DE69636801T2

DE69636801T2 - Dioxinoderivate und ihre Verwendung als Dopamine Agonisten

Info

Publication number: DE69636801T2
Application number: DE69636801T
Authority: DE
Inventors: Gary Paul Ambler Pennsylvania Stack; Richard Eric King of Prussia Mewshaw; Byron Abel Eagleville Bravo; Young Hee Robbinsville New Jersey Kang
Original assignee: Wyeth LLC
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 1995-11-06
Filing date: 1996-10-22
Publication date: 2007-04-26
Anticipated expiration: 2016-10-23
Also published as: EP1375503A1; IL119565A; RU2178416C2; CN1084748C; CA2189524A1; DK1375503T3; PT1375503E; EP0771800A2; NO317054B1; AU701624B2; ATE349450T1; AR004284A1; NZ299693A; CZ324196A3; EP0771800A3; NO964686D0; CN1155546A; CZ291731B6; EP1726592A1; MX9605367A

Description

Hintergrund der Erfindung
Die internationale Patentanmeldung PCT WO 91/13872 offenbart Dioxino[2,3-e]indol-Derivate mit der folgenden Formel, wobei R¹ H, Alkyl, CO₂R², CONHR², Cyano, Halogen, CHO usw. ist; R² H, Alkyl, (CH₂)_mY ist; Y Cycloalkyl oder Cycloalkenyl, (sustituiertes) Phenyl, Pyridyl, Naphthyl oder Indolyl ist; m 0–6 ist; A und B O, CH₂ oder S sind; und X CH₂(CH₂)_mNR²R² ist; als serotonerge und dopaminerge Wirkstoffe, die für die Behandlung von ZNS- oder Herz-Kreislauf-Erkrankungen von Nutzen sind.
US 5,318,988 offenbart 2-Aminomethylchromane mit der folgenden Formel, die für die Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems von Nutzen sind. In dieser Gruppe von Verbindungen sind A, B und D identisch oder verschieden und bedeuten Wasserstoff, Halogen, Cyano, Azido, Nitro, Di- oder Trifluormethyl, Di- oder Trifluormethoxy, Hydroxyl oder Carboxyl, gerad- oder verzweigtkettiges Alkyl, Alkenyl, Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl, oder ein mono- oder disubstituiertes oder unsubstituiertes Amino, Amido oder Sulfonamido, oder A kann so definiert und B und D können zusammengenom men sein, um einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen carbocyclischen Ring oder heterocyclischen Ring
mit bis zu zwei S-, N- oder O-Atomen, optional mit einer oder zwei Carbonylfunktionen im Ring, und optional ringsubstituiert durch Alkyl, verzweigtes Alkyl oder Cycloalkyl zu bilden; bedeutet E eine direkte Bindung oder ein gerad- oder verzweigtkettiges Alkylen, Alkenylen oder Alkynylen; und bedeutet G Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring, der nicht über N gebunden ist und bis zu 3 Heteroatome aus der Gruppe umfassend N, O oder S hat, an die optional auch ein weiterer gesättigter, teilweise gesättigter oder aromatischer 6-gliedriger Ring ankondensiert sein kann, oder Cycloalkyl oder einen überbrückten bicarbocyclischen Ring.
US 5,126,366 , US 5,166,367 , US 5,189,171 , US 5,235,055 und US 5,245,051 beschreiben eine Reihe von antipsychotischen Wirkstoffen der Formel
wobei Z Aminophenoxy, Cumarin, Carbostyril, Chinolin oder Chroman bedeutet; R¹ und R² unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Aralkoxy, Alkanoyloxy, Hydroxy, Halogen, Amino, Mono- oder Dialkylamino, Alkanamido oder Alkansulfonamido sind oder R¹ und R² zusammen Methylendioxy, Ethylendioxy oder Propylendioxy sind; R³ Wasserstoff oder Alkyl ist; und n eine der Ganzzahlen 2, 3 oder 4 ist.
Beschreibung der Erfindung
Erfindungsgemäß ist 2-(Benzylaminomethyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on vorgesehen, das ein einzelnes Enantiomer oder ein Gemisch von Enantiomeren oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon sein kann, zur Behandlung von Schizophrenie, schizoaffektiver Störung, Parkinson-Krankheit, Tourette-Syndrom oder Hyperprolaktinämie sein kann. Bei einem weiteren Aspekt der Erfindung wird 2-(Benzylaminomethyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on, das ein einzelnes Enantiomer oder ein Gemisch von Enantiomeren oder ein pharmazeutisdch annehmbares Salz davon sein kann, zur Herstellung eines Arzneimittels verwendet, das ein partieller Agonist am postsynaptischen Dopamin-D₂-Rezeptor ist.
