JP5568484B2 - Lpa受容体アゴニストおよびアンタゴニスト - Google Patents
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Description
本出願は、2008年3月3日出願の先に出願した米国仮特許出願第61/033,386号の優先権の恩典を主張する。
本発明は、リゾホスファチジン酸(LPA)受容体のアゴニストまたはアンタゴニストとしての活性を有する組成物、およびその使用のための方法に関する。
リゾホスファチジン酸(LPA)は、神経因性疼痛、ヒト歯根膜線維芽細胞の治癒応答、創傷治癒、放射線損傷、免疫細胞分化、細胞増殖、細胞生存および細胞遊走といった多様な代謝応答を調節する。リゾホスファチジン酸受容体が同定されており、これらの作用の一部は、LPAが結合する特異的な受容体に相関しているようである。例えば、本発明者らがLPAアゴニストまたはアンタゴニストとして同定した分子について本発明者らが既に同定した用途としては、オレオイルチオホスフェートが放射線防護剤または放射線緩和剤として与える利点がある。したがって、受容体特異的アゴニストおよびアンタゴニストを用いてLPA関係の代謝経路を調節することは、いくつかの疾患状態の治療薬を開発する刺激的な機会を与える。
式中、
X1、X2およびX3のうち少なくとも1つは(HO)2PS-Z1-、(HO)(BH3)PO-Z1-または(HO)2PO-Z2-P(OH)S-Z1-であり、X1およびX2は-O-PS(OH)-O-として一緒に結合し、あるいはX1およびX3は-O-PS(OH)-NH-として一緒に結合し;
X1、X2およびX3のうち少なくとも1つはR1-Y1-A-であり、X1、X2およびX3のうち2つがR1-Y1-A-である場合、各々同一であるかまたは異なっており、あるいはX2およびX3は-N(H)-C(O)-N(R1)-として一緒に結合し;
X1、X2およびX3のうち1つはHであってもよく;
Aは直接結合、kが0〜30の整数である(CH2)k、またはOのいずれかであり;
Y1はlが1〜30の整数である-(CH2)l-、-O-、-S-、
または-NR2-であり;
Z1はmが1〜50の整数である-(CH2)m-、-CF2-、-CF2(CH2)m-もしくは-O(CH2)m-、-C(R3)H-、-NH-、-O-または-S-であり;
Z2はnが1〜50の整数である-(CH2)n-もしくは-O(CH2)n-、または-O-であり;
Q1およびQ2は独立してH2、=NR4、=O、またはHと-NR5R6との組み合わせであり;
R1は、X1、X2またはX3の各々について、独立して水素、シクロアルキルで置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖C1〜C30アルキル、シクロアルキルで置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖C2〜C30アルケニル、環の一置換基、二置換基もしくは三置換基を有するかもしくは有さない芳香環もしくは芳香族複素環、C1〜C30アルキルまたは芳香環もしくは芳香族複素環を含むアシル、直鎖もしくは分岐鎖C1〜C30アルキルを含むアリールアルキル、直鎖もしくは分岐鎖C1〜C30アルキルを含むアリールオキシアルキル、
であり;
R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は、独立して水素、シクロアルキルで置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖C1〜C30アルキル、シクロアルキルで置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖C2〜C30アルケニル、環の一置換基、二置換基もしくは三置換基を有するかもしくは有さない芳香環もしくは芳香族複素環、C1〜C30アルキルまたは芳香環もしくは芳香族複素環を含むアシル、直鎖もしくは分岐鎖C1〜C30アルキルを含むアリールアルキル、あるいは直鎖もしくは分岐鎖C1〜C30アルキルを含むアリールオキシアルキルである。
Z11が、mが1〜50の整数である-(CH2)m-、CF2-、-CF2(CH2)m-もしくは-O(CH2)m-、-C(R3)H-、-NH-または-S-であり;
Z12が、nが1〜50の整数である-(CH2)n-もしくは-(CH2)n-、または-O-であり、
Z13がHまたは第1の脱離基であり、あるいは-Z11-Z13が一緒になって第1の脱離基を形成し;かつ
