JP2007508324A - Lpa受容体アゴニストおよびアンタゴニストならびに使用法 - Google Patents
Lpa受容体アゴニストおよびアンタゴニストならびに使用法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2007508324A JP2007508324A JP2006534462A JP2006534462A JP2007508324A JP 2007508324 A JP2007508324 A JP 2007508324A JP 2006534462 A JP2006534462 A JP 2006534462A JP 2006534462 A JP2006534462 A JP 2006534462A JP 2007508324 A JP2007508324 A JP 2007508324A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- lpa
- compound
- receptor
- alkyl
- cell
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 102000004137 Lysophosphatidic Acid Receptors Human genes 0.000 title claims abstract description 153
- 108090000642 Lysophosphatidic Acid Receptors Proteins 0.000 title claims abstract description 153
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 82
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 title claims description 19
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 title claims description 19
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 title claims description 16
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 title claims description 16
- 108010033266 Lipoprotein(a) Proteins 0.000 claims abstract description 286
- 102000057248 Lipoprotein(a) Human genes 0.000 claims abstract description 286
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 199
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 105
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims abstract description 74
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims abstract description 45
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 claims abstract description 28
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims abstract description 13
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000012258 culturing Methods 0.000 claims abstract description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 143
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 66
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 41
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 33
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N Thiophosphoric acid Chemical compound OP(O)(S)=O RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 claims description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 17
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 17
- 101001038006 Homo sapiens Lysophosphatidic acid receptor 3 Proteins 0.000 claims description 15
- 102100040388 Lysophosphatidic acid receptor 3 Human genes 0.000 claims description 15
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 15
- -1 4-octyl-phenyl Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 claims description 13
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 12
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 12
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims description 12
- 101001038001 Homo sapiens Lysophosphatidic acid receptor 2 Proteins 0.000 claims description 11
- 102100040387 Lysophosphatidic acid receptor 2 Human genes 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 9
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims description 8
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 7
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 6
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 6
- YGXPAGSHLFJKFV-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluoropentadecylphosphonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC(F)(F)P(O)(O)=O YGXPAGSHLFJKFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 claims description 5
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 5
- ISWBBUXCFWZBKC-UHFFFAOYSA-N dodecoxy-dihydroxy-sulfanylidene-$l^{5}-phosphane Chemical compound CCCCCCCCCCCCOP(O)(O)=S ISWBBUXCFWZBKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 claims description 4
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 claims description 4
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 4
- QZMCFCGYRCFXDX-UHFFFAOYSA-N 1-diethoxyphosphoryl-1,1-difluoropentadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC(F)(F)P(=O)(OCC)OCC QZMCFCGYRCFXDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BKCMZDGTQVOTOE-UHFFFAOYSA-N dihydroxy-sulfanylidene-tetradecoxy-$l^{5}-phosphane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCOP(O)(O)=S BKCMZDGTQVOTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 claims description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 claims description 2
- 101000864393 Homo sapiens Protein BUD31 homolog Proteins 0.000 claims 1
- 102100030160 Protein BUD31 homolog Human genes 0.000 claims 1
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 36
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 abstract 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 253
- 208000025380 Logopenic progressive aphasia Diseases 0.000 description 231
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 59
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 59
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 28
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 28
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 17
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 16
- 230000004044 response Effects 0.000 description 15
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 14
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 14
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 14
- 102100038825 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma Human genes 0.000 description 14
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 14
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 14
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 12
- 230000009471 action Effects 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 11
- 230000006870 function Effects 0.000 description 11
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 11
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 10
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 10
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NJLPYJKKKSBCSK-MJPIYRIWSA-N [(2r)-2-[[(z)-octadec-9-enoyl]amino]-3-(4-phenylmethoxyphenyl)propyl] dihydrogen phosphate Chemical compound C1=CC(C[C@H](COP(O)(O)=O)NC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 NJLPYJKKKSBCSK-MJPIYRIWSA-N 0.000 description 10
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 10
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 10
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 9
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 9
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 9
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 9
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 9
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 9
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 241000269370 Xenopus <genus> Species 0.000 description 8
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 8
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 8
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 8
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 8
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 8
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 8
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 8
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 8
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 8
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Chemical compound C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 6
- 101000966782 Homo sapiens Lysophosphatidic acid receptor 1 Proteins 0.000 description 6
- 102100040607 Lysophosphatidic acid receptor 1 Human genes 0.000 description 6
