JP2001502327A - ２，３，８，９―テトラヒドロ―７Ｈ―１，４―ジオキシノ［２，３―ｅ］インドール―８―オンのアザヘテロサイクリルメチル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式(Ｉ)[式中、Ｘは、Ｈ₂またはＯ；Ｒ¹は、水素、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、アルコキシ、アラルコキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アルカンアミドまたはアルカンスルホンアミド；Ｚは、式(II)、式(III)または式(IV)(式中、Ｒ²は、水素、アルキル、シクロアルキル、所望により上記に定義したＲ¹で置換されていてもよいフェニル、ω−フェニルアルキルまたはω−ジフェニルアルキル(ここでフェニル環は所望により上記に定義したＲ¹で置換される)、またはＲ²は、所望により各々上記に定義したＲ¹で置換されていてもよいナフチル、インドリル、インダゾリル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾイソチアゾリルまたはベンズイソキサゾリル；Ｒ³は、水素、Ｒ⁴は、水素、所望により各々上記に定義したＲ¹で置換されていてもよい１−ベンズイミダゾリル−２−オン、インドリル、ベンゾイソチアゾリルまたはベンズイソキサゾリル、またはＲ⁴は、−Ｙ−Ａｒ、ここで、ＹはＣ＝Ｏ、ＣＨＯＨ、または(ＣＨ₂)_m(ここでｍは０〜４である)、Ａｒは所望により上記に定義したＲ¹で置換されていてもよいフェニル；または、Ｒ³およびＲ⁴はそれらが結合する炭素原子と一緒になって式(Ｖ)または(VI)(Ｒ⁵は、水素、およびＲ⁶は、所望により各々上記に定義したＲ¹で置換されていてもよいフェニル、ナフチル、チエニル、インドリル、ベンゾイソチアゾリルまたはベンズイソキサゾリル、またはＲ⁵およびＲ⁶は、それらが結合する炭素原子と一緒になって所望によりＲ¹で置換されていてもよいベンゼン環を形成する)]で示される式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩、これは脳ドーパミン異常調節の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 ２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ[２，３−ｅ]インド ール−８−オンのアザヘテロサイクリルメチル誘導体 発明の背景 ＰＣＴ国際特許出願ＷＯ９１／１３８７２は、式Ｉ[式中、Ｒ¹は、Ｈ、アルキ ル、ＣＯ₂Ｒ²、ＣＯＮＨＲ²、シアノ、ハロ、ＣＨＯなどであり；Ｒ²は、Ｈ、ア ルキル、(ＣＨ₂)_mＹであり；Ｙは、シクロアルキルまたはシクロアルケニル、( 置換)フェニル、ピリジル、ナフチル、インドリルであり；ｍは、０〜６であり ；ＡおよびＢは、Ｏ、ＣＨ₂、Ｓであり；およびＸは、式ａ、ｂまたはｃ(式中、 Ｒ²およびｍは上記と同意義であり、Ｒ³は水素、−ＣＯ₂Ｒ²、−ＣＯＮＨＲ²、 −ＣＮ、−ＮＨＲ²、−ＣＨＯ、−((ＣＨ₂)_m−Ａｒ、−ＮＲ²Ａｒまたは１−ベ ンズイミダゾール−２−オン、およびＲ⁴は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₈ アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₈アルキニル、−(ＣＨ₂)_m−(Ｃ₃−Ｃ₈)シクロアルキルま たはシクロアルケニル、−(ＣＨ₂)_m−Ａｒ、−ＣＯ₂Ｒ²、−ＣＯＮＨＲ²、−Ｃ Ｎまたは−ＣＨＯである)により定義される]のジオキシノ[２，３−ｅ]インドー ル誘導体を、ＣＮＳおよび心血管系疾患の治療に有用なセロトニン作用性および ドーパミン作用性剤として開示する。 米国特許第５３１８９８８号は、中枢神経系の疾患の治療に有用であるとして 、式ＩＩの２−アミノメチル−クロマンを開示する。この化合物群において、Ａ、ＢおよびＤは、同一または異なって、水素、ハロゲ ン、シアノ、アジド、ニトロ、ジ−またはトリ−フルオロメチル、ジ−またはト リフルオロメトキシ、ヒドロキシまたはカルボキシ、直鎖または分岐鎖アルキル 、アルケニル、アシル、アルコキシまたはアルコキシカルボニル、またはモノ− もしくはジ−置換または非置換アミノ、アミドまたはスルホンアミド、またはＡ がこのように定義され、ＢおよびＤが一緒になって、５〜７員の飽和、部分的に 不飽和、または芳香族炭素環または環中に２個までのＳ、ＮまたはＯ原子、所望 により１または２個のカルボニル官能基を有する複素環を形成してもよく、所望 により、環はアルキル、分岐鎖アルキルまたはシクロアルキルにより置換され； Ｅは、直接結合であるかまたは直鎖もしくは分岐鎖のアルキレン、アルケニレン もしくはアルキニレンであり；Ｇは、６〜１０個の炭素原子を有するアリールま た は５〜７員の、Ｎを介して結合せず、Ｎ、ＯまたはＳを含む群からの３個までの ヘテロ原子を有し、これにさらに、飽和、部分的に飽和または芳香族６−員環が 所望により縮合できる飽和または不飽和のヘテロサイクリック環、またはシクロ アルキルまたは架橋二炭素環である。上記に関連するＵＳ５３７１０９４は、式 ＩＩ中のＮＲ¹−Ｅ−Ｇを置換ピペリジン、置換テトラピリジンまたは置換ジヒ ドロイソインドールで置換し、不安の治療における有用性をクレームする。 発明の詳説 本発明によれば、式Ｉ：｛式中、 Ｘは、Ｈ₂またはＯであり； Ｒ¹は、水素、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ シ、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数１〜６のアルコキシ、炭素数７〜 １２のアラルコキシ、炭素原子数２〜６のアルカノイルオキシ、アミノ、モノ− もしくはジ−アルキルアミノ(ここで各アルキル基は１〜６個の炭素原子を有す る)、炭素原子数２〜６のアルカンアミドまたは炭素原子数１〜６のアルカンス ルホンアミドであり； Ｚは、 [式中、 Ｒ²は、水素、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数３〜８のシクロアル キル、所望により上記に定義したＲ¹で置換されていてもよいフェニル、ω−フ ェニルアルキルまたはω−ジフェニルアルキル(ここでアルキル鎖は、１〜４個 の炭素原子を含み、フェニルは所望により上記に定義したＲ¹で置換される)、ま たはＲ²は、所望により各々上記に定義したＲ¹で置換されていてもよいナフチル 、インドリル、インダゾリル、チエニル、ピリジニル、ビリミジニル、キノリニ ル、ベンゾイソチアゾリルまたはベンズイソキサゾリルであり； Ｒ³は、水素であり、Ｒ⁴は、水素、所望により各々上記に定義したＲ¹で置換 されていてもよい１−ベンズイミダゾリル−２−オン、インドリル、ベンゾイソ チアゾリルまたはベンズイソキサゾリルであるか、またはＲ⁴は、−Ｙ−Ａｒで あり、ここで、ＹはＣ＝Ｏ、ＣＨＯＨ、または(ＣＨ₂)_m(ここでｍは０〜４であ る)であり、およびＡｒは所望により上記に定義したＲ¹で置換されていてもよい フェニルであり； または、Ｒ³およびＲ⁴はそれらが結合する炭素原子と一緒になって を形成し； Ｒ⁵は、水素であり、およびＲ⁶は、所望により各々上記に定義したＲ¹で置換 されていてもよいフェニル、ナフチル、チエニル、インドリル、ベンゾイソチア ゾリルまたはベンズイソキサゾリルであるか、 またはＲ⁵およびＲ⁶は、それらが結合する炭素原子と一緒になって所望により Ｒ¹で置換されていてもよいベンゼン環を形成する]である｝ で示される化合物またはその医薬上許容される塩の新規な抗精神病剤を提供する 。 これらの化合物のうち、好ましいものは、ＸおよびＲ¹が上記に定義したもの であり、Ｒ²が、所望により各々上記に定義したＲ¹で置換されていてもよいフェ ニル、ナフチル、インドリル、インダゾリル、チエニル、ピリジニル、ピリミジ ニル、キノリニル、ベンゾイソチアゾリルまたはベンズイソキサゾリルであり、 Ｒ³が、水素であり、Ｒ⁴が、所望により各々上記に定義したＲ¹で置換されてい てもよい１−ベンズイミダゾリル−２−オン、インドリル、ベンゾイソチアゾリ ルまたはベンズイソキサゾリルであるか、またはＲ⁴が、−Ｙ−Ａｒ(式中、Ｙが Ｃ＝Ｏ、Ａｒが所望により上記に定義したＲ¹で置換されていてもよいフェニル である)であり、Ｒ⁵が、水素であり、Ｒ⁶が、所望により各々上記に定義したＲ¹ で置換されていてもよいフェニル、インドリル、ベンゾイソチアゾリルまたはベ ンズイソキサゾリルであるか、またはＲ⁵およびＲ⁶が、それらが結合する炭素原 子と一緒になって所望によりＲ¹で置換されていてもよいベンゼン環を形成する 化合物である。 Ｒ¹またはＲ²のいずれかが炭素原子数１〜６のアルキル基であるか、またはＲ¹ またはＲ²基がアルキルを含む場合、アルキル基は好ましくは１〜４個の炭素原 子を含み、適当には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブ チル、イソ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。