Y2がHまたは保護基である、
(Y2O)2PO-Z11-Z13または(Y2O)2PO-Z12-P(OH)-O-Z11-Z13と、
式(IX)に係る中間体化合物とを硫黄の存在下で反応させる工程であって、
式中、
X11、X12およびX13のうち少なくとも1つがR11-Y11-A-であり、X11、X12およびX13のうち2つがR11-Y11-A-である場合、各々同一であるかまたは異なっており、あるいはX12およびX13が-N(H)-C(O)-N(R11)-として一緒に結合し;
X11、X12およびX13のうち少なくとも1つがOH、NH2、SHまたは第2の脱離基であり;
X11、X12およびX13のうち1つがHであってもよく;
Aが直接結合、kが0〜30の整数である(CH2)k、またはOのいずれかであり;
Y11が、lが1〜30の整数である-(CH2)l-、-O-、
-S-または-NR12-であり;
Q1およびQ2が独立してH2、=NR13、=O、Hと-NR14R15との組み合わせであり;
R11が、X11、X12またはX13の各々について、独立して水素、直鎖もしくは分岐鎖C1〜C30アルキル、直鎖もしくは分岐鎖C2〜C30アルケニル、
と、環の一置換基、二置換基もしくは三置換基とを有するかもしくは有さない芳香環もしくは芳香族複素環、C1〜C30アルキルまたは芳香環もしくは芳香族複素環を含むアシル、直鎖もしくは分岐鎖C1〜C30アルキルを含むアリールアルキル、直鎖もしくは分岐鎖C1〜C30アルキルを含むアリールオキシアルキル、
であり;
R12、R13、R14、R15、R16およびR17が、独立して水素、直鎖もしくは分岐鎖C1〜C30アルキル、直鎖もしくは分岐鎖C2〜C30アルケニル、環の一置換基、二置換基もしくは三置換基を有するかもしくは有さない芳香環もしくは芳香族複素環、C1〜C30アルキルまたは芳香環もしくは芳香族複素環を含むアシル、直鎖もしくは分岐鎖C1〜C30アルキルを含むアリールアルキル、あるいは直鎖もしくは分岐鎖C1〜C30アルキルを含むアリールオキシアルキルである工程; 続いて必要に応じての脱保護工程を含み、前記反応工程および脱保護工程はいずれも、X1、X2およびX3のうち1つまたは2つが(HO)2PS-Z1-または(HO)2PS-Z2-P(OH)S-Z1-である式(I)に係る化合物を与えるために有効な条件下で行われる。
[本発明1001]
式(I)の化合物を含む組成物:
式中、
X 1 はR 1 -Y 1 -A-であり;
X 2 は-Z 1 -P(S)(OH) 2 であり;
X 3 は水素であり;
Aは直接結合、またはlが1〜30の整数である(CH 2 ) l であり;
Y 1 はlが1〜30の整数である(CH 2 ) l であり;
Z 1 は酸素であり;
Q 1 およびQ 2 はH、=NR 4 、=Oまたは-NR 5 R 6 からなる群より独立して選択され;
R 1 は独立して、1つもしくは複数のシクロアルキルで置換されている直鎖もしくは分岐鎖C 1 〜C 30 アルキル、または1つもしくは複数のシクロアルキルで置換されている直鎖もしくは分岐鎖C 2 〜C 30 アルケニルであり;かつ
R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 およびR 8 は独立して、水素、直鎖もしくは分岐鎖C 1 〜C 30 アルキル、または直鎖もしくは分岐鎖C 2 〜C 30 アルケニルである。
[本発明1002]
シクロアルキルがシクロプロピルである、本発明1001の組成物。
[本発明1003]
式(I)の化合物を含む組成物:
式中、
X 1 はR 1 -Y 1 -A-であり;
X 2 は(HO)(BH 3 )PO-Z 1 -であり;
X 3 は水素であり;
Aは直接結合、またはlが1〜30の整数である(CH 2 ) l であり;
Y 1 はlが1〜30の整数である(CH 2 ) l であり;
Z 1 は酸素であり;
Q 1 およびQ 2 はH、=NR 4 、=Oまたは-NR 5 R 6 からなる群より独立して選択され;
R 1 は独立して、シクロアルキルで置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖C 1 〜C 30 アルキル、またはシクロアルキルで置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖C 2 〜C 30 アルケニルであり;かつ
