JP4311770B2 - アミノメチル−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］−インドール−８−オンおよびその誘導体 - Google Patents

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、抗精神病薬として有用なアミノメチル−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］−インドール−８−オンおよびその誘導体に関する。さらに、本発明は、かかる新規化合物を有効成分とする、精神分裂症、分裂情動障害、パーキンソン病、トゥレット症候群および高プロラクチン血症などの脳ドパミン調節障害の疾患を治療するための医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ＰＣＴ国際出願公開第ＷＯ９１/１３,８７２号は、中枢神経系および心血管障害の治療に有用なセロトニン作用薬およびドパミン作用薬として、式：
【０００３】
【化３】

【０００４】
［式中、Ｒ¹はＨ、アルキル、ＣＯ₂Ｒ²、ＣＯＮＨＲ²、シアノ、ハロ、ＣＨＯなど；Ｒ²はＨ、アルキル、（ＣＨ₂）_mＹ；Ｙはシクロアルキルまたはシクロアルケニル、（置換）フェニル、ピリジル、ナフチル、インドリル；ｍは０〜６；ＡおよびＢはＯ、ＣＨ₂、Ｓ；およびＸはＣＨ₂（ＣＨ₂）_mＮＲ²Ｒ²］
で示されるジオキシノ［２，３−ｅ］インドール誘導体を開示している。
【０００５】
米国特許第５,３１８,９８８号は、中枢神経系の疾患の治療に有用な、式：
【０００６】
【化４】

【０００７】
で示される２−アミノメチル−クロマンを開示している。この化合物群において、Ａ、ＢおよびＤは、同一または異なり、水素、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、ジ−もしくはトリ−フルオロメチル、ジ−もしくはトリ−フルオロメトキシ、ヒドロキシルもしくはカルボキシル、直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、アルケニル、アシル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニル、または、一置換もしくは二置換もしくは無置換のアミノ、アミドもしくはスルホンアミドを表すか、あるいは、Ａは、そのように定義され、ＢおよびＤは、一緒になって、５〜７員環の飽和、部分不飽和もしくは芳香族の炭素環もしくはヘテロ環（ただし、この環に、および、所望により、アルキル、分岐アルキルもしくはシクロアルキルで置換された環に、２個までのＳ、ＮまたはＯ原子、所望により１または２個のカルボニル官能基を有する）を形成する；Ｅは直接結合または直鎖もしくは分岐鎖のアルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン；Ｇは炭素数６〜１０のアリールまたは５〜７員環の飽和もしくは不飽和のヘテロ環（ただし、Ｎを介して結合しておらず、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される３個までのヘテロ原子を有し、さらに所望により、飽和、部分不飽和もしくは芳香族の６員環が融合していてもよい）またはシクロアルキルまたは有橋炭素二環を表す。
【０００８】
米国特許第５,１２６,３６６号、第５,１６６,３６７号、第５,１８９,１７１号、第５,２３５,０５５号および第５,２４５,０５１号は、式：
【０００９】
【化５】

【００１０】
［式中、Ｚはアミノフェノキシ、クマリン、カルボスチリル、キノリンまたはクロマン；Ｒ¹およびＲ²は、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、アラルコキシ、アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アルカンアミド、またはアルカンスルホンアミド、あるいは、Ｒ¹およびＲ²は、一緒になって、メチレンジオキシ、エチレンジオキシまたはプロピレンジオキシ；Ｒ³は水素またはアルキル；ｎは整数２、３または４の１つ］で示される一連の抗精神病薬を記載している。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、抗精神病薬として有用な一群の新規化合物および脳ドパミン調節障害の疾患を治療するための医薬組成物を提供することにある。
【００１２】
【課題を解決するための手段および発明の実施の形態】
本発明は、抗精神病薬として有用な、式Ｉ：
【００１３】
【化６】

【００１４】
［式中、Ｒ¹およびＲ²は、独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、フェニルまたはベンジル；あるいは、Ｒ¹およびＲ²は、一緒になって、所望により下記のＲ³で置換されていてもよいベンジリデン、または炭素数１〜６のアルキリデン、あるいは、Ｒ¹およびＲ²は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分または炭素数３〜６のシクロアルキル基を形成する；
Ｒ³は、水素、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数７〜１２のアリールアルコキシ、炭素数２〜６のアルカノイルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ（ここで、各アルキル基は炭素数１〜６）、炭素数２〜６のアルカンアミドまたは炭素数１〜６のアルカンスルホンアミド；
Ｒ⁴は、水素または炭素数１〜６のアルキル；
ｍは、整数０、１または２の１つ；
ｎは、整数０、１、２、３、４、５または６の１つ；
Ｚは、水素、ヒドロキシ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数３〜８のシクロアルキル、炭素数７〜１５の多環式アルキル、所望により上記のＲ³で置換されていてもよいフェニル、所望により上記のＲ³で置換されていてもよいフェノキシ、所望により上記のＲ³で置換されていてもよいナフチル、または所望により上記のＲ³で置換されていてもよいナフチルオキシ、ヘテロアリールまたはヘテロアリールオキシ（ここで、該ヘテロアリールまたはヘテロアリールオキシ基のヘテロ環は、チオフェン、フラン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、インドール、インダゾール、イミダゾール、クロマン、クマリン、カルボスチリル、キノリン、ベンズイソオキサゾール、ベンズオキサゾール、ピラゾール、ピロール、チアゾール、オキサゾール、またはイソオキサゾールから選択され、該ヘテロ環は所望により上記のＲ³で置換されていてもよい）］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００１５】
これらの化合物のうち、好ましいメンバーは、Ｒ¹およびＲ²が水素であるか、あるいは、一緒になって、所望により上記のＲ³で置換されていてもよいベンジリデンを形成するか、あるいは、それらが結合する炭素と一緒になって、カルボニル部分を形成し、Ｒ³およびｎが上記と同意義、Ｒ⁴が水素、ｍが０または１、およびＺが、水素、ヒドロキシ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、炭素数７〜１５の多環状アルキル、所望により上記のＲ³で置換されていてもよいフェニル、所望により上記のＲ³で置換されていてもよいフェノキシ、所望により上記のＲ³で置換されていてもよいナフチル、または所望により上記のＲ³で置換されていてもよいナフチルオキシル、ヘテロアルキルまたはヘテロアリールオキシ（ここで、該ヘテリアリールまたはヘテロアリールオキシ基のヘテロ環は、チオフェン、フラン、ピリジン、ピリミジン、インドール、インダゾール、クロマン、クマリン、カルボスチリル、キノリン、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾオキサゾールから選択され、該ヘテロ環は所望により上記のＲ³で置換されていてもよい）であるものである。
【００１６】
最も好ましいのは、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ⁴が水素、ｍが０、ならびに、Ｒ³、Ｚおよびｎが上記段落と同意義であるメンバーである。本発明は、ベンゾジオキサンメタンアミンのＲおよびＳ立体異性体の両方、ならびに、これらＲおよびＳ立体異性体の混合物に関する。本明細書を通じて、本発明の生成物の名称は、ベンゾジオキサンメタンアミンの絶対配置が示されていない場合、個々のＲおよびＳエナンチオマーならびに両方の混合物を含むものとする。
【００１７】
医薬上許容される塩は、酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸および同様に公知の許容される酸などの有機酸および無機酸から誘導されるものである。
【００１８】
アミノメチル−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１,４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オンは、以下で概説するように調製される。
【００１９】
【化７】

【００２０】
特に、適当に置換されたニトログアイアコールを、水素化ナトリウムなどの適当な塩基の存在下、臭化アリルでアルキル化した後、水酸化ナトリウムなどの試薬で脱メチル化する。次いで、得られた４−ニトロ−２−アリルオキシフェノールは、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、グリシジルトシラートまたはエピハロヒドリンでアルキル化し、メシチレンまたはキシレンなどの高沸点溶媒中で加熱し、アリル基の転位およびジオキサン環の環化を行う。得られた第一アルコールは、ピリジンの存在下、ｐ−トルエンスルホニルクロリドとの反応によって、トシラートに変換するか、あるいは、トリフェニルホスフィンと組み合わせた四臭化炭素または四塩化炭素との反応によって、ハロゲン化物に変換する。アリル側鎖は、過マンガン酸カリウムを用いた酸化的開裂によって、酢酸部分に変換し、ニトロ基は、水素およびパラジウム／炭素を用いて、アミンに還元し、塩酸水溶液でラクタムに環化する。ジメチルスルホキシドなどのある種の高沸点溶媒中において、トシラートまたはハロゲン化物を適応に置換されたアミンで交換し、本発明の表題化合物を得る。
【００２１】
【化８】

【００２２】
（１）に記載されたオキシインドールジオキサンメチルトシラートは、上記（１ａ）のように調製してもよい。適当に置換されたサリチルアルデヒドを、水素化ナトリウムなどの適当な塩基の存在下、臭化アリルでアルキル化する。次いで、アルデヒド部分を、ｍ−クロロ過安息香酸による処理によって、フェノールに変換した後、中間体のギ酸エステルを、メタノール中の塩基性アルミナで開裂させる。次いで、得られた２−アリルオキシフェノールを、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、グリシジルトシラートまたはエピハロヒドリンでアルキル化し、メシチレンまたはキシレンなどの高沸点溶媒中で加熱し、アリル基の転位を行う。ベンゾジオキサンメタノールへの環化は、エタノール中の重炭酸ナトリウムによる処理によって行う。ピリジン中のｐ−トルエンスルホニルクロリドによって、アルコールをトシラートに変換した後、過マンガン酸カリウムでアリル側鎖を酢酸部分に酸化的開裂させ、ジクロロエタン中の硝酸による処理でニトロ基を導入する。ニトロ基の還元およびラクタムへの環化は、（１）のように行う。Ｒ³がハロゲンである場合の還元には、酸化白金または白金／硫黄で被毒化した炭素などの触媒が好ましい。
【００２３】
【化９】

【００２４】
オキシインドールジオキサンメチルトシラートは、上記（１ｂ）のように、適当に置換されたベンゾジオキサンメタノールから調製してもよい。上記のようにアルコールをトシラートに変換した後、ジクロロエタン中の硝酸による処理でニトロ官能基を導入し、酸化白金または白金／硫黄で被毒した炭素などの適当な触媒の存在下、水素で還元する。オキシインドールは、ガスマン（Gassman）ら［ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー（J. Amer. Chem. Soc.）96, 5512(1974)］の方法の変法によって調製し、得られたチオメチルエーテルをラネーニッケルによる処理で開裂させる。
【００２５】
【化１０】

【００２６】
あるいは、アリル側鎖は、上に示すように、ホウ素／ＴＨＦによるヒドロホウ素化の後、過酸化水素による処理でプロピルアルコール残基に変換してもよい。第一アルコールは、過マンガン酸カリウムなどの適当な酸化剤でカルボン酸に酸化し、塩酸水溶液で上記のようにラクタムに環化すればよい。上記のようにジメチルスルホキシドなどのある種の高沸点溶媒中でトシラートまたはハロゲン化物を適当に置換されたアミンで交換し、本発明の化合物（ただし、ｍは１）を得る。四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンによる処理でプロピルアルコールを臭化物に変換し、ジメチルホルムアミド中のシアン化ナトリウムによる処理でシアン化物で交換し、同族の酸に加水分解するという同様の方法を採用して、本発明の化合物（ただし、ｍは２）を調製してもよい。なお、この方法を通じて、ベンゾジオキサンメタノールは適当に保護される。
【００２７】
本発明の化合物（ただし、Ｒ¹およびＲ²は、一緒になって、ベンジリデンまたはアルキリデン残基を形成する）は、適当な芳香族または脂環式アルデヒドと上記ラクタムの縮合によって調製すればよい。本発明の化合物（ただし、Ｒ¹およびＲ²はアルキル）は、標準的な条件下における中間体カルボン酸またはそれらの対応エステルのアルキル化によって調製すればよい。本発明の化合物（ただし、Ｒ¹およびＲ²は、一緒になって、カルボニルを形成する）（すなわち、イサチン）は、対応オキシインドールの酸化によって調製すればよい。適当なニトログアイアコールは、公知の化合物であるか、あるいは、当業者が調製しうるものである。あるいは、上記の方法（１）で利用される４−ニトロ−２−アリルオキシフェノールは、下記の方法（３）によって、適当に５−または６−置換されたサリチルアルデヒドから調製するか、あるいは、下記の方法（４）によって、適当に３−または４−置換されたサリチルアルデヒドから調製すればよい。ここで、ｍ−クロロ過安息香酸でアルデヒドをギ酸エステルに変換し、ヒドロキシ基に加水分解する間、［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルクロリド（ＳＥＭＣｌ）がヒドロキシ保護基として採用される。置換されたアミンＲ⁴−ＮＨ（ＣＨ₂）_n−Ｚは、公知の化合物であるか、あるいは、当業者が容易に調製しうるものである。本発明の化合物は、従来の方法によって、それらのエナンチオマーに分割するか、あるいは、好ましくは、上記の方法において、エピハロヒドリンまたはラセミ体グリシジルトシラートに代えて、（２Ｒ）−（−）−グリシジル３−ニトロベンゼンスルホナートまたはトシラート（Ｓベンゾジオキサンメタンアミンの場合）、あるいは、（２Ｓ）−（＋）−グリシジル３−ニトロベンゼンスルホナートまたはトシラート（Ｒエナンチオマーの場合）の使用によって、直接的に調製してもよい。
【００２８】
【化１１】

【００２９】
本発明の化合物はドパミン自己受容体作用薬である。すなわち、それらは、神経伝達物質ドパミンの合成および放出を変調するのに役立つ。これらの化合物は、ドパミン作用性刺激のレベルに応じて、作用薬または拮抗薬のいずれかとして機能することができる、シナプス後ドパミンＤ₂受容体における部分作用薬としても作用する。したがって、それらはドパミン作用性神経伝達を変調するのに役立ち、それゆえ、精神分裂症、分裂情動障害、パーキンソン病、トゥレット症候群および高プロラクチン血症などのドパミン作用系の障害の治療、ならびに、エタノールまたはコカインに対する嗜癖などの薬物嗜癖および関連する疾患の治療に有用である。
【００３０】
ドパミンの合成に対する本発明の化合物の効果は、ウォルタース（Walters）およびロス（Roth）の方法［ノウニン−シュミーデベルグズ・アーカイブズ・オブ・ファーマコロジー（Naunyn-Scmiedeberg's Arch. Pharmacol.）296：5-14, 1976］によって確立された。この方法では、ラット（雄、スプラーグ-ドーリー（Sprague-Dawley）、チャールズ・リバー（Charles River）、２００〜３５０ｇ）に、γ−ブチロラクトン（ＧＢＬ；７５０ｍｇ／ｋｇ、ドパミン作用性インパルスフローを阻害するために腹腔内投与）を投与する１０分前およびＮＳＤ−１０１５（１００ｍｇ／ｋｇ、ドパからドパミンへの変換を防止するために腹腔内投与）を投与する２０分前に、賦形剤または試験薬物を投与した。ＮＳＤ−１０１５を投与してから３０分後、すべてのラットを断頭し、側座核および線条を分析用に取り出した。組織を過塩素酸で抽出した後、抽出物をアルミナカラムにかけて、ドパおよび他のカテコール類を採取および濃縮した。次いで、この溶出物を、電気化学的な検出を用いたＨＰＬＣ分析に付して、存在するドパのレベルを定量した。ドパミン自己授与体作用薬は、上で用いた条件下で、ドパの蓄積を阻害する。このモデルで試験した場合、本発明の他の化合物を代表する実施例１の化合物は、１０ｍｇ／ｋｇの皮下（sc.）投与量で、ドパの蓄積を６７.５％阻害する。
【００３１】
本発明の化合物の抗精神病活性は、マーティン（Martin）およびベンデンスキー（Bendensky）の方法［ジャーナル・オブ・ファーマコロジカル・エクスペリメンタル・テラピー（J. Pharmacol. Exp. Therap.）229：706-711，1984］に従って、マウスの歩行活動度を減少させる化合物の能力を測定することによって、さらに確立された。この方法では、マウス（雄、ＣＦ−１、チャールズ・リバー（Charles River)、２０〜３０ｇ）に賦形剤または様々な投与量の各薬物を注射し、暗室に設置した自動化赤外活動度モニター（オムニテック（Omnitech)−８×８インチ・オープンフィールド）を用いて、歩行活動度を３０分間測定した。ＥＤ₅₀は、投与の１０〜２０分後に採取した水平方向の活動度カウントから、逆予測による非線形分散分析法を用いて計算した。本発明の化合物を用いたこの試験の結果を以下に示す。
【００３２】
ドパミンＤ₂受容体に対する親和性は、シーメン（Seemen）およびシャウス（Schaus）の標準的な実験的試験法［ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（European Journal of Pharmacology）203：105-109，1991］の変法によって確立された。この方法では、均質化したラット線条体脳組織を³Ｈ−クインピロール（quinpirole）および様々な濃度の試験化合物と共にインキュベートし、濾過し、洗浄し、ベータプレート（Betaplate）シンチレーションカウンターでカウントする。本発明の代表的な化合物を用いたこの試験の結果も以下に示す。
【００３３】
上記２つの段落で説明した標準的な実験的試験法の結果は、以下の通りであった。
【００３４】
【表１】

