CN110914254A

CN110914254A - 唑类取代的吡啶化合物

Info

Publication number: CN110914254A
Application number: CN201880052001.7A
Authority: CN
Inventors: 田中宏明; 川村圆; 滨田诚; 小桥阳平; 伊藤勇次; 铃木一瑛; 坊野绫子; 舟山浩介
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2017-08-10
Filing date: 2018-08-10
Publication date: 2020-03-24
Also published as: AU2018312680A1; EP3666766A4; PH12020500292A1; TW201920134A; JP7052798B2; IL272482A; WO2019031618A8; BR112020002519A2; JPWO2019031618A1; US20210122741A1; SG11202000976TA; EP3666766A1; RU2020109674A; KR20200038457A; WO2019031618A1; CA3072420A1; MX2020001615A; US11365192B2

Abstract

本发明提供具有抑制产生20‑HETE的酶的作用的下述式［I］所示的化合物或其制药学上可接受的盐。上述式［I］中，下述式［II］所示的结构表示下述式组［III］所示的结构中的任一者；R¹、R²、R³、和R⁴独立地表示氢原子、氟原子、甲基等，R⁵表示下述式组［IV］所示的结构中的任一者：

Description

唑类取代的吡啶化合物

技术领域

本发明涉及产生20-羟基二十碳四烯酸（20-Hydroxyeicosatetraenoic acid，以下有时也记为“20-HETE”）的酶的抑制物质。更详细地，涉及产生20-HETE的酶的抑制物质，即，唑类取代的吡啶化合物。

背景技术

作为由花生四烯酸产生的生理活性物质，除了通过环氧合酶产生的前列腺素类和通过脂氧合酶产生的白三烯类，近年来已逐步明确通过属于细胞色素P450的酶由花生四烯酸产生的20-HETE在生物体内发挥着多种多样的功能。迄今为止已明确20-HETE在脑血管、肾脏等主要脏器中调节血管紧张性，或引起细胞增殖，提示在生物体内发挥着重要的生理作用，同时与各种脑血管疾病、肾病、循环器官疾病等的病理学密切相关（非专利文献1～3）。进一步，近年来已经明确20-HETE与多发性肾囊肿的病理形成相关。多发性肾囊肿分为常染色体显性多发性肾囊肿和常染色体隐性多发性肾囊肿，是在肾脏形成多个囊肿给肾功能带来障碍的遗传性囊肿性肾病。提示对于发病有多发性肾囊肿的病理动物，20-HETE抑制剂在抑制细胞内增殖信号的同时还发挥肾囊肿改善效果（非专利文献4）。此外，在常染色体显性多发性肾囊肿患者中，确认肾容积增大和肾功能低下与血浆中20-HETE浓度上升有相关性，提示20-HETE与多发性肾囊肿的病理进展相关（非专利文献5）。

作为产生20-HETE的酶的抑制物质，报道了羟基甲脒衍生物（专利文献1）、作为具有苯基唑骨架的化合物的杂环衍生物（专利文献2）、苯基唑化合物（专利文献3）等。专利文献2中，公开了在吡啶的3位取代有吡唑基等杂芳基的被杂芳基取代的吡啶化合物，但尚未公开在吡啶的2位取代有吡唑基等唑的本发明的化合物，即，唑类取代的吡啶化合物。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：WO01/032164

专利文献2：WO03/022821

专利文献3：WO2004/092163

非专利文献

非专利文献1：Journal of Vascular Research,第32卷,79页,1995年

非专利文献2：The American Journal of Physiology,第277卷,R607页,1999年

非专利文献3：Physiological Reviews,第82卷,131页,2002年

非专利文献4：American Journal of Physiology Renal Physiology,第296卷,F575页,2009年

非专利文献5：Journal of Lipid Research、第55卷、1139页、2013年。

发明内容

发明要解决的技术问题

本发明的目的是提供抑制产生20-HETE的酶的新型化合物。

用于解决技术问题的手段

本发明人等为了实现上述课题而反复深入研究，结果发现下述式［I］所示的化合物（以下，有时记为化合物［I］）具有抑制产生20-HETE的酶的作用。

以下详细说明本发明。

即，本发明的方式如下所述。

（1）本发明的一种方式是下述式［I］所示的化合物或其制药学上可接受的盐

[化1]

上述式［I］中，

下述式［II］所示的结构表示下述式组［III］所示的结构中的任一者

[化2]

[化3]

；

R¹表示氢原子、氟原子、氯原子、甲基、或二氟甲基；

R²、R³、和R⁴独立地表示氢原子、氟原子、或甲基；

R⁵表示下述式组［IV］所示的结构中的任一者

[化4]

；

（A）

R⁵为前述式［IV-1］所示的结构时，

R⁵¹表示下述式组［V］所示的结构中的任一者

[化5]

；

W¹表示C_4-10烷二基；

（B）

R⁵为前述式［IV-2］所示的结构时，

R⁵²表示羧基；

L表示下述式组［VI］所示的结构中的任一者

[化6]

，

这里，环D表示

（i）C_3-6环烷烃，

（ii）含氧原子的4至6元的饱和杂环，

（iii）含硫原子的4至6元的饱和杂环（该含硫原子的4至6元的饱和杂环的硫原子可以被1～2个氧代基取代），

（iv）含氮原子的4至6元的饱和杂环（该含氮原子的4至6元的饱和杂环的氮原子可以被1个C_1-4烷基羰基取代）；

Y表示式-CH₂-、式-CMe₂-、式-O-、式-NHCO-、式-NMeCO-、式-CONH-、或式-CONMe-；

W²表示C_2-10烷二基，

这里，构成W²表示的C_2-10烷二基的碳原子之中的1个可以被氧原子替换；

（C）

R⁵为前述式［IV-3］所示的结构时，

R⁵³表示羧基、羧基甲基、或羧基甲氧基，

这里，R⁵³表示的羧基甲基的亚甲基部分和羧基甲氧基的甲氧基的亚甲基部分可以被选自下述结构组α中的结构替换；

结构组α表示下述式组［VII］所示的结构中的任一者

[化7]

，

这里，环D’表示

（i）C_3-6环烷烃，

（ii）含氧原子的4至6元的饱和杂环，

环B表示下述式组［VIII］所示的结构中的任一者

[化8]

；

W³表示C_4-8烷二基、式-O-W³¹-、或式-SO₂-W³³-，

这里，W³¹表示C_3-7烷二基，

W³³表示C_3-7烷二基；

（D）

R⁵为前述式［IV-4］所示的结构时，

环C表示

（a）C_3-6环烷基，

（b）含氮原子的4至6元的饱和杂环基，

（c）苯基，

（d）吡啶基，

（e）吡唑基，

（f）三唑基，

（g）四氢萘基，

（h）色满基，

（j）吲唑基，

（k）四氢异喹啉基，

（m）2-氧代四氢异喹啉基，

（n）下述式［IX-1］所示的结构，

（p）下述式［IX-2］所示的结构，

（q）下述式［IX-3］所示的结构，或

（r）下述式［IX-4］所示的结构

[化9]

；

这里，

（a）环C为C_3-6环烷基时，

R⁵⁴选自

（i）羧基，

（ii）C_1-4烷基磺酰基氨基，

（iii）C_1-4烷基磺酰基（C_1-4烷基）氨基，和

（iv）被羧基取代的C_1-4烷基

构成的组；

此时，R⁶¹和R⁶²为氢原子；

（b）环C为含氮原子的4至6元的饱和杂环基时，

R⁵⁴选自

（i）被羧基取代的C_1-4烷基羰基，

（ii）被氨磺酰基取代的C_1-4烷基羰基，

（iii）被C_1-4烷基磺酰基氨基取代的C_1-4烷基羰基，

（iv）被羧基取代的苯基甲基羰基，

（v）被氨磺酰基取代的苯基羰基，

（vi）被氧代基取代的二氢吡啶基羰基，

（vii）被羧基取代的苯基磺酰基，

（viii）被羧基取代的单C_1-4烷基氨基羰基，

（ix）被羧基取代的下述式［X-1］所示的结构，

（x）被羧基取代的下述式［X-2］所示的结构，和

（xi）被羧基取代的下述式［X-3］所示的结构

[化10]

构成的组，

这里，该被羧基取代的C_1-4烷基羰基、被羧基取代的C_1-4烷基磺酰基、和被羧基取代的单C_1-4烷基氨基羰基的羧基的α位为亚甲基部分时，该亚甲基部分可以被选自前述结构组α中的结构替换；

此时，R⁶¹和R⁶²为氢原子；

（c）环C为苯基时，

R⁵⁴选自

（i）羧基，

（ii）氨甲酰基，

（iii）单C_1-4烷基氨基羰基（该单C_1-4烷基氨基羰基的C_1-4烷基可以被1个羟基取代），

（iv）单C_1-4烷基氨基磺酰基（该单C_1-4烷基氨基磺酰基的C_1-4烷基可以被1个吲哚基取代），

（v）二（C_1-4烷基）氨基磺酰基（该二（C_1-4烷基）氨基磺酰基的一个C_1-4烷基可以被1个苯基取代，

这里，该苯基可以被1个单C_1-4烷基氨基磺酰基取代），

（vi）苯基氨基磺酰基（该苯基氨基磺酰基的苯基可以被1个氟原子取代），

（vii）C_1-4烷基磺酰基氨基，

（viii）C_1-4烷基磺酰基氨基羰基，

（ix）C_1-4烷基磺酰基（C_1-4烷基）氨基羰基，

（x）被羧基取代的C_1-4烷基（该被羧基取代的C_1-4烷基的羧基的α位为亚甲基部分时，该亚甲基部分可以被选自前述结构组α中的结构替换），

（xi）被甲基磺酰基氨基羰基取代的C_1-4烷基，

（xii）被三氟甲基磺酰基氨基取代的C_1-4烷基，

（xiii）被甲基磺酰基（甲基）氨基羰基取代的C_1-4烷基，

（xiv）被单C_1-4烷基氨基羰基取代的C_1-4烷基（该被单C_1-4烷基氨基羰基取代的C_1-4烷基的单C_1-4烷基氨基羰基的C_1-4烷基可以被选自羟基、C_1-4烷氧基、含氧原子的4至6元的饱和杂环基、二（C_1-4烷基）氨基、和含氮原子的4至6元的饱和杂环基羰基中的1个基团取代），

（xv）被二（C_1-4烷基）氨基羰基取代的C_1-4烷基（该被二（C_1-4烷基）氨基羰基取代的C_1-4烷基的二（C_1-4烷基）氨基羰基的一个C_1-4烷基可以被1个羟基取代），

（xvi）被含氧原子的4至6元的饱和杂环基氨基羰基取代的C_1-4烷基，

（xvii）被含氮原子的4至6元的饱和杂环基羰基取代的C_1-4烷基（该被含氮原子的4至6元的饱和杂环基羰基取代的C_1-4烷基的含氮原子的4至6元的饱和杂环基可以被选自羟基和氟原子中的1～2个基团取代），

（xviii）被羧基取代的卤代C_1-4烷基，

（xix）被羧基取代的C_2-4烯基，

（xx）被二（C_1-4烷基）氨基羰基取代的C_2-4烯基，

（xxi）被羧基取代的C_3-6环烷基，

（xxii）被二（C_1-4烷基）氨基羰基取代的C_3-6环烷基，

（xxiii）被羧基取代的含氮原子的4至6元的饱和杂环基，

（xxiv）被羧基取代的苯基，

（xxv）被羧基取代的吡啶基，

（xxvi）被羧基取代的吡唑基，

（xxvii）被羧基甲基取代的吡唑基（该被羧基甲基取代的吡唑基的羧基的α位的亚甲基部分可以被选自前述结构组α中的结构替换），

（xxviii）被羧基取代的嘧啶基，

（xxix）被羧基取代的吡嗪基，

（xxx）被羧基甲基取代的2-氧代二氢吡啶基（该被羧基甲基取代的2-氧代二氢吡啶基的羧基的α位的亚甲基部分可以被选自前述结构组α中的结构替换），

（xxxi）被羧基取代的单C_1-4烷基氨基羰基（该被羧基取代的单C_1-4烷基氨基羰基的C_1-4烷基可以被选自苯基和苄基中的1个基团取代，

此外，这里，该被羧基取代的单C_1-4烷基氨基羰基的羧基的α位为亚甲基部分时，该亚甲基部分可被选自前述结构组α中的结构替换），

（xxxii）被羧基取代的苯基C_1-4烷基氨基羰基，

（xxxiii）被下述式［V-6］所示的结构取代的单C_1-4烷基氨基羰基，

[化11]

（xxxiv）被羧基取代的二（C_1-4烷基）氨基羰基（该被羧基取代的二（C_1-4烷基）氨基羰基的羧基的α位为亚甲基部分时，该亚甲基部分可被选自前述结构组α中的结构替换），

（xxxv）被羧基取代的C_3-6环烷基氨基羰基，

（xxxvi）被羧基取代的含氮原子的4至6元的饱和杂环基羰基（该被羧基取代的含氮原子的4至6元的饱和杂环基羰基的含氮原子的4至6元的饱和杂环基可以被1个氟原子取代），

（xxxvii）被羧基甲基取代的含氮原子的4至6元的饱和杂环基羰基（该被羧基甲基取代的含氮原子的4至6元的饱和杂环基羰基的羧基的α位的亚甲基部分可被选自前述结构组α中的结构替换），

（xxxviii）被羧基取代的下述式［XI-1］所示的结构，

（xxxix）被羧基取代的下述式［XI-2］所示的结构，

（xxxx）被羧基取代的下述式［XI-3］所示的结构，

（xxxxi）被羧基取代的下述式［XI-4］所示的结构，

（xxxxii）被羧基取代的下述式［XI-5］所示的结构，

（xxxxiii）被羧基取代的下述式［XI-6］所示的结构，

[化12]

（xxxxiv）被羧基取代的C_1-4烷基磺酰基（该被羧基取代的C_1-4烷基磺酰基的羧基的α位为亚甲基部分时，该亚甲基部分可被选自前述结构组α中的结构替换），

（xxxxv）被羧基取代的单C_1-4烷基氨基磺酰基（该被羧基取代的单C_1-4烷基氨基磺酰基的羧基的α位为亚甲基部分时，该亚甲基部分可被选自前述结构组α中的结构替换），

（xxxxvi）被羧基取代的二（C_1-4烷基）氨基磺酰基（该被羧基取代的二（C_1-4烷基）氨基磺酰基的羧基的α位为亚甲基部分时，该亚甲基部分可被选自前述结构组α中的结构替换），

（xxxxvii）被羧基取代的含氮原子的4至6元的饱和杂环基磺酰基（该被羧基取代的含氮原子的4至6元的饱和杂环基磺酰基的含氮原子的4至6元的饱和杂环基可以被1个氟原子取代），

（xxxxviii）被羧基取代的C_1-4烷氧基（该被羧基取代的C_1-4烷氧基的羧基的α位为亚甲基部分时，该亚甲基部分可被选自前述结构组α中的结构替换），

（xxxxix）羟基，

（xxxxx）C_1-4烷基磺酰基氧基，

（xxxxxi）被羟基取代的C_1-4烷基，

（xxxxxii）被羟基取代的卤代C_1-4烷基，

（xxxxxiii）被羟基取代的C_1-4烷基磺酰基，

（xxxxxiv）被羟基取代的C_3-6环烷基（该被羟基取代的C_3-6环烷基的C_3-6环烷基可以被选自羧基和二（C_1-4烷基）氨基羰基中的1个基团取代），和

（xxxxxv）被羟基取代的含氮原子的4至6元的饱和杂环基（该被羟基取代的含氮原子的4至6元的饱和杂环基的氮原子可以被选自C_1-4烷基羰基、C_1-4烷氧基羰基、和二（C_1-4烷基）氨基羰基中的1个基团取代）

构成的组；

此时，R⁶¹和R⁶²独立地表示氢原子、氟原子、氯原子、甲基、甲氧基、或甲基磺酰基；

（d）环C为吡啶基时，

R⁵⁴选自

（i）羧基，

（ii）氨甲酰基，

（iii）被羧基取代的C_1-4烷基，

（iv）被羧基取代的C_1-4烷氧基，

（v）被羧基取代的单C_1-4烷基氨基羰基，和

（vi）被羧基取代的含氮原子的4至6元的饱和杂环基羰基（该被羧基取代的含氮原子的4至6元的饱和杂环基羰基的含氮原子的4至6元的饱和杂环基可以被1个氟原子取代）

构成的组，

这里，该被羧基取代的C_1-4烷基、被羧基取代的C_1-4烷氧基、和被羧基取代的单C_1-4烷基氨基羰基的羧基的α位为亚甲基部分时，该亚甲基部分可被选自前述结构组α中的结构替换；

此时，R⁶¹和R⁶²为氢原子；

（e）环C为吡唑基时，

R⁵⁴为羧基；

此时，R⁶¹和R⁶²为氢原子；

（f）环C为三唑基时，

R⁵⁴是被羧基取代的C_1-4烷基，

这里，该被羧基取代的C_1-4烷基的羧基的α位为亚甲基部分时，该亚甲基部分可被选自前述结构组α中的结构替换；

此时，R⁶¹和R⁶²为氢原子；

（g）环C为四氢萘基时，

R⁵⁴为羧基；

此时，R⁶¹和R⁶²为氢原子；

（h）环C为色满基时，

R⁵⁴为羧基；

此时，R⁶¹和R⁶²为氢原子；

（j）环C为吲唑基时，

R⁵⁴是被羧基取代的C_1-4烷基，

此时，R⁶¹和R⁶²为氢原子；

（k）环C为四氢异喹啉基时，

R⁵⁴是被羧基取代的C_1-4烷基羰基，

这里，该被羧基取代的C_1-4烷基羰基的羧基的α位为亚甲基部分时，该亚甲基部分可被选自前述结构组α中的结构替换；

此时，R⁶¹和R⁶²为氢原子；

（m）环C为2-氧代四氢异喹啉基时，

R⁵⁴是被羧基取代的C_1-4烷基，

此时，R⁶¹和R⁶²为氢原子；

（n）环C为前述式［IX-1］所示的结构时，

R⁵⁴选自

（i）羧基，

（ii）被C_1-4烷基磺酰基氨基取代的C_1-4烷基，和

（iii）被C_1-4烷基磺酰基（C_1-4烷基）氨基取代的C_1-4烷基

构成的组，

这里，R⁵⁴是（ii）被C_1-4烷基磺酰基氨基取代的C_1-4烷基，该被C_1-4烷基磺酰基氨基取代的C_1-4烷基的C_1-4烷基磺酰基氨基的C_1-4烷基被1个羧基取代时，该被羧基取代的C_1-4烷基磺酰基氨基的羧基的α位为亚甲基部分时，该亚甲基部分可被选自前述结构组α中的结构替换；

此时，R⁶¹和R⁶²为氢原子；

（p）环C为前述式［IX-2］所示的结构时，

R⁵⁴选自

（i）羧基，和

（ii）被羧基取代的C_1-4烷基

构成的组，

此时，R⁶¹和R⁶²为氢原子；

（q）环C为前述式［IX-3］所示的结构时，

R⁵⁴为羧基；

此时，R⁶¹和R⁶²为氢原子；

（r）环C为前述式［IX-4］所示的结构时，

R⁵⁴为羧基；

此时，R⁶¹和R⁶²为氢原子；

W⁴表示单键、C_1-3烷二基、或式-O-CH₂CH₂-。

（2）作为本发明的另一方式，提供（1）所述的化合物或其制药学上可接受的盐

关于前述式［I］中的R⁵，

（A）

R⁵为前述式［IV-1］所示的结构时，

R⁵¹是下述式组［V”］所示的结构中的任一者

[化13]

，

W¹是C_4-10烷二基；

（B）

R⁵为前述式［IV-2］所示的结构时，

R⁵²是羧基，

L是下述式组［VI’］所示的结构中的任一者

[化14]

，

此时，环D是

・C_3-6环烷烃，

・含氧原子的4至6元的饱和杂环，或

・含氮原子的4至6元的饱和杂环（该含氮原子的4至6元的饱和杂环的氮原子可以被C_1-4烷基羰基取代）；

Y是式-CH₂-、式-CMe₂-、式-O-、式-NHCO-、式-CONH-、或式-CONMe-，

W²是C_2-8烷二基，

这里，构成W²表示的C_2-8烷二基的碳原子之中的1个可以被氧原子替换；

（C）

R⁵为前述式［IV-3］所示的结构时，

R⁵³是羧基、羧基甲基、或羧基甲氧基，

这里，R⁵³表示的羧基甲基的亚甲基部分和羧基甲氧基的甲氧基的亚甲基部分可以被丙烷-2,2-二基替换；

环B是下述式组［VIII］所示的结构中的任一者

[化15]

，

W³是C_4-8烷二基、或式-SO₂-W³³-，

W³³是C_3-7烷二基；

（D）

R⁵为前述式［IV-4］所示的结构时，

环C是

（a）C_3-6环烷基，

（b）含氮原子的4至6元的饱和杂环基，

（c）苯基，

（d）吡啶基，

（e）吡唑基，

（g）四氢萘基，

（h）色满基，

（j）吲唑基，

（n）下述式［IX-1］所示的结构，

（p）下述式［IX-2］所示的结构，

（q）下述式［IX-3］所示的结构，或

（r）下述式［IX-4］所示的结构

[化16]

，

这里，

（a）环C为C_3-6环烷基时，

R⁵⁴是

（i）羧基，或

（iv）被羧基取代的C_1-4烷基，

此时，R⁶¹和R⁶²为氢原子；

（b）环C为含氮原子的4至6元的饱和杂环基时，

R⁵⁴是

（i）被羧基取代的C_1-4烷基羰基（该被羧基取代的C_1-4烷基羰基的羧基的α位为亚甲基部分时，该亚甲基部分可被C₅环烷二基替换），

（ii）被氨磺酰基取代的C_1-4烷基羰基，

（iv）被羧基取代的苯基甲基羰基，

（v）被氨磺酰基取代的苯基羰基，

（vi）被氧代基取代的二氢吡啶基羰基，

（vii）被羧基取代的苯基磺酰基，

（viii）被羧基取代的单C_1-4烷基氨基羰基（该被羧基取代的单C_1-4烷基氨基羰基的羧基的α位为亚甲基部分时，该亚甲基部分可被丙烷-2,2-二基替换），和

（x）被羧基取代的下述式［X-2］所示的结构

[化17]

，

此时，R⁶¹和R⁶²为氢原子；

（c）环C为苯基时，

R⁵⁴是

（i）羧基，

（ii）氨甲酰基，

（iv）单C_1-4烷基氨基磺酰基，

（v）二（C_1-4烷基）氨基磺酰基（该二（C_1-4烷基）氨基磺酰基的一个C_1-4烷基被1个苯基取代，

这里，该苯基可以被1个单C_1-4烷基氨基磺酰基取代），

（vii）C_1-4烷基磺酰基氨基，

（viii）C_1-4烷基磺酰基氨基羰基，

（ix）C_1-4烷基磺酰基（C_1-4烷基）氨基羰基，

（x）被羧基取代的C_1-4烷基（该被羧基取代的C_1-4烷基的羧基的α位为亚甲基部分时，该亚甲基部分可被选自乙烷-1,1-二基、丙烷-2,2-二基、环丙烷-1,1-二基、四氢吡喃-4,4-二基、和哌啶-4,4-二基（该哌啶-4,4-二基的氮原子被甲基羰基取代）中的结构替换），

（xi）被甲基磺酰基氨基羰基取代的C_1-4烷基，

（xii）被三氟甲基磺酰基氨基取代的C_1-4烷基，

（xiii）被甲基磺酰基（甲基）氨基羰基取代的C_1-4烷基，

（xviii）被羧基取代的卤代C_1-4烷基，

（xix）被羧基取代的C_2-4烯基，

（xx）被二（C_1-4烷基）氨基羰基取代的C_2-4烯基，

（xxi）被羧基取代的C_3-6环烷基，

（xxii）被二（C_1-4烷基）氨基羰基取代的C_3-6环烷基，

（xxiii）被羧基取代的含氮原子的4至6元的饱和杂环基，

（xxiv）被羧基取代的苯基，

（xxv）被羧基取代的吡啶基，

（xxvi）被羧基取代的吡唑基，

（xxvii）被羧基甲基取代的吡唑基，

（xxviii）被羧基取代的嘧啶基，

（xxix）被羧基取代的吡嗪基，

（xxx）被羧基甲基取代的2-氧代二氢吡啶基，

此外，这里，该被羧基取代的单C_1-4烷基氨基羰基的羧基的α位为亚甲基部分时，该亚甲基部分可被选自乙烷-1,1-二基、丙烷-2,2-二基、环丙烷-1,1-二基、环戊烷-1,1-二基、和四氢吡喃-4,4-二基中的结构替换），

（xxxii）被羧基取代的苯基C_1-4烷基氨基羰基，

[化18]

（xxxiv）被羧基取代的二（C_1-4烷基）氨基羰基（该被羧基取代的二（C_1-4烷基）氨基羰基的羧基的α位为亚甲基部分时，该亚甲基部分可被丙烷-2,2-二基替换），

（xxxv）被羧基取代的C_3-6环烷基氨基羰基，

（xxxvii）被羧基甲基取代的含氮原子的4至6元的饱和杂环基羰基，

（xxxviii）被羧基取代的下述式［XI-1］所示的结构，

（xxxix）被羧基取代的下述式［XI-2］所示的结构，

（xxxx）被羧基取代的下述式［XI-3］所示的结构，

（xxxxiii）被羧基取代的下述式［XI-6］所示的结构，

[化19]

（xxxxiv）被羧基取代的C_1-4烷基磺酰基（该被羧基取代的C_1-4烷基磺酰基的羧基的α位为亚甲基部分时，该亚甲基部分可被丙烷-2,2-二基替换），

（xxxxv）被羧基取代的单C_1-4烷基氨基磺酰基（该被羧基取代的单C_1-4烷基氨基磺酰基的羧基的α位为亚甲基部分时，该亚甲基部分可被丙烷-2,2-二基替换），

（xxxxvi）被羧基取代的二（C_1-4烷基）氨基磺酰基（该被羧基取代的二（C_1-4烷基）氨基磺酰基的羧基的α位为亚甲基部分时，该亚甲基部分可被丙烷-2,2-二基替换），

（xxxxviii）被羧基取代的C_1-4烷氧基（该被羧基取代的C_1-4烷氧基的羧基的α位为亚甲基部分时，该亚甲基部分可被丙烷-2,2-二基替换），

（xxxxix）羟基，

（xxxxx）C_1-4烷基磺酰基氧基，

（xxxxxi）被羟基取代的C_1-4烷基，

（xxxxxii）被羟基取代的卤代C_1-4烷基，

（xxxxxiii）被羟基取代的C_1-4烷基磺酰基，

（xxxxxiv）被羟基取代的C_3-6环烷基（该被羟基取代的C_3-6环烷基的C_3-6环烷基可以被选自羧基和二（C_1-4烷基）氨基羰基中的1个基团取代），或

（xxxxxv）被羟基取代的含氮原子的4至6元的饱和杂环基（该被羟基取代的含氮原子的4至6元的饱和杂环基的氮原子可以被选自C_1-4烷基羰基、C_1-4烷氧基羰基、和二（C_1-4烷基）氨基羰基中的1个基团取代），

（d）环C为吡啶基时，

R⁵⁴是

（i）羧基，

（ii）氨甲酰基，

（iii）被羧基取代的C_1-4烷基（该被羧基取代的C_1-4烷基的羧基的α位为亚甲基部分时，该亚甲基部分可被丙烷-2,2-二基替换），

（iv）被羧基取代的C_1-4烷氧基（该被羧基取代的C_1-4烷氧基的羧基的α位为亚甲基部分时，该亚甲基部分可被丙烷-2,2-二基替换），

（v）被羧基取代的单C_1-4烷基氨基羰基（该被羧基取代的单C_1-4烷基氨基羰基的羧基的α位为亚甲基部分时，该亚甲基部分可被丙烷-2,2-二基替换），或

（vi）被羧基取代的含氮原子的4至6元的饱和杂环基羰基（该被羧基取代的含氮原子的4至6元的饱和杂环基羰基的含氮原子的4至6元的饱和杂环基可以被1个氟原子取代），

此时，R⁶¹和R⁶²为氢原子；

（e）环C为吡唑基时，

R⁵⁴是羧基，

此时，R⁶¹和R⁶²为氢原子；

（g）环C为四氢萘基时，

R⁵⁴是羧基，

此时，R⁶¹和R⁶²为氢原子；

（h）环C为色满基时，

R⁵⁴是羧基，

此时，R⁶¹和R⁶²为氢原子；

（j）环C为吲唑基时，

R⁵⁴是被羧基取代的C_1-4烷基，

此时，R⁶¹和R⁶²为氢原子；

（n）环C为前述式［IX-1］所示的结构时，

R⁵⁴是

（i）羧基，

（ii）被C_1-4烷基磺酰基氨基取代的C_1-4烷基，或

（iii）被C_1-4烷基磺酰基（C_1-4烷基）氨基取代的C_1-4烷基，

此时，R⁶¹和R⁶²为氢原子；

（p）环C为前述式［IX-2］所示的结构时，

R⁵⁴是

（i）羧基，和

（ii）被羧基取代的C_1-4烷基

构成的组，

此时，R⁶¹和R⁶²为氢原子；

（q）环C为前述式［IX-3］所示的结构时，

R⁵⁴是羧基，

此时，R⁶¹和R⁶²为氢原子；

（r）环C为前述式［IX-4］所示的结构时，

R⁵⁴是羧基，

此时，R⁶¹和R⁶²为氢原子；

W⁴是C_1-3烷二基、或式-O-CH₂CH₂-。

（3）作为本发明的另一方式,提供（1）或（2）所述的化合物或其制药学上可接受的盐

关于前述式［I］中的R⁵，

（A）

R⁵为前述式［IV-1］所示的结构时，

R⁵¹是下述式组［V”’］所示的结构中的任一者

[化20]

，

W¹是丁烷-1,4-二基、或戊烷-1,5-二基；

（B）

R⁵为前述式［IV-2］所示的结构时，

R⁵²是羧基，

L是下述式［VI-1］、式［VI-4］、式［VI-8］、式［VI-9］、式［VI-10］、或式［VI-12］所示的结构所示的结构

[化21]

，

Y是式-CH₂-、式-CMe₂-、式-O-、式-NHCO-、或式-CONMe-，

W²是丙烷-1,3-二基、丁烷-1,4-二基、戊烷-1,5-二基、己烷-1,6-二基、庚烷-1,7-二基、或式-O-（CH₂）₆-；

（C）

R⁵为前述式［IV-3］所示的结构时，

R⁵³是羧基、羧基甲基（该羧基甲基的亚甲基部分可被丙烷-2,2-二基替换）、或羧基甲氧基（该羧基甲氧基的亚甲基部分被丙烷-2,2-二基替换）；

环B是下述式［VIII-1］、式［VIII-8］、式［VIII-9］、式［VIII-11］、式［VIII-12］、式［VIII-14］、式［VIII-13］、或式［VIII-7］所示的结构

[化22]

，

W³是丁烷-1,4-二基、或己烷-1,6-二基；

（D）

R⁵为前述式［IV-4］所示的结构时，

环C是

（a）C_3-6环烷基，

（b）含氮原子的4至6元的饱和杂环基，

（c）苯基，

（d）吡啶基，

（g）四氢萘基，

（h）色满基，

（j）吲唑基，

（p）下述式［IX-2］所示的结构，

（q）下述式［IX-3］所示的结构，或

（r）下述式［IX-4］所示的结构

[化23]

，

这里，

（a）环C为C_3-6环烷基时，

环C是环丙基、环丁基、或环己基；

R⁵⁴是

（i）羧基，或

（iv）被羧基取代的甲基、或被羧基取代的乙基，

此时，R⁶¹和R⁶²为氢原子；

（b）环C为含氮原子的4至6元的饱和杂环基时，

环C是哌啶-3-基；

R⁵⁴是

（i）被羧基取代的乙基羰基、被羧基取代的正丁基羰基（该被羧基取代的正丁基羰基的羧基的α位的亚甲基部分被环戊烷-1,1-二基替换），或

（vii）被羧基取代的苯基磺酰基；

此时，R⁶¹和R⁶²为氢原子；

（c）环C为苯基时，

R⁵⁴是

（i）羧基，

（ii）氨甲酰基，

（iii）正丙基氨基羰基，

（iv）甲基氨基磺酰基，

（v）二甲基氨基磺酰基（该二甲基氨基磺酰基的一个甲基被1个苯基取代，这里，该苯基被1个甲基氨基磺酰基取代），

（vii）异丙基磺酰基氨基，

（viii）甲基磺酰基氨基羰基，

（x）被羧基取代的甲基（该被羧基取代的甲基的羧基的α位的亚甲基部分可以被乙烷-1,1-二基、丙烷-2,2-二基、环丙烷-1,1-二基、四氢吡喃-4,4-二基、或哌啶-4,4-二基替换，这里，该哌啶-4,4-二基的氮原子被1个甲基羰基取代）、被羧基取代的乙基、被羧基取代的正丙基、被羧基取代的正丁基，

（xi）被甲基磺酰基氨基羰基取代的甲基、被甲基磺酰基氨基羰基取代的乙基，

（xii）被三氟甲基磺酰基氨基取代的甲基，

（xiv）被甲基氨基羰基取代的乙基（该被甲基氨基羰基取代的乙基的甲基可以被四氢呋喃基取代）、被乙基氨基羰基取代的乙基（该被乙基氨基羰基取代的乙基的乙基氨基羰基的乙基被选自羟基和甲氧基中的1个基团取代）、被正丙基氨基羰基取代的乙基（该被正丙基氨基羰基取代的乙基的正丙基可以被选自羟基和甲氧基中的1个基团取代）、被异丙基氨基羰基取代的乙基（该被异丙基氨基羰基取代的乙基的异丙基被1个羟基取代），

（xv）被二甲基氨基羰基取代的乙基，

（xvi）被氧杂环丁烷基氨基羰基取代的乙基，

（xvii）被氮杂环丁烷基羰基取代的乙基（该被氮杂环丁烷基羰基取代的乙基的氮杂环丁烷基可以被选自羟基和氟原子中的1～2个基团取代）、被吡咯烷基羰基取代的乙基，

（xviii）被羧基取代的卤代甲基，

（xix）被羧基取代的乙烯基，

（xxi）被羧基取代的环丙基、被羧基取代的环己基，

（xxii）被二甲基氨基羰基取代的环丙基，

（xxiii）被羧基取代的哌啶基，

（xxiv）被羧基取代的苯基，

（xxv）被羧基取代的吡啶基，

（xxvi）被羧基取代的吡唑基，

（xxvii）被羧基甲基取代的吡唑基，

（xxviii）被羧基取代的嘧啶基，

（xxix）被羧基取代的吡嗪基，

（xxx）被羧基甲基取代的2-氧代二氢吡啶基，

（xxxi）被羧基取代的甲基氨基羰基（该被羧基取代的甲基氨基羰基的甲基可以被1个苄基取代，此外，该被羧基取代的甲基氨基羰基的羧基的α位的亚甲基部分可以被乙烷-1,1-二基替换）、被羧基取代的乙基氨基羰基（该被羧基取代的乙基氨基羰基的乙基可以被1个苯基取代，此外，该被羧基取代的乙基氨基羰基的羧基的α位的亚甲基部分可以被选自丙烷-2,2-二基、环丙烷-1,1-二基、和环戊烷-1,1-二基中的结构替换）、被羧基取代的正丙基氨基羰基（该被羧基取代的正丙基氨基羰基的羧基的α位的亚甲基部分被丙烷-2,2-二基替换），

（xxxii）被羧基取代的苯基甲基氨基羰基，

（xxxiii）被下述式［V-6］所示的结构取代的单甲基氨基羰基，

[化24]

（xxxiv）被羧基取代的乙基（甲基）氨基羰基，

（xxxv）被羧基取代的环丁基氨基羰基，

（xxxvi）被羧基取代的吡咯烷基羰基（该被羧基取代的吡咯烷基羰基的吡咯烷基被1个氟原子取代）、被羧基取代的哌啶基羰基，

（xxxviii）被羧基取代的下述式［XI-1］所示的结构，

（xxxix）被羧基取代的下述式［XI-2］所示的结构，

[化25]

（xxxxiv）被羧基取代的乙基磺酰基、被羧基取代的正丁基磺酰基（该被羧基取代的正丁基磺酰基的羧基的α位的亚甲基部分被丙烷-2,2-二基替换），

（xxxxv）被羧基取代的单正丙基氨基磺酰基（该被羧基取代的单正丙基氨基磺酰基的羧基的α位的亚甲基部分被丙烷-2,2-二基替换），

（xxxxvi）被羧基取代的正丙基（甲基）氨基磺酰基（该被羧基取代的正丙基（甲基）氨基磺酰基的羧基的α位的亚甲基部分被丙烷-2,2-二基替换），

（xxxxvii）被羧基取代的吡咯烷基磺酰基（该被羧基取代的吡咯烷基磺酰基的吡咯烷基可以被1个氟原子取代）、被羧基取代的哌啶基磺酰基、被羧基取代的吗啉基磺酰基，

（xxxxviii）被羧基取代的甲氧基（该被羧基取代的甲氧基的羧基的α位的亚甲基部分可被丙烷-2,2-二基替换），

（xxxxix）羟基，

（xxxxxi）被羟基取代的异丙基，

（xxxxxii）被羟基取代的卤代乙基、被羟基取代的卤代正丙基、被羟基取代的卤代异丙基，

（xxxxxiii）被羟基取代的乙基磺酰基、被羟基取代的异丁基磺酰基，或

（xxxxxiv）被羟基取代的环丁基（该被羟基取代的环丁基的环丁基可以被1个羧基取代）、被羟基取代的环戊基，

此时，R⁶¹和R⁶²独立地为氢原子、氟原子、甲基、甲氧基、或甲基磺酰基；

（d）环C为吡啶基时，

环C是吡啶-2-基或吡啶-4-基；

R⁵⁴是

（i）羧基，

（iii）被羧基取代的正丙基（该被羧基取代的正丙基的羧基的α位的亚甲基部分被丙烷-2,2-二基替换），

（iv）被羧基取代的乙氧基（该被羧基取代的乙氧基的羧基的α位的亚甲基部分被丙烷-2,2-二基替换），或

（v）被羧基取代的单正丙基氨基羰基（该被羧基取代的单正丙基氨基羰基的羧基的α位的亚甲基部分被丙烷-2,2-二基替换）；

此时，R⁶¹和R⁶²为氢原子；

（g）环C为四氢萘基时，

环C是下述式［XII-1］、式［XII-2］、或式［XII-3］所示的结构

[化26]

；

R⁵⁴是羧基，

此时，R⁶¹和R⁶²为氢原子；

（h）环C为色满基时，

环C是下述式［XIII-1］或式［XIII-2］所示的结构

[化27]

；

R⁵⁴是羧基，

此时，R⁶¹和R⁶²为氢原子；

（j）环C为吲唑基时，

R⁵⁴是被羧基取代的甲基，

此时，R⁶¹和R⁶²为氢原子；

（p）环C为前述式［IX-2］所示的结构时，

R⁵⁴是

（i）羧基，或

（ii）被羧基取代的乙基，

此时，R⁶¹和R⁶²为氢原子；

（q）环C为前述式［IX-3］所示的结构时，

R⁵⁴是羧基，

此时，R⁶¹和R⁶²为氢原子；

（r）环C为前述式［IX-4］所示的结构时，

R⁵⁴是羧基，

此时，R⁶¹和R⁶²为氢原子；

W⁴是甲烷二基、乙烷-1,2-二基、丙烷-1,3-二基、或式-O-CH₂CH₂-。

（4）作为本发明的另一方式,提供（1）～（3）中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，

下述式［II］所示的结构是下述式［III-1］所示的结构

[化28]

[化29]

。

（5）作为本发明的另一方式,提供（1）所述的化合物或其制药学上可接受的盐

R¹是氢原子；

R²是氢原子，

R³是氢原子，

R⁴是氢原子；

这里，

（B）

R⁵是下述式［IV-2］所示的结构

[化30]

时，

R⁵²是羧基，

L是下述式［VI-4］或式［VI-7］所示的结构

[化31]

，

此时，环D是（ii）含氧原子的4至6元的饱和杂环，

Y是式-CH₂-、或式-O-，

W²是C_7-8烷二基，

这里，构成W²表示的C_7-8烷二基的碳原子之中的1个可以被氧原子替换；

（C）

R⁵是下述式［IV-3］所示的结构

[化32]

时，

R⁵³是羧基，

环B是下述式［VIII-7］所示的结构

[化33]

，

W³是己烷-1,6-二基；

（D）

R⁵是下述式［IV-4］所示的结构

[化34]

时，

环C是（c）苯基、（d）吡啶基、（g）四氢萘基、或（h）色满基，

W⁴是甲烷二基；

（c）

环C为苯基时，

R⁵⁴是（xxi）被羧基取代的C_3-6环烷基，或（xxxxvii）被羧基取代的含氮原子的4至6元的饱和杂环基磺酰基（该被羧基取代的含氮原子的4至6元的饱和杂环基磺酰基的含氮原子的4至6元的饱和杂环基可以被1个氟原子取代），

此时，R⁶¹是氢原子，R⁶²是氢原子；

（d）

环C为吡啶基时，

R⁵⁴是（iv）被羧基取代的C_1-4烷氧基，

此时，R⁶¹是氢原子，R⁶²是氢原子；

（g）

环C为四氢萘基时，

R⁵⁴是羧基，

此时，R⁶¹是氢原子，R⁶²是氢原子；

（h）

环C为色满基时，

R⁵⁴是羧基，

此时，R⁶¹是氢原子，R⁶²是氢原子。

（6）作为本发明的另一方式,提供（1）所述的化合物或其制药学上可接受的盐,

式［I］是下述式［I-D’］：

[化35]

上述式［I-D’］中，

R¹是氢原子，

R²是氢原子，

R⁵⁴是被羧基取代的C_3-6环烷基，

此时，R⁶¹和R⁶²独立地是氢原子、氟原子、甲基、或甲基磺酰基；

W⁴是C_1-3烷二基。

（7）作为本发明的另一方式，提供（6）所述的化合物或其制药学上可接受的盐，

式［I］是下述式［I-D’］：

[化36]

上述式［I-D’］中，

R¹是氢原子，

R²是氢原子，

R⁵⁴是被羧基取代的环丙基，

此时，

R⁶¹是取代在苯环的-W⁴-的邻位的氟原子，

R⁶²是氢原子；

W⁴是甲烷二基或乙烷-1,2-二基。

（8）作为本发明的另一方式，提供（7）所述的化合物或其制药学上可接受的盐，

式［I］是下述式［I-D’］：

[化37]

上述式［I-D’］中，

R¹是氢原子，

R²是氢原子，

R⁵⁴是取代在苯环的-W⁴-的间位的被羧基取代的环丙基，

此时，

R⁶¹是取代在苯环的-W⁴-的邻位的氟原子，

R⁶²是氢原子；

W⁴是甲烷二基或乙烷-1,2-二基。

（9）作为本发明的另一方式，提供（6）所述的化合物或其制药学上可接受的盐，

式［I］是下述式［I-D’］：

[化38]

上述式［I-D’］中，

R¹是氢原子，

R²是氢原子，

R⁵⁴是取代在苯环的-W⁴-的间位的被羧基取代的环丙基，

此时，R⁶¹和R⁶²独立地是氢原子或氟原子；

W⁴是乙烷-1,2-二基。

（10）作为本发明的另一方式，提供（9）所述的化合物或其制药学上可接受的盐，

式［I］是下述式［I-D’］：

[化39]

上述式［I-D’］中，

R¹是氢原子，

R²是氢原子，

R⁵⁴是取代在苯环的-W⁴-的间位的被羧基取代的环丙基，

此时，

R⁶¹是氟原子，

R⁶²是氢原子；

W⁴是乙烷-1,2-二基。

（11）作为本发明的另一方式，提供（6）所述的化合物或其制药学上可接受的盐，

式［I］是下述式［I-D’］：

[化40]

上述式［I-D’］中，

R¹是氢原子，

R²是氢原子，

R⁵⁴是被羧基取代的环丙基，

此时，R⁶¹和R⁶²相同地是氢原子；

W⁴是乙烷-1,2-二基。

（12）作为本发明的另一方式，提供（1）所述的化合物或其制药学上可接受的盐，

式［I］是下述式［I-B］：

[化41]

上述式［I-B］中，

R¹是氢原子，

R²是氢原子，

L是下述式［VI-1］、式［VI-4］、或式［VI-7］所示的结构

[化42]

，

这里，环D是

（i）C_3-6环烷烃，

（ii）含氧原子的4至6元的饱和杂环、或

（iv）含氮原子的6元的饱和杂环（该含氮原子的6元的饱和杂环的氮原子可以被1个C_1-4烷基羰基取代）；

Y是式-CH₂-、式-O-、或式-CONMe-；

W²是C_2-10烷二基的情况，

这里，构成W²表示的C_2-10烷二基的碳原子之中的1个可以被氧原子替换。

（13）作为本发明的另一方式，提供（12）所述的化合物或其制药学上可接受的盐，

式［I］是下述式［I-B］：

[化43]

上述式［I-B］中，

R¹是氢原子，

R²是氢原子，

L是下述式［VI-7］所示的结构

[化44]

，

这里，环D是

（i）C₄环烷烃，或

（ii）含氧原子的4元的饱和杂环；

Y是式-CH₂-、或式-O-；

W²是庚烷-1,7-二基。

（14）作为本发明的另一方式，提供（1）所述的化合物或其制药学上可接受的盐，

式［I］是下述式［I-B］：

[化45]

上述式［I-B］中，

R¹是氢原子，

R²是氢原子，

L是式［VI-7］所示的结构

[化46]

，

这里，环D是

（i）C₄环烷烃，

（ii）含氧原子的4元的饱和杂环，或

（iii）含硫原子的4元的饱和杂环（该含硫原子的4元的饱和杂环的硫原子被2个氧代基取代），

Y是式-CH₂-或式-O-，

W²是庚烷-1,7-二基。

（15）作为本发明的另一方式，提供（1）～（5）中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其为以下所示：

[化47]

[化48]

。

（16）作为本发明的另一方式，提供（1）～（6）中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其为以下所示：

[化49]

。

（17）作为本发明的另一方式，提供（1）～（6）中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其为以下所示：

[化50]

。

（18）作为本发明的另一方式，

提供（1）～（6）中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其为以下所示：

[化51]

。

（19）作为本发明的另一方式，

[化52]

。

（20）作为本发明的另一方式，

[化53]

。

（21）作为本发明的另一方式，

[化54]

。

（22）作为本发明的另一方式，

[化55]

。

（23）作为本发明的另一方式，

[化56]

。

（24）作为本发明的另一方式，

[化57]

。

（25）作为本发明的另一方式，

[化58]

。

（26）作为本发明的另一方式，

[化59]

。

（27）作为本发明的另一方式，

[化60]

。

（28）作为本发明的另一方式，

[化61]

。

（29）作为本发明的另一方式，

提供（1）所示的化合物或其制药学上可接受的盐，其为以下所示：

[化62]

，

，

，

，

，

，

，

，

，

。

（30）作为本发明的另一方式，

提供（1）所述的化合物或其制药学上可接受的盐其为以下所示：

[化63]

。

（31）作为本发明的另一方式，

[化64]

。

（32）作为本发明的另一方式，

[化65]

。

（33）作为本发明的另一方式，

[化66]

。

（34）作为本发明的另一方式，

[化67]

。

（35）作为本发明的另一方式，

[化68]

。

（36）作为本发明的另一方式，

[化69]

。

（37）作为本发明的另一方式，

[化70]

。

（38）作为本发明的另一方式，

[化71]

。

（39）作为本发明的另一方式，

[化72]

。

（40）作为本发明的另一方式，

提供含有（1）～（39）中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐作为有效成分的药物。

（41）作为本发明的另一方式，

提供含有（1）～（39）中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐作为有效成分的20-HETE产生酶抑制剂。

（42）作为本发明的另一方式，

提供含有（1）～（39）中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐作为有效成分的多发性肾囊肿的预防或改善剂。

发明效果

本发明的化合物（以下，有时也记为“本发明化合物”）具有抑制产生20-HETE的酶的作用。

具体实施方式

本发明提供具有抑制产生20-HETE的酶的作用的上述式［I］所示的化合物或其制药学上可接受的盐。

以下进一步详细说明本发明的化合物，但本发明并不限于例示的那些。

本说明书中，“羧基的α位的亚甲基部分”与羧基的α位的碳原子含义相同。此外，相同地，“羧基甲基的亚甲基部分”、“羧基甲氧基的亚甲基部分”分别与羧基甲基的甲基的碳原子、羧基甲氧基的甲氧基的碳原子含义相同。

“卤素原子”表示氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。

“C_1-4烷基”表示具有1～4个碳原子的直链状或支链状的烷基。可举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。

“卤代C_1-4烷基”表示被卤素原子取代的具有1～4个碳原子的直链状或支链状的烷基。卤素原子的优选的取代数目是1～5个，优选的卤素原子是氟原子。可举出例如单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、1,1-二氟乙基、2-氟乙基、2-氟-2-甲基丙基、2,2-二氟丙基、1-氟-2-甲基丙烷-2-基、1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-基、2,2,2-三氟-1-甲基乙基等。

“C_2-4烯基”表示具有2至4个碳原子的直链状或支链状的烯基。可举出例如乙烯基、（E）-丙-1-烯-1-基、（Z）-丙-1-烯-1-基、丙-2-烯-1-基、（Z）-丁-2-烯-1-基等。

“C_3-6环烷烃”表示具有3～6个碳原子的烃的环。可举出环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷。

“C_3-6环烷基”表示具有3～6个碳原子的环状的烷基。可举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基。

“芳基”表示具有6～14个碳原子的单环式芳香族烃基或稠合多环式芳香族烃基。可举出例如苯基、萘基、蒽基等。

此外，芳基被部分饱和的基团也包含在“芳基”中。“芳基被部分饱和的基团”表示具有6～14个碳原子的单环式芳香族烃基或稠合多环式芳香族烃基被部分饱和的稠合多环式杂环基。可举出例如二氢茚基等。

“饱和杂环”表示选自氧原子、硫原子和氮原子中的相同或不同的1个以上的原子与1～7个碳原子组成的3～8元的单环式饱和杂环基。可举出例如氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡喃、氧杂环庚烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、硫杂环丁烷、四氢噻吩基、四氢噻喃、哌嗪、吡唑烷、吗啉、哌嗪、硫代吗啉、1,3-噁嗪烷（oxadinane）、异噻唑烷等。

“饱和杂环基”表示选自氧原子、硫原子和氮原子中的相同或不同的1个以上的原子与1～7个碳原子组成的3～8元的单环式饱和杂环基。可举出例如氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氧杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、硫杂环丁烷基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、哌嗪基、吡唑烷基、吗啉基、哌嗪基、硫代吗啉基、1,3-噁嗪烷基、异噻唑烷基等。

“含氧原子的4至6元的饱和杂环”表示由1个氧原子与3～5个碳原子组成的4～6元的单环式饱和杂环。可举出例如氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡喃等。

“含氧原子的4至6元的饱和杂环基”表示由1个氧原子与3～5个碳原子组成的4～6元的单环式饱和杂环基。可举出例如氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基等。

“含硫原子的4至6元的饱和杂环”表示由1个硫原子与3～5个碳原子组成的4～6元的单环式饱和杂环。可举出例如硫杂环丁烷、四氢噻吩、四氢噻喃等。

“含硫原子的4至6元的饱和杂环基”表示由1个硫原子与3～5个碳原子组成的4～6元的单环式饱和杂环基。可举出例如硫杂环丁烷基、四氢噻吩基、四氢噻喃基等。

“含氮原子的4至6元的饱和杂环”表示由1个氮原子与3～5个碳原子组成，进一步还可以含有选自氮原子、氧原子、和硫原子中的1个杂原子的4～6元的单环式饱和杂环。可举出例如氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉等。

“含氮原子的4至6元的饱和杂环基”表示由1个氮原子与3～5个碳原子组成，进一步还可以含有选自氮原子、氧原子、和硫原子中的1个杂原子的4～6元的单环式饱和杂环基。可举出例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基等。

“杂芳基”表示选自氧原子、硫原子和氮原子的相同或不同的1个以上的原子与1～6个碳原子形成的5～7元的单环式芳香族杂环基或者选自氧原子、硫原子和氮原子中的相同或不同的1个以上的原子与1～13个碳原子形成的由9～14个原子构成的稠合多环式芳香族杂环基。可举出例如咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、吲哚基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基等。

此外，杂芳基被部分饱和的基团也包含在“杂芳基”中。“杂芳基被部分饱和的基团”表示选自氧原子、硫原子和氮原子中的相同或不同的1个以上的原子与1～6个碳原子形成的5～7元的部分饱和的单环式杂环基或者选自氧原子、硫原子和氮原子中的相同或不同的1个以上的原子与1～13个碳原子形成的由9～14个原子构成的部分饱和的稠合多环式杂环基。可举出例如噁唑烷基、噻唑啉基、二氢吡啶基、二氢苯并呋喃基、色满基、二氢吡喃并吡啶基、二氢呋喃并吡啶基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢苯并二噁英基、四氢三唑并氮杂卓基等。

“C_1-4烷氧基”表示具有1～4个碳原子的直链状或支链状的烷氧基。可举出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基。

“单C_1-4烷基氨基”表示具有1个前述“C_1-4烷基”作为取代基的氨基。可举出甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、异丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基。

“二（C_1-4烷基）氨基”表示具有2个相同或不同的前述“C_1-4烷基”作为取代基的氨基。可举出例如二甲基氨基、二乙基氨基、二（正丙基）氨基、二（异丙基）氨基、乙基甲基氨基、甲基（正丙基）氨基等。

“C_1-4烷基羰基”表示前述“C_1-4烷基”与羰基结合而成的基团。可举出乙酰基、乙基羰基、正丙基羰基、异丙基羰基、正丁基羰基、异丁基羰基、仲丁基羰基、叔丁基羰基。

“饱和杂环基羰基”表示前述“饱和杂环基”与羰基结合而成的基团。可举出例如氧杂环丁烷基羰基、四氢呋喃基羰基、四氢吡喃基羰基、氧杂环庚烷基羰基、氮杂环丁烷基羰基、吡咯烷基羰基、哌啶基羰基、氮杂环庚烷基羰基、四氢噻喃基羰基、吗啉基羰基、哌嗪基羰基、硫代吗啉基羰基、异噻唑烷基羰基等。

“含氧原子的4至6元的饱和杂环基羰基”表示前述“含氧原子的4至6元的饱和杂环基”与羰基结合而成的基团。

可举出例如氧杂环丁烷基羰基、四氢呋喃基羰基、四氢吡喃基羰基等。

“含氮原子的4至6元的饱和杂环基羰基”表示前述“含氮原子的4至6元的饱和杂环基”与羰基结合而成的基团。可举出例如氮杂环丁烷基羰基、吡咯烷基羰基、哌啶基羰基、氮杂环庚烷基羰基、吗啉基羰基、哌嗪基羰基、硫代吗啉基羰基、异噻唑烷基羰基等。

“C_1-4烷基磺酰基”表示前述“C_1-4烷基”与磺酰基结合而成的基团。可举出例如甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、叔丁基磺酰基。

“C_1-4烷基磺酰基氧基”表示前述“C_1-4烷基磺酰基”与氧原子结合而成的基团。可举出甲基磺酰基氧基、乙基磺酰基氧基、正丙基磺酰基氧基、异丙基磺酰基氧基、正丁基磺酰基氧基、异丁基磺酰基氧基、仲丁基磺酰基氧基、叔丁基磺酰基氧基。

“饱和杂环基磺酰基”表示前述“饱和杂环基”与磺酰基结合而成的基团。可举出例如氮杂环丁烷基磺酰基、吡咯烷基磺酰基、哌啶基磺酰基、吗啉基磺酰基等。

“含氮原子的4至6元的饱和杂环基磺酰基”表示前述“含氮原子的4至6元的饱和杂环基”与磺酰基结合而成的基团。可举出例如氮杂环丁烷基磺酰基、吡咯烷基磺酰基、哌啶基磺酰基、吗啉基磺酰基、哌嗪基磺酰基、硫代吗啉基磺酰基、异噻唑烷基磺酰基等。

“C_1-4烷基磺酰基氨基”表示具有1个前述“C_1-4烷基磺酰基”作为取代基的氨基。可举出甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基、正丙基磺酰基氨基、异丙基磺酰基氨基、正丁基磺酰基氨基、异丁基磺酰基氨基、仲丁基磺酰基氨基、叔丁基磺酰基氨基。

“C_1-4烷基磺酰基（C_1-4烷基）氨基”表示分别具有1个前述“C_1-4烷基磺酰基”与前述“C_1-4烷基”作为取代基的氨基。可举出例如甲基磺酰基（甲基）氨基、甲基磺酰基（乙基）氨基、乙基磺酰基（甲基）氨基、正丙基磺酰基（甲基）氨基、异丙基磺酰基（甲基）氨基、正丁基磺酰基（甲基）氨基、异丁基磺酰基（甲基）氨基、仲丁基磺酰基（甲基）氨基、叔丁基磺酰基（甲基）氨基。

“C_1-4烷基磺酰基氨基羰基”表示前述“C_1-4烷基磺酰基氨基”与羰基结合而成的基团。可举出甲基磺酰基氨基羰基、乙基磺酰基氨基羰基、正丙基磺酰基氨基羰基、异丙基磺酰基氨基羰基、正丁基磺酰基氨基羰基、异丁基磺酰基氨基羰基、仲丁基磺酰基氨基羰基、叔丁基磺酰基氨基羰基。

“C_1-4烷基磺酰基（C_1-4烷基）氨基羰基”表示前述“C_1-4烷基磺酰基（C_1-4烷基）氨基”与羰基结合而成的基团。可举出例如甲基磺酰基（甲基）氨基羰基、甲基磺酰基（乙基）氨基羰基、乙基磺酰基（甲基）氨基羰基、正丙基磺酰基（甲基）氨基羰基、异丙基磺酰基（甲基）氨基羰基、正丁基磺酰基（甲基）氨基羰基、异丁基磺酰基（甲基）氨基羰基、仲丁基磺酰基（甲基）氨基羰基、叔丁基磺酰基（甲基）氨基羰基。

“C_1-4烷氧基羰基”表示前述“C_1-4烷氧基”与羰基结合而成的基团。可举出甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基。

“单C_1-4烷基氨基羰基”表示前述“单C_1-4烷基氨基”与羰基结合而成的基团。可举出甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、正丙基氨基羰基、异丙基氨基羰基、正丁基氨基羰基、异丁基氨基羰基、仲丁基氨基羰基、叔丁基氨基羰基。

“二（C_1-4烷基）氨基羰基”表示前述“二（C_1-4烷基）氨基”与羰基结合而成的基团。可举出例如二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基、二（正丙基）氨基羰基、二（异丙基）氨基羰基、乙基甲基氨基羰基、甲基（正丙基）氨基羰基等。

“C_3-6环烷基氨基羰基”表示具有1个前述“C_3-6环烷基”作为取代基的氨基与羰基结合而成的基团。可举出环丙基氨基羰基、环丁基氨基羰基、环戊基氨基羰基、环己基氨基羰基。

“饱和杂环基氨基羰基”表示具有1个前述“饱和杂环基”作为取代基的氨基与羰基结合而成的基团。可举出例如氧杂环丁烷基氨基羰基、四氢呋喃基氨基羰基、四氢吡喃基氨基羰基、氧杂环庚烷基氨基羰基、氮杂环丁烷基氨基羰基、吡咯烷基氨基羰基、哌啶基氨基羰基、氮杂环庚烷基氨基羰基、四氢噻喃基氨基羰基、吗啉基氨基羰基、哌嗪基氨基羰基、硫代吗啉基氨基羰基等。

“含氧原子的4至6元的饱和杂环基氨基羰基”表示具有1个前述“含氧原子的4至6元的饱和杂环基”作为取代基的氨基与羰基结合而成的基团。可举出例如氧杂环丁烷基氨基羰基、四氢呋喃基氨基羰基、四氢吡喃基氨基羰基等。

“单C_1-4烷基氨基磺酰基”表示前述“单C_1-4烷基氨基”与磺酰基结合而成的基团。可举出甲基氨基磺酰基、乙基氨基磺酰基、正丙基氨基磺酰基、异丙基氨基磺酰基、正丁基氨基磺酰基、异丁基氨基磺酰基、仲丁基氨基磺酰基、叔丁基氨基磺酰基。

“二（C_1-4烷基）氨基磺酰基”表示前述“二（C_1-4烷基）氨基”与磺酰基结合而成的基团。可举出例如二甲基氨基磺酰基、二乙基氨基磺酰基、二（正丙基）氨基磺酰基、二（异丙基）氨基磺酰基、乙基甲基氨基磺酰基、甲基（正丙基）氨基磺酰基等。

“氧代基”表示氧原子通过双键而取代的取代基（＝O）。因此，氧代基取代于碳原子的情况则与该碳原子一起形成羰基，1个氧代基取代于1个硫原子的情况则与该硫原子一起形成亚磺酰基，2个氧代基取代于1个硫原子的情况则与该硫原子一起形成磺酰基。

本发明中，作为氧代基取代于饱和杂环基时的氧代基取代的饱和杂环基的具体例，可举出2-氧代吡咯烷基、2-氧代哌啶基、2-氧代哌嗪基、3-氧代哌嗪基、1,1-二氧化四氢噻吩基、1-氧化四氢-2H-噻喃基、1,1-二氧化四氢-2H-噻喃基、1,1-二氧化异噻唑烷基、2-氧代-1,3-噁唑烷基、2-氧代-1,3-噁嗪烷基、6-氧代-1,6-二氢吡啶基、6-氧代-1,1-二氢哒嗪基、1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉基-7-基等。

“C_1-3烷二基”表示从具有1～3个碳原子的烷基除去1个氢原子而成的2价烃基。可举出甲烷二基、乙烷-1,1-二基、乙烷-1,2-二基、丙烷-1,1-二基、丙烷-1,2-二基、丙烷-1,3-二基、丙烷-2,2-二基。

“C_2-6烷二基”表示从具有2～6个碳原子的烷基除去1个氢原子而成的2价烃基。可举出例如乙烷-1,1-二基、乙烷-1,2-二基、丙烷-1,3-二基、丁烷-1,4-二基、戊烷-1,5-二基、己烷-1,6-二基等。

“C_3-7烷二基”表示从具有3～7个碳原子的烷基除去1个氢原子而成的2价烃基。可举出例如丙烷-1,3-二基、丁烷-1,4-二基、戊烷-1,5-二基、己烷-1,6-二基、庚烷-1,7-二基等。

“C_4-5烷二基”表示从具有4或5个碳原子的烷基除去1个氢原子而成的2价烃基。可举出例如丁烷-1,4-二基、戊烷-1,5-二基等。

“C_4-8烷二基”表示从具有4～8个碳原子的烷基除去1个氢原子而成的2价烃基。可举出例如丁烷-1,4-二基、戊烷-1,5-二基、己烷-1,6-二基、庚烷-1,7-二基、辛烷-1,8-二基、3,3-二甲基-丙烷-1,3-二基等。

“C_4-10烷二基”表示从具有4～10个碳原子的烷基除去1个氢原子而成的2价烃基。可举出例如丁烷-1,4-二基、戊烷-1,5-二基、己烷-1,6-二基、庚烷-1,7-二基、辛烷-1,8-二基、壬烷-1,9-二基、癸烷-1,10-二基、3,3-二甲基-丙烷-1,3-二基、8,8-二甲基-辛烷-1,8-二基等。

“C_5-10烷二基”表示从具有5～10个碳原子的烷基除去1个氢原子而成的2价烃基。可举出例如戊烷-1,5-二基、己烷-1,6-二基、庚烷-1,7-二基、辛烷-1,8-二基、壬烷-1,9-二基、癸烷-1,10-二基、3,3-二甲基-丙烷-1,3-二基、8,8-二甲基-辛烷-1,8-二基等。

“苄基系保护基”表示可取代有苯基的苄基、或可取代有亚甲基的苄基，并且表示保护官能团的基团。可举出例如苄基、4-甲氧基苄基等。

此外，作为被苄基系保护基保护的官能团，可举出例如羟基、羧基等。

应予说明，保护羟基时，有时还将该基团称为“苄基醚系保护基”。相同地，保护羧基时，有时还将该基团称为“苄基酯系保护基”。

“缩醛系保护基”表示与羟基一起形成缩醛结构并保护官能团的基团。可举出例如甲氧基甲基、四氢吡喃基。

此外，作为被缩醛系保护基保护的官能团，可举出例如羟基等。

“甲硅烷基系保护基”表示被选自烷基和芳基中的3个基团取代的甲硅烷基，并且表示保护官能团的基团。可举出例如三甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等。

此外，作为被甲硅烷基系保护基保护的官能团，可举出例如羟基等。

本发明的化合物的一个优选的方式如下所述。

下述式［II］所示的结构之中，

[化73]

优选的结构是下述式组［III］所示的结构中的任一者

[化74]

，

更优选的结构是下述式［III-1］所示的结构

[化75]

。

优选的R¹是氢原子、氯原子、或甲基，

更优选的R¹是氢原子或氯原子，

进一步优选的R¹是氢原子。

优选的R²是氢原子、氟原子、或甲基，

更优选的R²是氢原子或氟原子，

进一步优选的R²是氢原子。

优选的R³是氢原子。

优选的R⁴是氢原子。

优选的R⁵如下所述。

（A）

R⁵为式［IV-1］所示的结构时，

优选的R⁵¹是下述式组［V’］所示的结构中的任一者

[化76]

；

优选的W¹是C_4-10烷二基；

（B）

R⁵为式［IV-2］所示的结构时，

优选的R⁵²是羧基；

优选的L是下述式组［VI’］所示的结构中的任一者

[化77]

，

这里，优选的环D是

（i）C_3-6环烷烃，

（ii）含氧原子的4至6元的饱和杂环，或

优选的Y是式-CH₂-、式-CMe₂-、式-O-、式-NHCO-、式-CONH-、或式-CONMe-；

优选的W²是C_2-8烷二基，

（C）

R⁵为式［IV-3］所示的结构时，

优选的R⁵³是羧基、羧基甲基、或羧基甲氧基，

优选的环B是下述式组［VIII］所示的结构中的任一者

[化78]

；

优选的W³是C_4-8烷二基、或式-SO₂-W³³-；

这里，优选的W³³是C_3-7烷二基；

（D）

R⁵为式［IV-4］所示的结构时，

优选的环C是

（a）C_3-6环烷基，

（b）含氮原子的4至6元的饱和杂环基，

（c）苯基，

（d）吡啶基，

（e）吡唑基，

（g）四氢萘基，

（h）色满基，

（j）吲唑基，

（k）四氢异喹啉基，

（m）2-氧代四氢异喹啉基，

（n）下述式［IX-1］所示的结构，

（p）下述式［IX-2］所示的结构，

（q）下述式［IX-3］所示的结构，或

（r）下述式［IX-4］所示的结构

[化79]

；

这里，

（a）环C为C_3-6环烷基时，

优选的R⁵⁴是

（i）羧基，或

（iv）被羧基取代的C_1-4烷基；

此时，优选的R⁶¹和R⁶²是氢原子；

（b）环C为含氮原子的4至6元的饱和杂环基时，

优选的R⁵⁴是

（i）被羧基取代的C_1-4烷基羰基（该被羧基取代的C_1-4烷基羰基的羧基的α位为亚甲基部分时，该亚甲基部分可被丙烷-2,2-二基或环戊烷-1,1-二基替换），

（ii）被氨磺酰基取代的C_1-4烷基羰基，

（iii）被C_1-4烷基磺酰基氨基取代的C_1-4烷基羰基，

（iv）被羧基取代的苯基甲基羰基，

（v）被氨磺酰基取代的苯基羰基，

（vi）被氧代基取代的二氢吡啶基羰基，

（vii）被羧基取代的苯基磺酰基，

（viii）被羧基取代的单C_1-4烷基氨基羰基（该被羧基取代的单C_1-4烷基氨基羰基的羧基的α位为亚甲基部分时，该亚甲基部分可被丙烷-2,2-二基替换），或

（x）被羧基取代的下述式［X-2］所示的结构

[化80]

；

此时，优选的R⁶¹和R⁶²是氢原子；

（c）环C为苯基时，

优选的R⁵⁴是

（i）羧基，

（ii）氨甲酰基，

这里，该苯基可以被1个单C_1-4烷基氨基磺酰基取代），

（vii）C_1-4烷基磺酰基氨基，

（viii）C_1-4烷基磺酰基氨基羰基，

（ix）C_1-4烷基磺酰基（C_1-4烷基）氨基羰基，

（xi）被甲基磺酰基氨基羰基取代的C_1-4烷基，

（xii）被三氟甲基磺酰基氨基取代的C_1-4烷基，

（xiii）被甲基磺酰基（甲基）氨基羰基取代的C_1-4烷基，

（xviii）被羧基取代的卤代C_1-4烷基，

（xix）被羧基取代的C_2-4烯基，

（xx）被二（C_1-4烷基）氨基羰基取代的C_2-4烯基，

（xxi）被羧基取代的C_3-6环烷基，

（xxii）被二（C_1-4烷基）氨基羰基取代的C_3-6环烷基，

（xxiii）被羧基取代的含氮原子的4至6元的饱和杂环基，

（xxiv）被羧基取代的苯基，

（xxv）被羧基取代的吡啶基，

（xxvi）被羧基取代的吡唑基，

（xxvii）被羧基甲基取代的吡唑基，

（xxviii）被羧基取代的嘧啶基，

（xxix）被羧基取代的吡嗪基，

（xxx）被羧基甲基取代的2-氧代二氢吡啶基，

（xxxii）被羧基取代的苯基C_1-4烷基氨基羰基，

[化81]

（xxxv）被羧基取代的C_3-6环烷基氨基羰基，

（xxxviii）被羧基取代的下述式［XI-1］所示的结构，

（xxxix）被羧基取代的下述式［XI-2］所示的结构，

（xxxx）被羧基取代的下述式［XI-3］所示的结构，

（xxxxiii）被羧基取代的下述式［XI-6］所示的结构，

[化82]

（xxxxix）羟基，

（xxxxx）C_1-4烷基磺酰基氧基，

（xxxxxi）被羟基取代的C_1-4烷基，

（xxxxxii）被羟基取代的卤代C_1-4烷基，

（xxxxxiii）被羟基取代的C_1-4烷基磺酰基，

（xxxxxv）被羟基取代的含氮原子的4至6元的饱和杂环基（该被羟基取代的含氮原子的4至6元的饱和杂环基的氮原子可以被选自C_1-4烷基羰基、C_1-4烷氧基羰基、和二（C_1-4烷基）氨基羰基中的1个基团取代）；

