 처리로 R⁴가 아미노인 본 발명의 화합물을 제조한다. 포스포릴 클로라이드 또는 브로마이드와 같은 무기 무수물과의 처리를 거쳐 o-아미노페놀과 카보닐 다이이미다졸의 처리에 의해 R⁴가 할로인 본 발명의 화합물을 제조하는 옥사졸론을 얻는다. 상술한 토실레이트와 적절하게 치환된 아자헤테로고리들과의 치환에 의하여 본 발명의 화합물을 얻는다.

[반응식 11]

R¹이 수소이고 R⁴가 알킬인 본 발명의 화합물은 하기 반응식 12에 따라 가장 용이하게 제조된다. 적절한 2',3',4'-트라이하이드록시아실페논(46)은 소듐 카보네이트와 같은 염기의 존재 하에서 글리시딜 토실레이트 또는 에피할로하이드린과 자리선택적으로 알킬화되어 대응하는 7-아실-8-하이드록시벤조다이옥산-2-메탄올(47)을 생성한다. 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 소듐 아세테이트의 반응에 의한 케톤에서 옥심(48)으로의 변환에 이어서, 옥사졸(49)로의 고리화는 적절한 다이메틸알카노익산 아마이드 하에서 포스포릴 클로라이드와의 처리에 의해 영향을 받는다. 생성된 7,8-다이하이드로-1,6,9-트라이옥사-3-아자-사이클로펜타[a]나프탈렌-8-메탄올은 피리딘 하의 p-톨루엔설포닐 클로라이드와의 처리에 의해 토실레이트(50)로 변화되고, 상술한 바와 같이 본 발명의 화합물을 제조하기 위해 적절한 아자헤테로고리들과 결합된다.

[반응식 12]

본 발명의 7,8-다이하이드로-3H-6,9-다이옥사-1,3-다이아자-사이클로펜타[a]나프탈렌은 하기 반응식 13에 도시한 바와 같이 제조될 수 있다. 반응식 8에서 상술한 다이아민(33)은 적절한 카복실릭산과 환류하는 처리에 의하여 고리화되어 이미다졸(51)을 생성한다. 높은 끓는점을 가진 카복실릭산 하에서의 다이아민 하이드로클로라이드의 환류는 때때로 클로라이드와 함께 토실레이트기의 대체를 일으킨다. 다이메틸 설폭사이드와 같은 어떤 고비점 용매하에서 적절히 치환된 피페리딘과의 토실레이트 또는 할라이드의 대체는 R⁷이 수소, 퍼플루오르알킬, 또는 알킬인 경우, 본 발명의 7,8-다이하이드로-3H-6,9-다이옥사-1,3-다이아자-사이클로펜타[a]나프탈렌을 생성한다. 포스포릴 클로라이드 또는 브로마이드와 같은 무기 무수물과의 처리를 거쳐 다이아민과 카보닐 다이이미다졸의 처리에 의해 R⁷이 할로인 본 발명의 화합물을 제조하는 이미다졸론을 얻는다. 상술한 토실레이트와 적절하게 치환된 아자헤테로고리들과의 치환에 의하여 본 발명의 표제 화합물을 얻는다.

[반응식 13]

본 발명의 2,3-다이하이드로-7H-[1,4]다이옥시노[2,3-e]인돌은 하기 반응식 14에 도시한 바와 같이 제조될 수 있다. 구체적으로 반응식 3에서 상술한 Claisen 재배열(rearrangement)로부터의 일차 알코올(17)은 3차 아민이나 피리딘의 존재하에서 p-톨루엔설포닐 클로라이드와 함께 토실레이트(52)로, 또는 택일적으로 트라이페닐포스핀과의 화합 하에서 카본 테트라브로마이드 또는 카본 테트라클로라이드와의 반응에 의해서 할라이드로 변환된다. 알릴 곁가지는 다음에 낮은 온도에서 오존과 함께 처리하고, 이후에 다이이소프로필에틸아민 또는 트라이에틸아민같은 3차 아민과 함께 work-up하거나, 오스뮴 테트라옥사이드 및 소듐 퍼아이오데이트 촉매와 함께 처리되어 알데하이드(53)로 분해된다. 플래티늄 옥사이드상의 수소와 함께 나이트로기의 환원은 R⁸이 수소인 인돌의 형성을 직접적으로 이끈다. 택일적으로 알데하이드는 적절한 알킬 Grignard 시약이나 세슘 플루라이드의 존재하에서 트라이플루오르메틸 트라이메틸실레인과 함께 처리될 수 있고, 다음에 피리디니윰 클로로크로메이트(PCC) 또는 Swern 시약과 같은 적절한 산화제와 함께 케톤으로 산화되고 플래티늄 옥사이드상의 수소와 함께 환원되어 R⁸이 알킬 또는 트라이플루오르메틸인 인돌을 얻는다.

[반응식 14]

본 발명의 2,3-다이하이드로-7H-[1,4]다이옥시노[2,3-e]인돌은 택일적으로 다음의 공정(반응식 15)에 의해 나이트로알데하이드(20)로부터 제조될 수 있다. o-나이트로벤즈알데하이드(20)는 대응하는 o,β-다이나이트로스타이렌을 얻기 위해 적절한 염기촉매의 존재 하에서 적절한 나이트로알칸과 응축된다. 카본 상의 팔라듐 상에서 수소와 함께인 양쪽 나이트로기들의 환원은 인돌 형태로의 고리화가 수반된다. 상술한 토실레이트와 적절하게 치환된 아자헤테로고리들과의 치환에 의하여 본 발명의 표제 화합물을 얻는다.

[반응식 15]

본 발명의 화합물은 종래의 방법에 의해 자신의 거울상 이성질체로 용해될 수 있거나, 바람직하게, 각각의 거울상 이성질체는 상술한 과정에서의 에피할로하이드린이나 라세믹 글리시딜 토실레이트 대신에 (2R)-(-)-글리시딜 3-나이트로벤젠-설포네이트 또는 토실레이트(S 벤조다이옥산 메탄아민에 대해) 또는 (2S)-(+)-글리시딜 3-나이트로벤젠-설포네이트 또는 토실레이트(R 거울상 이성질체에 대해)의 치환에 의해 직접 제조될 수 있다.

또 다른 방법으로, 본 발명의 헤테로고리-접합된 벤조다이옥산은 반응식 16에 따라 제조될 수 있다. 화합물 I의 합성은 58(여기서, Hal은 Br, Cl 또는 I와 같은 할로겐)을 생성하기 위해 아세토나이트릴 하의 N-할로석시니미드와 같은 시약과 함께 R'이 탄소수 1-6의 알킬인 57의 할로겐화로부터 출발하는 단계들로 구성된다. 메틸렌 클로라이드와 같은 적절한 용매 내의 보론 트라이브로마이드, 보론 트라이클로라이드, 알루미늄 트라이클로라이드, 페릭 클로라이드, 또는 트라이메틸실릴 아이오다이드와 같은 루이스 산과, 또는 HBr 과 HCl과 같은 강한 수소산과의 58의 탈보호화는 염 59를 생성한다. 자유 염기 59는 에탄올이나 메탄올과 같은 극성 용매 내에서 Amberlyst A-21 수지 슬러리와의 중화에 의해 얻을 수 있다.

51의 알킬화는, 자유 염기 또는 염으로서, 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트, 또는 트라이에틸아민과 같은 염기의 존재와 DMSO, DMF, 또는 DMA와 같은 적절한 극성 용매 하에서, 벤질 또는 치환된 벤질에 의해 보호된 글리시딜 에테르(, 여기서 R"은 벤질, 4-브로모벤질, 3,4-다이메톡시벤질, 2- 또는 4-나이트로벤질, 또는 4-메톡시벤질과 같은 치환된 벤질)와 함께 60을 얻는다. 그리고 나서, 60은 트라이스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐, 테트라키스(트라이페닐포스파인)팔라듐, 또는 팔라듐 아세테이트와 같은 팔라듐 촉매를 (±) BINAP 및 그것의 분리 거울상 이성질체, (±) Tol-BINAP 및 그것의 분리 거울상 이성질체; 1-1'-비스(다이페닐포스피노) 페로센, 1,3-비스(다이페닐포스피노)프로판, 및 1,2비스(다이페닐-포스피노)에탄으로 이루어지는 군으로부터의 리간드와 NaH, LiH, KH, 포타슘 카보네이트, 소듐 카보네이트, 티타늄 카보네이트, 세슘 카보네이트, 포타슘 t-부톡사이드 또는 포타슘 포스페이트 트라이베이식과 같은 염기의 존재 하에서 톨루엔, 또는 택일적으로, NaH, LiH, KH와 같은 염기의 존재 하에 톨루엔과 같은 적절한 용매 하에서 요오드화 구리와 같은 촉매와 함께, 적절한 용매 하에서 사용함으로써 고리화되어 61을 얻을 수 있다.

[반응식 16]

메틸렌 클로라이드와 같은 적절한 용매 하에서의 보론 트라이브로마이드, 보론 트라이클로라이드, 알루미늄 트라이클로라이드, 페릭 트라이클로라이드, 트라이메틸실릴 요오드와 같은 루이스 산, 또는 HBr 및 HCl과 같은 강 수소산과 함께, 또는 Pb 촉매 및 수소, 사이클로헥센, 메틸 사이클로헥센, 또는 암모늄 포르메이트와 같은 수소 전이 시약을 사용한 환원 분해 조건 하에서, 퀴놀린 61의 탈보호화는 헤테로고리-접합된 벤조다이옥산메탄올 62를 얻는다. R"'이 p-톨루엔설포네이트, 메탄설포네이트, 2-, 3-, 또는 4-나이트로벤젠설포네이트, 또는 2- 또는 4-브로모벤젠설포네이트와 같은 설포네이트인 65를 얻기 위해 62의 하이드록시 일부분은 메틸렌 클로라이드, THF, 또는 톨루엔과 같은 적절한 용매 내에서 트라이에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기의 존재 하에 p-톨루엔설포닐 클로라이드, 메탄설포닐 클로라이드, 2-, 3- 또는 4-나이트로벤젠설포닐 클로라이드, 또는 2- 또는 4-브로모벤젠설포닐 클로라이드와 같은 아릴- 또는 알킬설포닐 클로라이드와 힘께 활성화될 수 있다. THF, 다이옥산, DMSO, DMF, 또는 DMA와 같은 극성 용매 내에서 Hunig 염기(다이이소프로필 에틸아민), 포타슘 카보네이트, 또는 소듐 카보네이트와 같은 염기의 존재 하에, 본 발명에 적합한 아자헤테로고리들과 63의 최종 짝짓기에 의해 본 발명의 화학식 1의 화합물을 얻는다.

상기 화학식에 적합한 페놀, 구아이아콜, 카테콜, 2',3',4-트라이하이드록시아실페논 및 벤조다이옥산 메틸토실레이트는 잘 알려진 화합물이거나 또는 당업자에 의해 제조될 수 있다. 아자헤테로고리들은 잘 알려진 것이거나 Baker et al. in WO 94/02477, Gil et. al. in WO 94/24215 또는 Arora et. al. in WO 00/38677에 의해 개시된 공정을 사용함으로써 당업자에 의해 용이하게 제조될 수 있다. Q가 a) 및 m, n 그리고 p인 경우, 아자헤테로고리들은 반응식 17에 개시된 방법에 따라 택일적으로 제조될 수 있다. 적절히 치환된 아제티디논(64)은 (메톡시메틸)트라이페닐포스피니윰 클로라이드 및 소듐 하이드라이드로부터 생성된 베타인과 함께 64의 Wittig 반응, 다음에 수용산과 함께 결과물인 이놀 에테르(65)의 수화반응을 포함하는 두 단계 공정에 의하여 동종의 알데하이드로 변환된다. 알데하이드(66)는 응축된 생성물(67)을 얻기 위해 소듐 하이드록사이드와 같은 염기의 영향 하에서 적절히 치환된 인돌과 반응된다. 트라이에틸실레인으로 환원하고, 수소전이에 의하여 탈보호화되면 본 화합물의 어떤 화합물의 제조에 사용할 수 있는 인돌메틸아제티딘(68)을 얻는다.

[반응식 17]

Q가 b)인 경우, 아자헤테로고리들은 반응식 18에 개시된 방법에 따라 택일적으로 제조될 수 있다. L이 이탈기를 나타낼 때, 적절히 치환된(P는 카보벤질록시, t-부톡시카보닐, 벤즈하이드릴, 벤질 같은 보호기로 나타난다) 헤테로고리알킬 할라이드, 토실레이트 또는 메탄설포네이트(69)는 N,N-다이메틸포름아마이드 또는 메틸설폭사이드와 같은 극성용매 하에서 소듐하이드라이드와 같은 베이스의 존재 하에 적절히 치환된 인돌과 화합되고 40-100℃로 가열되어진다. 본 화합물의 어떤 화합물의 제조에 사용할 수 있는 아자아헤테로고리들(68)을 얻기 위해 결과물인 알킬화된 인돌(70)은, 예를 들면 카보벤질록시, 벤질 또는 벤즈하이드릴에 대하여는 카본상의 팔라듐상의 수소화 반응, t-부톡시카보닐에 대해서는 산 처리 등 적절한 방법에 의해 탈보호화 된다.