Ｒ¹がハロゲンである場合 、好ましくは、フッ素または塩素、特にフッ素である。Ｒ¹は、好ましくは水素 またはハロゲンである。 もっとも好ましいものは、ＸがＨ₂であり、Ｒ¹が上記に定義したものであり、 Ｒ²が、所望により各々上記に定義したＲ¹で置換されていてもよいフェニル、イ ンドリル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾイソチアゾリルまた はベンズイソキサゾリルであり、Ｒ³が、水素であり、Ｒ⁴が、所望により各々上 記に定義したＲ¹で置換されていてもよい１−ベンズイミダゾリル−２−オン、 インドリル、ベンゾイソチアゾリルまたはベンズイソキサゾリルであるか、また はＲ⁴が、−Ｙ−Ａｒ(式中、ＹがＣ＝Ｏ、Ａｒが所望により上記に定義したＲ¹ で置換されていてもよいフェニルである)であり、Ｒ⁵が、水素であり、Ｒ⁶が、 所望により上記に定義したＲ¹で置換されていてもよいフェニルであるか、また はＲ⁵およびＲ⁶が、それらが結合する炭素原子と一緒になって所望によりＲ¹で 置換されていてもよいベンゼン環を形成する化合物である。本発明は、アミノメ チル−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ[２，３−ｅ] インドール−８−オンのＲおよびＳの両方の立体異性体に、ならびに、Ｒおよび Ｓ立体異性体の混合物に関する。本明細書を通して、アミノメチル−２，３，８ ，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ[２，３−ｅ]インドール−８− オンの絶対配置が示されていない場合、本発明の生成物の名称は、個々のＲおよ びＳエナンチオマーならびに２つの混合物を包含することを意図する。 医薬上許容される塩は、酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸 、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、 硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸および同様な既知の許容さ れる酸などの有機および無機酸由来の塩である。 本発明の２−アザヘテロサイクリルメチル−２，３，８，９−テトラヒドロ− ７Ｈ−１，４−ジオキシノ[２，３−ｅ]インドール−８−オンは、Ｚが置換され たピペラジンである場合を例として以下に示したように調製する。 具体的には、適宜置換されたニトログアヤコールを水素化ナトリウムなどの適当 な塩基の存在下、アリルブロマイドでアルキル化し、ついで水酸化ナトリウムな どの試薬により脱メチル化する。得られる４−ニトロ−２−アリルオキシフェノ ールをついで水素化ナトリウムなどの塩基の存在下でグリシジルトシラートまた はエピハロヒドリンでアルキル化し、メシチレンまたはキシレンなどの高沸点溶 媒中で加熱し、アリル基転移およびジオキサン環の環化の両方を行う。得られる 第１アルコールをピリジンの存在下、ｐ−トルエンスルホニルクロライドと反応 させてトシラートに変換するか、または別法として、トリフェニルホスフィンと 組み合わせて四臭化炭素または四塩化炭素と反応させてハライドに変換する。ア リル側鎖を過マンガン酸カリウムによる酸化的開裂により酢酸基に変換し、ニト ロ基を水素および炭素上パラジウムによりアミンに還元し、水性塩酸でラクタム に環化させる。トシラートまたはハライドを、ジメチルスルホキシドなどのいく らか高沸点溶媒中で適宜置換されたアザヘテロサイクルで置換し、本発明の標記 化合物を得る。 (１)に記載されるオキシインドールジオキサンメチルトシラートはまた上記の (１ａ)のように調製できる：適宜置換されたサリチルアルデヒドを水素化ナトリ ウムなどの適当な塩基の存在下でアリルブロマイドでアルキル化する。アルデヒ ド基をついでｍ−クロロ過酸化安息香酸で処理し、ついでメタノール中塩基性ア ルミナで中間体ホルメートエステルを開裂して、フェノールに変換する。得られ る２−アリルオキシフェノールを、ついで、水素化ナトリウムなどの塩基の存在 下でグリシジルトシラートまたはエピハロヒドリンでアルキル化し、メシチレン またはキシレンなどの高沸点溶媒中で加熱し、アリル基転移させる。ベンゾジオ キサンメタノールへの環化は、エタノール中で重炭酸ナトリウムで処理して完了 させる。ピリジン中でｐ−トルエンスルホニルクロライドでアルコールをトシラ ートへ変換し、ついで、アリル側鎖を過マンガン酸カリウムで酢酸基に酸化的に 開劣させ、ニトロ基をジクロロエタン中、硝酸で処理して導入する。(１)におけ るように、ニトロ基の還元およびラクタムへの環化を行う。硫化炭素上、酸化白 金または白金などの触媒が、Ｒ¹がハロゲンである場合の還元に好ましい。 オキシインドールジオキサンメチルトシラートはまた上記(１ｂ)のように、適 宜置換されたベンゾジオキサンメタノールから調製できる。上記したようにアル コールをトシラートに変換し、ニトロ官能基をジクロロエタン中硝酸で処理して 導入し、硫化炭素上酸化白金または白金などの適当な触媒の存在下で水素で還元 する。オキシインドールをGassman et al.，[J．Amer．Chem．Soc．96，5512(19 74)]の方法を修飾して合成し、得られるチオメチルエーテルをラネーニッケルで 処理して開裂する。 Ｘが酸素である本発明の化合物(すなわち、イサチン)を対応するオキシインド ールの酸化により調製できる。適当なニトログアヤコールは既知の化合物である か、または当業者が調製できる。別法として、上記したプロセス(１)において用 いられる４−ニトロ−２−アリルオキシフェノールを以下の方法(２)により５− または６−置換サリチルアルデヒドから適当に調製してもよく、または以下の方 法(３)により３−または４−置換サリチルアルデヒドから適当に調製してもよく 、ここで[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチルクロライド(ＳＥＭＣｌ)を、 メタクロロ過酸化安息香酸でのアルデヒドのホルメートエステルへの変換、その 後のヒドロキシ基への加水分解の間、ヒドロキシ保護基として用いる。置換アザ ヘテロサイクルは既知化合物でありか、または当業者が容易に調製できる。本発 明の化合物を慣用の方法によりエナンチオマーに分割してもよく、または、好ま しくは、上記の方法のエピハロヒドリンまたはラセミグリシルトシラートの代わ りに、(２Ｒ)−(−)−グリシジル３−ニトロベンゼンスルホネートもしくはトシ ラート(Ｓベンゾジオキサンメタンアミン用)、または(２Ｓ)−(＋)−グリシジル ３−ニトロベンゼンスルホネートもしくはトシラート(Ｒエナンチオマー用)の置 換により、直接的に調製する。 新規な式Ｉの化合物の調製について本明細書で記載した方法は、本発明のさら なる態様を形成する。 本発明の化合物は、ドーパミン自己レセプターアゴニストである；すなわち、 これらは神経伝達物質ドーパミンの合成および遊離を調節する。これらの化合物 はまた、シナプス後ドーパミンＤ₂レセプターにおいて部分的にアゴニストであ り、ドーパミン作用性刺激のレベルに応じて、アゴニストまたはアンタゴニスト として機能可能である。それゆえ、ドーパミン作用性神経伝達を調節するように 作用し、それにより精神分裂病、分裂情動障害、パーキンソン病、トゥーレット 症候群および高プロラクチン血症などのドーパミン作用性系の疾患の治療用に、 およびエタノールまたはコカインへの耽溺などの薬物耽溺および関連する病気の 治療において、有用である。 本発明の化合物の抗精神病活性を、インビボでドーパミンレセプターの機能的 アンタゴニズムの測定により、詳細には、Martinand Bendensky，J．Pharmacol ．Exp．Therap．229:706-711，1984の方法に従って、マウス(オス、ＣＦ−１、C harles River，２０〜３０ｇ)にビヒクルまたは種々の濃度の各薬物を注射し、 暗くした部屋に置いた自動赤外線活性モニター(Omnitech ８×８インチ オープ ンフィールド)を用いて、運動活動を３０分間測定し、マウスの運動活動を減少 させる化合物の能力の測定により、確認した。ＥＤ₅₀は、逆予測(inverse predi ction)による非線形回帰分析を用いて、投与の１０〜２０分後に集めた水平活動 階数から計算した。このアッセイにおいて調べた場合、本発明の化合物の ＥＤ₅₀は、５ｍｇ／ｋｇ(皮下投与)よりも小さかった。 ドーパミンＤ₂レセプターに対する結合性を、Seemen and Schaus，European J ournal of Pharmacology 203:105-109，1991の標準的な実験的試験の修飾により 試験した。この試験では、ホモゲナイズしたラット線条体脳組織を³Ｈ−キンピ ロール(quinpirole)および種々の濃度の試験化合物とインキュベートし、濾過し 、洗浄し、ベータプレートシンチレーションカウンター中で計測した。本発明の 代表的な化合物で試験した。この結果を以下に示す。 Ｄ₂レセプター結合性 化合物 （ＩＣ₅₀(ｎＭ)） 実施例１ ０．