DE2341213A1

DE2341213A1 - Verfahren zur herstellung von 2,4diamino-5-benzyl-pyrimidinen

Info

Publication number: DE2341213A1
Application number: DE19732341213
Authority: DE
Inventors: Klaus Dr Rer Nat Gutsche
Original assignee: Nordmark Werke GmbH
Current assignee: Nordmark Werke GmbH
Priority date: 1973-08-16
Filing date: 1973-08-16
Publication date: 1975-03-20
Also published as: GB1413459A; DK403474A; SE7410169L; SE389868B; NL7410614A; FR2240920B1; IN139580B; DE2341213B2; BE818819A; CA1010869A; ZA744553B; JPS5041877A; FR2240920A1; DK131859B; DK131859C

Description

48 093

Anmelder: Nordm&rk-lierke GmbH Hamburg, Werk Uetersen/Holstein

Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diamino-5-benzyl-

pyrinidinen

Die Gruppe der 2,4-Diamino-5-benzyl-pyrimidine stellt eine
Stoffklasse dar, .die für die Therapie verschiedener Infektionskrankheiten große Bedeutung erlangt hat. So.hat insbesondere das 2,4-Diamino-5-(3»4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin in Kombination mit einem Sulfonamid zur Bekämpfung bakterieller Infektionen weltweite Anwendung gefunden. In neuerer Zeit haben auch andere Verbindungen dieser Stoffklasse Interesse gefunden, nicht nur zur Bekämpfung bakterieller Erkrankungen, sondern auch zur Therapie von Protc^oeninfektionen, wie z.B. Malaria (siehe z.B. DOS 2 218 220, DOS 1 795 635).

Zur Herstellung von 2,4-Diamino-5-benzyl-pyrimidinen sind in der Vergangenheit zahlreiche Verfahren bekannt geworden. Die Mehrzahl dieser Verfahren benötigt als Ausgangsprodukt einen entsprechend substituierten Benzaldehyd, was im Falle des

509812/1113 "f

23Λ1213

2,4-Diaaiino-5-(3,4,5-trirnethoxybenzyl)-pyrimidins wegen des hohen Preises des benötigten Aldehyds ein großer Machteil dieser Verfahren "war. Es hat deshalb nicht an Versuchen gefehlt, neue Verfahren auf der Basis anderer "billiger Ausgangsprodukte zu entwi-ekeln. Alle die Verfahren sind jedoch durch eine höhere Anzahl von Reaktionsstufen belastet. So besteht z.B. das Verfahren der DOS 2 051 871, ausgehend von der billigeren Gallussäure, aus sechs Stufen, was für einen technischen Prozeß eine große Belastung bedeutet.

.Nachdem der 3,4,5-Trimethoxy-benzaldehyd durch intensive Bearbeitung seiner Herstellungsmethoden ein billiges Handelsprodukt geworden ist, gewinnen Verfahren zur Herstellung des 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidins, die diesen Aldehyd als Ausgangsprodukt verwenden, erneut an Bedeutung.

In der DOS 2 003 571 ist ein Verfahren zur Herstellung von 2,A-Diamino-S-benzjrl-pyriinidinen beschrieben, welches von Benzylcyanessigsäureestern ausgeht. Hierbei wird ein Benzj^lcyanessigester mit Guanidin zu einem 2,4-Diamino-6-hydroxypyrimidin kondensiert, aus dem durch Ersatz der Hydroxylgruppe durch Chlorierung und nachfolgende Hydrogenolyse des Halogens die Hydroxylgruppe erst noch entfernt werden muß, was ein technisch schwieriger und mit schlechter Ausbeute verlaufender

509812/1 1 13

Prozeß ist.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein verbessertes und einfacheres Verfahren zur Herstellung von 2,4~Diamino~5 benzyl-pyrimidindn der allgemeinen Formel I

(D

in der R„, R~ und R₇ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, niedere Alkoxyl- oder niedere Alky!gruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Halogen bedeuten, bei dem man eine entsprechende Benzyl-cyanessijgsäure der allgemeinen Formel II

