DE2533397A1 - Verfahren zur herstellung von 2-arylpropionsaeuren - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 2-arylpropionsaeuren

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DE2533397A1 DE19752533397 DE2533397A DE2533397A1 DE 2533397 A1 DE2533397 A1 DE 2533397A1 DE 19752533397 DE19752533397 DE 19752533397 DE 2533397 A DE2533397 A DE 2533397A DE 2533397 A1 DE2533397 A1 DE 2533397A1
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Description

Anmelder: Nisshin Flour Milling Co., Ltd,
*~ 2-4, 1-Chome, Nihonbashi-Koaini-cho, Chuo-ku, Toyko / Japan
Verfahren zur Herstellung von 2~Arylpropionsäuren
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 2-Arylpropioiisäuren mit substituierter Aryigruppe, die als Antipblogistica wertvoll sind.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein substituierter Arylpropionaldehyd der allgemeinen Formel
1 «
R1 -CHCHO (I)
worin R eine 4-Niederalkylphenylgruppe oder der 4-Biphenylyl-4-Cyclohexy!phenyl-, 3-Phenoxyphonyl-, 4'-Fluor-4-biphenylyl-··, 2-Fluor-4-biphenylyl-, 3-Benzoylphenyl- oder 6-Methoxy-2-naphthylrest ist, oder eine substituierte Arylbrenztrauben™ säure der allgemeinen Formel II
CH5 R1~CHCOCOOH (II)
jk
worin R die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat, unter
b 0 b H a 7 / 1 0 9 2
Bildung einer substituierten Arylpropionsäure der allgemeinen Formel III
f 3
R1—CHCOOH (III)
worin R die gleiche Bedeutung wie in Formel 1 hat, oxydiert.
Anders ausgedrückt wird nach dem erfindungsgemäßen Verfahren eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
CH,
1 I 2
R1—CHCO-R^ (IV)
1 2
worin R die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat und R Wasserstoff oder eine Carboxylgruppe ist, unter Bildung der Verbindungen der B^ormel IH oxydiert.
Die na.cn dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Verbindungen der Formel III sind als Antiphlogistica wertvoll. Bisher war die Verbindung Ibuprofen ein typischer Vertreter dieser Art Verbindungen, und es war über verschiedene Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen berichtet worden. Es war jedoch bisher unbekannt, das Endprodukt in glatter Reaktion durch Behandlung eines Aldehyds oder einer Ketosäure mit einem Oxydierungsmittel entsprechend der vorliegenden Erfindung herzustellen. Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren ermöglicht die Behandlung mit dem Oxydationsmittel ein Verfahren, bei dem das gewünschte Endprodukt in außerordentlich hohen und konstanten Ausbeuten aus einem leicht erhältlichen Glycidsäureester hergestellt werden kann.
5Ü988 7/1092
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ist das Oxydationsmittel zur Oxydation von Verbindungen der allgemeinen Formel I vorzugsweise Silberoxyd oder KaliumperjTianganat bzw. zur Oxydation von Verbindungen der allgemeinen Formel II vorzugsweise Wasserstoffperoxyd, eine organische Persäure (z.B. Peressigsäure oder Perameisensäure), Kaliumpermanganat oder eine Kombination von Glaspulver und Eisenpulver. Als Lösungsmittel können wässrig-alkalische Lösungen, eine organische Säure oder Aceton verwendet werden. Die Art des Lösungsmittels hängt im allgemeinen von der Art des eingesetzten Oxydationsmittels ab. Wie es für den Fachmann auf der Hand liegt, sind Kombinationen wie Peressigsäure/Essigsäure, Persjfteisensäure/ Ameisensäure, Wasserstoffperoxyd/wässrig-alkalisehe Lösung oder Kaliumpermanganat/Aceton bevorzugt. Werden Reaktionsmedien verwendet, bei denen neben der Oxydation gleichzeitig die Verseifung einer Estergruppe stattfindet, so ist es auch möglich, einen Niederalkylester der substituierten Arylbrenztraubensäure der allgemeinen Formel II direkt als Ausgangsmaterial an Stelle dieser Säure einzusetzen, wobei im Reaktionsgemisch eine freie Säure gebildet wird. Die angewandte Reaktionstemperatur liegt im Bereich von etwa 10 bis etwa 50°C und die Reaktionszeit im Bereich von 10 bis 120 Stunden. Wird das Ausgangsprodukt in dem erfindungsgemäßen Verfahren durch Säure-behandlung eines entsprechenden Glycidsäureesters unter wasserfreien Bedingungen erhalten, wird ein Reaktionsgemisch erhalten, das sowohl die Verbindungen der allgemeinen Formel I als auch Verbindungen der allgemeinen Formel II enthält. Dieses Reaktionsgemisch kann jedoch in dem erfindungsgemäßen Verfahren ohne Trennung der beiden Verbindungen voneinander eingesetzt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird mit weiteren Einzelheiten durch die folgenden Beispiel erläutert, wobei gemäß Beispielen 1 bis 4 substituierte Arylpropionaldehyde zu den
5üS*aö7/1Üä2
entsprechenden Propionsäuren oxydiert werden; die Beispiele 5 bis 20 erläutern die Oxydation substituierter Arylbrenztraubensäuren zu der entsprechenden Propionsäure. Die Referenzbeispiele 1 bis 4 zeigen die Herstellung der Ausgangsprodukte für das erfindungsgemäße Verfahren.