- 108010081690 Pertussis Toxin Proteins 0.000 description 6
- 102100027609 Rho-related GTP-binding protein RhoD Human genes 0.000 description 6
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 6
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 6
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 6
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 6
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- DUYSYHSSBDVJSM-KRWOKUGFSA-N sphingosine 1-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](N)COP(O)(O)=O DUYSYHSSBDVJSM-KRWOKUGFSA-N 0.000 description 6
- BVQJQTMSTANITJ-UHFFFAOYSA-N tetradecylphosphonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCP(O)(O)=O BVQJQTMSTANITJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 5
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 5
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 5
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 5
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 5
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 5
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 5
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 5
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 5
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 5
- DCWXELXMIBXGTH-QMMMGPOBSA-N phosphonotyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(OP(O)(O)=O)C=C1 DCWXELXMIBXGTH-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- WGRQANOPCQRCME-PMACEKPBSA-N teneligliptin Chemical compound O=C([C@H]1NC[C@H](C1)N1CCN(CC1)C1=CC(=NN1C=1C=CC=CC=1)C)N1CCSC1 WGRQANOPCQRCME-PMACEKPBSA-N 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 4
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 4
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 4
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 4
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZTWVTAPKVGVJL-IUPFWZBJSA-N [[(z)-octadec-9-enoyl]oxy-[(z)-octadec-9-enoyl]sulfanylphosphoryl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OP(=O)(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)SC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC VZTWVTAPKVGVJL-IUPFWZBJSA-N 0.000 description 4
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- TVACALAUIQMRDF-UHFFFAOYSA-L dodecyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOP([O-])([O-])=O TVACALAUIQMRDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 4
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 4
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 230000002297 mitogenic effect Effects 0.000 description 4
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 4
- 210000002241 neurite Anatomy 0.000 description 4
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 4
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 4
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WWUZIQQURGPMPG-UHFFFAOYSA-N (-)-D-erythro-Sphingosine Natural products CCCCCCCCCCCCCC=CC(O)C(N)CO WWUZIQQURGPMPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FCVJYKICQNLXAX-XPTLAUCJSA-N (2S)-1-oleoyl-2-methylglycero-3-phosphothionate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](OC)COP(O)(O)=S FCVJYKICQNLXAX-XPTLAUCJSA-N 0.000 description 3
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 3
- VVFGLBKYBBUTRO-UHFFFAOYSA-N 1-[difluoromethyl(ethoxy)phosphoryl]oxyethane Chemical compound CCOP(=O)(C(F)F)OCC VVFGLBKYBBUTRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 3
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 3
- 108091007263 EDG receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000036530 EDG receptors Human genes 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 3
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 101000693269 Homo sapiens Sphingosine 1-phosphate receptor 3 Proteins 0.000 description 3
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 3
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 3
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 101000902581 Mycobacterium tuberculosis (strain ATCC 25618 / H37Rv) Putative decaprenylphosphoryl-5-phosphoribose phosphatase Rv3807c Proteins 0.000 description 3
- 101000902580 Mycobacterium tuberculosis (strain CDC 1551 / Oshkosh) Putative decaprenylphosphoryl-5-phosphoribose phosphatase MT3914 Proteins 0.000 description 3
- 101000930820 Mycolicibacterium smegmatis (strain ATCC 700084 / mc(2)155) Putative decaprenylphosphoryl-5-phosphoribose phosphatase MSMEG_6402 Proteins 0.000 description 3
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010240 RT-PCR analysis Methods 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102100025747 Sphingosine 1-phosphate receptor 3 Human genes 0.000 description 3
- 102000014384 Type C Phospholipases Human genes 0.000 description 3
- 108010079194 Type C Phospholipases Proteins 0.000 description 3
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 3
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 3
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 3
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 230000001275 ca(2+)-mobilization Effects 0.000 description 3
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 3
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 230000004709 cell invasion Effects 0.000 description 3
- 230000009087 cell motility Effects 0.000 description 3
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 3
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 3
- JIUMNBPJJCCLAG-UHFFFAOYSA-N dihydroxy-sulfanylidene-tetradec-9-enoxy-lambda5-phosphane Chemical compound CCCCC=CCCCCCCCCOP(O)(O)=S JIUMNBPJJCCLAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000010005 growth-factor like effect Effects 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 3
- PFGVNLZDWRZPJW-OPAMFIHVSA-N otamixaban Chemical compound C([C@@H](C(=O)OC)[C@@H](C)NC(=O)C=1C=CC(=CC=1)C=1C=C[N+]([O-])=CC=1)C1=CC=CC(C(N)=N)=C1 PFGVNLZDWRZPJW-OPAMFIHVSA-N 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 102000016914 ras Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010014186 ras Proteins Proteins 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- WWUZIQQURGPMPG-KRWOKUGFSA-N sphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](N)CO WWUZIQQURGPMPG-KRWOKUGFSA-N 0.000 description 3
- JLVSPVFPBBFMBE-HXSWCURESA-N sphingosine-1-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](N)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C JLVSPVFPBBFMBE-HXSWCURESA-N 0.000 description 3
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 3
- UNBFYEIEMBSWCK-UHFFFAOYSA-N tetradec-9-enyl dihydrogen phosphate Chemical compound CCCCC=CCCCCCCCCOP(O)(O)=O UNBFYEIEMBSWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- KOFZTCSTGIWCQG-UHFFFAOYSA-N 1-bromotetradecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCBr KOFZTCSTGIWCQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPDQFUYPBVXUKS-YADHBBJMSA-N 1-stearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O ZPDQFUYPBVXUKS-YADHBBJMSA-N 0.000 description 2
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical compound C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDHWBEHZLFDXCU-UHFFFAOYSA-N 3-[2-cyanoethoxy-[di(propan-2-yl)amino]phosphanyl]oxypropanenitrile Chemical compound N#CCCOP(N(C(C)C)C(C)C)OCCC#N LDHWBEHZLFDXCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 2
- 102100026189 Beta-galactosidase Human genes 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- YCJKLLDANAQKLU-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCC=CCCCCCCCCOP(=O)(OC(C)(C)C)OC(C)(C)C Chemical compound CCCCCCCCC=CCCCCCCCCOP(=O)(OC(C)(C)C)OC(C)(C)C YCJKLLDANAQKLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 2
- OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N FORSKOLIN Chemical compound O=C([C@@]12O)C[C@](C)(C=C)O[C@]1(C)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H](O)[C@@H]1[C@]2(C)[C@@H](O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010017943 Gastrointestinal conditions Diseases 0.000 description 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 102000034354 Gi proteins Human genes 0.000 description 2
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000871096 Homo sapiens Probable G-protein coupled receptor 45 Proteins 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 2
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 102000011131 Myosin-Light-Chain Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 108010037801 Myosin-Light-Chain Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- 238000000636 Northern blotting Methods 0.000 description 2
- 108010064785 Phospholipases Proteins 0.000 description 2
- 102000015439 Phospholipases Human genes 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 102100033048 Probable G-protein coupled receptor 45 Human genes 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 2
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 102000004446 Serum Response Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010042291 Serum Response Factor Proteins 0.000 description 2
- 206010072170 Skin wound Diseases 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000736116 Xenopus laevis High-affinity lysophosphatidic acid receptor Proteins 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 2
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000003436 cytoskeletal effect Effects 0.000 description 2
- KAHLDJCENUPBQU-UHFFFAOYSA-N dec-4-enyl dihydrogen phosphate Chemical compound CCCCCC=CCCCOP(O)(O)=O KAHLDJCENUPBQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVTDUQMIHPQSMK-UHFFFAOYSA-N dec-9-enyl dihydrogen phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OCCCCCCCCC=C LVTDUQMIHPQSMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SWWUPBOHRUMDAJ-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl dec-4-enyl phosphate Chemical compound CCCCCC=CCCCOP(=O)(OC(C)(C)C)OC(C)(C)C SWWUPBOHRUMDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYLHXJCJVYQMPN-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl dec-9-enyl phosphate Chemical compound CC(C)(C)OP(=O)(OC(C)(C)C)OCCCCCCCCC=C AYLHXJCJVYQMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMLLNHPTABIUFC-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl dodec-9-enyl phosphate Chemical compound CCC=CCCCCCCCCOP(=O)(OC(C)(C)C)OC(C)(C)C VMLLNHPTABIUFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIUKXAHQLZTCOJ-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl tetradec-11-enyl phosphate Chemical compound CCC=CCCCCCCCCCCOP(=O)(OC(C)(C)C)OC(C)(C)C JIUKXAHQLZTCOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDXZSVQGTWGHCK-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl tetradec-9-enyl phosphate Chemical compound CCCCC=CCCCCCCCCOP(=O)(OC(C)(C)C)OC(C)(C)C BDXZSVQGTWGHCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FSJUVXSBVQARLY-UHFFFAOYSA-N dodec-9-enyl dihydrogen phosphate Chemical compound CCC=CCCCCCCCCOP(O)(O)=O FSJUVXSBVQARLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 102000034345 heterotrimeric G proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091006093 heterotrimeric G proteins Proteins 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 2
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 210000002490 intestinal epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 210000001630 jejunum Anatomy 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 2
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 2
- 239000012577 media supplement Substances 0.000 description 2
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008692 neointimal formation Effects 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 2
- MEESPVWIOBCLJW-UHFFFAOYSA-N octadec-9-enyl dihydrogen phosphate Chemical compound CCCCCCCCC=CCCCCCCCCOP(O)(O)=O MEESPVWIOBCLJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 2
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000023603 positive regulation of transcription initiation, DNA-dependent Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 2
- 239000004017 serum-free culture medium Substances 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 210000003518 stress fiber Anatomy 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 2
- FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N suramin Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=C2C(NC(=O)C3=CC=C(C(=C3)NC(=O)C=3C=C(NC(=O)NC=4C=C(C=CC=4)C(=O)NC=4C(=CC=C(C=4)C(=O)NC=4C5=C(C=C(C=C5C(=CC=4)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)C)C=CC=3)C)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005314 suramin Drugs 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- VKPRWVOYFUXFAT-UHFFFAOYSA-N tetradec-11-enyl dihydrogen phosphate Chemical compound CCC=CCCCCCCCCCCOP(O)(O)=O VKPRWVOYFUXFAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005063 tetradecenyl group Chemical group C(=CCCCCCCCCCCCC)* 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- RDEIXVOBVLKYNT-VQBXQJRRSA-N (2r,3r,4r,5r)-2-[(1s,2s,3r,4s,6r)-4,6-diamino-3-[(2r,3r,6s)-3-amino-6-(1-aminoethyl)oxan-2-yl]oxy-2-hydroxycyclohexyl]oxy-5-methyl-4-(methylamino)oxane-3,5-diol;(2r,3r,4r,5r)-2-[(1s,2s,3r,4s,6r)-4,6-diamino-3-[(2r,3r,6s)-3-amino-6-(aminomethyl)oxan-2-yl]o Chemical compound OS(O)(=O)=O.O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC[C@@H](CN)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N.O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC[C@H](O2)C(C)N)N)[C@@H](N)C[C@H]1N.O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N RDEIXVOBVLKYNT-VQBXQJRRSA-N 0.000 description 1
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASWBNKHCZGQVJV-HSZRJFAPSA-N 1-hexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C ASWBNKHCZGQVJV-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- WRGQSWVCFNIUNZ-GDCKJWNLSA-N 1-oleoyl-sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O WRGQSWVCFNIUNZ-GDCKJWNLSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCSUWOZFWWBYSX-MDZDMXLPSA-N 2-[[(e)-octadec-9-enoyl]amino]ethyl dihydrogen phosphate Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(=O)NCCOP(O)(O)=O BCSUWOZFWWBYSX-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 3 Isobutyl 1 methylxanthine Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(CC(C)C)C2=C1N=CN2 APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 241000224489 Amoeba Species 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 241000212384 Bifora Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 241000193155 Clostridium botulinum Species 0.000 description 1
- 206010011086 Coronary artery occlusion Diseases 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N Deoxycoleonol Natural products C12C(=O)CC(C)(C=C)OC2(C)C(OC(=O)C)C(O)C2C1(C)C(O)CCC2(C)C SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010056340 Diabetic ulcer Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 1
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- 108091007264 Edg family LPA receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 1
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 1
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 108020002908 Epoxide hydrolase Proteins 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001034 Frostbite Diseases 0.000 description 1
- 102000013446 GTP Phosphohydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108091006109 GTPases Proteins 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031415 Hepatic triacylglycerol lipase Human genes 0.000 description 1