３５ 実施例２ ０．７３ 実施例３ ３．２０ 実施例４ ４．０８ 実施例５ １．２０ 実施例６ ４．０６ 実施例７ ０．２３ よって、本発明の化合物は、ドーパミンレセプターに対して強い結合性を有し 、インビボでドーパミンレセプターの機能的アンタゴニズムを産生し、そのため 、精神分裂病、分裂情動障害、パーキンソン病、トゥーレット症候群、高プロラ クチン血症および薬物耽溺などのドーパミン作用性疾患の治療において有用であ る。 本発明の化合物を経口的または非経口的に、単独でまたは慣用の医薬担体との 組み合わせで投与してもよい。適当な固体担体は、香味剤、滑沢剤、可溶化剤、 懸濁化剤、賦形剤、潤滑剤、圧縮助剤、結合剤、錠剤崩壊剤または被包化物質と しても作用する１またはそれ以上の物質を含むことができる。粉体において、担 体は細かく分けられた活性成分との混合物中の細かく分けられた固体である。錠 剤において、活性成分は適当な割合で必要な圧縮特性を有する担体と混合され、 所 望の形状および大きさに成形される。粉体および錠剤は、好ましくは、９９％ま での活性成分を含む。適当な固体担体には、例えば、リン酸カルシウム、ステア リン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラ チン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム 、ポリビニルピロリドン、低融点ワックスおよびイオン交換レジンが包含される 。 液体担体を用いて、溶液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤を 調製してもよい。本発明の活性成分を、水、有機溶媒、両者の混合物または医薬 上許容される油もしくは脂肪などの医薬上許容される液体坦体中に溶解または懸 濁できる。液体担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、香味剤、 懸濁化剤、濃化剤、着色剤、粘性調節剤、安定化剤または浸透圧調節剤などの他 の適当な医薬上許容される添加剤を含むことができる。経口および非経口投与の ための液体担体の適当な例には、水(特に、セルロース誘導体、好ましくはカル ボキシメチルセルロースナトリウム溶液などの上記したような添加剤を含む)、 アルコール(一価アルコールおよび多価アルコール、例えばグリコールを包含す る)およびそれらの誘導体、ならびに油(例えば分画ココナッツ油および落花生油 )が包含される。非経口投与用には、担体はまた、オレイン酸エチルおよびミリ スチン酸イソプロピルなどの油状エステルであることもできる。滅菌液体担体を 、非経口投与用の滅菌液体形態組成物中に用いる。 滅菌溶液または懸濁液である液体医薬組成物を、例えば、筋肉内、腹腔内また は皮下注射により用いることができる。滅菌溶液はまた、静脈注射により投与で きる。経口投与は、液体または固体組成物形態のいずれでもよい。 好ましくは、医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤などの単位投薬形態にある 。かかる形態において、組成物は、適当量の活性成分を含む単位投与量に小分け される；単位投薬形態は、包装された組成物、例えば、小包粉体、バイアル、ア ンプル、事前に充填されたシリンジ、または液体を含む小袋(sachet)などである ことができる。単位投薬形態は、例えば、カプセルまたは錠剤それ自体、または 適当な数の包装形態のかかる組成物であることができる。 特定の精神病の治療において用いられるべき投薬量は、かかりつけの医師によ り個人的に決定されなければならない。関係する変数には、特定の精神病および 患者の大きさ、年齢および応答パターンが包含される。臨床的に有用な抗精神病 薬リスペリドンと比較した本発明の化合物の活性プロフィールおよび効力に基づ いて、１日当たり約１０ｍｇの開始用量を１日当たり約２００ｍｇまでの１日用 量に徐々に増加させることにより、ヒトにおける所望の投薬レベルが得られるも のと考えられる。 かくして、本発明のさらなる態様において、本明細書において定義した式(Ｉ) の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物が提供される。本発明の さらなる態様において、医薬治療物質として、特に、ドーパミン作用性系の疾患 、特に、精神分裂病または分裂情動障害に関しての使用のための式Ｉの化合物が 提供される。 さらに、脳ドーパミン異常調節疾患の治療、例えば、精神分裂病または分裂情 動障害の治療の方法であって、経口または非経口的に、かかるドーパミン作用性 系疾患を患う対象に、式Ｉの化合物を投与することを含む方法が提供される。 以下の実施例は、本発明の代表的な化合物の製造を説明する。 中間体１ ３−アリルオキシ−４−メトキシニトロベンゼン ９７．５ｇ(０．５１ｍｏｌｅ)の５−ニトログアヤコールのナトリウム塩を１ リットルのＤＭＦ中に溶解し、１．５当量のアリルブロマイドを添加した。反応 物を６５℃に２時間加熱し、その後暗色のほとんどが消失し、ｔｌｃ(１：１ ＣＨ₂Ｃｌ₂／ヘキサン)により出発物質の消費が示された。溶媒を真空下濃縮し 、残渣を水で洗浄した。生成物を濾過により単離し、真空下乾燥させた。これに より１１２ｇの淡黄色固体が得られた。サンプルをメタノールから再結晶し、融 点９３〜９４℃を得た。 中間体２ ２−アリルオキシ−４−ニトロフェノール １リットルのジメチルスルホキシドに、７５０ｍｌの２Ｎ水性水酸化ナトリウ ムを添加し、混合物を６５℃に加熱した。上記で製造した淡黄色固体の３−アリ ルオキシ−４−メトキシニトロベンゼンを３０分間にわたり少量ずつ加え、温度 を９５℃に上げ、３時間保ち、その後、出発物質は消費されていた。混合物を冷 却し、１Ｌの氷および１Ｌの２Ｎ ＨＣｌの混合物中に注いだ。７３グラムの粗 であるが均一な(ｔｌｃ１：１ ＣＨ₂Ｃｌ₂／ヘキサンによる)所望の生成物を濾 過により明茶色固体として単離した。この物質を続けて１：１のヘキサン／塩化 メチレン中に溶解し、シリカゲルを通して濾過し、６８ｇの淡黄色固体を得、こ れをエチル／アセテート／ヘキサンから再結晶して、融点６１〜６２℃を得た。 上記の初期結晶化からの水性母液を２Ｌの酢酸エチルで抽出した。これを硫酸ナ トリウム上で乾燥させ、濾過し、暗色油にまで蒸発させた。１：１ ＣＨ₂Ｃｌ₂ ／ヘキサンを用いるシリカ上カラムクロマトグラフィーにより、さらに１２ｇの 標記化合物を黄色固体として得た。ＣＨＣｌ₃中２％ＭｅＯＨで溶出して、１２ ｇの暗色油を得、これを真空下ゆっくりと結晶化させた。これはクライゼン生成 物、３−アリル−４−ニトロカテコールであることが立証された。 中間体３ ２−(２−アリルオキシ−４−ニトロフェノキシメチル)−オキシラン ２０ｇ(０．５０ｍｏｌｅ）の６０％ＮａＨ／鉱油を２リットルフラスコ中に 置き、５００ｍｌのヘキサンで洗浄した。１ＬのＤＭＦを加え、ついで先の工程 で製造した７７ｇ(０．４０ｍｏｌｅ)の２−アリルオキシ−４−ニトロフェノー ルを加えた。フェノールの添加は、アルゴン下で少量ずつ行った。混合物を３０ 分間室温にてアルゴン下で撹拌後、１０８ｇ(０．４８ｍｏｌｅ)の(Ｒ)−グリシ ジルトシラートを添加し、混合物を窒素下で一晩７０〜７５℃にて加熱した。冷 却時に、ＤＭＦを真空下除去し、１リットルの塩化メチレンで置換した。これを ５００ｍｌずつの２Ｎ ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウムおよび飽和塩水で洗浄し 、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。混合物を濾過し、真空下濃縮して油とし、溶 出剤として１：１ヘキサン／塩化メチレンを用い、シリカゲル上カラムクロマト グラ フィーに付した。これにより少量の２つの出発物質を含む４３ｇの生成物を得て 、ついで、淡黄色固体として２１ｇの純粋な生成物を得た。純粋でない物質を１ ．２Ｌの１０％酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し、３４ｇの純粋な(１：１ヘ キサン／塩化メチレンを用いるシリカゲル上ｔｌｃで均一)(Ｒ)−２−(２−アリ ルオキシ−４−ニトロフェノキシメチル)−オキシラン(融点６４℃)を得た。元素分析 ：Ｃ₁₂Ｈ₁₃ＮＯ₅ 計算値 ：Ｃ、５７．３７；Ｈ、５．２１；Ｎ、５．５８測定値 ：Ｃ、５７．５０；Ｈ、５．２１；Ｎ、５．４３ 中間体４ ( ８−アリル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ(１，４)ジオキサン−２ − イル)−メタノール 上記で製造した(Ｒ)−２−(２−アリルオキシ−４−ニトロフェノキシメチル) −オキシラン(２０ｇ、８０ｍｍｏｌｅｓ)をメシチレン中１５５℃にて２４時間 、窒素下にて加熱した。形成した黒色固体を濾過し、１．５ｇのきわめて極性の 物質を得た。真空下溶媒を蒸発させ、ついで溶出剤として塩化メチレンを用いて シリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより、１０ｇの回収出発物質および７ ．