HU224841B1

HU224841B1 - Aminomethyl-2,3,8,9-tetrahydro-7h-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on and aminomethyl-2,3,9,10-tetrahydro-7h-1,4-dioxino[2,3-f]quinolin-8-on derivatives, pharmaceutical composition thereof and their use

Info

Publication number: HU224841B1
Application number: HU9603057A
Authority: HU
Inventors: Byron Abel Bravo; Young Hee Kang; Richard Eric Mewshaw; Gary Paul Stack
Original assignee: Wyeth Corp
Priority date: 1995-11-06
Filing date: 1996-11-05
Publication date: 2006-03-28
Also published as: NO964686D0; EP1375503A1; CA2189524C; NO964686L; IL119565A; HU9603057D0; NO317054B1; DK1375503T3; CN1155546A; AU7055396A; AR004284A1; JP4311770B2; US5962465A; AR025698A1; PT1375503E; ATE349450T1; DE69636801T2; CA2189524A1; IL119565A0; HUP9603057A2

Description

A leírás terjedelme 30 oldal (ezen belül 5 lap ábra)

(I)

HU 224 841 Β1 rűje a következő lehet: tiofén-, furán-, piridin-, pirazin-, pirimidin-, indol-, indazol-, imidazol-, kromán-, kumarin-, karbosztiril-, kinolin-, benzizoxazol-, benzoxazol-, pirazol-, pírról-, tiazol-, oxazol- vagy izoxazolgyürű, és a heterociklusos gyűrű adott esetben R⁵ szubsztituenssel szubsztituált lehet, ahol

R⁵ jelentése hidrogén- vagy halogénatom, hidroxil-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, alkil-, alkoxi-, aril-alkoxi-, alkanoil-oxi-, amino-, mono- vagy dialkil-amino-csoport, ahol az alkilcsoportok alkán-amido- vagy alkán-szulfonamido-csoport.

A találmány szerinti vegyületek és sóik a dopaminergiás rendszer rendellenességeinek kezelésében hasznosíthatók.

A találmány vonatkozik továbbá a fenti vegyületek alkalmazására és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre is.

A találmány tárgya amino-metil-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-onok és származékok, 15 valamint amino-metil-2,3,9,10-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-f]kinolin-8-onok és származékok és ezeket tartalmazó, az agy dopamindiszregulációjának kezelésére alkalmazható gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk. 20

Jelen bejelentés az 1995. november 6-án benyújtott US 60/007 283 számú bejelentés részben folytatólagos bejelentésén alapul.

A WO 91/13872 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben (A) általános képletű dioxino[2,3-e]in- 25 dol-származékokat ismertetnek, ahol a képletben R¹jelentése többek között hidrogénatom, alkilcsoport, CO₂R², CONHR², cianocsoport, halogénatom, CHO;

R² jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, (CH₂)_mY; Y jelentése cikloalkilcsoport vagy cikloalkenilcsoport, 30 szubsztituált fenilcsoport, piridilcsoport, naftilcsoport, indolilcsoport; m értéke 0—6; A és B jelentése O, CH₂,

S; és X jelentése CH₂(CH₂)_mNR²R², amely vegyületek szerotonergiás és dopaminergiás szerként hatásosan alkalmazhatók a központi idegrendszer és kardiovasz- 35 kuláris rendellenességek kezelésében.

Az US 5 318 988 számú szabadalmi leírásban (B) általános képletű 2-amino-metil-krománokat ismertetnek, mint a központi idegrendszer betegségeinek kezelésében alkalmazható vegyületeket. A képletben A, B 40 és D jelentése - azonosan vagy eltérően - hidrogénatom, halogénatom, ciano-, azido-, nitrocsoport, divagy trifluor-metil-csoport, di- vagy trifluor-metoxi-csoport, hidroxilcsoport vagy karboxilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-, alkenil-, acil-, alkoxi- 45 vagy alkoxi-karbonil-csoport, vagy mono- vagy diszubsztituált vagy szubsztituálatlan amino-, amidovagy szulfonamidocsoport, vagy A jelentése a fenti, és B és D együtt egy 5-7 tagú, telített, részben telítetlen, vagy aromás, karbociklusos gyűrű vagy heterociklusos 50 gyűrű, amely legfeljebb két S-, N- vagy O-atomot tartalmaz, adott esetben egy vagy két karbonil funkciós csoportot a gyűrűben, és adott esetben a gyűrű szubsztituált alkilcsoporttal, elágazó szénláncú alkilcsoporttal vagy cikloalkilcsoporttal szubsztituált; E jelentése köz- 55 vetlen kötés vagy egyenes vagy elágazó szénláncú alkiléncsoport, alkeniléncsoport vagy alkiniléncsoport; G jelentése 6-10 szénatomos arilcsoport vagy 5-7 tagú, telített vagy telítetlen heterociklusos gyűrű, amely nem a nitrogénatomon keresztül kapcsolódik, és amely lég- 60 feljebb 3 heteroatomot, így N-, O- vagy S-atomot tartalmaz, és amely csoporthoz egy további telített, részben telítetlen vagy aromás 6 tagú gyűrű kondenzálódhat, vagy egy cikloalkilcsoport vagy áthidalt dikarbociklusos gyűrű.

Az US 5 126 366, US 5 166 367, US 5 189 171,

US 5 235 055 és US 5 245 051 számú szabadalmi leírásokban (C) általános képlettel jellemezhető antipszichotikus szereket ismertetnek, ahol a vegyületek képletében Z jelentése amino-fenoxi-, kumarin-, karbosztiril-, kinolin- vagy krománcsoport; R¹ és R² jelentése egymástól függetlenül - hidrogénatom, alkil-, alkoxi-, aralkoxi-, alkanoil-oxi-, hidroxil-, amino-, mono- vagy dialkil-amino-, alkán-amido- vagy alkán-szulfonamido-csoport vagy halogénatom; vagy R¹ és R² együtt metilén-dioxi-, etilén-dioxi- vagy propilén-dioxi-csoport; R³ jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport; n értéke 2, 3 vagy 4.

Találmányunk tárgya új (I) általános képletű antipszichotikus szerek, illetve ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói, ahol a képletben m értéke 0 vagy 1;

és ha m értéke 0, akkor

R¹ és R² jelentése - egymástól függetlenül - hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy R¹ és R² együtt benzilidéncsoport, amely adott esetben halogénatommal vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, vagy legfeljebb 6 szénatomos alkilidéncsoport, vagy R¹ és R² azzal a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy karbonilcsoportot képez;

és ha m értéke 1, akkor

R¹ és R² jelentése hidrogénatom;

R³ jelentése hidrogén- vagy halogénatom, hidroxil-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxicsoport;

R⁴ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

n értéke 0,1,2, 3, 4, 5 vagy 6;

Z jelentése hidrogénatom, hidroxil-, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 7-15 szénatomos policiklusos alkil-, fenilcsoport, ami adott esetben R⁵ szubsztituenssel szubsztituált, fenoxicsoport, ami adott esetben R⁵szubsztituenssel szubsztituált, naftilcsoport, ami adott esetben R⁵ szubsztituenssel szubsztituált,

HU 224 841 Β1 vagy naftil-oxi-csoport, ami adott esetben R⁵szubsztituenssel szubsztituált, heteroaril- vagy heteroaril-oxi-csoport, ahol a heteroaril- vagy heteroaril-oxi-csoport heterociklusos gyűrűje a következő lehet: tiofén-, furán-, piridin-, pirazin-, pirimidin-, indol-, indazol-, imidazol-, kromán-, kumarin-, karbosztiril-, kinolin-, benzizoxazol-, benzoxazol-, pirazol-, pírról-, tiazol-, oxazol- vagy izoxazolgyűrű, és a heterociklusos gyűrű adott esetben R⁵ szubsztituenssel szubsztituált lehet, ahol

R⁵ jelentése hidrogén- vagy halogénatom, hidroxil-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, 1-6 szénatomos alkil-,

1- 6 szénatomos alkoxi-, 7-12 szénatomos aril-alkoxi-,

2- 6 szénatomos alkanoil-oxi-, amino-, mono- vagy dialkil-amino-csoport, ahol az alkilcsoportok 1-6 szénatomosak, 2-6 szénatomos alkán-amido- vagy 1-6 szénatomos alkán-szulfonamido-csoport.

Ezek közül a vegyületek közül előnyösek azok a vegyületek, amelyek képletében R¹ és R² jelentése hidrogénatom, vagy R¹ és R² együtt benzilidéncsoportot képez, amely adott esetben halogénatommal vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, vagy R¹és R² együtt - azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak - egy karbonilcsoportot képez, R⁴ jelentése hidrogénatom, m értéke 0 vagy 1, és Z jelentése hidrogénatom, hidroxil-, 1-6 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 7-15 szénatomos policiklusos alkil-, fenilcsoport, ami adott esetben az 1. igénypontban meghatározott R⁵ szubsztituenssel szubsztituált, fenoxicsoport, ami adott esetben a fentiekben meghatározott R⁵ szubsztituenssel szubsztituált, naftilcsoport, ami adott esetben a fentiekben meghatározott R⁵szubsztituenssel szubsztituált, vagy naftil-oxi-csoport, ami adott esetben a fentiekben meghatározott R⁵szubsztituenssel szubsztituált, heteroaril- vagy heteroaril-oxi-csoport, ahol a heteroaril- vagy heteroaril-oxi-csoport heterociklusos gyűrűje a következő lehet: tiofén-, furán-, piridin-, pirazin-, pirimidin-, indol-, indazol-, imidazol-, kromán-, kumarin-, karbosztiril-, kinolin-, benzizoxazol-, benzoxazol-, pirazol-, pírról-, tiazol-, oxazol- vagy izoxazolgyűrű, és a heterogyűrű adott esetben a fentiekben meghatározott R⁵ szubsztituenssel szubsztituált lehet.

Legelőnyösebbek azok a vegyületek, amelyekben R¹, R² és R⁴ jelentése hidrogénatom, m értéke 0, és R³, Z és n jelentése az előző bekezdésben megadottakkal azonos.

A találmány vonatkozik a benzodioxán-metán-amin R- és S-sztereoizomerjeire, valamint az R- és S-sztereoizomerek elegyére is. A találmányunk leírásában mindvégig a vegyületek nevével - ahol a benzodioxán-metán-amin abszolút konfigurációját nem tüntetjük fel - jelezzük az egyedi R- és S-enantiomereket csakúgy, mint ezek elegyeit is.

A gyógyszerészetileg elfogadható sók szerves és szervetlen savakból származhatnak, mint például ecetsavból, tejsavból, citromsavból, borkősavból, borostyánkősavból, fumársavból, maleinsavból, malonsavból, mandulasavból, mallinsavból, hidrogén-kloridból, hidrogén-bromidból, foszforsavból, salétromsavból, kénsavból, metánszulfonsavból, toluolszulfonsavból és hasonló, ismert, elfogadható savakból.

Az amino-metil-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on-származékokat az 1. reakcióvázlaton bemutatott eljárással állíthatjuk elő. Az eljárás szerint egy megfelelően szubsztituált nitro-guajakolt allil-bromiddal alkilezünk egy megfelelő bázis, mint például nátrium-hidrid jelenlétében, majd egy reagenssel, mint például nátrium-hidroxiddal demetilezzük. A kapott 4-nitro-2-allil-oxi-fenolt ezt követően glicidil-toziláttal vagy egy epihalohidrinnel alkilezzük egy bázis, mint például nátrium-hidrid jelenlétében, majd hevítjük egy magas forráspontú oldószerben, mint például mezitilén vagy xilol, abból a célból, hogy az allilcsoport átrendeződését és a dioxángyűrű ciklizálását elősegítsük. A kapott primer alkoholt toziláttá konvertáljuk p-toluolszulfonil-kloriddal piridin jelenlétében, vagy alternatív módon halogeniddé szén-tetrabromiddal vagy szén-tetrakloriddal trifenil-foszfinnal kombinálva. Az alliloldalláncot ecetsavmaradékká alakítjuk kálium-permanganáttal kivitelezett oxidatív hasítással, és a nitrocsoportot amincsoporttá redukáljuk szénhordozós palládiumkatalizátor alkalmazása mellett hidrogénnel, és laktámmá ciklizáljuk vizes sósavoldat alkalmazásával. A tozilát vagy halogenid helyettesítését egy megfelelően szubsztituált amincsoporttal egy magas forráspontú oldószerben, mint például dimetil-szulfoxid, kivitelezzük, és ily módon a találmány szerinti vegyületeket kapjuk.

Az 1. reakcióvázlatnál ismertetett oxindol-dioxánmetil-tozilát-származékokat az 1a. reakcióvázlaton bemutatott eljárás szerint is előállíthatjuk. E szerint az eljárás szerint egy megfelelően szubsztituált szalicilaldehidet egy allil-bromiddal alkilezünk egy megfelelő bázis, mint például nátrium-hidrid jelenlétében. Az aldehidcsoportot ezután fenolos hidroxilcsoporttá alakítjuk m-klór-peroxi-benzoesavval történő kezeléssel, majd ezt követően az intermedier formiát-észtert hasítjuk metanolban, bázikus alumínium-oxid alkalmazásával. A kapott 2-allil-oxi-fenolt ezután glicidil-toziláttal vagy epihalohidrinnel alkilezzük egy bázis, mint például nátrium-hidrid jelenlétében, és egy magas forráspontú oldószerben, mint például mezitilén vagy xilol, melegítjük az allilcsoport átrendeződésének előidézésére. A ciklizálást benzodioxán-metanollá etanolos közegben nátrium-hidrogén-karbonáttal történő kezeléssel kivitelezzük. Az alkoholos hidroxilcsoportot ezután toziláttá alakítjuk piridinben p-toluolszulfonil-klorid alkalmazásával, az alliloldalláncot kálium-permanganáttal karboxi-metil-csoporttá oxidáljuk, és a nitrocsoportot diklór-etánban, salétromsavval alakítjuk ki. A nitrocsoport laktámcsoporttá történő ciklizálását az 1. reakcióvázlatnál ismertetett módon kivitelezzük. R³ halogénatom jelentése esetében a redukálásnál katalizátorként előnyösen platina-oxidot vagy szulfidált szénhordozós platinakatalizátort alkalmazunk.

Az oxindol-dioxán-metil-tozilát-származékokat az 1 b. reakcióvázlaton ismertetett eljárás szerint is előállíthatjuk egy megfelelően szubsztituált benzodioxánmetanolból. Az alkoholos hidroxilcsoportot toziláttá a

HU 224 841 Β1 fentiekben ismertetett módon alakítjuk át, a nitrocsoport bevezetését diklór-etánban salétromsavval végezzük, és a redukálását hidrogénnel egy megfelelő katalizátor, mint például platina-oxid vagy szulfidált szénhordozós platinakatalizátor jelenlétében. Az oxindolszármazékokat Gassmann és munkatársai szerint J. Amer. Chem. Soc., 96, 5512 (1974) irodalmi helyen ismertetett módosított eljárással alakítjuk ki, és a kapott tiometil-étert Raney-nikkeles kezeléssel hasítjuk.

Egy másik lehetséges megoldás szerint a 2. reakcióvázlaton bemutatott eljárás szerint az alliloldalláncot propil-alkohol-maradékká alakíthatjuk borán/THF-fel, majd ezt követő hidrogén-peroxidos kezeléssel történő hidroboránozással. A primer alkoholt karbonsavvá oxidálhatjuk egy megfelelő oxidálószer, mint például kálium-permanganát alkalmazásával, és laktámmá ciklizálhatjuk az előzőekben ismertetett módon, vizes sósavoldat alkalmazásával. A tozilát vagy halogenid megfelelő szubsztituált amincsoporttal történő helyettesítését egy magas forráspontú oldószerben, mint például dimetil-szulfoxidban kivitelezzük, és ily módon olyan találmány szerinti vegyületeket kapunk, amelyek képletében m értéke 1. Hasonló eljárást alkalmazhatunk az olyan találmány szerinti vegyületek előállítására, amelyek képletében m értéke 2, mely eljárás során a propil-alkoholt bromiddá konvertáljuk szén-tetrabromid és trifenil-foszfinnal kivitelezett kezeléssel, a bromidot cianidcsoporttal helyettesítjük dimetil-formamidban, nátrium-cianiddal történő kezeléssel, majd a megfelelő homológ savvá hidrolizáljuk. Az egész eljárás során a benzodioxán-metanolnak megfelelően védett formában kell lennie.

Az olyan (I) általános képletű találmány szerinti vegyületeket, amelyek képletében R¹ és R² együtt egy benzilidén- vagy alkilidéncsoportot képez, oly módon is előállíthatjuk, hogy a fentiekben ismertetett laktámokat a megfelelő aromás vagy alifás aldehiddel kondenzáljuk. Az olyan találmány szerinti vegyületeket, amelyek képletében R¹ és R² jelentése alkilcsoport, az intermedier karbonsavakból vagy ezek megfelelő észtereiből alkilezéssel, standard körülmények között állíthatjuk elő. Az olyan találmány szerinti vegyületeket, amelyek képletében R¹ és R² együtt karbonilcsoportot képez (azaz izatinok) a megfelelő oxindolokból, oxidációval állíthatók elő. A megfelelő nitro-guajakolok ismert vegyületek, vagy szakemberek számára ismert módszerekkel állíthatók elő. Egy másik lehetséges megoldás szerint az 1. reakcióvázlaton ismertetett eljárásban alkalmazott 4-nitro-2-allil-oxi-fenolokat a megfelelő 5vagy 6-szubsztituált szalicilaldehidből állíthatjuk elő az alábbiakban ismertetésre kerülő 3. reakcióvázlaton bemutatott eljárással, vagy a megfelelő 3- vagy 4-szubsztituált szalicilaldehidből az alábbiakban ismertetésre kerülő 4. reakcióvázlaton bemutatott eljárással, ahol [2-(trimetil-szilil)-etoxi]-metil-kloridot (SEMC1) alkalmazunk hidroxil-védőcsoportként az aldehid formiát-észterré történő konverziója folyamán, amely konverziót metaklór-perbenzoesavval végezzük, majd ezt követően az észtercsoportot hidrolízissel hidroxilcsoporttá alakítjuk. Az R⁴NH(CH₂)_n-Z általános képletű szubsztituált aminok ismert vegyületek, vagy a technika állásában járatos szakemberek számára ismert módszerekkel állíthatók elő. A találmány szerinti vegyületeket enantiomer formáikba rezolválhatjuk hagyományos módszerekkel, vagy az enantiomereket előnyösen közvetlenül állíthatjuk elő (2R)-(—)-glicidil-3-nitro-benzolszulfonát vagy -tozilát (az S-benzodioxán-metánaminhoz) vagy (2S)-(+)-glicidil-3-nitro-benzolszulfonát vagy -tozilát (az R-enantiomerhez) szubsztitúciójával a fentiekben ismertetett eljárásokban az epihalohidrin vagy racém glicidil-tozilát helyében.