[반응식 18]

Cheetham 외(Neuropharmacol. 32:737)에 의해 사용된 것과 유사한 프로토콜이 세로토닌 전달체에 대한 본 발명의 화합물의 친화도를 측정하기 위해 사용되었다. 수컷 쥐의 전두골 외피막으로부터 ³H-패록세틴을 치환하는 화합물의 효능은 Tom Tech 여과 장치를 사용하여 자유 ³H-패록세틴과 Wallac 1205 베타 플레이트^®로부터 양적 경계 방사성에 대항되도록 측정된다. 따라서, 표준 임상용 항우울제로 결정되는 K_j'는 플루옥세틴에 대하여 1.96 nM, 이미프라민에 대하여 14.2 nM 그리고 지멜리딘에 대하여 67.6 nM이다. 쥐의 전두골 외피 내에 결합된 ³H-패록세틴과 ³H-세로세틴 흡수 억제제사이에 강한 상관관계가 발견되어 왔다.

세로토닌 5-HT_1A 수용체에 대한 높은 친화도는 Hall 외, J. Neurochem. 44, 1685 (1985)의 과정을 변화시킨 CHO 셀을 인간 5-HT_1A 수용체와 안정적으로 감염시키는데 사용되는 방법으로 5-HT_1A 세로토닌 수용체로부터 [³H] 8-OHDPAT(다이프로필아미노테트랄린)을 치환하는 청구항 화합물의 능력을 테스트함으로써 입증되었다. 본 발명의 화합물들의 5-HT_1A 친화도는 하기 K_j'로 보고된다.

5-HT_1A 수용체에서 대항 작용은 Lazareno 및 Birdsall(Br. J. Pharmacol. 109: 1120, 1993)에 의하여 사용되는 것과 유사한 ³⁵S-GTPγS 결합 실험에 의해 측정되는데, 그 시험 화합물에서 복제 인간 5-HT_1A 수용체에 포함된 격막에 대해 ³⁵S-GTPγS 결합에 영향을 미치는 능력이 측정된다. 길항제는 결합에 있어서는 증가하는 반면 길항제는 표준 물질 8-OHDPAT의 효과에는 역행하며 증가하지 않는다. 시험 화합물의 최대 억제 효과는 I_max로 나타내며, 반면 그 효능은 IC ₅₀ 으로 정의된다.

가지 표준 실험 과정의 결과는 하기에 나타내었다:

	5-HT_1A 기능	5-HT 전달체 친화도	5-HT_1A 수용체친화도
화합물	KI (nM)	KI (nM)	IC ₅₀ (nM) (I_max)
실시예 1	2.50	1.29	59.5(73.7)
실시예 2	3.30	15.30	552.4(100)
실시예 3	3.40	15.12	666.4(100)
실시예 4	9.20	0.56	37.2(76.4)
실시예 5	16.70	0.72	34.5(96.3)
실시예 6	9.55	1.01	241.8(85.5)
실시예 7	15.18	1.61	208.1(81.5)
실시예 8	6.56	0.60	243.2(100)
실시예 9	55.00	0.11
실시예 10	1.90	4.26	342.8(80.0)
실시예 11	1.52	2.86	250.9(85.0)
실시예 12		1.04	38.6(89.5)

항우울제 플루옥세틴, 패록세틴 및 세트랄린과 같이, 본 발명의 화합물은 뇌 신경전달물질 세로토닌의 재흡수를 잠재적으로 차단하는 능력을 갖는다. 따라서 본 발명은 우울증(주요우울장애, 소아기우울증, 그리고 경우울증을 포함하나 이에 한정되지 않음), 불안, 공황장애, 외상후 스트레스장애, 월경전불쾌장애(월경증후군으로도 알려진), 주의력결핍장애(과민성 및 비과민성), 강박성성격장애(발모광을 포함하나 이에 한정되지 않음), 강박장애(자폐증을 포함하나 이에 한정되지 않음), 사회불안장애, 일반적인 불안장애, 비만, 신경성식욕부진과 신경성대식증과 같은 먹기장애들, 혈관운동성홍조, 코카인과 알코올중독, 성기능 장애(조루증을 포함하나 이에 한정되지 않음), 실금(변실금, 급성 실금, 실금, 일출성 실금, 수동적 실금, 반사적 요실금, 스트레스성 요실금, 운동성 요실금 및 요실금을 포함하되 이에 한정되지 않음), 및 통증(편두통, 만성 요통, 환상지통, 신경병증과 같은 신경통, 및 헤르페스 후유 신경통을 포함하되 이에 한정되지 않음) 및 관련된 질병과 같이 통상적으로 세로토닌 선택적 재흡수 억제제(SSRI) 항우울제들로 치료하는 질병의 치료에 유용하다. 게다가 본 발명의 화합물들은 강력한 친화도와 뇌의 5-HT_1A 세로토닌 수용체에서의 길항제 활성을 갖는다. 최근 약 혼합제(예를 들면, 플루옥세틴 및 핀도롤)를 이용한 임상실험은 SSRI 활성과 5-HT_1A 길항작용을 합친 것이 치료를 위한 항우울제 효능의 좀 더 빠른 공격을 증명하였다(Blier 과 Bergeron, 1995; F. Artigas et. al., 1996; M. B. Tome et. al., 1997). 본 발명의 화합물들은 따라서 우울증의 치료를 위해 대단히 흥미있고 유용하다.

따라서 본 발명은 포유동물, 바람직하게는 인간의 상기에 나열한 각 질병의 치료, 예방, 억제 또는 완화하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 본 발명의 화합물을 필요로 하는 포유동물에게 약학적으로 효과적인 양을 제공하는 것으로 구성된다.

또한 본 발명은 최소한 하나의 화학식 1의 화합물, 이들의 혼합물, 및 또는 이들의 약제염, 및 약학적으로 수용 가능한 캐리어로 이루어진 중추신경계의 질병 상태나 조건을 치료하거나 제어하기 위한 약제 조성물을 포함한다. 그러한 조성물은 Remington's Pharmaceutical Science, 17판, ed. Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985)에서와 같은 수용 가능한 약제 과정에 따라 제조될 수 있다. 약학적으로 수용 가능한 캐리어는 계통에서의 다른 성분과 동일하고 생물학적으로 수용 가능하다.

본 발명의 화합물은 경구 또는 비경구로, 단일 또는 종래의 약제 캐리어와 함께 투여될 수 있다. 또한, 적절한 고체 캐리어는 착향료, 윤활제, 가용화제, 현탁화제, 충진제, 유동화제, 압축 보조제(compression aids), 결합제 또는 정제-분해제 또는 캡슐화제로서 작용할 수 있는 하나 또는 그 이상의 물질을 포함할 수 있다. 분말 내에서, 캐리어는 미세하게 분해된 활성 성분과의 혼합물 내의 미세하게 분해된 고체이다. 정제 내에서, 활성 성분은 적절한 비율로 필요한 압축 성질을 갖는 캐리어와 혼합되고 원하는 형태와 크기로 압축된다. 상기 분말 및 정제는 바람직하게 활성 성분을 99%까지 함유하고 있다. 적절한 고체 캐리어는 예를 들어, 칼슘 포스페이트, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 설탕, 락토오스, 텍스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 소듐 카복시메틸 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리딘, 저융점 왁스 및 이온 교환 수지를 포함한다.

액체 캐리어는 용액, 현탁액, 에멀전, 시럽 및 엘릭시르를 제조하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 활성 성분은 물, 유기 용매, 이들의 혼합물 또는 약제적으로 수용 가능한 기름 또는 지방과 같은 약제적으로 수용 가능한 액체 캐리어 내에서 용해 또는 현탁될 수 있다. 액체 캐리어는 가용화제, 유화제, 완충제, 방부제, 감미제, 착향제, 현탁제, 농후제, 착색제, 점성 완화제, 안정제 또는 오스모-조절제(osmo-regulator)와 같은 다른 적절한 약제 첨가물을 함유할 수 있다. 경구 또는 비경구 투여를 위한 액체 캐리어의 적절한 예로는 물(예를 들어 셀룰로오스 유도체, 바람직하게는 소듐 카복시메틸 셀룰로오스 용액과 같은 상술한 첨가제를 특히 함유하는), 알콜(모노하이드릭 알콜 및 글라이콜과 같은 폴리하이드릭 알콜을 포함) 및 그 유도체, 오일(예를 들어, 분별된 코코넛 오일 및 아라키스 오일)을 들 수 있다. 비경구 투여를 위하여 상기 캐리어는 또한 에틸 올레이트 및 이소프로필 마이리스테이트(myristate)와 같은 오일 에스테르일 수 있다. 무균 액체 캐리어는 비경구 투여를 위한 무균 액체 형태 조성물에도 사용된다.

무균 용액 또는 현탁액인 액체 약제 조성물은 예를 들어, 근육 내, 복막 내 또는 피하 주입에 의해 투여될 수 있다. 무균 용액은 또한 정맥으로 주입될 수도 있다. 경구 투여는 액체 또는 고체 화합물 형태든 가능하다.

바람직하게 약제 조성물은 단위 투약 형태, 예를 들어, 정제, 캡슐, 분말, 용액, 현탁액, 에멀전, 그래뉼, 또는 좌약과 같은 형태로 투여된다. 이러한 형태에서, 화합물은 적절한 양의 활성 성분을 포함하는 단위 투약 형태로 분리되는데; 단위 투약 형태는 패키지된 화합물, 예를 들어 패킷 파우더, 물약병, 앰플, 미리 주입된 주사기 또는 액체를 포함하는 작은 봉지이다. 단위 투약 형태는 예컨대, 캡슐 또는 정제 자체일 수 있으며, 또한 적절한 수의 패키지 형태 화합물일 수 있다.

환자에게 제공되는 양은 예방 또는 치료, 환자의 상태, 투여 방식 등과 같이 투여 대상, 투여 목적에 따라 달라진다. 치료상 적용에 있어서, 본 발명의 화합물은 적절한 만큼의 양으로 치료 또는 최소한 부분적으로 질병과 그 합병증을 완화할 수 있도록 이미 질병을 앓고 있는 환자에게 제공된다. 이를 위한 적절한 양을 "치료 효능량"이라 정의한다. 특정의 경우에 사용되는 투약은 내과 의사의 관여에 의해 객관적으로 결정되어야 한다. 관련된 변화 요건은 특정 조건 및 크기, 나이 및 환자의 응답 패턴을 포함한다. 일반적으로, 사람에게 적절한 투약 수준으로 제공하기 위해 최초 투약은 하루 5 mg으로 하여, 점차적으로 하루 약 150 mg까지 투약량을 늘려나간다.

여기서 사용되는 "제공한다"라는 의미는 본 발명의 화합물 또는 조성물을 직접적으로 투여하거나, 전구약물(prodrug), 유도체 또는 체내에서 동일한 양의 활성 화합물 또는 물질을 형성하는 유사체를 투여하는 것을 말한다.

본 발명은 화학식 1 과 1a 화합물의 전구약물을 포함한다. 여기서 사용되는 "전구약물"은 대사 수단(예를 들어, 수화반응)에 의해 vivo 내에서 화학식 1의 화합물로 변화될 수 있는 화합물을 의미한다. 다양한 형태의 전구약물은 당업자에게 잘 알려져 있는데, 예를 들어, Bundagaard, (ed,) Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al. (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et, al. (ed.), Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, 5장, 113-191 (1991), Bundgaard, et al., Journal of Drug Deliver Reviews, 8:1-38(1992), Bundgaard, J. of Pharmaceutical Science, 77:285 et seq. (1988); and Higuchi and Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975)에 논의된 바와 같다.

하기의 실시예에서는 본 발명의 대표적인 화합물을 제조하는 방법을 설명한다.

중간체 1: 3-알릴옥시-4-메톡시나이트로벤젠

5-나이트로구아이아콜의 소듐염 97.5 g (0.51 몰)을 1 리터의 DMF 용액에 용해하고, 1.5 당량의 알릴 브로마이드를 부가하였다. 많은 어두운 색이 방출되고 tlc(1:1 CH₂Cl₂/헥센)가 출발물질의 상실을 나타낸 후, 반응은 65℃에서 2시간 동안 가열되었다. 진공에서 용매를 농축하였고 잔여물을 물로 세척하였다. 생성물은 필터하여 분리시켰고, 진공에서 건조하였다. 그 결과 112 g의 엷은 노란색의 고체를 얻었다. 시료는 메탄올로 재결정화 하였고, 녹는점은 93∼94℃였다.

중간체 2: 2-알릴옥시-4-나이트로페놀

1 리터의 다이메틸 설폭사이드에 750 ml의 2 N 수용액상의 소듐 하이드록사이드를 첨가하여 그 혼합물을 65℃로 가열하였다. 출발 물질이 소비된 후, 상기에서 제조된 엷은 노란색의 고체 3-알릴록시-4-메톡시나이트로벤젠을 30분 간격으로 양적으로 부가한 다음 온도를 95℃로 올리고 3시간동안 유지하였다. 혼합물을 냉각시키고 1 L의 얼음과 1L의 2N HCl의 혼합물에 부었다. 균일한(tlc 1:1 CH₂Cl₂/헥센) 생성물을 제외한 73 그램의 원물질이 밝은 갈색의 고체로서 필터에 의해 분리되었다. 이 물질을 계속하여 1:1 헥센/메틸렌 클로라이드 내에 용해시켰고, 실리카겔을 통해 여과하여 68 g의 엷은 노란색 고체를 얻었다. 이 고체는 에틸/아세테이트/헥산으로부터 재결정화된 것이고, 녹는점은 61∼62℃였다. 상술한 초기 결정화에서의 수용성 모용액(aqueous mother liquor)은 2 L의 에틸 아세테이트와 함께 추출되었다. 이를 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과 및 증발시켜 어두운 오일을 얻었다. 1:1 CH₂Cl₂/헥센과 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 노란색 고체의 본 발명 화합물 12 g을 추가적으로 얻었다. CHCl₃ 내의 2% MeOH와 용리에 의해 진공 내에서 느리게 결정화되는 12 g의 어두운 오일을 얻었다. 이는 Claisen 생성물, 3-알릴-4-나이트로카테콜로 파악되었다.