Beispiel 1
2- (4-Cyclohexy!phenyl) --propionsäure
Zu 20 ml einer 1,4 g Silberoxyd enthaltenden 6 %igen wässrigen Natronlauge werden 2,0 g 2-(4-Cyclohexylphenyl)-propionaldehy über 2 Minuten verteilt unter Rühren bei 60°C zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird bei dieser Temperatur für weitere 15 Minuten gerührt, wobei sich ein Niederschlag bildet. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit heißem Wasser gewasiien. Das Filtrat und das Waschwasser werden zusammengegeben. Das in der wässrig-alkalisehen Lösung unlösliche Produkt wird durch Extraktion mit Äther abgetrennt. Die wässrige Schicht wird angesäuert und sodann mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Hiernach wird der Äther unter vermindertem Druck verdampft. Die erhaltenen Rohkristalle werden aus Benzol umkristalliert. Es werden so 1,6 g 2-(4-Cyclohexylphenyl)-propionsäure (74 % d.Th.) erhalten. F.p. 109,8 bis 111,3°C.
Elementaranalyse: C„ cHor.0o
Ber. : C 77,55 %, H 8.68 %
Gef. : C 77,41 %, H 8,75 %
Beispiel 2
2-(3-Phenoxyphenyl)-propionsäure
Zu 50 ml einer 3,5 g Silberoxyd enthaltenden 6 ?6igen wässrigen Natronlauge werden 5,1 g 2-(3-Phenoxyphenyl)-propionaldehyd
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über 10 Minuten verteilt unter Rühren bei 600C zugegeben. Das resultierende Gemisch wird bei dieser Temperatur weitere 15 Minuten gerührt, wobei sich ein Niederschlag bildet. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit heißem Wasser gewaschen. Das Filtrat und das Waschwasser werden zusammengegeben und in der wässrig-alkalischen Lösung unlösliche Produkte werden durch Extraktion mit Äthylacetat entfernt. Die wässrige Schicht wird zusammen mit Salzsäure angesäuert und mit Athylacetat extrahiert. Die Athylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Hiernach wurde das Äthylacetat unter vermindertem Druck verdampft. Es wurden so 3,2 g 2-(3-Phenoxyphenyl)-propionsäure (58 % d.Th.) erhalten.
Elementaranalyse: C. P-H,.. 0,
Ber. : C 74,36 %s H 5,83 %
Gef. : C 74,12 Ji, H 5,61 %.
Beispiel 3
2-(4-Biphenylyl)-propionsäure
Zu einer Lösung von 4,2 g 2-(4-Biphenylyl)-propionaldehyd in 20 ml Benzol wurden 40 ml 20 %iger Schwefelsäure zugegeben. Zu dieser Lösung werden 4,4 g Kaliumpermanganat über 20 Minuten verteilt unter Rühren und Eiskühlung gegeben, Das erhaltene Gemisch wird bei der gleichen Temperatur eine weitere Stunde gerührt. Hiernach wurde das Reaktionsgemisch mit saurem Natriumsulfat versetzt, 10 Minuten gerührt und sodann mit Äthylacetat extrahiert. Die Athylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen und sodann wurden saure Bestandteile mit einer wässrigen Kaliumcarbonatlösung extrahiert. Der Extrakt wurde angesäuert und mit Athylacetat extrahiert. Die Athylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Hiernach wurde das Äthylacetat unter vermindertem Druck verdampft und die erhaltenen Rohkristalle aus Benzol umkristallisiert. Es wurden
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so 3,4 g 2-(4-Biphenylyl)-propionsäure (75 % d.Th.) erhalten.
F.p. 122,8 bis 125,00C.
