PT1375503E - Derivados dioxino e sua utilização como agonistas da dopamina - Google Patents

Description

ΡΕ1375503 1 DESCRIÇÃO "DERIVADOS DIOXINO E SUA UTILIZAÇÃO COMO AGONISTAS DA DOPAMINA"

Antecedentes do Invento O Pedido Internacional PCT WO 91 13 782 revela derivados de dioxino[2,3-e]indole de fórmula seguinte, em que R1 é H, alquilo, C02R2, CONHR2, ciano, halo, CHO, etc.; R2 é H, alquilo, (CH2)mY; Y é cicloalquilo ou cicloalcenilo, fenilo (substituído), piridilo, naftilo, indolilo; m é 0-6; A e B são O, CH2, S; e X é CH2 (CH2) mNR2R/! como agentes serotonérgicos e dopaminérgicos úteis no tratamento de doenças do CNS e cardiovasculares.

US 5 318 988 revela 2-aminometilcromanos, com a fórmula seguinte, como sendo úteis no tratamento de doenças do sistema nervoso central. Neste grupo de compostos, A, B e D são idênticos ou diferentes e representam hidrogénio, halogéneo, ciano, azido, nitro, di ou trifluorometilo, di ou trifluorometoxi, hidroxilo ou carboxilo, alquilo de cadeia linear ou de cadeia ramificada, alcenilo, acilo, 2 ΡΕ1375503 alcoxi ou alcoxicarbonilo, ou um amino mono ou dissubsti-tuído, amido ou sulfonamido, ou A pode ser assim definido e B e D tomados em conjunto para formar um anel carbociclico ou anel heterociclico de 5 a 7 membros, saturado, parcialmente insaturado ou aromático

possuindo dois átomos de S, N ou 0, opcionalmente uma ou duas funções carbonilo no anel e opcionalmente um anel substituído com alquilo, alquilo ramificado ou ciclo-alquilo; E representa uma ligação directa ou representa um alquileno de cadeia linerar ou de cadeia ramificada, alcenileno ou alcinileno; G representa arilo possuindo de 6 a 10 átomos de carbono ou um anel heterociclico de 5 a 7 membros, saturado ou insaturado que não está ligado através de N e possui até 3 heteroátomos da série que compreende N, O ou S com o qual um anel de saturado, parcialmente insaturado ou aromático de 6 membros pode ainda, opcionalmente, ser fundido ou cicloalquilo ou um anel bicarbociclico em ponte. US 5 126 366, US 5 166 367, US 5 189 171, US 5 235 055 e US 5 245 051 descrevem uma série de agentes anti-psicóticos de fórmula 3 ΡΕ1375503 em que Z representa aminofenoxi, cumarina, carboestirilo, quinolina ou cromano; R1 e R2 são, independentemente, hidrogénio, alquilo, alcoxi, aralcoxi, alca-noiloxi, hidroxi, halo, amino, mono ou dialquilamino, alcanamido ou alcanosulfonamido ou R2 e R2 , em conjunto, são metilenodioxi, etilenodioxi ou propilenodioxi; R3 é hidrogénio ou alquilo; n é um dos números 2, 3 ou 4.

Descrição do Invento

De acordo com este invento, é proporcionado a 2-(benzilaminometil)-2,3,8,9-tetra-hidro-7H-l, 4-dioxino[2,3-e]indol-8-ona, que pode ser um enantiómero individual ou uma mistura de enantiómeros, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para o tratamento de esquizofrenia, doença esquizoafectiva, doença de Parkinson, síndroma de Tourette ou hiperprolactinemia. Ainda noutro aspecto do invento a 2-(benzilaminometil)-2,3,8,9-tetra-hidro-7H-l,4-dioxino[2,3-e]indol-8-ona, que pode ser um enantiómero individual ou uma mistura de enantiómeros, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável é utilizada para a produção de um medicamento que é um agonista parcial do receptor D2 de dopamina pós-sináptico.

Este invento refere-se a ambos os estereoisómeros R e S da metanamina de benzodioxano, assim como a misturas dos estereoisómeros Re S. Ao longo deste pedido de patente, o nome do produto deste invento, em que a 4 ΡΕ1375503 configuração absoluta da metanamina de benzodioxano não está indicada, pretende-se englobar os enantiómeros R e S individuais assim como as misturas dos dois.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis são os derivados de sais orgânicos e inorgânicos, tais como: os ácidos acético, láctico, cítrico, tartárico, succinico, fumárico, maleico, malónico, mandélico, málico, clorídrico, bromídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, metanossul-fónico, toluenossulfónico, e ácidos aceitáveis semelhantemente conhecidos.