중간체 3: 2-(2-알릴록시-4-나이토로 페녹시메틸)-옥시란

20 g (0.50 몰)의 60% NaH/미네랄 오일을 2 리터의 플라스크 내에 넣고 500 ml의 헥산으로 세척하였다. 상술한 단계에서 제조된 77 g(0.40 몰)의 2-알릴옥시-4-나이트로페놀에 이어, 1 L의 DMF를 부가하였다. 페놀의 첨가는 아르곤 하에서 양적으로 수행되었다. 아르곤 하에서 상온에서 30 분간 혼합물을 교반한 다음, 108 g(0.48 몰)의 (R)-글리시딜 토실레이트를 부가하여, 혼합물을 70∼75℃로 질소 하에 밤새도록 가열하였다. 냉각 시에, DMF를 진공에서 제거하였고, 1 리터의 메틸렌 클로라이드로 대체하였다. 이를 500 ml 양의 2 N HCl, 포화 소듐 바이카보네이트 및 포화 브라인(brine)으로 세척하였고, 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과시키고 진공에서 오일로 농축하여 1:1 헥산/메틸렌 클로라이드를 용리제로서 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피를 수행하였다. 그 결과 21 g의 순수 생성물을 엷은 노란색 고체로서 얻은 다음, 두 가지 출발 물질의 흔적에 의해 오염된 43 g의 생성물을 얻었다. 그 불순 물질을 1.2 L의 10% 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정시켜 34 g의 순수한(1:1 헥산/메틸렌 클로라이드와 실리카겔 tlc 상에서 균일한) (R)-2-(2-알릴옥시-4-나이트로페녹시메틸)-옥시란(녹는점 64℃)을 얻었다.

원소 분석: C₁₂H₁₃NO₅

계산치: C, 57.37; H, 5.21; N, 5.58

측정치: C, 57.50; H, 5.21; N. 5.43

중간체 4: 8-알릴-4-나이트로-2,3-다이하이드로-벤조(1,4)다이옥신-2-일)-메탄올

상술한 바에 의해 제조된 (R)-2-(2-알릴옥시-4-나이트로페녹시메틸)-옥시란 (20 g, 80 mmol)을 수소 하에서 24 시간동안 메시틸렌 내에서 155℃로 가열하였다. 형성된 검은색 고체를 여과하여 1.5 g의 극성(very polar) 물질을 얻었다. 용리제로 메틸렌 클로라이드와 함께 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피를 행하여 진공에서 용매를 증발시킴으로써 10 g의 회수된 출발 물질과 7.5 g의 원하는 재배열된 물질이고, 진공에서 고정되어 천천히 결정화된 (S)-(8-알릴-7-나이트로-2,3-다이하이드로-벤조(1,4)다이옥신-2-일)-메탄올을 얻었다(녹는점 67℃). 회수된 출발 물질을 기반으로 한 수율은 75 %이었다.

원소 분석: C₁₂H₁₃NO₅

계산치: C, 57.37; H, 5.21; N, 5.58

측정치: C, 57.26; H, 5.20; N. 5.35

중간체 5: 톨루엔-4-설포닉 산 8-알릴-7-나이트로-2,3-다이하이드로-벤조(1,4)다이옥신-2-일메틸 에스터

9.55 g (38.0 mmol)의 (S)-(8-알릴-7-나이트로-2,3-다이하이드로-벤조(1,4)다이옥신-2-일)-메탄올을 465 ml의 피리딘에 용해시켜, 29.0 g(152 mmol)의 p-톨루엔설포닐 클로라이드를 첨가하였고, 혼합물을 밤새도록 질소 하 상온에서 교반하였다. 그 다음, 과량의 토실 클로라이드를 냉각시키기 위해 물을 부가하였고, 용매를 진공에서 제거하여 메틸렌 클로라이드로 대체하였다. 이 용액을 포화 소듐 바이카보네이트와 포화 브라인과 2 N HCl로 세척하여, 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 여과, 진공 내의 증발 및 1:1 헥산/메틸렌 클로라이드와 실리카겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 12.6 g (92%)의 톨루엔-4-설포닉 산 (R)-알릴-7-나이트로-2,3-벤조(1,4)다이옥신-2-일메틸 에스테르를 얻고, 이를 고정상에서 탠 고체(녹는점 60∼62℃)로 천천히 결정화하였다.

원소 분석: C₁₉H₁₉NO₇S

계산치: C, 56.29; H, 4.72; N, 3.45

측정치: C, 56.13; H, 4.58; N. 3.44

중간체 6: {7-나이트로-8-[1-프로페닐]-2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-2-일}메틸 4-메틸벤젠설포네이트

1.03 g의 비스(아세토나이트릴)다이클로로팔라듐 (II)을 10.0 g (24.0 mmol)의 (R)-[8-알릴-7-나이트로-2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-2-일]메틸 4-메틸벤젠설포네이트 용액 700 ml에 첨가한 다음, 혼합물을 48 시간동안 질소 하에서 환류시켰다. 그리고 나서, 촉매는 여과에 의해 제거하였고 브라운 오일에 대해 진공에서 여과 농축하였다. 메틸렌 클로라이드를 용리제로 하여 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 화합물 E 및 Z 이성질체로서의 본 발명의 화합물 7.2 g을 얻었다. {(2R)-7-나이트로-8[(E)-1-프로페닐]-2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-2-일}메틸 4-메틸벤젠설포네이트를 순수 E 이성질체-함유 증류의 증발에 의해 노란색 고체로서 얻었다(녹는점 105∼106℃).

원소 분석: C₁₉H₁₉NO₇S

계산치: C, 56.29; H, 4.72; N, 3.45

측정치: C, 56.12; H, 4.64; N. 3.39

중간체 7: {7-나이트로-8[3-옥소-1-프로페닐]-2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-2-일}메틸 4-메틸벤젠설포네이트

{(2R)-7-나이트로-8[1-프로페닐]-2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-2-일}메틸 4-메틸벤젠설포네이트 (6.15 g, 15.2 mmol)를 180 ml의 다이옥센에 용해시켰다. 그 다음, 0.70 ml의 물에 의해 셀레늄 다이옥사이드 (4,20 g, 37,9 mmol)를 첨가하였다. 이 이종화합물을 5 시간동안 질소 하에서 환류시키면서 가열하였다. 냉각 시에, 반응은 진공에서 여과 및 농축되어 어두운 노란색 고체가 생성되었다. 이를 극소 에틸 아세테이트에 용해시켜 헥산 용리제 내의 30% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피를 하여 밝은 노란색 고체의 표제 화합물의 (R)-거울상 이성질체 5.75 g을 얻었다(녹는점 138∼140℃).

원소 분석: C₁₉H₁₇NO₈S

계산치: C, 54.41; H, 4.09; N, 3.34

측정치: C, 54.10; H, 3.85; N. 3.31

중간체 8: 2,3-다이하이드로[1,4]다이옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸 4-메틸벤젠설포네이트

200 ml의 아세트 산/에탄올 (1:1) 내의 {(2R)-7-나이트로-8-[3-옥소-1-프로페닐]-2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-2-일}메틸 4-메틸벤젠설포네이트 용액(3.50 g, 8.35 mmol)에 2.35 g(42.1 mmol)의 철 분말을 첨가하여, 혼합물을 8 시간동안 질소 하에서 환류하면서 가열하였다. 반응이 완료된 후에, 150 ml의 물을 첨가하고 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 추출물을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하여 진공에서 증발시켰다. 20% 에틸 아세테이트/헥산으로 시작하여 70% 에틸 아세테이트/헨산으로 종료하는 점진적인 용리제를 사용한 실리카겔 상에서 잔여물로 컬럼 크로마토그래피를 수행하여, 노란색 오일로서의 표제 화합물의 (R)-거울상 이성질체1.85 g을 얻었다. ¹H-NMR (CDCl₃): 이중항 8.8 δ (1 H); 이중항 8.2 δ (1 H); 이중항 7.8 δ (2 H); 이중항 7.6 δ (1 H); 다중항 7.35 δ (1 H); 다중항 7.25 δ (3 H); 다중항 4.6 δ (1 H); 다중항 4.3-4.4 δ (3 H); 다중항 4.2 δ (1 H); 단일항 2.4 δ (3 H).

중간체 9: (8-포르밀-7-나이트로-2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트

400 ml 메틸렌 클로라이드 내의 {(2R)-7-나이트로-8-[1-프로페닐]-2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-2-일}메틸 4-메틸벤젠설포네이트 (10.5 g, 25.9 mmol)를 -78℃에서 과량의 오존으로 처리하였다. 그 다음, 다이이소프로필에틸아민 (11.5 ml, 66.0 mmol)을 30분 동안 방울로 첨가하여, 혼합물을 상온에서 질소 분위기 하에서 밤새 교반하도록 하였다. 그리고 나서, 혼합물을 600 ml의 메틸렌 클로라이드에 희석하고, 100 ml 양의 2N HCl(aq)로 3번, 200 ml 양의 포화 수용액 소듐 바이카보네이트로 2번, 그리고 200 ml의 포화 브라인으로 세척하였다. 용액을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 진공에서 원 갈색 오일로 여과 및 농축하고, 10% 헥산/메틸렌으로 실리카겔 상에 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 노란색 고체의 표제 화합물의 (R)-거울상 이성질체를 얻었다. ¹H-NMR (CDCl₃): 이중항 7.8 δ (2 H); 이중항 7.62 δ (1 H); 이중항 7.4 δ (2 H); 이중항 7.0 δ (1 H); 다중항 4.4-4.6 δ (2 H); 다중항 4.2 δ (3 H); 단일항 2.4 δ (3 H).

중간체 10: {7-나이트로-8-[(E)-3-옥소-1-부테닐]-2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-2-일}메틸 4-메틸벤젠설포네이트

250 ml 톨루엔 내의 3.00 g (7.37 mmol)의 [(2R)-8-포르밀-7-나이트로-2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-2-일]메틸 4-메틸벤젠설포네이트에 2.90 g (9.10 mmol)의 1-드리페닐포스포릴리덴-2-프로파논을 첨가하였다. 혼합물을 5 시간동안 질소 하에 상온에서 용액으로부터 어떤 생성물이 침전되는 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 원 잔여물로 메틸렌 클로라이드 용리제와 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피를 수행하여, 노란색 고체로서 3.0 g의 표제 화합물의 (R)-거울상 이성질체를 얻었다. ¹H-NMR (CDCl₃): 이중항 7.8 δ (2 H); 이중항 7.6 δ (1 H); 이중항 7.5 δ (2 H); 이중항 7.4 δ (2 H); 이중항 6.95 δ (1 H); 이중항 6.6 δ (1 H); 다중항 4.5 δ (1 H); 이중항의 이중항 4.0 δ (1 H); 다중항 4.2 δ (3 H); 단일항 2.45 δ (3 H); 단일항 2.4 δ (3 H).

중간체 11: (8-메틸-2,3-다이하이드로[1,4]다이옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트

200 ml의 아세트산/에탄올 (3:2) 내의 {(2R)-7-나이트로-8-[(E)-3-옥소-1-부테닐]-2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-2-일}메틸 4-메틸벤젠설포네이트 (3.40 g, 7.83 mmol) 용액에 2.25 g (40.2 mmol)의 철 분말을 첨가하고 혼합물을 8 시간동안 질소 하에 환류시켜 가열하였다. 반응이 종료된 후에, 150 ml의 물을 첨가하고 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 여과액을 포화 수용액 소듐 바이카보네이트와 중화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물은 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 진공에서 여과 및 증발시켰다. 20% 에틸 아세테이트/헥산으로 시작하여 70% 에틸 아세테이트/헥산으로 종료하는 점진적 용리제를 사용하여 실리카겔 상에서 잔여물로 컬럼 크로마토그래피를 수행하여, 노란색 오일인 표제 화합물의 (R)-거울상 이성질체 2.5 g을 얻었다. ¹H-NMR (CDCl₃): 이중항 8.1 δ (1 H); 이중항 7.6 δ (2 H); 이중항 7.45 δ (1 H); 다중항 7.2 δ (4 H); 다중항 4.6 δ (1 H); 다중항 4.3 δ (3 H); 다중항 4.1 δ (1 H); 단일항 2.5 δ (3 H); 단일항 2.4 δ (3 H).

