DE2362535A1

DE2362535A1 - Bicyclische verbindungen und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE2362535A1
Application number: DE2362535A
Authority: DE
Inventors: Michio Motohashi; Masao Nishikawa; Yasushi Sanno; Hirosada Sugihara; Masazumi Watanabe
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1972-12-18
Filing date: 1973-12-15
Publication date: 1974-06-20
Also published as: US4041079A; DE2362535C2; JPS561305B2; JPS4982653A; CH590819A5; CA1022177A; GB1429028A; FR2210603B1; NL7317339A; FR2210603A1; AU6359373A; BE815997A; AU476792B2

Description

PATENTANWÄLTE

DR.-iNG. VON KREISLER DR.-ING. SCHÖN WAtD DR.-ING. TH. MEYER DR. FUES DIPL-GHEM. ALEK VÖNKREISLER DIPL.-CHEM. CAROLA KELLER DR.-ING. KLÖPSCK D1PL.-ING. SElTlNG

5 KÖLN 1, DEICHMANNHAUS

Köln, .den 14. Dezember Kl/En

Takeda Chemical Industries, Ltd.-,

27, Doshomachi 2-chome, Higashi-^ku, Osaka. (Japan)

Bicyclische Verbindungen und Verfahren zu deren Hersteilung

• Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Verbindungen der folgeiaden allgemeinen Formel:

worin Y eine -0- oder eine WeiUyleixgrüppe, Z das Wasserstoff atom oder einen Alkylrest rnit 1 bis β Köhleiistöf f-

.atomen und R das Wasserstoffatom oder eine Alky!gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten. Diese Verbindungen eignen sich als Arzneimittel für die Behandlung von Asthma und Arrhythmien.

Als Arzneimittel für die Behandlung von Asthmaleiden werden bisher in grossem Ausmasse Isoproterenol und Metaproterenol verwendet, welche auf ß-adrenergische Rezeptoren eine stimulierende Wirkung ausüben. Während aber Isoproterenol eine bronchodilatorische Wirkung aufweist, welche mit Bp-adrenergischen Rezeptoren in Verbindung zu sein scheint, besitzt es starke herzstimulierende Nebenwirkungen/ welche eine Begleiterscheinung der Β-»-adrenergisehen Rezeptoren sein dürfte. Andererseits besitzt Metaproterenol lediglich massige Nebenwirkungen der oben erwähnten Art, übt aber eine schlechtere bronchodilatorische Wirkung aus. Aus diesen Ueberlegungen ist 'keine der vorgenannten Verbindungen zufriedenstellend.

Aufgrund dieser Tatsachen wurde nun die Forschung welter getrieben, wobei es gelang, neue Verbindungen der Formel I zu synthetisieren, Vielehe eine stärkere bronchodilatorische Wirkung als Isoproterenol und überdies lediglich eine massige oder praktisch keine ß^-adrenergische Stimulierungswirkung ausübt.

Ziel der vorliegenden Erfindung ist xlaiier die Schaffung von Verbindungen der Formel I und von pharma-

4Ο982 5/Ί

_ y_

zeutisch zulässigen Salzen davon, Vielehe sich als Arzneien für die Behandlung von Asthma und Arrhythmien bestens eignen. . ·

Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung von Verfahren für die Herstellung von Verbindungen der Formel I-und deren Salzen.

Verbindungen der Formel I werden dadurch erhalten, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel:

OZ

(H)

worin Y und Z die obigen Bedeutungen haben, X eine der Gruppen:

0	oder	OH
Il	I
—C—	-CH-

und Q eine Amino- oder Alkylaminogruppe der' allgemeinen Formel: ■ "

-NHR ,

worin R die obige Bedeutung hat, eine Acylaminogruppe der allgemeinen Formel:

- -NHCOR₁

worin R-,. das Wasserstpf-fatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder aber

409825/1 18 2 : ■'·,■■:.·.

eine Alkylidenaminogruppe der allgemeinen Formel:

-N=C

worin Rp und R.,, welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei die Zahl der in beiden Alkylresten Rp und R., vorhandenen Kohlenstoff a tome die Zahl 5 nicht überschreitet, bedeuten, reduziert, wobei aber jener Fall ausgeschlossen ist, in welchem X die Gruppe:

OH
-CH-

und Q eine Amino- oder Alkylaminogruppe darstellen.

Im Zusammenhang mit den obigen allgemeinen Formeln I und II sei darauf hingewiesen, dass die Alkylreste Z oder R geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen sein können. Als solche Alkylreste seien die folgenden Gruppen erwähnt: Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl,, Isopentyl, 2-Methylbutyl, 1-Methylbutyl, Neopentyl, 1,2-Dimethylpropyl, tert.-Pentyl, 1-Aethylpropyl, n-Hexyl, Isohexyl, "5-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 1-Methylpentyl, 3, VDimethylbutyl, 2,VDimethylbutyl, 1,"5-Dimethylbutyl, !,"5-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2-Aethyl-

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butyl, 1,2-Dimethylbutyl, I-Ae thy !butyl, 1,2,2-Tri-methyl propyl, 1,1,2-Tfimethylpropyli l-Aethyl-2-methylpropyl. Als niedere AIkyIreste FU in jenem Falle, in welchem Q in der allgemeinen Formel Il den Rest -NHCOR₁ darstellt, oder als niedere Alkylreste R₂ und R^, in jenen Fällen, in denen Q in der allgemeinen Formel II die

Gruppe -N=C bedeutet, seien die folgenden Reste ge-

nannt: Methyl, Aethyl, h-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobütyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl* n-Pentyl, Isopentyl, 2-Methylbutyl, 1-Met'hylbutyl, Neopentyl, 1,2-Dimethylpropyl, tert^Pentyl, 1-Aethylpropylä

Die Reduktionsreaktionen beim obigen Verfahren erfolgen üblicherweise durch Anwendung von geeigneten, den zu verwendenden Ausgangsmaterialien angepassten Reduk-' tionsmethoden in an sich üblicher Weise, wie dies beispielsweise nachstehend beschrieben wird·« Dies kann geschehen., beispielsweise durch (1) katalytisch« Reduktion mit Platin, Palladium oder dergleichen unter Verwendung dieser Materialien als Katalysatoren., (2) durch Reduktion mit Hilfe eines Metallhydrids, Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid, Lithiumcyän&orhydrid öder dergleichen, (3) durch Meerwein-Ponndorf-Verley-Reduktion mit Hilfe eines Aluminiumalkoxyds, z.B. Aluminiumiso-