Os compostos do invento podem ser preparados através de métodos conhecidos de per se. Por exemplo, as aminometil-2,3,8,9-tetra-hidro-7H-dioxino[2,3-e]indol-8-onas podem ser preparados tal como delineado abaixo. Especificamente, o nitroguaiacol adequadamente substituído é alquilado com brometo de alilo na presença de uma base adequada, tal como hidreto de sódio e então

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é desmetilado através de um reagente, tal como hidróxido de sódio. O 4-nitro-2-aliloxifenil resultante é então alquilado com tosilato de glicidilo ou uma epi-halidrina na presença de uma base, tal como hidreto de sódio e aquece-se num solvente com alto ponto de fusão, tal como mesitileno ou xileno para efectuar ambos os rearranjos do grupo alilo e a ciclização do anel dioxano. O álcool primário resultante é convertido no tosilato através da reacção com cloreto de p-toluenossulfonilo na presença de piridina ou, alternativamente, num halogeneto através de reacção com tetrabrometo de carbono ou tetracloreto de carbono em combinação com trifenilfosfina. A cadeia lateral de alilo é convertida numa porção de ácido acético através de clivagem oxidativa com permanganato de potássio e o grupo nitro é reduzido numa amina com hidrogénio e paládio sobre carbono e ciclizada na lactama com ácido clorídrico aquoso. A substituição do tosilato ou halogeneto com uma amina substituída em algum solvente de alto ponto de ebulição, tal como o sulfóxido de dimetilo, origina os compostos do titulo do invento. 6ΡΕ1375503

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0 metiltosilato de desoxindoledioxano descrito em (1) pode ser também preparado tal como em (la) acima: o salicilaldeido adequadamente substituído é alquilado com brometo de alilo na presença de uma base adequada, tal como hidreto de sódio. A porção aldeído é então convertida num fenol através de tratamento com ácido m-cloroperoxibenzóico seguido de clivagem do éster formato intermediário com alumina básica em metanol. O 2-aliloxifenol é então alquilado com tosilato de glicidilo ou epi-halidrina na presença de uma base, tal como hidreto de sódio e aquecido num solvente de alto ponto de ebulição tal como o mesitileno ou o xileno para fazer o rearranjo do grupo alilo. A cicli-zação no benzodioxanometanol é completada por tratamento com bicarbonato de sódio em etanol. A conversão seguinte do álcool num tosilato através de cloreto de p-toluenossul- 7 ΡΕ1375503 fonilo em piridina, a cadeia lateral de alilo é oxidativa-mente clivada numa porção de ácido acético com permanganato de potássio e o grupo nitro é introduzido por tratamento com ácido nítrico em dicloroetano. A redução do grupo nitro e a ciclização em lactama são efectuadas tal como em (1).

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0 metiltosilato de oxindoledioxano pode ser também preparado a partir de benzodioxano adequadamente substituído em metanol, tal como em (lb) acima. A seguir à conversão do álcool em tosilato, tal como descrito acima, a função nitro é introduzida através de tratamento com ácido nítrico em dicloroetano e reduzida com hidrogénio na presença de um catalisador adequado, tal como óxido de platina ou carbono sulfuretado. O oxindole é produzido através de uma modificação do procedimento de Grassman et.al [J. Am. Chem. Soc. 96_, 5512 (1974)] e o éter tiometílico resultante é clivado por tratamento com níquel de Raney. ΡΕ1375503

Alternativamente, os 4-nitro-2-aliloxifenóis utilizados no processo (1) acima descrito podem ser preparados a partir de salicilaldeido adequadamente 5- ou 6-substituído através do procedimento (2) abaixo, ou a partir de salicilaldeido adequadamente 3- ou 4- substituído através do procedimento (3) abaixo, em que é empreque cloreto de [2-(trimetilsilil)etoxi]metilo (SEMCI) como um grupo protector de hidroxi durante a conversão do aldeido no éster formato com ácido meta-cloroperbenzóico seguido por hidrólise no grupo hidroxi. As aminas substituídas, R4-NH(CH2) n-Z são compostos conhecidos ou podem ser rapidamente preparados por um conhecedor da matéria. Os compostos do invento podem ser resolvidos nos seus enantiómeros através de métodos convencionais ou, preferencialmente, estes podem ser preparados directamente por substituição do 3-nitrobenzenssulfonato ou tosilato de (2R)-(-)-glicidilo (para a S-metanina de benzodioxano) ou 3-nitrobenzenos-sulfonato ou tosilato de (2S)-( + )-glicidilo (para o enan-tiómero R) em vez de epi-halidrina ou tosilato de glicidilo racémico nos procedimentos anteriores.