【００３５】
【表２】

【００３６】
したがって、本発明の化合物は、ドパミン受容体に対する有効な親和性を有し、神経伝達物質ドパミンの合成を顕著に行う。それらは、それゆえ、精神分裂症、分裂情動障害、パーキンソン病、トゥレット症候群、高プロラクチン血症および薬物嗜癖などのドパミン作用性障害の治療に有用である。
【００３７】
本発明の化合物は、そのままで、あるいは、従来の医薬用担体と共に、経口的または非経口的に投与すればよい。適用可能な固形担体としては、香味剤、潤沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、流動化剤、圧縮補助剤、結合剤もしくは錠剤崩壊剤またはカプセル化材料としても作用しうる１種またはそれ以上の物質を挙げることができる。散剤の場合、担体は、細かく粉砕された固体であって、やはり細かく粉砕された有効成分と混合されている。錠剤の場合、有効成分は、必要な圧縮性を有する担体と適当な割合で混合され、所望の形状および寸法に成形される。散剤および錠剤は、好ましくは９９％までの有効成分を含有する。適当な固形担体としては、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂が挙げられる。
【００３８】
液状担体は、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤を調製するのに用いればよい。本発明の有効成分は、医薬上許容される液状担体（例えば、水、有機溶媒、両方の混合物、または医薬上許容される油脂）中に溶解または懸濁させることができる。液状担体は、他の適当な医薬用添加剤（例えば、可溶化剤、乳化剤、緩衝化剤、保存剤、甘味剤、香味剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定化剤または浸透圧調節剤）を含有することができる。経口および非経口投与用の液状担体の適当な例としては、水（特に、上記の添加剤、例えば、セルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を含有する)、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール、例えば、グリコールを含む）およびそれらの誘導体、ならびに油（例えば、分別ヤシ油および落花生油）が挙げられる。非経口投与の場合、担体は、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルなどの油状エステルとすることもできる。無菌の液状担体は、非経口投与用の無菌液状組成物に用いられる。
【００３９】
無菌の液剤または懸濁剤である液状医薬組成物は、例えば、筋肉内、腹腔内または皮下への注射によって利用することができる。無菌液剤は、静脈内投与することもできる。経口投与は、液状または固形のいずれの組成物形態であってもよい。
【００４０】
好ましくは、上記医薬組成物は、例えば、錠剤またはカプセル剤のような単位投与形態である。このような形態では、かかる組成物は、適当量の有効成分を含有する単位投与量に細分される。単位投与形態は、包装された組成物、例えば、分包散剤、バイアル、アンプル、前充填シリンジまたは含液薬袋とすることができる。単位投与形態は、例えば、カプセル剤または錠剤それ自体としたり、このような組成物を適当数だけ包装した形態とすることもできる。
【００４１】
特定の精神病の治療に用いるべき用量は、担当する医師が主観的に決定しなければならない。関連する可変要素としては、特定の精神病ならびに患者の体格、年齢および応答パターンが挙げられる。臨床的に有用な抗精神病薬のリスペリドンと比較した本発明の化合物の活性プロフィールおよび効力に基いて、約５ｍｇ／日の用量から始めて一日量を約７５ｍｇ／日まで次第に増加させることによって、ヒトにおける所望の用量レベルが得られると考えられる。
【００４２】
【実施例】
以下の実施例は本発明の代表的な化合物の製造を例示する。
【００４３】
中間体１
３−アリルオキシ−４−メトキシニトロベンゼン
９７.５ｇ（０.５１モル）の５−ニトログアイアコールのナトリウム塩を１ＬのＤＭＦに溶解し、１.５当量の臭化アリルを添加した。この反応物を６５℃に２時間加熱したところ、暗色がほとんど消失し、ｔｌｃ（１：１ ＣＨ₂Ｃｌ₂／ヘキサン）は出発物質の減失を示した。溶媒を真空中で濃縮し、残渣を水で洗浄した。生成物を濾過によって単離し、真空中で乾燥させた。こうして、１１２ｇの淡黄色の固形物を得た。メタノールから再結晶させた試料は、融点９３〜９４℃を示した。
【００４４】
中間体２
２−アリルオキシ−４−ニトロフェノール
１Ｌのジメチルスルホキシドに、７５０ｍｌの２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加し、この混合物を６５℃に加熱した。上で調製した淡黄色の固形物３−アリルオキシ−４−メトキシニトロベンセンを３０分間かけて少しずつ添加した後、９５℃に昇温し、３時間保持したところ、出発物質は消費されていた。この混合物を冷却し、氷１Ｌおよび２Ｎ ＨＣｌ １Ｌの混合物に注加した。７３ｇの粗製ではあるが（ｔｌｃ １：１ ＣＨ₂Ｃｌ₂／ヘキサンによると）均質な所望生成物を、濾過によって、明るい褐色の固形物して単離した。その後、この物質を１：１ヘキサン／塩化メチレンに溶解し、シリカゲルで濾過して、６８ｇの淡黄色の固形物を得た。この固形物は、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶すると、融点６１〜６２℃を示した。上記の最初の結晶化における水性母液を２Ｌの酢酸エチルで抽出した。これを硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、エバポレートして暗色の油状物とした。１：１ ＣＨ₂Ｃｌ₂／ヘキサンを用いるシリカ上のカラムクロマトグラフィーに付して、さらに１２ｇの表題化合物を黄色の固形物として得た。ＣＨＣｌ₃中の２％ＭｅＯＨで溶出して、１２ｇの暗色の油状物を得た。この油状物は真空中でゆっくり結晶化させた。これは、クライゼン生成物３−アリル−４−ニトロカテコールであることが判明した。
【００４５】
中間体３
２−（２−アリルオキシ−４−ニトロフェノキシメチル）−オキシラン
２０ｇ（０.５０モル）の６０％ＮａＨ／鉱油を２Ｌのフラスコに入れ、５００ｍｌのヘキサンで洗浄した。１ＬのＤＭＦを添加した後、前工程で調製した７７ｇ（０.４０モル）の２−アリルオキシ−４−ニトロフェノールを添加した。このフェノールの添加は、アルゴン下で少しずつ行った。この混合物をアルゴン下、室温で３０分間撹拌した後、１０８ｇ（０.４８モル）の（Ｒ）−グリシジルトシラートを添加し、この混合物を窒素下、７０〜７５℃で一晩加熱した。冷却した後、ＤＭＦを真空中で除去し、１Ｌの塩化メチレンで置換した。これを５００ｍｌずつの２Ｎ ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。この混合物を濾過し、真空中で油状物に濃縮し、１：１ヘキサン／塩化メチレンを溶離液としてを用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付した。こうして、痕跡量の２つの出発物質が混入した４３ｇの生成物、次いで２１ｇの純粋な生成物を淡黄色の固形物として得た。不純な物質を１.２Ｌの１０％酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させて、３４ｇの純粋な（１：１ヘキサン／塩化メチレンを用いるシリカゲルｔｌｃで均質な）（Ｒ）−２−（２−アリルオキシ−４−ニトロフェノキシメチル）−オキシラン（融点６４℃）を得た。
元素分析の結果：Ｃ₁₂Ｈ₁₃ＮＯ₅として
計算値：Ｃ，５７.３７；Ｈ，５.２１；Ｎ，５.５８
実測値：Ｃ，５７.５０；Ｈ，５.２１；Ｎ，５.４３
【００４６】
中間体４
（８−アリル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ（１，４）ジオキシン−２−イル）−メタノール
上記のように調製した（Ｒ）−２−（２−アリルオキシ−４−ニトロフェノキシメチル）−オキシラン（２０ｇ、８０ミリモル）を、窒素下、メシチレン中、１５５℃で２４時間加熱した。形成した黒色の固形物を濾過して、１.５ｇの極性の高い物質を得た。真空中で溶媒をエバポレートした後、塩化メチレンを溶離液として用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して、１０ｇの回収された出発物質および７.５ｇの所望の転位した（Ｓ）−（８−アリル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ（１，４）ジオキシン−２−イル）−メタノールを得た。後者は、真空中で放置するとゆっくり結晶化させた（融点６７℃）。回収された出発物質に基づく収率は７５％である。
元素分析の結果：Ｃ₁₂Ｈ₁₃ＮＯ₅として
計算値：Ｃ，５７.３７；Ｈ，５.２１；Ｎ，５.５８
実測値：Ｃ，５７.２６；Ｈ，５.２０；Ｎ，５.３５
【００４７】
中間体５
トルエン−４−スルホン酸アリル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ（１，４）ジオキシン−２−イルメチルエステル
９.５５ｇ（３８.０ミリモル）の（Ｓ）−（８−アリル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ（１，４）ジオキシン−２−イル）−メタノールを４６５ｍｌのピリジンに溶解し、２９.０ｇ（１５２ミリモル）のｐ−トルエンスルホニルクロリドを添加し、この混合物を窒素下、室温で一晩撹拌した。次いで、水を添加して過剰の塩化トシルをクエンチし、溶媒を真空中で除去し、塩化メチレンで置換した。この溶液を２Ｎ ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム溶液、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過し、真空中でエバポレートし、１：１ヘキサン／塩化メチレンを溶離液として用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して、１２.６ｇ（９２％）のトルエン−４−スルホン酸（Ｒ）−アリル−７−ニトロ−２，３−ベンゾ（１，４）ジオキシン−２−イルメチルエステルを得た。これは、放置すると黄褐色の固形物（融点６０〜６２℃）にゆっくり結晶化させた。
元素分析の結果：Ｃ₁₉Ｈ₁₉ＮＯ₇Ｓとして
計算値：Ｃ，５６.２９；Ｈ，４.７２；Ｎ，３.４５
実測値：Ｃ，５６.１３；Ｈ，４.５８；Ｎ，３.４４
【００４８】
中間体６
（６−ニトロ−３−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ（１，４）ジオキシン−５−イル）酢酸
過マンガン酸カリウム（１１.７ｇ、０.０７４モル）を、機械式撹拌器、滴下ロート、および氷浴を装備したフラスコに入れた。これに、１５０ｍｌのＨ₂Ｏおよびテトラブチルアンモニウムクロリド（１.０ｇ、３.７ミリモル）を撹拌しながら添加した。１００ｍｌのベンゼンに溶解した上で調製したトルエン−４−スルホン酸（Ｒ）−アリル−７−ニトロ−２，３−ベンゾ（１，４）ジオキシン−２−イルメチルエステルを滴下ロートでゆっくり添加し、この反応混合物を氷浴中でさらに３０分間撹拌した。次いで、氷浴を取り除き、この混合物を室温で２４時間撹拌した。氷浴中で充分に撹拌しながら、３０ｇの重亜硫酸ナトリウムをこの混合物に添加し、濃ＨＣｌでｐＨ＜３まで酸性にした。次いで、酸性にした透明な黄色の溶液を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濃縮した残渣を、酢酸エチルを溶離液として用いるシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付して、６.３ｇ（６０％）の（Ｒ）−（６−ニトロ−３−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ（１，４）ジオキシン−５−イル）−酢酸を淡黄色の固形物として得た。塩化メチレンから結晶化させて、融点１５８〜１５９℃を有する明るい黄色の固形物を得た。
元素分析の結果：Ｃ₁₈Ｈ₁₇ＮＯ₉Ｓ・１／４Ｈ₂Ｏとして
計算値：Ｃ，５０.５２；Ｈ，４.１２；Ｎ，３.２７
実測値：Ｃ，５０.５１；Ｈ，３.８３；Ｎ，３.１２
【００４９】
中間体７
２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン
上で得たカルボン酸（６.０ｇ、０.０１４２モル）を微粉末に粉砕した。これに、３００ｍｌの水および５ｍｌの２.５Ｎ ＮａＯＨをｐＨが８となるまで添加し、不均質な溶液を固形物がすっかり分散するまで３０分間撹拌した。次いで、１.０ｇの１０％Ｐｄ／炭素を添加し、この混合物をパール（Parr）シェーカー上、５２ｐｓｉの水素で２４時間水素化した。触媒を濾別し、水で洗浄した。次いで、濾液の容量を半分まで減少させ、氷浴中で撹拌しながら、１５ｍｌの濃ＨＣｌで酸性にしたところ、白色固形物の酸生成物（Ｒ）−（６−アミノ−３−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ（１，４）ジオキシン−５−イル）−酢酸が沈澱した。次いで、この不均質な溶液を５０℃で２４時間加熱した。時間がたつにつれて、ｔｌｃ（シリカゲル上の５％メタノール／ＣＨ₂Ｃｌ₂）はアミノ酸がゆっくりラクタムで置換されることを示した。この反応混合物は簡単に透明になり、次いで、表題化合物が白色の固形物として沈澱し始めた。この混合物を室温まで冷却し、さらに１時間撹拌した後、白色の固形物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中、室温で乾燥させた。生成物（Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン（融点２２５〜２２７℃）は、さらに再結晶せずに純粋であり、重量は４.２ｇ（７９％）であった。
元素分析の結果：Ｃ₁₈Ｈ₁₇ＮＯ₆Ｓとして
計算値：Ｃ，５７.５９；Ｈ，４.５７；Ｎ，３.７３
実測値：Ｃ，５７.３４；Ｈ，４.５５；Ｎ，３.６９
【００５０】
実施例１
２−（ベンジルアミノ−メチル）−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン
（Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン（０.８０ｇ、２.１３ミリモル）および９９.５％ベンジルアミン（１.４２ｇ、１１.７２ミリモル）を、溶液にＮ₂の気流を勢いよく吹き込みながら、１５ｍｌの乾燥ＤＭＳＯと合わせた。これを７５℃に３時間加熱した。この反応物を冷却し、４００ｍｌの酢酸エチルに取り入れた。これを１００ｍｌずつの水で６回洗浄した。合わせた水性洗浄液を５０ｍｌずつの酢酸エチルで６回逆抽出した。有機画分を合わせ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色の油状物を得た。この油状物を、０.７５％メタノール／ＣＨ₂Ｃｌ₂を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して、不純物を除去した。１％メタノール／ＣＨ₂Ｃｌ₂の濃度で所望の生成物が溶出した。この生成物は油状物（１.８５ｇ、６５％）として得られた。この油状物は、熱イソプロパノール中におけるフマル酸（０.７６ｇ、６.５７ミリモル）の溶液を添加してイソプロパノールから結晶化させて、２.２１ｇの表題化合物の（Ｓ）エナンチオマーを明るい黄色の固形物の一フマル酸塩・１／４水和物として得た。融点２０２℃。
元素分析の結果：Ｃ₁₈Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₃・Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄・０.２５Ｈ₂Ｏとして
計算値：Ｃ，６１.３２；Ｈ，５.２６；Ｎ，６.５０
実測値：Ｃ，６１.３１；Ｈ，５.０１；Ｎ，６.４２
【００５１】
実施例２
２−（ベンジルアミノ−メチル）−９−ベンジリデン−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン
実施例１に記載した反応物の加熱を延長することによって、表題化合物を副生成物として単離した。その後、この反応に採用したベンジルアミンは、約０．５％ベンズアルデヒドを含有することがわかった。表題化合物は、０．７５％メタノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２を溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって容易に単離された。縮合生成物を橙色の油状物として得、熱イソプロパノール中におけるフマル酸の溶液を添加して結晶化させて、０．３０ｇの鮮やかな橙色の固形物の（Ｓ）立体配置の１／２フマル酸塩・１／４水和物を得た。融点２０６℃。
元素分析の結果：Ｃ_２５Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_３・０．５０Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４・０．２５Ｈ_２Ｏとして
計算値：Ｃ，７０．３５；Ｈ，５．３６；Ｎ，６．０８
実測値：Ｃ，７０．３１；Ｈ，５．３１；Ｎ，６．０４
【００５２】
実施例３
２−｛［３−（インドール−３−イル）−プロピルアミノ］−メチル｝−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン
ＤＭＳＯ（８０ｍｌ）中における（Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン（１.５ｇ、４.２ミリモル）を、滴下ロートによって、ＤＭＳＯ（５０ｍｌ）中の３−（３−アミノプロピル）インドール（１.１ｇ、６.３ミリモル）にゆっくり添加し、この混合物を７５℃で１７時間加熱した。ＤＭＳＯの大部分を減圧下で除去し、次いで残渣を水とジクロロメタン／イソプロパノール（３／１）溶液とに分配した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、まず酢酸エチル／ヘキサン（７／３）、次いで酢酸エチル、最後に酢酸エチル中の５％メタノールを溶離液として用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付した。溶出した生成物を単離し、０.２５Ｍエタノール性フマル酸で処理し、最少量のヘキサンで沈澱させて、７０ｍｇの表題化合物の（Ｓ）エナンチオマーを黄褐色の固形物のフマル酸塩として得た。質量スペクトル（ｍ/ｅ）、３７７（Ｍ⁺）。
【００５３】
実施例４
２−｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルアミノ］−メチル｝−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン
ＤＭＳＯ（５０ｍｌ）中における（Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン（１.２ｇ、３.２ミリモル）およびトリプタミン（１.５ｇ、９.６ミリモル）を、冷却器、温度計および溶液に浸漬した窒素吹き込み器を装備した３ツ口フラスコに入れた。この反応混合物を７５℃で５時間加熱し、室温に冷却し、水と酢酸エチルとに分配した。酢酸エチル層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、まず酢酸エチル、その後酢酸エチル中の２.５％、５％、１０％メタノールを溶離液として用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付した。所望生成物の遊離塩基を油状物として得た（０.８５ｇ、２.３ミリモル）。この油状物を５０ｍｌのエタノール／ジエチルエーテル（１／１）溶液に溶解し、エタノール中の０.２５Ｍフマル酸１０.３ｍｌで処理した。ヘキサンを添加して、０.３０ｇの表題化合物の（Ｓ）エナンチオマーを灰色がかった白色の固形物の１／２フマル酸塩・３／４水和物として得た。融点１７５〜１７６℃。
元素分析の結果：Ｃ₂₁Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₃・１／２Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄・３／４Ｈ₂Ｏとして
計算値：Ｃ，６３.５１；Ｈ，５.６８；Ｎ，９.６６
