ES2277014T3 - Derivados de dioxino y su utilizacion como agonistas de la dopamina. - Google Patents
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Abstract
2-(bencilamino-metil)-2, 3, 8, 9-tetrahidro-7H-1, 4-dioxino[2, 3-e]indol-8-ona, que puede ser un enantiómero individual o una mezcla de enantiómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para el tratamiento de la esquizofrenia, el trastorno esquizoafectivo, la enfermedad de Parkinson, el síndrome de Tourette o la hiperprolactinemia.
Description
Derivados de dioxino y su utilización como
agonistas de la dopamina.
La solicitud internacional PCT WO 91 13.872 da a
conocer derivados de
dioxino[2,3-e]indol de la fórmula
siguiente, en la que R^{1} es H, alquilo, CO_{2}R^{2},
CONHR^{2}, ciano, halo, CHO, etc.; R^{2} es H, alquilo,
(CH_{2})_{m}Y; Y es cicloalquilo o cicloalquenilo,
fenil(sustituido), piridilo, naftilo, indolilo; m es de 0 a
6; A y B son O, CH_{2}, S; y X es
CH_{2}(CH_{2})_{m}NR^{2}R^{2} como agentes
serotonérgicos y dopaminérgicos útiles para el tratamiento de
trastornos del SNC y cardiovasculares.
La patente US nº 5.318.988 da a conocer
2-aminometil-cromanos de la fórmula
siguiente útiles para el tratamiento de enfermedades del sistema
nervioso central. En este grupo de compuestos, A, B y D son
idénticos o diferentes y representan hidrógeno, halógeno, ciano,
azido, nitro, di- o trifluorometilo, di- o
tri-fluorometoxi, hidroxilo o carboxilo, alquilo de
cadena lineal o de cadena ramificada, alquenilo, acilo, alcoxi o
alcoxicarbonilo, o un amino mono- o disustituido o no sustituido,
amido o sulfonamido, o A puede definirse de esta manera y B y D
tomados conjuntamente para formar un anillo carbocíclico saturado,
parcialmente insaturado o aromático de 5 a 7 elementos o un anillo
heterocíclico
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que tiene hasta dos átomos de S, N
u O, opcionalmente una o dos funciones carbonilo en el anillo y
opcionalmente el anillo sustituido por alquilo, alquilo ramificado o
cicloalquilo; E representa un enlace directo o representa alquileno
de cadena lineal o de cadena ramificada, alquenileno o alquinileno;
G representa arilo con 6 a 10 átomos de carbono o un anillo
heterocíclico saturado o insaturado de 5 a 7 elementos que no está
unido mediante N y tiene hasta 3 heteroátomos procedentes de la
serie que comprende N, O o S, al que puede además condensarse un
anillo saturado, parcialmente insaturado o aromático de 6 elementos
o cicloalquilo o un anillo dicarbocíclico en
puente.
Las patentes US nº 5.126.366, nº 5.166.367, nº
5.189.171, nº 5.235.055 y nº 5.245.051 describen una serie de
agentes antipsicóticos de fórmula
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en la que Z representa aminofenoxi,
cumarina, carboestirilo, quinolino o cromano; R^{1} y R^{2} son
independientemente, hidrógeno, alquilo, alcoxi, aralcoxi,
alcanoiloxi, hidroxi, halo, amino, mono- o dialquilamino, alcanamido
o alcansulfonamido o R^{1} y R^{2} conjuntamente son
metilendioxi, etilendioxi o propilendioxi; R^{3} es hidrógeno o
alquilo, n es uno de los números enteros 2, 3 ó
4.
Según la presente invención, se proporciona
2-(bencilaminometil)-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-ona,
que puede ser un enantiómero individual o una mezcla de
enantiómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma
para el tratamiento de esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo,
enfermedad de Parkinson, síndrome de Tourette o hiperprolactinemia.
En otro aspecto de la invención
2-(bencilaminometil)-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-ona,
que puede ser un enantiómero individual o una mezcla de
enantiómeros, o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable se
utiliza para la preparación de un medicamento que es un agonista
parcial en el receptor D_{2} postsináptico de dopamina.
La presente invención se refiere tanto a los
estereoisómeros R como S de la benzodioxan metanamina, así como a
las mezclas de estereoisómeros R y S. En toda esta solicitud, la
denominación del producto de la presente invención, en la que no se
indica la configuración absoluta de la
benzodioxan-metanamina, se pretende que comprenda
los enantiómeros R y S individuales así como las mezclas de
ambos.