CN COOH

CH₂-CH (II)

in dor R^, R₂ und R^ die vorstehende Bedeutung haben, nach Art der VILSKEIER-Reaktion mit einem Ν,Ν-disubstituierten Formamid umsetzt und das erhaltene Zwischenprodukt ohne weitere Reinigung mit Guanidin oder Guanidincarbonat direkt zum 2,4-Diamino-5-benzyl-pyrimidin ringschließend kondensiert.

b 0 9 8*1 2/1113

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diamino-5-benzyl-pyrimidin der vorstehenden allgemeinen Formel I ist somit dadurch gekennzeichnet, daß man das Derivat der Cyanessigsäure der vorstehenden allgemeinen Formel II mit einem Ν,Ν-disubstituierten Formamid der allgemeinen Formel III

N-CHO (III)

in der R^ und R,- gleich oder verschieden sind und im Falle der Gleichheit niedere Alkylreste mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder zusammen einen Alkylenrest mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen in der Kette und im Falle der Ungleichheit einen niederen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest bedeuten, und einem Kohlensäure-, Phosphorsäure- oder einem Schv/efligsäurehalogenid, gegebenenfalls in einem inerten organischen Lösungsmittel und gegebenenfalls unter Erwärmen, umsetzt, und sodann das erhaltene Reaktionsprodukt mit Guanidin oder Guanidincarbonat, gegebenenfalls in einem inerten organischen Lösungsmittel und gegebenenfalls unter Erwärmen, umsetzt. Vorzugsweise wird das Kohlensäure-, Phosphorsäure- oder Schwefligsäurehalogenid in einer Menge von 1 bis 5 Mol pro Mol des Benzylcyanessigsäurederivats der Formel II eingesetzt.-

Die Verbindungen der Formeln II und III werden in mindestens Squimolaren Mengen eingesetzt. Vorzugsweise wird das Formamid

im Überschuß eingesetzt.

5 0 9 812/1113

Das Ausgangsprodukt der allgemeinen Formel II läßt sich überaus einfach durch Kondensation eines entsprechend substituierten Benzaldehyds mit Cyanessigsäure und nachfolgende katalytische Hydrierung der entstandenen Benzalcyanessigsäure herstellen. Hierzu kann man sogar das nicht gereinigte Reaktionsgemisch von Chloressigsäure und Natriumcyanid NaCN verwenden (Org. Synth. Coll. Vo. I, 181).

Gegenüber dem vorbekannten Verfahren verläuft das erfindungsgemäße Verfahren in technisch einfacher Weise. Es kann in einem einzigen Reaktionsgefäß ausgeführt werden und das Endprodukt kann aus dem Reakti ons gemisch auf einfache V/eise in hoher Reinheit isoliert werden.

Als reagierendes Säureamid können zahlreiche N,N-disubstituierte Formamide verwendet werden. Die Reste vom Stickstoffatom des Formamids bestimmen sich insbesondere durch die Reaktivität des N,N-disubstituierten Formamids. Aus diesem Grund wird als Ν,Ν-disubstituiertes Formamid bevorzugt Dimethylformamid verwendet .

Als Kohlensäure-, Phosphorsäure- und Schwefligsäurehalogenide kommen insbesondere die entsprechenden Chloride wie Phosgen, Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid oder Thionylchlorid · in Frage. Ganz besonders geeignet ist Phosgen, da mit dieser Verbindung besonders reine Produkte erhalten werden können.

5 0 9 812/1113

Die Umsetzung der Verbindungen der Formel II und III wird bei Temperaturen zwischen etwa 0 und et\<?a 100⁰C durchgeführt. Zur Beschleunigung der Reaktion wird vorzugsweise unter gelindem Erwärmen auf etwa 50 bis etwa 70⁰C gearbeitet. Als Lösungsmittel dienen zum Beispiel chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform, Methylenchlorid oder .Äthylenchlorid. Auch Dimethylformamid kann als Lösungsmittel verwendet werden, wobei es zugleich als Reaktionspartner der Formel III fungiert. Man kann das Lösungsmittel nach Vereinigung der Reaktionspartner auch durch Destillation entfernen und die Reaktion chne Lösungsmittel v/eiterführen. Man kann das Lösungsmittel auch nach Beendigung der Umsetzung entfernen.