- 101000889990 Homo sapiens Apolipoprotein(a) Proteins 0.000 description 1
- 101001062535 Homo sapiens Follistatin-related protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001038043 Homo sapiens Lysophosphatidic acid receptor 4 Proteins 0.000 description 1
- 101001122162 Homo sapiens Overexpressed in colon carcinoma 1 protein Proteins 0.000 description 1
- 101000693265 Homo sapiens Sphingosine 1-phosphate receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000653759 Homo sapiens Sphingosine 1-phosphate receptor 5 Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 1
- 102000014429 Insulin-like growth factor Human genes 0.000 description 1
- 102100026236 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 125000002842 L-seryl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 102000007547 Laminin Human genes 0.000 description 1
- 108010085895 Laminin Proteins 0.000 description 1
- 102000002297 Laminin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010000851 Laminin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 102100025357 Lipid-phosphate phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 239000012097 Lipofectamine 2000 Substances 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 102100040405 Lysophosphatidic acid receptor 4 Human genes 0.000 description 1
- 108020002496 Lysophospholipase Proteins 0.000 description 1
- 108010063312 Metalloproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010750 Metalloproteins Human genes 0.000 description 1
- 101100389128 Mus musculus Eng gene Proteins 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010050502 Neuropathic ulcer Diseases 0.000 description 1
- 102000016978 Orphan receptors Human genes 0.000 description 1
- 108070000031 Orphan receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100027063 Overexpressed in colon carcinoma 1 protein Human genes 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 1
- 108091008606 PDGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 229940080774 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonist Drugs 0.000 description 1
- 102000011420 Phospholipase D Human genes 0.000 description 1
- 108090000553 Phospholipase D Proteins 0.000 description 1
- 102000045595 Phosphoprotein Phosphatases Human genes 0.000 description 1
- 108700019535 Phosphoprotein Phosphatases Proteins 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 102000011653 Platelet-Derived Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000004210 Pressure Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 102000000471 Prostaglandin F receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050008995 Prostaglandin F receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005682 Receptor kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000042463 Rho family Human genes 0.000 description 1
- 108091078243 Rho family Proteins 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100025750 Sphingosine 1-phosphate receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100029802 Sphingosine 1-phosphate receptor 5 Human genes 0.000 description 1
- 102000011011 Sphingosine 1-phosphate receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050001083 Sphingosine 1-phosphate receptors Proteins 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 241000583281 Sugiura Species 0.000 description 1
- 230000033540 T cell apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000000558 Varicose Ulcer Diseases 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 108010049273 Xenopus PSP24 receptor Proteins 0.000 description 1
- MMWCIQZXVOZEGG-HOZKJCLWSA-N [(1S,2R,3S,4S,5R,6S)-2,3,5-trihydroxy-4,6-diphosphonooxycyclohexyl] dihydrogen phosphate Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](O)[C@H]1OP(O)(O)=O MMWCIQZXVOZEGG-HOZKJCLWSA-N 0.000 description 1
- LPRFTIJTOWVCEI-UHFFFAOYSA-N [O-]P(O)(F)=[S+]F Chemical compound [O-]P(O)(F)=[S+]F LPRFTIJTOWVCEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001260 acyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 108010022198 alkylglycerophosphoethanolamine phosphodiesterase Proteins 0.000 description 1
- WYTGDNHDOZPMIW-RCBQFDQVSA-N alstonine Natural products C1=CC2=C3C=CC=CC3=NC2=C2N1C[C@H]1[C@H](C)OC=C(C(=O)OC)[C@H]1C2 WYTGDNHDOZPMIW-RCBQFDQVSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000921 anthelmintic agent Substances 0.000 description 1
- 229940124339 anthelmintic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003908 antipruritic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 102000000072 beta-Arrestins Human genes 0.000 description 1
- 108010080367 beta-Arrestins Proteins 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008238 biochemical pathway Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000001851 biosynthetic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009400 cancer invasion Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 210000005056 cell body Anatomy 0.000 description 1
- 230000006369 cell cycle progression Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 1
- 230000004640 cellular pathway Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000002975 chemoattractant Substances 0.000 description 1
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N coenzime A Natural products OC1C(OP(O)(O)=O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005516 coenzyme A Substances 0.000 description 1
- 229940093530 coenzyme a Drugs 0.000 description 1
- OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N colforsin Natural products OC12C(=O)CC(C)(C=C)OC1(C)C(OC(=O)C)C(O)C1C2(C)C(O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 125000003493 decenyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DZQISOJKASMITI-UHFFFAOYSA-N decyl-dioxido-oxo-$l^{5}-phosphane;hydron Chemical compound CCCCCCCCCCP(O)(O)=O DZQISOJKASMITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- KDTSHFARGAKYJN-UHFFFAOYSA-N dephosphocoenzyme A Natural products OC1C(O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 KDTSHFARGAKYJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000009699 differential effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- SVMUEEINWGBIPD-UHFFFAOYSA-N dodecylphosphonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCP(O)(O)=O SVMUEEINWGBIPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 description 1
- 150000002066 eicosanoids Chemical class 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 210000002253 embryonic cardiomyocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000009762 endothelial cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000010595 endothelial cell migration Effects 0.000 description 1
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- YFHXZQPUBCBNIP-UHFFFAOYSA-N fura-2 Chemical compound CC1=CC=C(N(CC(O)=O)CC(O)=O)C(OCCOC=2C(=CC=3OC(=CC=3C=2)C=2OC(=CN=2)C(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)=C1 YFHXZQPUBCBNIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPSRLGDRGCKUTK-UHFFFAOYSA-N fura-2-acetoxymethyl ester Chemical compound CC(=O)OCOC(=O)CN(CC(=O)OCOC(C)=O)C1=CC=C(C)C=C1OCCOC(C(=C1)N(CC(=O)OCOC(C)=O)CC(=O)OCOC(C)=O)=CC2=C1OC(C=1OC(=CN=1)C(=O)OCOC(C)=O)=C2 VPSRLGDRGCKUTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000034356 gene-regulatory proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006104 gene-regulatory proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol group Chemical group OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002327 glycerophospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical class O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000442 hair follicle cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 102000045903 human LPA Human genes 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N interleukin-8 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N 0.000 description 1