A találmány szerinti vegyületek dopamin autoreceptor agonisták; azaz ezek a vegyületek a neurotranszmitter dopamin szintézisét és felszabadulását módosítják. Ezek a vegyületek részleges agonistaként is hatnak a posztszinaptikus dopamin D₂-receptorokra, és így képesek akár agonistaként, akár antagonistaként funkcionálni a dopaminergiás stimuláció szintjétől függően. így ezek a vegyületek a dopaminergikus neurotranszmissziót moduláló szerként szolgálnak, és ily módon hatásosak a dopaminergiás rendszer rendellenességeinek, mint például skizofrénia, skizoeffektív rendellenesség, Parkinson-kór, Tourette-szindróma és hiperprolaktinémia kezelésében, valamint gyógyszerfüggőség, mint például etanol- vagy kokainfüggőség és ezzel kapcsolatos betegségek kezelésében.

A találmány szerinti vegyületek hatását a dopamin szintézisére a következő irodalmi helyen ismertetett módszer szerint határozzuk meg: Walters és Roth, Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol., 296:5-14 (1976). A vizsgálat során 200-350 g testtömegű, hímnemű Sprague-Dawley-, Charles River-patkányoknak hordozóanyagot vagy vizsgálati anyagot adagolunk 10 perccel a γ-butirolakton (GBL; 750 mg/kg, ip. a dopaminergiás impulzusáram gátlására) adagolása előtt és 20 perccel az NSD-1015 (100 mg/kg, ip. a dopa dopaminná történő konverziójának a meggátlására) adagolása előtt. 30 perccel az NSD-1015 adagolása után az összes vizsgálati patkányt lefejezzük, és a nukleoakkumbenst és a striatumot analízisre eltávolítjuk. A szövetet perklórsavval extraháljuk, majd ezt követően az extraktumot alumínium-oxid-kolonnákra visszük a dopa és egyéb katechinek összegyűjtésére és koncentrálására. Az eluátumot ezt követően nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel analizáljuk elektrokémiai detekció alkalmazásával a jelen lévő dopamennyiség meghatározására. Az alkalmazott körülmények között a dopamin autoreceptor agonisták gátolják a dopa felhalmozódását. A találmány szerinti vegyületek reprezentánsaként vizsgált 1. példa szerinti vegyület ebben a vizsgálati módszerben a dopa felhalmozódását 10 mg/kg, se. dózisnál 67,5%-os mértékben gátolja.

A találmány szerinti vegyületek antipszichotikus hatását oly módon vizsgáltuk, hogy meghatároztuk a vegyületek egér mozgási aktivitását csökkentő képességét a következő módszer szerint: Martin és Bendensky, J. Pharmacol. Exp. Therap., 229:706-711 (1984). A vizsgálati eljárás során 20-30 g testtömegű, hímnemű CF-1, Charles River-egereknek hordozóanyagot

HU 224 841 Β1 vagy különböző dózisokban gyógyszert adagolunk, és a mozgási aktivitást 30 percen át mérjük elsötétített szobában elhelyezett automatikus infravörös aktivitás monitorok (Omnitech 8*20,32 cm nyitott mező) alkalmazásával. Az ED₅₀-értékeket a beadagolás után 10-20 perccel a horizontális aktivitási számokból határozzuk meg, nemlineáris regressziós analízis inverz statisztikai jóslás alkalmazásával. A vizsgálati eredményeket az alábbiakban mutatjuk be.

A dopamin D₂-receptorhoz történő affinitást a Seemen és Schaus, European Journal of Pharmacology 203:105-109 (1991) irodalmi helyen ismertetett standard kísérleti vizsgálati eljárás módosításával határozzuk meg. A vizsgálatban homogenizált patkány striatális agyszövetet inkubálunk ³H-kvinpirollal és különböző koncentrációban lévő vizsgálati vegyületekkel, a szövetet ezt követően szűrjük és mossuk, majd Betaplate szcintillációs számlálóval a beütéseket megszámoljuk. A vizsgálati eredményeket az alábbiakban adjuk meg.

Az előző két bekezdésben ismertetett vizsgálati módszerekkel kapott eredmények:

Példa szerinti vegyület	Hypomozgás [(ED₅₀(mg/kg, se.)]	Dj-receptoraffinitás [IC₅₀ (nmol/l)]
1. példa	0,0031	0,37
2. példa		2,80
3. példa	0,039	0,14
4. példa		1,79
5. példa		1,42
6. példa		12,25
7. példa	0,005	0,34
8. példa		9,93
9. példa		0,37
10. példa		3,06
11. példa	0,0138	1,30
12. példa	0,0005	0,51
13. példa		1,39
14. példa	0,008	0,43
15. példa	0,09	3,33
16. példa		0,45
17. példa	0,027	0,68
18. példa		0,49
19. példa		0,34
20. példa		0,29
21. példa		0,33
22. példa		17,70
23. példa		0,89
24. példa		8,80
25. példa		1,04
26. példa		0,52
28. példa	0,024	1,39

Példa szerinti vegyület	Hypomozgás [(ED₅₀(mg/kg, se.)]	D₂-receptoraffinitás [IC₅₀ (nmol/l)]
29. példa		3,30
31. példa		1,30
32. példa		2,15
33. példa		0,57
34. példa		0,56
35. példa		52,10
36. példa		0,35
37. példa		0,51
38. példa		1,08
39. példa	0,064	0,78
40. példa		0,53
41. példa		0,56
42. példa		0,67
43. példa		0,98
44. példa		1,43
45. példa		0,97
46. példa		1,00

A vizsgálati eredményekből jól látszik, hogy a találmány szerinti vegyületeknek a dopaminreceptorokhoz jelentős affinitásuk van, és a dopamin neurotranszmitter szintézisét nagymértékben befolyásolják. Ezért ezek a vegyületek hatásosan alkalmazhatók dopaminergiás rendellenességek, mint például skizofrénia, skizoeffektív rendellenesség, Parkinson-kór, Tourette-szindróma, hiperprolaktinémia és gyógyszerfüggőség kezelésében.

A találmány szerinti vegyületeket adagolhatjuk orálisan vagy parenterálisan tiszta formában vagy hagyományos, gyógyszerészeti vivőanyagokkal együtt. Az alkalmazható szilárd hordozóanyagok egy vagy több anyagot, amelyek ízesítőanyagként, csúsztatóként, szolubilizálószerként, szuszpendálószerként, töltőanyagként, glidánsként, préselési segédanyagként, kötőanyagként vagy tablettaszétesést elősegítő szerként szolgálnak, vagy kapszulálóanyagot foglalhatnak magukban. Porok esetében a hordozóanyag egy finomra szétoszlatott, szilárd anyag, ami elegy formában van a finoman szétoszlatott hatóanyaggal. Tabletták esetében a hatóanyag a hordozóanyaggal megfelelő arányban el van keverve, amely hordozóanyag a szükséges tablettázótulajdonságokkal rendelkezik, majd ezután a kívánt méretre és formára van préselve. A porok és tabletták előnyösen egészen 99 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak. Megfelelő szilárd hordozóanyagok például a következők: kalcium-foszfát, magnézium-sztearát, talkum, cukrok, laktóz, dextrin, keményítő, zselatin, cellulóz, metil-cellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz, poli(vinil-pirrolidin), alacsony olvadáspontú viaszok és ioncserélő gyanták.

Folyékony hordozóanyagokat alkalmazhatunk oldatok, szuszpenziók, emulziók, szirupok és elixírek elké5

HU 224 841 Β1 szítésénél. A találmány szerinti hatóanyagot feloldhatjuk vagy szuszpendálhatjuk egy gyógyszerészetileg elfogadható folyékony vivőanyagban, mint például vízben, szerves oldószerekben, ezek elegyében, vagy gyógyszerészetileg elfogadható olajokban vagy zsírokban. A folyékony hordozóanyagok tartalmazhatnak egyéb, megfelelő gyógyszerészeti adalék anyagot, mint például szolubilizálószereket, emulgeálószereket, puffereket, konzerválószereket, édesítőszereket, ízesítőszereket, szuszpendálószereket, sűrítőszereket, színezőanyagokat, viszkozitásszabályozókat, stabilizátorokat vagy ozmózisszabályozókat. Orális és parenterális adagolásra megfelelő folyékony hordozóanyagokra példaként megemlítjük a következőket: víz, előnyösen olyan víz, amely a fentiekben ismertetett adalék anyagokat - mint például cellulózszármazékokat - tartalmazza, előnyösen nátrium-karboxi-metil-cellulóz-oldat, alkoholok és származékaik, beleértve az egyértékű és többértékű alkoholokat, mint például glikolokat, olajok, mint például frakcionált kókuszolaj és arachinolaj. Parenterális adagolás esetében a hordozóanyag lehet egy olajos észter, mint például etil-oleát és izopropil-mirisztát. Parenterális adagolásra szánt steril, folyékony készítményekben steril, folyékony hordozóanyagokat alkalmazunk.

Steril oldat vagy szuszpenzió formájú, folyékony gyógyszerészeti készítményeket alkalmazhatunk például intramuszkulárisan, intraperitoneálisan vagy szubkután injekció formájában. A steril oldatokat intravénásán is adagolhatjuk. Orális adagolás esetében a készítmény folyékony vagy szilárd készítmény lehet.

Előnyösen a gyógyászati készítményt dózisegység formában, mint például tabletta vagy kapszula formájában készítjük el. Az ilyen formákban a készítmény dózisegységekre, amelyek a hatóanyagot megfelelő mennyiségben tartalmazzák, tovább osztott; a dózisegységformák csomagolt készítmények lehetnek, mint például csomagolt porok, töltött üvegek, ampullák, előre megtöltött fecskendők vagy folyadékokat tartalmazó zacskók. A dózisegységforma lehet például maga a kapszula vagy tabletta, vagy lehet megfelelő számú bármilyen ilyen készítmény, csomagolt formában.

Egy specifikus pszichózis kezelésénél alkalmazható dózis nagyságát minden egyes beteg esetében az orvosnak kell meghatározni. A dózis változhat a pszichózis típusától és a páciens méretétől, korától és válaszreakciójától függően. A klinikailag hatásosan alkalmazott antipszichotikus riszperidonnal összehasonlítva a találmány szerinti vegyületek aktivitásprofilját és hatását, úgy véljük, hogy körülbelül 5 mg/nap kezdő dózis, mely dózist fokozatosan napi körülbelül 75 mg/nap dózisra emelünk, humán betegek esetében a kívánt dózisszintet szolgáltatja.

A következő példákban a találmány szerinti vegyületek reprezentánsainak előállítását mutatjuk be.

1. intermedier előállítási példa

3-Allil-oxi-4-metoxi-nitro-benzol

97,5 g (0,51 mól) 5-nitro-guajakol-sót feloldunk 1 I dimetil-formamidban (DMF), majd az oldathoz 1,5 ekvivalens allil-bromidot adunk. A reakcióelegyet 65 °C hőmérsékleten 2 órán át melegítjük; ez alatt az idő alatt a sötét szín kivilágosodik, és a vékonyréteg-kromatográfiás analízis [CH₂CI₂/hexán (1:1)] a kiindulási anyag elfogyását jelzi. Az oldószert ezután vákuum alkalmazásával eltávolítjuk, és a maradékot vízzel mossuk. A terméket szűréssel izoláljuk és vákuum alkalmazásával vízmentesítjük. 112 g halványsárga színű, szilárd anyagot kapunk. Egy kis termékmintát átkristályosítunk, olvadáspont: 93-94 °C.

2. intermedier előállítási példa 2-Allil-oxi-4-nitro-fenol

I dimetil-szulfoxidhoz 750 ml, 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és a kapott reakcióelegyet 65 °C hőmérsékletre melegítjük. Az oldathoz az 1. intermedier előállítási példában kapott halványsárga színű, szilárd 3-allil-oxi-4-metoxi-nitro-benzolt kis adagokban, 30 perc alatt hozzáadjuk, majd a kapott reakcióelegy hőmérsékletét 95 °C-ra emeljük, és ezen a hőmérsékleten tartjuk 3 órán át, mely időtartam alatt a kiindulási anyag elfogy. A reakcióelegyet ezután lehűtjük és 1 I jég és 1 I, 2 n sósavoldat elegyébe öntjük. Szűréssel 73 g nyersterméket, ami homogén a VRK analízis alapján [CH₂CI₂/hexán (1:1)] kívánt terméket izolálunk világosbarna színű, szilárd anyag formájában. A kapott anyagot feloldjuk hexán/diklór-metán (1:1) elegyében, majd szilikagélen átszűrjük. 68 g halványsárga színű, szilárd anyagot kapunk, amit etil-acetát/hexán elegyéből átkristályosítunk. Olvadáspont: 61-62 °C. Az első kristályosításnál kapott vizes anyalúgot 2 I etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot nátrium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük, majd evaporáljuk. Sötét színű, olajos anyagot kapunk, amit szilícium-oxiddal töltött kromatográfiás oszlopon tisztítunk, eluensként CH₂CI₂/hexán (1:1) elegyet alkalmazva. 12 g cím szerinti vegyületet kapunk sárga színű, szilárd anyag formájában. 2 térfogat% metanolt tartalmazó kloroformmal történő elúcióval 12 g sötét színű, olajos anyagot kapunk, ami vákuum alkalmazásával lassan kristályosodik. Ez a termék a Claisen-termék, 3-allil-4-nitro-katechin.

3. intermedier előállítási példa 2-(2-Allil-oxi-4-nitro-fenoxi-metil)-oxirán

I térfogatú lombikba 20 g (0,50 mól) nátrium-hidridet (60 tömeg%-os, ásványolajos diszperzió) helyezünk, és 500 ml hexánnal mossuk. Ezt követően a lombikba 1 I DMF-et mérünk be, majd ezt követően a 2. intermedier előállítására vonatkozó példában kapott 77 g (0,40 mól) 2-allil-oxi-4-nitro-fenolt adagolunk kis adagokban argongáz-atmoszféra alatt. A kapott reakcióelegyet 30 percen át szobahőmérsékleten és argongáz-atmoszférában kevertetjük, majd 108 g (0,48 mól) (R)-glicidil-tozilátot adunk hozzá, és a kapott reakcióelegyet 70-75 °C hőmérsékleten, nitrogéngáz-atmoszférában egy éjszakán át melegítjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, a DMF-et vákuum alkalmazásával eltávolítjuk, és a maradékhoz 1 I diklór-metánt adunk. Az oldatot 500 ml, 2 n sósavoldattal, 500 ml telített nátrium-hidro6

HU 224 841 Β1 gén-karbonát-oldattal és 500 ml telített sóoldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton vízmentesítjük. A reakcióelegyet szűrjük és vákuum alkalmazásával bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk, eluensként hexán/diklór-metán (1:1) elegyet alkalmazva. 43 g terméket kapunk, ami a két kiindulási anyaggal szennyezett, és ezt követően 21 g tiszta terméket kapunk, ami halványsárga színű, szilárd anyag. A szennyezett anyagot 1,2 I, 10 térfogat⁰/» etil-acetátot tartalmazó hexánból átkristályosítjuk. 34 g tiszta [VRK analízis alapján homogén termék; szilikagél, hexán/diklór-metán (1:1)] (R)-2-(2-allil-oxi-4-nitrofenoxi-metil)-oxiránt kapunk. Olvadáspont: 64 °C. Elemanalízis a C₁₂H₁₃NO₅ összegképletre: számított; C%=57,37, H%=5,21, N%=5,58;

talált: C%=57,50, H%=5,21, N%=5,43.

4. intermedier előállítási példa (S)-{8-Allil-7-nitro-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il}-metanol g (80 mmol), a 3. intermedier előállítási példában előállított (R)-2-(2-allil-oxi-4-nitro-fenoxi-metil)-oxiránt mezitilénben, 155 °C hőmérsékleten, nitrogéngáz-atmoszférában 24 órán át melegítünk. A képződött sötét színű, szilárd anyag kiszűrésével 1,5 g nagyon poláros anyagot kapunk. Az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk, majd ezután szilikagélen kromatográfiás oszlopon, eluensként diklór-metánt alkalmazva a terméket tisztítjuk. 10 g kiindulási anyagot és

7,5 g kívánt, átrendezett ('S)-{8-allil-7-nitro-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il}-metanolt kapunk, ami vákuumban történő állás közben lassan kristályosodik. Olvadáspont: 67 °C. A hozam a visszakapott kiindulási anyagra vonatkoztatva 75%.

Elemanalízis a C₁₂H₁₃NO₅ összegképletre: számított: C%=57,37, H%=5,21, N%=5,58;

talált: C%=57,26, H%=5,20, N%=5,35.

5. intermedier előállítási példa (Toluol-4-szulfonsav)-(R)-{allil-7-nitro-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il-metil}-észter

9,55 g (38,0 mmol) (S)-{8-allil-7-nitro-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)-metanolt feloldunk 465 ml piridinben, és az oldathoz 29,0 g (152 mmol) p-toluolszulfonil-kloridot adunk, majd a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten, nitrogéngáz-atmoszférában egy éjszakán át kevertetjük. A reakcióelegyhez vizet adunk a feleslegben lévő tozil-klorid kioltására, és az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. A maradékhoz diklór-metánt adunk, majd a kapott oldatot 2 n sósavoldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton vízmentesítjük. Az oldatot szűrjük, vákuum alkalmazásával bepároljuk, majd szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk, eluensként hexán/diklór-metán (1:1) elegyet alkalmazva. 12,6 g (hozam: 92%) (toluol-4-szulfonsav)-(R)-{allil-7-nitro-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il-metil)-észtert kapunk, ami állás közben lassan kristályosodik világosbarna színű, szilárd anyaggá. Olvadáspont: 60-62 °C.