実測値：Ｃ，６３.５１；Ｈ，５.７５；Ｎ，９.４７
【００５４】
実施例５
２−［（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−メチル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン
３−アミノ−１−プロパノール（２０ｍｌ）中の（Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン（０.３７ｇ、１.０ミリモル）を、７５℃で１５時間加熱した。この期間に、不均質な反応物は透明になり始めた。この反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン／ＩＰＡ（３／１）溶液と食塩水とに分配した。分離した水層をジクロロメタン／ＩＰＡ（３／１）で抽出し、合わせた抽出物を飽和重炭酸ナトリウム溶液および水で洗浄してアミノプロパノールを除去し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中の５％メタノールを溶離液として用いるアルミナ（塩基性）カラム上のクロマトグラフィーに付して、所望生成物の遊離塩基（０.２ｇ、７２％）を得た。この遊離塩基をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、過剰の０.２５Ｍエタノール性フマル酸で処理し、ヘキサンで沈澱させて、０.０９０ｇの表題化合物の（Ｓ）エナンチオマーを淡黄色の固形物の１／２フマル酸塩・１／４水和物を得た。融点１９２〜１９３℃。
元素分析の結果：Ｃ₁₄Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₄・１／２Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄・１／４Ｈ₂Ｏとして
計算値：Ｃ，５６.３８；Ｈ，６.０６；Ｎ，８.２２
実測値：Ｃ，５６.３１；Ｈ，６.１３；Ｎ，８.００
【００５５】
実施例６
２−（ベンジルアミノ−メチル）−２，３，９，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−８−オン
ＢＨ₃・ＴＨＦ（１１.００ｍｌ、１１.００ミリモル）の１Ｍ溶液を、Ｎ₂ライン、滴下ロートおよび温度計を装備した１００ｍｌ丸底フラスコに入れた。この溶液を氷水浴中で０℃に冷却した。この冷却溶液に、１０ｍｌの乾燥ＴＨＦ中における（Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸８−アリル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル（２.２５ｇ、５.５６ミリモル）を１０分間かけて滴下した。この反応混合物を室温にし、次いで一晩撹拌した。次いで、０℃に冷却し、それに２.４２ｍｌの無水エタノールおよび６.１６ｍｌ（１８.５ミリモル）の３Ｎ ＮａＯＨ溶液を滴下した。数分後、４.２ｍｌの３０％Ｈ₂Ｏ₂水溶液を２０分間かけて添加した。この混合物を４８℃に３時間加熱した。次いで、この混合物を０℃に冷却し、それに６.０８ｇのＫ₂ＣＯ₃を添加した。この混合物を０.５時間撹拌し、次いで一晩放置した。翌朝、固形物は消失していた。この反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸８−（３−ヒドロキシ−プロピル）−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステルの透明で粘稠な油状物（１.２０ｇ、５１％）を得た。
【００５６】
磁気的撹拌器、温度計、Ｎ₂ラインおよび滴下ロートを装備した５０ｍｌの３ツ口フラスコに、ＫＭｎＯ₄（１.２４ｇ、９.２５ミリモル）、Ｈ₂Ｏ（１５ｍｌ）およびテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリド（０.１７ｇ）を添加した。紫色の溶液を０℃に冷却し、それに１０.３ｍｌのベンゼン中における上で調製した（Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸８−（３−ヒドロキシ−プロピル）−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル（１.２０ｇ、２.８４ミリモル）を滴下した。この反応物を室温で一晩撹拌し、次いで４.４０ｇの重亜硫酸ナトリウムを添加した。５分間撹拌すると、この混合物の色が消失した。さらに１０分間撹拌した後、４Ｎイソプロパノール性ＨＣｌを添加し、ｐＨを約１にした。この混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を５０ｍｌの食塩水で４回洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、３−［６−ニトロ−３−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル］−プロピオン酸の透明な黄色の油状物（０.９５ｇ、７７％）を得た。
【００５７】
３−［６−ニトロ−３−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル］−プロピオン酸（０.９５ｇ、２.１７ミリモル）を８ｍｌのイソプロパノールに取り入れ、パール（Parr）ボトルに移した。この溶液に、水（５０ｍｌ）、ＮａＯＨ（０.８３ｇ）の２.５Ｎ溶液およびメタノール（３０ｍｌ）を添加した。この溶液をＮ₂の気流で勢いよくフラッシュし、これに１０％Ｐｄ／Ｃ（０.３２ｇ）を添加した。この混合物をパール（Parr）装置上、５７ｐｓｉのＨ₂で水素化した。２０時間後、この混合物を濾過し、触媒を水で洗浄した。水性濾液に、２.３ｍｌの濃ＨＣｌを添加し、この溶液を５５℃で一晩加熱した。溶液が冷却したら、０.４５ｇの（Ｒ）−２−（トシラート−メチル）−２，３，９，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−８−オンが沈澱したので、これを濾過によって採取し、真空中で乾燥させた。
【００５８】
（Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−２，３，９，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−８−オン（０.４５ｇ、１.１６ミリモル）および９９.５％ベンジルアミン（０.６８ｇ、６.３３ミリモル）を１５ｍｌの乾燥ＤＭＳＯ中で合わせ、窒素雰囲気下、８０℃に７時間加熱した。この反応物に１５０ｍｌの水を添加し、これを酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、濃縮して明るい褐色の固形物を得た。この固形物を、０.７５％メタノール／ＣＨ₂Ｃｌ₂を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して不純物を除去した。４％メタノール／ＣＨ₂Ｃｌ₂の濃度で所望の生成物が溶出した。この生成物は白色の固形物（０.２９ｇ、７７％）として得られた。この固形物を、熱イソプロパノール中におけるフマル酸（０.１１ｇ、０.９４ミリモル）の溶液を添加してイソプロパノールから結晶化させて、０.３２ｇの表題化合物の（Ｓ）エナンチオマーを明るい白色の固形物の一フマル酸塩として得た。融点２１９℃。
元素分析の結果：Ｃ₁₉Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₃・Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄として
計算値：Ｃ，６２.７２；Ｈ，５.４９；Ｎ，６.３６
実測値：Ｃ，６２.３４；Ｈ，５.３２；Ｎ，６.１９
【００５９】
実施例７
（２−［（４−メチル−ベンジルアミノ）−メチル）−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン
（Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン（０.８０ｇ、２.１３ミリモル）および４−メチルベンジルアミン（１.４２ｇ、１１.７ミリモル）を１５ｍｌの乾燥ＤＭＳＯ中で合わせ、窒素雰囲気下、８５℃に４時間加熱した。この反応物を冷却し、７０ｍｌの酢酸エチルと２００ｍｌの脱イオンＨ₂Ｏとに分配した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色〜橙色の油状物を得た。この油状物を、０.７５％メタノール／ＣＨ₂Ｃｌ₂を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して不純物を除去した。２％メタノール／ＣＨ₂Ｃｌ₂の濃度で所望の生成物が溶出した。これは油状物（０.４０ｇ、５８％）として単離された。この油状物を、熱イソプロパノール中におけるフマル酸（０.１６ｇ、１.３６ミリモル）の溶液を添加してイソプロパノールから結晶化させて、０.３９ｇの表題化合物の（Ｓ）エナンチオマーを灰色がかった白色の固形物のフマル酸塩として得た。融点２０４〜２０５℃。これには、さらに１／２当量のフマル酸が混入していた。
元素分析の結果：Ｃ₂₅Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₉・１.５Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄として
計算値：Ｃ，６０.２４；Ｈ，５.２６；Ｎ，５.６２
実測値：Ｃ，６０.１８；Ｈ，５.２６；Ｎ，５.７９
【００６０】
実施例８
２−アミノメチル−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン
（Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン（３.０ｇ、８.０ミリモル）およびアジ化ナトリウム（１.６ｇ、２４.０ミリモル）を３００ｍｌのＤＭＳＯ中に入れ、この反応混合物を４５℃で１５時間加熱した。ＤＭＦの大部分を除去し、残渣をジクロロメタンと水とに分配した。ジクロロメタン層を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。さらに精製することなく、残渣は充分に純粋であり、所望の生成物（Ｓ）−２−アジドメチル−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オンとして同定された。エタノール（５０ｍｌ）中における既知量のアジド（０.８ｇ、３.２ミリモル）を１０％パラジウム／炭素（１００ｍｇ）で１５時間水素化した。得られた混合物を４Ｎイソプロパノール性ＨＣｌでｐＨ＜３まで酸性にした。次いで、触媒を濾別し、濾液を濃縮した。残渣を９０％水性エタノールに溶解し、ジエチルエーテルで沈澱させて、表題化合物の（Ｓ）エナンチオマーを白色の固形物の塩酸塩・１.２５水和物（０.７ｇ、８５％）として得た。融点２７８〜２８０℃。
元素分析の結果：Ｃ₁₁Ｈ₁₂Ｎ₂Ｏ₃・ＨＣｌ・１.２５Ｈ₂Ｏとして
計算値：Ｃ，４７.３２；Ｈ，５.５９；Ｎ，１０.０３
実測値：Ｃ，４７.４８；Ｈ，５.４４；Ｎ，１０.０８
【００６１】
実施例９
２−（シクロヘキシルメチルアミノ−メチル）−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン
（Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン（０.８０ｇ、２.１３ミリモル）およびシクロヘキシルメチルアミン（１.３３ｇ、１１.７ミリモル）を１５ｍｌの乾燥ＤＭＳＯ中で合わせ、窒素雰囲気下、８０℃に６時間加熱した。この反応物を冷却し、１００ｍｌの酢酸エチルと１５０ｍｌの脱イオン水とに分配した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、濃縮して黒色の油状物を得た。この油状物を、０.７５％メタノール／ＣＨ₂Ｃｌ₂を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して不純物を除去した。２％メタノール／ＣＨ₂Ｃｌ₂の濃度で所望の生成物が溶出した。この生成物は、真空中で濃縮することによって、油状物（０.３８ｇ、５６％）として得られた。この油状物を、熱イソプロパノール中におけるフマル酸（０.１５ｇ、１.３ミリモル）の溶液を添加してイソプロパノールから結晶化させて、０.３９ｇの表題化合物の（Ｓ）エナンチオマーを灰色がかった白色の固形物の一フマル酸塩・１／２水和物として得た。融点１８７〜１８８℃。
元素分析の結果：Ｃ₁₈Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₃・Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄・０.５Ｈ₂Ｏとして
計算値：Ｃ，５９.８５；Ｈ，６.６２；Ｎ，６.３４
実測値：Ｃ，５９.８１；Ｈ，６.６１；Ｎ，６.２８
【００６２】
実施例１０
２−［（２−ピリジン−３−イル−エチルアミノ）−メチル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン
（Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン（０.８０ｇ、２.１ミリモル）および３−（２−アミノエチル）ピリジン（１.３０ｇ、１０.６ミリモル）を１５ｍｌの乾燥ＤＭＳＯ中で合わせ、窒素雰囲気下、８５℃に９時間加熱した。この反応物を冷却し、次いで塩化メチレンと脱イオン水とに分配した。水層を追加の塩化メチレンで抽出した。有機画分を合わせ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、濃縮して橙色の油状物を得た。この油状物を、０.７５％メタノール／ＣＨ₂Ｃｌ₂を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して不純物を除去した。３〜５％メタノール／ＣＨ₂Ｃｌ₂の濃度で所望の生成物が溶出した。この生成物は、真空中で濃縮することによって、薄い鳶色の固形物（０.４８ｇ、６９％）として得られた。これを、４Ｎイソプロパノール性ＨＣｌを添加してイソプロパノールから再結晶させて、０.２７ｇの表題化合物の（Ｓ）エナンチオマーを明るい黄色の固形物の二塩酸塩・０.７５水和物として得た。融点１７４〜１７６℃。
元素分析の結果：Ｃ₁₈Ｈ₁₉Ｎ₃Ｏ₃・２ＨＣｌ・０.７５Ｈ₂Ｏとして
計算値：Ｃ，５２.５０；Ｈ，５.５１；Ｎ，１０.００
実測値：Ｃ，５２.１９；Ｈ，６.２９；Ｎ，１０.００
【００６３】
実施例１１
２−｛［３−（３−ジメチルアミノ−フェノキシ）−プロピルアミノ］−メチル｝−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン
（Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン（０.８０ｇ、２.１３ミリモル）および３−（３−ジメチルアミノフェノキシ）プロピルアミン（２.０７ｇ、１０.６ミリモル）を１５ｍｌの乾燥ＤＭＳＯ中で合わせ、窒素雰囲気下、８５℃に４時間加熱した。この反応物を１５０ｍｌの塩化メチレンに取り入れ、４０ｍｌずつの水で６回洗浄した。有機層を、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して褐色の油状物を得た。この油状物を、０.７５％メタノール／ＣＨ₂Ｃｌ₂を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して不純物を除去した。１２％メタノール／ＣＨ₂Ｃｌ₂の濃度で所望の生成物が溶出した。これは、真空中で濃縮することによって、油状物（０.２７ｇ、３２％）として得られた。この油状物を、熱イソプロパノール中におけるフマル酸（０.０８６ｇ、０.７５ミリモル）の溶液を添加してイソプロパノールから結晶化させて、０.１７ｇの表題化合物の（Ｓ）エナンチオマーを褐色の固形物の一フマル酸塩として得た。融点１３６〜１３８℃。
元素分析の結果：Ｃ₂₂Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₄・Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄として
計算値：Ｃ，６０.８１；Ｈ，６.０８；Ｎ，８.１８
実測値：Ｃ，６１.１７；Ｈ，６.２１；Ｎ，８.３
【００６４】
実施例１２
２−｛［（チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン
（Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン（０.８０ｇ、２.１３ミリモル）およびチオフェン−２−メチルアミン（１.４５ｇ、１２.８０ミリモル）を１５ｍｌの乾燥ＤＭＳＯ中で合わせ、窒素雰囲気下、８５℃に６時間加熱した。この反応物を１５０ｍｌの塩化メチレンに取り入れ、４０ｍｌずつの水で６回洗浄した。有機層を、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して暗橙色の油状物を得た。この油状物を、０.７５％メタノール／ＣＨ₂Ｃｌ₂を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して不純物を除去した。１〜２％メタノール／ＣＨ₂Ｃｌ₂の濃度で所望の生成物が溶出した。この生成物は、真空中で濃縮した後、油状物（０.４４ｇ、５４％）として得られた。この粗製の生成物を、熱イソプロパノール中におけるフマル酸（０.１８ｇ、１.５ミリモル）の溶液を添加してイソプロパノールから結晶化させて、０.４８ｇの表題化合物の（Ｓ）エナンチオマーを明るい黄色の固形物の一フマル酸塩・１／４水和物として得た。融点２１０〜２１１℃。
元素分析の結果：Ｃ₁₆Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ₃Ｓ・Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄・０.２５Ｈ₂Ｏとして
計算値：Ｃ，５４.９８；Ｈ，４.７３；Ｎ，６.４１
実測値：Ｃ，５５.０３；Ｈ，４.７０；Ｎ，６.２３
【００６５】
実施例１３
２−｛［３−（キノリン−７−イルオキシ）−プロピルアミノ］−メチル｝−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン
（Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン（０.８０ｇ、２.１３ミリモル）および３−（キノリン−７−イルオキシ）プロピルアミン（２.１５ｇ、１０.６ミリモル）を１５ｍｌの乾燥ＤＭＳＯ中で合わせ、窒素雰囲気下、８５℃に６時間加熱した。この反応物を１５０ｍｌの塩化メチレンに取り入れ、４０ｍｌずつの水で６回洗浄した。有機層を、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して暗褐色の油状物を得た。この油状物を、０.７５％メタノール／ＣＨ₂Ｃｌ₂を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して不純物を除去した。４〜５％メタノール／ＣＨ₂Ｃｌ₂の濃度で所望の生成物が溶出した。この生成物は、真空中で濃縮した後、薄い鳶色の固形物（０.３０ｇ、３５％）として得られた。この粗製の固形物を、４Ｎイソプロパノール性ＨＣｌを添加してイソプロパノールから再結晶させて、０.１４ｇの表題化合物の（Ｓ）エナンチオマーを明るい黄色の固形物の二フマル酸塩・水和物として得た。融点１７６〜１７７℃。
元素分析の結果：Ｃ₂₃Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₄・２ＨＣｌ・Ｈ₂Ｏとして
計算値：Ｃ，５５.６５；Ｈ，５.４８；Ｎ，８.４６
実測値：Ｃ，５５.４８；Ｈ，５.９８；Ｎ，８.３６
【００６６】
実施例１４
（２−｛［（アダマンタン−１−イルアミノ）−アミノ］−メチル｝−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン
（Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン（０.７０ｇ、１.８７ミリモル）および１−アダマンタンメチルアミン（１.５５ｇ、９.３５ミリモル）を１５ｍｌの乾燥ＤＭＳＯ中で合わせ、窒素雰囲気下、８５℃に６時間加熱した。この反応物を１５０ｍｌの塩化メチレンに取り入れ、４０ｍｌずつの水で６回洗浄した。有機層を、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して暗褐色の油状物を得た。この油状物を、０.７５％メタノール／ＣＨ₂Ｃｌ₂を溶離液として用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して、０.５１ｇ（７４％）の所望の生成物を薄い鳶色の固形物として得た。この粗製の生成物を、熱プロパノール中におけるフマル酸（０.１８ｇ、１.５ミリモル）の溶液を添加してイソプロパノールから再結晶させて、０.４９ｇの表題化合物の（Ｓ）エナンチオマーを灰色がかった白色の固形物の一フマル酸塩・１／２水和物として得た。融点２０１〜２０２℃。
元素分析の結果：Ｃ₂₂Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₃・Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄・０.５Ｈ₂Ｏとして
計算値：Ｃ，６３.２５；Ｈ，６.７８；Ｎ，５.６７
実測値：Ｃ，６３.２３；Ｈ，６.８７；Ｎ，５.６０
【００６７】
実施例１５
２−（ベンジルアミノ−メチル）−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン
（Ｒ）−グリシジルトシラートを（Ｓ）−グリシジルトシラートに置き換えて上記の（Ｒ）エナンチオマーと同様にして調製した（Ｓ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン（２.０ｇ、５.３ミリモル）およびベンジルアミン（２.９ｍｌ、２６.７ミリモル）を、窒素下で２０ｍｌの新鮮なＤＭＳＯに入れた。次いで、この混合物を撹拌しながら７５〜８０℃に３時間加熱した。室温に冷却した後、この反応混合物を酢酸エチルと食塩水とに分配した。ＤＭＳＯ層を酢酸エチルで抽出し、合わせた酢酸エチル抽出物を水で洗浄して痕跡量のＤＭＳＯを除去し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチルを溶離液として用いるシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付して、所望の生成物の遊離塩基（１.４ｇ、４.５ミリモル、８３％）を減圧下で固化した油状物として得た。この遊離塩基を２０ｍｌのエタノールに溶解し、０.２５Ｍエタノール性フマル酸（１０ｍｌ）で処理し、ジエチルエーテルで沈澱させて、表題化合物を主に（Ｒ）−立体配置である淡黄色の固形物のフマル酸塩として得た。融点１９５〜１９６℃。この試料は、それから本願で報告する薬理学的な結果を得たが、キラルＨＰＬＣによって９％の（Ｓ）−エナンチオマーを含有することがわかった。
元素分析の結果：Ｃ₁₈Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₃・Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄として
計算値：Ｃ，６１.９７；Ｈ，５.２０；Ｎ，６.５７
実測値：Ｃ，６１.９６；Ｈ，５.１３；Ｎ，６.５１
【００６８】
実施例１６
２−（ペンチルアミノメチル）−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン
（Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン（０.８０ｇ、２.１３ミリモル）およびペンチルアミン（０.９９ｇ、１０.６ミリモル）を１５ｍｌの乾燥ＤＭＳＯ中で合わせ、窒素雰囲気下、８５℃に６時間加熱した。この反応物を１５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に取り入れ、４０ｍｌずつの水で６回洗浄した。有機層を、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して褐色の油状物を得た。この油状物を、０.７５％メタノール／ＣＨ₂Ｃｌ₂を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して不純物を除去した。１〜２％メタノール／ＣＨ₂Ｃｌ₂の濃度で所望の生成物が溶出した。この生成物は、真空中で濃縮することによって、油状物（０.２０ｇ、３２％）として得られた。この生成物を、熱イソプロパノール中におけるフマル酸（０.０９０ｇ、０.７７ミリモル）の溶液を添加してイソプロパノールから結晶化させて、０.１０ｇの表題化合物の（Ｓ）エナンチオマーを灰色がかった白色の固形物の１／２フマル酸塩として得た。融点２３８〜２３９℃。
元素分析の結果：Ｃ₁₆Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₃・０.５Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄として
計算値：Ｃ，６２.０５；Ｈ，６.９４；Ｎ，８.０４
実測値：Ｃ，６１.５４；Ｈ，６.８９；Ｎ，７.９２
【００６９】
実施例１７
２−［（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−メチル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン
（Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン（１.００ｇ、２.６６ミリモル）および４−メトキシベンジルアミン（１.４０ｍｌ、１０.７ミリモル）を１０ｍｌの乾燥ＤＭＳＯ中で合わせ、窒素雰囲気下、８５℃に３.５時間加熱した。室温に冷却した後、１５０ｍｌの水を添加し、この混合物を２５０ｍｌずつのヘキサン中の３５％酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して油状物を得た。この油状物を、２％メタノール／ＣＨ₂Ｃｌ₂を溶離液として用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付した。真空中で濃縮して、表題化合物の遊離塩基（０.５１ｇ、６４％）を油状物として得た。この生成物を、１当量のフマル酸を添加してエタノールから結晶化させて、０.４４ｇの表題化合物の（Ｓ）エナンチオマーを灰色がかった白色の固形物のフマル酸塩・１／４水和物として得た。融点２０５〜２０５.５℃。
元素分析の結果：Ｃ₁₉Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₄・Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄・０.２５Ｈ₂Ｏとして
計算値：Ｃ，５９.９３；Ｈ，５.３６；Ｎ，６.０８
実測値：Ｃ，５９.９３；Ｈ，５.２３；Ｎ，６.１４
【００７０】
実施例１８
２−（ナフタレン−１−イル−メチルアミノ−メチル）−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン
（Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン（１.０５ｇ、２.８０ミリモル）および１−ナフタレンメチルアミン（２.０５ｍｌ、１４ミリモル）を１５ｍｌの乾燥ＤＭＳＯ中で合わせ、窒素雰囲気下、８５℃に４時間加熱した。室温に冷却した後、１５０ｍｌの水を添加し、この混合物を２５０ｍｌずつのヘキサン中の３５％酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して油状物を得た。この油状物を、１％メタノール／ＣＨ₂Ｃｌ₂を溶離液として用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付した。真空中で濃縮することによって、表題化合物の遊離塩基（０.２７ｇ、２７％）を油状物として得た。この生成物を、１当量のフマル酸を添加してエタノールから結晶化させて、０.２５ｇの表題化合物の（Ｓ）エナンチオマーを明るい黄色の固形物のフマル酸塩・１／２水和物として得た。融点１６７〜１６８℃。
元素分析の結果：Ｃ₂₂Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₃・Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄・０.５Ｈ₂Ｏとして
計算値：Ｃ，６４.３２；Ｈ，５.１９；Ｎ，５.７７
実測値：Ｃ，６４.１９；Ｈ，５.４８；Ｎ，５.４７
【００７１】
実施例１９
２−（４−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ−メチル）−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン
（Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン（１.０３ｇ、２.７５ミリモル）および４−トリフルオロメチルベンジルアミン（１.６０ｍｌ、１１.２ミリモル）を１５ｍｌの乾燥ＤＭＳＯ中で合わせ、窒素雰囲気下、８５℃に３.５時間加熱した。室温に冷却した後、１５０ｍｌの水を添加し、この混合物を２５０ｍｌずつのヘキサン中の３５％酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して油状物を得た。この油状物を、５％メタノール／ＣＨ₂Ｃｌ₂を溶離液として用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付した。こうして得られた表題化合物の遊離塩基（０.５６ｇ、５４％）を、１当量のフマル酸を添加してエタノールから結晶化させて、０.０６ｇの表題化合物の（Ｓ）エナンチオマーを灰色がかった白色の固形物のフマル酸塩として得た。融点２１１〜２１２℃。
元素分析の結果：Ｃ₁₉Ｈ₁₇Ｆ₃Ｎ₂Ｏ₃・Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄として
計算値：Ｃ，５５.８７；Ｈ，４.２８；Ｎ，５.６７
実測値：Ｃ，５５.５６；Ｈ，３.９３；Ｎ，５.７５
【００７２】
実施例２０
２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−メチル−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン
（Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン（１.１５ｇ、３.０７ミリモル）および４−フルオロベンジルアミン（１.５６ｍｌ、１３.６ミリモル）を１５ｍｌの乾燥ＤＭＳＯ中で合わせ、窒素雰囲気下、８５℃に３.５時間加熱した。室温に冷却した後、１５０ｍｌの水を添加し、この混合物を２５０ｍｌずつのヘキサン中の５０％酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して油状物を得た。この油状物を、０.７５％メタノール／ＣＨ₂Ｃｌ₂を溶離液として用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付した。こうして得られた表題化合物の遊離塩基（０.６２ｇ、６２％）を、１当量のフマル酸を添加してエタノールから結晶化させて、０.６９ｇの表題化合物の（Ｓ）エナンチオマーを灰色がかった白色の固形物のフマル酸塩として得た。融点２１８〜２２０℃。
元素分析の結果：Ｃ₁₈Ｈ₁₇ＦＮ₂Ｏ₃・Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄として
計算値：Ｃ，５９.４６；Ｈ，４.７６；Ｎ，６.３０
実測値：Ｃ，５９.０４；Ｈ，４.６７；Ｎ，６.２３
【００７３】
実施例２１
２−（４−フェニル−ブチルアミノ）−メチル−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン
（Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン（１.０５ｇ、２.８０ミリモル）およびフェニルブチルアミン（１.９９ｍｌ、１２.５ミリモル）を１５ｍｌの乾燥ＤＭＳＯ中で合わせ、窒素雰囲気下、８５℃に４時間加熱した。室温に冷却した後、２００ｍｌの水を添加し、この混合物を３００ｍｌずつのヘキサン中の５０％酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して油状物を得た。この油状物を、１％メタノール／ＣＨ₂Ｃｌ₂を溶離液として用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付した。こうして得られた表題化合物の遊離塩基（０.２６ｇ、３０％）を、１当量のフマル酸を添加してエタノールから結晶化させて、０.２５ｇの表題化合物の（Ｓ）エナンチオマーを黄褐色の固形物のフマル酸塩・１／２水和物として得た。融点１８５〜１８６℃。
元素分析の結果：Ｃ₂₁Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₃・Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄・０.５Ｈ₂Ｏとして
計算値：Ｃ，６２.８８；Ｈ，６.１２；Ｎ，５.８７
実測値：Ｃ，６２.８８；Ｈ，６.０４；Ｎ，５.７９
【００７４】
実施例２２
２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ−メチル）−９−（４−フルオロ−フェニル−エチリデン）−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン
実施例２０に記載した反応物の加熱を延長することによって、表題化合物を副生成物として単離した。その後、この反応に採用した４−フルオロベンジルアミンは、４−フルオロベンズアルデヒドを含有することがわかった。表題化合物は、実施例２０に記載したクロマトグラフィーの初期画分から単離された。縮合生成物を橙色の油状物として得、熱エタノール中におけるフマル酸の溶液を添加して結晶化させて、０.０６ｇの（Ｓ）立体配置である橙色の固形物の１／２フマル酸塩・１／２水和物を得た。融点２０２℃。
元素分析の結果：Ｃ₂₅Ｈ₂₀Ｆ₂Ｎ₂Ｏ₃・０.５Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄・０.５Ｈ₂Ｏとして
計算値：Ｃ，６３.２７；Ｈ，４.３９；Ｎ，５.０９
実測値：Ｃ，６５.０１；Ｈ，４.５３；Ｎ，５.５８
【００７５】
実施例２３
Ｎ−（３−｛３−［（８−オキソ−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−２−イルメチル）−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−アセトアミド
（Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン（１.０４ｇ、２.７７ミリモル）および３−（３−アセトアミドフェンキシ）プロピルアミン（２.６ｇ、１２.５ミリモル）を１５ｍｌの乾燥ＤＭＳＯ中で合わせ、窒素雰囲気下、８５℃に３.５時間加熱した。室温に冷却した後、２００ｍｌの水を添加し、この混合物を２５０ｍｌずつのヘキサン中の５０％酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して油状物を得た。この油状物を、２％メタノール／ＣＨ₂Ｃｌ₂を溶離液として用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付した。こうして得られた表題化合物の遊離塩基（０.６８ｇ、６２％）を、１当量のフマル酸を添加してエタノールから結晶化させて、０.５６ｇの表題化合物の（Ｓ）エナンチオマーを明るい黄色の固形物の１／２フマル酸塩・１／２水和物として得た。融点１９７〜１９８℃。
元素分析の結果：Ｃ₂₂Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₅・０.５Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄・０.５Ｈ₂Ｏとして
計算値：Ｃ，６１.２３；Ｈ，５.９３；Ｎ，８.７９
実測値：Ｃ，６０.６４；Ｈ，６.０６；Ｎ，８.５６
【００７６】
実施例２４
２−（プロパ−２−イニルアミノメチル）−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン
（Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン（１.０３ｇ、２.７５ミリモル）およびプロパルギルアミン（０.８５ｍｌ、１２.３ミリモル）を２０ｍｌの乾燥ＤＭＳＯ中で合わせ、窒素雰囲気下、８５℃に３.５時間加熱した。室温に冷却した後、１００ｍｌの水を添加し、この混合物を２００ｍｌずつのヘキサン中の５０％酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して油状物を得た。この油状物を、１％メタノール／ＣＨ₂Ｃｌ₂を溶離液として用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付した。こうして得られた遊離塩基（０.５０ｇ、７１％）を、１当量のフマル酸を添加してイソプロパノールから結晶化させて、０.４２ｇの表題化合物の（Ｓ）エナンチオマーを明るい黄色の固形物のフマル酸塩として得た。融点１６７〜１６８℃。
元素分析の結果：Ｃ₁₄Ｈ₁₄Ｎ₂Ｏ₃・Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄として
計算値：Ｃ，５７.７５；Ｈ，４.８５；Ｎ，７.４８
実測値：Ｃ，５７.９３；Ｈ，５.１６；Ｎ，７.２８
【００７７】
実施例２５
２−［（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−メチル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン
（Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン（１.０１ｇ、２.７０ミリモル）および３−トリフルオロメチルベンジルアミン（１.７５ｍｌ、１２.０ミリモル）を１５ｍｌの乾燥ＤＭＳＯ中で合わせ、窒素雰囲気下、８５℃に４時間加熱した。室温に冷却した後、２００ｍｌの水を添加し、この混合物を２５０ｍｌずつのヘキサン中の５０％酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して油状物を得た。この油状物を、２％メタノール／ＣＨ₂Ｃｌ₂を溶離液として用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付した。こうして得られた遊離塩基（０.２０ｇ、２０％）を、１当量のフマル酸を添加してイソプロパノールから結晶化させて、０.１７ｇの表題化合物の（Ｓ）エナンチオマーを明るい黄色の固形物のフマル酸塩・１／２水和物として得た。融点１５８〜１６０℃。
元素分析の結果：Ｃ₁₉Ｈ₁₇Ｆ₃Ｎ₂Ｏ₃・Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄・０.５Ｈ₂Ｏとして
計算値：Ｃ，５４.８７；Ｈ，４.４１；Ｎ，５.５６
実測値：Ｃ，５４.７０；Ｈ，４.０９；Ｎ，５.５７
【００７８】
実施例２６
２−（ベンジルアミノ−メチル）−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８，９−ジオン
実施例１と同様に調製した０.６０ｇ（１.９４ミリモル）の（Ｓ）−２−（ベンジルアミノ−メチル）−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オンを２００ｍｌの１Ｎ ＮａＯＨおよび１５０ｍｌのメタノール中に取り入れ、空気から保護することなく、４８時間撹拌し、中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を濃縮して、２００ｍｇの暗赤色の油状物を得た。この油状物を、熱イソプロパノール中におけるフマル酸（７９ｍｇ、０.６８ミリモル）の溶液を添加してイソプロパノールから結晶化させて、０.１２ｇの表題化合物の（Ｓ）エナンチオマーを暗赤色の固形物として得た。融点１７７℃（ｄ）。
元素分析の結果：Ｃ₁₉Ｈ₁₇Ｆ₃Ｎ₂Ｏ₃・Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄として
計算値：Ｃ，５５.８７；Ｈ，４.２８；Ｎ，５.６７
実測値：Ｃ，５５.５６；Ｈ，３.９３；Ｎ，５.７５
【００７９】
