DE2341213B2 - Verfahren zur herstellung von 2,4- diamino-5-benzyl-pyrimidinen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 2,4- diamino-5-benzyl-pyrimidinenInfo
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- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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Description
(I)
in der Ri, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und
Wassersioffatome, Alkoxy- oder Alkylgruppen mit 1—4 Kohlenstoffatomen oder Halogenatome bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Benzylcyanessigsäure der allgemeinen Formel
Il
CN
CH,-CH
(H)
COOH
in der Ri, R2 und R3 die vorstehende Bedeutung
haben, gegebenenfalls in einem inerten organischen Lösungsmittel, und gegebenenfalls unter Erwärmen
mit einem Ν,Ν-disubstituierten Formamid der allgemeinen Formel III
N-CHO
(Hl) benötigi als Ausgangsprodukt einen entsprechend
substituierten Benzaldehyd, was im Falle des 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidins
wegen des hohen Preises des benötigten Aldehyds ein großer Nachteil dieser Verfahren war. Es hat deshalb nicht an
Versuchen gefehlt, neue Verfahren auf der Basis anderer billiger Ausgangsprodukte zu entwickeln, Alle
die Verfahren sind jedoch durch eine höhere Anzahl von Reaktionsstufen belastet So besteht z. B. das Verfahren
der DT-OS 20 51871, ausgehend von der billigeren Gallussäure, aus sechs Stufen, was für einen technischen
Prozeß eine große Belastung bedeutet.
Nachdem der 3,4,5-Trimethoxy-benzaldehyd durch intensive Bearbeitung seiner Herstellungsmethoden ein
billiges Handelsprodukt geworden ist, gewinnen Verfahren zur Herstellung des 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidins,
die diesen Aldehyd als Ausgangsprodukt verwenden, erneut an Bedeutung.
In der DT-OS 20 03 571 ist ein Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diamino-5-benzyl-pyrimidinen beschrieben,
welches von Benzylcyanessigsäureestern ausgeht. Hierbei wird ein Benzylcyanessigester mit
Guanidin zu einem 2,4-Diamino-6-hydroxypyrimidin kondensiert, aus dem durch Ersatz der Hydroxylgruppe
durch Chlorierung und nachfolgende Hydrogenolyse des Halogens die Hydroxylgruppe erst noch entfernt
wenden muß, was ein technisch schwieriger und mit schlechter Ausbeute verlaufende»· Prozeß ist Schließlich
ist in der DT-OS 20 10 166 ein Verfahren beschrieben, gemäß dem ein entsprechend substituierter Benzaldehyd
mit einem N-substituierten j3-Amino-propionitril in Gegenwart einer Base umgesetzt wird und das
erhaltene Zwischenprodukt der Formel
CN
Ar-CH2-C
in der entweder R4 einen Alkylrest mit 1-4
Kohlenstoffatomen und R5 einen Phenylrest oder einen Alkylrest mit I -4 Kohlenstoffatomen oder R4
und R5 zusammen einen Alkylenrest mit 4-7 Kohlenstoffatomen in der Kette bedeuten und
Phosgen, Thionylchlorid oder einem Phosphorsäurechlorid umsetzt und sodann das erhaltene
Reaktionsprodukt in einem polaren Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 50 bis etwa 140°C
mit Guanidin oder Guanidincarbonat umsetzt.
Die Gruppe der 2,4-Diamino-5-benzyl-pynmidine stellt eine Stoffklasse dar, die für die Therapie
verschiedener Infektionskrankheiten große Bedeutung erlangt hat. So hat insbesondere das 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin
in Kombination mit einem Sulfonamid zur Bekämpfung bakterieller Infektionen
weltweite Anwendung gefunden, in neuerer Zeit haben auch andere Verbindungen dieser Stoffklasse
Interesse gefunden, nicht nur zur Bekämpfung bakterieller Erkrankungen, sondern auch zur Therapie von
Protozoeninfektionen, wie z. B. Malaria (siehe z. B. DT-OS 22 18 220, DT-OS 17 95 635).