R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 およびR 8 は独立して、水素、直鎖もしくは分岐鎖C 1 〜C 30 アルキル、または直鎖もしくは分岐鎖C 2 〜C 30 アルケニルである。
[本発明1004]
シクロアルキルがシクロプロピルである、本発明1003の組成物。
本発明の一局面は、式(I)に係る化合物に関する:
式中、
X1、X2およびX3のうち少なくとも1つは(HO)2PS-Z1-、(HO)(BH3)PO-Z1-または(HO)2PS-Z2-P(OH)S-Z1-であり、X1およびX2は-O-PS(OH)-O-として一緒に結合し、あるいはX1およびX3は-O-PS(OH)-NH-として一緒に結合し;
X1、X2およびX3のうち少なくとも1つはR1-Y1-A-であり、X1、X2およびX3のうち2つがR1-Y1-A-である場合、各々同一であるかまたは異なっており、あるいはX2およびX3は-N(H)-C(O)-N(R1)-として一緒に結合し;
X1、X2およびX3のうち1つはHであってもよく;
Aは直接結合、kが0〜30の整数である(CH2)k、または-O-のいずれかであり;
Y1はlが1〜30の整数である-(CH2)l-、-O-、
-S-または-NR2-であり;
Z1はmが1〜50の整数である-(CH2)m-、-CF2-、-CF2(CH2)m-もしくは-O(CH2)m-、-C(R3)H-、-NH-、-O-または-S-であり;
Z2はnが1〜50の整数である-(CH2)n-もしくは-O(CH2)n-、または-O-であり;
Q1およびQ2は独立してH2、=NR4、=O、Hと-NR5R6との組み合わせであり;
R1は、X1、X2またはX3の各々について、独立して水素、シクロアルキルで置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖C1〜C30アルキル、シクロアルキルで置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖C2〜C30アルケニル、環の一置換基、二置換基もしくは三置換基を有するかもしくは有さない芳香環もしくは芳香族複素環、C1〜C30アルキルまたは芳香環もしくは芳香族複素環を含むアシル、直鎖もしくは分岐鎖C1〜C30アルキルを含むアリールアルキル、直鎖もしくは分岐鎖C1〜C30アルキルを含むアリールオキシアルキル、
であり;
R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は、独立して水素、シクロアルキルで置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖C1〜C30アルキル、シクロアルキルで置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖C2〜C30アルケニル、環の一置換基、二置換基もしくは三置換基を有するかもしくは有さない芳香環もしくは芳香族複素環、C1〜C30アルキルまたは芳香環もしくは芳香族複素環を含むアシル、直鎖もしくは分岐鎖C1〜C30アルキルを含むアリールアルキル、あるいは直鎖もしくは分岐鎖C1〜C30アルキルを含むアリールオキシアルキルである。
式中、
X11、X12およびX13のうち少なくとも1つはR11-Y11-A-であり、X11、X12およびX13のうち2つがR11-Y11-A-である場合、各々同一であるかまたは異なっており、あるいはX12およびX13は-N(H)-C(O)-N(R11)-として一緒に結合し;
X11、X12およびX13のうち少なくとも1つはOH、NH2、SHまたは第2の脱離基であり;
X11、X12およびX13のうち1つはHであってもよく;
Aは直接結合、kが0〜30の整数である(CH2)k、またはOのいずれかであり;
Y11はlが1〜30の整数である-(CH2)l-、-O-、
-S-または-NR11R12-であり;
Q1およびQ2は独立してH2、=NR13、=O、Hと-NR14R15との組み合わせであり;
R11は、X11、X12またはX13の各々について、独立して水素、直鎖もしくは分岐鎖C1〜C30アルキル、直鎖もしくは分岐鎖C2〜C30アルケニル、環の一置換基、二置換基もしくは三置換基を有するかもしくは有さない芳香環もしくは芳香族複素環、C1〜C30アルキルまたは芳香環もしくは芳香族複素環を含むアシル、直鎖もしくは分岐鎖C1〜C30アルキルを含むアリールアルキル、直鎖もしくは分岐鎖C1〜C30アルキルを含むアリールオキシアルキル、
であり;