５ｇの所望の転移した(Ｓ)−(８−アリル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ− ベンゾ(１，４)ジオキサン−２−イル)−メタノールを得て、これを真空下放置 してゆっくりと結晶化させた(融点６７℃)。回収出発物質に基づく収率は、７５ ％である。元素分析 ：Ｃ₁₂Ｈ₁₃ＮＯ₅ 計算値 ：Ｃ、５７．３７；Ｈ、５．２１；Ｎ、５．５８測定値 ：Ｃ、５７．２６；Ｈ、５．２０；Ｎ、５．３５中間体５ トルエン−４−スルホン酸アリル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ(１， ４)ジオキシン−２−イル−メチルエステル ９．５５ｇ(３８．０ｍｍｏｌｅ)の(Ｓ)−(８−アリル−７−ニトロ−２，３ −ジヒドロ−ベンゾ(１，４)ジオキサン−２−イル)−メタノールを４６５ｍｌ のピリジン中に溶解し、２９．０ｇ(１５２ｍｍｏｌｅ)のｐ−トルエンスルホニ ルクロライドを添加し、混合物を室温にて窒素下で一晩撹拌した。ついで水を添 加してクエンチし、過剰のトシルクロライドおよび溶媒を真空下除去し、塩化メ チレンで置換した。この溶液を２Ｎ ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム、および飽 和塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過し、真空下蒸発させ、 溶出剤として１：１ヘキサン／塩化メチレンを用いシリカゲル上カラムクロマト グラフィーに付し、１２．６ｇ(９２％)のトルエン−４−スルホン酸(Ｒ)−アリ ル−７−ニトロ−２，３−ベンゾ(１，４)ジオキシン−２−イル−メチルエステ ルを得て、これを放置してゆっくりと黄褐色固体(融点６０〜６２℃)にまで結晶 化した。元素分析 ：Ｃ₁₉Ｈ₁₉ＮＯ₇Ｓ計算値 ：Ｃ、５６．２９；Ｈ、４．７２；Ｎ、３．４５測定値 ：Ｃ、５６．１３；Ｈ、４．５８；Ｎ、３．４４ 中間体６ ( ６−ニトロ−３−(トルエン−４−スルホニルオキシメチル)−２,３−ジヒドロ ベンゾ(１，４)ジオキシン−５−イル)−酢酸 過マンガン酸カリウム(１１．７ｇ、０．０７４ｍｏｌｅ)を機械的撹拌装置、 滴下漏斗および氷浴を備えたフラスコ中に置いた。これに、１５０ｍｌのＨ₂Ｏ およびテトラブチルアンモニウムクロライド(１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌｅ)を撹 拌しながら添加した。１００ｍｌのベンゼン中に溶解した上記で調製したトルエ ン−４−スルホン酸（Ｒ）−アリル−７−ニトロ−２，３−ベンゾ(１，４)ジオ キシン−２−イル−メチルエステルを滴下漏斗を介してゆっくりと添加し、反応 混合物をさらに３０分間、氷浴中で撹拌した。ついで氷浴を除去し、混合物を２ ４時間室温にて撹拌した。３０ｇの重亜硫酸ソーダを氷浴中でよく撹拌しながら 混合物に添加し、濃ＨＣｌでｐＨ＜３にまで酸性化した。酸性化した澄んだ黄色 用液をついで酢酸エチルで抽出し、合した抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾 燥させた。濃縮残渣を溶出剤として酢酸エチルを用いてシリカゲルカラム上クロ マトグラフィーに付し、６．３ｇ(６０％)の(Ｒ)−(６−ニトロ−３−(トルエン −４−スルホニルオキシメチル)−２，３−ジヒドロ−ベンゾ(１，４)ジオキシ ン−５−イル)−酢酸を淡黄色固体として得た。塩化メチレンから結晶化し、融 点１５８〜１５９℃の明黄色固体を得た。元素分析 ：Ｃ₁₈Ｈ₁₇ＮＯ₉Ｓ・１／４Ｈ₂Ｏ計算値 ：Ｃ、５０．５２；Ｈ、４．１２；Ｎ、３．２７測定値 ：Ｃ、５０．５１；Ｈ、３．８３；Ｎ、３．１２ 中間体７ ２−(トルエン−４−スルホニルオキシメチル)−２，３，８，９−テトラヒドロ −７Ｈ−１，４−ジオキシノ[２，３−ｅ]インドール−８−オン 上記で得られたカルボン酸(６．０ｇ、０．０１４２ｍｏｌｅ)を細かな粉体に 粉砕した。これに３００ｍｌの水および５ｍｌの２．５Ｎ ＮａＯＨをｐＨが８ になるまで加え、不均一な溶液を固体が分散するまで３０分間撹拌した。１．０ ｇの炭素上１０％Ｐｄをついで添加し、混合物をＰａｒｒ撹拌装置上で２４時間 、５２ｐｓｉの水素で水素化した。触媒を濾別し、水で洗浄した。濾液の容積を ついで半分に減らし、氷浴中で撹拌しながら１５ｍｌの濃ＨＣｌで酸性化し、白 色固体酸生成物、(Ｒ)−(６−アミノ−３−(トルエン−４−スルホニルオキシメ チル)−２，３−ジヒドロ−ベンゾ(１，４)ジオキシン−５−イル)−酢酸を得た 。この不均一な溶液をついで５０℃にて２４時間加熱した。時間が経つにつれ、 ｔｌｃ(シリカゲル上、５％メタノール／ＣＨ₂Ｃｌ₂)は、アミノ酸がゆっくりと ラ クタムにかわることを示し、反応混合物はすぐに透明となり、ついで標記化合物 が白色固体として沈澱し始めた。混合物を室温に冷却し、さらに１時間撹拌後、 白色固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下室温にて乾燥させた。生 成物(Ｒ)−２−(トルエン−４−スルホニルオキシメチル)−２，３，８，９−テ トラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ[２，３−ｅ]インドール−８−オン(融 点２２５〜２２７℃)はさらに再結晶することなく純粋であり、４．２ｇ(７９％ )と秤量された。元素分析 ：Ｃ₁₈Ｈ₁₇ＮＯ₆Ｓ計算値 ：Ｃ、５７．５９；Ｈ、４．５７；Ｎ、３．７３測定値 ：Ｃ、５７．３４；Ｈ、４．５５；Ｎ、３．６９ 実施例１ ２−(３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル)−２，３，８， ９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ[２，３−ｅ ]インドール−８− オン (Ｒ)−２−(トルエン−４−スルホニルオキシメチル)−２，３，８，９−テト ラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ[２，３−ｅ]インドール−８−オン(１． ０５ｇ、２．８０ｍｍｏｌｅ)およびテトラヒドロイソキノリン(１．６０ｍｌ、 １２．６ｍｍｏｌｅ）を３０ｍｌの乾燥ＤＭＳＯ中で合し、８５℃に４．５時間 、窒素雰囲気下で加熱した。反応物を冷却し、４００ｍｌの１：１ヘキサン／酢 酸エチル中に取った。これを、２００ｍｌの水、２００ｍｌの飽和塩水で洗浄し 、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得た。この油を溶出剤として ０．７５％メタノール／ＣＨ₂Ｃｌ₂を用いてシリカゲル上カラムクロマトグラフ ィーに付し、黄色油として標記化合物の遊離塩基を得た(０．７７ｇ、８２％)。 この油を、熱アルコール中のフマル酸の溶液を添加してエタノールから結晶化し 、０．６１ｇの標記化合物の(Ｓ)エナンチオマーを明黄色固体フマル酸塩として 得た。融点１９５〜１９６℃。元素分析 ：Ｃ₂₀Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₃・Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄ 計算値 ：Ｃ、６３．７１；Ｈ、５．３５；Ｎ、６．１９測定値 ：Ｃ、６３．３９；Ｈ、５．３９；Ｎ、６．０１ 実施例２ ２−[４−(４−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−１−イルメチル]−２,３ ，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ[２，３−ｅ]インドール− ８−オン (Ｒ)−２−(トルエン−４−スルホニルオキシメチル)−２，３，８，９−テト ラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ[２，３−ｅ]インドール−８−オン(１． ０３ｇ、２．７５ｍｍｏｌｅ)、４−(４−フルオロベンゾイル)ピペリジンｐ− トルエンスルホネート(４．６８ｇ、１２．４ｍｍｏｌｅ)およびジイソプロピル エチルアミン(２．１５ｍｌ、１２．３ｍｍｏｌｅ)を７０ｍｌの乾燥ＤＭＳＯ中 で合し、８５℃に５時間、窒素雰囲気下で加熱した。反応物を冷却し、４００ｍ ｌの１：１ヘキサン／酢酸エチル中に溶解した。これを２００ｍｌの水、２００ ｍｌの飽和塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得た 。この油を溶出剤として０．７５％メタノール／ＣＨ₂Ｃｌ₂を用いてシリカゲル 上カラムクロマトグラフィーに付し、黄色油として標記化合物の遊離塩基を得た (０４０ｇ、４０％)。この油を、熱アルコール中のフマル酸の溶液を添加してエ タノールから結晶化し、０．３７ｇの標記化合物の(Ｓ)エナンチオマーを明黄色 固体フマル酸塩として得た。融点２３７〜２３８℃。元素分析 ：Ｃ₂₃Ｈ₂₃ＦＮ₂Ｏ₄・Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄ 計算値 ：Ｃ、６１．