Las sales farmacéuticamente aceptables son las
derivadas de dichos ácidos orgánicos e inorgánicos tales como:
acético, láctico, cítrico, tartárico, succínico, fumárico, maleico,
malónico, mandélico, málico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico,
nítrico, sulfúrico, metansulfónico, toluensulfónico y asimismo los
ácidos aceptables conocidos.
Los compuestos de la invención pueden prepararse
por métodos conocidos per se. Por ejemplo, las
aminometil-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-onas
pueden prepararse como se esboza a continuación. Específicamente,
el nitroguayacol sustituido de forma apropiada se alquila con
bromuro de alilo en presencia de una base adecuada tal como el
hidruro sódico y a continuación
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se desmetila mediante un reactivo
tal como el hidróxido de sodio. El
4-nitro-2-aliloxifenol
resultante se alquila a continuación con tosilato de glicidilo o una
epihalohidrina en presencia de una base tal como el hidruro sódico y
se calienta en un disolvente de alto punto de ebullición tal como
mesitileno o xileno para efectuar tanto la transposición del grupo
alilo y la ciclación del anillo de dioxano. El alcohol primario
resultante se convierte en tosilato por reacción con cloruro de
p-toluensulfonilo en presencia de piridina o
alternativamente en un haluro por reacción con tetrabromuro de
carbono o tetracloruro de carbono en combinación con
trifenilfosfina. La cadena lateral de alilo se convierte en un grupo
de ácido acético por escisión oxidativa con permanganato de potasio
y el grupo nitro se reduce a una amina con hidrógeno y paladio sobre
carbono y se cicla a la lactama con ácido clorhídrico acuoso. La
sustitución del tosilato o del haluro con una amina sustituida de
forma adecuada en algún disolvente de alto punto de ebullición tal
como sulfóxido de dimetilo proporciona los compuestos del título de
la
invención.
El metiltosilato de oxindoledioxano descrito en
(1) puede prepararse asimismo como en (1a) anteriormente: el
salicilaldehílo sustituido de forma apropiada se alquila con bromuro
de alilo en presencia de una base adecuada tal como hidruro sódico.
El grupo aldehído se convierte a continuación en un fenol mediante
tratamiento con ácido m-cloroperoxibenzoico seguido
de escisión del éster del formato intermedio con alúmina básica en
metanol. El 2-aliloxifenol resultante se alquila a
continuación con tosilato de glicidilo o una epihalohidrina en
presencia de una base tal como el hidruro sódico y se calienta en un
disolvente de alto punto de ebullición tal como el mesitileno o
xileno para efectuar la transposición del grupo alilo. La ciclación
al benzodioxametanol se completa mediante el tratamiento de
bicarbonato sódico en etanol. Después de la conversión del alcohol
en un tosilato mediante cloruro de p-toluensulfonilo
en piridina, la cadena lateral alílica se escinde de forma oxidativa
en un grupo de ácido acético con permanganato potásico y se
introduce el grupo nitro mediante tratamiento con ácido nítrico en
dicloroetano. La reducción del grupo nitro y la ciclación a la
lactama se efectúan como en (1).
El metiltosilato de oxindoldioxano puede
prepararse también a partir del benzodioxan metanol sustituido de
forma apropiada como en (1b) anterior. Después de la conversión del
alcohol en el tosilato como se describió anteriormente, la función
nitro se introduce mediante tratamiento con ácido nítrico en
dicloroetano y se reduce con hidrógeno en presencia de un
catalizador adecuado tal como óxido de platino o platino sobre
carbono sulfurado. El oxindol se prepara mediante una modificación
del procedimiento de Gassman et al. [J. Amer. Chem.
Soc. 96, 5512 (1974)] y el éter de tiometilo resultante
se escinde mediante tratamiento con níquel Raney.