此时，优选的R⁶¹和R⁶²独立地为氢原子、氟原子、氯原子、甲基、甲氧基、或甲基磺酰基；

（d）环C为吡啶基时，

优选的R⁵⁴是

（i）羧基，

（ii）氨甲酰基，

（vi）被羧基取代的含氮原子的4至6元的饱和杂环基羰基（该被羧基取代的含氮原子的4至6元的饱和杂环基羰基的含氮原子的4至6元的饱和杂环基可以被1个氟原子取代）；

此时，优选的R⁶¹和R⁶²是氢原子；

（e）环C为吡唑基时，

优选的R⁵⁴是羧基；

此时，优选的R⁶¹和R⁶²是氢原子；

（g）环C为四氢萘基时，

优选的R⁵⁴是羧基；

此时，优选的R⁶¹和R⁶²是氢原子；

（h）环C为色满基时，

R⁵⁴为羧基；

此时，R⁶¹和R⁶²为氢原子；

（j）环C为吲唑基时，

优选的R⁵⁴是被羧基取代的C_1-4烷基；

此时，优选的R⁶¹和R⁶²是氢原子；

（k）环C为四氢异喹啉基时，

优选的R⁵⁴是被羧基取代的C_1-4烷基羰基，

这里，该被羧基取代的C_1-4烷基羰基的羧基的α位为亚甲基部分时，该亚甲基部分可被丙烷-2,2-二基替换；

此时，优选的R⁶¹和R⁶²是氢原子；

（m）环C为2-氧代四氢异喹啉基时，

优选的R⁵⁴是被羧基取代的C_1-4烷基，

这里，该被羧基取代的C_1-4烷基的羧基的α位为亚甲基部分时，该亚甲基部分可被丙烷-2,2-二基替换；

此时，优选的R⁶¹和R⁶²是氢原子；

（n）环C为前述式［IX-1］所示的结构时，

优选的R⁵⁴是

（i）羧基，

（ii）被C_1-4烷基磺酰基氨基取代的C_1-4烷基，或

（iii）被C_1-4烷基磺酰基（C_1-4烷基）氨基取代的C_1-4烷基；

此时，优选的R⁶¹和R⁶²是氢原子；

（p）环C为前述式［IX-2］所示的结构时，

优选的R⁵⁴是

（i）羧基，或

（ii）被羧基取代的C_1-4烷基；

此时，优选的R⁶¹和R⁶²是氢原子；

（q）环C为前述式［IX-3］所示的结构时，

优选的R⁵⁴是羧基；

此时，优选的R⁶¹和R⁶²是氢原子；

（r）环C为前述式［IX-4］所示的结构时，

优选的R⁵⁴是羧基；

此时，优选的R⁶¹和R⁶²是氢原子；

优选的W⁴是C_1-3烷二基、或式-O-CH₂CH₂-。

本发明的化合物的另一优选的方式如下所述。

上述式［I］中，

R¹、R²、R³、R⁴、和环A的优选的方式如前所述。

另一优选的R⁵如下所述。

（A）

R⁵为式［IV-1］所示的结构时，

另一优选的R⁵¹是下述式组［V”］所示的结构中的任一者

[化83]

；

另一优选的W¹是C_4-10烷二基；

（B）

R⁵为式［IV-2］所示的结构时，

另一优选的R⁵²是羧基；

另一优选的L是下述式组［VI’］所示的结构中的任一者

[化84]

，

这里，另一优选的环D是

（i）C_3-6环烷烃，

（ii）含氧原子的4至6元的饱和杂环，或

另一优选的Y是式-CH₂-、式-CMe₂-、式-O-、式-NHCO-、式-CONH-、或式-CONMe-；

另一优选的W²是C_2-8烷二基，

（C）

R⁵为式［IV-3］所示的结构时，

另一优选的R⁵³是羧基、羧基甲基、或羧基甲氧基，

另一优选的环B是下述式组［VIII］所示的结构中的任一者

[化85]

；

另一优选的W³是C_4-8烷二基、或式-SO₂-W³³-；

这里，另一优选的W³³是C_3-7烷二基；

（D）

R⁵为式［IV-4］所示的结构时，

另一优选的环C是

（a）C_3-6环烷基，

（b）含氮原子的4至6元的饱和杂环基，

（c）苯基，

（d）吡啶基，

（e）吡唑基，

（g）四氢萘基，

（h）色满基，

（j）吲唑基，

（n）下述式［IX-1］所示的结构，

（p）下述式［IX-2］所示的结构，

（q）下述式［IX-3］所示的结构，或

（r）下述式［IX-4］所示的结构

[化86]

；

这里，

（a）环C为C_3-6环烷基时，

另一优选的R⁵⁴是

（i）羧基，或

（iv）被羧基取代的C_1-4烷基；

此时，另一优选的R⁶¹和R⁶²是氢原子；

（b）环C为含氮原子的4至6元的饱和杂环基时，

另一优选的R⁵⁴是

（i）被羧基取代的C_1-4烷基羰基（该被羧基取代的C_1-4烷基羰基的羧基的α位为亚甲基部分时，该亚甲基部分可被环戊烷-1,1-二基替换），

（ii）被氨磺酰基取代的C_1-4烷基羰基，

（iv）被羧基取代的苯基甲基羰基，

（v）被氨磺酰基取代的苯基羰基，

（vi）被氧代基取代的二氢吡啶基羰基，

（vii）被羧基取代的苯基磺酰基，

（x）被羧基取代的下述式［X-2］所示的结构

[化87]

；

此时，另一优选的R⁶¹和R⁶²是氢原子；

（c）环C为苯基时，

另一优选的R⁵⁴是

（i）羧基，

（ii）氨甲酰基，

（iv）单C_1-4烷基氨基磺酰基，

这里，该苯基可以被1个单C_1-4烷基氨基磺酰基取代），

（vii）C_1-4烷基磺酰基氨基，

（viii）C_1-4烷基磺酰基氨基羰基，

（ix）C_1-4烷基磺酰基（C_1-4烷基）氨基羰基，

（xi）被甲基磺酰基氨基羰基取代的C_1-4烷基，

（xii）被三氟甲基磺酰基氨基取代的C_1-4烷基，

（xiii）被甲基磺酰基（甲基）氨基羰基取代的C_1-4烷基，

（xviii）被羧基取代的卤代C_1-4烷基，

（xix）被羧基取代的C_2-4烯基，

（xx）被二（C_1-4烷基）氨基羰基取代的C_2-4烯基，

（xxi）被羧基取代的C_3-6环烷基，

（xxii）被二（C_1-4烷基）氨基羰基取代的C_3-6环烷基，

（xxiii）被羧基取代的含氮原子的4至6元的饱和杂环基，

（xxiv）被羧基取代的苯基，

（xxv）被羧基取代的吡啶基，

（xxvi）被羧基取代的吡唑基，

（xxvii）被羧基甲基取代的吡唑基，

（xxviii）被羧基取代的嘧啶基，

（xxix）被羧基取代的吡嗪基，

（xxx）被羧基甲基取代的2-氧代二氢吡啶基，

（xxxii）被羧基取代的苯基C_1-4烷基氨基羰基，

[化88]

（xxxv）被羧基取代的C_3-6环烷基氨基羰基，

（xxxviii）被羧基取代的下述式［XI-1］所示的结构，

（xxxix）被羧基取代的下述式［XI-2］所示的结构，

（xxxx）被羧基取代的下述式［XI-3］所示的结构，

（xxxxiii）被羧基取代的下述式［XI-6］所示的结构，

[化89]

（xxxxix）羟基，

（xxxxx）C_1-4烷基磺酰基氧基，

（xxxxxi）被羟基取代的C_1-4烷基，

（xxxxxii）被羟基取代的卤代C_1-4烷基，

（xxxxxiii）被羟基取代的C_1-4烷基磺酰基，

此时，另一优选的R⁶¹和R⁶²独立地为氢原子、氟原子、氯原子、甲基、甲氧基、或甲基磺酰基；

（d）环C为吡啶基时，

另一优选的R⁵⁴是

（i）羧基，

（ii）氨甲酰基，

此时，另一优选的R⁶¹和R⁶²是氢原子；

（e）环C为吡唑基时，

另一优选的R⁵⁴是羧基；

此时，另一优选的R⁶¹和R⁶²是氢原子；

（g）环C为四氢萘基时，

另一优选的R⁵⁴是羧基；

此时，另一优选的R⁶¹和R⁶²是氢原子；

（h）环C为色满基时，

另一优选的R⁵⁴是羧基；

此时，另一优选的R⁶¹和R⁶²是氢原子；

（j）环C为吲唑基时，

另一优选的R⁵⁴是被羧基取代的C_1-4烷基；

此时，另一优选的R⁶¹和R⁶²是氢原子；

（n）环C为前述式［IX-1］所示的结构时，

另一优选的R⁵⁴是

（i）羧基，

（ii）被C_1-4烷基磺酰基氨基取代的C_1-4烷基，或

（iii）被C_1-4烷基磺酰基（C_1-4烷基）氨基取代的C_1-4烷基；

此时，另一优选的R⁶¹和R⁶²是氢原子；

（p）环C为前述式［IX-2］所示的结构时，

另一优选的R⁵⁴是

（i）羧基，或

（ii）被羧基取代的C_1-4烷基；

此时，另一优选的R⁶¹和R⁶²是氢原子；

（q）环C为前述式［IX-3］所示的结构时，

另一优选的R⁵⁴是羧基；

此时，另一优选的R⁶¹和R⁶²是氢原子；

（r）环C为前述式［IX-4］所示的结构时，

另一优选的R⁵⁴是羧基；

此时，另一优选的R⁶¹和R⁶²是氢原子；

另一优选的W⁴是C_1-3烷二基、或式-O-CH₂CH₂-。

此时，更优选的R⁵是

（A）

R⁵为式［IV-1］所示的结构时，

更优选的R⁵¹是下述式组［V”］所示的结构中的任一者

[化90]

；

更优选的W¹是C_4-5烷二基；

（B）

R⁵为式［IV-2］所示的结构时，

更优选的R⁵²是羧基；

更优选的L是下述式组［VI’］所示的结构中的任一者

[化91]

；

这里，更优选的环D是

（i）C_4-6环烷烃，

（ii）含氧原子的6元的饱和杂环，或

（iv）含氮原子的5至6元的饱和杂环（该含氮原子的5至6元的饱和杂环的氮原子被C₁烷基羰基取代）；

更优选的Y是式-CH₂-、式-CMe₂-、式-O-、式-NHCO-、式-CONH-、或式-CONMe-；

更优选的W²是C_2-8烷二基，

（C）

R⁵为式［IV-3］所示的结构时，

更优选的R⁵³是羧基、羧基甲基（该羧基甲基的亚甲基部分可被丙烷-2,2-二基替换）、或羧基甲氧基（该羧基甲氧基的亚甲基部分被丙烷-2,2-二基替换）；

更优选的环B是下述式组［VIII］所示的结构中的任一者

[化92]

；

更优选的W³是C_4-6烷二基、或式-SO₂-W³³-，

这里，更优选的W³³是C₄烷二基；

（D）

R⁵为式［IV-4］所示的结构时，

更优选的环C是

（a）C_3-6环烷基，

（b）含氮原子的6元的饱和杂环基，

（c）苯基，

（d）吡啶基，

（e）吡唑基，

（g）四氢萘基，

（h）色满基，

（j）吲唑基，

（n）下述式［IX-1］所示的结构，

（p）下述式［IX-2］所示的结构，

（q）下述式［IX-3］所示的结构，或

（r）下述式［IX-4］所示的结构

[化93]

；

这里，

（a）环C为C_3-6环烷基时，

更优选的环C是C_3-6环烷基；

更优选的R⁵⁴是

（i）羧基，或

（iv）被羧基取代的C_1-2烷基；

此时，更优选的R⁶¹和R⁶²是氢原子；

（b）环C为含氮原子的4至6元的饱和杂环基时，

更优选的环C是含氮原子的6元的饱和杂环基；

更优选的R⁵⁴是

（i）被羧基取代的C_2-4烷基羰基（该被羧基取代的C_2-4烷基羰基的羧基的α位为亚甲基部分时，该亚甲基部分可被环戊烷-1,1-二基替换），

（ii）被氨磺酰基取代的C₃烷基羰基，

（iv）被羧基取代的苯基甲基羰基，

（v）被氨磺酰基取代的苯基羰基，

（vi）被氧代基取代的二氢吡啶基羰基，

（vii）被羧基取代的苯基磺酰基，

（viii）被羧基取代的单C₃烷基氨基羰基（该被羧基取代的单C₃烷基氨基羰基的羧基的α位为亚甲基部分时，该亚甲基部分被丙烷-2,2-二基替换），或

（x）被羧基取代的下述式［X-2］所示的结构

[化94]

；

此时，更优选的R⁶¹和R⁶²是氢原子；

（c）环C为苯基时，

更优选的R⁵⁴是

（i）羧基，

（ii）氨甲酰基，

（iii）单C_1-3烷基氨基羰基（该单C_1-3烷基氨基羰基的C_1-3烷基可以被1个羟基取代），

（iv）单C₁烷基氨基磺酰基，

（v）二（C₁烷基）氨基磺酰基（该二（C₁烷基）氨基磺酰基的一个C₁烷基被1个苯基取代，

这里，该苯基被1个单C₁烷基氨基磺酰基取代），

（vi）苯基氨基磺酰基（该苯基氨基磺酰基的苯基被1个氟原子取代），

（vii）C₃烷基磺酰基氨基，

（viii）C₁烷基磺酰基氨基羰基，

（ix）C₁烷基磺酰基（C₁烷基）氨基羰基，

（x）被羧基取代的C_1-4烷基（该被羧基取代的C_1-4烷基的羧基的α位为亚甲基部分时，该亚甲基部分可被乙烷-1,1-二基、丙烷-2,2-二基、环丙烷-1,1-二基、四氢吡喃-4,4-二基、或哌啶-4,4-二基替换，

这里，该哌啶-4,4-二基的氮原子被1个甲基羰基取代），

（xi）被甲基磺酰基氨基羰基取代的C_1-2烷基，

（xii）被三氟甲基磺酰基氨基取代的C₁烷基，

（xiii）被甲基磺酰基（甲基）氨基羰基取代的C_1-2烷基，

（xiv）被单C_1-3烷基氨基羰基取代的C_1-2烷基（该被单C_1-3烷基氨基羰基取代的C_1-2烷基的单C_1-3烷基氨基羰基的C_1-3烷基可以被选自羟基、C₁烷氧基、含氧原子的5元的饱和杂环基、二（C₁烷基）氨基、和含氮原子的5元的饱和杂环基羰基中的1个基团取代），

（xv）被二（C_1-2烷基）氨基羰基取代的C_1-2烷基（该二（C_1-2烷基）氨基羰基的二（C_1-2烷基）氨基的一个C_1-2烷基可以被1个羟基取代），

（xvi）被含氧原子的4元的饱和杂环基氨基羰基取代的C₂烷基，

（xvii）被含氮原子的4至6元的饱和杂环基羰基取代的C₂烷基（该被含氮原子的4至6元的饱和杂环基羰基取代的C₂烷基的含氮原子的4至6元的饱和杂环基可以被选自羟基和氟原子中的1～2个基团取代），

（xviii）被羧基取代的卤代C₁烷基，

（xix）被羧基取代的C₂烯基，

（xx）被二（C₁烷基）氨基羰基取代的C₂烯基，

（xxi）被羧基取代的C_3-6环烷基，

（xxii）被二（C₁烷基）氨基羰基取代的C₃环烷基，

（xxiii）被羧基取代的含氮原子的6元的饱和杂环基，

（xxiv）被羧基取代的苯基，

（xxv）被羧基取代的吡啶基，

（xxvi）被羧基取代的吡唑基，

（xxvii）被羧基甲基取代的吡唑基，

（xxviii）被羧基取代的嘧啶基，

（xxix）被羧基取代的吡嗪基，

（xxx）被羧基甲基取代的2-氧代二氢吡啶基，

（xxxi）被羧基取代的单C_1-3烷基氨基羰基（该被羧基取代的单C_1-3烷基氨基羰基的C_1-3烷基可以被选自苯基和苄基中的1个基团取代，

此外，这里，该被羧基取代的单C_1-3烷基氨基羰基的羧基的α位为亚甲基部分时，该亚甲基部分可被选自乙烷-1,1-二基、丙烷-2,2-二基、环丙烷-1,1-二基、环戊烷-1,1-二基、和四氢吡喃-4,4-二基中的结构替换），

（xxxii）被羧基取代的苯基C₁烷基氨基羰基，

（xxxiii）被下述式［V-6］所示的结构取代的单C₁烷基氨基羰基，

[化95]

（xxxiv）被羧基取代的二（C_1-3烷基）氨基羰基（该被羧基取代的二（C_1-3烷基）氨基羰基的羧基的α位为亚甲基部分时，该亚甲基部分可被丙烷-2,2-二基替换），

（xxxv）被羧基取代的C_4-6环烷基氨基羰基，

（xxxvi）被羧基取代的含氮原子的5至6元的饱和杂环基羰基（该含氮原子的5至6元的饱和杂环基羰基的含氮原子的5至6元的饱和杂环基可以被1个氟原子取代），

（xxxviii）被羧基取代的下述式［XI-1］所示的结构，

（xxxix）被羧基取代的下述式［XI-2］所示的结构，

（xxxx）被羧基取代的下述式［XI-3］所示的结构，

（xxxxiii）被羧基取代的下述式［XI-6］所示的结构，

[化96]

（xxxxiv）被羧基取代的C_2-4烷基磺酰基（该被羧基取代的C_2-4烷基磺酰基的羧基的α位为亚甲基部分时，该亚甲基部分可被丙烷-2,2-二基替换），

（xxxxv）被羧基取代的单C₃烷基氨基磺酰基（该被羧基取代的单C₃烷基氨基磺酰基的羧基的α位为亚甲基部分时，该亚甲基部分被丙烷-2,2-二基替换），

（xxxxvi）被羧基取代的二（C_1-3烷基）氨基磺酰基（该被羧基取代的二（C_1-3烷基）氨基磺酰基的羧基的α位为亚甲基部分时，该亚甲基部分被丙烷-2,2-二基替换），

（xxxxvii）被羧基取代的含氮原子的5至6元的饱和杂环基磺酰基（该被羧基取代的含氮原子的5至6元的饱和杂环基磺酰基的含氮原子的5至6元的饱和杂环基可以被1个氟原子取代），

（xxxxviii）被羧基取代的C₁烷氧基（该被羧基取代的C₁烷氧基的羧基的α位的亚甲基部分可被丙烷-2,2-二基替换），

（xxxxix）羟基，

（xxxxx）C₁烷基磺酰基氧基，

（xxxxxi）被羟基取代的C_1-3烷基，

（xxxxxii）被羟基取代的卤代C_2-3烷基，

（xxxxxiii）被羟基取代的C_2-4烷基磺酰基，

（xxxxxiv）被羟基取代的C_4-5环烷基（该被羟基取代的C_4-5环烷基的C_4-5环烷基可以被选自羧基和二（C₁烷基）氨基羰基中的1个基团取代），或

（xxxxxv）被羟基取代的含氮原子的4至6元的饱和杂环基（该被羟基取代的含氮原子的4至6元的饱和杂环基的氮原子被选自C₁烷基羰基、C₁烷氧基羰基、和二（C₁烷基）氨基羰基中的1个基团取代），

此时，更优选的R⁶¹和R⁶²独立地为氢原子、氟原子、氯原子、甲基、甲氧基、或甲基磺酰基；

（d）环C为吡啶基时，

更优选的R⁵⁴是

（i）羧基，

（ii）氨甲酰基，

（iii）被羧基取代的C_1-3烷基（该被羧基取代的C_1-3烷基的羧基的α位为亚甲基部分时，该亚甲基部分可被丙烷-2,2-二基替换），

（iv）被羧基取代的C₂烷氧基（该被羧基取代的C₂烷氧基的羧基的α位为亚甲基部分时，该亚甲基部分被丙烷-2,2-二基替换），

（v）被羧基取代的单C₃烷基氨基羰基（该被羧基取代的单C₃烷基氨基羰基的羧基的α位为亚甲基部分时，该亚甲基部分被丙烷-2,2-二基替换），或

（vi）被羧基取代的含氮原子的5元的饱和杂环基羰基（该被羧基取代的含氮原子的5元的饱和杂环基羰基的含氮原子的5元的饱和杂环基被1个氟原子取代），

此时，更优选的R⁶¹和R⁶²是氢原子；

（e）环C为吡唑基时，

更优选的R⁵⁴是羧基；

此时，更优选的R⁶¹和R⁶²是氢原子；

（g）环C为四氢萘基时，

更优选的R⁵⁴是羧基；

此时，更优选的R⁶¹和R⁶²是氢原子；

（h）环C为色满基时，

更优选的R⁵⁴是羧基；

此时，更优选的R⁶¹和R⁶²是氢原子；

（j）环C为吲唑基时，

更优选的R⁵⁴是被羧基取代的C₁烷基；

此时，更优选的R⁶¹和R⁶²是氢原子；

（n）环C为前述式［IX-1］所示的结构时，

更优选的R⁵⁴是

（i）羧基，

（ii）被C₁烷基磺酰基氨基取代的C₁烷基，或

（iii）被C₁烷基磺酰基（C₁烷基）氨基取代的C₁烷基；

此时，更优选的R⁶¹和R⁶²是氢原子；

（p）环C为前述式［IX-2］所示的结构时，

更优选的R⁵⁴是

（i）羧基，或

（ii）被羧基取代的C₂烷基；

此时，更优选的R⁶¹和R⁶²是氢原子；

（q）环C为前述式［IX-3］所示的结构时，

更优选的R⁵⁴是羧基；

此时，更优选的R⁶¹和R⁶²是氢原子；

（r）环C为前述式［IX-4］所示的结构时，

更优选的R⁵⁴是羧基；

此时，更优选的R⁶¹和R⁶²是氢原子；

更优选的W⁴是C_1-3烷二基、或式-O-CH₂CH₂-。

此时，一个进一步优选的R⁵如下所述。

（A）

R⁵为式［IV-1］所示的结构时，

进一步优选的R⁵¹是下述式组［V”’］所示的结构中的任一者

[化97]

；

进一步优选的W¹是丁烷-1,4-二基、或戊烷-1,5-二基；

（B）

R⁵为式［IV-2］所示的结构时，

进一步优选的R⁵²是羧基；

进一步优选的L是下述式［VI-1］、式［VI-4］、式［VI-8］、式［VI-9］、式［VI-10］、或式［VI-12］所示的结构所示的结构

[化98]

；

进一步优选的Y是式-CH₂-、式-CMe₂-、式-O-、式-NHCO-、或式-CONMe-；

进一步优选的W²是丙烷-1,3-二基、丁烷-1,4-二基、戊烷-1,5-二基、己烷-1,6-二基、庚烷-1,7-二基、或式-O-（CH₂）₆-；

（C）

R⁵为式［IV-3］所示的结构时，

进一步优选的R⁵³是羧基、羧基甲基（该羧基甲基的亚甲基部分可以被丙烷-2,2-二基替换）、或羧基甲氧基（该羧基甲氧基的亚甲基部分被丙烷-2,2-二基替换）；

进一步优选的环B是下述式［VIII-1］、式［VIII-8］、式［VIII-9］、式［VIII-11］、式［VIII-12］、式［VIII-14］、式［VIII-13］、或式［VIII-7］所示的结构

[化99]

；

进一步优选的W³是丁烷-1,4-二基、或己烷-1,6-二基；

（D）

R⁵为式［IV-4］所示的结构时，

进一步优选的环C是

（a）C_3-6环烷基，

（b）含氮原子的4至6元的饱和杂环基，

（c）苯基，

（d）吡啶基，

（g）四氢萘基，

（h）色满基，

（j）吲唑基，

（p）下述式［IX-2］所示的结构，

（q）下述式［IX-3］所示的结构，或

（r）下述式［IX-4］所示的结构

[化100]

；

这里，

（a）环C为C_3-6环烷基时，

进一步优选的环C是环丙基、环丁基、或环己基；

进一步优选的R⁵⁴是

（i）羧基，

（iv）被羧基取代的甲基、或被羧基取代的乙基；

此时，进一步优选的R⁶¹和R⁶²是氢原子；

（b）环C为含氮原子的4至6元的饱和杂环基时，

进一步优选的环C是哌啶-3-基；

进一步优选的R⁵⁴是

（vii）被羧基取代的苯基磺酰基；

此时，进一步优选的R⁶¹和R⁶²是氢原子；

（c）环C为苯基时，

进一步优选的R⁵⁴是

（i）羧基，

（ii）氨甲酰基，

（iii）正丙基氨基羰基，

（iv）甲基氨基磺酰基，

（v）二甲基氨基磺酰基（该二甲基氨基磺酰基的一个甲基被1个苯基取代，

这里，该苯基被1个甲基氨基磺酰基取代），

（vii）异丙基磺酰基氨基，

（viii）甲基磺酰基氨基羰基，

（x）被羧基取代的甲基（该被羧基取代的甲基的羧基的α位的亚甲基部分可以被乙烷-1,1-二基、丙烷-2,2-二基、环丙烷-1,1-二基、四氢吡喃-4,4-二基、或哌啶-4,4-二基替换，

这里，该哌啶-4,4-二基的氮原子被1个甲基羰基取代）、被羧基取代的乙基、被羧基取代的正丙基、被羧基取代的正丁基，

（xii）被三氟甲基磺酰基氨基取代的甲基，

（xv）被二甲基氨基羰基取代的乙基，

（xvi）被氧杂环丁烷基氨基羰基取代的乙基，

（xviii）被羧基取代的卤代甲基，

（xix）被羧基取代的乙烯基，

（xxi）被羧基取代的环丙基、被羧基取代的环己基，

（xxii）被二甲基氨基羰基取代的环丙基，

（xxiii）被羧基取代的哌啶基，

（xxiv）被羧基取代的苯基，

（xxv）被羧基取代的吡啶基，

（xxvi）被羧基取代的吡唑基，

（xxvii）被羧基甲基取代的吡唑基，

（xxviii）被羧基取代的嘧啶基，

（xxix）被羧基取代的吡嗪基，

（xxx）被羧基甲基取代的2-氧代二氢吡啶基，

（xxxii）被羧基取代的苯基甲基氨基羰基，

[化101]

（xxxiv）被羧基取代的乙基（甲基）氨基羰基，

（xxxv）被羧基取代的环丁基氨基羰基，

（xxxviii）被羧基取代的下述式［XI-1］所示的结构，

（xxxix）被羧基取代的下述式［XI-2］所示的结构，

[化102]

（xxxxix）羟基，

（xxxxxi）被羟基取代的异丙基，

（xxxxxiv）被羟基取代的环丁基（该被羟基取代的环丁基的环丁基可以被1个羧基取代）、被羟基取代的环戊基；

此时，进一步优选的R⁶¹和R⁶²独立地为氢原子、氟原子、甲基、甲氧基、或甲基磺酰基；

（d）环C为吡啶基时，

进一步优选的环C是吡啶-2-基或吡啶-4-基；

进一步优选的R⁵⁴是

（i）羧基，

此时，进一步优选的R⁶¹和R⁶²是氢原子；

（g）环C为四氢萘基时，

进一步优选的环C是下述式［XII-1］、式［XII-2］、或式［XII-3］所示的结构

[化103]

；

进一步优选的R⁵⁴是羧基；

此时，进一步优选的R⁶¹和R⁶²是氢原子；

（h）环C为色满基时，

进一步优选的环C是下述式［XIII-1］或式［XIII-2］所示的结构

[化104]

；

进一步优选的R⁵⁴是羧基；

此时，进一步优选的R⁶¹和R⁶²是氢原子；

（j）环C为吲唑基时，

进一步优选的R⁵⁴是被羧基取代的甲基；

此时，进一步优选的R⁶¹和R⁶²是氢原子；

（p）环C为前述式［IX-2］所示的结构时，

进一步优选的R⁵⁴是

（i）羧基，或

（ii）被羧基取代的乙基；

此时，进一步优选的R⁶¹和R⁶²是氢原子；

（q）环C为前述式［IX-3］所示的结构时，

进一步优选的R⁵⁴是羧基；

此时，进一步优选的R⁶¹和R⁶²是氢原子；

（r）环C为前述式［IX-4］所示的结构时，

进一步优选的R⁵⁴是羧基；

此时，进一步优选的R⁶¹和R⁶²是氢原子；

进一步优选的W⁴是甲烷二基、乙烷-1,2-二基、丙烷-1,3-二基、或式-O-CH₂CH₂-。

此时，另一进一步优选的R⁵如下所述。

（A）

R⁵为式［IV-1］所示的结构时，

进一步优选的R⁵¹是下述式［V-6］所示的结构

[化105]

；

进一步优选的W¹是丁烷-1,4-二基；

（B）

R⁵为式［IV-2］所示的结构时，

进一步优选的R⁵²是羧基；

进一步优选的L是下述式［VI-1］、式［VI-4］、式［VI-8］、式［VI-9］、或式［VI-10］所示的结构

[化106]

；

进一步优选的Y是式-CH₂-、式-O-、或式-CONMe-；

进一步优选的W²是戊烷-1,5-二基、己烷-1,6-二基、庚烷-1,7-二基、或式-O-（CH₂）₆-；

（C）

R⁵为式［IV-3］所示的结构时，

进一步优选的R⁵³是羧基；

进一步优选的环B是下述式［VIII-1］、式［VIII-8］、式［VIII-9］、或式［VIII-7］所示的结构

[化107]

；

进一步优选的W³是丁烷-1,4-二基、或己烷-1,6-二基；

（D）

R⁵为式［IV-4］所示的结构时，

进一步优选的环C是

（a）C_3-6环烷基，

（b）含氮原子的4至6元的饱和杂环基，

（c）苯基，

（d）吡啶基，

（g）四氢萘基，或

（h）色满基；

这里，

（a）环C为C_3-6环烷基时，

进一步优选的环C是环己基；

进一步优选的R⁵⁴是羧基；

此时，进一步优选的R⁶¹和R⁶²是氢原子；

（b）环C为含氮原子的4至6元的饱和杂环基时，

进一步优选的环C是哌啶-3-基；

进一步优选的R⁵⁴是

（i）被羧基取代的正丁基羰基（该被羧基取代的正丁基羰基的羧基的α位的亚甲基部分被环戊烷-1,1-二基替换），或

（vii）被羧基取代的苯基磺酰基；

此时，进一步优选的R⁶¹和R⁶²是氢原子；

（c）环C为苯基时，

进一步优选的R⁵⁴是

（i）羧基，

（ii）氨甲酰基，

（iii）正丙基氨基羰基，

（iv）甲基氨基磺酰基，

这里，该苯基被1个甲基氨基磺酰基取代），

（vii）异丙基磺酰基氨基，

（x）被羧基取代的甲基、被羧基取代的乙基、被羧基取代的正丙基，

（xii）被三氟甲基磺酰基氨基取代的甲基，

（xiv）被甲基氨基羰基取代的乙基（该被甲基氨基羰基取代的乙基的甲基可以被1个四氢呋喃基取代）、被乙基氨基羰基取代的乙基（该被乙基氨基羰基取代的乙基的乙基氨基羰基的乙基被选自羟基和甲氧基中的1个基团取代）、被正丙基氨基羰基取代的乙基（该被正丙基氨基羰基取代的乙基的正丙基可以被选自羟基和甲氧基中的1个基团取代）、被异丙基氨基羰基取代的乙基（该被异丙基氨基羰基取代的乙基的异丙基被选自羟基和甲氧基中的1个基团取代），

（xv）被二甲基氨基羰基取代的乙基，

（xvi）被氧杂环丁烷基氨基羰基取代的C_1-4烷基乙基，

（xvii）被氮杂环丁烷基羰基取代的乙基（该被氮杂环丁烷基羰基取代的乙基的氮杂环丁烷基可以被1个羟基、或1～2个氟原子取代）、被吡咯烷基羰基取代的乙基，

（xix）被羧基取代的乙烯基，

（xxi）被羧基取代的环丙基、被羧基取代的环己基，

（xxii）被二甲基氨基羰基取代的环丙基，

（xxiv）被羧基取代的苯基，

（xxv）被羧基取代的吡啶基，

（xxvi）被羧基取代的吡唑基，

（xxvii）被羧基甲基取代的吡唑基，

（xxix）被羧基取代的吡嗪基，

（xxx）被羧基甲基取代的2-氧代二氢吡啶基，

（xxxi）被羧基取代的乙基氨基羰基（该被羧基取代的乙基氨基羰基的羧基的α位的亚甲基部分被环戊烷-1,1-二基替换）、被羧基取代的正丙基氨基羰基（该被羧基取代的正丙基氨基羰基的羧基的α位的亚甲基部分被丙烷-2,2-二基替换），

（xxxii）被羧基取代的苯基甲基氨基羰基，

（xxxiii）被下述式［V-6］所示的结构取代的甲基氨基羰基，

[化108]

（xxxvi）被羧基取代的吡咯烷基羰基（该被羧基取代的吡咯烷基羰基的吡咯烷基被1个氟原子取代），

（xxxix）被羧基取代的下述式［XI-2］所示的结构，

[化109]

（xxxxiv）被羧基取代的正丁基磺酰基（该被羧基取代的正丁基磺酰基的羧基的α位的亚甲基部分被丙烷-2,2-二基替换），

（xxxxvii）被羧基取代的哌啶基磺酰基、被羧基取代的吡咯烷基磺酰基（该被羧基取代的吡咯烷基磺酰基的吡咯烷基被1个氟原子取代），

（xxxxix）羟基，

（xxxxxi）被羟基取代的异丙基，

此时，进一步优选的R⁶¹和R⁶²独立地为氢原子、氟原子、或甲基磺酰基；

（d）环C为吡啶基时，

进一步优选的环C是吡啶-4-基；

进一步优选的R⁵⁴是被羧基取代的乙氧基（该被羧基取代的乙氧基的羧基的α位的亚甲基部分被丙烷-2,2-二基替换）；

此时，进一步优选的R⁶¹和R⁶²是氢原子；

（g）环C为四氢萘基时，

进一步优选的环C是下述式［XII-1］或式［XII-2］所示的结构

[化110]

；

进一步优选的R⁵⁴是羧基；

此时，进一步优选的R⁶¹和R⁶²是氢原子；

（h）环C为色满基时，

进一步优选的环C是下述式［XIII-1］或式［XIII-2］所示的结构

[化111]

；

进一步优选的R⁵⁴是羧基；

此时，进一步优选的R⁶¹和R⁶²是氢原子；

进一步优选的W⁴是甲烷二基、乙烷-1,2-二基、或丙烷-1,3-二基。

本发明的化合物的另一优选的方式如下所述。

上述式［I］中，

R¹、R²、R³、R⁴、和环A的优选的方式如前所述。

另一优选的R⁵如下所述。

（A）

R⁵为式［IV-1］所示的结构时，

另一优选的R⁵¹是下述式组［V-b］所示的结构中的任一者

[化112]

；

另一优选的W¹是C_4-10烷二基；

（B）

R⁵为式［IV-2］所示的结构时，

另一优选的R⁵²是羧基；

另一优选的L是下述式组［VI-b］所示的结构中的任一者

[化113]

，

这里，另一优选的环D是

（i）C_5-6环烷烃，

（ii）含氧原子的4至6元的饱和杂环，或

另一优选的Y是式-CH₂-、式-O-、式-CONH-、或式-CONMe-；

另一优选的W²是C_5-8烷二基，

这里，构成W²表示的C_5-8烷二基的碳原子之中的1个可以被氧原子替换；

（C）

R⁵为式［IV-3］所示的结构时，

另一优选的R⁵³是羧基或羧基甲氧基；

另一优选的环B是下述式组［VIII”］所示的结构中的任一者

[化114]

；

另一优选的W³是C_4-8烷二基；

（D）

R⁵为式［IV-4］所示的结构时，

另一优选的环C是

（a）C_3-6环烷基，

（b）含氮原子的4至6元的饱和杂环基，

（c）苯基，

（d）吡啶基，

（g）四氢萘基，

（h）色满基，

（k）四氢异喹啉基，

（m）2-氧代四氢异喹啉基，或

（n）下述式［IX-1］所示的结构

[化115]

；

这里，

（a）环C为C_3-6环烷基时，

另一优选的R⁵⁴是

（i）羧基；

此时，另一优选的R⁶¹和R⁶²是氢原子；

（b）环C为含氮原子的4至6元的饱和杂环基时，

另一优选的R⁵⁴是

（ii）被氨磺酰基取代的C_1-4烷基羰基，

（iii）被C_1-4烷基磺酰基氨基取代的C_1-4烷基羰基，

（v）被氨磺酰基取代的苯基羰基，

（vii）被羧基取代的苯基磺酰基，或

（x）被羧基取代的下述式［X-2］所示的结构

[化116]

；

此时，另一优选的R⁶¹和R⁶²是氢原子；

（c）环C为苯基时，

另一优选的R⁵⁴是

（i）羧基，

（ii）氨甲酰基，

这里，该苯基可以被1个单C_1-4烷基氨基磺酰基取代），

（vii）C_1-4烷基磺酰基氨基，

（ix）C_1-4烷基磺酰基（C_1-4烷基）氨基羰基，

（x）被羧基取代的C_1-4烷基，

（xii）被三氟甲基磺酰基氨基取代的C_1-4烷基，

（xiii）被甲基磺酰基（甲基）氨基羰基取代的C_1-4烷基，

（xix）被羧基取代的C_2-4烯基，

（xx）被二（C_1-4烷基）氨基羰基取代的C_2-4烯基，

（xxi）被羧基取代的C_3-6环烷基，

（xxii）被二（C_1-4烷基）氨基羰基取代的C_3-6环烷基，

（xxiv）被羧基取代的苯基，

（xxv）被羧基取代的吡啶基，

（xxvi）被羧基取代的吡唑基，

（xxvii）被羧基甲基取代的吡唑基，

（xxix）被羧基取代的吡嗪基，

（xxx）被羧基甲基取代的2-氧代二氢吡啶基，

（xxxi）被羧基取代的单C_1-4烷基氨基羰基（该被羧基取代的单C_1-4烷基氨基羰基的C_1-4烷基可以被苄基取代，

此外，这里，该被羧基取代的单C_1-4烷基氨基羰基的羧基的α位为亚甲基部分时，该亚甲基部分可被选自丙烷-2,2-二基、和环戊烷-1,1-二基中的结构替换），

（xxxii）被羧基取代的苯基C_1-4烷基氨基羰基，

[化117]

（xxxix）被羧基取代的下述式［XI-2］所示的结构，

（xxxx）被羧基取代的下述式［XI-3］所示的结构，

[化118]

（xxxxix）羟基，

（xxxxx）C_1-4烷基磺酰基氧基，

（xxxxxi）被羟基取代的C_1-4烷基，

（xxxxxii）被羟基取代的卤代C_1-4烷基，

（xxxxxiii）被羟基取代的C_1-4烷基磺酰基，

此时，另一优选的R⁶¹和R⁶²独立地为氢原子、氟原子、甲基、或甲基磺酰基；

（d）环C为吡啶基时，

另一优选的R⁵⁴是

（ii）氨甲酰基，

（iii）被羧基取代的C_1-4烷基，

此时，另一优选的R⁶¹和R⁶²是氢原子；

（g）环C为四氢萘基时，

另一优选的R⁵⁴是羧基；

此时，另一优选的R⁶¹和R⁶²是氢原子；

（h）环C为色满基时，

另一优选的R⁵⁴是羧基；

此时，另一优选的R⁶¹和R⁶²是氢原子；

（k）环C为四氢异喹啉基时，

另一优选的R⁵⁴是被羧基取代的C_1-4烷基羰基，

此时，另一优选的R⁶¹和R⁶²是氢原子；

（m）环C为2-氧代四氢异喹啉基时，

另一优选的R⁵⁴是被羧基取代的C_1-4烷基，

此时，另一优选的R⁶¹和R⁶²是氢原子；

（n）环C为前述式［IX-1］所示的结构时，

另一优选的R⁵⁴是

（ii）被C_1-4烷基磺酰基氨基取代的C_1-4烷基，或

（iii）被C_1-4烷基磺酰基（C_1-4烷基）氨基取代的C_1-4烷基；

此时，另一优选的R⁶¹和R⁶²是氢原子；

另一优选的W⁴是C_1-3烷二基。

此时，更优选的R⁵是

（A）

R⁵为式［IV-1］所示的结构时，

更优选的R⁵¹是下述式组［V―b］所示的结构中的任一者

[化119]

；

更优选的W¹是C_4-6烷二基；

（B）

R⁵为式［IV-2］所示的结构时，

更优选的R⁵²是羧基；

更优选的L是下述式组［VI-b］所示的结构中的任一者

[化120]

；

这里，更优选的环D是

（i）C_5-6环烷烃，

（ii）含氧原子的6元的饱和杂环，或

（iv）含氮原子的6元的饱和杂环（该含氮原子的6元的饱和杂环的氮原子被1个C₁烷基羰基取代），

更优选的Y是式-CH₂-、式-O-、式-CONH-、或式-CONMe-；

更优选的W²是C_5-8烷二基，

（C）

R⁵为式［IV-3］所示的结构时，

更优选的R⁵³是羧基；

更优选的环B是下述式组［VIII-b］所示的结构中的任一者

[化121]

；

更优选的W³是C_4-6烷二基；

（D）

R⁵为式［IV-4］所示的结构时，

更优选的环C是

（a）C_3-6环烷基，

（b）含氮原子的4至6元的饱和杂环基，

（c）苯基，

（d）吡啶基，

（g）四氢萘基，

（h）色满基，

（k）四氢异喹啉基，

（m）2-氧代四氢异喹啉基，或

（n）下述式［IX-1］所示的结构

[化122]

；

这里，

（a）环C为C_3-6环烷基时，

更优选的环C是C₆环烷基；

更优选的R⁵⁴是羧基；

此时，更优选的R⁶¹和R⁶²是氢原子；

（b）环C为含氮原子的4至6元的饱和杂环基时，

更优选的环C是含氮原子的6元的饱和杂环基；

更优选的R⁵⁴是

（i）被羧基取代的C_2-4烷基羰基（该被羧基取代的C_2-4烷基羰基的羧基的α位为亚甲基部分时，该亚甲基部分可被选自丙烷-1,1-二基和环戊烷-1,1-二基中的结构替换），

（ii）被氨磺酰基取代的C₃烷基羰基，

（iii）被C₂烷基磺酰基氨基取代的C₁烷基羰基，

（v）被氨磺酰基取代的苯基羰基，

（vii）被羧基取代的苯基磺酰基，或

（x）被羧基取代的下述式［X-2］所示的结构

[化123]

；

此时，另一优选的R⁶¹和R⁶²是氢原子；

（c）环C为苯基时，

更优选的R⁵⁴是

（i）羧基，

（ii）氨甲酰基，

（iv）单C_1-2烷基氨基磺酰基（该单C_1-2烷基氨基磺酰基的C_1-2烷基可以被1个吲哚基取代），

（iv）单C₂烷基氨基磺酰基（该单C₂烷基氨基磺酰基的C₂烷基被1个吲哚基取代），

这里，该苯基被1个单C₁烷基氨基磺酰基取代），

（vii）C₃烷基磺酰基氨基，

（ix）C₁烷基磺酰基（C₁烷基）氨基羰基，

（x）被羧基取代的C_1-3烷基，

（xii）被三氟甲基磺酰基氨基取代的C₁烷基，

（xiii）被甲基磺酰基（甲基）氨基羰基取代的C_1-2烷基，

（xv）被二（C_1-2烷基）氨基羰基取代的C_1-2烷基（该二（C_1-2烷基）氨基羰基的一个C_1-2烷基可以被1个羟基取代），

（xvii）被含氮原子的4至6元的饱和杂环基羰基取代的C₂烷基（该被含氮原子的4至6元的饱和杂环基羰基取代的C₂烷基的含氮原子的4至6元的饱和杂环基可以被1个羟基或1～2个氟原子取代），

（xix）被羧基取代的C₂烯基，

（xx）被二（C₁烷基）氨基羰基取代的C₂烯基，

（xxi）被羧基取代的C_3-6环烷基，

（xxii）被二（C₁烷基）氨基羰基取代的C₃环烷基，

（xxiv）被羧基取代的苯基，

（xxv）被羧基取代的吡啶基，

（xxvi）被羧基取代的吡唑基，

（xxvii）被羧基甲基取代的吡唑基，

（xxix）被羧基取代的吡嗪基，

（xxx）被羧基甲基取代的2-氧代二氢吡啶基，

（xxxi）被羧基取代的单C_1-3烷基氨基羰基（该被羧基取代的单C_1-3烷基氨基羰基的C_1-3烷基可以被1个苄基取代，

此外，这里，该被羧基取代的单C_1-3烷基氨基羰基的羧基的α位为亚甲基部分时，该亚甲基部分可被选自丙烷-2,2-二基和环戊烷-1,1-二基中的结构替换），

（xxxii）被羧基取代的苯基C₁烷基氨基羰基，

[化124]

（xxxiv）被羧基取代的二（C_1-3烷基）氨基羰基（该被羧基取代的二（C_1-3烷基）氨基羰基的羧基的α位为亚甲基部分时，该亚甲基部分被丙烷-2,2-二基替换），

（xxxvi）被羧基取代的含氮原子的5元的饱和杂环基羰基（该含氮原子的5元的饱和杂环基羰基的含氮原子的5元的饱和杂环基被1个氟原子取代），

（xxxix）被羧基取代的下述式［XI-2］所示的结构，

（xxxx）被羧基取代的下述式［XI-3］所示的结构，

[化125]

（xxxxiv）被羧基取代的C₄烷基磺酰基（该被羧基取代的C₄烷基磺酰基的羧基的α位为亚甲基部分时，该亚甲基部分被丙烷-2,2-二基替换），

（xxxxix）羟基，

（xxxxx）C₁烷基磺酰基氧基，

（xxxxxi）被羟基取代的C_1-3烷基，

（xxxxxii）被羟基取代的卤代C_2-3烷基，

（xxxxxiii）被羟基取代的C_2-4烷基磺酰基，

（xxxxxv）被羟基取代的含氮原子的4至6元的饱和杂环基（该被羟基取代的含氮原子的4至6元的饱和杂环基的氮原子被选自C₁烷基羰基、C₁烷氧基羰基、和二（C₁烷基）氨基羰基中的1个基团取代）；

此时，更优选的R⁶¹和R⁶²独立地表示氢原子、氟原子、甲基、或甲基磺酰基；

（d）环C为吡啶基时，

更优选的R⁵⁴是

（ii）氨甲酰基，

（iii）被羧基取代的C₁烷基，

（vi）被羧基取代的含氮原子的5元的饱和杂环基羰基（该被羧基取代的含氮原子的5元的饱和杂环基羰基的含氮原子的5元的饱和杂环基被1个氟原子取代）；

此时，更优选的R⁶¹和R⁶²是氢原子；

（g）环C为四氢萘基时，

更优选的R⁵⁴是羧基；

此时，更优选的R⁶¹和R⁶²是氢原子；

（h）环C为色满基时，

更优选的R⁵⁴是羧基；

此时，更优选的R⁶¹和R⁶²是氢原子；

（k）环C为四氢异喹啉基时，

更优选的R⁵⁴是被羧基取代的C₁烷基羰基（该被羧基取代的C₁烷基羰基的羧基的α位的亚甲基部分被丙烷-2,2-二基替换）；

此时，更优选的R⁶¹和R⁶²是氢原子；

（m）环C为2-氧代四氢异喹啉基时，

更优选的R⁵⁴是被羧基取代的C₃烷基（该被羧基取代的C₃烷基的羧基的α位为亚甲基部分时，该亚甲基部分被丙烷-2,2-二基替换）；

此时，更优选的R⁶¹和R⁶²是氢原子；

（n）环C为前述式［IX-1］所示的结构时，

更优选的R⁵⁴是

（ii）被C₁烷基磺酰基氨基取代的C₁烷基，或

（iii）被C₁烷基磺酰基（C₁烷基）氨基取代的C₁烷基；

此时，更优选的R⁶¹和R⁶²是氢原子；

更优选的W⁴是C_1-3烷二基。

此时，一个进一步优选的R⁵如下所述。

（A）

R⁵为式［IV-1］所示的结构时，

进一步优选的R⁵¹是下述式［V-2］所示的结构

[化126]

；

进一步优选的W¹是己烷-1,6-二基；

（B）

R⁵为式［IV-2］所示的结构时，

进一步优选的R⁵²是羧基；

进一步优选的L是下述式［VI-1］、式［VI-4］、式［VI-8］、式［VI-10］、或式［VI-11］所示的结构

[化127]

；

进一步优选的Y是式-CH₂-、或式-O-；

进一步优选的W²是己烷-1,6-二基、庚烷-1,7-二基、或辛烷-1,8-二基；

（C）

R⁵为式［IV-3］所示的结构时，

进一步优选的R⁵³是羧基；

进一步优选的环B是下述式［VIII-10］所示的结构

[化128]

；

进一步优选的W³是丁烷-1,4-二基；

（D）

R⁵为式［IV-4］所示的结构时，

进一步优选的环C是

（b）含氮原子的4至6元的饱和杂环基，

（c）苯基，

（d）吡啶基，

（g）四氢萘基，

（h）色满基，

（k）四氢异喹啉基，

（m）2-氧代四氢异喹啉基，或

（n）下述式［IX-1］所示的结构

[化129]

；

这里，

（b）环C为含氮原子的4至6元的饱和杂环基时，

进一步优选的环C是哌啶-3-基、或哌啶-4-基；

进一步优选的R⁵⁴是

（i）被羧基取代的乙基羰基（该被羧基取代的乙基羰基的羧基的α位的亚甲基部分被丙烷-2,2-二基替换）、被羧基取代的正丁基羰基（该被羧基取代的正丁基羰基的羧基的α位的亚甲基部分被环戊烷-1,1-二基替换），或

（vii）被羧基取代的苯基磺酰基；

此时，进一步优选的R⁶¹和R⁶²是氢原子；

（c）环C为苯基时，

进一步优选的R⁵⁴是

（ii）氨甲酰基，

（iii）甲基氨基羰基、正丙基氨基羰基，

（iv）乙基氨基磺酰基（该乙基氨基磺酰基的乙基被1个吲哚基取代），

这里，该苯基被1个甲基氨基磺酰基取代），

（ix）甲基磺酰基（甲基）氨基羰基，

（x）被羧基取代的正丙基，

（xii）被三氟甲基磺酰基氨基取代的甲基，

（xiii）被甲基磺酰基（甲基）氨基羰基取代的乙基，

（xiv）被甲基氨基羰基取代的甲基、被正丙基氨基羰基取代的甲基、被甲基氨基羰基取代的乙基（该被甲基氨基羰基取代的乙基的甲基可以被选自四氢呋喃基和哌啶基羰基中的1个基团取代）、被乙基氨基羰基取代的乙基（该被乙基氨基羰基取代的乙基的乙基氨基羰基的乙基被选自羟基和甲氧基中的1个基团取代）、被正丙基氨基羰基取代的乙基（该被正丙基氨基羰基取代的乙基的正丙基可以被选自羟基和甲氧基中的1个基团取代）、被异丙基氨基羰基取代的乙基（该被异丙基氨基羰基取代的乙基的异丙基被选自羟基和甲氧基中的1个基团取代），

（xv）被二甲基氨基羰基取代的乙基、被乙基（甲基）氨基羰基取代的乙基（该被乙基（甲基）氨基羰基取代的乙基的乙基（甲基）氨基羰基的乙基被1个羟基取代），

（xvi）被氧杂环丁烷基氨基羰基取代的乙基，

（xvii）被氮杂环丁烷基羰基取代的乙基（该被氮杂环丁烷基羰基取代的乙基的氮杂环丁烷基可以被1个羟基或1～2个氟原子取代。）、被吡咯烷基羰基取代的乙基、被哌啶基羰基取代的乙基、被吗啉基羰基取代的乙基，

（xix）被羧基取代的乙烯基，

（xx）被二甲基氨基羰基取代的乙烯基，

（xxii）被二甲基氨基羰基取代的环丙基，

（xxiv）被羧基取代的苯基，

（xxv）被羧基取代的吡啶-3-基、被羧基取代的吡啶-4-基，

（xxxix）被羧基取代的下述式［XI-2］所示的结构，

（xxxx）被羧基取代的下述式［XI-3］所示的结构，

[化130]

（xxxxvii）被羧基取代的哌啶基磺酰基，

（xxxxix）羟基，

（xxxxx）甲基磺酰基氧基，

（xxxxxi）被羟基取代的甲基，

（xxxxxii）被羟基取代的卤代乙基、被羟基取代的卤代正丙基，

（xxxxxiii）被羟基取代的异丁基磺酰基，

（xxxxxiv）被羟基取代的环丁基（该被羟基取代的环丁基的环丁基被1个二甲基氨基羰基取代）、被羟基取代的环戊基，或

（xxxxxv）被羟基取代的氮杂环丁烷基（该被羟基取代的氮杂环丁烷基的氮原子被1个甲基羰基取代）、被羟基取代的哌啶基（该被羟基取代的哌啶基的氮原子被选自甲基羰基、甲氧基羰基、和二甲基氨基羰基中的1个基团取代）；

此时，进一步优选的R⁶¹和R⁶²独立地为氢原子、氟原子、甲基、或甲基磺酰基；

（d）环C为吡啶基时，

进一步优选的环C是吡啶-4-基；

进一步优选的R⁵⁴是

（ii）氨甲酰基，或

（v）被羧基取代的正丙基氨基羰基（该被羧基取代的正丙基氨基羰基的羧基的α位的亚甲基部分被丙烷-2,2-二基替换）；

此时，进一步优选的R⁶¹和R⁶²是氢原子；

（g）环C为四氢萘基时，

进一步优选的环C是下述式［XII-1］或式［XII-2］所示的结构

[化131]

；

更优选的R⁵⁴是羧基；

此时，进一步优选的R⁶¹和R⁶²是氢原子；

（h）环C为色满基时，

进一步优选的环C是下述式［XIII-1］所示的结构

[化132]

；

进一步优选的R⁵⁴是羧基；

此时，更优选的R⁶¹和R⁶²是氢原子；

（k）环C为四氢异喹啉基时，

进一步优选的环C是下述式［XIV-1］所示的结构

[化133]

；

进一步优选的R⁵⁴是被羧基取代的甲基羰基（该被羧基取代的甲基羰基的羧基的α位的亚甲基部分被丙烷-2,2-二基替换）；

此时，进一步优选的R⁶¹和R⁶²是氢原子；

（m）环C为2-氧代四氢异喹啉基时，

进一步优选的环C是下述式［XV-1］所示的结构

[化134]

；

进一步优选的R⁵⁴是被羧基取代的正丙基（该被羧基取代的正丙基的羧基的α位的亚甲基部分被丙烷-2,2-二基替换）；

此时，进一步优选的R⁶¹和R⁶²是氢原子；

（n）环C为前述式［IX-1］所示的结构时，

进一步优选的R⁵⁴是

（ii）被甲基磺酰基氨基取代的甲基，或

（iii）被甲基磺酰基（甲基）氨基取代的甲基；

此时，进一步优选的R⁶¹和R⁶²是氢原子；

此时，另一进一步优选的R⁵如下所述。

（B）

R⁵为式［IV-2］所示的结构时，

进一步优选的R⁵²是羧基；

[化135]

；

进一步优选的Y是式-CH₂-、或式-O-；

（C）

R⁵为式［IV-3］所示的结构时，

进一步优选的R⁵³是羧基；

进一步优选的环B是下述式［VIII-10］所示的结构

[化136]

；

进一步优选的W³是丁烷-1,4-二基；

（D）

R⁵为式［IV-4］所示的结构时，

进一步优选的环C是

（b）含氮原子的4至6元的饱和杂环基，

（c）苯基，

（d）吡啶基，

（g）四氢萘基，

（h）色满基，或

（n）下述式［IX-1］所示的结构

[化137]

，

这里，

（b）环C为含氮原子的4至6元的饱和杂环基时，

进一步优选的环C是哌啶-3-基或哌啶-4-基；

进一步优选的R⁵⁴是

（vii）被羧基取代的苯基磺酰基；

此时，进一步优选的R⁶¹和R⁶²是氢原子；

（c）环C为苯基时，

进一步优选的R⁵⁴是

（ii）氨甲酰基，

（iii）甲基氨基羰基、正丙基氨基羰基，

这里，该苯基被1个甲基氨基磺酰基取代），

（ix）甲基磺酰基（甲基）氨基羰基，

（x）被羧基取代的正丙基，

（xii）被三氟甲基磺酰基氨基取代的甲基，

（xiii）被甲基磺酰基（甲基）氨基羰基取代的乙基，

（xvi）被氧杂环丁烷基氨基羰基取代的乙基，

（xvii）被氮杂环丁烷基羰基取代的乙基（该被氮杂环丁烷基羰基取代的乙基的氮杂环丁烷基可以被1个羟基、或1～2个氟原子取代）、被吡咯烷基羰基取代的乙基、被哌啶基羰基取代的乙基、被吗啉基羰基取代的乙基，

（xix）被羧基取代的乙烯基，

（xx）被二甲基氨基羰基取代的乙烯基，

（xxii）被二甲基氨基羰基取代的环丙基，

（xxiv）被羧基取代的苯基，

（xxv）被羧基取代的吡啶-3-基、吡啶-4-基，

（xxxix）被羧基取代的下述式［XI-2］所示的结构，

（xxxx）被羧基取代的下述式［XI-3］所示的结构，

[化138]

（xxxxvii）被羧基取代的哌啶基磺酰基，

（xxxxix）羟基，

（xxxxx）甲基磺酰基氧基，

（xxxxxi）被羟基取代的甲基，

（xxxxxiii）被羟基取代的异丁基磺酰基，

（xxxxxiv）被羟基取代的环丁基（该被羟基取代的环丁基的环丁基被1个二甲基氨基取代）、被羟基取代的环戊基，或

（xxxxxv）被羟基取代的氮杂环丁烷基（该被羟基取代的氮杂环丁烷基的氮原子被1个甲基羰基取代）、被羟基取代的哌啶基（该被羟基取代的哌啶基的氮原子被选自甲基羰基、甲氧基羰基、和二甲基羰基中的1个基团取代）；

（d）环C为吡啶基时，

进一步优选的环C是吡啶-4-基；

进一步优选的R⁵⁴是氨甲酰基；

此时，进一步优选的R⁶¹和R⁶²是氢原子；

（g）环C为四氢萘基时，

进一步优选的环C是下述式［XII-1］或式［XII-2］所示的结构

[化139]

；

进一步优选的R⁵⁴是羧基；

此时，进一步优选的R⁶¹和R⁶²是氢原子；

（h）环C为色满基时，

进一步优选的环C是下述式［XIII-1］所示的结构

[化140]

进一步优选的R⁵⁴是羧基；

此时，进一步优选的R⁶¹和R⁶²是氢原子；

（n）环C为前述式［IX-1］所示的结构时，

进一步优选的R⁵⁴是

（ii）被甲基磺酰基氨基取代的甲基，或

（iii）被甲基磺酰基（甲基）氨基取代的甲基；

本发明的化合物的另一优选的方式如下所述。

上述式［I］中，

R¹、R²、R³、R⁴、和环A的优选的方式如前所述。

另一优选的R⁵如下所述。

（A）

R⁵为式［IV-1］所示的结构时，

另一优选的R⁵是，R⁵¹为下述式［V-6］所示的结构

[化141]

；

W¹是C_4-10烷二基的情况；

此时，更优选的R⁵是

R⁵¹是下述式［V-6］所示的结构

[化142]

；

W¹是C₄烷二基的情况；

此时，进一步优选的R⁵是

R⁵¹是下述式［V-6］所示的结构

[化143]

；

W¹是丁烷-1,4-二基

的情况。

（B）

R⁵为式［IV-2］所示的结构时，

另一优选的R⁵是

R⁵²是羧基；

L是下述式［VI-1］、式［VI-4］、或式［VI-7］所示的结构

[化144]

，

这里，环D是

（i）C_3-6环烷烃，

（ii）含氧原子的4至6元的饱和杂环，或

Y是式-CH₂-、式-O-、或式-CONMe-；

W²是C_2-10烷二基的情况，

此时，更优选的R⁵是

R⁵²是羧基；

L是下述式［VI-1］、下述式［VI-4］、或下述式［VI-7］所示的结构

[化145]

，

这里，环D是

・C_5-6环烷烃，

・含氧原子的6元的饱和杂环，或

・含氮原子的6元的饱和杂环（该含氮原子的6元的饱和杂环的氮原子被1个C₁烷基羰基取代）；

Y是式-CH₂-、式-O-、或式-CONMe-；

W²是C_5-8烷二基的情况，

此时，进一步优选的R⁵是

R⁵²是羧基，

L是下述式［VI-1］、式［VI-4］、式［VI-8］、式［VI-9］、式［VI-10］、或式［VI-11］所示的结构

[化146]

；

Y是式-CH₂-、式-O-、或式-CONMe-；

W²是戊烷-1,5-二基、己烷-1,6-二基、庚烷-1,7-二基、辛烷-1,8-二基、或式-O-（CH₂）₆-的情况；

（C）

R⁵为式［IV-3］所示的结构时，

另一优选的R⁵是

R⁵³是羧基；

环B是下述式［VIII-1］、式［VIII-2］、式［VIII-4］、或式［VIII-7］所示的结构

[化147]

；

W³是C_3-7烷二基的情况；

此时，更优选的R⁵是

R⁵³是羧基；

[化148]

；

W³是C_4-6烷二基；

此时，进一步优选的R⁵是

R⁵³是羧基；

环B是下述式［VIII-1］、式［VIII-8］、式［VIII-9］、式［VIII-10］、或式［VIII-7］所示的结构

[化149]

；

W³是丁烷-1,4-二基、或己烷-1,6-二基

的情况；

（D）

R⁵为式［IV-4］所示的结构时，

另一优选的环C是

（a）C_3-6环烷基，

（b）含氮原子的4至6元的饱和杂环基，

（c）苯基，

（d）吡啶基，

（g）四氢萘基，

（h）色满基，或

（n）下述式［IX-1］所示的结构

[化150]

；

这里，

环C是（a）C_3-6环烷基时，

另一优选的R⁵是

R⁵⁴是羧基；

R⁶¹是氢原子；

R⁶²是氢原子；

W⁴是C_1-3烷二基的情况；

此时，更优选的R⁵是

环C是C₆环烷基，

R⁵⁴是羧基，

R⁶¹是氢原子；

R⁶²是氢原子；

W⁴是C₃烷二基的情况；

此时，进一步优选的R⁵是

环C是环己基，

R⁵⁴是羧基，

R⁶¹是氢原子；

R⁶²是氢原子；

W⁴是丙烷-1,3-二基的情况；

环C是（b）含氮原子的4至6元的饱和杂环基时，

另一优选的R⁵是

R⁵⁴是

・被羧基取代的C_1-4烷基羰基（被羧基取代的C_1-4烷基羰基的羧基的α位为亚甲基部分时，该亚甲基部分可被环戊烷-1,1-二基替换），或

・被羧基取代的苯基磺酰基，

R⁶¹是氢原子；

R⁶²是氢原子；

W⁴是C_1-3烷二基的情况；

此时，更优选的R⁵是

环C是含氮原子的5元的饱和杂环基；

R⁵⁴是

（i）被羧基取代的C₄烷基羰基（被羧基取代的C₄烷基羰基的羧基的α位为亚甲基部分时，该亚甲基部分可被环戊烷-1,1-二基替换），或

（vii）被羧基取代的苯基磺酰基；

R⁶¹是氢原子；

R⁶²是氢原子；

W⁴是C₁烷二基的情况；

此时，进一步优选的R⁵是

环C是哌啶-3-基或哌啶-4-基；

R⁵⁴是

（vii）被羧基取代的苯基磺酰基；

R⁶¹是氢原子；

R⁶²是氢原子；

W⁴是甲烷二基的情况；

环C是（c）苯基时，

另一优选的R⁵是

R⁵⁴是

・羧基，

・氨甲酰基，

・单C_1-4烷基氨基羰基，

・单C_1-4烷基氨基磺酰基，

・二（C_1-4烷基）氨基磺酰基（该二（C_1-4烷基）氨基磺酰基的一个C_1-4烷基可以被1个苯基取代，

这里，该苯基被1个单C_1-4烷基氨基磺酰基取代），

・苯基氨基磺酰基（该苯基氨基磺酰基的苯基可以被1个氟原子取代），

・C_1-4烷基磺酰基氨基，

・C_1-4烷基磺酰基（C_1-4烷基）氨基羰基，

・被羧基取代的C_1-4烷基，

・被三氟甲基磺酰基氨基取代的C_1-4烷基，

・被甲基磺酰基（甲基）氨基羰基取代的C_1-4烷基，

・被单C_1-4烷基氨基羰基取代的C_1-4烷基（该被单C_1-4烷基氨基羰基取代的C_1-4烷基的单C_1-4烷基氨基羰基的C_1-4烷基可以被选自羟基、C_1-4烷氧基、含氧原子的4至6元的饱和杂环基、和含氮原子的4至6元的饱和杂环基羰基中的1个基团取代），

・被二（C_1-4烷基）氨基羰基取代的C_1-4烷基（该被二（C_1-4烷基）氨基羰基取代的C_1-4烷基的二（C_1-4烷基）氨基羰基的一个C_1-4烷基可以被1个羟基取代），

・被含氧原子的4至6元的饱和杂环基氨基羰基取代的C_1-4烷基，

・被含氮原子的4至6元的饱和杂环基羰基取代的C_1-4烷基（该被含氮原子的4至6元的饱和杂环基羰基取代的C_1-4烷基的含氮原子的4至6元的饱和杂环基可以被选自羟基和氟原子中的1～2个基团取代），

・被羧基取代的C_2-4烯基，

・被二（C_1-4烷基）氨基羰基取代的C_2-4烯基，

・被羧基取代的C_3-6环烷基，

・被二（C_1-4烷基）氨基羰基取代的C_3-6环烷基，

・被羧基取代的苯基，

・被羧基取代的吡啶基，

・被羧基取代的吡唑基，

・被羧基甲基取代的吡唑基，

・被羧基取代的吡嗪基，

・被羧基甲基取代的2-氧代二氢吡啶基，

・被羧基取代的单C_1-4烷基氨基羰基（该被羧基取代的单C_1-4烷基氨基羰基的羧基的α位为亚甲基部分时，该亚甲基部分可被丙烷-2,2-二基或环戊烷-1,1-二基替换），

・被羧基取代的苯基C_1-4烷基氨基羰基，

・被下述式［V-6］所示的结构取代的单C_1-4烷基氨基羰基，

[化151]

・被羧基取代的含氮原子的4至6元的饱和杂环基羰基（该被羧基取代的含氮原子的4至6元的饱和杂环基羰基的含氮原子的4至6元的饱和杂环基可以被1个氟原子取代），

・被羧基取代的下述式［XI-2］所示的结构，

・被羧基取代的下述式［XI-3］所示的结构，

[化152]

・被羧基取代的C_1-4烷基磺酰基（该被羧基取代的C_1-4烷基磺酰基的羧基的α位为亚甲基部分时，该亚甲基部分可被丙烷-2,2-二基替换），

・被羧基取代的二（C_1-4烷基）氨基磺酰基（该被羧基取代的二（C_1-4烷基）氨基磺酰基的羧基的α位为亚甲基部分时，该亚甲基部分可被丙烷-2,2-二基替换），

・被羧基取代的含氮原子的4至6元的饱和杂环基磺酰基（该被羧基取代的含氮原子的4至6元的饱和杂环基磺酰基的含氮原子的4至6元的饱和杂环基可以被1个氟原子取代），

・羟基，

・C_1-4烷基磺酰基氧基，

・被羟基取代的C_1-4烷基，

・被羟基取代的卤代C_1-4烷基，

・被羟基取代的C_1-4烷基磺酰基，

・被羟基取代的C_3-6环烷基（该被羟基取代的C_3-6环烷基的C_3-6环烷基可以被选自羧基、和二（C_1-4烷基）氨基羰基中的1个基团取代），或

・被羟基取代的含氮原子的4至6元的饱和杂环基（该被羟基取代的含氮原子的4至6元的饱和杂环基的氮原子可以被选自C_1-4烷基羰基、C_1-4烷氧基羰基、和二（C_1-4烷基）氨基羰基中的1个基团取代）；

R⁶¹和R⁶²独立地表示氢原子、氟原子、甲基、或甲基磺酰基；

W⁴是C_1-3烷二基的情况；

此时，更优选的R⁵是

R⁵⁴是

・羧基，

・氨甲酰基，

・单C_1-3烷基氨基羰基（该单C_1-3烷基氨基羰基的C_1-3烷基可以被1个羟基取代），

・单C₁烷基氨基磺酰基，

・二（C₁烷基）氨基磺酰基（该二（C₁烷基）氨基磺酰基的一个C₁烷基被1个苯基取代，

这里，该苯基被1个C₁烷基氨基磺酰基取代），

・苯基氨基磺酰基（该苯基氨基磺酰基的苯基被1个氟原子取代），

・C₃烷基磺酰基氨基，

・C₁烷基磺酰基（C₁烷基）氨基羰基，

・被羧基取代的C_1-3烷基，

・被三氟甲基磺酰基氨基取代的C₁烷基，

・被甲基磺酰基（甲基）氨基羰基取代的C₂烷基，

・被单C_1-3烷基氨基羰基取代的C_1-2烷基（该被单C_1-3烷基氨基羰基取代的C_1-2烷基的单C_1-3烷基氨基羰基的C_1-3烷基可以被选自羟基、C₁烷氧基、含氧原子的5元的饱和杂环基、二（C₁烷基）氨基、和含氮原子的5元的饱和杂环基羰基中的1个基团取代），

・被二（C₁烷基）氨基羰基取代的C_1-2烷基，

・被含氧原子的4元的饱和杂环基氨基羰基取代的C₂烷基，

・被含氮原子的4至6元的饱和杂环基羰基取代的C₂烷基（该被含氮原子的4至6元的饱和杂环基羰基取代的C₂烷基的含氮原子的4至6元的饱和杂环基可以被选自羟基和氟原子中的1～2个基团取代），

・被羧基取代的C₂烯基，

・被二（C₁烷基）氨基羰基取代的C₂烯基，

・被羧基取代的C_3-6环烷基，

・被二（C₁烷基）氨基羰基取代的C₃环烷基，

・被羧基取代的苯基，

・被羧基取代的吡啶基，

・被羧基取代的吡唑基，

・被羧基甲基取代的吡唑基，

・被羧基取代的吡嗪基，

・被羧基甲基取代的2-氧代二氢吡啶基，

・被羧基取代的C_2-3烷基氨基羰基（该被羧基取代的C_2-3烷基氨基羰基的羧基的α位为亚甲基部分时，该亚甲基部分可被丙烷-2,2-二基、或环戊烷-1,1-二基替换），

・被羧基取代的苯基C₁烷基氨基羰基，

・被下述式［V-6］所示的结构取代的C₁烷基氨基羰基，

[化153]

・被羧基取代的含氮原子的5元的饱和杂环基羰基（该含氮原子的5元的饱和杂环基羰基的含氮原子的5元的饱和杂环基被1个氟原子取代），

・被羧基取代的下述式［XI-2］所示的结构，

・被羧基取代的下述式［XI-3］所示的结构，

[化154]

・被羧基取代的C₄烷基磺酰基（该被羧基取代的C₄烷基磺酰基的羧基的α位为亚甲基部分时，该亚甲基部分可被丙烷-2,2-二基替换），

・被羧基取代的二（C_1-3烷基）氨基磺酰基（该被羧基取代的二（C_1-3烷基）氨基磺酰基的羧基的α位为亚甲基部分时，该亚甲基部分可被丙烷-2,2-二基替换），

・被羧基取代的含氮原子的5至6元的饱和杂环基磺酰基（该被羧基取代的含氮原子的5至6元的饱和杂环基磺酰基的含氮原子的5至6元的饱和杂环基可以被1个氟原子取代），

・羟基，

・C₁磺酰基氧基，

・被羟基取代的C_1-3烷基，

・被羟基取代的卤代C_2-3烷基，

・被羟基取代的C_2-4烷基磺酰基，

・被羟基取代的C_4-5环烷基（该被羟基取代的C_4-5环烷基的C_4-5环烷基可以被选自羧基、和二（C₁烷基）氨基羰基中的1个基团取代），或

・被羟基取代的含氮原子的4至6元的饱和杂环基（该被羟基取代的含氮原子的4至6元的饱和杂环基的氮原子可以被选自C₁烷基羰基、C₁烷氧基羰基、和二（C₁烷基）氨基羰基中的1个基团取代），