R12、R13、R14、R15、R16およびR17は、独立して水素、直鎖もしくは分岐鎖C1〜C30アルキル、直鎖もしくは分岐鎖C2〜C30アルケニル、環の一置換基、二置換基もしくは三置換基を有するかもしくは有さない芳香環もしくは芳香族複素環、C1〜C30アルキルまたは芳香環もしくは芳香族複素環を含むアシル、直鎖もしくは分岐鎖C1〜C30アルキルを含むアリールアルキル、あるいは直鎖もしくは分岐鎖C1〜C30アルキルを含むアリールオキシアルキルである。
すべての試薬をSigma-Aldrich Chemical Co.、Fisher Scientific(ペンシルベニア州ピッツバーグ)、Bedukian Research(コネチカット州ダンベリー)およびToronto Research Chemicals(カナダ・オンタリオ州ノースヨーク)より購入し、さらに精製せずに使用した。ホスホネート類似体をLancaster(ニューハンプシャー州ペラム; n-デシル-ホスホネート(9a))、PolyCarbon(マサチューセッツ州デベンス; n-ドデシル-ホスホネート(9b))、Alfa Aesar(マサチューセッツ州ワードヒル; n-テトラデシル-ホスホネート(9c)およびn-オクタデシル-ホスホネート(9d))より購入した。LPA 18:1、DGPP、Ser-PAおよびTyr-PAをAvanti Polar Lipids(アラバマ州アラバスター)より得た。融点をThomas-Hoover毛細管融点装置上で決定し、未補正とした。日常的な薄層クロマトグラフィー(TLC)を、ガラスで裏打ちした250μM UNIPLATES(デラウェア州ニューアーク、Analtech)上で行った。フラッシュクロマトグラフィーを、予め充填したシリカゲルカラム上で、Horizon HPFCシステム(バージニア州シャーロッツビル、Biotage)を用いて行った。1Hおよび31P NMRスペクトルを、Bruker AX 300(マサチューセッツ州ビルリカ)分光計上で得た。1H NMRの化学シフトをTMSに対する百万分率(ppm)として報告する。31P NMRの化学シフトをCDCl3中0.0485Mトリフェニルホスフェートに対する百万分率(ppm)として報告する。質量スペクトルデータを、Bruker ESQUIREエレクトロスプレー/イオン捕捉機器上で、正イオンモードおよび負イオンモードで収集した。元素分析をジョージア州ノークロス、Atlantic Microlab Inc.により行った。
リン酸ジ-tert-ブチルエステルアルケニルエステル(4a-f)の合成
市販の不飽和脂肪アルコール(3a-f)を出発原料として使用した。アルコール(2.5mmol)およびジ-tert-ブチル-N,N-ジイソプロピルホスホロアミダイト(1.51g、4mmol)の塩化メチレン(60mL)中攪拌溶液に1H-テトラゾール(578mg、8.25mmol)を加えた。30分攪拌後、混合物を0℃に冷却し、50%過酸化水素0.3mLを加えた。混合物を1時間攪拌し、塩化メチレン(100mL)で希釈し、10%二亜硫酸ナトリウム(2x50ml)、飽和炭酸水素ナトリウム(2x50ml)、水(50ml)およびブライン(50ml)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、ヘキサン/酢酸エチル(7:3)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物ジ-t-Boc保護脂肪アルコールホスフェート(4a-f)を溶出させた。
リン酸モノアルケニルエステル(5a-f)の合成
Boc保護FAP(4a-f)をTFAで脱保護して対応する不飽和FAP(5a-f)を得た。1a-6a 100mgの塩化メチレン(20mL)溶液にトリフルオロ酢酸(0.3mL)を加えた。混合物を4時間攪拌し、TLCは反応の完了を示した。溶媒を蒸発させ、残渣を塩化メチレン(2x20mL)で洗浄し、減圧濃縮して所望のリン酸モノアルケニルエステルを無色油状物として得た。
チオリン酸O,O'-ビス-(2-シアノ-エチル)エステルO''-アルキル/アルケニルエステル(7a-g)の合成
市販の飽和または不飽和脂肪アルコール(6a-g)を出発原料として使用した。アルコール(2.0mmol)、ビス-(2-シアノエチル)-N,N-ジイソプロピルホスホロアミダイト(1.085g、4mmol)および1H-テトラゾール(420mg、6mmol)の溶液を室温で30分間攪拌した後、元素硫黄(200mg)を加え、混合物を2時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧蒸発させた。酢酸エチル(30mL)を加えて析出させた過剰の硫黄を濾去し、溶媒を蒸発させて粗混合物を得た。混合物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して所望の生成物を無色油状物として得た。