중간체 12: [7-나이트로-8-(2-옥소에틸)-2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-2-일]메틸 4-메틸벤젠설포네이트

400 ml의 메틸렌 클로라이드 내의 4.2 g (10 mmol)의 [(2R)-8-알릴-7-나이트로-2,3-다이하이드로-(1,4)-벤조다이옥신-2-일]메틸 에스터 용액을드라이아이스/이소프로판올 중탕에서 차갑게 하고 오존으로 포화시켰다. 그리고 나서 산소로 정화하고 2.6 g (20 mmol)의 다이아이소에틸아민을 가하였다. 5.10 g (15.3 mmol)의 1-트리페닐포스포릴리덴-2-부타논을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 한 후 질소 하에서 약 24시간 교반시켰다. 혼합물은 2N HCl(aq)의 300 ml의 양으로 세척하고, 필터하고 진공 하에서 농축하여 하얀색 고체의 1/4수화물로서 표제 화합물의 (R)-거울상 이성질체 2.5 g을 얻었다(녹는점 116-120℃).

원소 분석: C₁₈H₁₇NO₈S·0.25 H₂O

계산치: C, 52.49; H, 4.28; N, 3.40

측정치: C, 52.33; H, 3.92; N. 3.36

중간체 13: 2,3-다이하이드로-7H-[1,4]다이옥시노[2,3-e]인돌-2-일메틸 4-메틸벤젠설포네이트

50 ml의 에틸 아세테이트 하의 3.75 g(9.2 mmol)의 {(2R)-7-나이트로-8-(2-옥소에틸)-2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-2-일}메틸 4-메틸벤젠설포네이트와 3.0 g의 플래티늄 옥사이드의 혼합물을 수소 45psi로 Parr 수소화반응 기구서 6시간동안 처리하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 진공에서 농축하였다. 10% 에틸 아세테이트/헥산으로 시작하여 1% 메탄올/메틸렌 클로라이드, 그리고 마지막으로 2% 메탄올/메틸렌 클로라이드의 용리제를 사용하여 실리카겔 상에서 잔여물로 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 하얀색 고체의 1/4수화물로서 표제 화합물의 (R)-거울상 이성질체 1.50 g을 얻었다(녹는점 145℃).

원소 분석: C₁₈H₁₇NO₅S · 0.25 H₂O

계산치: C, 59.41; H, 4.85; N, 3.85

측정치: C, 59.41; H, 4.57; N. 3.72

중간체 14: 1-[5-하이드록시-3-(하이드록시메틸)-2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-6-일]-1-에타논

DMF (75 ml) 내의 2',3',4'-트리하이드록시아세토페논 (10.6 g, 63.0 mmol) 용액에 포타슘 카보네이트 (17.4 g, 126 mmol)를 첨가하였다. 5 분 경과후, (R)-글리시딜 토실레이트 (9.67 g, 42.3 mmol)를 첨가한 다음, 이 이종 혼합물을 3 시간동안 70℃로 가열하였다. 진공에서 용매가 제거된 후, 잔여물을 물 (800 ml)에 집어넣고 에틸 아세테이트 (4 × 300 ml)로 추출하였다. 결합된 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 진공에서 여과 및 건조되도록 증발시켰다. 40% 헥산/에틸 아세테이트 용리제로서 실리카겔 상에서 그 결과 얻은 원 갈색 오일을 컬럼 크로마토그래피하여 고정상으로 고화하는 노란색 오일인 표제 화합물 (S)-거울상 이성질체를 얻었다. MS (ESI) m/z 223 (M-H)-.

원소 분석: C₁₁H₁₂O₅·0.10 H₂O

계산치: C, 58.46; H, 5.44

측정치: C, 58.02; H, 5.09

중간체 15: 1-[5-하이드록시-3-(하이드록시메틸)-2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-6-일]-1-에타논 옥심

1:1 에탄올/피리딘 (100 ml) 내의 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (2.38 g, 34.2 mmol) 용액에 에탄올 (200 ml) 내의 1-[(3S)-5-하이드록시-3-(하이드록시메틸)-2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-6-일]-1-에타논 (1.92 g, 8.57 mmol) 용액을 첨가하였다. 그리고 나서 5 시간동안 질소 하에 환류시켜 가열하였다. 냉각 시에, 용매는 제거되어 에틸 아세테이트로 대체되었다. 용액을 그 다음에 물 (200 ml)과 수용액 2N HCl (100 ml)로 세척시키고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 진공에서 여과 및 증발시켜, 회색 고체의 표제 화합물의 (S)-거울상 이성질체 1.89 g (93%)을 얻었다. 녹는점은 162℃이다. MS (ESI) m/z 240 (M+H)+.

원소 분석: C₁₁H₁₃NO_5·0.35 H₂O

계산치: C, 53.81; H, 5.62; N, 5.71

측정치: C, 53.51; H, 5.30; N, 5.58

중간체 16: [2-메틸-7,8-다이하이드로[1,4]다이옥시노[2,3-g][1,3]벤조옥사졸-8-일]메탄올

3.03 g (12.6 mmol)의 1-[(3S)-5-하이드록시-3-(하이드록시메틸)-2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-6-일]-1-에타논 옥심을 1:3 N,N-다이메틸아세트아미드/아세토나이트릴 (100 ml) 혼합물에 용해시켰다. 용액을 얼음/물 수조에서 냉각시켜 1:3 N,N-다이메틸아세트아미드/아세토나이트릴 (30 ml) 내의 포스포러스 옥시클로라이드 (1.26 ml, 35 mmol) 용액을 첨가시켰다. 반응 혼합물을 48 시간의 주기로 질소 하에 교반시켰다. 그 다음, 소듐 아세테이트의 얼음 냉기 포화 용액에 첨가시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 진공에서 여과 및 증발시켰다. 그 결과 생성된 원 오일을 60% 헥산/에틸 아세테이트로 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피를 하여 불순물을 제거하였고, 생성물은 40% 헥산/에틸 아세테이트로 용리하였다. 진공에서 용매를 증발시킨 후, 표제 화합물의 (S)-거울상 이성질체 2.08 g (75%)를 흰색 고체로서 얻었고, 녹는점은 120℃였다. MS (ESI) m/z 222 (M+H)+.

원소 분석: C₁₁H₁₁NO₄·0.20 H₂O

계산치: C, 58.77; H, 5.11; N, 6.23

측정치: C, 58.93; H, 4.91; N, 6.14

중간체 17: [2-메틸-7,8-다이하이드로[1,4]다이옥시노[2,3-g][1,3]벤조옥사졸-8-일]메틸 4-메틸벤젠설포네이트

메틸렌 클로라이드 (100 ml) 내의 [(8S)-2-메틸-7,8-다이하이드로[1,4]다이옥시노[2,3-g][1,3]벤조옥사졸-8-일]메탄올 (1.80 g, 8.14 mmol) 용액에 p-톨루엔설포닐 클로라이드 (3.90 g, 20.4 mmol)을 부가하였다. 혼합물을 얼음 수조에서 냉각시키고, 다이이소프로필에틸아민 (3.55 ml, 20.4 mmol) 용액을 방울로, 이후 4-다이메틸아미노피리딘 (0.65 g, 5.30 mmol)을 첨가하였다. 용액을 상온에서 따뜻하게 하여 밤새도록 질소 하에서 교반시켰다. 반응물을 500 ml 부피의 메틸렌 클로라이드와 희석시키고, 수용액 2 N HCl (200 ml)와, 포화 수용액 소듐 바이카보네이트 (200 ml)와, 그리고 브라인 (150 ml)으로 세척시키고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 진공에서 여과 및 증발시켜 노란색 오일을 얻었다. 원 오일은 메틸렌 클로라이드를 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피를 하여 불순물과 3% 메탄올/메틸렌 클로라이드를 제거하여 본 발명의 (R)-거울상 이성질체를 용리시켰는데, 이는 진공 하에서 흰색 고체로 되었다 (2.56 g, 84%). 녹는점 123℃. MS (ESI) m/z 376 (M+H)+.

원소 분석: C₁₈H₁₇NO₆S·0.20 H₂O

계산치: C, 57.04; H, 4.63; N, 3.70

측정치: C, 56.75; H, 4.62; N, 3.51

중간체 18: 5-브로모-6-메톡시-2-메틸퀴놀린

아세토나이트릴 내의 6-메톡시-2-메틸퀴놀린 (177 g, 1.02 mol) 용액을 0-3℃로 냉각시키고, 동일한 온도를 유지하여 30 분 주기로 N-브로모-석시나이미드 (200 g, 1.12 mol)을 양적으로 부가하였다. 생성된 갈색 슬러리를 주위 온도로 가열시키고, 추가로 6 시간동안 교반시켰다. 그 다음 반응물을 10% NaHSO₃ 용액 (211 ml)으로 냉각시켰다. 상기 슬러리 (pH=9)를 시간동안 상온에서 교반하고 여과시켜, 물 (2 × 1 L)로 세척하여 진공 오븐에서 건조시켜 갈색 고체의 표제 화합물 253 g (98.6%)을 얻었다. R_f=0.39 (3:7) 에틸 아세테이트:헵탄; ¹H-NMR (DMSO) δ 8.30 (d, J=6.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J=6.5 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.66 (s, 3H);

원소 분석: C₁₁H₁₀NOBr

계산치: C, 52.40; H, 3.97; N, 5.56

측정치: C, 52.13; H, 3.94; N, 5.61

중간체 19: 5-브로모-2-메틸-6-퀴놀리놀

48% HBr (135 ml) 내의 5-브로모-2-메틸-6-메톡시퀴놀린 (30 g, 0.12 mol) 혼합물을 7 시간동안 가열하여 환류시켜 1 시간동안 5℃로 냉각시켜, 갈색의 짙은 슬러리를 얻었다. 이 슬러리를 1 시간동안 0-5℃에서 교반하여 여과시키고, 에틸 아세테이트 (2 × 50 ml)로 세척하고 진공 오븐에서 건조시켜 34.9 g (92%)의 갈색 고체인 표제 화합물의 하이드로브로마이드를 얻었다. ¹H-NMR (DMSO) δ 8.26 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.7 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H). MeOH (35 ml) 내에서 5-브로모-2-메틸-6-퀴놀리놀의 하이드로브로마이드염의 슬러리 (3.4 g, 10.5 mmol)와 Amberlyst A-21 이온-교환 수지 (1.7 g, MeOH로 미리 세척하여 오븐에서 건조시킨)를 3 시간동안 상온에서 교반하였다. 혼합물을 진공에서 여과 및 농축하여 노란색 고체 2.5 g (100%)를 얻었다. R_f=0.36 (1:1) 에틸 아세테이트:헵탄; ¹H-NMR (DMSO) δ 8.26 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.47 (t, J=9.1 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H).

중간체 20: (2S)-1-(벤질옥시)-3-[(5-브로모-2-메틸-6-퀴놀리닐)옥시]-2-프로판올

DMA (200 ml) 내의 5-브로모-2-메틸-6-퀴놀리놀 (30.1 g, 126 mmol), (R)-벤질 글리시딜 에테르 (24.9 g, 152 mmol) 및 트리에틸아민 (17.4 g, 172 mmol)을 2 일간 95-98℃ 오일 수조 내에서 가열하였다. 용액을 냉각시켜 교반하면서 물 (300 ml)에 부었다. 형성된 탠 침전물을 여과시키고, 물 (100 ml)로 세척하고 진공 오븐에서 건조시켜 탠 고체인 표제 화합물 37 g (73%)을 얻었다. R_f=0.35 (에틸 아세테이트); ¹H-NMR (DMSO) δ 8.31 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.25-7.36 (m, 5H), 5.28 (d, J=5.1 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.22-4.29 (m, 2H), 4.08-4.15 (m, 1H), 3.61-3.73 (m, 2H), 2.66 (s, 3H); 고유회전(specific rotation)=+6.2°(c=1, CH₃OH);

원소 분석: C₂₀H₂₀BrNO₃

계산치: C, 59.66; H, 4.97; N, 3.48

측정치: C, 59.43; H, 4.97; N, 3.55

중간체 21: (2S)-2[(벤질옥시)메틸-8-메틸-2,3-다이하이드로[1,4]다이옥시노[2,3-f]퀴놀린

톨루엔 (2 L) 내의 (2S)-1-(벤질옥시)-3-[5-브로모-2-메틸-6-퀴놀리닐)옥실]-2-프로판올 (100 g, 0.249 mol) 및 요오드화 구리(I) (47.4 g, 0.249 mol)의 혼합물에 NaH (10.9 g, 0.45 mol)을 30-35℃에서 20분간 양적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분간 30℃로 유지하여 110℃로 천천히 가열하였다. 30분 후, 반응물을 60℃로 냉각시키고 NaH (10.9 g, 0.45 mol)을 부가적으로 첨가하였다. 이를 추가 2 시간동안 110℃로 가열하고 물 (200 ml)을 방울로 첨가하기 전에 실온으로 냉각시켰다. 15분간 교반한 후, 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과시키고 톨루엔 (3 × 50 ml) 및 물 (50 ml)로 세척하였다. 2개 층이 분리되었는데 유기층은 물 (100 ml), NH₄OH (100 ml), 25% NaCl (100 ml)로 추출하고 진공에서 농축시켜 갈색 시럽인 원 생성물 387.6 g을 얻었다. 이 원 생성물은 정화하기 전에 디벤질레이션을 통해 생성된 것이다.