実施例２７
２−［（４−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−メチル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン
（Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン（１.０ｇ、２.７ミリモル）および４−トリフルオロメトキシベンジルアミン（２.０ｇ、１１ミリモル）を３０ｍｌの乾燥ＤＭＳＯ中で合わせ、窒素雰囲気下、９０℃に４時間加熱した。室温に冷却した後、この混合物を４００ｍｌの１：１酢酸エチル／ヘキサンで希釈し、４００ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液、２５０ｍｌずつの水で２回、および飽和食塩水で洗浄した。この混合物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して油状物を得た。この油状物を、１％メタノール／ＣＨＣｌ₃を溶離液として用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付した。こうして得られた表題化合物の遊離塩基（０.４９ｇ）を、１当量のフマル酸を添加してイソプロパノールから結晶化させて、０.２９ｇの表題化合物の（Ｓ）エナンチオマーを白色の固形物のフマル酸塩として得た。融点２０１〜２０２℃。
元素分析の結果：Ｃ₁₉Ｈ₁₇Ｆ₃Ｎ₂Ｏ₃・Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄として
計算値：Ｃ，５４.１２；Ｈ，４.１５；Ｎ，５.４９
実測値：Ｃ，５５.８０；Ｈ，３.９７；Ｎ，５.３６
【００８０】
中間体８
（Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−６−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン
（Ｓ）−（６−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ（１，４−ジオキシン−２−イル）−メタノール（１０.１ｇ、５６.２ミリモル）を３７５ｍｌのピリジンに溶解した。この溶液に２１.４ｇ（０.１１モル）のｐ−トルエンスルホニルクロリドを添加し、この混合物を窒素下、室温で一晩撹拌した。この反応物を氷水浴中で冷却し、それに４００ｍｌの水をゆっくり添加した。この混合物を室温で４時間撹拌し、次いで溶媒を真空下で除去して暗褐色の油状物を得た。これを酢酸エチルに溶解し、２Ｎ ＨＣｌ（ａｑ）、水、および飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させた。濾過し、真空中でエバポレートし、ジクロロメタン中の４０％ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、１５.１ｇ（８９％）の表題化合物を無色の油状物として得た。¹Ｈ（ＣＤＣｌ₃）二重線、７.８０δ（２Ｈ）；二重線、７.３８δ（２Ｈ）；一重線、６.６１δ（３Ｈ）；包絡線、４.４０〜３.９０δ（５Ｈ）；一重線、２.４０δ（３Ｈ）；一重線、２.２０δ（３Ｈ）。
【００８１】
中間体９
（Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−６−メチル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン
（Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−６−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン（１５.１ｇ、５０ミリモル）を１５４ｍｌのジクロロエタンに溶解し、氷／水浴中で０℃に冷却した。この冷却した溶液に、３８ｍｌのジクロロエタン中における硝酸（比重１.４９）の溶液を１０分間かけて滴下した。この混合物を窒素下、０℃で１時間撹拌した後、この反応物を氷の添加によってクエンチした。この混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過し、真空中でエバポレートして、１６.８ｇの表題化合物を黄色の固形物として得た。¹Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）二重線、７.８０δ（２Ｈ）；二重線、７.４５δ（２Ｈ）；一重線、７.４０δ（１Ｈ）；一重線、６.９８δ（１Ｈ）；多重線、４.５７δ（１Ｈ）；多重線、４.４０δ（２Ｈ）；多重線、４.２０δ（１Ｈ）；多重線、４.１０δ（１Ｈ）；一重線、２.４３δ（３Ｈ）；一重線、２.４０δ（３Ｈ）。
【００８２】
中間体１０
（Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−６−メチル−７−アミノ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン
（Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−６−メチル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン（１６.８ｇ、４４.６ミリモル）を１５０ｍｌのメタノール中における１.８ｇの１０％パラジウム／炭素の懸濁液に添加した。この混合物をパール（Parr）装置を用いて５８ｐｓｉの水素で一晩水素化した。次いで、この混合物をセライトで濾過し、触媒を酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、１１.７ｇの表題化合物を明るい黄色の固形物として得た。¹Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）二重線、７.８０δ（２Ｈ）；二重線、７.４８δ（２Ｈ）；一重線、６.４０δ（１Ｈ）；一重線、６.０８δ（１Ｈ）；一重線、４.４０δ（２Ｈ）；多重線、４.３０δ（２Ｈ）；多重線、４.１０δ（２Ｈ）；多重線、３.８０δ（１Ｈ）；一重線、２.４０δ（３Ｈ）；一重線、１.９０δ（３Ｈ）。
【００８３】
中間体１１
（Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−６−メチル−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン
滴下ロート、温度計および窒素導入口を装備した３ツ口フラスコに、５.５６ｇ（４１.４ミリモル）のメチルチオ酢酸エチルおよび１３０ｍｌの乾燥塩化メチレンを入れた。この溶液を乾燥氷／イソプロパノール浴によって−７８℃に冷却し、それに５.２０ｇ（３８.４ミリモル）の塩化スルフリルを３分間にわたって滴下した。得られた混合物に、２２０ｍｌの塩化メチレン中における（Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−６−メチル−７−アミノ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン（１１.７ｇ、３３.６ミリモル）およびプロトンスポンジ（８.６４ｇ、４０.３ミリモル）の溶液を１５分間にわたって滴下した。この混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次いで５.２ｇ（４０.３ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンを１０分間にわたって滴下し、−７８℃でさらに１時間撹拌し続けた後、この反応物を室温にし、窒素下、この温度で一晩撹拌した。得られた溶液を塩化メチレンで５００ｍｌに希釈し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して褐色の油状物とした。これを１４０ｍｌの氷酢酸に溶解し、窒素雰囲気下、室温で１.５時間撹拌した。次いで、溶媒を真空中で除去し、５００ｍｌの塩化メチレンで置換した。この混合物を３００ｍｌずつの飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して橙色の発泡体とした。この発泡体を１７５ｍｌのＴＨＦに溶解し、約１００ｇのラネーニッケル（水中のスラリーとして重量を測ったＲａ−Ｎｉ）の懸濁液に添加した。これを水、０.５％酢酸水溶液、再び水、そして最後にＴＨＦで洗浄した。この反応物を室温で４８時間撹拌し、次いでこの溶液を傾瀉し、触媒をＴＨＦで充分に洗浄した。合わせた有機画分の容量を、沈澱が形成するまで、減少させた。表題化合物（５.１５ｇ、５０％）を、濾過によって薄い鳶色の固形物として単離した。融点２３３〜２３５℃。
元素分析の結果：Ｃ₁₉Ｈ₁₉ＮＯ₆Ｓ・０.２５Ｈ₂Ｏとして
計算値：Ｃ，５７.９３；Ｈ，４.９９；Ｎ，３.５６
実測値：Ｃ，５７.７２；Ｈ，４.９６；Ｎ，３.５６
【００８４】
実施例２８
２−［（４−メチル−ベンジルアミノ）−メチル］−６−メチル−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン
（Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−６−メチル−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン（１.２０ｇ、３.１０ミリモル）および４−メチルベンジルアミン（２.０７ｇ、１７.０ミリモル）を２２ｍｌの乾燥ＤＭＳＯ中で合わせ、窒素雰囲気下、８５℃に３.５時間加熱した。室温に冷却した後、１５０ｍｌの水を添加し、この混合物を２５０ｍｌずつのヘキサン中の３５％酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、０.３８ｇの明るい黄色の油状物を得た。こうして得られた表題化合物の遊離塩基を、フマル酸（０.１４ｇ、１.２ミリモル）を添加してエタノールから結晶化させて、０.４３ｇの表題化合物の（Ｓ）エナンチオマーを黄色の固形物のフマル酸塩・１／４エタノール付加物として得た。融点２２５〜２２７℃。
元素分析の結果：Ｃ₂₀Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₃・Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄・０.２５Ｃ₂Ｈ₆Ｏとして
計算値：Ｃ，６３.２７；Ｈ，５.８７；Ｎ，６.０８
実測値：Ｃ，６３.４６；Ｈ，５.７９；Ｎ，５.９７
【００８５】
実施例２９
２−｛［（チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−６−メチル−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン
（Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−６−メチル−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン（１.００ｇ、２.５７ミリモル）およびチオフェン−２−メチルアミン（１.４２ｇ、１２.６ミリモル）を１５ｍｌの乾燥ＤＭＳＯ中で合わせ、窒素雰囲気下、９０℃に６時間加熱した。室温に冷却した後、２５０ｍｌの水を添加すると、褐色の固形物が沈澱した。これを塩化メチレンに溶解し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して薄片状の橙色固形物を得た。この固形物を、１.５％メタノール／ＣＨ₂Ｃｌ₂を溶離液として用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付した。こうして得られた表題化合物の遊離塩基（０.２７ｇ）を、フマル酸（０.１０ｇ、０.９０ミリモル）を添加してイソプロパノールから結晶化させて、０.２８ｇの表題化合物の（Ｓ）エナンチオマーを明るい橙色の固形物のフマル酸塩として得た。融点２１１〜２１２℃。
元素分析の結果：Ｃ₁₇Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₃Ｓ・Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄として
計算値：Ｃ，５６.４９；Ｈ，４.９７；Ｎ，６.２７
実測値：Ｃ，５６.２１；Ｈ，４.９９；Ｎ，６.１４
【００８６】
実施例３０
６−メチル−２−｛［（ナフタレン−１−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−２，３，８，９−７Ｈ−テトラヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン
（Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−６−メチル−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン（０.８０ｇ、２.１ミリモル）および１−ナフタレンメチルアミン（１.５７ｇ、１０.３ミリモル）を１５ｍｌの乾燥ＤＭＳＯ中で合わせ、窒素雰囲気下、９０℃に６時間加熱した。室温に冷却した後、２５０ｍｌの水を添加し、この混合物を２５０ｍｌずつのヘキサン中の３５％酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して明るい橙色の油状物を得た。この油状物を、１.５％メタノール／ＣＨ₂Ｃｌ₂を溶離液として用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して、０.３９ｇの表題化合物の遊離塩基を明るい黄色の固形物として得た。これを、フマル酸（０.１３ｇ、１.２ミリモル）を添加してイソプロパノールから結晶化させて、０.３６ｇの表題化合物の（Ｓ）エナンチオマーを明るい黄色の固形物のフマル酸塩・１／４エタノール付加物として得た。融点１９４〜１９５℃。
元素分析の結果：Ｃ₂₃Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₃・Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄として
計算値：Ｃ，６６.１１；Ｈ，５.３４；Ｎ，５.７１
実測値：Ｃ，６６.０３；Ｈ，５.３４；Ｎ，５.８０
【００８７】
実施例３１
２−（ベンジルアミノ−メチル）−６−メチル−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン
（Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−６−メチル−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン（１.５７ｇ、４.０４ミリモル）およびベンジルアミン（２.１８ｇ、５.６ミリモル）を１０ｍｌの乾燥ＤＭＳＯ中で合わせ、窒素雰囲気下、８５℃に３時間加熱した。室温に冷却した後、１５０ｍｌの水を添加し、この混合物を２５０ｍｌずつのヘキサン中の３５％酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して橙色の油状物を得た。２％メタノール／ＣＨ₂Ｃｌ₂を溶離液として用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して、１.０８ｇの表題化合物の遊離塩基を明るく薄い鳶色の固形物として得た。これを、フマル酸（０.４２ｇ、３.７ミリモル）を添加してイソプロパノールから結晶化させて、０.４９ｇの表題化合物の（Ｓ）エナンチオマーを薄い鳶色の固形物のフマル酸塩として得た。融点２１９〜２２０℃。
元素分析の結果：Ｃ₁₉Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₃・Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄として
計算値：Ｃ，６２.７２；Ｈ，５.４９；Ｎ，６.３６
実測値：Ｃ，６２.４４；Ｈ，５.２９；Ｎ，５.５７
【００８８】
実施例３２
２−［（４−フルオロ）−ベンジルアミノ−メチル］−６−メチル−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン
（Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−６−メチル−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン（０.２８ｇ、０.７２ミリモル）および４−フルオロベンジルアミン（０.４５ｇ、３.６ミリモル）を１０ｍｌの乾燥ＤＭＳＯ中で合わせ、窒素雰囲気下、９０℃に４時間加熱した。室温に冷却した後、１５０ｍｌの水を添加し、この混合物を２５０ｍｌずつのヘキサン中の３５％酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して橙色の半固形物を得た。１％メタノール／ＣＨ₂Ｃｌ₂を溶離液として用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して、表題化合物の遊離塩基を褐色の油状物として得た。これを、フマル酸（０.２０ｇ、１.７ミリモル）を添加してイソプロパノールから結晶化させて、０.０６ｇの表題化合物の（Ｓ）エナンチオマーを薄い鳶色の固形物のフマル酸塩として得た。融点２３３〜２３４℃。
元素分析の結果：Ｃ₁₉Ｈ₁₉ＦＮ₂Ｏ₃・Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄として
計算値：Ｃ，６０.２６；Ｈ，５.０６；Ｎ，６.１１
実測値：Ｃ，５９.９６；Ｈ，４.８７；Ｎ，６.１４
【００８９】
中間体１２
（Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン
（Ｓ）−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−メタノール（１７ｇ、９２ミリモル）を１Ｌのピリジンに溶解した。この溶液に、３８ｇ（０.２０モル）のｐ−トルエンスルホニルクロリドを添加し、この混合物を窒素下、室温で３日間撹拌した。この反応物を氷水浴中で冷却し、これに１０ｍｌの水をゆっくり添加した。この混合物を室温で２時間撹拌し、次いで溶媒を真空中で除去し、８００ｍｌの塩化メチレンで置換した。この溶液を５００ｍｌの１Ｎ ＨＣｌ（ａｑ）で２回、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、真空中でエバポレートし、ジクロロメタン中の５０％ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して、２５.１ｇ（８９％）の表題化合物を灰色がかった白色の固形物として得た。¹Ｈ（ＣＤＣｌ₃）二重線、７.８６δ（２Ｈ）；二重線、７.３２δ（２Ｈ）；二重線の二重線、６.６５δ（１Ｈ）；多重線、６.５８δ（２Ｈ）；多重線、４.３４δ（１Ｈ）；多重線、４.２０δ（３Ｈ）；多重線、４.００δ（１Ｈ）；一重線、２.４３δ（３Ｈ）。
【００９０】
中間体１３
（Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−６−フルオロ−７−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン
（Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン（２５.１ｇ、７４ミリモル）を２５０ｍｌのジクロロエタンに溶解し、氷／水浴中で０℃に冷却した。この冷却した溶液に、６０ｍｌのジクロロエタン中における硝酸（比重１.４９）の溶液を１５分間にわたって滴下した。この混合物を窒素下、０℃で２時間撹拌した後、この反応物を５００ｇの氷の添加によってクエンチした。この混合物を塩化メチレンで７００ｍｌに希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、真空中でエバポレートして、２５ｇの粗製の生成物を得た。これを、１：１ヘキサン／酢酸エチルを溶離液として用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して２１ｇの表題化合物を黄色の固形物として得た。¹Ｈ（ＣＤＣｌ₃）二重線、７.８０δ（２Ｈ）；二重線、７.５０δ（１Ｈ）；二重線、７.３８δ（２Ｈ）；二重線、６.７６δ（１Ｈ）；多重線、４.４０δ（２Ｈ）；多重線、４.２５δ（２Ｈ）；多重線、４.１５δ（１Ｈ）；一重線、２.４３δ（３Ｈ）。