Zur Herstellung von 2,4-Diamino-5-benzyl-pyrimidinen
sind in der Vergangenheit zahlreiche Verfahren bekanntgeworden. Die Mehrzahl dieser Verfahren
45
55
60 C-H — N
mit Guanidin umgesetzt wird. Bei der Herstellung von 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin wird
in der ersten Stufe als Base Kalium-tert.-butylat eingesetzt, das aus dem technisch schwer handhabbaren
metallischen Kalium hergestellt werden muß. Außerdem sind die als Ausgangsprodukte eingesetzten
N-substituierten /J-Amino-propionitrile teuer und
schließlich fällt in der zweiten Stufe das gewünschte Endprodukt nur in stark verunreinigter Form an, so daß
die Ausbeute unbefriedigend ist.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein verbessertes und einfacheres Verfahren zur Herstellung
von 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidinen der allgemeinen Formel I
(D
in der Ri, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und
Wasserstoffatome, Alkoxy- oder Alkylgruppen mit 1,4-Kohlenstoffatomen oder Halogenatome bedeuten,
bei dein man eine entsprechende Benzyl-cyanessigsäure
der allgemeinen Formel II
CN
CH,-CH (II)
'" R3 COOH
in der Ri, Fl2 und R3 die vorstehende Bedeutung haben,
nach Art der VILSMEIER-Reaktion mit einem N,N-disubstituierten Formamid umsetzt und das erhaltene
Zwischenprodukt ohne weitere Reinigung mit Guanidin oder Guanidincarbonat direkt zum 2,4-Diamino-5-benzyl-pyrimidin
ringschließend kondensiert
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von 2,4-Biamino-5-benzyl-pyrimidin der vorstehenden
allgemeinen Formel I ist somit dadurch gekennzeichnet,
daß man eine Benzylcyanessigsäure der vorstehenden allgemeinen Formel II, gegebenenfalls in einem inerten
organischen Lösungsmittel und gegebenenfalls unter Erwärmen, mit einem Ν,Ν-disubstituierten Formamid
der allgemeinen Formel HI
N-CHO
(HD
in der entweder Ri einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen
und Rs einen Phenylrest oder einen Alkylrest mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen oder R4 und R5
zusammen einen Alkylenrest mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen in der Kette bedeuten, und Phosgen, Thionylchlorid
oder einem Phosphorsäurechlorid umsetzt, und sodann das erhaltene Reaktionsprodukt in einem polaren
Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 50 bis etwa 140" C mit Guanidin oder Guanidincarbonat
umsetzt. Vorzugsweise wird das Phosgen, Thionylchlorid oder Phosphorsäurechlorid in einer Menge von 1 bis
5 Mol pro Mol des Benzylcyanessigsäurederivats der Formel II eingesetzt. Die Verbindungen der Formeln II
und III werden in mindestens äquimolaren Mengen eingesetzt. Vorzugsweise wird das Formamid im
Überschuß' eingesetzt.
Das Ausgangsprodukt der allgemeinen Formel II läßt sich überaus einfach durch Kondensation eines entsprechend
substituierten Benzaldehyds mit Cyatiessigsäure und nachfolgende katalytische Hydrierung der entstandenen
Benzylcyanessigsäure herstellen. Hierzu kann man sogar das nicht gereinigte Reaktionsgemisch von
Chloressigsäure und Natriumcyanid NaCN verwenden (Org.Synth.Coll.Vo. 1,181).
Gegenüber dem vorbekannten Verfahren verläuft das erfindungsgemäße Verfahren außerdem in technisch
einfacher Weise und mit besonders hohen Ausbeuten. Es kann in einem einzigen reaktionsgefäß ausgeführt
werden und das Endprodukt kann aus dem Reaktionsgemisch auf einfache Weise in hoher Reinheit isoliert
werden.
Als reagierendes Säureamid können zahlreiche Ν,Ν-disubstituierte Formamide verwendet werden. Die
Reste vom Stickstoffatom des Formamids bestimmen sich insbesondere durch die Reaktivität des Ν,Ν-disubstituierten
Formamids. Aus diesem Grund wird als N,N-disubütituiertes Formamid bevorzugt Dimethylformamid
verwendet.