Elementaranalyse: CL ,-H1 -Op
Ber. : C 79,62 %, H 6,24 %
Gef. : C 79,49 %, H 6,30 %
Beispiel 4
2-_(4' -Fluor-4-biphenyIyI)-propionsäure Zu einer Lösung von 5,2 g 2-(4'-Fluor-4-Mphenylyl)-propionaldehyd in 20 ml Benzol wurden 45 ml 20%iger Schwefelsäure zugegeben. Zu dieser Lösung v/erden 4,6 g Kaliumperinanganat über 20 Minuten verteilt unter Rühren und mit Eiskühlung zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird bei dieser Temperatur eine v/eitere Stunde gerührt. Hiernach wurde das Reaktionsgemisch mit saurem Natriumsulfat versetzt, 10 Minuten gerührt und sodann mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetat schicht wurde mit Wasser gewaschen und saure Substanzen wurden mit einer wässrigen Kaliumcarbonatlösung extrahiert. Der Extrakt wurde mit Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Hiernach wurde das Äthylacetat unter vermindertem Druck verdampft und die erhaltenen Rohkristalle aus Benzol umkristallisiert. Es wurden so 3,9 g 2-(4'-Fluor-4-biphenyIyI)-propionsäure (70 % d.Th.) erhalten. F.p. 139,8 bis 140,90C Elementaranalyse: C1 ,-H13FO2
Ber. : C 73,76 % H,5,36 %
Gef. : C 73,90 %, H 5,22 %
Beispiel 5
2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure
Zu einer Lösung von 4,5 g 3-Methyl-3-(4-isobutylphenyl^brenztraubensäure in 40 ml einer 8 ?oigen wässrigen Natronlauge
— 7 -
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werden 4,0 ml einer 30 %igen wässrigen Wasserstoffperoxydlösung tropfenweise unter Rühren und Eiskühlung zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird wieder auf Zimmertemperatur gebracht und über Nacht weitergerührt. Hiernach v/erden unlösliche Bestandteile durch Extinktion mit Ähter abgetrennt. Der Extrakt wird mit Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Sodann wird dar Äther unter vermindertem Druck verdampft und die erhaltenen Rohkristalle aus Petroläther umkristallisiert. Es wurden so 3,2 g 2-(4-Isobutylphenyl)~ propionsäure (80 % d. Th.) erhalten. F.p. 75,0 bis 76,5 C. Elementaranalyse: C1 -,EL Q02
Ber. : C 75,69 %, H 8,80 %
Gef. : C 75,58 %, H 8,83 %
Beispiel 6
2-(4-tert.Butylphenyl)-propionsäure
Zu einer Lösung von 9,0 g 3-Methyl-3-(4-tert.Butylphenyl)-brenztraubensäure in 80 ml einer 8 %igen wässrigen Natronlauge werden 8,0 ml einer 30%igen wässrigen Wasserstoffperoxydlösung tropfenweise unter Rühren und Eiskühlung zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird wieder auf Zimmertemperatur aufgewärmt und über Nacht gerührt. Unlösliche Bestandteile werden mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Sodann wurde der Äther unter vermindertem Druck verdampft und die erhaltenen Rohkristalle aus Petroläther umkristallieiert. Es wurden so 6,4 g 2-(4-tert. Butylphenyl )-pxspionsäure (80 d.Th.) erhalten. F.p. 100,6 bis 102,40C.
Elementaranalyse: c-j3Hi8°2
Ber. : C 75,69 %, H 8,80 %
Gef. : C 75,59 %, H 8,70 1
- 8 -■
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Beispiel 7
2-(4-Cyclohexylphenyl)-propionsäure
Zu einer Lösung von 1,1 g 3-Methyl-3-(4-cyclohexylphenyl)~ brenztraubensäure in 20 ml einer 3 %igen wässrigen Natronlauge wurden 1,2 ml einer 30 %igen wässrigen Wasserstoffperoxydlösung tropfenweise unter Rühren und Eiskühlunggegeben. Das erhaltene Gemisch wurde auf Zimmertemperatur aufgewärmt und über Nacht weitergerührt. Unlösliche Bestandteile wurden durch Extraktion mit Äther abgetrennt. Der Extrakt wurde mit Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Sodann wurde der Äther unter vermindertem Druck verdampft und die erhaltenen Rohkristalle aus Hexan umkristallisiert. Es wurden so 650 mg 2-(4-Cyclohexylphenyl)-propionsäure (66 % d.Th.) erhalten. F.p. 110,0 bis 111,?°C
Elementaranalyse: C^ ,-Hp0Op
Ber. : C 77,55 %, H 8,68 %
Gef. : C 77,49 %, H 8,56 %
Beispiel 8
2-(3-Phenoxyphenyl)-propionsäure
Zu einer Lösung 1,2 g 3-Methyl-3-(3-phenoxy^-phenyl)-brenztraubensäure in 20 ml einer 3 %igen Natronlauge werden 1 ml einer 30 %igen wässrigen Wasserstoffperoxydlösung tropfenweise unter Rühren und Eiskühlung zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde auf Zimmertemperatur erwärmt und über Nacht weitergerührt. Unlösliche Produkte wurden durch Extraktion mit Äther abgetrennt. Der Extrakt wurde mit Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Hiernach wurde der Äther unter vermindertem Druck ägedampft. Es wurden so 0,9 g der farblosen öligen 2-(3-Phenoxyphenyl)-propionsäure (84 % d.Th.) erhalten.