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Os compostos deste invento são agonistas autoreceptores da dopamina; ou seja, estes servem para modular a síntese e a libertação da dopamina do neuro-transmissor. Estes compostos actuam também como agonistas parciais no receptor D2 de dopamina pós-sináptica, capaz de funcionar quer como agonistas quer como antagonistas, dependendo do nível de estimulação dopaminérgica. Deste modo, estes servem para modular a neurotransmissão dopaminérgica e estes são, desta forma, úteis para o tratamento de doenças do sistema dopaminérgico, tal como esquizofrenia, doença esquizoafectiva, doença de Parkinson, síndroma de Tourette e hiperprolactinemia e no tratamento da dependência de drogas, tal como a dependência do álcool ou da cocaína e doenças relacionadas. O efeito dos compostos do invento na síntese da dopamina foi estabelecida através do método Walters e Roth,

Naunyn- -Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 296:5-14, 1976, em que ratazanas (machos, Sprague-Dawley, Charles River, 200- 350 g) foram administradas com veículo ou 0 fármaco de ensaio dez minutos antes da administração da gama- 10 ΡΕ1375503 butirolactama (GBL; 750 mg/kg, ip para inibir o fluxo de impulso dopaminérgico) e 20 minutos antes do NSD-1015 (100 mg/kg, ip para evitar a conversão de dopa em dopamina) . Trinta minutos após o NSD-1015 todas as ratazanas foram decapitadas e o núcleo accumbens e o estriato foram removidos para análise. A seguir à extracção do tecido com ácido perclórico, os extractos foram colocados em colunas de alumina para recolher e concentrar dopa e outros catecóis. Este eluato foi então sujeito a análise por HPLC utilizando detecção electroquimica para quantificar os niveis de dopa presente. Os agonistas autoreceptores de dopamina, sob as condições utilizadas acima, inibem a acumulação de dopa. Quando testado neste modelo, o composto do Exemplo 1 inibe a acumulação de dopa em 67,5% com uma dose de 10 mg/kg, sc. A actividade antipsicótica dos compostos do invento foi ainda estabelecida através da determinação da capacidade dos compostos de reduzir a actividade locomotora do rato de acordo com o método de Martin e Bendensky, J. Pharmacol. Exp. Therap. 229: 706-711, 1984, em que ratos (machos, CF-1, Charles River, 20-30 g) foram injectados com veiculo ou várias doses de cada fármaco e a actividade locomotora foi medida durante 30 minutos utilizando sistemas de monitorização automáticos do movimento por infravermelhos (Omnitech -8x8 polegadas campo aberto) localizado numa sala escura. As DE50 foram calculadas a partir de contagens da actividade horizontal efectuadas 10 a 20 minutos após doseamento utilizando uma análise de 11 ΡΕ1375503 regressão não linear com prognóstico inverso. Os resultados deste teste com os compostos do invento são relatados abaixo. A afinidade para o receptor D2 de dopamina foi estabelecida aravés de uma modificação do procedimento de ensaio experimental corrente de Seemen e Schaus, European Journal of Pharmacology 203: 105-109, 1991, em que o tecido estriatal do cérebro de ratazana é incubado com 3H-quinpirole e várias concentrações do composto de ensaio, filtrou-se e lavou-se e contou-se num contador de cintilação Betaplate. Os resultados deste ensaio com compostos representativos deste invento são também dados abaixo.

Os resultados dos procedimentos de ensaio experimentais correntes descritos nos dois parágrafos precedentes foram os seguintes:

Composto Exemplo 1 Exemplo 2

Hipolocomoção (DE5q mg/kg, sc) 0,0031 0,09

Afinidade para o receptor D2 (Ciso (nM) 0,37 3,33

Em consequência, os compostos deste invento possuem uma potente afinidade em relação aos receptores de dopamina e marcadamente efectuam a síntese do neurotrans-missor de dopamina. Estes são, por isso, úteis no trata- 12 ΡΕ1375503 mento de doenças dopaminérgicas, tais como a esquizofrenia, doença esquizoafectiva, doença de Parkinson, sindroma de Tourette, hiperprolactinemia e dependência da droga.