Diese Erfindung betrifft die R- und S-Stereoisomere des Benzodioxanmethanamins sowie Gemische der R- und S-Stereoisomere. In dieser gesamten Patentanmeldung soll der Name des Produkts dieser Erfindung die einzelnen R- und S-Enantiomere sowie Gemische der beiden umfassen, wo die absolute Konfiguration des Benzodioxanmethanamins nicht angegeben ist.
Die pharmazeutisch annehmbaren Salze sind diejenigen, die von solchen organischen und anorganischen Säuren wie Essigsäure, Milchsäure, Citronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure und ähnlich bekannten annehmbaren Säuren abgeleitet sind.
Die Verbindungen der Erfindung können durch Verfahren hergestellt werden, die als solche bekannt sind. Man kann beispielsweise Aminomethyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-one wie unten skizziert herstellen. Insbesondere wird das in geeigneter Weise substituierte Nitroguaiacol mit Allylbromid in Gegenwart einer geeigneten Base wie Natriumhydrid alkyliert und dann
durch ein Reagens wie Natriumhydroxid entmethyliert. Das resultierende 4-Nitro-2-allyloxyphenol wird dann mit Glycidyltosylat oder einem Epihalogenhydrin in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid alkyliert und in einem hochsiedenden Lösungsmittel wie Mesitylen oder Xylol erhitzt, um die Umlagerung der Allylgruppe und die Cyclisierung des Dioxanrings zu bewirken. Der resultierende primäre Alkohol wird durch Reaktion mit p-Toluolsulfonylchlorid in Gegenwart von Pyridin in das Tosylat oder alternativ durch Reaktion mit Kohlenstofftetrabromid oder Kohlenstofftetrachlorid in Kombination mit Triphenylphosphin in ein Halid umgewandelt. Die Allyl-Seitenkette wird durch oxidative Spaltung mit Kaliumpermanganat in eine Essigsäure-Komponente umgewandelt, und die Nitrogruppe wird mit Wasserstoff und Palladium auf Kohle zu einem Amin reduziert und mit wässriger Salzsäure zum Lactam cyclisiert. Der Austausch des Tosylats oder Halids durch ein in geeigneter Weise substituier tes Amin in einem hochsiedenden Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid ergibt die Titelverbindungen der Erfindung.
Das in (1) beschriebene Oxindoldioxanmethyltosylat kann auch wie oben in (1a) hergestellt werden: der in geeigneter Weise substituierte Salicylaldehyd wird mit Allylbromid in Gegenwart einer geeigneten Base wie Natriumhydrid alkyliert. Die Aldehyd-Komponente wird dann durch Behandlung mit m-Chlorperoxybenzoesäure und anschließend durch Spaltung des intermediären Formiatesters mit basischem Aluminiumoxid in Methanol zu einem Phenol umgewandelt. Das resultierende 2-Allyloxyphenol wird danach mit Glycidyltosylat oder einem Epihalogenhydrin in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid alkyliert und in einem hochsiedenden Lösungsmittel wie Mesitylen oder Xylol erhitzt, um die Umlagerung der Allylgruppe zu bewirken. Die Cyclisierung zum Benzodioxanmethanol wird durch Behandlung mit Natriumhydrogencarbonat in Ethanol vollendet. Nachdem der Alkohol über p-Toluolsulfonylchlorid in Pyridin zu einem Tosylat umgewandelt wurde, wird die Allyl-Seitenkette oxidativ mit Kaliumpermanganat zu einer Essigsäure-Komponente gespalten und erfolgt die Einführung der Nitrogruppe durch Behandlung mit Salpetersäure in Dichlorethan. Die Reduktion der Nitrogruppe und die Cyclisierung zum Lactam werden wie in (1) durchgeführt.
Das Oxindoldioxanmethyltosylat kann auch wie oben in (1b) aus dem in geeigneter Weise substituierten Benzodioxanmethanol hergestellt werden. Nachdem der Alkohol wie oben beschrieben zum Tosylat umgewandelt wurde, wird die Nitrofunktion durch Behandlung mit Salpetersäure in Dichlorethan eingeführt und in Gegenwart eines geeigneten Katalysators wie Platinoxid oder Platin auf sulfidierter Kohle mit Wasserstoff reduziert. Das Oxindol wird durch eine Modifikation des Verfahrens von Gassman et al. [J. Amer. Chem. Soc., 96, 5512 (1974)] gebildet; der resultierende Thiomethylether wird durch Behandlung mit Raney-Nickel gespalten.