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Elementaranalyse: C.,-IL· /CU
Ber. : C 74,36 %, H 5,83 %
Gef. : C 74,61 %, H 6,10 %.
Beispiel 9
2-(4-Biphenylyl)-propionsäure
Zu einer Lösung von 0,6 g 3-Methyl-3-(4-biphenyIyI)-brenztraubensäure in 20 ml einer 3 %igen wässrigen Natriumhydroxydlösung werden 1 ml einer 30 %igen wässrigen Wasserst off peroxydlö sung tropfenweise unter Rühren und Siskühlung zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde wieder auf Zimmertemperatur gebracht und über Nacht weitergerührt. Unlösliche Bestandteile wurden durch Extraktion mit Äthylacetat abgetrennt. Dieser Extrakt wurde mit Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Hiernach wurde das Äthylacetat unter vermindertem Druck verdampft und die resultierenden Rohkristalle aus Benzol umkristallisiert. Es wurden so 0,4 g 2-(4-Biphenylyl)-propionsäure (75 % d.Th.) erhalten. F.p. 122,9 bis 124,8°C. Elementaranalyse: ^-.cH^Op
Ber. : C 79,62 %, H 6,24 %
Gef. :> C 79,55 %, H 6,30 %.
Beispiel 10
2-(4'-Fluor-4-biphenyIvI)-propionsäure Zu einer Lösung von 0,8 g 3-Methyl-3-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-brenztraubensäure in 20 ml einer 3 ^igen Natronlauge werden 1,0 ml einer 30 %lgen wässrigen Wasserstoffperoxydlösung tropfenweise unter Rühren und Eiskühlung zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde wieder auf Zimmertemperatur erwärmt und weiter über Nacht gerührt. Unlösliche Bestandteile wurden
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durch Extraktion mit Äthylacetat abgetrennt. Dieser Extrakt wurde mit Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Hiernach wurde das Äthylacetat unter vermindertem Druck verdampft und die erhaltenen Rohkristalle aus Benzol umkristallisiert. Es wurden so 0,54 g 2-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-propionsäure (75 % d.Th.) erhalten. Fp. 140,0 bis 141,2°C.
Elementaranalyse: CLrH.^FOp
Ber. : C 73,76 %, H 5,36 %
Gef. : C 73,71 %, H 5,32 %.
Beispiel 11
2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure
Zu einer Lösung von 2,34 g 3-Methyl-3-(4-isobutylphenyl)-brenz traubensäure in 20 ml Eisessig werden 10 ml einer 30 ^igen wässrigen Wasserstoffperoxydlösung tropfenweise unter Rühren und Kühlen gegeben. Das erhaltene bsmisch wurde wieder auf Zimmertemperatur erwärmt und weitere 120 Stunden gerührt. Hiernach wurde das Reaktionsgemisch in V/asser gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde mit Wasser gewaschen und sodann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrockne Der Äther wurde unter vermindertem Druck verdampft und die erhaltenen Rohkristalle wurde aus Petroläther umkristallisiert. Auf diese Weise wurden 1,65 g 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure (80 % d.Th.) erhalten. F.p. 75,0 bis 76,5°C.
Beispiel 12
2-(4-tert.Buty!phenyl)-propionsäure
Zu einer Lösung von 4,68 g 3-Methyl-3-(4-tert.Butylphenyl)-brenztraubensäure in 40 ml Eisessig werden 18 ml einer 30 %ige wässrigen Wasserstoffperoxydlösung tropfenweise unter Rühren
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und Kühlung zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird wieder auf Zimmertemperatur gebracht und weitere 4 Tage gerührt. Hiernach wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck auf die Hälfte des ursprünglichen Volumens vermindert. Das Konzentrat wird in Wasser gegossen und sodann mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Sodann wurde der Äther unter vermindertem Druck verdamft und die erhaltenen Rohkristalle aus Petroläther umkristallisiert. Es wurden so 3,10 g 2-(4-tert.Butylphenyl)-propionsäure (75 % d.Th.) erhalten. F.p. 100,6 bis 102,40C.