Elemanalízis a C₁₉H₁₉NO₇S összegképletre:

számított: C%=56,29, H%=4,72, N%=3,45;

talált: C%=56,13, H%=4,58, N%=3,44.

6. intermedier előállítási példa (R)-[6-Nitro-3-(toluol-4-szulfonil-oxi-metil)-2,3-dihidrobenzo[1,4]-dioxin-5-il]-ecetsav

Mechanikus keverővei, csepegtetőtölcsérrel és jégfürdővel ellátott lombikba bemérünk 11,7 g (0,074 mól) kálium-permanganátot. A lombikba ezután 150 ml vizet és 1,0 g (3,7 mmol) tetrabutil-ammónium-kloridot adunk keverés közben. Az 5. intermedier előállítási példában kapott (toluolszulfonsav)-(7?J-{allil-7-nitro-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il-metil}-észtert feloldjuk 100 ml benzolban, és az oldatot a csepegtetőtölcséren át lassan a reakcióelegyhez csepegtetjük, és a reakcióelegyet további 30 percen át jégfürdőn kevertetjük. A jégfürdőt ezután eltávolítjuk, és a reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyhez ezután - miközben jégfürdőn hűtjük és jól kevertetjük - 30 g nátrium-hidrogén-szulfitot adunk, majd koncentrált sósavoldattal pH=3 értékig savanyítjuk. A megsavanyított tiszta, sárga színű oldatot etil-acetáttal extraháljuk, majd az egyesített extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton vízmentesítjük. Az oldatot bepároljuk, és a maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk, eluensként etil-acetátot alkalmazva. 6,3 g (hozam: 60%) (R)-{6-nitro-3-(toluol-4-szulfonil-oxi-metil)-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il}-ecetsavat kapunk halványsárga színű, szilárd anyag formájában. A terméket diklór-metánból átkristályosítjuk, így világossárga színű, szilárd anyagot kapunk, aminek olvadáspontja 158-159 °C.

Elemanalízis a C₁₈H₁₇NO₉S.1/4 H₂O összegképletre: számított: C%=50,52, H%=4,12, N%=3,27;

talált: C%=50,51, H%=3,83, N%=3,12.

7. intermedier előállítási példa (R)-2-(Toiuol-4-szulfonil-oxi-metil)-2,3,8,9-tetrahidro- 7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on

6,0 g (0,0142 mól), a 6. intermedier előállítási példában kapott karbonsavat finom porrá őröljük. A porhoz 300 ml vizet és 5 ml, 2,5 n nátrium-hidroxidot adagolunk addig, amíg a pH=8 nem lesz, és a kapott heterogén oldatot 30 percen át kevertetjük addig, amíg a szilárd anyag egyenletesen el nem diszpergálódott. Az elegybe ezután 1,0 g, 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort adunk, és a kapott reakcióelegyet Parr-lombikban hidrogénezzük 24 órán át, 353,6 kPa nyomáson. A katalizátort kiszűrjük és vízzel mossuk. A szűrlet térfogatát felére csökkentjük és jégfürdőn történő keverés közben 15 ml koncentrált sósavoldat adagolásával megsavanyítjuk. Fehér színű, szilárd savtermék (R)-{6-amino-3-(toluol-4-szulfonil-oxi-metil)-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il}-ecetsav csapadék formájában kiválik. A heterogén oldatot 24 órán át 50 °C hőmérsékleten melegítjük. A reakcióidő végén a VRK analízis (szilikagél; 5 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metán) azt mutatja, hogy az aminosav lassan laktámmá alakul, és a reakcióelegy rövi7

HU 224 841 Β1 desen feltisztul, majd ezután a cím szerinti vegyület fehér, szilárd csapadék formájában kiválik. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és további 1 órán át kevertetjük, majd a fehér színű, szilárd anyagot szűrjük és dietil-éterrel mossuk, majd vákuum alkalmazásával szobahőmérsékleten vízmentesítjük. A termék (R)2-(toluol-4-szulfonil-oxi-metil)-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on további átkristályosítás nélkül is tiszta; 4,2 g (hozam: 79%), olvadáspont: 225-227 °C.

Elemanalízis a C₁₈H₁₇NO_eS összegképletre: számított: C%=57,59, H%=4,57, N%=3,73;

talált: C%=57,34, H%=4,55, N%=3,69.

1. példa (S)-2-(Benzil-amino-metil)-2,3,8,9-tetrahidro7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on előállítása

0,80 g (2,13 mmol) (R)-2-(toluol-4-szulfonil-oximetil)-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-ont, 1,42 g (11,72 mmol; 99,5%) benzil-amint és 15 ml vízmentes DMSO-t tartalmazó reakcióelegyen át, erőteljes áramban nitrogéngázt buborékoltatunk. Az oldatot 75 °C hőmérsékleten 3 órán át melegítjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük és 400 ml etil-acetátot adunk hozzá. Az oldatot 6*100 ml vízzel mossuk. Az egyesített vizes extraktumot 6*50 ml etil-acetáttal visszaextraháljuk. A szerves frakciókat egyesítjük, sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük és bepároljuk. Barna színű, olajos anyagot kapunk, amit szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítunk. A szennyeződéseket 0,75 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánnal távolítjuk el. A kívánt terméket 1 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluáljuk, a termék 1,85 g (hozam: 65%) olajos anyag. A terméket izopropanolból 0,76 g (6,57 mmol) fumársavat tartalmazó forró izopropanol adagolásával kristályosítjuk. 2,21 g cím szerinti vegyület ('SJ-enantiomerjét kapjuk, világossárga színű, szilárd monofumarát.1/4 hidrát formájában. Olvadáspont: 202 °C.

Elemanalízis a C₁₈H₁₈N2O₃.C₄H₄O₄.0,25 H₂O összegképletre:

számított: C%=61,32, H%=5,26, N%=6,50; talált: C%=61,31, H%=5,01, N%=6,42.

2. példa (S)-2-(Benzil-amino-metil)-9-benzilidén-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on előállítása

A cím szerinti vegyületet melléktermékként izoláljuk, az 1. példában ismertetett reakcióelegy meghosszabbított melegítése után. Az ebben a reakcióban alkalmazott benzil-amin, amint azt ezt követőleg meghatározzuk, körülbelül 0,5 tömeg% benzaldehidet tartalmaz. A cím szerinti vegyületet szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopról izoláljuk, eluensként 0,75 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metán alkalmazásával. A kondenzációs termék narancssárga színű, olajos anyag, amit forró izopropanolban oldott fumársavoldat adagolásával kristályosítunk. 0,30 g élénk narancssárga színű (S)-enantiomer.1/2 fumarát.1/4 hidrát szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 206 °C.

Elemanalízis a C₂₅H₂₂N₂O₃.0,5 C₄H₄O₄.0,25 H₂O összegképletre:

számított: C%=70,35, H%=5,36, N%=6,08;

talált: C%=70,31, H%=5,13, N%=6,04.

3. példa (S)-2-{[3-(lndol-3-il)-propil-amino]-metil}-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on előállítása

1,5 g (4,2 mmol) (R)-2-(toluol-4-szulfonil-oximetil)-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol8-ont és 80 ml DMSO-t tartalmazó oldatot csepegtetőtölcséren át lassan 1,1 g (6,3 mmol) 3-(3-amino-propil)-indolt és 50 ml DMSO-t tartalmazó elegyhez adagoljuk, majd a kapott reakcióelegyet 75 °C hőmérsékleten 17 órán át melegítjük. A reakcióelegyből ezután a DMSO többségét eltávolítjuk vákuum alkalmazásával, majd a maradékot víz és diklór-metán/izopropanol (3:1) oldat között megosztjuk. A szerves réteget elválasztjuk és vízmentes nátrium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. A terméket szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon kromatografáljuk, eluensként először etil-acetát/hexán (7:3) elegyet, majd etil-acetátot és végül 5 térfogat% metanolt tartalmazó etil-acetátot alkalmazva. A kívánt terméket izoláljuk, 0,25 mol/l etanolos fumársavoldattal kezeljük és minimális mennyiségű hexán alkalmazásával kicsapatjuk. 70 mg cím szerinti vegyület (SJ-enantiomerjét kapjuk világosbarna színű, szilárd fumarátsó formájában.

Tömegspektrum: (m/e) 377 (M⁺).

4. példa

2-{[2-( 1 H-lndol-3-il)-etil-amino]-metil}-2,3,8,9-tetrahidro- 7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on előállítása

Kondenzátorral, hőmérővel és nitrogénbuborékoltatóval ellátott háromnyakú lombikba bemérünk 1,2 g (3,2 mmol) (7?)-2-(toluol-4-szulfonil-oxi-metil)-2,3,8,9tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-ont, 1,5 g (9,6 mmol) triptamint és 50 ml DMSO-t tartalmazó oldatot. A kapott reakcióelegyet 75 °C hőmérsékleten 5 órán át melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük és megosztjuk víz és etil-acetát között. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk és vízmentes nátrium-szulfáton vízmentesítjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon kromatografáljuk, eluensként először etil-acetátot, majd ezt követően 2,5 térfogat%, 5 térfogat%, 10 térfogat% metanolt tartalmazó etil-acetát alkalmazásával. 0,85 g (2,3 mmol) kívánt terméket kapunk szabad bázis formájában, olajos anyagként, amit feloldunk 50 ml etanol/dietil-éter (1:1) oldatban, majd az oldatot 10,3 ml 0,25 mol/l koncentrációjú fumársav etanolos oldatával kezeljük. Hexán adagolásával 0,30 g cím szerinti vegyület (S)-enantiomerjét kapjuk, törtfehér színű, szilárd hemifumarát.3/4 hidrátsó formájában. Olvadáspont: 175-176°C.

Elemanalízis a C₂₁H₂₁N₃O₃.1/2 C₄H₄O₄.3/4 H₂O összegképletre:

számított: C%=63,51, H%=5,68, N%=9,66; talált: C%=63,51, H%=5,75, N%=9,47.

HU 224 841 Β1

5. példa

2-[(3-Hidroxi-propil-amino)-metil]-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on előállítása

0,37 g (1,0 mmol) (R)-2-(toluol-4-szulfonil-oxi-metil)-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-ont és 20 ml 3-amino-1 -propanolt tartalmazó reakcióelegyet 75 °C hőmérsékleten 15 órán át melegítünk. A heterogén reakcióelegy ez alatt az idő alatt feltisztul. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, majd diklór-metán/IPA (3:1) oldat és sóoldat között megosztjuk. A vizes réteget elválasztjuk és diklór-metán/IPA (3:1) oldattal extraháljuk. Az egyesített extraktumot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk az amino-propanol eltávolítására, majd vízmentes nátrium-szulfáton vízmentesítjük, és ezt követően vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot bázikus alumínium-oxiddal töltött kromatográfiás oszlopon kromatografáljuk, eluensként 5 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metán alkalmazásával. 0,2 g (hozam: 72%) kívánt terméket kapunk szabad bázis formájában. A szabad bázist feloldjuk 10 ml etanolban, majd feleslegben lévő 0,25 mol/l fumársav etanolos oldattal kezeljük. A terméket hexánnal kicsapatjuk. 0,090 g cím szerinti vegyület (SJ-enantiomerjét kapjuk, halványsárga színű, szilárd hemifumarát. 1/4 hidrátsó formájában. Olvadáspont: 192-193 °C.

Elemanalízis a C₁4H₁₈N₂O₄.1/2 C₄H₄O₄.1/4 H₂O összegképletre:

számított: C%=56,38, H%=6,06, N%=8,22; talált: C%=56,31, H%=6,13, N%=8,00.

6. példa (S)-2-(Benzil-amino-metil)-2,3,9,10-tetrahidro- 7H-1,4-dioxino[2,3-f]kinolin-8-on előállítása

Nitrogéngáz-bevezetővel, csepegtetőtölcsérrel és hőmérővel ellátott 100 ml térfogatú gömblombikba bemérünk 11,00 ml (11,00 mmol) 1 mol/l koncentrációjú BH₃.THF oldatot. Az oldatot jégfürdő alkalmazásával 0 °C hőmérsékletre hűtjük. Az oldatba ezt követően 10 perc alatt 10 ml vízmentes THF-ben oldott 2,25 g (5,56 mmol) (R)-(toluol-4-szulfonsav)-(8-allil-7-nitro-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il-metil)-észtert csepegtetünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd egy éjszakán át kevertetjük. A reakcióelegyet ezt követően 0 °C hőmérsékletre hűtjük, majd 2,42 ml abszolút etanolt és 6,16 ml (18,5 mmol) 3 n nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk hozzá. Néhány perc eltelte után 20 perces időperiódus alatt a reakcióelegyhez 4,2 ml, 30 tömeg%-os vizes hidrogén-peroxid-oldatot adagolunk. A reakcióelegyet 3 órán át 48 °C hőmérsékletre melegítjük, majd 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és ezt követően 6,08 g kálium-karbonátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 0,5 órán át kevertetjük, majd egy éjszakán át állni hagyjuk. A következő reggelre a szilárd anyag eltűnik. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük és bepároljuk. 1,20 g (hozam: 51%) (R)-(toluol-4-szulfonsav)-[8(3-hidroxi-propil)-7-nitro-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il-metil]-észtert kapunk tiszta, viszkózus olajos anyag formájában.

Mágneses keverővei, hőmérővel, nitrogéngáz-bevezetővel és csepegtetőtölcsérrel ellátott 50 ml térfogatú, háromnyakú gömblombikba bemérünk 1,24 g (9,25 mmol) kálium-permanganátot, 15 ml vizet és 0,17 g tetra(n-butil)-ammónium-kloridot. A bíborvörös színű oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtjük, majd az előző lépésben előállított 1,20 g (2,84 mmol) (R)-(toluol-4-szulfonsav)-[8-(3-hidroxi-propil)-7-nitro-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il-metil]-észtert és 10,3 ml benzolt tartalmazó oldatot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át kevertetjük, majd 4,40 g nátrium-hidrogén-szulfitot adunk hozzá. Ötperces kevertetés után a reakcióelegy színe kivilágosodik. További 10 perces kevertetés után a reakcióelegyhez 4 n izopropanolos sósavoldatot adunk körülbelül pH=1 érték eléréséig. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget 4*50 ml sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük és bepároljuk. 0,95 g (hozam: 77%) (R)-3-[6-nitro-3-(toluol-4-szulfonil-oxi-metil)-2,3dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il]-propionsavat kapunk tiszta, sárga színű, olajos anyag formájában.

0,95 g (2,17 mmol) (R)-3-[6-nitro-3-(toluol-4szulfonil-oxi-metil)-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-iljpropionsavat feloldunk 80 ml izopropanolban, és az oldatot Parr-lombikba helyezzük. Az oldathoz 50 ml vizet, 0,83 g, 2,5 n nátrium-hidroxid-oldatot és 30 ml metanolt adunk. Az oldatot erőteljes nitrogéngázárammal átöblítjük, majd 0,32 g, 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládíumkatalizátort adunk hozzá. A reakcióelegyet Parr-készülékben hidrogénezzük 387,6 kPa nyomáson. 20 óra eltelte után a reakcióelegyet szűrjük, és a katalizátort vízzel mossuk. A vizes szűrlethez 2,3 ml koncentrált sósavoldatot adunk, majd a kapott oldatot egy éjszakán át 55 °C hőmérsékleten melegítjük. Az oldatot ezután lehűtjük. A csapadékot kiszűrjük és vákuum alkalmazásával vízmentesítjük. 0,45 g (R) -2-(tozil-oxi-metil)-2,3,9,10-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-f]kinolin-8-ont kapunk.

0,45 g (1,16 mmol) (R)-2-(toluol-4-szulfonil-oximetil)-2,3,9,10-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-f]kinolin-8-ont, 0,68 g (6,33 mmol, 99,5%) benzil-amint és 15 ml vízmentes DMSO-t tartalmazó reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában, 7 órán át 80 °C hőmérsékleten melegítünk. A reakcióelegyhez 150 ml vizet adunk, majd az oldatot etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük, majd bepároljuk. Világosbarna színű, szilárd anyagot kapunk, amit szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítunk. A szennyeződéseket 0,75 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluáljuk. A kívánt terméket 4 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluáljuk. 0,29 g (hozam: 77%) fehér színű, szilárd anyagot kapunk, amit izopropanolból kristályosítunk 0,11 g (0,94 mmol) fumársavat tartalmazó forró izopropanolos oldat adagolásával. 0,32 g cím szerinti vegyület (S) -enantiomerjét kapjuk fehér színű, szilárd monofumarátsó formájában. Olvadáspont: 219 °C.

HU 224 841 Β1

Elemanalízis a C₁₉H2oN₂0₃.C₄H₄04 összegképletre: számított: C%=62,72, H%=5,49, N%=6,36;

talált: C%=62,34, H%=5,32, N%=6,19.

7. példa

2-[(4-Metil-benzil-amino)-metil]-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on előállítása

0,80 g (2,13 mmol) (R)-2-(toluol-4-szulfonil-oximetil)-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-ont, 1,42 g (11,7 mmol) 4-metil-benzil-amint és 15 ml vízmentes DMSO-t tartalmazó reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában 4 órán át 85 °C hőmérsékleten melegítünk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük és megosztjuk 75 ml etil-acetát és 200 ml ionmentes víz között. A szerves fázist sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük, majd bepároljuk. Barnás narancssárga színű, olajos anyagot kapunk, amit szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon kromatografálunk. A szennyeződések eltávolítására 0,75 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánt alkalmazunk. A kívánt termék eluálására 2 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánt alkalmazunk. 0,40 g (hozam: 58%) terméket izolálunk olajos anyag formájában. Az olajos anyagot izopropanolból kristályosítjuk 0,16 g (1,36 mmol) fumársavat tartalmazó forró izopropanol adagolásával. 0,39 g cím szerinti vegyület (S)-enantiomerjét kapjuk törtfehér színű, szilárd fumarátsó formájában, ami további 0,5 ekvivalens fumársavval szennyezett. Olvadáspont: 204-205 °C. Elemanalízis a C₂5H2₆N₂O9.1,5 C₄H₄O₄ összegképletre:

számított: C%=60,24, H%=5,26, N%=5,62; talált: C%=60,18, H%=5,26, N%=5,79.