Unter den eingesetzten Säurechloriden ist Phosgen ganz besonders geeignet, da mit dieser Verbindung
besonders reine Produkte erhalten werden können.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel II und 111 wird bei Temperaturen zwischen etwa O und etwa
100° C durchgeführt. Zur Beschleunigung der Reaktion
wird vorzugsweise unter gelindem Erwärmen auf etwa 50 bis etwa 700C gearbeitet Als Lösungsmittel dienen
z. B. chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform,
ίο Methylenchlorid oder Äthylenchlorid. Auch Dimethylformamid
kann als Lösungsmittel verwendet werden, wobei es zugleich als Reaktionspartner der Formel III
fungiert Man kann das Lösungsmittel nach Vereinigung der Reaktionspartner auch durch Destillation entfernen
und die Reaktion ohne Lösungsmittel weiterführen. Man kann das Lösungsmittel auch nach Beendigung der
Umsetzung entfernen.
Das Reaktionsprodukt aus der Umsetzung der Verbindungen der Formein II und IJI wird mit Guanidin
oder Guanidincarbonat zur Reaktion gebracht, wobei vorzugsweise ein Oberschuß an Guanidin bzw. Guanidincarbonat
verwendet wird. Vorzugsweise werden 1 bis 10 Mol Guanidin bzw. Guanidincarbonat pro Mol
des Ausgangsproduktes der allgemeinen Formel II zum Einsatz gebracht. Zweckmäßigerweise wird die Umsetzung
mit Guanidin bzw. Guanidincarbonat in einem polaren Lösungsmittel durchgeführt Als polare Lösungsmittel
können niedere Alkohole, vorzugsweise Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol, Methylglycol
oder, insbesondere wenn Guanidincarbonat verwendet wird. Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid verwendet
werden. Ganz besonders bevorzugt wird in dem als Lösungsmittel verwendeten Überschuß des N,N-disubstituierten
Formamids gearbeitet.
Auch bei der letzten Reaktionsstufe wird bevorzugt bei erhöhter Temperatur gearbeitet. Die günstigsten
und daher bevorzugten Reaktionstemperaturen liegen zwischen etwa 50 und etwa 140°C, wobei die
Reaktionszeit von der gewählten Temperatur abhängt.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens.
26,5 g (0,1 Mol) 3,4,5-Trimethoxybenz;ylcyanessigsäure
(Fp.: 100°C) werden in einem Gemisch von 100 ml Äthylenchlorid und 30 g Dimethylformamid (DMF)
gelöst. Dann werden in die Lösung bei äußerer Kühlung 30 g (0,3 Mol) Phosgen eingeleitet. Danach wird das
Gemisch 5 Std. bei 70° C gerührt Das Äthylenchlorid wird anschließend mit Vakuum abdestilliert. Zu dem
Destillationsrückstand wird eine Lösung von 30 g (0,5 Mol) Guanidin in 200 ml Äthanol gegeben und das
Gemisch 24 Std. unter Rückfluß gekocht. Danach wird das Äthanol abdestilliert, zuletzt mit Vakuum. Der
Rückstand wird in 300 ml Wasser gelöst und das Reaktionsprodukt daraus, mit Chloroform extrahiert.
Nach dem Abdestillieren des Chloroforms wird das extrahierte Reaktionsprodukt mit 100 ml Äthanol
angerührt und zur völligen Kristallisation mit Eiswasser gekühlt.
Nach dem Filtrieren und Waschen mit kaltem Äthanol werden 21,5 g (74% d.Th.) 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin
mit dem Fp. 198 bis 200° C erhalten.
Das Produkt ist leichtgelbgefärbt und kann zur weiteren Reinigung in verdünnter Schwefelsäure gelöst,
mit Kohle entfärbt und durch Fällung mit Natronlauge farblos erhalten werden.