Os compostos deste invento podem ser administrados oralmente ou parentericamente, em bruto ou em combinação com portadores farmacêuticos convencionais. Os portadores sólidos aplicáveis incluem uma ou mais substâncias que podem também actuar como agentes de sabor, lubrificantes, agentes de solubilização, agentes de suspensão, cargas, agentes de deslizamento, auxiliares de compressão, ligantes ou agentes de desintegração de comprimidos ou um material de encapsulamento. Em pós, o portador é um sólido finamente dividido que está em mistura com o ingrediente activo finamente dividido. Em comprimidos, o ingrediente activo é misturado com um portador possuindo as necessárias propriedades de compressão em proporções adequadas e compacta-se com a forma e dimensão desejadas. Os pós e comprimidos contêm, preferencialmente, até 99% do ingrediente activo. Os portadores sólidos adequados incluem, por exemplo, fosfato de cálcio, estearato de magnésio, talco, açúcares, lactose dextrina, amido, gelatina, celulose, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, polivinil-pirrolidona, ceras de baixo ponto de fusão e resinas de permuta iónica.

Os portadores líquidos podem ser utilizados na preparação de soluções, suspensões, emulsões, xaropes e 13 ΡΕ1375503 elixires. O ingrediente activo deste invento pode ser dissolvido ou suspenso num portador liquido farmaceuti-camente aceitável, tal como água, um solvente orgânico, uma mistura de ambos ou óleos ou gorduras farmaceuticamente aceitáveis. 0 portador liquido pode conter outros aditivos farmaceuticamente adequados, tais como agentes de solubi-lização, agentes de emulsificação, tampões, conservantes, adoçantes, agentes de sabor, agentes de suspensão, agentes de espessamento, corantes, reguladores de viscosidade, estabilizadores ou osmo-reguladores. Exemplos adequados de portadores líquidos para administração oral e parentérica incluem água (particularmente contendo aditivos, tais como os anteriores, e.g. derivados de celulose, preferencialmente uma solução de carboximetilcelulose de sódio), álcoois (incluindo álcoois mono-hídricos e álcoois poli-hídricos, e.g. glicóis) e os seus derivados, e óleos (e.g. óleo de coco fraccionado e óleo de amendoim). Para administração parentérica o portador pode ser também um éster oleoso, tal como o oleato de etilo e o miristato de isopropilo. Os portadores líquidos estéreis são utilizados em composições em forma líquida estéril para administração parentérica.

As composições farmacêuticas líquidas que são soluções ou suspensões estéreis podem ser utilizadas através de, por exemplo, injecção intramuscular, intraperi-toneal ou subcutânea. Podem ser também administradas intravenosamente soluções estéreis. A administração oral 14 ΡΕ1375503 pode ser quer sob a forma de composição sólida quer liquida.

Preferencialmente, a composição farmacêutica está sob a forma de dosagem unitária, e.g. sob a forma de comprimidos ou cápsulas. Em tal forma, a composição é subdividida em doses unitárias contendo quantidades apropriadas do ingrediente activo; as formas de dosagem unitárias podem ser composições embaladas, por exemplo, pós embalados, frascos, ampolas, seringas pré-cheias ou saquetas contendo líquidos. A forma de dosagem unitária pode ser, por exemplo, a própria cápsula ou comprimido, ou pode ser um número adequado de quaisquer dessas composições em forma embalada. A dosagem a ser utilizada no tratamento de uma psicose específica deve ser determinada subjectivamente pelo médico assistente. As variáveis envolvidas incluem a psicose específica e o tamanho, idade e padrão de resposta do paciente. Com base no perfil de actividade e na potência dos compostos deste invento em comparação com o anti-psicótico de risperidona clinicamente útil, considera-se que uma dose de partida de cerca de 5 mg por dia com aumento gradual na dose diária até cerca de 75 mg por dia, proporcionará o nível de dosagem desejado num humano.