중간체 22: [(2R)-8-메틸-2,3-다이하이드로[1,4]다이옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일]메탄올

EtOH (1 ml) 내의 (2S)-2[(벤질옥시)메틸-8-메틸-2,3-다이하이드로[1,4]다이옥시노[2,3-f]퀴놀린 (0.16 g, 0.5 mmol) 용액에 사이클로헥센 (0.5 ml)을 첨가한 후, 10% Pd/C (0.016 g, 10 mol %)를 첨가하였다. 혼합물을 18 시간동안 N₂ 하에 가열시켜 환류되도록 하고, 냉각 및 여과시켰다. 촉매는 메탄올로 씻어 내고 여과물은 진공에서 농축하여 회색빛을 띠는 흰색 고체인 표제 알코올 0.113 g (98%)를 얻었다. ¹H-NMR (CD₃OD) δ 8.46 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.38-7.31 (m, 2H), 4.40 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.91 (m, 2H), 2.68 (s, 3H).

중간체 23: [(2R)-8-메틸-2,3-다이하이드로[1,4]다이옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일]메틸 4-브로모벤젠설포네이트

톨루엔 (40 ml) 내의 [(2S)-8-메틸-2,3-다이하이드로[1,4]다이옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일]-메탄올 (4.0 g, 17.3 mmol), 브로실 클로라이드 (4.86 g, 19.0 mmol), 다이메틸아미노 피리딘 (20 mg, 0.16 mmol) 및 트리에틸아민 (3.62 ml, 25.8 mmol) 용액을 6 시간동안 60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 상온에서 냉각시켜 물 (20 ml)을 첨가하였다. 30분 후, 두 층이 분리되었다. 유기층을 8% NaHCO₃ (20 ml) 및 H₂O (20 ml)로 추출하여, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 여과 및 농축하였다. 생성된 고체를 80℃에서 이소프로필알콜 (50 ml)와 톨루엔 (10 ml) 내에 용해시켜, 1 시간 넘게 상온으로 냉각시키고, (5:1) IPA:톨루엔 (2 × 5 ml)로 세척하고, 진공 오븐에서 건조시켜 회색빛을 띠는 흰색 고체인 표제화합물 5.99 g (76.9%)을 얻었다. R_f=0.39 (3:7) 에틸 아세테이트:헵탄; ¹³C-NMR (CDCl) δ 157.9, 144.3, 138.1, 134.7, 132.9, 129.7, 129.6, 129.0, 122.4, 121.7, 121.3, 118.8, 70.7, 67.6, 64.5, 25.4

중간체 24: 1-벤즈하이드릴-아제틴-3-온

상온에서 다이메틸 설폭사이드(60 ml) 하의 1-벤즈하이드릴-아제틴-3-올의 용액에 트라이에틸아민(11.6 ml, 42 mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 10℃로 차갑게 한 후, 다이메틸 설폭사이드 하의 피리딘 설퍼 트라이옥사이드를 가하였다. 혼합물을 10℃에서 1시간 교반한 뒤에 실온에서 2시간 교반하였다. 혼합물을 물(100 ml)에 붓고, 메틸렌 클로라이드(3 × 100 ml)로 추출하였다. 유기층을 물 (3 × 150 ml)로 세척하고 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과 및 진공에서 농축한다. 원물질 오일을 실리카겔로 컬럼 크로마토그래피(30% 에틸아세테이트-헥산)하였다. 생성물이 포함된 부분을 진공에서 농축하면 노란색 고체의 표제 화합물 1.7 g(86%)을 얻는다(녹는점 52-54℃).

중간체 25: 1-벤즈하이드릴-3-메톡시메틸렌-아제티딘

무수 테트라하이드로퓨란 (30 ml)하의 소듐 하이드라이드(60% 미네랄 오일 분산, 0.10 g, 2.3 mmol)의 서스펜션에 (메톡시메틸)트라이페닐포스포늄 클로라이드(0.80 g, 2.3 mmol)를 가한다. 혼합물을 0℃에서 40분간 교반한 후, 0℃에서 테트라하이드로퓨란 하의 1-벤즈하이드릴-아제틴-3-온(0.5 g, 2.1 mmol)용액을 가한다. 반응 혼합물을 2시간동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 물로 억제시키고 메틸렌 클로라이드(3 × 50 ml)로 추출한다. 유기층을 물 (3 × 50 ml)로 세척하고 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과 및 진공에서 농축한다. 원물질 오일을 실리카겔로 컬럼 크로마토그래피(20% 에틸아세테이트-헥산)하였다. 생성물이 포함된 부분을 진공에서 농축하면 밝은 노란색 고체의 표제 화합물 0.29 g(52%)을 얻는다(녹는점 56-58℃).

원소 분석: C₁₈H₁₉NO

계산치: C, 81.48; H, 7.22; N, 5.28

측정치: C, 81.03; H, 7.24; N, 5.19

중간체 26: (1-벤즈하이드릴-아제틴-3-일)-아세트알데하이드

테트라하이드로퓨란 (20 ml) 과 1N HCl (10 ml) 하의 1-벤즈하이드릴-3-메톡시메틸렌-아제티딘 (0.19 g, 0.88 mmol)용액을 밤새워 환류시킨다. 혼합물을 포화된 소듐 바이카보네이트로 중성화하고 메틸렌 클로라이드(3 × 50 ml)로 추출한다. 화합된 유기 추출물들은 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과 및 진공에서 농축하면 밝은 노란 오일로서 표제 화합물 0.17 g을 얻는다. ¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 3.2 (br, 4H), 4.42 (s, 1H), 7.13-7.18 (m, 2H), 7.23-7.27 (m, 4H), 7.37-7.40 (m, 4H).

중간체 27: 1-[(1-벤즈하이드릴-아제티딘-3-일)-메톡시-메틸]-5-플루오르-1H-인돌

메탄올 (20 ml) 하의 (1-벤즈하이드릴-아제티딘-3-일)-아세트알데하이드 (0.30 g, 1.2 mmol), 5-플루오르인돌 (0.8 g, 6.0 mmol), 그리고 소듐하이드록사이드 (0.06 g, 1.6 mmol)의 용액을 6시간동안 환류하였다. 반응은 물로 억제시키고, 메틸렌 클로라이드 (3 × 100 ml)로 추출한다. 유기층을 물 (3 × 80 ml)로 세척하고 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과 및 진공에서 농축한다. 원물질 오일을 실리카겔로 컬럼 크로마토그래피(30-40% 에틸아세테이트-헥산)하였다. 생성물이 포함된 부분을 진공에서 농축하면 밝은 노란 오일의 표제 화합물 0.27 g(56%)을 얻는다. ¹H-NMR (DMSO-d₆, 500 MHz) δ 2.62 (t, J=6.4 Hz, 1H), 2.90-2.95 (m, 2H), 3.02 (t, J=6.1 Hz, 1H), 3.09 (s, 3H), 3.26-3.31 (m, 1H), 4.40 (br, 1H), 4.58 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.89 (m, 1H), 7.13-7.18 (m, 2H), 7.22-7.27 (m, 4H), 7.31-7.39 (m, 7H), 11.10 (br, 1H).

중간체 28: 1-[(1-벤즈하이드릴-아제티딘-3-일)-메톡시-메틸]-1H-인돌

이 화합물은 중간체 27의 방법과 동일하게 제조되는데, (1-벤즈하이드릴-아제티딘-3-일)-아세트알데하이드 (0.30 g, 1.2 mmol)와 인돌 (0.7 g, 6.0 mmol)을 사용하여 맑은 오일로 표제 화합물 0.23 g을 얻었다. ¹H-NMR (DMSO-d₆, 500 MHz) δ 2.62 (t, J=6.7 Hz, 1H), 2.89 (t, J=7.1 Hz, 1H), 2.98 (m, 1H), 3.03 (t, J=6.7 Hz, 1H), 3.09 (s, 3H), 3.28 (t, J=7.1 Hz, 1H), 4.39 (br, 1H), 4.60 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.97 (m, 1H), 7.04-7.07 (m, 1H), 7.12-7.17 (m, 2H), 7.22-7.29 (m, 5H), 7.33 (m, 1H), 7.37-7.41 (m, 4H), 7.61 (m, 1H), 10.98 (br, 1H).

중간체 29: 3-[(1-벤즈하이드릴-3-아제티딘-3-일메틸]-5-플루오르-1H-인돌

메틸렌 클로라이드 (20 ml) 하의 1-[(1-벤즈하이드릴-아제티딘-3-일)-메톡시-메틸]-5-플루오르-1H-인돌 (0.34 g, 0.84 mmol), 트라이에틸실레인 (2,7 ml, 17 mmol), 그리고 트라이플루오르아세틱 산 (3,2 ml, 42 mmol)의 용액을 밤새워 환류시켰다. 반응을 얼음에다가 붓고 수산화암모늄으로 중화하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (3 × 100 ml)로 추출하였다. 화합된 유기 추출물들은 물 (3 × 80 ml)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과 및 진공에서 농축한다. 생성된 원물질 오일을 실리카겔로 컬럼 크로마토그래피(40% 에틸아세테이트-헥산)하였다. 생성물이 포함된 부분을 진공에서 농축하면 맑은 오일의 표제 화합물 0.32 g(100%)을 얻는다. ¹H-NMR (DMSO-d₆, 500 MHz) δ 2.70-2.78 (m, 3H), 2.88 (d, J=7.1 Hz, 2H), 3.22 (t, J=7.0 Hz, 2H), 4.40 (br, 1H), 6.86-6.90 (m, 1H), 7.15-7.18 (m, 3H), 7.22-7.31 (m, 6H), 7.40-7.42 (m, 4H), 10.85 (br, 1H).

중간체 30: 3-[(1-벤즈하이드릴-3-아제티딘-3-일메틸]-1H-인돌

이 화합물은 중간체 29의 방법과 동일하게 제조되는데, 1-[(1-벤즈하이드릴-아제티딘-3-일)-메톡시-메틸]-1H-인돌 (1.39 g, 3.6 mmol), 트라이에틸실레인 (11.6 ml, 72 mmol), 그리고 트라이플루오르아세틱 산 (13.7 ml, 0.18 mol)을 사용하여, 밝은 갈색 오일의 표제 화합물 0.66 g을 얻었다. ¹H-NMR (DMSO-d₆, 500 MHz) δ 2.72-2.79 (m, 3H), 2.91 (d, J=7.1 Hz, 2H), 3.22 (t, J=6.8 Hz, 2H), 4.39 (br, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.02-7.05 (m, 2H), 7.14-7.17 (m, 2H), 7.24-7.31 (m, 5H), 7.41-7.42 (m, 4H), 7.48 (m, 1H), 10.74 (br, 1H).

중간체 31: 3-아제티딘-3-일메틸-5-플루오르-1H-인돌

에탄올 (20 ml) 하의 1-[(1-벤즈하이드릴-아제티딘-3-일)-메톡시-메틸]-5-플루오르-1H-인돌 (0.47 g, 1.3 mmol), 카본상 팔라듐 (10%, ∼0.1 g), 그리고 암모늄 포메이트 (0.16 g, 2.6 mmol)의 혼합물을 2시간동안 환류시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고 진공에서 용매를 제거하였다. 다이페닐메탄은 잔여물을 에터, 메틸렌 클로라이드와 함께 분쇄하는 과정에서 제거되고, 따라낸다. 남은 화합물을 진공에서 건조시켜 표제 화합물 0.19 g을 얻었다. ,

중간체 32: 3-아제티딘-3-일메틸-1H-인돌

이 화합물은 중간체 31과 동일한 방법으로 제조되는데, 1-[(1-벤즈하이드릴-아제티딘-3-일메틸)-메톡시-메틸]-1H-인돌 (0.66 g, 1.9 mmol), 카본상 팔라듐 (10%, ∼0.1 g), 그리고 암모늄 포메이트 (0.35 g, 5.7 mmol)을 사용하여, 황색을 띈 백색의 표제 화합물 0.22 g을 얻었다(녹는점 146-147.5℃). ¹H-NMR (DMSO-d₆, 500 MHz) δ 2.90-2.95 (m, 3H), 3.25 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.48 (t, J=7.0 Hz, 1H), 6.96 (m, 1H), 7.04-7.07 (m, 2H), 7.32 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.48 (d, J=7,8 Hz, 1H), 10.75 (br, 1H).

중간체 33: 3-(1-벤즈하이드릴-아제티딘-3-일메틸)-5-플루오르-1-메틸-1H-인돌

무수 N,N-다이메틸 포름아마이드 (20 ml) 하의 소듐 하이드라이드 (60% 미네랄 오일 분산, 0.04 g, 1.0 mmol)의 서스펜션에 DMF 하의 3-아제티딘-3-일)-메톡시-메틸]-5-플루오르-1H-인돌을 -10℃ 조건에서 가한다. 반응 혼합물을 -10℃에서 20분간 교반한 후, 메틸 아이오다이드 (0.06 ml, 1.0 mmol)를 가한다. 혼합물을 -10℃에서 30분간 더 교반한 뒤 물로 억제시켰다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (3 × 80 ml)로 추출하였다. 유기층을 물 (3 × 80 ml)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과 및 진공에서 농축한다. 생성된 원물질 오일을 실리카겔로 컬럼 크로마토그래피(20% 에틸아세테이트-헥산)하였다. 생성물이 포함된 부분을 진공에서 농축하면 맑은 오일의 표제 화합물 0.32 g을 얻는다. ¹H-NMR (DMSO-d₆, 500 MHz) δ 2.62-2.73 (m, 3H), 2.82 (d, J=7.4 Hz, 2H), 3.18 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 4.35 (br, 1H), 6.87-6.92 (m, 1H), 7.07-7.13 (m, 3H), 7.13-7.23 (m, 5H), 7.28-7.31 (m, 1H), 7.35-7.37 (m, 4H).