•propoxyd; (h) durch Reduktion mit Hilfe von metallischem Natrium, metallischem Magnesium oder dergleichen in Gegenwart beispielsweise eines Alkohols, (5) durch Reduktion mit Hilfe von Zinkstaub mit beispielsweise Aetznatron, (6) durch Reduktion mit Hilfe eines Metalles, wie z.B. Eisen oder Zink, mit einer Säure, wie z.B. Salzsäure oder Essigsäure, (7) durch elektrolytische Reduktion oder (8) durch Reduktion mit Hilfe eines reduzierenden Enzyms. Dabei ist darauf hinzuweisen, dass ausser den oben erwähnten Methoden irgendeine andere Methode zur Anwendung gelangen kann, welche eine Carbonylgruppe zu einem Alkohol reduzieren oder eine Doppelbindung einer Alkylidenaminogruppe zu sättigen vermag. Die Reaktionstemperatur schwankt je nach den verschiedenen Reduktionsmethoden, liegt aber im allgemeinen vorzugsweise in einem Bereiche von -20 ⁰C und IOD ⁰C. Diese Umsetzung erfolgt im allgemeinen bei Atmosphärendruck, doch, kann man unter gewissen Umständen bei vermindertem oder erhöhtem Druck arbeiten. Die Reduktionsreaktiöneh werden im allgemeinen in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels durchgeführt. Man kann ein beliebiges Lösungsmittel cverwenden, wobei es allerdings erforderlich ist, dass es das Ausgangsmaterial mehr oder weniger zu lösen vermag und die Umsetzung nicht nachteilig beeinträchtigt. Als Beispiele seien Wasser, Alkohole, z.B.

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Methanol, Aethanol, Propanol usw., Aether, z.B.. Dimethyläther, Diäthyläther, Methyläthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan usw., Ester, z.B. Aethylacetat, Butylacetat usw., Ketone, z.B. Aceton, Methyläthylketon usw., aromatische Kohlenwasserstoffe, z.B. Benzol, Toluol, Xylol usw., organische Säuren, z.B. Essigsäure, Propionsäure usw., oder Mischungen von zwei oder mehreren solcher Verbindungen genannt.

Beim erfindungsgemässen Verfahren umfassen die Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel II verschiedenartige Verbindungen, welche jeweils zu den entsprechenden Endprodukten führen sollen. Aus diesem Grunde werden die geeigneten Reduktionsmassnahmen und -bedingungen jeweils den entsprechenden Ausgangsmaterj alien und den erwünschten Endprodukten angepasst.

So kann man beispielsweise in jenen Fällen, in. denen man eine Verbindung der Formel II, worin X

Il

dj.e Gruppe -C-, Z einen Alkylrest und Q eine Amino- oder Alkylaminogruppe bedeuten, als Ausgangsmaterial verwendet wird, d.h. , ,

409825/1 182-

(R¹ =11 oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen), die Reduktionsmassnahmen und -bedingungen vorzugsweise den oben erwähnten Angaben entnehmen, während man in jenen Fällen, in denen man als Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel II, worin X die Gruppe

-C-, Z das Wasserstoffatom und Q eine Amino- oder Alkylaminogruppe bedeuten, verwendet, mit Vorteil die katalytlsche Reduktion anwendet.

Andererseits wird man in jenen Fällen, in denen man als Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel II, worin Q die Gruppe -NHCOR-, bedeutet, verwendet, d.h.

NHCOR

oder

SHCH₂R₁

OH

MICOR,

OH

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zu relativ starken Reduktionsbedingungen greifen müssen. In diesen Fällen geschieht die Reduktion unter Verwendung der oben erwähnten Methode (2) unter Erhitzen auf ungefähr >40 ⁰C bis ungefähr 100 ⁰C.

In dem soeben genannten Fall, nämlich bei Verwendung einer Verbindung der Formel.II, worin X die

Gruppe -C- bedeutet, darf angenommen werden, dass eine .0

Verbindung der Formel II, worin X die Gruppe -CH- dar-

OH

stellt, als Zwischenprodukt anfällt, d.h.

MHCOR.

In jenen Fällen, in denen als Ausgangsmatcrial

4098257118 2

eine Verbindung der Formel II, worin Q die Gruppe

-N=C bedeutet, verwendet wird, d.h.

benützt man vorzugsweise die oben erwähnten Reductions- ' methoden (1) und (2).

. Diese Verbindungen der Formel II, in welchen

Q die Gruppe -M=C ' darstellt, · werden dadurch erhal-

ten, dass man eine Verbindung der Formel II, worin Q eine Aminogruppe darstellt, mit einem Keton oder Aldehyd der allgemeinen Formel:

J^=O (in)

worin R₂ und R, die obigen Bedeutungen haben, umsetzt. Stellt in diesen Verbindungen der Formel II Q eine Aminogruppe dar, so v/erden diese Verbindungen in der

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oben erwähnten V/eise mit Hilfe der Methoden (1) oder (2) in. Gegenwart eines Ketons oder Aldehyds der allgemeinen Formel III reduziert, wobei eine Verbindung der Formel I erhalten wird, in welcher R die entsprechende Alkylgruppe darstellt.. In diesen-Fällen darf angenommen werden, dass die Verbindungen der Formel' II, worin Q eine Aminogruppe darstellt, zuerst mit der Verbindung der Formel III reagieren, wobei eine Verbindung der Formel II anfällt, in welcher Q die Gruppe

.R,

darstellt, worauf diese Verbindung zu einer

Verbindung der Formel I, worin R die entsprechende Alkylgruppe darstellt, reduziert wird.

BHCH-

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Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen einige asymmetrische Kohlenstoffatorne und liegen daher· in Form von Isomeren vor. Die racemischen Gemische können gewünschtenfalls in an sich bekannter Weise aufgespalten werden, beispielsweise indem man die isomeren Verbindungen mit Hilfe von optisch aktiven Säuren oder Basen in Salze überführt. Man kann aber auch eine physikalische Absorption auf porösen iiarzabsorptionsmitteln durchführen. Durch katalytische Reduktion von 7,8-Dihydroxy-3-aminochromanon-(4) in Gegenwart eines Palladiumkatalysators unter sauren Bedingungen, durch Zugabe von Aceton zum erhaltenen Reduktionsprodukt, durch Behandlung des Reaktionsgernisches derart, dass es schwach basisch wird-und durch anschliessende katalytische Reduktion mit Platin wird beispielsweise eine Isopropylgruppe in die Aminogruppe eingeführt, wobei man das cis-Tiß-Dihydroxy-^-isopropylarninochromanol-^) erhält. ;

Andererseits erhält man in jenen Fällen, in denenmandas gleiche Ausgangsmaterial durchwegs unter schwach basischen Bedingungen, welche man durch Zugabe von lJatriurnacetat erzielt, umsetzt, nach erfolgter Reduktion mit Palladium in praktisch stereospezifischer Weise das trans-7,8~Dihydroxy-'5-isopropylaminochromanol-(4).

