DE2341213B2 - Verfahren zur herstellung von 2,4- diamino-5-benzyl-pyrimidinen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 2,4- diamino-5-benzyl-pyrimidinen

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DE2341213B2 DE19732341213 DE2341213A DE2341213B2 DE 2341213 B2 DE2341213 B2 DE 2341213B2 DE 19732341213 DE19732341213 DE 19732341213 DE 2341213 A DE2341213 A DE 2341213A DE 2341213 B2 DE2341213 B2 DE 2341213B2
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Nordmark-Werke Gmbh, 2000 Hamburg
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    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C07D239/49—Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim

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Description

(I)
in der Ri, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Wassersioffatome, Alkoxy- oder Alkylgruppen mit 1—4 Kohlenstoffatomen oder Halogenatome bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Benzylcyanessigsäure der allgemeinen Formel Il
CN
CH,-CH
(H)
COOH
in der Ri, R2 und R3 die vorstehende Bedeutung haben, gegebenenfalls in einem inerten organischen Lösungsmittel, und gegebenenfalls unter Erwärmen mit einem Ν,Ν-disubstituierten Formamid der allgemeinen Formel III
N-CHO
(Hl) benötigi als Ausgangsprodukt einen entsprechend substituierten Benzaldehyd, was im Falle des 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidins wegen des hohen Preises des benötigten Aldehyds ein großer Nachteil dieser Verfahren war. Es hat deshalb nicht an Versuchen gefehlt, neue Verfahren auf der Basis anderer billiger Ausgangsprodukte zu entwickeln, Alle die Verfahren sind jedoch durch eine höhere Anzahl von Reaktionsstufen belastet So besteht z. B. das Verfahren der DT-OS 20 51871, ausgehend von der billigeren Gallussäure, aus sechs Stufen, was für einen technischen Prozeß eine große Belastung bedeutet.
Nachdem der 3,4,5-Trimethoxy-benzaldehyd durch intensive Bearbeitung seiner Herstellungsmethoden ein billiges Handelsprodukt geworden ist, gewinnen Verfahren zur Herstellung des 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidins, die diesen Aldehyd als Ausgangsprodukt verwenden, erneut an Bedeutung.
In der DT-OS 20 03 571 ist ein Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diamino-5-benzyl-pyrimidinen beschrieben, welches von Benzylcyanessigsäureestern ausgeht. Hierbei wird ein Benzylcyanessigester mit Guanidin zu einem 2,4-Diamino-6-hydroxypyrimidin kondensiert, aus dem durch Ersatz der Hydroxylgruppe durch Chlorierung und nachfolgende Hydrogenolyse des Halogens die Hydroxylgruppe erst noch entfernt wenden muß, was ein technisch schwieriger und mit schlechter Ausbeute verlaufende»· Prozeß ist Schließlich ist in der DT-OS 20 10 166 ein Verfahren beschrieben, gemäß dem ein entsprechend substituierter Benzaldehyd mit einem N-substituierten j3-Amino-propionitril in Gegenwart einer Base umgesetzt wird und das erhaltene Zwischenprodukt der Formel
CN
Ar-CH2-C
in der entweder R4 einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen und R5 einen Phenylrest oder einen Alkylrest mit I -4 Kohlenstoffatomen oder R4 und R5 zusammen einen Alkylenrest mit 4-7 Kohlenstoffatomen in der Kette bedeuten und Phosgen, Thionylchlorid oder einem Phosphorsäurechlorid umsetzt und sodann das erhaltene Reaktionsprodukt in einem polaren Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 50 bis etwa 140°C mit Guanidin oder Guanidincarbonat umsetzt.
Die Gruppe der 2,4-Diamino-5-benzyl-pynmidine stellt eine Stoffklasse dar, die für die Therapie verschiedener Infektionskrankheiten große Bedeutung erlangt hat. So hat insbesondere das 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin in Kombination mit einem Sulfonamid zur Bekämpfung bakterieller Infektionen weltweite Anwendung gefunden, in neuerer Zeit haben auch andere Verbindungen dieser Stoffklasse Interesse gefunden, nicht nur zur Bekämpfung bakterieller Erkrankungen, sondern auch zur Therapie von Protozoeninfektionen, wie z. B. Malaria (siehe z. B. DT-OS 22 18 220, DT-OS 17 95 635).