W⁴是C_1-3烷二基的情况；

此时，进一步优选的R⁵是

R⁵⁴是

・羧基，

・氨甲酰基，

・甲基氨基羰基、乙基氨基羰基（该乙基氨基羰基的乙基被1个羟基取代）、正丙基氨基羰基，

・甲基氨基磺酰基，

・二甲基氨基磺酰基（该二甲基氨基磺酰基的一个甲基被1个苯基取代，

这里，该苯基被1个甲基氨基磺酰基取代），

・异丙基磺酰基氨基，

・甲基磺酰基（甲基）氨基羰基，

・被羧基羧基取代的甲基、被羧基取代的乙基、被羧基取代的正丙基，

・被三氟甲基磺酰基氨基取代的甲基，

・被甲基磺酰基（甲基）氨基羰基取代的乙基，

・被甲基氨基羰基取代的甲基、被丙基氨基羰基取代的甲基、被甲基氨基羰基取代的乙基（该被甲基氨基羰基取代的乙基的甲基可以被选自四氢呋喃基、和吡咯烷基羰基中的1个基团取代）、被乙基氨基羰基取代的乙基（该被乙基氨基羰基取代的乙基的乙基氨基羰基的乙基被选自羟基、甲氧基、和二甲基氨基中的1个基团取代）、被正丙基氨基羰基取代的乙基（该被正丙基氨基羰基取代的乙基的正丙基可以被选自羟基、甲氧基中的1个基团取代），

・被二甲基氨基羰基取代的甲基、被二甲基氨基羰基取代的乙基，

・被氧杂环丁烷基氨基羰基取代的乙基，

・被氮杂环丁烷基羧基取代的乙基（该被氮杂环丁烷基羧基取代的乙基的氮杂环丁烷基可以被1个羟基或1～2个氟原子取代）、被吡咯烷基羧基取代的乙基、被哌啶基羧基取代的乙基、被吗啉基羧基取代的乙基，

・被羧基取代的C₂烯基，

・被二甲基氨基羰基取代的乙烯基，

・被羧基取代的环丙基、被羧基取代的环己基，

・被二甲基氨基羰基取代的环丙基，

・被羧基取代的苯基，

・被羧基取代的吡啶基，

・被羧基取代的吡唑基，

・被羧基甲基取代的吡唑基，

・被羧基取代的吡嗪基，

・被羧基甲基取代的2-氧代二氢吡啶基，

・被羧基取代的乙基氨基羰基（该被羧基取代的乙基氨基羰基的羧基的α位的亚甲基部分被环戊烷-1,1-二基替换）、被羧基取代的正丙基氨基羰基（该被羧基取代的正丙基氨基羰基的羧基的α位的亚甲基部分被丙烷-2,2-二基替换），

・2-羧基苯基甲基氨基羰基、3-羧基苯基甲基氨基羰基、4-羧基苯基甲基氨基羰基，

・被下述式［V-6］所示的结构取代的甲基氨基羰基，

[化155]

・被羧基取代的吡咯烷基羰基（该被羧基取代的吡咯烷基羰基的吡咯烷基被1个氟原子取代），

・被羧基取代的下述式［XI-2］所示的结构，

・被羧基取代的下述式［XI-3］所示的结构，

[化156]

・被羧基取代的正丁基磺酰基（该被羧基取代的正丁基磺酰基的羧基的α位的亚甲基部分被丙烷-2,2-二基替换），

・被羧基取代的正丙基（甲基）氨基磺酰基（该被羧基取代的正丙基（甲基）氨基磺酰基的羧基的α位的亚甲基部分被丙烷-2,2-二基替换），

・被羧基取代的哌啶基磺酰基、被羧基取代的吡咯烷基磺酰基（该被羧基取代的吡咯烷基磺酰基的吡咯烷基被1个氟原子取代），

・羟基，

・甲基磺酰基氧基，

・被羟基取代的甲基、被羟基取代的异丙基，

・被羟基取代的卤代乙基、被羟基取代的卤代正丙基，

・被羟基取代的乙基磺酰基、被羟基取代的异丁基磺酰基，

・被羟基取代的环丁基（该被羟基取代的环丁基的环丁基可以被选自羧基、和二甲基氨基羰基中的1个基团取代）、被羟基取代的环戊基，

・被羟基取代的氮杂环丁烷基（该被羟基取代的氮杂环丁烷基的氮原子被1个甲基羰基取代）、和被羟基取代的哌啶基（该被羟基取代的哌啶基的氮原子被选自甲基羰基、甲氧基羰基、和二甲基氨基羰基中的1个基团取代），

W⁴是甲烷二基、乙烷-1,2-二基、或丙烷-1,3-二基的情况；

环C为（d）吡啶基时，

另一优选的R⁵是

R⁵⁴是

・氨甲酰基，或

・被羧基取代的C_1-4烷氧基（该被羧基取代的C_1-4烷氧基的羧基的α位为亚甲基部分时，该亚甲基部分可被丙烷-2,2-二基替换）；

R⁶¹是氢原子；

R⁶²是氢原子；

W⁴是C_1-3烷二基的情况；

此时，更优选的R⁵是

R⁵⁴是

（ii）氨甲酰基，或

（iv）被羧基取代的C₂烷氧基（该被羧基取代的C₂烷氧基的羧基的α位为亚甲基部分时，该亚甲基部分被丙烷-2,2-二基替换）；

R⁶¹是氢原子；

R⁶²是氢原子；

W⁴是C₁烷二基的情况；

此时，进一步优选的R⁵是

环C是吡啶-4-基，

R⁵⁴是

（ii）氨甲酰基，或

（iv）被羧基取代的乙氧基（该被羧基取代的乙氧基的羧基的α位的亚甲基部分被丙烷-2,2-二基替换）；

R⁶¹是氢原子；

R⁶²是氢原子；

W⁴是甲烷二基的情况；

环C为（g）四氢萘基时，

另一优选的R⁵是

R⁵⁴为羧基；

R⁶¹是氢原子；

R⁶²是氢原子；

W⁴是C_1-3烷二基的情况；

此时，更优选的R⁵是

R⁵⁴是羧基，

R⁶¹是氢原子；

R⁶²是氢原子；

W⁴是C₁烷二基的情况；

此时，进一步优选的R⁵是

环C是下述式［XII-1］或式［XII-2］所示的结构

[化157]

；

R⁵⁴是羧基；

R⁶¹是氢原子；

R⁶²是氢原子；

W⁴是甲烷二基的情况；

环C是（h）色满基时，

另一优选的R⁵是

R⁵⁴是羧基；

R⁶¹是氢原子；

R⁶²是氢原子；

W⁴是C_1-3烷二基的情况；

此时，进一步优选的R⁵是

R⁵⁴是羧基；

R⁶¹是氢原子；

R⁶²是氢原子；

W⁴是C₁烷二基的情况；

此时，进一步优选的R⁵是

环C是下述式［XIII-1］或式［XIII-2］所示的结构

[化158]

；

R⁵⁴是羧基；

R⁶¹是氢原子；

R⁶²是氢原子；

W⁴是甲烷二基的情况；

环C是（n）下述式［IX-1］所示的结构

[化159]

时，

另一优选的R⁵是

R⁵⁴是

・被C_1-4烷基磺酰基氨基取代的C_1-4烷基，或

・被C_1-4烷基磺酰基（C_1-4烷基）氨基取代的C_1-4烷基；

R⁶¹是氢原子；

R⁶²是氢原子；

W⁴是C_1-3烷二基的情况；

此时，更优选的R⁵是

环C是上述式［IX-1］所示的结构，

R⁵⁴是

（ii）被C₁烷基磺酰基氨基取代的C₁烷基，或

（iii）被C₁烷基磺酰基（C₁烷基）氨基取代的C₁烷基；

R⁶¹是氢原子；

R⁶²是氢原子；

W⁴是C₁烷二基的情况；

此时，进一步优选的R⁵是

环C是上述式［IX-1］所示的结构，

R⁵⁴是

（ii）被甲基磺酰基氨基取代的甲基，或

（iii）被甲基磺酰基（甲基）氨基取代的甲基；

R⁶¹是氢原子；

R⁶²是氢原子；

W⁴是甲烷二基

的情况。

应予说明，上述“优选的方式”中，包含以下所示化合物或其制药学上可接受的盐：

[化160]

[化161]

。

上述“优选的方式”中，进一步还包括以下所示的化合物或其制药学上可接受的盐：

[化162]

,

,

,

,

,

,

,

,

。

本发明的化合物的一个优选的方式是下述式［I-A］所示的化合物或其制药学上可接受的盐。

[化163]

这里，R¹、R²、R⁵¹、和W¹的优选的方式如上所述。

上述式［I-A］中，一个更优选的方式是

R¹是氢原子；

R²是氢原子；

R⁵¹是下述式［V-6］或式［V-8］所示的结构

[化164]

；

W¹是C₄烷二基

的情况；

此时，进一步优选的方式是

R¹是氢原子；

R²是氢原子；

R⁵¹是下述式［V-6］或式［V-8］所示的结构

[化165]

；

W¹是丁烷-1,4-二基

的情况。

上述式［I-A］中，另一更优选的方式是

R¹是氢原子；

R²是氢原子；

R⁵¹是下述式［V-6］所示的结构

[化166]

；

W¹是C₄烷二基

的情况；

此时，进一步优选的方式是

R¹是氢原子；

R²是氢原子；

R⁵¹是下述式［V-6］所示的结构

[化167]

；

W¹是丁烷-1,4-二基

的情况；

此时，特别优选的方式是

式［I-A］所示的化合物是以下时：

[化168]

。

本发明的化合物的另一优选的方式是下述式［I-B］所示的化合物或其制药学上可接受的盐。

[化169]

这里，R¹、R²、L、Y、和W²的优选的方式如上所述。

上述式［I-B］中，一个更优选的方式是

R¹是氢原子；

R²是氢原子；

L是下述式［VI-1］、式［VI-4］、或式［VI-7］所示的结构

[化170]

，

这里，环D是

（i）C_5-6环烷烃，

（ii）含氧原子的6元的饱和杂环，或

（iv）含氮原子的6元的饱和杂环（该含氮原子的6元的饱和杂环的氮原子被1个C₁烷基羰基取代）；

Y是式-CH₂-、式-O-、式-CONH-、或式-CONMe-；

W²是C_5-8烷二基的情况，

此时，进一步优选的方式是

R¹是氢原子；

R²是氢原子；

[化171]

；

Y是式-CH₂-、式-O-、式-CONH-、或式-CONMe-；

W²是戊烷-1,5-二基、己烷-1,6-二基、庚烷-1,7-二基、辛烷-1,8-二基、或式-O-（CH₂）₆-

的情况。

上述式［I-B］中，另一更优选的方式是

R¹是氢原子；

R²是氢原子；

L是下述式［VI-1］、式［VI-4］、或式［VI-7］所示的结构

[化172]

，

这里，环D是

（i）C_5-6环烷烃，

（ii）含氧原子的6元的饱和杂环，或

Y是式-CH₂-、式-O-、或式-CONMe-；

W²是C_5-8烷二基，

此时，进一步优选的方式是

R¹是氢原子；

R²是氢原子；

[化173]

；

Y是式-CH₂-、式-O-、或式-CONMe-；

此时，特别优选的方式是

式［I-B］所示的化合物是以下任一者的情况：

[化174]

[化175]

[化176]

。

本发明的化合物的另一优选的方式是下述式［I-C］所示的化合物或其制药学上可接受的盐。

[化177]

这里，R¹、R²、R⁵³、环B、和W³的优选的方式如上所述。

上述式［I-C］中，一个更优选的方式是

R¹是氢原子；

R²是氢原子；

[化178]

；

R⁵³是羧基；

W³是C_4-6烷二基

的情况；

此时，进一步优选的方式是

R¹是氢原子；

R²是氢原子；

[化179]

；

R⁵³是羧基；

W³是丁烷-1,4-二基、或己烷-1,6-二基

的情况。

上述式［I-C］中，另一更优选的方式是

R¹是氢原子；

R²是氢原子；

[化180]

；

R⁵³是羧基；

W³是C_4-6烷二基

的情况；

此时，进一步优选的方式是

R¹是氢原子；

R²是氢原子；

环B是下述式［VIII-1］、式［VIII-8］、式［VIII-9］、下述式［VIII-10］、或式［VIII-7］所示的结构

[化181]

；

R⁵³是羧基；

W³是丁烷-1,4-二基、或己烷-1,6-二基

的情况；

此时，特别优选的方式是

式［I-C］所示的化合物是以下任一者的情况：

[化182]

。

本发明的化合物的另一优选的方式是下述式［I-D］所示的化合物或其制药学上可接受的盐。

[化183]

这里，R¹、R²、R⁵⁴、环C、和W⁴的优选的方式如上所述。

上述式［I-D］中，

（a）环C为C_3-6环烷基时，一个更优选的方式是

R¹是氢原子；

R²是氢原子；

环C是C₆环烷基；

R⁵⁴是羧基；

W⁴是C₃烷二基

的情况；

此时，进一步优选的方式是

R¹是氢原子；

R²是氢原子；

环C是环己基；

R⁵⁴是羧基；

W⁴是丙烷-1,3-二基

的情况。

上述式［I-D］中，

（a）环C为C_3-6环烷基时，另一更优选的方式是

R¹是氢原子；

R²是氢原子；

环C是C₆环烷基；

R⁵⁴是羧基；

W⁴是C₃烷二基；

此时，进一步优选的方式是

R¹是氢原子；

R²是氢原子；

环C是环己基；

R⁵⁴是羧基；

W⁴是丙烷-1,3-二基；

此时，特别优选的方式是

式［I-D］所示的化合物为下述的情况：

[化184]

上述式［I-D］中，

（b）环C为含氮原子的4至6元的饱和杂环基时，一个更优选的方式是

R¹是氢原子；

R²是氢原子；

环C是含氮原子的6元的饱和杂环基；

R⁵⁴是

（i）被羧基取代的C₄烷基羰基（被羧基取代的C₄烷基羰基的羧基的α位为亚甲基部分时，该亚甲基部分被C₅烷二基替换），

（ii）被氨磺酰基取代的C₃烷基羰基，

（v）被氨磺酰基取代的苯基羰基，

（vii）被羧基取代的苯基磺酰基，或

（x）被羧基取代的下述式［X-2］所示的结构

[化185]

；

W⁴是C₁烷二基

的情况；

此时，进一步优选的方式是

R¹是氢原子；

R²是氢原子；

环C是哌啶-3-基或哌啶-4-基；

R⁵⁴是

（i）被羧基取代的正丁基羰基（该被羧基取代的正丁基羰基的羧基的α位的亚甲基部分被环戊烷-1,1-二基替换），

（ii）被氨磺酰基取代的正丙基羰基，

（v）被氨磺酰基取代的苯基羰基，

（vii）被羧基取代的苯基磺酰基，或

（x）被羧基取代的下述式［X-2］所示的结构

[化186]

；

W⁴是甲烷二基

的情况。

上述式［I-D］中，

（b）环C为含氮原子的4至6元的饱和杂环基时，另一更优选的方式是

R¹是氢原子；

R²是氢原子；

环C是含氮原子的6元的饱和杂环基；

R⁵⁴是

（i）被羧基取代的C₄烷基羰基（该被羧基取代的C₄烷基羰基的羧基的α位为亚甲基部分时，该亚甲基部分被环戊烷-1,1-二基替换），或

（vii）被羧基取代的苯基磺酰基，；

W⁴是C₁烷二基的情况；

此时，进一步优选的方式是

R¹是氢原子；

R²是氢原子；

环C是哌啶-3-基或哌啶-4-基；

R⁵⁴是

（vii）被羧基取代的苯基磺酰基；

W⁴是甲烷二基的情况；

此时，特别优选的方式是

式［I-D］所示的化合物是以下任一者的情况：

[化187]

上述式［I-D］中，

（d）环C为吡啶基时，一个更优选的方式是

R¹是氢原子；

R²是氢原子；

R⁵⁴是

（ii）氨甲酰基，

（iii）被羧基取代的C₁烷基，

（iv）被羧基取代的C₂烷氧基（该被羧基取代的C₂烷氧基的羧基的α位为亚甲基部分时，该亚甲基部分可被丙烷-2,2-二基替换），或

（vi）被羧基取代的5元的饱和杂环基羰基（该被羧基取代的5元的饱和杂环基羰基的5元的饱和杂环基被1个氟原子取代）；

W⁴是C₁烷二基

的情况；

此时，进一步优选的方式是

R¹是氢原子；

R²是氢原子；

R⁵⁴是

（ii）氨甲酰基，

（iii）被羧基取代的甲基，

（iv）被羧基取代的乙氧基（该被羧基取代的乙氧基的羧基的α位的亚甲基部分被丙烷-2,2-二基替换），

（vi）被羧基取代的正丙基氨基羰基（该被羧基取代的正丙基氨基羰基的羧基的α位的亚甲基部分被丙烷-2,2-二基替换），或

・被羧基取代的吡咯烷基羰基（该被羧基取代的吡咯烷基羰基的吡咯烷基被1个氟原子取代）；

W⁴是甲烷二基

的情况。

上述式［I-D］中，

（d）环C为吡啶基时，另一更优选的方式是

R¹是氢原子；

R²是氢原子；

R⁵⁴是

（ii）氨甲酰基，或

W⁴是C₁烷二基

的情况；

此时，进一步优选的方式是

R¹是氢原子；

R²是氢原子；

环C是吡啶-4-基；

R⁵⁴是

（ii）氨甲酰基，或

W⁴是甲烷二基

的情况；

此时，特别优选的方式是

式［I-D］所示的化合物是以下任一者的情况：

[化188]

上述式［I-D］中，

（g）环C为四氢萘基时，一个更优选的方式是

R¹是氢原子；

R²是氢原子；

R⁵⁴是羧基；

W⁴是C₁烷二基

的情况；

此时，进一步优选的方式是

R¹是氢原子；

R²是氢原子；

环C是下述式［XII-1］或式［XII-2］所示的结构

[化189]

；

R⁵⁴是羧基；

W⁴是甲烷二基

的情况。

上述式［I-D］中，

（g）环C为四氢萘基时，另一更优选的方式是

R¹是氢原子；

R²是氢原子；

R⁵⁴是羧基；

W⁴是C₁烷二基

的情况；

此时，进一步优选的方式是

R¹是氢原子；

R²是氢原子；

环C是下述式［XII-1］或式［XII-2］所示的结构

[化190]

；

R⁵⁴是羧基；

W⁴是甲烷二基

的情况；

此时，特别优选的方式是

式［I-D］所示的化合物是以下任一者的情况：

[化191]

上述式［I-D］中，

（h）环C为色满基时，一个更优选的方式是

R¹是氢原子；

R²是氢原子；

R⁵⁴是羧基；

W⁴是C₁烷二基

的情况；

此时，进一步优选的方式是

R¹是氢原子；

R²是氢原子；

环C是下述式［XIII-1］或式［XIII-2］所示的结构

[化192]

；

R⁵⁴是羧基；

W⁴是甲烷二基

的情况。

上述式［I-D］中，

（h）环C为色满基时，另一更优选的方式是

R¹是氢原子；

R²是氢原子；

R⁵⁴是羧基；

W⁴是C₁烷二基的情况；

此时，进一步优选的方式是

R¹是氢原子；

R²是氢原子；

环C是下述式［XIII-1］或式［XIII-2］所示的结构

[化193]

；

R⁵⁴是羧基的情况；

W⁴是甲烷二基；

此时，特别优选的方式是

式［I-D］所示的化合物是以下任一者的情况：

[化194]

上述式［I-D］中，

（n）环C是下述式［IX-1］所示的结构

[化195]

时，一个更优选的方式是

R¹是氢原子；

R²是氢原子；

R⁵⁴是

（ii）被C₁烷基磺酰基氨基取代的C₁烷基，或

（iii）被C₁烷基磺酰基（C₁烷基）氨基取代的C₁烷基；

W⁴是C₁烷二基的情况；

此时，进一步优选的方式是

R¹是氢原子；

R²是氢原子；

R⁵⁴是

（ii）被甲基磺酰基氨基取代的甲基，或

（iii）被甲基磺酰基（甲基）氨基取代的甲基；

W⁴是甲烷二基

的情况。

上述式［I-D］中，

（n）环C是下述式［IX-1］所示的结构

[化196]

时，另一更优选的方式是

R¹是氢原子；

R²是氢原子；

R⁵⁴是

（ii）被C₁烷基磺酰基氨基取代的C₁烷基，或

（iii）被C₁烷基磺酰基（C₁烷基）氨基取代的C₁烷基；

W⁴是C₁烷二基的情况；

此时，进一步优选的方式是

R¹是氢原子；

R²是氢原子；

R⁵⁴是

（ii）被甲基磺酰基氨基取代的甲基，或

（iii）被甲基磺酰基（甲基）氨基取代的甲基；

W⁴是甲烷二基的情况；

此时，特别优选的方式是

式［I-D］所示的化合物是以下任一者的情况：

[化197]

本发明的化合物的另一优选的方式是下述式［I-D’］所示的化合物或其制药学上可接受的盐。

[化198]

这里，R¹、R²、R⁵⁴、R⁶¹、R⁶²、和W⁴的优选的方式如上所述。

上述式［I-D’］中，

一个更优选的方式是

R¹是氢原子，

R²是氢原子，

R⁵⁴是

・羧基，

・氨甲酰基，

・C₁烷基氨基磺酰基，

这里，该苯基被1个C₁烷基氨基磺酰基取代），

・C₃烷基磺酰基氨基，

・C₁烷基磺酰基（C₁烷基）氨基羰基，

・被羧基取代的C_1-3烷基，

・被三氟甲基磺酰基氨基取代的C₁烷基，

・被甲基磺酰基（甲基）氨基羰基取代的C_1-2烷基，

・被二（C_1-2烷基）氨基羰基取代的C_1-2烷基（该被二（C_1-2烷基）氨基羰基取代的C_1-2烷基的二（C_1-2烷基）氨基的一个C_1-2烷基可以被1个羟基取代），

・被含氧原子的4元的饱和杂环基氨基羰基取代的C₂烷基，

・被羧基取代的C₂烯基，

・被二（C₁烷基）氨基羰基取代的C₂烯基，

・被羧基取代的C_3-6环烷基，

・被二（C₁烷基）氨基羰基取代的C₃环烷基，

・被羧基取代的苯基，

・被羧基取代的吡啶基，

・被羧基取代的吡唑基，

・被羧基甲基取代的吡唑基，

・被羧基取代的吡嗪基，

・被羧基甲基取代的2-氧代二氢吡啶基，

・被羧基取代的单C_1-3烷基氨基羰基（该被羧基取代的单C_1-3烷基氨基羰基的C_1-3烷基可以被1个苄基取代，

此外，这里，该被羧基取代的单C_1-3烷基氨基羰基的羧基的α位为亚甲基部分时，该亚甲基部分可被丙烷-2,2-二基、或环戊烷-1,1-二基替换），

・被羧基取代的苯基C₁烷基氨基羰基，

・被下述式［V-6］所示的结构取代的C₁烷基氨基羰基，

[化199]

・被羧基取代的二（C_1-3烷基）氨基羰基（该被羧基取代的二（C_1-3烷基）氨基羰基的羧基的α位为亚甲基部分时，该亚甲基部分可被丙烷-2,2-二基替换），

・被羧基取代的含氮原子的5元的饱和杂环基羰基（该被羧基取代的含氮原子的5元的饱和杂环基羰基的含氮原子的5元的饱和杂环基可以被1个氟原子取代），

・被羧基取代的下述式［XI-2］所示的结构，

・被羧基取代的下述式［XI-3］所示的结构，

[化200]

・羟基，

・C₁磺酰基氧基，

・被羟基取代的C_1-3烷基，

・被羟基取代的卤代C_2-3烷基，

・被羟基取代的C_2-4烷基磺酰基，

W⁴是C_1-3烷二基的情况；

此时，进一步优选的方式是

R¹是氢原子，

R²是氢原子，

R⁵⁴是

・羧基，

・氨甲酰基，

・甲基氨基羰基、正丙基氨基羰基，

・甲基氨基磺酰基，

这里，该苯基被1个甲基氨基磺酰基取代），

・异丙基磺酰基氨基，

・甲基磺酰基（甲基）氨基羰基，

・被羧基取代的甲基、被羧基取代的乙基、被羧基取代的正丙基，

・被三氟甲基磺酰基氨基取代的甲基，

・被甲基磺酰基（甲基）氨基羰基取代的甲基、被甲基磺酰基（甲基）氨基羰基取代的乙基，

・被甲基氨基羰基取代的甲基、被甲基氨基羰基取代的乙基（该被甲基氨基羰基取代的乙基的甲基可以被选自四氢呋喃基、和吡咯烷基羰基中的1个基团取代）、被乙基氨基羰基取代的乙基（该被乙基氨基羰基取代的乙基的乙基氨基羰基的乙基被选自羟基、和甲氧基中的1个基团取代）、被正丙基氨基羰基取代的甲基、被正丙基氨基羰基取代的乙基（该被正丙基氨基羰基取代的乙基的正丙基被选自羟基、甲氧基中的1个基团取代）、被正丙基氨基羰基取代的正丙基，

・被二甲基氨基羰基取代的乙基、被乙基（甲基）氨基羰基取代的乙基（该被乙基（甲基）氨基羰基取代的乙基的乙基（甲基）氨基羰基的乙基被1个羟基取代），

・被氧杂环丁烷基氨基羰基取代的乙基，

・被氮杂环丁烷基羰基取代的乙基、被氮杂环丁烷基羰基取代的乙基（该被氮杂环丁烷基羰基取代的乙基的氮杂环丁烷基被1个羟基、或1～2个氟原子取代）、被吡咯烷基羰基取代的乙基、被哌啶基羰基取代的乙基、被吗啉基羰基取代的乙基，

・被羧基取代的乙烯基，

・被二甲基氨基羰基取代的乙烯基，

・被羧基取代的环丙基、被羧基取代的环己基，

・被二甲基氨基羰基取代的环丙基，

・被羧基取代的苯基，

・被羧基取代的吡啶基，

・被羧基取代的吡唑基，

・被羧基甲基取代的吡唑基，

・被羧基取代的吡嗪基，

・被羧基甲基取代的2-氧代二氢吡啶基，

・被羧基取代的甲基氨基羰基（该被羧基取代的甲基氨基羰基的甲基可以被1个苄基取代）、被羧基取代的乙基氨基羰基（该被羧基取代的乙基氨基羰基的羧基的α位的亚甲基部分可以被环戊烷-1,1-二基替换）、被羧基取代的正丙基氨基羰基（该被羧基取代的正丙基氨基羰基的羧基的α位的亚甲基部分可以被丙烷-2,2-二基替换），

・被羧基取代的苯基甲基氨基羰基，

・被下述式［V-6］所示的结构取代的甲基氨基羰基，

[化201]

・被羧基取代的正丙基（甲基）氨基羰基（该被羧基取代的正丙基（甲基）氨基羰基的正丙基的羧基的α位的亚甲基部分可以被丙烷-2,2-二基替换），

・被羧基取代的吡咯烷基羰基（该被羧基取代的吡咯烷基羰基的吡咯烷基可以被1个氟原子取代），

・被羧基取代的下述式［XI-2］所示的结构，

・被羧基取代的下述式［XI-3］所示的结构，

[化202]

・被羧基取代的正丁基磺酰基（该被羧基取代的正丁基磺酰基的羧基的α位的亚甲基部分可以被丙烷-2,2-二基替换），

・被羧基取代的正丙基（甲基）氨基磺酰基（该被羧基取代的正丙基（甲基）氨基磺酰基的正丙基的羧基的α位的亚甲基部分可以被丙烷-2,2-二基替换），

・羟基，

・甲基磺酰基氧基，

・被羟基取代的甲基、被羟基取代的异丙基，

・被羟基取代的卤代甲基、被羟基取代的卤代乙基，

・被羟基取代的乙基磺酰基、被羟基取代的异丁基，

・被羟基取代的环丁基（该被羟基取代的环丁基的环丁基可以被选自羧基和二甲基氨基的1个基团取代）、被羟基取代的环戊基，和

・被羟基取代的氮杂环丁烷基（该被羟基取代的氮杂环丁烷基的氮原子被1个甲基羰基取代）、被羟基取代的哌啶基（该被羟基取代的哌啶基的氮原子被选自甲基羰基、甲氧基羰基、和二甲基氨基羰基中的1个基团取代），

W⁴是甲烷二基、乙烷-1,2-二基、或丙烷-1,3-二基的情况；

上述式［I-D’］中，

另一更优选的方式是

R¹是氢原子，

R²是氢原子，

R⁵⁴是

・羧基，

・氨甲酰基，

・C₁烷基氨基磺酰基，

・二（C₁烷基）氨基磺酰基（该二（C₁烷基）氨基磺酰基一个C₁烷基被1个苯基取代，

这里，该苯基被1个C₁烷基氨基磺酰基取代），

・C₃烷基磺酰基氨基，

・C₁烷基磺酰基（C₁烷基）氨基羰基，

・被羧基取代的C_1-3烷基，

・被三氟甲基磺酰基氨基取代的C₁烷基，

・被甲基磺酰基（甲基）氨基羰基取代的C₂烷基，

・被二（C₁烷基）氨基羰基取代的C_1-2烷基，

・被含氧原子的4元的饱和杂环基氨基羰基取代的C₂烷基，

・被含氮原子的4至6元的饱和杂环基羰基取代的C₂烷基（该被含氮原子的4至6元的饱和杂环基羰基的含氮原子的4至6元的饱和杂环基可以被选自羟基和氟原子中的1～2个基团取代），

・被羧基取代的C₂烯基，

・被二（C₁烷基）氨基羰基取代的C₂烯基，

・被羧基取代的C_3-6环烷基，

・被二（C₁烷基）氨基羰基取代的C₃环烷基，

・被羧基取代的苯基，

・被羧基取代的吡啶基，

・被羧基取代的吡唑基，

・被羧基甲基取代的吡唑基，

・被羧基取代的吡嗪基，

・被羧基甲基取代的2-氧代二氢吡啶基，

・被羧基取代的苯基C₁烷基氨基羰基，

・被下述式［V-6］所示的结构取代的C₁烷基氨基羰基，

[化203]

・被羧基取代的下述式［XI-2］所示的结构，

・被羧基取代的下述式［XI-3］所示的结构，

[化204]

・羟基，

・C₁磺酰基氧基，

・被羟基取代的C_1-3烷基，

・被羟基取代的卤代C_2-3烷基，

・被羟基取代的C_2-4烷基磺酰基，

W⁴是C_1-3烷二基的情况；

此时，进一步优选的方式是

R¹是氢原子，

R²是氢原子，

R⁵⁴是

・羧基，

・氨甲酰基，

・甲基氨基磺酰基，

这里，该苯基被1个甲基氨基磺酰基取代），

・异丙基磺酰基氨基，

・甲基磺酰基（甲基）氨基羰基，

・被三氟甲基磺酰基氨基取代的甲基，

・被甲基磺酰基（甲基）氨基羰基取代的乙基，

・被氧杂环丁烷基氨基羰基取代的乙基，

・被羧基取代的乙烯基，

・被二甲基氨基羰基取代的乙烯基，

・被羧基取代的环丙基、被羧基取代的环己基，

・被二甲基氨基羰基取代的环丙基，

・被羧基取代的苯基，

・被羧基取代的吡啶基，

・被羧基取代的吡唑基，

・被羧基甲基取代的吡唑基，

・被羧基取代的吡嗪基，

・被羧基甲基取代的2-氧代二氢吡啶基，

・被下述式［V-6］所示的结构取代的甲基氨基羰基，

[化205]

・被羧基取代的下述式［XI-2］所示的结构，

・被羧基取代的下述式［XI-3］所示的结构，

[化206]

・被羧基取代的正丙基（甲基）氨基磺酰基（该被羧基取代的正丙基（甲基）氨基磺酰基的羧基的α位的亚甲基部分可以被丙烷-2,2-二基替换），

・羟基，

・甲基磺酰基氧基，

・被羟基取代的甲基、被羟基取代的异丙基，

・被羟基取代的卤代乙基、被羟基取代的卤代正丙基，

・被羟基取代的乙基磺酰基、被羟基取代的异丁基磺酰基，

W⁴是甲烷二基、乙烷-1,2-二基、或丙烷-1,3-二基的情况；

此时，特别优选的方式是

式［I-D］所示的化合物是以下任一者的情况：

[化207]

[化208]

[化209]

[化210]

[化211]

[化212]

[化213]

[化214]

[化215]

[化216]

[化217]

[化218]

[化219]

[化220]

[化221]

。

应予说明，上述“优选的方式”中，还包括以下所示的化合物或其制药学上可接受的盐：

[化222]

,

,

,

,

,

。

本发明的化合物的另一优选的方式是下述式［I-E］所示的化合物或其制药学上可接受的盐。

[化223]

这里，R¹、R²、和R⁵的优选的方式如上所述。

上述式［I-E］中，一个更优选的方式是

R¹是氢原子；

R²是氢原子；

（B）

R⁵是下述式［IV-2］所示的结构

[化224]

时，

L是下述式［VI-4］或式［VI-7］所示的结构

[化225]

，

这里，环D是（ii）含氧原子的6元的饱和杂环；

R⁵²为羧基；

Y是式-CH₂-、或式-O-；

W²是C_7-8烷二基的情况，

（C）

R⁵是下述式［IV-3］所示的结构

[化226]

时，

环B是下述式［VIII-7］所示的结构

[化227]

；

R⁵³为羧基；

W³是C₆烷二基的情况；

（D）

R⁵是下述式［IV-4］所示的结构

[化228]

时，

环C是

（c）苯基，

（d）吡啶基，

（g）四氢萘基，或

（h）色满基；

这里，

（c）

环C为苯基时，

R⁵⁴是

（xxi）被羧基取代的C₃环烷基，或

（xxxxvii）被羧基取代的含氮原子的5至6元的饱和杂环基磺酰基（该被羧基取代的含氮原子的5至6元的饱和杂环基磺酰基的含氮原子的5至6元的饱和杂环基可以被1个氟原子取代）；

R⁶¹是氢原子；

R⁶²是氢原子；

W⁴是C₁烷二基的情况；

（d）

环C为吡啶基时，

R⁵⁴是（iv）被羧基取代的C₂烷氧基（该被羧基取代的C₂烷氧基的羧基的α位为亚甲基部分时，该亚甲基部分被丙烷-2,2-二基替换）；

R⁶¹是氢原子；

R⁶²是氢原子；

W⁴是C₁烷二基的情况；

（g）

环C为四氢萘基时，

R⁵⁴为羧基；

R⁶¹是氢原子；

R⁶²是氢原子；

W⁴是C₁烷二基的情况；

（h）

环C为色满基时，

R⁵⁴是羧基，

R⁶¹是氢原子；

R⁶²是氢原子；

W⁴是C₁烷二基

的情况；

上述式［I-E］中，进一步优选的方式是

R¹是氢原子，

R²是氢原子；

（B）

R⁵是下述式［IV-2］所示的结构

[化229]

时，

L是下述式［VI-4］或式［VI-10］所示的结构

[化230]

；

R⁵²为羧基；

Y是式-CH₂-、或式-O-；

W²是庚烷-1,7-二基、辛烷-1,8-二基、或式-O-（CH₂）₆-的情况；

（C）

R⁵是下述式［IV-3］所示的结构

[化231]

时，

环B是下述式［VIII-7］所示的结构

[化232]

，

R⁵³是羧基，

W³是己烷-1,6-二基的情况；

（D）

R⁵是下述式［IV-4］所示的结构

[化233]

时，

环C是

（c）苯基，

（d）吡啶基，

（g）四氢萘基，或

（h）色满基，

（c）

环C为苯基时，

R⁵⁴是

（xxi）被羧基取代的环丙基，或

（xxxxvii）被羧基取代的含氮原子的4至6元的饱和杂环基磺酰基（该被羧基取代的含氮原子的4至6元的饱和杂环基磺酰基的含氮原子的4至6元的饱和杂环基可以被1个氟原子取代）、被羧基取代的哌啶基磺酰基、被羧基取代的吡咯烷基磺酰基（该被羧基取代的吡咯烷基磺酰基的吡咯烷基被1个氟原子取代）；

R⁶¹是氢原子；

R⁶²是氢原子；

W⁴是甲烷二基的情况；

（d）

环C为吡啶基时，

环C是吡啶-4-基；

R⁵⁴是（iv）被羧基取代的乙氧基（该被羧基取代的乙氧基的羧基的α位的亚甲基部分被丙烷-2,2-二基替换）；

R⁶¹是氢原子；

R⁶²是氢原子；

W⁴是甲烷二基的情况；

（g）

环C为四氢萘基时，

环C是下述式［XII-1］或式［XII-2］所示的结构

[化234]

；

R⁵⁴为羧基；

R⁶¹是氢原子；

R⁶²是氢原子；

W⁴是甲烷二基的情况；

（h）

环C为色满基时，

环C是下述式［XIII-1］或式［XIII-2］所示的结构

[化235]

；

R⁵⁴是羧基，

R⁶¹是氢原子；

R⁶²是氢原子；

W⁴是甲烷二基

的情况。

上述式［I-E］中，一个特别优选的方式是

式［I-E］所示的化合物是以下任一者时：

[化236]

[化237]

上述式［I-E］中，另一特别优选的方式是

式［I-E］所示的化合物是以下时：

[化238]

上述式［I-E］中，另一特别优选的方式是

式［I-E］所示的化合物是以下时：

[化239]

上述式［I-E］中，另一特别优选的方式是

式［I-E］所示的化合物是以下时：

[化240]

上述式［I-E］中，另一特别优选的方式是

式［I-E］所示的化合物是以下时：

[化241]

上述式［I-E］中，另一特别优选的方式是

式［I-E］所示的化合物是以下时：

[化242]

上述式［I-E］中，另一特别优选的方式是

式［I-E］所示的化合物是以下时：

[化243]

上述式［I-E］中，另一特别优选的方式是

式［I-E］所示的化合物是以下时：

[化244]

上述式［I-E］中，另一特别优选的方式是

式［I-E］所示的化合物是以下时：

[化245]

上述式［I-E］中，另一特别优选的方式是

式［I-E］所示的化合物是以下时：

[化246]

上述式［I-E］中，另一特别优选的方式是

式［I-E］所示的化合物是以下时：

[化247]

上述式［I-E］中，另一特别优选的方式是

式［I-E］所示的化合物是以下时：

[化248]

上述式［I-E］中，另一特别优选的方式是

式［I-E］所示的化合物是以下时：

[化249]

上述式［I-E］中，另一特别优选的方式是

式［I-E］所示的化合物是以下时：

[化250]

本发明的化合物的式［I-D’］所示的化合物或其制药学上可接受的盐的另一优选的方式是下述（101）～（106）。

（101）化合物或其制药学上可接受的盐，其中式［I］是下述式［I-D’］：

[化251]

上述式［I-D’］中，

R¹是氢原子，

R²是氢原子，

R⁵⁴是被羧基取代的C_3-6环烷基，

W⁴是C_1-3烷二基。

（102）化合物或其制药学上可接受的盐,其中式［I］是下述式［I-D’］：

[化252]

上述式［I-D’］中，

R¹是氢原子，

R²是氢原子，

R⁵⁴是被羧基取代的环丙基，

此时，

R⁶¹是取代在苯环的-W⁴-的邻位的氟原子，

R⁶²是氢原子；

W⁴是甲烷二基或乙烷-1,2-二基。

（103）化合物或其制药学上可接受的盐，其中式［I］是下述式［I-D’］：

[化253]

上述式［I-D’］中，

R¹是氢原子，

R²是氢原子，

R⁵⁴是取代在苯环的-W⁴-的间位的被羧基取代的环丙基，

此时，

R⁶¹是取代在苯环的-W⁴-的邻位的氟原子，

R⁶²是氢原子；

W⁴是甲烷二基或乙烷-1,2-二基。

（104）化合物或其制药学上可接受的盐，其中式［I］是下述式［I-D’］：

[化254]

上述式［I-D’］中，

R¹是氢原子，

R²是氢原子，

R⁵⁴是取代在苯环的-W⁴-的间位的被羧基取代的环丙基，

此时，R⁶¹和R⁶²独立地是氢原子或氟原子；

W⁴是乙烷-1,2-二基。

（105）化合物或其制药学上可接受的盐，其中式［I］是下述式［I-D’］：

[化255]

上述式［I-D’］中，

R¹是氢原子，

R²是氢原子，

R⁵⁴是取代在苯环的-W⁴-的间位的被羧基取代的环丙基，

此时，

R⁶¹是氟原子，

R⁶²是氢原子；

W⁴是乙烷-1,2-二基。

（106）化合物或其制药学上可接受的盐，其中式［I］是下述式［I-D’］：

[化256]

上述式［I-D’］中，

R¹是氢原子，

R²是氢原子，

R⁵⁴是被羧基取代的环丙基，

此时，R⁶¹和R⁶²相同地是氢原子；

W⁴是乙烷-1,2-二基。

本发明的化合物的式［I-B］所示的化合物或其制药学上可接受的盐的另一优选的方式是下述（201）～（203）。

（201）化合物或其制药学上可接受的盐，其中式［I］是下述式［I-B］：

[化257]

上述式［I-B］中，

R¹是氢原子，

R²是氢原子，

L是下述式［VI-1］、式［VI-4］、或式［VI-7］所示的结构

[化258]

，

这里，环D是

（i）C_3-6环烷烃，

（ii）含氧原子的4至6元的饱和杂环，或

Y是式-CH₂-、式-O-、或式-CONMe-；

W²是C_2-10烷二基的情况，

（202）化合物或其制药学上可接受的盐，其中式［I］是下述式［I-B］：

[化259]

上述式［I-B］中，

R¹是氢原子，

R²是氢原子，

L是下述式［VI-7］所示的结构

[化260]

，

这里，环D是

（i）C₄环烷烃，或

（ii）含氧原子的4元的饱和杂环；

Y是式-CH₂-、或式-O-；

W²是庚烷-1,7-二基。

（203）化合物或其制药学上可接受的盐，其中式［I］是下述式［I-B］：

[化261]

上述式［I-B］中，

R¹是氢原子，

R²是氢原子，

L是式［VI-7］所示的结构

[化262]

，

这里，环D是

（i）C₄环烷烃，

（ii）含氧原子的4元的饱和杂环，或

Y是式-CH₂-或式-O-，

W²是庚烷-1,7-二基。

本发明的化合物是具有被吡唑基等唑类取代的吡啶作为基本骨架的化合物，也可以是其制药学上可接受的盐。

本发明的化合物中还包含互变异构体。作为互变异构体的实例，以下示出下述式［II］所示的结构是下述式［III-1］的结构

[化263]

[化264]

的化合物（以下记为化合物［I-1］）和其互变异构体（以下记为化合物［I-1-α］）。

[化265]

作为制药学上可接受的盐，可举出例如，盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硝酸盐那样的无机酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐那样的磺酸盐、草酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、苯甲酸盐、扁桃酸盐、抗坏血酸盐、乳酸盐、葡糖酸盐、苹果酸盐那样的有机酸盐等酸加成盐、甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐那样的氨基酸盐、或者、锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐那样的无机盐或者铵盐、三乙基胺盐、二异丙基胺盐、环己基胺盐那样的与有机碱的盐。应予说明，盐包括含水盐。

本发明的化合物有时具有不对称中心，此时存在各种旋光异构体。因此，本发明的化合物可以以（R）和（S）的单独光学活性体的形式，和以外消旋体或（RS）混合物的形式存在。此外，具有2个以上不对称中心的化合物的情况中，进一步还存在由各旋光异构所致的非对映异构体。本发明的化合物还包括以任意比例含有所有这些类型的混合物。例如，非对映异构体可以通过本领域技术人员熟知的方法例如分步结晶法等而分离，此外，光学活性体可以通过为该目的而熟知的有机化学方法而得到。此外，本发明的化合物中可以存在顺式体、反式体等几何异构体。进一步，本发明的化合物具有互变异构性，存在各种互变异构体。本发明的化合物还包括这些异构体、和以任意比例含有这些异构体的混合物。

进一步，本发明的化合物或其盐形成水合物或溶剂化物的情况，它们也包含在本发明的化合物或其盐的范围内。

20-HETE产生酶表示催化花生四烯酸的ω位羟化，并以花生四烯酸为底物而产生20-HETE的细胞色素P450 4A11、4F2。

另外，如上所述，20-HETE在生物体内发挥多种作用，参与多发性肾囊肿的病理形成，并参与各种脑血管疾病、肾病、循环器官疾病等的病理。

因此，通过抑制产生20-HETE的酶，可以预防或改善多发性肾囊肿、与多发性肾囊肿相关的疾病、与多发性肾囊肿相关的症状。此外，还可以预防或改善高血圧、脑血管疾病、缺血性心脏病、慢性肾衰竭、动脉硬化、脂肪肝、癌症。

本发明的化合物具有抑制产生20-HETE的酶的作用。因此，本发明的化合物可以用作20-HETE产生酶抑制剂、或多发性肾囊肿的预防或改善剂的有效成分。

此外，本发明的化合物还可以用作高血圧、脑血管疾病、缺血性心脏病、慢性肾衰竭、动脉硬化、脂肪肝、癌症的预防或改善剂的有效成分。

这里，“多发性肾囊肿”中包括由于基因突变而在双侧肾脏中大量囊肿进行性发生和增大的“常染色体显性多发性肾囊肿”与“常染色体劣性多发性肾囊肿”。“与多发性肾囊肿相关的疾病”可举出：慢性肾衰竭、高血圧、血管障害、肝脏和胰脏的囊肿、尿路感染症、肝胆管系统感染症、尿路结石等。此外，作为“与多发性肾囊肿相关的症状”，包括疼痛、血尿、腹胀。

应予说明，评价本发明的化合物的抑制产生20-HETE的酶的作用时，可以依照例如后述本说明书的试验例中记载的方法等公知的方法而进行。

对于本发明所述的药物，含有的作为本发明化合物的抑制产生20-HETE的酶的化合物或其制药学上可接受的盐可以单独给予，或与药学或药剂学上可接受的添加剂一起给予。

作为添加剂，可以使用常用的赋形剂或稀释剂，以及根据需要而一般使用的粘合剂、崩解剂、润滑剂、包衣剂、糖衣剂、pH调节剂、增溶剂或水性或者非水性溶剂。具体地，可举出水、乳糖、葡萄糖、果糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、聚乙二醇、丙二醇、淀粉、玉米淀粉、橡胶、明胶、藻酸盐、硅酸钙、磷酸钙、纤维素、水糖浆、甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、对羟基苯甲酸烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、琼脂、果胶、阿拉伯胶、甘油、芝麻油、橄榄油、大豆油可可脂、乙二醇、低粘度羟基丙基纤维素（HPC-L）、微晶纤维素、羧基甲基纤维素（CMC）、羧基甲基纤维素钠（CMC-Na）等、或其它常用添加剂。

本发明所述的药物可以是固体组合物、液体组合物和其它组合物中的任一形态，并根据需要选择最适的那些。

本发明所述的药物可以在本发明的化合物中添加前述添加剂，并通过常用的制剂技术制备为片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、散剂、溶液剂、乳剂、悬浮剂、注射剂等。

此外，本发明所述的药物可以用本发明的化合物、与α、β或者γ-环糊精或甲基化环糊精等形成包合化合物而制剂化。

对于本发明所述的药物，关于能够与本发明的化合物并用的化合物，可以制为单一制剂（配合剂）、或分别制剂化而制为2种以上制剂（并用剂）。

将这些化合物分别制剂化而制为2种以上的制剂时，可以将各制剂同时或间隔规定时间给予。此时，可以先给予任一者。该2种以上的制剂也可以在1日各自以不同次数给予。此外，该2种以上的制剂也可以以不同路径给予。

将这些化合物分别制剂化而制为2种制剂时，可以同时给予或以极短的间隔给予，例如，优选在市售的药物的随附文件、销售小册子等文件中记载将它们并用的内容。

此外，还优选将这些有效成分分别制剂化而制成包含2种制剂的试剂盒的形态。

将本发明的化合物用作20-HETE产生酶抑制剂等时，可以将本发明的化合物直接口服给予。此外，还可以以含有本发明的化合物作为有效成分的药剂的形式口服给予。

将本发明的化合物用作多发性肾囊肿的预防或改善剂等时，可以将本发明的化合物直接口服给予。此外，还可以以含有本发明的化合物作为有效成分的药剂的形式口服给予。

本发明的化合物的给予量根据给予对象、给予路径、对象疾病、症状等而不同，例如，在口服给予成人患者时，通常作为1次量，理想的是0.1mg～1000mg、优选1mg～200mg，将该量1日给予1次～3次，或2日～3日给予1次。

本发明化合物的制剂的制造例如下所示。

制剂例1

制造含有以下成分的颗粒剂。

成分：式［I］所示的化合物或其制药学上可接受的盐、乳糖、玉米淀粉、HPC-L。

将式［I］所示的化合物或其制药学上可接受的盐与乳糖过筛。将玉米淀粉过筛。将它们用混合机混合。在混合粉末中添加HPC-L水溶液，捏合、造粒（挤出造粒）后，进行干燥。将所得干燥颗粒用振动筛进行筛分，得到颗粒剂。

制剂例2

制造含有以下成分的胶囊充填用散剂。

成分：式［I］所示的化合物或其制药学上可接受的盐、乳糖、玉米淀粉、硬脂酸镁。

将式［I］所示的化合物或其制药学上可接受的盐与乳糖过筛。将玉米淀粉过筛。将它们与硬脂酸镁用混合机混合，得到散剂。所得散剂可以填充于胶囊中。

制剂例3

制造含有以下成分的胶囊充填用颗粒剂。

将式［I］所示的化合物或其制药学上可接受的盐与乳糖过筛。将玉米淀粉过筛。将它们用混合机混合。在混合粉末中添加HPC-L水溶液，捏合、造粒后，进行干燥。将所得干燥颗粒用振动筛筛分，进行整粒而得到颗粒。所得颗粒可以填充于胶囊中。

制剂例4

制造含有以下成分的片剂。

成分：式［I］所示的化合物或其制药学上可接受的盐、乳糖、微晶纤维素、硬脂酸镁、CMC-Na。

将式［I］所示的化合物或其制药学上可接受的盐、与乳糖和微晶纤维素、CMC-Na过筛，进行混合。在混合粉末中添加硬脂酸镁，得到制剂用混合粉末。将本混合粉末直接压片得到片剂。

以下，详细说明本发明的化合物［I］的制造方法，但制造方法并不特别限于所例示的那些。此外，反应使用的溶剂中，只要是不阻碍各反应的溶剂即可，并不特别限于下述记载。

本发明的化合物［I］可以通过自身公知的方法，例如，以下所示的制造方法1～44、或基于它们的方法来制造。

此外，本发明的化合物［I］的制造中，可以适宜改变各制造方法中的各步骤的顺序。

应予说明，以下各制造方法中，原料化合物可以以盐形式使用，作为盐，可举出例如前述“制药学上可接受的盐”。

本发明的化合物［I］中，下述式［II］所示的结构是下述式［III-1］所示的结构的化合物（以下有时记为化合物［I-1］）的制造方法示于制造方法1～35，是下述式［III-2］所示的结构的化合物（以下有时记为化合物［I-2］）的制造方法示于制造方法36～38，是下述式［III-3］所示的结构的化合物（以下有时记为化合物［I-3］）的制造方法示于制造方法39～41，是下述式［III-4］或式［III-5］所示的结构的化合物（以下有时分别记为化合物［I-4］、化合物［I-5］）的制造方法示于制造方法42～44。

[化266]

[化267]

本发明的化合物［I-1］的制造中间体即化合物［1-e］可以通过例如下述制造方法1或基于其的方法来制造。

制造方法1：

[化268]

［方案中，

R¹、R²、R³、和R⁴与前述定义相同，

X^A表示氯原子或溴原子，

G表示硼酸基或硼酸酯基。

此外，Pro¹表示羟基的保护基，

例如，（i）苄基、4-甲氧基苄基等（与羟基一起形成苄基醚结构的保护基。本说明书中有时称为“苄基醚系保护基”）；

（ii）甲氧基甲基、四氢吡喃基等（与羟基一起形成缩醛结构的保护基。本说明书中有时称为“缩醛系保护基”）；

（iii）三甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等（与羟基一起形成甲硅烷基醚结构的保护基。本说明书中有时称为“甲硅烷基醚系保护基”），

Pro²表示以吡唑基为代表的唑类的保护基，例如，四氢吡喃基、三苯基甲基等。］

[步骤1-1］

本步骤是将化合物［1-a］的羟基用保护基Pro¹保护从而制造化合物［1-b］的方法。

本反应可以通过文献（Protective Groups in Organic Synthesis,第4版,2007年,G.M.Wuts、T.W.Greene编）记载的方法或基于其的方法来进行。

步骤1-2］

本步骤是通过使化合物［1-b］与化合物［1-c］反应而制造化合物［1-d］的方法。

本反应是所谓的铃木-宫浦偶联反应，可以在钯催化剂和碱的存在下，通过文献（Tetrahedron Letters,第20卷,3437页,1979年； Chemical reviews,第95卷,2457页,1995年）记载的方法或基于其的方法来进行。

本反应中使用的化合物［1-c］的量相对于化合物［1-b］1当量为1～5当量，优选1～3当量。

作为钯催化剂，可举出例如，四（三苯基膦）钯（0）、［1,1’-双（二苯基膦基）二茂铁］钯（II）二氯化物二氯甲烷加合物、双（三苯基膦）钯（II）二氯化物等。使用的钯催化剂的量相对于化合物［1-b］1当量通常为0.001～0.5当量，优选0.001～0.3当量。

作为碱，可举出例如碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠等碱金属碳酸盐或其水溶液、氟化钾、氟化铯、三乙基胺等。使用的碱的量相对于化合物［1-b］1当量通常为1～5当量，优选1～3当量。

作为反应溶剂，可举出例如N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲苯、1,4-二噁烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、乙醇、水等不阻碍反应的溶剂，这些溶剂可以以适宜的比例混合使用。

这些反应通常可以在室温～回流温度下，进行1～24小时，另外也可以在微波照射下进行。

应予说明，如前所述，和本发明的化合物［I’］中包含互变异构体相同，被吡唑基的保护基Pro²取代的化合物［1-d］等中有时也包含异构体。作为异构体的实例，以下示出化合物［1-d］和其异构体［1-d-α］。

[化269]

[步骤1-3］

本步骤是将化合物［1-d］的羟基的保护基Pro¹脱保护从而制造化合物［1-e］的方法。

（i）Pro¹为苄基、4-甲氧基苄基等苄基醚系保护基时，本反应可以在金属催化剂和氢源的存在下，在不阻碍反应的溶剂中进行。

作为本反应中使用的金属催化剂，可举出例如钯碳、氢氧化钯碳等。使用的金属催化剂的量相对于化合物［1-d］1当量为0.001～1当量，优选0.01～0.5当量。

本反应中使用的氢压为常压～10大气压，优选常压～4大气压。

作为本反应中使用的溶剂，可举出例如甲醇、乙醇、水、四氢呋喃、乙酸乙酯等，这些溶剂可以以适宜的比例混合使用。

本反应通常可以在室温～回流温度下进行1～24小时。

（ii）Pro¹为甲氧基甲基、四氢吡喃基等缩醛系保护基时，本反应可以在酸存在下，在不阻碍反应的溶剂中进行。

作为本反应中使用的酸，可举出例如盐酸、三氟乙酸等。使用的酸的量相对于化合物［1-d］1当量为1～5当量，优选1～3当量。

作为本反应中使用的溶剂，可举出例如甲醇、乙醇、水、二氯甲烷、氯仿等不阻碍反应的溶剂，这些溶剂可以以适宜的比例混合使用。

本反应通常可以在室温～回流温度下进行1～24小时。

（iii）Pro¹为三甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等甲硅烷基醚系保护基时，本反应可以在酸存在下，在不阻碍反应的溶剂中进行。

作为本反应中使用的酸，可举出例如盐酸、乙酸、三氟乙酸等。使用的酸的量相对于化合物［1-d］1当量为1～5当量，优选1～3当量。

作为本反应中使用的溶剂，可举出例如四氢呋喃、甲醇、乙醇、水等不阻碍反应的溶剂，这些溶剂可以以适宜的比例混合使用。

本反应通常可以在室温～回流温度下进行1～24小时。

此外，本反应还可以在氟化物离子存在下，在不阻碍反应的溶剂中进行。

作为本反应中使用的氟化物离子源，可举出例如氟化钾、四丁基氟化铵等。使用的氟化物离子源的量相对于化合物［1-d］1当量为1～5当量，优选1～3当量。

作为本反应中使用的溶剂，可举出例如四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇等不阻碍反应的溶剂，这些溶剂可以以适宜的比例混合使用。

本反应通常可以在室温～回流温度下进行1～24小时。

如此得到的化合物［1-e］可以通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、再沉淀、溶剂提取、结晶化、层析等进行分离纯化。

应予说明，上述制造方法1中用作原料化合物的化合物［1-a］、［1-c］可以通过自身公知的方法制造、或通过购入市售品而获得。

本发明的化合物［I］的制造中间体即化合物［1-e］中，R¹为氯原子或溴原子的化合物［2-b］可以通过例如下述制造方法2或基于其的方法来制造。

制造方法2：

[化270]

［方案中，

R²、R³、R⁴、和Pro²与前述定义相同，

X^A’表示氯原子、溴原子。］

[步骤2-1］

本步骤是通过使化合物［1-e］的R¹为氢原子的化合物［2-a］与卤化剂反应而制造化合物［2-b］的方法。

作为本反应中使用的卤化剂，可举出例如N-氯代琥珀酰亚胺（NCS）或N-溴代琥珀酰亚胺（NBS）等。使用的试剂的量相对于化合物［2-a］1当量为1～5当量，优选1～1.1当量。

作为本反应中使用的溶剂，可举出例如氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、乙腈、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、水等不阻碍反应的溶剂，这些溶剂可以以适宜的比例混合使用。

本反应通常可以在0℃～回流温度下进行1～48小时。

此外，本反应在无保护的底物，即Pro²为氢原子的情况也可以同样地实施。

应予说明，上述制造方法2中用作原料化合物的化合物［2-a］可以通过前述制造方法1或者基于其的方法、或自身公知的方法来制造。

本发明的化合物［I］的制造中间体即化合物［1-e］中，R¹为二氟甲基的化合物［3-e］可以通过例如下述制造方法3或基于其的方法来制造。

制造方法3：

[化271]

［方案中，

R²、R³、R⁴、Pro¹、和Pro²与前述定义相同。］

[步骤3-1］

本步骤是通过将化合物［1-d］的R¹为氢原子的化合物［3-a］区域选择性地溴化从而制造化合物［3-b］的方法。

本反应可以通过制造方法2的步骤2-1中记载的方法或基于其的方法来进行。

步骤3-2］

本步骤是通过使化合物［3-b］与烷基锂化合物反应，然后使生成的反应中间体与甲酰胺化合物反应，由此制造化合物［3-c］的方法。

作为与化合物［3-b］的反应中使用的烷基锂化合物，可举出正丁基锂。使用的烷基锂化合物的量相对于化合物［3-b］1当量为1～5当量，优选1～3当量。

作为本反应中使用的溶剂，可举出例如二乙基醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、甲苯、二甲苯等不阻碍反应的溶剂，这些溶剂可以以适宜的比例混合使用。

本反应通常可以在-80℃～-50℃下进行0.1～1小时。

作为与生成的反应中间体的反应中使用的甲酰胺化合物，可举出例如N,N-二甲基甲酰胺、N-甲氧基-N-甲基甲酰胺等。使用的甲酰胺化合物的量相对于化合物［3-b］1当量为1～5当量，优选1～3当量。

本反应通常可以在-80℃～室温下进行0.1～24小时。

步骤3-3］

本步骤是通过将化合物［3-c］的甲酰基转换为二氟甲基从而制造化合物［3-d］的方法。

作为与化合物［3-c］的反应中使用的氟化试剂，可举出例如四氟化硫（IV）、（N,N-二乙基氨基）三氟化硫（DAST）、双（2-甲氧基乙基）氨基三氟化硫（BAST）。使用的氟化试剂的量相对于化合物［3-c］1当量为1～5当量，优选1～3当量。

作为本反应中使用的溶剂，可举出例如二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氢呋喃、1,4-二噁烷、甲苯、二甲苯等不阻碍反应的溶剂，这些溶剂可以以适宜的比例混合使用。

本反应通常可以在室温～回流温度下进行1～24小时。

步骤3-4］

本步骤是通过将化合物［3-d］的保护基Pro¹脱保护从而制造化合物［3-e］的方法。

本步骤可以通过制造方法1的步骤1-3或基于其的方法来进行。

如此得到的化合物［3-e］可以通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、再沉淀、溶剂提取、结晶化、层析等进行分离纯化。

应予说明，作为上述制造方法3中用作原料化合物的化合物［3-a］可以通过前述制造方法1的步骤1-1和1-2、或基于其的方法而获得。

本发明的化合物［I-1］中，R⁵所示的结构为下述式［IV-1］所示的结构的化合物的制造中间体即化合物［4-c］可以通过例如下述制造方法4或基于其的方法来制造。

[化272]

制造方法4：

[化273]

［方案中，

R¹、R²、R³、R⁴、Pro²、R⁵¹、和W¹与前述定义相同，

LG¹表示羟基或离去基团。

LG¹所示的“离去基团”表示例如氯原子、溴原子等卤素原子；甲磺酰基氧基等C_1-4烷基磺酰基氧基；或对甲苯磺酰基氧基等芳基磺酰基氧基。］

[步骤4-1］

本步骤是通过使化合物［1-e］与化合物［4-a］反应从而制造化合物［4-b］的方法。

（i）化合物［4-a］的LG¹为羟基时，本反应可以使用公知的方法、所谓的光延反应（Synthesis,1页,1981年）来进行。

本反应中使用的化合物［4-a］的量相对于化合物［1-e］1当量为1～5当量，优选1～3当量。

作为本反应中使用的偶氮化合物，可举出例如偶氮二甲酸双（2-甲氧基乙基）酯、偶氮二甲酸二异丙基酯、1,1’-偶氮双（N,N-二甲基甲酰胺）等。使用的偶氮化合物的量相对于化合物［1-e］1当量为1～5当量，优选1～3当量。

作为本反应中使用的膦化合物，可举出例如三苯基膦、三丁基膦等。使用的膦化合物的量相对于化合物［1-e］1当量为1～5当量，优选1～3当量。

作为本反应中使用的溶剂，可举出例如四氢呋喃、1,4-二噁烷、二乙基醚、氯仿、二氯甲烷、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等不阻碍反应的溶剂，这些溶剂可以以适宜的比例混合使用。

本反应通常可以在室温～回流温度下进行1～24小时。

此外，本反应还可以使用Tetrahedron Letters,第36卷,2531页,1995年、或Tetrahedron Letters,第37卷,2463页,1996年中记载的方法来进行。

作为本反应中使用的试剂，可举出例如氰基亚甲基三甲基膦烷或氰基亚甲基三丁基膦烷等。使用的试剂的量相对于化合物［1-e］1当量为1～5当量，优选1～3当量。

本反应中使用的溶剂可举出与前述光延反应相同的溶剂。

本反应通常可以在室温～回流温度下进行1～24小时。

（ii）化合物［4-a］的LG¹为离去基团时，本反应可以在碱的存在下进行。

作为本反应中使用的碱，可举出例如三乙基胺、N,N-二异丙基乙基胺、1,8-二氮杂双环［4,3,0］十一碳-7-烯等胺、氢化钠等碱金属氢化物、氢氧化钾等碱金属氢氧化物、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠等碱金属碳酸盐、叔丁醇钾等碱金属醇盐等。使用的碱的量相对于化合物［1-e］1当量为1～5当量，优选1～3当量。

作为本反应中使用的溶剂，可举出例如四氢呋喃、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等不阻碍反应的溶剂，这些溶剂可以以适宜的比例混合使用。

本反应通常可以在室温～回流温度下进行1～24小时。

此外，化合物［4-a］的LG¹为羟基时，本反应也可以在将羟基转换为离去基团后进行。

羟基转换为离去基团可以使用惯用的方法进行。例如，可以在不阻碍反应的溶剂中，在(a)卤化试剂、或(b)碱的存在下，使磺酸酯化试剂反应而制造LG¹为离去基团的化合物［4-a］。

作为本反应中使用的(a)卤化试剂，可举出例如亚硫酰氯、磷酰氯、N-氯代琥珀酰亚胺、溴、N-溴代琥珀酰亚胺等。使用的卤化试剂的量相对于本具有羟基的化合物1当量为1～5当量，优选1～3当量。

作为本反应中使用的溶剂，可举出氯仿、二氯甲烷等不阻碍反应的溶剂，这些溶剂可以以适宜的比例混合使用。

本反应通常可以在室温～回流温度下进行1～24小时。

此外，作为本反应中使用的(b)磺酸酯化试剂，可举出例如甲磺酰氯、三氟甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯等。使用的磺酸酯化试剂的量相对于本具有羟基的化合物1当量为1～5当量，优选1～3当量。

作为本反应中使用的碱，可举出三乙基胺、N,N-二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶等。使用的碱的量相对于使用的磺酸酯化试剂1当量为1～5当量，优选1～3当量。

本反应通常可以在室温～回流温度下进行1～24小时。

步骤4-2］

本步骤是通过将化合物［4-b］的吡唑基的保护基Pro²在酸性条件下脱保护而制造化合物［4-c］的方法。

作为本反应中使用的酸，可举出例如盐酸、甲酸、三氟乙酸等。使用的酸的量相对于化合物［4-b］1当量为1当量～溶剂量，优选1～10当量。

作为本反应中使用的溶剂，可举出例如甲醇、乙醇、四氢呋喃、水、乙酸乙酯、1,4-二噁烷等不阻碍反应的溶剂，这些溶剂可以以适宜的比例混合使用。

本反应通常可以在0℃～回流温度下进行1～24小时。

如此得到的化合物［4-c］可以通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、再沉淀、溶剂提取、结晶化、层析等进行分离纯化。

应予说明，上述制造方法4中用作原料化合物的化合物［1-e］和［4-a］可以通过前述制造方法1或者基于其的方法、或自身公知的方法来制造、或通过购入市售品而获得。

本发明的化合物［I-1］中，R⁵所示的结构为下述式［IV-2］所示的结构，且R⁵²为羧基的化合物［5-e］可以通过例如下述制造方法5或基于其的方法来制造。

[化274]

制造方法5：

[化275]

［方案中，

R¹、R²、R³、R⁴、Pro²、L、Y、W²、LG¹与前述定义相同，

Pro³表示甲基、乙基、2-丙基等伯或仲烷基；苄基、4-甲氧基苄基等苄基系保护基；或叔丁基。］

[步骤5-1］

本步骤是通过使化合物［1-e］与化合物［5-a］反应从而制造化合物［5-b］的方法。

本反应可以通过制造方法4的步骤4-1中记载的方法或基于其的方法来进行。

以下，制造化合物［5-e］时存在数种合成路径。依次记载其步骤5-2～5-6。

化合物［5-b］的Pro³为（i）甲基、乙基、2-丙基等伯或仲烷基时，或为（ii）苄基、4-甲氧基苄基等苄基系保护基时，可以通过步骤5-2和5-3中记载的方法，经由化合物［5-c］而制造化合物［5-e］。

步骤5-2］

本步骤是将化合物［5-b］的保护基Pro³脱保护而制造化合物［5-c］的方法。

（i）化合物［5-b］的Pro³为甲基、乙基、2-丙基等伯或仲烷基时，本反应可以在碱性条件下进行。

作为本反应中使用的碱，可举出例如氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物。使用的碱的量相对于化合物［5-b］1当量为1～100当量，优选1～10当量。

作为本反应中使用的溶剂，可举出例如甲醇、乙醇、2-丙醇、丙酮、四氢呋喃、1,4-二噁烷、水等不阻碍反应的溶剂，这些溶剂可以以适宜的比例混合使用。

本反应通常可以在0℃～回流温度下进行1～24小时。

（ii）化合物［5-b］的Pro³为苄基、4-甲氧基苄基等苄基系保护基时，本反应可以通过（i）中记载的方法、或者制造方法1的步骤1-3（i）中记载的方法、或基于它们的方法来进行。

步骤5-3］

本步骤是将化合物［5-c］的吡唑基的保护基Pro²在酸性条件下脱保护而制造化合物［5-e］的方法。

本反应可以通过制造方法4的步骤4-2中记载的方法或基于其的方法来进行。

化合物［5-b］的Pro³为（i）甲基、乙基、2-丙基等伯或仲烷基时，为（ii）苄基、4-甲氧基苄基等的保护基时，或为（iii）叔丁基时，可以通过步骤5-4和5-5，经由化合物［5-d］而制造化合物［5-e］。

步骤5-4］

本步骤是将化合物［5-b］的吡唑基的保护基Pro²在酸性条件下脱保护而制造化合物［5-d］的方法。

（i）化合物［5-b］的Pro³为甲基、乙基、2-丙基等伯或仲烷基、或（ii）苄基、4-甲氧基苄基等苄基系保护基时，本反应可以通过制造方法4的步骤4-2中记载的方法或基于其的方法来进行。

（iii）化合物［5-b］的Pro³为叔丁基时，本反应可以在比较温和的酸性条件下进行。

作为本反应中使用的酸，可举出例如盐酸、甲酸、三氟乙酸等。使用的酸的量相对于化合物［5-b］1当量为1当量～溶剂量，优选1～10当量。

本反应通常可以在0℃～室温下进行1～24小时。

步骤5-5］

本步骤是将化合物［5-d］的保护基Pro³脱保护而制造化合物［5-e］的方法。

（i）化合物［5-d］的Pro³为甲基、乙基、2-丙基等伯或仲烷基时，本反应可以通过制造方法5的步骤5-2（i）中记载的方法或基于其的方法来进行。

（ii）化合物［5-d］的Pro³为苄基、4-甲氧基苄基等苄基系保护基时，本反应可以通过（i）中记载的方法、或者制造方法1的步骤1-3中记载的方法、或基于它们的方法来进行。

（iii）化合物［5-d］的Pro³为叔丁基时，本反应可以在酸性条件下进行。

作为本反应中使用的酸，可举出例如盐酸、三氟乙酸等。使用的酸的量相对于化合物［5-d］1当量为1当量～溶剂量，优选1～10当量。

本反应通常可以在50℃～回流温度下进行1～24小时。

化合物［5-b］的Pro³为4-甲氧基苄基或叔丁基时，可以通过步骤5-6而制造化合物［5-e］。

步骤5-6］

本步骤是将化合物［5-b］的保护基Pro²和Pro³在酸性条件下脱保护而制造化合物［5-e］的方法。

本反应可以通过制造方法5的步骤5-5（iii）中记载的方法或基于其的方法来进行。

如此得到的化合物［5-e］可以通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、再沉淀、溶剂提取、结晶化、层析等进行分离纯化。

应予说明，上述制造方法5中用作原料化合物的化合物［1-e］和［5-a］可以通过前述制造方法1或者基于其的方法、或自身公知的方法来制造、或通过购入市售品而获得。

此外，化合物［5-e］还可以通过例如下述制造方法6或基于其的方法来制造。

制造方法6：

[化276]

［方案中，

R¹、R²、R³、R⁴、X^A、Pro²、Pro³、W²、Y、L、LG¹、和G与前述定义相同。］

[步骤6-1］

本步骤是使化合物［1-a］与化合物［5-a］反应而制造化合物［6-a］的方法。

步骤6-2］

本步骤是通过使化合物［6-a］与化合物［1-c］反应而制造化合物［5-b］的方法。

本反应可以通过制造方法1的步骤1-2中记载的方法或基于其的方法来进行。

如此得到的化合物［5-b］可以通过制造方法5的步骤5-2～5-6中记载的方法或基于它们的方法而转化为化合物［5-e］。

应予说明，上述制造方法6中用作原料化合物的化合物［1-a］、［5-a］、［1-c］可以通过自身公知的方法来制造、或通过购入市售品而获得。

本发明的化合物［I-1］中，化合物［5-e］中，Y为式-O-的化合物［7-f］可以通过例如下述制造方法7、或基于其的方法来制造。

制造方法7：

[化277]