【００９１】
中間体１４
（Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−６−フルオロ−７−アミノ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン
（Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−６−フルオロ−７−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン（２１ｇ、５５ミリモル）を２５０ｍｌのメタノール中における２.０ｇの１０％パラジウム／炭素の懸濁液に添加した。これに１５ｍｌの４Ｎイソプロパノール性ＨＣｌを添加した。この混合物をパール（Parr）装置を用いて５０〜６０ｐｓｉの水素で２０時間水素化した。次いで、この混合物をセライトで濾過し、触媒を追加のメタノールで洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、２１.４ｇの表題化合物を灰色の固形物の塩酸塩として得た。¹Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）二重線、７.８０δ（２Ｈ）；二重線、７.４７δ（２Ｈ）；二重線、６.９５δ（１Ｈ）；二重線、６.８５δ（１Ｈ）；多重線、４.４０δ（１Ｈ）；多重線、４.２５δ（３Ｈ）；多重線、４.００δ（１Ｈ）；一重線、２.４０δ（３Ｈ）。
【００９２】
中間体１５
（Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−６−フルオロ−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン
滴下ロート、温度計および窒素導入口を装備した３ツ口フラスコに、６.１５ｍｌ（４８.０ミリモル）のメチルチオ酢酸エチルおよび６５ｍｌの乾燥塩化メチレンを入れた。この溶液を乾燥氷／イソプロパノール浴によって−７８℃に冷却し、それに３０ｍｌの塩化メチレン中における３.８０ｇ（４７.０ミリモル）の塩化スルフリルの溶液を５分間にわたって滴下した。この反応物を−７８℃で３０分間保持した。この混合物に、１５０ｍｌの塩化メチレンにおける（Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−６−フルオロ−７−アミノ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン（１５.７ｇ、４５.０ミリモル）およびプロトンスポンジ（１１.７ｇ、４７.０ミリモル）の溶液を１時間にわたって滴下した。この混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次いで２０ｍｌのジクロロメタン中における９.５ｇ（５４ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンを１０分間にわたって滴下し、−７８℃でさらに１時間撹拌し続けた後、この反応物を室温にし、窒素下、この温度で、８時間撹拌した。得られた溶液を塩化メチレンで５００ｍｌに希釈し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マゲネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して褐色の油状物を得た。これを、２００ｍｌの氷酢酸に溶解し、窒素雰囲気下、室温で１０時間撹拌した。次いで、溶媒を真空中で除去し、５００ｍｌの塩化メチレンで置換した。この混合物を３００ｍｌずつの飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して褐色の油状物とした。この油状物を、塩化メチレン中の２％メタノールを溶離液として用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付した。こうして得られた明るい褐色の固形物（１３.０ｇ、６６％）を２００ｍｌのＴＨＦに溶解し、６００ｍｌのＴＨＦ中における約２００ｇのラネーニッケル（水中のスラリーとして重量を測ったＲａ−Ｎｉ）の懸濁液に添加した。このラネーニッケルは、水、０.５％酢酸水溶液、再び水で、そして最後にＴＨＦで洗浄しておいた。この反応物を室温で８時間撹拌し、次いでこの溶液を傾瀉し、触媒をＴＨＦで充分に洗浄した。合わせた有機画分を真空中で濃縮し、生成物を塩化メチレンを溶離液として用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付した。表題化合物（４.５４ｇ、４０％）を灰色がかった白色の固形物として単離した。融点２０５〜２０６℃。
元素分析の結果：Ｃ₁₈Ｈ₁₆ＦＮＯ₆Ｓ・０.２５Ｈ₂Ｏとして
計算値：Ｃ，５４.３４；Ｈ，４.１８；Ｎ，３.５２
実測値：Ｃ，５４.１２；Ｈ，４.２４；Ｎ，３.４１
【００９３】
実施例３３
２−（ベンジルアミノ−メチル）−６−フルオロ−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン
（Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−６−フルオロ−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン（１.０ｇ、２.５ミリモル）およびベンジルアミン（１.３ｇ、１２.５ミリモル）を３０ｍｌの乾燥ＤＭＳＯ中で合わせ、窒素雰囲気下、８０〜９０℃で４時間加熱した。室温に冷却した後、この混合物を５００ｍｌの１：１酢酸エチル／ヘキサンで希釈し、２５０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム水溶液および２５０ｍｌずつの水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、０.５％メタノール／ＣＨＣｌ₃を溶離液として用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して、０.６５ｇの表題化合物の遊離塩基を淡黄色の油状物として得た。これを、１当量のフマル酸を添加してメタノールから結晶化させて、０.６２ｇの表題化合物の（Ｓ）エナンチオマーを黄色の固形物のフマル酸塩として得た。融点２０５〜２０７℃。
元素分析の結果：Ｃ₁₈Ｈ₁₇ＦＮ₂Ｏ₃・Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄として
計算値：Ｃ，５９.４６；Ｈ，４.７６；Ｎ，６.３０
実測値：Ｃ，５９.３４；Ｈ，４.８１；Ｎ，６.１８
【００９４】
実施例３４
６−フルオロ−２−［（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−メチル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン
（Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−６−フルオロ−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン（１.０ｇ、２.５ミリモル）および４−フルオロベンジルアミン（１.２５ｇ、１０ミリモル）を３０ｍｌの乾燥ＤＭＳＯ中で合わせ、アルゴン雰囲気下、８０〜９０℃に４時間加熱した。室温に冷却した後、この混合物を５００ｍｌの１：１酢酸エチル／ヘキサンで希釈し、２５０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム水溶液および２５０ｍｌずつの水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、０.５％メタノール／ＣＨＣｌ₃を溶離液として用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して、０.５５ｇの表題化合物の遊離塩基を淡黄色の油状物として得た。これを、１当量のフマル酸を添加してエタノールから結晶化させて、０.５０ｇの表題化合物の（Ｓ）エナンチオマーを白色の固形物のフマル酸塩として得た。融点２０５〜２０７℃。
元素分析の結果：Ｃ₁₈Ｈ₁₆Ｆ₂Ｎ₂Ｏ₃・Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄として
計算値：Ｃ，５７.１５；Ｈ，４.３６；Ｎ，６.０６
実測値：Ｃ，５６.８５；Ｈ，４.３１；Ｎ，５.９２
【００９５】
実施例３５
６−フルオロ−２−［（４−メチル−ベンジルアミノ）−メチル］−９−（４−メチル−ベンジリデン）−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン
（Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−６−フルオロ−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン（１.０ｇ、２.５ミリモル）および４−メチルベンジルアミン（１.２ｇ、１０ミリモル）を３０ｍｌの乾燥ＤＭＳＯ中で合わせ、雰囲気から保護することなく、８０℃で加熱した。室温に冷却した後、この混合物を、１００℃に加熱しながら、高真空下で濃縮した。塩化メチレン（３００ｍｌ）を添加し、この溶液を２５０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、０.５％メタノール／ＣＨＣｌ₃を溶離液として用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して、０.５１ｇの表題化合物の遊離塩基を黄色の油状物として得た。これを、１当量のフマル酸を添加してエタノールから結晶化させて、０.４９ｇの表題化合物の（Ｓ）エナンチオマーを橙色の固形物のフマル酸塩・一水和物として得た。融点２３９〜２４１℃。
元素分析の結果：Ｃ₂₇Ｈ₂₅ＦＮ₂Ｏ₃・Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄・Ｈ₂Ｏとして
計算値：Ｃ，６４.３５；Ｈ，５.４０；Ｎ，４.８４
実測値：Ｃ，６４.６５；Ｈ，５.２６；Ｎ，４.６０
【００９６】
実施例３６
６−フルオロ−２−［（４−メチル−ベンジルアミノ）−メチル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン
（Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−６−フルオロ−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン（１.０ｇ、２.５ミリモル）および４−メチルベンジルアミン（１.２ｇ、１０ミリモル）を３０ｍｌの乾燥ＤＭＳＯ中で合わせ、アルゴン雰囲気下、８０℃で４時間加熱した。室温に冷却した後、この混合物を、５００ｍｌの１：１酢酸エチル／ヘキサンで希釈し、２５０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム水溶液および２５０ｍｌずつの水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、０.５％メタノール／ＣＨＣｌ₃を溶離液として用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付し、フマル酸を添加してエタノールから結晶化させて、０.５７ｇの表題化合物の（Ｓ）エナンチオマーを灰色がかった白色の固形物のフマル酸塩として得た。融点２０３〜２０４℃。
元素分析の結果：Ｃ₁₉Ｈ₁₉ＦＮ₂Ｏ₃・Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄・Ｈ₂Ｏとして
計算値：Ｃ，６０.２６；Ｈ，５.０６；Ｎ，６.１１
実測値：Ｃ，６０.１３；Ｈ，４.９０；Ｎ，６.０１
【００９７】
実施例３７
２−｛［３−（３−ジメチルアミノ−フェノキシ）−プロピルアミノ］−メチル｝−６−フルオロ−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン
（Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−６−フルオロ−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン（１.０ｇ、２.５ミリモル）および３−（３−ジメチルアミノフェノキシ）プロピルアミン（１.９２ｇ、１０ミリモル）を３０ｍｌの乾燥ＤＭＳＯ中で合わせ、アルゴン雰囲気下、８０〜９０℃で４時間加熱した。室温に冷却した後、この混合物を、５００ｍｌの１：１酢酸エチル／ヘキサンで希釈し、２５０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム水溶液および２５０ｍｌずつの水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、１％メタノール／ＣＨＣｌ₃を溶離液として用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して、０.２５ｇの表題化合物の遊離塩基を黄色の油状物として得た。これを、１当量のフマル酸を添加してエタノールから結晶化させて、０.１９ｇの表題化合物の（Ｓ）エナンチオマーを黄褐色の固形物のフマル酸塩として得た。融点１２１〜１２３℃。
元素分析の結果：Ｃ₂₂Ｈ₂₆ＦＮ₃Ｏ₄・Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄として
計算値：Ｃ，５８.７５；Ｈ，５.６９；Ｎ，７.９１
実測値：Ｃ，５８.９５；Ｈ，５.７３；Ｎ，８.０９
【００９８】
実施例３８
２−｛［（アダマンタン−１−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−６−フルオロ−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン
（Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−６−フルオロ−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン（１.０ｇ、２.５ミリモル）および１−アダマンチルメチルアミン（１.６ｇ、１０ミリモル）を３０ｍｌの乾燥ＤＭＳＯ中で合わせ、アルゴン雰囲気下、８０〜９０℃で４時間加熱した。室温に冷却した後、この混合物を、５００ｍｌの１：１酢酸エチル／ヘキサンで希釈し、２５０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム水溶液および２５０ｍｌずつの水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、０.５％メタノール／ＣＨＣｌ₃を溶離液として用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して、０.７０ｇの表題化合物の遊離塩基を無色の油状物として得た。これを、４Ｎイソプロパノール性ＨＣｌを添加してエタノールから結晶化させて、０.５４ｇの表題化合物の（Ｓ）エナンチオマーを綿毛状の白色固形物の塩酸塩として得た。融点＞２６０℃。
元素分析の結果：Ｃ₂₂Ｈ₂₇ＦＮ₂Ｏ₃・ＨＣｌとして
計算値：Ｃ，６２.４８；Ｈ，６.６７；Ｎ，６.６２
実測値：Ｃ，６２.１３；Ｈ，６.８２；Ｎ，６.５６
【００９９】
実施例３９
６−フルオロ−２−｛［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピルアミノ］−メチル｝−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン
（Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−６−フルオロ−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン（１.０ｇ、２.５ミリモル）および３−（３−アミノプロピル）インドール（１.７４ｇ、１０ミリモル）を３０ｍｌの乾燥ＤＭＳＯ中で合わせ、アルゴン雰囲気下、８０〜９０℃で４時間加熱した。室温に冷却した後、この混合物を、５００ｍｌの１：１酢酸エチル／ヘキサンで希釈し、２５０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム水溶液および２５０ｍｌずつの水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、０.５％メタノール／ＣＨＣｌ₃を溶離液として用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して、０.３３ｇの表題化合物の遊離塩基を淡黄色の油状物として得た。これを、１当量のフマル酸を添加してエタノールから結晶化させて、０.２９ｇの表題化合物の（Ｓ）エナンチオマーを黄色の固形物のフマル酸塩として得た。融点１３３℃。
元素分析の結果：Ｃ₂₂Ｈ₂₂ＦＮ₃Ｏ₃・Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄として
計算値：Ｃ，６１.０５；Ｈ，５.１２；Ｎ，８.２１
実測値：Ｃ，６１.３９；Ｈ，５.４０；Ｎ，８.２４
【０１００】
実施例４０
２−［（４−クロロ−ベンジルアミノ）−メチル］−６−フルオロ−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン
（Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−６−フルオロ−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン（０.５５ｇ、１.４ミリモル）および４−クロロベンジルアミン（１.４ｇ、１０ミリモル）を４０ｍｌの乾燥ＤＭＳＯ中で合わせ、アルゴン雰囲気下、１００℃で６時間加熱した。室温に冷却した後、この混合物を、５００ｍｌの１：１酢酸エチル／ヘキサンで希釈し、２５０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム水溶液および２５０ｍｌずつの水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、０.５％メタノール／ＣＨＣｌ₃を溶離液として用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して、０.１３ｇの表題化合物の遊離塩基を淡黄色の油状物として得た。これを、１当量の（Ｒ）−マンデル酸を添加してエタノールから結晶化させて、０.０６ｇの表題化合物の（Ｓ）エナンチオマーを桃色の固形物の（Ｒ）−マンデル酸塩として得た。融点１８７〜１８８℃。
元素分析の結果：Ｃ₁₈Ｈ₁₆ＣｌＦＮ₂Ｏ₃・Ｃ₈Ｈ₈Ｏ₃として
計算値：Ｃ，６０.６５；Ｈ，４.７０；Ｎ，５.４４
実測値：Ｃ，６０.４８；Ｈ，４.４９；Ｎ，５.３７
【０１０１】
実施例４１
６−フルオロ−２−［（４−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−メチル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン
（Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−６−フルオロ−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン（０.９３ｇ、２.３７ミリモル）および４−トリフルオロメチルベンジルアミン（１.６５ｍｌ、１１.６ミリモル）を１３ｍｌの乾燥ＤＭＳＯ中で合わせ、窒素下、８５℃で３.５時間加熱した。室温に冷却した後、２００ｍｌの水を添加し、この混合物を２５０ｍｌずつの１：１酢酸エチル／ヘキサンで２回抽出し、合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、２％メタノール／ＣＨ₂Ｃｌ₂を溶離液として用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して、０.７０ｇの表題化合物の遊離塩基を黄色の油状物として得た。これを、１当量のフマル酸を添加してエタノールから結晶化させて、０.３２ｇの表題化合物の（Ｓ）エナンチオマーを白色の固形物のフマル酸塩・３／４水和物として得た。融点１９２℃。
元素分析の結果：Ｃ₁₉Ｈ₁₆Ｆ₄Ｎ₂Ｏ₃・Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄・０.７５Ｈ₂Ｏとして