Alternativamente, los
4-nitro-2-aliloxifenoles
utilizados en el procedimiento (1) descrito anteriormente pueden
prepararse a continuación a partir del salicilaldehído 5- o
6-sustituido de forma apropiada por el procedimiento
(2), o a partir del salicilaldehído 3- o
4-sustituido de forma apropiada a continuación por
el procedimiento (3), en los que se emplea cloruro de
[2-(trimetilsilil)etoxi]metilo (SEMCI) como un grupo
protector hidroxi durante la conversión del aldehído en el éster de
formato con ácido meta-cloroperbenzoico seguido de
hidrólisis al grupo hidroxi. Las aminas sustituidas,
R^{4}-NH(CH_{2})_{n}-Z,
son compuestos conocidos o pueden ser preparados fácilmente por un
experto en la materia. Los compuestos de la invención pueden ser
resueltos en sus enantiómeros por métodos convencionales o,
preferentemente, pueden prepararse directamente por sustitución de
3-nitrobencenosulfonato de
(2R)-(-)-glicidilo o tosilato (para la S benzodioxan
metanamina) o 3-nitrobencenosulfonato o tosilato de
(2S)-(+)-glicidilo (para el enantiómero R) en
presencia de epihalohidrina o tosilato de glicidilo racémico en los
procedimientos anteriores.
Los compuestos de la presente invención son
agonistas autorreceptores de dopamina; es decir, sirven para modular
la síntesis y la liberación del neurotransmisor dopamina. Estos
compuestos actúan también como agonistas parciales en el receptor
postsináptico D_{2} de dopamina, susceptible de funcionar como
agonista o antagonista dependiendo del nivel de estimulación
dopaminérgica. Sirven así para modular la transmisión dopaminérgica
y son así útiles para el tratamiento de los trastornos del sistema
dopaminérgico, tales como la esquizofrenia, el trastorno
esquizoafectivo, la enfermedad de Parkinson, el síndrome de Tourette
y la hiperprolactinemia y para el tratamiento de la adición a las
drogas tal como la adición al etanol o a la cocaína y enfermedades
relacionadas.
El efecto de los compuestos de la invención
sobre la síntesis de la dopamina se demostró por el método de
Walters y Roth, Naunyn-Schmiedeberg's Arch.
Pharmacol. 296:5-14, 1976, en el que se
administró a ratas (macho, Sprague-Dawley, Charles
River, de 200 a 350 g) vehículo o droga de ensayo diez minutos antes
de la administración de gamma butirolactona (GBL; 750 mg/kg, i.p.
para inhibir el flujo del impulso dopaminérgico) y 20 minutos antes
de NSD-1015 (100 mg/kg, i.p. para impedir la
conversión de dopa en dopamina). Treinta minutos después de
NSD-1015 se decapitaron todas las ratas y se
extirparon el núcleo accumbens y el estriado para análisis.
Después de la extracción con ácido perclórico del tejido, los
extractos se colocaron sobre columnas de alúmina para recoger y
concentrar la dopa y otros catecoles. Este eluido se sometió a
continuación a análisis HPLC utilizando detección electroquímica
para cuantificar las concentraciones de dopa presentes. Los
agonistas autorreceptores de dopamina, en estas condiciones
utilizadas anteriormente, inhiben la acumulación de dopa. Cuando se
analiza en este modelo, el compuesto del Ejemplo 1 inhibe la
acumulación de dopa el 67,5% a una dosis de 10 mg/kg, s.c.
La actividad antipsicótica de los compuestos de
la invención se demostró en mayor grado mediante una determinación
de la capacidad de los compuestos para reducir la actividad
locomotriz de los ratones según el método de Martin y Bendensky,
J. Pharmacol. Exp. Therap. 229:706-711, 1984,
en el que los ratones (macho, CF-1, Charles River,
20 a 30 g) se inyectaron con vehículo o varias dosis de cada fármaco
y se midió la actividad locomotriz durante 30 minutos utilizando
monitores automáticos de actividad infrarroja (Omnitech - 8 \times
8 pulg. en campo abierto) situados en un cuarto oscuro. Se
calcularon las ED_{50} de los recuentos de actividad horizontal
recogidos en 10 ó 20 minutos después de la dosificación utilizando
un análisis de regresión no lineal con predicción inversa. Los
resultados de esta prueba con los compuestos de la invención se
publican a continuación.
La afinidad del receptor D_{2} de dopamina se
demostró mediante una modificación del procedimiento de ensayo
experimental normalizado de Seemen y Schaus, European Journal of
Pharmacology 203:105-109, 1991, en el que el tejido
cerebral del cuerpo estriado de rata homogeneizado se incuba con
^{3}H-quinpirol y varias concentraciones del
compuesto de ensayo, se filtra y se lava y se hace el recuento en un
contador de centelleo Betaplate. Los resultados de este experimento
con los compuestos representativos de la presente invención se
proporcionan también a continuación.