Die Verbindungen der Formel I lassen sich als

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Salze mit anorganischen Säuren, z.B. in Form von Chlorhydraten, Erornhydraten, Sulfaten usw., oder als Salze mit organischen Säuren, z.B. als Acetate, Maleate, Tartrate; Citrate usw., gewinnen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin Y eine Methylengruppe, Z einen Alkylrest und Q, eine Arninogruppe bedeuten, können nach dem folgenden Reaktionsschema erhalten werden:

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CHO
CH.

R₄O

-COOH ^R4 COOH

in Pyridin. CH=CHCOOH R₄O H "

in Dioxan

OH₂CH₂COOH

SO₂Ct R₄O

CH₂CH₂COC^

in Aether

-CH₂CH₂COCHN₂

COOAg

R₄O

R₄Ov^k /CH₂CH₂CH₂COOCh₅ R₄O

in Methanol

^R4?

H₂NOH

R₄O

in Methanol

in pyridin

NOH

R₄O

C₂H₅OK R₄O

R₄O

in Aethanol und Benzol

A09825/1182

worin R₁^ einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet. ■ '

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, in welchen Y Sauerstoff, Z einen Alkylrest und R₁ das V/asserst'offatom darstellen, lassen sich in der folgenden Weise herstellen:

^R4°

"XT

OH

R₄O

NaH

In Dimethylformamid

CH₂CH₂COOH

Polyphosphorsäure

.in Aethanol

S O₂Q^ R₄O

NOH >

in Aethanol

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worin Rj, die obige Bedeutung hat.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können für die Prophylaxe und die Behandlung von Asthma und Arrhythmien verwendet v/erden. Sie lassen sich in verschiedenen Dosierungsformen, beispielsweise als orale Präparate, als Injektionslösungen, als Sprays usw., verabreichen. Die Dosierung schwankt je nach der Art der Verabreichung, liegt aber im allgemeinen zwischen 0,0004 und 0,4 mg/kg Körpergewicht bei täglicher Verabreichung, bei Mensch und Tier. Gewöhnlich wird man dem Menschen täglich ungefähr 0,02 bis 20 mg verabreichen.

Die Erfindung sei durch die folgenden Beispiele erläutert, wobei es sich bei, den Teilen jeweils um Gewichtsteile handelt,' sofern nichts anderes ausgesagt wird. Das Verhältnis zwischen "Teilen" und "Volumenteilen" entspricht jenem zwischen g und ml.

Beispiel A

OCIL

NOH

8 Teile Hydroxylaminhydroehlorid, 8 Teile was-

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serfreies Natriumacet.at und 50 VoI,--TeiIe Aethanol werdeii zusammen mit; 5, β Teilen ?> 8^pitn§thöxyehrömanonr-(4) unter Rückfluss; während 6 Stunden erhitzt. Dann wird dag Reätks tiorisgeinisch in 200 Vol.^Teilen Ei$via.öser gegossen und der entstandene Niederschlag durch Filtrieren gewönnen, mit kaltem Methanol gewaschen und getrocknet, Auf diesö Weise erhalt man T*8-tDimethQxychrQmanö,n-(4)-.Qxiin vom Schmeizpunkt 11§ %.,. "

N-QH

ίη 6o.ypl.TTeilen Pyridin löst^ man 14,8 Teile 7,8?-Dimethc)xychpG.manQn-(4)10x101 und versetzt hierauf bei einer Temperatur von 0 ⁰G bis ^,1Q ⁰Q ipit." 14 Teilen p-ToluQlsulfpnylqhlprieU Nach beendeter Zugabe Viipd das Gemisch während 2 Stunden bei der pberi erwähnten Temperatur gerührt und hierauf übep Nacht stehen gelassen. Hierauf gibt niari das Reaktionggeiiiisch in gOO Vp.l,r-Te,ile Ei'swasser urid gevjinnt den erhaltenen l-iiede?- sehlag durch Filtrieren, worauf er mit kalteni Methane·.! ggviäsehen und getrocknet Wi^d, Aul? diese^ Vlei^e. erhalt

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man 7,8-Dimethoxychromanon-(4)~0-(p-toluolsulfonyl)-oxim vom Schmelzpunkt 128 bis 129 °C« Elementaranalyse für C-^gH^gNOgS:

Berechnet: C 57,28; H 5,07; N 3,71; Gefunden : C 57,08; H 5,00; N 3,68.

Infrarotabsorptionsspektum, ^ ^ cm"¹: I623, I598.

Magnetisches Kernresonanzspektrum, £ (CDCl^):

2,47 (3H,s), 2,97 (2H,t, J = 6 Hz), 3,83(3H,s), 3,90 (3H>s) 4,27 (2H,t, J = 6 Hz), 6,57 (lH,d, J= 8 Hz), 7,2 - 8,1 (5H)

•Ein aus 20 Vol.-Teilen trockenem Aethanol und 1 VoI,-Teil metallischem Kalium hergestellte lösung wird -auf 0 ⁰C bis -5 ⁰C und dann tropfenv/eise mit einer Lösung von 7,5 Teilen 7,8T-Dimethoxychromanon*- (H)-Q- (p-toluolsulfonyl)-oxim in 25 Vol.-Teilen Benzol versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch während 2 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt und hierauf über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat unter Rühren tropfenweise mit kalter Salzsäure versetzt. Die Zugabe verdünnter Salzsäure wird unterbrochen, sobald das Reaktionsgemisch keine rote Färbung mehr annimmt, worauf das Gemisch während 1 Stunde bei 5 bis 10 ⁰G gerührt wird. Die was ε-

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rige Schicht wird von der organischen Schicht abgetrennt und die erstere dreimal mit jeweils 50 Vol.-Teilen Benzol gewaschen. Die wässrige Schicht wird eingeengt und der Rückstand aus Aethanol umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man farblose Plättchen aus 7,8-Dimethoxy-3-aminochromanori-(4)-hydrochlprid vom Schmelzpunkt 204 bis 206 ⁰C.

Elementaranalyse für C₁₁H₁^NOhCl.1/3H₂O: Berechnet: C 49,72; H 5,56; N 5,27. '

Gefunden: C 49,76; H 5,37; N 5,20.