Alternativ kann man die in dem oben beschriebenen Verfahren (1) verwendeten 4-Nitro-2-allyloxyphenole aus dem in geeigneter Weise 5- oder 6-substituierten Salicylaldehyd durch das unten beschriebene Verfahren (2) oder aus dem in geeigneter Weise 3- oder 4-substituierten Salicylaldehyd durch das unten beschriebene Verfahren (3) herstellen, wobei [2-(Trimethylsilyl)ethoxy]methylchlorid (SEMCI) als Hydroxy-Schutzgruppe verwendet wird, während der Aldehyd mit meta-Chlorperbenzoesäure zum Formiatester umgewandelt wird, worauf die Hydrolyse zur Hydroxygruppe folgt. Die substituierten Amine, R⁴-NH(CH₂)_n-Z, sind bekannte Verbindungen oder können ohne weiteres von einem Fachmann hergestellt werden. Die Verbindungen der Erfindung können mit herkömmlichen Verfahren in ihre Enantiomere aufgespalten oder vorzugsweise statt des Epihalogenhydrins oder racemischen Glycidyltosylats des obigen Verfahrens direkt durch Substitution von (2R)-(–)-Glycidyl-3-nitrobenzolsulfonat oder -tosylat (beim S-Benzodioxanmethanamin) oder (2S)-(+)-Glycidyl-3-nitrobenzolsulfonat oder -tosylat (beim R-Enantiomer) hergestellt werden.
Die Verbindungen dieser Erfindung sind Dopamin-Autorezeptor-Agonisten; d.h., dass sie zur Modulation der Synthese und Freisetzung des Neurotransmitters Dopamin dienen. Diese Verbindungen wirken auch als partielle Agonisten des postsynaptischen am Dopamin-D₂-Rezeptor, die je nach dem Grad der dopaminergen Stimulation als Agonisten oder Antagonisten wirken können. Sie dienen somit zur Modulation der dopaminergen Neurotransmission und sind dadurch für die Behandlung von Erkrankungen des dopaminergen Systems wie Schizophrenie, schizoaffektive Störung, Parkinson-Krankheit, Tourette-Syndrom und Hyperprolaktinämie und bei der Behandlung von Drogensucht wie beispielsweise Ethanol- oder Kokainsucht und verwandten Erkrankungen nützlich.
Die Wirkung der Verbindungen der Erfindung auf die Synthese von Dopamin wurde durch das Verfahren von Walters und Roth (Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 296:5–14, 1976) nachgewiesen, bei dem Ratten (männlich, Sprague-Dawley, Charles River, 200–350 g) 10 Minuten vor der Verabreichung von Gamma-Butyrolacton (GBL; 750 mg/kg; i.p., um den dopaminergen Impulsfluss zu hemmen) und 20 Minuten vor NSD-1015 (100 mg/kg, i.p., um die Umwandlung von Dopa zu Dopamin zu verhindern) Vehikel oder Testdrogen erhielten. 30 Minuten nach NSD-1015 wurden alte Ratten enthauptet; der Nucleus accumbens und das Striatum wurden für die Analyse entnommen. Nach Extraktion des Gewebes mit Perchlorsäure wurden die Extrakte über Aluminiumoxidsäulen positioniert, um Dopa und andere Catechine zu sammeln und zu konzentrieren. Dieses Eluat wurde dann der HPLC-Analyse unterzogen, wobei die elektrochemische Erkennung zur Quantifizierung der Gehalte vorhandener Dopa verwendet wurde. Dopamin-Autorezeptor-Agonisten hemmen unter den oben angewandten Bedingungen die Dopa-Akkumulation. Wenn die Verbindung von Beispiel 1 in diesem Modell geprüft wird, hemmt sie die Dopa-Akkumulation um 67,5% bei einer Dosis von 10 mg/kg, s.c.
Die antipsychotische Wirkung der Verbindungen der Erfindung wurde durch eine Bestimmung der Fähigkeit der Verbindung nachgewiesen, die lokomotorische Aktivität von Mäusen nach dem Verfahren von Martin und Ben densky (J. Pharmacol. Exp. Therap., 229: 706–711, 1984) zu reduzieren, bei dem Mäusen (männlich, CF-1, Charles River, 20–30 g) ein Vehikel oder verschiedene Dosen jeder Droge injiziert wurden und die lokomotorische Aktivität 30 Minuten lang mit automatisch die Aktivität erfassenden Infrarot-Monitoren (Omnitech, 20 × 20 cm offenes Feld) gemessen wurde, die in einem abgedunkelten Raum standen. Die ED₅₀ wurde aus den Zählerständen der horizontalen Aktivität berechnet, die 10 bis 20 Minuten nach der Dosierung unter Einsatz einer nichtlinearen Regressionsanalyse mit inverser Prädiktion erfasst wurden. Die Ergebnisse dieser Prüfung mit Verbindungen der Erfindung sind unten angegeben.