［方案中，

R¹、R²、R³、R⁴、Pro²、Pro³、LG¹、W²、和L与前述定义相同，

LG²独立于LG¹地表示羟基；或氯原子、溴原子等卤素原子；甲磺酰基氧基等C_1-4烷基磺酰基氧基；或者对甲苯磺酰基氧基等芳基磺酰基氧基等离去基团。］

[步骤7-1］

本步骤是通过使化合物［1-e］与化合物［7-a］反应从而制造化合物［7-b］的方法。

步骤7-2］

本步骤是通过使化合物［7-b］与化合物［7-c］反应而制造化合物［7-d］的方法。

本反应可以通过制造方法4的步骤4-1（ii）中记载的方法或基于其的方法来进行。

步骤7-3］

本步骤是通过将化合物［7-d］的吡唑基的保护基Pro²在酸性条件下脱保护而制造化合物［7-e］的方法。

本反应可以通过制造方法4的步骤4-2或者制造方法5的步骤5-4中记载的方法、或基于它们的方法来进行。

步骤7-4］

本步骤是将化合物［7-e］的保护基Pro³脱保护而制造化合物［7-f］的方法。

本反应可以通过制造方法5的步骤5-5中记载的方法或基于其的方法来进行。

此外，上述步骤7-3与7-4可以改变顺序实施。

如此得到的化合物［7-f］可以通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、再沉淀、溶剂提取、结晶化、层析等进行分离纯化。

应予说明，上述制造方法7中用作原料化合物的化合物［1-e］、［7-a］、和［7-c］可以通过前述制造方法1或者基于其的方法、或自身公知的方法来制造、或通过购入市售品而获得。

本发明的化合物［I-1］中，化合物［5-e］中，Y为式-NHCO-的化合物［8-g］可以通过例如下述制造方法8、或基于其的方法来制造。

制造方法8：

[化278]

［方案中，

Pro³’表示甲基、乙基、异丙基等伯或仲烷基；或苄基、4-甲氧基苄基等苄基系保护基。］

[步骤8-1］

本步骤是通过使化合物［1-e］与化合物［8-a］反应从而制造化合物［8-b］的方法。

步骤8-2］

本步骤是将化合物［8-b］的Pro³’在碱性条件下除去而制造化合物［8-c］的方法。

本反应可以通过制造方法5的步骤5-2（i）中记载的方法或基于其的方法来进行。

步骤8-3］

本步骤是通过使化合物［8-c］与化合物［8-d］反应而制造化合物［8-e］的方法。

本反应是所谓的缩合反应，本反应可以通过公知的方法，例如在碱和添加剂的存在下或非存在下，使用缩合剂来进行。

本反应中使用的化合物［8-d］的量相对于化合物［8-c］1当量为1～5当量，优选1～3当量。

作为缩合剂，可举出例如O-（7-氮杂苯并三唑-1-基）-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐（HATU）、O-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐（HBTU）、1-（3-二甲基氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDCI）、二环己基碳二亚胺（CDI）、（1H-苯并三唑-1-基氧基）（トリ吡咯烷-1-基）鏻六氟磷酸盐（PyBOP）、丙基膦酸酐（T3P）、4-（4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基）-4-甲基吗啉氯化物（DMT-MM）等。使用的缩合剂的量相对于化合物［8-c］1当量为1～5当量，优选1～3当量。

作为本反应中使用的添加剂，可举出例如N-羟基苯并三唑一水合物（HOBt）、N-羟基琥珀酰亚胺等。使用的添加剂的量相对于化合物［8-c］1当量为1～5当量，优选1～2当量。

作为本反应中使用的碱，可举出例如N,N-二异丙基乙基胺、三乙基胺等脂肪族叔胺、吡啶等。使用的碱的量相对于化合物［8-c］1当量为1～5当量，优选1～2当量。

作为本反应中使用的溶剂，可举出N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、四氢呋喃、水等不阻碍反应的溶剂，这些溶剂可以以适宜的比例混合使用。

本反应通常可以在0℃～回流温度下进行1～24小时。

步骤8-4］

本步骤是通过将化合物［8-e］的吡唑基的保护基Pro²在酸性条件下脱保护而制造化合物［8-f］的方法。

步骤8-5］

本步骤是将化合物［8-f］的保护基Pro³脱保护而制造化合物［8-g］的方法。

应予说明，上述步骤8-4与8-5可以改变顺序实施。

如此得到的化合物［8-g］可以通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、再沉淀、溶剂提取、结晶化、层析等进行分离纯化。

应予说明，上述制造方法8中用作原料化合物的化合物［1-e］、［8-a］、和［8-d］可以通过前述制造方法1或者基于其的方法、或自身公知的方法来制造、或通过购入市售品而获得。

本发明的化合物［I-1］中，R⁵所示的结构为下述式［IV-3］所示的结构，且R⁵³为式HOC（＝O）-L¹-的化合物［9-e］可以通过例如下述制造方法9、或基于其的方法来制造。

[化279]

制造方法9：

[化280]

［方案中，

R¹、R²、R³、R⁴、Pro²、Pro³、LG¹、环B、W³与前述定义相同，

L¹表示单键、式-CH₂-、或式-CH₂O-（应予说明，这些式中，甲烷二基可以被式组［VII］所示的结构中的任一者替换）。］

[步骤9-1］

本步骤是通过使化合物［1-e］与化合物［9-a］反应从而制造化合物［9-b］的方法。

以下，制造化合物［9-e］时存在数种合成路径。依次记载其步骤9-2～9-6。

化合物［9-b］的Pro³为（i）甲基、乙基、2-丙基等伯或仲烷基时，或为（ii）苄基、4-甲氧基苄基等苄基系保护基时，可以通过步骤9-2和9-3中记载的方法，经由化合物［9-c］而制造化合物［9-e］。

步骤9-2］

本步骤是将化合物［9-b］的保护基Pro³脱保护而制造化合物［9-c］的方法。

本反应可以通过制造方法5的步骤5-2中记载的方法或基于其的方法来进行。

步骤9-3］

本步骤是将化合物［9-c］的吡唑基的保护基Pro²在酸性条件下脱保护而制造化合物［9-e］的方法。

化合物［9-b］的Pro³为（i）甲基、乙基、2-丙基等伯或仲烷基时，为（ii）苄基、4-甲氧基苄基等苄基系保护基时，或为（iii）叔丁基时，可以通过步骤9-4和9-5中记载的方法，经由化合物［9-d］而制造化合物［9-e］。

步骤9-4］

本步骤是将化合物［9-b］的吡唑基的保护基Pro²在酸性条件下脱保护而制造化合物［9-d］的方法。

本反应可以通过制造方法5的步骤5-4中记载的方法或基于其的方法来进行。

步骤9-5］

本步骤是将化合物［9-d］的保护基Pro³脱保护而制造化合物［9-e］的方法。

化合物［9-b］的Pro³为4-甲氧基苄基或叔丁基时，可以通过步骤9-6中记载的方法制造化合物［9-e］。

步骤9-6］

本步骤是将化合物［9-b］的保护基Pro²和Pro³在酸性条件下脱保护而制造化合物［9-e］的方法。

如此得到的化合物［9-e］可以通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、再沉淀、溶剂提取、结晶化、层析等进行分离纯化。

应予说明，上述制造方法9中用作原料化合物的化合物［1-e］和［9-a］可以通过前述制造方法1或者基于其的方法、或自身公知的方法来制造、或通过购入市售品而获得。

此外，化合物［9-b］还可以通过例如下述制造方法10、或基于其的方法来制造。

制造方法10：

[化281]

［方案中，

R¹、R²、R³、R⁴、X^A、Pro²、Pro³、W³、环B、L¹、LG¹、和G与前述定义相同。］

[步骤10-1］

本步骤是使化合物［1-a］与化合物［9-a］反应而制造化合物［10-a］的方法。

步骤10-2］

本步骤是通过使化合物［10-a］与化合物［1-c］反应而制造化合物［9-b］的方法。

如此得到的化合物［9-b］可以通过制造方法9的步骤9-2～9-6中记载的方法或基于它们的方法而转化为化合物［9-e］。

应予说明，上述制造方法10中用作原料化合物的化合物［1-a］、［9-a］、［1-c］可以通过自身公知的方法来制造、或通过购入市售品而获得。

本发明的化合物［I-1］中，化合物［11-g］可以通过下述制造方法11、或基于其的方法来制造。

制造方法11：

[化282]

［方案中，

R¹、R²、R³、R⁴、Pro²、Pro³、LG¹与前述定义相同，

W³¹表示C_2-6烷二基，

Ar表示芳基或杂芳基，

X^B表示溴原子或碘原子。］

[步骤11-1］

本步骤是通过使化合物［1-e］与化合物［11-a］反应从而制造化合物［11-b］的方法。

步骤11-2］

本步骤是通过使化合物［11-b］与化合物［11-c］反应而制造化合物［11-d］的方法。

本反应是所谓的薗頭(Sonogashira)反应（“Handbook of OrganopalladiumChemistry for Organic Synthesis”, Chapter III.2.8., pp493-535），可以在钯催化剂、铜（I）盐、和碱存在下，通过文献记载的方法或基于其的方法来进行。

本反应中使用的化合物［11-c］的量相对于化合物［11-b］1当量通常为1～5当量，优选1～2当量。

作为本反应中使用的钯催化剂，可举出例如四（三苯基膦）钯（0）、［1,1’-双（二苯基膦基）二茂铁］钯（II）二氯化物二氯甲烷络合物、双（三苯基膦）钯（II）二氯化物等。使用的钯催化剂的量相对于化合物［11-b］1当量通常为0.001～0.5当量，优选为0.005～0.3当量。

作为本反应中使用的铜（I）盐，可举出碘化铜（I）等。使用的铜盐（I）的量相对于化合物［11-b］1当量通常为0.01～1当量，优选0.02～0.3当量。

作为本反应中使用的碱，可举出三乙基胺或N,N-二异丙基乙基胺等胺。使用的碱的量相对于化合物［11-b］1当量通常为2当量～溶剂量，优选2～5当量。

作为本反应中使用的反应溶剂，可举出N,N-二甲基甲酰胺、二乙基醚、1,4-二噁烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷等不阻碍反应的溶剂，这些溶剂可以以适宜的比例混合使用。

步骤11-3］

本步骤是通过将化合物［11-d］的炔烃催化氢化从而制造化合物［11-e］的方法。

本反应可以在金属催化剂和氢源的存在下、在不阻碍反应的溶剂中进行。

作为本反应中使用的金属催化剂，可举出例如钯碳、氢氧化钯碳、钯（乙二胺络合物）碳、三（三苯基膦）铑（I）氯化物等。使用的金属催化剂的量相对于化合物［11-d］1当量为0.001～1当量，优选0.01～0.5当量。

作为本反应中使用的溶剂，可举出甲醇、乙醇、水、四氢呋喃、氯仿、乙酸乙酯等，这些溶剂可以以适宜的比例混合使用。

本反应通常可以在室温～回流温度下进行1～24小时。

步骤11-4］

本步骤是通过将化合物［11-e］的吡唑基的保护基Pro²在酸性条件下脱保护而制造化合物［11-f］的方法。

步骤11-5］

本步骤是将化合物［11-f］的保护基Pro³脱保护而制造化合物［11-g］的方法。

应予说明，上述步骤11-4与11-5可以改变顺序实施。

如此得到的化合物［11-g］可以通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、再沉淀、溶剂提取、结晶化、层析等进行分离纯化。

应予说明，上述制造方法11中用作原料化合物的化合物［1-e］、［11-a］、和［11-c］可以通过前述制造方法1或者基于其的方法、或自身公知的方法来制造、或通过购入市售品而获得。

本发明的化合物［I-1］中，化合物［12-f］可以通过例如下述制造方法12、或基于其的方法来制造。

制造方法12：

[化283]

［方案中，

R¹、R²、R³、R⁴、Pro²、Pro³、LG¹与前述定义相同，

R⁷、R⁸各自独立地表示氢原子或甲基，

另外R⁷和R⁸可以与邻接的碳原子一起形成C_3-6环烷烃、含氧原子的4至6元的饱和杂环、含硫原子的4至6元的饱和杂环（该含硫原子的4至6元的饱和杂环的硫原子可以被1～2个氧代基取代）、或含氮原子的4至6元的饱和杂环（该含氮原子的4至6元的饱和杂环的氮原子可以被1个C_1-4烷基羰基取代），

W³²表示C_4-8烷二基。］

[步骤12-1］

本步骤是通过使化合物［1-e］与化合物［12-a］反应从而制造化合物［12-b］的方法。

步骤12-2］

本步骤是通过使化合物［12-b］与化合物［12-c］反应而制造化合物［12-d］的方法。

本反应是所谓的Huisgen环化反应（Angew. Chem., Int. Ed. Engl.1963,2,565.），可以在添加剂的存在下或非存在下，使用铜催化剂，通过文献记载的方法或基于其的方法来进行。

本反应中使用的化合物［12-c］的量相对于化合物［12-b］通常为1～5当量，优选1～2当量。

作为本反应中使用的铜催化剂，可举出例如硫酸铜、碘化铜、乙酸铜、三氟甲磺酸铜-苯络合物等。使用的铜催化剂的量相对于化合物［12-b］1当量通常为0.01～0.5当量，优选0.05～0.2当量。

作为本反应中使用的添加剂，可举出抗坏血酸钠等。使用的添加剂的量相对于化合物［12-b］1当量通常为0.02～1当量，优选0.1～0.4当量。

作为本反应中使用的反应溶剂，可举出N,N-二甲基甲酰胺、乙醇、甲醇、1,4-二噁烷、四氢呋喃、水等不阻碍反应的溶剂，这些溶剂可以以适宜的比例混合使用。

这些反应通常可以在室温～回流温度下进行1～24小时。

步骤12-3］

本步骤是通过将化合物［12-d］的吡唑基的保护基Pro²在酸性条件下脱保护而制造化合物［12-e］的方法。

步骤12-4］

本步骤是将化合物［12-e］的保护基Pro³脱保护而制造化合物［12-f］的方法。

应予说明，上述步骤12-3与12-4可以改变顺序实施。

如此得到的化合物［12-f］可以通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、再沉淀、溶剂提取、结晶化、层析等进行分离纯化。

应予说明，上述制造方法12中用作原料化合物的化合物［1-e］、［12-a］、和［12-c］可以通过前述制造方法1或者基于其的方法、或自身公知的方法来制造、或通过购入市售品而获得。

本发明的化合物［I-1］即化合物［13-f］可以通过例如下述制造方法13、或基于其的方法来制造。

制造方法13：

[化284]

［方案中，

R¹、R²、R³、R⁴、Pro²、Pro³、LG¹、LG²、W³、L¹与前述定义相同，

环B¹表示含氮原子的杂环基。］

[步骤13-1］

本步骤是通过使化合物［1-e］与化合物［13-a］反应从而制造化合物［13-b］的方法。

步骤13-2］

本步骤是通过使化合物［13-b］与化合物［13-c］反应而制造化合物［13-d］的方法。

化合物［13-b］的LG²为离去基团时，本反应可以在碱的存在下进行。

本反应中使用的化合物［13-c］的量相对于化合物［13-b］1当量为1～5当量，优选1～3当量。

作为本反应中使用的碱，可举出例如三乙基胺、N,N-二异丙基乙基胺、1,8-二氮杂双环［4,3,0］十一碳-7-烯等胺、氢化钠等碱金属氢化物、氢氧化钾等碱金属氢氧化物、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠等碱金属碳酸盐、叔丁醇钾等碱金属醇盐等。使用的碱的量相对于化合物［13-b］1当量为1～5当量，优选1～3当量。

本反应通常可以在室温～回流温度下进行1～24小时。

此外，化合物［13-b］的LG²为羟基时，本反应也可以在将羟基转换为离去基团后进行。

羟基转换为离去基团可以使用惯用的方法进行。例如，可以在不阻碍反应的溶剂中，在(a)卤化试剂、或(b)碱的存在下，使磺酸酯化试剂反应而制造LG²为离去基团的化合物［13-b］。

本反应通常可以在室温～回流温度下进行1～24小时。

步骤13-3］

本步骤是通过将化合物［13-d］的吡唑基的保护基Pro²在酸性条件下脱保护而制造化合物［13-e］的方法。

步骤13-4］

本步骤是将化合物［13-e］的保护基Pro³脱保护而制造化合物［13-f］的方法。

应予说明，上述步骤13-3与13-4可以改变顺序实施。

如此得到的化合物［13-f］可以通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、再沉淀、溶剂提取、结晶化、层析等进行分离纯化。

应予说明，上述制造方法13中用作原料化合物的化合物［1-e］、［13-a］、［13-c］可以通过前述制造方法1或者基于它们的方法、或自身公知的方法来制造、或通过购入市售品而获得。

本发明的化合物［I-1］中，R⁵所示的结构为下述式［IV-4］所示的结构、且R⁵⁴为式HOC（＝O）-R⁵⁴’-的化合物［14-e］可以通过例如下述制造方法14、或基于其的方法来制造。

[化285]

制造方法14：

[化286]

［方案中，

R¹、R²、R³、R⁴、Pro²、Pro³、LG¹、环C、W⁴、R⁶¹、R⁶²与前述定义相同，

下述式［IV-4’］所示的基团表示选自R⁵⁴中的以下的基团；

[化287]

这里，

（a）环C为C_3-6环烷基时，

上述式［IV-4’］所示的基团是

・羧基，或

・被羧基取代的C_1-4烷基；

（b）环C为含氮原子的4至6元的饱和杂环基时，

上述式［IV-4’］所示的基团是

・被羧基取代的C_1-4烷基羰基，

・被羧基取代的苯基甲基羰基，

・被羧基取代的苯基磺酰基，

・被羧基取代的单C_1-4烷基氨基羰基，

・被羧基取代的下述式［X-1］所示的结构，

・被羧基取代的下述式［X-2］所示的结构，或

・被羧基取代的下述式［X-3］所示的结构

[化288]

，

（c）环C为苯基时，

上述式［IV-4’］所示的基团是

・羧基，

・被羧基取代的C_1-4烷基（该被羧基取代的C_1-4烷基的羧基的α位为亚甲基部分时，该亚甲基部分可被选自前述结构组α中的结构替换），

・被羧基取代的卤代C_1-4烷基，

・被羧基取代的C_2-4烯基，

・被羧基取代的C_3-6环烷基，

・被羧基取代的含氮原子的4至6元的饱和杂环基，

・被羧基取代的苯基，

・被羧基取代的吡啶基，

・被羧基取代的吡唑基，

・被羧基甲基取代的吡唑基（该被羧基甲基取代的吡唑基的羧基的α位的亚甲基部分可以被选自前述结构组α中的结构替换），

・被羧基取代的嘧啶基，

・被羧基取代的吡嗪基，

・被羧基甲基取代的2-氧代二氢吡啶基（该被羧基甲基取代的2-氧代二氢吡啶基的羧基的α位的亚甲基部分可以被选自前述结构组α中的结构替换），

・被羧基取代的单C_1-4烷基氨基羰基（该被羧基取代的单C_1-4烷基氨基羰基的C_1-4烷基可以被选自苯基和苄基中的1个基团取代，

・被羧基取代的苯基C_1-4烷基氨基羰基

・被羧基取代的二（C_1-4烷基）氨基羰基（该被羧基取代的二（C_1-4烷基）氨基羰基的羧基的α位为亚甲基部分时，该亚甲基部分可被选自前述结构组α中的结构替换），

・被羧基取代的C_3-6环烷基氨基羰基，

・被羧基甲基取代的含氮原子的4至6元的饱和杂环基羰基（该被羧基甲基取代的含氮原子的4至6元的饱和杂环基羰基的羧基的α位的亚甲基部分可以被选自前述结构组α中的结构替换），

・被羧基取代的下述式［XI-1］所示的结构，

・被羧基取代的下述式［XI-2］所示的结构，

・被羧基取代的下述式［XI-3］所示的结构，

・被羧基取代的下述式［XI-4］所示的结构，

・被羧基取代的下述式［XI-5］所示的结构，

・被羧基取代的下述式［XI-6］所示的结构，

[化289]

・被羧基取代的C_1-4烷基磺酰基（该被羧基取代的C_1-4烷基磺酰基的羧基的α位为亚甲基部分时，该亚甲基部分可被选自前述结构组α中的结构替换），

・被羧基取代的单C_1-4烷基氨基磺酰基（该被羧基取代的单C_1-4烷基氨基磺酰基的羧基的α位为亚甲基部分时，该亚甲基部分可被选自前述结构组α中的结构替换），

・被羧基取代的二（C_1-4烷基）氨基磺酰基（该被羧基取代的二（C_1-4烷基）氨基磺酰基的羧基的α位为亚甲基部分时，该亚甲基部分可被选自前述结构组α中的结构替换），

・被羧基取代的C_1-4烷氧基（该被羧基取代的C_1-4烷氧基的羧基的α位为亚甲基部分时，该亚甲基部分可被选自前述结构组α中的结构替换），或

・被羟基取代的C_3-6环烷基（该被羟基取代的C_3-6环烷基的C_3-6环烷基被1个羧基取代）；

（d）环C为吡啶基时，

上述式［IV-4’］所示的基团是

（i）羧基，

（iii）被羧基取代的C_1-4烷基，

（iv）被羧基取代的C_1-4烷氧基，

（v）被羧基取代的单C_1-4烷基氨基羰基，或

（e）环C为吡唑基时，

上述式［IV-4’］所示的基团是羧基；

（f）环C为三唑基时，

上述式［IV-4’］所示的基是被羧基取代的C_1-4烷基，

（g）环C为四氢萘基时，

上述式［IV-4’］所示的基团是羧基；

（h）环C为色满基时，

上述式［IV-4’］所示的基团是羧基；

（j）环C为吲唑基时，

上述式［IV-4’］所示的基是被羧基取代的C_1-4烷基，

（k）环C为四氢异喹啉基时，

上述式［IV-4’］所示的基团是被羧基取代的C_1-4烷基羰基，

（m）环C为2-氧代四氢异喹啉基时，

上述式［IV-4’］所示的基是被羧基取代的C_1-4烷基，

（n）环C为前述式［IX-1］所示的基时，

上述式［IV-4’］所示的基团是

・羧基，或

・被C_1-4烷基磺酰基氨基取代的C_1-4烷基

（该被C_1-4烷基磺酰基氨基取代的C_1-4烷基的C_1-4烷基磺酰基氨基的C_1-4烷基被1个羧基取代），

这里，上述式［IV-4’］所示的基团是（ii）被C_1-4烷基磺酰基氨基取代的C_1-4烷基，且该被C_1-4烷基磺酰基氨基取代的C_1-4烷基的C_1-4烷基磺酰基氨基的C_1-4烷基被1个羧基取代时，该被羧基取代的C_1-4烷基磺酰基氨基的羧基的α位为亚甲基部分时，该亚甲基部分可被选自前述结构组α中的结构替换；

（p）环C为前述式［IX-2］所示的基时，

上述式［IV-4’］所示的基团是羧基；

（q）环C为前述式［IX-3］所示的基时，

上述式［IV-4’］所示的基团是

・羧基，或

・被羧基取代的C_1-4烷基，

（r）环C为前述式［IX-4］所示的基时，

上述式［IV-4’］所示的基团是羧基；。］

[步骤14-1］

本步骤是通过使化合物［1-e］与化合物［14-a］反应从而制造化合物［14-b］的方法。

以下，制造化合物［14-e］时存在数种合成路径。依次记载其步骤14-2～14-6。

化合物［14-b］的Pro³为（i）甲基、乙基、2-丙基等伯或仲烷基时，或为（ii）苄基、4-甲氧基苄基等保护基时，可以通过步骤14-2和14-3中记载的方法，经由化合物［14-c］而制造化合物［14-e］。

步骤14-2］

本步骤是将化合物［14-b］的保护基Pro³脱保护而制造化合物［14-c］的方法。

步骤14-3］

本步骤是将化合物［14-c］的吡唑基的保护基Pro²在酸性条件下脱保护而制造化合物［14-e］的方法。

化合物［14-b］的Pro³为（i）甲基、乙基、2-丙基等伯或仲烷基时，为（ii）苄基、4-甲氧基苄基等的保护基时，或为（iii）叔丁基时，可以通过步骤14-4和14-5，经由化合物［14-d］而制造化合物［14-e］。

步骤14-4］

本步骤是将化合物［14-b］的吡唑基的保护基Pro²在酸性条件下脱保护而制造化合物［14-d］的方法。

步骤14-5］

本步骤是将化合物［14-d］的保护基Pro³脱保护而制造化合物［14-e］的方法。

化合物［14-b］的Pro³为4-甲氧基苄基或叔丁基时，可以通过步骤14-6而制造化合物［14-e］。

步骤14-6］

本步骤是将化合物［14-b］的保护基Pro²和Pro³在酸性条件下脱保护而制造化合物［14-e］的方法。

如此得到的化合物［14-e］可以通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、再沉淀、溶剂提取、结晶化、层析等进行分离纯化。

应予说明，上述制造方法14中用作原料化合物的化合物［1-e］和［14-a］可以通过前述制造方法1或者基于其的方法、或自身公知的方法来制造、或通过购入市售品而获得。

此外，化合物［14-b］还可以通过例如下述制造方法15、或基于其的方法来制造。

制造方法15：

[化290]

［方案中，

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵⁴’、R⁶¹、R⁶²、X^A、Pro² 、Pro³、W⁴、环C、LG¹、和G与前述定义相同。］

[步骤15-1］

本步骤是使化合物［1-a］与化合物［14-a］反应而制造化合物［15-a］的方法。

步骤15-2］

本步骤是通过使化合物［15-a］与化合物［1-c］反应而制造化合物［14-b］的方法。

如此得到的化合物［14-b］可以通过制造方法14的步骤14-2～14-6中记载的方法或基于它们的方法而转化为化合物［14-e］。

应予说明，上述制造方法15中用作原料化合物的化合物［1-a］、［14-a］、［1-c］可以通过自身公知的方法来制造、或通过购入市售品而获得。

本发明的化合物［I-1］中，化合物［16-f］可以通过例如下述制造方法16、或基于其的方法来制造。

制造方法16：

[化291]

［方案中，

R¹、R²、R³、R⁴、Pro²、Pro³、LG¹、Ar、和X^B与前述定义相同。］

[步骤16-1］

本步骤是通过使化合物［1-e］与化合物［16-a］反应从而制造化合物［16-b］的方法。

步骤16-2］

本步骤是通过使化合物［16-b］与化合物［11-c］反应而制造化合物［16-c］的方法。

本反应可以通过制造方法11的步骤11-2中记载的方法或基于其的方法来进行。

步骤16-3］

本步骤是通过将化合物［16-c］的炔烃催化氢化从而制造化合物［16-d］的方法。

本反应可以通过制造方法11的步骤11-3中记载的方法或基于其的方法来进行。

步骤16-4］

本步骤是通过将化合物［16-d］的吡唑基的保护基Pro²在酸性条件下脱保护而制造化合物［16-e］的方法。

步骤16-5］

本步骤是将化合物［16-e］的保护基Pro³脱保护而制造化合物［16-f］的方法。

应予说明，上述步骤16-4与16-5可以改变顺序实施。

如此得到的化合物［16-f］可以通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、再沉淀、溶剂提取、结晶化、层析等进行分离纯化。

应予说明，上述制造方法16中用作原料化合物的化合物［1-e］、［11-c］、和［16-a］可以通过前述制造方法1或者基于其的方法、或自身公知的方法来制造、或通过购入市售品而获得。

本发明的化合物［I-1］中，化合物［17-g］可以通过下述制造方法17、或基于其的方法来制造。

制造方法17：

[化292]

［方案中，

R¹、R²、R³、R⁴、Pro²、Pro³、W⁴、LG¹ 、和Pro³与前述定义相同，

X^C表示溴原子或碘原子，

L²表示单键或甲烷二基。］

[步骤17-1］

本步骤是通过使化合物［1-e］与化合物［17-a］反应从而制造化合物［17-b］的方法。

步骤17-2］

本步骤是通过使化合物［17-b］与化合物［17-c］反应而制造化合物［17-d］的方法。

本反应是所谓的Heck反应，可以在钯催化剂和碱的存在下，通过文献（AngewandteChemie International Edition in English,第33卷,2379页、1995年）中记载的方法或基于其的方法来进行。

本反应中使用的化合物［17-c］的量相对于化合物［17-b］1当量通常为1～5当量，优选1～1.5当量。

作为本反应中使用的钯催化剂，可举出四（三苯基膦）钯（0）、［1,1’-双（二苯基膦基）二茂铁］钯（II）二氯化物二氯甲烷加合物、双（三苯基膦）钯（II）二氯化物等。本反应中使用的钯催化剂的量相对于化合物［17-b］1当量通常为0.01～0.2当量，优选0.01～0.1当量。

作为本反应中使用的碱，使用三乙基胺、N-乙基-N,N-二异丙基胺、碳酸钾、碳酸钙、碳酸铯、叔丁醇钾、乙酸钾等。本反应中使用的碱的量相对于化合物［17-b］1当量通常为1～5当量，优选1～3当量。

作为本反应中使用的溶剂，可举出乙腈、甲苯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺等不阻碍反应的溶剂，这些溶剂可以以适宜的比例混合使用。

步骤17-3］

本步骤是通过将化合物［17-d］的烯烃催化氢化从而制造化合物［17-e］的方法。

步骤17-4］

本步骤是通过将化合物［17-e］的吡唑基的保护基Pro²在酸性条件下脱保护而制造化合物［17-f］的方法。

步骤17-5］

本步骤是将化合物［17-f］的保护基Pro³脱保护而制造化合物［17-g］的方法。

应予说明，上述步骤17-4与17-5可以改变顺序实施。

如此得到的化合物［17-g］可以通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、再沉淀、溶剂提取、结晶化、层析等进行分离纯化。

应予说明，上述制造方法17中用作原料化合物的化合物［1-e］、［17-a］、和［17-c］可以通过前述制造方法1或者基于其的方法、或自身公知的方法来制造、或通过购入市售品而获得。

本发明的化合物［I-1］中，化合物［18-d］可以通过例如下述制造方法18、或基于其的方法来制造。

制造方法18：

[化293]

［方案中，

R¹、R²、R³、R⁴、Pro²、Pro³、W⁴、X^C、Ar、和G与前述定义相同。］

[步骤18-1］

本步骤是通过使化合物［17-b］与化合物［18-a］反应而制造化合物［18-b］的方法。

步骤18-2］

本步骤是通过将化合物［18-b］的吡唑基的保护基Pro²在酸性条件下脱保护而制造化合物［18-c］的方法。

步骤18-3］

本步骤是将化合物［18-c］的保护基Pro³脱保护而制造化合物［18-d］的方法。

应予说明，上述步骤18-2与18-3可以改变顺序实施。

如此得到的化合物［18-d］可以通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、再沉淀、溶剂提取、结晶化、层析等进行分离纯化。

应予说明，上述制造方法18中用作原料化合物的化合物［17-b］和［18-a］可以通过前述制造方法17或者基于其的方法、或自身公知的方法来制造、或通过购入市售品而获得。

本发明的化合物［I-1］中，化合物［19-d］可以通过例如下述制造方法19、或基于其的方法来制造。

制造方法19：

[化294]

［方案中，

R¹、R²、R³、R⁴、Pro²、Pro³、W⁴、和X^C与前述定义相同，

R⁷’、R⁸’各自独立地表示氢原子或甲基，

另外R⁷’和R⁸’可以与邻接的碳原子一起形成C_3-6环烷烃、含氧原子的4至6元的饱和杂环、或含硫原子的4至6元的饱和杂环（该含硫原子的4至6元的饱和杂环的硫原子可以被1～2个氧代基取代），

M表示锂、锌等金属。］

[步骤19-1］

本步骤是通过使化合物［17-b］与化合物［19-a］反应而制造化合物［19-b］的方法。

本反应可以通过（i）使金属氟化物与甲硅烷基烯醇醚作用，或（ii）使金属酰胺与酯作用，并使生成的化合物［19-a］在钯催化剂存在下与化合物［17-b］反应而进行。

（i）使金属氟化物与甲硅烷基烯醇醚作用而生成化合物［19-a］时，本反应中使用的甲硅烷基烯醇醚的量相对于化合物［17-b］1当量为1～5当量，优选1～2当量。

作为本反应中使用的金属氟化物，可举出例如氟化铯、氟化锌等。使用的金属氟化物的量相对于化合物［17-b］1当量为1～5当量，优选1～2当量。

（ii）使金属酰胺与酯作用而生成化合物［19-a］时，本反应中使用的酯的量相对于化合物［17-b］1当量为1～5当量，优选1～2当量。

作为本反应中使用的金属酰胺，可举出例如二异丙基胺基锂（LDA）、双（三甲基甲硅烷基）胺基锂（LHMDS）等。使用的金属酰胺的量相对于化合物［17-b］1当量为1～5当量，优选1～2当量。

作为本反应中使用的反应溶剂，可举出例如甲苯、1,4-二噁烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷等不阻碍反应的溶剂，这些溶剂可以以适宜的比例混合使用。

步骤19-2］

本步骤是通过将化合物［19-b］的吡唑基的保护基Pro²在酸性条件下脱保护而制造化合物［19-c］的方法。

步骤19-3］

本步骤是将化合物［19-c］的保护基Pro³脱保护而制造化合物［19-d］的方法。

应予说明，上述步骤19-2与19-3可以改变顺序实施。

如此得到的化合物［19-d］可以通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、再沉淀、溶剂提取、结晶化、层析等进行分离纯化。

应予说明，上述制造方法19中用作原料化合物的化合物［17-b］、化合物［19-a］的产生中使用的甲硅烷基烯醇醚和酯可以通过前述制造方法17或者基于其的方法、或自身公知的方法来制造、或通过购入市售品而获得。

本发明的化合物［I-1］中，化合物［20-f］可以通过例如下述制造方法20、或基于其的方法来制造。

制造方法20：

[化295]

［方案中，

R¹、R²、R³、R⁴、Pro²、Pro³、W⁴、X^C、和M与前述定义相同，

环D表示含氮原子的4至6元的饱和杂环基，

R⁹表示C_1-4烷基羰基、C_1-4烷氧基羰基、单C_1-4烷基氨基羰基、或二（C_1-4烷基）氨基羰基，

Pro⁴表示氨基的保护基，例如，叔丁氧基羰基、苄基氧基羰基等。］

[步骤20-1］

本步骤是通过使化合物［17-b］与化合物［20-a］反应而制造化合物［20-b］的方法。

本反应可以通过制造方法19的步骤19-1中记载的方法或基于其的方法来进行。

步骤20-2］

本步骤是通过将化合物［20-b］的含氮原子的4至6元的饱和杂环基中的氮原子的保护基Pro⁴脱保护从而制造化合物［20-c］的方法。

（i）保护基Pro⁴为叔丁氧基羰基时，本反应可以在酸存在下、在不阻碍反应的溶剂中进行。

作为本反应中使用的试剂，可举出例如盐酸等无机酸、三氟乙酸等有机酸。使用的试剂的量相对于化合物［20-b］1当量为1～5当量，优选1～3当量。

作为本反应中使用的溶剂，可举出甲醇、乙醇、水、四氢呋喃、乙酸乙酯等，这些溶剂可以以适宜的比例混合使用。

本反应通常可以在室温～回流温度下进行1～24小时。

另外本反应还可以在路易斯酸存在下、在不阻碍反应的溶剂中进行。

作为本反应中使用的试剂，可举出例如三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯、三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯等。使用的试剂的量相对于化合物［20-b］1当量为1～5当量，优选1～3当量。

作为本反应的添加剂，可以使用2,6-二甲基吡啶等。其使用量相对于化合物［20-b］1当量为1～10当量，优选2～5当量。

作为本反应中使用的溶剂，可举出二氯甲烷、氯仿、甲苯等，这些溶剂可以以适宜的比例混合使用。

本反应通常可以在-80℃～室温下进行1～24小时。

（ii）保护基Pro⁴为苄基氧基羰基时，本步骤可以在金属和氢源的存在下、在不阻碍反应的溶剂中进行。

作为本反应中使用的金属，可举出钯等。使用的金属的量相对于化合物［20-b］1当量为0.1～1当量，优选0.1～0.5当量。

本反应通常可以在室温～回流温度下进行1～24小时。

步骤20-3］

本步骤是通过使化合物［20-c］与对应于R⁹的羧酸、酰卤、酸酐、活性酯、异氰酸酯、或胺反应而制造化合物［20-d］的方法。

（i）本反应中使用的试剂为羧酸时，本反应可以通过制造方法8的步骤8-3中记载的方法或基于其的方法来进行。

（ii）本步骤中使用的试剂为酰氯、酸酐、或琥珀酰亚胺酯等活性酯时，本反应可以通过公知的方法，例如在碱的存在下进行。

本反应中使用的酰氯的量相对于化合物［20-c］1当量为1～5当量，优选1～3当量。

作为本反应中使用的碱，可举出例如三乙基胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、N,N-二异丙基乙基胺等。使用的碱的量相对于化合物［20-c］1当量通常为1～5当量，优选1～3当量。

作为本反应中使用的溶剂，可举出氯仿、二氯甲烷、甲苯、二乙基醚、四氢呋喃、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈等不阻碍反应的溶剂，这些溶剂可以以适宜的比例混合使用。

本反应通常可以在0℃～室温下进行1～24小时。

（iii）本步骤中使用的试剂为异氰酸酯时，本反应可以在碱存在下或非存在下、在不阻碍反应的溶剂中进行。

本反应中使用的异氰酸酯的量相对于化合物［20-c］1当量为1～5当量，优选1～3当量。

作为本反应中使用的溶剂，可举出氯仿、二氯甲烷、二乙基醚、四氢呋喃、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等不阻碍反应的溶剂，这些溶剂可以以适宜的比例混合使用。

本反应通常可以在0℃～室温下进行1～24小时。

（iv）本步骤中使用的试剂与胺反应时，本反应可以在碱存在下，使4-硝基苯基氯甲酸酯、二环己基碳二亚胺（CDI）、三光气等起作用，并在不阻碍反应的溶剂中进行。

本反应中使用的胺的量相对于化合物［20-c］1当量为1～5当量，优选1～3当量。

本反应中使用的4-硝基苯基氯甲酸酯或二环己基碳二亚胺（CDI）的量相对于化合物［20-c］1当量为1～5当量，优选1～3当量。

作为本反应中使用的溶剂，可举出氯仿、二氯甲烷、二乙基醚、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈等不阻碍反应的溶剂，这些溶剂可以以适宜的比例混合使用。

本反应通常可以在0℃～回流温度下进行1～24小时。

步骤20-4］

本步骤是通过将化合物［20-d］的吡唑基的保护基Pro²在酸性条件下脱保护而制造化合物［20-e］的方法。

步骤20-5］

本步骤是将化合物［20-e］的保护基Pro³脱保护而制造化合物［20-f］的方法。

应予说明，上述步骤20-4与20-5可以改变顺序实施。

如此得到的化合物［20-f］可以通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、再沉淀、溶剂提取、结晶化、层析等进行分离纯化。

应予说明，上述制造方法20中用作原料化合物的化合物［17-b］、化合物［20-a］的产生中使用的甲硅烷基烯醇醚和酯可以通过前述制造方法17或者基于其的方法、或自身公知的方法来制造、或通过购入市售品而获得。

本发明的化合物［I-1］中，化合物［21-d］可以通过例如下述制造方法21、或基于其的方法来制造。

制造方法21：

[化296]

［方案中，

R¹、R²、R³、R⁴、Pro²、Pro³、W⁴、和X^C与前述定义相同，

环E表示含氮原子的4至6元的饱和杂环基或含氮原子的杂芳基。]

[步骤21-1]

本步骤是使化合物［17-b］与化合物［21-a］反应从而制造化合物［21-b］的方法。

本反应是所谓的Ullmann型的偶联反应，可以在铜盐、配体、和碱的存在下、在不阻碍反应的溶剂中进行。

作为本反应中使用的铜盐，可举出例如碘化铜（I）、溴化铜（I）、氯化铜（I）、氧化铜（I）、三氟甲磺酸铜（I）-苯络合物等。使用的铜盐的量相对于化合物［17-b］1当量为0.1～2当量，优选0.1～0.5当量。

作为本反应中使用的配体，可举出例如2-异丁酰基环己酮、L-脯氨酸、反式-N,N’-二甲基环己烷-1,2-二胺等。使用的配体的量相对于化合物［17-b］1当量为0.1～2当量，优选0.1～0.5当量。

作为本反应中使用的碱，可举出例如碳酸钾、磷酸钾、碳酸铯、N,N-二异丙基乙基胺、三乙基胺等。使用的碱的量相对于化合物［17-b］1当量为1～5当量，优选1～2当量。

作为本反应中使用的溶剂，可举出二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1,4-二噁烷、乙腈、甲苯等，这些溶剂可以以适宜的比例混合使用。

本反应通常可以在回流温度下进行1～24小时。

步骤21-2］

本步骤是通过将化合物［21-b］的吡唑基的保护基Pro²在酸性条件下脱保护而制造化合物［21-c］的方法。

步骤21-3］

本步骤是将化合物［21-c］的保护基Pro³脱保护而制造化合物［21-d］的方法。

应予说明，上述步骤21-2与21-3可以改变顺序实施。

如此得到的化合物［21-d］可以通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、再沉淀、溶剂提取、结晶化、层析等进行分离纯化。

应予说明，上述制造方法21中用作原料化合物的化合物［17-b］和化合物［21-a］可以通过前述制造方法17或者基于其的方法、或自身公知的方法来制造、或通过购入市售品而获得。

本发明的化合物［I-1］中，化合物［22-e］可以通过例如下述制造方法22、或基于其的方法来制造。

制造方法22：

[化297]

［方案中，

R¹、R²、R³、R⁴、R⁷、R⁸、Pro²、Pro³、和LG¹与前述定义相同，

W⁴¹表示C_1-3烷二基。］

[步骤22-1］

本步骤是使化合物［1-e］与化合物［22-a］反应从而制造化合物［22-b］的方法。

本反应可以通过制造方法4的步骤4-1中记载的方法、或基于其的方法来进行。

步骤22-2］

本步骤是使化合物［22-b］与化合物［12-c］反应从而制造化合物［22-c］的方法。

本反应可以通过制造方法12的步骤12-2中记载的方法、或基于其的方法来进行。

步骤22-3］

本步骤是通过将化合物［22-c］的吡唑基的保护基Pro²在酸性条件下脱保护而制造化合物［22-d］的方法。

步骤22-4］

本步骤是将化合物［22-d］的保护基Pro³脱保护而制造化合物［22-e］的方法。

应予说明，上述步骤22-3与22-4可以改变顺序实施。

如此得到的化合物［22-e］可以通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、再沉淀、溶剂提取、结晶化、层析等进行分离纯化。

应予说明，上述制造方法22中用作原料化合物的化合物［1-e］、化合物［22-a］、和化合物［12-c］可以通过前述制造方法1或者基于其的方法、或自身公知的方法来制造、或通过购入市售品而获得。

本发明的化合物［I-1］中，化合物［23-e］可以通过例如下述制造方法23、或基于其的方法来制造。

制造方法23：

[化298]

［方案中，

R¹、R²、R³、R⁴、W⁴、LG¹、Pro² 、和Pro³与前述定义相同。］

[步骤23-1］

本步骤是使化合物［1-e］与化合物［23-a］反应从而制造化合物［23-b］的方法。

步骤23-2］

本步骤是通过使三甲基碘化亚砜与碱反应，然后使化合物［23-b］反应而制造化合物［23-c］的方法。

三甲基碘化亚砜与碱的反应可以通过公知的方法，例如WO2002/002522等中记载的方法或基于其的方法来进行。

本反应中使用的三甲基碘化亚砜的量相对于化合物［23-b］1当量通常为1～10当量，优选1～5当量。

作为本反应中使用的碱，可举出例如氢化钠、叔丁醇钾、双（三甲基甲硅烷基）胺基锂、双（三甲基甲硅烷基）胺基钠、双（三甲基甲硅烷基）胺基钾、甲醇钠、乙醇钠等。使用的碱的量相对于化合物［23-b］1当量通常为1～10当量，优选1～5当量。

作为本反应中使用的溶剂，可举出二甲基亚砜、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷、二乙基醚、Ν,N-二甲基甲酰胺、Ν,N-二甲基乙酰胺、乙腈、二氯甲烷等，这些溶剂可以以适宜的比例混合使用。

本反应通常可以在0℃～回流温度下进行0.5～72小时。

步骤23-3］

本步骤是通过将化合物［23-c］的吡唑基的保护基Pro²在酸性条件下脱保护而制造化合物［23-d］的方法。

步骤23-4］

本步骤是将化合物［23-d］的保护基Pro³脱保护而制造化合物［23-e］的方法。

应予说明，上述步骤23-3与23-4可以改变顺序实施。

如此得到的化合物［23-e］可以通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、再沉淀、溶剂提取、结晶化、层析等进行分离纯化。

应予说明，上述制造方法23中用作原料化合物的化合物［1-e］和化合物［23-a］可以通过前述制造方法1或者基于其的方法、或自身公知的方法来制造、或通过购入市售品而获得。

本发明的化合物［I-1］中，化合物［24-e］可以通过例如下述制造方法24、或基于其的方法来制造。

制造方法24：

[化299]

［方案中，

R¹、R²、R³、R⁴、Pro² 、W⁴、和LG¹与前述定义相同，

R¹⁰表示氢原子或氟原子，

R¹¹表示C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、或芳基，

R¹²表示氢原子、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、或芳基。］

[步骤24-1］

本步骤是通过使化合物［1-e］与化合物［24-a］反应从而制造化合物［24-b］的方法。

步骤24-2］

本步骤是通过使化合物［24-b］与烷基锂化合物反应，然后使生成的反应中间体与化合物［24-c］所示的羰基化合物反应而制造化合物［24-d］的方法。

作为与化合物［24-b］的反应中使用的烷基锂化合物，可举出例如正丁基锂。使用的烷基锂化合物的量相对于化合物［24-b］1当量为1～5当量，优选1～3当量。

作为本反应中使用的溶剂，可举出二乙基醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、甲苯、二甲苯等不阻碍反应的溶剂，这些溶剂可以以适宜的比例混合使用。

本反应通常可以在-80℃～-50℃下进行0.1～1小时。

与生成的反应中间体的反应中使用的化合物［24-c］的量相对于化合物［24-b］1当量为1～5当量，优选1～3当量。

本反应通常可以在-80℃～室温下进行0.1～24小时。

步骤24-3］

本步骤是通过将化合物［24-d］的吡唑基的保护基Pro²在酸性条件下脱保护而制造化合物［24-e］的方法。

如此得到的化合物［24-e］可以通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、再沉淀、溶剂提取、结晶化、层析等进行分离纯化。

应予说明，上述制造方法24中用作原料化合物的化合物［1-e］、［24-a］、［24-c］可以通过前述制造方法1或者基于它们的方法、或自身公知的方法来制造、或通过购入市售品而获得。

本发明的化合物［I-1］中，化合物［25-f］可以通过例如下述制造方法25、或基于其的方法来制造。

制造方法25：

[化300]

［方案中，

R¹、R²、R³、R⁴、R⁹、R¹⁰、Pro²、Pro⁴、和W⁴与前述定义相同，

环D’表示含氮原子的4至6元的饱和杂环基（该含氮原子的4至6元的饱和杂环基在与氮原子不相邻的碳原子上被1个氧代基取代），

Pro⁵表示羟基的保护基，例如，三甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等甲硅烷基系保护基等。］

[步骤25-1］

本步骤是通过使化合物［24-b］与烷基锂化合物反应，然后使生成的反应中间体与化合物［25-a］所示的羰基化合物反应而制造化合物［25-b］的方法。

本反应可以通过制造方法24的步骤24-2中记载的方法或基于其的方法来进行。

步骤25-2］

本步骤是通过将化合物［25-b］的羟基用保护基Pro⁵保护从而制造化合物［25-c］的方法。

作为本反应中使用的试剂，可举出三甲基甲硅烷基氯、三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯等。使用的试剂的量相对于化合物［25-b］1当量为1～5当量，优选1～3当量。

作为本反应中使用的碱，可举出咪唑、三乙基胺、吡啶、或2,6-二甲基吡啶等。使用的碱的量相对于化合物［25-b］1当量为1～5当量，优选1～3当量。

作为本反应中使用的溶剂，可举出氯仿、二氯甲烷、1,4-二噁烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺等不阻碍反应的溶剂，这些溶剂可以以适宜的比例混合使用。

本反应通常可以在0℃～室温下进行1～24小时。

步骤25-3］

本步骤是通过将化合物［25-c］的含氮原子的4至6元的饱和杂环基中的氮原子的保护基Pro⁴脱保护从而制造化合物［25-d］的方法。

本反应可以通过制造方法20的步骤20-2中记载的方法或基于其的方法来进行。

步骤25-4］

本步骤是通过使化合物［25-d］与对应于R⁹的羧酸、酰卤、酸酐、活性酯、异氰酸酯、或胺反应而制造化合物［25-e］的方法。

本反应可以通过制造方法20的步骤20-3中记载的方法或基于其的方法来进行。

步骤25-5］

本步骤是通过将化合物［25-e］的吡唑基的保护基Pro²在酸性条件下脱保护而制造化合物［25-f］的方法。

如此得到的化合物［25-f］可以通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、再沉淀、溶剂提取、结晶化、层析等进行分离纯化。

应予说明，上述制造方法25中用作原料化合物的化合物［24-b］和［25-a］可以通过前述制造方法24或者基于其的方法、或自身公知的方法来制造、或通过购入市售品而获得。

本发明的化合物［I-1］中，化合物［26-d］可以通过例如下述制造方法26、或基于其的方法来制造。

制造方法26：

[化301]

［方案中，

R¹、R²、R³、R⁴、R¹⁰、Pro² 、Pro³ 、和W⁴与前述定义相同。］

[步骤26-1］

本步骤是通过使化合物［24-b］与烷基锂化合物反应，然后使生成的反应中间体与化合物［26-a］所示的羰基化合物反应而制造化合物［26-b］的方法。

步骤26-2］

本步骤是通过将化合物［26-b］的吡唑基的保护基Pro²在酸性条件下脱保护而制造化合物［26-c］的方法。

步骤26-3］

本步骤是将化合物［26-c］的保护基Pro³脱保护而制造化合物［26-d］的方法。

应予说明，上述步骤26-2与26-3可以改变顺序实施。

如此得到的化合物［26-d］可以通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、再沉淀、溶剂提取、结晶化、层析等进行分离纯化。

应予说明，上述制造方法26中用作原料化合物的化合物［24-b］和化合物［26-a］可以通过前述制造方法24或者基于其的方法、或自身公知的方法来制造、或通过购入市售品而获得。

本发明的化合物［I-1］中，化合物［27-c］可以通过例如下述制造方法27、或基于其的方法来制造。

制造方法27：

[化302]

［方案中，

R¹、R²、R³、R⁴、Pro² 、W⁴ 、和X^C与前述定义相同。］

[步骤27-1］

本步骤是通过使化合物［17-b］在钯催化剂存在下与焦亚硫酸钾和甲酸钠反应，并使由此生成的亚磺酸钠中间体与作为环氧化物的化合物［27-a］反应从而制造化合物［27-b］的方法。

（i）本反应中，亚磺酸钠中间体的制备可以通过公知的方法，例如OrganicLetters,2013,15,6226等中记载的方法或基于其的方法来进行。

作为本反应中使用的钯催化剂，可举出乙酸钯（II）等，相对于化合物［17-b］1当量为0.01～0.1当量，优选0.03～0.07当量。

作为本反应中使用的溶剂，可举出N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈等不阻碍反应的溶剂，这些溶剂可以以适宜的比例混合使用。

本反应通常可以在50～100℃下进行1～24小时，或者也可以在微波照射下进行。

（ii）生成的亚磺酸钠中间体与环氧化物［27-a］的反应可以通过公知的方法，例如，The Journal of Organic Chemistry,1985,50,1327、Tetrahedron Letters,2009,50,5009等中记载的方法或基于其的方法来进行。

本反应中使用的环氧化物的量相对于化合物［17-b］1当量为1～5当量，优选1～3当量。

作为本反应中使用的溶剂，可举出水、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈等不阻碍反应的溶剂，这些溶剂可以以适宜的比例混合使用。

本反应通常可以在室温～100℃下进行1～24小时。

步骤27-2］

本步骤是通过使化合物［27-b］在酸性条件下反应，将吡唑基的保护基Pro²脱保护从而制造化合物［27-c］的方法。

如此得到的化合物［27-c］可以通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、再沉淀、溶剂提取、结晶化、层析等进行分离纯化。

应予说明，上述制造方法27中用作原料化合物的化合物［17-b］、［27-a］可以通过前述制造方法17或者基于其的方法、或自身公知的方法来制造、或通过购入市售品而获得。

本发明的化合物［I-1］中，化合物［28-d］可以通过例如下述制造方法27、或基于其的方法来制造。

制造方法28：

[化303]

［方案中，

R¹、R²、R³、R⁴、Pro²、W⁴ 、和X^C与前述定义相同，

n表示0～2的整数，

R¹³、R¹⁴各自独立地表示氢原子或甲基。］

[步骤28-1］

本步骤是使化合物［17-b］在钯催化剂存在下与焦亚硫酸钾和甲酸钠反应，并使由此生成的亚磺酸钠中间体与作为烷基溴的化合物［28-a］反应从而制造化合物［28-b］的方法。

（i）本反应中，亚磺酸钠中间体的制备可以通过制造方法27的步骤27-1（i）中记载的方法或基于其的方法来进行。

（ii）生成的亚磺酸钠中间体与烷基溴［28-a］的反应可以通过在不阻碍反应的溶剂中将它们混合来进行。

作为本反应中使用的溶剂，可举出N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等不阻碍反应的溶剂，这些溶剂可以以适宜的比例混合使用。

本反应通常可以在室温～100℃下进行1～24小时。

步骤28-2］

本步骤是通过将化合物［28-b］的吡唑基的保护基Pro²在酸性条件下脱保护而制造化合物［28-c］的方法。

步骤28-3］

本步骤是将化合物［28-c］的2-磺酰基环烷酮开环从而制造化合物［28-d］的方法。

本反应类似于所谓的逆醛醇缩合反应，可以在碱存在下，在加热条件下进行。

作为本反应中使用的碱，可举出氢氧化钠、氢氧化钾等。使用的碱的量相对于化合物［28-c］1当量为1～5当量，优选1～3当量。

作为本反应中使用的溶剂，可举出水、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃等不阻碍反应的溶剂，这些溶剂可以以适宜的比例混合使用。

本反应通常可以在50℃～回流温度下进行1～24小时。

如此得到的化合物［28-d］可以通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、再沉淀、溶剂提取、结晶化、层析等进行分离纯化。

应予说明，上述制造方法28中用作原料化合物的化合物［17-b］和化合物［28-a］可以通过前述制造方法17或者基于其的方法、或自身公知的方法来制造、或通过购入市售品而获得。

本发明的化合物［I-1］中，化合物［29-f］和［29-j］可以通过例如下述制造方法29、或基于其的方法来制造。

制造方法29：

[化304]

［方案中，

R¹、R²、R³、R⁴、Pro² 、Pro^3’、LG¹、W⁴、和环D与前述定义相同，

下述式［IV-4”-1］所示的基团

[化305]

表示选自R⁵⁴的下述基团

・氨甲酰基，

・单C_1-4烷基氨基羰基（该单C_1-4烷基氨基羰基的C_1-4烷基可以被1个羟基取代），

・被单C_1-4烷基氨基羰基取代的C_1-4烷基（该被单C_1-4烷基氨基羰基取代的C_1-4烷基的单C_1-4烷基氨基羰基的C_1-4烷基可以被选自羟基、C_1-4烷氧基、含氧原子的4至6元的饱和杂环基、二（C_1-4烷基）氨基、含氮原子的4至6元的饱和杂环基羰基中的1个基团取代），

・被二（C_1-4烷基）氨基羰基取代的C_2-4烯基，

・被二（C_1-4烷基）氨基羰基取代的C_3-6环烷基，

・C_1-4烷基磺酰基氨基羰基，

・被C_1-4烷基磺酰基氨基羰基取代的C_1-4烷基，

・C_1-4烷基磺酰基（C_1-4烷基）氨基羰基，

・被C_1-4烷基磺酰基（C_1-4烷基）氨基羰基取代的C_1-4烷基，

・被二（C_1-4烷基）氨基羰基取代的C_1-4烷基（该被二（C_1-4烷基）氨基羰基取代的C_1-4烷基的二（C_1-4烷基）氨基羰基的一个C_1-4烷基可以被1个羟基取代），或

・被含氧原子的4至6元的饱和杂环基氨基羰基取代的C_1-4烷基；

下述式［IV-4”-2］所示的基团

[化306]

表示选自R⁵⁴的下述基团

・被含氮原子的4至6元的饱和杂环基羰基取代的C_1-4烷基（该被含氮原子的4至6元的饱和杂环基羰基取代的C_1-4烷基的含氮原子的4至6元的饱和杂环基可以被选自羟基、氟原子中的1～2个基团取代），

・被含氧原子和氮原子的4至6元的饱和杂环基羰基取代的C_1-4烷基；

R^5A表示

・单键，

・C_1-4烷基，

・卤代C_1-4烷基，

・C_2-4烯基，或

・C_3-6环烷基（该C_3-6环烷基可以被1个羟基取代），

环C¹表示苯基（该苯基可以被1个氟原子取代）或吡啶基，

R¹⁵表示氢原子、C_1-4烷基（该C_1-4烷基可以被选自羟基、C_1-4烷氧基、含氧原子的4至6元的饱和杂环基、二（C_1-4烷基）氨基、含氮原子的4至6元的饱和杂环基羰基中的1个基团取代）、C_1-4烷基磺酰基、或氧杂环丁烷基，

R¹⁶表示氢原子或C_1-4烷基，

R¹⁷表示氢原子、氟原子、或羟基。］

[步骤29-1］

本步骤是通过使化合物［1-e］与化合物［29-a］反应从而制造化合物［29-b］的方法。

步骤29-2］

本步骤是将化合物［29-b］的Pro³’在碱性条件下除去而制造化合物［29-c］的方法。

步骤29-3］

本步骤是通过使化合物［29-c］与化合物［29-d］反应而制造化合物［29-e］的方法。

本反应可以通过制造方法8的步骤8-3中记载的方法或基于其的方法来进行。

步骤29-4］

本步骤是通过使化合物［29-e］在酸性条件下反应，将吡唑基的保护基Pro²脱保护从而制造化合物［29-f］的方法。

步骤29-5］

本步骤是通过使化合物［29-c］与化合物［29-g］反应而制造化合物［29-h］的方法。

步骤29-6］

本步骤是通过使化合物［29-h］在酸性条件下反应，将吡唑基的保护基Pro²脱保护从而制造化合物［29-j］的方法。

如此得到的化合物［29-f］和［29-j］可以通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、再沉淀、溶剂提取、结晶化、层析等进行分离纯化。

应予说明，上述制造方法29中用作原料化合物的化合物［1-e］、［29-a］、［29-d］、和［29-g］可以通过前述制造方法1或者基于其的方法、或自身公知的方法来制造、或通过购入市售品而获得。

本发明的化合物［I-1］中，化合物［30-g］和［30-m］可以通过例如下述制造方法30、或基于其的方法来制造。

制造方法30：

[化307]

［方案中，

R¹、R²、R³、R⁴、W⁴、Pro² 、Pro³、Pro³’、LG¹、和L² 与前述定义相同，

下述式［IV-4”-3］所示的基团

[化308]

表示选自R⁵⁴的下述基团

・被羧基取代的单C_1-4烷基氨基羰基（该被羧基取代的单C_1-4烷基氨基羰基的C_1-4烷基可以被1个苯基取代，另外该被羧基取代的单C_1-4烷基氨基羰基的羧基的α位为亚甲基部分时，该亚甲基部分可被选自前述结构组α中的结构替换），

・被羧基取代的二（C_1-4烷基）氨基羰基，

・被羧基取代的苯基甲基氨基羰基，

・被羧基取代的C_3-6环烷基氨基羰基，或

・被羧基取代的下述式式［VIII-7］所示的结构

[化309]

，

下述式［IV-4”-4］所示的基团

[化310]

表示选自R⁵⁴的下述基团

・被羧基甲基取代的含氮原子的4至6元的饱和杂环基羰基，

・被羧基取代的下述式［XI-1］所示的结构，

・被羧基取代的下述式［XI-2］所示的结构，

・被羧基取代的下述式［XI-3］所示的结构，

・被羧基取代的下述式［XI-4］所示的结构，

・被羧基取代的下述式［XI-5］所示的结构，

[化311]

；

R^5B表示

C_1-4烷基（该C_1-4烷基可以被1个苯基取代，另外羧基的α位为亚甲基部分时，该亚甲基部分可被选自前述结构组α中的结构替换）、C_3-6环烷基、苯基甲基、下述式［VIII-7］所示的结构

[化312]

；

环C²表示苯基或吡啶基，

R¹⁸表示氢原子或C_1-4烷基，

环F表示

含氮原子的4～6元的杂环基（该含氮原子的4～6元的杂环基可以被1个氟原子取代），

前述式［XI-1］所示的结构，

前述［XI-2］所示的结构，

前述［XI-3］所示的结构，

前述［XI-4］所示的结构，或

前述［XI-5］所示的结构。］

[步骤30-1］

本步骤是通过使化合物［1-e］与化合物［30-a］反应从而制造化合物［30-b］的方法。

步骤30-2］

本步骤是将化合物［30-b］的Pro³’在碱性条件下除去而制造化合物［30-c］的方法。

步骤30-3］

本步骤是通过使化合物［30-c］与化合物［30-d］反应而制造化合物［30-e］的方法。

步骤30-4］

本步骤是通过使化合物［30-e］在酸性条件下反应，将吡唑基的保护基Pro²脱保护从而制造化合物［30-f］的方法。

本反应可以通过制造方法4的步骤4-2或制造方法5的步骤5-4中记载的方法或基于它们的方法来进行。

步骤30-5］

本步骤是将化合物［30-f］的保护基Pro³脱保护而制造化合物［30-g］的方法。

步骤30-6］

本步骤是通过使化合物［30-c］与化合物［30-h］反应而制造化合物［30-j］的方法。

步骤30-7］

本步骤是通过使化合物［30-j］在酸性条件下反应，将吡唑基的保护基Pro²脱保护从而制造化合物［30-k］的方法。

步骤30-8］

本步骤是将化合物［30-k］的保护基Pro³脱保护而制造化合物［30-m］的方法。

应予说明，上述步骤30-4与30-5和30-7与30-8可以改变顺序实施。

如此得到的化合物［30-g］和［30-m］可以通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、再沉淀、溶剂提取、结晶化、层析等进行分离纯化。

应予说明，上述制造方法30中用作原料化合物的化合物［1-e］、［30-a］、［30-d］、和［30-h］可以通过前述制造方法1或者基于其的方法、或自身公知的方法来制造、或通过购入市售品而获得。

本发明的化合物［I-1］中，化合物［31-f］可以通过例如下述制造方法31、或基于其的方法来制造。

制造方法31：

[化313]

［方案中，

R¹、R²、R³、R⁴、W⁴、Pro²、Pro⁴、和LG¹与前述定义相同，

m表示0～2的整数，

R¹⁹表示被氨磺酰基取代的C_1-4烷基、被C_1-4烷基磺酰基氨基取代的C_1-4烷基、被氨磺酰基取代的苯基、或被氧代基取代的二氢吡啶。］

[步骤31-1］

本步骤是通过使化合物［1-e］与化合物［31-a］反应从而制造化合物［31-b］的方法。

步骤31-2］

本步骤是通过将化合物［31-b］的含氮原子的4至6元的饱和杂环基中的氮原子的保护基Pro⁴脱保护从而制造化合物［31-c］的方法。

步骤31-3］

本步骤是通过使化合物［31-c］与化合物［31-d］反应而制造化合物［31-e］的方法。

步骤31-4］

本步骤是通过使化合物［31-e］在酸性条件下反应，将吡唑基的保护基Pro²脱保护从而制造化合物［31-f］的方法。

如此得到的化合物［31-f］可以通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、再沉淀、溶剂提取、结晶化、层析等进行分离纯化。

应予说明，上述制造方法31中用作原料化合物的化合物［1-e］、［31-a］、和［31-d］可以通过前述制造方法1或者基于其的方法、或自身公知的方法来制造、或通过购入市售品而获得。

本发明的化合物［I-1］中，化合物［32-d］可以通过例如下述制造方法32、或基于其的方法来制造。

制造方法32：

[化314]

［方案中，

R¹、R²、R³、R⁴、W⁴、Pro²、Pro³、和m与前述定义相同，

R^5C表示C_1-4烷二基、式-（C_1-4アルカン）-NH-、式-（C₆H₄）-CH₂-、下述式［X-1’］、式［X-2’］、或式［X-3’］所示的结构。］

[化315]

[步骤32-1］

本步骤是通过使化合物［31-c］与化合物［32-a］或对应的烷基胺（应予说明，该烷基胺的烷基被烷氧基羰基取代）反应而制造化合物［32-b］的方法。

步骤32-2］

本步骤是通过使化合物［32-b］在酸性条件下反应，将吡唑基的保护基Pro²脱保护从而制造化合物［32-c］的方法。

步骤32-3］

本步骤是将化合物［32-c］的保护基Pro³脱保护而制造化合物［32-d］的方法。

应予说明，上述步骤32-2与32-3可以改变顺序实施。

如此得到的化合物［32-d］可以通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、再沉淀、溶剂提取、结晶化、层析等进行分离纯化。

应予说明，上述制造方法32中用作原料化合物的化合物［31-c］和［32-a］可以通过前述制造方法31或者基于其的方法、或自身公知的方法来制造、或通过购入市售品而获得。

本发明的化合物［I-1］中，化合物［33-e］可以通过例如下述制造方法33、或基于其的方法来制造。

制造方法33：

[化316]

［方案中，

R¹、R²、R³、R⁴、W⁴、LG¹、Pro² 、和Pro³与前述定义相同，

R²⁰表示氢原子或甲基。］

[步骤33-1］

本步骤是通过使化合物［1-e］与化合物［33-a］反应从而制造化合物［33-b］的方法。

步骤33-2］

本步骤是通过将化合物［33-b］的酯的羰基的α位甲基化从而制造化合物［33-c］的方法。

本反应可以通过使用甲基碘与氢化钠来进行，将上述试剂（i）少量过量使用时，得到R²⁰为氢原子的单甲基体作为主产物，（ii）大量过量使用时，得到R²⁰为甲基的二甲基体作为主产物。

（i）得到单甲基体作为主产物时，本反应中使用的甲基碘的量相对于化合物［33-b］1当量为1～1.5当量，优选1～1.1当量。

本反应中使用的氢化钠的量相对于化合物［33-b］1当量为1～2当量，优选1～1.2当量。

（ii）得到二甲基体作为主产物时，本反应中使用的甲基碘的量相对于化合物［33-b］1当量为2～5当量，优选2～4当量。

本反应中使用的氢化钠的量相对于化合物［33-b］1当量为2～5当量，优选2～4.2当量。

作为本反应中使用的溶剂，可举出四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等，这些溶剂可以以适宜的比例混合使用。

本反应通常可以在0℃～室温下进行1～24小时。

步骤33-3］

本步骤是通过使化合物［33-c］在酸性条件下反应，将吡唑基的保护基Pro²脱保护从而制造化合物［33-d］的方法。

步骤33-4］

本步骤是将化合物［33-d］的保护基Pro³脱保护而制造化合物［33-e］的方法。

应予说明，上述步骤33-3与33-4可以改变顺序实施。

如此得到的化合物［33-e］可以通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、再沉淀、溶剂提取、结晶化、层析等进行分离纯化。

应予说明，上述制造方法33中用作原料化合物的化合物［1-e］和［33-a］可以通过前述制造方法1或者基于其的方法、或自身公知的方法来制造、或通过购入市售品而获得。

本发明的化合物［I-1］中，化合物［34-e］可以通过例如下述制造方法34、或基于其的方法来制造。

制造方法34：

[化317]

［方案中，

R¹、R²、R³、R⁴、W⁴、LG¹、和Pro²与前述定义相同，

R⁶¹’表示氢原子、氟原子、甲基磺酰基、或甲基，

R⁶²’表示氢原子或氟原子，

R²¹表示氢原子或C_1-4烷基磺酰基，

Pro⁶表示羟基的保护基，例如乙酰基；或苄基、4-甲氧基苄基等苄基系保护基。］

[步骤34-1］

本步骤是通过使化合物［1-e］与化合物［34-a］反应从而制造化合物［34-b］的方法。

步骤34-2］

本步骤是通过将化合物［34-b］的羟基的保护基Pro⁶脱保护从而制造化合物［34-c］的方法。

（i）保护基Pro⁶为乙酰基等时，本反应可以通过制造方法5的步骤5-2中记载的方法或基于其的方法来进行。

（ii）保护基Pro⁶为苄基、4-甲氧基苄基等苄基系保护基时，本反应可以通过制造方法1的步骤1-3中记载的方法或基于其的方法来进行。

步骤34-3］

本步骤是通过使化合物［34-c］与对应的磺酰氯反应而制造化合物［34-d］的方法。

本反应中使用的磺酰氯的量相对于化合物［34-c］1当量为1～5当量，优选1～3当量。

作为本反应中使用的碱，可举出例如三乙基胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、N,N-二异丙基乙基胺等。使用的碱的量相对于化合物［34-c］1当量通常为1～5当量，优选1～3当量。

本反应通常可以在0℃～室温下进行1～24小时。

步骤34-4］

本步骤是通过使化合物［34-d］在酸性条件下反应，将吡唑基的保护基Pro²脱保护从而制造化合物［34-e］的方法。

步骤34-5］

本步骤是由化合物［34-c］制造R²¹为氢原子的化合物［34-e］的方法。

此外，制造R²¹为氢原子的化合物［34-e］时，上述的步骤34-2与34-5可以改变顺序实施。

步骤34-6］

本步骤是由Pro⁶为4-甲氧基苄基的化合物［34-c］制造R²¹为氢原子的化合物［34-e］的方法。

本反应可以通过制造方法4的步骤4-2、或者制造方法5的步骤5-5中记载的方法、或基于它们的方法来进行。

如此得到的化合物［34-e］可以通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、再沉淀、溶剂提取、结晶化、层析等进行分离纯化。

应予说明，上述制造方法34中用作原料化合物的化合物［1-e］和［34-a］可以通过前述制造方法1或者基于其的方法、或自身公知的方法来制造、或通过购入市售品而获得。

本发明的化合物［I-1］中，化合物［35-g］可以通过下述制造方法35、或基于其的方法来制造。

制造方法35：

[化318]

［方案中，

R¹、R²、R³、R⁴、W⁴、LG¹、Pro²、和Pro⁴与前述定义相同，

L³表示单键或C_1-4烷基，

环C³表示苯基、C_3-6环烷基、或下述式［IX-1］所示的结构，

[化319]

R²²表示C_1-4烷基磺酰基，

R²³表示氢原子或C_1-4烷基，

LG³表示选自氯原子、溴原子等卤素原子；甲磺酰基氧基等C_1-4烷基磺酰基氧基；和对甲苯磺酰基氧基等芳基磺酰基氧基中的离去基团。］

[步骤35-1］

本步骤是通过使化合物［1-e］与化合物［35-a］反应从而制造化合物［35-b］的方法。

步骤35-2］

本步骤是通过将化合物［35-b］的氨基的保护基Pro⁴脱保护从而制造化合物［35-c］的方法。

步骤35-3］

本步骤是通过使化合物［35-c］与对应的磺酰氯反应而制造化合物［35-d］的方法。

本反应可以通过制造方法34的步骤34-3中记载的方法或基于其的方法来进行。

步骤35-4］

本步骤是通过使化合物［35-d］与化合物［35-e］反应而制造

化合物［35-f］的方法。

本反应可以通过制造方法7的步骤7-2中记载的方法或基于其的方法来进行。

步骤35-5］

本步骤是通过使化合物［34-f］在酸性条件下反应，将吡唑基的保护基Pro²脱保护从而制造化合物［35-g］的方法。

步骤35-6］

本步骤是由化合物［35-d］制造R²³为氢原子的化合物［35-g］的方法。

如此得到的化合物［35-g］可以通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、再沉淀、溶剂提取、结晶化、层析等进行分离纯化。