-1

Infrarotabsorptionsspektrum, /^, l~~ cm

34oo, 2900-2400, 1690, 1600.

Magnetisches Kernresonanzspektrum "(dg-DMSO-)-, $ :

3,72 OH,S-), 3,88 (3H,s), 4,30-4,7 (2H), 4,90 (lH,d, ' J = 5 Hz), 6,88 (IH,d, J = 9 Hz), 7,56 (IH,d, J = 9 Hz),

Beispiel B

CH₅O

. HGiJ

OCH,

In/einer Mischung von 8 Vol.-Teilen Methanol · und 20 Vol.-Teilen Aceton.löst man 0,26 Teile 7,8-Dimethoxy-

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.3-aminochromanon-(4)-hydrochlorid. Während man die Lösung unter Kühlen mit Eis rührt, versetzt man mit 0,20 Teil der molekularen Verbindung (LiBH-zCN. 2C^HgOg), bestehend aus 1 Mol Lithiumcyanborhydrid und 2 Mol Dioxan, und dies innerhalb von ungefähr 1 Stunde, wobei die Zugabe tropfenweise erfolgt. Das Gemisch wird hierauf unter Eiskühlung während 1 Stunde weiter gerührt, worauf man bei einer 20 ⁰C nicht übersteigenden Temperatur einengt. Der Rückstand wird durch Zugabe von 100 Vol.-Teilen Aethylacetat extrahiert und der Extrakt mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die Aethylacetatschicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert.

Das Filtrat wird mit mittels Chlorwasserstoff gesättigtem Aethylather versetzt und 'die entstandenen Kristalle werden durch Filtrieren gewonnen. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Aethanol und Aceton erhält man farblose Prismen von 7,8-Dimethoxy-3-isopropylaminochromanon-(4)-hydroehlorid vom Schmelz-, punkt 187 bis 189 ⁰C. . ; ' ,' Elementaranalyse für C-,j,H-,gNOn.HCl: Berechnet: C 55,72; H 6,68; .N 4,64. Gefunden : C 55,51;, H 6,68; N 4,75. Infrarotabsorptionsspektrum, X ^^ cm" 3400, 2900 - 2400, 1690, 1600.

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Magnetisches Kernresonanzspektrum (dg-DMSO) $: 1,29, 132 (6H,dd, J = 6 Hz), 3,70 (3H,s), 3,87 (3H,s), 3,2-3,8 (2H,ra), 4,5-M (2H,m), 4,96 (lH,d, J = 6 Hz), 6,85 (lH,d, J = 9 Hz), 7,55 (lH,d, J = 9 Hz).

^ Beispiel G

OCH

Zu 0,21 Teil TiS
chroraanon-(4)-hydrociliorid gibt man 2 Vol.-Teile einer 48^igen wässrigen Bromviasserstofflösung hinzu, v/orauf man das Gemisch unter Rückfluss während 1 1/2 Stunden, •erhitzt. Während dieses Arbeitsganges wird die Temperatur des Oelbädes auf 150⁰C oder weniger gehalten. Das Reaktionsgemisch wird hierauf unter vermindertem Druck eingeengt und das Konzentrat in 30 Vol.-Teilen Aethanol

gelöst. Die Lösung wird mit Aktivkohle behandelt und

das Aethanol hierauf abdestilliert. Der Rückstand wird durch Zugabe von Aceton zum Auskristaliisieren gebracht und die Kristalle werden durch Filtrieren gewonnen. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Äethyläther und Aethanol erhält man farblose Prismen von 7,8-Dihyd.roxy-

Α09825/Ί 182 ^ ''■ ^

.3-isopropylaminochromanon-(4)-hydrobromid vom Schmelzpunkt 226 bis 228 ^CC (Zersetzung).
Elementaranalyse für C-,pH ic; NOh. HBr: Berechnet: C 45,29; H 5,07; N 4,4o.

Gefunden : C 44,87; H 5,85; N 3,97. Infrarotabsorptionsspektrum, X cm" :

3520, 3300-3100, 2900-2450, 1690, 1620.

Magnetisches KernresonanzSpektrum (dg-DMSO) § :

1,30, 134 (6H,d, J= 7 Hz), 3,4-3,8 (2H), 4,3-5,0 (3H), 6,60 (lH,d, J= 8 Hz), 7,20 (IH,d, J = 8 Hz), 9,0-9,2 (IH).

Beispiel D

OC

In einer Mischung von 3 Vol.-Teilen trockenem Aceton und 5 Vol.-Teilen trockenem Aethanol löst man 0,075 Teil 3,4-Dihydro-2-amino-5,6-dimethoxy-1(2H)-naphthalinon-hydrochlorid. Während man die Lösung unter Rühren auf 0 ⁰C hält, gibt man 0,08 Teil der molekularen Verbindung, bestehend aus 1 Mol Lithiumcyanborhydrid und 2 Mol Dioxan, in kleinen Mengen hinzu. Nach beende-" ter Zugabe wird das Gemisch bei 0 ⁰C während 3 Sttmden

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gerührt, worauf man.ln_rSalzsäure in ausreichenden Mengen hinzugibt, um den pH-Wert auf- 2 oder weniger zu stellen. Hierauf wird das Aceton und das Aethanol unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand durch Zugabe einer 5$igen wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung neutral gestellt, worauf man das alkalisehe Material mittels Aethyläther extrahiert. Die Aethylätherschicht wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Hierauf wird trockenes Chlorwasserstoffgas in die Lösung eingeblasen. Der Aethyläther wird abdestilliert und der Rückstand aus einer Mischung · von Aethanol und Aethyläther umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man 3,4-Dihydro-2-isopropylarnino-5,6-dimethoxy-1(2H)-naphthalinoη-hydrochlorid vom Schmelzpunkt l4l bis 157 ⁰C (Zersetzung). ' ElementaranaIyse für C, j-Hp, NO^HCIr
Berechnet: C 60,09; H 7,4O; N 4,67. Gefunden : C 59,70; H 7,48; N 4,62.

InfrarAtabsorpt.ionsspektrum, X Z^; cm" :

3000-2400, 1695, 1600, 1500,.1285, 1075, 810.

Magnetisches Kernresonanzspektrum (DpO> äusserer Standard) S: 1,47 (6h), 3,85 (3H), 4,00. (3H), 7,13 (IH), 7-,85 (IH).