- 229940096397 interleukin-8 Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000005040 ion trap Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001282 iso-butane Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 238000003670 luciferase enzyme activity assay Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000031852 maintenance of location in cell Effects 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 210000005033 mesothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000008883 metastatic behaviour Effects 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000007758 minimum essential medium Substances 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 230000009854 mucosal lesion Effects 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YGFLCNPXEPDANQ-UHFFFAOYSA-N n-[bis[(2-methylpropan-2-yl)oxy]phosphanyl]-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CC(C)N(C(C)C)P(OC(C)(C)C)OC(C)(C)C YGFLCNPXEPDANQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005487 naphthalate group Chemical group 0.000 description 1
- 229940042880 natural phospholipid Drugs 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001423 neocortical effect Effects 0.000 description 1
- 230000004766 neurogenesis Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000037311 normal skin Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTMKAMVLFVRZQX-UHFFFAOYSA-N octadecylphosphonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCP(O)(O)=O FTMKAMVLFVRZQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 230000003534 oscillatory effect Effects 0.000 description 1
- 108010071584 oxidized low density lipoprotein Proteins 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- VHHMNNRGNQWMKU-KTKRTIGZSA-N phosphono (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OP(O)(O)=O VHHMNNRGNQWMKU-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L phosphoramidate Chemical compound NP([O-])([O-])=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000008298 phosphoramidates Chemical class 0.000 description 1
- 238000001394 phosphorus-31 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 230000008832 photodamage Effects 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920002523 polyethylene Glycol 1000 Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009396 radiation induced apoptosis Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000014493 regulation of gene expression Effects 0.000 description 1
- 230000008521 reorganization Effects 0.000 description 1
- 238000003571 reporter gene assay Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 230000007781 signaling event Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 102000030938 small GTPase Human genes 0.000 description 1
- 108060007624 small GTPase Proteins 0.000 description 1
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007892 solid unit dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000001082 somatic cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- YHEDRJPUIRMZMP-ZWKOTPCHSA-N sphinganine 1-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@@H](N)COP(O)(O)=O YHEDRJPUIRMZMP-ZWKOTPCHSA-N 0.000 description 1
- 125000002657 sphingoid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003408 sphingolipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 102000009076 src-Family Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010087686 src-Family Kinases Proteins 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 150000003580 thiophosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003104 tissue culture media Substances 0.000 description 1
- 230000008364 tissue synthesis Effects 0.000 description 1
- 239000006208 topical dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 230000005030 transcription termination Effects 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- XZZNDPSIHUTMOC-UHFFFAOYSA-N triphenyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(OC=1C=CC=CC=1)(=O)OC1=CC=CC=C1 XZZNDPSIHUTMOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 230000010388 wound contraction Effects 0.000 description 1
- XOFLBQFBSOEHOG-UUOKFMHZSA-N γS-GTP Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=S)[C@@H](O)[C@H]1O XOFLBQFBSOEHOG-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/11—Esters of phosphoric acids with hydroxyalkyl compounds without further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
- C07C233/04—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C233/05—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/113—Esters of phosphoric acids with unsaturated acyclic alcohols
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/16—Esters of thiophosphoric acids or thiophosphorous acids
- C07F9/165—Esters of thiophosphoric acids
- C07F9/1651—Esters of thiophosphoric acids with hydroxyalkyl compounds with further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/16—Esters of thiophosphoric acids or thiophosphorous acids
- C07F9/165—Esters of thiophosphoric acids
- C07F9/1653—Esters of thiophosphoric acids with arylalkanols
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/16—Esters of thiophosphoric acids or thiophosphorous acids
- C07F9/165—Esters of thiophosphoric acids
- C07F9/17—Esters of thiophosphoric acids with hydroxyalkyl compounds without further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/16—Esters of thiophosphoric acids or thiophosphorous acids
- C07F9/165—Esters of thiophosphoric acids
- C07F9/173—Esters of thiophosphoric acids with unsaturated acyclic alcohols
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Abstract
Description
本発明は、リゾホスファチジン酸(「LPA」)受容体のアゴニストまたはアンタゴニストとしての活性を有するLPA誘導体、ならびに前立腺癌療法、卵巣癌療法、および創傷治癒を含むが、それらに限定されるわけではない、LPA誘導体の様々な治療的使用に関する。
すべての非形質転換細胞はその生存および増殖のために成長因子を必要とする。ポリペプチド成長因子に加えて、成長因子様の特性を有する脂質群が新しく発見され、総称してリン脂質成長因子(PLGF)として知られている。ほとんどの静止細胞の増殖誘導における類似の薬理特性にもかかわらず(Jalink et al., 1994a; Tokumura, 1995; Moolenaar et al., 1997)。PLGFは構造上、二つの広い範疇にさらに分けることができる。第一の範疇は、グリセロール骨格を有するグリセロリン脂質メディエーター(GPM)を含む。例示的GPMには、LPA、ホスファチジン酸(PA)、環状ホスファチジン酸(環状-PA)、アルケニルグリセロールホスフェート(アルケニル-GP)、およびリゾホスファチジルセリン(LPS)が含まれる。第二の範疇は、スフィンゴイド塩基モティーフを有するスフィンゴ脂質メディエーター(SPM)を含む。例示的SPMには、スフィンゴシン-1-ホスフェート(SPP)、ジヒドロスフィンゴシン-1-ホスフェート、スフィンゴシルホスホリルコリン(SPC)、およびスフィンゴシン(SPH)が含まれる。
本発明は、下記の式(I)の化合物に関する:
式中、
X1、X2、およびX3の少なくとも一つは(HO)2PS-Z1-、もしくは(HO)2PO-Z2-P(OH)S-Z1-であるか、X1およびX2は一緒に結合して-O-PS(OH)-O-であるか、またはX1およびX3は一緒に結合して-O-PS(OH)-NH-であり;
X1、X2、およびX3の少なくとも一つはR1-Y1-A-で、ただしX1、X2、およびX3の二つがR1-Y1-A-である場合にそれぞれは同じもしくは異なっているか、またはX2およびX3は一緒に結合して-N(H)-C(O)-N(R1)-であり;
任意に、X1、X2、およびX3の一つはHであり;
Aは直接結合、(CH2)k(kは0から30の整数である)、またはOのいずれかであり;
Y1は-(CH2)l-(lは1から30の整数である)、-O-、
であり;
Z1は-(CH2)m-、-CF2-、-CF2(CH2)m-、もしくは-O(CH2)m-(mは1から50の整数である)、-C(R3)H-、-NH-、-O-、または-S-であり;
Z2は-(CH2)n-もしくは-O(CH2)n-(nは1から50の整数である)、または-O-であり;
Q1およびQ2は独立にH2、=NR4、=O、またはHと-NR5R6との組み合わせであり;
R1は、X1、X2、またはX3のそれぞれについて、独立に水素、直鎖もしくは分枝鎖C1からC30アルキル、直鎖もしくは分枝鎖C2からC30アルケニル、環の1、2もしくは3置換を有するもしくは有していない芳香環もしくは芳香族複素環、C1からC30アルキルまたは芳香環もしくは芳香族複素環を含むアシル、直鎖もしくは分枝鎖C1からC30アルキルを含むアリールアルキル、直鎖もしくは分枝鎖C1からC30アルキルを含むアリールオキシアルキル、
であり;かつ
R2、R3、R4、R5、R6、R7、およびR8は独立に水素、直鎖もしくは分枝鎖C1からC30アルキル、直鎖もしくは分枝鎖C2からC30アルケニル、環の1、2もしくは3置換を有するもしくは有していない芳香環もしくは芳香族複素環、C1からC30アルキルまたは芳香環もしくは芳香族複素環を含むアシル、直鎖もしくは分枝鎖C1からC30アルキルを含むアリールアルキル、あるいは直鎖もしくは分枝鎖C1からC30アルキルを含むアリールオキシアルキルである。
硫黄存在下で、
(Y2O)2PO-Z11-Z13または(Y2O)2PO-Z12-P(OH)O-Z11-Z13
(式中、
Z11は-(CH2)m-、-CF2-、-CF2(CH2)m-、もしくは-O(CH2)m-(mは1から50の整数である)、-C(R3)H-、-NH-、-O-、または-S-であり;
Z12は-(CH2)n-もしくは-O(CH2)n-(nは1から50の整数である)、または-O-であり;
Z13はHもしくは第一脱離基であるか、または-Z11-Z13は一緒になって第一脱離基を形成し;かつ