Die Affinität zu dem Dopamin-D₂-Rezeptor wurde durch eine Modifikation des Standard-Versuchsverfahrens von Seemen und Schaus (European Journal of Pharmacology, 203: 105–109, 1991) nachgewiesen, bei dem homogenisiertes Striatum-Hirngewebe von Ratten mit ³H-Quinpirol und verschiedenen Konzentrationen der Prüfverbindung inkubiert, filtriert, gewaschen und in einem Betaplate-Szintillationszähler gezählt wurde. Die Ergebnisse dieser Prüfungen mit Verbindungen, die diese Erfindung repräsentieren, sind ebenfalls unten angegeben.
Die Ergebnisse der in den vorangehenden zwei Abschnitten beschriebenen Standard-Versuchsverfahren waren wie folgt:
Die Verbindungen dieser Erfindung haben demzufolge eine starke Affinität zu Dopamin-Rezeptoren und bewirken deutlich die Synthese des Neutrotransmitters Dopamin. Sie sind daher von Nutzen für die Behandlung von dopaminergen Störungen wie Schizophrenie, schizoaffektiver Störung, Parkinson-Krankheit, Tourette-Syndrom, Hyperprolaktinämie und Drogensucht.
Die Verbindungen dieser Erfindung können oral oder parenteral in reiner Form oder in Kombination mit üblichen pharmazeutischen Trägern verabreicht werden. Anwendbare feste Träger können eine oder mehrere Substanzen umfassen, die auch als Aromastoffe, Gleitmittel, Löslichkeitsverbesserer, Suspensionsmittel, Füllstoffe, Gleitverbesserer, Verdichtungsmittel, Bindemittel, Tabletten auflösende Wirkstoffe oder Verkapselungsmaterial dienen können. In Pulvern ist der Träger ein fein verteilter Feststoff, der als Zusatzstoff einem fein verteilten Wirkstoff beigemengt ist. In Tabletten ist der Wirkstoff mit einem Träger gemischt, der die erforderlichen Verdichtungseigenschaften in geeigneten Anteilen aufweist, und in der gewünschten Form und Größe zusammengepresst. Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise bis zu 99% des Wirkstoffs. Geeignete feste Träger umfassen beispielsweise Calciumphosphat, Magnesiumstearat, Talk, Zuckerarten, Lactose, Dextrin, Stärke, Gelatine, Cellulose, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidin, niedrigschmelzende Wachse und Ionenaustauscherharze.
Bei der Herstellung von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirup und Heiltränken können flüssige Träger verwendet werden. Der Wirkstoff dieser Erfindung kann in einem pharmazeutisch annehmbaren flüssigen Träger wie beispielsweise Wasser, einem organischen Lösungsmittel, einer Mischung beider oder pharmazeutisch annehmbaren Ölen oder Fetten gelöst oder suspendiert werden. Der flüssige Träger kann andere geeignete pharmazeutische Zusatzstoffe wie beispielsweise Löslichkeitsverbesserer, Emulgatoren, Pufferlösungen, Konservierungsstoffe, Süßstoffe, Aromastoffe, Suspensionsmittel, Verdickungsmittel, Farbstoffe, Viskositätsregulatoren, Stabilisatoren oder Osmoregulatoren enthalten. Geeignete Beispiele für flüssige Träger für die orale und parenterale Verabreichung umfassen Wasser (das insbesondere die obigen Zusatzstoffe enthält, z.B. Cellulosederivate, vorzugsweise Natriumcarboxymethylcellulose-Lösung), Alkohole (einschließlich Alkoholen mit einer oder mehreren Hydroxylgruppen, beispielsweise Glykole) und deren Derivate sowie Öle (beispielsweise fraktioniertes Kokosöl und Erdnussöl). Zur parenteralen Verabreichung kann der Träger auch ein öliger Ester wie Ethyloleat und Isopro pylmyristat sein. Sterile flüssige Träger dienen in sterilen flüssigen Zusammensetzungsformen zur parenteralen Verabreichung.
Flüssige pharmazeutische Zusammensetzungen, die sterile Lösungen oder Suspensionen sind, kann man beispielsweise durch intramuskuläre, intraperitoneale oder subkutane Injektion verabreichen. Sterile Lösungen können auch intravenös verabreicht werden. Die orale Verabreichung kann in flüssiger oder fester Zusammensetzungsform erfolgen.