Beispiel E

CH₅O

HO

NHCH

CE

HBr

In einer Mischung von 2 Vol.-Teilen einer igen wässrigen Bromwasserstofflösung und 0,75 Vol.-Teil Essigsäureanhydrid werden 0,20 Teil 3,4-Dihydro-2-isopropylamino-5i 6-dimethoxy-1(2H)-naphthalinon-hydrbchlorid gelöst und die Lösung in einem verschlossenen Rohr während 2 Stunden auf l4o bis 150 PC erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Aktivkohle behandelt und das Filtrat in üblicher Weise eingeengt, worauf man Kristalle von 3,4-Dihydro-2-isopropylamino-5,6-dihydro-l(2H)-naphthalinonhydrobromid erhält. Schmelzpunkt 220 bis 225 ⁰C (Zersetzung). Elementaranalyse für C₁₅H₁₇NO₅ZHBr:
Berechnet: C 49,38; H 5,74; N 4,43. Gefunden : C 49,24; H 5,67; N 4,19.

Infrarotabsorptionsspektrum, λ ??*] cm" : *

mäx - .

3500-2400, I68O, 1610, I300, 900, 820.

Magnetisches Kernresonanzspektrum (D₂O, äusserer Standard) δ : 1,46-1,58 (6h), 2,00-4,60 (6H), 6,92 (IH), 7,5^ (IH).

409825/1182

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&*1$1 I ^Kl

Beispiel G

OCH₅

OCi

NHCOC:

In einer Mischling von 10 YoI „-Teilen Pyridin und 10 Vol.-Teilen Essigsaureanhydrid löst man 2,0 Teile 3 # *t-dihydro«2" aiBxno-5* ö-dimethoxjr« 1 (2H )-napiithalinonhydrachlorid* worauf man die Lösung während X5 Stunden bei Zimmertemperatur rührt« Hierauf wird diese Losung in ungefähr 50 Yöl.-Teile Eiswasser gegossen* worauf man 3Ώ*·Salzsäure hinzugibt, um die !Lösung ausreichend sauer zu stellen., Hierauf wird die Lösung mit Chloroform extrahiert. Die Chloroforraschieht wird mit Jn-SaIz^ säure und Wasser gewaschen und nach derri Trocknen über wasserfreiem; KatriiaBiswlfat das Chloroform abdestilliert., Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert^ worauf man J^^-BihydrQ^^^aoetamida-S^e-dxrflethoxjr-lCSiiJ-p als farblose Kristalle vom; Schmelzpunkt 155 bis 15S ⁰C₁ erhält,

Elementaranalyse für (Ζ-^-^Ο^
Berechnet: 065,86; H 6,51^ M 5,33'* Gefunden : C.6},68t H 6*37; K 5

• -

Infrarotabsorptionsspektrum (in CHCl-,):

3400, 3000, 1590, 1490, 1280, 1080.

Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl,) S :

2,2 (3H), 2,8-3,6 (4h), 3*85 (3H), 3,97(3H), 4,30-4,90 (IH), 6,47-6,98 (IH), 6,98 (IH), 7,90 (IH).

Beispiel H

.H3r

In 2 Vol.-Teilen einer 48$igen v/ässrigen Bromwasserstofflösung löst man 0,10 Teil 3,4-Dihydro-2-acetamido-5,6-dimethoxy-l(2H)-naphthalirion, v/orauf man diese \ -Lösung in.einem verschlossenen Rohr während 4 Stunden auf 150 ⁰C erhitzt.· Dann wird das Reaktionsgemisch mit Aktivkohle behandelt und das Filtrat eingeengt, worauf man 3,4-Dihydro-2-amino-5,6-dihydroxy-1(2H)-naphthaiinonhydrobromid in Form von farblosen Kristallen erhält. Dieses Produkt zeigt keinen ausgesprochenen Schmelzpunkt (Schmelzpunkt 250 bis 290 ⁰C unter Zersetzung).

Infrarotabsorptionsspektrum, ) ^ cm :

max

35OO-28OO, I66O, I605, I56O, 1490, I38O, I3IO, I28O, 1025, 905, 820. . ' .

409825/1182-

Magnetisches Kernresonanzspektrum (DpO, äusserer Standard) S: 2,00-3,30 (Im), 4l8-4,40 (IH), β,8θ (IH), 7,4θ (IH).

Beispiel I

NHCOCH,

Zu einer Suspension von 0,32 Teil Llthiumaluminiumhydrid in trockenem Tetrahydrofuran gibt man 1,6 Teile 3,4-Dihydro-2-acetamido~5,6-dimethoxy-l(2H)-naphthalinon in kleinen Portionen hinzu. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch während 20 Minuten weiter gerührt, worauf ma.n mit Wasser in solchem Ausmasse versetzt, dass das Lithiumaluminiumhydrid zersetzt wird. Hierauf wird das Gemisch durch Zugabe einer wässrigen 3n-Natriumhydroxydlösung in ausreichendem Masse alkalisch gestellt und hierauf mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wird abdestilliert und der Rückstand mit Aethanol behandelt. Auf diese Weise erhält man Kristalle, bestehend aus 1-Hydroxy-2-acetamido-5,6-dimethoxy-1,2,3, H-tetrahydronaphthalinon vom Schmelzpunkt 184 bis 186 ⁰C.

A0 9825/1182

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Berechnet? Q %^Y I 7* aefunden : C; fcOO* .H 7, ^Ea;gnefeisohes

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hiBzWi^ worauf ma^ die Sedtiktion iri einern? Kasfse^ stoff gas strom t^ Innerhalb wan iingefä:hr J₁ Stunden vierden 30 Wasserstoff (theoretisch; l^.^oJL^-.'FeiIe | absorblert,* ler Katalysator' itird-abfiltr-ierfc und das Wi 1-trat schmell e4ßer· Sefriertrockn^ng; iinterWorfen;. Der wirdi $n» 20? ^ol.^Tfeilea iiefetenol gelost

hierauf mit O,o82 Teil wasserfreiem Natriumacetat versetzt und hierauf gelöst. Hierauf wird die Lösung bei einer 20 ⁰C nicht übersteigenden Temperatur eingeengt uhd mit 50 Vol.-Teilen trockenem Tetrahydrofuran versetzt, wobei dieses Konzentrat gründlich gerührt wird. Das aus Natriumbromid bestehende unlösliche Material wird abfiltriert und das Filtrat bei einer 20 ⁰C nicht übersteigenden Temperatur eingeengt. Der Rückstand wird hierauf in 20 VoL-Teilen Tetrahydrofuran gelöst und alsdann mit 20 Vol.-Teilen Aethylacetat versetzt. Dann wird das Gemisch eingeengt, worauf- man eis-7,8-Bihydroxy-3-isopropylaminochromanol-(4)-acetat als weisses Pulver erhält. Schmelzpunkt 83 bis 84 ⁰C. Elementaranalyse für C₁₂H₁₇NOj^CH-, COOH..,I Berechnet: C 52,99; H 7,31; N 4,4l_r

Gefunden : C 52,98; H 6,89; N 4', 22.