Y2はHまたは保護基である)と、
式(IX)の中間化合物
(式中、
X11、X12、およびX13の少なくとも一つはR11-Y11-A-で、ただしX11、X12、およびX13の二つがR11-Y11-A-である場合にそれぞれは同じもしくは異なっているか、またはX12およびX13は一緒に結合して-N(H)-C(O)-N(R11)-であり;
X11、X12、およびX13の少なくとも一つはOH、NH2、SH、または第二脱離基であり;
任意に、X11、X12、およびX13の一つはHであり;
Aは直接結合、(CH2)k(kは0から30の整数である)、またはOのいずれかであり;
Y11は-(CH2)l-(lは1から30の整数である)、-O-、
であり;
Q1およびQ2は独立にH2、=NR13、=O、Hと-NR14R15との組み合わせであり;
R11は、X11、X12、またはX13のそれぞれについて、独立に水素、直鎖もしくは分枝鎖C1からC30アルキル、直鎖もしくは分枝鎖C2からC30アルケニル、環の1、2もしくは3置換を有するもしくは有していない芳香環もしくは芳香族複素環、C1からC30アルキルまたは芳香環もしくは芳香族複素環を含むアシル、直鎖もしくは分枝鎖C1からC30アルキルを含むアリールアルキル、直鎖もしくは分枝鎖C1からC30アルキルを含むアリールオキシアルキル、
であり;かつ
R12、R13、R14、R15、R16、およびR17は独立に水素、直鎖もしくは分枝鎖C1からC30アルキル、直鎖もしくは分枝鎖C2からC30アルケニル、環の1、2もしくは3置換を有するもしくは有していない芳香環もしくは芳香族複素環、C1からC30アルキルまたは芳香環もしくは芳香族複素環を含むアシル、直鎖もしくは分枝鎖C1からC30アルキルを含むアリールアルキル、または直鎖もしくは分枝鎖C1からC30アルキルを含むアリールオキシアルキルである)
を反応させる段階、続いて必要があれば脱保護する段階、ただしこの反応段階および脱保護段階はいずれも式(I)の化合物(X1、X2、およびX3の一つまたは二つは(HO)2PS-Z1-または(HO)2PS-Z2-P(OH)S-Z1-である)を得るのに有効な条件下で実施する段階を含む。
本発明の一つの局面は、式(I)の化合物に関する:
式中、
X1、X2、およびX3の少なくとも一つは(HO)2PS-Z1-、もしくは(HO)2PS-Z2-P(OH)S-Z1-であるか、X1およびX2は一緒に結合して-O-PS(OH)-O-であるか、またはX1およびX3は一緒に結合して-O-PS(OH)-NH-であり;
X1、X2、およびX3の少なくとも一つはR1-Y1-A-で、ただしX1、X2、およびX3の二つがR1-Y1-A-である場合にそれぞれは同じもしくは異なっているか、またはX2およびX3は一緒に結合して-N(H)-C(O)-N(R1)-であり;
任意に、X1、X2、およびX3の一つはHであり;
Aは直接結合、(CH2)k(kは0から30の整数である)、またはOのいずれかであり;
Y1は-(CH2)l-(lは1から30の整数である)、-O-、
であり;
Z1は-(CH2)m-、-CF2-、-CF2(CH2)m-、もしくは-O(CH2)m-(mは1から50の整数である)、-C(R3)H-、-NH-、-O-、または-S-であり;
Z2は-(CH2)n-もしくは-O(CH2)n-(nは1から50の整数である)、または-O-であり;
Q1およびQ2は独立にH2、=NR4、=O、Hと-NR5R6との組み合わせであり;
R1は、X1、X2、またはX3のそれぞれについて、独立に水素、直鎖もしくは分枝鎖C1からC30アルキル、直鎖もしくは分枝鎖C2からC30アルケニル、環の1、2もしくは3置換を有するもしくは有していない芳香環もしくは芳香族複素環、C1からC30アルキルまたは芳香環もしくは芳香族複素環を含むアシル、直鎖もしくは分枝鎖C1からC30アルキルを含むアリールアルキル、直鎖もしくは分枝鎖C1からC30アルキルを含むアリールオキシアルキル、
であり;かつ
R2、R3、R4、R5、R6、R7、およびR8は独立に水素、直鎖もしくは分枝鎖C1からC30アルキル、直鎖もしくは分枝鎖C2からC30アルケニル、環の1、2もしくは3置換を有するもしくは有していない芳香環もしくは芳香族複素環、C1からC30アルキルまたは芳香環もしくは芳香族複素環を含むアシル、直鎖もしくは分枝鎖C1からC30アルキルを含むアリールアルキル、あるいは直鎖もしくは分枝鎖C1からC30アルキルを含むアリールオキシアルキルである。
好ましいR1基は、直鎖および分枝鎖両方の飽和および不飽和C2からC24炭化水素、ならびにC2からC24炭化水素を含むアリールアルキル基であり;最も好ましいR1基は、飽和および不飽和C4からC18炭化水素である。式VIの好ましい化合物はチオリン酸O-オクタデカ-9-エニルエステル(8g;FAP 18:1 d9とも呼ばれる)である。
好ましいR1基は、直鎖および分枝鎖両方の飽和および不飽和C2からC20炭化水素であり;最も好ましいR1基は、飽和および不飽和C4からC12炭化水素である。
(式中、
X11、X12、およびX13の少なくとも一つはR11-Y11-A-で、ただしX11、X12、およびX13の二つがR11-Y11-A-である場合にそれぞれは同じもしくは異なっているか、またはX12およびX13は一緒に結合して-N(H)-C(O)-N(R11)-であり;
X11、X12、およびX13の少なくとも一つはOH、NH2、SH、または第二脱離基であり;
任意に、X11、X12、およびX13の一つはHであり;
Aは直接結合、(CH2)k(kは0から30の整数である)、またはOのいずれかであり;
Y11は-(CH2)l-(lは1から30の整数である)、-O-、
であり;
Q1およびQ2は独立にH2、=NR13、=O、Hと-NR14R15との組み合わせであり;
R11は、X11、X12、またはX13のそれぞれについて、独立に水素、直鎖もしくは分枝鎖C1からC30アルキル、直鎖もしくは分枝鎖C2からC30アルケニル、環の1、2もしくは3置換を有するもしくは有していない芳香環もしくは芳香族複素環、C1からC30アルキルまたは芳香環もしくは芳香族複素環を含むアシル、直鎖もしくは分枝鎖C1からC30アルキルを含むアリールアルキル、直鎖もしくは分枝鎖C1からC30アルキルを含むアリールオキシアルキル、
であり;かつ
R12、R13、R14、R15、R16、およびR17は独立に水素、直鎖もしくは分枝鎖C1からC30アルキル、直鎖もしくは分枝鎖C2からC30アルケニル、環の1、2もしくは3置換を有するもしくは有していない芳香環もしくは芳香族複素環、C1からC30アルキルまたは芳香環もしくは芳香族複素環を含むアシル、直鎖もしくは分枝鎖C1からC30アルキルを含むアリールアルキル、または直鎖もしくは分枝鎖C1からC30アルキルを含むアリールオキシアルキルである)。
コードされるEDG-2(LPA1)受容体は下記の配列番号:2のアミノ酸配列を有する:
コードされるEDG-4(LPA2)受容体は下記の配列番号:4のアミノ酸配列を有する:
コードされるEDG-7(LPA3)受容体は下記の配列番号:6のアミノ酸配列を有する:
コードされるPSP-24受容体は下記の配列番号:8のアミノ酸配列を有する:
下記の実施例は添付の特許請求の範囲に示す本発明の範囲を例示することを意図しているが、決して制限することを意図するものではない。
すべての試薬は、Sigma-Aldrich Chemical Co.、Fisher Scientific(Pittsburgh、PA)、Bedukian Research(Danbury、CT)およびToronto Research Chemicals(North York、ON、Canada)から購入し、それ以上精製せずに用いた。ホスホネート類縁体は、Lancaster(Pelham、NH;n-デシル-ホスホネート(9a))、PolyCarbon(Devens、MA;n-ドデシル-ホスホネート(9b))、Alfa Aesar(Ward Hill、MA;n-テトラデシル-ホスホネート(9c)およびn-オクタデシル-ホスホネート(9d))から購入した。LPA 18:1、DGPP、Ser-PA、およびTyr-PAは、Avanti Polar Lipids(Alabaster、AL)から入手した。融点はThomas-Hoover毛管融点測定器で測定し、未補正とした。ルーチンの薄層クロマトグラフィ(TLC)は250μmの背面ガラスUNIPLATES(Analtech、Newark、DE)で実施した。フラッシュクロマトグラフィはあらかじめ充填されたシリカゲルカラムでHorizon HPFCシステム(Biotage、Charlottesville、VA)を用いて行った。1Hおよび31P NMRスペクトルはBruker AX 300(Billerica、MA)分光計で得た。1H NMRの化学シフトはTMSに対する100万分率(ppm)で報告する。31p NMRの化学シフトはCDCl3中0.0485Mリン酸トリフェニルに対する100万分率(ppm)で報告する。質量分析データはBruker ESQUIREエレクトロスプレー/イオントラップ装置で陽および陰イオンモードで収集した。元素分析はAtlantic Microlab Inc.、Norcross、GAが実施した。
市販の不飽和脂肪族アルコール(3a〜f)を出発原料として用いた。塩化メチレン(60mL)中のアルコール(2.5mmol)およびジ-tert-ブチル-N,N-ジイソプロピルホスホラミダイト(1.51g、4mmol)の溶液を撹拌しながら、これに1H-テトラゾール(578mg、8.25mmol)を加えた。撹拌30分後、混合物を0℃に冷却し、50%過酸化水素(0.3mL)を加えた。混合物を1時間撹拌し、塩化メチレン(100mL)で希釈し、10%メタ重亜硫酸ナトリウム(2×50ml)、飽和炭酸水素ナトリウム(2×50ml)、水(50ml)、および食塩水(50ml)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィにより、ヘキサン/酢酸エチル(7:3)を用いて所望の生成物、ジ-t-Boc保護脂肪族アルコールホスフェート(4a〜f)を溶出して精製した。
Boc保護FAP(4a〜f)をTFAで脱保護して対応する不飽和FAP(5a〜f)を得た。塩化メチレン(20mL)中の1a〜6a(100mg)の溶液にトリフルオロ酢酸(0.3mL)を加えた。混合物を4時間撹拌し、TLCにより反応の完了が示された。溶媒を蒸発させ、残渣を塩化メチレン(2×20mL)で洗浄し、減圧濃縮して、所望のリン酸モノアルケニルエステルを無色油状物で得た。
市販の飽和または不飽和脂肪族アルコール(6a〜g)を出発原料として用いた。アルコール(2.0mmol)、ビス-(2-シアノエチル)-N,N-ジイソプロピルホスホラミダイト(1.085g、4mmol)および1H-テトラゾール(420mg、6mmol)の溶液を室温で30分間撹拌し、続いて元素硫黄(200mg)を加え、混合物を2時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。酢酸エチル(30mL)を加えて過剰の硫黄を沈殿させ、これをろ去し、溶媒を蒸発させて、未精製混合物を得た。混合物をフラッシュクロマトグラフィで精製し、所望の生成物を無色油状物で得た。
チオリン酸O,O'-ビス-(2-シアノ-エチル)エステルO''-アルキル/アルケニルエステル(7a〜7g)を出発原料として用いた。メタノールKOH(10mL)中の7a〜7g(100mg)の溶液を2時間撹拌し、TLCにより反応の完了が示された。溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これを水(20mL)に溶解し、HClで酸性化した。水性混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、所望の化合物を淡黄色油状物で得た。
THF(50mL)中のジエチルジフルオロメタンホスホネート(1.0g、5.316mmol)の溶液に2M LDA(626mg、5.847mmol)を-78℃で加え、30分間撹拌した。THF(10mL)中の臭化テトラデシル(1.474g、5.316mmol)を混合物に-78℃で加え、反応混合物を終夜撹拌した。THFを蒸発させ、残留油状物をフラッシュクロマトグラフィによりヘキサン中30%酢酸エチルを溶離剤として用いて精製し、化合物10を無色油状物で得た(817mg、40%)。
塩化メチレン(5mL)中、減圧乾燥した10(225mg、0.585mmol)の溶液に、ブロモトリメチルシラン(895mg、5.85mmol)を加え、混合物を室温で撹拌した。TLCにより6時間後に反応の完了が示された。溶媒を減圧下で除去し、残渣を95%メタノール(3mL)中1時間で撹拌した。混合物を減圧濃縮し、減圧下で乾燥して11を淡黄色固体で得た(150mg、78%)。融点66〜69℃;
LPA1、LPA2、およびLPA3受容体を安定に発現しているRH7777ラット肝細胞腫細胞およびLPA1〜3を内因的に発現するPC-3において、化合物がLPA誘導性のカルシウム一過性変化を誘導または阻害する能力について、FlexStation II自動蛍光光度計(Molecular Devices、Sunnyvale、CA)を用いて試験した(Fischer et al., 2001; Virag et al., 2003)。
a Emax=薬物の最大効果/LPA 18:1の最大効果、パーセンテージで表す。
b 以前にVirag et al. (2003)において報告。
c NE=試験した最高濃度(30μM)で効果が示されなかった。
d ND=決定せず。
e NA=適用外。
f LPA反応の40%阻害を示す部分アンタゴニスト。
g 報告されたDGPPのKi値は、LPA3およびLPA1でそれぞれ106nMおよび6.6μMである(Hasegawa et al., 2003)。
h 報告されたKi16425のKi値は、LPA1、LPA3およびLPA2でそれぞれ250nM、360nMおよび5.6μMである(Virag et al., 2003)。
i WA=弱いアンタゴニスト。
j 報告されたVPC12249のKi値は、LPA1およびLPA3でそれぞれ137nMおよび428nMである(Ohta et al., 2003)。
用いた実験法はDeng et al.(2002)およびDeng et al.(2003)において報告されたものと実質的に同じであった。
用いた実験法はDeng et al. (2002)において報告されたものと実質的に同じであった。
Claims (55)
- 式(I)の化合物:
式中、
X1、X2、およびX3の少なくとも一つは(HO)2PS-Z1-もしくは(HO)2PS-Z2-P(OH)S-Z1-であるか、X1およびX2は一緒に結合して-O-PS(OH)-O-であるか、またはX1およびX3は一緒に結合して-O-PS(OH)-NH-であり;
X1、X2、およびX3の少なくとも一つはR1-Y1-A-で、ただしX1、X2、およびX3の二つがR1-Y1-A-である場合にそれぞれは同じもしくは異なっているか、またはX2およびX3は一緒に結合して-N(H)-C(O)-N(R1)-であり;
任意に、X1、X2、およびX3の一つはHであり;
Aは直接結合、kが0から30の整数である(CH2)k、またはOのいずれかであり;
Y1はlが1から30の整数である-(CH2)l-、-O-、
であり;
Z1は-(CH2)m-、-CF2-、-CF2(CH2)m-もしくは-O(CH2)m-であり、ただしmは1から50の整数であるか、-C(R3)H-、-NH-、-O-、または-S-であり;
Z2は-(CH2)n-もしくは-O(CH2)n-であり、ただしnは1から50の整数であるか、または-O-であり;
Q1およびQ2は独立にH2、=NR4、=O、Hと-NR5R6との組み合わせであり;
R1は、X1、X2、またはX3のそれぞれについて、独立に水素、直鎖もしくは分枝鎖C1からC30アルキル、直鎖もしくは分枝鎖C2からC30アルケニル、環の1、2もしくは3置換を有するもしくは有していない芳香環もしくは芳香族複素環、C1からC30アルキルまたは芳香環もしくは芳香族複素環を含むアシル、直鎖もしくは分枝鎖C1からC30アルキルを含むアリールアルキル、直鎖もしくは分枝鎖C1からC30アルキルを含むアリールオキシアルキル、
であり;かつ
R2、R3、R4、R5、R6、R7、およびR8は独立に水素、直鎖もしくは分枝鎖C1からC30アルキル、直鎖もしくは分枝鎖C2からC30アルケニル、環の1、2もしくは3置換を有するもしくは有していない芳香環もしくは芳香族複素環、C1からC30アルキルまたは芳香環もしくは芳香族複素環を含むアシル、直鎖もしくは分枝鎖C1からC30アルキルを含むアリールアルキル、または直鎖もしくは分枝鎖C1からC30アルキルを含むアリールオキシアルキルである。 - Q1およびQ2がいずれもH2であり;
X1およびX2の一つが(HO)2PS-Z1-であり、ただしZ1はOであり;かつ
X1、X2、およびX3の一つがR1-Y1-A-であり、ただしAは直接結合でありかつY1は-CH2-である、請求項1記載の化合物。 - R1がC3からC21直鎖または分枝鎖アルキルまたはアルケニルである、請求項2記載の化合物。
- R1がC7からC15直鎖または分枝鎖アルキルまたはアルケニルである、請求項2記載の化合物。