중간체 34: 3-아제티딘-3-일메틸-5-플루오르-1-메틸-1H-인돌

이 화합물은 중간체 31과 동일한 방법으로 제조되는데, 1-[(1-벤즈하이드릴-아제티딘-3-일메틸)-메톡시-메틸]-1H-인돌 (0.37 g, 0.94 mmol), 카본상 팔라듐 (10%,∼0.1 g), 그리고 암모늄 포메이트 (0.24 g, 2.8 mmol)을 사용하여, 맑은 오일의 표제 화합물 0.18 g을 얻었다. 에탄올하에서 옥살레이트를 제조하면 흰색 고체로 얻을 수 있다(녹는점 155-156℃).

원소 분석: C₁₃15₄FN_2·C₂H₂O₄

계산치: C, 58.38; H, 5.55; N, 9.08

측정치: C, 58.44; H, 5.45; N, 9.04

실시예 1: 2-[3-(5-플루오르-1H-인돌-3-일메틸)-아제티딘-1-일메틸]-8-메틸-2,3-다이하이드로-[1,4]다이옥시노[2,3-f]퀴놀린

다이메틸 설폭사이드 (20 ml) 하의 (2R)-4-브로모벤젠설포닉 산 8-메틸-2,3-다이하이드로-[1,4]다이옥시노[2,3-f]퀴놀린-2일메틸 에스터 (0.35 g, 0.80 mmol), 3-아제티딘-3-일메틸-5-플루오르-1H-인돌 (0.19 g, 0.96 mmol), 그리고 트라이에틸아민 (0.16 ml, 1.2 mmol)의 용액을 질소 하에서 90℃로 밤새도록 가열하였다. 반응 혼합물을 1N 소듐 하이드록사이드로 억제하고 메틸렌 클로라이드 (3 × 80 ml)로 추출하였다. 유기층을 물 (3 × 50 ml)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과 및 진공에서 농축한다. 생성된 원물질 오일을 실리카겔로 컬럼 크로마토그래피(3% 메탄올-에틸아세테이트)하였다. 생성물이 포함된 부분을 진공에서 농축하면 갈색 오일의 표제 화합물의 (S)-거울상 이성질체 0.09 g을 얻는다. 에틸아세테이트에서 다이하이드로 클로라이드 염을 제조하면 노란색 고체 0.068 g을 얻는다(녹는점 125℃ (dec)).

원소 분석: C₂₅H₂₄FN₃O_2·2HCl·3H₂O

계산치: C, 55.15; H, 5.92; N, 7.72

측정치: C, 55.20; H, 5.73; N, 7.68

실시예 2: 2-[3-(5-플루오르-1H-인돌-3-일메틸)-피페리딘-1-일메틸]-8-메틸-2,3-다이하이드로-[1,4]다이옥시노[2,3-f]퀴놀린

다이메틸 설폭사이드 (10 ml) 하의 (2R)-4-브로모벤젠설포닉 산 8-메틸-2,3-다이하이드로-[1,4]다이옥시노[2,3-f]퀴놀린-2일메틸 에스터 (0.090 g, 0.24 mmol), 5-플루오르-3-피페리딘-3-일메틸-1H-인돌 (0.56 g, 0.24 mmol), 그리고 트라이에틸아민 (0.042 ml, 0.36 mmol)의 용액을 질소하에서 90℃로 밤새도록 가열하였다. 반응 혼합물을 1N 소듐 하이드록사이드로 억제하고 메틸렌 클로라이드 (3 × 50 ml)로 추출하였다. 유기층을 물 (3 × 50 ml)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과 및 진공에서 농축한다. 생성된 원물질 오일을 실리카겔로 컬럼 크로마토그래피(5% 메탄올-75% 에틸아세테이트-20% 헥산)하였다. 생성물이 포함된 부분을 진공에서 농축하면 갈색 오일의 표제 화합물의 (S)-거울상 이성질체 0.048 g (53%)을 얻는다. 에틸아세테이트에서 다이하이드로 클로라이드 염을 제조하면 노란색 고체 0.037 g을 얻는다(녹는점 68℃ (dec)).

원소 분석: C₂₇H₂₈FN₃O₂·2HCl·3H₂O·0.5EtOAc

계산치: C, 58.19; H, 6.40; N, 7.02

측정치: C, 58.12; H, 6.28; N, 6.90

실시예 3: 2-[3-(6-플루오르-1H-인돌-3-일메틸)-피페리딘-1-일메틸]-8-메틸-2,3-다이하이드로-[1,4]다이옥시노[2,3-f]퀴놀린

이 화합물은 중간체 실시예 2와 동일한 방법으로 제조되는데, (2R)-4-브로모벤젠설포닉 산 8-메틸-2,3-다이하이드로-[1,4]다이옥시노[2,3-f]퀴놀린-2일메틸 에스터 (0.22 g, 4.9 mmol), 6-플루오르-3-피페리딘-3-일메틸-1H-인돌 (0.13 g, 5.9 mmol)을 사용하여, 밝은 갈색 오일의 표제 화합물의 (S)-거울상 이성질체 0.11 g (50%)을 얻는다. 에틸아세테이트에서 하이드로 클로라이드 염을 제조하면 노란색 고체 0.12 g을 얻는다(녹는점 50℃ (dec)).

원소 분석: C₂₇H₂₈FN₃O₂·2HCl·3.5H₂O

계산치: C, 55.77; H, 6.41; N, 7.23

측정치: C, 55.46; H, 6.21; N, 6.89

실시예 4: 2-[3-(1H-인돌-3-일메틸)-아제티딘-1-일메틸]-8-메틸-2,3-다이하이드로-[1,4]다이옥시노[2,3-f]퀴놀린

이 화합물은 중간체 실시예 1과 동일한 방법으로 제조되는데, (2R)-4-브로모벤젠설포닉 산 8-메틸-2,3-다이하이드로-[1,4]다이옥시노[2,3-f]퀴놀린-2일메틸 에스터 (0.26 g, 0.59 mmol), 3-아제티딘-3-일메틸-1H-인돌 (0.11 g, 0.59 mmol)을 사용하여, 밝은 갈색 거품의 표제 화합물의 (S)-거울상 이성질체 0.035 g을 얻는다. ¹H-NMR (DMSO-d₆, 500 MHz) δ 2.74-2.82 (m, 3H), 2.90 (d, J=7.5 Hz, 2H), 2.96 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.03 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.51 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.42 (t, J=6.8 Hz, 2H), 4.08 (m, 1H), 4.30-4.32 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 6.94-6.97 (m, 1H), 7.04-7.08 (m, 2H), 7.30-7.36 (m, 3H), 7.42 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.19 (d, J=8.5 Hz, 1H).

실시예 5: 2-[3-(5-플루오르-1H-인돌-3-일메틸)-아제티딘-1-일메틸]-8-메틸-2,3-다이하이드로-[1,4]다이옥시노[2,3-f]퀴놀린

이 화합물은 중간체 실시예 2와 동일한 방법으로 제조되는데, (2R)-4-브로모벤젠설포닉 산 8-메틸-2,3-다이하이드로-[1,4]다이옥시노[2,3-f]퀴놀린-2일메틸 에스터 (0.24 g, 0.53 mmol), 3-아제티딘-3-일메틸-5-플루오르-1-메틸-1H-인돌 (0.12 g, 0.53 mmol)을 사용하여, 밝은 갈색 오일의 표제 화합물의 (S)-거울상 이성질체 0.65 g을 얻는다. 메탄올에서 옥살레이트를 제조하면 노란색 고체 0.047 g을 얻는다(녹는점 193-195℃).

원소 분석: C₂₆H₂₆FN₃O₂·2C₂H₂O₄·1.25H₂O

계산치: C, 56.83; H, 5.17; N, 6.63

측정치: C, 56.56; H, 4.76; N, 6.52

중간체 35: 6-플루오르-1-피페리딘-4-일메틸-1H-인돌

무수 N,N-다이메틸 포름아마이드 (20 ml) 하의 6-플루오르인돌 (1.35 g, 10.0 mmol)에 소듐 하이드라이드 (60% 미네랄 오일 분산, 0.44 g, 11 mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 질소 하에 30분간 교반한 후, 4-토실록시메틸-N-카보벤질록시피페리딘 (4.0 g, 10 mmol)을 가하고, 혼합물을 질소 하에 16시간동안 70℃로 가열하였다. 진공에서 용매를 제거하고 메틸렌 클로라이드 (350 ml)로 대체하였다. 용액을 250 ml의 2N 수용액 하이드로 클로라이드, 포화된 수용액 소듐 바이카보네이트, 포화된 브라인으로 세척하고 소듐 설페이트로 건조시켰다. 여과 및 진공에서 농축하고, 실리카겔로 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드)하여 3.7 g의 4-(6-플루오르-인돌-1-일메틸)-피페리딘-1-카보실릭 산 벤질 에스터를 얻었다. 이 물질을 에틸아세테이트 (100 ml) 에 녹이고, 10% 카본상 팔라듐 (0.50 g) 그리고 사이클로헥센 (3.2 g, 40 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 질소 하에서 2시간동안 환류시킨다. 셀라이트를 통해 여과하고 진공에서 농축하면 흰색 고체의 표제 화합물 2.1 g을 얻는다. ¹H-NMR (CDCl₃): 이중항의 이중항 7.5 δ (1 H); 이중항 7.0 δ (1 H); 이중항의 이중항 6.95 δ (1 H); 이중항의 삼중항 6.82 δ (1 H); 이중항 6.42 δ (1 H); 이중항 3.9 δ (2 H); 이중항 3.02 δ (1 H); 삼중항 2.5 δ (2 H); 이중항 1.5 δ (2 H); 다중항 1.2 δ (2 H).

실시예 6: 2-({4-[(6-플루오르-1H-인돌-1-일)메틸]피페리딘-1-일}-8-메틸-2,3-다이하이드로-[1,4]다이옥시노[2,3-f]퀴놀린

DMSO (10 ml) 하에서 [(2R)-8-메틸-2,3-다이하이드로[1,4]다이옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일]메틸 4-브로모벤젠 설포네이트 (0.90 g, 2.0 mmol)와 6-플루오르-1-피페리딘-4-일메틸-1H-인돌 (0.70 g, 3.0 mmol)을 화합하고 질소 하에 6시간동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 에틸아세테이트 (400 ml)로 묽히고, 300 ml의 포화된 수용액 소듐 바이카보네이트, 물, 포화된 브라인으로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과 및 진공에서 농축하여 노란 고무질을 얻었다. 실리카겔로 컬럼 크로마토그래피(1% 메탄올-클로로포름)하고, 퓨마릭산의 첨가와 함께 에탄올로부터 재결정하여 흰색 고체의 표제 화합물의 퓨마레이트의 (S)-거울상 이성질체 0.41 g을 얻었다(녹는점 140-142℃).

원소 분석: C₂₇H₂₈FN₃O₂·C₄H₄O₄·1.5H₂O

계산치: C, 63.26; H, 5.99; N, 7.14

측정치: C, 63.58; H, 5.84; N, 7.17

실시예 7: 2-({4-[(6-플루오르-1H-인돌-1-일)메틸]피페리딘-1-일}-8-에틸-2,3-다이하이드로-[1,4]다이옥시노[2,3-f]퀴놀린

DMSO (10 ml) 하에서 [(2R)-8-에틸-2,3-다이하이드로[1,4]다이옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일]메틸 4-브로모벤젠 설포네이트 (0.50 g, 1.2 mmol)와 6-플루오르-1-피페리딘-4-일메틸-1H-인돌 (0.70 g, 3.0 mmol)을 화합하고 질소 하에 6시간동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 에틸아세테이트 (400 ml)로 묽히고, 300 ml의 포화된 수용액 소듐 바이카보네이트, 물, 포화된 브라인으로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과 및 진공에서 농축하여 노란 고무질을 얻었다. 실리카겔로 컬럼 크로마토그래피(1% 메탄올-클로로포름)하고, 과량의 HCl의 첨가와 함께 이소프로판올로부터 재결정하여 금색 고체의 표제 화합물의 다이하이드로 클로라이드의 (S)-거울상 이성질체 0.16 g을 얻었다(녹는점 〉250℃).