Die pharmazeutische Zusammensetzung wird vorzugsweise in Form einer Dosierungseinheit bereitgestellt, beispielsweise als Tabletten oder Kapseln. In einer solchen Form ist die Zusammensetzung in eine Dosierungseinheit unterteilt, die geeignete Mengen des Wirkstoffs enthält; die Dosierungseinheiten können von ihrer Form her verpackte Zusammensetzungen sein, beispielsweise verpackte Pulver, Fläschchen, Ampullen, vorgefüllte Spritzen oder Sachets, die Flüssigkeiten enthalten. Die Form der Dosierungseinheit kann beispielsweise eine Kapsel oder Tablette selbst oder die geeignete Anzahl von irgendeiner solcher Zusammensetzungen in verpackter Form sein.
Die bei der Behandlung einer spezifischen Psychose zu verwendende Dosierung muss subjektiv durch den behandelnden Arzt bestimmt werden. Die hierbei auftretenden Variablen umfassen die spezifische Psychose sowie Größe, Alter und Reaktionsmuster des Patienten. Auf der Grundlage des Wirkungsprofils und der Leistungsfähigkeit der Verbindungen dieser Erfindung im Vergleich zu dem klinisch nützlichen Antipsychotikum Risperidon ist davon auszugehen, dass eine Anfangsdosis von ungefähr 5 mg pro Tag mit allmählicher Steigerung der Tagesdosis auf ungefähr 75 mg täglich dem Menschen die gewünschte Dosierung bereitstellt.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung von repräsentativen Verbindungen dieser Erfindung.
ZWISCHENPRODUKT 1
3-Allyloxy-4-methoxynitrobenzol
97,5 g (0,51 mol) des Natriumsalzes von 5-Nitroguaiacol wurden in einem Liter DMF gelöst, und es wurden 1,5 äquivalente Mengen Allylbromid zu gesetzt. Die Reaktion wurde zwei Stunden auf 65°C erhitzt; danach war die dunkle Farbe größtenteils verschwunden, und die DC (1:1 CH₂Cl₂/Hexan) zeigte einen Verlust des Ausgangsmaterials an. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand mit Wasser gewaschen. Das Produkt wurde durch Filtration isoliert und im Vakuum getrocknet. Dabei ergaben sich 112 g eines blassgelben Feststoffs. Eine aus Methanol rekristallisierte Probe hatte einen Schmelzpunkt von 93–94°C.
ZWISCHENPRODUKT 2
2-Allyloxy-4-nitrophenol
Einem Liter Dimethylsulfoxid wurden 750mL von 2 N wässrigem Natriumhydroxid zugegeben und das Gemisch wurde auf 65°C erhitzt. Der oben hergestellte blassgelbe Feststoff 3-Allyloxy-4-methoxynitrobenzol wurde 30 Minuten lang portionsweise zugesetzt, woraufhin die Temperatur auf 95°C erhöht und 3 Stunden beibehalten wurde; danach war das Ausgangsmaterial verbraucht. Das Gemisch wurde abkühlen gelassen und in ein Gemisch aus 1L Eis und 1L 2 N HCl gegossen. 73 g des rohen, aber homogenen (bestimmt durch DC, 1:1 CH₂Cl₂/Hexan) gewünschten Produkts wurden durch Filtration als hellbrauner Feststoff isoliert. Dieses Material wurde anschließend in 1:1 Hexan/Methylenchlorid gelöst und durch Kieselgel filtriert, wobei 68 g eines blassgelben Feststoffs erhalten wurden, der, nachdem er aus Ethyl/Acetat/Hexan rekristallisiert war, einen Schmelzpunkt von 61–62°C aufwies. Die wässrigen Mutterlaugen von der obigen ersten Kristallisation wurden mit 2L Ethylacetat extrahiert. Dies wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem dunklen Öl eingedampft. Die Säulenchromatographie an Kieselgel mit 1:1 CH₂Cl₂/Hexan ergab zusätzliche 12 g der Titelverbindung als gelben Feststoff. Die Elution mit 2% MeOH in CHCl₃ lieferte 12 g dunkles Öl, welches im Vakuum langsam kristallisierte und sich als das Claisen-Produkt 3-Allyl-4-nitrocatechin herausstellte.