Los resultados de los procedimientos de la
prueba experimental estándar descritos en los dos párrafos
anteriores fueron los siguientes:
| Compuesto | Hipolocomoción | Afinidad del receptor D_{2} |
| (ED_{50} mg/kg, s.c.) | (IC_{50} (nM)) | |
| Ejemplo 1 | 0,0031 | 0,37 |
| Ejemplo 2 | 0,09 | 3,33 |
Por consiguiente, los compuestos de la presente
invención presentan una potente afinidad para los receptores de
dopamina y un efecto marcado de la síntesis del neurotransmisor
dopamina. Son útiles, por consiguiente, en el tratamiento de los
trastornos dopaminérgicos tales como la esquizofrenia, el trastorno
esquizoafectivo, la enfermedad de Parkinson, el síndrome de
Tourette, la hiperprolactinemia y la adicción a las drogas.
Los compuestos de la presente invención pueden
administrarse por vía oral o parenteral, puros o en combinación con
excipientes farmacéuticos convencionales. Los excipientes sólidos
aplicables pueden incluir una o más sustancias que pueden actuar
también como agentes aromatizantes, lubricantes, solubilizantes,
agentes de suspensión, cargas, fluidificantes, adyuvantes de
compresión, aglutinantes o agentes disgregadores de comprimido o un
material encapsulante. En los polvos, el excipiente es un sólido
finamente dividido que es una mezcla con el ingrediente activo
finamente dividido. En los comprimidos, el ingrediente activo se
mezcla con un excipiente que posee las propiedades de compresión
necesarias en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y
tamaño deseados. Los polvos y los comprimidos contienen
preferentemente hasta el 99% del ingrediente activo. Los excipientes
sólidos adecuados comprenden, por ejemplo, fosfato cálcico,
estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón,
gelatina, celulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica,
polivinilpirrolidona, ceras de bajo punto de fusión y resinas de
intercambio iónico.
Los excipientes líquidos pueden utilizarse para
la preparación de soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y
elixires. El ingrediente activo de la presente invención puede
disolverse o ponerse en suspensión en un excipiente líquido
farmacéuticamente aceptable tal como el agua, un disolvente
orgánico, una mezcla de ambos aceites farmacéuticamente aceptables o
grasa. El excipiente líquido puede contener otros aditivos
farmacéuticamente adecuados tales como solubilizantes,
emulsionantes, tampones, conservantes, edulcorantes, agentes
aromatizantes, agentes de suspensión, agentes espesantes,
colorantes, reguladores de viscosidad, estabilizantes u
osmorreguladores. Ejemplos adecuados de excipientes líquidos para la
administración oral y parenteral comprenden el agua (aditivos que
contienen especialmente como anteriormente p. ej., derivados de
celulosa, preferentemente solución de carboximetilcelulosa sódica),
alcoholes (incluyendo los alcoholes monohídricos y los alcoholes
polihídricos, p. ej. glicoles) y sus derivados, y aceites (p. ej.
aceite de coco fraccionado y aceite de cacahuete). Para la
administración parenteral el excipiente puede ser también un éster
aceitoso tal como el oleato de etilo y el miristato de isopropilo.
Los excipientes líquidos esterilizados se utilizan en composiciones
estériles en forma líquida para administración parenteral.
Las composiciones farmacéuticas líquida que son
soluciones o suspensiones esterilizadas pueden utilizarse, por
ejemplo, mediante inyección intramuscular, intraperitoneal o
subcutánea. Las soluciones esterilizadas pueden administrarse
también por vía intravenosa. La administración oral puede ser en
forma de composición líquida o sólida.
Preferentemente la composición farmacéutica es
en forma galénica unitaria, p. ej., como comprimidos o cápsulas. En
dicha forma, la composición se subdivide en dosis unitarias que
contienen cantidades apropiadas del ingrediente activo; las formas
galénicas unitarias pueden ser composiciones envasadas, por ejemplo
polvos envasados, viales, ampollas, jeringuillas prerrellenas o
saquitos que contienen líquidos. La forma galénica unitaria puede
ser, por ejemplo, una cápsula o el propio comprimido, o puede ser
el número apropiado de alguna de dichas composiciones en forma
envasada.
\newpage
La dosis que debe utilizarse en el tratamiento
de una psicosis específica puede ser determinada subjetivamente por
el médico residente. Las variables implicadas comprenden la psicosis
específica y la talla, edad y modelo de respuesta del paciente.
Basándose en el perfil de actividad y la potencia de los compuestos
de la presente invención en comparación con la risperidona
antipsicótica clínicamente útil, se considera que una dosis de
partida de aproximadamente 5 mg al día con aumento gradual en la
dosis diaria hasta aproximadamente 75 mg al día proporcionará el
nivel de dosis deseado en el hombre.