Zur Herstellung von 2,4-Diamino-5-benzyl-pyrimidinen sind in der Vergangenheit zahlreiche Verfahren bekanntgeworden. Die Mehrzahl dieser Verfahren
45
55
60 C-H — N
mit Guanidin umgesetzt wird. Bei der Herstellung von 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin wird in der ersten Stufe als Base Kalium-tert.-butylat eingesetzt, das aus dem technisch schwer handhabbaren metallischen Kalium hergestellt werden muß. Außerdem sind die als Ausgangsprodukte eingesetzten N-substituierten /J-Amino-propionitrile teuer und schließlich fällt in der zweiten Stufe das gewünschte Endprodukt nur in stark verunreinigter Form an, so daß die Ausbeute unbefriedigend ist.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein verbessertes und einfacheres Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidinen der allgemeinen Formel I
(D
in der Ri, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Alkoxy- oder Alkylgruppen mit 1,4-Kohlenstoffatomen oder Halogenatome bedeuten,
bei dein man eine entsprechende Benzyl-cyanessigsäure der allgemeinen Formel II
CN
CH,-CH (II)
'" R3 COOH
in der Ri, Fl2 und R3 die vorstehende Bedeutung haben, nach Art der VILSMEIER-Reaktion mit einem N,N-disubstituierten Formamid umsetzt und das erhaltene Zwischenprodukt ohne weitere Reinigung mit Guanidin oder Guanidincarbonat direkt zum 2,4-Diamino-5-benzyl-pyrimidin ringschließend kondensiert
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von 2,4-Biamino-5-benzyl-pyrimidin der vorstehenden allgemeinen Formel I ist somit dadurch gekennzeichnet, daß man eine Benzylcyanessigsäure der vorstehenden allgemeinen Formel II, gegebenenfalls in einem inerten organischen Lösungsmittel und gegebenenfalls unter Erwärmen, mit einem Ν,Ν-disubstituierten Formamid der allgemeinen Formel HI
N-CHO
(HD
in der entweder Ri einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen und Rs einen Phenylrest oder einen Alkylrest mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen oder R4 und R5 zusammen einen Alkylenrest mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen in der Kette bedeuten, und Phosgen, Thionylchlorid oder einem Phosphorsäurechlorid umsetzt, und sodann das erhaltene Reaktionsprodukt in einem polaren Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 50 bis etwa 140" C mit Guanidin oder Guanidincarbonat umsetzt. Vorzugsweise wird das Phosgen, Thionylchlorid oder Phosphorsäurechlorid in einer Menge von 1 bis 5 Mol pro Mol des Benzylcyanessigsäurederivats der Formel II eingesetzt. Die Verbindungen der Formeln II und III werden in mindestens äquimolaren Mengen eingesetzt. Vorzugsweise wird das Formamid im Überschuß' eingesetzt.
Das Ausgangsprodukt der allgemeinen Formel II läßt sich überaus einfach durch Kondensation eines entsprechend substituierten Benzaldehyds mit Cyatiessigsäure und nachfolgende katalytische Hydrierung der entstandenen Benzylcyanessigsäure herstellen. Hierzu kann man sogar das nicht gereinigte Reaktionsgemisch von Chloressigsäure und Natriumcyanid NaCN verwenden (Org.Synth.Coll.Vo. 1,181).
Gegenüber dem vorbekannten Verfahren verläuft das erfindungsgemäße Verfahren außerdem in technisch einfacher Weise und mit besonders hohen Ausbeuten. Es kann in einem einzigen reaktionsgefäß ausgeführt werden und das Endprodukt kann aus dem Reaktionsgemisch auf einfache Weise in hoher Reinheit isoliert werden.
Als reagierendes Säureamid können zahlreiche Ν,Ν-disubstituierte Formamide verwendet werden. Die Reste vom Stickstoffatom des Formamids bestimmen sich insbesondere durch die Reaktivität des Ν,Ν-disubstituierten Formamids. Aus diesem Grund wird als N,N-disubütituiertes Formamid bevorzugt Dimethylformamid verwendet.