Das Reaktionsprodukt aus der Umsetzung der Verbindungen der Formeln II und III wird mit Guanidin oder Guanidincarbonat zur

Reaktion gebracht, wobei vorzugsweise ein Überschuß an Guanidin bzw. Guanidincarbonat verv/endet wird. Vorzugsweise werden 1 bis 10 Mol Guanidin bzw. Guanidincarbonat pro Mol des Ausgangsproduktes der allgemeinen Formel II zum Einsatz gebracht. Zweckinäßigerweise. wird die Umsetzung mit Guanidin bzw. Guanidincarbonat in einem polaren Lösungsmittel durchgeführt. Als polare Lösungsmittel können niedere Alkohole, vorzugsweise Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol, Methylglycol oder, insbesondere wenn Guanidincarbonat verwendet wird, Dimethylformamid oder Dimethylsulf oxid verv/endet werden. Ganz besonders

509812/1113

"bevorzugt wird in dem als Lösungsmittel verwendeten Überschuß des Ν,Η-disubstituierten Lösungsmittels gearbeitet.

Auch bei der letzten-Reaktionsstufe wird bevorzugt bei erhöhter Temperatur gearbeitet. Die günstigsten und daher bevorzugten
Reaktionstemperaturen. liegen zwischen etwa 50 und etwa 1A0°C, wobei die Reaktionszeit von der gewählten Temperatur abhängt.

Die folgenden Beispiele dienen der v/eiteren Erläuterung des
erfinduiogsgemäßen Verfahrens.

5 0 9 8 12/1113

Beispiel 1

26,5 g (0,1 KoI) 3,4,5-Trimethoxybenzylcyanessigsäure (Fp.: 100⁰C) werden in einem Geraisch von 100 ml Äthylenchlorid und 30 g Dimethylformamid (DMF) gelöst. Dann v/erden in die Lösung bei äußerer Kühlung 30 g (0,3 Hol) Phosgen eingeleitet. Danach wird das Gemisch 5 Std. bei 70⁰C gerührt. Das Äthylenchlorid wird anschließend mit Vakuum abdestilliert. Zu dem Destillationsrückstand wird eine Lösung von 30 g (0,5 Mol) Guanidin in 200 ml Äthanol gegeben und das Gemisch 24 Std. unter Rückfluß gekocht. Danach v/ird das Äthanol abdestilliert, zuletzt mit Vakuum. Der Rückstand wird in 300 ml Wasser gelöst und das Reaktionsprodukt daraus mit Chloroform extrahiert. Nach dem Abdestillieren des Chloroforms wird das extrahierte Reaktionsprodukt mit 100 ml Äthanol angerührt und zur völligen Kristallisation mit Eiswasser gekühlt· . ·

Nach dem Filtrieren .und Vaschen mit kaltem Äthanol werden 21,5 g (74 % d.Tn. ) 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin mit dem Fp. 198 - 200⁰C erhalten.

Das Produkt ist. leicht gelb gefärbt und kann zur weiteren Reinigung in verdünnter Schwefelsäure gelöst, mit Kohle ent-

färbt und durch Fällung mit Natronlauge farblos erhalten werden. . ■ * *

Beispiel 2 -

23 g (0,1-Mol) 2,3-Dimethoxybenzylcyanessigsäure (Fp,rl 18^).

t—

_r werden in 100 al Methylenchlorid und 30 g DMF gelöst. Dann

509812/1113

werden in die Lösung 30 g Phosgen eingeleitet und das Gemisch wird 5 Std. bei 70⁰C gerührt, wobei das Methylenchlorid abdestilliert. Dann wird eine Lösung von 30 g Guanidin in 200 ml Äthanol zugegeben und das Geniisch im ölbad 5 Std. bei 120⁰C gerührt, wobei das Äthanol abdestilliert. Anschließend wird wie bei Beispiel -A aufgearbeitet. Man erhält so 20 g (77 % d.Th.) 2,4-Diamino-5-(2,3-dimethoxybenzyl)-pyrimidin mit dem Fp. 195 - 197°C.