应予说明，上述制造方法35中用作原料化合物的化合物［1-e］和［35-a］可以通过前述制造方法1或者基于其的方法、或自身公知的方法来制造、或通过购入市售品而获得。

本发明的化合物［I-2］中，R⁵所示的结构为下述式［IV-2］所示的结构、且R⁵²为羧基的化合物［36-e］可以通过例如下述制造方法36或基于其的方法来制造。

[化320]

制造方法36：

[化321]

［方案中，

R¹、R²、R³、R⁴、X^A、Pro²、Pro³、W²、Y、L、和G与前述定义相同。］

[步骤36-1］

本步骤是通过使化合物［6-a］与化合物［36-a］反应而制造化合物［36-b］的方法。

以下，制造化合物［36-e］时存在数种合成路径。依次记载其步骤36-2～36-6。

化合物［36-b］的Pro³为（i）甲基、乙基、2-丙基等伯或仲烷基时，或为（ii）苄基、4-甲氧基苄基等苄基系保护基时，可以通过步骤36-2和36-3中记载的方法，经由化合物［36-c］而制造化合物［36-e］。

步骤36-2］

本步骤是将化合物［36-b］的保护基Pro³脱保护而制造化合物［36-c］的方法。

步骤36-3］

本步骤是将化合物［36-c］的吡唑基的保护基Pro²在酸性条件下脱保护而制造化合物［36-e］的方法。

化合物［36-b］的Pro³为（i）甲基、乙基、2-丙基等伯或仲烷基时，为（ii）苄基、4-甲氧基苄基等苄基系保护基时，或为（iii）叔丁基时，可以通过步骤36-4和36-5中记载的方法，经由化合物［36-d］而制造化合物［36-e］。

步骤36-4］

本步骤是将化合物［36-b］的吡唑基的保护基Pro²在酸性条件下脱保护而制造化合物［36-d］的方法。

步骤36-5］

本步骤是将化合物［36-d］的保护基Pro³脱保护而制造化合物［36-e］的方法。

化合物［36-b］的Pro³为4-甲氧基苄基或叔丁基时，可以通过步骤36-6中记载的方法制造化合物［36-e］。

步骤36-6］

本步骤是将化合物［36-b］的保护基Pro²和Pro³在酸性条件下脱保护而制造化合物［36-e］的方法。

如此得到的化合物［36-e］可以通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、再沉淀、溶剂提取、结晶化、层析等进行分离纯化。

应予说明，上述制造方法36中用作原料化合物的化合物［6-a］和［36-a］可以通过前述制造方法6或者基于其的方法、或自身公知的方法来制造、或通过购入市售品而获得。

本发明的化合物［I-2］中，R⁵所示的结构为下述式［IV-3］所示的结构、且R⁵³为式HOC（＝O）-L¹-的化合物［37-d］可以通过例如下述制造方法37、或基于其的方法来制造。

[化322]

制造方法37：

[化323]

［方案中，

R¹、R²、R³、R⁴、X^A、Pro²、Pro³、W³、环B、L¹、和G与前述定义相同。］

[步骤37-1］

本步骤是使化合物［10-a］与化合物［36-a］反应而制造化合物［37-a］的方法。

以下，制造化合物［37-d］时存在数种合成路径。依次记载其步骤37-2～37-6。

化合物［37-a］的Pro³为（i）甲基、乙基、2-丙基等伯或仲烷基时，或为（ii）苄基、4-甲氧基苄基等苄基系保护基时，可以通过步骤37-2和37-3中记载的方法，经由化合物［37-b］而制造化合物［37-d］。

步骤37-2］

本步骤是将化合物［37-a］的保护基Pro³脱保护而制造化合物［37-b］的方法。

步骤37-3］

本步骤是将化合物［37-b］的吡唑基的保护基Pro²在酸性条件下脱保护而制造化合物［37-d］的方法。

化合物［37-a］的Pro³为（i）甲基、乙基、2-丙基等伯或仲烷基时，为（ii）苄基、4-甲氧基苄基等苄基系保护基时，或为（iii）叔丁基时，可以通过步骤37-4和37-5中记载的方法，经由化合物［37-c］而制造化合物［37-d］。

步骤37-4］

本步骤是通过将化合物［37-a］的吡唑基的保护基Pro²在酸性条件下脱保护而制造化合物［37-c］的方法。

步骤37-5］

本步骤是将化合物［37-c］的保护基Pro³脱保护而制造化合物［37-d］的方法。

化合物［37-a］的Pro³为4-甲氧基苄基或叔丁基时，可以通过步骤37-6中记载的方法而制造化合物［37-d］。

步骤37-6］

本步骤是将化合物［37-a］的保护基Pro²和Pro³在酸性条件下脱保护从而制造化合物［37-d］的方法。

如此得到的化合物［37-d］可以通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、再沉淀、溶剂提取、结晶化、层析等进行分离纯化。

应予说明，上述制造方法37中用作原料化合物的化合物［10-a］和［36-a］可以通过前述制造方法10或者基于其的方法、或自身公知的方法来制造、或通过购入市售品而获得。

本发明的化合物［I-2］中，R⁵所示的结构为下述式［IV-4］所示的结构、且R⁵⁴为式HOC（＝O）-R⁵⁴’-的化合物［38-d］可以通过例如下述制造方法38、或基于其的方法来制造。

[化324]

制造方法38：

[化325]

［方案中，

R¹、R²、R³、R⁴、X^A、R⁵⁴’、R⁶¹、R⁶²、Pro²、Pro³、W⁴、环C、和G与前述定义相同。］

[步骤38-1］

本步骤是使化合物［15-a］与化合物［36-a］反应而制造化合物［38-a］的方法。

以下，制造化合物［38-d］时存在数种合成路径。依次记载其步骤38-2～38-6。

化合物［38-a］的Pro³为（i）甲基、乙基、2-丙基等伯或仲烷基时，或为（ii）苄基、4-甲氧基苄基等苄基系保护基时，可以通过步骤38-2和38-3中记载的方法，经由化合物［38-b］而制造化合物［38-d］。

步骤38-2］

本步骤是将化合物［38-a］的保护基Pro³脱保护而制造化合物［38-b］的方法。

步骤38-3］

本步骤是将化合物［38-b］的吡唑基的保护基Pro²在酸性条件下脱保护而制造化合物［38-d］的方法。

化合物［38-a］的Pro³为（i）甲基、乙基、2-丙基等伯或仲烷基时，为（ii）苄基、4-甲氧基苄基等苄基系保护基时，或为（iii）叔丁基时，可以通过步骤38-4和38-5中记载的方法，经由化合物［38-c］而制造化合物［38-d］。

步骤38-4］

本步骤是通过将化合物［38-a］的吡唑基的保护基Pro²在酸性条件下脱保护而制造化合物［38-c］的方法。

步骤38-5］

本步骤是将化合物［38-c］的保护基Pro³脱保护而制造化合物［38-d］的方法。

化合物［38-a］的Pro³为4-甲氧基苄基或叔丁基时，可以通过步骤38-6而制造化合物［38-d］。

步骤38-6］

本步骤是将化合物［38-a］的保护基Pro²和Pro³在酸性条件下脱保护从而制造化合物［38-d］的方法。

如此得到的化合物［38-d］可以通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、再沉淀、溶剂提取、结晶化、层析等进行分离纯化。

应予说明，上述制造方法38中用作原料化合物的化合物［15-a］和［36-a］可以通过前述制造方法15或者基于其的方法、或自身公知的方法来制造、或通过购入市售品而获得。

本发明的化合物［I-3］中，R⁵所示的结构为下述式［IV-2］所示的结构、且R⁵²为羧基的化合物［39-c］可以通过例如下述制造方法39或基于其的方法来制造。

[化326]

制造方法39：

[化327]

［方案中，

R¹、R²、R³、R⁴、X^A、Pro³、W²、Y、和L与前述定义相同。］

[步骤39-1］

本步骤是通过使化合物［6-a］与化合物［39-a］反应而制造化合物［39-b］的方法。

本反应将所谓的Stille-Kelly反应应用于分子间杂偶联，可以在钯催化剂与有机二锡烷存在下进行。

作为本反应中使用的催化剂的种类以及量，与制造方法1的步骤1-2相同或者以其为基准。

作为本反应中使用的有机二锡烷，可举出双（三甲基锡烷）和双（三丁基锡烷）等。使用的有机二锡烷的量相对于化合物［6-a］为1～3当量，优选1～1.5当量。

作为本反应中使用的反应溶剂，可举出甲苯、二甲苯、1,4-二噁烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷等不阻碍反应的溶剂，这些溶剂可以以适宜的比例混合使用。

步骤39-2］

本步骤是将化合物［39-b］的保护基Pro³脱保护而制造化合物［39-c］的方法。

如此得到的化合物［39-c］可以通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、再沉淀、溶剂提取、结晶化、层析等进行分离纯化。

应予说明，上述制造方法39中用作原料化合物的化合物［6-a］和［39-a］可以通过前述制造方法6或者基于其的方法、或自身公知的方法来制造、或通过购入市售品而获得。

本发明的化合物［I-3］中，R⁵所示的结构为下述式［IV-3］所示的结构、且R⁵³为式HOC（＝O）-L¹-的化合物［40-b］可以通过例如下述制造方法40、或基于其的方法来制造。

[化328]

制造方法40：

[化329]

［方案中，

R¹、R²、R³、R⁴、X^A、Pro³、W³、环B、和L¹与前述定义相同。］

[步骤40-1］

本步骤是使化合物［10-a］与化合物［39-a］反应而制造化合物［40-a］的方法。

本反应可以通过制造方法39的步骤39-1中记载的方法或基于其的方法来进行。

步骤40-2］

本步骤是将化合物［40-a］的保护基Pro³脱保护而制造化合物［40-b］的方法。

如此得到的化合物［40-b］可以通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、再沉淀、溶剂提取、结晶化、层析等进行分离纯化。

应予说明，上述制造方法40中用作原料化合物的化合物［10-a］和［39-a］可以通过前述制造方法10或者基于其的方法、或自身公知的方法来制造、或通过购入市售品而获得。

本发明的化合物［I-3］中，R⁵所示的结构为下述式［IV-4］所示的结构、且R⁵⁴为式HOC（＝O）-R⁵⁴’-的化合物［41-b］可以通过例如下述制造方法41、或基于其的方法来制造。

[化330]

制造方法41：

[化331]

［方案中，

R¹、R²、R³、R⁴、X^A、R⁵⁴’、R⁶¹、R⁶²、Pro³、W⁴、和

环C与前述定义相同。］

[步骤41-1］

本步骤是使化合物［15-a］与化合物［39-a］反应而制造化合物［41-a］的方法。

步骤41-2］

本步骤是将化合物［41-a］的保护基Pro³脱保护而制造化合物［41-b］的方法。

如此得到的化合物［41-b］可以通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、再沉淀、溶剂提取、结晶化、层析等进行分离纯化。

应予说明，上述制造方法41中用作原料化合物的化合物［15-a］和［39-a］可以通过前述制造方法15或者基于其的方法、或自身公知的方法来制造、或通过购入市售品而获得。

本发明的化合物［I-4］或［I-5］中，R⁵所示的结构为下述式［IV-2］所示的结构、且R⁵²为羧基的化合物［42-c］可以通过例如下述制造方法42或基于其的方法来制造。

[化332]

制造方法42：

[化333]

［方案中，

R¹、R²、R³、R⁴、Pro³、W²、Y、和L与前述定义相同，

Q¹表示氧原子或硫原子。］

[步骤42-1］

本步骤是通过使化合物［6-a］与化合物［42-a］反应而制造化合物［42-b］的方法。

本反应是所谓的Heck型反应，可以在钯催化剂与碱的存在下进行。

作为本反应中使用的钯催化剂的种类以及量，与制造方法17的步骤17-2相同或者以其为基准。

作为本反应中使用的碱，可举出乙酸钾、乙酸四丁基铵、新戊酸铯等。使用的碱的量相对于化合物［6-a］为1～3当量，优选1～1.5当量。

作为本反应中使用的反应溶剂，可举出甲苯、N,N-二甲基乙酰胺、1,4-二噁烷、水等不阻碍反应的溶剂，这些溶剂可以以适宜的比例混合使用。

这些反应通常可以在回流温度下进行1～24小时，另外也可以在微波照射下进行。

步骤42-2］

本步骤是将化合物［42-b］的保护基Pro³脱保护而制造化合物［42-c］的方法。

如此得到的化合物［42-c］可以通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、再沉淀、溶剂提取、结晶化、层析等进行分离纯化。

应予说明，上述制造方法42中用作原料化合物的化合物［6-a］和［42-a］可以通过前述制造方法6或者基于其的方法、或自身公知的方法来制造、或通过购入市售品而获得。

本发明的化合物［I-4］或［I-5］中，R⁵所示的结构为下述式［IV-3］所示的结构、且R⁵³为式HOC（＝O）-L¹-的化合物［43-b］可以通过例如下述制造方法43、或基于其的方法来制造。

[化334]

制造方法43：

[化335]

［方案中，

R¹、R²、R³、R⁴、Pro³、X^A、W³、环B、L¹、和Q¹与前述定义相同。］

[步骤43-1］

本步骤是使化合物［10-a］与化合物［42-a］反应而制造化合物［43-a］的方法。

本反应可以通过制造方法42的步骤42-1中记载的方法或基于其的方法来进行。

步骤43-2］

本步骤是将化合物［43-a］的保护基Pro³脱保护而制造化合物［43-b］的方法。

如此得到的化合物［43-b］可以通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、再沉淀、溶剂提取、结晶化、层析等进行分离纯化。

应予说明，上述制造方法43中用作原料化合物的化合物［10-a］和［42-a］可以通过前述制造方法10或者基于其的方法、或自身公知的方法来制造、或通过购入市售品而获得。

本发明的化合物［I-4］或［I-5］中，R⁵所示的结构为下述式［IV-4］所示的结构、且R⁵⁴为式HOC（＝O）-R⁵⁴’-的化合物［44-b］可以通过例如下述制造方法44、或基于其的方法来制造。

[化336]

制造方法44：

[化337]

［方案中，

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵⁴’、R⁶¹、R⁶²、Pro³、X^A、W⁴、环C、和Q¹与前述定义相同。］

[步骤44-1］

本步骤是使化合物［15-a］与化合物［42-a］反应而制造化合物［44-a］的方法。

步骤44-2］

本步骤是将化合物［44-a］的保护基Pro³脱保护而制造化合物［44-b］的方法。

如此得到的化合物［44-b］可以通过公知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、再沉淀、溶剂提取、结晶化、层析等进行分离纯化。

应予说明，上述制造方法44中用作原料化合物的化合物［15-a］和［42-a］可以通过前述制造方法15或者基于其的方法、或自身公知的方法来制造、或通过购入市售品而获得。

本发明通过以下的参考例、实施例、和试验例进一步详细说明，但它们并非限定本发明，此外，还可以在不脱离本发明范围的范围内进行改变。

以下的参考例和实施例中，硅胶柱色谱中使用了填充柱（グレース公司制Reveleris（注册商标）Flash Cartridges Silica、或バイオタージ公司制Biotage（注册商标）SNAP Cartridge HP-Sphere）。NH硅胶柱色谱中使用了填充柱（グレース公司制Reveleris（注册商标）Flash Cartridges Amino、或バイオタージ公司制Biotage（注册商标）SNAP Cartridge KP-NH）。制备薄层层析中使用了メルク公司制PLC板20×20cm硅胶60F₂₅₄,2mm。洗脱溶剂的比例若无特别限定则表示容量比。相分离器使用了バイオタージ公司制ISOLUTE（注册商标）Phase Separator。

本说明书中使用的缩写表示下述含义。

s：单峰（singlet）

d：双峰（doublet）

t：三重峰（triplet）

q：四重峰（quartet）

quin: 五重峰（quintet）

sxt：六重峰（sextet）

spt：七重峰（septet）

dd ：双双峰（double doublet）

dt ：双三重峰（double triplet）

td ：三个双峰（triple doublet）

tt ：三个三重峰（triple triplet）

qd ：四个双峰（quarter doublet）

m：多重峰（multiplet）

br ：宽峰（broad）

J：耦合常数（coupling constant）

Hz ：赫兹（Hertz）

CHLOROFORM-d : 氘代氯仿

DMSO-d₆：氘代二甲基亚砜

MeOH-d₄ ：氘代甲醇

ACETONE-d₆：氘代丙酮

D₂O ：重水

THP：四氢吡喃基

TMS：三甲基甲硅烷基

Rf ：延迟因子（retardation factor）

¹H-NMR（质子核磁共振光谱）使用四甲基硅烷作为内标通过下述傅里叶变换型NMR进行测定，全部δ值以ppm表示。

200MHz： Gemini2000 （Agilent Technologies）

300MHz： Inova300 （Agilent Technologies）

400MHz： AVANCE III HD400 （Bruker）

500MHz： JNM-ECA500 （JEOL）

600MHz： JNM-ECA600 （JEOL）

解析使用了ACD/Spectrus Processor 2015 ACD/Labs 2015 Release（File VersionS30S41, Build 76327, 28 Feb 2015）（商品名）等。有时没有记载羟基、氨基、酰胺、吡唑等质子非常平缓的峰。

应予说明，化合物的解析中，有时存在水或溶剂的峰重叠而无法鉴定的质子。

MS（质谱）通过以下装置进行测定。

PlatformLC （Waters）

LCMS-2010EV （Shimadzu）

LCMS-IT-TOF （Shimadzu）

Agilent6130 （Agilent）

Agilent6150 （Agilent）

作为电离方法，使用了ESI（Electrospray Ionization、电喷雾电离）法、EI（ElectronIonization、电子电离）、或ESI和APCI（Atmospheric Pressure Chemical Ionization、大气压化学电离）法的双电离方法。数据了记载实测值（found）。通常，观测到分子离子峰，但具有叔丁氧基羰基（-Boc）的化合物的情况，有时作为碎片离子，也观测到叔丁氧基羰基或叔丁基离去了的峰。此外，具有四氢吡喃基（THP）的化合物的情况，有时作为碎片离子，也观测到四氢吡喃基离去了的峰。此外，具有羟基（-OH）的化合物的情况，有时作为碎片峰还观测到H₂O、OH自由基离去了的峰。盐的情况中，通常观测到游离体的分子离子峰或者碎片离子峰。

实施例、参考例中的LC-MS通过以下条件进行测定。

HPLC：Agilent 1290 Infinity

MS：Agilent 6130 或 6150

［HPLC条件］

柱：Acquity UPLC CSH C18、1.7μm、2.1x×50mm（WATERS）

溶剂：A液；含有0.1%甲酸的水、B液；含有0.1%甲酸的乙腈

（方法A）

梯度：0.00分钟（A液/B液＝80/20）、1.20分钟（A液/B液＝1/99）、1.40分钟（A液/B液＝1/99）、1.41分钟（A液/B液＝80/20）、1.50分钟（A液/B液＝80/20）

（方法B）

梯度：0.00分钟（A液/B液＝95/5）、0.80分钟（A液/B液＝60/40）、1.08分钟（A液/B液＝1/99）、1.38分钟（A液/B液＝1/99）、1.41分钟（A液/B液＝95/5）、1.50分钟（A液/B液＝80/20）

（方法C）

梯度：0.00分钟（A液/B液＝70/30）、0.80分钟（A液/B液＝1/99）、1.40分钟（A液/B液＝1/99）、1.42分钟（A液/B液＝70/30）、1.50分钟（A液/B液＝70/30）

注射量：0.5μL、流速：0.8mL/min

检测方法：UV210nm、254nm

带有蒸发光散射检测器（ELSD）时，为Agilent 385-ELSD

MS条件

电离方法：ESI 或 ESI/APCI多模式

实施例、参考例中利用制备HPLC的纯化通过以下条件进行。

仪器：Gilson公司高通量纯化系统

柱：Triart C18、5μm、30×50mm（YMC）、或X-Bridge Prep C18 5um OBD、30x50（Waters）

溶剂：A液；含有0.1%甲酸的水、B液；含有0.1%甲酸的乙腈、或A液；含有0.1%三氟乙酸的水、B液；含有0.1%三氟乙酸的乙腈

（方法A）

梯度：0.00分钟（A液/B液＝90/10）、2.00分钟（A液/B液＝90/10）、11.0分钟（A液/B液＝20/80）、12.0分钟（A液/B液＝5/95）、13.52分钟（A液/B液＝5/95）、15.0分钟（A液/B液＝90/10）

（方法B）

梯度：0.00分钟（A液/B液＝95/5）、3.00分钟（A液/B液＝95/5）、8.53分钟（A液/B液＝80/20）、10.0分钟（A液/B液＝80/20）、11.0分钟（A液/B液＝50/50）、12.02分钟（A液/B液＝5/95）、13.5分钟（A液/B液＝5/95）、13.65分钟（A液/B液＝95/5）、15.0分钟（A液/B液＝95/5）

（方法C）

梯度：0.00分钟（A液/B液＝80/20）、2.00分钟（A液/B液＝80/20）、10.0分钟（A液/B液＝5/95）、11.5分钟（A液/B液＝1/99）、13.5分钟（A液/B液＝1/99）、13.55分钟（A液/B液＝80/20）、15.0分钟（A液/B液＝5/95）、15.0分钟（A液/B液＝95/5）

流速：40mL/min

检测方法：UV210nm、UV254nm

带有ELSD时，为SofTA MODEL 300S ELSD

实施例、参考例中利用制备LC-MS的纯化通过以下条件进行。

HPLC：Agilent 1260 Infinity

［HPLC条件］

柱： X-SELECT CSH C18、5μm、OBD、30x50（Waters）

（方法A）

梯度：0.00分钟（A液/B液＝90/10）、0.50分钟（A液/B液＝90/10）、7.50分钟（A液/B液＝20/80）、7.95分钟（A液/B液＝20/80）、8.00分钟（A液/B液＝5/95）、9.00分钟（A液/B液＝5/95）、9.05分钟（A液/B液＝90/10）、10.0分钟（A液/B液＝90/10）

（方法B）

梯度：0.00分钟（A液/B液＝95/5）、0.50分钟（A液/B液＝95/5）、7.50分钟（A液/B液＝50/50）、7.95分钟（A液/B液＝50/50）、8.00分钟（A液/B液＝5/95）、9.00分钟（A液/B液＝5/95）、9.05分钟（A液/B液＝95/5）、10.00分钟（A液/B液＝95/5）

（方法C）

梯度：0.00分钟（A液/B液＝80/20）、0.50分钟（A液/B液＝80/20）、7.00分钟（A液/B液＝5/95）、7.45分钟（A液/B液＝5/95）、7.50分钟（A液/B液＝1/99）、9.00分钟（A液/B液＝1/99）、9.20分钟（A液/B液＝80/20）、10.0分钟（A液/B液＝80/20）

流速：50mL/min

检测方法：UV210nm、UV254nm

MS：Agilent 6130

带有ELSD时，为Agilent 385 ELSD

MS条件

电离方法：ESI或ESI/APCI多模式

实施例、参考例中的手性HPLC分析通过以下条件实施。

HPLC：Agilent 1260 Infinity 或 1100 Series

［HPLC条件］

[表1-1]

检测方法：UV210nm、254nm

实施例、参考例中的手性HPLC制备通过以下条件实施。

HPLC：Gilson公司高通量纯化系统或 Waters公司制备LC系统

［HPLC条件］

[表1-2]

检测方法：UV210nm、254nm

实施例、参考例中的手性超临界流体色谱（SFC）分析通过以下条件实施。

SFC：WATERS公司制UPC²

［SFC条件］

[表1-3]

检测方法：UV210nm、254nm

实施例、参考例中的手性SFC制备通过以下条件实施。

SFC：WATERS公司制SFC30

［SFC条件］

[表1-4]

检测方法：UV210nm、254nm

旋光度测定装置使用了Rudolph Research Analytical公司制Autopol V，使用钠D线（589nm）作为光源。

微波反应装置使用了Biotage公司Initiator、或Anton-Paar公司MONOWAVE300。

化合物名称通过Openeye公司制、PipelinePilot9.5的组件、Molecular toChemical Name（第1版）进行命名。

对于参考例和实施例的化合物中的不对称碳，本说明书中所示的立体结构表示绝对构型。对于不对称碳，描述有绝对构型的化合物是光学活性体。

本发明通过以下的参考例、实施例、试验例和制剂例进一步详细说明，但它们并非限定本发明，此外，还可以在不脱离本发明范围的范围内进行改变。

参考例1-1

6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶醇

[化338]

（1）在市售的2-溴-5-羟基吡啶（13.00g）的丙酮（250mL）溶液中，在冰冷却下加入碳酸钾（20.65g）和苄基溴（10.6mL），在室温下搅拌2小时。将溶剂在减压下馏去后，向残渣中加入水并用乙酸乙酯提取。通过相分离器分离有机层，在减压下将溶剂馏去。将所得残渣通过硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝9：1～4：1）纯化，以无色粉末形式得到2-溴-5-（苄基氧基）吡啶（16.71g）。

（2）在上述（1）中所得的化合物（10.00g）、1-（2-四氢吡喃基）1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯（15.80g）、碳酸钠（12.04g）、1,1´-双（二苯基膦基）二茂铁钯（II）二氯甲烷络合物（1.55g）中加入1,2-二甲氧基乙烷（120mL）和水（60mL），在氮气氛下、在100℃加热回流7小时。冷却至室温后，通过Celite（注册商标）除去不溶物并在减压下浓缩滤液，向残渣加入水，用氯仿提取。通过相分离器分离有机层，在减压下将溶剂馏去。将所得残渣通过硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝7：3～1：1）纯化，以浅橙色油状物质形式得到2-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-5-苯基甲氧基吡啶（11.04g）。

（3）在上述（2）中所得的化合物（11.04g）的乙醇（40mL）和乙酸乙酯（40mL）溶液中加入钯碳（1.10g），在氢气氛下，在室温下搅拌2小时。将反应溶液Celite（注册商标）过滤后，浓缩滤液，并将所得残渣通过硅胶柱色谱（仅氯仿～氯仿：甲醇＝92：8）纯化，加入二乙基醚、己烷制为粉末后滤取，以无色粉末形式得到标题化合物（6.18g）。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.43 - 1.70 (m, 3 H) 1.83 - 1.91 (m, 1H) 1.94 - 2.03 (m, 1 H) 2.30 - 2.42 (m, 1 H) 3.41 - 3.54 (m, 1 H) 3.81 - 3.88(m, 1 H) 6.11 - 6.17 (m, 1 H) 6.56 - 6.60 (m, 1 H) 7.24 - 7.29 (m, 1 H) 7.48- 7.59 (m, 2 H) 8.20 - 8.24 (m, 1 H) 10.21 (s, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 246[M+H]⁺.

以下的参考例1-2～1-3使用市售的化合物，依照参考例1-1中记载的方法进行合成。这些化合物的结构、NMR数据、MS数据示于表1-5。

[表1-5]

参考例2-1

6-［4-（二氟甲基）-2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶醇

[化339]

（1）在参考例1-1-（2）中所得的化合物（700mg）的氯仿（10mL）溶液中，在室温下加入N-溴代琥珀酰亚胺（557mg），搅拌1小时。将反应溶液注入饱和碳酸氢钠水溶液中，用氯仿提取。将有机层用相分离器分离，并在减压下浓缩。将残渣通过硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝7：3）纯化，以淡黄色油状物质形式得到2-［4-溴-2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-5-苯基甲氧基吡啶（710mg）。

（2）将上述（1）中所得的化合物（710mg）的四氢呋喃（10mL）溶液在氮气氛下冷却至-78℃，滴加正丁基锂（1.60mol/L 正己烷溶液、1.18mL），搅拌45分钟。在反应溶液中滴加N,N-二甲基甲酰胺（0.15mL）。缓慢升温至室温，搅拌1小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯提取。将有机层用相分离器分离，并在减压下浓缩。将残渣通过硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝4：1～1：1）纯化，以淡黄色油状物质形式得到含有1-（2-氧杂环己烷基）-5-（5-苯基甲氧基-2-吡啶基）-4-吡唑甲醛的混合物（630mg）。

（3）向上述（2）中所得的化合物（622mg）的氯仿（10mL）溶液中加入双（2-甲氧基乙基）氨基三氟化硫（BAST）（491μL）和乙醇（7μL），在室温搅拌1小时，在50℃搅拌3小时。将反应液滴加至饱和碳酸氢钠水溶液中，用氯仿提取。将有机层用相分离器分离，并在减压下浓缩。将残渣通过硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝9：1～13：7）纯化，以淡黄色油状物质形式得到2-［4-（二氟甲基）-2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-5-苯基甲氧基吡啶（196mg）。

（4）使用上述（3）中所得的化合物（196mg），根据参考例1-1-（3）中记载的方法进行合成，以无色无定形形式得到标题化合物（149mg）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.50 - 1.80 (m, 3 H) 1.89 - 2.15(m, 2 H) 2.44 - 2.55 (m, 1 H) 3.47 - 3.58 (m, 1 H) 4.00 - 4.09 (m, 1 H) 5.41- 5.52 (m, 1 H) 6.50 - 6.83 (m, 1 H) 7.28 - 7.33 (m, 1 H) 7.49 - 7.55 (m, 1H) 7.83 (s, 1 H) 8.36 - 8.42 (m, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 296[M+H]⁺.

MS ESI/APCI Multi nega: 294[M-H]^-.

参考例3-1

6-［4-氯-2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶醇

[化340]

在参考例1-1中所得的化合物（300mg）的氯仿（6.2mL）溶液中，加入N-氯代琥珀酰亚胺（109mg），在70℃搅拌6小时。减压浓缩反应溶液，将残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝5：1～1：1）纯化，以无色粉末形式得到标题化合物（217mg）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFOLM-d) δ ppm 1.47 - 1.74 (m, 4 H) 1.93 - 2.14(m, 2 H) 2.37 - 2.51 (m, 1 H) 3.48 (td, J=11.3, 2.4 Hz, 1 H) 3.93 - 4.00 (m,1 H) 5.75 (dd, J=9.8, 2.4 Hz, 1 H) 7.24 - 7.30 (m, 1 H) 7.59 (d, J=8.4 Hz, 2H) 8.35 (d, J=2.8 Hz, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 280[M+H]⁺.

MS ESI/APCI Multi nega: 278[M-H]^-.

参考例4-1

2-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-5-（4-哌啶基甲氧基）吡啶

[化341]

（1）向参考例1-1中所得的化合物（1.00g）的四氢呋喃（40mL）溶液中，加入4-（羟基甲基）-1-哌啶甲酸（苯基甲基）酯（1.11g）、三丁基膦（1.50mL）、和1,1’-偶氮双（N,N-二甲基甲酰胺）（1.04g），在60℃搅拌3小时后，在室温搅拌过夜。将反应溶液浓缩后，加入水并用乙酸乙酯提取。用无水硫酸钠干燥后，滤出干燥剂，将溶剂减压馏去。将所得残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝9：1～仅乙酸乙酯）纯化，以无色油状物质形式得到4-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基甲基］-1-哌啶甲酸（苯基甲基）酯（1.01g）。

（2）向上述（1）中所得的化合物（1.01g）的甲醇（15mL）溶液中加入钯碳（200mg），在氢气氛下，在室温搅拌30分钟。将反应溶液Celite（注册商标）过滤后，浓缩滤液，并将所得残渣用NH硅胶柱色谱（己烷：乙酸乙酯＝1：1～仅乙酸乙酯～氯仿：甲醇＝19：1～9：1）纯化，以无色油状物质形式得到标题化合物（561mg）。

¹H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.23 - 1.38 (m, 3 H) 1.51 - 1.80(m, 3 H) 1.82 - 1.87 (m, 2 H) 1.93 - 2.04 (m, 2 H) 2.06 - 2.12 (m, 1 H) 2.49- 2.57 (m, 1 H) 2.67 (td, J=12.2, 2.5 Hz, 2 H) 3.12 - 3.17 (m, 2 H) 3.59 (td,J=11.6, 2.5 Hz, 1 H) 3.89 (d, J=6.6 Hz, 2 H) 4.02 - 4.07 (m, 1 H) 6.08 (dd, J=9.9, 2.5 Hz, 1 H) 6.49 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.23 - 7.27 (m, 1 H) 7.53 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 8.36 (d, J=2.9 Hz, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 343[M+H]⁺.

以下的参考例4-2～4-4使用市售的化合物，根据参考例4-1中记载的方法进行合成。它们的结构、NMR数据、MS数据示于表2-1。

[表2-1]

参考例5-1

5-［［（3R）-3-哌啶基］甲氧基］-2-（1H-吡唑-5-基）吡啶

[化342]

向参考例4-2中所得的化合物（2.00g）的甲醇（20mL）溶液中，加入水（4mL）和三氟乙酸（1mL），在60℃搅拌3小时。将反应液浓缩后，将残渣用饱和碳酸氢钠中和，再次浓缩。将所得残渣用NH硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝1：1～仅乙酸乙酯～氯仿：甲醇＝9：1）纯化，以无色粉末形式得到标题化合物（625mg）。

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.15 - 1.25 (m, 1 H) 1.30 - 1.42 (m, 1H) 1.53 - 1.61 (m, 1 H) 1.76 - 1.89 (m, 2 H) 2.07 (br s, 1 H) 2.33 (dd, J=11.8, 9.7 Hz, 1 H) 2.41 - 2.47 (m, 1 H) 2.82 (dt, J=11.9, 3.6 Hz, 1 H) 3.02(dd, J=11.8, 2.7 Hz, 1 H) 3.91 (d, J=6.6 Hz, 2 H) 6.72 (d, J=2.1 Hz, 1 H)7.37 - 7.47 (m, 1 H) 7.60 - 7.76 (m, 1 H) 7.78 - 7.88 (m, 1 H) 8.26 (d, J=2.9Hz, 1 H) 12.94 (br s, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 259[M+H]⁺.

参考例6-1

5-［（3-溴苯基)甲氧基］-2-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］吡啶

[化343]

在参考例1-1中所得的化合物（3.00g）的甲苯（31mL）溶液中，加入3-溴苄基醇（2.73g）和氰基亚甲基三丁基膦烷（9.63mL），在100℃搅拌1个半小时。将反应混合物浓缩，将所得残渣用硅胶柱色谱（仅正己烷～仅乙酸乙酯）纯化，以褐色油状物质形式得到标题化合物（4.70g）。

¹H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.51 - 1.83 (m, 3 H) 1.97 - 2.13(m, 2 H) 2.45 - 2.61 (m, 1 H) 3.52 - 3.68 (m, 1 H) 3.97 - 4.08 (m, 1 H) 5.13(s, 2 H) 5.99 - 6.21 (m, 1 H) 6.50 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 7.23 - 7.42 (m, 3 H)7.47 - 7.52 (m, 1 H) 7.52 - 7.57 (m, 1 H) 7.59 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 7.60 - 7.65(m, 1 H) 8.41 - 8.46 (m, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 414[M+H]⁺.

参考例6-2

5-［3-（3-溴苯基）丙氧基］-2-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］吡啶

[化344]

将参考例1-1中所得的化合物（500mg）、3-（3-溴苯基）-1-丙醇（515mg）、和三苯基膦（762mg）溶解于四氢呋喃（6.45mL）。在冰冷却下，向该溶液中加入偶氮二甲酸双（2-甲氧基乙基）酯（680mg），将烧瓶中的气体置换为氮后，在室温过夜搅拌。将反应液减压下浓缩后，将所得残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝9：1～7：13）纯化，以无色油状物质形式得到含有标题化合物（636mg）的混合物。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.50 - 1.60 (m, 1 H) 1.61 - 1.81(m, 2 H) 1.97 - 2.21 (m, 4 H) 2.48 - 2.60 (m, 1 H) 2.78 - 2.88 (m, 2 H) 3.55- 3.65 (m, 1 H) 4.01 - 4.09 (m, 3 H) 6.09 (dd, J=10.0, 2.3 Hz, 1 H) 6.50 (s,1 H) 7.13 - 7.25 (m, 4 H) 7.28 - 7.39 (m, 2 H) 7.50 - 7.55 (m, 1 H) 7.57 -7.61 (m, 1 H) 8.37 (d, J=2.9 Hz, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 442[M+H]⁺.

以下的参考例6-2～6-7使用市售的化合物，根据参考例6-2中记载的方法进行合成。它们的结构、NMR数据、MS数据示于表3-1。

[表3-1]

参考例7-1

［3-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基甲基］-1-双环［1.1.1］戊基］甲烷胺

[化345]

（1）使用参考例1-1中所得的化合物（421mg）和1-（羟基甲基）双环［1.1.1］戊烷-3-甲酸甲酯（295mg），根据参考例6-1中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到3-［［［6-［1-（氧杂环己烷-2-基）-1H-吡唑-5-基］吡啶-3-基］氧基］甲基］双环［1.1.1］戊烷-1-甲酸甲酯（684mg）。

（2）在上述（1）中所得的化合物（684mg）的甲醇（10mL）溶液中，加入硼氢化锂（148mg），在室温搅拌17小时。追加硼氢化锂（74.0mg），在室温下搅拌2小时。在反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，将溶剂馏去。用氯仿提取，用相分离器分离有机层后，减压下浓缩，由此以无色油状物质形式得到［3-［［［6-［1-（氧杂环己烷-2-基）-1H-吡唑-5-基］吡啶-3-基］氧基］甲基］双环［1.1.1］戊烷-1-基］甲醇（495mg）。所得的化合物在不纯化的情况下用于后续反应。

（3）在上述（2）中所得的化合物（395mg）的乙酸乙酯（2mL）溶液中加入三乙基胺（201μL）和甲磺酰氯（94.8μL），在室温搅拌1小时。滤出杂质后，浓缩滤液，由此以无色油状物质形式得到甲磺酸［3-［［［6-［1-（氧杂环己烷-2-基）-1H-吡唑-5-基］吡啶-3-基］氧基］甲基］双环［1.1.1］戊烷-1-基］甲基（481mg）。所得的化合物在不纯化的情况下用于后续反应。

（4））在上述（3）中所得的化合物（481mg）的N,N-二甲基甲酰胺（5mL）溶液中加入叠氮化钠（216mg），在80℃搅拌1小时。在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯提取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。滤出干燥剂，将滤液在减压下浓缩，由此以褐色油状物质形式得到5-［［3-（叠氮甲基）双环［1.1.1］戊烷-1-基］甲氧基］-2-［1-（氧杂环己烷-2-基）-1H-吡唑-5-基］吡啶（422mg）。所得的化合物在不纯化的情况下用于后续反应。

（5）在上述（4）中所得的化合物（422mg）的甲醇（6mL）溶液中加入钯碳（42.2mg），在氢气氛下，在室温下搅拌2小时。将反应混合物Celite（注册商标）过滤后，将滤液在减压下浓缩。将所得残渣用NH硅胶柱色谱（仅氯仿～氯仿：甲醇＝9：1）纯化，以褐色油状物质形式得到标题化合物（358mg）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.49 - 1.58 (m, 1 H) 1.62 - 1.80(m, 7 H) 1.87 - 2.25 (m, 3 H) 2.47 - 2.60 (m, 1 H) 2.72 - 2.79 (m, 2 H) 3.54- 3.63 (m, 1 H) 4.02 - 4.09 (m, 3 H) 6.05 - 6.10 (m, 1 H) 6.49 (d, J=1.8 Hz,1 H) 7.24 (dd, J=8.7, 3.0 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=1.8 Hz,1 H) 8.37 (d, J=3.0 Hz, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 355[M+H]⁺.

参考例8-1

5-［（3-溴-4-氟苯基）甲氧基］-2-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］吡啶

[化346]

在参考例1-1中所得的化合物（872mg）的N,N-二甲基甲酰胺（10mL）溶液中，加入碳酸钾（983mg）、3-溴-4-氟苄基溴（1.00g）、和碘化钠（53.3mg），在60℃搅拌2小时。在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯提取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。滤出干燥剂，将滤液在减压下浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱（仅正己烷～正己烷：乙酸乙酯＝7：3）纯化，以黄色油状物质形式得到标题化合物（1.51g）。

¹H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.51 - 1.57 (m, 1 H) 1.64 - 1.79(m, 2 H) 1.99 - 2.05 (m, 1 H) 2.07 - 2.12 (m, 1 H) 2.50 - 2.57 (m, 1 H) 3.57- 3.62 (m, 1 H) 4.02 - 4.06 (m, 1 H) 5.10 (s, 2 H) 6.08 - 6.11 (m, 1 H) 6.51(d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.14 - 7.20 (m, 1 H) 7.31 (dd, J=8.7, 2.9 Hz, 1 H) 7.34 -7.39 (m, 1 H) 7.56 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.65 - 7.70 (m,1 H) 8.43 (d, J=2.9 Hz, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 432[M+H]⁺.

参考例8-2

5-［（4-碘苯基）甲氧基］-2-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］吡啶

[化347]

向参考例1-1中所得的化合物（500mg）的N,N-二甲基甲酰胺（1.41mL）溶液中加入4-碘苯基溴（150mg）和碳酸钾（87.5mg），在室温搅拌过夜。将反应液注入水中，用乙酸乙酯提取3次。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，使用相分离器分离水层后，减压下浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝19：1～2：3）纯化，以淡黄色橡胶状物质形式得到标题化合物（195mg）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.50 - 1.60 (m, 1 H) 1.61 - 1.80(m, 2 H) 1.96 - 2.14 (m, 2 H) 2.47 - 2.60 (m, 1 H) 3.55 - 3.64 (m, 1 H) 4.00- 4.08 (m, 1 H) 5.11 (s, 2 H) 6.09 (dd, J=10.1, 2.4 Hz, 1 H) 6.50 (d, J=1.8Hz, 1 H) 7.16 - 7.24 (m, 2 H) 7.28 - 7.34 (m, 1 H) 7.50 - 7.64 (m, 2 H) 7.75(d, J=8.3 Hz, 2 H) 8.42 (d, J=2.7 Hz, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 462[M+H]⁺.

以下的参考例8-3使用3-碘苯基溴，根据参考例8-2中记载的方法进行合成。它们的结构、NMR数据、MS数据示于表4-1。

[表4-1]

参考例9-1

三甲基-［［4［3-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］［氧基甲基］苯基］-4-哌啶基］氧基］硅烷

[化348]

（1）在参考例6-1中所得的化合物（421mg）与分子筛4Å（200mg）的四氢呋喃（5mL）悬浮液中，在-78℃下滴加正丁基锂（2.6mol/L 正己烷溶液、508μL），搅拌10分钟。在-78℃下，将1-（叔丁氧基氨甲酰基）-4-哌啶酮（405mg）一次全部加入，缓慢升温，在室温搅拌1小时。在反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯提取后，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。滤出干燥剂后，减压下浓缩滤液，将所得残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝9：1～1：9）纯化，以黄色无定形形式得到4-羟基-4-｛3-［（｛6-［1-（氧杂环己烷-2-基）-1H-吡唑-5-基］吡啶-3-基｝氧基）甲基］苯基｝哌啶-1-甲酸叔丁酯（402mg）。

（2）在上述（1）中所得的化合物（348mg）的氯仿（6mL）溶液中，在冰冷却下加入2,6-二甲基吡啶（754μL）和三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯（470μL），在相同温度下搅拌30分钟。在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿提取。通过相分离器分离有机层，在减压下将溶剂馏去。将所得残渣用硅胶柱色谱（仅正己烷～正己烷：乙酸乙酯＝3：2）纯化，以无色油状物质形式得到标题化合物（200mg）。

¹H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm -0.12 (s, 9 H) 1.50 - 2.11 (m, 9H) 2.50 - 2.56 (m, 1 H) 2.90 - 2.97 (m, 2 H) 3.09 - 3.15 (m, 2 H) 3.56 - 3.61(m, 1 H) 4.02 - 4.06 (m, 1 H) 5.17 (s, 2 H) 6.09 (dd, J=10.1, 2.3 Hz, 1 H)6.48 - 6.50 (m, 1 H) 7.28 - 7.44 (m, 4 H) 7.49 - 7.59 (m, 3 H) 8.45 (d, J=2.9Hz, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 507[M+H]⁺.

以下的参考例9-2使用参考例6-1中所得的化合物，根据参考例9-1中记载的方法进行合成。它们的结构、NMR数据、MS数据示于表5-1。

[表5-1]

参考例10-1

3-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基甲基］苯甲酸

[化349]

（1）使用参考例1-1中所得的化合物（1.14g）与市售的（3-溴甲基）苯甲酸甲酯（1.17g），根据参考例1-1-（1）中记载的方法进行合成，以无色无定形形式得到3-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基甲基］苯甲酸甲酯（1.83g）。

（2）向上述（1）中所得的化合物（1.83g）的甲醇（10mL）和四氢呋喃（10mL）溶液中，加入1mol/L氢氧化钠水溶液（5.6mL），在室温搅拌20小时。在反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，用氯仿提取，将有机层用相分离器分离。减压下馏去溶剂，将所得残渣用硅胶柱色谱（己烷：乙酸乙酯＝1：1～仅乙酸乙酯～氯仿：甲醇＝9：1）纯化，以无色固体形式得到标题化合物（1.70g）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.51 - 1.60 (m, 1 H) 1.61 - 1.82(m, 2 H) 1.97 - 2.15 (m, 2 H) 2.47 - 2.61 (m, 1 H) 3.55 - 3.66 (m, 1 H) 4.01- 4.09 (m, 1 H) 5.23 (s, 2 H) 6.07 (dd, J=10.0, 2.3 Hz, 1 H) 6.51 (d, J=1.7Hz, 1 H) 7.35 (dd, J=8.7, 3.1 Hz, 1 H) 7.52 - 7.63 (m, 3 H) 7.72 (d, J=7.7Hz, 1 H) 8.11 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 8.48 (d, J=2.8 Hz, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 380[M+H]⁺.

MS ESI/APCI Multi nega: 378[M-H]^-.

以下的参考例10-2～10-3使用市售的化合物，根据参考例10-1中记载的方法进行合成。它们的结构、NMR数据、MS数据示于表6-1。

[表6-1]

参考例11-1

2-［3-（溴甲基）苯基］乙酸乙酯

[化350]

在间甲苯基乙酸乙酯（5.00g）的乙腈（15mL）溶液中加入2,2’-偶氮双（异丁腈）（46mg），在90℃加热搅拌。在反应溶液中，滴加另外制备的N-溴代琥珀酰亚胺（5.24g）和2,2’-偶氮双（异丁腈）（46mg）的乙腈（40mL）溶液，在相同温度下搅拌30分钟。减压下馏去溶剂，向残渣加入二乙基醚。滤出析出物，在减压下将溶剂馏去。将所得残渣用硅胶柱色谱（仅正己烷～正己烷：乙酸乙酯＝4：1）纯化，以淡黄色油状物质形式得到标题化合物（2.30g）。

¹H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 3.61 (s,2 H) 4.16 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 4.48 (s, 2 H) 7.19 - 7.38 (m, 4 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 257[M+H]⁺.

参考例11-2

5-（溴甲基）-2-氟苯甲酸乙酯

[化351]

向2-氟-5-甲基苯甲酸乙酯（243mg）的四氯化碳（6.7mL）溶液中，加入N-溴代琥珀酰亚胺（261mg）和2,2’-偶氮双（异丁腈）（22mg），在外部温度65℃下搅拌2小时。将反应液减压下浓缩后，将所得残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝49：1～17：3）纯化，以无色油状物质形式得到标题化合物（208mg）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.36 - 1.46 (m, 3 H) 4.34 - 4.45(m, 2 H) 4.48 (s, 2 H) 7.07 - 7.16 (m, 1 H) 7.48 - 7.58 (m, 1 H) 7.92 - 7.98(m, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 283[M+Na]⁺.

以下的参考例11-3使用市售的化合物，根据参考例11-2中记载的方法进行合成。它们的结构、NMR数据、MS数据示于表7-1。

[表7-1]

参考例12-1

1-［3-（溴甲基）苯基］-1-环丙烷甲酸甲酯

[化352]

（1）将市售的1-（3-甲基苯基）-1-环丙烷甲酸（150mg）的甲苯：甲醇（1：1、1.70mL）溶液在氮气氛下冰冷却，加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷（2.0mol/L二乙基醚溶液、1.10mL），在室温搅拌3小时。在冰冷却下，加入乙酸终止反应，减压浓缩，由此得到1-（3-甲基苯基）-1-环丙烷甲酸甲酯（160mg）。

（2）在上述（1）中所得的化合物（160mg）的四氯化碳（1.7mL）溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺（180mg）和2,2’-偶氮双（异丁腈）（126mg），在氮气氛下、在80℃搅拌4小时。冷却至室温，加入水，将反应混合物用氯仿提取。将有机层通过相分离器，在减压下浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱（己烷：乙酸乙酯＝10：1～1：1）纯化，得到标题化合物（74mg）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.18 - 1.25 (m, 2 H) 1.60 - 1.67(m, 2 H) 3.63 (s, 3 H) 4.49 (s, 2 H) 7.23 - 7.38 (m, 4 H).

参考例13-1

［2-（3-溴甲基）苯基］-5-嘧啶甲酸甲酯

[化353]

（1）将2-氯-5-嘧啶甲酸甲酯（170mg）、（3-甲基苯基）硼酸（174mg）、［1,1’-双（二苯基膦基）二茂铁］钯（II）二氯化物二氯甲烷加合物（80mg）、和碳酸钾（272mg）的1,4-二噁烷：水（5：1、6mL）溶液在外部温度90℃下搅拌5小时。冷却至室温后，用乙酸乙酯稀释，进行Celite（注册商标）过滤，减压下浓缩。将所得残渣用硅胶色谱（己烷：乙酸乙酯）纯化，以无色固体形式得到2-（3-甲基苯基）-5-嘧啶甲酸甲酯（100mg）。

（2）使用上述（2）中所得的化合物（100mg），根据参考例12-1-（2）中记载的方法进行合成，以无色固体形式得到标题化合物（70mg）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 4.07 (s, 3 H) 4.61 (s, 2 H) 7.44- 7.60 (m, 2 H) 7.87 (d, J=4.9 Hz, 1 H) 8.47 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.55 (s, 1 H)9.04 (d, J=4.9 Hz, 1 H).

MS ESI posi: 307[M+H]⁺.

参考例13-2

2-［3-（溴甲基）苯基］-4-嘧啶甲酸甲酯

[化354]

（1）将2-氯-4-嘧啶甲酸甲酯（150mg）、（3-甲基苯基）硼酸（122mg）、［1,1‘-双（二苯基膦基）二茂铁］钯（II）二氯化物二氯甲烷加合物（56mg）、和碳酸钾（191mg）的N,N-二甲基甲酰胺（3.5mL）溶液在外部温度90℃下加热搅拌2小时。冷却至室温后，用乙酸乙酯稀释，进行Celite（注册商标）过滤，减压下浓缩。将所得残渣用硅胶色谱（己烷：乙酸乙酯）进行纯化，以淡红色固体形式得到5-（3-甲基苯基）-2-嘧啶甲酸甲酯（135mg）。

（2）使用上述（2）中所得的化合物（130mg），根据参考例12-1-（2）中记载的方法进行合成，以无色固体形式得到标题化合物（106mg）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 4.07 (s, 3 H) 4.61 (s, 2 H) 7.44- 7.62 (m, 2 H) 7.87 (d, J=4.9 Hz, 1 H) 8.47 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.54 - 8.57(m, 1 H) 9.04 (d, J=5.0 Hz, 1 H).

MS ESI posi: 307[M+H]⁺.

以下的参考例13-3使用市售的化合物，根据参考例13-2中记载的方法进行合成。它们的结构、NMR数据、MS数据示于表8-1。

[表8-1]

参考例14-1

2-［［4-（溴甲基）-2-吡啶基］氧基］-2-甲基丙酸乙酯

[化355]

（1）使用4-甲基-2-吡啶醇（300mg）和2-羟基-2-甲基丙酸乙酯（550μL），根据参考例6-2中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到2-甲基-2-［（4-甲基-2-吡啶基）氧基］丙酸乙酯（409mg）。

（2）在上述（1）中所得的化合物（409mg）的四氯化碳（15mL）溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺（652mg）和2,2’-偶氮双（异丁腈）（30mg），在80℃下搅拌9小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿提取。将有机层用相分离器分离，并在减压下浓缩。将所得残渣溶解于四氢呋喃（10mL），加入N,N-二异丙基乙基胺（957μL）和亚磷酸二乙酯（709μL），在室温搅拌8小时。在反应液中加入水，用氯仿提取。将有机层用相分离器分离，并在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝4：1）纯化。减压干燥，以淡黄色油状物质形式得到标题化合物（395mg）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.12 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.66 (s,6 H) 4.14 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.32 (s, 2 H) 6.75 (s, 1 H) 6.84 (d, J=5.3 Hz, 1H) 8.00 (d, J=5.3 Hz, 1 H).

MS ESI posi: 302[M+H]⁺.

以下的参考例14-2使用市售的化合物，根据参考例14-1中记载的方法进行合成。化合物的结构、NMR数据、MS数据示于表9-1。

[表9-1]

参考例15-1

2-［3-（2-羟基乙基）苯基］乙酸甲酯

[化356]

（1）在2-［3-（羧基甲基）苯基］乙酸（1.00g）的四氢呋喃（10mL）溶液中，在氮气氛下冰冷却，加入硼烷-四氢呋喃络合物（0.90mol/L四氢呋喃溶液、6.0mL），在室温搅拌1小时。加入饱和磷酸二氢钠水溶液（15mL）终止反应，用乙酸乙酯提取。将所得的有机层通过相分离器分离水层后，减压下浓缩，以粗产物形式得到2-［3-（2-羟基乙基）苯基］乙酸。

（2）使用上述（1）中所得的粗产物，根据参考例12-1-（1）中记载的方法进行合成，用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝10：1～1：1）纯化，以无色油状物质形式得到标题化合物（130mg）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.86 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 3.62 (s,2 H) 3.70 (s, 3 H) 3.86 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 7.12 - 7.19 (m, 3 H) 7.26 - 7.32(m, 1 H).

以下的参考例15-2使用市售的化合物，根据参考例15-1中记载的方法进行合成。化合物的结构、NMR数据、MS数据示于表10-1。

[表10-1]

参考例16-1

3-［［（3R）-3-（羟基甲基）-1-哌啶基］磺酰基］苯甲酸甲酯

[化357]

（1）在市售的［（3R）-3-哌啶基］甲醇（55mg）的氯仿（4.5mL）溶液中，在冰冷却下加入三乙基胺（0.13mL）和3-氯磺酰基苯甲酸（100mg），在室温搅拌2.5小时。加入饱和磷酸二氢钠水溶液终止反应，用乙酸乙酯提取。将所得的有机层通过相分离器分离水层，减压浓缩，由此以粗产物形式得到3-［［（3R）-3-（羟基甲基）-1-哌啶基］磺酰基］苯甲酸。

（2）使用上述（1）中所得的粗产物，根据参考例12-1-（1）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到标题化合物（30mg）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFOLM-d) δ ppm 1.00 - 1.14 (m, 1 H) 1.61 - 1.82(m, 4 H) 1.84 - 1.96 (m, 1 H) 2.35 (t, J=10.5 Hz, 1 H) 2.44 - 2.57 (m, 1 H)3.49 - 3.62 (m, 3 H) 3.62 - 3.77 (m, 1 H) 3.97 (s, 3 H) 7.63 (t, J=7.8 Hz, 1H) 7.95 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.26 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.41 (s, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 314[M+H]⁺, 336[M+Na]⁺.

参考例17-1

4-［［3-（溴甲基）苯基］磺酰基氨基］-2,2-二甲基丁酸甲酯

[化358]

在4-氨基-2,2-二甲基丁酸甲酯盐酸盐（50mg）的氯仿（2.8mL）溶液中，在氮气氛下加入三乙基胺（0.08mL）和3-（溴甲基）苯磺酰氯（78mg），在室温下搅拌2小时。加入饱和氯化铵水溶液终止反应，用氯仿提取反应混合物。将所得的有机层通过相分离器分离水层后，减压下浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱(正己烷：乙酸乙酯＝4：1～2：3)纯化，得到标题化合物（64mg）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFOLM-d) δ ppm 1.15 (s, 6 H) 1.74 (t, J=7.4 Hz,2 H) 2.97 - 3.03 (m, 2 H) 3.66 (s, 3 H) 4.51 (s, 2 H) 4.53 - 4.60 (m, 1 H)7.48 - 7.55 (m, 1 H) 7.61 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.87 (s,1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 378[M+H]⁺, 400[M+Na]⁺.

MS ESI/APCI Multi nega: 376[M-H]^-.

以下的参考例17-2～17-4使用市售的化合物，依照参考例17-1中记载的方法进行合成。化合物的结构、MS数据示于表11-1。

[表11-1]

参考例17-5

1-［3-（溴甲基）苯基］磺酰基-4-哌啶甲酸乙酯

[化359]

在4-哌啶甲酸乙酯（245mg）的氯仿（3mL）溶液中加入3-（溴甲基）苯磺酰氯（400mg），在室温下搅拌2小时。在反应液中加入2mol/L盐酸，用氯仿提取。将有机层通过相分离器分离，减压下浓缩，得到含有标题化合物的混合物（573mg）。

MS ESI posi: 390[M+H]⁺.

以下的参考例17-6使用市售的化合物，根据参考例17-5中记载的方法进行合成。化合物的结构、MS数据示于表11-2。

[表11-2]

参考例18-1

4-［［3-（溴甲基）苯基］磺酰基-甲基氨基］-2,2-二甲基丁酸甲酯

[化360]

（1）在2,2-二甲基-4-［［（2-甲基丙烷-2-基）氧基-氧代甲基］氨基］丁酸（300mg）的四氢呋喃（4.3mL）溶液中，在氮气氛下加入氢化钠（60%矿物油分散物、156mg），在室温搅拌30分钟后，加入甲基碘（0.24mL），在室温搅拌22小时。加入饱和氯化铵水溶液终止反应，用乙酸乙酯提取。将所得的有机层通过相分离器，减压下浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝9：1～1：4）纯化，以无色油状物质形式得到2,2-二甲基-4-［甲基-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基-氧代甲基］氨基］丁酸（185mg）。

（2）在上述（1）中得到的化合物（185mg）的甲醇（1.5mL）溶液中加入2mol/L氯化氢-甲醇溶液（1.9mL），在70℃搅拌2小时。冷却至室温，减压浓缩反应混合物，由此以无色粉末形式得到2,2-二甲基-4-（甲基氨基）丁酸甲酯盐酸盐（137mg）。

（3）使用上述（2）中得到的化合物（60mg）和3-（溴甲基）苯磺酰氯，根据参考例16-1-（1）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到标题化合物（63mg）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.21 (s, 6 H) 1.77 - 1.84 (m, 2H) 2.73 (s, 3 H) 3.01 - 3.07 (m, 2 H) 3.67 (s, 3 H) 4.63 (s, 2 H) 7.52 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.59 - 7.63 (m, 1 H) 7.68 - 7.76 (m, 1 H) 7.80 (s, 1 H).

参考例19-1

2-［3-（2-溴乙氧基）苯基］乙酸甲酯

[化361]

向2-（3-羟基苯基）乙酸甲酯（1.12g）的N,N-二甲基甲酰胺（6.61mL）溶液中，加入1,2-二溴乙烷（8.54mL）和碳酸铯（3.23g），在外部温度90℃下搅拌6个半小时，在120℃搅拌1小时。冷却至室温后，将反应液注入水中，用乙酸乙酯提取3次。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤2次，使用相分离器与水层分离后，减压下浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱（仅正己烷～正己烷：乙酸乙酯＝7：3）纯化，以淡黄色油状物质形式得到标题化合物（811mg）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.58 - 3.66 (m, 4 H) 3.70 (s, 3H) 4.26 - 4.32 (m, 2 H) 6.79 - 6.93 (m, 3 H) 7.22 - 7.27 (m, 1 H).

参考例19-2

2-［3-（羟基甲基）苯氧基］乙酸叔丁酯

[化362]

在3-（羟基甲基）苯酚（2.50g）的丙酮（100mL）溶液中加入碳酸钾（5.57g）和2-溴乙酸叔丁酯（3.93mL），在室温下搅拌2日。滤出不溶物，减压下浓缩滤液。将残渣用硅胶柱色谱（氯仿：甲醇＝19：1）纯化。减压干燥，以浅橙色油状物质形式得到标题化合物（3.36g）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.49 (s, 9 H) 4.52 (s, 2 H) 4.67(d, J=6.1 Hz, 2 H) 6.80 - 6.85 (m, 1 H) 6.91 - 7.00 (m, 2 H) 7.24 - 7.30 (m,1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 261[M+Na]⁺.

参考例19-3

2-［3-（羟基甲基）苯氧基］-2-甲基丙酸乙酯

[化363]

在3-（羟基甲基）苯酚（550mg）的乙腈（5mL）溶液中加入2-溴-2-甲基丙酸乙酯（1.04g）和碳酸铯（2.17g），在85℃下搅拌8小时。将反应液注入2mol/L盐酸中，用氯仿提取。将有机层用相分离器分离，并在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝9：1～3：2）纯化。减压干燥，以无色油状物质形式得到标题化合物（642mg）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.25 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.60 (s,6 H) 4.24 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.64 (s, 2 H) 6.72 - 6.78 (m, 1 H) 6.88 (s, 1 H)6.99 (d, J=7.5 Hz, 1 H) 7.19 - 7.25 (m, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 261[M+Na]⁺.

参考例20-1

8-羟基辛酸甲酯

[化364]

使用8-羟基辛酸（719mg），根据参考例12-1-（1）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到标题化合物（694mg）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.28 - 1.42 (m, 6 H) 1.49 - 1.69(m, 4 H) 2.25 - 2.36 (m, 2 H) 3.57 - 3.71 (m, 5 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 175[M+H]⁺, 197[M+Na]⁺.

以下的参考例20-2使用市售的化合物，根据参考例20-1中记载的方法进行合成。化合物的结构、NMR数据、MS数据示于表12-1。

[表12-1]

参考例21-1

5-羟基戊酸叔丁酯

[化365]

（1）向氧杂环己烷-2,6-二酮（6.85g）、N-羟基琥珀酰亚胺（2.07g）、和4-（二甲基氨基）吡啶（0.73g）的甲苯（30mL）溶液中，加入叔丁醇（5.78g）和三乙基胺（2.51mL），加热回流17小时。将反应液用乙酸乙酯稀释，用10%柠檬酸水溶液和饱和食盐水依次洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，滤出固体后，减压下浓缩滤液。在残渣中加入二乙基醚，在-20℃搅拌的同时加入石油醚，滤出析出的固体。浓缩滤液，将所得残渣用硅胶柱色谱（仅正己烷～正己烷：二乙基醚＝7：3）纯化，以无色油状物质形式得到5-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基］-5-氧代戊酸（2.88g）。

（2）使用上述（1）中所得的化合物（1.44），根据参考例15-1-（1）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到标题化合物（1.32g）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.45 (s, 9 H) 1.57 - 1.71 (m, 4H) 2.26 (t, J=7.0 Hz, 2 H) 3.65 (t, J=6.1 Hz, 2 H).

MS ESI posi: 197[M+Na]⁺.

参考例22-1

4-羟基-4-氧杂环己烷甲酸叔丁酯

[化366]

（1）向四氢吡喃-4-甲酸（5g）的叔丁醇（38mL）溶液中，加入Boc₂O（13mL）和4-（二甲基氨基）吡啶（1.4g），在室温下搅拌2小时。减压下浓缩反应混合物，将所得残渣用硅胶柱色谱（仅正己烷～正己烷：乙酸乙酯＝3：1）纯化，以无色油状物质形式得到4-氧杂环己烷甲酸叔丁酯（6.65g）。

（2）在氮气氛下，在二异丙基胺（6.8mL）的四氢呋喃（70mL）溶液中，在-60℃以下的温度滴加正丁基锂（1.6mol/L 正己烷溶液、18mL），在相同温度下搅拌40分钟。接着滴加上述（1）中所得的化合物（5g）的四氢呋喃（19mL）溶液，在相同温度下搅拌40分钟后，滴加亚磷酸三乙酯（14mL），将氧气在-60℃以下的温度下通气1.5小时，在室温下通气1.5小时。在冰冷却下加入硫酸氢钾水溶液，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、水、和饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥。滤出干燥剂，将滤液在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝17：3～1：1）纯化，以无色粉末形式得到标题化合物（3.75g）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.39 - 1.61 (m, 11 H) 2.00 -2.19 (m, 2 H) 3.16 (s, 1 H) 3.72 - 3.91 (m, 4 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 225[M+Na]⁺.

参考例23-1

乙酸5-（羟基甲基）-2-甲基苯酯

[化367]

（1）向市售的3-羟基-4-甲基苯甲酸（500mg）的吡啶（2.00mL）溶液中加入乙酸酐（2.00mL），在室温搅拌30分钟。将反应液用乙酸乙酯稀释，用2mol/L盐酸洗涤2次，接着用饱和食盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥后过滤，减压下浓缩滤液。将所得残渣由正己烷：氯仿混合液重结晶，得到3-乙酰基氧基-4-甲基苯甲酸（313mg）。

（2）使用上述（1）中所得的化合物（300mg），根据参考例15-1-（1）中记载的方法进行合成，得到标题化合物（235mg）。

¹H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.17 (s, 3 H) 2.32 (s, 3 H) 4.64(s, 2 H) 7.02 (d, J=1.4 Hz, 1 H) 7.13 (dd, J=7.8, 1.4 Hz, 1 H) 7.21 (d, J=7.8Hz, 1 H).

以下的参考例23-2和23-3使用市售对应的苯甲酸，通过参考例23-1中记载的方法进行合成。它们的结构和NMR数据示于表13-1。

[表13-1]

参考例24-1

2-（2-苯基甲氧基苯基）乙醇

[化368]

（1）在市售的2-（2-羟基苯基）乙酸（500mg）的乙醇（3mL）悬浮液中加入氢氧化钾（477mg），在室温搅拌10分钟。在该溶液中加入苄基溴（468μL），在60℃搅拌2小时。冷却至室温后，在反应液中加入水，用2mol/L盐酸调节pH为2后，进一步用水稀释，用氯仿提取2次。将有机层用硫酸镁干燥，滤出干燥剂后，减压下浓缩滤液。将所得残渣用硅胶柱色谱（氯仿：甲醇＝99：1～19：1）纯化，得到2-（2-苯基甲氧基苯基）乙酸（313mg）。

（2）使用上述（1）中所得的化合物（310mg），通过参考例15-1-（1）中记载的方法进行合成，以无色油状化合物形式得到标题化合物（250mg）。

¹H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.96 (t, J=6.3 Hz, 2 H) 3.86 (t,J=6.3 Hz, 2 H) 5.09 (s, 2 H) 6.90 - 6.96 (m, 2 H) 7.18 - 7.23 (m, 2 H) 7.31 -7.35 (m, 1 H) 7.36 - 7.44 (m, 4 H).

以下的参考例24-2使用市售对应的苯基乙酸，通过参考例24-1中记载的方法进行合成。它们的结构和NMR数据示于表14-1。

[表14-1]

参考例25-1

3-［3-［（4-甲氧基苯基）甲氧基］苯基］-1-丙醇

[化369]

（1）向3-（3-羟基苯基）丙酸甲酯（588mg）的丙酮（10.3mL）溶液中加入碳酸钾（641mg）。将混合物冰冷却，向其中加入4-甲氧基苄基氯（501μL），在室温搅拌过夜。将混合物升温至外部温度60℃后，向其中加入碳酸钾（641mg）和4-甲氧基苄基氯（501μL），搅拌3.5小时。冷却至室温后，滤出不溶物，减压下馏去溶剂。将残渣用NH硅胶柱色谱（仅正己烷～正己烷：乙酸乙酯＝4：1）纯化，以无色油状物质形式得到3-［3-［（4-甲氧基苯基）甲氧基］苯基］丙酸甲酯（756mg）。

（2）向上述（1）中所得的化合物（756mg）的四氢呋喃（6.22mL）溶液中，加入硼氢化锂（3mol/L四氢呋喃溶液、1.66mL），在室温搅拌过夜。向混合物中追加硼氢化锂（3mol/L四氢呋喃溶液、1.66mL）后，在外部温度60℃下搅拌2小时。冷却至室温后，将反应液用水稀释，用乙酸乙酯提取3次。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，使用相分离器分离水层后，减压下浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝9：1～1：4）纯化，以无色油状物质形式得到标题化合物（680mg）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.85 - 1.93 (m, 2 H) 2.66 - 2.71(m, 2 H) 3.67 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 3.82 (s, 3 H) 4.98 (s, 2 H) 6.78 - 6.85 (m,3 H) 6.89 - 6.95 (m, 2 H) 7.17 - 7.23 (m, 1 H) 7.36 (d, J=8.7 Hz, 2 H).

参考例26-1

3-（氯甲基）-N-甲基苯磺酰胺

[化370]

（1）在市售的3-氯磺酰基苯甲酸（2.01g）的氯仿（30mL）溶液中加入N,N-二异丙基乙基胺（2.38mL）和甲基胺（9.8mol/L甲醇溶液、980μL），在室温下搅拌2小时。追加N,N-二异丙基乙基胺（2.38mL）和甲基胺（9.8mol/L甲醇溶液、980μL），搅拌2小时。在冰冷却下加入水和2mol/L盐酸，用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，滤出干燥剂，减压下浓缩滤液，由此以黄色粉末形式得到3-（甲基氨磺酰基）苯甲酸（1.54g）。所得的化合物在不纯化的情况下用于后续反应。

（2）使用上述（1）中所得的化合物（1.54g），根据参考例15-1-（1）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到3-（羟基甲基）-N-甲基苯-1-磺酰胺（1.53g）。

（3）在上述（2）中所得的化合物（1.53g）的氯仿（20mL）溶液中加入亚硫酰氯（778μL），在室温下搅拌2小时。追加亚硫酰氯（778μL），在室温下搅拌1小时，在50℃搅拌2小时。馏去溶剂，将所得残渣用硅胶柱色谱（仅正己烷～正己烷：乙酸乙酯＝7：3）纯化，以无色油状物质形式得到标题化合物（769mg）。

¹H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.67 - 2.71 (m, 3 H) 4.44 (br s,1 H) 4.63 (s, 2 H) 7.48 - 7.59 (m, 1 H) 7.59 - 7.69 (m, 1 H) 7.78 - 7.86 (m,1 H) 7.86 - 7.94 (m, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 242[M+Na]⁺.

参考例27-1

2-［3-（羟基甲基）苯基］苯甲酸甲酯

[化371]

（1）使用2-（3-甲氧基羰基苯基）苯甲酸（535mg），根据参考例25-1-（2）中记载的方法进行合成，得到含有2-［3-（羟基甲基）苯基］苯甲酸的混合物（361mg）。

（2）向上述（1）中所得的混合物（361mg）的丙酮（5.22mL）溶液中，加入碳酸钾（433mg）和甲基碘（143μL），在外部温度60℃下搅拌2小时。冷却至室温后，追加碳酸钾（433mg）和甲基碘（143μL），在室温下搅拌2日。减压下馏去溶剂，将残渣在二乙基醚与水中进行分配。将水层用二乙基醚提取。将合并的有机层用1mol/L氢氧化钾水溶液和饱和食盐水依次洗涤，使用相分离器与水层分离后，减压下浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝19：1～3：2）纯化，以无色油状物质形式得到含有标题化合物的混合物（141mg）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.26 (t, J = 5.9 Hz, 1 H) 3.65(s, 3 H) 4.74 (d, J=5.9 Hz, 2 H) 7.22 - 7.26 (m, 1 H) 7.32 - 7.44 (m, 5 H)7.50 - 7.56 (m, 1 H) 7.81 - 7.86 (m, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 225[M-OH]⁺.