ZWISCHENPRODUKT 3
2-(2-Allyloxy-4-nitrophenoxymethyl)-oxiran
20 g (0,5 mol) 60%iges NaH/Mineralöl wurden in einen Zweiliterkolben gegeben und mit 500 mL Hexan gewaschen. Es wurden 1L DMF und dann 77 g (0,40 mol) des im vorangehenden Schritt hergestellten 2-Allyloxy-4-nitrophenols zugesetzt. Das Phenol wurde portionsweise unter Argon zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Argon 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt; nach Zusatz von 108 g (0,48 mol) (R)-Glycidyltosylat wurde das Gemisch über Nacht bei 70–75°C unter Stickstoff erhitzt. Das DMF wurde bei der Abkühlung im Vakuum entfernt und durch einen Liter Methylenchlorid ersetzt. Dies wurde mit 500-mL-Portionen von 2 N HCl, gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und gesättigter Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Gemisch wurde filtriert, im Vakuum zu einem Öl konzentriert und an Kieselgel mit 1:1 Hexan/Methylenchlorid als Eluent säulenchromatographiert. Dies ergab 43 g eines Produkts, das mit Spuren der zwei Ausgangsmaterialien verunreinigt war, und anschließend 21 g reines Produkt als blassgelben Feststoff. Das unreine Material wurde aus 1,2L von 10% Ethylacetat/Hexan rekristallisiert, wobei 34 g reines (homogen an Kieselgel-DC mit 1:1 Hexan/Methylenchlorid) (R)-2-(2-Allyloxy-4-nitrophenoxymethyl)-oxiran mit Schmelzpunkt bei 64°C erhalten wurden.
Elementaranalyse für: C₁₂H₁₃NO₅
Berechnet: C, 57,37; H, 5,21; N, 5,58
Gefunden: C, 57,50; H, 5,21; N, 5,43
ZWISCHENPRODUKT 4
(8-Allyl-7-nitro-2,3-dihydro-benzo(1,4)dioxin-2-yl)-methanol
(R)-2-(2-Allyloxy-4-nitrophenoxymethyl)-oxiran (20 g, 80 mmol), das wie oben hergestellt worden war, wurde 24 Stunden unter Stickstoff bei 155°C in Mesitylen erhitzt. Die Filtration des gebildeten schwarzen Feststoffs ergab 1,5 g eines sehr polaren Materials. Das Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum und die anschließende Säulenchromatographie an Kieselgel mit Methylenchlorid als Eluent ergaben 10 g rückgewonnenes Ausgangsmaterial und 7,5 g des gewünschten umgelagerten (S)-(8-Allyl-7-nitro-2,3-dihydro-benzo(1,4)dioxin-2-yl)-methanols, das bei Stehenlassen im Vakuum langsam kristallisierte (Schmelzpunkt 67°C). Basierend auf dem rückgewonnenen Ausgangsmaterial betrug die Ausbeute 75%.
Elementaranalyse für: C₁₂H₁₃NO₅
Berechnet: C, 57,37; H, 5,21; N, 5,58
Gefunden: C, 57,26; H, 5,20; N, 5,35
ZWISCHENPRODUKT 5
Toluol-4-sulfonsäure-allyl-7-nitro-2,3-dihydro-benzo(1,4)dioxin-2-ylmethylester
Es wurden 9,55 g (38,0 mmol) (S)-(8-Allyl-7-nitro-2,3-dihydrobenzo(1,4)dioxin-2-yl)-methanol in 465 mL Pyridin gelöst, 29,0 g (152 mmol) p-Toluolsulfonylchlorid zugesetzt und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Danach wurde Wasser zugegeben, um das überschüssige Tosylchlorid zu löschen; das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und durch Methylenchlorid ersetzt. Diese Lösung wurde mit 2 N HCl, gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und gesättigter Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Filtration, Eindampfung im Vakuum und Säulenchromatographie an Kieselgel mit 1:1 Hexan/Methylenchlorid als Eluent ergaben 12,6 g (92%) Toluol-4-sulfonsäure-(R)-allyl-7-nitro-2,3-benzo(1,4)dioxin-2-ylmethylester, der bei Stehenlassen langsam zu einem gelbbraunen Feststoff (Schmelzpunkt 60–62°C) kristallisierte.
Elementaranalyse für: C₁₉H₁₉NO₇S
Berechnet: C, 56,29; H, 4,72; N, 3,45
Gefunden: C, 56,13; H, 4,58; N, 3,44
ZWISCHENPRODUKT 6
(6-Nitro-3-toluol-4-sulfonyloxymethyl)-2,3-dihydro-benzo(1,4)dioxin-5-yl)-essigsäure
Kaliumpermanganat (11,7 g, 0,074 mol) wurde in einen Kolben gegeben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Tropftrichter und einem Eisbad versehen war. Dazu wurden bei Rühren 150 ml H₂O und Tetrabutylammoniumchlorid (1,0 g, 3,7 mmol) zugesetzt. Der oben hergestellte und in 100 ml Benzol gelöste Toluol-4-sulfonsäure-(R)-allyl-7-nitro-2,3-benzo(1,4)dioxin-2-ylmethylester wurde langsam durch einen Tropftrichter zugegegen und das Reaktionsgemisch 30 Minuten in einem Eisbad weitergerührt. Danach wurde das Eisbad entfernt und das Gemisch 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. 30 g Natriumhydrogensulfit wurden dem Gemisch bei gutem Rühren in einem Eisbad zugesetzt und mit konzentrierter HCl bis zum pH-Wert < 3 angesäuert. Die angesäuerte klargelbe Lösung wurde dann mit Ethylacetat extrahiert; die kombinierten Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der konzentrierte Rückstand wurde mit Ethylacetat als Eluent an Kieselgel säulenchromatographiert, wobei 6,3 g (60%) (R)-(6-Nitro-3-(toluol-4-sulfonyloxymethyl)-2,3-dihydro-benzo(1,4)dioxin-5-yl)-essigsäure als blassgelber Feststoff erhalten wurden. Die Kristallisation aus Methylenchlorid lieferte einen hellgelben Feststoff mit Schmelzpunkt bei 158–159°C.