５９；Ｈ、５．１７；Ｎ、５．３２測定値 ：Ｃ、６１．４１；Ｈ、４．９５；Ｎ、５．３０ 実施例３ ２−(４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ[４，５]デッ ク−８−イルメチル)−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキ シノ[２，３−ｅ]インドール−８−オン (Ｒ)−２−(トルエン−４−スルホニルオキシメチル)−２，３，８，９−テト ラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ[２，３−ｅ]インドール−８−オン(１． ０４ｇ、２．７７ｍｍｏｌｅ)および１−フェニル−１，３，８−トリアザスピ ロデカン−４−オン(２．８９ｇ、１２．５ｍｍｏｌｅ)を４０ｍｌの乾燥ＤＭＳ Ｏ中で合し、８５℃に４時間、窒素雰囲気下で加熱した。反応物を冷却し、４０ ０ｍｌの１：１ヘキサン／酢酸エチル中に溶解した。これを２００ｍｌの水、２ ００ｍｌの飽和塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を 得た。この油を溶出剤として２．５％メタノール／ＣＨ₂Ｃｌ₂を用いてシリカゲ ル上カラムクロマトグラフィーに付し、黄色油として標記化合物の遊離塩基を得 た(０．４０ｇ、３３％)。この油を、熱アルコール中のフマル酸の溶液を添加し てエタノールから結晶化し、０．３１ｇの標記化合物の(Ｓ)エナンチオマーを明 黄色固体半フマル酸塩半水和物として得た。融点２６４〜２６５．５℃。元素分析 ：Ｃ₂₄Ｈ₂₆Ｎ₄Ｏ₄・０．５Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄・０．５Ｈ₂Ｏ計算値 ：Ｃ、６２．２６；Ｈ、５．８３；Ｎ、１１．１７測定値 ：Ｃ、６２．３８；Ｈ、５．７５；Ｎ、１１．０１ 実施例４ ２−[４−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−１−イル)−ピ ペリジン−１−イルメチル]−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４− ジオキシノ[２，３−ｅ]インドール−８−オン (Ｒ)−２−(トルエン−４−スルホニルオキシメチル)−２，３，８，９−テト ラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ[２，３−ｅ]インドール−８−オン(１． ０４ｇ、２．７７ｍｍｏｌｅ)および４−(２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベン ズイミダゾール−１−イル)−ピペリジン(２．７１ｇ、１２．５ｍｍｏｌｅ)を ４０ｍｌの乾燥ＤＭＳＯ中で合し、８５℃に４時間、窒素雰囲気下で加熱した。 反応 物を冷却し、４００ｍｌの１：１ヘキサン／酢酸エチル中に溶解した。これを２ ００ｍｌの水、２００ｍｌの飽和塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過 し、濃縮して油を得た。この油を溶出剤として１％メタノール／ＣＨ₂Ｃｌ₂を用 いてシリカゲル上カラムクロマトグラフィーに付し、黄色油として標記化合物の 遊離塩基を得た(０．６５ｇ、５３％)。この油を、熱アルコール中のフマル酸の 溶液を添加してエタノールから結晶化し、０．６１ｇの標記化合物の(Ｓ)エナン チオマーを明黄色固体フマル酸塩半水和物として得た。融点２６２〜２６３．５ ℃。元素分析 ：Ｃ₂₃Ｈ₂₄Ｎ₄Ｏ₄・Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄・０．５Ｈ₂Ｏ計算値 ：Ｃ、５９．４４；Ｈ、５．３６；Ｎ、１０．２７測定値 ：Ｃ、５６．１１；Ｈ、５．３１；Ｎ、１０．２４ 実施例５ ２−(４−フェニル−３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル)−２, ３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ[２，３−ｅ]インドール −８−オン (Ｒ)−２−(トルエン−４−スルホニルオキシメチル)−２，３，８，９−テト ラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ[２，３−ｅ]インドール−８−オン(１． ０４ｇ、２．７７ｍｍｏｌｅ)、４−フェニルテトラヒドロピリジン塩酸塩(２． ４５ｇ、１２．５ｍｍｏｌｅ)およびジイソプロピルエチルアミン(２．２０ｍｌ 、１２．５ｍｍｏｌｅ)を５０ｍｌの乾燥ＤＭＳＯ中で合し、８５℃に５時間、 窒素雰囲気下で加熱した。反応物を冷却し、４００ｍｌの１：１ヘキサン／酢酸 エチル中に溶解した。これを２００ｍｌの水、２００ｍｌの飽和塩水で洗浄し、 ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得た。この油を溶出剤として１ ．５％メタノール／ＣＨ₂Ｃｌ₂を用いてシリカゲル上カラムクロマトグラフィー に付し、黄色固体１／４水和物として標記化合物の遊離塩基の(Ｓ)エナンチオマ ーを得た。融点２６４〜２６５℃。元素分析 ：Ｃ₂₂Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₃・０．２５Ｈ₂Ｏ計算値 ：Ｃ、７２．０１；Ｈ、６．１８；Ｎ、７．６３測定値 ：Ｃ、７２．２８；Ｈ、６．０８；Ｎ、７．６５ 実施例６ ２−[４−(１Ｈ−インドール−４−イル)−ピペラジン−１−イルメチル]−２， ３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ[２，３−ｅ]インドール −８−オン (Ｒ)−２−(トルエン−４−スルホニルオキシメチル)−２，３，８，９−テト ラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ[２，３−ｅ]インドール−８−オン(１． ０ｇ、２．７ｍｍｏｌｅ)および４−(１Ｈ−インドール−４−イル)−ピペラジ ン(２．０ｇ、１０ｍｍｏｌｅ)を３０ｍｌの乾燥ＤＭＳＯ中で合し、８０℃に４ 時間、アルゴン雰囲気下で加熱した。室温に冷却後、４００ｍｌの１：１酢酸エ チル／ヘキサン中で希釈し、４００ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液、２５０ｍ ｌずつの水で２回、および飽和塩水で洗浄した。混合物を硫酸ナトリウム上で乾 燥させ、濾過し、濃縮して油を得て、これを溶出剤として、０．５％メタノール ／ＣＨＣｌ₃を用いてシリカゲル上カラムクロマトグラフィーに付した。かくし て得られた標記化合物の遊離塩基(０．８０ｇ)を、１当量のフマル酸を添加して メタノールから結晶化し、０．７７ｇの標記化合物の(Ｓ)エナンチオマーを白色 固体フマル酸塩として得た。融点２３７〜２３８℃。元素分析 ：Ｃ₂₃Ｈ₂₄Ｎ₄Ｏ₃・Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄ 計算値 ：Ｃ）６２．３０；Ｈ、５．４２；Ｎ、１０．７６測定値 ：Ｃ）６２．０２；Ｈ、５．３８；Ｎ、１０．７０ 中間体８ ( Ｒ)−２−トルエン−４−スルホニルオキシメチル−６−フルオロ−２，３−ジ ヒドロベンゾ[１，４]ジオキシン (Ｓ)−(６−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ[１，４]ジオキシン−２−イ ル)−メタノール(１７ｇ、９２ｍｍｏｌｅ)を１リットルのピリジン中に溶解し た。この溶液に、３８ｇ(０．２０ｍｏｌｅ)のｐ−トルエンスルホニルクロライ ドを添加し、混合物を室温にて窒素下３日間撹拌した。反応物を氷−水浴中で冷 却し、これにゆっくりと１０ｍｌの水を添加した。混合物を室温にて２時間撹拌 し、ついで溶媒を真空下除去し、８００ｍｌの塩化メチレンで置換した。この溶 液を５００ｍｌの１ＮＨＣｌ(水性)で２回、飽和水性重炭酸ナトリウムおよび飽 和塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、真空下蒸発させ、溶 出剤としてジクロロメタン中５０％ヘキサンを用いてシリカゲル上カラムクロマ トグラフィーに付し、２５．１ｇ(８９％)の標記化合物をオフ−ホワイト色固体 として得た。¹Ｈ(ＣＤＣｌ₃)二重項、７．８６δ(２Ｈ)；二重項、７．３２δ( ２Ｈ)；二重項の二重項６．６５δ(１Ｈ)；多重項、６．５８δ(２Ｈ)；多重項 、４．３４δ(１Ｈ)；多重項、４．２０δ(３Ｈ)；多重項、４．００δ(１Ｈ)； 一重項、２．４３δ(３Ｈ)。 中間体９ ( Ｒ)−２−トルエン−４−スルホニルオキシメチル−６−フルオロ−７−ニトロ −２，３−ジヒドロベンゾ[１，４]ジオキシン (Ｒ)−２−トルエン−４−スルホニルオキシメチル−６−フルオロ−２，３− ２，３−ジヒドロベンゾ[１，４]ジオキシン(２５．１ｇ、７４ｍｍｏｌｅ)を２ ５０ｍｌのジクロロエタン中に溶解し、氷／水浴中で０℃に冷却した。