- 化合物が、チオリン酸O-デシルエステル;チオリン酸O-ドデシルエステル;チオリン酸O-テトラデシルエステル;チオリン酸O-デカ-9-エニルエステル;チオリン酸O-ドデカ-9-エニルエステル;チオリン酸O-テトラデカ-9-エニルエステル;およびチオリン酸O-オクタデカ-9-エニルエステルからなる群より選択される、請求項2記載の化合物。
- Q1およびQ2がいずれもH2であり;
X1およびX2の一つが(HO)2PS-Z1-であり、ただしZ1はCF2であり;かつ
X1、X2、およびX3の一つがR1-Y1-A-であり、ただしAは直接結合でありかつY1は-CH2-である、請求項1記載の化合物。 - R1がC3からC21直鎖または分枝鎖アルキルまたはアルケニルである、請求項6記載の化合物。
- R1がC7からC15直鎖または分枝鎖アルキルまたはアルケニルである、請求項6記載の化合物。
- 化合物が、(1,1-ジフルオロ-ペンタデシル)ホスホン酸ジエチルエステルまたは(1,1-ジフルオロ-ペンタデシル)ホスホン酸である、請求項6記載の化合物。
- Q1およびQ2がいずれもH2であり;
X1、X2、およびX3の一つが(HO)2PS-Z1-であり、ただしZ1はOであり;かつ
X1、X2、およびX3の二つがR1-Y1-A-であり、ただしそれぞれについてAは直接結合でありかつY1はOである、請求項1記載の化合物。 - R1がC6からC24直鎖または分枝鎖アルキルまたはアルケニルである、請求項10記載の化合物。
- R1がC8からC18直鎖または分枝鎖アルキルまたはアルケニルである、請求項10記載の化合物。
- Q1およびQ2がいずれもH2であり;
X3がHであり;
X1およびX2の一方が(HO)2PS-Z1-であり、ただしZ1はOであり;かつ
X1およびX2の他方がR1-Y1-A-であり、ただしAは直接結合でありかつY1はlが1から30の整数である-(CH2)l-である、請求項1記載の化合物。 - R1がアルキル-フェニル基である、請求項13記載の化合物。
- 化合物が、チオリン酸O-[7-(4-オクチル-フェニル)-ヘプチル]エステルである、請求項14記載の化合物。
- 薬学的に許容される担体と、請求項1記載の化合物とを含む、薬学的組成物。
- LPA受容体に対するLPA活性を阻害する方法であって、
LPA受容体アンタゴニストとしての活性を有する請求項1記載の化合物を提供する段階;および
LPA受容体のLPA誘導性活性を阻害するのに有効な条件下で、LPA受容体と化合物を接触させる段階を含む方法。 - LPA受容体が、LPA1、LPA2、LPA3、LPA4、およびPSP-24からなる群より選択される、請求項17記載の方法。
- LPA受容体がインビトロにある細胞上に存在する、請求項17記載の方法。
- LPA受容体がインビボにある細胞上に存在する、請求項17記載の方法。
- LPA受容体活性を調節する方法であって、
LPA受容体アゴニストまたはLPA受容体アンタゴニストいずれかとしての活性を有する請求項1記載の化合物を提供する段階;および
LPA受容体の活性を調節するのに有効な条件下で、LPA受容体と化合物を接触させる段階を含む方法。 - LPA受容体が、LPA1、LPA2、LPA3、LPA4、およびPSP-24からなる群より選択される、請求項21記載の方法。
- LPA受容体がインビトロにある細胞上に存在する、請求項21記載の方法。
- LPA受容体がインビボにある細胞上に存在する、請求項21記載の方法。
- 癌を処置する方法であって、
LPA受容体アンタゴニストとしての活性を有する請求項1記載の化合物を提供する段階;および
癌を処置するのに有効な様式で、患者に有効量の化合物を投与する段階を含む方法。 - 癌が、前立腺癌、卵巣癌、および膀胱癌からなる群より選択される、請求項25記載の方法。
- 細胞増殖を促進する方法であって、
LPA受容体のアゴニストとしての活性を有する請求項1記載の化合物を提供する段階;および
細胞のLPA受容体誘導性増殖を促進するのに有効な様式で、細胞上のLPA受容体と化合物を接触させる段階を含む方法。 - LPA受容体が、LPA1、LPA2、LPA3、LPA4、およびPSP-24からなる群より選択される、請求項27記載の方法。
- LPA受容体がインビトロにある細胞上に存在する、請求項27記載の方法。
- LPA受容体がインビボにある細胞上に存在する、請求項27記載の方法。
- 創傷を処置する方法であって、
LPA受容体のアゴニストとしての活性を有する請求項1記載の化合物を提供する段階;および
創傷部位に有効量の化合物を送達し、そこで該化合物が創傷の治癒を促進する細胞上のLPA受容体と結合し、それによりLPA受容体アゴニスト誘導性細胞増殖が刺激されて、創傷治癒が促進される段階を含む方法。 - LPA受容体が、EDG-2、EDG-4、EDG-7、およびPSP-24からなる群より選択される、請求項31記載の方法。
- LPA受容体がインビトロにある細胞上に存在する、請求項31記載の方法。
- LPA受容体がインビボにある細胞上に存在する、請求項31記載の方法。
- 細胞、組織または臓器において、アポトーシスを処置する、または機能を保存もしくは回復する方法であって、
LPA受容体のアゴニストとしての活性を有する請求項1記載の化合物を提供する段階;および
細胞、組織または臓器と、細胞、組織または臓器において、アポトーシスを処置する、または機能を保存もしくは回復するのに有効な量の化合物を接触させる段階を含む方法。 - LPA受容体が、LPA1、LPA2、LPA3、LPA4、およびPSP-24からなる群より選択される、請求項35記載の方法。
- 接触段階をインビトロで実施する、請求項35記載の方法。
- 接触段階をインビボで実施する、請求項35記載の方法。
- 接触段階が、アポトーシス、虚血、外傷、または再灌流傷害に関係する状態を患っている患者に化合物を投与する段階を含む、請求項35記載の方法。
- 接触段階が、胃腸の混乱を患っている患者に化合物を投与する段階を含む、請求項35記載の方法。
- 化合物が、チオリン酸O-オクタデカ-9-エニルエステルである、請求項35記載の方法。
- 細胞をインビトロで培養する方法であって、
細胞を、LPA受容体のアゴニストとしての活性を有する請求項1記載の化合物を含む培地中で培養する段階であって、該化合物がアポトーシスを防止する、または培養中の細胞を保存するのに有効な量で存在する段階を含む方法。 - 細胞が哺乳動物細胞である、請求項42記載の方法。
- LPA受容体が、LPA1、LPA2、LPA3、LPA4、およびPSP-24からなる群より選択される、請求項42記載の方法。
- 臓器または組織を保存する方法であって、
LPA受容体のアゴニストとしての活性を有する請求項1記載の化合物を提供する段階;および
臓器または組織を臓器または組織機能を保存するのに有効な量の化合物を含む溶液で処理する段階を含む方法。 - LPA受容体が、LPA1、LPA2、LPA3、LPA4、およびPSP-24からなる群より選択される、請求項45記載の方法。
- 臓器または組織が、消化管の臓器または組織を含む、請求項45記載の方法。
- 処理段階が、消化管の臓器または組織を化合物と接触させるのに有効な様式で、患者に化合物を投与する段階を含む、請求項45記載の方法。
- 化合物が、チオリン酸O-オクタデカ-9-エニルエステルである、請求項48記載の方法。
- 臓器または組織機能を保存する方法であって、
LPA受容体のアゴニストとしての活性を有する請求項1記載の化合物を提供する段階;および
臓器または組織機能を保存するのに有効な量の化合物を移植臓器または組織の受容者に投与する段階を含む方法。 - LPA受容体が、LPA1、LPA2、LPA3、LPA4、およびPSP-24からなる群より選択される、請求項50記載の方法。
- 皮膚病状態を処置する方法であって、
LPA受容体のアゴニストとしての活性を有する請求項1記載の化合物を提供する段階;および
患者に化合物を含む組成物を局所投与する段階であって、該化合物が皮膚病状態を処置するのに有効な量で存在する段階を含む方法。 - 皮膚病状態がしわまたは脱毛である、請求項52記載の方法。
- LPA受容体が、LPA1、LPA2、LPA3、LPA4、およびPSP-24からなる群より選択される、請求項52記載の方法。
- 硫黄存在下で、(Y2O)2PO-Z11-Z13または(Y2O)2PO-Z12-P(OH)O-Z11-Z13と、式(IX)
の中間化合物を反応させる段階、続いて必要があれば脱保護する段階であって、ただし該反応段階および脱保護段階がいずれも式(I)の化合物を得るのに有効な条件下で実施され、X1、X2、およびX3の一つまたは二つは(HO)2PS-Z1-または(HO)2PS-Z2-P(OH)S-Z1-である段階を含む、請求項1記載の化合物を製造する方法:
(Y2O)2PO-Z11-Z13または(Y2O)2PO-Z12-P(OH)O-Z11-Z13において、式中、
Z11は-(CH2)m-、-CF2-、-CF2(CH2)m-もしくは-O(CH2)m-であり、ただしmは1から50の整数であるか、-C(R3)H-、-NH-、-O-、または-S-であり;
Z12は-(CH2)n-もしくは-O(CH2)n-であり、ただしnは1から50の整数であるか、または-O-であり;
Z13はHもしくは第一脱離基であるか、または-Z11-Z13は一緒になって第一脱離基を形成し;かつ
Y2はHまたは保護基である;
式(IX)において式中、
X11、X12、およびX13の少なくとも一つはR11-Y11-A-で、ただしX11、X12、およびX13の二つがR11-Y11-A-である場合にそれぞれは同じもしくは異なっているか、またはX12およびX13は一緒に結合して-N(H)-C(O)-N(R11)-であり;
X11、X12、およびX13の少なくとも一つはOH、NH2、SH、または第二脱離基であり;
任意に、X11、X12、およびX13の一つはHであり;
Aは直接結合、kが0から30の整数である(CH2)k、またはOのいずれかであり;
Y11はlが1から30の整数である-(CH2)l-、-O-、
であり;
Q1およびQ2は独立にH2、=NR13、=O、Hと-NR14R15との組み合わせであり;
R11は、X11、X12、またはX13のそれぞれについて、独立に水素、直鎖もしくは分枝鎖C1からC30アルキル、直鎖もしくは分枝鎖C2からC30アルケニル、環の1、2もしくは3置換を有するもしくは有していない芳香環もしくは芳香族複素環、C1からC30アルキルまたは芳香環もしくは芳香族複素環を含むアシル、直鎖もしくは分枝鎖C1からC30アルキルを含むアリールアルキル、直鎖もしくは分枝鎖C1からC30アルキルを含むアリールオキシアルキル、
であり;かつ
R12、R13、R14、R15、R16、およびR17は独立に水素、直鎖もしくは分枝鎖C1からC30アルキル、直鎖もしくは分枝鎖C2からC30アルケニル、環の1、2もしくは3置換を有するもしくは有していない芳香環もしくは芳香族複素環、C1からC30アルキルまたは芳香環もしくは芳香族複素環を含むアシル、直鎖もしくは分枝鎖C1からC30アルキルを含むアリールアルキル、または直鎖もしくは分枝鎖C1からC30アルキルを含むアリールオキシアルキルである。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US50997103P | 2003-10-09 | 2003-10-09 | |
US60/509,971 | 2003-10-09 | ||
PCT/US2004/033601 WO2005032494A2 (en) | 2003-10-09 | 2004-10-12 | Lpa receptor agonists and antagonists and methods of use |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2007508324A true JP2007508324A (ja) | 2007-04-05 |
JP5048333B2 JP5048333B2 (ja) | 2012-10-17 |
Family
ID=34421820
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2006534462A Expired - Fee Related JP5048333B2 (ja) | 2003-10-09 | 2004-10-12 | Lpa受容体アゴニストおよびアンタゴニストならびに使用法 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US7217704B2 (ja) |
EP (3) | EP1678096B1 (ja) |
JP (1) | JP5048333B2 (ja) |
KR (2) | KR101390040B1 (ja) |
AT (1) | ATE540044T1 (ja) |
AU (1) | AU2004278042B2 (ja) |
CA (1) | CA2540809C (ja) |
DK (1) | DK1678096T3 (ja) |
WO (1) | WO2005032494A2 (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010016590A1 (ja) | 2008-08-07 | 2010-02-11 | 国立大学法人 長崎大学 | 全身性疼痛症候群の治療または予防薬 |
WO2013103089A1 (ja) * | 2012-01-06 | 2013-07-11 | 国立大学法人東北大学 | リゾリン脂質シグナル制御による幹細胞の維持増殖培養法 |
WO2021020429A1 (ja) * | 2019-07-30 | 2021-02-04 | 大正製薬株式会社 | Lpa1受容体を拮抗するウレア化合物 |
Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20060270634A1 (en) * | 2005-05-06 | 2006-11-30 | Miller Duane D | Acetal phosphate-derived LPA mimics, PPARgamma activators, and autotaxin inhibitors |
WO2007011905A2 (en) | 2005-07-19 | 2007-01-25 | The University Of Tennessee Research Foundation | Lpa2 receptor agonist inhibitors of cftr |
WO2008140574A2 (en) | 2006-11-15 | 2008-11-20 | University Of Tennessee Research Foundation | Radiation protection and treatment for exposure to gamma-radiation |
LT2494993T (lt) | 2007-05-04 | 2018-12-27 | Marina Biotech, Inc. | Aminorūgščių lipidai ir jų panaudojimas |
WO2010051053A1 (en) * | 2008-03-03 | 2010-05-06 | Rxbio, Inc. | Lpa receptor agonists and antagonists |
CN102177164B (zh) | 2008-11-05 | 2015-02-11 | 科莱恩金融(Bvi)有限公司 | 利用烯丙醇/丙烯醛制备二烷基次膦酸、二烷基次膦酸酯和二烷基次膦酸盐的方法,以及它们的用途 |
EP2352740B1 (de) | 2008-11-07 | 2014-09-24 | Clariant Finance (BVI) Limited | Verfahren zur herstellung von dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels acrylsäurederivaten und ihre verwendung |
DE102008056341A1 (de) | 2008-11-07 | 2010-05-12 | Clariant International Limited | Verfahren zur Herstellung von monoaminofunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Acrylnitrilen und ihre Verwendung |
DE102008060035A1 (de) | 2008-12-02 | 2010-06-10 | Clariant International Limited | Verfahren zur Herstellung von mono-hydroxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Vinylester einer Carbonsäure und ihre Verwendung |
DE102008060535A1 (de) | 2008-12-04 | 2010-06-10 | Clariant International Limited | Verfahren zur Herstellung von mono-carboxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Vinylether und ihre Verwendung |