Elementaranalyse für: C₁₈H₁₇NO₉S·¼ H₂O
Berechnet: C, 50,52; H, 4,12; N, 3,27
Gefunden: C, 50,51; H, 3,83; N, 3,12
ZWISCHENPRODUKT 7
2-(Toluol-4-sulfonyloxymethyll-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]-indol-8-on
Die oben gewonnene Carbonsäure (6,0 g, 0,0142 mol) wurde zu einem feinen Pulver zermahlen. Dazu wurden 300 ml Wasser und 5 ml 2,5 N NaOH zugegeben, bis der pH-Wert 8 betrug; die heterogene Lösung wurde 30 Minuten gerührt, bis der Feststoff gleichmäßig verteilt war. Dann wurde 1,0 g 10% Pd auf Kohle zugesetzt und das Gemisch auf einem Parr-Schüttler 24 Stunden mit Wasserstoff bei 358,5 kPa (52 psi; 0,037 kg/mm²) hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das Volumen des Filtrats wurde dann um die Hälfte reduziert und mit 15 ml konzentrierter HCl bei Rühren in einem Eisbad angesäuert, wobei ein weißes, festes Säureprodukt, (R)-(6-Amino-3-(toluol-4-sulfonyloxymethyl)-2,3-dihydro-benzo(1,4)dioxin-5-yl)-essigsäure, ausgefällt wurde. Diese heterogene Lösung wurde dann 24 Stunden bei 50°C erhitzt. Als die Zeit verging, zeigte die DC (5% Methanol/CH₂Cl₂ an Kieselgel), dass die Aminosäure langsam durch Lactam ersetzt und das Reaktionsgemisch für kurze Zeit klar wurde; danach begann die Ausfällung der Titelverbindung als weißer Feststoff. Nachdem das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und eine weitere Stunde gerührt worden war, wurde der weiße Feststoff filtriert, mit Diethylether gewaschen und in einem Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Das Produkt (R)-2-(Toluol-4-sulfonyloxymethyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]-indol-8-on (Schmelzpunkt 225–227°C) war ohne weitere Rekristallisation rein und wog 4,2 g (79%).
Elementaranalyse für: C₁₈H₁₇NO₆S
Berechnet: C, 57,59; H, 4,57; N, 3,73
Gefunden: C, 57,34; H, 4,55; N, 3,69
BEISPIEL 1
2-(Benzylaminomethyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on
(R)-2-(Toluol-4-sulfonyloxymethyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]-indol-8-on (0,80 g, 2,13 mmol) und 99,5% Benzylamin (1,42 g, 11,72 mmol) wurden in 15 ml trockenem DMSO kombiniert, wobei ein starker N₂-Strom durch die Lösung sprudelte. Die Lösung wurde 3 Stunden auf 75°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und in 400 ml Ethylacetat gefüllt. Dies wurde mit sechs 100-ml-Portionen Wasser gewaschen. Die kombinierten wässrigen Waschflüssigkeiten wurden mit sechs 50-ml-Portionen Ethylacetat rückextrahiert. Die organischen Fraktionen wurden kombiniert, mit Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und konzentriert, wobei ein braunes Öl gewonnen wurde. Dieses Öl wurde mit 0,75% Methanol/CH₂Cl₂ an Kieselgel säulenchromatographiert, um Verunreinigungen zu entfernen. Eine Konzentration von 1% Methanol/CH₂Cl₂ eluierte das gewünschte Produkt, das als Öl (1,85 g, 65%) erhalten wurde. Dieses Öl wurde aus Isopropanol mit Zusatz einer Lösung von Fumarsäure (0,76 g, 6,57 mmol) in heißem Isopropanol kristallisiert, wobei 2,21 g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als hellgelbes, festes Monofumarat (Viertelhydrat) gewonnen wurden (Schmelzpunkt 202°C).