Beisr>iol 3 -

26,5 g 3_t4,5-Trimethoxybenzylcyanessigsäure werden in 100 ml DI<5F gelöst. In die Lösung werden unter Kühlung 30 g Phosgen eingeleitet. Das Gemisch wird 5 Std. bei 70⁰C gerührt. Anschließend werden in das Reaktionsgemisch 60 g Guanidinkarbonat eingetragen und das Ganze 4 Std. bei 14O°C gerührt.

Nach den Abdestillieren des DMF erhält man analog Beispiel 1 20,5 g (70,5 % d.Th.) 2,4-Diamino~5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyriiaidin mit dem Fp. 198 - 200⁰C.

BeiSOiel 4

Analog Beispiel 1 erhält man bei Verwendung von 30 g Phosphoroxychlorid anstelle von Phosgen bei sonst gleicher Arbeitsweise 19 g (65 5ό d.Th.) 2_r4-Diamino-5-(3»4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin.

Beispiel 5

Aus 21 g (0,1 Mol) 4-Chlorbenzylcyanessigsäure (Fp.: 9"1°C)

509812/1113

- ίο -

erhält man analog Beispiel 1 13,8 g (59 % d.Th.) 2,4-Diamino-5-(4-chlorbenzyl)-pyrimidin mit dem Fp. 205 - 207°C.

Beispiel 6

Aus 20,5 g 2,5-Dimethylbenzylcyanessigsäure (Fp.: 81 - 83°C) erhält man analog Beispiel 1 16,5 g (68 % d.Th.) 2,4-Diamino-5-(2,5-dimethylbenzyl)~pyrimidin mit dem Fp. 185 - 108°C.

Beispiel 7

In eine Lösung von 23 g (0,1 Mol) 3_f4-Dimei:ho>:ybenz3'"lcyanessigsäure (Fp. 144°C) in 200 ml Äthylenchlorid v/srden 22 g (0,11 Hol) Phosphorpentachlorid bei 10 - 20⁰C eingetragen. Dann vjerden unter Kühlung 22 g D>5F zugetropft. Das Gemisch wird 5 Std. bei.70°C gerührt und analog Beispiel 1 weitergearbeitet.

Man erhält so 15 g (58 % d.Th.) 2,'4-Diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidin mit dem Fp. 229 - 232°C. <.

Patentansprüche t

509812/1113

Claims

Patentansprüche;

Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diamino-5-benzyl-pyrimidinen der allgemeinen Formel I

(I)

in der R^, FU und R, gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, niedere Alkoxyl- oder niedere Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Halogen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

(II)

in der R₁, R₂ .und R₃ die vorstehende Bedeutung haben, gegebenenfalls in einem inerten organischen Lösungsmittel und gegebenenfalls unter Erwärmen, mit einem N,N-disubstituierten Formamid der Formel III

N-CHO V

509812/1113

- Ί2 - ·

in der R₁^ und R,- gleich oder verschieden sind und im Falle der Gleichheit niedere Alkylreste mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder zusammen einen Alkylenrest mit 4-7 Kohlenstoffatomen in der Kette und im Falle der Ungleichheit einen niederen. Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder einen Phen3^rlrest bedeuten und einem Kohlensäure-, Phosphorsäure- oder einem Schvefligsäurehalogenid umsetzt und sodann das erhaltene Reaktionsprodukt.mit Guanidin oder Guanidincarbonat umsetzt.■
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man von einem Kohlensäure-, Phosphorsäure- oder Schwefligsäurechlorid ausgeht.

50981 2/1113