Los ejemplos siguientes ilustran la producción
de los compuestos representativos de la presente invención.
Producto intermedio
1
Se disolvieron 97,5 g (0,51 moles) de la sal
sódica de 5-nitroguayacol en un litro de DMF y se le
añadieron 1,5 equivalentes de bromuro de alilo. Se calentó la
reacción a 65ºC durante dos horas, después de las cuales la mayor
parte del color oscuro se había descargado y la tlc
(CH_{2}Cl_{2}/hexano 1:1) indicó la pérdida de material de
partida. Se concentró el disolvente al vacío y se lavó el residuo
con agua. Se aisló el producto por filtración y se secó al vacío.
Esto dio 112 g de un sólido amarillo pálido. Una muestra
recristalizada en metanol, dio un p.f. 93-94ºC.
Producto intermedio
2
A un litro de sulfóxido de dimetilo se le
añadieron 750 ml de hidróxido sódico acuoso 2 N y la mezcla se
calentó a 65ºC. El
3-aliloxi-4-metoxinitrobenceno
sólido amarillo pálido preparado anteriormente se añadió en
fracciones durante un periodo de 30 minutos y a continuación se
elevó la temperatura a 95ºC y se mantuvo durante 3 horas, tras las
cuales se había consumido el material de partida. Se dejó enfriar la
mezcla y se vertió en una mezcla de 1 l de hielo y 1 l de HCl 2 N.
Se aislaron 73 gramos de producto deseado en bruto pero homogéneo
(por tlc CH_{2}Cl_{2}/hexano 1:1) como un sólido marrón claro
por filtración. El material se disolvió posteriormente en
hexano/cloruro de metileno 1:1 y se filtró a través de gel de sílice
para dar 68 g de un sólido amarillo pálido, que, cuando se
recristalizó en acetato de etilo/hexano, dio un p.f. de
61-62ºC. Las soluciones madre acuosas de la
cristalización inicial anterior se extrajeron con 2 l de acetato de
etilo. Esto se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó
hasta un aceite oscuro. La cromatografía en columna sobre sílice con
CH_{2}Cl_{2}/hexano 1:1 dio 12 g adicionales del compuesto del
título como un sólido amarillo. La elución con MeOH al 2% en
CHCl_{3} dio 12 g de un aceite oscuro que cristalizó lentamente al
vacío. Éste se demostró que era el producto de Claisen,
3-alil-4-nitrocatecol.
Producto intermedio
3
En un matraz de dos litros se colocaron 20 g
(0,50 moles) de NaH al 60%/aceite mineral y se lavaron con 500 ml de
hexano. Se añadió 1 l de DMF, seguido de 77 g (0,40 moles) de
2-aliloxi-4-nitrofenol
preparado en la etapa anterior. La adición del fenol se realizó en
porciones bajo argón. Después de agitar la mezcla durante 30 minutos
a temperatura ambiente bajo argón, se añadieron 108 g (0,48 moles)
de tosilato de (R)-glicidilo y la mezcla se calentó
entre 70 y 75ºC en nitrógeno durante la noche. Durante el
enfriamiento, se eliminó la DMF al vacío y se sustituyó por un
litro de cloruro de metileno. Esto se lavó con fracciones de 500 ml
de HCl 2 N, bicarbonato sódico saturado y salmuera saturada y se
secó sobre sulfato sódico. Se filtró la mezcla, se concentró hasta
un aceite al vacío y se cromatografió en columna sobre gel de sílice
utilizando hexano/cloruro de metileno 1:1 como eluyente. Esto dio 43
g de producto contaminado con vestigios de los dos materiales de
partida, seguido de 21 g de producto puro como un sólido amarillo
pálido. Se recristalizó el material impuro en 1,2 l de 10% de
acetato de etilo/hexano para dar 34 g de
(R)-2-(2-aliloxi-4-nitrofenoximetil)-oxirano
puro (p.f. 64ºC) (homogéneo en tlc en gel de sílice con
hexano/cloruro de metileno 1:1).