計算値：Ｃ，５２.５３；Ｈ，４.１２；Ｎ，５.３３
実測値：Ｃ，５２.２７；Ｈ，３.８５；Ｎ，５.２８
【０１０２】
実施例４２
６−フルオロ−２−［（４−フェニル−ブチルアミノ）−メチル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン
（Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−６−フルオロ−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン（０.８５ｇ、２.１６ミリモル）および４−フェニルブチルアミン（１.５５ｍｌ、９.８ミリモル）を２０ｍｌの乾燥ＤＭＳＯ中で合わせ、窒素下、８５℃で３.５時間加熱した。室温に冷却した後、２００ｍｌの水を添加し、この混合物を２５０ｍｌずつの１：１酢酸エチル／ヘキサンで２回抽出し、合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、０.５％メタノール／ＣＨ₂Ｃｌ₂を溶離液として用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して、０.４０ｇの表題化合物の遊離塩基を黄色の油状物として得た。これを、１当量のフマル酸を添加してエタノールから結晶化させて、０.３３ｇの表題化合物の（Ｓ）エナンチオマーを明るい黄色の固形物の１／２フマル酸塩・１／４水和物として得た。融点１６４℃。
元素分析の結果：Ｃ₂₁Ｈ₂₃ＦＮ₂Ｏ₃・０.５Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄・０.２５Ｈ₂Ｏとして
計算値：Ｃ，６３.８０；Ｈ，５.９４；Ｎ，６.４７
実測値：Ｃ，６３.８１；Ｈ，５.７５；Ｎ，６.３３
【０１０３】
中間体１６
２−アリルオキシ−５−クロロフェノール
２Ｌのフラスコ中における１４ｇ（０.３５モル）の６０％水素化ナトリウム／鉱油分散液に、５００ｍｌのヘキサンを添加した。この混合物を軽く撹拌し、固形物を沈澱させ、上澄み液を傾瀉した。ＤＭＦ（８００ｍｌ）を添加した後、５０ｍｌのＤＭＦ中における４７ｇ（０.３０モル）の５−クロロサリチルアルデヒドの溶液を添加した。この混合物を窒素下、室温で３０分間撹拌し、次いで５４.５ｇ（０.４５モル）の臭化アリルを添加した。この混合物を窒素下、６５℃で１８時間加熱した。次いで、溶媒を真空中で除去し、１Ｌの塩化メチレンで置換した。この溶液を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで、濾過し、１５０ｇ（０.５０〜０.７５モル）の５７〜８６％ｍ−クロロ過安息香酸を添加し、この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応物を濾過し、濾液を４００ｍｌずつの飽和重炭酸ナトリウム水溶液で３回、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を７５０ｍｌのメタノールに溶解し、１５０ｇの塩基性アルミナと共に１５時間撹拌した。次いで、この混合物を濾過し、真空中でエバポレートし、粗製の生成物を各々５００ｍｌの１Ｎ ＮａＯＨ（ａｑ）と塩化メチレンとに分配した。有機相をさらに５００ｍｌの塩基で抽出し、合わせた塩基性抽出物を５００ｍｌの塩化メチレンで逆洗浄した。最後に、これらの塩基性抽出物を濃ＨＣｌで注意深く酸性にし、４００ｍｌずつの塩化メチレンで２回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、３７.３ｇの表題化合物を黄色の油状物として得た。¹Ｈ（ＣＤＣｌ₃）一重線、６.９０δ（１Ｈ）；四重線、６.７０δ（２Ｈ）；一重線、６.２０δ（１Ｈ，ＯＨ）；多重線、５.９７δ（１Ｈ）；四重線、５.２５δ（２Ｈ）；二重線、４.５０δ（２Ｈ）。
【０１０４】
中間体１７
（Ｒ）−２−（２−アリルオキシ−５−クロロフェノキシメチル）−オキシラン
１Ｌのフラスコ中における４.０ｇ（７９ミリモル）の６０％水素化ナトリウム／鉱油分散液に、３００ｍｌのヘキサンを添加した。この混合物を軽く撹拌し、固形物を沈澱させ、上澄み液を傾瀉した。ＤＭＦ（５００ｍｌ）を添加した後、１００ｍｌのＤＭＦ中における１４.６ｇ（７９ミリモル）の２−アリルオキシ−５−クロロフェノールの溶液を添加した。この混合物を窒素下、室温で３０分間撹拌し、次いで１８.０ｇ（７９ミリモル）の（Ｒ）−グリシジルトシラートを添加した。この混合物を窒素雰囲気下、８０℃で２４時間加熱した。溶媒を真空中でエバポレートし、７５０ｍｌの塩化メチレンで置換した。この溶液を５００ｍｌずつの２Ｎ ＨＣｌ（ａｑ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中でエバポレートして、２０ｇの粗製のゴム状物質を得た。これを、塩化メチレンを溶離液として用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して、９.２ｇの表題化合物を無色の油状物として得た。¹Ｈ（ＣＤＣｌ₃）一重線、６.９３δ（１Ｈ）；二重線、６.９０δ（１Ｈ）；二重線、６.８０δ（１Ｈ）；多重線、６.０５δ（１Ｈ）；二重線、５.４０δ（１Ｈ）；二重線、５.２５δ（１Ｈ）；多重線、４.５５δ（２Ｈ）；二重線の二重線、４.２５δ（１Ｈ）；二重線の二重線、３.９７δ（１Ｈ）；多重線、３.３５δ（１Ｈ）；三重線、２.９５δ（２Ｈ）；三重線、２.７５δ（１Ｈ）。
【０１０５】
中間体１８
（Ｓ）−（８−アリル−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ（１，４）ジオキシン−２−イル）−メタノール
（Ｒ）−２（２−アリルオキシ−５−クロロフェノキシメチル）−オキシラン（９.２ｇ、３８ミリモル）を５００ｍｌのメシチレンに溶解し、窒素下で４８時間還流した。次いで、溶媒を真空中で除去し、５００ｍｌのエタノールで置換した。重炭酸ナトリウム（５０ｇ、０.６０モル）を添加し、この混合物を窒素下、室温で２４時間撹拌した。次いで、この混合物を濾過し、真空中で濃縮した。溶媒を５００ｍｌの塩化メチレンで置換し、この溶液を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中でエバポレートした。残渣を、クロロホルムを溶離液として用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して、８.９ｇの表題化合物を無色の油状物として得た。¹Ｈ（ＣＤＣｌ₃）一重線、６.８０δ（１Ｈ）；一重線、６.７３δ（１Ｈ）；多重線、５.９５δ（１Ｈ）；二重線、５.１０δ（１Ｈ）；二重線、５.０５δ（１Ｈ）；多重線、４.２５δ（２Ｈ）；多重線、４.１０δ（１Ｈ）；多重線、３.８５δ（２Ｈ）；多重線、３.３０δ（２Ｈ）；幅広い一重線、２.００δ（１Ｈ）。
【０１０６】
中間体１９
トルエン−４−スルホン酸（Ｒ）−８−アリル−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ（１，４）ジオキシン−２−イルメチルエステル
８.９ｇ（３７ミリモル）の（Ｓ）−（８−アリル−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ（１，４）ジオキシン−２−イル）−メタノールを５００ｍｌのピリジンに溶解し、１４.３ｇ（７５ミリモル）のｐ−トルエンスルホニルクロリドを添加し、この混合物を窒素下、室温で３日間撹拌した。次いで、水を添加して過剰の塩化トシルをクエンチし、溶媒を真空中で除去し、５００ｍｌの塩化メチレンで置換した。この溶液を３００ｍｌの２Ｎ ＨＣｌ（ａｑ）で２回、飽和重炭酸ナトリウム溶液、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、真空中でエバポレートし、１：１ヘキサン／塩化メチレンを溶離液として用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して、１０.９ｇの所望のトシラートを無色の油状物として得た。¹Ｈ（ＣＤＣｌ₃）二重線、７.８０δ（２Ｈ）；二重線、７.３０δ（２Ｈ）；一重線、６.７５δ（１Ｈ）；一重線、６.７０δ（１Ｈ）；多重線、５.８５δ（１Ｈ）；一重線、５.０８δ（１Ｈ）；二重線、５.０３δ（１Ｈ）；多重線、４.４０δ（１Ｈ）；多重線、４.２０δ（２Ｈ）；二重線の二重線、４.０５δ（１Ｈ）；多重線、３.２０δ（２Ｈ）；一重線、２.４５δ（３Ｈ）。
【０１０７】
中間体２０
（Ｒ）−（７−クロロ−３−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ（１，４）ジオキシン−５−イル）−酢酸
過マンガン酸カリウム（１４ｇ、８７ミリモル）を１４０ｍｌの水に溶解し、水浴に入れた。これに、１.４ｇ（４.９ミリモル）のテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリドを添加し、次いで１００ｍｌのベンゼン中における１０.９ｇのトルエン−４−スルホン酸（Ｒ）−８−アリル−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ（１，４）ジオキシン−２−イルメチルエステル（２８ミリモル）の溶液を３０分間かけて滴下した。この混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、重亜硫酸ナトリウム（１７ｇ、０.１２モル）を添加し、この混合物を濃ＨＣｌで酸性にし、３００ｍｌずつの酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、真空中で濃縮し、塩化メチレン中の３％メタノールを用いるシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーに付して、５.９ｇの表題化合物を粘稠な黄色の油状物として得た。¹Ｈ（ＣＤＣｌ₃）二重線、７.７５δ（２Ｈ）；二重線、７.３５δ（２Ｈ）；一重線、６.７８δ（１Ｈ）；一重線、６.７５δ（１Ｈ）；多重線、４.４０δ（１Ｈ）；多重線、４.２０δ（３Ｈ）；二重線の二重線、４.０５δ（１Ｈ）；崩れたＡＢ四重線、３.５０δ（２Ｈ）；一重線、２.４５δ（３Ｈ）。
【０１０８】
中間体２１
（Ｒ）−（７−クロロ−６−ニトロ−３−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ（１，４）ジオキシン−５−イル）−酢酸氷／水浴中、５０ｍｌのジクロロエタン中における３.０ｇ（７.３ミリモル）の（Ｒ）−（７−クロロ−３−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ（１，４）ジオキシン−５−イル）−酢酸に、５０ｍｌのジクロロエタン中における３.６ｍｌ（８５ミリモル）の硝酸（比重１.４９）の溶液を添加した。この混合物を室温にし、一晩撹拌した。氷を添加して反応物をクエンチし、この混合物を塩化メチレンで３００ｍｌに希釈し、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。真空中で濃縮して、２.８ｇの表題化合物を灰色がかった白色の固形物として得た。¹Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）幅広い一重線、１２.７５δ（１Ｈ）；二重線、７.８０δ（２Ｈ）；二重線、７.４５δ（２Ｈ）；一重線、７.１５δ（１Ｈ）；多重線、４.６０δ（１Ｈ）；多重線、４.３７δ（２Ｈ）；多重線、４.１５δ（２Ｈ）；一重線、３.４５δ（２Ｈ）；一重線、２.４０δ（３Ｈ）。
【０１０９】
中間体２２
（Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−６−クロロ−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン
２００ｍｌのメタノール中における２.８ｇ（６.１ミリモル）の（Ｒ）−（７−クロロ−６−ニトロ−３−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ（１，４）ジオキシン−５−イル）−酢酸の溶液に、１００ｍｇの酸化白金を添加した。この混合物をパール（Parr）装置上、５０ｐｓｉで４時間水素化した。この混合物をセライトで濾過し、真空中に濃縮して、２.８ｇの粗製アミノ酸を得た。これを２５０ｍｌのメタノールに再溶解し、５０ｍｌの４Ｎイソプロパノール性ＨＣｌを添加した。この混合物を５０℃に２４時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、４００ｍｌの酢酸エチルを添加した。この溶液を２００ｍｌの水、２００ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、塩化メチレン中の１％メタノールを溶離液として用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して、１.４ｇの表題化合物を灰色がかった白色の固形物として得た。¹Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）一重線、１０.６３δ（１Ｈ）；二重線、７.８０δ（２Ｈ）；二重線、７.４５δ（２Ｈ）；一重線、６.７５δ（１Ｈ）；多重線、４.５５δ（１Ｈ）；多重線、４.３５δ（１Ｈ）；多重線、４.２０δ（２Ｈ）；二重線の二重線、４.０３δ（２Ｈ）；ＡＢ四重線、３.２５δ（２Ｈ）；一重線、２.４０δ（３Ｈ）。
【０１１０】
実施例４３
６−クロロ−２−［（４−クロロ−ベンジルアミノ）−メチル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン
（Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−６−フルオロ−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン（０.８０ｇ、２.０ミリモル）および４−クロロベンジルアミン（１.１ｇ、８.０ミリモル）を２５ｍｌの乾燥ＤＭＳＯ中で合わせ、アルゴン雰囲気下、８０〜９０℃で４時間加熱した。室温に冷却した後、この混合物を５００ｍｌの１：１酢酸エチル／ヘキサンで希釈し、２５０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム水溶液および２５０ｍｌずつの水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、０.５％メタノール／ＣＨＣｌ₃を溶離液として用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して、０.３６ｇの表題化合物の遊離塩基を淡黄色の油状物として得た。これを、１当量のフマル酸を添加してエタノールから結晶化させて、０.２８ｇの表題化合物の（Ｓ）エナンチオマーを黄褐色の固形物のフマル酸塩・１／２水和物として得た。融点２０７〜２０９℃。
元素分析の結果：Ｃ₁₈Ｈ₁₆Ｃｌ₂Ｎ₂Ｏ₃・Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄・０.５Ｈ₂Ｏとして
計算値：Ｃ，５２.３９；Ｈ，４.２０；Ｎ，５.５５
実測値：Ｃ，５２.３７；Ｈ，４.０１；Ｎ，５.６１
【０１１１】
実施例４４
６−クロロ−２−［（４−メチル−ベンジルアミノ）−メチル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン
（Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−６−フルオロ−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン（０.８０ｇ、２.０ミリモル）および４−メチルベンジルアミン（１.０ｇ、８.０ミリモル）を２５ｍｌの乾燥ＤＭＳＯ中で合わせ、アルゴン雰囲気下、８０〜９０℃で４時間加熱した。室温に冷却した後、この混合物を５００ｍｌの１：１酢酸エチル／ヘキサンで希釈し、２５０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム水溶液および２５０ｍｌずつの水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、０.５％メタノール／ＣＨＣｌ₃を溶離液として用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して、０.４３ｇの表題化合物の遊離塩基を淡黄色の油状物として得た。これを、１当量のフマル酸を添加してエタノールから結晶化させて、０.３２ｇの表題化合物の（Ｓ）エナンチオマーを白色の固形物のフマル酸塩として得た。融点２１８〜２１９℃。
元素分析の結果：Ｃ₁₉Ｈ₁₉ＣｌＮ₂Ｏ₃・Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄として
計算値：Ｃ，５８.１７；Ｈ，４.８８；Ｎ，５.９０
実測値：Ｃ，５７.８４；Ｈ，４.５３；Ｎ，５.９７
【０１１２】
実施例４５
２−（ベンジルアミノ）−メチル−６−クロロ−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン
（Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−６−クロロ−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン（０.８０ｇ、２.０ミリモル）およびベンジルアミン（０.８６ｇ、８.０ミリモル）を２５ｍｌの乾燥ＤＭＳＯ中で合わせ、アルゴン雰囲気下、８０〜９０℃で４時間加熱した。室温に冷却した後、この混合物を５００ｍｌの１：１酢酸エチル／ヘキサンで希釈し、２５０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム水溶液および２５０ｍｌずつの水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、０.５％メタノール／ＣＨＣｌ₃を溶離液として用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して、０.３３ｇの表題化合物の遊離塩基を淡黄色の油状物として得た。これを、１当量のフマル酸を添加してエタノールから結晶化させて、０.２８ｇの表題化合物の（Ｓ）エナンチオマーを白色の固形物のフマル酸塩として得た。融点１９２〜１９３℃。
元素分析の結果：Ｃ₁₈Ｈ₁₇ＣｌＮ₂Ｏ₃・Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄として
計算値：Ｃ，５７.３４；Ｈ，４.５９；Ｎ，６.０８
実測値：Ｃ，５７.４５；Ｈ，４.４８；Ｎ，６.２６
【０１１３】
実施例４６
６−クロロ−２−［（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−メチル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン
（Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−６−クロロ−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン（０.８０ｇ、２.０ミリモル）および４−フルオロベンジルアミン（１.０ｇ、０.８０ミリモル）を２５ｍｌの乾燥ＤＭＳＯ中で合わせ、アルゴン雰囲気下、８０〜９０℃で４時間加熱した。室温に冷却した後、この混合物を５００ｍｌの１：１酢酸エチル／ヘキサンで希釈し、２５０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム水溶液および２５０ｍｌずつの水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、０.５％メタノール／ＣＨＣｌ₃を溶離液として用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して、０.４１ｇの表題化合物の遊離塩基を淡黄色の油状物として得た。これを、１当量のフマル酸を添加してエタノールから結晶化させて、０.２９ｇの表題化合物の（Ｓ）エナンチオマーを黄色の固形物のフマル酸塩・１／４水和物として得た。融点２１３〜２１４℃。
元素分析の結果：Ｃ₁₈Ｈ₁₆ＣｌＦＮ₂Ｏ₃・Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄・０.２５Ｈ₂Ｏとして
計算値：Ｃ，５４.６７；Ｈ，４.２７；Ｎ，５.７９
実測値：Ｃ，５４.５４；Ｈ，４.０８；Ｎ，５.６０