DE102008063668A1 (de) * | 2008-12-18 | 2010-07-01 | Clariant International Limited | Verfahren zur Herstellung von Alkylphosponsäuren, -estern und -salzen mittels Oxidation von Alkylphosphonigsäuren und ihre Verwendung |
DE102008063627A1 (de) | 2008-12-18 | 2010-06-24 | Clariant International Limited | Verfahren zur Herstellung von monohydroxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren,-estern und -salzen mittels Ethylenoxid und ihre Verwendung |
DE102008063642A1 (de) | 2008-12-18 | 2010-06-24 | Clariant International Limited | Verfahren zur Herstellung von monocarboxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Alkylenoxiden und ihre Verwendung |
ES2446666T3 (es) | 2008-12-18 | 2014-03-10 | Clariant Finance (Bvi) Limited | Procedimiento para la preparación de ácidos etilen-dialquil-fosfínicos, o de sus ésteres y sales, mediante acetileno, y su utilización |
DE102008064003A1 (de) | 2008-12-19 | 2010-06-24 | Clariant International Limited | Verfahren zur Herstellung von mono-funktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen und ihre Verwendung |
GB2470833B (en) | 2009-06-03 | 2011-06-01 | Amira Pharmaceuticals Inc | Polycyclic antagonists of lysophosphatidic acid receptors |
GB2474748B (en) | 2009-10-01 | 2011-10-12 | Amira Pharmaceuticals Inc | Polycyclic compounds as lysophosphatidic acid receptor antagonists |
WO2011159550A2 (en) * | 2010-06-14 | 2011-12-22 | Amidra Pharmaceuticals, Inc. | Lysophosphatidic acid receptor antagonist and uses thereof |
CA2809892C (en) | 2010-09-02 | 2019-05-28 | Merck Patent Gmbh | Pyrazolopyridinone derivatives as lpa receptor antagonists |
US9034820B2 (en) | 2011-03-14 | 2015-05-19 | Hsinyu Lee | Method and composition for modulating erythropoiesis |
JP2014513077A (ja) | 2011-04-05 | 2014-05-29 | アミラ ファーマシューティカルス,インコーポレーテッド | 線維症、疼痛、癌、ならびに呼吸器、アレルギー性、神経系または心血管疾患の治療に有用な3−または5−ビフェニル−4−イルイソキサゾールに基づく化合物 |
KR20140067048A (ko) | 2011-08-15 | 2014-06-03 | 인터뮨, 인크. | 라이소포스파티드산 수용체 길항제 |
US9567288B2 (en) | 2013-12-30 | 2017-02-14 | Rxbio, Inc. | Crystalline salts of (Z)-O-octadec-9-en-1-yl O,O-dihydrogen phosphorothioate |
US20170007559A1 (en) * | 2015-07-12 | 2017-01-12 | The University Of Tennessee Research Foundation | Compositions and methods for protecting colonic epithelial barrier function |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2735832A (en) * | 1956-02-21 | Bx s sx p px s sx e e | ||
WO1998041213A1 (en) * | 1997-03-19 | 1998-09-24 | Lxr Biotechnology Inc. | Compositions containing lysophosphotidic acids which inhibit apoptosis and uses thereof |
WO1999047101A2 (en) * | 1998-03-18 | 1999-09-23 | Lxr Biotechnology, Inc. | Compositions containing lysophosphatidic acids which inhibit apoptosis and uses thereof |
JP2001098279A (ja) * | 1999-09-15 | 2001-04-10 | Nalco Exxon Energy Chemicals Lp | リン−硫黄をベースとした防汚剤 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5565439A (en) * | 1992-11-24 | 1996-10-15 | The Procter & Gamble Company | Methods of using lysophosphatidic acid for treating hyperproliferative conditions |
US6495532B1 (en) * | 1997-03-19 | 2002-12-17 | Sky High, Llc | Compositions containing lysophosphotidic acids which inhibit apoptosis and uses thereof |
AU4926301A (en) * | 2000-03-17 | 2001-10-03 | Univ Tennessee Res Corp | Lpa receptor agonists and antagonists and methods of use |
US20030130237A1 (en) * | 2000-03-17 | 2003-07-10 | Miller Duane D. | LPA receptor agonists and antagonists and methods of use |
-
2004
- 2004-10-12 JP JP2006534462A patent/JP5048333B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-10-12 EP EP04809934A patent/EP1678096B1/en not_active Not-in-force
- 2004-10-12 KR KR1020127022661A patent/KR101390040B1/ko active IP Right Grant
- 2004-10-12 AU AU2004278042A patent/AU2004278042B2/en not_active Ceased
- 2004-10-12 CA CA2540809A patent/CA2540809C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-10-12 WO PCT/US2004/033601 patent/WO2005032494A2/en active Application Filing
- 2004-10-12 EP EP11183960.1A patent/EP2433946B1/en not_active Not-in-force
- 2004-10-12 US US10/963,085 patent/US7217704B2/en active Active
- 2004-10-12 EP EP11183958.5A patent/EP2481743B1/en not_active Not-in-force
- 2004-10-12 AT AT04809934T patent/ATE540044T1/de active
- 2004-10-12 DK DK04809934.5T patent/DK1678096T3/da active
-
2006
- 2006-05-09 KR KR1020067009011A patent/KR101216266B1/ko not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-05-14 US US11/748,331 patent/US7947665B2/en active Active
-
2011
- 2011-05-23 US US13/114,010 patent/US20120135967A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2735832A (en) * | 1956-02-21 | Bx s sx p px s sx e e | ||
WO1998041213A1 (en) * | 1997-03-19 | 1998-09-24 | Lxr Biotechnology Inc. | Compositions containing lysophosphotidic acids which inhibit apoptosis and uses thereof |
WO1999047101A2 (en) * | 1998-03-18 | 1999-09-23 | Lxr Biotechnology, Inc. | Compositions containing lysophosphatidic acids which inhibit apoptosis and uses thereof |
JP2001098279A (ja) * | 1999-09-15 | 2001-04-10 | Nalco Exxon Energy Chemicals Lp | リン−硫黄をベースとした防汚剤 |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010016590A1 (ja) | 2008-08-07 | 2010-02-11 | 国立大学法人 長崎大学 | 全身性疼痛症候群の治療または予防薬 |
WO2013103089A1 (ja) * | 2012-01-06 | 2013-07-11 | 国立大学法人東北大学 | リゾリン脂質シグナル制御による幹細胞の維持増殖培養法 |
WO2021020429A1 (ja) * | 2019-07-30 | 2021-02-04 | 大正製薬株式会社 | Lpa1受容体を拮抗するウレア化合物 |
JPWO2021020429A1 (ja) * | 2019-07-30 | 2021-12-09 | 大正製薬株式会社 | Lpa1受容体を拮抗するウレア化合物 |
CN114206832A (zh) * | 2019-07-30 | 2022-03-18 | 大正制药株式会社 | 拮抗lpa1受体的脲化合物 |
JP7173350B2 (ja) | 2019-07-30 | 2022-11-16 | 大正製薬株式会社 | Lpa1受容体を拮抗するウレア化合物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20060118469A (ko) | 2006-11-23 |
DK1678096T3 (da) | 2012-04-23 |
US20080090783A1 (en) | 2008-04-17 |
US7947665B2 (en) | 2011-05-24 |
EP1678096A4 (en) | 2007-04-18 |
CA2540809A1 (en) | 2005-04-14 |
WO2005032494A2 (en) | 2005-04-14 |
EP2481743B1 (en) | 2017-03-22 |
KR101216266B1 (ko) | 2012-12-28 |
KR20120120385A (ko) | 2012-11-01 |
AU2004278042A1 (en) | 2005-04-14 |
US7217704B2 (en) | 2007-05-15 |
US20120135967A1 (en) | 2012-05-31 |
KR101390040B1 (ko) | 2014-04-29 |
AU2004278042B2 (en) | 2012-02-09 |
ATE540044T1 (de) | 2012-01-15 |
US20060009507A1 (en) | 2006-01-12 |
JP5048333B2 (ja) | 2012-10-17 |
CA2540809C (en) | 2013-09-24 |
EP2433946A1 (en) | 2012-03-28 |
EP1678096B1 (en) | 2012-01-04 |
EP2481743A1 (en) | 2012-08-01 |
WO2005032494A3 (en) | 2005-09-15 |
EP1678096A2 (en) | 2006-07-12 |
EP2433946B1 (en) | 2016-04-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5048333B2 (ja) | Lpa受容体アゴニストおよびアンタゴニストならびに使用法 | |
KR100874392B1 (ko) | Lpa 수용체 아고니스트 및 안타고니스트, 및 사용 방법 | |
JP5568484B2 (ja) | Lpa受容体アゴニストおよびアンタゴニスト | |
JP2005508319A (ja) | Lpa受容体アゴニストおよびアンタゴニストならびにこれらの使用法 | |
AU2002336595A1 (en) | LPA receptor agonists and antagonists and methods of use | |
CA2821433C (en) | Lpa receptor agonists and antagonists and methods of use |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20070529 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100809 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20101109 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20101116 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110203 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20111212 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20120309 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20120316 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120604 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20120627 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20120719 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150727 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |