DE2341214B2 - Verfahren zur herstellung von 2,4- diamino-5-benzyl-pyrimidinen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 2,4- diamino-5-benzyl-pyrimidinen

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DE2341214B2 DE19732341214 DE2341214A DE2341214B2 DE 2341214 B2 DE2341214 B2 DE 2341214B2 DE 19732341214 DE19732341214 DE 19732341214 DE 2341214 A DE2341214 A DE 2341214A DE 2341214 B2 DE2341214 B2 DE 2341214B2
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Klaus Dr.Rer.Nat. 2084 Rellingen Gutsche
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Nordmark-Werke Gmbh, 2000 Hamburg
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C07D239/49—Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
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Description

Ar — CH, — C
CH-N
mit Guanidin umgesetzt wird. Bei der Herstellung von 2.4 - Diamino - 5 - (3,4,5 - trimethoxybenzyl) - pyrimidin wird in der ersten Stufe als Base Kalium-tert.butylat eingesetzt, das aus dem technisch schwer handhabbaren metallischen Kalium hergestellt werden muß. Außerdem sind die als Ausgangsprodukte eingesetzten N-substituierten β -Amino -propionitrile teuer, und
4s schließlich fällt in der zweiten Stufe das gewünschte Endprodukt nur in stark verunreinigter Form an. so daß die Ausbeute unbefriedigend ist.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein verbessertes und einfacheres Verfahren zur Herstellung von
so 2.4-Diamino-5-benzyl-pyrimidinen der allgemeinen Formel 1
NH2
J-N
- CH,-f
NH,
in der R1, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Alkoxy- oder Alkylgruppen mit 1 4 Kohlenstoffatomen oder Halogenatome bedeuten. Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der 2.4-Diamino-5-beni'.yl-pyrimidine der Formel 1 ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine aus der entsprechenden Bcnzykyanessigsäure und Phosgen. Thionylchlorid oder einem Phosphorsäurechlorid so-
wie einem entsprechenden N.N-disubstituierten Formamid erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel Il
CH7-CH
CN
CH-N
I χ
χ HY
(ID
in der R1. R2 und R3 die vorstehende Bedeutung haben und entweder R4 einen Alkylrest mit 1—4 Kohlenstoffatomen und R5 einen Phenylrest (verzugsweise den unsubstituierten Phenylrest) oder einen Alkylrest mit 1—4 Kohlenstoffatomen bedeutet oder Ri und R5 zusammen einen Alkylenrest mit 4—7 Kohlenstoffatomen in der Kette bedeuten, X einen der Reste — OCOCl, -OPOCl2, — OSOCl oder ein Chloratom und Y ein Chloratom bedeutet, ohne ihre vorherige Isolierung in einem inerten organischen polaren Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 50 bis etwa 1400C mit Guanidin oder Guanidincarbonat umsetzt.
Das Ausgangsprodukt der allgemeinen Formel II läßt sich überaus einfach durch Kondensation eines entsprechend substituierten Benzaldehyds mit Cyanessigsäure und nachfolgende katalytische Hydrierung der entstandenen Benzalcyanessigsäure und nachfolgende Umsetzung der erhaltenen Benzylcyanessigsäure mit einem N,N-disubstituierten Formamid der alleemeinen Formel IH
OHC — N
(IH)
mit dieser Verbindung besonders reine Produkte erhalten werden können.
Die Umsetzung des Benzylcyanessigsäurederivats und des N,N-disubstituierten Formamids wird bei Temperaturen zwischen etwa O und etwa 100 C durchgeführt. Zur Beschleunigung der Reaktion wird vorzugsweise unter gelindem Erwärmen auf etwa 50 bis etwa 700C gearbeitet. Als; Lösungsmittel dienen z. B. chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform.
Methylenchlorid oder Äthylenchlorid. Auch Dimethylformamid kann als Lösungsmittel verwendet werden, wobei es zugleich als Reaktionspartner fungiert. Man kann das Lösungsmittel nach Vereinigung der Reaktionspartner auch durch Destillation entfernen und die Reaktion ohne Lösungsmittel weiterführen. Man kann das Lösungsmittel auch nach Beendigung der Umsetzung entfernen.
Die Verbindung der allgemeinen Formel 11 wird mit Guanidin oder Guanidincarbonat in einer Menge von 1 —10 Mol pro Mol der Verbindung der Formel II zur Reaktion gebracht, wobei vorzugsweise ein Überschuß an Guanidin bzw. Guanidincarbonat verwendet wird. Die Umsetzung mit Guanidin bzw. Guanidincarbonat wird in einem polnren Lösungsmittel durchgeführt. Als polare Lösungsmittel können niedere Alkohole, vorzugsweise Methanol. Äthanol, Propanol, Butanol, Methylglykol oder, insbesondere wenn Guanidincarbonat verwende! wird. Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid verwendet werden. Ganz besonders bevorzugt wird in dem als Lösungsmittel verwendeten Überschuß des N.N-substituierten Formamids gearbeitet.
Die erfindungsgemäß erforderlichen Reaktionstemperaturen liegen zwischen etwa 50 und etwa 140 C.
wobei die Reaktionszeit von der gewählten Temperatur abhängt.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Frläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens.
in der R4 und R5 die obige Bedeutung haben, und einem Kohlensäure-, Phosphorsäure- oder Schwefligsäurechlorid herstellen. Hierzu kann man sogar das nicht gereinigte Reaktionsgemisch von Chloressigsäure und Natriurr.cyanid verwenden (Org. Synth. Coll Vol. I, 181). Pro Mol Benzylcyanessigsäure wird das Formamid in mindestens äquimolaren Mengen, vorzugsweise im Überschuß, und das Kohlensäure-, Phosphorsäure- bzw. Schwefligsäurechlorid in einer Menge von 1—5 Mol eingesetzt.
Gegenüber dem vorbekannten Verfahren verläuft das erfindungsgemäße Verfahren in technisch einfacher Weise. Es kann in einem einzigen Reaktionsgefäß ausgeführt werden, und das Endprodukt kann aus dem Reaktionsgemisch auf einfache Weise in hoher Reinheit isoliert werden.
Als reagierendes Säureamid können bei der Herstellung der Ausgangsprodukte der Formel Il zahlreiche N.N-disubstituierte Formamide verwendet werden. Die Reste vom Stickstoffatom des Formamids bestimmen sich insbesondere durch die Reaktivität der Verbindungen der Formel II. Aus diesem Grund sind R4 und R5 in Formel II vorzugsweise Methylgruppen.
Als Kohlensäure-, Phosphorsäure- und Schwefligsäurechloride kommen z. B. Phosgen. Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid oder Thionylchlorid in Frage. Ganz besonders geeignet ist Phosgen, da
Beispiel 1
1) 26,5 g (0,1 Mol) 3,4,5-Trimethoxybenzylcyanessigsäure (Fp.: 1000C) werden in einem Gemisch von 100 ml Äthylenchlorid und 30 g Dimethylformamid (DMF) gelöst. Dann werden in die Lösung bei äußerer Kühlung 30 g (0,3 Mol) Phosgen eingeleitet. Danach wird das Gemisch 5 Std. bei 70 C gerührt. Das Äthylenchlorid wird anschließend mit Vakuum abdeslilliert.
b) Zu dem erhaltenen Produkt der Formel Il wird ohne weitere Reinigung eine Lösung von 30 g (0,5 Mol) Guanidin in 200 ml Äthanol gegeben und das Gemisch 24 Std. unter Rückfluß gekocht. Danach wird das Äthano abdestilliert, zuletzt mit Vakuum. Der Rückstand wird in 300 ml Wasser gelöst und das Reaktionsprodukt daraus mit Chloroform extrahiert. Nach dem Abdestilliercn des Chloroforms wird das extrahierte Reaktionsprodukt, mit 100 ml Äthanol angerührt und zur völligen Kristallisation mit liis-
iio wasser gekühlt.