Beispiel 13
2-(4-Cyclohexy!phenyl)-propionsäure
Zu einer Lösung von 2,60 g 3~Methyl-3-(4-cyclohexy!phenyl)-brenztraubensäure in 20 ml Eisessig wurden 3 ml einer 30 %iger wässrigen Wasserstoffperoxydlösung tropfenweise unter Rühren und Kühlung gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde wieder auf Zimmertemperatur gebracht und weitere 5 Tage gerührt. Hiernach wurde das Reaktionsgemisch in V/asser gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Sodann wurde der Äther unter vermindei-tem Druck verdampft und die erhaltenen rohen Kristalle aus Benzol/ Hexan umkristallisiert. Es wurden so 1,92 g 2-(4-Cyclohexylphenyl)-propionsäure (82 % d.Th.) erhalten. P.p. 109,8 bis 111,30C.
Elementaranalyse: C. 5H20 0O
Ber. : C 77,55 %, H 8,68 %
Gef. : C 77,46 %, H 8,70 % .
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Beispiel 14
2-(3-Phenoxyphenyl)-propionsäure
Zu einer Lösung von 5,4 g 3-Methyl-3-(3-phenoxyphenyl)-brenztraubensäure in 40 ml Essigsäure wurden 20 ml einer 30 %igen wässrigen Wasserstoffperoxydlösung tropfenweise unter Rühren und Kühlen gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde sodann bei Zimmertemperatur 120 Stunden gerührt. Hiernach wurde das Reaktionsgemisch bei niedriger Temperatur auf die Hälfte seines ursprünglichen Volumens eingeengt. Das Konzentrat wurde in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde mit WasseiTgewaschen und getrocknet. Sodann wurde das Äthylacetat unter vermindertem Druck verdampft. Es wurden so 3,50 g der farblosen öligen 2-(3-Phenoxyphenyl)-propionsäure (72 % d.Th.) erhalten.
Elementaranalyse: C^^H^O^ : C 74,36 %, H 5, 83 %
Ber. : C 74,54,%, H 5, 90 %
Gef.
Beispiel 15 2-(4-Biphenylyl)-propionsäure
Zu einer Lösung von 2,54 g 3-Methyl-3~(4~biphenylyl)-brenz~ traubensäure in 20 ml Essigsäure wurden 10 ml einer 30 % igen wässrigen Wasserstoffperoxydlösung tropfenweise unter Rühren und Kühlung gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde sodann bei Zimmertemperatur 120 Stunden gerührt. Hiernach wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Sodann wurde das Äthylacetat unter vermindertem Druck verdampft und die erhaltenen Rohkristalle aus Benzol umkristallisiert. Es wurden so 1,78 g 2-(4-Biphenylyl)-propionsäure (78 % d.Th.) erhalten.
F.p. 122,8 bis 125°C
- 13 -
bO9887/1092
Elementaranalyse: C^cH^;Op
Ber. : C 79,62 %, H 6,24 %
Gef. : C 79,78 %, H 6,30 %
Beispiel 16
2-(4«-Fluor-4-biphenvlyl)-propionsäure Zu einer Lösung von 2,72 g 3-Kethyl-3-(4'-Fluor-4-biphenylyl)· brenztraubensäure in 20 ml Essigsäure wurden 10 ml einer 30 ^igen wässrigen YJasserstoffperoxydlösung tropfonveise untc: Rühren und Kühlung gegeben. Das erhaltene Gemisch vairde bei Zimmertemperatur 120 Stunden gerührt. Hiernach wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetat schicht vairde mit Wasser gev;e sehen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Sodann wurde das Äthylacetat unter vermindertem Druck verdampft und die erhaltenen Rohkristalle aus Benzol umkristallisiert. Es wurden so 1,56 g 2-(4'-Pluor-4-biphenylyl)-propionsäure (64 % d.Th.) erhalten. F.p. 139,8 bis 140,80C. Elementaranalyse: C.rH,^FOp
Ber. : C 73,76 %, H 5,36 %
Gef. ι C 73,68 %, H 5,29 #.