参考例28-1

5-（羟基甲基）-2-甲氧基苯甲酸甲酯

[化372]

在5-甲酰基-2-甲氧基苯甲酸甲酯（860mg）的甲醇溶液（18mL）中，在冰冷却下加入硼氢化钠（184mg），在相同温度下搅拌2.5小时。向其中加入水和饱和氯化铵水溶液，在减压下馏去甲醇。将所得的水层用氯仿提取，通过相分离器分离有机层，减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝1：1～1：4) 纯化，以无色油状物质形式得到标题化合物（870mg）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.60 - 1.69 (m, 1 H) 3.89 (s, 3H) 3.91 (s, 3 H) 4.60 - 4.69 (m, 2 H) 6.94 - 7.02 (m, 1 H) 7.43 - 7.52 (m, 1H) 7.75 - 7.84 (m, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 197[M+H]⁺.

参考例29-1

4-（8-羟基辛基）-4-氧杂环己烷甲酸叔丁酯

[化373]

（1）在氮气氛下，在二异丙基胺（300μL）的四氢呋喃（5mL）溶液中，在冰冷却下滴加正丁基锂（2.67mol/L 正己烷溶液、790μL），在相同温度下搅拌30分钟。在-60℃以下的温度滴加参考例22-1-（1）中所得的化合物（300mg）的四氢呋喃（2mL）溶液，在相同温度下搅拌45分钟。接着在相同温度下滴加2-（8-溴辛氧基）氧杂环己烷（620mg）的四氢呋喃（1mL）溶液，在室温下搅拌过夜。在冰冷却下加入饱和氯化铵水溶液，用二乙基醚提取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，滤出干燥剂后，减压下浓缩滤液。将残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝49：1～3：1）纯化，以无色油状物质形式得到4-［8-（2-氧杂环己烷基氧基）辛基］-4-氧杂环己烷甲酸叔丁酯（314mg）。

（2）在上述（1）中所得的化合物（311mg）的甲醇（3.9mL）溶液中加入对甲苯磺酸一水合物（15mg），在室温搅拌过夜。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿提取。通过相分离器分离有机层，减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱 (正己烷：乙酸乙酯＝3：1～1：1)纯化，以无色油状物质形式得到标题化合物（237mg）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.13 - 1.63 (m, 25 H) 1.95 -2.06 (m, 2 H) 3.39 - 3.51 (m, 2 H) 3.58 - 3.69 (m, 2 H) 3.76 - 3.86 (m, 2 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 337[M+Na]⁺.

参考例30-1

1-乙酰基-4-（6-羟基己基）-4-哌啶甲酸叔丁酯

[化374]

（1）在1-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基-氧代甲基］-4-哌啶甲酸（5.0g）的叔丁醇（22mL）溶液中加入Boc₂O（6.0mL）和4-二甲基氨基吡啶（799mg），在室温搅拌14小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液（10mL）终止反应，用己烷提取。将所得的有机层通过相分离器分离水层后，减压下浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱（仅正己烷～正己烷：乙酸乙酯＝9：1）纯化，以无色固体形式得到哌啶-1,4-二甲酸二叔丁酯（5.6g）。

（2）使用上述（1）中得到的化合物（571mg）和2-（6-溴己氧基）氧杂环己烷（530mg），根据参考例29-1-（1）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到4-［6-（2-氧杂环己烷基氧基）己基］哌啶-1,4-二甲酸二叔丁酯（362mg）。

（3）在上述（2）中得到的化合物（362mg）的1,4-二噁烷（3.8mL）溶液中，在冰冷却下加入4mol/L氯化氢-1,4-二噁烷溶液（1.9mL），在室温下搅拌4.5小时。加入三乙基胺（2.0mL）终止反应。Celite（注册商标）过滤，减压浓缩滤液。将残渣溶解于氯仿（7.7mL），加入三乙基胺（0.22mL）和乙酸酐（0.11mL），在室温下搅拌14小时。加入饱和氯化铵水溶液（8mL）终止反应，用氯仿提取。将所得的有机层通过相分离器分离水层后，减压下浓缩。所得残渣溶解于甲醇（1.5mL），在冰冷却下加入水（0.50mL）和三氟乙酸（0.25mL），在室温下搅拌4小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液（5mL）终止反应，用乙酸乙酯提取。将所得的有机层通过相分离器分离水层后，减压下浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝7：3～1：9～氯仿：甲醇＝17：3）纯化，以无色油状物质形式得到标题化合物（70mg）。

MS ESI posi: 328[M+H]⁺, 350[M+Na]⁺.

以下的参考例30-2使用市售的化合物，根据参考例30-1中记载的方法进行合成。化合物的结构、NMR数据、MS数据示于表15-1。

[表15-1]

参考例31-1

4-（6-羟基己基）-1,1-二氧代-4-硫杂环己烷甲酸叔丁酯

[化375]

（1）使用4-硫杂环己烷甲酸（1.0g），根据参考例30-1-（1）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到4-硫杂环己烷甲酸叔丁酯（1.53g）。

（2）使用上述（1）中得到的化合物（400mg），根据参考例29-1-（1）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到4-［6-（2-氧杂环己烷基氧基）己基］-4-硫杂环己烷甲酸叔丁酯（463mg）。

（3）在上述（2）中得到的化合物（463mg）的氯仿（6.0mL）溶液中，在冰冷却下加入偏氯过苯甲酸（650mg），在室温下搅拌12小时。加入饱和硫代硫酸钠水溶液：饱和碳酸氢钠水溶液（1：1）混合液终止反应，将反应混合物用氯仿提取。将所得的有机层通过相分离器与水层分离后，减压下浓缩，以粗产物形式得到4-［6-（2-氧杂环己烷基氧基）己基］-1,1-二氧代-4-硫杂环己烷甲酸叔丁酯。

（4）在上述（3）中得到的粗产物的甲醇（1.5mL）溶液中，在冰冷却下加入水（0.5mL）和三氟乙酸（0.25mL），在室温下搅拌4.5小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液（5mL）终止反应，用乙酸乙酯提取。将所得的有机层通过相分离器分离水层后，减压下浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝7：3～1：4）纯化，以无色油状物质形式得到标题化合物（372mg）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFOLM-d) δ ppm 1.19 - 1.40 (m, 5 H) 1.48 (s, 9H) 1.50 - 1.63 (m, 6 H) 1.92 - 2.07 (m, 2 H) 2.40 - 2.49 (m, 2 H) 2.88 - 3.14(m, 4 H) 3.64 (t, J=6.5 Hz, 2 H).

MS ESI posi: 357[M+Na]⁺.

参考例32-1

9-羟基-2,2-二甲基壬酸乙酯

[化376]

（1）在7-溴-1-庚醇（1.5g）的氯仿（15mL）溶液中，加入3,4-二氢-2H-吡喃（840μL）、对甲苯磺酸一水合物（150mg），在室温搅拌过夜。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二乙基醚提取，用饱和食盐水洗涤。通过相分离器分离有机层，减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱 (正己烷：乙酸乙酯＝49：1～9：1) 纯化，以无色油状物质形式得到2-（7-溴庚氧基）氧杂环己烷（1.1g）。

（2）使用上述（1）中所得的化合物（865mg）和异丁酸乙酯（345μL），根据参考例29-1-（1）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到2,2-二甲基-9-（2-氧杂环己烷基氧基）壬酸乙酯（722mg）。

（3）在上述（2）中所得的化合物的乙醇（23mL）溶液中加入对甲苯磺酸一水合物（87mg），在室温搅拌过夜。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，滤出干燥剂后，减压下浓缩滤液。将残渣用硅胶柱色谱 (正己烷：乙酸乙酯＝17：3～3：2) 纯化，以无色油状物质形式得到标题化合物（469mg）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.10 - 1.67 (m, 21 H) 3.60 -3.68 (m, 2 H) 4.05 - 4.17 (m, 2 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 231[M+H]⁺.

参考例33-1

6-羟基-2,2-二甲基己酸乙酯

[化377]

（1）使用2-（4-溴丁氧基）氧杂环己烷（735mg），根据参考例32-1-（2）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到2,2-二甲基-6-（2-氧杂环己烷基氧基）己酸乙酯（411mg）。

（2）使用上述（1）中所得的化合物（411mg），根据参考例32-1-（3）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到标题化合物（266mg）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.17 (s, 6 H) 1.20 - 1.61 (m, 10H) 3.60 - 3.69 (m, 2 H) 4.12 (q, J=7.1 Hz, 2 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 189[M+H]⁺.

以下的参考例33-2～33-3使用市售的化合物，依照参考例33-1中记载的方法进行合成。化合物的结构、NMR数据、MS数据示于表16-1。

[表16-1]

参考例33-4

1-（4-羟基丁基）-1-环戊烷甲酸甲酯

[化378]

（1）使用环戊烷甲酸甲酯（200mg）和2-（4-溴丁氧基）氧杂环己烷（389mg），根据参考例29-1-（1）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到1-［4-（2-氧杂环己烷基氧基）丁基］-1-环戊烷甲酸甲酯（250mg）。

（2）使用上述（1）中得到的化合物，根据参考例31-1-（4）中记载的方法，在冰冷却下进行合成，以无色油状物质形式得到标题化合物（152mg）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.21 - 1.33 (m, 2 H) 1.40 - 1.58(m, 4 H) 1.59 - 1.69 (m, 6 H) 2.05 - 2.15 (m, 2 H) 3.63 (t, J=6.5 Hz, 2 H)3.67 (s, 3 H).

以下的参考例33-5～33-8使用市售的化合物，依照参考例33-4中记载的方法进行合成。化合物的结构、NMR数据、MS数据示于表16-2。

[表16-2]

参考例34-1

7-羟基-2,2-二甲基庚酸乙酯

[化379]

（1）使用2-甲基丙酸乙酯（0.12mL）和5-溴戊氧基甲基苯（120mg），根据参考例29-1-（1）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到2,2-二甲基-7-苯基甲氧基庚酸乙酯（72mg）。

（2）使用上述（1）中得到的化合物（72mg），根据参考例1-1-（3）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到标题化合物（35mg）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFOLM-d) δ ppm 1.16 (s, 6 H) 1.20 - 1.40 (m, 7H) 1.48 - 1.63 (m, 4 H) 3.63 (q, J=6.2 Hz, 2 H) 4.11 (q, J=7.2 Hz, 2 H).

以下的参考例34-2～34-4使用市售的化合物，依照参考例34-1中记载的方法进行合成。化合物的结构、NMR数据、MS数据示于表17-1。

[表17-1]

参考例35-1

1-乙酰基-4-（7-羟基庚基）-4-哌啶甲酸叔丁酯

[化380]

（1）使用参考例30-1-（1）中所得的化合物（570mg）和参考例32-1-(1)中所得的化合物（560mg），根据参考例31-1-（2）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到4-［7-（2-氧杂环己烷基氧基）庚基］哌啶-1,4-二甲酸二叔丁酯（557mg）。

（2）使用上述（1）中得到的化合物（557mg），根据参考例30-1-（3）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到标题化合物（231mg）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFOLM-d) δ ppm 1.21 - 1.67 (m, 24 H) 2.00 -2.18 (m, 5 H) 2.73 (t, J=11.7 Hz, 1 H) 3.17 (t, J=11.7 Hz, 1 H) 3.56 - 3.73(m, 3 H) 4.29 - 4.41 (m, 1 H).

MS ESI posi: 342[M+H]⁺.

参考例36-1

1-（7-羟基庚氧基）-1-环戊烷甲酸（苯基甲基）酯

[化381]

（1）使用1-羟基-1-环戊烷甲酸（1g），根据参考例8-2中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到1-羟基-1-环戊烷甲酸（苯基甲基）酯（888mg）。

（2）在参考例32-1-（1）中所得的化合物（916mg）的丙酮（6.6mL）溶液中加入碘化钠（983mg），加热回流下搅拌8小时。减压下浓缩反应液，将残渣用二乙基醚稀释，用水和饱和食盐水依次洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，滤出干燥剂后，减压下浓缩滤液。将残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝49：1～91：9）纯化，以无色油状物质形式得到2-（7-碘庚氧基）氧杂环己烷（953mg）。

（3）在上述（1）中所得的化合物（682mg）的N,N-二甲基甲酰胺（9mL）溶液中，在冰冷却下加入氢化钠（60%矿物油分散物、124mg），在室温搅拌45分钟。在冰冷却下加入上述（2）中所得的化合物（841mg）的N,N-二甲基甲酰胺（1.3mL）溶液，在室温搅拌过夜。在冰冷却下向反应液中加入水，用正己烷：乙酸乙酯混合液提取，将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，滤出干燥剂后，减压下浓缩滤液。将残渣用硅胶柱色谱(正己烷：乙酸乙酯＝49：1～17：3)纯化，以无色油状物质形式得到1-［7-（2-氧杂环己烷基氧基）庚氧基］-1-环戊烷甲酸（苯基甲基）酯（140mg）。

（4）使用上述（3）中所得的化合物（135mg），根据参考例29-1-（2）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到标题化合物（96mg）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.09 - 1.62 (m, 10 H) 1.63 -1.84 (m, 4 H) 1.88 - 2.09 (m, 4 H) 3.23 - 3.36 (m, 2 H) 3.56 - 3.69 (m, 2 H)5.18 (s, 2 H) 7.28 - 7.43 (m, 5 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 357[M+Na]⁺.

参考例37-1

3-（6-羟基己氧基）-2,2-二甲基丙酸甲酯

[化382]

（1）使用3-羟基-2,2-二甲基丙酸甲酯（490μL）和6-溴己氧基甲基苯（800mg），根据参考例36-1-（3）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到2,2-二甲基-3-（6-苯基甲氧基己氧基）丙酸甲酯（252mg）。

（2）使用上述（1）中所得的化合物（250mg），根据参考例1-1-（3）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到标题化合物（142mg）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.18 (s, 6 H) 1.30 - 1.64 (m, 8H) 3.30 - 3.48 (m, 4 H) 3.57 - 3.75 (m, 5 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 255[M+Na]⁺.

参考例38-1

2-［3-（4-羟基丁氧基）丙氧基］-2-甲基丙酸乙酯

[化383]

（1）使用丙烷-1,3-二醇（3.7mL）和2-（4-溴丁氧基）氧杂环己烷（1.5g），根据参考例36-1-（3）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到3-［4-（2-氧杂环己烷基氧基）丁氧基］-1-丙醇（870mg）。

（2）向上述（1）中所得的化合物（870mg）、和对甲苯磺酰氯（928mg）的甲苯（18mL）溶液中，在冰冷却下加入三乙基胺（1mL）、和三甲基胺盐酸盐（36mg），在室温下搅拌12小时。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵水溶液、水洗涤有机层后，减压下浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱（氯仿：甲醇）进行纯化，以无色油状物质形式得到4-甲基苯磺酸3-［4-（2-氧杂环己烷基氧基）丁氧基］丙酯（1.4g）。

（3）向2-羟基-2-甲基丙酸乙酯（616mg）的N,N-二甲基甲酰胺（10mL）溶液中，在冰冷却下加入氢化钠（60%矿物油分散物、124mg），在相同温度下搅拌30分钟。对该混合液缓慢滴加上述（2）中所得的化合物（600mg）的N,N-二甲基甲酰胺（5mL）溶液后，在35度下搅拌7小时，在室温下搅拌10小时。将反应液用二乙基醚稀释，用饱和氯化铵水溶液洗涤。收集并浓缩有机层，将所得残渣用硅胶柱色谱（己烷：乙酸乙酯）纯化，得到含有2-甲基-2-［4-［4-（2-氧杂环己烷基氧基）丁氧基］丁氧基］丙酸乙酯的混合物（60mg）。

（4）向上述（3）中所得的混合物（130mg）的乙醇（0.5mL）溶液中加入2mol/L盐酸（0.16mL），在室温下搅拌2小时。将反应液用水稀释，用乙酸乙酯提取后，减压下浓缩，由此以无色油状物质形式得到标题化合物（100mg）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 1.41 (s,6 H) 1.61 - 1.73 (m, 4 H) 1.84 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 2.23 - 2.36 (m, 1 H) 3.40 -3.49 (m, 4 H) 3.54 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 3.59 - 3.72 (m, 2 H) 4.19 (q, J=7.1 Hz,2 H).

以下的参考例38-2使用市售的化合物，根据参考例38-1中记载的方法进行合成。化合物的结构和NMR数据示于表18-1。

[表18-1]

参考例38-3

1-［2-（4-羟基丁氧基）乙氧基］-1-环戊烷甲酸（苯基甲基）酯

[化384]

（1）在乙烷-1,2-二醇（6.0mL）的N,N-二甲基甲酰胺溶液（21mL）中，在冰冷却下加入氢化钠（60%矿物油分散物、1.93g），在相同温度下搅拌30分钟，接着加入2-（4-溴丁氧基）氧杂环己烷（1.94mL），在室温搅拌过夜。在冰冷却下，加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤，用相分离器分离有机层，减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝1：1～1：9）纯化，以无色油状物质形式得到2-［4-（2-氧杂环己烷基氧基）丁氧基］乙醇（1.76g）。

（2）在上述（1）中所得的化合物（1.8g）的甲苯溶液（40mL）中加入三乙基胺（2.3mL）、三甲基胺盐酸盐（77mg）、和对甲苯磺酰氯（2.0g），在室温下搅拌过夜。在冰冷却下向反应液中加入水，用二乙基醚提取，将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，滤出干燥剂后，减压下浓缩滤液。将残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝19：1～7：3）纯化，以无色油状物质形式得到4-甲基苯磺酸2-［4-（2-氧杂环己烷基氧基）丁氧基］乙酯（2.4g）。

（3）使用上述（2）中所得的化合物（202mg）和参考例36-1-（1）中所得的化合物（100mg），根据参考例36-1-（3）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到含有1-［2-［4-（2-氧杂环己烷基氧基）丁氧基］乙氧基］-1-环戊烷甲酸（苯基甲基）酯的粗产物（81mg）。

（4）使用上述（3）中所得的化合物（275mg），根据参考例29-1-（2）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到标题化合物（180mg）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.37 - 2.17 (m, 12 H) 3.41 -3.72 (m, 8 H) 5.11 - 5.24 (m, 2 H) 7.22 - 7.46 (m, 5 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 359[M+Na]⁺.

参考例38-4

2-［2-（4-羟基丁氧基）乙氧基］-2-甲基丙酸乙酯

[化385]

（1）使用参考例38-3-（2）中所得的化合物（500mg）和2-羟基-2-甲基丙酸乙酯（540μL），根据参考例36-1-（3）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到2-甲基-2-［2-［4-（2-氧杂环己烷基氧基）丁氧基］乙氧基］丙酸乙酯（372mg）。

（2）使用上述（1）中所得的化合物（372mg），根据参考例29-1-（2）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到标题化合物（48mg）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.28 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.43 (s,6 H) 1.49 - 1.79 (m, 4 H) 3.44 - 3.79 (m, 8 H) 4.19 (q, J=7.1 Hz, 2 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 271[M+Na]⁺.

参考例39-1

2-［6-（羟基甲基）-2-吡啶基］乙酸乙酯

[化386]

（1）向［6-（溴甲基）-2-吡啶基］甲醇（544mg）的乙醇：水（2：1、8.07mL）溶液中加入氢化钾（354mg），加热回流3小时。将混合物冷却至室温后，减压下馏去溶剂。将残渣悬浮于乙醇，滤出不溶物后，减压下浓缩滤液。将所得残渣用硅胶柱色谱（氯仿：乙酸乙酯＝19：1～3：2）纯化，以淡灰色固体得到2-［6-（羟基甲基）-2-吡啶基］乙腈（309mg）。

（2）向上述（1）中所得的化合物（309mg）的乙醇（1.42mL）溶液中加入水（1.42mL）和氢氧化钾（654mg），加热回流3个半小时。将混合物冷却至室温后，在减压下将溶剂馏去。将残渣用浓盐酸调节为酸性（大约pH2），减压下馏去挥发成分。将残渣悬浮于乙醇，滤出不溶物，减压下浓缩所得的滤液，得到含有2-［6-（羟基甲基）-2-吡啶基］乙酸的混合物（430mg）。

（3）向上述（2）中所得的混合物（430mg）的N,N-二甲基甲酰胺（3.97mL）溶液中，加入碳酸铯（969mg）和碘乙烷（174μL），在室温下搅拌过夜。在混合物中加入水，用乙酸乙酯提取4次。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，使用相分离器与水层分离后，减压下浓缩。将所得残渣用NH硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝9：1～2：3）纯化，以淡黄色油状物质形式得到标题化合物（326mg）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.27 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 3.75 -3.82 (m, 1 H) 3.85 (s, 2 H) 4.19 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 4.74 (d, J=3.2 Hz, 2 H)7.13 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.21 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.66 (dd, J=7.8 Hz, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 196[M+H]⁺.

参考例40-1

2-（2-羟基乙基）苯甲酸丙烷-2-基酯

[化387]

（1）在市售的2-（2-溴苯基）乙醇（1.0g）的N,N-二甲基甲酰胺（8.3mL）溶液中加入咪唑（677mg）和叔丁基二甲基氯硅烷（825mg），在室温下搅拌3小时。加入饱和氯化铵水溶液（10mL）终止反应，用二乙基醚提取。将所得的有机层通过相分离器后，减压下浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝99：1～10：1）纯化，得到2-（2-溴苯基）乙氧基-叔丁基-二甲基硅烷（1.2g）。

（2）将上述（1）中所得的化合物（300mg）的四氢呋喃（12mL）溶液在氮气氛下冷却至-78℃，加入正丁基锂（1.6mol/L 正己烷溶液、0.80mL），在-78℃搅拌30分钟。加入氯甲酸异丙酯（0.34mL），在-78℃搅拌1.5小时。加入饱和氯化铵水溶液（10mL）终止反应，用乙酸乙酯提取。将所得的有机层通过相分离器后，减压下浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝99：1～2：1）纯化，得到2-［2-［叔丁基（二甲基）甲硅烷基］氧基乙基］苯甲酸丙烷-2-基酯（229mg）。

（3）将上述（2）中所得的化合物（229mg）的四氢呋喃（14mL）溶液冰冷却，加入乙酸（0.22mL）和四丁基氟化铵（1.0mol/L四氢呋喃溶液、0.78mL），在室温下搅拌22小时。加入饱和氯化铵水溶液（10mL）终止反应，用乙酸乙酯提取。将所得的有机层通过相分离器后，减压下浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝4：1～1：1）纯化，以无色油状物质形式得到标题化合物（121mg）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFOLM-d) δ ppm 1.38 (d, J=6.3 Hz, 6 H) 3.19 (t,J=6.3 Hz, 2 H) 3.91 (t, J=6.3 Hz, 2 H) 5.24 (spt, J=6.3 Hz, 1 H) 7.20 - 7.33(m, 2 H) 7.42 - 7.48 (m, 1 H) 7.85 (d, J=7.9 Hz, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 209[M+H]⁺.

以下的参考例40-2使用市售的化合物，根据参考例40-1中记载的方法进行合成。化合物的结构和NMR数据示于表19-1。

[表19-1]

参考例41-1

（E）-3-［2-（2-羟基乙基）苯基］-2-丙烯酸（苯基甲基）酯

[化388]

在市售的2-（2-溴苯基）乙醇（200mg）和市售的2-丙烯酸（苯基甲基）酯（0.17mL）的N,N-二甲基甲酰胺（5.0mL）溶液中，在氮气氛下加入三乙基胺（0.17mL）、三（邻甲苯基）膦（60mg）、和乙酸钯（II）（22mg），在60℃下搅拌1.5小时，并在80℃下搅拌2小时。冷却至室温，将反应混合物Celite（注册商标）过滤，减压浓缩滤液。向残渣加入饱和氯化铵水溶液，用二乙基醚提取。将所得的有机层通过相分离器后，减压下浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝5：1～1：2）纯化，得到标题化合物（180mg）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFOLM-d) δ ppm 3.04 (t, J=6.7 Hz, 2 H) 3.83 (t,J=6.7 Hz, 2 H) 5.26 (s, 2 H) 6.43 (d, J=15.8 Hz, 1 H) 7.23 - 7.45 (m, 8 H)7.59 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.07 (d, J=15.8 Hz, 1 H).

以下的参考例41-2～41-3使用市售的化合物，依照参考例41-1中记载的方法进行合成。化合物的结构、NMR数据、MS数据示于表20-1。

[表20-1]

参考例42-1

（E）-3-［3-（甲基磺酰基氧基甲基）苯基］-2-丙烯酸乙酯

[化389]

（1）在3-溴苄基醇（10.0g）的乙腈（100mL）溶液中加入三乙基胺（15mL）、丙烯酸乙酯（17mL）、乙酸钯（II）（360mg）、和三（邻甲苯基）膦（1.95g），加热至95℃搅拌3小时。将溶剂在减压下馏去，向残渣中加入水并用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸钠干燥，滤出干燥剂。减压下馏去溶剂，将所得残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝7：3～1：1）纯化，以淡黄色油状物质形式得到（E）-3-［3-（羟基甲基）苯基］-2-丙烯酸乙酯（11.41g）。

（2）向上述（1）中所得的化合物（1.50g）、三乙基胺（1.11mL）、和乙酸乙酯（10mL）混合液中，在冰冷却下加入甲磺酰氯（619μL），在室温下搅拌30分钟。将反应溶液Celite（注册商标）过滤，滤出析出物。减压下馏去溶剂，以淡黄色油状物质形式得到标题化合物（2.68g）。

¹H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.30 - 1.40 (m, 3 H) 2.97 (s, 3H) 4.27 (q, J=7.3 Hz, 2 H) 5.25 (s, 2 H) 6.47 (d, J=16.0 Hz, 1 H) 7.39 - 7.47(m, 2 H) 7.51 - 7.60 (m, 2 H) 7.68 (d, J=16.0 Hz, 1 H).

参考例43-1

3-［3-（甲基磺酰基氧基甲基）苯基］丙酸乙酯

[化390]

（1）在参考例42-1-（1）中所得的化合物（1.00g）的乙醇（10mL）溶液中加入三（三苯基膦）铑（I）氯化物（449mg），在氢气氛下，在室温下搅拌4小时。将反应溶液Celite（注册商标）过滤，减压下浓缩滤液。将所得残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝3：2）纯化，以淡黄色油状物质形式得到3-［3-（羟基甲基）苯基］丙酸乙酯（1.24g）。

（2）向上述（1）中所得的化合物（1.01g）、三乙基胺（1.01mL）、和乙酸乙酯（15mL）混合液中，在冰冷却下加入甲磺酰氯（413μL），在室温下搅拌30分钟。将反应溶液Celite（注册商标）过滤，滤出析出物。减压下馏去溶剂，以红褐色油状物质形式得到标题化合物（2.00g）。

¹H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.24 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 2.57 -2.68 (m, 2 H) 2.90 - 3.03 (m, 5 H) 4.13 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 5.22 (s, 2 H) 7.19- 7.36 (m, 4 H).

参考例44-1

3-［4-（羟基甲基）苯基］丙酸乙酯

[化391]

（1）使用市售的（4-碘苯基）甲醇（520mg）和市售的丙烯酸乙酯（0.29mL），根据参考例41-1中记载的方法进行合成，以粗产物形式得到（E）-3-［4-（羟基甲基）苯基］-2-丙烯酸乙酯（630mg）。

（2）使用上述（1）中所得的粗产物（200mg），根据参考例43-1-（1）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到标题化合物（104mg）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFOLM-d) δ ppm 1.24 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 2.61 (t,J=7.8 Hz, 2 H) 2.88 (s, 1 H) 2.95 (t, J=7.8 Hz, 2 H) 4.13 (q, J=7.2 Hz, 2 H)4.66 (s, 2 H) 7.20 (d, J=8.0 Hz, 2 H) 7.29 (d, J=8.0 Hz, 2 H).

以下的参考例44-2使用市售的化合物，根据参考例44-1中记载的方法进行合成。化合物的结构和NMR数据示于表21-1。

[表21-1]

参考例44-3

4-［2-（羟基甲基）苯基］丁酸甲酯

[化392]

（1）在（2-碘苯基）甲醇（200mg）和3-丁烯酸甲酯（0.11mL）的乙腈（4.3mL）溶液中，在氮气氛下加入三乙基胺（0.14mL）、三（邻甲苯基）膦（52mg）、和乙酸钯（II）（19mg），在60℃搅拌2小时。冷却至室温，将反应混合物Celite（注册商标）过滤，减压浓缩滤液。向残渣加入饱和氯化铵水溶液（8mL），用二乙基醚提取。将所得的有机层通过相分离器后，减压下浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝3：1～1：1）纯化，得到（E）-4-［2-（羟基甲基）苯基］-3-丁烯酸甲酯（56mg）。

（2）使用上述（1）中所得的化合物（56mg），根据参考例43-1-（1）中记载的方法进行合成，以浅黄色油状物质形式得到标题化合物（47mg）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFOLM-d) δ ppm 1.85 - 2.06 (m, 2 H) 2.40 (t, J=7.2 Hz, 2 H) 2.68 - 2.80 (m, 2 H) 3.66 (s, 3 H) 4.65 - 4.82 (m, 2 H) 7.17 -7.41 (m, 4 H).

以下的参考例44-4使用市售的化合物，根据参考例44-3中记载的方法进行合成。化合物的结构和NMR数据示于表21-2。

[表21-2]

参考例44-5

3-［3-（2-羟基乙基）苯基］丙酸乙酯

[化393]

（1）使用市售的2-（3-溴苯基）乙醇（300mg）和市售的丙烯酸乙酯（0.18mL），根据参考例41-1中记载的方法进行合成，以黄色油状物质形式得到（E）-3-［3-（2-羟基乙基）苯基］-2-丙烯酸乙酯（236mg）。

（2）使用上述（1）中得到的化合物（236mg），根据参考例1-1-（3）中记载的方法进行合成，以黄色油状物质形式得到标题化合物（214mg）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFOLM-d) δ ppm 1.15 - 1.31 (m, 5 H) 2.55 - 2.69(m, 3 H) 2.80 - 3.00 (m, 3 H) 4.13 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 6.95 - 7.40 (m, 4 H).

以下的参考例44-6使用市售的化合物，根据参考例44-5中记载的方法进行合成。化合物的结构和NMR数据示于表21-3。

[表21-3]

参考例45-1

3-［3,4-二氟-5-［（4-甲氧基苯基）甲氧基］苯基］-1-丙醇

[化394]

（1）使用5-溴-2,3-二氟苯酚（588mg），根据参考例25-1-（1）中记载的方法进行合成，以无色固体形式得到5-溴-1,2-二氟-3-［（4-甲氧基苯基）甲氧基］苯（464mg）。

（2）将上述（1）中所得的化合物（200mg）、乙酸钯（II）（6.82mg）、和三（邻甲苯基）膦（18.5mg）量取至耐压管中，溶解于N,N-二甲基甲酰胺（1.22mL），将容器内的气体置换为氮后密闭。向该混合物中用注射器加入三乙基胺（119μL）和丙烯酸乙酯（132μL），在外部温度90℃下搅拌过夜。冷却至室温后，打开容器的密封，加入乙酸钯（II）（13.6mg）、三（邻甲苯基）膦（37.0mg）、三乙基胺（119μL）、和丙烯酸乙酯（132μL），将容器内的气体置换为氮后密闭。在外部温度120℃下搅拌2.5小时后，冷却至室温。将混合物注入水中，滤取生成的沉淀，用水洗涤后，溶解于氯仿。使用相分离器与水层分离后，减压下浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱（仅正己烷～正己烷：乙酸乙酯＝4：1）纯化。将所得的粗产物溶解于正己烷：乙酸乙酯（1：2）混合液，滤出不溶物。减压下浓缩滤液，以无色固体形式得到（E）-3-［3,4-二氟-5-［（4-甲氧基苯基）甲氧基］苯基］-2-丙烯酸乙酯（184mg）。

（3）向上述（2）中所得的化合物（84.0mg）的四氢呋喃：甲醇＝1：1溶液（1.58mL）中，加入钯碳-乙二胺复合物（8.40mg），在氢气氛下，在室温搅拌过夜。滤出催化剂，减压下浓缩滤液。将所得残渣用NH硅胶柱色谱（仅正己烷～正己烷：乙酸乙酯＝4：1）纯化，以无色油状物质形式得到3-［3,4-二氟-5-［（4-甲氧基苯基）甲氧基］苯基］丙酸乙酯（35.9mg）。

（4）使用上述（3）中所得的化合物（35.9mg），根据参考例25-1-（2）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到标题化合物（30.5mg）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.78 - 1.87 (m, 2 H) 2.58 - 2.67(m, 2 H) 3.59 - 3.67 (m, 2 H) 3.82 (s, 3 H) 5.06 (s, 2 H) 6.58 - 6.65 (m, 2H) 6.89 - 6.94 (m, 2 H) 7.31 - 7.39 (m, 2 H).

参考例46-1

2-（3-羟基丙基）苯甲酸乙酯

[化395]

（1）在2-碘苯甲酸乙酯（1.0g）和2-丙炔-1-醇（0.25mL）的乙腈（7.2mL）溶液中，在氮气氛下加入三乙基胺（1.51mL）、碘化铜（I）（55mg）、和双（三苯基膦）钯（II）二氯化物（140mg），在60℃搅拌4小时。冷却至室温，将反应混合物Celite（注册商标）过滤，减压浓缩滤液。向残渣加入饱和氯化铵水溶液（8mL），用乙酸乙酯提取。将所得的有机层通过相分离器后，减压下浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝2：1～1：1）纯化，得到2-（3-羟基丙-1-炔基）苯甲酸乙酯（732mg）。

（2）使用上述（1）中得到的化合物（732mg），根据参考例1-1-（3）中记载的方法进行合成，以浅黄色油状物质形式得到标题化合物（387mg）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFOLM-d) δ ppm 1.39 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 1.86 -1.97 (m, 2 H) 2.25 (t, J=5.9 Hz, 1 H) 3.06 (t, J=7.4 Hz, 2 H) 3.56 - 3.70 (m,2 H) 4.36 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 7.22 - 7.32 (m, 2 H) 7.37 - 7.50 (m, 1 H) 7.87(dd, J=7.8, 1.3 Hz, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 209[M+H]⁺.

以下的参考例46-2～46-5使用市售的化合物，依照参考例46-1中记载的方法进行合成。化合物的结构、NMR数据、MS数据示于表22-1。

[表22-1]

参考例46-6

4-［6-（羟基甲基）-2-吡啶基］-2,2-二甲基丁酸（苯基甲基）酯

[化396]

（1）在（6-溴-2-吡啶基）甲醇（195mg）和2,2-二甲基-3-丁酸（苯基甲基）酯（0.19mL）的N,N-二甲基甲酰胺（4.9mL）溶液中，在氮气氛下加入三乙基胺（0.69mL）、碘化铜（I）（9.4mg）、和双（三苯基膦）钯（II）二氯化物（35mg），在60℃搅拌3小时。恢复至室温，加入饱和氯化铵水溶液（8mL），Celite（注册商标）过滤，将滤液用乙酸乙酯提取。将所得的有机层通过相分离器后，减压下浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝3：2～1：9）纯化，得到4-［6-（羟基甲基）-2-吡啶基］-2,2-二甲基-3-丁酸（苯基甲基）酯（206mg）。

（2）在上述（1）中所得的化合物（206mg）的乙醇（6.7mL）溶液中，加入三（三苯基膦）铑（I）氯化物（50mg），在氢气氛下，在室温下搅拌14小时，在80℃搅拌22小时。将反应混合物减压浓缩，将所得残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝7：3～1：4）纯化，以无色油状物质形式得到标题化合物（80mg）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFOLM-d) δ ppm 1.29 (s, 6 H) 1.91 - 2.05 (m, 2H) 2.62 - 2.74 (m, 2 H) 4.70 (s, 2 H) 5.13 (s, 2 H) 6.82 - 7.10 (m, 2 H) 7.29- 7.40 (m, 4 H) 7.42 - 7.72 (m, 2 H).

MS ESI posi: 314[M+H]⁺.

参考例47-1

4-［4-（羟基甲基）-2-吡啶基］-2,2-二甲基丁酸（苯基甲基）酯

[化397]

（1）在（2-溴-4-吡啶基）甲醇（784mg）的氯仿（8.2mL）溶液中，加入对甲苯磺酸吡啶鎓（103mg）和3,4-二氢-2H-吡喃（0.74mL），在室温下搅拌17小时。减压浓缩反应混合物，将残渣用硅胶柱色谱（仅正己烷～正己烷：乙酸乙酯＝3：2）纯化，以无色油状物质形式得到2-溴-4-（2-氧杂环己烷基氧基甲基）吡啶（1.1g）。

（2）使用上述（1）中得到的化合物（283mg）和市售的2,2-二甲基-3-丁酸（苯基甲基）酯（0.19mL），根据参考例46-6-（1）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到2,2-二甲基-4-［4-（2-氧杂环己烷基氧基甲基）-2-吡啶基］-3-丁酸（苯基甲基）酯（250mg）。

（3）使用上述（2）中得到的化合物（250mg），根据参考例43-1-（1）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到2,2-二甲基-4-［4-（2-氧杂环己烷基氧基甲基）-2-吡啶基］丁酸（苯基甲基）酯（152mg）。

（4）在上述（3）中得到的化合物（152mg）的1,4-二噁烷（1.9mL）溶液中加入4mol/L氯化氢-1,4-二噁烷溶液（0.96mL），在室温下搅拌14小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液（5mL）终止反应，用乙酸乙酯提取。将所得的有机层通过相分离器后，减压下浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝7：3～1：4）纯化，以无色油状物质形式得到标题化合物（61mg）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFOLM-d) δ ppm 1.28 (s, 6 H) 1.95 - 2.02 (m, 2H) 2.67 - 2.75 (m, 2 H) 4.68 (s, 2 H) 5.12 (s, 2 H) 7.03 (s, 1 H) 7.08 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 7.26 - 7.56 (m, 5 H) 8.46 (d, J=5.0 Hz, 1 H).

MS ESI posi: 314[M+H]⁺.

参考例48-1

6-［3-（羟基甲基）苯基］-2-吡啶甲酸乙酯

[化398]

使用6-溴-2-吡啶甲酸乙酯（600mg）和［3-（羟基甲基）苯基］硼酸（515mg），根据参考例13-1-（1）中记载的方法进行合成，以淡红色油状物质得到标题化合物（680mg）。

¹H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.44 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 1.70 -1.79 (m, 1 H) 4.47 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 4.78 (d, J=6.2 Hz, 2 H) 7.41 - 7.50 (m,2 H) 7.84 - 7.91 (m, 2 H) 7.95 (d, J=7.4 Hz, 1 H) 8.03 (dd, J=7.0, 1.2 Hz, 1H) 8.06 (s, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 258[M+H]⁺.

以下的参考例48-2～48-6使用市售的化合物，依照参考例48-1中记载的方法进行合成。化合物的结构、NMR数据、MS数据示于表23-1。

[表23-1]

参考例49-1

2-［4-［3-（羟基甲基）苯基］-1-吡唑基］乙酸叔丁酯

[化399]

（1）向4-溴-1H-吡唑（2g）的N,N-二甲基甲酰胺（40mL）溶液中加入碳酸铯（5.3g），在室温下搅拌。向该混合物中，在冰冷却下缓慢加入2-溴乙酸叔丁酯（3.2g），在室温下搅拌14小时。在反应溶液中加入水，用乙酸乙酯提取。将有机层用水洗涤2次，减压下浓缩，将所得残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝9：1）纯化，以无色油状物质形式得到2-（4-溴-1-吡唑基）乙酸叔丁酯（3.2g）。

（2）使用上述（1）中合成的化合物（300mg）和［3-（羟基甲基）苯基］硼酸（227mg），根据参考例13-1-（1）中记载的方法进行合成，以茶褐色油状物质下述得到标题化合物（260mg）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.49 (s, 9 H) 1.60 - 1.67 (m, 1H) 4.72 (d, J=6.0 Hz, 2 H) 4.84 (s, 2 H) 7.20 - 7.25 (m, 1 H) 7.32 - 7.39 (m,1 H) 7.40 - 7.45 (m, 1 H) 7.51 (s, 1 H) 7.74 (s, 1 H) 7.84 (s, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 289[M+H]⁺.

参考例49-2

2-［5-［3-（羟基甲基）苯基］-2-氧代-1-吡啶基］乙酸丙烷-2-基酯

[化400]

（1）在5-溴-1H-吡啶-2-酮（1.50g）的N,N-二甲基甲酰胺（8.6mL）溶液中，加入碳酸钾（1.3g）和溴乙酸异丙酯（1.2mL），在室温下搅拌1小时。加入饱和氯化铵水溶液（10mL）终止反应，用乙酸乙酯提取。将所得的有机层通过相分离器后，减压下浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝7：3～3：7）纯化，以无色固体形式得到2-（5-溴-2-氧代-1-吡啶基）乙酸丙烷-2-基酯（1.2g）。

（2）在上述（1）中得到的化合物（100mg）和市售的［3-（羟基甲基）苯基］硼酸（58mg）的二甲氧基乙烷：水（4：1、4.5mL）溶液中，在氮气氛下加入碳酸钾（100mg）和四（三苯基膦）钯（0）（42mg），在微波照射下，在120℃搅拌30分钟。将反应混合物Celite（注册商标）过滤，在滤液中加入饱和氯化铵水溶液（5mL），用乙酸乙酯提取。将所得的有机层通过相分离器后，减压下浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝7：3～1：9）纯化，以茶色无定形形式得到标题化合物（73mg）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFOLM-d) δ ppm 1.29 (d, J=6.3 Hz, 6 H) 1.86 (t,J=5.7 Hz, 1 H) 4.68 (s, 2 H) 4.75 (d, J=5.7 Hz, 2 H) 5.11 (spt, J=6.3 Hz, 1H) 6.67 (d, J=9.4 Hz, 1 H) 7.29 - 7.50 (m, 5 H) 7.62 - 7.74 (m, 1 H).

MS ESI posi: 302[M+H]⁺.

参考例49-3

2-［4-［3-（羟基甲基）苯基］-2-氧代-1-吡啶基］乙酸丙烷-2-基酯

[化401]

（1）使用4-碘-1H-吡啶-2-酮（1.0g），根据参考例49-2-（1）中记载的方法进行合成，以无色固体形式得到2-（4-碘-2-氧代-1-吡啶基）乙酸丙烷-2-基酯（1.2g）。

（2）使用上述（1）中得到的化合物（150mg）和［3-（羟基甲基）苯基］硼酸（75mg），根据参考例49-2-（2）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到标题化合物（93mg）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFOLM-d) δ ppm 1.29 (d, J=6.3 Hz, 6 H) 1.94 (t,J=5.8 Hz, 1 H) 4.65 (s, 2 H) 4.77 (d, J=5.8 Hz, 2 H) 5.12 (spt, J=6.3 Hz, 1H) 6.48 (dd, J=7.1, 2.0 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.28 (s, 1 H) 7.42 -7.54 (m, 3 H) 7.59 (s, 1 H).

MS ESI posi: 302[M+H]⁺.

参考例50-1

2-［4-（4-羟基丁基）-1-吡唑基］乙酸叔丁酯

[化402]

（1）使用参考例49-1-（1）中合成的化合物（500mg）和叔丁基-二甲基-［（E）-4-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基）丁-3-烯氧基］硅烷（777mg），根据参考例13-1-（1）中记载的方法进行合成，以淡黄色油状物质形式得到2-［4-［（E）-4-［叔丁基（二甲基）甲硅烷基］氧基丁-1-烯基］-1-吡唑基］乙酸叔丁酯（520mg）。

（2）向上述（1）中所得的化合物（200mg）的乙酸乙酯（5.5mL）溶液中加入氢氧化钯碳（115mg），在氢气氛下，在室温搅拌4小时。用乙酸乙酯稀释，进行Celite（注册商标）过滤后，减压下浓缩，由此得到含有2-［4-［4-［叔丁基（二甲基）甲硅烷基］氧基丁基］-1-吡唑基］乙酸叔丁酯的混合物。

（3）向上述（2）中所得的混合物的四氢呋喃（2mL）溶液加入四丁基氟化铵（1mol/L四氢呋喃溶液、0.54mL），在室温下搅拌2小时。将反应溶液在减压下浓缩，用硅胶柱色谱（己烷：乙酸乙酯）进行纯化，以淡黄色油状物质形式得到标题化合物（95mg）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.47 (s, 9 H) 1.60 - 1.70 (m, 5H) 2.46 - 2.58 (m, 2 H) 3.60 - 3.75 (m, 2 H) 4.72 - 4.77 (m, 2 H) 7.24 (s, 1H) 7.37 (s, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 255[M+H]⁺.

以下的参考例50-2使用市售的化合物，根据参考例50-1中记载的方法进行合成。化合物的结构、NMR数据、MS数据示于表24-1。

[表24-1]

参考例51-1

2-［4-（4-羟基丁基）-1-吡唑基］-2-甲基丙酸乙酯

[化403]

（1）使用3-溴-1H-吡唑（500mg）和2-溴-2-甲基丙酸乙酯（796mg），根据参考例49-1-（1）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到2-（4-溴-1-吡唑基）-2-甲基丙酸乙酯（839mg）。

（2）使用上述（1）中所得的化合物（100mg），根据参考例50-1-（1）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到2-［3-［（E）-4-［叔丁基（二甲基）甲硅烷基］氧基丁-1-烯基］-1-吡唑基］-2-甲基丙酸乙酯（95mg）。

（3）使用上述（2）中所得的化合物（90mg），根据参考例50-1-（2）中记载的方法进行合成，得到含有2-［3-［4-［叔丁基（二甲基）甲硅烷基］氧基丁基］-1-吡唑基］-2-甲基丙酸乙酯的混合物。

（4）使用上述（3）中所得的混合物，根据参考例50-1-（3）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到标题化合物（47mg）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.21 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 1.60 -1.68 (m, 4 H) 1.83 (s, 6 H) 2.51 (t, J=7.0 Hz, 2 H) 3.64 - 3.71 (m, 2 H) 4.16(q, J=7.2 Hz, 2 H) 7.34 (s, 1 H) 7.38 (s, 1 H).

以下的参考例51-2使用市售的化合物，根据参考例51-1中记载的方法进行合成。化合物的结构和NMR数据示于表25-1。

[表25-1]

参考例52-1

4-［7-（羟基甲基）-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基］-2,2-二甲基丁酸甲酯

[化404]

（1）向7-溴-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮（216mg）的N,N-二甲基甲酰胺（3mL）溶液中，在冰冷却下加入氢化钠（60%矿物油分散物、50mg），在室温下搅拌1小时。向反应溶液中加入4-溴-2,2-二甲基丁酸甲酯（250mg）的N,N-二甲基甲酰胺（1mL）溶液，在90℃搅拌2.5小时。加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯提取，将收集的有机层用饱和食盐水洗涤。减压下浓缩后，用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝19：1～13：7）进行纯化，以无色油状物质形式得到4-（7-溴-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基）-2,2-二甲基丁酸甲酯（163mg）。

（2）使用上述（1）中得到的化合物（160mg）、和乙烯基三氟硼酸钾（109mg），根据参考例13-1-（1）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到4-（7-乙烯基-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基）-2,2-二甲基丁酸甲酯（110mg）。

（3）将上述（2）中得到的化合物（105mg）、和N-甲基吗啉-N-氧化物（102mg）溶解于叔丁醇（1.7mL）、四氢呋喃（1.7mL）、和水（0.35mL）中，加入4%四氧化锇水溶液（45μL），在室温下搅拌2小时。在反应溶液中加入饱和硫代硫酸钠水溶液，用乙酸乙酯提取。减压下浓缩有机层，得到含有4-［7-（1,2-二羟基乙基）-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基］-2,2-二甲基丁酸甲酯的混合物（110mg）。

（4）向上述（3）中得到的混合物（110mg）的四氢呋喃（1.6mL）溶液中加入高碘酸钠（77mg），在室温下搅拌30分钟。用水稀释，用乙酸乙酯提取。减压下浓缩有机层，得到含有4-（7-甲酰基-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基）-2,2-二甲基丁酸甲酯的混合物。

（5）在-20℃下向上述（4）中得到的混合物的甲醇（1.6mL）溶液中加入硼氢化钠（15mg），搅拌30分钟。用水稀释，用乙酸乙酯提取。减压下浓缩，将所得残渣用硅胶柱色谱（氯仿：甲醇）纯化，以无色油状物质形式得到标题化合物（80mg）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.27 (s, 6 H) 1.62 - 1.72 (m, 1H) 1.81 - 1.93 (m, 2 H) 2.98 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 3.50 - 3.61 (m, 4 H) 3.67 (s,3 H) 4.68 - 4.74 (m, 2 H) 7.18 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=7.7 Hz, 1 H)8.03 (s, 1 H).

MS ESI posi: 306[M+H]⁺.

参考例53-1

7-（羟基甲基）-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯

[化405]

（1）在市售的7-羟基-4-氧代-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯（3.27g）的乙酸（30mL）溶液中加入钯碳（981mg），在氢气氛下（50psi），在30℃搅拌12小时。将反应溶液Celite（注册商标）过滤后，浓缩滤液。向所得残渣加入乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水依次洗涤。将有机层用相分离器分离，并在减压下浓缩。向所得残渣加入二乙基醚和正己烷，滤取析出的固体，以无色粉末形式得到7-羟基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯（2.91g）。

（2）向上述（1）中所得的化合物（1.00g）的氯仿（15mL）溶液中，加入吡啶（730μL），在冰冷却下滴加三氟甲磺酸酐（910μL）。升温至室温，搅拌1小时。在冰冷却下向反应液中加入1mol/L盐酸（20mL）和水（5mL）并进行搅拌。用分液漏斗分离有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。通过相分离器后，减压下浓缩，将所得残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝9：1～1：1）纯化，以无色油状物质形式得到7-（三氟甲基磺酰基氧基）-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯（1.61g）。

（3）使用上述（2）中所得的化合物（400mg）和乙烯基三氟硼酸钾（272mg），根据参考例13-1-（1）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到7-乙烯基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯（212mg）。

（4）将上述（3）中所得的化合物（212mg）和N-甲基吗啉-N-氧化物（267mg）溶解于叔丁醇（4.6mL）、四氢呋喃（4.6mL）、和水（0.91mL）中，加入4%四氧化锇水溶液（118μL），在室温下搅拌2小时后，在60℃搅拌20分钟。在反应溶液中加入饱和硫代硫酸钠水溶液，用乙酸乙酯提取。通过相分离器后，减压下浓缩，得到含有7-（1,2-二羟基乙基）-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯的混合物（271mg）。

（5）使用上述（4）中得到的化合物（271mg），根据参考例52-1-（4）中记载的方法进行合成，得到含有7-甲酰基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯的混合物（217mg）。

（6）向上述（5）中得到的混合物的乙醇（4.6mL）溶液中，在冰冷却下加入硼氢化钠（46mg），在相同温度下搅拌30分钟。加入饱和氯化铵水溶液和水，用乙酸乙酯提取。将有机层用相分离器分离，并在减压下浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝9：1～1：1）纯化，以无色油状物质形式得到标题化合物（170mg）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.29 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.13 -2.33 (m, 2 H) 2.68 - 2.88 (m, 2 H) 4.25 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.62 (d, J=6.0 Hz,2 H) 4.69 - 4.76 (m, 1 H) 6.88 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 6.94 (s, 1 H) 7.02 (d, J=7.7 Hz, 1 H).

MS ESI posi: 259[M+Na]⁺.

参考例54-1

3-［3-（羟基甲基）苯基］-1-环己烷甲酸乙酯

[化406]

（1）向3-氧代-1-环己烷甲酸乙酯（500μL）与2,4,6-三叔丁基吡啶（905mg）的氯仿（6.36mL）溶液中，在冰冷却下加入三氟甲磺酸酐（562μL），在室温搅拌过夜。将混合物用氯仿稀释，用1mol/L盐酸和饱和食盐水依次洗涤。使用相分离器分离有机层，减压下浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱（仅正己烷～正己烷：乙酸乙酯＝93：7）纯化，以无色油状物质形式得到3-（三氟甲基磺酰基氧基）-1-环己-3-烯甲酸乙酯（529mg）。

（2）将上述（1）中所得的化合物（136mg）、［1,1’-双（二苯基膦基）二茂铁］钯（II）二氯化物二氯甲烷加合物（18.4mg）、和氟化钾（91.5mg）量取至三颈烧瓶中，将容器密闭后，将容器内的气体进行氮置换。在该混合物中加入［3-（羟基甲基）苯基］硼酸（88.9mg）的四氢呋喃（2.93mL）溶液，在室温下搅拌3日。将混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水依次洗涤。使用相分离器分离有机层，减压下浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱（仅正己烷～正己烷：乙酸乙酯＝7：3）纯化，以黄色油状物质形式得到3-［3-（羟基甲基）苯基］-1-环己-3-烯甲酸乙酯（92.1mg）。

（3）使用上述（2）中所得的化合物（87.9mg），根据参考例45-1-（3）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到标题化合物（73.6mg）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.20 - 1.34 (m, 3 H) 1.41 - 1.77(m, 5 H) 1.83 - 2.34 (m, 4 H) 2.41 - 2.84 (m, 2 H) 4.08 - 4.24 (m, 2 H) 4.65- 4.73 (m, 2 H) 7.14 - 7.32 (m, 4 H).

参考例54-2

4-［3-（羟基甲基）苯基］-1-环己烷甲酸乙酯

[化407]

（1）使用4-（三氟甲基磺酰基氧基）-1-环己-3-烯甲酸乙酯（131mg），根据参考例54-1-（2）中记载的方法进行合成，以黄色油状物质形式得到4-［3-（羟基甲基）苯基］-1-环己-3-烯甲酸乙酯（77.5mg）。

（2）使用上述（1）中所得的化合物（92.2mg），根据参考例45-1-（3）中记载的方法进行合成，以白色油状物质形式得到标题化合物（85.1mg）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.23 - 1.32 (m, 3 H) 1.42 - 1.83(m, 6 H) 1.93 - 2.15 (m, 2 H) 2.21 - 2.72 (m, 3 H) 4.11 - 4.24 (m, 2 H) 4.64- 4.71 (m, 2 H) 7.11 - 7.33 (m, 4 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 245[M-OH]⁺.

参考例55-1

（3-甲基磺酰基-5-苯基甲氧基苯基）甲醇

[化408]

（1）在3-溴-5-（羟基甲基）苯酚（1.20g）的丙酮（20mL）溶液中加入碳酸钾（1.63g）和苄基溴（842μL），在室温下搅拌5小时。将反应液Celite（注册商标）过滤后，减压下浓缩滤液。将残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝4：1～2：3）纯化。减压干燥，以淡黄色油状物质形式得到（3-溴-5-苯基甲氧基苯基）甲醇（1.71g）。

（2）混合上述（1）中所得的化合物（200mg）、碘化铜（I）（26mg）、L-脯氨酸（31mg）、氢氧化钠（11mg）、和甲烷亚磺酸钠（139mg）、和二甲基亚砜（3mL），在微波照射下，在150℃搅拌50分钟。在反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯提取。将有机层用相分离器分离，并在减压下浓缩。减压干燥，以浅橙色油状物质形式得到标题化合物（210mg）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.03 (s, 3 H) 4.74 - 4.78 (m, 2H) 5.13 (s, 2 H) 7.28 (s, 1 H) 7.32 - 7.45 (m, 6 H) 7.53 (s, 1 H).

MS ESI/APCI Multi nega: 201[M-Bn]^-.

参考例56-1

［4-［（4-甲氧基苯基）甲氧基］-3-甲基磺酰基苯基］甲醇

[化409]

（1）在3-溴-4-羟基苯甲酸（2.00g）的N,N-二甲基甲酰胺（18mL）溶液中，在冰冷却下加入氢化钠（60%矿物油分散物、811mg），在室温下搅拌30分钟。在相同温度下缓慢加入4-甲氧基苄基氯（2.61mL），在室温下搅拌65小时。在冰冷却下加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯提取后，用水和饱和食盐水依次洗涤。用无水硫酸钠干燥后，滤出干燥剂，浓缩滤液。由二乙基醚：正己烷混合液重结晶，以无色粉末形式得到3-溴-4-［（4-甲氧基苯基）甲氧基］苯甲酸（4-甲氧基苯基）甲酯（3.10g）。

（2）在微波反应用试管内，在上述（1）中所得的化合物（100mg）的二甲基亚砜（2mL）溶液中加入甲烷亚磺酸钠（66.9mg）、三氟甲磺酸铜（I）苯络合物（33.0mg）、N,N’-二甲基乙二胺（14.1μL）并进行密封。在微波照射下，在150℃搅拌1小时。用乙酸乙酯提取后，用水和饱和食盐水依次洗涤，用相分离器分离有机层后，进行浓缩。用制备薄层层析(正己烷：乙酸乙酯＝1：1、Rf＝0.4)进行纯化，以无色固体形式得到4-［（4-甲氧基苯基）甲氧基］-3-甲基磺酰基苯甲酸（4-甲氧基苯基）甲酯（20.1mg）。

（3）在上述（2）中所得的化合物（416mg）的四氢呋喃（9mL）溶液中，加入硼氢化锂（59.5mg）和甲醇（1mL），在60℃搅拌30分钟。在冰冷却下加入饱和氯化铵水溶液，搅拌直至气泡消失。加入氯仿，用相分离器分离有机层后，进行浓缩。将残渣用硅胶柱色谱（仅正己烷～仅乙酸乙酯）纯化，由此以无色粉末形式得到标题化合物（239mg）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.17 (s, 3 H) 3.82 (s, 3 H) 4.69(s, 2 H) 5.19 (s, 2 H) 6.93 (d, J=8.6 Hz, 2 H) 7.10 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.42(d, J=8.6 Hz, 2 H) 7.59 (dd, J=8.6, 2.1 Hz, 1 H) 7.98 (d, J=2.1 Hz, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 345[M+Na]⁺.

参考例57-1

2-［3-（4-羟基丁基磺酰基）苯基］-2-甲基丙酸甲酯

[化410]

（1）向2-（3-碘苯基）乙酸甲酯（210mg）的N,N-二甲基甲酰胺（2.48mL）溶液中加入氢化钠（60%矿物油分散物、119mg），在室温搅拌5分钟。向该混合物中加入甲基碘（162μL），在室温搅拌过夜。追加氢化钠（60%矿物油分散物、119mg）与甲基碘（162μL），进一步搅拌2小时。用饱和氯化铵水溶液终止反应，用乙酸乙酯提取3次。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，通过相分离器，减压下浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱（仅正己烷～正己烷：乙酸乙酯＝9：1）纯化，以无色油状物质形式得到2-（3-碘苯基）-2-甲基丙酸甲酯（156mg）。

（2）在微波反应用试管内，将上述（1）中所得的化合物（156mg）、焦亚硫酸钾（205mg）、溴化四丁基铵（164mg）、甲酸钠（69.1mg）、乙酸钯（II）（5.18mg）、三苯基膦（18.2mg）、1,10-菲咯啉（12.5mg）、和二甲基亚砜（2.31mL）混合，进行20分钟氮气通气。密封试管后，在微波照射下，在100℃搅拌30分钟。冷却至室温后，将试管开封，向混合物加入2-（4-溴丁氧基）氧杂环己烷（93.3μL），在室温搅拌过夜。将该混合物注入水中，用乙酸乙酯提取3次。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，使用相分离器分离有机层后，在减压下将溶剂馏去。将所得残渣用硅胶柱色谱（仅正己烷～正己烷：乙酸乙酯＝1：3）纯化，以淡黄色油状物质形式得到2-甲基-2-［3-［4-（2-氧杂环己烷基氧基）丁基磺酰基］苯基］丙酸甲酯（103mg）。

（3）向上述（2）中所得的化合物（103mg）的甲醇（1.21mL）溶液中加入对甲苯磺酸吡啶鎓（6.07mg），加热回流3小时。将混合物冷却至室温，并注入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯提取2次。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，使用相分离器分离有机层后，在减压下将溶剂馏去。将所得残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝9：1～3：7）纯化，以无色油状物质形式得到标题化合物（68.4mg）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.60 - 1.69 (m, 8 H) 1.81 - 1.90(m, 2 H) 3.09 - 3.21 (m, 2 H) 3.61 - 3.72 (m, 5 H) 7.50 - 7.56 (m, 1 H) 7.61- 7.65 (m, 1 H) 7.78 - 7.82 (m, 1 H) 7.87 - 7.91 (m, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 315[M+H]⁺.

参考例58-1

［3-［2-（2-氧杂环己烷基氧基）乙基磺酰基］苯基］甲醇

[化411]

（1）使用3-碘苯甲酸乙酯（1g）和2-（2-溴乙氧基）四氢-2H-吡喃（604μL），根据参考例57-1-（2）中记载的方法进行合成，得到3-［2-（2-氧杂环己烷基氧基）乙基磺酰基］苯甲酸乙酯（643mg）。

（2）使用上述（1）中所得的化合物（643mg），根据参考例25-1-（2）中记载的方法进行合成，得到含有标题化合物（353mg）的粗产物。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.23 - 1.65 (m, 5 H) 1.88 - 2.03(m, 1 H) 3.08 - 3.17 (m, 2 H) 3.41 - 3.50 (m, 1 H) 3.68 - 3.84 (m, 2 H) 4.01- 4.16 (m, 1 H) 4.46 - 4.51 (m, 1 H) 4.77 - 4.84 (m, 2 H) 7.51 - 7.60 (m, 1H) 7.62 - 7.69 (m, 1 H) 7.80 - 7.87 (m, 1 H) 7.90 - 7.96 (m, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 323[M+Na]⁺.

参考例59-1

7-（羟基甲基）-1,2,3,4-四氢萘-2-甲酸乙酯

[化412]

（1）在微波反应容器中，在7-溴-3,4-二氢-2H-萘-1-酮（1.8g）的N,N-二甲基甲酰胺（16mL）悬浮液中加入四（三苯基膦）钯（0）（920mg）和氰化锌（2.4g），将试管内的气体置换为氮后密封，在微波照射下，在150℃搅拌30分钟。进一步加入四（三苯基膦）钯（0）（460mg），将试管内的气体置换为氮后密封，在微波照射下，在150℃搅拌30分钟。在另外的容器中进行相同的操作，合并它们中所得的反应液。向其中加入乙酸乙酯和水，Celite（注册商标）过滤，将滤液用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤，通过相分离器，减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝3：1～2：3）纯化，以淡黄色固体形式得到含有8-氧代-6,7-二氢-5H-萘-2-甲腈的粗产物（2.2g）。

（2）在上述（1）中所得的粗产物（547mg）的碳酸二乙基（3.9mL）悬浮液中，在室温加入氢化钠（60%矿物油分散物、192mg），在加热回流下搅拌3小时。在冰冷却下加入1mol/L盐酸，用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤，通过相分离器，减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝9：1 ～3：1）纯化，将所得的粗产物由正己烷：乙酸乙酯混合液重结晶，以淡褐色固体形式得到7-氰基-1-氧代-3,4-二氢-2H-萘-2-甲酸乙酯（442mg）。

（3）在室温向上述（2）中所得的化合物（315mg）的三氟乙酸（4.3mL）溶液中加入三乙基硅烷（1.25mL），搅拌3日。减压下浓缩反应液后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿提取。通过相分离器分离有机层，减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝9：1～13：7）纯化，以无色粉末形式得到7-氰基-1-羟基-1,2,3,4-四氢萘-2-甲酸乙酯（258mg）。

（4）在上述（3）中所得的化合物（156mg）的甲苯（1.3mL）溶液中，加入对甲苯磺酸一水合物（12mg），加热回流下搅拌10小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取。将所得的有机层用饱和食盐水洗涤，通过相分离器分离有机层，减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝9：1～7：3）纯化，以无色粉末形式得到7-氰基-3,4-二氢萘-2-甲酸乙酯（82mg）。

（5）使用上述（4）中所得的化合物（467mg）和乙酸乙酯（21mL），根据参考例1-1-（3）中记载的方法进行合成，得到含有7-氰基-1,2,3,4-四氢萘-2-甲酸乙酯的粗产物（459mg）。

（6）在上述（5）中所得的化合物（459mg）中加入吡啶（5.2mL）、乙酸（5.2mL）、兰尼镍（水悬浮液、5mL）、和磷酸二氢钠（1.5g），在氢气氛下，在50℃搅拌1.5小时，在80℃搅拌1.5小时、和在100℃搅拌30分钟。将反应液Celite（注册商标）过滤，用乙醇洗涤。减压下浓缩滤液，用甲苯进行共沸。将残渣用正己烷：乙酸乙酯混合液稀释，用1mol/L盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸镁干燥。滤出干燥剂，减压下浓缩滤液。将残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝9：1～3：1）纯化，得到含有7-甲酰基-1,2,3,4-四氢萘-2-甲酸乙酯的粗产物（396mg）。

（7）使用上述（6）中所得的化合物（387mg），根据参考例53-1-（6）中记载的方法进行合成，得到标题化合物（218mg）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.23 - 1.34 (m, 3 H) 1.77 - 1.93(m, 1 H) 2.15 - 2.25 (m, 1 H) 2.65 - 2.93 (m, 3 H) 2.95 - 3.07 (m, 2 H) 4.13- 4.25 (m, 2 H) 4.57 - 4.69 (m, 2 H) 7.03 - 7.16 (m, 3 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 257[M+Na]⁺.

参考例60-1

6-（羟基甲基）-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯

[化413]

（1）向市售的6-溴-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸（500mg）中加入2mol/L氯化氢-乙醇溶液（9.7mL），在75℃搅拌18小时。减压下浓缩反应液，得到6-溴-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯（510mg）。

（2）使用上述（1）中所得的化合物（510mg），根据参考例59-1-（1）中记载的方法进行合成，以无色固体形式得到6-氰基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯（147mg）。

（3）使用上述（2）中所得的化合物（147mg），根据参考例59-1-（6）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到6-甲酰基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯（86mg）。

（4）使用上述（3）中所得的化合物（82mg），根据参考例53-1-（6）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到标题化合物（81mg）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.29 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 2.94 -3.15 (m, 3 H) 4.07 - 4.25 (m, 3 H) 4.39 - 4.48 (m, 1 H) 4.58 (s, 2 H) 6.76 -6.87 (m, 1 H) 7.03 - 7.16 (m, 2 H).

MS ESI posi: 219[M-OH]⁺.

以下的参考例60-2使用市售的化合物，根据参考例60-1中记载的方法进行合成。化合物的结构、NMR数据、MS数据示于表26-1。

[表26-1]

参考例61-1

7-（羟基甲基）-5,6,7,8-四氢萘-2-甲腈

[化414]

使用参考例59-1-（5）中所得的化合物（66mg），根据参考例25-1-（2）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到标题化合物（29mg）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.32 - 1.59 (m, 2 H) 1.90 - 2.12(m, 2 H) 2.45 - 2.60 (m, 1 H) 2.76 - 3.01 (m, 3 H) 3.56 - 3.73 (m, 2 H) 7.05- 7.21 (m, 1 H) 7.31 - 7.46 (m, 2 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 210[M+Na]⁺.

参考例62-1

8-（2-羟基乙基）-5,6,7,8-四氢萘-2-甲腈

[化415]

（1）在冰冷却下向氢化钠（60%矿物油分散物、120mg）的四氢呋喃（10mL）悬浮液中滴加膦酰基乙酸三乙酯（590μL）的四氢呋喃（10mL）溶液。在相同温度下搅拌30分钟，接着滴加参考例59-1-（1）中所得的化合物（423mg）的四氢呋喃（7mL）溶液，在室温搅拌2小时，加热回流下搅拌14小时。在冰冷却下向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯。将有机层用饱和食盐水洗涤，通过相分离器分离有机层，减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝17：3～3：2）纯化，以无色油状物质形式得到（2E）-2-（7-氰基-3,4-二氢-2H-萘-1-亚基）乙酸乙酯（402mg）。

（2）使用上述（1）中所得的化合物（397mg），根据参考例1-1-（3）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到2-（7-氰基-1,2,3,4-四氢萘-1-基）乙酸乙酯（304mg）。

（3）使用上述（1）中所得的化合物（304mg），根据参考例25-1-（2）中记载的方法进行合成，以褐色油状物质形式得到标题化合物（180mg）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.19 - 1.45 (m, 1 H) 1.65 - 2.01(m, 6 H) 2.71 - 2.90 (m, 2 H) 2.96 - 3.06 (m, 1 H) 3.72 - 3.83 (m, 2 H) 7.10- 7.19 (m, 1 H) 7.33 - 7.40 (m, 1 H) 7.49 (s, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 224[M+Na]⁺.

参考例63-1

3-（3-甲氧基羰基-1-双环［1.1.1］戊基）丙酸

[化416]

（1）将1-（羟基甲基）-3-双环［1.1.1］戊烷甲酸甲酯（500mg）的氯仿（13mL）溶液在氮气氛下冰冷却，加入戴斯－马丁高碘烷（1.63g），在室温下搅拌3小时。加入饱和硫代硫酸钠水溶液：饱和碳酸氢钠水溶液：水（1：1：1）的混合溶液（10mL）终止反应，用二乙基醚提取。将所得的有机层通过相分离器，与水层分离后，减压下浓缩，以粗产物形式得到1-甲酰基-3-双环［1.1.1］戊烷甲酸甲酯。

（2）在上述（1）中得到的粗产物的四氢呋喃（5.3mL）溶液中，加入苄基（三苯基膦亚基）乙酸酯（2.03g），在室温下搅拌19小时。减压浓缩反应混合物，将残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝7：3～3：7）纯化，得到1-［（E）-3-氧代-3-苯基甲氧基丙-1-烯基］-3-双环［1.1.1］戊烷甲酸甲酯（400mg）。

（3）使用上述（2）中得到的化合物（400mg），根据参考例1-1-（3）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到标题化合物（38mg）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFOLM-d) δ ppm 1.84 (t, J=7.6 Hz, 2 H) 1.93 (s,6 H) 2.34 (t, J=7.6 Hz, 2 H) 3.66 (s, 3 H).

MS ESI posi: 199[M+H]⁺.

MS ESI nega: 197[M-H]^-.

参考例64-1

3-（2-羟基乙基）-1-环丁烷甲酸乙酯

[化417]

（1）使用3-氧代-1-环丁烷甲酸乙酯（500mg），根据参考例63-1-（2）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到3-（2-氧代-2-苯基甲氧基亚乙基）-1-环丁烷甲酸乙酯（882mg）。

（2）使用上述（1）中得到的化合物（223mg），根据参考例1-1-（3）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到2-（3-乙氧基羰基环丁基）乙酸（150mg）。

（3）在上述（2）中得到的化合物（85mg）的四氢呋喃（1.1mL）溶液中，在冰冷却下加入4-甲基吗啉（0.10mL）和氯甲酸异丁酯（0.12mL），在室温下搅拌3.5小时。过滤反应混合物，用四氢呋喃（0.91mL）洗涤。在冰冷却下向滤液中加入硼氢化钠（35mg）的水（1.0mL）溶液，在室温下搅拌30分钟。加入饱和氯化铵水溶液（5mL）终止反应，将反应混合物用二乙基醚提取。将所得的有机层通过相分离器，减压下浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝10：1～1：1）纯化，以无色油状物质形式得到标题化合物（86mg）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFOLM-d) δ ppm 1.18 - 1.33 (m, 3 H) 1.64 - 1.78(m, 2 H) 1.87 - 2.00 (m, 2 H) 2.26 - 2.53 (m, 2 H) 2.67 - 2.76 (m, 1 H) 2.93- 3.12 (m, 1 H) 3.56 - 3.80 (m, 2 H)4.08 - 4.18 (m, 2 H).