Análisis elemental para:
C_{12}H_{13}NO_{5}
| Calculado: | C, 57,37; H, 5,21; N, 5,58 | |
| Obtenido: | C, 57,50; H, 5,21; N, 5,43 |
Producto intermedio
4
(R)-2-(2-aliloxi-4-nitrofenoximetil)-oxirano
(20 g, 80 mmoles) preparado como anteriormente se calentó a 155ºC en
mesitileno durante 24 horas bajo nitrógeno. La filtración del sólido
negro que se formó dio 1,5 g de material muy polar. La evaporación
del disolvente al vacío seguida de cromatografía en columna en gel
de sílice con cloruro de metileno como eluyente dio 10 g de material
de partida recuperado y 7,5 g del
(S)-(8-alil-7-nitro-2,3-dihidro-benzo(1,4)dioxin-2-il)-metanol
transpuesto deseado, que cristalizó lentamente en reposo al vacío
(p.f. 67ºC). El rendimiento basado en el material de partida
recuperado es del 75%.
Análisis elemental para:
C_{12}H_{13}NO_{5}
| Calculado: | C, 57,37; H, 5,21; N, 5,58 | |
| Obtenido: | C, 57,26; H, 5,20; N, 5,35 |
Producto intermedio
5
Se disolvieron 9,55 g (38,0 mmoles) de
(S)-(8-alil-7-nitro-2,3-dihidro-benzo(1,4)dioxin-2-il)-metanol
en 465 ml de piridina, se añadieron 29,0 g (152 mmoles) de cloruro
de p-toluensulfonilo y se agitó la mezcla a
temperatura ambiente bajo nitrógeno durante la noche. Se añadió agua
a continuación para enfriar el cloruro de tosilo en exceso y se
eliminó el disolvente al vacío y se sustituyó por cloruro de
metileno. Esta solución se lavó con HCl 2 N, con bicarbonato sódico
saturado y con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de
magnesio. La filtración, la evaporación al vacío y la cromatografía
en columna sobre gel de sílice con hexano/cloruro de metileno 1:1
como eluyente dio 12,6 g (92%) de éster de
(R)-alil-7-nitro-2,3-dihidro-benzo(1,4)dioxin-2-ilmetílico
del ácido toluen-4-sulfónico, que
cristalizó lentamente en un sólido de color tostado (p.f.
60-62ºC) en reposo.
Análisis elemental para:
C_{19}H_{19}NO_{7}S
| Calculado: | C, 56,29; H, 4,72; N, 3,45 | |
| Obtenido: | C, 56,13; H, 4,58; N, 3,44 |
Producto intermedio
6
Se colocó permanganato potásico (11,7 g, 0,074
moles) en un matraz que estaba equipado con un agitador mecánico, un
embudo de decantación y un baño de hielo. A esto se le añadieron 150
ml de H_{2}O y cloruro de tetrabutilamonio (1,0 g, 3,7 mmoles) en
agitación. El éster
(R)-alil-7-nitro-2,3-benzo(1,4)dioxin-2-ilmetílico
del ácido toluen-4-sulfónico
preparado anteriormente, disuelto en 100 ml de benceno se añadió
lentamente por un embudo de decantación y la mezcla de reacción se
agitó más durante 30 minutos en un baño de hielo. El baño de hielo
se retiró a continuación y la mezcla se agitó durante 24 horas a
temperatura ambiente. Se añadieron 30 g de bisulfito sódico a la
mezcla con buena agitación en un baño de hielo y se acidificó con
HCl concentrado hasta pH <3. La solución amarilla clara
acidificada se extrajo a continuación con acetato de etilo y los
extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro.
El residuo concentrado se cromatografió en una columna de gel de
sílice utilizando acetato de etilo como eluyente para dar 6,3 g
(60%) de ácido
(R)-(6-nitro-3-(toluen-4-sulfoniloximetil)-2,3-dihidro-benzo(1,4)dioxin-5-il)-acético
como un sólido amarillo pálido. La cristalización en cloruro de
metileno dio un sólido amarillo claro con un p.f. de
158-159ºC.
Análisis elemental para:
C_{18}H_{17}NO_{9}S\cdot1/4 H_{2}O
| Calculado: | C, 50,52; H, 4,12; N, 3,27 | |
| Obtenido: | C, 50,51; H, 3,83; N, 3,12 |
Producto intermedio
7
El ácido carboxílico (6,0 g, 0,0142 moles)
obtenido anteriormente se molió en un polvo fino. A éste se le
añadieron 300 ml de agua y 5 ml de NaOH 2,5 N hasta que el pH fue de
8, y la solución heterogénea se agitó durante 30 minutos hasta que
el sólido se dispersó uniformemente. Se añadió a continuación 1,0 g
de Pd al 10% sobre carbono y la mezcla se hidrogenó en un agitador
Parr durante 24 horas a 52 psi (aproximadamente 3,7 kg por milímetro
cuadrado) de hidrógeno. Se filtró el catalizador y se lavó con agua.