チオリン酸O-アルキル/アルケニルエステル(8a-g)の合成
チオリン酸O,O'-ビス-(2-シアノ-エチル)エステルO''-アルキル/アルケニルエステル(7a-7g)を出発原料として使用した。7a-7g 100mgのメタノール性KOH(10mL)溶液を2時間攪拌し、TLCは反応の完了を示した。溶媒を蒸発させて得た粗生成物を水(20mL)に溶解させ、HClで酸性化した。水性混合物を酢酸エチル(2x50mL)で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して所望の化合物を淡黄色油状物として得た。
(1,1-ジフルオロ-ペンタデシル)ホスホン酸ジエチルエステル(10)の合成
ジエチルジフルオロメタンホスホネート(1.0g、5.316mmol)のTHF(50mL)溶液に2M LDA(626mg、5.847mmol)を-78℃で加え、30分間攪拌した。THF(10mL)中テトラデシルブロミド(1.474g、5.316mmol)を混合物に-78℃で加え、反応混合物を終夜攪拌した。THFを蒸発させ、ヘキサン中30%酢酸エチルを溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィーで残留油状物を精製して、化合物10 817mg(40%)を無色油状物として得た。
(1,1-ジフルオロ-ペンタデシル)ホスホン酸(11)の合成
減圧乾燥10(225mg、0.585mmol)の塩化メチレン(5mL)溶液にブロモトリメチルシラン(895mg、5.85mmol)を加え、混合物を室温で攪拌した。6時間後、TLCは反応の完了を示した。溶媒を減圧除去し、残渣を95%メタノール(3mL)中で1時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、減圧乾燥させて150mg(78%)の11を淡黄色固体として得た。融点66〜69℃;
LPA受容体アゴニストまたはアンタゴニスト活性に関する化合物の分析
化合物の試験を、LPA1、LPA2およびLPA3受容体を安定して発現するRH7777ラット肝細胞腫細胞において、およびLPA1〜3を内在的に発現するPC-3において、LPA誘導性カルシウムトランジエントを誘導または阻害するその能力について、FlexStation II自動化蛍光光度計(カリフォルニア州サニーベール、Molecular Devices)を用いて行った。
放射線または化学療法誘導性アポトーシスに対する腸上皮細胞の保護に関する化合物8gのインビトロ評価
5%ウシ胎仔血清、インスリン(10μg/ml)、硫酸ゲンタマイシン(50μg/ml)を補充したDMEM培地中でIEC-6細胞を成長させ、加湿90%空気-10% CO2雰囲気下、37℃でインキュベートした。培地を隔日に交換した。サブコンフルエント細胞を2回洗浄し、実験前夜に血清を有さないDMEMで置き換えた。
放射線または化学療法誘導性アポトーシスに対する腸上皮細胞の保護に関する化合物8gのインビボ評価
12時間の明暗サイクルの、そうでなければ標準飼料で自由に維持した、ICR系統の雄マウス(Harlan Laboratories、体重30〜33g)を、処置前に16時間飢餓状態にした。Cs137線源を用い、1分当たり1.9グレイの線量速度で12グレイまたは15グレイの線量によりWBIを行った。4匹のマウスの群は、ハンクス基礎塩類溶液に溶解させた100μM BSAと複合化した1mM LPA 250μl、または単独のBSA媒体のいずれかを、照射の2時間前に受け取った。
チオホスフェートおよびボラノホスフェート
すべての試薬および出発原料をSigma-Aldrich Chemical Co.、Fisher Scientific、Nu-Chek Prep Inc(ミネソタ州エリシアン)およびToronto Research Chemicals(カナダ・オンタリオ州ノースヨーク)より購入し、さらに精製せずに使用した。日常的な薄層クロマトグラフィー(TLC)を、ガラスで裏打ちした250ミクロンUNIPLATES(デラウェア州ニューアーク、Analtech)上で行った。フラッシュクロマトグラフィーを200〜425メッシュシリカゲル(Fisher Scientific)上で行った。1H NMRスペクトルを、Bruker AX 300(マサチューセッツ州ビルリカ)分光計上で得た。1H NMRの化学シフトをTMSに対する百万分率(ppm)として報告する。質量スペクトルデータを、Bruker ESQUIREエレクトロスプレー/イオン捕捉機器上で、正イオンモードおよび負イオンモードで収集した。元素分析をジョージア州ノークロス、Atlantic Microlab Inc.により行った。