Claims (43)

1. 式Ｉ：
   

   

   ［式中、Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、フェニルまたはベンジル；あるいは、Ｒ^１およびＲ^２は、一緒になって、所望により下記のＲ^３で置換されていてもよいベンジリデン、または炭素数１〜６のアルキリデン、あるいは、Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分 を形成する；
   Ｒ^３は、水素、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数７〜１２のアリールアルコキシ、炭素数２〜６のアルカノイルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ（ここで、各アルキル基は炭素数１〜６）、炭素数２〜６のアルカンアミドまたは炭素数１〜６のアルカンスルホンアミド；
   Ｒ^４は、水素または炭素数１〜６のアルキル；
   ｍは、整数０または１；
   ｎは、整数０、１、２、３、４、５または６の１つ；
   Ｚは、水素、ヒドロキシ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数３〜８のシクロアルキル、炭素数７〜１５の多環式アルキル、所望により上記のＲ^３で置換されていてもよいフェニル、所望により上記のＲ^３で置換されていてもよいフェノキシ、所望により上記のＲ^３で置換されていてもよいナフチル、または所望により上記のＲ^３で置換されていてもよいナフチルオキシ、ヘテロアリールまたはヘテロアリールオキシ（ここで、該ヘテロアリールまたはヘテロアリールオキシ基のヘテロ環は、チオフェン、フラン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、インドール、インダゾール、イミダゾール、クロマン、クマリン、カルボスチリル、キノリン、ベンズイソオキサゾール、ベンズオキサゾール、ピラゾール、ピロール、チアゾール、オキサゾール、またはイソオキサゾールから選択され、該ヘテロ環は所望により上記のＲ^３で置換されていてもよい）］
   で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
2. Ｒ¹およびＲ²が、水素、または一緒になって、所望により請求項１記載のＲ³で置換されていてもよいベンジリデンを形成するか、あるいは、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分を形成し；Ｒ⁴が水素；ｍが０または１；およびＺが、水素、ヒドロキシ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、炭素数７〜１５の多環式アルキル、所望により請求項１記載のＲ³で置換されていてもよいフェニル、所望により請求項１記載のＲ³で置換されていてもよいフェノキシ、所望により請求項１記載のＲ³で置換されていてもよいナフチル、または所望により請求項１記載のＲ³で置換されていてもよいナフトキシ、ヘテロアリールまたはヘテロアリールオキシ（ここで、該ヘテロアリールまたはヘテロアリールオキシ基のヘテロ環は、チオフェン、フラン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、インドール、インダゾール、イミダゾール、クロマン、クマリン、カルボスチリル、キノリン、ベンズイソオキサゾール、ベンズオキサゾール、ピラゾール、ピロール、チアゾール、オキサゾール、またはイソオキサゾールから選択され、該ヘテロ環は所望により請求項１記載のＲ³で置換されていてもよい）である請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
3. Ｒ¹、Ｒ²およびＲ⁴が水素ならびにｍが０である請求項２記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
4. ２−（ベンジルアミノ−メチル）−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
5. ２−（ベンジルアミノ−メチル）−９−ベンジリデン−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン；
   ２−（ベンジルアミノ−メチル）−２，３，９，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−８−オン；
   ２−アミノメチル−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン；
   ２−［（２−ピリジン−３−イル−エチルアミノ）−メチル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン；
   ２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ−メチル）−９−（４−フルオロ−フェニル−エチリデン）−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン；
   ２−（プロパ−２−イニルアミノメチル）−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン；
   ２−｛［（チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−６−メチル−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン；または
   ６−フルオロ−２−［（４−メチル−ベンジルアミノ）−メチル］−９−（４−メチル−ベンジリデン）−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン
   である請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
6. ２−｛［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピルアミノ］−メチル｝−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
7. ２−｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルアミノ］−メチル｝−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
8. ２−［（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−メチル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
9. ２−［（４−メチル−ベンジルアミノ）−メチル）−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
10. ２−（シクロヘキシルメチルアミノ−メチル）−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
11. ２−｛［３−（３−ジメチルアミノ−フェノキシ）−プロピルアミノ］−メチル｝−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
12. ２−｛［（チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
13. ２−｛［３−（キノリン−７−イルオキシ）−プロピルアミノ］−メチル｝−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
14. ２−｛［（アダマンタン−１−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
15. ２−（ペンチルアミノメチル）−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
16. ２−［（４−メトキシーベンジルアミノ）−メチル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
17. ２−（ナフタレン−１−イル−メチルアミノ−メチル）−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
18. ２−（４−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ−メチル）−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
19. ２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−メチル−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
20. ２−（４−フェニル−ブチルアミノ）−メチル−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
21. Ｎ−（３−｛３−［（８−オキソ−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−２−イルメチル）−アミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−アセトアミドである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
22. ２−［（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−メチル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
23. ２−（ベンジルアミノ−メチル）−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８，９−ジオンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
24. ２−［（４−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−メチル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
25. ２−［（４−メチル−ベンジルアミノ）−メチル］−６−メチル−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
26. ６−メチル−２−｛［（ナフタレン−１−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−２，３，８，９−７Ｈ−テトラヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
27. ２−（ベンジルアミノ−メチル）−６−メチル−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
28. ２−［（４−フルオロ）−ベンジルアミノ−メチル］−６−メチル−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
29. ２−（ベンジルアミノ−メチル）−６−フルオロ−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
30. ６−フルオロ−２−［（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−メチル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
31. ６−フルオロ−２−［（４−メチル−ベンジルアミノ）−メチル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
32. ２−｛［３−（３−ジメチルアミノ−フェノキシ）−プロピルアミノ］−メチル｝−６−フルオロ−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
33. ２−｛［（アダマンタン−１−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−６−フルオロ−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
34. ６−フルオロ−２−｛［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピルアミノ］−メチル｝−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
35. ２−［（４−クロロ−ベンジルアミノ）−メチル］−６−フルオロ−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
36. ６−フルオロ−２−［（４−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−メチル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
37. ６−フルオロ−２−［（４−フェニル−ブチルアミノ）−メチル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
38. ６−クロロ−２−［（４−クロロ−ベンジルアミノ）−メチル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
39. ６−クロロ−２−［（４−メチル−ベンジルアミノ）−メチル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
40. ２−（ベンジルアミノ）−メチルー６−クロロ−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
41. ６−クロロ−２−［（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−メチル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
42. 精神分裂症、分裂情動障害、パーキンソン病、トゥレット症候群、高プロラクチン血症および薬物嗜癖から選択される脳ドパミン調節障害の疾患を治療するための医薬組成物であって、 式Ｉ：
    

    

    ［式中、Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、フェニルまたはベンジル；あるいは、Ｒ^１およびＲ^２は、一緒になって、所望により下記のＲ^３で置換されていてもよいベンジリデン、または炭素数１〜６のアルキリデン、あるいは、Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分 を形成する；
    Ｒ^３は、水素、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数７〜１２のアリールアルコキシ、炭素数２〜６のアルカノイルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ（ここで、各アルキル基は炭素数１〜６）、炭素数２〜６のアルカンアミドまたは炭素数１〜６のアルカンスルホンアミド；
    Ｒ^４は、水素または炭素数１〜６のアルキル；
    ｍは、整数０または１；
    ｎは、整数０、１、２、３、４、５または６の１つ；
    Ｚは、水素、ヒドロキシ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数３〜８のシクロアルキル、炭素数７〜１５の多環式アルキル、所望により上記のＲ^３で置換されていてもよいフェニル、所望により上記のＲ^３で置換されていてもよいフェノキシ、所望により上記のＲ^３で置換されていてもよいナフチル、または所望により上記のＲ^３で置換されていてもよいナフチルオキシ、ヘテロアリールまたはヘテロアリールオキシ（ここで、該ヘテロアリールまたはヘテロアリールオキシ基のヘテロ環は、チオフェン、フラン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、インドール、インダゾール、イミダゾール、クロマン、クマリン、カルボスチリル、キノリン、ベンズイソオキサゾール、ベンズオキサゾール、ピラゾール、ピロール、チアゾール、オキサゾール、またはイソオキサゾールから選択され、該ヘテロ環は所望により上記のＲ^３で置換されていてもよい）］
    で示される化合物またはその医薬上許容される塩からなる医薬組成物。
43. 精神分裂症、分裂情動障害、パーキンソン病、トゥレット症候群または高プロラクチン血症から選択される脳ドパミン調節障害の疾患を治療するための請求項４２記載の医薬組成物。