Unter den eingesetzten Säurechloriden ist Phosgen ganz besonders geeignet, da mit dieser Verbindung besonders reine Produkte erhalten werden können.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel II und 111 wird bei Temperaturen zwischen etwa O und etwa 100° C durchgeführt. Zur Beschleunigung der Reaktion wird vorzugsweise unter gelindem Erwärmen auf etwa 50 bis etwa 700C gearbeitet Als Lösungsmittel dienen z. B. chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform,
ίο Methylenchlorid oder Äthylenchlorid. Auch Dimethylformamid kann als Lösungsmittel verwendet werden, wobei es zugleich als Reaktionspartner der Formel III fungiert Man kann das Lösungsmittel nach Vereinigung der Reaktionspartner auch durch Destillation entfernen und die Reaktion ohne Lösungsmittel weiterführen. Man kann das Lösungsmittel auch nach Beendigung der Umsetzung entfernen.
Das Reaktionsprodukt aus der Umsetzung der Verbindungen der Formein II und IJI wird mit Guanidin oder Guanidincarbonat zur Reaktion gebracht, wobei vorzugsweise ein Oberschuß an Guanidin bzw. Guanidincarbonat verwendet wird. Vorzugsweise werden 1 bis 10 Mol Guanidin bzw. Guanidincarbonat pro Mol des Ausgangsproduktes der allgemeinen Formel II zum Einsatz gebracht. Zweckmäßigerweise wird die Umsetzung mit Guanidin bzw. Guanidincarbonat in einem polaren Lösungsmittel durchgeführt Als polare Lösungsmittel können niedere Alkohole, vorzugsweise Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol, Methylglycol oder, insbesondere wenn Guanidincarbonat verwendet wird. Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid verwendet werden. Ganz besonders bevorzugt wird in dem als Lösungsmittel verwendeten Überschuß des N,N-disubstituierten Formamids gearbeitet.
Auch bei der letzten Reaktionsstufe wird bevorzugt bei erhöhter Temperatur gearbeitet. Die günstigsten und daher bevorzugten Reaktionstemperaturen liegen zwischen etwa 50 und etwa 140°C, wobei die Reaktionszeit von der gewählten Temperatur abhängt.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens.
Beispiel 1
26,5 g (0,1 Mol) 3,4,5-Trimethoxybenz;ylcyanessigsäure (Fp.: 100°C) werden in einem Gemisch von 100 ml Äthylenchlorid und 30 g Dimethylformamid (DMF) gelöst. Dann werden in die Lösung bei äußerer Kühlung 30 g (0,3 Mol) Phosgen eingeleitet. Danach wird das Gemisch 5 Std. bei 70° C gerührt Das Äthylenchlorid wird anschließend mit Vakuum abdestilliert. Zu dem Destillationsrückstand wird eine Lösung von 30 g (0,5 Mol) Guanidin in 200 ml Äthanol gegeben und das Gemisch 24 Std. unter Rückfluß gekocht. Danach wird das Äthanol abdestilliert, zuletzt mit Vakuum. Der Rückstand wird in 300 ml Wasser gelöst und das Reaktionsprodukt daraus, mit Chloroform extrahiert. Nach dem Abdestillieren des Chloroforms wird das extrahierte Reaktionsprodukt mit 100 ml Äthanol angerührt und zur völligen Kristallisation mit Eiswasser gekühlt.
Nach dem Filtrieren und Waschen mit kaltem Äthanol werden 21,5 g (74% d.Th.) 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin mit dem Fp. 198 bis 200° C erhalten.
Das Produkt ist leichtgelbgefärbt und kann zur weiteren Reinigung in verdünnter Schwefelsäure gelöst, mit Kohle entfärbt und durch Fällung mit Natronlauge farblos erhalten werden.