23 g (0,1 Mol) 2,3-Dimethoxybenzyk:yanessigsäure
(Fp.: 118° C) werden in 100 ml Methylenchlorid und 30 g
DMF gelöst Dann werden in die Lösung 30 g Phosgen t eingeleitet und das Gemisch wird 5 Std. bei 700C
gerührt, wobei das Methylenchlorid abdestilliert Dann wird eine Lösung von 30 g Guanidin in 200 ml Äthanol
zugegeben und das Gemisch im Ölbad 5 Std. bei 1200C
gerührt wobei das Äthanol abdestilliert Anschließend ι ο wird wie bei Beispiel 1 aufgearbeitet Man erhält so 20 g
(77% d. Th.) 2,4-Diainino-5-(2,3-dimethoxybenzyI)-pyrimidin
mit dem Fp. 195 bis 197 0C
263 g 3,4,5-Trimethoxybenzylcyanessigsäure werden
in 100 ml DMF gelöst In die Lösung werden unter Kühlung 30 g Phosgen eingeleitet Das Gemisch wird
5 Std. bei 700C gerührt Anschließend werden in das Reaktionsgemisch 60 g Guanidinkarbonat eingetragen
und das Ganze 4 Std. bei 140° C gerührt
Nach dem Abdestillieren des DMF erhält man analog
Beispiel 1 20,5 g (70,5% d.Th.) 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzylj-pyrimidin
mit dem Fp. 198 bis 2000C.
B e i s ρ i e 1 4
Analog Beispiel 1 erhält man bei Verwendung von 30 g Phosphoroxychlorid an Stelle von Phosgen bei
sonst gleicher Arbeitsweise IS g (65% d. Th.) 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin.
Aus 21 g (0,1 Mol) 4-Chlorbenzylcyanessigsäure (Fp.:
91°C) erhält man analog Beispiel 1 13,8 g (59% d.Th.)
2,4-Diamino-5(4-chlorbenzyl)-pyrimidin mit dem Fp. 205 bis 2070C.
Aus 20,5 g 2,5-Dimethylbenzylcyanessigsäure (Fp.: 81
bis 83° C) erhält man analog Beispiel 1 16,5 g (68% d.Th.) 2,4-Diamino-5-(2,5-dimethylbenzyl)-pyrimidin mit dem
Fp. 185 bis 188° C.
In eine Lösung von 23 g (0,1 Mol) 3,4-Dimethoxybenzyicyanessigsäure
(Fp. 144°C) in 200 ml Äthylenchloria werden 22 g (0,11 Mol) Phosphorpentachlorid bei 10 bis,
20° C eingetragen. Dann werden unter Kühlung 22 g DMF zugetropft Das Gemisch wird 5 Std. bei 700C
gerührt und analog Beispiel 1 weitergearbeitet
Man erhält so 15 g (58% d. Th.) 2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidin
mit dem Fp. 229 bis 232° C.
Beispiel 1 wird wiederholt wobei an Stelle von Dimethylformamid 40 g N-Methylformamid eingesetzt
werden. Es werden 23 g (79% d.Th.) 2,4-Diamino-5-(3,4p-trimethoxybenzyl)-pyrimidin
erhalten.
Beispiel 1 wird wiederholt, wobei das Reaktionsgemisch nach der Zugabe des Phosgens 12 Stunden bei
Zimmertemperatur (20 bis 250C) gerührt wird. Es werden 21,5 g (74% dTh.) 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin
erhalten.
16,3 g Phosphortrichlorid werden in 300 ml Chloroform gelöst 8,4 g Chlor werden unter Kühlung in die
Lösung eingeleitet, wodurch das Phosphortrichlorid in
Phorphorpentachlorid umgewandelt wird. 31,7 g 3,4,5-Trimethoxybenzylcyanessigsäure
werden zu dem Reaktionsgemisch gegeben, das sodann 5 Stunden bei 60: C
gerührt wird. Das resultierende Reaktionsgemisch wird wie im Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet. Auf diese
Weise werden 24,5g (73% d.Th.) 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzylj-pyrimidin
erhalten.
Beispiel 1 wird wiederholt, wobei das gleiche Volumen Äthylenglykolmonomethyläther an Stelle des
Äthylenchlorids als Lösungsmittel eingesetzt wird. Das Reaktionsgemisch wird 20 Stunden am Rückfluß zum
Sieden erhitzt 2,4-Diamino-5-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-pyrimidin wird in praktisch gleicher Ausbeute erhalten.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diamino-5-benzyl-pyrimidinen der allgemeinen Formel ICH,NH2
J-N
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