参考例65-1

3-［2-（3-羟基丙基）苯基］丙酸乙酯

[化418]

（1）使用参考例44-2中合成的化合物（224mg），根据参考例63-1-（1）中记载的方法进行合成，以浅黄色油状物质形式得到3-（2-甲酰基苯基）丙酸乙酯（293mg）。

（2）使用上述（1）中合成的化合物（293mg），根据参考例63-1-（2）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到3-［2-［（E）-3-氧代-3-苯基甲氧基丙-1-烯基］苯基］丙酸乙酯（319mg）。

（3）使用上述（2）中合成的化合物（319mg），根据参考例1-1-（3）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到3-［2-（3-乙氧基-3-氧代丙基）苯基］丙酸（158mg）。

（4）使用上述（3）中合成的化合物（158mg），根据参考例15-1-（1）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到标题化合物（130mg）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFOLM-d) δ ppm 1.25 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.83 -1.92 (m, 1 H) 2.56 - 2.78 (m, 4 H) 2.94 - 3.03 (m, 3 H) 3.72 (t, J=6.4 Hz, 2H) 4.14 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 7.13 - 7.20 (m, 4 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 237[M+H]⁺.

以下的参考例65-2使用市售的化合物，根据参考例65-1中记载的方法进行合成。化合物的结构和NMR数据示于表27-1。

[表27-1]

参考例65-3

1-（3-羟基丙基）-4-双环［2.2.2］辛烷甲酸甲酯

[化419]

（1）使用1-（羟基甲基）-4-双环［2.2.2］辛烷甲酸甲酯（200mg），根据参考例63-1-（1）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到1-甲酰基-4-双环［2.2.2］辛烷甲酸甲酯（182mg）。

（2）在二甲基膦酰基乙酸苄酯（359mg）的四氢呋喃（9.3mL）溶液中，在氮气氛下，在-20℃加入正丁基锂（1.6mol/L 正己烷溶液、0.87mL），在相同温度下搅拌。在反应液中加入上述（1）中合成的化合物（182mg），升温至室温，搅拌5小时。加入饱和氯化铵水溶液（10mL）终止反应，用乙酸乙酯提取。将所得的有机层通过相分离器，减压下浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝10：1～1：1）纯化，以无色油状物质形式得到1-［（E）-3-氧代-3-苯基甲氧基丙-1-烯基］-4-双环［2.2.2］辛烷甲酸甲酯（184mg）。

（3）使用上述（2）中合成的化合物（168mg），根据参考例1-1-（3）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到3-（4-甲氧基羰基-1-双环［2.2.2］辛烷基）丙酸（131mg）。

（4）使用上述（3）中合成的化合物（131mg），根据参考例15-1-（1）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到标题化合物（83mg）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFOLM-d) δ ppm 1.11 - 1.18 (m, 2 H) 1.30 - 1.51(m, 9 H) 1.72 - 1.83 (m, 6 H) 3.55 - 3.70 (m, 5 H).

参考例66-1

反式-2-（3-羟基丙基）-1-环丙烷甲酸乙酯

[化420]

（1）使用反式-2-乙氧基羰基-1-环丙烷甲酸（100mg），根据参考例15-1-（1）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到反式-2-（羟基甲基）-1-环丙烷甲酸乙酯（62mg）。

（2）使用上述（1）中得到的化合物（63mg），根据参考例63-1-（1）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到反式-2-甲酰基-1-环丙烷甲酸乙酯（57mg）。

（3）使用上述（2）中合成的化合物（57mg），根据参考例63-1-（2）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到反式-2-［（E）-3-氧代-3-苯基甲氧基丙-1-烯基］-1-环丙烷甲酸乙酯（75mg）。

（4）使用上述（3）中合成的化合物（75mg），根据参考例1-1-（3）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到反式-3-（2-乙氧基羰基环丙基）丙酸（45mg）。

（5）使用上述（4）中合成的化合物（45mg），根据参考例15-1-（1）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到标题化合物（20mg）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFOLM-d) δ ppm 0.67 - 0.75 (m, 1 H) 1.14 - 1.31(m, 5 H) 1.32 - 1.48 (m, 4 H) 1.64 - 1.73 (m, 2 H) 3.68 (t, J=6.5 Hz, 2 H)4.12 (q, J=7.1 Hz, 2 H).

以下的参考例66-2使用市售的化合物，根据参考例66-1中记载的方法进行合成。化合物的结构和NMR数据示于表28-1。

[表28-1]

参考例67-1

2-［3-（4-羟基丁基）苯氧基］-2-甲基丙酸乙酯

[化421]

（1）在3-（2-羟基乙基）苯酚（300mg）的乙腈（4.3mL）溶液中加入碳酸钾（330mg）和2-溴-2-甲基丙酸乙酯（0.36mL），在微波照射下，在100℃搅拌2小时。加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯提取。将所得的有机层通过相分离器，减压下浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝4：1～3：7）纯化，以无色油状物质形式得到2-［3-（2-羟基乙基）苯氧基］-2-甲基丙酸乙酯（137mg）。

（2）使用上述（1）中得到的化合物（137mg），根据参考例63-1-（1）中记载的方法进行合成，以粗产物形式得到2-甲基-2-［3-（2-氧代乙基）苯氧基］丙酸乙酯。

（3）使用上述（2）中合成的粗产物，根据参考例63-1-（2）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到2-甲基-2-［3-［（E）-4-氧代-4-苯基甲氧基丁-2-烯基］苯氧基］丙酸乙酯（140mg）。

（4）使用上述（3）中合成的化合物（140mg），根据参考例1-1-（3）中记载的方法进行合成，以粗产物形式得到4-［3-（1-乙氧基-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基）氧基苯基］丁酸。

（5）使用上述（4）中合成的粗产物，根据参考例15-1-（1）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到标题化合物（53mg）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFOLM-d) δ ppm 1.20 - 1.30 (m, 4 H) 1.55 - 1.72(m, 10 H) 2.59 (t, J=7.5 Hz, 2 H) 3.60 - 3.70 (m, 2 H) 4.23 (q, J=7.1 Hz, 2H) 6.62 - 6.72 (m, 2 H) 6.81 (d, J=7.5 Hz, 1 H) 7.08 - 7.17 (m, 1 H).

MS ESI posi: 303[M+Na]⁺.

参考例68-1

（E）-3-［3-（羟基甲基）环己基］-2-丙烯酸（苯基甲基）酯

[化422]

（1）在3-（羟基甲基）-1-环己烷甲酸甲酯（267mg）的氯仿（1.1mL）溶液中加入三乙基胺（0.47mL）、叔丁基二苯基氯硅烷（648mg）、4-二甲基氨基吡啶（102mg），在室温下搅拌21小时。加入饱和氯化铵水溶液（5mL）终止反应，用氯仿提取。将所得的有机层通过相分离器，减压下浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝10：1～5：1）纯化，得到3-［［叔丁基（二苯基）甲硅烷基］氧基甲基］-1-环己烷甲酸甲酯（543mg）。

（2）使用上述（1）中得到的化合物（543mg），根据参考例25-1-（2）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到［3-［［叔丁基（二苯基）甲硅烷基］氧基甲基］环己基］甲醇（555mg）。

（3）使用上述（2）中得到的化合物（506mg），根据参考例63-1-（1）中记载的方法进行合成，以粗产物形式得到3-［［叔丁基（二苯基）甲硅烷基］氧基甲基］-1-环己烷甲醛。

（4）使用上述（3）中合成的粗产物，根据参考例63-1-（2）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到（E）-3-［3-［［叔丁基（二苯基）甲硅烷基］氧基甲基］环己基］-2-丙烯酸（苯基甲基）酯（243mg）。

（5）使用上述（4）中得到的化合物（243mg），根据参考例50-1-（3）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到标题化合物（108mg）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFOLM-d) δ ppm 0.78 - 0.96 (m, 2 H) 1.00 - 1.15(m, 1 H) 1.22 - 1.41 (m, 2 H) 1.50 - 1.64 (m, 1 H) 1.72 - 1.94 (m, 4 H) 2.11- 2.25 (m, 1 H) 3.39 - 3.55 (m, 2 H) 5.17 (s, 2 H) 5.83 (d, J=15.9 Hz, 1 H)6.96 (dd, J=15.9, 6.7 Hz, 1 H) 7.26 - 7.48 (m, 5 H).

参考例68-2

（E）-3-［1-（羟基甲基）-4-双环［2.2.2］辛烷基］-2-丙烯酸（苯基甲基）酯

[化423]

（1）使用1-（羟基甲基）-4-双环［2.2.2］辛烷甲酸甲酯（500mg），根据参考例68-1-（1）中记载的方法进行合成，以粗产物形式得到1-［［叔丁基（二苯基）甲硅烷基］氧基甲基］-4-双环［2.2.2］辛烷甲酸甲酯。

（2）使用上述（1）中得到的粗产物，根据参考例25-1-（2）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到［4-［［叔丁基（二苯基）甲硅烷基］氧基甲基］-1-双环［2.2.2］辛烷基]甲醇（500mg）。

（3）使用上述（2）中得到的化合物（500mg），根据参考例63-1-（1）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到1-［［叔丁基（二苯基）甲硅烷基］氧基甲基］-4-双环［2.2.2］辛烷甲醛（373mg）。

（4）使用上述（3）中得到的化合物（200mg），根据参考例65-3-（2）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到（E）-3-［1-［［叔丁基（二苯基）甲硅烷基］氧基甲基］-4-双环［2.2.2］辛烷基］-2-丙烯酸（苯基甲基）酯（216mg）。

（5）使用上述（4）中得到的化合物（216mg），根据参考例40-1-（3）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到标题化合物（30mg）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFOLM-d) δ ppm 1.40 - 1.70 (m, 6 H) 3.29 (s, 2H) 5.17 (s, 2 H) 5.72 (d, J=15.9 Hz, 1 H) 6.92 (d, J=15.9 Hz, 1 H) 7.29 -7.45 (m, 5 H).

参考例69-1

3-［4-氟-3-［（4-甲氧基苯基）甲氧基］苯基］-1-丙醇

[化424]

（1）使用4-氟-3-羟基苯甲酸甲酯（2.17g），根据参考例25-1-（1）中记载的方法进行合成，以无色固体形式得到4-氟-3-［（4-甲氧基苯基）甲氧基］苯甲酸甲酯（3.28g）。

（2）使用上述（1）中所得的化合物（1.31g），根据参考例25-1-（2）中记载的方法进行合成，以无色固体形式得到［4-氟-3-［（4-甲氧基苯基）甲氧基］苯基］甲醇（1.16g）。

（3）向上述（2）中所得的化合物（1.16g）的氯仿（11.1mL）溶液中加入碳酸氢钠（1.86g）和戴斯－马丁高碘烷（2.81g），在室温搅拌2小时。在该混合物中加入饱和硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液，剧烈搅拌1小时。分离有机层，将水层用氯仿提取2次。将合并的有机层用水和饱和食盐水依次洗涤，通过相分离器后，在减压下将溶剂馏去。将所得残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝97：3～7：3）纯化，以淡黄色固体形式得到4-氟-3-［（4-甲氧基苯基）甲氧基］苯甲醛（522mg）。

（4）向上述（3）中所得的化合物（522mg）的乙腈（9.93mL）溶液中，在冰冷却下加入膦酰基乙酸三乙酯（591μL）和1,8-二氮杂双环［5.4.0］十一碳-7-烯（444μL）后，在室温搅拌过夜。将混合物注入饱和氯化铵水溶液中，用正己烷：乙酸乙酯（2：1）混合液提取3次。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，通过相分离器后，在减压下将溶剂馏去。将所得残渣用硅胶柱色谱（仅正己烷～正己烷：乙酸乙酯＝4：1）纯化，以无色固体形式得到（E）-3-［4-氟-3-［（4-甲氧基苯基）甲氧基］苯基］-2-丙烯酸乙酯（597mg）。

（5）使用上述（4）中所得的化合物（200mg），根据参考例45-1-（3）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到3-［4-氟-3-［（4-甲氧基苯基）甲氧基］苯基］丙酸乙酯（159mg）。

（6）使用上述（1）中所得的化合物（159mg），根据参考例25-1-（2）中记载的方法进行合成，以淡褐色油状物质形式得到标题化合物（121mg）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.79 - 1.88 (m, 2 H) 2.61 - 2.67(m, 2 H) 3.63 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 3.81 (s, 3 H) 5.05 (s, 2 H) 6.69 - 6.74 (m,1 H) 6.82 - 6.86 (m, 1 H) 6.88 - 6.93 (m, 2 H) 6.95 - 7.01 (m, 1 H) 7.34 -7.38 (m, 2 H).

参考例70-1

2-［4-（3-羟基丙基）苯基］乙酸甲酯

[化425]

（1）使用2-［4-（羟基甲基）苯基］乙酸（5.12g），根据参考例1-1-（1）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到2-［4-（羟基甲基）苯基］乙酸（苯基甲基）酯（7.31g）。

（2）向上述（1）中所得的化合物（7.31g）的二异丙基醚（55.8mL）溶液中，加入氧化锰（IV）（24.3g），在室温搅拌1.5小时。滤出催化剂，用正己烷：乙酸乙酯（1：1）混合液洗涤。合并滤液和洗涤液，在减压下将溶剂馏去。将所得残渣用硅胶柱色谱（仅正己烷～正己烷：乙酸乙酯＝4：1）纯化，以淡黄色油状物质形式得到2-（4-甲酰基苯基）乙酸（苯基甲基）酯（6.47g）。

（3）向上述（2）中所得的化合物（6.47g）的四氢呋喃（47.6mL）溶液中，在冰冷却下加入二乙基膦酰基乙酸甲酯（4.82mL）和1,8-二氮杂双环［5.4.0］十一碳-7-烯（4.26μL），在室温下搅拌过夜，接着在外部温度50℃下搅拌1小时。向该混合物中加入二乙基膦酰基乙酸甲酯（1.32mL）和1,8-二氮杂双环［5.4.0］十一碳-7-烯（1.42μL），在相同温度下进一步搅拌2.5小时。冷却至室温后，将混合物用甲苯稀释，用水、1mol/L盐酸、和饱和食盐水依次洗涤。使用相分离器分离有机层后，在减压下将溶剂馏去。将所得残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝9：1～4：1）纯化，以无色固体形式得到（E）-3-［4-（2-氧代-2-苯基甲氧基乙基）苯基］-2-丙烯酸甲酯（4.92g）。

（4）使用上述（3）中所得的化合物（4.92g），根据参考例1-1-（3）中记载的方法进行合成，得到含有2-［4-（3-甲氧基-3-氧代丙基）苯基］乙酸的混合物（3.15g）。

（5）使用上述（4）中所得的混合物（3.15g），根据参考例25-1-（2）中记载的方法进行合成，得到含有2-［4-（3-羟基丙基）苯基］乙酸的混合物（1.95g）。

（6）向上述（5）中所得的混合物（1.95g）的甲醇（33.5mL）中，在冰冷却下缓慢加入浓硫酸（10mL），加热回流3.5小时。冷却至室温，减压下馏去溶剂。将残渣在乙酸乙酯和水中分配，将水层用乙酸乙酯提取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水依次洗涤，通过相分离器后，在减压下将溶剂馏去。将所得残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝9：1～3：7）纯化，以无色油状物质形式得到标题化合物（1.41g）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.84 - 1.93 (m, 2 H) 2.66 - 2.73(m, 2 H) 3.60 (s, 2 H) 3.65 - 3.71 (m, 5 H) 7.13 - 7.23 (m, 4 H).

参考例71-1

3-［4-（3-羟基丙基）苯基］丙酸甲酯

[化426]

（1）使用（E）-3-（4-甲酰基苯基）-2-丙烯酸（1.05g），根据参考例1-1-（1）中记载的方法进行合成，以淡灰色固体得到（E）-3-（4-甲酰基苯基）-2-丙烯酸（苯基甲基）酯（1.26g）。

（2）使用上述（1）中所得的化合物（1.26g），根据参考例70-1-（3）中记载的方法进行合成，以无色固体形式得到（E）-3-［4-［（E）-3-氧代-3-苯基甲氧基丙-1-烯基］苯基］-2-丙烯酸甲酯（964mg）。

（3）使用上述（2）中所得的化合物（964mg），根据参考例1-1-（3）中记载的方法进行合成，得到含有3-［4-（3-甲氧基-3-氧代丙基）苯基］丙酸的混合物（661mg）。

（4）使用上述（3）中所得的混合物（661mg），根据参考例25-1-（2）中记载的方法进行合成，得到含有3-［4-（3-羟基丙基）苯基］丙酸的混合物（465mg）。

（5）使用上述（3）中所得的混合物（465mg），根据参考例70-1-（6）中记载的方法进行合成，以无色固体形式得到标题化合物（340mg）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.83 - 1.93 (m, 2 H) 2.58 - 2.73(m, 4 H) 2.88 - 2.97 (m, 2 H) 3.63 - 3.72 (m, 5 H) 7.07 - 7.17 (m, 4 H).

参考例72-1

4-（羟基甲基）-1-金刚烷甲酸（苯基甲基）酯

[化427]

（1）在4-氧代-1-金刚烷甲酸（260mg）的氯仿（4.5mL）溶液中，加入4-二甲基氨基吡啶（14mg）、三乙基胺（0.12mL）、和氯甲酸苄酯（0.12mL），在室温下搅拌2小时，在60℃下搅拌2小时。恢复至室温，加入饱和氯化铵水溶液（7mL）终止反应，用乙酸乙酯提取。将所得的有机层通过相分离器分离水层后，减压下浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱（仅正己烷～正己烷：乙酸乙酯＝2：1）纯化，以无色油状物质形式得到4-氧代-1-金刚烷甲酸（苯基甲基）酯（90mg）。

（2）在（甲氧基甲基）三苯基氯化鏻（213mg）的四氢呋喃（3.5mL）溶液中，在氮气氛下冷却至-78℃，加入正丁基锂（1.6mol/L 正己烷溶液、0.37mL），在-78℃搅拌30分钟。加入上述（1）中得到的化合物（100mg），在室温下搅拌14小时，在60℃搅拌3小时。恢复至室温，加入饱和氯化铵水溶液（5mL）终止反应，用乙酸乙酯提取。将所得的有机层通过相分离器，减压下浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝10：1～1：1）纯化，以无色油状物质形式得到4-（甲氧基亚甲基）-1-金刚烷甲酸（苯基甲基）酯（40mg）。

（3）在上述（2）中所得的化合物（40mg）的丙酮（1.3mL）溶液中，在冰冷却下加入水（0.06mL）和浓盐酸（0.01mL），在冰冷却的状态下搅拌4小时，升温至室温搅拌30分钟。加入饱和碳酸氢钠水溶液（5mL）终止反应，将反应混合物用二乙基醚提取。将所得的有机层通过相分离器，减压下浓缩，以粗产物形式得到4-甲酰基-1-金刚烷甲酸（苯基甲基）酯。

（4）在上述（3）中得到的粗产物的四氢呋喃（0.8mL）和甲醇（0.8mL）溶液中，在冰冷却下加入硼氢化钠（5mg），在相同温度下搅拌10分钟。加入水（5mL），用二乙基醚提取。将所得的有机层通过相分离器，减压下浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝3：1～1：2）纯化，以无色油状物质形式得到标题化合物（32mg）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFOLM-d) δ ppm 1.68 - 2.09 (m, 15 H) 3.69 -3.78 (m, 2 H) 5.08 - 5.13 (m, 2 H) 7.29 - 7.44 (m, 5 H).

参考例73-1

1-（6-羟基己基）-3-双环［1.1.1］戊烷甲酸甲酯

[化428]

（1）在室温向1-苯基-5-四唑硫醇（1g）的N,N-二甲基甲酰胺（11mL）溶液中加入碳酸钾（1.6g）和苄基5-溴戊基醚（1.28mL），在相同温度下搅拌过夜。加入水，用乙酸乙酯提取，将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸镁干燥。滤出干燥剂，将滤液在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝17：3～3：2）纯化，以无色油状物质形式得到1-苯基-5-（5-苯基甲氧基戊基硫基）四唑（1.80g）。

（2）使用上述（1）中所得的化合物（1.8g）和碳酸氢钠，根据参考例31-1-（3）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到1-苯基-5-（5-苯基甲氧基戊基磺酰基）四唑（1.11g）。

（3）在氮气氛下，在上述（2）中所得的化合物（590mg）的四氢呋喃（3.4mL）溶液中，在-60℃以下的温度下滴加双（三甲基甲硅烷基）胺基钠（1.14mol/L四氢呋喃溶液、1.34mL），在相同温度下搅拌30分钟。接着滴加参考例63-1-（1）中所得的化合物（196mg）的四氢呋喃（2.0mL）溶液，在室温搅拌过夜。在冰冷却下向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，滤出干燥剂。减压下浓缩滤液，将残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝19：1～3：1）纯化，以无色油状物质形式得到1-［（E）-6-苯基甲氧基己-1-烯基］-3-双环［1.1.1］戊烷甲酸甲酯（198mg）。

（4）使用上述（3）中所得的化合物（196mg），根据参考例1-1-（3）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到标题化合物（140mg）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.10 - 1.67 (m, 10 H) 1.89 (s, 6H) 3.56 - 3.73 (m, 5 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 249[M+Na]+.

参考例74-1

1-（3-羟基丙基）-5-双环［3.1.1］庚烷甲酸乙酯

[化429]

（1）在氮气氛下，在二异丙基胺（1.6mL）的四氢呋喃（34mL）溶液中，在冰冷却下滴加正丁基锂（2.67mol/L 正己烷溶液、4.3mL），在相同温度下搅拌30分钟。接着在-60℃以下的温度下滴加环己烷-1,3-二甲酸二乙酯（2g）的四氢呋喃（10mL）溶液，在相同温度下搅拌45分钟后，加入二碘甲烷（920μL），在室温搅拌过夜。在冰冷却下加入饱和氯化铵水溶液，用二乙基醚提取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，滤出干燥剂后，减压下浓缩滤液。将残渣用硅胶柱色谱(正己烷：乙酸乙酯＝49：1～17：3)纯化，以无色油状物质形式得到含有1-（碘甲基）环己烷-1,3-二甲酸二乙酯的粗产物（2.27g）。在氮气氛下，在二异丙基胺（1.2mL）的四氢呋喃（20mL）溶液中，在冰冷却下滴加正丁基锂（2.67mol/L 正己烷溶液、3mL），在相同温度下搅拌30分钟。接着在-60℃以下的温度下滴加上述中所得的粗产物（2.27g）的四氢呋喃（10mL）溶液，在室温搅拌过夜。在冰冷却下加入饱和氯化铵水溶液，用二乙基醚提取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，滤出干燥剂后，减压下浓缩滤液。将残渣用硅胶柱色谱 (正己烷：乙酸乙酯＝49：1～17：3) 纯化，以无色油状物质形式得到含有双环［3.1.1］庚烷-1,5-二甲酸二乙酯的粗产物（665mg）。

（2）向上述（1）中所得的粗产物（665mg）的四氢呋喃溶液（5.5mL）中，在冰冷却下加入氢氧化钾（2.5mol/L四氢呋喃溶液、1.22mL），在室温下搅拌过夜。向反应液中加入水，用二乙基醚洗涤，将水层用2mol/L盐酸中和。接着用氯仿提取，通过相分离器分离有机层，减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱（氯仿：甲醇＝99：1～47：3）纯化，得到5-乙氧基羰基-1-双环［3.1.1］庚烷甲酸（322mg）。

（3）使用上述（2）中所得的化合物（320mg），根据参考例15-1-（1）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到1-（羟基甲基）-5-双环［3.1.1］庚烷甲酸乙酯（250mg）。

（4）使用上述（3）中所得的化合物（250mg），根据参考例63-1-（1）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到1-甲酰基-5-双环［3.1.1］庚烷甲酸乙酯（219mg）。

（5）向氢化钠（60%矿物油分散物、57mg）的N,N-二甲基甲酰胺（6mL）悬浮液中，在冰冷却下加入二甲基膦酰基乙酸苄酯（300μL），在相同温度下搅拌30分钟。接着滴加上述（4）中所得的化合物（215mg）的N,N-二甲基甲酰胺（6mL）溶液，在室温搅拌过夜。在冰冷却下向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用二乙基醚提取。将有机层用饱和食盐水洗涤，通过相分离器后，减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝49：1～17：3）纯化，以无色油状物质形式得到1-［（E）-3-氧代-3-苯基甲氧基丙-1-烯基］-5-双环［3.1.1］庚烷甲酸乙酯（304mg）。

（6）使用上述（5）中所得的化合物（304mg），根据参考例1-1-（3）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到含有3-（5-乙氧基羰基-1-双环［3.1.1］庚基）丙酸的粗产物（224mg）。

（7）使用上述（6）中所得的化合物（220mg），根据参考例15-1-（1）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到标题化合物（207mg）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.17 - 1.30 (m, 4 H) 1.32 - 1.41(m, 2 H) 1.42 - 1.54 (m, 2 H) 1.57 - 1.68 (m, 4 H) 1.77 - 1.99 (m, 6 H) 3.56- 3.68 (m, 2 H) 4.10 (q, J=7.1 Hz, 2 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 227[M+H]⁺.

参考例75-1

6-羟基-3,3-二甲基己烷酸乙酯

[化430]

（1）向3-甲基-2-丁烯-1-醇（3.0g）的原乙酸三甲酯（42mL）溶液中加入丙酸（260μL），一边用迪安－斯塔克装置除去产生的水，一边在加热回流下搅拌6小时。冷却至室温后，将反应液用二乙基醚稀释，用1mol/L盐酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液、和饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥。滤出干燥剂后，减压下浓缩滤液，以无色油状物质形式得到含有3,3-二甲基-4-戊烯酸乙酯的粗产物（5.45g）。

（2）在上述（1）中所得的化合物（1.5g）的甲醇（70mL）溶液中，在-60℃以下的温度下，进行臭氧通气1小时。接着进行氧通气1小时，加入二甲基硫醚（3.5mL），在室温搅拌过夜。减压下浓缩反应液，向残渣加入水，用二乙基醚提取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。滤出干燥剂后，减压下浓缩滤液，以无色油状物质形式得到含有3,3-二甲基-4-氧代丁酸乙酯的粗产物（1.16g）。

（3）向二乙基膦酰基乙酸叔丁酯（2.07mL）的四氢呋喃（27mL）溶液中，在室温下加入氯化锂（342mg）和1,8-二氮杂双环［5.4.0］-7-十一碳烯（1.2mL），搅拌一段时间。接着在冰冷却下滴加上述（2）中所得的化合物（1.16g）的四氢呋喃（10mL）溶液，在室温搅拌过夜。在反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，滤出干燥剂后，减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝97：3～4：1）纯化，以无色油状物质形式得到含有（E）-4,4-二甲基-2-己烯二酸O1-叔丁基O6-乙酯的粗产物（970mg）。

（4）使用上述（3）中所得的化合物（970mg），根据参考例1-1-（3）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到3,3-二甲基己烷二酸O6-叔丁基O1-乙酯（247mg）。

（5）向上述（4）中所得的化合物（243mg）的1,4-二噁烷（1.9mL）溶液中加入4mol/L氯化氢-1,4-二噁烷溶液（1.9mL），在室温搅拌过夜，接着加热回流下搅拌1小时。减压下浓缩反应液，在残渣的氯仿（4.7mL）溶液中加入三氟乙酸（1.5mL），加热回流下搅拌4小时。减压下浓缩反应液，将残渣用甲苯共沸，得到含有6-乙氧基-4,4-二甲基-6-氧代己烷酸的粗产物（215mg）。

（6）使用上述（5）中所得的化合物（215mg），根据参考例15-1-（1）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到标题化合物（180mg）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.01 (s, 6 H) 1.20 - 1.29 (m, 3H) 1.31 - 1.44 (m, 3 H) 1.51 - 1.64 (m, 2 H) 2.21 (s, 2 H) 3.57 - 3.70 (m, 2H) 4.12 (q, J=7.2 Hz, 2 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 189[M+H]⁺.

参考例76-1

3,3-二甲基-4-戊烯-1-醇

[化431]

在氢化锂铝（292mg）的四氢呋喃（33mL）悬浮液中，在冰冷却下滴加参考例75-1-（1）中所得的化合物（1g）的四氢呋喃（10mL）溶液，在室温搅拌过夜。在冰冷却下加入硫酸钠十水合物，在室温搅拌一段时间。将固体用Celite（注册商标）滤出后，减压下浓缩滤液，以无色油状物质形式得到含有标题化合物的粗产物（560mg）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.04 (s, 6 H) 1.57 - 1.79 (m, 3H) 3.61 - 3.69 (m, 2 H) 4.90 - 5.01 (m, 2 H) 5.78 - 5.92 (m, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 115[M+H]⁺.

参考例77-1

4-［1-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基-氧代甲基］环戊基］丁酸

[化432]

（1）使用环戊烷甲酸（3.67g），根据参考例22-1-（1）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到环戊烷甲酸叔丁酯（5.60g）。

（2）使用上述（1）中得到的化合物（930mg）和2-（4-溴丁氧基）氧杂环己烷（1.0g），根据参考例29-1-（1）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到1-［4-（2-氧杂环己烷基氧基）丁基］-1-环戊烷甲酸叔丁酯（1.2g）。

（3）使用上述（2）中得到的化合物（1.2g），根据参考例29-1-（2）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到1-（4-羟基丁基）-1-环戊烷甲酸叔丁酯（570mg）。

（4）在上述（3）中得到的化合物（100mg）的乙腈：磷酸缓冲液（pH7.0）（1：1、2.8mL）溶液中，在冰冷却下加入2-羟基-2-氮杂金刚烷（6mg）、亚氯酸钠（140mg）、和次氯酸钠五水合物（20mg），在室温下搅拌4.5小时。加入饱和硫代硫酸钠水溶液（5mL）终止反应，用乙酸乙酯提取。将所得的有机层通过相分离器，减压下浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝4：1～1：1）纯化，以无色油状物质形式得到标题化合物（64mg）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.38 - 1.48 (m, 11 H) 1.55 -1.66 (m, 8 H) 2.01 - 2.14 (m, 2 H) 2.34 (t, J=6.2 Hz, 2 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 279[M+Na]⁺.

MS ESI/APCI Multi nega: 255[M-H]^-.

参考例77-2

1-［4-［（3R）-3-（羟基甲基）-1-哌啶基］-4-氧代丁基］-1-环戊烷甲酸叔丁酯

[化433]

向参考例77-1中所得的化合物（85mg）和N,N-二异丙基乙基胺（173μL）的N,N-二甲基甲酰胺（3.3mL）溶液中，在冰冷却下加入O-（7-氮杂苯并三唑-1-基）-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐（HATU）（151mg），在相同温度下搅拌一段时间。向其中加入（3R）-3-哌啶甲醇（46mg），在室温搅拌过夜。向反应混合物中加入饱和氯化铵，用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤，通过相分离器后，减压下浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱（氯仿：甲醇＝99：1～47：3）纯化，以淡褐色油状物质形式得到标题化合物（110mg）。

MS ESI/APCI Multi posi: 354[M+H]⁺.

参考例77-3

1-［3-［4-（2-羟基乙基）-1-哌啶基］-3-氧代丙基］-1-环戊烷甲酸叔丁酯

[化434]

（1）使用参考例77-1-（1）中得到的化合物（500mg）和3-溴丙氧基甲基苯（740mg），根据参考例29-1-（1）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到1-（3-苯基甲氧基丙基）-1-环戊烷甲酸叔丁酯（386mg）。

（2）使用上述（1）中得到的化合物，根据参考例1-1-（3）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到1-（3-羟基丙基）-1-环戊烷甲酸叔丁酯（265mg）。

（3）使用上述（2）中得到的化合物（265mg），根据参考例77-1-（4）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到3-［1-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基-氧代甲基］环戊基］丙酸（240mg）。

（4）使用上述（3）中得到的化合物（70mg）和2-（4-哌啶基）乙醇（45mg），根据参考例77-2中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到标题化合物（89mg）。

¹H NMR (400 MHz, METHANOL-d₄) δ ppm 0.96 - 1.34 (m, 2 H) 1.36 - 1.56(m, 13 H) 1.60 - 1.90 (m, 10 H) 2.02 - 2.14 (m, 2 H) 2.25 - 2.36 (m, 2 H)2.55 - 2.67 (m, 1 H) 3.09 (td, J=13.0, 2.6 Hz, 1 H) 3.62 (t, J=6.5 Hz, 2 H)3.87 - 3.94 (m, 1 H) 4.46 - 4.53 (m, 1 H).

MS ESI posi: 354[M+H]⁺.

参考例78-1

1-［（6-羟基己基氨基）-氧代甲基］-1-环戊烷甲酸叔丁酯

[化435]

（1）在丙二酸O3-叔丁基O1-（苯基甲基）酯（2.0g）的四氢呋喃（20mL）溶液中，在氮气氛下，在冰冷却的同时加入氢化钠（60%矿物油分散物、639mg），在相同温度下搅拌1小时。加入1,4-二溴丁烷（1.05mL），在65℃搅拌4.5小时。加入饱和氯化铵水溶液（15mL）终止反应，用乙酸乙酯提取。将所得的有机层通过相分离器，减压下浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝10：1～2：1）纯化，以无色油状物质形式得到环戊烷-1,1-二甲酸O1’-叔丁基O1-（苯基甲基）酯（975mg）。

（2）使用上述（1）中得到的化合物（622mg），根据参考例1-1-（3）中记载的方法进行合成，以橙色粉末形式得到1-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基-氧代甲基］-1-环戊烷甲酸（392mg）。

（3）使用上述（2）中得到的化合物（60mg）和6-氨基-1-己醇（43mg），根据参考例77-2中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到标题化合物（69mg）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFOLM-d) δ ppm 1.28 - 1.76 (m, 24 H) 2.04 -2.20 (m, 4 H) 3.22 - 3.28 (m, 2 H) 3.63 (t, J=6.5 Hz, 2 H).

MS ESI posi: 336[M+H]⁺.

参考例78-2

1-［［6-羟基己基（甲基）氨基］-氧代甲基］-1-环戊烷甲酸叔丁酯

[化436]

使用参考例78-1-（2）中得到的化合物（60mg）和6-（甲基氨基）-1-己醇（55mg），根据参考例77-2中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到标题化合物（92mg）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFOLM-d) δ ppm 1.27 - 1.50 (m, 13 H) 1.52 -1.71 (m, 8 H) 2.04 - 2.15 (m, 2 H) 2.17 - 2.27 (m, 2 H) 2.85 (s, 3 H) 3.36(t, J=7.2 Hz, 2 H) 3.63 (t, J=6.4 Hz, 2 H).

MS ESI posi: 350[M+Na]⁺.

参考例79-1

4-［3-（3-羟基丙基）-1-哌啶基］-2,2-二甲基-4-氧代丁酸甲酯

[化437]

（1）使用3-［1-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基-氧代甲基］-3-哌啶基］丙酸（382mg），根据参考例15-1-（1）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到3-（3-羟基丙基）-1-哌啶甲酸叔丁酯（320mg）。

（2）在上述（2）中得到的化合物（320mg）的1,4-二噁烷（1.3mL）溶液中加入4mol/L氯化氢-1,4-二噁烷溶液（3.3mL），在室温下搅拌20小时。减压浓缩反应混合物，以无色固体形式得到3-（3-哌啶基）-1-丙醇盐酸盐（210mg）。

（3）使用上述（2）中得到的化合物（70mg）和4-甲氧基-3,3-二甲基-4-氧代丁酸（68mg），根据参考例77-2中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到标题化合物（30mg）。

¹H NMR (400 MHz, METHANOL-d₄) δ ppm 1.24 (s, 6 H) 1.13 - 1.80 (m, 15H) 1.83 - 1.97 (m, 1 H) 2.59 - 2.82 (m, 3 H) 2.94 - 3.15 (m, 1 H) 3.54 (dt, J=13.6, 6.6 Hz, 2 H) 3.64 (s, 3 H) 3.76 - 3.87 (m, 1 H) 4.16 - 4.32 (m, 1 H).

MS ESI posi: 286[M+H]⁺.

参考例80-1

4-［（3S）-3-（羟基甲基）-1-哌啶基］-4-氧代丁酸（苯基甲基）酯

[化438]

在4-氧代-4-苯基甲氧基丁酸（100mg）和［（3S）-3-哌啶基］甲醇盐酸盐（73mg）的氯仿（4.8mL）溶液中，加入N,N-二异丙基乙基胺（0.17mL）和三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐（223mg），在室温下搅拌17小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液（5mL）终止反应。用乙酸乙酯提取，将有机层通过相分离器后，减压下浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝10：1～1：1）纯化，以无色油状物质形式得到标题化合物（200mg）。

MS ESI/APCI Multi posi: 306[M+H]⁺.

参考例80-2

4-［（3R）-3-（羟基甲基）-1-哌啶基］-4-氧代丁酸（苯基甲基）酯

[化439]

在4-氧代-4-苯基甲氧基丁酸（190mg）和［（3R）-3-哌啶基］甲醇（100mg）的氯仿（8.7mL）溶液中加入N,N-二异丙基乙基胺（0.18mL）、N-（3-二甲基氨基丙基）-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐（200mg）、和1-羟基苯并三唑一水合物（173mg），在室温下搅拌18小时。加入饱和氯化铵水溶液（8mL）终止反应，用氯仿提取。将有机层通过相分离器后，减压下浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱（仅氯仿～氯仿：甲醇＝10：1）纯化，以无色油状物质形式得到标题化合物（164mg）。

MS ESI/APCI Multi posi: 306[M+H]⁺.

参考例80-3

4-［4-（3-羟基丙基）-1-哌啶基］-2,2-二甲基-4-氧代丁酸甲酯

[化440]

在4-甲氧基-3,3-二甲基-4-氧代丁酸（94mg）的N,N-二甲基甲酰胺（5.6mL）溶液中，在氮气氛下，在冰冷却的同时加入N,N-二异丙基乙基胺（0.58mL）、O-（7-氮杂苯并三唑-1-基）-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐（HATU）（233mg）、和3-（4-哌啶基）-1-丙醇盐酸盐（100mg），在室温下搅拌13小时。加入饱和氯化铵水溶液（8mL）终止反应，用二乙基醚提取。将所得的有机层通过相分离器，减压下浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝1：1～1：4～氯仿：甲醇＝9：1～1：4）纯化，以无色油状物质形式得到标题化合物（122mg）。

¹H NMR (400 MHz, METHANOL-d₄) δ ppm 0.95 - 1.18 (m, 2 H) 1.23 (s, 6 H)1.27 - 1.37 (m, 2 H) 1.46 - 1.63 (m, 3 H) 1.68 - 1.83 (m, 2 H) 2.52 - 2.62(m, 1 H) 2.68 (s, 2 H) 2.98 - 3.07 (m, 1 H) 3.54 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 3.64 (s,3 H) 3.88 - 3.96 (m, 1 H) 4.32 - 4.48 (m, 1 H).

MS ESI posi: 286[M+H]⁺, 308[M+Na]⁺.

以下的参考例80-4使用市售的化合物，根据参考例80-3中记载的方法进行合成。化合物的结构、MS数据示于表29-1。

[表29-1]

参考例81-1

2-［［6-（羟基甲基）-2-吡啶基］氧基］-2-甲基丙酸乙酯

[化441]

（1）使用6-甲基-2-吡啶醇（300mg）和2-羟基-2-甲基丙酸乙酯（550μL），根据参考例6-2中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到2-甲基-2-［（6-甲基-2-吡啶基）氧基］丙酸乙酯（365mg）。

（2）使用上述（1）中所得的化合物（365mg），根据参考例31-1-（3）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到2-甲基-2-［（6-甲基-1-氧化物-2-吡啶-1-鎓基）氧基］丙酸乙酯（146mg）。

（3）将上述（2）中所得的化合物（146mg）的乙酸酐（610μL）溶液在加热回流下搅拌4小时。减压下浓缩反应液，在残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿提取。通过相分离器分离有机层，减压下浓缩，得到含有2-［［6-（乙酰基氧基甲基）-2-吡啶基］氧基］-2-甲基丙酸乙酯的粗产物（170mg）。

（4）向上述（3）中所得的化合物（171mg）的乙醇：水（5：1、7.3mL）溶液中，在冰冷却下加入碳酸钾（93mg），在室温下搅拌过夜。向反应液中加入水，用氯仿提取，通过相分离器分离有机层，减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝4：1～1：1）纯化，以无色油状物质形式得到标题化合物（105mg）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.13 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.67 (s,6 H) 3.14 - 3.22 (m, 1 H) 4.15 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.55 - 4.67 (m, 2 H) 6.60 -6.68 (m, 1 H) 6.70 - 6.78 (m, 1 H) 7.49 - 7.61 (m, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 240[M+H]⁺.

参考例82-1

5-羟基-1-戊烷磺酰胺

[化442]

（1）使用5-苯基甲氧基-1-戊醇（2.0g），根据参考例38-1-（2）中记载的方法进行合成，得到含有4-甲基苯磺酸5-苯基甲氧基戊酯的粗产物（4.03g）。

（2）在上述（1）中所得的化合物（4.03g）的乙醇（50mL）溶液中加入硫脲（723mg），在60℃搅拌1.5小时，接着在加热回流下搅拌3小时。减压下浓缩反应液，向残渣加入乙酸乙酯，悬浮，并进行搅拌。滤取固体，的含有硫代氨基亚胺酸5-苯基甲氧基戊酯的粗产物（2.0g）。

（3）在上述（2）中所得的化合物（2.0g）中加入1mol/L氢氧化钠水溶液（9.5mL），在室温搅拌过夜。在反应液中加入2mol/L盐酸进行中和，用二乙基醚提取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。滤出干燥剂，减压下浓缩，以无色油状物质形式得到含有5-苯基甲氧基-1-戊烷硫醇的粗产物（790mg）。

（4）向上述（3）中所得的化合物（790mg）的氯仿（32mL）溶液中，依次加入N-氯代琥珀酰亚胺（4.2g）和水（16mL），在室温下搅拌过夜。将反应液用氯仿提取，将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和食盐水依次洗涤。通过相分离器分离有机层，减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝19：1～3：1）纯化，以淡黄色油状物质形式得到5-苯基甲氧基-1-戊烷磺酰氯（553mg）。

（5）在上述（4）中所得的化合物（553mg）的氯仿（5mL）溶液中，在室温加入25%氨水（2mL），在相同温度下搅拌过夜。减压下浓缩反应液，向残渣加入饱和氯化铵水溶液。用氯仿提取，用相分离器分离有机层，减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝3：2～1：3）纯化，以无色油状物质形式得到5-苯基甲氧基-1-戊烷磺酰胺（342mg）。

（6）使用上述（5）中所得的化合物（342mg），根据参考例1-1-（3）中记载的方法进行合成，以黑色油状物质形式得到含有标题化合物的粗产物（245mg）。

MS ESI/APCI Multi posi: 190[M+Na]⁺.

参考例83-1

5-溴-2,2-二甲基-1-环戊酮

[化443]

在2,2-二甲基-1-环戊酮（500mg）的四氢呋喃（45mL）溶液中，在冰冷却下加入三甲基苯基三溴化铵（1.84g），在室温下搅拌5小时。向反应液中加入水，用二乙基醚提取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。滤出干燥剂后，减压下浓缩滤液，将残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝49：1～17：3）纯化，以无色油状物质形式得到标题化合物（592mg）。

MS EI posi: 190[M]⁺.

参考例84-1

2-叠氮基-2-甲基丙酸乙酯

[化444]

向2-溴-2-甲基丙酸乙酯（1g）的N,N-二甲基甲酰胺（17mL）溶液中加入叠氮化钠（0.5g），在室温下搅拌25小时。将反应溶液用二乙基醚稀释，将有机层用水洗涤5次。减压下浓缩，由此以无色油状物质形式得到标题化合物（710mg）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.32 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.47 (s,6 H) 4.24 (q, J=7.1 Hz, 2 H).

参考例85-1

2-［3-［（6-溴-3-吡啶基）氧基甲基］苯基］乙酸乙酯

[化445]

使用2-溴-4-羟基吡啶（160mg）和2-［3-（溴甲基）苯基］乙酸乙酯（497mg），根据参考例1-1-（1）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到标题化合物（302mg）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.25 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 3.63 (s,2 H) 4.15 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 5.08 (s, 2 H) 7.15 (dd, J=8.7, 3.1 Hz, 1 H) 7.26- 7.38 (m, 5 H) 8.13 (d, J=3.1 Hz, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 350[M+H]⁺.

参考例86-1

1-［（6-溴-3-吡啶基）氧基甲基］-4-双环［2.2.2］辛烷甲酸甲酯

[化446]

使用2-溴-4-羟基吡啶（184mg）和1-（羟基甲基）-4-双环［2.2.2］辛烷甲酸甲酯（200mg），根据参考例6-1中记载的方法进行合成，以无色固体形式得到标题化合物（174mg）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFOLM-d) δ ppm 1.55 - 1.62 (m, 6 H) 1.80 - 1.88(m, 6 H) 3.59 (s, 2 H) 3.66 (s, 3 H) 7.07 (dd, J=8.7, 3.1 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=3.1 Hz, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 354[M+H]⁺.

参考例87-1

（2R）-2-甲氧基-1-丙胺

[化447]

（1）在（2R）-1-氨基丙烷-2-醇（3.00g）和Boc₂O（9.59g）的四氢呋喃（50mL）溶液中加入三乙基胺（8.35mL），在室温下搅拌20小时。减压下馏去溶剂，加入20%柠檬酸水溶液，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，通过相分离器。减压下浓缩滤液，以淡黄色油状物质形式得到N-［（2R）-2-羟基丙基］氨基甲酸叔丁酯（8.30g）。

（2）在上述（1）中所得的化合物（4.00g）的四氢呋喃（50mL）溶液中，在冰冷却下加入氢化钠（60%矿物油分散物、1.10g）和甲基碘（1.56mL），在相同温度下搅拌2小时。在反应溶液中加入水，用乙酸乙酯提取。将有机层用水洗涤，通过相分离器。减压下浓缩滤液，将所得残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝4：1～1：1）纯化，以淡黄色油状物质形式得到N-［（2R）-2-甲氧基丙基］氨基甲酸叔丁酯（700mg）。

（3）在上述（2）中所得的化合物（700mg）的乙酸乙酯（5mL）溶液中加入4mol/L氯化氢-乙酸乙酯溶液（5mL），在室温下搅拌20小时。减压下馏去溶剂，向残渣加入1mol/L氢氧化钠水溶液，用氯仿：甲醇（9：1）混合液提取。通过相分离器分离有机层，减压下馏去溶剂，以淡黄色无定形形式得到标题化合物（435mg）。

¹H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.21 (d, J=6.2 Hz, 3 H) 2.88 -2.93 (m, 1 H) 3.11 - 3.16 (m, 1 H) 3.40 (s, 3 H) 3.72 - 3.78 (m, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 90[M+H]⁺.

参考例88-1

2-氨基-1-（1-吡咯烷基）乙酮

[化448]

（1）在N-（叔丁氧基羰基）甘氨酸（1.00g）的乙酸乙酯（20mL）溶液中加入吡咯烷（614μL）、N,N-二异丙基乙基胺（1.46mL）、和丙基膦酸酐-乙酸乙酯溶液（5.04mL），在室温下搅拌20小时。在反应溶液中加入0.5mol/L盐酸，用乙酸乙酯提取。将有机层用0.5mol/L盐酸、1mol/L氢氧化钠水溶液、和水依次洗涤，通过相分离器。减压下馏去溶剂，以无色粉末形式得到N-［2-氧代-2-（1-吡咯烷基）乙基］氨基甲酸叔丁酯（1.00g）。

（2）在上述（1）中所得的化合物（1.00g）的乙酸乙酯（5mL）溶液中加入4mol/L氯化氢-乙酸乙酯溶液（5mL），在室温下搅拌20小时。减压下馏去溶剂，向残渣加入1mol/L氢氧化钠水溶液，用氯仿：甲醇（9：1）溶液提取。通过相分离器分离有机层，减压下馏去溶剂，以淡黄色油状物质形式得到标题化合物（98mg）。

¹H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.81 - 1.91 (m, 2 H) 1.92 - 2.01(m, 2 H) 3.33 (t, J=6.8 Hz, 2 H) 3.37 (s, 2 H) 3.50 (t, J=6.8 Hz, 2 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 129[M+H]⁺.

参考例89-1

2-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基甲基］苯甲酸

[化449]

（1）使用参考例1-1中得到的化合物（50mg）和2-（氯甲基）苯甲酸甲酯（41mg），根据参考例8-2中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到2-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基甲基］苯甲酸甲酯（74mg）。

（2）在上述（1）中得到的化合物的四氢呋喃（1.9mL）溶液中加入1mol/L氢氧化钠水溶液（0.41mL），在65℃搅拌5小时。恢复至室温，加入甲醇（1.5mL）、水（0.5mL）、和三氟乙酸（0.25mL），在室温下搅拌1.5小时。减压浓缩反应混合物，将残渣溶解于甲醇进行重结晶，用二乙基醚洗涤并滤取，由此以无色粉末形式得到标题化合物（14mg）。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 5.55 (s, 2 H) 6.72 - 6.77 (m, 1 H)7.45 - 7.54 (m, 2 H) 7.59 - 7.71 (m, 3 H) 7.84 - 7.91 (m, 1 H) 7.94 (d, J=7.5Hz, 1 H) 8.31 - 8.35 (m, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 296[M+H]⁺.

参考例90-1

7-（溴甲基）-3,4-二氢-2H-色烯-2-甲酸乙酯（光学活性体）

[化450]

（1）对参考例53-1（540mg）使用具备手性柱的制备HPLC，分离旋光异构体。作为保留时间短的成分，以无色油状物质形式得到参考例90-1-（1）-1（236mg），作为保留时间长的成分，以无色油状物质形式得到参考例90-1-（1）-2（233mg）。

（2）在冰冷却下，向三苯基膦（224mg）和四溴化碳（354mg）的氯仿（2mL）溶液中加入上述中所得的参考例90-1-（1）-1（101mg）的氯仿（2mL）溶液，然后升温，在室温下搅拌1小时。在冰冷却下加入三苯基膦（224mg）和四溴化碳（354mg），在相同温度下搅拌15分钟。将反应液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，将有机层用相分离器分离，减压下浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱（仅正己烷～正己烷：乙酸乙酯＝4：1）纯化，以无色油状物质形式得到标题化合物（123mg）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.29 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 2.12 -2.33 (m, 2 H) 2.68 - 2.88 (m, 2 H) 4.26 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 4.42 (s, 2 H) 4.69- 4.75 (m, 1 H) 6.87 - 6.93 (m, 1 H) 6.95 - 7.03 (m, 2 H).

MS ESI posi: 321[M+Na]⁺.

参考例90-2

7-（溴甲基）-3,4-二氢-2H-色烯-2-甲酸乙酯（光学活性体、参考例90-1的对映异构体）

使用参考例90-1-（1）-2（70mg），根据参考例90-1-（2）中记载的方法进行反应，以无色油状物质形式得到标题化合物（68mg）。

MS ESI posi: 321[M+Na]⁺.

参考例91-1

（3R）-1-［3-（羟基甲基）苯基］磺酰基哌啶-3-甲酸乙酯

[化451]

（1）使用（3R）-哌啶甲酸乙酯（5.06g）和3-（羧基）苯磺酰氯（6.50g），根据参考例5-1-（3）中记载的方法进行反应，以淡黄色固体形式得到3-［（3R）-3-乙氧基羰基哌啶-1-基］磺酰基苯甲酸（8.34g）。

（2）使用上述（1）中所得的化合物（1.34g），根据参考例15-1-（1）中记载的方法进行反应，以无色油状物质形式得到标题化合物（1.02g）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.26 (t, J=6.9 Hz, 3 H) 1.33 -1.46 (m, 1 H) 1.59 - 1.72 (m, 1 H) 1.75 - 1.89 (m, 2 H) 1.93 - 2.06 (m, 1 H)2.34 - 2.44 (m, 1 H) 2.51 - 2.67 (m, 2 H) 3.58 - 3.68 (m, 1 H) 3.79 - 3.89(m, 1 H) 4.14 (q, J=6.9 Hz, 2 H) 4.80 (d, J=5.9 Hz, 2 H) 7.49 - 7.57 (m, 1 H)7.59 - 7.64 (m, 1 H) 7.67 - 7.72 (m, 1 H) 7.77 (s, 1 H).

MS ESI posi: 328[M+H]⁺, 350[M+Na]⁺.

以下的参考例91-2使用（3S）-哌啶甲酸乙酯，根据参考例91-1中记载的方法进行合成。化合物的结构、NMR数据、MS数据示于表29-2。

[表29-2]

参考例92-1

2-［［3-（氯甲基）苯基］磺酰基氨基］-2-甲基丙酸乙酯

[化452]

在氮气氛下，向2-氨基-2-甲基丙酸乙酯盐酸盐（75mg）的氯仿（3.0mL）溶液中加入2,6-二甲基吡啶（172μL），冰冷却混合物。向其中加入3-（溴甲基）苯磺酰氯（100mg），在室温搅拌3日。加入饱和氯化铵水溶液终止反应，用氯仿提取。将合并的有机层通过相分离器，减压下浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱（仅正己烷～正己烷：乙酸乙酯＝1：1）纯化，以无色油状物质形式得到标题化合物（99mg）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.20 - 1.29 (m, 3 H) 1.46 (s, 6H) 4.08 - 4.16 (m, 2 H) 4.62 (s, 2 H) 5.39 (s, 1 H) 7.46 - 7.54 (m, 1 H) 7.56- 7.60 (m, 1 H) 7.79 - 7.89 (m, 1 H) 7.89 - 7.92 (m, 1 H).

MS ESI nega: 318[M-H]^-.

以下的参考例92-2～92-3使用3-（溴甲基）苯磺酰氯和市售的胺盐酸盐，根据参考例16-1-（1）中记载的方法进行合成。化合物的结构、NMR数据、MS数据示于表29-3。

[表29-3]

参考例93-1

3-［［3-（溴甲基）苯基］磺酰基-甲基氨基］-2,2-二甲基丙酸乙酯

[化453]

（1）使用2-氨基-2-甲基丙酸乙酯盐酸盐（200mg），根据参考例87-1-（1）中记载的方法进行反应，以无色油状物质形式得到2,2-二甲基-3-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基氨基］丙酸乙酯（257mg）。

（2）向上述（1）中所得的化合物（251mg）的N,N-二甲基甲酰胺（3mL）溶液中加入氧化银（I）（711mg）和甲基碘（190μL），在90℃搅拌3小时。追加氧化银（I）（356mg）和甲基碘（95μL），在90℃搅拌2小时。将反应液Celite过滤，将固体用乙酸乙酯洗涤。合并滤液和洗涤液，减压下浓缩。将残渣溶解于乙酸乙酯，用饱和氯化铵水溶液洗涤2次。将有机层用无水硫酸钠干燥，滤出干燥剂，减压下浓缩。将所得残渣用NH硅胶柱色谱（仅正己烷～正己烷：乙酸乙酯＝9：1）纯化，以无色油状物质形式得到2,2-二甲基-3-［甲基-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基］氨基］丙酸乙酯（154mg）。

（3）使用上述（2）中所得的化合物（154mg），根据参考例79-1-（2）中记载的方法进行反应，以灰白色固体形式得到2,2-二甲基-3-（甲基氨基）丙酸乙酯盐酸盐（115mg）。

（4）使用上述（3）中所得的化合物（32mg），根据参考例16-1-（1）中记载的方法进行反应，以无色油状物质形式得到标题化合物（40mg）。

MS ESI posi: 392[M+H]⁺, 414[M+Na]⁺.

参考例94-1

2-［3-（2-羟基乙基）苯氧基］-2-甲基丙酸乙酯

[化454]

使用3-（2-羟基乙基）苯酚（300mg）和2-溴-2-甲基丙酸乙酯（356μL），根据参考例67-1-（1）中记载的方法进行反应，以无色油状物质形式得到标题化合物（137mg）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.25 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.57 -1.62 (m, 1 H) 1.60 (s, 6 H) 2.78 - 2.85 (m, 2 H) 3.79 - 3.88 (m, 2 H) 4.23(q, J=7.1 Hz, 2 H) 6.66-6.72 (m, 1 H) 6.73 - 6.77 (m, 1 H) 6.80 - 6.90 (m, 1H) 7.14 - 7.20 (m, 1 H) .

MS ESI posi: 253[M+H]⁺, 275[M+Na]⁺.

以下的参考例94-2使用4-（2-羟基乙基）苯酚，根据参考例94-1中记载的方法进行合成。化合物的结构、NMR数据、MS数据示于表29-4。

[表29-4]

参考例95-1

3-［3-（2-羟基乙基）苯基］环丁烷-1-甲酸乙酯

[化455]

（1）使用2-（3-溴苯基）乙醇（1.0g），根据参考例32-1-（1）中记载的方法进行反应，以无色油状物质形式得到2-［2-（3-溴苯基）乙氧基］氧杂环己烷（1.3g）。

（2）使用上述（1）中所得的化合物（620mg）和3-氧代环丁烷甲酸乙酯（300mg），根据参考例9-1-（1）中记载的方法进行反应，以茶色油状物质形式得到3-羟基-3-［3-［2-（氧杂环己烷-2-基氧基）乙基］苯基］环丁烷-1-甲酸乙酯（250mg）。

（3）使用上述（2）中所得的化合物（250mg），根据参考例1-1-（3）中记载的方法进行反应，以无色油状物质形式得到标题化合物（100mg）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.27 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.37 (t,J=5.9 Hz, 1 H) 2.34 - 2.49 (m, 2 H) 2.54 - 2.68 (m, 2 H) 2.86 (t, J=6.4 Hz, 2H) 3.03 - 3.17 (m, 1 H) 3.37 - 3.51 (m, 1 H) 3.87 (td, J=6.4, 5.9 Hz, 2 H)4.15 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 7.02 - 7.16 (m, 3 H) 7.22 - 7.31 (m, 1 H).

MS ESI posi: 271[M+Na]⁺, 231[M-OH]⁺.

参考例95-2

3-［4-（2-羟基乙基）苯基］环丁烷-1-甲酸乙酯

[化456]

使用2-（4-溴苯基）乙醇，根据参考例95-1中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到作为标题化合物的顺式异构体的参考例95-2-1（56mg），以无色油状物质形式得到作为反式异构体的参考例95-2-2（59mg）。

参考例95-2-1

顺式体

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.88 - 0.93 (m, 1 H) 1.27 (t, J=7.1Hz, 3 H) 2.33 - 2.47 (m, 2 H) 2.52 - 2.66 (m, 2 H) 2.85 (t, J=6.5 Hz, 2 H)3.03 - 3.16 (m, 1 H) 3.34 - 3.52 (m, 1 H) 3.78 - 3.91 (m, 2 H) 4.15 (q, J=7.1Hz, 2 H) 7.15 - 7.23 (m, 4 H).

MS ESI posi: 249[M+H]⁺.

参考例95-2-2

反式体

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.87 - 0.95 (m, 1 H) 1.33 - 1.40 (m,3 H) 2.26 - 2.43 (m, 2 H) 2.49 - 2.71 (m, 2 H) 2.83 - 2.88 (m, 2 H) 3.08 -3.20 (m, 1 H) 3.36 - 3.47 (m, 1 H) 3.81 - 3.91 (m, 2 H) 4.10 - 4.19 (m, 2 H)7.04 - 7.22 (m, 4 H).

以下的参考例96-1和96-2使用对应的市售的化合物，根据参考例30-1中记载的方法进行合成。化合物的结构、NMR数据、MS数据示于表29-5。

[表29-5]

以下的参考例97-1使用对应的市售的化合物，根据参考例31-1中记载的方法进行合成。化合物的结构、MS数据示于表29-6。

[表29-6]

参考例98-1

3-（8-羟基辛基）-1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-甲腈

[化457]

（1）向2-（8-溴辛氧基）氧杂环己烷（2.0g）的N,N-二甲基甲酰胺（27mL）溶液中，加入氰基乙酸甲酯（1.22mL）和碳酸钾（2.83g），在75℃搅拌3小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用二乙基醚提取。将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸镁干燥。滤出干燥剂后，减压下浓缩滤液。将所得残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝9：1～7：3）纯化，以无色油状物质形式得到2-氰基-10-（氧杂环己烷-2-基氧基）癸烷酸甲酯（1.40g）。

（2）向上述（1）中所得的化合物（1.40g）的乙腈（15mL）溶液中，加入37%福尔马林（1.52mL）和三乙基胺（63μL），在65℃搅拌5小时。减压下浓缩反应液，向所得残渣加入水，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。滤出干燥剂，减压下浓缩滤液。将所得残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝7：3～9：11）纯化，以无色油状物质形式得到2-氰基-2-（羟基甲基）-10-（氧杂环己烷-2-基氧基）癸烷酸甲酯（1.5g）。

（3）使用上述（2）中所得的化合物（1.5g），根据参考例25-1-（2）中记载的方法进行反应，以无色油状物质形式得到2,2-双（羟基甲基）-10-（氧杂环己烷-2-基氧基）癸腈（1.09g）。

（4）向上述（3）中所得的化合物（546mg）的乙酸乙酯（8.7mL）溶液中，在冰冷却下加入N,N-二异丙基乙基胺（1.2mL）和甲磺酰氯（410μL），在室温搅拌过夜。在冰冷却下加入饱和碳酸氢钠水溶液终止反应，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，通过相分离器，在减压下浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝7：3～3：7）纯化，以无色油状物质形式得到甲磺酸［2-氰基-2-（甲基磺酰基氧基甲基）-10-（氧杂环己烷-2-基氧基）癸基］酯（750mg）。

（5）向上述（4）中所得的化合物（750mg）的N,N-二甲基甲酰胺（16mL）溶液中，加入硫化钠九水合物（1.92g）和四丁基碘化铵（118mg），在氮气氛下在50℃搅拌过夜。向反应液中加入水，用乙酸乙酯提取后，将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤，通过相分离器，在减压下浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝19：1～4：1）纯化，以无色油状物质形式得到3-［8-（氧杂环己烷-2-基氧基）辛基］硫杂环丁烷-3-甲腈（36mg）。

（6）使用上述（5）中所得的化合物（36mg），根据参考例31-1-（3）中记载的方法进行反应，以无色油状物质形式得到3-［8-（氧杂环己烷-2-基氧基）辛基］-1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-甲腈（28mg）。

（7）使用上述（6）中所得的化合物（28mg），根据参考例31-1-（4）中记载的方法进行反应，以无色固体形式得到标题化合物（16mg）。

¹H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.18 - 1.61 (m, 13 H) 2.00 -2.06 (m, 2 H) 3.62 - 3.69 (m, 2 H) 4.09 - 4.15 (m, 2 H) 4.57 - 4.63 (m, 2 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 282[M+Na]⁺.

MS ESI/APCI Multi nega: 294[M+Cl]^-.

参考例99-1

3-（8-羟基辛基）氧杂环戊烷-3-甲酸叔丁酯

[化458]

（1）在氮气氛下，将3-四氢呋喃甲酸叔丁酯（5.00g）和2-（8-溴辛氧基）氧杂环己烷（8.51g）的四氢呋喃（97mL）溶液冷却至-78℃，向其中滴加六甲基二硅氮烷钾（0.5mоl/L甲苯溶液、90mL）。将混合物升温至室温的同时搅拌4小时。在混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用二乙基醚提取。将有机层用饱和食盐水洗涤，通过相分离器，减压下浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝19：1～3：2）纯化，得到含有3-［8-（氧杂环己烷-2-基氧基）辛基］氧杂环戊烷-3-甲酸叔丁酯的混合物（750mg）。

（2）使用上述（1）中所得的混合物（750mg），根据参考例31-1-（4）中记载的方法进行反应，以无色油状物质形式得到标题化合物（500mg）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.11 - 1.40 (m, 12 H) 1.45 (s, 9H) 1.42 - 1.48 (m, 1 H) 1.65 - 1.77 (m, 2 H) 2.35 - 2.46 (m, 2 H) 3.51 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 3.64 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 3.77 - 3.91 (m, 2 H) 4.07 (d, J=8.7 Hz,1 H).

MS ESI posi: 323[M+H]⁺.

以下的参考例99-2使用2-四氢呋喃甲酸，根据参考例29-1中记载的方法进行合成。此外，以下的参考例99-3使用氧杂环丁烷-2-甲酸甲酯，根据参考例99-1中记载的方法进行合成。化合物的结构、NMR数据、MS数据示于表29-7。

[表29-7]

参考例100-1

3-［4-（羟基甲基）苯基］-2,2-二甲基丙酸乙酯

[化459]

（1）使用4-（溴甲基）苯甲酸（1.0g），根据参考例15-1-（1）中记载的方法进行反应，以无色固体形式得到［4-（溴甲基）苯基］甲醇（931mg）。

（2）使用上述（1）中所得的化合物（931mg），根据参考例32-1-（1）中记载的方法进行反应，以无色油状物质形式得到2-［［4-（溴甲基）苯基］甲氧基］氧杂环己烷（1.14g）。

（3）使用上述（2）中所得的化合物（300mg），根据参考例29-1-（1）中记载的方法进行反应，以无色油状物质形式得到2,2-二甲基-3-［4-（氧杂环己烷-2-基氧基甲基）苯基］丙酸乙酯（300mg）。

（4）使用上述（3）中所得的化合物（300mg），根据参考例38-1-（4）中记载的方法进行反应，以无色油状物质形式得到标题化合物（164mg）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.17 (s, 6 H) 1.24 (t, J=7.1 Hz,3 H) 1.59 (t, J=5.8 Hz, 1 H) 2.85 (s, 2 H) 4.12 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.66 (d, J=5.8 Hz, 2 H) 7.11 (d, J=7.9 Hz, 2 H) 7.26 (d, J=7.9 Hz, 2 H).

MS ESI posi: 259[M+Na]⁺, 219[M-OH]⁺.

参考例101-1

3-［［4-（2-羟基乙基）苯基］甲基］氧杂环丁烷-3-甲酸甲酯

[化460]

（1）使用2-［4-（溴甲基）苯基］乙酸（2.34g），根据参考例15-1-（1）中记载的方法进行反应，以无色固体形式得到2-［4-（溴甲基）苯基］乙醇（2.17g）。

（2）使用上述（1）中所得的化合物（2.17g），根据参考例32-1-（1）中记载的方法进行反应，以无色油状物质形式得到2-［2-［4-（溴甲基）苯基］乙氧基］氧杂环己烷（2.53g）。

（3）使用上述（2）中所得的化合物（349mg）和氧杂环丁烷-3-甲酸甲酯（100μL），根据参考例29-1-（1）中记载的方法进行反应，以无色油状物质形式得到3-［［4-［2-（氧杂环己烷-2-基氧基）乙基］苯基］甲基］氧杂环丁烷-3-甲酸甲酯（104mg）。

（4）使用上述（4）中所得的化合物（104mg），根据参考例57-1-（3）中记载的方法进行反应，以无色油状物质形式得到标题化合物（72.8mg）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.83 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 3.33 (s,2 H) 3.72 (s, 3 H) 3.80 - 3.89 (m, 2 H) 4.59 (d, J=6.4 Hz, 2 H) 4.90 (d, J=6.4 Hz, 2 H) 7.05 (d, J=7.7 Hz, 2 H) 7.14 (d, J=7.7 Hz, 2 H).

MS ESI posi: 251[M+H]⁺, 273[M+Na]⁺.

参考例101-2

1-［［4-（2-羟基乙基）苯基］甲基］环丙烷-1-甲酸乙酯

[化461]

（1）使用参考例101-1-（2）中所得的化合物（488mg）和环丙烷甲腈（100μL），根据参考例29-1-（1）中记载的方法进行反应，以无色油状物质形式得到1-［［4-［2-（氧杂环己烷-2-基氧基）乙基］苯基］甲基］环丙烷-1-甲腈（172mg）。

（2）使用上述（1）中所得的化合物（172mg），根据参考例39-1-（2）中记载的方法进行反应，得到含有1-［［4-［2-（氧杂环己烷-2-基氧基）乙基］苯基］甲基］环丙烷-1-甲酸的混合物（165mg）。

（3）使用上述（2）中所得的混合物（165mg），根据参考例60-1-（1）中记载的方法进行反应，以无色油状物质形式得到标题化合物（45.5mg）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.77 - 0.82 (m, 2 H) 1.18 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.24 - 1.29 (m, 2 H) 2.84 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 2.95 (s, 2 H) 3.80- 3.89 (m, 2 H) 4.08 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 7.10 - 7.15 (m, 2 H) 7.17 - 7.21 (m,2 H).

MS ESI posi: 249[M+H]⁺, 271[M+Na]⁺.

参考例102-1

3-［［2-氟-3-（羟基甲基）苯基］甲基］氧杂环丁烷-3-甲酸甲酯

[化462]

（1）使用3-溴-2-氟苯甲酸（10.4g），根据参考例18-1-（2）中记载的方法进行反应，以无色油状物质形式得到3-溴-2-氟苯甲酸甲酯（11.0g）。

（2）使用上述（1）中所得的化合物（11.0g），根据参考例52-1-（2）中记载的方法进行反应，以橙色油状物质形式得到3-乙烯基-2-氟苯甲酸甲酯（7.0g）。

（3）使用上述（2）中所得的化合物（7.0g），根据参考例52-1-（3）中记载的方法进行反应，以无色固体形式得到3-（1,2-二羟基乙基）-2-氟苯甲酸甲酯（7.3g）。

（4）向上述（3）中所得的化合物（3.8g）的1,4-二噁烷（59mL）溶液中，加入水（30mL）和高碘酸钠（7.6g），在室温下搅拌1小时。冰冷却混合物，加入硼氢化钠（1.0g），在相同温度下搅拌15分钟。加入饱和氯化铵水溶液终止反应，用乙酸乙酯提取。将有机层通过相分离器，在减压下浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝9：1～1：1）纯化，以褐色油状物质形式得到2-氟-3-（羟基甲基）苯甲酸甲酯（3.3g）。

（5）使用上述（4）中所得的化合物（3.3g），根据参考例32-1-（1）中记载的方法进行反应，以无色油状物质形式得到2-氟-3-（氧杂环己烷-2-基氧基甲基）苯甲酸甲酯（4.2g）。

（6）使用上述（5）中所得的化合物（4.2g），根据参考例25-1-（2）中记载的方法进行反应，以无色油状物质形式得到［2-氟-3-（氧杂环己烷-2-基氧基甲基）苯基］甲醇（3.3g）。

（7）使用上述（6）中所得的化合物（3.3g），根据参考例90-1-（2）中记载的方法进行反应，以无色油状物质形式得到2-［［3-（溴甲基）-2-氟苯基］甲氧基］氧杂环己烷（1.2g）。

（8）使用上述（7）中所得的化合物（649mg）和氧杂环丁烷-3-甲酸甲酯（200mg），根据参考例29-1-（1）中记载的方法进行反应，以无色油状物质形式得到3-［［2-氟-3-（氧杂环己烷-2-基氧基甲基）苯基］甲基］氧杂环丁烷-3-甲酸甲酯（161mg）。

（9）使用上述（8）中所得的化合物（161mg），根据参考例31-1-（4）中记载的方法进行反应，以无色油状物质形式得到标题化合物（100mg）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.38 (s, 2 H) 3.71 (s, 3 H) 4.62(d, J=6.4 Hz, 2 H) 4.75 (d, J=5.9 Hz, 2 H) 4.90 (d, J=6.4 Hz, 2 H) 6.97 -7.12 (m, 2 H) 7.29 - 7.37 (m, 1 H).

MS ESI posi: 277[M+Na]⁺.