(a)(1)ビス(シアノエチル)-N,N-ジイソプロピルホスホロアミダイト、1H-テトラゾール、CH2Cl2、(2)硫黄、還流; (b) KOH、MeOH
スキーム5のシクロプロピル類似体の合成
市販の不飽和脂肪アルコール(1a-h)を出発原料として使用した。2,4,6-トリクロロフェノール(7.4mmol)のジクロロメタン(25mL)中攪拌溶液にジエチル亜鉛(7.4mmol)を-40℃で加えた。15分後、アルコール(1.86mmol)を加え、攪拌を室温で終夜続けた。反応混合物を冷10% HCl水溶液、水、ブラインで順次洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を減圧除去した。得られた粗生成物を、ヘキサン/酢酸エチル(9:1)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物2a-hを溶出させた。
ボラノホスフェート類似体の合成(スキーム6)
市販のアルコール(4a-4d)を出発原料として使用した。アルコール(0.74mmol; 2a-h)、ビス-(2-シアノエチル)-N,N-ジイソプロピルホスホロアミダイト(0.4g、2.3mmol)および1H-テトラゾール(155mg、1.48mmol)の溶液を室温で30分間攪拌した。反応混合物を氷浴中で冷却した後、BH3を加えた。DMS(2.3mmol)および混合物を45分間攪拌した。溶媒を減圧蒸発させて粗混合物を得た。混合物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して所望の生成物(5a-d)を無色油状物として得た。
(a)NaBH4、MeOH; (b)(1)ビス(シアノエチル)-N,N-ジイソプロピルホスホロアミダイト、1H-テトラゾール、CH2Cl2, (2)30% H2O2、室温または硫黄、還流; (c)KOH、MeOH
ケトン6(1g、4.4mmol)のメタノール(20mL)溶液に0℃でNaBH4を少しずつ加え、周囲温度で2時間攪拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、クロロホルム(3x30mL)で抽出した。一緒にした抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(無水Na2SO4)、溶媒を減圧除去して7を得た(100%)。アルコール7(150mg、0.6mmol)およびジ-tert-ブチル-N,N-ジイソプロピルホスホロアミダイト(320mg、1.2mmol)の塩化メチレン(15mL)中攪拌溶液に1H-テトラゾール(136mg、1.9mmol)を加えた。30分攪拌後、混合物を0℃に冷却し、30%過酸化水素0.2mLを加えた。混合物を1時間攪拌し、塩化メチレン(50mL)で希釈し、10%二亜硫酸ナトリウム、飽和炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、ヘキサン/酢酸エチル(7:3)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物8(0.25g、90%)を溶出させた。
NaH(100mg、1.1mmol)のTHF(10mL)懸濁液にマロン酸ジエチル(3.8mmol)を加え、10分間攪拌した後、ブロモテトラデカン10(1g、3.6mmol)を加え、6時間還流させた。反応混合物を減圧濃縮し、水(5mL)を加え、酢酸エチル(3x20mL)で抽出した。一緒にした抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(無水Na2SO4)、溶媒を除去した。粗残渣を、酢酸エチル/ヘキサン(1:24)で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製して11を得た。
(a)NaH、THF; (b) LiAlH4、Et2O; (c)(1)ビス(シアノエチル)-N,N-ジイソプロピルホスホロアミダイト、1H-テトラゾール、CH2Cl2、(2)硫黄、還流; (c)KOH、MeOH