Beispiel 17
2- (4' -Fluor-4~bi-phenvi yl) -propionsäure Zu einer Lösung von 0,3 g 3-Methyl-3-(4f-Fluor-4-biphenylyl)-brenztraubensäure in 30 ml Aceton wurden 0,3 g Kaliumpormanganat unter heftigem Rühren bei 24 bis 300C zugefügt. Das resultierende Gemisch wurde bei dieser Temperatur weitere 10 Minuten und sodann bei 40 bis 45°C 10 Minuten gerührt und bei Zimmertemperatur mit 10 ml einer wässrigen Natriumhydroger sulfit-Lösung versetzt und bei dieser Temperatur v/eitere 5 Minuten gerührt. Hiernach wurde das Reaktionsgemisch eingeengt
- 14 S09887/1092
und das Konzentrat mit verdünnter Salzsäure angesäuert und sodann mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde mit V/asser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Sodann wurde das Äthylacetat unter vermindertem Druck verdampft und die erhaltenen rohen Kristalle aus Benzol umkristallisiert. Es wurden so 0,21 g 2-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-prcpionsäure (78 % d.Th.) erhalten. F.p. 139,4 bis 140,7°C.
Elementaranalyse: CL rH,^FOp
Ber. : C 73,76 %, H 5,36 %
Gef. : C 73,59 %, H 5,49 %
Beispiel 18
2- (4-Cyclohexylphenyl)-propionsäure
Zu einer Lösung von 0,3 g 3-Methyl-3-(4-cyclohexy!phenyl)-brenztraubensäure in 20 ml Aceton wurden 0,2 g Kaliumpermanganat unter heftigem Rühren bei 26 bis 3O0C zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei dieser Temperatur 5 Minuten und sodann bei 40 bis 45°C 10 Minuten gerührt, bei Zimmertemperatur mit 10 ml einer 50 %±gen Natriumhydrogensulfit-Lösung versetzt und bei Zimmertemperatur weitere 5 Minuten gerührt. Hiernach wurde das Reaktionsgemisch eingeengt und das Konzentrat mit Wasser versetzt, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Sodann wurde der Äther unter vermindertem Droick verdampft und die erhaltenen rohen Kristalle aus Hexan umkristallisiert. Es wurden so 0,24 g 2-(4-Cyclohexylphenyl)-propionsäure (90 % d.Th.) erhalten. F.p. 110,0 bis 111,9°C. Elementaranalyse: C. 5H20Op
Ber. : C 77,55 %, H 8,68 %
Gef. : C 77,45 %, Hr8,60 %.
- 15 509887/ 1 092
Beispiel 19
2- (4-tert.. Bi?tylphonyl) -propionsäure
Zu einer Lösung von einer 1,2 g 3-Mcthy1-3-(4-tert.Butylphenyl^brenztraubensäure in 100 ml Aceton wurden 0,8 g Kaliumpermanganat über 5 Minuten verteilt unter heftigem Rühren bei 26 bis 28°C zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde bei dieser Temperatur 5 Minuten und sodann bei 40 bis 450C 10 Minuten gerührt, bei Zicmerteraperatur mit 40 ml einer 5 5aigen Natriumhydrogensulfit-Lösung versetzt und bei Zimmertemperatur weitere 5 Minuten gerührt. Hiernach wurde das Reaktionsgemisch eingeengt versetzt, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde mit V/asser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Sodann wurde der Äther unter verminderte;:! Druck verdampft und die erhaltenen rohen Kristalle aus Petroläther umkristallisiert. Es wurden so 0,9 g 2~(4-tert.Butylphenyl)-propionsäure (85 ^d.Th.) erhalten. F.p. 100,6 bio 102,40C.
Elementar analyse: C. ,I-L ^O^
Ber. : C 75,69 %, H 8,80 %
Gef. : C 75,58 %, H 8,71 %.
Beispiel 20
2-(4-Cyclohexy!phenyl)-propionsäure
Zu einer Lösung von 5,8 g 3-Methyl-3-(4-cyclohexylphenyl)-glycidsäuremethylester in 40 ml Eisessig werden 8ml konzentrierter Salzsäure zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird unter Rühren 1 Stunde am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Hiernach wird das Reaktionsgemisch eingeengt, mit Wasser vermischt und sodann mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das so erhaltene Öl (4ίΘ g) wurde in einem Lösungsmittelgemisch aus 200 ml Aceton und 10 ml Wasser gelöst. Zu dieser Lösung werden 2,4 g Kaliumpermanganat in
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kleinen Anteilen unter heftigem Rühren bei 26 bis 30°C zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird bei dieser Temperatur weitere 5 Minuten und sodann 10 Minuten bei 40 bis 450C gerührt, bei Zimmertemperatur mit 100 ml 5 %iger Natriumhydrogensulfit-Lösung versetzt und 5 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Hiernach wird das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen und sodann mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Hiernach wird der Äther unter vermindertem Druck verdampft und die erhaltenen Rohkristalle aus Hexan umkristallisiert. Es werden so 3,0 g 2-(4~Cyclohexy!phenyl)-propionsäure erhalten.