- KBr —1 Infrarotabsorptionsspektrum, X „TI. cm: J400 (OH), 3200-2^00 (OK, H ), 1570 (CQO").

Magnetisches Kernresonanzspelctrum (d^-DMSO) δ : l,04, 1,06 (6H,d, J = 8 Hz), 2,8-3,2 (2H,m), 1,91 (3Η,β)> 5,6-4,1 (5H»m), 4,% (lH„d, J = y Rz), 6,32 ClH,d, J= 8Hz), 6,53 (lH,d, J = 8 Hz).

Beispiel 2

*whch:

6 ^CH, OH

In 10 Vol.-Teilen Wasser löst man 0,l8 Teil 3,4-Dihydro-2-isopropylamino-5,6~dihydroxy-l(2H)-naphthalinon-hydrobromid, worauf man durch Zugabe von 0,2 Teil 5^igem Palladium-auf-Kohle die kataIytische Reduktion in einem Wasserstoffgasstrom durchführt. Die Absorption von VJasserstoff hört auf, sobald 5 VoI.-Teile Viasserstoff absorbiert worden sind. Der Katalysator wird abfiltriert und das Flit-rat der Gefriertrocknung unterworfen. Schliesslich wird der Rückstand aus einer Mischung von Aethanol und Aethylather umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man farblose Prismen von 1,5,6-Trihydroxy-2-isopropylamino-l,2,3* 4-tetrahydronaphthalin-hydrobromid vom Schmelzpunkt 169 ⁰C (Zersetzung) . ν . ' .

Infrarotabsorptionsspektrum, ^ ^ cm" :

>, "5140, 2900-2400, 1620,1595. Magnetisches Kernresonanzspektrum (dg-DMSO) S: 1,28, 1,T5 (6H,d, J = 6 Hz), 4,64 (IH,t, J= ? Hz).

409825/1182

Beispiel 3

'NHCH

In 10 Vol.-Teilen destilliertem Wasser löst man 0,20 Teil 7,8-Dimethoxy-3-isopropylarninochromanon-(4)-hydrochlorid, worauf man die Lösung zusammen mit 0,30 Teil 5^igem Palladium-auf-Kohle in einem Wasserstoffstrom schüttelt. Nach ungefähr 40 Minuten sind l8 VoI,-Teile Wasserstoff absorbiert. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert und das Filtrat der Gefriertrocknung unterworfen. Der Rückstand wird in Aethanol gelöst und dann mit Aethylather versetzt. Die Lösung wird hierauf in schwach trübem Zustande während 1 Woche in der Kälte stehen gelassen, worauf sich cisYiS-Dimethoxy-Visopropylaminochromanol-(4^-hydrochlorid in Form von farblosen Prismen vom Schmelzpunkt 182 ⁰C ausscheidet.

Infrarotabsorptionsspektrum, \ "~~ cm

ΙίΙαΛ

2900-2300, l6O5.

Magnetisches Kernresonanzspektrum (dg-DMSO) S :

1,36 (6H,d, J = 6 Hz), 3,67 (3H,s), 3,77 (3H,s), 3,4-4,6 (4H,m), 4,84 (IH,d, J = 3 Hz), 6,68 (IH,d, J = 8 Hz), 7,06 (IH,d, J = 8 Hz).

4098 25/1182

jfeispijel $_

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■^ 1/2 Sfetindefü üttteii* BfeKsfltiSsi ZüM

ßsg eiemigiji£ wirdl daßK düifcjfe 2iigaBe ν'οϊί saiire iff äügreicKefider Wteigöf gätiei* gegti&llit ttßd ffiit Chloroform extfaMei^ti ϊιίτϊ d?as "öi-e&t bägisöhe zu beseitigen* Kie^^iif Wird die wässrige Schicht "Ziigälae einer wässrigen gfi^iiätriiinihsrdröx^dlögting äifcaMsch gestellt und' das fcäsisehe Material mit Äöthyläthjgr extrahiert, Der Aethyläther wird äMestiiliert rnndj der Rückstaöd aus Isopropylather tirfikristallisiert« Auf diese Weise erhält rnäfn Kristalle aus l

Vom sehmelz-

ptmkt 125 Ms Ϊ2& ⁶Qs Eiementäranalyse für

Gefundün ι

l M $i3&l· M

Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl-*) £ : 1,17 (3H), 2,00-3,20 (8h), 3,82 (3H), 3,87 (3H), 4,40 (IH), 6,82 (IH), 7,27 (IH).
Infrarotabsorptionsspektrum, λ _ax cm"* :

3400-2800, 1610, 1490, 1280, 1090, 1010, 770, 760, 705.

Beispiel 5

In 2 Vol.-Teilen trockenem Hydrofuran suspendiert man 0,0l6 Teil Lithiumalumihiumhydrid, worauf man 0,053 Teil l-Hydroxy-2-acetamido-5r6-dirnethoxy-l,2,3/4^;-tetrahydronaphthalin in kleinen Portionen hinzugibt. Dieses Gemisch wird während 4 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt.

Nach dem Kühlen wird das Reaktionsgemisch durch Zugabe von 3n^Salzsäure in genügender Weise sauer gestellt und hierauf Aethyläther zugesetzt und schliesslich das Gemisch gerührt. Die wässrige Schicht wird durch Zugabe einer wässrigen Sn-Katr'iumhydroxydlösung alkalisch gestellt und hierauf das basische Material mittels Aethyiäthe*⁴ extrahiert* Die Aethylätherschicht wird in bekannter Weise getrocknet und der Aethyläther

4Ö9Ö2S/1182

abdestilliert. Schliesslich wird der Rückstand aus Isopropylather umkristallisiert, wobei man l-Hydroxy-2-äthylamino-Sjo-dimethoxy-l^^^-tetrahydronaphthalin erhält. ' ■ ' .

Die Infrarotabsorptions- und magnetische Kernresonanzspektren dieser Verbindung sind in üebereinstimmung mit den entsprechenden Spektren für eine1-Hydroxy-2-äthylamino-5,6-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalinprobe, erhalten nach der Methode gemäss Beispiel 4.