Beispiel 2
23 g (0,1 Mol) 2,3-Dimethoxybenzyk:yanessigsäure (Fp.: 118° C) werden in 100 ml Methylenchlorid und 30 g DMF gelöst Dann werden in die Lösung 30 g Phosgen t eingeleitet und das Gemisch wird 5 Std. bei 700C gerührt, wobei das Methylenchlorid abdestilliert Dann wird eine Lösung von 30 g Guanidin in 200 ml Äthanol zugegeben und das Gemisch im Ölbad 5 Std. bei 1200C gerührt wobei das Äthanol abdestilliert Anschließend ι ο wird wie bei Beispiel 1 aufgearbeitet Man erhält so 20 g (77% d. Th.) 2,4-Diainino-5-(2,3-dimethoxybenzyI)-pyrimidin mit dem Fp. 195 bis 197 0C
Beispiel 3
263 g 3,4,5-Trimethoxybenzylcyanessigsäure werden in 100 ml DMF gelöst In die Lösung werden unter Kühlung 30 g Phosgen eingeleitet Das Gemisch wird 5 Std. bei 700C gerührt Anschließend werden in das Reaktionsgemisch 60 g Guanidinkarbonat eingetragen und das Ganze 4 Std. bei 140° C gerührt
Nach dem Abdestillieren des DMF erhält man analog Beispiel 1 20,5 g (70,5% d.Th.) 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzylj-pyrimidin mit dem Fp. 198 bis 2000C.
B e i s ρ i e 1 4
Analog Beispiel 1 erhält man bei Verwendung von 30 g Phosphoroxychlorid an Stelle von Phosgen bei sonst gleicher Arbeitsweise IS g (65% d. Th.) 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin.
Beispiel 5
Aus 21 g (0,1 Mol) 4-Chlorbenzylcyanessigsäure (Fp.: 91°C) erhält man analog Beispiel 1 13,8 g (59% d.Th.) 2,4-Diamino-5(4-chlorbenzyl)-pyrimidin mit dem Fp. 205 bis 2070C.
Beispiel 6
Aus 20,5 g 2,5-Dimethylbenzylcyanessigsäure (Fp.: 81 bis 83° C) erhält man analog Beispiel 1 16,5 g (68% d.Th.) 2,4-Diamino-5-(2,5-dimethylbenzyl)-pyrimidin mit dem Fp. 185 bis 188° C.
Beispiel 7
In eine Lösung von 23 g (0,1 Mol) 3,4-Dimethoxybenzyicyanessigsäure (Fp. 144°C) in 200 ml Äthylenchloria werden 22 g (0,11 Mol) Phosphorpentachlorid bei 10 bis, 20° C eingetragen. Dann werden unter Kühlung 22 g DMF zugetropft Das Gemisch wird 5 Std. bei 700C gerührt und analog Beispiel 1 weitergearbeitet
Man erhält so 15 g (58% d. Th.) 2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidin mit dem Fp. 229 bis 232° C.
Beispiel 8
Beispiel 1 wird wiederholt wobei an Stelle von Dimethylformamid 40 g N-Methylformamid eingesetzt werden. Es werden 23 g (79% d.Th.) 2,4-Diamino-5-(3,4p-trimethoxybenzyl)-pyrimidin erhalten.
Beispiel 9
Beispiel 1 wird wiederholt, wobei das Reaktionsgemisch nach der Zugabe des Phosgens 12 Stunden bei Zimmertemperatur (20 bis 250C) gerührt wird. Es werden 21,5 g (74% dTh.) 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin erhalten.
Beispiel 10
16,3 g Phosphortrichlorid werden in 300 ml Chloroform gelöst 8,4 g Chlor werden unter Kühlung in die Lösung eingeleitet, wodurch das Phosphortrichlorid in Phorphorpentachlorid umgewandelt wird. 31,7 g 3,4,5-Trimethoxybenzylcyanessigsäure werden zu dem Reaktionsgemisch gegeben, das sodann 5 Stunden bei 60: C gerührt wird. Das resultierende Reaktionsgemisch wird wie im Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet. Auf diese Weise werden 24,5g (73% d.Th.) 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzylj-pyrimidin erhalten.
Beispiel 11
Beispiel 1 wird wiederholt, wobei das gleiche Volumen Äthylenglykolmonomethyläther an Stelle des Äthylenchlorids als Lösungsmittel eingesetzt wird. Das Reaktionsgemisch wird 20 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt 2,4-Diamino-5-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-pyrimidin wird in praktisch gleicher Ausbeute erhalten.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diamino-5-benzyl-pyrimidinen der allgemeinen Formel I
    CH,
    NH2
    J-N
DE19732341213 1973-08-16 1973-08-16 Verfahren zur herstellung von 2,4- diamino-5-benzyl-pyrimidinen Withdrawn DE2341213B2 (de)

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