Referenzbeispiel 1
Herstellung von 2-(4-Cyclohexylphenyl)-propionaldehyd und
3-Methyl-3-(4-cyclohexy!phenyl)-brenztraubensäure
Zu einer Lösung von 5,8 g 3-Methyl-3-(4-cyclohexylphenyl)-glycidsäuremethylester in 40 ml Eisessig werden 8 ml konzentrierter Salzsäure zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird unter Rühren 1 Stunde am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Hiernach wird das,Reaktionsgemisch eingeengt, mit Wasser versetzt und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen und sodann der saure Anteil mit wässrigem Natriumcarbonat extrahiert. Nach Waschen mit Wasser wird die Ätherschicht über wasserfreiem Mangesiumsulfat getrocknet. Der Äther wird sodann unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand destilliert. Es werden so 2,9 g 2-(4-Cyclohexylphenyl)-propionaldehyd (64 % d.Th.) erhalten.
Β·Ρ·0,3 mmHg: 94-960C.
Elementaranalyse: Cp-i H?4^4^4
Ber. : C 63,62 %, H'6,10 %, N 14,13 %
Gef. : C 63,50 %, H 5,95 %, N 14,01 %.
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Andererseits wird der wässdge Natriumcarbinat-Extrakt mit Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit V/asser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Sodann wird der Äther unter vermindertem Druck verdampft und die erhaltenen rohen Kristalle aus Benzol oder Hexan umkristallisiert. Es werden so 1,0 g 3~Methyl-3-(4-cyclohexylphenyl)-brenztraubensäure (17 % d.Th. erhalten. F.p. 101 bis 102,50C
Elementaranalyse: C-IgH2C)O,
Ber. : C 73,82 %, H 7,74
Gef. : C 73,67 %, H 7,91 %
Referenzbeispiel 2
Herstellung von 2-(3-Phenoxyphenyl)-propionaldehyd und 3-Methyl-3-(3-phenoxyphenyl)-brenztraubensäure Zu einer Lösung von 10,3 g 3-Methyl~3(3-phenoxyphenylJl·- glycidsäureisopropylester in 100 ml Propionsäure werden 15 ml 50 %xger Schv/e fei säure zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 100°C 1 Stunde gerührt. Hiernach wird das Reaktionsgemisch eingeengt, mit Wasser versetzt und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen und die sauren Bestandteile werden mit wässriger Natriumcarbonatlösung extrahiert. Nach Waschen mit Wasser wird die Äthylacetatschicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Äthylacetat wird unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand wird chromatographisch an einer Silicagelkolonne gereinigt. Es werden so 5,1 g 2-(3-Phenoxyphenyl)-propionaldehyd (68 % d.Th.) erhalten. Elementaranalyse: C^ ,-H1 ^O^
Ber. : C 79,62 %, H 6,24 %
Gef. ' : C 79,50 %, H 6,03.
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Auf der anderen Seite wird er wässrige Natriumcarbonat-Extrakt mit Salzsäure angesäuert und sodann mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Sodann wird das Äthylacetat unter vermindertem Druck verdampft. Es werden so 2,0 g 3-Methyl-3-(3-phenoxyphenyl^brenztraubensäure (22 % d.Th.) erhalten.
Elementaranalyse: CL gIL ^O,
Ber. J C 71,10 %, H 5,22 %
Gef. : C 71,29 %, H 5,11 %.
Referenzbeispiel 3
Herstellung von 2-(4-Biphenylyl)-propionaldehyd und
3-Methyl~3-(4-biphenylyl)-brenztraubensäure
Zu einer Lösung von 9,4 g 3-Methyl-3-(4-biphenylyl)-glycidsäureäthylester in 80 ml Essigsäure werden 8 ml konzentrierte! Salzsäure zugegeben. Das Reaktionrgemisch wird 70 Minuten bei 1000C gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch eingeengt, mit Wasser versetzt und mit Äthylacetat extrahiert. Die Athylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen und sodann die sauren Bestandteile mit wässriger Natriumcarbonatlösuhg extrahiert. Nach Waschen mit Wasser wird die Äthylacetatschicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Äthylacetat wird unter vemindertera Druck verdampft und die erhaltenen Rohkristalle werden aus Benzol umkristallisiert. Es werden so 4,2 g 2-(4-Biphenylyl)-propionaldehyd (60 % d.Th.) erhalten. F.p. 55,5 bis 58,5°C
Elementaranalyse: C. I5H1 4° %, H 6, 71 %
Ber. : C 85, 68 %, H 6, 54
Gef. : C 85, 50
Auf der anderen Seite wird der.wässrige Natriumcarbonat-Extrakt mit Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen und
- 19 -
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sodann über -wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Hiernach wird das Äthylacetat unter vermindertem Druck verdampft und die erhaltenen Rohkristalle aus Benzol umkristallisiert. Es werden so 1,7 g 3-Methyl-3-(4-Biphenylyl)-brenztraubensäure (20 % d.Th.) erhalten. F.p. 141,0 bis 142,2°C. Elementaranalyse: Cj gH^ ^0,
Ber. : C 75,57 %, H 5,55 %
Gef. : C 75,49 % H 5,66 %.