Beispiel 6

In einer Mischung von 1 Vol._rTeil Aceton und 10 Vol.-Teilen Aethanol löst man 0,100 Teil 3,4-Dihydro-2-amino-5,6-dihydrOxy-l(2H)-naphthalinon-hydrobromid, worauf man durch Zugabe von 0,0115 Teil Platindioxyd und 0,038 Teil wasserfreiem Natriumacetat eine katalytische Reduktion in einem Wasserstoffgas durchführt. Nachdem eine praktisch stöchiometrische Menge Wasserstoff gas absorbiert worden ist, versetzt man mit 0,4 Vol.-Teil einer 48$igen wässrigen Bromwasse,rsto ff lösung.

4098 25/1182

Das Gemisch wird dann filtriert und das Filtrat eingeengt. Dann wird der Rückstand mit einer kleinen Menge Aethanol versetzt und, nachdem man die unlöslichen Bestandteile entfernt hat, wird das Filtrat ein zweites Mal eingeengt. Schliesslich wird der Rückstand aus Aceton umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man l,5,6-Trihydroxy-2-isopropylamino-l,2,'5>4-tetrahydronaphthalin-hydrobromid vom Schmelzpunkt 1β7 bis 169 ⁰C (Zersetzung).

Beispiel 7

OH HO

GTT - «-ζ

NH₀. HBr ~ T ^NHCH^ Λ 0 ^ά OH T)H₅

In 4θ Vol.-Teilen Methanol löst man Ο,δΟΟ Teil 7#8-Dihydroxy-"5-aminochromanon-(4)-hydrobromid, worauf man unter Verwendung von 1 Teil 5$igem Palladium-auf-Kohle als Katalysator eine katälytische Reduktion in einem Wasserstoffgasstrom solange durchführt, bis eine im wesentlichen stöchiometrische Wasserstoffmenge absorbiert worden ist. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat mit 1 Vol.-Teil Aceton und 0,450 Teil Natriumacetat versetzt.

409825/1182

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reduktiv.en Alkylierung unterwirft. JJach ungefähr 5 Stunden sind 59 Vol.-Teile Wasserstoff absorbiert, Der Katalysator wird abfiltriert und das Fi!trat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird_hierauf mit 80 VoI*-Teilen trockenem Tetrahydrofurain versetzt und nach gründlichem Bohren wird das anorganische Material abfil;triert. Das Filtrat wird eingeengt und das Konzentrat aus einer Mischung von Tetrahydrofuran nnü. Äethylacetat iirnfcristallisiert,. Auf diese Meise erhalt anao ein weisses Pulver, bestehend aus trans-?* B-Dühydroxy- ^-isopropylaminochroxnanol-i^^-acetat vom Sehraelzpwnkt 115 Ws 3.17 *&__-■

Jnfrarotabsorptionsspektrum^ % ^Z cn

IUaX

Magnet is ehe S Kernresonanzspektrum C 0,99 <^6h,4, J^ 6 Hz), 1,88 (sH,«>, 3*7-^*15 (2H*m),, 4,18 <3H,d, J^= 6Hz), 6,O-6_a4k (%, beett), '6,29 {m,u, J = 8 Hz), 6,55 {Μί,ο, J ** 3 Hz), EleiBentaranalyse für C^^J^NO^,CH^OOOJf; Berechnet: C 56,17: & 7,07; N
Gefunden ; C 56,1Oj H 7,17j M %

Beispiel 9

■NHCHr - »HBr

OH

In einer Mischung von IO Vol.-Teilen trockenem Aethanol und 10 Vol.-Teilen trockenem Aceton löst man 0,500 Teil 1, 5, ö-Trihydroxy^-amino-l, 2,3, ^-tetrahydro-■ naphthalin-hydrobromid auf, worauf man die Lösung unter Zugabe von 2 Vol.-Teilen Triäthylamin während 2 Stunden bei Zimmertemperatur in einem Stickstoffstrom rührt. Das Reaktionsgemisch'wird hierauf mit 1,5 Vol.-Teilen ln-Bromviasserstoffsäure versetzt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird "in 10 Vol.-Teilen Aethanol gelöst, und nach Zugabe von 0,500 Teil 5^ißem Palladium-auf-Kohle die katalytisch^ Reduktion in einem Wasserstoffgasstrom solange durchgeführt, bis praktisch eine stöchiometrische Menge Wasserstoff gas absorbiert worden ist. Hierauf wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat bei niedriger Temperatur eingeengt. Schliesslich wird das Konzentrat aus einer Mischung von Alkohol und Aethyläther umkristallisjert. Auf diese Weise erhält man 1,5,6-Trihydroxy-

409 8 257-1 1 8-2

2-isopropylamino-l,2,"5> 4-tetrahydronaphthalin-hydrobromid vom Schmelzpunkt l68 ⁰C (Zersetzung).

Beispiel 10

OH OH

HO. 1 _ HO

NH₉. H3r T NH₉JBr O ^ά OH-

.In 5 Vol.-Teilen Wasser löst man 0,200 Teil "5,4-Dihydro-2-amino-5,6-dihydroxy-1(2H) -naphthalinonhydrobromid, worauf man unter Verwendung von 0,050 Teil Platindioxyd die katalytische Reduktion in einem Wasserstoffgasstrom solange durchführt, bis praktisch eine stöchiometrische Menge V/asserstoff absorbiert worden -ist. Der im Reaktionsgemisch vorhandene Katalysator wird abfiltriert· und das Filtrat mit einer Mischung von Aethylather, Methanol und Wasser versetzt. Auf diese Weise erhält man weisse Prismen aus 2-Amino-l,5,6-trihydroxy-l,2,"5,4-tetrahydronaphthalin-hydrobromid vom Schmelzpunkt I90 bis 200 °C (Zersetzung). Elementaranalyse für C₁₀H-, ^,0-,N.HBr.Hp0 : Berechnet: C 40,84; H 5,48; N 4,76. Gefunden : C 40,49; H 5,37; N 4,6l. Magnetisches Kernresonanzspektrum (D/--DMS0) S : 1,8 (4H), 3,16-"5,4O (2H^, 4,"50 (IH), 5,4-5,6 (IH), 6,4-7,4 (5H), 7,6-8,3 (2H).
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Beispiel 11

OCI

IiHCH

In 10 Vol.-Teilen Wasser löst man 0,200 Teil 7,S-Dimethoxy^-isopropylaminochromanon-^^-hydrochlorid, worauf man durch Zugabe von 0,300 Teil Palladiumschwarz eine katalytische Reduktion in einem Wasserstoffgasstromdurchführt. Die Wasserstoffabsorption- hört auf,. wenn ungefähr die stöchiometrische Menge an Wasserstoffgas absorbiert worden ist-, Der Katalysator wird hierauf abfiltriert und das Filtrat gefriergetrocknet. Schliesslieh wird der Rückstand aus einer Mischung von Aethanol . und Aethyläther umkristallisiert. Auf diese Weise erhält

man farblose Prismen von Tjß-Dimethoxy-^-isopropylaminochromanol-(4Y-hydrochlorid vom Schmelzpunkt .182 ⁰C. Elementaranalyse für C₁^H₂₂CINO^. 1/4H₂O:'"- · -

Berechnet: C 5^Jh5; H 1,"57," N 4,54. _: ' '

Gefunden _: C 54,7; H 7,37; M 4,56.