Elementaranalyse für: C₁₈H₁₈N₂O₃·C₄H₄O₄·0,25 H₂O
Berechnet: C, 61,32; H, 5,26; N, 6,50
Gefunden: C, 61,31; N, 5,01; N, 6,42
BEISPIEL 2
2-(Benzylaminomethyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on
(S)-2-(Toluol-4-sulfonyloxymethyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]-indol-8-on (2,0 g, 5,3 mmol), das in der gleichen Weise wie das oben beschriebene (R)-Enantiomer mit Substitution des (S)- für das (R)-Glycidyltosylat hergestellt wurde, und Benzylamin (2,9 ml, 26,7 mmol) wurden unter Stickstoff in 20 ml frisches DMSO gegeben. Das Gemisch wurde dann bei 3 Stunden Rühren auf 75–80°C erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch zwischen Ethylacetat und Salzlösung geteilt. Die DMSO-Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert; die kombinierten Ethylacetat-Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, um Spuren von DMSO zu entfernen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat als Eluent an Kieselgel säulenchromatographiert, wobei unter verringertem Druck die freie Base (1,4 g, 4,5 mmol, 83%) des erwarteten Produkts als erstarrtes Öl gewonnen wurde. Die freie Base wurde in 20 ml Ethanol gelöst, mit 0,25 M ethanolischer Fumarsäure (10 ml) behandelt und mit Diethylether ausgefällt, wobei die Titelverbindung als blassgelbes, festes Fumaratsalz – vorwiegend in der (R)-Konfiguration – erhalten wurde (Schmelzpunkt 195–196°C). Bei dieser Probe, von der die in dieser Patentanmeldung angegebenen pharmakologischen Ergebnisse stammen, wurde durch enantioselektive HPLC ermittelt, dass sie zu 9% das (S)-Enantiomer enthielt.
Elementaranalyse für: C₁₈H₁₈N₂O₃·C₄H₄O₄
Berechnet: C, 61,97; H, 5,20; N, 6,57
Gefunden: C, 61,96; H, 5,13; N, 6,51

Claims

2-(Benzylaminomethyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on, das ein einzelnes Enantiomer oder ein Gemisch von Enantiomeren oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon sein kann, zur Behandlung von Schizophrenie, schizoaffektiver Störung, Parkinson-Krankheit, Tourette-Syndrom oder Hyperprolaktinämie.
(S)-2-(Benzylaminomethyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Behandlung von Schizophrenie, schizoaffektiver Störung, Parkinson-Krankheit, Tourette-Syndrom oder Hyperprolaktinämie.
2-(Benzylaminomethyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on oder (S)-2-(Benzylaminomethyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei das pharmazeutisch annehmbare Salz Fumarat ist.
Verwendung von 2-(Benzylaminomethyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on, das ein einzelnes Enantiomer oder ein Gemisch von Enantiomeren oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon sein kann, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schizophrenie, schizoaffektiver Störung, Parkinson-Krankheit, Tourette-Syndrom oder Hyperprolaktinämie.
Verwendung von (S)-2-(Benzylaminomethyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schizophrenie, schizoaffektiver Störung, Parkinson-Krankheit, Tourette-Syndrom oder Hyperprolaktinämie.
Verwendung nach Anspruch 4 oder 5, wobei das pharmazeutisch annehmbare Salz Fumarat ist.
Verwendung von 2-(Benzylaminomethyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on, das ein einzelnes Enantiomer oder ein Gemisch von Enantiomeren oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon sein kann, zur Herstellung eines Arzneimittels, das ein partieller Agonist am postsynaptischen Dopamin-D₂-Rezeptor ist.
Verwendung von (S)-2-(Benzylaminomethyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon zur Herstellung eines Arzneimittels, das ein partieller Agonist am postsynaptischen Dopamin-D₂-Rezeptor ist.
Verwendung nach Anspruch 7 oder 8, wobei das pharmazeutisch annehmbare Salz Fumarat ist.
(S)-2-(Benzylaminomethyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on-fumarat zur Behandlung von Schizophrenie, schizoaffektiver Störung, Parkinson-Krankheit, Tourette-Syndrom oder Hyperprolaktinämie.
(S)-2-(Benzylaminomethyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on-fumarat zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schizophrenie, schizoaffektiver Störung, Parkinson-Krankheit, Tourette-Syndrom oder Hyperprolaktinämie.
(S)-2-(Benzylaminomethyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indo(-8-on-fumarat zur Herstellung eines Arzneimittels, das ein partieller Agonist am postsynaptischen Dopamin-D₂-Rezeptor ist.