8. példa

2-Amino-metil-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on előállítása

3,0 g (8,0 mmol) (R)-2-(toluol-4-szulfonil-oximetil)-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-ont és 1,6 g (24,0 mmol) nátrium-azidot bemérünk 300 ml DMF-be, majd a kapott reakcióelegyet 15 órán át 45 °C hőmérsékleten melegítjük. Ezt követően a DMF többségét eltávolítjuk, és a maradékot megosztjuk diklór-metán és víz között. A diklór-metános réteget elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfáton vízmentesítjük, majd bepároljuk. A maradék további tisztítás nélkül elég tiszta és azonosítható a kívánt termékkel az (S)-2-azido-metil-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on. A 0,8 g (3,2 mmol) aliquot mennyiségű azidot 50 ml etanolban hidrogénezünk 100 mg, 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor alkalmazásával, 15 órán át. A kapott elegyet 4 n izopropanolos sósavoldattal pH<3 értékig megsavanyítjuk. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot feloldjuk 90 térfogat%-os vizes etanolban, majd dietil-éterrel a terméket kicsapatjuk. 0,7 g (hozam: 85%) cím szerinti vegyület (S)-enantiomerjét kapjuk fehér színű, szilárd hidroklorid.1,25 hidrátsó formájában. Olvadáspont: 278-280 °C.

Elemanalízis a C₁₁H₁₂N₂O₃.HCI.1,25 H₂O összegképletre:

számított: C%=47,32, H%=5,59, N%=10,03; talált: c%=47,48, H%=5,44, N%=10,08.

9. példa

2-(Ciklohexil-metil-amlno-metil)-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on előállítása

0,80 g (2,13 mmol) (R)-2-(toluol-4-szulfonil-oximetil)-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-ont és 1,33 g (11,7 mmol) ciklohexil-metil-amint bemérünk 15 ml vízmentes DMSO-ba, és a kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában, 80 °C hőmérsékleten 6 órán át melegítjük. A reakcióelegyet ezután lehűlni hagyjuk, majd megosztjuk 100 ml etil-acetát és 150 ml ionmentes víz között. A szerves réteget sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük, majd bepároljuk. Fekete színű, olajos anyagot kapunk, amit szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítunk. A szennyeződések eltávolítására 0,75 térfogat% metanoltartalmú diklór-metánt alkalmazunk. A kívánt terméket 2 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluáljuk. Vákuumban történő bepárlás után 0,38 g (hozam: 56%) kívánt terméket kapunk olajos anyag formájában, amit izopropanolból kristályosítunk 0,15 g (1,3 mmol) fumársavat tartalmazó forró izopropanol adagolásával. 0,39 g cím szerinti vegyület (S)-enantiomerjét kapjuk, törtfehér színű, szilárd monofumarát.0,5 hidrátsó formájában. Olvadáspont: 187-188 °C.

Elemanalízis a C₁₈H₂₄N₂O₃.C₄H₄O₄.0,5 H₂O összegképletre:

számított: C%=59,85, H%=6,62, N%=6,34; talált: C%=59,81, H%=6,61, N%=6,28.

10. példa

2-{[2-(Piridin-3-il)-etil-amino]-metil}-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on előállítása

0,80 g (2,1 mmol) (R)-2-(toluol-4-szulfonil-oximetil)-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-ont és 1,30 g (10,6 mmol) 3-(2-amino-etil)-piridint bemérünk 15 ml vízmentes DMSO-ba, majd a kapott reakcióelegyet 9 órán át nitrogéngáz-atmoszférában 85 °C hőmérsékleten melegítjük. A reakcióelegyet ezután lehűlni hagyjuk, majd megosztjuk diklór-metán és ionmentes víz között. A vizes réteget további diklór-metánnal extraháljuk. A szerves frakciókat egyesítjük, sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük és bepároljuk. Narancssárga színű, olajos anyagot kapunk, amit szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítunk. A szennyeződések eltávolítását 0,75 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánnal végezzük. A kívánt terméket 3-5 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluáljuk. Az eluátum vákuum alkalmazásával történő bepárlása után 0,48 g (hozam: 69%) bézs színű, szilárd anyagot kapunk, amit izopropanolból kristályosítunk 4 n izopropanolos sósavoldat adagolásával. 0,27 g cím szerinti vegyület (S)-enantiomerjét kapjuk halványsárga színű, szilárd dihidroklorid.0,75 hidrátsó formájában. Olvadáspont: 174-176 °C.

HU 224 841 Β1

Elemanalízis a C₁₈H₁₉N₃O3.2 HCI.0,75 H₂O összegképletre:

számított: C%=52,50, H%=5,51, N%=10,00; talált: C%=52,19, H%=6,29, N%=10,00.

11. példa

2-{[3-(3-Dimetil-amino-fenoxi)-propil-amino]metil}-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on előállítása

0,80 g (2,13 mmol) (R)-2-(toluol-4-szulfonil-oximetil)-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-ont és 2,07 g (10,6 mmol) 3-(3-dimetil-amino-fenoxi)-propil-amint bemérünk 15 ml vízmentes DMSO-ba, majd a kapott reakcióelegyet 4 órán át nitrogéngáz-atmoszférában 85 °C hőmérsékleten melegítjük. A reakcióelegyet ezután 150 ml diklór-metánhoz adjuk, és az oldatot 6*40 ml vízzel mossuk. A szerves fázist sóoldattal mossuk és magnézium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. Barna színű, olajos anyagot kapunk, amit szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítunk. A szennyeződések eltávolítását 0,75 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánnal végezzük. A kívánt terméket 12 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluáljuk. Az eluátum vákuumban történő bepárlása után 0,27 g (hozam: 32%) olajos anyagot kapunk, amit izopropanolból kristályosítunk 0,086 g (0,75 mmol) fumársavat tartalmazó forró izopropanol adagolásával. 0,17 g cím szerinti vegyület (S)-enantiomerjét kapjuk barna színű, szilárd monofumarátsó formájában. Olvadáspont: 136-138 °C.

Elemanalízis a C₂₂H₂₇N₃O4.C₄H4O4 összegképletre: számított: C%=60,81, H%=6,08, N%=8,18; talált: C%=61,17, H%=6,21, N%=8,3.

12. példa

2-{[(Tiofen-2-il-metil)-amino]-metil}-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on előállítása

0,80 g (2,13 mmol) (R)-2-(toluol-4-szulfonil-oximetil)-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-ont és 1,45 g (11,80 mmol) tiofén-2-metil-amint bemérünk 15 ml vízmentes DMSO-ba, majd a kapott reakcióelegyet 6 órán át nitrogéngáz-atmoszférában 85 °C hőmérsékleten melegítjük. A reakcióelegyet ezután 150 ml diklór-metánhoz adjuk, majd az oldatot 6*40 ml vízzel mossuk. A szerves fázist sóoldattal mossuk és magnézium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. Sötét narancssárga színű, olajos anyagot kapunk, amit szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítunk. A szennyeződéseket 0,75 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metán alkalmazásával távolítjuk el. A kívánt terméket 1 -2 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluáljuk. Az eluátum vákuumban történő bepárlása után 0,44 g (hozam: 54%) olajos anyagot kapunk. A nyersterméket izopropanolból kristályosítjuk 0,18 g (1,5 mmol) fumársavat tartalmazó forró izopropanol adagolásával. 0,48 g cím szerinti vegyület (S)-enantiomerjét kapjuk világossárga színű, szilárd monofumarát.1/4 hidrátsó formájában. Olvadáspont: 210-211 °C.

Elemanalízis a C-i6H₁₆N₂O₃S.C₄H4O4.0,25 H₂O összegképletre:

számított: C%=54,98, H%=4,73, N%=6,41; talált: C%=55,03, H%=4,70, N%=6,23.

13. példa

2-{[3-(Kinolin- 7-il-oxi)-propil-amino]-metil}-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on előállítása

0,80 g (2,13 mmol) (R)-2-(toluol-4-szulfonil-oximetil)-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol8-ont és 2,15 g (10,6 mmol) 3-(kinolin-7-il-oxi)-propil-amint bemérünk 15 ml vízmentes DMSO-ba, majd a kapott reakcióelegyet 6 órán át nitrogéngáz-atmoszférában 85 °C hőmérsékleten melegítjük. A reakcióelegyet ezután 150 ml diklór-metánhoz adjuk, majd az oldatot 6x40 ml vízzel mossuk. A szerves fázist sóoldattal mossuk és magnézium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. Sötétbarna színű, olajos anyagot kapunk, amit szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítunk. A szennyeződéseket 0,75 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metán alkalmazásával távolítjuk el. A kívánt terméket 4-5 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluáljuk. Az eluátum vákuumban történő bepárlása után 0,30 g (hozam: 35%) bézs színű, szilárd anyagot kapunk. A nyersterméket izopropanolból kristályosítjuk 4 n izopropanolos sósavoldat adagolásával. 0,14 g cím szerinti vegyület (S)-enantiomerjét kapjuk világossárga színű, szilárd dihidroklorid.hidrátsó formájában. Olvadáspont: 176-177 °C.

Elemanalízis a C₂₃H₂3N₃O4.2 HCI.H₂O összegképletre:

számított: C%=55,65, H%=5,48, N%=8,46; talált: C%=55,48, H%=5,98, N%=8,36.

14. példa

2-{[(Adamantán-1-il-metil)-amino]-metil}-2,3,8,9-tetrahidro- 7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on előállítása

0,70 g (1,87 mmol) (R)-2-(toluol-4-szulfonil-oximetil)-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-ont és 1,55 g (9,35 mmol) 1-adamantán-metilamint bemérünk 15 ml vízmentes DMSO-ba, majd a kapott reakcióelegyet 6 órán át nitrogéngáz-atmoszférában 85 °C hőmérsékleten melegítjük. A reakcióelegyet ezután 150 ml etil-acetáthoz adjuk, majd az oldatot 6x40 ml vízzel mossuk. A szerves fázist sóoldattal mossuk és magnézium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. Sötétbarna színű, olajos anyagot kapunk, amit szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítunk. A szennyeződéseket 0,75 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metán alkalmazásával távolítjuk el. A kívánt terméket 1-2 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluáljuk. 0,51 g (hozam: 74%) kívánt terméket kapunk bézs színű, szilárd anyag formájában. A nyersterméket izopropanolból kristályosítjuk 0,18 g (1,5 mmol) fumársavat tartalmazó forró izopropanol adagolásával. 0,49 g cím szerinti vegyület (S)-enantiomerjét kapjuk törtfehér színű, szilárd monofumarát.1/2 hidrátsó formájában. Olvadáspont: 210-211 °C.

HU 224 841 Β1

Elemanalízis a C₂₂H₂₈N₂O₃.C₄H₄O₄.0,5 H₂0 összegképletre:

számított: C%=63,25, H%=6,78, N%=5,67; talált: C%=63,23, H%=6,87, N%=5,60.

15. példa (R)-1-(Benzil-amino-metil)-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on előállítása

2,0 g (5,3 mmol) (S)-2-(toluol-4-szulfonil-oximetil)-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-ont, amit az (R)-enantiomerrel a fentiekben ismertetett azonos módon állítunk elő az (RJ-glicidil-tozilátot (S)-glicidil-toziláttal helyettesítve, 2,9 ml (26,7 mmol) benzil-amint nitrogéngáz-atmoszféra alatt 20 ml friss DMSO-ba bemérünk. A kapott reakcióelegyet 3 órán át kevertetés közben 75-80 °C hőmérsékleten melegítjük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, majd megosztjuk etil-acetát és sóoldat között. A DMSO-s réteget etil-acetáttal extraháljuk, majd az etil-acetátos extraktumot vízzel mossuk a DMSO maradékának eltávolítására, és ezt követően vízmentes nátrium-szulfáton vízmentesítjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetátot alkalmazva. 1,4 g (4,5 mmol, 83%) várt terméket kapunk szabad bázis formájában, ami vákuum alkalmazása mellett megszilárduló olajos anyag. A szabad bázist feloldjuk 20 ml etanolban, majd 10 ml, 0,25 mol/l koncentrációjú fumársav etanolos oldatával kezeljük. A terméket dietil-éter adagolásával kicsapatjuk. A cím szerinti vegyületet halványsárga színű, szilárd fumarátsó formájában kapjuk. Olvadáspont: 195-196 °C. A termék - amelynek farmakológiai vizsgálati eredményeit a leírásunkban közöljük - királis, nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel meghatározva 9% (S)-enantiomert tartalmaz. Elemanalízis a C₁₈H₁₈N₂O3.C₄H₄O4 összegképletre: számított: C%=61,97, H%=5,20, N%=6,57;

talált: C%=61,96, H%=5,13, N%=6,51.

16. példa

2-(Pentil-amino-metil)-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on előállítása

0,80 g (2,13 mmol) (R)-2-(toluol-4-szulfonil-oximetil)-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-ont és 0,93 g (10,6 mmol) pentil-amint bemérünk 15 ml vízmentes DMSO-ba, majd a kapott reakcióelegyet 6 órán át nitrogéngáz-atmoszférában 85 °C hőmérsékleten melegítjük. A reakcióelegyet ezután 150 ml diklór-metánhoz adjuk, majd az oldatot 6*40 ml vízzel mossuk. A szerves fázist sóoldattal mossuk és magnézium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. Sötétbarna színű, olajos anyagot kapunk, amit szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítunk. A szennyeződéseket 0,75 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metán alkalmazásával távolítjuk el. A kívánt terméket 1-2 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluáljuk. Az eluátum vákuumban történő bepárlása után 0,20 g (hozam: 32%) olajos anyagot kapunk. A nyersterméket izopropanolból kristályosítjuk 0,090 g (0,77 mmol) fumársavat tartalmazó forró izopropanol adagolásával. 0,10 g cím szerinti vegyület (S)-enantiomerjét kapjuk törtfehér színű, szilárd hemifumarát formájában. Olvadáspont: 238-239 °C.

Elemanalízis a C₁₆H₂₂N₂O₃.0,5 C₄H₄O₄ összegképletre:

számított: C%=62,05, H%=6,94, N%=8,04; talált: C%=61,54, H%=6,89, N%=7,92.

17. példa

2-[(4-Metoxi-benzil-amino)-metil]-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on előállítása

1,00 g (266 mmol) (R)-2-(toluol-4-szulfonil-oximetil)-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol8-ont és 1,40 ml (10,7 mmol) 4-metoxi-benzil-amint bemérünk 10 ml vízmentes DMSO-ba, majd a kapott reakcióelegyet 3,5 órán át nitrogéngáz-atmoszférában 85 °C hőmérsékleten melegítjük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, majd 150 ml vizet adunk hozzá, és a vizes oldatot 2*250 ml, 35 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradék olajos anyagot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk, eluensként 2 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánt alkalmazva. Az eluátum vákuumban történő bepárlása után 0,51 g (hozam: 64%) cím szerinti vegyületet kapunk szabad bázis formájában. A terméket etanolból kristályosítjuk 1 ekvivalens fumársav adagolásával. 0,44 g cím szerinti vegyület (S)-enantiomerjét kapjuk törtfehér színű, szilárd fumarát.1/4 hidrátsó formájában. Olvadáspont: 205-205,5 °C.

Elemanalízis a C₁₉H₂₀N₂O₄.C₄H₄O₄.0,25 H₂O összegképletre:

számított: C%=59,93, H%=5,36, N%=6,08; talált: C%=59,93, H%=5,23, N%=6,14.

18. példa

2-(Naftalin-1 -il-metil-amino-metil)-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on előállítása

1,05 g (2,80 mmol) (R)-2-(toluol-4-szulfonil-oximetil)-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-ont és 2,05 ml (14 mmol) 1-naftalin-metil-amint bemérünk 15 ml vízmentes DMSO-ba, majd a kapott reakcióelegyet 4 órán át nitrogéngáz-atmoszférában 85 °C hőmérsékleten melegítjük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, majd 150 ml vizet adunk hozzá, és a vizes oldatot 2><250 ml, 35 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradék olajos anyagot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk, eluensként 1 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánt alkalmazva. Az eluátum vákuumban történő bepárlása után 0,27 g (hozam: 27%) cím szerinti vegyületet kapunk olajos anyag formájában. A terméket etanolból kristályosítjuk 1 ekvivalens fumársav adagolásával.

HU 224 841 Β1

0,25 g cím szerinti vegyület (S)-enantiomerjét kapjuk világossárga színű, szilárd fumarát.1/2 hidrátsó formájában. Olvadáspont: 167-168 °C.

Elemanalízis a C₂₂H₂₀N₂O₃.C₄H₄O₄.0,5 H₂O összegképletre:

számított: C%=64,34, H%=5,19, N%=5,77; talált: C%=64,19, H%=5,48, N%=5,47.

19. példa

2-(4-Trifluor-metil-benzil-amino-metil)-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on előállítása

1,03 g (2,75 mmol) (R)-2-(toluol-4-szulfonil-oximetil)-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-ont és 1,60 ml (11,2 mmol) 4-trifluor-metil-benzil-amint bemérünk 15 ml vízmentes DMSO-ba, majd a kapott reakcióelegyet 3,5 órán át nitrogéngáz-atmoszférában 85 °C hőmérsékleten melegítjük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, majd 150 ml vizet adunk hozzá, és a vizes oldatot 2*250 ml, 35 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradék olajos anyagot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk, eluensként 5 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánt alkalmazva. 0,56 g (hozam: 54%) cím szerinti vegyületet kapunk szabad bázis formájában. A terméket etanolból kristályosítjuk 1 ekvivalens fumársav adagolásával. 0,06 g cím szerinti vegyület (S)-enantiomerjét kapjuk törtfehér színű, szilárd fumarát formájában. Olvadáspont: 211-212 °C. Elemanalizis a C₁₉H₁₇F₃N₂O₃.C₄H₄O₄ összegképletre: számított: C%=55,87, H%=4,28, N%=5,67;

talált: C%=55,56, H%=3,93, N%=5,75.