Os exemplos seguintes ilustram a produção de compostos representativos deste invento. 15 ΡΕ1375503 INTERMEDIÁRIO 1 3-Aliloxi-4-metoxinitrobenzeno 0,75 g (0,51 moles) do sal de sódio do 5-nitro-guaiacol foi dissolvido em um litro de DMF e adicionou-se 1,5 equivalentes de brometo de alilo. A mistura reaccional foi aquecida até 65°C durante duas horas, tempo após o qual muito da cor escura tinha desaparecido e cromatografia em camada fina (1:1 CH2Cl2/hexano) indicou o desparecimento do material de partida. O solvente foi concentrado em vácuo e o residuo foi lavado com água. O produto foi isolado por filtração e seco por vácuo. Isto origina 112 g de um sólido amarelo pálido, Uma amostra recristalizada a partir de metanol, originou p.f. 93-94°C. INTERMEDIÁRIO 2 2-Aliloxi-4-nitrofenol A um litro de sulfóxido de dimetilo foi adicionado 750 ml de hidróxido de sódio aquoso 2N e a mistura foi aquecida a 65°C. O 3-aliloxi-4-metoxinitrobenzeno sólido amarelo pálido preparado acima foi adiiconado em porções ao longo de um período de 30 minutos e então a temperatura foi elevada até 95 °C e manteve-se durante 3 horas, tempo após o qual o material de partida tinha sido consumido. A mistura foi deixada a arrefecer e deitou-se numa mistura de 1 1 de gelo e 1 1 de HC1 2N. 73 gramas do produto desejado bruto mas homogéneo (por cromatografia em camada fina 1:1 de CH2Cl2/hexano) foi 16 ΡΕ1375503 isolado por filtração como um sólido castanho claro. Este material foi subsequentemente dissolvido em 1:1 de hexano/cloreto de metileno e filtrado através de silica gel para originar 68 g de um sólido amarelo pálido que, quando recristalizado, a partir de acetato de etilo/hexano, tinha um p.f. de 61-62°C. As águas-mãe aquosas da cristalização inicial anterior foram extractados com 2 1 de acetato de etilo. 0 resultante foi seco com sulfato de sódio, filtrado e evaporado até se obter um óleo escuro. Cromatografia em coluna sobre silica com 1:1 de CH2Cl2/hexano originou 12 g adicionais do composto do titulo sob a forma de um sólido amarelo. A eluição com 2% de MeOH em CHCI3 originou 12 g de um óleo escuro que cristalizou lentamente em vácuo. Este provou ser o produto de Claisen, o 3-alil-4-nitrocatecol. INTERMEDIÁRIO 3 2-(2-Aliloxi-4-nitrofenoximetil)-oxirano 20 g (0,50 moles) de 60% de NaH/óleo mineral foi colocado num balão de 2 litros e lavado com 500 ml de hexa-no. 1 1 de DMF foi adicionado, seguido de 77 g (0,40 moles) do 2-alil-4-nitrofenol preparado no passo anterior. A adição de fenol foi efectuada em porções sob atmosfera de árgon, 108 g (0,48 moles) de tosilato de (R)-glicidilo foi adicionado e a mistura aquecida a 70-75°C, sob atmosfera de azoto, durante a noite. Por arrefecimento, o DMF foi removido em vácuo e substituído com 1 litro de cloreto de metileno. Isto foi lavado com porções de 500 ml de HC1 2N, bicarbonato de sódio saturado e solução salina saturada e 17 ΡΕ1375503 secou-se com sulfato de sódio. A mistura foi filtrada, concentrada até se obter um óleo em vácuo e cromatografada em coluna de silica gel utilizando 1:1 de hexano/cloreto de metileno como eluente. Isto originou 43 g do produto contaminado com traços dos dois materiais de partida, seguido por 21 g do produto puro sob a forma de um sólido amarelo pálido. 0 material impuro foi recristalizado a partir de 1,2 1 de 10% de acetato de etilo/hexano para originar 34 g de (R)-2-(2-aliloxi-4-nitrofenoximetil)oxi-rano puro (homogéneo em cromatograf ia em camada fina de silica gel com 1:1 de hexano/cloreto de metileno) (p.f. 64°C).

Análise elementar para: C12H13NO5 Cale.: C, 57,37; H, 5,21; N, 5,58 Verif.: C, 57,50; H, 5,21; N, 5,43 INTERMEDIÁRIO 4 (8-Alil-7-nitro-2,3-di-hidro-benzo(1,4)dioxin-2-il)-metanol (R)-2-(2-Aliloxi-4-nitrofenoximetil)-oxirano (10 g, 80 mmoles) preparado tal como acima foi aquecido a 155°C em mesitileno, durante 24 horas, sob atmosfera de azoto. A filtração do sólido negro que se formou originou 1,5 g de material muito polar. A evaporação do solvente no vácuo seguida de cromatografia em coluna de sílica gel com cloreto de metileno como eluente originou 10 g do material de partida recuperado e 7,5 g do desejado (S)-(8-alil-7-nitro-2, 3-di-hidro-benzo(1, 4)dioxin-2-il)-metanol, que cristali- 18 ΡΕ1375503

zou lentamente ao permanecer sob vácuo (p.f. 67°C) . O rendimento com base no material de partida é de 75%.