この冷却 溶液に、６０ｍｌのジクロロエタン中の硝酸(ｓｐ．ｇｒ．１．４９)の溶液を１ ５分間にわたり滴下した。混合物を０℃にて窒素下２時間撹拌し、この後、反応 を５００ｇの氷を添加してクエンチした。混合物を塩化メチレンで７００ｍｌま で希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液、水、飽和塩水で洗浄し、硫酸ナトリ ウム上で乾燥させた。濾過し、真空下蒸発させ、２５ｇの粗生成物を得た。これ を溶出剤として１：１ヘキサン／酢酸エチルを用いて、シリカゲル上カラムクロ マトグラフィーに付し、２１ｇの標記化合物を黄色固体として得た。¹Ｈ(ＣＤＣ ｌ₃)二重項、７．８０δ(２Ｈ)；二重項、７．５０δ(１Ｈ)；二重項７．３８δ (２Ｈ)：二重項、６．７６δ(１Ｈ)；多重項、４．４０δ(２Ｈ)；多重項、４． ２５δ(２Ｈ)；多重項、４．１５δ(１Ｈ)；一重項、２．４３δ(３Ｈ)。 中間体１０ ( Ｒ)−２−トルエン−４−スルホニルオキシメチル−６−フルオロ−７−アミノ −２，３−ジヒドロベンゾ[１，４]ジオキシン (Ｒ)−２−トルエン−４−スルホニルオキシメチル−６−フルオロ−７−ニト ロ−２，３−ジヒドロベンゾ[１，４]ジオキシン(２１ｇ、５５ｍｍｏｌｅ)を２ ５０ｍｌのメタノール中の２.０ｇの炭素上１０％パラジウムの懸濁液に添加し た。 これに１５ｍｌの４Ｎイソプロパノール性ＨＣｌを添加した。混合物をＰａｒｒ 装置を用い、５０〜６０ｐｓｉの水素にて２０時間水素化した。混合物をついで セライトを通して濾過し、触媒をさらにメタノールで洗浄した。濾液を真空下濃 縮し、２１．４ｇの標記化合物を灰色固体塩酸塩として得た。¹Ｈ(ＤＭＳＯ−ｄ₆ )二重項、７．８０δ(２Ｈ)；二重項、７．４７δ(２Ｈ)；二重項６．９５δ( １Ｈ)；多重項、６．８５δ(１Ｈ)；多重項、４．４０δ(１Ｈ)；多重項、４． ２５δ(３Ｈ)；多重項、４．００δ(１Ｈ)；一重項、２．４０δ(３Ｈ)。 中間体１１ ( Ｒ)−２−(トルエン−４−スルホニルオキシメチル)−６−フルオロ−２，３， ８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ[２，３−ｅ]インドール−８ −オン 滴下漏斗、温度計および窒素注入口を備えた三口フラスコに、６．１５ｍｌ( ４８．０ｍｍｏｌｅ)のエチルメチルチオアセテートおよび６５ｍｌの乾燥塩化 メチレンを置いた。溶液を乾燥氷／イソプロパノール浴を用いて−７８℃に冷却 し、これに３０ｍｌの塩化メチレン中の３．８０ｇ(４７．０ｍｍｏｌｅ)のスル ホニルクロライドの溶液を５分間にわたり滴下した。反応を−７８℃にて３０分 間維持した。混合物に、(Ｒ)−２−トルエン−４−スルホニルオキシメチル−６ −フ ルオロ−７−アミノ−２，３−ジヒドロベンゾ[１，４]ジオキシン(１５．７ｇ 、４５．０ｍｍｏｌｅ)および水素スポンジ(１１．７ｇ、４７．０ｍｍｏｌｅ) の１５０ｍｌの塩化メチレン中溶液を１時間にわたり滴下した。混合物を−７８ ℃にて２時間撹拌し、ついで２０ｍｌのジクロロメタン中の９．５ｇ(５４ｍｍ ｏｌｅ)のジイソプロピルエチルアミンを１０分にわたり滴下し、撹拌をさらに １時間、−７８℃にて続け、その後、反応を室温にし、窒素下８時間撹拌した。 得られた溶液を塩化メチレンで５００ｍｌに希釈し、飽和塩水で洗浄し、硫酸マ グネシウム上で乾燥させ、濾過し、茶色油にまで真空下濃縮した。これを２００ ｍｌの氷酢酸中に溶解し、１０時間室温にて窒素雰囲気下撹拌した。ついで溶媒 を真空下除去し、５００ｍｌの塩化メチレンで置き換えた。混合物を３００ｍｌ の飽和水性重炭酸ナトリウムおよび３００ｍｌの飽和塩水で洗浄し、硫酸マグネ シウム上で乾燥させ、濾過し、真空下茶色油にまで濃縮し、これを溶出剤として 塩化メチレン中２％メタノールを用いてシリカゲル上カラムクロマトグラフィー に付した。かくして得られた明茶色固体(１３．０ｇ、６６％)を２００ｍｌのテ トラヒドロフラン(ＴＨＦ)中に溶解し、６００ｍｌのＴＨＦ中の約２００ｇのラ ネーニッケル(水中のスラリーとして秤量したＲａ−Ｎｉ)の懸濁液に添加し、こ れを水、０．５％水性酢酸、再度水、最後にＴＨＦで洗浄した。反応を室温にて ８時間撹拌し、ついで溶液をデカントし、触媒をＴＨＦで完全に洗浄した。合し た有機画分を真空下濃縮し、生成物を溶出剤として塩化メチレンを用いてシリカ ゲル上カラムクロマトグラフィーに付した。標記化合物(４．５４ｇ、４０％)を オフホワイト色固体として単離した、融点２０５−２０６℃。元素分析 ：Ｃ₁₈Ｈ₁₆ＦＮＯ₆Ｓ−０．２５Ｈ₂Ｏ計算値 ：Ｃ、５４．３４；Ｈ、４．１８；Ｎ、３．５２測定値 ：Ｃ、５４．１２；Ｈ、４．２４；Ｎ、３．４１ 実施例７ ２−(３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル)−６−フルオロ −２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ[２，３−ｅ]イン ドール−８−オン (Ｒ)−２−(トルエン−４−スルホニルオキシメチル)−６−フルオロ−２，３ ，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ[２，３−ｅ]インドール− ８−オン(１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌｅ)およびテトラヒドロイソキノリン(１． ３ｇ、１０ｍｍｏｌｅ)を３０ｍｌの乾燥ＤＭＳＯ中で合し、８０〜９０℃に４ 時間、アルゴン雰囲気下で加熱した。室温に冷却後、混合物を５００ｍｌの１： １酢酸エチル／ヘキサンで希釈し、２５０ｍｌの飽和水性重炭酸ナトリウム、２ ５０ｍｌの水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下濃縮 した。残渣を、溶出剤として０．５％メタノール／ＣＨＣｌ₃を用いてシリカゲ ル上カラムクロマトグラフィーに付し、標記化合物の遊離塩基を淡黄色油として 得た。これを、１当量のフマル酸を添加してエタノールから結晶化し、０．７９ ｇの標記化合物の(Ｓ)エナンチオマーを淡橙色固体フマル酸塩として得た。融点 ２１９〜２２０℃。元素分析 ：Ｃ₂₀Ｈ₁₉ＦＮ₂Ｏ₃・Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄ 計算値 ：Ｃ、６１．２７；Ｈ、４．９３；Ｎ、５．９５測定値 ：Ｃ、６１．１２；Ｈ、４．８４；Ｎ、５．８３ 実施例８ ２−[４−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−ピペリジニルメチル]−６−フル オロ−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ[２，３−ｅ] インドール−８−オン (Ｒ)−２−(トルエン−４−スルホニルオキシメチル)−６−フルオロ−２，３ ，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ[２，３−ｅ]インドール− ８−オン(１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌｅ)および４−(１Ｈ−インドール−３−イ ル)ピペリジン(２．０ｇ、１０ｍｍｏｌｅ)を３０ｍｌの乾燥ＤＭＳＯ中で合し 、８０〜９０℃に４時間、アルゴン雰囲気下で加熱した。室温に冷却後、混合物 を５ ００ｍｌの１：１酢酸エチル／ヘキサンで希釈し、２５０ｍｌの飽和水性重炭酸 ナトリウム、２５０ｍｌの水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過 し、真空下濃縮した。残渣を、溶出剤として０．５％メタノール／ＣＨＣｌ₃を 用いてシリカゲル上カラムクロマトグラフィーに付し、標記化合物の遊離塩基を 得た。生成物を、１当量のフマル酸を添加してエタノールから結晶化し、標記化 合物の(Ｓ)エナンチオマーをフマル酸塩として得た。 実施例９ ２−[４−(１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル)−１−ピペリジニルメチル ] −２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ[２，３−ｅ]イ ンドール−８−オン (Ｒ)−２−(トルエン−４−スルホニルオキシメチル)−２，３，８，９−テト ラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ[２，３−ｅ]インドール−８−オン(１． ０ｇ、２．７ｍｍｏｌｅ)および１−(１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル )ピペリジン(２．２ｇ、１０ｍｍｏｌｅ)を３０ｍｌの乾燥ＤＭＳＯ中で合し、 ８０〜９０℃に４時間、アルゴン雰囲気下で加熱した。室温に冷却後、混合物を ５００ｍｌの１：１酢酸エチル／ヘキサンで希釈し、２５０ｍｌの飽和水性重炭 酸ナトリウム、２５０ｍｌの水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾 過し、真空下濃縮した。