20. példa

2-(4-Fluor-benzil-amino)-metil-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on előállítása

1,15 g (3,07 mmol) (R)-2-(toluol-4-szulfonil-oximetil)-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino(2,3-e]indol-8-ont és 1,56 ml (13,6 mmol) 4-fluor-benzil-amint bemérünk 15 ml vízmentes DMSO-ba, majd a kapott reakcióelegyet 3,5 órán át nitrogéngáz-atmoszférában 85 °C hőmérsékleten melegítjük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, majd 150 ml vizet adunk hozzá, és a vizes oldatot 2*250 ml, 50 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradék olajos anyagot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk, eluensként 0,75 térfogat% metánt tartalmazó diklór-metánt alkalmazva. 0,62 g (hozam: 62%) cím szerinti vegyületet kapunk szabad bázis formájában. A terméket etanolból kristályosítjuk 1 ekvivalens fumársav adagolásával. 0,69 g cím szerinti vegyület (S)-enantiomerjét kapjuk törtfehér színű, szilárd fumarát formájában. Olvadáspont: 218-220 °C. Elemanalízis a C₁₈H₁₇N₂FN₂O₃.C₄H₄O₄ összegképletre:

számított: C%=59,46, H%=4,76, N%=6,30; talált: C%=59,04, H%=4,67, N%=6,23.

21. példa

2-(4-Fenil-butil-amino)-metil-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on előállítása

1,05 g (2,80 mmol) (R)-2-(toluol-4-szulfonil-oximetil)-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-ont és 1,99 ml (12,5 mmol) 4-fenil-butil-amint bemérünk 15 ml vízmentes DMSO-ba, majd a kapott reakcióelegyet 4 órán át nitrogéngáz-atmoszférában 85 °C hőmérsékleten melegítjük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, majd 200 ml vizet adunk hozzá, és a vizes oldatot 2*300 ml, 50 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradék olajos anyagot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk, eluensként 1 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánt alkalmazva. Az eluátum vákuumban történő bepárlása után 0,26 g (hozam: 30%) cím szerinti vegyületet kapunk szabad bázis formájában. A terméket etanolból kristályosítjuk 1 ekvivalens fumársav adagolásával. 0,25 g cím szerinti vegyület (SJ-enantiomerjét kapjuk törtfehér színű, szilárd fumarát.1/4 hidrátsó formájában. Olvadáspont: 185-186 °C. Elemanalízis a C₂₁H₂₄N₂O₃.C₄H₄O₄.0,5 H₂O összegképletre:

számított: C%=62,88, H%=6,12, N%=5,87;

talált: C%=62,88, H%=6,04, N%=5,79.

22. példa

2-(4-Fluor-benzil-amino-metil)-9-(4-fluorbenzilidén)-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on előállítása

A cím szerinti vegyületet melléktermékként izoláljuk a 20. példában leírt reakcióelegy meghosszabbított melegítésével. A reakcióban alkalmazott 4-fluor-benzil-amin utólagos analízis szerint 4-fluor-benzaldehidet tartalmaz. A cím szerinti vegyületet a 20. példában ismertetett kromatográfiás módszerrel a kezdeti frakciókból izoláljuk. A kapott kondenzációs termék narancssárga színű, olajos anyag, amit fumársav forró etanolos oldatának adagolásával kristályosítunk. 0,06 g cím szerinti vegyület (Sj-enantiomerjét kapjuk narancssárga színű, szilárd 0,5 fumarát.0,5 hidrátsó formájában. Olvadáspont: 202 °C.

Elemanalízis a C₂₅H₂₀F₂N₂O₃.0,5 C₄H₄O₄.0,5 H₂O összegképletre:

számított: C%=63,27, H%=4,39, N%=5,09;

talált: C%=65,01, H%=4,53, N%=5,58.

23. példa

N-[3-{3-[(S)-(8-Oxo-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-2-il-metil)-amino]-propoxi}-fenil]-acetamid előállítása

1,04 g (2,77 mmol) (7?)-2-(toluol-4-szulfonil-oximetil)-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-ont és 2,6 g (12,5 mmol) 3-(3-acetamido-fenoxi)-propil-amint 15 ml vízmentes DMSO-ban, nitrogéngáz-atmoszférában 85 °C hőmérsékleten 3,5 órán át melegítünk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, majd 200 ml vizet adunk hozzá, és az elegyet

HU 224 841 Β1

2*250 ml 50 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradék olajos anyagot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk, eluensként 2 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metán alkalmazásával. 0,68 g (hozam: 62%) cím szerinti vegyületet kapunk szabad bázis formájában, amit etanolból kristályosítunk 1 ekvivalens fumársav adagolásával. 0,56 g cím szerinti vegyület (SJ-enantiomerjét kapjuk, világossárga színű, szilárd 1/2 fumarát.1/2 hidrátsó formájában. Olvadáspont: 197-198 °C. Elemanalízis a C₂₂H₂₅N₃O₅.0,5 C₄H₄O₄.0,5 H₂O összegképletre:

számított: C%=61,23, H%=5,93, N%=8,79; talált: C%=60,64, H%=6,06, N%=8,56.

24. példa

2-(Prop-2-inil-amino-metil)-2,3,8,8-tetrahidro7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on előállítása

1,03 g (2,75 mmol) (R)-2-(toluol-4-szulfonil-oximetil )-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-ont és 0,85 ml (12,3 mmol) propargil-amint 20 ml vízmentes DMSO-ban, nitrogéngáz-atmoszférában 85 °C hőmérsékleten 3,5 órán át melegítünk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, majd 200 ml vizet adunk hozzá, és az elegyet 2*200 ml 50 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradék olajos anyagot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk, eluensként 1 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metán alkalmazásával. 0,50 g (hozam: 71%) cím szerinti vegyületet kapunk szabad bázis formájában, amit izopropanolból kristályosítunk 1 ekvivalens fumársav adagolásával. 0,42 g cím szerinti vegyület (S)enantiomerjét kapjuk, világossárga színű, szilárd fumarát formájában. Olvadáspont: 167-168 °C.

Elemanalízis a C₁₄H₁₄N₂O₃.C₄H₄O₄ összegképletre: számított: C%=57,75, H%=4,85, N%=7,48; talált: C%=57,93, H%=5,16, N%=7,28.

25. példa

2-[(3-Trifluor-metil-benzil-amino)-metil]-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on előállítása

1,01 g (2,70 mmol) (R)-2-(toluol-4-szulfonil-oximetil)-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol8-ont és 1,75 ml (12,0 mmol) 3-trifluor-metil-benzilamint 15 ml vízmentes DMSO-ban, nitrogéngáz-atmoszférában 85 °C hőmérsékleten 4 órán át melegítünk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, majd 200 ml vizet adunk hozzá, és az elegyet 2*250 ml 50 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradék olajos anyagot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk, eluensként 2 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metán alkalmazásával. 0,20 g (hozam:

20%) cím szerinti vegyületet kapunk szabad bázis formájában, amit izopropanolból kristályosítunk 1 ekvivalens fumársav adagolásával. 0,17 g cím szerinti vegyület (SJ-enantiomerjét kapjuk, világossárga színű, szilárd 1/2 hidrátsó formájában. Olvadáspont: 158-160 °C. Elemanalízis a C₁₉H₁₇F₃N₂O₃.C₄H₄O₄.0,5 H₂O összegképletre:

számított: C%=54,87, H%=4,41, N%=5,56; talált: C%=54,70, H%=4,09, N%=5,57.

26. példa (S)-2-(Benzil-amino-metil)-2,3-dihidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8,9-dion előállítása

0,60 g (1,94 mmol) 1. példában előállított (S)-2-(benzil-amino-metil)-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-ont felveszünk 200 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatban és 150 ml metanolban, majd az oldatot 48 órán át kevertetjük - a levegővel való érintkeztetés kizárása nélkül, semlegesítjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázis bepárlása után 200 mg sötétvörös színű, olajos anyagot kapunk. Az olajos anyagot izopropanolból 79 mg (0,68 mmol) fumársavat tartalmazó forró izopropanol adagolásával kristályosítjuk. 0,12 g cím szerinti vegyület (S)-enantiomerjét kapjuk sötétvörös színű, szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 177 °C (bomlik). Elemanalízis a Ci₉H₁₇F₃N₂O₃.C₄H₄O₄ összegképletre: számított: C%=55,87, H%=4,28, N%=5,67;

talált: C%=55,56, H%=3,93, N%=5,75.

27. példa

2-[(4-Trifluor-metoxi-benzil-amino)-metil]-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on előállítása

1,0 g (2,7 mmol) (R)-2-(toluol-4-szulfonil-oximetil )-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-ont és 2,0 g (11 mmol) 4-trifluor-metoxi-benzilamint 30 ml vízmentes DMSO-ban, argongáz-atmoszférában, 90 °C hőmérsékleten 4 órán át melegítünk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, majd 400 ml etil-acetát/hexán (1:1) eleggyel hígítjuk, és ezt követően 400 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 2*250 ml vízzel és telített sóoldattal mossuk. Az elegyet nátrium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük és vákuum alkalmazásával bepároljuk. Olajos anyagot kapunk, amit szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítunk, eluensként 1 térfogat% metanolt tartalmazó kloroform alkalmazásával. 0,49 g cím szerinti vegyületet kapunk szabad bázis formájában, amit etanolból 1 ekvivalens fumársav adagolásával kristályosítunk. 0,29 g cím szerinti vegyület (S)-enantiomerjét kapjuk fehér színű, szilárd fumarátsó formájában. Olvadáspont: 201-202 °C.

Elemanalízis a C₁₉H₁₇F₃N₂O₃.C₄H₄O₄ összegképletre: számított: C%=54,12, H%=4,15, N%=5,49;

talált: C%=55,80, H%=3,97, N%=5,36.

8. intermedier előállítási példa (R)-2-(Toluol-4-szulfonil-oxi-metil)-6-metil-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin

10,1 g (56,2 mmol) (S)-(6-metil-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)-metanolt feloldunk 375 ml piridinben.

HU 224 841 Β1

Az oldathoz 21,4 g (0,11 mól) p-toluolszulfonsav-kloridot adunk, és a kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában, szobahőmérsékleten egy éjszakán át kevertetjük. A reakcióelegyet ezután jég-víz fürdőben lehűtjük, majd lassan 400 ml vízhez adjuk. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 4 órán át kevertetjük, majd az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. A maradék sötétbarna színű, olajos anyagot etil-acetátban oldjuk, majd az oldatot 2 n sósavoldattal, vízzel és telített sóoldattal mossuk és magnézium-szulfáton vízmentesítjük. Az oldatot szűrjük, vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk, eluensként 40 térfogat% hexánt tartalmazó diklór-metánt alkalmazva. 15,1 g (hozam: 89%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, olajos anyag formájában.

¹ H-NMR-spektrum (CDCI₃) δ (ppm): 7,80 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 6,61 (s, 3H), 4,40-3,90 (átlapoló, 5H), 2,40 (s, 3H), 2,20 (s, 3H).

9. intermedier előállítási példa (R)-2-(Toluol-4-szulfonil-oxi-metil)-6-metil-7-nitro-2,3dihidrobenzo[1,4]dioxin

15,1 g (50 mmol) (R)-2-(toluol-4-szulfonil-oximetil)-6-metil-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxint feloldunk 154 ml diklór-etánban, és az oldatot jég/víz fürdő alkalmazásával 0 °C hőmérsékletre hűtjük. A lehűtött oldatba 10 perc alatt salétromsavat (sűrűség: 1,49 g/cm³) és 38 ml diklór-etánt tartalmazó oldatot csepegtetünk. A kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában 0 °C hőmérsékleten 1 órán át kevertetjük, majd ezután jég adagolásával a reakciót kioltjuk. A reakcióelegyet diklór-metánnal hígítjuk, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és telített sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton vízmentesítjük. Az oldatot szűrjük és vákuum alkalmazásával bepároljuk. 16,8 g cím szerinti vegyületet kapunk sárga színű, szilárd anyag formájában.

¹ H-NMR-spektrum (DMSO-d₆) δ (ppm): 7,80 (d, 2H),

7,45 (d, 2H), 7,40 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 4,57 (m,

1H), 4,40 (m, 2H), 4,20 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,40 (s, 3H).

10. intermedier előállítási példa (R)-2-(Toluol-4-szulfonil-oxi-metil)-6-metil-7amino-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin

150 ml metanolt és 1,8 g, 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort tartalmazó szuszpenzióhoz 16,8 g (44,6 mmol) (R)-2-(toluol-4szulfonil-oxi-metil)-6-metil-7-nitro-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxint adunk. A kapott reakcióelegyet Parr-féle hidrogénezőberendezésben egy éjszakán át 395 kPa nyomáson hidrogénezzük. A reakcióelegyet ezután celiten átszűrjük, majd a katalizátort etil-acetáttal mossuk. A szűrletet vákuum alkalmazásával bepároljuk. 11,7 g cím szerinti vegyületet kapunk világossárga színű, szilárd anyag formájában.

¹ H-NMR-spektrum (DMSO-d₆) δ (ppm): 7,80 (d, 2H),

7,48 (d, 2H), 6,40 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 4,40 (s, 2H),

4,30 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 3,80 (m, 1H), 2,40 (s,

3H), 1,90 (s, 3H).

11. intermedier előállítási példa (R)-2-(Toluol-4-szulfonil-oxi-metil)-6-metil-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on

Csepegtetőtölcsérrel, hőmérővel és nitrogéngáz-bevezetővel ellátott háromnyakú lombikba bemérünk 5,56 g (41,4 mmol) etil-metil-tioacetátot és 130 ml vízmentes diklór-metánt. Az oldatot szárazjég/izopropanol fürdő alkalmazásával -78 °C hőmérsékletre hűtjük, majd 3 perc alatt 5,20 g (38,4 mmol) szulfuril-kloridot csepegtetünk hozzá. A kapott reakcióelegyhez 15 perc alatt 11,7 g (33,6 mmol) (R)-2-(toluol-4-szulfonil-oxi-metil)-6-metil-7-amino-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxint, 8,64 g (40,3 mmol) Proton Sponge-ot és 220 ml diklór-metánt tartalmazó oldatot csepegtetünk. A kapott reakcióelegyet -78 °C hőmérsékleten 2 órán át kevertetjük, majd 10 perc alatt 5,2 g (40,3 mmol) diizopropil-etil-amint csepegtetünk hozzá, és a kevertetést -78 °C hőmérsékleten további 1 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, és ezen a hőmérsékleten nitrogéngáz-atmoszférában egy éjszakán át kevertetjük. A kapott oldatot 500 ml diklór-metánnal hígítjuk, majd telített sóoldattal mossuk és magnézium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. A kapott barna színű, olajos anyagot 140 ml jégecetben feloldjuk, és a kapott oldatot 1,5 órán át nitrogéngáz-atmoszférában szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk, majd a maradékhoz 500 ml diklór-metánt adunk. Az elegyet 300 ml-es adagokban telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. Narancssárga színű, habos anyagot kapunk, amit 175 ml THF-ben feloldunk, és az oldatot megközelítőleg 100 g Raney-nikkel szuszpenziójához (vizes szuszpenzió tömege) adjuk, amit előzőleg vízzel, 0,5 tömeg%-os vizes ecetsavval, ismét vízzel, és végül THF-fel mostunk. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 48 órán át kevertetjük, majd az oldatot dekantáljuk, és a katalizátort THF-fel átmossuk. Az egyesített szerves frakció térfogatát csapadék kialakulásáig csökkentjük. Szűréssel 5,15 g (hozam: 50%) cím szerinti vegyületet izolálunk bézs színű, szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 233-235 °C.

Elemanalízis a C₁₉H₁₉NO₆S.0,25 H₂O összegképletre: számított: C%=57,93, H%=4,99, N%=3,56;

talált: C%=57,72, H%=4,96, N%=3,56.

28. példa

2-[(4-Metil-benzil-amino)-metil]-6-metil-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on

1,20 g (3,10 mmol) (R)-2-(toluol-4-szulfonil-oximetil)-6-metil-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-ont és 2,07 g (17,0 mmol) 4-metilbenzil-amint bemérünk 22 ml vízmentes DMSO-ba, és a kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában 85 °C hőmérsékleten 3,5 órán át melegítjük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük és 150 ml vizet adunk hozzá. A kapott elegyet 2*250 ml, 35 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánnal extraháljuk. Az

HU 224 841 Β1 egyesített szerves fázist sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. 0,38 g világossárga színű, szilárd anyagot kapunk, ami a cím szerinti vegyület szabad bázis formájában. Ezt a vegyületet etanolból 0,14 g (1,2 mmol) fumársav adagolásával kristályosítjuk. 0,43 g cím szerinti vegyület (S)-enantiomerjét kapjuk, sárga színű szilárd fumarát. 1/4 etanolátsó formájában. Olvadáspont: 225-227 °C.

Elemanalízis a C₂₀H₂₀N₂O₃.C₄H₄O₄.0,25 C₂H₆O összegképletre:

számított: C%=63,27, H%=5,87, N%=6,08; talált: C%=63,46, H%=5,79, N%=5,97.