El volumen del filtrado se redujo a continuación a la mitad y se
acidificó con 15 ml de HCl concentrado en agitación en un baño con
hielo para precipitar un producto ácido sólido blanco, ácido
(R)-(6-amino-3-(toluen-4-sulfoniloximetil)-2,3-dihidro-benzo(1,4)dioxin-5-il)-acético.
Esta solución heterogénea se calentó a continuación a 50ºC durante
24 horas. A medida que pasaba el tiempo, la tlc (metanol al
5%/CH_{2}Cl_{2} en gel de sílice) demostró que el aminoácido se
sustituía lentamente por lactama, y la mezcla de reacción se volvía
transparente brevemente y a continuación el compuesto del título
comenzó a precipitar como un sólido blanco. Una vez enfriada la
mezcla a temperatura ambiente y agitada durante una hora más, el
sólido blanco se filtró, se lavó con éter dietílico y se secó al
vacío a temperatura ambiente. El producto
(R)-2-(toluen-4-sulfoniloximetil)-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-ona
(p.f. 225-227ºC) era puro sin recristalización
adicional y pesó
4,2 g (79%).
4,2 g (79%).
Análisis elemental para:
C_{18}H_{17}NO_{6}S
| Calculado: | C, 57,59; H, 4,57; N, 3,73 | |
| Obtenido: | C, 57,34; H, 4,55; N, 3,69 |
(R)-2-(toluen-4-sulfoniloximetil)-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-ona
(0,80 g, 2,13 mmoles) y
bencilamina al 99,5% (1,42 g, 11,72 mmoles) se combinaron en 15 ml de DMSO anhidro, con una corriente pesada de N_{2} barboteado a través de la solución. Esto se calentó a 75ºC durante 3 horas. Se enfrió la reacción y se introdujo en 400 ml de acetato de etilo. Esto se lavó con seis fracciones de 100 ml de agua. Se volvieron a extraer los lavados acuosos combinados con seis fracciones de 50 ml de acetato de etilo. Se combinaron las fracciones orgánicas, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron para dar un aceite marrón. Este aceite se cromatografió en columna en gel de sílice utilizando 0,75 % de metanol/CH_{2}Cl_{2} para eliminar las impurezas. Una concentración de 1% de metanol/CH_{2}Cl_{2} eluyó el producto deseado, que se obtuvo como un aceite (1,85 g, 65%). Este aceite se cristalizó en isopropanol con la adición de una solución de ácido fumárico (0,76 g, 6,57 mmoles) en isopropanol caliente para dar 2,21 g del enantiómero (S) del compuesto del título como un monofumarato sólido amarillo claro, un cuarto hidratado, p.f. 202ºC.
bencilamina al 99,5% (1,42 g, 11,72 mmoles) se combinaron en 15 ml de DMSO anhidro, con una corriente pesada de N_{2} barboteado a través de la solución. Esto se calentó a 75ºC durante 3 horas. Se enfrió la reacción y se introdujo en 400 ml de acetato de etilo. Esto se lavó con seis fracciones de 100 ml de agua. Se volvieron a extraer los lavados acuosos combinados con seis fracciones de 50 ml de acetato de etilo. Se combinaron las fracciones orgánicas, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron para dar un aceite marrón. Este aceite se cromatografió en columna en gel de sílice utilizando 0,75 % de metanol/CH_{2}Cl_{2} para eliminar las impurezas. Una concentración de 1% de metanol/CH_{2}Cl_{2} eluyó el producto deseado, que se obtuvo como un aceite (1,85 g, 65%). Este aceite se cristalizó en isopropanol con la adición de una solución de ácido fumárico (0,76 g, 6,57 mmoles) en isopropanol caliente para dar 2,21 g del enantiómero (S) del compuesto del título como un monofumarato sólido amarillo claro, un cuarto hidratado, p.f. 202ºC.
Análisis elemental para:
C_{18}H_{18}N_{2}O_{3}\cdotC_{4}H_{4}O_{4}\cdot0,25
H_{2}O
| Calculado: | C, 61,32; H, 5,26; N, 6,50 | |
| Obtenido: | C, 61,31; H, 5,01; N, 6,42 |
(S)-2-(toluen-4-sulfoniloximetil)-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-ona
(2,0 g, 5,3 mmoles), preparado del mismo modo que el enantiómero (R)
descrito anteriormente con sustitución de tosilato de (S)- por
(R)-glicidilo, y bencilamina (2,9 ml, 26,7 mmoles)
se colocaron en 20 ml de DMSO reciente bajo nitrógeno. La mezcla se
calentó a continuación entre 75 y 80ºC en agitación durante 3 horas.
Tras el enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción
se repartió entre acetato de etilo y salmuera. Se extrajo la capa de
DMSO con acetato de etilo y los extractos combinados de acetato de
etilo se lavaron con agua para eliminar los vestigios de DMSO, se
secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron al vacío. Se
cromatografió el residuo en una columna de gel de sílice utilizando
acetato de etilo como eluyente para dar la base libre (1,4 g, 4,5
mmoles, 83%) del producto esperado como aceite solidificado a
presión reducida. La base libre se disolvió en 20 ml de etanol, se
trató con ácido fumárico etanólico 0,25 M (10 ml) y se precipitó con
éter dietílico para dar el compuesto del título como una sal de
fumarato sólida amarillo pálido, principalmente en la configuración
(R), p.f. 195-196ºC. Esta muestra, de la que se
obtuvieron los resultados farmacológicos publicados en esta
solicitud, se determinó por HPLC quiral que contenía el 9% del
enantiómero (S).
Análisis elemental para:
C_{18}H_{18}N_{2}O_{3}\cdotC_{4}H_{4}O_{4}
| Calculado: | C, 61,97; H, 5,20; N, 6,57 | |
| Obtenido: | C, 61,96; H, 5,13; N, 6,51 |
Claims (12)
1.
2-(bencilamino-metil)-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-ona,
que puede ser un enantiómero individual o una mezcla de
enantiómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para
el tratamiento de la esquizofrenia, el trastorno esquizoafectivo, la
enfermedad de Parkinson, el síndrome de Tourette o la
hiperprolactinemia.
2.
(S)-2-(bencilamino-metil)-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-ona,
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para el
tratamiento de la esquizofrenia, el trastorno esquizoafectivo, la
enfermedad de Parkinson, el síndrome de Tourette o la
hiperprolactinemia.
3.
2-(bencilamino-metil)-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-ona
o
(S)-2-(bencilamino-metil)-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-ona
según la reivindicación 1 ó 2, en las que la sal farmacéuticamente
aceptable es el fumarato.
4. Utilización de
2-(bencilamino-metil)-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-ona,
que puede ser un enantiómero individual o una mezcla de
enantiómeros, o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma
para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la
esquizofrenia, el trastorno esquizoafectivo, la enfermedad de
Parkinson, el síndrome de Tourette o la hiperprolactinemia.
5. Utilización de
(S)-2-(bencilamino-metil)-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-ona,
o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para la
preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la
esquizofrenia, el trastorno esquizoafectivo, la enfermedad de
Parkinson, el síndrome de Tourette o la hiperprolactinemia.
6. Utilización según la reivindicación 4 ó 5, en
la que la sal farmacéuticamente aceptable es el fumarato.
7. Utilización de
2-(bencilamino-metil)-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-ona,
que puede ser un enantiómero individual o una mezcla de
enantiómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para
la preparación de un medicamento que es un agonista parcial en el
receptor D_{2} postsináptico de dopamina.
8. Utilización de
(S)-2-(bencilamino-metil)-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-ona,
o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para la
preparación de un medicamento que es un agonista parcial en el
receptor D_{2} postsináptico de dopamina.
9. Utilización según la reivindicación 7 u 8, en
la que la sal farmacéuticamente aceptable es el fumarato.
10. Fumarato de
(S)-2-(bencilamino-metil)-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-ona,
para el tratamiento de la esquizofrenia, el trastorno
esquizoafectivo, la enfermedad de Parkinson, el síndrome de Tourette
o la hiperprolactinemia.
11. Fumarato de
(S)-2-(bencilamino-metil)-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-ona,
para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la
esquizofrenia, el trastorno esquizoafectivo, la enfermedad de
Parkinson, el síndrome de Tourette o la hiperprolactinemia.
12. Fumarato de
(S)-2-(bencilamino-metil)-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-ona,
para la preparación de un medicamento que es un agonista parcial en
el receptor D_{2} postsináptico de dopamina.
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| US728395P | 1995-11-06 | 1995-11-06 | |
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