NaH(170mg、1.1mmol)のTHF(15mL)懸濁液にマロン酸ジエチル(6.2mmol)を加え、10分間攪拌した後、臭化オレイル(1.76g、5.3mmol)を加え、6時間還流させた。反応混合物を減圧濃縮し、水(5mL)を加え、酢酸エチル(3x20mL)で抽出した。一緒にした抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(無水Na2SO4)、溶媒を除去した。粗残渣を、酢酸エチル/ヘキサン(1:24)で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製して13を得た。
DNA断片化アッセイ
IEC-6細胞を、American Type Culture Collection(バージニア州マナサス)より得て、加湿90%空気/10% CO2雰囲気下、10%ウシ胎仔血清、10μg/mlインスリンおよび50μg/ml硫酸ゲンタマイシンを補充したダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)中37℃で成長させた。培地を隔日に交換した。継代15代と21代との間の細胞を実験に使用した。0.003〜3μMの範囲の用量の新たに合成したRxBio類似体を使用してIEC-6細胞を15分間前処理した。前処理の後、20μMカンプトテシンによりアポトーシスを誘導した。カンプトテシン処理の6時間後、酵素結合免疫吸着検定法により、Roche(インディアナ州インディアナポリス)からの細胞死検出ELISAPLUSキットを製造者の説明書に従って使用してDNA断片化を測定した。簡潔に言えば、細胞を回収し、DNA溶解緩衝液に30分間溶解させた。200rpmで10分間の遠心分離後、試料可溶化液を収集した。ストレプトアビジンでコーティングした96ウェルプレート中に上澄み液10μlを個々に添加し、免疫試薬(抗ヒストン-ビオチンおよび抗DNAペルオキシダーゼ抱合抗体)と共にシェーカー上で2時間インキュベートした。次に反応液を廃棄し、各ウェルをインキュベーション緩衝液で2回洗浄した。基質緩衝液100μlを各ウェルに加えて色を発色させた。DNA吸光度をマイクロプレートリーダー(コネチカット州シェルトン、PerkinElmer)中、405nMで読み取った。試料のアリコートを使用して、ビシンコニン酸キット(イリノイ州ロックフォード、Pierce)によりタンパク質濃度を定量化した。
Claims (4)
- 式(I)の化合物を含む、薬学的組成物:
式中、
X1はR1−Y1−A−であり;
X2は−Z1−P(S)(OH)2であり;
X3は水素であり;
Aは直接結合、またはlが1〜30の整数である(CH2)lであり;
Y1はlが1〜30の整数である(CH2)lであり;
Z1は酸素であり;
Q1およびQ2はH2、=NR4、=Oおよび、Hと−NR5R6との組み合わせからなる群より独立して選択され;
R1は独立して、鎖内の隣接する炭素により部分的に形成される1つもしくは複数のシクロアルキルを含む直鎖もしくは分岐鎖C1〜C30アルキル、または鎖内の隣接する炭素により部分的に形成される1つもしくは複数のシクロアルキルを含む直鎖もしくは分岐鎖C2〜C30アルケニルであり;かつ
R4、R5、およびR6は独立して、水素、直鎖もしくは分岐鎖C1〜C30アルキル、または直鎖もしくは分岐鎖C2〜C30アルケニルである。 - シクロアルキルがシクロプロピルである、請求項1記載の薬学的組成物。
- 式(I)の化合物を含む、薬学的組成物:
式中、
X1はR1−Y1−A−であり;
X2は(HO)(BH3)PO−Z1−であり;
X3は水素であり;
Aは直接結合、またはlが1〜30の整数である(CH2)lであり;
Y1はlが1〜30の整数である(CH2)lであり;
Z1は酸素であり;
Q1およびQ2はH2、=NR4、=Oおよび、Hと−NR5R6との組み合わせからなる群より独立して選択され;
R1は独立して、鎖内の隣接する炭素により部分的に形成されるシクロアルキルを含んでもよい直鎖もしくは分岐鎖C1〜C30アルキル、または鎖内の隣接する炭素により部分的に形成されるシクロアルキルを含んでもよい直鎖もしくは分岐鎖C2〜C30アルケニルであり;かつ
R4、R5、およびR6は独立して、水素、直鎖もしくは分岐鎖C1〜C30アルキル、または直鎖もしくは分岐鎖C2〜C30アルケニルである。 - シクロアルキルがシクロプロピルである、請求項3記載の薬学的組成物。
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