29. példa

2-{[(Tiofén-2-il-metil)-amino]-metil}-6-metil-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on

1,00 g (2,57 mmol) (R)-2-(toluol-4-szulfonil-oximetil)-6-metil-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-ont és 1,42 g (12,6 mmol) tiofén-2metil-amint bemérünk 15 ml vízmentes DMSO-ba, és a kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában 90 °C hőmérsékleten 6 órán át melegítjük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük és 250 ml vizet adunk hozzá. Barna színű, szilárd csapadék válik ki, amit diklór-metánban feloldunk. Az oldatot magnézium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. Narancssárga színű, pelyhes, szilárd anyagot kapunk, amit szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítunk, eluensként 1,5 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metán alkalmazásával. 0,27 g cím szerinti vegyületet kapunk szabad bázis formájában, amit izopropanolból 0,10 g (0,90 mmol) fumársav adagolásával kristályosítunk. 0,28 g cím szerinti vegyület (S)-enantiomerjét kapjuk, világos narancssárga színű, szilárd fumarátsó formájában. Olvadáspont: 211-212 °C.

Elemanalízis a C₁₇H₁₈N₂O₃S.C₄H₄O₄ összegképletre: számított: C%=56,49, H%=4,97, N%=6,27;

talált: C%=56,21, H%=4,99, N%=6,14.

30. példa

6-Metil-2-{[(naftalin-1-il-metil)-amino]-metil}2,3,8,9-7H-tetrahidro-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on

0,80 g (2,1 mmol) (R)-2-(toluol-4-szulfonil-oximetil)-6-metil-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-ont és 1,57 g (10,3 mmol) 1-naftalinmetil-amint bemérünk 15 ml vízmentes DMSO-ba, és a kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában 90 °C hőmérsékleten 6 órán át melegítjük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük és 250 ml vizet adunk hozzá. A kapott elegyet 2*250 ml, 35 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk, így világos narancsszínű, olajos anyagot kapunk. Az olajos anyagot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk, eluensként 1,5 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metán alkalmazásával. 0,39 g cím szerinti vegyületet kapunk szabad bázis formájában, világossárga színű, szilárd anyagként. A terméket izopropanolból 0,13 g (1,2 mmol) fumársav adagolásával kristályosítjuk. 0,36 g cím szerinti vegyület (S)-enantiomerjét kapjuk világossárga színű szilárd fumarát. 1/4 etanolátsó formájában. Olvadáspont: 194-195 °C.

Elemanalízis a C₂₃H₂₂N₂O₃.C₄H₄O₄ összegképletre: számított: C%=66,11, H%=5,34, N%=5,71; talált: C%=66,03, H%=5,34, N%=5,80.

31. példa

2-(Benzil-amino-metil)-6-metil-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on

1,57 g (4,04 mmol) (R)-2-(toluol-4-szulfonil-oximetil)-6-metil-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-ont és 2,18 g (5,6 mmol) benzil-amint bemérünk 10 ml vízmentes DMSO-ba, és a kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában 85 °C hőmérsékleten 3 órán át melegítjük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük és 150 ml vizet adunk hozzá. A kapott elegyet 2*250 ml, 35 térfogat% etilacetátot tartalmazó hexánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk, így narancssárga színű, olajos anyagot kapunk. Az olajos anyagot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk, eluensként 2 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metán alkalmazásával. 1,08 g cím szerinti vegyületet kapunk szabad bázis formájában, világos bézs színű, szilárd anyagként. A terméket izopropanolból 0,42 g (3,7 mmol) fumársav adagolásával kristályosítjuk. 0,49 g cím szerinti vegyület (S)-enantiomerjét kapjuk világos bézs színű szilárd fumarát formájában. Olvadáspont: 219-220 °C. Elemanalízis a C₁₉H₂oN₂0₃.C₄H₄0₄ összegképletre: számított: C%=62,72, H%=5,49, N%=6,36;

talált: C%=62,44, H%=5,29, N%=5,57.

32. példa

2-[(4-Fluor)-benzil-amino-metil]-6-metil-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on

0,28 g (0,72 mmol) (R)-2-(toluol-4-szulfonil-oximetil)-6-metil-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-ont és 0,45 g (3,6 mmol) 4-fluorbenzil-amint bemérünk 10 ml vízmentes DMSO-ba, és a kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában 90 °C hőmérsékleten 4 órán át melegítjük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük és 150 ml vizet adunk hozzá. A kapott elegyet 2*250 ml, 35 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk, így narancssárga színű, félszilárd anyagot kapunk. Az olajos anyagot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk, eluensként 1 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metán alkalmazásával. A cím szerinti vegyületet kapjuk szabad bázis formájában, barna színű, olajos anyag formájában. A terméket izopropanolból 0,20 g (1,7 mmol) fumársav adagolásával kristályosítjuk. 0,06 g cím szerinti vegyü16

HU 224 841 Β1 let (S)-enantiomerjét kapjuk bézs színű szilárd fumarát formájában. Olvadáspont: 233-234 °C.

Elemanalízis a 0^^^03.04^04 összegképletre: számított: C%=60,26, H%=5,06, N%=6,11;

talált: C%=59,96, H%=4,87, N%=6,14.

12. intermedier előállítási példa (R)-2-(Toluol-4-szulfonil-oxi-metil)-6-fluor-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin

I piridinben feloldunk 17 g (92 mmol) (S)-(6fluor-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)-metanolt. Az oldathoz 38 g (0,20 mól) p-toluolszulfonil-kloridot adunk, és a kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában, szobahőmérsékleten 3 napon át kevertetjük. A reakcióelegyet jég-víz fürdőn lehűtjük, majd a reakcióelegyhez lassan 10 ml vizet adunk. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át kevertetjük, majd az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk, és a maradékhoz 800 ml diklór-metánt adunk. A kapott oldatot 2*500 ml 1 n sósavoldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített sóoldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton vízmentesítjük. Az oldatot szűrjük, vákuum alkalmazásával bepároljuk, és a maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk, eluensként 50 térfogat% hexánt tartalmazó diklór-metán alkalmazásával. 25,1 g (hozam: 89%) cím szerinti vegyületet kapunk törtfehér színű, szilárd anyag formájában.

¹ H-NMR-spektrum (CDCI₃) δ (ppm): 7,86 (d, 2H), 7,32 (d, 2H), 6,65 (dd, 1H), 6,58 (m, 2H), 4,34 (m, 1H),

4,20 (m, 3H), 4,00 (m, 1H), 2,43 (s, 3H).

13. intermedier előállítási példa (R)-2-(Toluol-4-szulfonil-oxi-metil)-6-fluor-7-nitro2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin

250 ml diklór-etánban feloldunk 25,1 g (74 mmol) (R)-2-(toluol-4-szulfonil-oxi-metil)-6-fluor-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxint, majd az oldatot jég-víz fürdőn 0 °C hőmérsékletre hűtjük. Az oldatba ezután 15 perc alatt

1,49 g/cm³ sűrűségű salétromsavat és 60 ml diklór-etánt tartalmazó oldatot csepegtetünk. A kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában 0 °C hőmérsékleten 2 órán át kevertetjük, majd 500 g jég adagolásával a reakciót kioltjuk. A reakcióelegyet 700 ml diklór-metánnal hígítjuk, majd telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és sóoldattal mossuk. Az oldatot nátrium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. 25 g nyersterméket kapunk, amit szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítunk, eluensként hexán/etil-acetát (1:1) elegyet alkalmazva. 21 g cím szerinti vegyületet kapunk sárga színű, szilárd anyag formájában.

¹ H-NMR-spektrum (CDCI₃) δ (ppm): 7,80 (d, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,38 (d, 2H), 6,76 (d, 1H), 4,40 (m, 2H),

4,25 (m, 2H), 4,15 (m, 1H), 2,43 (s, 3H).

14. intermedier előállítási példa (R)-2-(Toluol-4-szulfonil-oxi-metil)-6-fluor-7-amino2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin

2,0 g, 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort és 250 ml metanolt tartalmazó szuszpenzióba 21 g (55 mmol) (R)-2-(toluol-4-szulfonil-oximetil)-6-fluor-7-nitro-2,3-dihidrobenzo[1,4]d ioxi nt adunk. Az oldathoz ezután 15 ml 4 n izopropanolos sósavoldatot adunk. A kapott reakcióelegyet 20 órán át Parr-féle készülékben 340-408 kPa nyomáson hidrogéngázzal hidrogénezzük. A reakcióelegyet ezután celiten átszűrjük, majd a katalizátort további metanollal mossuk. A szűrletet vákuum alkalmazásával bepároljuk. 21,4 g cím szerinti vegyületet kapunk szürke színű, szilárd hidroklorid formájában.

¹ H-NMR-spektrum (DMSO-d₆) δ (ppm): 7,80 (d, 2H),

7,47 (d, 2H), 6,95 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 4,40 (m,

1H), 4,25 (m, 3H), 4,00 (m, 1H), 2,40 (s, 3H).

15. intermedier előállítási példa (R)-2-(Toluol-4-szulfonil-oxi-metil)-6-fluor-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on

Csepegtetőtölcsérrel, hőmérővel és nitrogéngáz-bevezetővel ellátott háromnyakú gömblombikba bemérünk 6,15 ml (48,0 mmol) etil-metil-tioacetátot és 65 ml vízmentes diklór-metánt. Az oldatot szárazjég/izopropanol fürdő alkalmazásával -78 °C hőmérsékletre hűtjük, majd az oldatba 5 perc alatt 30 ml diklór-metánt és 3,80 g (47,0 mmol) szulfuril-kloridot tartalmazó oldatot csepegtetünk. A reakcióelegy hőmérsékletét 30 percen át -78 °C-on tartjuk. A reakcióelegybe ezután 1 óra alatt 15,7 g (45,0 mmol) (R)-2-(toluol-4-szulfonil-oxi-metil)-6-fluor-7-amino-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxint, 11,7 g (47,0 mmol) Proton Sponge-ot és 140 ml diklór-metánt tartalmazó oldatot csepegtetünk. A kapott reakcióelegyet -78 °C hőmérsékleten 2 órán át kevertetjük, majd 10 perc alatt 9,5 g (54 mmol) diizopropil-etil-amint és 20 ml diklór-metánt tartalmazó oldatot csepegtetünk hozzá. A kapott reakcióelegyet további 1 órán át -78 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és ezen a hőmérsékleten nitrogéngáz-atmoszférában 8 órán át kevertetjük. A kapott oldatot 500 ml diklór-metánnal hígítjuk, telített sóoldattal mossuk. Az oldatot magnézium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradék barna színű, olajos anyagot 200 ml jégecetben feloldjuk, és az oldatot nitrogéngáz-atmoszférában, szobahőmérsékleten 10 órán át kevertetjük. Az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk, majd a maradékhoz 500 ml diklór-metánt adunk. A kapott oldatot 300 ml-es adagokban telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük és vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradék barna színű, olajos anyagot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk, eluensként 2 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metán alkalmazásával. 13,0 g (hozam: 66%) világosbarna színű szilárd anyagot kapunk, amit feloldunk 200 ml THF-ben. Az így kapott oldatot 600 ml THF és megközelítőleg 200 g Raney-nikkelt (vizes szuszpenzióként mérve) tartalmazó szuszpenzióhoz adjuk, amit előzőleg vízzel, 0,5 tömeg%-os vizes ecetsavoldattal, ismét vízzel, és végül THF-fel mostunk. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 8 órán át

HU 224 841 Β1 kevertetjük, majd az oldatot dekantáljuk, és a katalizátort THF-fel átmossuk. Az egyesített szerves fázist vákuum alkalmazásával bepároljuk, és a maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk, eluensként diklór-metánt alkalmazva. 4,54 g (hozam: 40%) cím szerinti vegyületet kapunk törtfehér színű, szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 205-206 °C. Elemanalízis a C₁₈H₁₆FNO₆S.0,25 H₂O összegképletre:

számított: C%=54,34, H%=4,18, N%=3,52; talált: C%=54,12, H%=4,24, N%=3,41.

33. példa

2-(Benzil-amino-metil)-6-fluor-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on előállítása

1,0 g (2,5 mmol) (R)-2-(toluol-4-szulfonil-oxi-metil)-6-fluor-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-ont és 1,3 g (12,5 mmol) benzil-amint bemérünk 30 ml vízmentes DMSO-ba, és a kapott reakcióelegyet argongáz-atmoszférában 80-90 °C hőmérsékleten 4 órán át melegítjük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, majd 500 ml etil-acetát/hexán (1:1) eleggyel hígítjuk. A kapott elegyet 250 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 2*250 ml vízzel mossuk, majd nátrium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük és vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk, eluensként 0,5 térfogat% metanolt tartalmazó kloroform alkalmazásával. 0,65 g cím szerinti vegyületet kapunk szabad bázis formájában, halványsárga színű, olajos anyagként. A nyersterméket metanolból 1 ekvivalens fumársav adagolásával kristályosítjuk. 0,62 g cím szerinti vegyület (S)-enantiomerjét kapjuk sárga színű, szilárd fumarátsó formájában. Olvadáspont: 205-207 °C.

Elemanalízis a C₁₈H₁7FN₂O₃.C4H₄O4 összegképletre: számított: C%=59,46, H%=4,76, N%=6,30;

talált: C%=59,34, H%=4,81, N%=6,18.

34. példa

6-Fluor-2-[(4-fluor-benzil-amino)-metil]-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on előállítása

1,0 g (2,5 mmol) (R)-2-(toluol-4-szulfonil-oximetil)-6-fluor-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-ont és 1,25 g (10 mmol) 4-fluorbenzil-amint bemérünk 30 ml vízmentes DMSO-ba, és a kapott reakcióelegyet argongáz-atmoszférában 80-90 °C hőmérsékleten 4 órán át melegítjük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, majd 500 ml etil-acetát/hexán (1:1) eleggyel hígítjuk. A kapott elegyet 250 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 2*250 ml vízzel mossuk, majd nátrium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük és vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk, eluensként 0,5 térfogat% metanolt tartalmazó kloroform alkalmazásával. 0,55 g cím szerinti vegyületet kapunk szabad bázis formájában, halványsárga színű, olajos anyagként. A nyersterméket metanolból 1 ekvivalens fumársav adagolásával kristályosítjuk. 0,50 g cím szerinti vegyület (S)-enantiomerjét kapjuk sárga színű, szilárd fumarátsó formájában. Olvadáspont: 205-207 °C.

Elemanalízis a C₁₈H₁₆F₂N₂O₃.C₄H₄O₄ összegképletre:

számított: C%=57,15, H%=4,36, N%=6,06;

talált: C%=56,85, H%=4,31, N%=5,92.

35. példa

6-Fluor-2-[(4-metil-benzil-amino)-metil]-9-(4-metilbenzilidén)-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on előállítása

1,0 g (2,5 mmol) (R)-2-(toluol-4-szulfonil-oxi-metil)-6-fluor-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-ont és 1,2 g (10 mmol) 4-metil-benzil-amint bemérünk 30 ml vízmentes toluolba, és a kapott reakcióelegyet 80 °C hőmérsékleten 4 órán át a környező atmoszférától történő védés nélkül melegítjük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, majd nagyvákuum alkalmazásával, 100 °C hőmérsékleten történő hevítéssel bepároljuk. A maradékhoz 300 ml diklór-metánt adunk, majd a kapott oldatot 250 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk, eluensként 0,5 térfogat% metanolt tartalmazó kloroform alkalmazásával. 0,51 g cím szerinti vegyületet kapunk szabad bázis formájában, sárga színű, olajos anyagként. A nyersterméket etanolból 1 ekvivalens fumársav adagolásával kristályosítjuk. 0,49 g cím szerinti vegyület (S)-enantiomerjét kapjuk narancssárga színű, szilárd fumarát.monohidrátsó formájában. Olvadáspont: 239-241 °C.

Elemanalízis a C₂₇H₂₅FN₂O₃.C₄H₄O₄.H₂O összegképletre:

számított: C%=64,35, H%=5,40, N%=4,84; talált: C%=64,65, H%=5,26, N%=4,60.

36. példa

6-Fluor-2-[(4-metil-benzil-amino)-metil]-2,3,8,9-tetrahidro- 7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on előállítása

1,0 g (2,5 mmol) (R)-2-(toluol-4-szulfonil-oxi-metil)6-fluor-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol8-ont és 1,2 g (10 mmol) 4-metil-benzil-amint bemérünk 30 ml vízmentes DMSO-ba, és a kapott reakcióelegyet argongáz-atmoszférában 80 °C hőmérsékleten 4 órán át melegítjük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, majd 500 ml etil-acetát/hexán (1:1) eleggyel hígítjuk. A kapott elegyet 250 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 2*250 ml vízzel mossuk, majd nátrium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük és vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk, eluensként 0,5 térfogat% metanolt tartalmazó kloroform alkalmazásával, és etanolból kristályosítjuk fumársav adagolásával. 0,57 g cím szerinti vegyület (S)-enantiomerjét kapjuk törtfehér színű, szilárd fumarátsó formájában. Olvadáspont: 203-204 °C. Elemanalízis a C_igHi9FN₂O₃.C₄H₄O₄ összegképletre: számított: C%=60,26, H%=5,06, N%=6,11;

talált: C%=60,13, H%=4,90, N%=6,01.

HU 224 841 Β1

37. példa

2-{[3-(3-Dimetil-amino-fenoxi)-propil-amino]-metil}6-fluor-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on előállítása

1,0 g (2,5 mmol) (R)-2-(toluol-4-szulfonil-oxi-metil)-6fluor-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-ejindol-8-ont és 1,92 g (10 mmol) 3-(3-dimetil-amino-fenoxi)-propil-amint bemérünk 30 ml vízmentes DMSO-ba, és a kapott reakcióelegyet argongáz-atmoszférában 80-90 °C hőmérsékleten 4 órán át melegítjük. A reakcióelegyet ez után szobahőmérsékletre hűtjük, majd 500 ml etil-acetát/hexán (1:1) eleggyel hígítjuk. A kapott elegyet 250 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 2*250 ml vízzel mossuk, majd nátrium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük és vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk, eluensként 1 térfogat% metanolt tartalmazó kloroform alkalmazásával. 0,25 g cím szerinti vegyületet kapunk szabad bázis formájában, halványsárga színű, olajos anyagként. A nyersterméket etanolból 1 ekvivalens fumársav adagolásával kristályosítjuk. 0,19 g cím szerinti vegyület (S)-enantiomerjét kapjuk sárga színű, szilárd fumarátsó formájában. Olvadáspont: 121-123 °C. Elemanalízis a C₂2H₂₆FN₃O4.C₄H4O4 összegképletre: számított: C%=58,75, H%=5,69, N%=7,91;

talált: C%=58,95, H%=5,73, N%=8,09.

38. példa

2-{[(Adamantan-1-il-metil)-amino]-metil}-6-fluor2.3.8.9- tetrahidro- 7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on előállítása

1,0 g (2,5 mmol) (R)-2-(toluol-4-szulfonil-oxi-metil)-6-fluor-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-ont és 1,6 g (10 mmol) 1-adamantil-metil-amint bemérünk 30 ml vízmentes DMSO-ba, és a kapott reakcióelegyet argongáz-atmoszférában 80-90 °C hőmérsékleten 4 órán át melegítjük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, majd 500 ml etil-acetát/hexán (1:1) eleggyel hígítjuk. A kapott elegyet 250 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 2x250 ml vízzel mossuk, majd nátrium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük és vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk, eluensként 0,5 térfogat% metanolt tartalmazó kloroform alkalmazásával. 0,70 g cím szerinti vegyületet kapunk szabad bázis formájában, színtelen, olajos anyagként. A nyersterméket etanolból 4 n izopropanolos sósavoldat adagolásával kristályosítjuk. 0,54 g cím szerinti vegyület (S)-enantiomerjét kapjuk pelyhes, fehér színű, szilárd hidroklorid formájában. Olvadáspont: >260 °C. Elemanalízis a C₂₂H₂₇FN₂O₃.HCI összegképletre: számított: C%=62,48, H%=6,67, N%=6,62;

talált: C%=62,13, H%=6,82, N%=6,56.

39. példa

6-Fluor-2-{[3-( 1 H-indol-3-H)-propil-amino]-metH}2.3.8.9- tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on előállítása

1,0 g (2,5 mmol) (R)-2-(toluol-4-szulfonil-oxi-metil)-6-fluor-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-ont és 1,74 g (10 mmol) 3-(3-amino-propil)-indolt bemérünk 30 ml vízmentes DMSO-ba, és a kapott reakcióelegyet argongáz-atmoszférában 80-90 °C hőmérsékleten 4 órán át melegítjük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, majd 500 ml etil-acetát/hexán (1:1) eleggyel hígítjuk. A kapott elegyet 250 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 2x250 ml vízzel mossuk, majd nátrium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük és vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk, eluensként 0,5 térfogat% metanolt tartalmazó kloroform alkalmazásával. 0,33 g cím szerinti vegyületet kapunk szabad bázis formájában, halványsárga színű, olajos anyagként. A nyersterméket etanolból 1 ekvivalens fumársav adagolásával kristályosítjuk. 0,29 g cím szerinti vegyület (S)-enantiomerjét kapjuk sárga színű, szilárd fumarátsó formájában. Olvadáspont: 133 °C.

Elemanalízis a C₂₂H₂₂FN₃O₃.C₄H₄O₄ összegképletre: számított: C%=61,05, H%=5,12, N%=8,21;

talált: C%=61,39, H%=5,40, N%=8,24.

40. példa

2-[(4-Klór-benzil-amino)-metil]-6-fluor-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on előállítása

0,55 g (1,4 mmol) (R)-2-(toluol-4-szulfonil-oxi-metil)-6-fluor-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-ont és 1,4 g (10 mmol) 4-klór-benzil-amint bemérünk 40 ml vízmentes DMSO-ba, és a kapott reakcióelegyet argongáz-atmoszférában 100 °C hőmérsékleten 6 órán át melegítjük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, majd 500 ml etil-acetát/hexán (1:1) eleggyel hígítjuk. A kapott elegyet 250 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 2*250 ml vízzel mossuk, majd nátrium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük és vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk, eluensként 0,5 térfogat% metanolt tartalmazó kloroform alkalmazásával. 0,13 g cím szerinti vegyületet kapunk szabad bázis formájában, halványsárga színű, olajos anyagként. A nyersterméket etanolból 1 ekvivalens (R)-mandulasav adagolásával kristályosítjuk. 0,06 g cím szerinti vegyület (S)-enantiomerjét kapjuk őszibarack színű, szilárd (R)-mandulasav-só formájában. Olvadáspont: 187-188 °C.

Elemanalízis a C₁₈H₁₆CIFN₂O₃.C₈H₈O₃ összegképletre:

számított: C%=60,65, H%=4,70, N%=5,44; talált: C%=60,48, H%=4,49, N%=5,37.

41. példa

6-Fluor-2-[(4-trifluor-metil-benzil-amino)-metil]2,3,8,9-tetrahidro- 7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on előállítása

0,93 g (2,37 mmol) (R)-2-(toluol-4-szulfonil-oxi-metil)-6-fluor-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-ont és 1,65 g (11,6 mmol) 4-trifluor-metílbenzil-amint bemérünk 13 ml vízmentes DMSO-ba, és a kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában 85 °C hőmérsékleten 3,5 órán át melegítjük. A reakció19

HU 224 841 Β1 elegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, majd az elegyhez 200 ml vizet adunk, és a kapott oldatot 2*250 ml etil-acetát/hexán (1:1) eleggyel extraháljuk. Az egyesített extraktumot sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük és vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk, eluensként 2 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metán alkalmazásával. 0,70 g cím szerinti vegyületet kapunk szabad bázis formájában, sárga színű, olajos anyagként. A nyersterméket etanolból 1 ekvivalens fumársav adagolásával kristályosítjuk. 0,32 g cím szerinti vegyület (S)-enantiomerjét kapjuk fehér színű, szilárd fumarát.3/4 hidrátsó formájában. Olvadáspont: 192 °C.

Elemanalízis a C₁₉H₁₆F₄N₂O₃.C₄H₄O₄.0,75 H₂O összegképletre:

számított: C%=52,53, H%=4,12, N%=5,33; talált: C%=52,27, H%=3,85, N%=5,28.

42. példa

6-Fluor-2-[(4-fenil-butil-amino)-metil]-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on előállítása

0,85 g (2,16 mmol) (R)-2-(toluol-4-szulfonil-oxi-metil)-6-fluor-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-ont és 1,55 g (9,8 mmol) 4-fenil-butil-amint bemérünk 20 ml vízmentes DMSO-ba, és a kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában 85 °C hőmérsékleten 3,5 órán át melegítjük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, majd az elegyhez 200 ml vizet adunk, és a kapott oldatot 2*250 ml etil-acetát/hexán (1:1) eleggyel extraháljuk. Az egyesített extraktumot sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük és vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk, eluensként 0,5 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metán alkalmazásával. 0,40 g cím szerinti vegyületet kapunk szabad bázis formájában, sárga színű, olajos anyagként. A nyersterméket etanolból 1 ekvivalens fumársav adagolásával kristályosítjuk. 0,33 g cím szerinti vegyület (S)-enantiomerjét kapjuk világossárga színű, szilárd hemifumarát.1/4 hidrátsó formájában. Olvadáspont: 164 °C.

Elemanalízis a C₂₁H₂₃FN₂O₃.0,5 C₄H₄O₄.0,25 H₂O összegképletre:

számított: C%=63,80, H%=5,94, N%=6,47; talált: C%=63,81, H%=5,75, N%=6,33.

16. intermedier előállítási példa 2-Allil-oxi-5-klór-fenol

I térfogatú lombikban lévő 14 g (0,35 mól) nátrium-hidridhez (60 tömeg%-os, ásványoiajos diszperzió) 500 ml hexánt adunk. A kapott elegyet rövid ideig kevertetjük, majd a szilárd anyagot ülepedni hagyjuk, és a felülúszót dekantáljuk. A maradékhoz 800 ml DMF-et adunk, majd ezt követően 47 g (0,30 mól) 5-klór-szalicilaldehidet és 50 ml DMF-et tartalmazó oldatot. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten, nitrogéngáz-atmoszférában 30 percen át kevertetjük, majd 54,5 g (0,45 mól) allil-bromidot adunk hozzá. A kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában °C hőmérsékleten 18 órán át melegítjük. Az oldószert ezt követően vákuum alkalmazásával eltávolítjuk, és a maradékhoz 1 I diklór-metánt adunk. A kapott oldatot vízzel és telített sóoldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton vízmentesítjük. Az oldatot szűrjük és 150 g (0,50-0,75 mól) 57-86%-os m-klór-peroxibenzoesavat adunk hozzá. A kapott elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezután szűrjük, és a szűrletet 3*400 ml-es adagokban telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton vízmentesítjük. Az oldatot szűrjük és vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot 750 ml metanolban feloldjuk és 150 g bázikus alumínium-oxiddal 15 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet ezután szűrjük és vákuum alkalmazásával bepároljuk. A kapott nyersterméket 500 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldat és 500 ml diklór-metán között megosztjuk. A szerves fázist további 500 ml bázissal extraháljuk, és az egyesített bázikus extraktumot 500 ml diklór-metánnal mossuk. Végül a bázikus extraktumot óvatosan megsavanyítjuk koncentrált sósavoldattal, majd 2*400 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot telített sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. 37,3 g cím szerinti vegyületet kapunk, sárga színű, olajos anyag formájában.

¹ H-NMR-spektrum (CDCI₃) δ (ppm): 6,90 (s, 1H), 6,70 (q, 2H), 6,20 (s, 1H, OH), 5,97 (m, 1H), 5,25 (q, 2H), 4,50 (d, 2H).

17. intermedier előállítási példa (R)-2-(2-Allil-oxi-5-klór-fenoxi-metil)-oxirán

I térfogatú lombikban lévő 4,0 g (79 mmol) nátrium-hidridhez (60 tömeg%-os, ásványolajos diszperzió) 300 ml hexánt adunk. A kapott elegyet rövid ideig kevertetjük, majd a szilárd anyagot ülepedni hagyjuk, és a felülúszót dekantáljuk. A maradékhoz 500 ml DMF-et adunk, majd ezt követően 14,6 g (79 mmol) 2-allil-oxi-5-klór-fenolt és 100 ml DMF-et tartalmazó oldatot. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten, nitrogéngáz-atmoszférában 30 percen át kevertetjük, majd 18,0 g (79 mmol) (R)-glicidil-tozilátot adunk hozzá. A kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában 80 °C hőmérsékleten 24 órán át melegítjük. Az oldószert ezt követően vákuum alkalmazásával eltávolítjuk, és a maradékhoz 750 ml metilén-kloridot adunk. A kapott oldatot 500 ml-es adagokban 2 n sósavoldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton vízmentesítjük. Az oldatot szűrjük és vákuum alkalmazásával bepároljuk. 20 g gumiszerű nyersterméket kapunk. A nyersterméket szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk, eluensként diklór-metánt alkalmazva. 9,2 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, olajos anyag formájában.

¹ H-NMR-spektrum (CDCI₃) δ (ppm): 6,93 (s, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,05 (m, 1H), 5,40 (d, 1H),

5,25 (d, 1H), 4,55 (d, 2H), 4,25 (dd, 1H), 3,97 (dd, 1H), 3,35 (m, 1H), 2,95 (t, 2H), 2,75 (t, 1H).

HU 224 841 Β1

18. intermedier előállítási példa (S}-(8-Allil-6-klór-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)-metanol

9,2 g (38 mmol) (R)-2-(2-allil-oxi-5-klór-fenoximetil)-oxiránt feloldunk 500 ml mezitilénben, és a kapott oldatot nitrogéngáz-atmoszférában 48 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert ezután vákuum alkalmazásával eltávolítjuk, majd a maradékhoz 500 ml etanolt adunk. Az oldathoz 50 g (0,60 mól) nátrium-hidrogén-karbonátot adunk, majd a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten, nitrogéngáz-atmoszférában 24 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet ezután szűrjük és vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékhoz 500 ml diklór-metánt adunk, majd a kapott oldatot vízzel és telített sóoldattal mossuk, ezt követően nátrium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük és vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk, eluensként kloroformot alkalmazva. 8,9 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, olajos anyag formájában.

¹ H-NMR-spektrum (CDCI₃) δ (ppm): 6,80 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,95 (m, 1H), 5,10 (d, 1H), 5,05 (d, 1H),

4,25 (m, 2H), 4,10 (m, 1H), 3,85 (m, 2H), 3,30 (m,

2H), 2,00 (széles s, 1H).

19. intermedier előállítási példa Toluol-4-szulfonsav-(R)-8-allil-6-klór-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il-metil-észter

8,9 g (37 mmol) (S)-(8-allil-6-klór-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)-metanolt feloldunk 500 ml piridinben, majd az oldathoz 14,3 g (75 mmol) p-toluolszulfonsav-kloridot adunk. A kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában, szobahőmérsékleten 3 napon át kevertetjük. A reakcióelegyhez ezután vizet adunk a feleslegben lévő tozil-klorid elbontására, majd az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. A maradékhoz 500 ml diklór-metánt adunk. A kapott oldatot 2x300 ml 2 n sósavoldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített sóoldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton vízmentesítjük. Az oldatot szűrjük és vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk, eluensként hexán/diklór-metán (1:1) elegyet alkalmazva. 10,9 g kívánt tozilátot kapunk színtelen, olajos anyag formájában.

¹ H-NMR-spektrum (CDCI₃) δ (ppm): 7,80 (d, 2H), 7,30 (d, 2H), 6,75 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,85 (m, 1H),

5,08 (s, 1H), 5,03 (d, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,20 (m,

2H), 4,05 (dd, 1H), 3,20 (m, 2H), 2,45 (s, 3H).

20. intermedier előállítási példa (R)-[7-Klór-3-(toluol-4-szulfonil-oxi-metil)-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il]-ecetsav g (87 mmol) kálium-permanganátot feloldunk 140 ml vízben, majd az oldatot vízfürdőbe helyezzük. Az oldatba 1,4 g (4,9 mmol) tetra(n-butil)-ammónium-kloridot adunk, majd a kapott oldathoz 30 perc alatt 10,9 g (28 mmol) toluol-4-szulfonsav-(R)-8-allil-6-klór-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il-metil-észtert és 100 ml benzolt tartalmazó oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át kevertetjük. A reakcióelegybe ezt követően 17 g (0,12 mól) nátrium-hidrogén-szulfitot adunk, majd az elegyet koncentrált sósavoldat adagolásával megsavanyítjuk és 2x300 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízzel és telített sóoldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton vízmentesítjük. Az oldatot szűrjük és vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk, eluensként 3 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metán alkalmazásával. 5,9 g cím szerinti vegyületet kapunk viszkózus, sárga színű, olajos anyag formájában.

¹ H-NMR-spektrum (CDCI₃) δ (ppm): 7,75 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,40 (m, 1H),

4,20 (m, 3H), 4,05 (dd, 1H), 3,50 (egybecsúszott

AB kvartett, 2H), 2,45 (s, 3H).

21. intermedier előállítási példa (R)-[7-Klór-6-nitro-3-(toluol-4-szulfonil-oxi-metil)-2,3dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il]-ecetsav

3,0 g (7,3 mmol) (R)-[7-klór-3-(toluol-4-szulfoniloxi-metil)-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5-il]-ecetsavat és 50 ml diklór-etánt tartalmazó oldathoz, amit jég/víz fürdőn hűtünk, 3,6 ml (85 mmol) salétromsavat (sűrűség:

1,49 g/cm³) és 50 ml diklór-etánt tartalmazó oldatot adunk. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd egy éjszakán át kevertetjük. A reakcióelegybe ezután jeget adagolunk a reakció kioltására, majd az elegyet 300 ml diklór-metánnal hígítjuk. Az oldatot vízzel és telített sóoldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton vízmentesítjük. Az oldatot vákuum alkalmazásával bepároljuk. 2,8 g cím szerinti vegyületet kapunk törtfehér színű, szilárd anyag formájában.

¹ H-NMR-spektrum (DMSO-d₆) δ (ppm): 12,75 (széles s, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,15 (s, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,37 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 3,45 (s, 2H), 2,40 (s, 3H).

22. intermedier előállítási példa (R)-2-(Toluol-4-szulfonil-oxi-metil)-6-klór-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on

2,8 g (6,1 mmol) (R)-[7-klór-6-nitro-3-(toluol-4szulfonil-oxi-metil)-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-5ilj-ecetsavat és 200 ml metanolt tartalmazó oldatba 100 mg platina-oxidot mérünk be. A reakcióelegyet Parr-féle berendezésben, 340 kPa nyomáson 4 órán át hidrogénezzük. A reakcióelegyet ezután celiten átszűrjük, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. 2,8 g nyers aminosavat kapunk, amit 250 ml metanolban feloldunk, majd az oldathoz 50 ml, 4 n izopropanolos sósavoldatot adunk. A kapott reakcióelegyet 50 °C hőmérsékleten, 24 órán át melegítjük. Az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk, majd a maradékhoz 400 ml etil-acetátot adunk. A kapott oldatot 200 ml vízzel, 200 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton vízmentesítjük. Az oldatot szűrjük és vákuum alkalma21

HU 224 841 Β1 zásával bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk, eluensként 1 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metán alkalmazásával. 1,4 g cím szerinti vegyületet kapunk törtfehér színű, szilárd anyag formájában.

¹H-NMR-spektrum (DMSO-d₆) δ (ppm): 10,63 (s, 1H),

7,80 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 6,75 (s, 1H), 4,55 (m,

1H), 4,35 (m, 1H), 4,20 (m, 2H), 4,03 (dd, 2H), 3,25 (AB kvartett, 2H), 2,40 (s, 3H).

43. példa

6-Klór-2-[(4-klór-benzil-amino)-metil]-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on előállítása

0,80 g (2,0 mmol) (R)-2-(toluol-4-szulfonil-oxi-metil)-6-klór-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-ont és 1,1 g (8,0 mmol) 4-klór-benzil-amint bemérünk 25 ml vízmentes DMSO-ba, és a kapott reakcióelegyet argongáz-atmoszférában 80-90 °C hőmérsékleten 4 órán át melegítjük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, majd 500 ml etil-acetát/hexán (1:1) eleggyel hígítjuk. A kapott elegyet 250 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 2x250 ml vízzel mossuk, majd nátrium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük és vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk, eluensként 0,5 térfogat% metanolt tartalmazó kloroform alkalmazásával. 0,36 g cím szerinti vegyületet kapunk szabad bázis formájában, halványsárga színű, olajos anyagként. A nyersterméket etanolból 1 ekvivalens fumársav adagolásával kristályosítjuk. 0,28 g cím szerinti vegyület (S)-enantiomerjét kapjuk világosbarna színű, szilárd fumarát.hemihidrát formájában. Olvadáspont: 207-209 °C.