Análise elementar para: Ci2Hi3N05 Cale.: C, 57,37; H, 5,21; N, 5,58 Verif: C, 57,26; H, 5,20; N, 5,35 INTERMEDIÁRIO 5 Éster alil-7-nitro-2,3-di-hidrobenzo(1,4)dioxin-2-ilmetílico do ácido tolueno-4-sulfónico 9,55 g (38,0 mmole) de (S)-(8-alil-7-nitro-2,3-di-hidro-benzo(1,4)dioxin-2-il)-metanol foi dissolvido em 465 ml de piridina, 29,0 g (152 mmole) de cloreto de p-toluenossulfonilo foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente, sob atmosfera de azoto, durante a noite. Foi então adicionada água para eliminar o excesso de cloreto de tosilo e o solvente foi removido em vácuo e substituído com cloreto de metileno. Esta solução foi lavada com HC1 2N, com bicarbonato de sódio saturado e com solução salina saturada e secou-se com sulfato de magnésio. Filtração, evaporação em vácuo e cromatografia em coluna de silica gel 1:1 de hexano/cloreto de metileno como eluente originou 12,6 g (92%) do éster (R)-alil-7-nitro-2,3-di-hidrobenzo (1,4)dioxin-2-ilmetilico do ácido tolueno-4-sulfónico que cristalizou lentamente até se obter um sólido castanho (p.f. 60-62°C) em repouso. ΡΕ1375503 19

Análise elementar para: C19H19NO7S Cale.: C, 56,29; H, 4,72; N, 3,45 Verif.: C, 56,13; H, 4,58; N, 3,44 INTERMEDIÁRIO 6 Ácido (6-nitro-3-(tolueno-4-sulfoniloximetil)-2,3-di-hidrobenzo(1,4)dioxin-5-il)acético

Permanganato de potássio (11,7 g, 0,074 moles) foi colocado num balão que foi equipado com um agitador mecânico, um funil de alimentação e um banho de gelo. A isto foi adicionado 150 ml de H20 e cloreto de tetrabutil-amónio (1,0 g, 3,7 mmole) com agitação. O éster (R)-alil-7-nitro-2, 3-di-hidrobenzo(1, 4)dioxin-2-ilmetílico do ácido tolueno-4-sulfónico preparado acima dissolvido em 100 ml de benzeno foi lentamente adicionado através de um funil de alimentação e a mistura reaccional foi agitada, durante 30 minutos, num banho de gelo. O banho de gelo foi então removido e a mistura foi agitada durante 24 horas à temperatura ambiente. 30 g de bissulfito de sódio foi adicionado à mistura com boa agitação num banho de gelo e acidificou-se com HC1 concentrado até pH < 3. A solução amarela clara acidificada foi então extractada com acetato de etilo e os extractos combinados foram secos com sulfato de magnésio anidro. O residuo concentrado foi cromatografado numa coluna de silica gel utilizando acetato de etilo como eluente para originar 6,3 g (60%) de ácido (R)-(6-nitro-3-(tolueno-4-sulfoniloximetil)-2,3-di-hidrobenzo(1,4)dioxin- 20 ΡΕ1375503 5-il)acético sob a forma de um sólido amarelo pálido. Cristalização a partir de cloreto de metileno originou um sólido amarelo claro com p.f. 158-159°C.

Análise elementar para: C18H17NO9S. 1/4H20 Cale.: C, 50,52; H, 4,12; N, 3,27 Verif,: C, 50,51; H, 3,83; N, 3,12 INTERMEDIÁRIO 7 2-(Tolueno-4-sulfoniloximetil)-2,3,8,9-tetra-hidro-7H-l, 4-dioxino[2,3-e]-indol-8-ona O ácido carboxilico (6,0 g, 0,0142 moles) obtido acima foi triturado num pó fino. A isto foi adicionado 300 ml de água e 5 ml de NaOH 2,5 N, até o pH ser 8, e a solução heterogénea foi agitada durante 30 minutos até o sólido se dispersar uniformemente. 1,0 g de 10% de Pd sobre carbono foi então adicionado e a mistura foi hidrogenada num agitador de Parr, durante 24 horas, a 52 psi (cerca de 3,7 kg por milímetro quadrado) de hidrogénio. O catalisador foi removido por filtração e lavado com água. O volume do filtrado foi então reduzido a metade e acidificado com 15 ml de HC1 concentrado ao mesmo tempo que se agita num banho de gelo para precipitar um produto ácido sólido branco, o ácido (R)-(6-amino-3-(tolueno-4-sulfoniloximetil)-2,3-di-hidrobenzo(1,4)dioxin-5-il)-acético. Esta solução heterogénea foi então aquecida a 50°C, durante 24 horas. À medida que 0 tempo passou, cromatografia em camada fina (5% de metanol/CH2Cl2 em silica gel) mostrou que o aminoácido foi 21 ΡΕ1375503 lentamente substituído com a lactama, e a mistura reaccional tornou-se rapidamente límpida e então o composto do título começou a precipitar sob a forma de um sólido branco. Após a mistura ser arrefecida até à temperatura ambiente e agitada durante uma hora adicional, o sólido branco foi filtrado, lavado com éter dietílico e seco sob vácuo à temperatura ambiente. O produto (R)-2-(tolueno-4-sulfoniloximetil)-2,3, 8, 9-tetra-hidro-7H-l, 4-dioxino[2, 3-e]-indol-8-ona (p.f. 225-227°C) era puro sem mais recris-talização e pesava 4,2 g (79%).

Análise elementar para: C18H17NO6S Cale.: C, 57,59; H, 4,57; N, 3,73 Verif.: C, 57,34; H, 4,55; N, 3,69 EXEMPLO 1 2-(Benzilaminometil)-2,3,8.9-tetra-hidro-7H-l, 4-dioxino[2,3-e]indol-3-ona (R)-2-(tolueno-4-sulfoniloximetil)-2, 3,8,9-tetra-hidro-7H-l,4-dioxino[2,3-e]-indol-8-ona (0,80 g, 2,13 mmole) e 99,5% de benzilamina (1,42 g, 11,72 mmole) foram combinados em 15 ml de DMSO seco, com uma corrente forte de N2 borbulhada através da solução. Esta foi aquecida a 75°C, durante 3 horas. A mistura reaccional foi arrefecida e tomada em 400 ml de acetato de etilo. Esta foi lavada com seis porções de 100 ml de água. As soluções aquosas de lavagem combinadas foram extractadas com seis porções de 50 ml de acetato de etilo. As fraeções orgânicas foram 22 ΡΕ1375503 combinadas, lavadas com uma solução salina, secas com MgSCb, filtradas e concentradas para originarem um óleo castanho. Este óleo foi cromatografado em coluna de silica gel utilizando 0,75% de metanol/CH2Cl2 para remover impurezas. A concentração de 1% de metanol/CH2Cl2 eluiu o produto desejado, que foi obtido sob a forma de um óleo (1,85 g, 65%). Este óleo foi cristalizado a partir de isopropanol com a adição de uma solução de ácido fumárico (0,76 g, 6,57 mmol) em isopropanol quente para originar 2,21 g do enantiómero (S) do composto do titulo sob a forma de um monofumarato sólido amarelo claro, um quarto hidratado, p.f. 202°C.

Análise elementar para: Ci8Hi7N203 .C4H404.0,25H20 Cale.: C, 61,32; H, 5,26; N, 6,50 Verif.: C, 61,31; H, 5,01; N, 6,42 EXEMPLO 1 2-(Benzilaminometil)-2,3,8,9-tetra-hidro-7H-l,4-dioxino[2,3-e]indol-8-ona A (S)-2-(tolueno-4-sulfoniloximetil)-2,3,8,9-tetra-hidro-7H-l,4-dioxino[2,3-e]-indol-8-ona (2,0 g, 5,3 mmole), preparada da mesma maneira que o enantiómero (R) descrita acima, com substituição do tosilato de (S) por (R)-glicidilo e benzilamina (2,9 ml, 26,7 mmole) foi colocada em 20 ml de DMSO fresco sob atomsfera de azoto. A mistura foi então aquecida a 75-80°C, com agitação, durante 23 ΡΕ1375503 3 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi repartida entre acetato de etilo e solução salina. A camada de DMSO foi extractada com acetato de etilo e os extractos de acetato de etilo combinados foram lavados com água para remover traços de DMSO, secos com sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob vácuo. O residuo foi cromatografado numa coluna de sílica gel utilizando acetato de etilo como eluente para originar a base livre (1,4 g, 4,5 mmol, 83%) do produto esperado sob a forma de um óleo solidificado sob pressão reduzida. A base livre foi dissolvida em 20 ml de etanol, tratou-se com ácido fumárico etanólico 2,5 M (10 ml) e precipitou-se com éter dietílico para originar o composto do título sob a forma de um sal fumarato sólido amarelo, predominantemente na configuração (R), p.f. 195-196°C. Esta amostra, a partir da qual foram obtidos os resultados farmacológicos neste pedido de patente, foi determinada por HPLC quiral como contendo 9% do enantiómero (S).

Análise elementar para: Ci8Hi8N203 . C4H4O4

Cale.: C, 61,97; H, 5,20; N, 6,57

Verif: C, 61,96; H, 5,13; N, 6,51

Lisboa, 27 de Fevereiro de 2007

Claims (12)

1. ΡΕ1375503 1 REIVINDICAÇÕES 1.
2. 2-(Benzilaminometil)-2,3,8,9-tetra-hidro-7H-1,4-dioxino[2,3—e]indol-8-ona, que pode ser um enantiómero individual ou uma mistura de enantiómeros, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para o tratamento da esquizofrenia, doença esquizoafectiva, doença de Parkinson, síndroma de Tourette ou hiperprolactinemia. 2. (S)-2-(Benzilaminometil)-2,3,8,9-tetra-hidro-7H-l,4-dioxino[2,3—e]indol-8-ona ou um seu sal farma-ceuticamente aceitável para o tratamento da esquizofrenia, doença esquizoafectiva, doença de Parkinson, síndroma de Tourette ou hiperprolactinemia.
3. 3. 2-(Benzilaminometil)-2,3,8,9-tetra-hidro-7H-1, 4-dioxino[2,3-e]indol-8-ona ou (S)-2-(benzilaminometil)-2,3,8, 9-tetra-hidro-7H-l,4-dioxino[2,3-e]indol-8-ona de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2 em que o sal farmaceuticamente aceitável é fumarato.
4. 4. Utilização da 2-(benzilaminometil)-2,3, 8, 9-tetra-hidro-7H-l,4-dioxino[2,3-e]indol-8-ona, que pode ser um enantiómero individual ou uma mistura de enantiómeros, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para a produção de um medicamento para o tratamento da esquizofrenia, doença esquizoafectiva, doença de Parkinson, síndroma de Tourette ou hiperprolactinemia. 2 ΡΕ1375503
5. 5. Utilização da (S)-2-(benzilaminometil)-2,3,8,9-tetra-hidro-7H-l,4-dioxino[2,3-e]indol-8-ona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para a produção de um medicamento para o tratamento da esquizofrenia, doença esquizoafectiva, doença de Parkinson, sindroma de Tourette ou hiperprolactinemia.
6. 6. Utilização de acordo com a reivindicação 4 ou 5, em que o em que o sal farmaceuticamente aceitável é fumarato.
7. 7. Utilização de 2-(benzilaminometil)-2,3, 8, 9-tetra-hidro-7H-l,4-dioxino[2,3-e]indol-8-ona, que pode ser um enantiómero individual ou uma mistura de enantiómeros, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para a produção de um medicamento que é um agonista parcial no receptor D2 de dopamina pós-sináptico.
8. 8. Utilização de (S)-2-(benzilaminometil)-2, 3, 8, 9-tetra-hidro-7H-l, 4-dioxino[2,3-e]indol-8-ona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para a produção de um medicamento que é um agonista parcial no receptor D2 de dopamina pós-sináptico.
9. 9. Utilização de acordo com a reivindicação 7 ou 8, em que o sal farmaceuticamente aceitável é fumarato.
10. 10. Fumarato de (S)-2-(benzilaminometil)-2,3,8,9- 3 ΡΕ1375503 tetra-hidro-7H-l, 4-dioxino[2,3-e]indol-8-ona para o tratamento da esquizofrenia, doença esquizoafectiva, doença de Parkinson, síndroma de Tourette ou hiperprolactinemia.
11. 11. Fumarato de (S)-2-(benzilaminometil)-2,3,8,9- tetra-hidro-7H-l,4-dioxino[2,3-e]indol-8-ona para a produção de um medicamento para o tratamento da esquizofrenia, doença esquizoafectiva, doença de Parkinson, síndroma de Tourette ou hiperprolactinemia.
12. 12. Fumarato da (S)-2-(benzilaminometil)-2,3,8,9-tetra-hidro-7H-l, 4-dioxino[2,3-e]indol-8-ona para a produção de um medicamento que é um agonista parcial no receptor D2 de dopamina pós-sináptico. Lisboa, 27 de Fevereiro de 2007