Referenzbeispiel 4
Herstellung von 2-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-propior!.aldehyd und 3-Methvl-3-(4'-Fluor-4-biT3henylvl)-brenztraubensäure Zu einer Lösung von 10,5 g 3-Methyl-3-(4'-fluor~4-biphenylyl)·· glycidsäuremethylester in 100 ml Eisessig werden 10 ml konzentrierter Salzsäure zugegeben. Das Reaktbnsgeraisch wird 60 Minuten bei 1000C gerührt. Hiernach wird das Reaktionsgemisch eingeengt, mit Wasser/Versetzt und sodann mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylaoetatschicht wird mit Wasser gewaschen und sodann werden die sauren Bestandteile mit wässriger Natriumcarbonatlösung extrahiert. Nach Waschen mit Wasser wird die Äthylacetatschicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Äthylacetat unter vermindertem Druck verdampft. Es wurden so 5,2 g des halbkristallinen 2-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-propionaldehyds (62 % d.Th.) erhalten. F.p. 38,0 bis 41,40C.
Elementaranalyse: C21H^ yFN^O^;
2,4-Dinitrophenylhydrazon
Ber. : C 61,76 %, H 4,20 % N 13,72 %
Gef. : C 61,59 %, H 4,11 %, N 13,59 %.
Auf der anderen Seite wird der wässrige Natriumcarbonat-Extrakt mit Salzsäure angesäuertrund mit Äthylacetat extrahiert.
- 20 -
b ü 9 H 8 7 / j Ü 9 2
Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Hiernach wird das Äthylacetat unter vermindertem Druck verdampft und die so erhaltenen Rohkristalle aus Benzol umkristallisiert. Es werden so 1,5 g 3-Methyl-3-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-brenztraubensäure (15 % d.Th.) erhalten. F.p. 139,8 bis 14O,8°C. Elementaranalyse: C. /H.* ^FO^
Ber. : C 70,58 %f H 4,81 %
Gef. : C 70,44 %, H 4,63 %.
Patentansprüche:
60988 7/1092

Claims (6)

  1. T 49 999
    Anmelder: Nisshin Flour Milling Co., Ltd. 2-4: 1-Chome, Nihonbashi-Koami-cho, Chuo-ku, Tokyo / Japan
    Verfahren zur Herstellung von 2-Arylpropionsäuren
    Patentansprüche
    E 1J Verfahren zur Herstellung von 2-Aryl-propionsäure-Derivatin; der allgemeinen Formel III
    CH3 R1—CHCOOH
    worin R ein 4-Niederalkylphenylrest, der 4-Biphenylyl~f 4-Cyclohexylphenyl-, 3-Phenoxyphenyl-, 4!-Fluor-4~biphenylyl-, 2-Fluor-4-biphenylyl-, 3~Benzoylphenyl- oder 6-Methoxy-2-naphthyl-Rest ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I
    CH3 R1 —GH - CHO
    worin R die gleiche Bedeutung wie in Formel III hat, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel II
    CH3
    R1 —CHCOCOOH
    •1
    worin R die gleiche Bedeutung wie in Formel III hat, oxydiert.
    SQ9B87/1Q92
  2. 2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel I mit Silberoxyd oder Kaliumpermanganat oxydiert wird.
  3. 3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit Wasserstoffperoxyd, einer organischen Persäure, Kaliumpermanganat oder einer Kombination aus Glaspulver/Eisenpulver oxydiert wird.
  4. 4. Verfahren gemäß Ansprüchen 1 bis 3, daddurch gekennzeichnet, daß die Oxydation in einer wässrig-alkalischen Lösung, einer organischen Säure oder Aceton durchgeführt wird.
  5. 5. Verfahren gemäß Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Oxydation bei der Temperatur im Bereich von 10 bis 50 C durchgeführt wird.
  6. 6. Verfahren gemäß Ansprüchen 1 und 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel II in situ- unter Verwendung des entsprechenden Esters der allgemeinen Formel
    R1—CH-COCOOR2
    ρ
    worin R eine Niederalkylgruppe ist, als Ausgangsprodukt verwendet wird und dabei als Oxydationsmedium ein solches verwendet wird, das die Verseifung der Estergruppe durchführen kann.
    509887/ 1092
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