Elemanalízis a Cq₈HqgCI₂N₂O₃.C₄H4O4.0,5 H₂O összegképletre:

számított: C%=52,39, H%=4,20, N%=5,55; talált: C%=52,37, H%=4,01, N%=5,61.

44. példa

6-Klór-2-[(4-metil-benzil-amino)-metil]-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on előállítása

0,80 g (2,0 mmol) (R)-2-(toluol-4-szulfonil-oximetil)-6-klór-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-ont és 1,0 g (8,0 mmol) 4-metil-benzil-amint bemérünk 25 ml vízmentes DMSO-ba, és a kapott reakcióelegyet argongáz-atmoszférában 80-90 °C hőmérsékleten 4 órán át melegítjük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, majd 500 ml etil-acetát/hexán (1:1) eleggyel hígítjuk. A kapott elegyet 250 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 2x250 ml vízzel mossuk, majd nátrium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük és vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk, eluensként 0,5 térfogat% metanolt tartalmazó kloroform alkalmazásával. 0,43 g cím szerinti vegyületet kapunk szabad bázis formájában, halványsárga színű, olajos anyagként. A nyersterméket etanolból 1 ekvivalens fumársav adagolásával kristályosítjuk. 0,32 g cím szerinti vegyület (S)-enantiomerjét kapjuk fehér színű, szilárd fumarátsó formájában. Olvadáspont: 218-219 °C.

Elemanalízis a 0₁₉Η₁₉0ΙΝ₂Ο₃.04Η₄Ο₄ összegképletre: számított: C%=58,17, H%=4,88, N%=5,90;

talált: C%=57,84, H%=4,53, N%=5,97.

45. példa

2-(Benzil-amino)-metil-6-klór-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on előállítása

0,80 g (2,0 mmol) (R)-2-(toluol-4-szulfonil-oximetil)-6-klór-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-ont és 0,86 g (8,0 mmol) benzil-amint bemérünk 25 ml vízmentes DMSO-ba, és a kapott reakcióelegyet argongáz-atmoszférában 80-90 °C hőmérsékleten 4 órán át melegítjük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, majd 500 ml etil-acetát/hexán (1:1) eleggyel hígítjuk. A kapott elegyet 250 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 2x250 ml vízzel mossuk, majd nátrium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük és vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk, eluensként 0,5 térfogat% metanolt tartalmazó kloroform alkalmazásával. 0,33 g cím szerinti vegyületet kapunk szabad bázis formájában, halványsárga színű, olajos anyagként. A nyersterméket metanolból 1 ekvivalens fumársav adagolásával kristályosítjuk. 0,28 g cím szerinti vegyület (S)-enantiomerjét kapjuk fehér színű, szilárd fumarátsó formájában. Olvadáspont: 192-193 °C.

Elemanalízis a C₁₈H₁7CIN₂O₃.C4H₄O4 összegképletre: számított: C%=57,34, H%=4,59, N%=6,08;

talált: C%=57,45, H%=4,48, N%=6,26.

46. példa

6-Klór-2-[(4-fíuor-benzil-amino)-metil]-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on előállítása

0,80 g (2,0 mmol) (R)-2-(toluol-4-szulfonil-oximetil)-6-klór-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-ont és 1,0 g (0,8 mmol) 4-fluor-benzil-amint bemérünk 25 ml vízmentes DMSO-ba, és a kapott reakcióelegyet argongáz-atmoszférában 80-90 °C hőmérsékleten 4 órán át melegítjük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, majd 500 ml etil-acetát/hexán (1:1) eleggyel hígítjuk. A kapott elegyet 250 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 2x250 ml vízzel mossuk, majd nátrium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük és vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk, eluensként 0,5 térfogat% metanolt tartalmazó kloroform alkalmazásával. 0,41 g cím szerinti vegyületet kapunk szabad bázis formájában, halványsárga színű, olajos anyagként. A nyersterméket metanolból 1 ekvivalens fumársav adagolásával kristályosítjuk. 0,29 g cím szerinti vegyület (S)-enantiomerjét kapjuk sárga színű, szilárd fumarátsó formájában. Olvadáspont: 213-214 °C.

Elemanalízis a Ο₁₈Η₁₆ΟΙΡΝ₂Ο₃.Ο₄Η₄Ο₄.0,25 H₂O összegképletre:

számított: C%=54,67, H%=4,27, N%=5,79; talált: C%=54,54, H%=4,08, N%=5,60.

HU 224 841 Β1

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Az (I) általános képletű vegyületek, illetve ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói, ahol a képletben m értéke 0 vagy 1;

és ha m értéke 0, akkor

R¹ és R² jelentése - egymástól függetlenül - hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy R¹ és R² együtt benzilidéncsoport, amely adott esetben halogénatommal vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, vagy legfeljebb 6 szénatomos alkilidéncsoport, vagy R¹ és R² azzal a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy karbonilcsoportot képez;

és ha m értéke 1, akkor

R¹ és R² jelentése hidrogénatom;

R³ jelentése hidrogén- vagy halogénatom, hidroxil-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxicsoport;

R⁴ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

n értéke 0, 1,2, 3, 4, 5 vagy 6;

Z jelentése hidrogénatom, hidroxil-, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 7-15 szénatomos policiklusos alkil-, fenilcsoport, ami adott esetben R⁵ szubsztituenssel szubsztituált, fenoxicsoport, ami adott esetben R⁵szubsztituenssel szubsztituált, naftilcsoport, ami adott esetben R⁵ szubsztituenssel szubsztituált, vagy naftil-oxi-csoport, ami adott esetben R⁵szubsztituenssel szubsztituált, heteroaril- vagy heteroaril-oxi-csoport, ahol a heteroaril- vagy heteroaril-oxi-csoport heterociklusos gyűrűje a következő lehet: tiofén-, furán-, piridin-, pirazin-, pirimidin-, indol-, indazol-, imidazol-, kromán-, kumarin-, karbosztiril-, kinolin-, benzizoxazol-, benzoxazol-, pirazol-, pírról-, tiazol-, oxazol- vagy izoxazolgyűrű, és a heterociklusos gyűrű adott esetben R⁵ szubsztituenssel szubsztituált lehet, ahol

R⁵ jelentése hidrogén- vagy halogénatom, hidroxil-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 7-12 szénatomos aril-alkoxi-, 2-6 szénatomos alkanoil-oxi-, amino-, mono- vagy dialkil-amino-csoport, ahol az alkilcsoportok 1-6 szénatomosak, 2-6 szénatomos alkán-amido- vagy 1-6 szénatomos alkán-szulfonamido-csoport.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, illetve ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói, amelyek képletében

R¹ és R² jelentése hidrogénatom, vagy R¹ és R² együtt benzilidéncsoportot képez, amely adott esetben halogénatommal vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, vagy R¹ és R² együtt - azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak - egy karbonilcsoportot képez, R⁴ jelentése hidrogénatom, m értéke 0 vagy 1, és Z jelentése hidrogénatom, hidroxil-, 1-6 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 7-15 szénatomos policiklusos alkil-, fenilcsoport, ami adott esetben az 1.

igénypontban meghatározott R⁵ szubsztituenssel szubsztituált, fenoxicsoport, ami adott esetben az 1. igénypontban meghatározott R⁵ szubsztituenssel szubsztituált, naftilcsoport, ami adott esetben az 1. igénypontban meghatározott R⁵ szubsztituenssel szubsztituált, vagy naftil-oxi-csoport, ami adott esetben az 1. igénypontban meghatározott R³ szubsztituenssel szubsztituált, heteroaril- vagy heteroaril-oxi-csoport, ahol a heteroaril- vagy heteroaril-oxi-csoport heterociklusos gyűrűje a következő lehet: tiofén-, furán-, piridin-, pirazin-, pirimidin-, indol-, indazol-, imidazol-, kromán-, kumarin-, karbosztiril-, kinolin-, benzizoxazol-, benzoxazol-, pirazol-, pírról-, tiazol-, oxazol- vagy izoxazolgyűrű, és a heterogyűrű adott esetben az 1. igénypontban meghatározott R⁵ szubsztituenssel szubsztituált lehet.
3. A 2. igénypont szerinti vegyületek, illetve ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói, melyek képletében R¹, R² és R⁴ jelentése hidrogénatom és m értéke 0.
4. Az 1. igénypont szerinti következő vegyület: 2(benzil-amino-metil)-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on, illetve ennek gyógyszerészetileg elfogadható sója.
5. Az 1. igénypont szerinti következő vegyületek: 2-(benzil-amino-metil)-9-benzilidén-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on;

2-(benzil-amino-metil)-2,3,9,10-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-f]kinolin-8-on;

2-amino-metil-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on;

2-[(2-piridin-3-il-etil-amino)-metil]-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on;

2-(4-fluor-benzil-amino-metil)-9-(4-fluor-benzilidén)-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on;

2-( prop-2-inil-am ino-meti 1)-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on;

2-{[(tiofén-2-il-metil)-amino]-metil}-6-metil-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on;
6-fluor-2-[(4-metil-benzil-amino)-metil]-9-(4-metilbenzil idén )-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on, illetve ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói.

6. Az 1. igénypont szerinti következő vegyület:

2-{[3-(1H-indol-3-il)-propil-amino]-metil)-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on, illetve gyógyszerészetileg elfogadható sója.
7. Az 1. igénypont szerinti következő vegyület:

2-{[2-(1 H-indol-3-il)-etil-amino]-metil}-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on, illetve gyógyszerészetileg elfogadható sója.
8. Az 1. igénypont szerinti következő vegyület: 2[(3-hidroxi-propil-amino)-metil]-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on, illetve gyógyszerészetileg elfogadható sója.
9. Az 1. igénypont szerinti következő vegyület:

2-[(4-metil-benzil-amino)-metil]-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on, illetve gyógyszerészetileg elfogadható sója.
10. Az 1. igénypont szerinti következő vegyület: 2(ciklo hexil-metil-am ino-meti 1)-2,3,8,9-tetrahid23

HU 224 841 Β1 ro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on, illetve gyógyszerészetileg elfogadható sója.
11. Az 1. igénypont szerinti következő vegyület: 2-{[3-(3-dimetil-amino-fenoxi)-propil-amino]-metil}2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on, illetve gyógyszerészetileg elfogadható sója.
12. Az 1. igénypont szerinti következő vegyület: 2-{[(tiofen-2-il-metil)-amino]-metil}-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on, illetve gyógyszerészetileg elfogadható sója.
13. Az 1. igénypont szerinti következő vegyület: 2-{[3-(kinolin-7-il-oxi)-propil-amino]-metil}-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on, illetve gyógyszerészetileg elfogadható sója.
14. Az 1. igénypont szerinti következő vegyület: 2-{[(adamantán-1-il-metil)-amino]-metil}-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on, illetve gyógyszerészetileg elfogadható sója.
15. Az 1. igénypont szerinti következő vegyület: 2(pentil-amino-metil)-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on, illetve gyógyszerészetileg elfogadható sója.
16. Az 1. igénypont szerinti következő vegyület: 2-[(4-metoxi-benzil-amino)-metil]-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on, illetve gyógyszerészetileg elfogadható sója.
17. Az 1. igénypont szerinti következő vegyület: 2(naftalin-1-il-metil-amino-metil)-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on, illetve gyógyszerészetileg elfogadható sója.
18. Az 1. igénypont szerinti következő vegyület: 2(4-trifluor-metil-benzil-amino-metil)-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on, illetve gyógyszerészetileg elfogadható sója.
19. Az 1. igénypont szerinti következő vegyület: 2(4-fluor-benzil-amino)-metil-2,3,8,9-tetrahidro-7H1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on, illetve gyógyszerészetileg elfogadható sója.
20. Az 1. igénypont szerinti következő vegyület: 2(4-fenil-butil-amino)-metil-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4dioxino[2,3-e]indol-8-on, illetve gyógyszerészetileg elfogadható sója.
21. Az 1. igénypont szerinti következő vegyület: N(3-{3-[(8-oxo-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-ejindol-2-il-metil)-amino]-propoxi}-fenil)-acetamid, illetve gyógyszerészetileg elfogadható sója.
22. Az 1. igénypont szerinti következő vegyület: 2-[(3-trifIuor-metil-benzil-amino)-metil]-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on, illetve gyógyszerészetileg elfogadható sója.
23. Az 1. igénypont szerinti következő vegyület: 2(benzil-amino-metil)-2,3-dihidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8,9-dion, illetve gyógyszerészetileg elfogadható sója.
24. Az 1. igénypont szerinti következő vegyület: 2[(4-trifluor-metoxi-benzil-amino)-metil]-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on, illetve gyógyszerészetileg elfogadható sója.
25. Az 1. igénypont szerinti következő vegyület: 2-[(4-metil-benzil-amino)-metil]-6-metil-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on, illetve gyógyszerészetileg elfogadható sója.
26. Az 1. igénypont szerinti következő vegyület: 6-metil-2-{[(naftalin-1-il-metil)-amino]-metil}-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-ejindol-8-on, illetve gyógyszerészetileg elfogadható sója.
27. Az 1. igénypont szerinti következő vegyület: 2(benzil-amino-metil)-6-metil-2,3,8,9-tetrahidro-7H1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on, illetve gyógyszerészetileg elfogadható sója.
28. Az 1. igénypont szerinti következő vegyület: 2-[(4-fluor)-benzil-amino-metil]-6-metil-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on, illetve gyógyszerészetileg elfogadható sója.
29. Az 1. igénypont szerinti következő vegyület: 2(benzil-amino-metil)-6-fluor-2,3,8,9-tetrahidro-7H1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on, illetve gyógyszerészetileg elfogadható sója.
30. Az 1. igénypont szerinti következő vegyület: 6-fluor-2-[(4-fluor-benzil-amino)-metil]-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on, illetve gyógyszerészetileg elfogadható sója.
31. Az 1. igénypont szerinti következő vegyület: 6-fluor-2-[(4-metil-benzil-amino)-metil]-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on, illetve gyógyszerészetileg elfogadható sója.
32. Az 1. igénypont szerinti következő vegyület: 2{[3-(3-dimetil-amino-fenoxi)-propil-amino]-metil}-6fluor-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on, illetve gyógyszerészetileg elfogadható sója.
33. Az 1. igénypont szerinti következő vegyület: 2{[(adamantán-1-il-metil)-amino]-metil}-6-fluor-2,3,8,9tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on, illetve gyógyszerészetileg elfogadható sója.
34. Az 1. igénypont szerinti következő vegyület: 6fluor-2-{[3-(1 H-indol-3-il)-propil-amino]-metil}2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on, illetve gyógyszerészetileg elfogadható sója.
35. Az 1. igénypont szerinti következő vegyület: 2-[(4-klór-benzil-amino)-metil]-6-fluor-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on, illetve gyógyszerészetileg elfogadható sója.
36. Az 1. igénypont szerinti következő vegyület: 6-fluor-2-[(4-trifluor-metil-benzil-amino)-metil]-2,3,8,9tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on, illetve gyógyszerészetileg elfogadható sója.
37. Az 1. igénypont szerinti következő vegyület: 6-fluor-2-[(4-fenil-butil-amino)-metil]-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on, illetve gyógyszerészetileg elfogadható sója.
38. Az 1. igénypont szerinti következő vegyület: 6-klór-2-[(4-klór-benzil-amino)-metil]-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on, illetve gyógyszerészetileg elfogadható sója.
39. Az 1. igénypont szerinti következő vegyület: 6-klór-2-[(4-metil-benzil-amino)-metil]-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on, illetve gyógyszerészetileg elfogadható sója.
40. Az 1. igénypont szerinti következő vegyület: 2(benzil-amino)-metil-6-klór-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,424

HU 224 841 Β1 dioxino[2,3-e]indol-8-on, illetve gyógyszerészetileg elfogadható sója.
41. Az 1. igénypont szerinti következő vegyület: 6-klór-2-[(4-fluor-benzil-amino)-metil]-2,3,8,9-tetrahidro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on, illetve gyógyszeré- 5 szetileg elfogadható sója.
42. Az (I) általános képletű vegyületek alkalmazása - ahol R¹-R⁴, Z, m és n jelentése az 1. igénypontban megadott - az agy dopamindiszregulációjának, úgymint skizofréniának, skizoeffektív rendellenességnek, Parkinson-kórnak, Tourette-szindrómának vagy hiperprolaktémiának és gyógyszerfüggőségnek a kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására.
43. Gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként egy (I) általános képletű vegyületet - ahol R¹-R⁴, Z, m és n jelentése az 1. igénypontban megadottakkal megegyezik - tartalmaz.

HU 224 841 Β1

Int. Cl.: C07D 491/056 (C)

HU 224 841 Β1

Int. Cl.: C07D 491/056

1. reakcióvázlat

HU 224 841 Β1

Int. Cl.: C07D 491/056 a reakcióvázlat

Br^ NaH, DMF

1) m-CPB A, CH₂C1₂

2) MeOH, A1₂O₃

1) TsCI, piridin OH 2) KMnO₄

HU 224 841 Β1

Int. Cl.: C07D 491/056

1b reakcióvázlat r³

1) TsCI, piridin H2.Pt/C-S, áisí ο,ΛαΧ™

2. reakcióvázlat

HU 224 841 Β1

Int. Cl.: C07D 491/056

3. reakcióvázlat

Br

NaH, DMF

1) m-CPBA 2) AI₂O₃, MeOH (ΟΗ₃)₃δί^/\θ/\ (SEMCI)

NaH, DMF

1) m-CPBA 2) A1₂O₃, MeOH

Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest

A kiadásért felel: Törőcsik Zsuzsanna főosztályvezető-helyettes

Windor Bt., Budapest