원소 분석: C₂₈H₃₀FN₃O₂·2HCl·1.5H₂O

계산치: C, 60.11; H, 6.31; N, 7.51

측정치: C, 60.45; H, 6.38; N, 7.15

중간체 36: 1-피페리딘-4-일메틸-1H-인돌-6-카보나이트릴

N,N-다이메틸 포름아마이드 (100 ml) 하의 6-사이아노인돌 (1.7 g, 12 mmol)에 소듐 하이드라이드 (60% 미네랄 오일 분산, 0.48 g, 12 mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 질소 하에 30분간 교반한 후, 4-토실록시메틸-N-카보벤질록시피페리딘 (4.8 g, 12 mmol)을 가하고, 혼합물을 질소 하에 15시간동안 80℃로 가열하였다. 진공에서 용매를 제거하고 메틸렌 클로라이드 (400 ml)로 대체하였다. 용액을 350 ml의 물, 포화된 수용액 소듐 바이카보네이트, 포화된 브라인으로 세척하고 소듐 설페이트로 건조시켰다. 여과 및 진공에서 농축하고, 실리카겔로 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드)하여 4.4 g의 4-(6-사이아노-인돌-1-일메틸)-피페리딘-1-카보실릭 산 벤질 에스터를 얻었다. 이 물질을 에틸아세테이트 (100 ml)에 녹이고, 10% 카본상 팔라듐 (0.50 g) 그리고 사이클로헥센 (3.2 g, 40 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 질소 하에서 15시간동안 환류시킨다. 셀라이트를 통해 여과하고 진공에서 농축하면 흰색 고체의 표제 화합물 1.9 g을 얻는다. ¹H-NMR (CDCl₃): 이중항 7.6 δ (1 H); 단일항 7.55 δ (1 H); 이중항 7.2 δ (1 H); 단일항 7.13 δ (1 H); 단일항 6.25 δ (1 H); 이중항 3.9 δ (2 H); 이중항 3.02 δ (1 H); 삼중항 2.45 δ (2 H); 다중항 1.2 δ (2 H).

실시예 8: 1-[(1-{[8-메틸-2,3-다이하이드로-[1,4]다이옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일]메틸)피페리딘-4-일]-1H-인돌-6-카보나이트릴

DMSO (10 ml) 하에서 [(2R)-8-에틸-2,3-다이하이드로[1,4]다이옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일]메틸 4-브로모벤젠 설포네이트 (0.90 g, 2.0 mmol)와 1-피페리딘-4-일메틸-1H-인돌-6-카보나이트릴 (0.72 g, 3.0 mmol)을 화합하고 질소 하에 6시간동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 에틸아세테이트 (400 ml)로 묽히고, 300 ml의 포화된 수용액 소듐 바이카보네이트, 물, 포화된 브라인으로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과 및 진공에서 농축하여 노란 고무질을 얻었다. 실리카겔로 컬럼 크로마토그래피(1% 메탄올-클로로포름)하고, 퓨마릭산의 첨가와 함께 에탄올로부터 재결정하여 흰색 고체의 표제 화합물의 퓨마레이트의 (S)-거울상 이성질체 0.40 g을 얻었다(녹는점 178-180℃).

원소 분석: C₂₈H₂₈N₄O₂·C₄H₄O₄·0.65H₂O

계산치: C, 66.23; H, 5.78; N, 9.65

측정치: C, 65.89; H, 5.66; N, 9.91

중간체 37: 1-(1-벤즈하이드릴-아제티딘-3-일메틸-6-플루오르-1H-인돌

무수 DMF (20 ml) 하의 소듐 하이드라이드 (60% 미네랄 오일 분산, 0.19 g, 4.6 mmol)의 서스펜션에 6-플루오르인돌 (0.65 g, 2.6 mmol)을 0℃에서 가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한 후, DMF 하의 메탄설포닉 산 1-벤즈하이드릴-아제티딘-3-일메틸 에스터 (0.78 g, 2.3 mmol)용액을 0℃에서 가한다. 반응 혼합물을 16시간동안 60℃로 가열하였다. 반응을 물로 억제하고 메틸렌 클로라이드 (3 × 50 ml)로 추출한다. 유기층을 물 (3 × 50 ml)로 세척하고 소듐 설페이트로 건조하고, 여과 및 진공에서 농축하였다. 원물질 오일을 실리카겔로 컬럼 크로마토그래피(10-30% 에틸아세테이트-헥산)하였다. 생성물이 포함된 부분을 진공에서 농축하면 밝은 갈색 오일의 표제 화합물 0.60 g (52%)을 얻는다. MS (ESI) m/z 371 (M+H)⁺; ¹H-NMR (DMSO-d₆, 500 MHz) δ 2.76-2.79 (m, 3H), 3.05-3.07 (m, 2H), 4.29-4.31 (m, 3H), 6.37 (m, 1H), 6.78-6.83 (m, 1H), 7.09-7.13 (m, 2H), 7.18-7.22 (m, 4H), 7.31-7.35 (m, 6H), 7.46 (m, 1H).

중간체 38: 1-아제티딘-3-일메틸-6-플루오르-1H-인돌

에탄올 (20 ml) 하의 1-[(1-벤즈하이드릴-아제티딘-3-일)-6-플루오르-1H-인돌 (0.6 g, 1.6 mmol), 카본상 팔라듐 (10%, 촉매량), 그리고 암모늄 포메이트 (0.2 g, 3.2 mmol)의 혼합물을 30분동안 환류시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고 진공에서 용매를 제거하였다. 다이페닐메탄은 잔여물을 에터, 메틸렌 클로라이드와 함께 분쇄하는 과정에서 제거되고, 따라낸다. 남은 화합물을 진공에서 건조시켰다. 원물질은 더 이상의 정제없이 바로 다음 단계에 사용하였다.

실시예 9: 2-[3-(6-플루오르-인돌-1-일메틸)-아제티딘-1-일메틸]-8-메틸-2,3-다이하이드로-[1,4]다이옥시노[2,3-f]퀴놀린

다이메틸 설폭사이드 (20 ml) 하의 (2R)-4-브로모벤젠설포닉 산 8-메틸-2,3-다이하이드로-[1,4]다이옥시노[2,3-f]퀴놀린-2일메틸 에스터 (0.4 g, 0.93 mmol), 1-아제티딘-3-일메틸-6-플루오르-1H-인돌 (0.19 g, 0.93 mmol), 그리고 트라이에틸아민 (0.19 ml, 1.4 mmol)의 용액을 질소 하에서 90℃로 밤새도록 가열하였다. 반응 혼합물을 1N 소듐 하이드록사이드로 억제하고 메틸렌 클로라이드 (3 × 80 ml)로 추출하였다. 유기층을 물 (3 × 50 ml)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과 및 진공에서 농축한다. 생성된 원물질 오일을 실리카겔로 컬럼 크로마토그래피(3% 메탄올-에틸아세테이트)하였다. 생성물이 포함된 부분을 진공에서 농축하면 갈색 오일의 표제 화합물의 (S)-거울상 이성질체 0.1 g을 얻는다. 에틸아세테이트에서 하이드로겐 클로라이드 염을 제조하면 노란색 고체를 얻는다(녹는점 138℃ (dec)).

원소 분석: C₂₅H₂₄FN₃O₂·2HCl·2.25H₂O

계산치: C, 56.56; H, 5.79; N, 7.91

측정치: C, 56.59; H, 5.87; N, 7.83

중간체 39: 3-[2-(6-플루오르-인돌-1-일)-에틸]에틸]-아제티딘-1-카복실릭 산 t-뷰틸 에스터

무수 DMF (40 ml) 하의 소듐 하이드라이드 (60% 미네랄 오일 분산, 0.42 g, 10.5 mmol)의 서스펜션에 6-플루오르인돌 (1,28 g, 5.0 mmol)을 0℃에서 가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한 후, DMF 하의 3-[2-(톨루엔-4-설포닐록시)-에틸]-아제티딘-1-카복실릭 산 t-뷰틸 에스터 (1.51 g, 4.2 mmol)용액을 0℃에서 가한다. 반응 혼합물을 밤새도록 60℃로 가열하였다. 반응을 물로 억제하고 메틸렌 클로라이드 (3 × 50 ml)로 추출한다. 유기층을 물 (3 × 50 ml)로 세척하고 소듐 설페이트로 건조하고, 여과 및 진공에서 농축하였다. 원물질 오일을 실리카겔로 컬럼 크로마토그래피(20% 에틸아세테이트-헥산)하였다. 생성물이 포함된 부분을 진공에서 농축하면 밝은 갈색 오일의 표제 화합물 0.89 g (66%)을 얻는다. MS ES m/e 637 (2M+H)⁺; ¹H-NMR (DMSO-d₆, 500 MHz) δ 1.29 (s, 9H), 1.92-1.97 (m, 2H), 2.33 (m, 1H), 3.3 (br, 2H), 3,73 (br, 2H), 4.08 (t, J=6.9 Hz, 2H), 6.39-6.40 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.48 (dd, J=5.5, 8.7 Hz, 1H).

중간체 40: 1-(2-아제티딘-3-일-에틸)-6-플루오르-1H-인돌(4)

메탄올 (10 ml) 하의 3-[2-(6-플루오르-인돌-1-일)-에틸]에틸]-아제티딘-1-카복실릭 산 t-뷰틸 에스터 (43 mg, 0.14 mmol)과 에터럴 하이드로클로릭 산 (0.27 ml, 0.26 mmol)의 용액을 2시간동안 환류하였다. 진공상태에서 용매를 제거하고 원물질 오일을 포화된 소듐 바이카보네이트로 세척하였다. 혼합물은 메틸렌 클로라이드 (3 × 80 ml)로 추출한다. 유기층을 물 (3 × 50 ml)로 세척하고 소듐 설페이트로 건조하고, 여과 및 진공에서 농축하여 갈색 오일의 생성물 28 mg을 얻었다. 과량의 에터럴 하이드로클로릭 산을 사용하여 하이드로겐 클로라이드 염을 제조하면 노란색 고체로 표제 화합물 20 mg을 얻는다(녹는점 120-123℃).

원소 분석: C₁₃H₁₅FN₂·2HCl·0.4H₂O

계산치: C, 59.61; H, 6.46; N, 10.69

측정치: C, 59.67; H, 6.36; N, 10.59

실시예 10: 2-[3-[2-(6-플루오르-인돌-1-일)-에틸)-아제티딘-1-일메틸]-8-메틸-2,3-다이하이드로-[1,4]다이옥시노[2,3-f]퀴놀린

다이메틸 설폭사이드 (20 ml) 하의 (2R)-4-브로모벤젠설포닉 산 8-메틸-2,3-다이하이드로-[1,4]다이옥시노[2,3-f]퀴놀린-2일메틸 에스터 (0.43 g, 0.79 mmol), 1-(2-아제티딘-3-일에틸)-6-플루오르-1H-인돌 (0.25 g, 0.95 mmol), 그리고 트라이에틸아민 (0.19 ml, 1.4 mmol)의 용액을 질소 하에서 90℃로 밤새도록 가열하였다. 반응 혼합물을 1N 소듐 하이드록사이드로 억제하고 메틸렌 클로라이드 (3 × 80 ml)로 추출하였다. 유기층을 물 (3 × 50 ml)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과 및 진공에서 농축한다. 생성된 원물질 오일을 실리카겔로 컬럼 크로마토그래피(10% 메탄올-에틸아세테이트)하였다. 생성물이 포함된 부분을 진공에서 농축하면 갈색 오일의 표제 화합물의 (S)-거울상 이성질체 0.3 g을 얻는다. 에틸아세테이트에서 하이드로겐 클로라이드 염을 제조하면 노란색 고체를 얻는다(녹는점 115℃ (dec)).

원소 분석: C₂₆H₂₆FN₃O₂·2HCl·2H₂O

계산치: C, 57.78; H, 5.97; N, 7.77

측정치: C, 57.48; H, 5.92; N, 7.60

실시예 11: 1-{2-[1-(8-메틸-2,3-다이하이드로-[1,4]다이옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일]메틸)-아제티딘-3-일]에틸}-1H-인돌-6-카보나이트릴

다이메틸 설폭사이드 (20 ml) 하의 (2R)-4-브로모벤젠설포닉 산 8-메틸-2,3-다이하이드로-[1,4]다이옥시노[2,3-f]퀴놀린-2일메틸 에스터 (0.21 g, 0.45 mmol), 상술한 중간체 40과 중간체 41을 위한 공정과 동일하게 만들 수 있는 1-(2-아제티딘-3-일에틸)-1H-인돌-6-카보나이트릴 (0.11 g, 0.52 mmol), 그리고 트라이에틸아민 (0.14 ml, 1 mmol)의 용액을 질소 하에서 90℃로 밤새도록 가열하였다. 반응 혼합물을 1N 소듐 하이드록사이드로 억제하고 메틸렌 클로라이드 (3 × 80 ml)로 추출하였다. 유기층을 물 (3 × 50 ml)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과 및 진공에서 농축한다. 생성된 원물질 오일을 실리카겔로 컬럼 크로마토그래피(10% 메탄올-에틸아세테이트)하였다. 생성물이 포함된 부분을 진공에서 농축하면 갈색 오일의 표제 화합물의 (S)-거울상 이성질체 0.08 g을 얻는다. 에틸아세테이트에서 하이드로겐 클로라이드 염을 제조하면 노란색 고체를 얻는다(녹는점 144℃ (dec)).

원소 분석: C₂₇H₂₆FN₄O₂·2HCl·2.5H₂O

계산치: C, 58.28; H, 5.98; N, 10.07

측정치: C, 58.27; H, 5.69; N, 10.00

중간체 41: 3-[(1-벤즈하이드릴-아제티딘-3-일메틸)-메톡시-메틸]-1H-인돌-5-카보나이트릴

메탄올 (20 ml) 하의 1-벤즈하이드릴-3-아제티딘-3-카바알데하이드 (1.0 g, 4.0 mmol), 5-사이아노인돌 (2.8 g, 20 mmol), 그리고 소듐 하이드록사이드 (0.19 g, 4.8 mmol)의 용액을 6시간동안 환류시켰다. 반응을 물로 억제하고 메틸렌 클로라이드 (3 × 100 ml)로 추출한다. 유기층을 물 (3 × 80 ml)로 세척하고 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과 및 진공에서 농축하였다. 원물질 오일을 바이오테이지(Biotage)로 컬럼 크로마토그래피(30-40% 에틸아세테이트-헥산/헥산)하였다. 생성물이 포함된 부분을 진공에서 농축하면 밝은 노란 오일의 표제 화합물 0.70 g (43%)을 얻는다. MS ES m/e 406 (M-H)^-; ¹H-NMR (DMSO-d₆, 500 MHz) δ 2.42 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.91-2.99 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 4.35 (br, 1H), 4.62 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.07-7.21 (m, 5H), 7.23-7.38 (m, 6H), 7.47 (m, 2H), 8.07 (m, 1H), 11.54 (br, 1H).