Infrarotabsorptionsspektrum, λ

: 2900-2300, l605.

Magnetisches Kernresonanzspektrum (dg-DMSO) S : 1,36 (611,d, J = 6HZ¹I, 3,67 (3H,s), 3,77 (3H,s), 3,4-4,0 (4H,m^, 4/84 (IH, d, J = 3 ITz^,- 6,68 (lH,d, J =8 Hz), 7,06 (lH,d, J = 8 Hz).

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Beispiel 12

In. einer Mischung von 10 Vol.-Teilen Methanol und 2 Vol.-Teilen Methy1-n-butylketon löst man 0,100 Teil 3,4-Dihydro-2-amino-5,6-dihydroxy-'l(2H)-naphthalinonhydrobromid, worauf man durch Zugabe von 0,0115 Teil Platindioxyd und wasserfreiem Natriumacetat eine katalytisch^ Reduktion in einem Wasserstoffgasstrom durchführt. Nach der Absorption bei einer praktisch stöchiometrischen Menge Wasserstoffgas gibt man eine kleine Menge einer 48$igen Bromwasserstofflösung hinzu. Hierauf wird das Gemisch filtriert und das Filtrat eingeengt. Dann Versetzt man das Konzentrat mit einer kleinen Menge Aethanol, worauf man nach dem Entfernen der unlöslichen Bestandteile das Filtrat einengt. Auf diese Weise erhält man 1,5,6-Trihydroxy-2-(2-hexyl)-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-hydrobromid.

Magnetisches Kernresonanzspektrum (DpO) S: 0,64-2,00 (12H^, 2,86-3,16 (4H), 3,80-4,48-"(IH), 6,46-7,04 (2K).

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Beispiel

OH

HO

•MH.CH -HBr T ^NH.CH .HBr ^X(CH)CH OH

In 10 Vol.-Teilen V/asser lost man 0,200 Teil 3,4-Dihydro-2-(2-hexyl)-amino-5,6-dihydroxy-1(2H)-naphthalinon-hydrobromid., worauf man unter Zugabe von
0,200 Teil Palladiumschwarz die katalytisch^ Reduktion solange durchführt, bis praktisch die stöchiometrische Menge Wasserstoffgas absorbiert worden ist. Hierauf wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat gefriergetrocknet. Der Rückstand wird in Aethanol gelöst und
dann mit Aethylather versetzt. Auf diese V/eise erhält
"1,5,6-Trihydroxy-2-(2-hexyl)-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin. Die magnetischen Kernresonanzspektren dieser Verbindung sind in Uebereinstimmung mit jenen der Verbindung, wie sie in Beispiel 12 erhalten wird.

Beispiel I¹I

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In 5 Vol.-Teilen Wasser löst man 0,200 Teil 3,4-Dihydro-2-methylamino-5,6-dihydroxy-l(2H)-naphthalinonhydrobromid und reduziert hierauf unter Verwendung von 0,050 Teil Platindioxyd in einem Wasserstoffgasstrom so lange, bis praktisch eine stöchiometrische Wasserstoffmenge absorbiert worden ist. Der im Reaktionsgemisch vorhandene Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat mit einer Mischung von Aethyläther, Methanol und V/asser versetzt. Auf diese Weise erhält man weisse Prismen, bestehend aus 2-Methylamino-l,5,6-trihydroxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrobromid vom Smp. I65 bis 169 ⁰C (Zers.). Elementaranalyse für C₁₁H₁₅O^N-HB₁,'1/2H₂O Berechnet: C 44,16; H 5*73; N 4,68. Gefunden : C 44,11; H 5,^0; N 4,45. Magnetisches Kernresonanzspektrum (dg-DMSO) 8 : 2,7 (3H)i 4,6 (IH), 6,6-6,8 (2H). . '

4098 25/1 182

Claims

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Dag·? die Methylengruppe/ 2 Wasserstoffmit i Ms 6' KohlenstdffateÄen uüd E t fnife Ibis .ö-K

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• 8» Als neue Verbindung das liS/ 2-isopröpylamino-l,2,3,4-tetrahydronäphthälin.

9. Als neue Verbindung das liSiö 2- (1, Vdimethylbutyl) -amino-1,2,3,4-tetrahydronäphthälin* lO. Als neue Verbindung das I/Siö-Trihydroxy-S-(2-hexyl)-amino-1,2, ii^tetrahydronäphthaiin* 11* Als neue Verbindung das l-Hydroxy^2-a.thyl-

12. Als neue Verbindung das ^,B i sopröpylaminöchromanol-(4).

13* Als neue Verbindung das 7,8-iBiftiethöxy-1-isopropyiaminochroinariol-(4).

14. Verfahren zur HerStellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:

worin Y entvieder -Ö- oder die Methylengruppe, Z Wasserstoff öder einen Alkylrest mit 1 bis β Kohlenstoffatomen und R Wasserstoff öder einen Alkylrest mit 1 bis β Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel*

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oz

ZO

* Q

worin Y und Z ;die obigen Bedeutungen haben, X einen der beiden folgenden Reste, nämlich

. -C- oder -C-

und Q eine Amino- oder Alkylaminogruppe der allgemeinen Formel -NHR, worin R die obige Bedeutung hat, eine Acylaminogruppe der Formel -NHCOR₁, worin R, das V/asserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder aber eine Alkylidenamlnogruppe der allgemeinen Formel: . .

-N=C

worin Rp und R^, welche gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen, wobei die Zahl der Kohlenstoffatome in diesen beiden niederen Alkylresten R₂ und R-, jeweils die Zahl 5 nicht überschreitet, bedeuten, reduziert, wobei jener Fall»,

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OH
in welchem X den Rest -CH-- und Q eine Amino- oder Alkyl-

aminogruppe bedeuten, ausgeschlossen ist.

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