Nach dem Filtrieren und Waschen mit kaltem Äthanol werden 21.5 g (74% d.Th.) 2.4-Diamino-5 - (3,4,5 · trimethoxybenzyl) - pyrimidin mit dem Fp. 198 :>00° C erhalten.
'« Das Produkt ist leicht gelb gefärbt und kann /ui weiteren Reinigung in verdünnter Schwefelsaure gelöst, mit Kohle entfärbt und durch Fällung mil Natronlauge farblos erhalten werden.
Beispiel 2
a) 23 g (0.1 Mol) 2.3-DimcthoxybenzylcyanessigsäurejFp.: 118 C) werden in 100 ml Methylenchlorid und 30g DMF gelöst. Dann werden in die Lösung 30 g Phosgen eingeleitet und das Gemisch wird 5 Std. bei 7O C gerührt, wobei das Methylenchlorid abdestilliert.
b) Ohne weitere Reinigung oder Isolierung wird die Lösung des Produk'es der Formel II weiterverarbeitet. Es wird eine Lösung von 30 g Guanidin in 200 ml Äthanol zugegeben und das Gemisch im ölbad 5 Std. bei 120 C gerührt, wobei das Äthanol abdestilliert. Anschließend wird wie bei Beispiel I aufgearbeitet. Man erhält so 20 g (77% d.Th.) 2,4-Diamino-5-(2.3-dimethoxybenzyh-pyrimidin mit dem Fp. 195-197 C.
Beispiel 3
al 26.5 g 3.4.5-Trimethoxybenzylcyanessigsäure werden in 100 ml DMF gelöst. In die Lösung werden unter Kühlung 30 g Phosgen eingeleitet. Das Gemisch wird 5 Std. bei 70' C gerührt.
b) In der erhaltenen Lösung des Produktes der Formel Il werden 60 g Guanidincarbonat eingetragen und das Ganze 4 Std. bei 140" C gerührt.
Nach dem Abdestillieren des DMF erhäli man analog Beispiel 1 20,5 g (70,5% d. Th.) 2.4-Diammo-5-(3.4.5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin mit dem Fp.: 198 200 C.
Beispiel 4
Analog Beispiel la und Ib erhält man bei ^m-
wendunü von 30g Phosphoroxychlond aiiMcik ,. :; Phosuen bei sonst gleicher Arbeitsweise i9g uo ■.
d. ThJ 2.4 - Diamino - 5 - (3,4.5 - iriincihoxybeiv.« npyrimidin.
Beispiel 5
ίο Aus 21 g (0.1 Moll 4-Chlorbcnzylcyanessigsauie (Fp.: 91 Q erhält man analog Beispiel la und ib 13.8g (59% d. lh.) 2.4-Diamino-5-(4-chloiben/>iipyrimidin mit dem Fp. 205 207 C.
B e i s ρ i e 1 6
Aus 20.5 g 2.5-Dimcthy!bcn/.ylcyanessigsäure (I p.: 81-83 C) erhält man analog Beispiel la und Ib 16.5 t: (6S"o d.Th.) 2.4-Diamino-5-(2.5-dimcih\!lx nzyl)-pyrimidin mit dem Fp. IS."1 188 C.
Beispiel 7
a) in eine Lösung von 23 g (0.1 Mol) 3.4-Dimeihoxyben/ylcyanessigsäure (Fp.: 144 C) in 200 ml ΛιΙι\- lenchlorid "werden 22 g (0.11 Mol) Phosphorpcnta-
•5 chlorid bei 10 20 C eingetragen. Dann werden imic: Kühlung 22 g DMF" zugctropfi. Das Gemisch v. ;-\i 5 Std. bei 70 C gerührt.