残渣を、溶出剤として０．５％メタノール／ＣＨＣｌ₃ を用いてシリカゲル上カラムクロマトグラフィーに付し、標記化合物の遊離塩基 を得た。生成物を、１当量のフマル酸を添加してエタノールから結晶化し、標記 化合物の(Ｓ)エナンチオマーをフマル酸塩として得た。 実施例１０ ２−[４−(６−フルオロ−１,２−ベンズイソキサゾール−３−イル)−１−ピペ リジニルメチル]−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ[ ２，３−ｅ]インドール−８−オン (Ｒ)−２−(トルエン−４−スルホニルオキシメチル)−２，３，８，９−テト ラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ[２，３−ｅ]インドール−８−オン(１． ０ｇ、２．７ｍｍｏｌｅ)および４−(６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾ ール−３−イル)−１−ピペリジン(２．２ｇ、１０ｍｍｏｌｅ)を３０ｍｌの乾 燥ＤＭＳ０中で合し、８０〜９０℃に４時間、アルゴン雰囲気下で加熱した。室 温に冷却後、混合物を５００ｍｌの１：１酢酸エチル／ヘキサンで希釈し、２５ ０ｍｌの飽和水性重炭酸ナトリウム、２５０ｍｌの水で２回洗浄し、硫酸ナトリ ウム上で乾燥させ、濾過し、真空下濃縮した。残渣を、溶出剤として０．５％メ タノール／ＣＨＣｌ₃を用いてシリカゲル上カラムクロマトグラフィーに付し、 標記化合物の遊離塩基を得た。生成物を、１当量のフマル酸を添加してエタノー ルから結晶化し、標記化合物の(Ｓ)エナンチオマーをフマル酸塩として得た。 実施例１１ ４−フルオロ−８−[４−(１Ｈ−インドール−３−イル)−３,６−ジヒドロ−２ Ｈ−ピリジン−１−イルメチル]−１，３，７，８−テトラヒドロ−６，９−ジ オ キサ−３−アザ−シクロペンタ[ａ]ナフタレン−２−オン (Ｒ)−２−(トルエン−４−スルホニルオキシメチル)−６−フルオロ−２，３ ，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ[２，３−ｅ]インドール− ８−オン(０．９２ｇ、２．３４ｍｍｏｌｅ)および４−(１Ｈ−インドール−３ −イル)−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン(１．３０ｇ、６．６ｍｍｏｌｅ) を４０ｍｌの乾燥ＤＭＳＯ中で合し、８０℃に５時間、窒素雰囲気下で加熱した 。室温に冷却後、混合物を１５０ｍｌの水で希釈し、酢酸エチル中の０．４％メ タノールで抽出した。有機抽出物を１００ｍｌの飽和水性重炭酸ナトリウム溶液 で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下、赤色油にまで濃縮 した。残渣を、シリカゲル上カラムクロマトグラフィーに付し、はじめに１０％ ジクロロメタン／ヘキサン、ついでジクロロメタン、最後にジクロロメタン中２ ％メタノールを用い、所望の生成物をＤＭＳＯが混入した油として得た。油を酢 酸エチル中に再度溶解し、１５０ｍｌの水で３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で 乾燥させ、濾過し、真空下、黄色油にまで濃縮した。エタノールを油に添加し、 ０．２ ５ｇの標記化合物の(Ｓ)エナンチオマーを黄色固体として得た。融点２３０℃。元素分析 ：Ｃ₂₄Ｈ₂₂ＦＮ₃Ｏ₃・０．５Ｈ₂Ｏ計算値 ：Ｃ、６７．２８；Ｈ、５．４１；Ｎ、９．８１測定値 ：Ｃ）６７．１８；Ｈ、５．３４；Ｎ、９．８６

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/496 Ａ６１Ｋ 31/496 Ａ６１Ｐ 25/16 Ａ６１Ｐ 25/16 25/18 25/18 25/32 25/32 25/36 25/36 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 519/00 ３０１ Ｃ０７Ｄ 519/00 ３０１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ 【要約の続き】 有用である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式Ｉ： ｛式中、 Ｘは、Ｈ₂またはＯであり； Ｒ¹は、水素、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ シ、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数１〜６のアルコキシ、炭素数７〜 １２のアラルコキシ、炭素原子数２〜６のアルカノイルオキシ、アミノ、モノ− もしくはジ−アルキルアミノ(ここで各アルキル基は１〜６個の炭素原子を有す る)、炭素原子数２〜６のアルカンアミドまたは炭素原子数１〜６のアルカンス ルホンアミドであり； Ｚは、 [式中、 Ｒ²は、水素、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数３〜８のシクロアル キル、上記に定義したＲ¹で置換されていてもよいフェニル、ω−フェニルアル キルまたはω−ジフェニルアルキル(ここでアルキル鎖は、１〜４個の炭素原子 を含み、フェニル環は上記に定義したＲ¹で置換されていてもよい)、またはＲ² は、各々上記に定義したＲ¹で置換されていてもよいナフチル、インドリル、イ ンダゾリル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾイソチ アゾ リルまたはベンズイソキサゾリルであり； Ｒ³は、水素であり、Ｒ⁴は、水素、各々上記に定義したＲ¹で置換されていて もよい１−ベンズイミダゾリル−２−オン、インドリル、ベンゾイソチアゾリル またはベンズイソキサゾリルであるか、またはＲ⁴は、−Ｙ−Ａｒであり、ここ で、ＹはＣ＝Ｏ、ＣＨＯＨ、または(ＣＨ₂)_m(ここでｍは０〜４である)であり、 およびＡｒは上記に定義したＲ¹で置換されていてもよいフェニルであり； または、Ｒ³およびＲ⁴はそれらが結合する炭素原子と一緒になって を形成し； Ｒ⁵は、水素であり、およびＲ⁶は、各々上記に定義したＲ¹で置換されていて もよいフェニル、ナフチル、チエニル、インドリル、ベンゾイソチアゾリルまた はベンズイソキサゾリルであるか、 またはＲ⁵およびＲ⁶は、それらが結合する炭素原子と一緒になってＲ¹で置換 されていてもよいベンゼン環を形成する]である｝ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 ２． Ｒ²が、各々上記に定義したＲ¹で置換されていてもよい、フェニル、ナフ チル、インドリル、インダゾリル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、キノ リニル、ベンゾイソチアゾリルまたはベンズイソキサゾリルであり、Ｒ³が、水 素であり、Ｒ⁴が、各々請求項１に定義したＲ¹で置換されていてもよい１−ベン ズイミダゾリル−２−オン、インドリル、ベンゾイソチアゾリルまたはベンズイ ソキサゾリルであるか、またはＲ⁴が、−Ｙ−Ａｒ(式中、ＹがＣ＝Ｏ、Ａｒが請 求項１に定義したＲ₁で置換されていてもよいフェニルである)であり、Ｒ⁵が、 水素であり、Ｒ⁶が、各々請求項１に定義したＲ¹で置換されていてもよいフェニ ル、インドリル、ベンゾイソチアゾリルまたはベンズイソキサゾリルであるか、 またはＲ⁵およびＲ⁶が、それらが結合する炭素原子と一緒になってＲ¹で置換さ れていてもよいベンゼン環を形成する請求項１記載の化合物またはその医薬上許 容される塩。 ３． ＸがＨ₂であり、Ｒ²が、各々請求項１に定義したＲ¹で置換されていても よい、フェニル、インドリル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾ イソチアゾリルまたはベンズイソキサゾリルであり、Ｒ⁵が、水素であり、Ｒ⁶が 、上記に定義したＲ¹で置換されていてもよいフェニルであるか、またはＲ⁵およ びＲ⁶が、それらが結合する炭素原子と一緒になってＲ¹で置換されていてもよい ベンゼン環を形成する請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 ４． ２−(３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル)−２，３ ，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ[２，３−ｅ]インドール− ８−オンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 ５． ２−[４−(４−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−１−イルメチル]− ２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ[２，３−ｅ]インド ール−８−オンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 ６． ２−(４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ[４，５ ]デック−８−イルメチル)−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジ オキシノ[２，３−ｅ]インドール−８−オンである請求項１記載の化合物または その医薬上許容される塩。 ７． ２−[４−(２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−１−イ ル)−ピペリジン−１−イルメチル]−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１ ，４−ジオキシノ[２，３−ｅ]インドール−８−オンである請求項１記載の化合 物またはその医薬上許容される塩。 ８． ２−(４−フェニル−３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチ ル)−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ[２，３−ｅ] インドール−８−オンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される 塩。 ９． ２−[４−(１Ｈ−インドール−４−イル)−ピペラジン−１−イルメチル] −２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ[２，３−ｅ]イン ドール−８−オンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 １０． ２−(３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル)−６− フルオロ−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ[２，３ −ｅ]インドール−８−オンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容 される塩。 １１． ２−[４−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−ピペリジニルメチル]− ６−フルオロ−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ[２ ，３−ｅ]インドール−８−オンである請求項１記載の化合物またはその医薬上 許容される塩。 １２． ２−[４−(１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル)−１−ピペリジ ニルメチル]−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ[２， ３−ｅ]インドール−８−オンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許 容される塩。 １３． ２−[４−(６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル) −１−ピペリジニルメチル]−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４− ジオキシノ[２，３−ｅ]インドール−８−オンである請求項１記載の化合物また はその医薬上許容される塩。 １４． ４−フルオロ−８−[４−(１Ｈ−インドール−３−イル)−３，６−ジ ヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル]−１，３，７，８−テトラヒドロ− ６，９−ジオキサ−３−アザ−シクロペンタ[ａ]ナフタレン−２−オンである請 求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 １５． 脳ドーパミン異常調節疾患の治療方法であって、経口または非経口的に 、該ドーパミン作用性系疾患を患う対象に、脳ドーパミン異常調節の症状を緩和 するのに十分な量の請求項１〜１４のいずれかに記載の式Ｉの化合物を投与する ことを含む方法。 １６． 精神分裂病または分裂情動障害の治療方法であって、経口または非経口 的に、該ドーパミン作用性系疾患を患う対象に、精神分裂病または分裂情動障害 の症状を緩和するのに十分な量の式Ｉの化合物を投与することを含む、請求項１ ５記載の方法。 １７． 請求項１〜１４のいずれかに記載の式Ｉの化合物および医薬上許容され る担体を含む医薬組成物。 １８． 医薬または治療物質としての使用のための請求項１〜１４のいずれか一 つに記載の化合物。 １９． ドーパミン異常調節疾患の治療における使用のための請求項１〜１４の いずれかに記載の化合物。 ２０． 精神分裂病または分裂情動障害の治療における使用のための請求項１９ 記載の化合物。 ２１． 請求項１〜１４のいずれかに記載の式Ｉの化合物の製造方法であって： ａ． 適宜置換されたニトログアヤコールをアリルハライドでアルキル化し； ｂ． 得られる化合物を脱メチル化して式： の化合物を形成し； ｃ． 塩基の存在下でグリシジルトシラートまたはエピハロヒドリンでアルキル 化して式： の化合物を形成し； ｄ． 得られる化合物を高沸点溶媒中で加熱して式：の化合物を形成し； ｅ． ピリジンの存在下でｐ−トルエンスルホニルクロライドと反応させてトシ ラートに変換するか、または別に、トリフェニルホスフィンとの組み合わせで四 臭化炭素または四塩化炭素と反応させてハライドに変換し； ｆ． アリル側鎖を酸化的開裂によって酢酸基に変換し； ｇ． ニトロ基をアミンに還元し； ｈ． 希酸を用いてアミンおよび酸基を環化してラクタムとし； ｉ． トシラートまたはハライドを高沸点溶媒の存在下で適当なアザヘテロサイ クルで置換して式Ｉの化合物を形成し；所望によりその医薬上許容される塩を形 成する ことを含む方法。 ２２． 請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物の製造方法であって： ａ． 適宜置換されたサリチルアルデヒドをアリルハライドでアルキル化して式 ： の化合物を形成し； ｂ． アルデヒドを過酸化安息香酸で処理し、ついで中間体エステルを開裂して フェノール：に変換し： ｃ． 塩基の存在下でグリシジルトシラートまたはエピハロヒドリンでアルキル 化して式： の化合物を形成し： ｄ． 高沸点溶媒中で加熱し、ついで環化して式の化合物を形成し； ｅ． ピリジンの存在下でｐ−トルエンスルホニルクロライドと反応させてトシ ラートに変換するか、または別に、トリフェニルホスフィンとの組み合わせで四 臭化炭素または四塩化炭素と反応させてハライドに変換し； ｆ． アリルハライド鎖を酸化的開裂によって酢酸基に変換し； ｇ． 溶媒中硝酸と反応させてニトロ基を導入し； ｈ． ニトロ基をアミンに還元し； ｉ． アミンおよび酸基を環化して対応するラクタムとし； ｊ． トシラートまたはハライドを高沸点溶媒の存在下で適当なアザヘテロサイ クルで置換して式Ｉの化合物を形成し；所望によりその医薬上許容される塩を形 成する ことを含む方法。 ２３． 請求項１〜１４のいずれかに記載の式Ｉの化合物の製造方法であって： ａ． 式：の適宜置換されたベンゾジオキサンメタノールを、ピリジンの存在下でｐ−トル エンスルホン酸クロライドと反応させてメチルトシラートに変換し； ｂ． 得られる化合物を溶媒中硝酸と反応させて式： の対応するニトロ置換化合物を得て； ｃ． 適当な触媒の存在下で水素で還元し、対応するアミンを形成し； ｄ． 溶媒の存在下でエチルメチルチオアセテートと反応させて式： の化合物を形成し； ｅ． チオメチルエーテルをラネーニッケルで処理して開裂させ； ｆ． トシラートまたはハライドを高沸点溶媒の存在下で適当なアザヘテロサイ クルで置換して式Ｉの化合物を形成し；所望によりその医薬上許容される塩を形 成する ことを含む方法。 ２４． Ｘが酸素である式Ｉの化合物の製造方法であって、請求項２１、２２ま たは２３のいずれかに記載の方法により化合物を製造することおよび方法中の適 当な工程にて対応するオキシインドールを酸化することを含む方法。 ２５． 工程ａおよびｂが Ａ．適宜置換された５−または６−サリチルアルデヒドをアリルハライドでアル キル化して式： の化合物を形成し： 過安息香酸と反応させ、ついで中間体エステルを開裂してアルデヒドをフェノー ル： に変換し、 硝酸と反応させ式： の化合物を形成する： Ｂ．適宜置換された３−または４−サリチルアルデヒド上のヒドロキシ基を、[ ２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチルクロライド(ＳＥＭＣｌ)で、式： の化合物を形成することにより保護して、 過安息香酸で処理して、ついで加水分解することにより、アルデヒドをヒドロ キシルに変換し、ついで硝酸と反応させて式： の化合物を形成し、 ついでアリルハライドでアルキル化して式： の化合物を形成する、 で置換されている、請求項２１記載の方法。