중간체 42: 3-[(1-벤즈하이드릴-아제티딘-3-일메틸]-1H-인돌-5-카보나이트릴

메틸렌 클로라이드 (40 ml) 하의 3-[(1-벤즈하이드릴-아제티딘-3-일)-메톡시-메틸]-1H-인돌-5-카보나이트릴, 트라이에틸실레인 (5.5 ml, 34 mmol), 그리고 트라이플루오르아세틱 산 (6.6 ml, 86 mmol)의 용액을 밤새워 환류시켰다. 반응을 얼음에다가 붓고 농축된 수산화암모늄으로 중화하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (3 × 100 ml)로 추출하였다. 유기층은 물 (3 × 80 ml)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과 및 진공에서 농축한다. 생성된 원물질 오일을 바이오테이지(Biotage)로 컬럼 크로마토그래피(40% 에틸아세테이트-헥산/헥산)하였다. 생성물이 포함된 부분을 진공에서 농축하면 맑은 오일의 표제 화합물 0.56 g(86%)을 얻는다. MS ES m/e 378 (M+H)⁺; ¹H-NMR (DMSO-d₆, 500 MHz) δ 2.74-2.78 (m, 3H), 2.96 (d, J=6.7 Hz, 2H), 3.21 (t, J=6.4 Hz, 2H), 4.4 (s, 1H), 7.15-7.17 (m, 2H), 7.24-7.29 (m, 5H), 7.38-7.418 (m, 5H), 7.47 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 11.37 (br, 1H).

중간체 43: 3-아제티딘-3-일메틸-5-메틸-1H-인돌

에탄올 (20 ml) 하의 3-(1-벤즈하이드릴-아제티딘-3-일메틸)-1H-인돌-5-카보나이트릴(8) (0.56 g, 1.5 mmol), 카본상 팔라듐 (10%, 0.1 g), 그리고 암모늄 포메이트 (0.37 g, 5.9 mmol)의 혼합물을 2시간동안 환류시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고 진공에서 용매를 제거하였다. 다이페닐메탄은 잔여물을 에터, 메틸렌 클로라이드와 함께 분쇄하는 과정에서 제거되고, 따라낸다. 남은 화합물을 진공에서 건조시켰다. 원물질은 더 이상의 정제없이 바로 다음 단계에 사용하였다. MS ES m/e 200 (M+H)⁺.

실시예 12: 8-메틸-2-[3-(5-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-아제티딘-1-일메틸]-2,3-다이하이드로-[1,4]다이옥시노[2,3-f]퀴놀린

이 화합물은 실시예 10과 동일한 방법으로 제조되는데, (2R)-4-브로모벤젠설포닉 산 8-메틸-2,3-다이하이드로-[1,4]다이옥시노[2,3-f]퀴놀린-2일메틸 에스터 (0.4 g, 0.9 mmol), 3-아제티딘-3-일메틸-5-메틸-1H-인돌 (0.19 g, 0.9 mmol)을 사용하여, 밝은 갈색 오일의 표제 화합물의 (S)-거울상 이성질체 0.15 g을 얻는다. 에틸아세테이트에서 하이드로겐 클로라이드 염을 제조하면 노란색 고체를 얻는다(녹는점 150℃ (dec)).

원소 분석: C₂₆H₂₄N₄O₂·2HCl·2.5H₂O

계산치: C, 58.76; H, 6.45; N, 7.95

측정치: C, 58.82; H, 6.23; N, 7.77

본 발명에서 분자량과 같은 물리적 성질 또는 화학적 구조와 같은 화학적 성질에서 사용된 범위는 해당 범위의 모든 조합 및 세부 조합을 포함한다.

본 발명에서 인용 또는 언급된 특허, 특허출원 및 공개문헌은 참고로서 포함한다.

본 발명의 단순한 변형 내지 변경은 이 분야에 통상의 지식을 가진 자에 의하여 용이하게 실시될 수 있으며, 이러한 변형이나 변경은 모두 본 발명의 영역에 포함되는 것으로 볼 수 있다.

Claims

하기 화학식 1의 화합물 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염:

[화학식 1]

여기서 Q는 또는 이고,

R¹, R² 및 R³는 독립적으로, 수소, 하이드록시, 할로, 사이아노, 카복사미도, 탄소수 2 내지 6의 카보알콕시, 트라이플루오르메틸, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 2 내지 6의 알카노일, 탄소수 2 내지 6의 알카노일록시, 아미노, 각 알킬기가 탄소수 1 내지 6인 모노- 또는 다이-알킬아미노, 탄소수 2 내지 6의 알칸아미도, 탄소수 1 내지 6의 알칸설포닐 또는 탄소수 1 내지 6의 알칸설폰아미도이고;

X와 Y는 독립적으로, 독립적으로, 수소, 하이드록시, 할로, 사이아노, 카복사미도, 탄소수 2 내지 6의 카보알콕시, 트라이플루오르메틸, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 2 내지 6의 알카노일, 탄소수 2 내지 6의 알카노일록시, 아미노, 각 알킬기가 탄소수 1 내지 6인 모노- 또는 다이-알킬아미노, 탄소수 2 내지 6의 알칸아미도, 탄소수 1 내지 6의 알칸설포닐 또는 탄소수 1 내지 6의 알칸설폰아미도이며, 또는 X와 Y가 함께, -N=C(R⁴)-C(R⁵)=N-, -N=C(R⁴)-C(R⁶)=CH-, -N=C(R⁴)-N=CH-, -N=C(R⁴)-O-, -NH-C(R⁷)=N- 또는 -NH-C(R⁸)=CH-를 형성하며;

R⁴및 R⁵는 독립적으로, 수소, 할로, 아미노, 각 알킬기가 탄소수 1 내지 6인 모노- 또는 다이-알킬아미노 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고;

R⁶는 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이며;

R⁷은 수소, 할로, 트라이플루오르메틸, 펜타플루오르에틸, 아미노, 각 알킬기가 탄소수 1 내지 6인 모노- 또는 다이-알킬아미노 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고;

R⁸은 수소, 할로, 트라이플루오르메틸, 펜타플루오르에틸, 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이며;

Z는 O, S 또는 NR⁹, 여기서 R⁹는 탄소수 1 내지 6의 수소 또는 알킬기이고;

n은 0, 1, 또는 2이며;

m은 m+n≤4이고 m=n=2일때 Q가 b이고 X와 Y가 -NH-C(R⁸)=CH-가 아닌 것을 조건으로 할 때 1 내지 4이고;

p는 p+n이 2 또는 3인 것을 조건으로 1 내지 3임.
제1항에 있어서, 상기 X와 상기 Y는 상기 X와 상기 Y가 함께, -N=C(R⁴)-C(R⁶)=CH-를 형성하는 화학식 1의 화합물 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염.
제1항 내지 제2항중 어느 한 항에 있어서, 상기 Q는 인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염.
제1항 내지 제3항중 어느 한 항에 있어서, 상기 Z는 NR⁹인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염.
제1항 내지 제4항중 어느 한 항에 있어서, 상기 n은 0 또는 1인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염.
제1항 내지 제5항중 어느 한 항에 있어서, 상기 m은 1 내지 3인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염.
제1항 내지 제6항중 어느 한 항에 있어서, 상기 p는 1 또는 2인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염.
제1항 내지 제7항중 어느 한 항에 있어서, 상기 R¹은 수소, 할로, 사이아노, 트라이플루오르메틸, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염.
제1항 내지 제8항중 어느 한 항에 있어서, 상기 R²및 R³는 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로, 사이아노, 카복사미도, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염.
제1항 내지 제9항중 어느 한 항에 있어서, 상기 R⁴및 R⁵는 독립적으로 수소, 아미노 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염.
제1항 내지 제10항중 어느 한 항에 있어서, 상기 R⁷및 R⁸은 독립적으로 수소, 트라이플루오르메틸, 펜타플루오르에틸, 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염.
제1항 내지 제11항중 어느 한 항에 있어서, 상기 R⁶는 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬이고, R⁹가 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬인 경우 Z는 NR⁹이며, n은 0 또는 1이고, m은 1 내지 3 이며, 그리고 p는 1 또는 2인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염.
하기 화학식 1a의 화합물 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염:

[화학식 1a]
제1항에 있어서, 상기 화합물은 2-[3-(5-플루오르-1H-인돌-3-일메틸)-아제티딘-1-일메틸]-8-메틸-2,3-다이하이드로-[1,4]다이옥시노[2,3-f]퀴놀린 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, 상기 화합물은 2-[3-(5-플루오르-1H-인돌-3-일메틸)-피페리딘-1-일메틸]-8-메틸-2,3-다이하이드로-[1,4]다이옥시노[2,3-f]퀴놀린 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, 상기 화합물은 2-[3-(6-플루오르-1H-인돌-3-일메틸)-피페리딘-1-일메틸]-8-메틸-2,3-다이하이드로-[1,4]다이옥시노[2,3-f]퀴놀린 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, 상기 화합물은 2-[3-(1H-인돌-3-일메틸)-아제티딘-1-일메틸]-8-메틸-2,3-다이하이드로-[1,4]다이옥시노[2,3-f]퀴놀린 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, 상기 화합물은 2-[3-(5-플루오르-1-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-아제티딘-1-일메틸]-8-메틸-2,3-다이하이드로-[1,4]다이옥시노[2,3-f]퀴놀린 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, 상기 화합물은 2-({4-[(6-플루오르-1H-인돌-1-일)메틸]-피페리딘-1-일}-8-메틸-2,3-다이하이드로-[1,4]다이옥시노[2,3-f]퀴놀린 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, 상기 화합물은 2-({4-[(6-플루오르-1H-인돌-1-일)메틸]-피페리딘-1-일}-8-에틸-2,3-다이하이드로-[1,4]다이옥시노[2,3-f]퀴놀린 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, 상기 화합물은 1-[(1-{[8-메틸-2,3-다이하이드로-[1,4]다이옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일]메틸)피페리딘-4-일]-1H-인돌-6-카보나이트릴 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, 상기 화합물은 2-[3-(6-플루오르-인돌-1-일메틸)-아제티딘-1-일메틸]-8-메틸-2,3-다이하이드로-[1,4]다이옥시노[2,3-f]퀴놀린 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, 상기 화합물은 2-{3-[2-(6-플루오르-인돌-1-일)-에틸]-아제티딘-1-일메틸]-8-메틸-2,3-다이하이드로-[1,4]다이옥시노[2,3-f]퀴놀린 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, 상기 화합물은 1-{2-[1-(8-메틸-2,3-다이하이드로-[1,4]다이옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일]메틸)-아제티딘-3-일]에틸}-1H-인돌-6-카보나이트릴 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, 상기 화합물은 8-메틸-2-[3-(5-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-아제티딘-1-일메틸]-2,3-다이하이드로-[1,4]다이옥시노[2,3-f]퀴놀린 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항 내지 제25항중 어느 한 항에 있어서, 2-아미노메틸-2,3-다이하이드로-1.4-벤조다이옥산 부분에서 S 거울상 이성질체는 상술한 화합물의 R 거울상 이성질체로부터 실질적으로 자유로운 것을 특징으로 하는 화합물.
우울증, 불안, 공포 장애, 외상 후의 스트레스성 장애, 월경전기 불쾌기분장애, 주의력 결핍 장애, 강박장애, 사회적 불안 장애, 범불안 장애, 비만, 식욕 장애, 혈관운동 역류, 코카인 및 알콜 중독, 성기능 장애로 선택되는 질환의 환자에게 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 화합물을 치료에 효과적인 양으로 투여하여 치료하는 방법.
제27항에 있어서, 상기 질환은 우울증인 것을 특징으로 하는 방법.
제27항에 있어서, 상기 질환은 강박장애, 공황발작, 범불안 장애 및 사회적 불안 장애로 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 화합물 및 약학적으로 수용 가능한 부형제 또는 첨가제를 포함하는 제약 조성물.
약제로 사용되는 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 화합물.
우울증, 불안, 공포 장애, 외상 후의 스트레스성 장애, 월경전기 불쾌기분장애, 주의력 결핍 장애, 강박장애, 사회적 불안 장애, 범불안 장애, 비만, 식욕 장애, 혈관운동 역류, 코카인 및 알콜 중독, 성기능 장애의 치료를 위한 약제의 제조에 제1항 내지 제25항중 어느 한 항의 화합물을 사용하는 방법.
제32항에 있어서, 상기 질환은 우울증인 것을 특징으로 하는 사용하는 방법.
제32항에 있어서, 상기 질환은 강박장애, 공황발작, 범불안 장애 및 사회적 불안 장애의 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 사용하는 방법.