b) Die Lösung gemäß a) wird analog Beispiel Ί i weiterverarbeitet. Man erhält so 15 g (58".. d. i h ι
\o 2.4-Diamino-5-(3.4-dimcthcixybcn/yl'l-pynmn.lin mil dem Fp. 229 232 C.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von 2.4-Diamino-5-benzyl-pyrimidinen der allgemeinen Formel 1
    R1
    (D
    R2 R3
    in der R1, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Alkoxy- oder Alkylgruppen mit 1—4 Kohlenstoffatomen oder Halogenatome bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine aus der entsprechenden Benzylcyanessigsäure und Phosgen. Thionylchlorid oder einem Phosphorsäurechlorid sowie einem entsprechenden Ν,Ν-disubstituierten Formamid erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel II
    X-
    R.,
    CN -CH2-CH R4
    CH-N
    I \
    in der R1, R2 und R3 die vorstehende Bedeutung haben und entweder R4 einen Alkylrtst mit 1 — 4 Kohlenstoffatomen und R5 einen Phenylrest oder einen Alkylrest mit 1—4 Kohlenstoffatomen bedeutet oder R4 und R5 zusammen einen Alkylenrcst mit 4—7 Kohlenstoffatomen in der Kette bedeuten, X einen der Reste — OCOCl,—OPOCl2. — OSOCl oder ein Chloratom und Y ein Chloratom bedeutet, ohne ihre vorherige Isolierung in einem polaren Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 50 bis etwa 1400C mit Guanidin oder Guanidincarbonat umsetzt.
    Die Gruppe der 2.4-Diamino-5-benzyl-pyrimidine stellt eine Stoffklasse dar, die für die Therapie verschiedener Infektionskrankheiten große Bedeutung erlangt hat. So hat insbesondere das 2,4-Diamino-5-(3.4.5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin in Kombination mit einem Sulfonamid zur Bekämpfung bakterieller Infektionen weltweite Anwendung gefunden. In neuerer Zeit haben auch andere Verbindungen dieser Stoffklasse Interesse gefunden, nicht nur zur Bekämpfung bakterieller Erkrankungen, sondern auch zur Therapie von Protozoeninfektionen, wie z. B. Malaria (siehe z. B. DT-OS 18 220. DT-OS 17 95 635).
    Zur Herstellung von 2.4-Diamino-5-bcnzyl-pyrimidinen sind in der Vergangenheit zahlreiche Verfahren bekanntgeworden. Die Mehrzahl dieser Verfahren benotigt als Ausgangsprodukt einen entsprechend •iiihstituicrtcn Benzaldehyd, was im Falle des 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidins wegen des hohen Preises des benötigten Aldehyds ein großer Nachteil dieses Verfahrens war. Es hat deshalb mehl an Versuchen gefehlt, neue Verfahren auf der Basis anderer billiger Ausgangsprodukte zu entwickeln. Alle diese Verfahren sind jedoch durch eine höhere Anzahl von Reaktionsstufen belastet. So besteht z. B. das Verfahren der DT-OS 20 51 871, ausgehend von der billigeren Gallussäure, aus sechs Stufen, was für einen technischen Prozeß eine große Belastung bedeutet.
    In der DT-OS 2003 571 ist ein Verfahren zur Hei· stellung von 2,4-Diamino-5-benzyl-pyrimidmen beschrieben, welches über Benzylcyanessigsäureesier läuft. Hierbei wird ein Benzylcyanessigester mit Guanidin zu einem 2,4-Diamino-6-hydroxy-pyrimidin kondensiert, aus dem durch Ersatz der Hydroxylgruppe durch Chlorierung und nachfolgende Hydrogenolyse des Halogens die Hydroxylgruppe erst noch entfernt werden muß, was ein technisch schwieriger und mit schlechter Ausbeule verlaufender Prozeß ist. Schließlich ist in der DT-OS 2010166 ein Verfahren beschrieben, gemäß dem ein entsprechend substituierter Benzaldehyd mit einem N-substituierten ci-Aminopropionitril in Gegenwart einer Base umgesetzt wird und das erhaltene Zwischenprodukt der Formel
    χ HY
    (H) CN
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