以下的参考例102-2使用参考例102-1-（7）中所得的化合物和环丙烷甲酸叔丁酯，根据参考例29-1-（1）和参考例31-1-（4）中记载的方法进行合成。化合物的结构、NMR数据、MS数据示于表29-8。

[表29-8]

参考例102-3

3-［［2-氟-3-（2-羟基乙基）苯基］甲基］氧杂环丁烷-3-甲酸甲酯

[化463]

（1）向参考例102-1-（3）中所得的化合物（3.5g）的丙酮（16mL）溶液中，加入2,2-二甲氧基丙烷（16mL）和对甲苯磺酸吡啶鎓（410mg），在室温搅拌3小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液终止反应，用氯仿提取。将有机层用相分离器分离，减压下浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱（仅正己烷～正己烷：乙酸乙酯＝4：1）纯化，以无色油状物质形式得到3-（2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基）-2-氟苯甲酸甲酯（4.2g）。

（2）使用上述（1）中所得的化合物（4.2g），根据参考例25-1-（2）中记载的方法进行反应，以无色油状物质形式得到［3-（2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基）-2-氟苯基］甲醇（3.6g）。

（3）使用上述（2）中所得的化合物（3.6g），根据参考例90-1-（2）中记载的方法进行反应，以无色油状物质形式得到4-［3-（溴甲基）-2-氟苯基］-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷（2.5g）。

（4）使用上述（3）中所得的化合物（747mg）和氧杂环丁烷-3-甲酸甲酯（300mg），根据参考例29-1-（2）中记载的方法进行反应，以无色油状物质形式得到3-［［2-氟-3-［2-（氧杂环己烷-2-基氧基）乙基］苯基］甲基］氧杂环丁烷-3-甲酸甲酯（170mg）。

（5）使用上述（4）中所得的化合物（170mg），根据参考例1-1-（3）中记载的方法进行反应，以无色油状物质形式得到标题化合物（57mg）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.90 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 3.36 (s,2 H) 3.72 (s, 3 H) 3.85 (q, J=6.4 Hz, 2 H) 4.61 (d, J=6.4 Hz, 2 H) 4.89 (d, J=6.4 Hz, 2 H) 6.93 - 7.04 (m, 2 H) 7.11 - 7.18 (m, 1 H).

MS ESI posi: 269[M+H]⁺, 291[M+Na]⁺.

以下的参考例102-4使用参考例102-2-（3）中所得的化合物和环丙烷甲酸叔丁酯，根据参考例29-1-（1）和参考例1-1-（3）中记载的方法进行合成。化合物的结构、NMR数据、MS数据示于表29-9。

[表29-9]

以下的参考例103-1使用参考例32-1-（1）中所得的化合物和2-羟基丙酸甲酯，根据参考例38-4中记载的方法进行合成。化合物的结构、NMR数据、MS数据示于表29-10。

[表29-10]

参考例104-1

2-（7-羟基庚氧基）乙酸乙酯

[化464]

（1）向庚烷-1,7-二醇（25g）的甲苯（378mL）悬浮液中，在冰冷却下加入三乙基胺（52.7mL）、N,N-二甲基氨基吡啶（1.85g）、和对甲苯磺酰氯（37.9g）后，在室温搅拌过夜。在冰冷却下向该混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，进行过滤。减压下浓缩滤液，将所得残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝3：2～1：3）纯化，以无色油状物质形式得到4-甲基苯磺酸7-羟基庚酯（31.4g）。

（2）使用上述（1）中所得的化合物（31.4g），根据参考例32-1-（1）中记载的方法进行反应，以淡黄色油状物质形式得到4-甲基苯磺酸7-（氧杂环己烷-2-基氧基）庚酯（35.8g）。

（3）使用上述（2）中所得的化合物（200mg），在70℃进行参考例36-1-（3）中记载的反应，以无色油状物质形式得到2-［7-（氧杂环己烷-2-基氧基）庚氧基］乙酸乙酯（46mg）。

（4）使用上述（3）中所得的化合物（120mg），根据参考例31-1-（4）中记载的方法进行反应，以无色油状物质形式得到标题化合物（65mg）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.25 - 1.31 (m, 3 H) 1.32 - 1.45(m, 6 H) 1.56 - 1.69 (m, 4 H) 3.52 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 3.59 - 3.68 (m, 2 H)4.06 (s, 2 H) 4.22 (q, J=7.1 Hz, 2 H).

参考例104-2

2-（7-羟基庚氧基）丁酸乙酯

[化465]

（1）将参考例104-1-（3）中所得的化合物（200mg）的四氢呋喃（2.2mL）溶液冷却至-78℃，向其中加入六甲基二硅氮烷锂（1.3mol/L四氢呋喃溶液、0.61mL），在相同温度下搅拌30分钟后，滴加碘乙烷（63.5μL）。滴加结束后，将混合物缓慢升温至室温的同时搅拌15小时。向该混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯提取。将有机层通过相分离器，在减压下浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝49：1～4：1）纯化，得到含有2-［7-（氧杂环己烷-2-基氧基）庚氧基］丁酸乙酯的混合物（100mg）。

（2）使用上述（1）中所得的混合物（100mg），根据参考例31-1-（4）中记载的方法进行反应，以无色油状物质形式得到标题化合物（55mg）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.97 (t, J=7.5 Hz, 3 H) 1.29 (t,J=7.2 Hz, 3 H) 1.32 - 1.42 (m, 6 H) 1.57 - 1.68 (m, 4 H) 1.68 - 1.81 (m, 2 H)3.26 - 3.37 (m, 1 H) 3.50 - 3.70 (m, 3 H) 3.73 (dd, J=7.3, 5.4 Hz, 1 H) 4.18- 4.28 (m, 2 H).

MS ESI posi: 247[M+H]⁺.

以下的参考例104-3～104-5使用参考例104-1-（2）中所得的化合物和对应的市售的醇，根据参考例104-1-（3）和（4）中记载的方法进行合成。此外，以下的参考例104-6使用对应的市售的二醇，根据参考例104-1中记载的方法进行合成。化合物的结构、NMR数据、MS数据示于表29-11。

[表29-11]

参考例105-1

3-（7-羟基庚氧基）氧杂环丁烷-3-甲酸甲酯

[化466]

（1）使用庚烷-1,7-二醇（10.0g），根据参考例32-1-（1）中记载的方法进行反应，以无色油状物质形式得到7-（氧杂环己烷-2-基氧基）庚烷-1-醇（8g）。

（2）将反应容器用水浴冷却的同时，向上述（1）中所得的化合物（7.0g）的氯仿（50mL）溶液中加入乙酸铑（II）（71.5mg）。将混合物搅拌5分钟后，用5分钟滴加重氮丙二酸二甲酯（5.1g）的氯仿（20mL）溶液。滴加结束后，将混合物在室温搅拌2日，加入饱和碳酸氢钠水溶液并振摇，使用相分离器分离有机层。减压下浓缩有机层，将所得残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝19：1～3：2）纯化，以无色油状物质形式得到2-［7-（氧杂环己烷-2-基氧基）庚氧基］丙二酸二甲酯（11.5g）。

（3）向上述（2）中所得的化合物（10g）和碳酸氢钠（243mg）的甲醇（29mL）/水（14mL）溶液中，在冰冷却下缓慢加入福尔马林（37%、2.4mL）。将混合物在室温搅拌1小时后，加入三乙基胺（4.0mL），在室温搅拌18小时。减压下浓缩混合物，将所得残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝23：2～1：2）纯化，以无色油状物质形式得到2-（羟基甲基）-2-［7-（氧杂环己烷-2-基氧基）庚氧基］丙二酸二甲酯（5.6g）。

（4）使用上述（3）中所得的化合物（5.6g）和叔丁基二苯基氯硅烷（6.1g），根据参考例40-1-（1）中记载的方法进行反应，以无色油状物质形式得到2-［［叔丁基（二苯基）甲硅烷基］氧基甲基］-2-［7-（氧杂环己烷-2-基氧基）庚氧基］丙二酸二甲酯（10g）。

（5）使用上述（4）中所得的化合物（5.0g），根据参考例25-1-（2）中记载的方法进行反应，以无色油状物质形式得到2-［［叔丁基（二苯基）甲硅烷基］氧基甲基］-2-［7-（氧杂环己烷-2-基氧基）庚氧基］丙烷-1,3-二醇（3.5g）。

（6）向上述（5）中所得的化合物（1.0g）的四氢呋喃（7.2mL）溶液中，在冰冷却下缓慢加入正丁基锂（1.6mol/L己烷溶液、1.2mL），在相同温度下搅拌20分钟。向该混合物中加入对甲苯磺酰氯（380mg）的四氢呋喃（2mL）溶液，搅拌1小时。进一步加入正丁基锂（1.6mol/L己烷溶液、1.2mL），在冰冷却下搅拌40分钟，在室温搅拌10分钟，在70℃搅拌8小时，接着在室温搅拌2日。向该混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用二乙基醚提取。将有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，通过相分离器，减压下浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝19：1～3：2）纯化，以无色油状物质形式得到叔丁基-［［3-［7-（氧杂环己烷-2-基氧基）庚氧基］氧杂环丁烷-3-基］甲氧基］-二苯基硅烷（630mg）。

（7）使用上述（6）中所得的化合物（630mg），根据参考例50-1-（3）中记载的方法进行反应，以无色油状物质形式得到［3-［7-（氧杂环己烷-2-基氧基）庚氧基］氧杂环丁烷-3-基］甲醇（360mg）。

（8）使用上述（7）中所得的化合物（360mg），根据参考例77-1-（4）中记载的方法进行反应，以无色无定形形式得到3-［7-（氧杂环己烷-2-基氧基）庚氧基］氧杂环丁烷-3-甲酸（315mg）。

（9）使用上述（8）中所得的化合物（310mg），根据参考例12-1-（1）中记载的方法进行反应，得到含有3-［7-（氧杂环己烷-2-基氧基）庚氧基］氧杂环丁烷-3-甲酸甲酯的混合物。

（10）使用上述（9）中所得的混合物，根据参考例31-1-（4）中记载的方法进行反应，以无色固体形式得到标题化合物（130mg）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.29 - 1.75 (m, 10 H) 3.37 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 3.65 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 3.85 (s, 3 H) 4.69 (d, J=6.9 Hz, 2 H)4.86 (d, J=6.9 Hz, 2 H).

以下的参考例106-1使用对应的市售的醇，根据参考例41-1中记载的方法进行合成。化合物的结构、NMR数据、MS数据示于表29-12。

[表29-12]

参考例107-1

（E）-3-［2-氟-3-（羟基甲基）苯基］丙-2-烯酸2-甲基丙酯

[化467]

（1）使用3-溴-2-氟苯甲酸（1.0g），根据参考例15-1-（1）中记载的方法进行反应，得到含有（3-溴-2-氟苯基）甲醇的混合物（1.07g）。

（2）使用上述（1）中所得的混合物（1.07g），根据参考例41-1中记载的方法进行反应，以黄色油状物质形式得到标题化合物（640mg）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.99 (d, J=6.7 Hz, 6 H) 1.77 -1.83 (m, 1 H) 1.94 - 2.09 (m, 1 H) 4.00 (d, J=6.7 Hz, 2 H) 4.76 - 4.83 (m, 2H) 6.55 (d, J=16.2 Hz, 1 H) 7.14 - 7.21 (m, 1 H) 7.44 - 7.54 (m, 2 H) 7.83(d, J=16.2 Hz, 1 H).

MS ESI posi: 253[M+H]⁺, 275[M+Na]⁺.

以下的参考例107-2使用市售的4-溴-3-氟苯基乙酸，根据参考例107-1中记载的方法进行合成。化合物的结构、NMR数据、MS数据示于表29-13。

[表29-13]

参考例108-1

2-［4-（羟基甲基）苯基］环丙烷-1-甲酸乙酯

[化468]

（1）使用参考例44-1-（1）中所得的化合物（4.85g），根据参考例32-1-（1）中记载的方法进行反应，以无色油状物质形式得到（E）-3-［4-（氧杂环己烷-2-基氧基甲基）苯基］丙-2-烯酸乙酯（7.49g）。

（2）冰冷却三甲基碘化亚砜（4.5g）的二甲基亚砜（17mL）悬浮液，在氮气氛下向其中加入氢化钠（60%矿物油分散、0.83g），在室温下搅拌15分钟。在冰冷却下向其中加入上述（1）中所得的化合物（5.0g）的二甲基亚砜（15mL）溶液，在室温下搅拌17小时。在冰冷却下加入饱和氯化铵水溶液终止反应，用二乙基醚提取。将有机层通过相分离器，减压下浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝19：1～4：1）纯化，以无色油状物质形式得到2-［4-（氧杂环己烷-2-基氧基甲基）苯基］环丙烷-1-甲酸乙酯（3.2g）。

（3）使用上述（2）中所得的化合物（3.2g），根据参考例38-1-（4）中记载的方法进行反应，以无色固体形式得到标题化合物（2.05g）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.28 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.56 -1.65 (m, 2 H) 1.83 - 1.93 (m, 1 H) 2.47 - 2.56 (m, 1 H) 4.17 (q, J=7.1 Hz, 2H) 4.66 (d, J=5.4 Hz, 2 H) 7.10 (d, J=7.9 Hz, 2 H) 7.27 (d, J=7.9 Hz, 2 H).

MS ESI posi: 203[M-OH]⁺.

参考例109-1

2-［3-氟-4-（羟基甲基）苯基］环丙烷-1-甲酸乙酯

[化469]

（1）使用4-溴-2-氟苄基醇（3.7g），根据参考例41-1中记载的方法进行反应，以黄色固体形式得到（E）-3-［3-氟-4-（羟基甲基）苯基］丙-2-烯酸乙酯（4.0g）。

（2）使用上述（1）中所得的化合物（4.0g），根据参考例108-1中记载的方法进行反应，以淡黄色油状物质形式得到标题化合物（1.3g）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.28 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.58 -1.64 (m, 1 H) 1.67 - 1.74 (m, 1 H) 1.84 - 1.93 (m, 1 H) 2.45 - 2.54 (m, 1 H)4.17 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.72 (d, J=6.0 Hz, 2 H) 6.74 - 6.82 (m, 1 H) 6.84 -6.93 (m, 1 H) 7.29 - 7.35 (m, 1 H).

MS ESI posi: 221[M-OH]⁺.

参考例109-2

2-［2-氟-3-（羟基甲基）苯基］环丙烷-1-甲酸乙酯（光学活性体）

[化470]

（1）使用参考例107-1-（1）中所得的化合物（2.45g），根据参考例109-1中记载的方法进行反应，以无色油状物质形式得到标题化合物的外消旋体（360mg）。

（2）将上述（1）中所得的外消旋体（115mg）用具备手性柱的SFC进行光学拆分。以无色固体形式得到作为保留时间短的成分的参考例109-2-1（43mg）。此外，以无色固体形式得到作为保留时间长的成分的参考例109-2-2（43mg）。

参考例109-2-1（保留时间短的异构体、保留时间：5.27min）

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.29 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.32 - 1.38(m, 1 H) 1.57 - 1.64 (m, 1 H) 1.71 - 1.78 (m, 1 H) 1.87 - 1.97 (m, 1 H) 2.62- 2.71 (m, 1 H) 4.19 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.76 (d, J=4.8 Hz, 2 H) 6.87 - 6.95(m, 1 H) 7.02 - 7.10 (m, 1 H) 7.27 - 7.32 (m, 1 H).

MS ESI posi: 239[M+H]⁺, 261[M+Na]⁺.

参考例109-2-2（保留时间长的异构体、保留时间：6.29min）

MS ESI posi: 239[M+H]⁺, 261[M+Na]⁺, 221[M-OH]⁺.

参考例110-1

2-［3-氟-4-（2-羟基乙基）苯基］环丙烷-1-甲酸乙酯

[化471]

（1）使用2-（4-溴-2-氟苯基）乙酸（3.0g），根据参考例107-1中记载的方法进行反应，以无色固体形式得到（E）-3-［3-氟-4-（2-羟基乙基）苯基］丙-2-烯酸乙酯（2.7g）。

（2）使用上述（1）中所得的化合物（1.0g），根据参考例108-1中记载的方法进行反应，以无色固体形式得到标题化合物（150mg）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.23 - 1.39 (m, 5 H) 1.56 - 1.63(m, 1 H) 1.82 - 1.91 (m, 1 H) 2.43 - 2.53 (m, 1 H) 2.88 (t, J=6.5 Hz, 2 H)3.84 (td, J=6.5, 6.1 Hz, 2 H) 4.17 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 6.77 (d, J=10.9 Hz, 1H) 6.85 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.10 - 7.19 (m, 1 H).

MS ESI posi: 253[M+H]⁺.

以下的参考例110-2～110～3使用对应的市售的甲酸，根据参考例110-1中记载的方法进行合成。化合物的结构、NMR数据、MS数据示于表29-14。

[表29-14]

参考例110-4

将参考例110-1用具备手性柱的HPLC进行光学拆分。

参考例110-4-1（保留时间短的异构体、保留时间：4.58min）

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.23 - 1.39 (m, 5 H) 1.56 - 1.63 (m,1 H) 1.82 - 1.91 (m, 1 H) 2.43 - 2.53 (m, 1 H) 2.88 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 3.84(td, J=6.5, 6.1 Hz, 2 H) 4.17 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 6.77 (d, J=10.9 Hz, 1 H)6.85 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.10 - 7.19 (m, 1 H).

MS ESI posi: 253[M+H]⁺.

参考例110-4-2（保留时间长的异构体、保留时间：5.40min）

MS ESI posi: 253[M+H]⁺.

参考例110-5

将参考例110-3用具备手性柱的HPLC进行光学拆分。

参考例110-5-1（保留时间短的异构体、保留时间：4.62min）

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.24 - 1.40 (m, 5 H) 1.56 - 1.63 (m,1 H) 1.86 - 1.97 (m, 1 H) 2.61 - 2.72 (m, 1 H) 2.92 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 3.83 -3.91 (m, 2 H) 4.18 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 6.79 - 6.88 (m, 1 H) 6.95 - 7.04 (m, 1H) 7.05 - 7.13 (m, 1 H).

MS ESI posi: 253[M+H]⁺, 275[M+Na]⁺.

参考例110-5-2（保留时间长的异构体、保留时间：6.37min）

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.24 - 1.42 (m, 5 H) 1.56 - 1.64 (m,1 H) 1.87 - 1.96 (m, 1 H) 2.62 - 2.72 (m, 1 H) 2.92 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 3.83 -3.92 (m, 2 H) 4.18 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 6.79 - 6.88 (m, 1 H) 6.96 - 7.03 (m, 1H) 7.05 - 7.13 (m, 1 H).

MS ESI posi: 253[M+H]⁺, 275[M+Na]⁺.

参考例111-1

顺式-2-［4-氟-3-（2-羟基乙基）苯基］环丙烷-1-甲酸乙酯

[化472]

（1）使用2-（5-溴-2-氟苯基）乙酸（6.0g），根据参考例15-1-（1）中记载的方法进行反应，以无色油状物质形式得到2-（5-溴-2-氟苯基）乙醇（6.0g）。

（2）使用上述（1）中所得的化合物（6.0g），根据参考例40-1-（1）中记载的方法进行反应，以无色油状物质形式得到2-（5-溴-2-氟苯基）乙氧基-叔丁基-二甲基硅烷（8.6g）。

（3）使用上述（2）中所得的化合物（3.5g），根据参考例52-1-（2）中记载的方法进行反应，以淡黄色油状物质形式得到叔丁基-［2-（5-乙烯基-2-氟苯基）乙氧基］-二甲基硅烷（1.8g）。

（4）在上述（3）中所得的化合物（1.8g）的四氢呋喃（22mL）溶液中，加入乙酸钯（II）（0.15g）并搅拌，在氮气氛下用25分钟左右缓慢滴加重氮乙酸乙酯（15%甲苯溶液、8.3mL）的二乙基醚（5mL）溶液。将混合物在室温下搅拌18小时后，追加乙酸钯（II）（0.15g），滴加重氮乙酸乙酯（15%甲苯溶液、8.3mL）的二乙基醚（5mL）溶液。将混合物在室温搅拌20小时后，减压下浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱（仅正己烷～正己烷：乙酸乙酯＝9：1）纯化，得到含有2-［3-［2-［叔丁基（二甲基）甲硅烷基］氧基乙基］-4-氟苯基］环丙烷-1-甲酸乙酯的混合物（1.82g）。

（5）向上述（4）中所得的混合物（1.82g）的四氢呋喃（3mL）溶液中加入水（3.0mL）和乙酸（5.0mL），在室温搅拌20小时。将混合物用水稀释，用10%碳酸氢钠水溶液调节为碱性，用氯仿提取。将有机层用相分离器分离，减压下浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝9：1～1：4）重复纯化，以无色油状物质形式得到标题化合物（497mg）。此外，以无色油状物质形式得到作为反式异构体的参考例111-1-2（505mg）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.03 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.22 -1.39 (m, 2 H) 1.61 - 1.70 (m, 1 H) 2.00 - 2.11 (m, 1 H) 2.47 - 2.58 (m, 1 H)2.81 - 2.94 (m, 2 H) 3.76 - 3.97 (m, 4 H) 6.89 - 6.97 (m, 1 H) 7.08 - 7.17(m, 2 H).

MS ESI posi: 253[M+H]⁺,275[M+Na]⁺.

参考例111-2

反式-2-［4-氟-3-（2-羟基乙基）苯基］环丙烷-1-甲酸乙酯（光学活性体）

[化473]

将参考例111-1-2用具备手性柱的HPLC进行光学拆分。

参考例111-2-1（保留时间短的异构体、保留时间：6.06min）

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.21 - 1.32 (m, 4 H) 1.53 - 1.61 (m,1 H) 1.75 - 1.92 (m, 1 H) 2.43 - 2.54 (m, 1 H) 2.88 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 3.86(t, J=6.5 Hz, 2 H) 4.17 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 6.90 - 7.02 (m, 3 H).

MS ESI posi: 253[M+H]⁺, 275[M+Na]⁺.

参考例111-2-2（保留时间长的异构体、保留时间：6.81min）

MS ESI posi: 253[M+H]⁺, 275[M+Na]⁺.

参考例111-3

顺式-2-［3-氟-5-（2-羟基乙基）苯基］环丙烷-1-甲酸乙酯

[化474]

使用2-（3-溴-5-氟苯基）乙酸（4.12g），与参考例111-1中记载的方法相同地进行合成，以无色油状物质形式得到标题化合物（565mg）。此外，以无色油状物质形式得到作为反式异构体的参考例111-3-2（610mg）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.04 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.29 -1.40 (m, 1 H) 1.63 - 1.73 (m, 1 H) 1.99 - 2.18 (m, 1 H) 2.47 - 2.60 (m, 1 H)2.82 (t, J=6.3 Hz, 2 H) 3.75 - 3.99 (m, 4 H) 6.73 - 6.95 (m, 3 H).

MS ESI posi: 253[M+H]⁺,275[M+Na]⁺.

参考例111-4

反式-2-［3-氟-5-（2-羟基乙基）苯基］环丙烷-1-甲酸乙酯（光学活性体）

[化475]

将参考例111-3-2用具备手性柱的HPLC进行光学拆分。

参考例111-4-1（保留时间短的异构体、保留时间：4.51min）

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.28 (t, J=6.9 Hz, 3 H) 1.49 - 1.70(m, 2 H) 1.84 - 1.93 (m, 1 H) 2.44 - 2.52 (m, 1 H) 2.83 (t, J=6.4 Hz, 2 H)3.86 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 4.17 (q, J=6.9 Hz, 2 H) 6.58 - 6.67 (m, 1 H) 6.71 -6.86 (m, 2 H).

MS ESI posi: 253[M+H]⁺, 275[M+Na]⁺.

参考例111-4-2（保留时间长的异构体、保留时间：5.42min）

MS ESI posi: 253[M+H]⁺, 275[M+Na]⁺.

参考例112-1

6-（5-羟基戊基）吡啶-2-甲酸乙酯

[化476]

（1）使用6-溴吡啶-2-甲酸乙酯（800mg），在四氢呋喃溶剂中，在室温实施参考例46-1-（1）中记载的反应，以淡黄色油状物质形式得到6-（5-羟基戊-1-炔基）吡啶-2-甲酸乙酯（280mg）。

（2）使用上述（1）中所得的化合物（280mg），根据参考例1-1-（3）中记载的方法进行反应，以无色油状物质形式得到标题化合物（130mg）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.37 - 1.50 (m, 5 H) 1.60 - 1.69(m, 2 H) 1.73 - 1.87 (m, 2 H) 2.92 (t, J=7.8 Hz, 2 H) 3.66 (t, J=6.5 Hz, 2 H)4.47 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 7.33 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.73 (dd, J=7.8, 7.7 Hz, 1 H)7.93 (d, J=7.7 Hz, 1 H).

MS ESI posi: 238[M+H]⁺.

以下的参考例112-2～112-3使用对应的市售的溴化芳基，根据参考例112-1中记载的方法进行合成。化合物的结构、NMR数据、MS数据示于表29-15。

[表29-15]

参考例113-1

7-（2-羟基乙基）-3,4-二氢-2H-色烯-2-甲酸乙酯

[化477]

（1）使用参考例53-1中所得的化合物（1.00g），根据参考例63-1-（1）中记载的方法进行反应，以无色油状物质形式得到7-甲酰基-3,4-二氢-2H-色烯-2-甲酸乙酯（962mg）。

（2）在氩气氛下，向（甲氧基甲基）三苯基氯化鏻（1.01g）的甲苯（6.5mL）溶液中加入叔丁醇钾（330mg），在室温搅拌1小时。向该反应溶液中，在冰冷却下加入上述（1）中所得的化合物（459mg）的甲苯（4.0mL）溶液，在室温搅拌1小时。再次冰冷却反应体系，加入饱和氯化铵水溶液终止反应，用乙酸乙酯提取。将有机层通过相分离器，在减压下浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱（仅正己烷～正己烷：乙酸乙酯＝9：1）纯化，以无色油状物质形式得到7-［（E）-2-甲氧基乙烯基］-3,4-二氢-2H-色烯-2-甲酸乙酯（230mg）。

（3）向上述（2）中所得的化合物（230mg）的乙腈（8.0mL）溶液中，加入水（1.0mL）和浓盐酸（220μL），在室温搅拌4小时。向混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，减压下馏去有机溶剂。用氯仿提取残留的水层。将有机层用相分离器分离，减压下浓缩，由此得到含有7-（2-氧代乙基）-3,4-二氢-2H-色烯-2-甲酸乙酯的混合物（241mg）。

（4）使用上述（3）中所得的混合物（241mg），根据参考例53-1-（6）中记载的方法进行反应，以无色固体形式得到标题化合物（131mg）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.30 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.10 -2.33 (m, 2 H) 2.66 - 2.90 (m, 4 H) 3.71 - 3.98 (m, 2 H) 4.20 - 4.40 (m, 2 H)4.66 - 4.74 (m, 1 H) 6.74 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 6.82 (s, 1 H) 6.98 (d, J=7.8 Hz,1 H).

MS ESI posi: 251[M+H]⁺, 273[M+Na]⁺.

参考例114-1

6-（2-羟基乙基）-3,4-二氢-2H-色烯-2-甲酸乙酯

[化478]

（1）使用参考例60-2-（1）中所得的化合物（513mg），根据参考例52-1-（2）中记载的方法进行反应，以无色油状物质形式得到6-乙烯基-3,4-二氢-2H-色烯-2-甲酸乙酯（343mg）。

（2）使用上述（1）中所得的化合物（343mg），根据参考例52-1-（3）中记载的方法进行反应，以无色油状物质形式得到6-（1,2-二羟基乙基）-3,4-二氢-2H-色烯-2-甲酸乙酯（370mg）。

（3）使用上述（2）中所得的化合物（370mg），根据参考例1-1-（3）中记载的方法进行反应，以无色油状物质形式得到标题化合物（91mg）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.23 - 1.33 (m, 4 H) 2.12 - 2.33(m, 2 H) 2.66 - 2.91 (m, 4 H) 3.75 - 3.90 (m, 2 H) 4.20 - 4.33 (m, 1 H) 4.64- 4.74 (m, 1 H) 6.84 - 6.92 (m, 2 H) 6.98 (d, J=8.1 Hz, 1 H).

MS ESI posi: 251[M+H]⁺, 273[M+Na]⁺.

参考例115-1

8-（2-羟基乙基）-3,4-二氢-2H-色烯-3-甲酸甲酯

[化479]

（1）使用8-溴-3,4-二氢-2H-色烯-3-甲酸（850mg），根据参考例12-1-（1）中记载的方法进行反应，以淡黄色油状物质形式得到8-溴-3,4-二氢-2H-色烯-3-甲酸甲酯（700mg）。

（2）使用上述（1）中所得的化合物（300mg），根据参考例52-1-（2）中记载的方法进行反应，以淡黄色油状物质形式得到8-乙烯基-3,4-二氢-2H-色烯-3-甲酸甲酯（215mg）。

（3）将上述（2）中所得的化合物（210mg）溶解于丙酮（971μL）、乙腈（971μL）、和水（971μL）中。在冰冷却下向该混合物中加入四氧化锇（微胶囊担载、10%锇、124mg）和4-甲基吗啉-N-氧化物（137mg），在室温搅拌14小时，在60℃搅拌1个半小时。向混合物中加入4-甲基吗啉-N-氧化物（114mg），在室温搅拌1小时，在80℃搅拌3个半小时。将混合物冷却至室温，滤出催化剂，用乙酸乙酯洗涤。合并滤液和洗涤液，减压下浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝22：3～仅乙酸乙酯）纯化，得到含有8-（1,2-二羟基乙基）-3,4-二氢-2H-色烯-3-甲酸甲酯的混合物（30mg）。

（4）使用上述（3）中所得的混合物（30mg），根据参考例45-1-（3）中记载的方法进行反应，以无色固体形式得到标题化合物（15mg）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.87 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 2.98 -3.17 (m, 3 H) 3.75 (s, 3 H) 3.80 - 3.88 (m, 2 H) 4.07 - 4.18 (m, 1 H) 4.44 -4.51 (m, 1 H) 6.79 - 6.88 (m, 1 H) 6.95 - 7.06 (m, 2 H).

MS ESI posi: 237[M+H]⁺, 259[M+Na]⁺, 219[M-OH]⁺.

参考例116-1

7-（羟基甲基）-3,4-二氢-2H-色烯-3-甲酸乙酯

[化480]

（1）在氮气氛下，向7-溴-3,4-二氢-2H-苯并呋喃-4-酮（950mg）的四氢呋喃（13.9mL）溶液中，在-78℃下加入六甲基二硅氮烷锂（1mol/L四氢呋喃溶液、4.60mL），在相同温度下搅拌30分钟。向其中加入氰基甲酸乙酯（455μL），在冰冷却下搅拌2小时。再次冷却至-78℃，加入六甲基二硅氮烷锂（1mol/L四氢呋喃溶液、4.60mL），在冰冷却下搅拌2小时。加入饱和氯化铵水溶液终止反应，用氯仿提取。将有机层用相分离器分离，减压下浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝4：1～2：3）纯化，以无色固体形式得到7-溴-4-氧代-2,3-二氢色烯-3-甲酸乙酯（630mg）。

（2）使用上述（1）中所得的化合物（630mg），根据参考例53-1-（6）中记载的方法进行反应，以无色固体形式得到7-溴-4-羟基-3,4-二氢-2H-色烯-3-甲酸乙酯（330mg）。

（3）在氮气氛下冰冷却上述（2）中所得的化合物（330mg）的氯仿（11mL）溶液，向其中加入二苯基双［1-苯基-1-（三氟甲基）-2,2,2-三氟乙氧基］硫（IV）（1.11g），在室温搅拌5个半小时。减压下浓缩混合物，将所得残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝4：1～2：3）纯化，以无色固体形式得到7-溴-2H-色烯-3-甲酸乙酯（293mg）。

（4）在微波反应试管中，将上述（3）中所得的化合物（293mg）、N-甲酰基糖精（328mg）、碳酸钠（165mg）、三乙基硅烷（215μL）、1,4-双（二苯基膦基）丁烷（66.2mg）、和乙酸钯（II）（23.2mg）在N,N-二甲基甲酰胺（2.59mL）中混合，将容器内的大气置换为氮并密封。将混合物在微波照射下，在110℃搅拌2个半小时。冷却至室温后，将混合物注入饱和氯化铵水溶液中，用乙酸乙酯：甲苯＝1：1混合溶剂提取。将有机层通过相分离器，在减压下浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝9：1～3：2）纯化，以黄色固体形式得到7-甲酰基-2H-色烯-3-甲酸乙酯（50mg）。

（5）使用上述（4）中所得的化合物（50mg），根据参考例54-1-（3）中记载的方法进行反应，以无色油状物质形式得到标题化合物（28mg）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.29 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.94 -3.12 (m, 3 H) 4.08 - 4.15 (m, 1 H) 4.20 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.38 - 4.49 (m, 1H) 4.61 (s, 2 H) 6.80 - 6.92 (m, 2 H) 7.05 - 7.11 (m, 1 H).

MS ESI posi: 259[M+Na]⁺, 219[M-OH]⁺.

参考例117-1

7-（2-羟基乙基）-3,4-二氢-2H-色烯-3-甲酸乙酯

[化481]

（1）使用7-溴-3,4-二氢-2H-苯并呋喃-4-酮（2.5g），根据参考例52-1-（2）中记载的方法进行反应，以无色油状物质形式得到7-乙烯基-2,3-二氢色烯-4-酮（1.64g）。

（2）使用上述（1）中所得的化合物（1.64g），根据参考例52-1-（3）中记载的方法进行反应，以无色固体形式得到7-（1,2-二羟基乙基）-2,3-二氢色烯-4-酮（2.18g）。

（3）使用上述（2）中所得的化合物（2.18g），根据参考例102-2-（1）中记载的方法进行反应，以无色油状物质形式得到7-（2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基）-2,3-二氢色烯-4-酮（1.83g）。

（4）使用上述（3）中所得的化合物（1.83g），根据参考例116-1-（1）中记载的方法进行反应，以无色油状物质形式得到7-（2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基）-4-氧代-2,3-二氢色烯-3-甲酸乙酯（1.55g）。

（5）使用上述（4）中所得的化合物（1.55g），根据参考例53-1-（6）中记载的方法进行反应，以无色油状物质形式得到7-（2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基）-4-羟基-3,4-二氢-2H-色烯-3-甲酸乙酯（1.05g）。

（6）使用上述（5）中所得的化合物（120mg），根据参考例1-1-（3）中记载的方法进行反应，以无色油状物质形式得到标题化合物（92mg）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.29 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.37 (t,J=5.9 Hz, 1 H) 2.79 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 2.95 - 3.09 (m, 3 H) 3.84 (td, J=6.5,5.9 Hz, 2 H) 4.05 - 4.15 (m, 1 H) 4.20 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.38 - 4.48 (m, 1H) 6.68 - 6.78 (m, 2 H) 7.03 (d, J=7.7 Hz, 1 H).

MS ESI posi: 251[M+H]⁺, 233[M-OH]⁺.

以下的参考例117-2使用对应的市售的溴-3,4-二氢-2H-苯并呋喃酮，根据参考例117-1中记载的方法进行合成。化合物的结构、NMR数据、MS数据示于表29-16。

[表29-16]

参考例118-1

5-（羟基甲基）-3,4-二氢-2H-色烯-2-甲酸乙酯

[化482]

（1）使用1-（2,6-二羟基苯基）乙酮（5.3g），根据参考例1-1-（1）中记载的方法进行反应，以无色固体形式得到1-［2,6-双（苯基甲氧基）苯基］乙酮（9.9g）。

（2）使用上述（1）中所得的化合物（8.2g）和2-氧代乙酸乙酯（47%甲苯溶液、6.4mL），根据参考例29-1-（1）中记载的方法进行反应，以黄色油状物质形式得到4-［2,6-双（苯基甲氧基）苯基］-2-羟基-4-氧代丁酸乙酯（8.5g）。

（3）使用上述（2）中所得的化合物（3.0g），根据参考例28-1中记载的方法进行反应，以无色油状物质形式得到4-［2,6-双（苯基甲氧基）苯基］-2,4-二羟基丁酸乙酯（1.61g）。

（4）使用上述（3）中所得的化合物（1.61g），根据参考例1-1-（3）中记载的方法进行反应，以无色固体形式得到4-（2,6-二羟基苯基）-2-羟基丁酸乙酯（382mg）。

（5）使用上述（4）中所得的化合物（340mg），根据参考例6-2中记载的方法进行反应，以无色固体形式得到5-羟基-3,4-二氢-2H-色烯-2-甲酸乙酯（293mg）。

（6）使用上述（5）中所得的化合物（293mg），根据参考例53-1-（2）中记载的方法进行反应，以淡黄色油状物质形式得到5-（三氟甲基磺酰基氧基）-3,4-二氢-2H-色烯-2-甲酸乙酯（364mg）。

（7）使用上述（6）中所得的化合物（364mg），根据参考例102-1-（2）中记载的方法进行反应，以无色油状物质形式得到5-乙烯基-3,4-二氢-2H-色烯-2-甲酸乙酯（167mg）。

（8）使用上述（7）中所得的化合物（167mg），根据参考例52-1-（3）中记载的方法进行反应，以无色固体形式得到5-（1,2-二羟基乙基）-3,4-二氢-2H-色烯-2-甲酸乙酯（163mg）。

（9）使用上述（8）中所得的化合物（163mg），根据参考例102-1-（4）中记载的方法进行反应，以无色油状物质形式得到标题化合物（136mg）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.30 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.15 -2.26 (m, 1 H) 2.26 - 2.39 (m, 1 H) 2.74 - 2.93 (m, 2 H) 4.26 (q, J=7.1 Hz, 2H) 4.64 (s, 2 H) 4.69 (dd, J=7.6, 3.5 Hz, 1 H) 6.90 - 6.98 (m, 2 H) 7.09 -7.18 (m, 1 H).

MS ESI posi: 259[M+Na]⁺, 219[M-OH]⁺.

参考例119-1

3-［5-（溴甲基）吡啶-2-基］氧基-2,2-二甲基丙酸甲酯

[化483]

（1）使用3-羟基-2,2-二甲基丙酸甲酯（1.40mL）和5-甲基吡啶-2-醇（1.0g），根据参考例6-2中记载的方法进行反应，以无色油状物质形式得到2,2-二甲基-3-（5-甲基吡啶-2-基）氧基丙酸甲酯（1.08g）。

（2）使用上述（1）中所得的化合物（1.08g），根据参考例12-1-（2）中记载的方法进行反应，以无色油状物质形式得到含有标题化合物的混合物（1.36g）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.30 (s, 6 H) 3.69 (s, 3 H) 4.33(s, 2 H) 4.45 (s, 2 H) 6.70 - 6.76 (m, 1 H) 7.58 - 7.66 (m, 1 H) 8.10 - 8.16(m, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 302[M+H]⁺, 324[M+Na]⁺.

以下的参考例119-2使用对应的市售的醇和氢氧化芳基，根据参考例119-1中记载的方法进行合成。化合物的结构、MS数据示于表29-17。

[表29-17]

参考例120-1

3-［4-（2-羟基乙基）吡啶-2-基］氧基-2,2-二甲基丙酸甲酯

[化484]

（1）使用3-羟基-2,2-二甲基丙酸甲酯（1.6g）和4-溴吡啶-2-醇（2.0g），根据参考例6-2中记载的方法进行反应，以无色油状物质形式得到3-（4-溴吡啶-2-基）氧基-2,2-二甲基丙酸甲酯（2.2g）。

（2）使用上述（1）中所得的化合物（450mg）和烯丙基硼酸频哪醇酯（394mg），根据参考例13-1-（1）中记载的方法进行反应，以无色油状物质形式得到2,2-二甲基-3-（4-丙-2-烯基吡啶-2-基）氧基丙酸甲酯（358mg）。

（3）使用上述（2）中所得的化合物（358mg），根据参考例52-1-（3）中记载的方法进行反应，以无色油状物质形式得到3-［4-（2,3-二羟基丙基）吡啶-2-基］氧基-2,2-二甲基丙酸甲酯（263mg）。

（4）使用上述（3）中所得的化合物（100mg），根据参考例102-1-（4）中记载的方法进行反应，以无色油状物质形式得到标题化合物（59mg）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.31 (s, 6 H) 1.44 (t, J=5.5 Hz,1 H) 2.81 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 3.69 (s, 3 H) 3.89 (td, J=6.4, 5.5 Hz, 2 H) 4.31(s, 2 H) 6.63 (s, 1 H) 6.76 (d, J=5.2 Hz, 1 H) 8.05 (d, J=5.2 Hz, 1 H).

MS ESI posi: 254[M+H]⁺.

以下的参考例120-2～120-6使用对应的市售的醇和氢氧化芳基，根据参考例120-1中记载的方法进行合成。化合物的结构、NMR数据、MS数据示于表29-18。

[表29-18]

参考例121-1

3-［4-（3-羟基丙基）吡啶-2-基］氧基-2,2-二甲基丙酸甲酯

[化485]

向参考例120-1-（1）中所得的化合物（177mg）的四氢呋喃（1.4mL）溶液中，在冰冷却下加入9-硼杂双环［3.3.1］壬烷（0.5mol/L四氢呋喃溶液、2.2mL），移除冰浴，搅拌过夜。在冰冷却下加入过硼酸钠四水合物（440mg），移除冰浴，搅拌5小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用氯仿提取。将有机层通过相分离器分离，减压下浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝13：7～1：3）纯化，以无色油状物质形式得到标题化合物（123mg）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.30 (s, 6 H) 1.81 - 1.94 (m, 2H) 2.60 - 2.70 (m, 2 H) 3.56 - 3.79 (m, 5 H) 4.30 (s, 2 H) 6.59 (s, 1 H) 6.67- 6.78 (m, 1 H) 7.97 - 8.07 (m, 1 H).

MS ESI posi: 268[M+H]⁺.

以下的参考例121-2～121-6使用对应的参考例120-2～120-6的合成中间体，根据参考例121-1中记载的方法进行合成。化合物的结构、NMR数据、MS数据示于表29-19。

[表29-19]

参考例122-1

3-［5-（2-羟基乙基）吡啶-2-基］-2,2-二甲基丙酸甲酯

[化486]

（1）向5-溴吡啶-2-甲醛（3.0g）的甲苯（16mL）溶液中，加入乙二醇（1.4mL）和对甲苯磺酸一水合物（307mg），加热回流8小时。冷却至室温后，向混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，通过相分离器，在减压下浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝4：1～11：9）纯化，以褐色油状物质形式得到5-溴-2-（1,3-二氧杂环戊烷-2-基）吡啶（3.38g）。

（2）将上述（1）中所得的化合物（1.69g）、烯丙基三丁基锡（2.73mL）、四（三苯基膦）钯（0）（1.27g）、和1,4-二噁烷（15mL）在微波反应试管中混合，密闭容器。将该试管制作两根。将这些混合物分别在微波照射下在120℃搅拌30分钟，冷却至室温后进行Celite过滤。合并所得的滤液，减压下浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝13：7～7：13）纯化，以褐色油状物质形式得到2-（1,3-二氧杂环戊烷-2-基）-5-丙-2-烯基吡啶（2.45g）。

（3）使用上述（2）中所得的化合物（2.45g），根据参考例52-1-（3）中记载的方法进行反应，得到含有3-［6-（1,3-二氧杂环戊烷-2-基）吡啶-3-基］丙烷-1,2-二醇的混合物（1.56g）。

（4）使用上述（3）中所得的化合物（1.56g），根据参考例102-1-（4）中记载的方法进行反应，以褐色油状物质形式得到2-［6-（1,3-二氧杂环戊烷-2-基）吡啶-3-基］乙醇（968mg）。

（5）使用上述（4）中所得的化合物（968mg），根据参考例40-1-（1）中记载的方法进行反应，以无色油状物质形式得到叔丁基-［2-［6-（1,3-二氧杂环戊烷-2-基）吡啶-3-基］乙氧基］-二甲基硅烷（1.55g）。

（6）向上述（5）中所得的化合物（1.55g）的四氢呋喃（44mL）溶液中，在冰冷却下加入2moL/L盐酸（8.8mL），在室温搅拌1小时，在60℃搅拌8小时。将混合物冰冷却后，加入饱和碳酸氢钠水溶液。向其中加入食盐直至饱和后，用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸镁干燥，滤出干燥剂，减压下浓缩滤液。将所得残渣溶解于氯仿（18mL），在冰冷却下向其中加入咪唑（900mg）和叔丁基二甲基氯硅烷（1.0g）。将混合物在室温搅拌过夜，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿提取，将有机层通过相分离器分离，减压下浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝17：3～3：2) 纯化，以无色油状物质形式得到5-［2-［叔丁基（二甲基）甲硅烷基］氧基乙基］吡啶-2-甲醛（891mg）。

（7）将上述（6）中所得的化合物（891mg）、二甲基烯酮甲基三甲基甲硅烷基缩醛（1.0mL）、氯化锂（28mg）、1-甲基咪唑（28μL）、和N,N-二甲基甲酰胺（11mL）在微波反应容器中混合，将容器密闭。将该混合物在微波照射下在100℃搅拌30分钟。将混合物冷却至室温，加入水后，用二乙基醚提取。将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤，通过相分离器，减压下浓缩。将所得残渣溶解于甲醇（34mL），加入甲醇钠（406mg），在室温下搅拌4小时。减压下浓缩混合物，将所得残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝4：1～1：1）纯化，以无色油状物质形式得到3-［5-［2-［叔丁基（二甲基）甲硅烷基］氧基乙基］吡啶-2-基］-3-羟基-2,2-二甲基丙酸甲酯（479mg）。

（8）使用上述（7）中所得的混合物（479mg），根据参考例42-1-（2）中记载的方法进行反应，以无色油状物质形式得到3-［5-［2-［叔丁基（二甲基）甲硅烷基］氧基乙基］吡啶-2-基］-2,2-二甲基-3-甲基磺酰基氧基丙酸甲酯（302mg）。

（9）使用上述（8）中所得的化合物（302mg），根据参考例1-1-（3）中记载的方法进行反应，得到含有3-［5-［2-［叔丁基（二甲基）甲硅烷基］氧基乙基］吡啶-2-基］-2,2-二甲基丙酸甲酯的混合物（277mg）。

（10）使用上述（9）中所得的混合物（277mg），根据参考例50-1-（3）中记载的方法进行反应，以无色油状物质形式得到标题化合物（41mg）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.23 (s, 6 H) 2.77 - 2.88 (m, 2H) 3.03 (s, 2 H) 3.68 (s, 3 H) 3.80 - 3.92 (m, 2 H) 7.00 - 7.07 (m, 1 H) 7.40- 7.50 (m, 1 H) 8.34 - 8.42 (m, 1 H).

MS ESI posi: 238[M+H]⁺.

实施例1-1

4-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基甲基］苯甲酸

[化487]

（1）向参考例1-1中所得的化合物（50mg）的甲苯（1.5mL）溶液中，加入4-（羟基甲基）苯甲酸甲酯（37mg）和氰基亚甲基三丁基膦烷（0.12mL），在氮气氛下，在100℃搅拌2小时。将反应液冷却后，减压浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝2：1～1：2）纯化，以黄色油状物质形式得到4-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基甲基］苯甲酸甲酯（69mg）。

（2）向上述（1）中所得的化合物（69mg）的四氢呋喃（1.8mL）溶液中，加入1mol/L氢氧化钠水溶液（0.39mL），在外部温度60℃下搅拌2小时，得到含有4-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基甲基］苯甲酸的溶液。

（3）向上述（2）中所得的溶液中加入水（0.50mL）、甲醇（1.50mL）、和三氟乙酸（0.25mL），在室温下搅拌5小时。减压下馏去溶剂后，将残渣用制备HPLC纯化，以无色粉末形式得到标题化合物（18mg）。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 5.31 (s, 2 H) 6.73 (d, J=2.1 Hz, 1 H)7.51 - 7.63 (m, 3 H) 7.68 (br s, 1 H) 7.86 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.98 (d, J=8.2Hz, 2 H) 8.37 (d, J=2.9 Hz, 1 H) 12.87 - 13.11 (m, 2 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 296[M+H]⁺.

MS ESI/APCI Multi nega: 294[M-H]^-.

以下的实施例1-2～1-10使用参考例20-2、40-1～2、44-1～2、46-1～3中所得的化合物、或市售的化合物，根据实施例1-1中记载的方法进行合成。这些化合物的结构、NMR数据、MS数据示于表30-1～表30-2。

[表30-1]

[表30-2]

此外，以下实施例1-11～1-39使用参考例1或3中所得的化合物和参考例15-1～2、16-1、33-4～6、44-3～6、46-4～6、47-1、49-2、64-1、65-1～3、66-1～2、67-1、79-1、80-1～3中所得的化合物、或市售的化合物，根据实施例1-1-（1）和（2）中记载的方法，并且在冰冷却下实施实施例1-1-（3）中记载的反应，进行合成。这些化合物的结构、NMR数据、MS数据示于表30-3～表30-7。

[表30-3]

[表30-4]

[表30-5]

[表30-6]

[表30-7]

实施例1-40

4-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基甲基］-2-吡啶甲酸

[化488]

（1）使用参考例1-1中所得的化合物（80mg）和4-（羟基甲基）-2-吡啶甲酸甲酯（65mg），根据实施例1-1-（1）中记载的方法进行合成，以褐色油状物质形式得到含有4-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基甲基］-2-吡啶甲酸甲酯的粗产物（185mg）。

（2）使用上述（1）中所得的化合物（185mg），在室温实施实施例1-1-（2）中记载的方法，得到4-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基甲基］-2-吡啶甲酸。

（3）使用上述（2）中所得的化合物，根据实施例1-1-（3）中记载的方法进行合成，以无色粉末形式得到标题化合物（8mg）。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 5.40 (s, 2 H) 6.71 - 6.78 (m, 1 H)7.52 - 7.61 (m, 1 H) 7.66 - 7.75 (m, 2 H) 7.84 - 7.93 (m, 1 H) 8.08 - 8.17(m, 1 H) 8.36 - 8.44 (m, 1 H) 8.68 - 8.77 (m, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 297[M+H]⁺.

实施例1-41

4-［［6-（4-氯-1H-吡唑-3-基）-3-吡啶基］氧基甲基］-2-吡啶甲酸

[化489]

（1）使用参考例3-1中所得的化合物（70mg），根据实施例1-40-（1）中记载的方法进行合成，以淡褐色油状物质形式得到含有4-［［6-［4-氯-1-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基甲基］-2-吡啶甲酸甲酯的粗产物（145mg）。

（2）使用上述（1）中所得的化合物（145mg），根据实施例1-40-（2）中记载的方法进行合成，得到4-［［6-［4-氯-1-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基甲基］-2-吡啶甲酸。

（3）使用上述（2）中所得的化合物，根据实施例1-1-（3）中记载的方法进行合成，以无色粉末形式得到标题化合物（5mg）。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 5.42 (s, 2 H) 7.52 - 8.03 (m, 4 H)8.07 - 8.19 (m, 1 H) 8.43 - 8.55 (m, 1 H) 8.66 - 8.76 (m, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 331[M+H]⁺.

以下的实施例1-42使用市售的化合物，根据实施例1-1-（1）和1-40-（2）中记载的方法，并且在1-1-（3）中记载的方法中在冰冷却下实施反应，进行合成。这些化合物的结构、NMR数据、MS数据示于表30-8。

[表30-8]

实施例1-43

2,2-二甲基-7-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基］庚烷酸

[化490]

（1）使用参考例1-1中所得的化合物（40mg）和参考例34-1中所得的化合物（35mg），根据实施例1-1-（1）中记载的方法进行合成，以浅茶色油状物质形式得到2,2-二甲基-7-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基］庚酸乙酯（47mg）。

（2）向上述（1）中所得的化合物（47mg）的乙醇（1.5mL）溶液中，加入1mol/L氢氧化钠水溶液（230μL），在90℃搅拌10小时，得到含有2,2-二甲基-7-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基］庚烷酸的溶液。

（3）冰冷却上述（2）中所得的溶液，加入甲醇（1.50mL）、三氟乙酸（0.25mL）、和水（0.50mL），在冰冷却下搅拌0.5小时。减压下馏去溶剂后，将残渣用制备HPLC纯化，以无色粉末形式得到标题化合物（20mg）。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.07 (s, 6 H) 1.18 - 1.34 (m, 2 H)1.34 - 1.54 (m, 4 H) 1.68 - 1.80 (m, 2 H) 4.05 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 6.72 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.38 - 7.48 (m, 1 H) 7.63 - 7.76 (m, 1 H) 7.78 - 7.91 (m, 1 H)8.21 - 8.32 (m, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 318[M+H]⁺.

MS ESI/APCI Multi nega: 316[M-H]^-.

以下实施例1-44～45使用参考例33-7和34-4中所得的化合物，根据实施例1-43中记载的方法进行合成。这些化合物的结构、NMR数据、MS数据示于表30-9。

[表30-9]

实施例1-46

1-［6-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基］己基］-1-环戊烷甲酸

[化491]

（1）使用参考例1-1中所得的化合物（43mg）和参考例34-3中所得的化合物（40mg），根据实施例1-1-（1）中记载的方法进行合成，以茶色油状物质形式得到1-［6-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基］己基］-1-环戊烷甲酸甲酯（67mg）。

（2）向上述（1）中所得的化合物（67mg）的乙醇（1.50mL）溶液中，加入1mol/L氢氧化钠水溶液（0.31mL），在90℃搅拌16小时。在反应混合物中加入丁醇（2.00mL），在100℃搅拌21小时。将反应液冷却后，减压下浓缩，由此以粗产物形式得到1-［6-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基］己基］-1-环戊烷甲酸。

（3）向上述（2）中所得的粗产物的甲醇（1.50mL）溶液中，在冰冷却下加入三氟乙酸（0.25mL）和水（0.50mL），在冰冷却的状态下搅拌1小时。减压下馏去溶剂后，将残渣用制备HPLC纯化，以无色粉末形式得到标题化合物（17mg）。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.16 - 1.25 (m, 2 H) 1.27 - 1.43 (m, 6H) 1.49 - 1.61 (m, 6 H) 1.62 - 1.76 (m, 2 H) 1.94 - 2.05 (m, 2 H) 4.05 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 6.72 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.43 (dd, J=8.6, 2.5 Hz, 1 H) 7.60 -7.77 (m, 1 H) 7.84 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.26 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 12.53 (br s, 1H).

MS ESI/APCI Multi posi: 358[M+H]⁺.

MS ESI/APCI Multi nega: 356[M-H]^-.

实施例1-47

6-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基］己烷酸

[化492]

（1）使用参考例1-1中所得的化合物（50mg）和6-羟基己烷酸乙酯（40mg），根据实施例1-1-（1）中记载的方法进行合成，以淡褐色油状物质形式得到含有6-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基］己烷酸乙酯的粗产物（68mg）。

（2）向上述（1）中所得的化合物（68mg）的甲醇（1mL）溶液中，加入三氟乙酸（0.25mL）和水（0.5mL），在室温下搅拌过夜。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿提取，用相分离器分离有机层后，减压下浓缩，得到含有6-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基］己烷酸乙酯的粗产物。

（3）向上述（2）中所得的化合物（50mg）的甲醇（0.83mL）悬浮液中，加入6mol/L氢氧化钠水溶液（0.068mL），在室温下搅拌2日。将反应液用制备HPLC纯化，以无色粉末形式得到标题化合物（13mg）。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.36 - 1.50 (m, 2 H) 1.51 - 1.64 (m, 2H) 1.67 - 1.82 (m, 2 H) 2.13 - 2.30 (m, 2 H) 3.97 - 4.14 (m, 2 H) 6.67 - 6.77(m, 1 H) 7.36 - 7.50 (m, 1 H) 7.60 - 7.75 (m, 1 H) 7.79 - 7.90 (m, 1 H) 8.21- 8.32 (m, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 276[M+H]⁺.

以下的实施例1-48～1-56使用参考例20-1、59-1、73-1、74-1中所得的化合物、或市售的化合物，根据实施例1-47中记载的方法进行合成。这些化合物的结构、NMR数据、MS数据示于表30-10～30-11。

[表30-10]

[表30-11]

实施例1-57

2,2-二甲基-3-［6-［［6-（1H-吡唑-5-）-3-吡啶基］氧基］己氧基］丙酸

[化493]

（1）使用参考例1-1中所得的化合物（50mg）和参考例37-1中所得的化合物（57mg），根据实施例1-1-（1）中记载的方法进行合成，以褐色油状物质形式得到含有2,2-二甲基-3-［6-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基］己氧基］丙酸甲酯的粗产物（100mg）。

（2）向上述（1）中所得的化合物（100mg）的甲醇（2mL）溶液中，加入三氟乙酸（0.5mL）和水（1mL），在室温下搅拌过夜。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿提取，用相分离器分离有机层后，减压下浓缩，得到含有2,2-二甲基-3-［6-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基］己氧基］丙酸甲酯的粗产物。

（3）向上述（2）中所得的化合物（87mg）的甲醇（2mL）溶液中，加入2mol/L氢氧化钠水溶液（0.26mL），加热回流下搅拌8小时。将反应液用制备HPLC纯化，以无色粉末形式得到标题化合物（23mg）。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.07 (s, 6 H) 1.25 - 1.58 (m, 6 H)1.66 - 1.82 (m, 2 H) 3.29 - 3.47 (m, 4 H) 3.98 - 4.14 (m, 2 H) 6.67 - 6.78(m, 1 H) 7.36 - 7.49 (m, 1 H) 7.62 - 7.73 (m, 1 H) 7.79 - 7.89 (m, 1 H) 8.23- 8.32 (m, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 362[M+H]⁺.

MS ESI/APCI Multi nega: 360[M-H]^-.

以下的实施例1-58～1-60使用参考例33-1、49-3、和75-1中所得的化合物，根据实施例1-57中记载的方法进行合成。这些化合物的结构、NMR数据、MS数据示于表30-12。

[表30-12]

实施例1-61

2,2-二甲基-8-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基］辛酸

[化494]

（1）使用参考例1-1中所得的化合物（50mg）和参考例34-2中所得的化合物（53mg），根据实施例1-1-（1）中记载的方法进行合成，以褐色油状物质形式得到含有2,2-二甲基-8-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基］辛酸乙酯的粗产物（100mg）。

（2）向上述（1）中所得的化合物（100mg）的乙醇（1mL）溶液中，加入三氟乙酸（0.25mL）和水（0.5mL），在室温搅拌过夜。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿提取，用相分离器分离有机层后，减压下浓缩，得到含有2,2-二甲基-8-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基］辛酸乙酯的粗产物。

（3）向上述（2）中所得的化合物（94mg）的乙醇（1mL）溶液中，加入3mol/L氢氧化钠水溶液（0.14mL），在室温下搅拌过夜，加热回流下搅拌3小时。进一步加入3mol/L氢氧化钠水溶液（0.14mL），在加热回流下搅拌6小时。将反应液用制备HPLC纯化，将所得的油状物质用二乙基醚固化，以无色粉末形式得到标题化合物（33mg）。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.07 (s, 6 H) 1.16 - 1.52 (m, 8 H)1.65 - 1.79 (m, 2 H) 4.06 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 6.67 - 6.77 (m, 1 H) 7.38 - 7.48(m, 1 H) 7.61 - 7.73 (m, 1 H) 7.79 - 7.88 (m, 1 H) 8.23 - 8.30 (m, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 332[M+H]⁺.

MS ESI/APCI Multi nega: 330[M-H]^-.

以下的实施例1-62和1-63使用参考例32-1和33-3中所得的化合物，根据实施例1-61中记载的方法进行合成。这些化合物的结构、NMR数据、MS数据示于表30-13。

[表30-13]

实施例1-64

2,2-二乙基-6-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基］己烷酸

[化495]

（1）使用参考例1-1中所得的化合物（50mg）和参考例33-2中所得的化合物（53mg），根据实施例1-1-（1）中记载的方法进行合成，以褐色油状物质形式得到含有2,2-二乙基-6-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基］己烷酸乙酯的粗产物（107mg）。

（2）使用上述（1）中所得的化合物（107mg），根据实施例1-61-（2）中记载的方法进行合成，得到2,2-二乙基-6-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基］己烷酸乙酯。

（3）向上述（2）中所得的化合物（83mg）的乙醇（1mL）溶液中，加入3mol/L氢氧化钠水溶液（0.27mL），在70℃搅拌6小时后，进一步加入3mol/L氢氧化钠水溶液（0.14mL），在70℃搅拌2小时，在90℃搅拌2小时，加热回流下搅拌3小时。进一步使用微波反应装置，在130℃搅拌15分钟，在150℃搅拌4小时。将反应液用制备HPLC纯化，将所得的油状物质用二乙基醚固化，以无色粉末形式得到标题化合物（21mg）。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.74 (t, J=7.4 Hz, 6 H) 1.19 - 1.37(m, 2 H) 1.40 - 1.59 (m, 6 H) 1.64 - 1.81 (m, 2 H) 4.07 (t, J=6.4 Hz, 2 H)6.66 - 6.76 (m, 1 H) 7.37 - 7.48 (m, 1 H) 7.59 - 7.74 (m, 1 H) 7.79 - 7.89(m, 1 H) 8.22 - 8.31 (m, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 332[M+H]⁺.

MS ESI/APCI Multi nega: 330[M-H]^-.

实施例1-65

2-甲氧基-5-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基甲基］苯甲酸

[化496]

（1）使用参考例1-1中所得的化合物（100mg）和参考例28-1中所得的化合物（88mg），根据实施例1-1-（1）中记载的方法进行合成，以无色无定形形式得到含有2-甲氧基-5-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基甲基］苯甲酸甲酯的粗产物（155mg）。

（2）向上述（1）中所得的化合物（155mg）的甲醇（3.6mL）溶液中，加入浓盐酸（0.03mL），在室温下搅拌1.5小时，得到含有2-甲氧基-5-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基甲基］苯甲酸甲酯的溶液。

（3）向上述（2）中所得的溶液中，加入2mol/L氢氧化钠水溶液（0.89mL），在60℃搅拌2.5小时。减压下浓缩反应液，用制备HPLC纯化。将所得的油状物质用乙腈固化，以无色粉末形式得到标题化合物（68mg）。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.83 (s, 3 H) 5.17 (s, 2 H) 6.66 -6.80 (m, 1 H) 7.11 - 7.20 (m, 1 H) 7.49 - 7.55 (m, 1 H) 7.58 - 7.64 (m, 1 H)7.64 - 7.71 (m, 1 H) 7.72 - 7.77 (m, 1 H) 7.82 - 7.90 (m, 1 H) 8.31 - 8.38(m, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 326[M+H]⁺.

MS ESI/APCI Multi nega: 324[M-H]^-.

以下的实施例1-66～1-70使用参考例38-4、53-1、60-1～2、或81-1中所得的化合物，根据实施例1-65中记载的方法进行合成。这些化合物的结构、NMR数据、MS数据示于表30-14。

[表30-14]

实施例2-1

反式-4-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基甲基］-1-金刚烷甲酸

[化497]

（1）使用参考例1-1中所得的化合物（27mg）和参考例72-1中所得的化合物（32mg），根据实施例1-1-（1）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到4-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基甲基］-1-金刚烷甲酸（苯基甲基）酯（41mg）。

（2）使用上述（1）中所得的化合物（41mg），根据实施例1-46-（3）中记载的方法进行合成，得到粗产物。将所得的粗产物用制备HPLC纯化，以高极性化合物形式得到实施例2-1-（2）-1（反式体）（10mg）。此外，以低极性化合物形式得到实施例2-1-（2）-2（顺式体）（10mg）。

（3）向实施例2-1-（2）-1（10mg）的乙醇（1.1mL）溶液中，在氮气氛下加入钯碳（110mg）后，调整为氢气氛下，在室温下搅拌20小时。Celite（注册商标）过滤，减压下浓缩滤液。将残渣用制备HPLC纯化，以无色粉末形式得到标题化合物（5.6mg）。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.40 - 1.51 (m, 2 H) 1.77 - 1.96 (m, 9H) 1.98 - 2.07 (m, 2 H) 2.08 - 2.15 (m, 1 H) 4.19 (d, J=7.3 Hz, 2 H) 6.73 (d,J=2.0 Hz, 1 H) 7.50 (dd, J=8.7, 2.7 Hz, 1 H) 7.62 - 7.75 (m, 1 H) 7.84 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 12.67 (br s, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 354[M+H]⁺.

实施例2-2

顺式-4-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基甲基］-1-金刚烷甲酸

[化498]

使用实施例2-1-（2）-2（10mg），根据实施例2-1-（3）中记载的方法进行合成，以无色粉末形式得到标题化合物（5.3mg）。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.55 - 1.65 (m, 2 H) 1.68 - 1.82 (m, 6H) 1.88 - 2.07 (m, 5 H) 2.07 - 2.17 (m, 1 H) 4.12 (d, J=7.2 Hz, 2 H) 6.73 (d,J=2.1 Hz, 1 H) 7.50 (dd, J=8.7, 2.7 Hz, 1 H) 7.60 - 7.76 (m, 1 H) 7.84 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 8.30 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 12.68 (br s, 1H).

MS ESI/APCI Multi posi: 354[M+H]⁺.

以下的实施例2-3和2-4使用参考例36-1或38-3中所得的化合物，根据实施例2-1中记载的方法进行合成。这些化合物的结构、NMR数据、MS数据示于表31-1。

[表31-1]

实施例2-5

3-［2-［2-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基］乙基］苯基］丙酸

[化499]

（1）使用参考例1-1中所得的化合物（43mg）和参考例41-1中所得的化合物（50mg），根据实施例1-1-（1）中记载的方法进行合成，以茶色油状物质形式得到（E）-3-［2-［2-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基］乙基］苯基］-2-丙烯酸（苯基甲基）酯（106mg）。

（2）向上述（1）中所得的化合物（106mg）的乙醇（1.1mL）溶液中，在氮气氛下加入钯碳（110mg）后，调整为氢气氛下，在室温下搅拌20小时。Celite（注册商标）过滤，减压下浓缩滤液，以粗产物形式得到（3-［2-［2-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基］乙基］苯基］丙酸。

（3）使用上述（2）中所得的粗产物，根据实施例1-46-（3）中记载的方法进行合成，以无色粉末形式得到标题化合物（30mg）。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.52 - 2.57 (m, 2 H) 2.84 - 3.00 (m, 2H) 3.11 (t, J=6.9 Hz, 2 H) 4.29 (t, J=7.0 Hz, 2 H) 6.72 (d, J=2.0 Hz, 1 H)7.12 - 7.26 (m, 3 H) 7.26 - 7.37 (m, 1 H) 7.46 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1 H) 7.56- 7.73 (m, 1 H) 7.84 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 8.28 (d, J=2.6 Hz, 1 H) 12.62 (br s,1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 338[M+H]⁺.

MS ESI/APCI Multi nega: 336[M-H]^-.

实施例2-6

顺式-3-［3-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基甲基］环己基]丙酸（外消旋体）

[化500]

（1）使用参考例1-1中所得的化合物（45mg）和参考例68-1中所得的化合物（50mg），根据实施例1-1-（1）中记载的方法进行合成，以浅黄色油状物质形式得到顺式-（E）-3-［3-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基甲基］环己基］-2-丙烯酸（苯基甲基）酯（外消旋体）（103mg）。

（2）使用上述（1）中所得的化合物（103mg），根据实施例2-1-（3）中记载的方法进行合成，以无色粉末形式得到标题化合物（17mg）。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.62 - 0.76 (m, 1 H) 0.76 - 0.89 (m, 1H) 0.89 - 1.05 (m, 1 H) 1.19 - 1.36 (m, 2 H) 1.40 - 1.50 (m, 2 H) 1.67 - 1.92(m, 5 H) 2.23 (t, J=7.6 Hz, 2 H) 3.88 (d, J=6.0 Hz, 2 H) 6.72 (d, J=2.0 Hz, 1H) 7.44 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.61 - 7.78 (m, 1 H) 7.83 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 8.27(d, J=2.4 Hz, 1 H) 12.59 (br s, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 330[M+H]⁺.

MS ESI/APCI Multi nega: 328[M-H]^-.

以下的实施例2-7使用参考例68-2中所得的化合物，根据实施例2-6中记载的方法进行合成。这些化合物的结构、NMR数据、MS数据示于表31-2。

[表31-2]

实施例3-1

4-［8-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基］辛基］-4-氧杂环己烷甲酸

[化501]

（1）使用参考例1-1中所得的化合物（100mg）和参考例29-1中所得的化合物（154mg），根据实施例1-1-（1）中记载的方法进行合成，以褐色油状物质形式得到含有4-［8-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基］辛基］-4-氧杂环己烷甲酸叔丁酯的粗产物（272mg）。

（2）使用上述（1）中所得的化合物（272mg），根据实施例1-1-（3）中记载的方法进行合成，以褐色油状物质形式得到含有4-［8-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基］辛基］-4-氧杂环己烷甲酸叔丁酯的粗产物（279mg）。

（3）将上述（2）中所得的化合物（279mg）溶解于4mol/L氯化氢-1,4-二噁烷溶液（1.6mL）中，在70℃搅拌2.5小时。减压下浓缩反应液，用制备HPLC纯化，以无色粉末形式得到标题化合物（143mg）。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.09 - 1.54 (m, 14 H) 1.65 - 1.80 (m,2 H) 1.83 - 1.95 (m, 2 H) 3.23 - 3.37 (m, 2 H) 3.60 - 3.77 (m, 2 H) 4.06 (t,J=6.5 Hz, 2 H) 6.66 - 6.77 (m, 1 H) 7.37 - 7.48 (m, 1 H) 7.63 - 7.72 (m, 1 H)7.79 - 7.89 (m, 1 H) 8.22 - 8.31 (m, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 402[M+H]⁺.

MS ESI/APCI Multi nega: 400[M-H]^-.

以下的实施例3-2～3-4使用参考例77-2～3或80-4中所得的化合物，根据实施例3-1中记载的方法进行合成。这些化合物的结构、NMR数据、MS数据示于表32-1。

[表32-1]

此外，以下的实施例3-5～3-8使用参考例30-1～2、31-1、或35-1中所得的化合物，根据实施例3-1-（1）中记载的方法，然后在冰冷却下实施实施例1-1-（3）中记载的反应，最后根据实施例3-1-（3）中记载的方法进行合成。这些化合物的结构、NMR数据、MS数据示于表32-2。

[表32-2]

此外，以下的实施例3-9和3-10使用参考例78-1～2中所得的化合物，根据实施例3-1-（1）和3-1-（3）中记载的方法进行合成。这些化合物的结构、NMR数据、MS数据示于表32-3。

[表32-3]

此外，以下的实施例3-11使用参考例58-1中所得的化合物，根据实施例3-1-（1）中记载的方法，并且在实施例3-1-（2）中记载的方法中将反应温度调节为60℃进行合成。这些化合物的结构、NMR数据、MS数据示于表32-4。

[表32-4]

实施例4-1

4-［3-［2-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基］乙基］苯基］丁酸

[化502]

（1）使用参考例41-2中所得的化合物（170mg），根据实施例2-1-（3）中记载的方法进行合成，得到4-［3-（2-羟基乙基）苯基］丁酸甲酯的粗产物（171mg）。

（2）使用参考例1-1中所得的化合物（70mg）和上述（1）中所得的化合物（75mg），根据实施例1-1-（1）中记载的方法进行合成，以浅黄色油状物质形式得到4-［3-［2-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基］乙基］苯基］丁酸甲酯（89mg）。

（3）向上述（2）中所得的化合物（89mg）的甲醇（1.0mL）溶液中，加入1mol/L氢氧化钠水溶液（0.42mL），在外部温度65℃下搅拌5小时，得到含有4-［3-［2-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基］乙基］苯基］丁酸的溶液。

（4）使用上述（3）中所得的溶液，根据实施例1-43-（3）中记载的方法进行合成，以无色粉末形式得到标题化合物（31mg）。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.76 - 1.83 (m, 2 H) 2.22 (t, J=7.3Hz, 2 H) 2.57 (t, J=7.7 Hz, 2 H) 3.04 (t, J=6.9 Hz, 2 H) 4.29 (t, J=6.9 Hz, 2H) 6.72 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.06 (d, J=7.5 Hz, 1 H) 7.14 - 7.19 (m, 2 H) 7.20- 7.26 (m, 1 H) 7.46 (dd, J=8.7, 2.8 Hz, 1 H) 7.63 - 7.71 (m, 1 H) 7.83 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 8.27 (d, J=2.8 Hz, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 352[M+H]⁺.

MS ESI/APCI Multi nega: 350[M-H]^-.

以下的实施例4-2使用参考例41-3中所得的化合物，根据实施例4-1中记载的方法进行合成。这些化合物的结构、NMR数据、MS数据示于表33-1。

[表33-1]

实施例5-1

7-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基甲基］-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸

[化503]

（1）使用参考例1-1中所得的化合物（44mg）和参考例61-1中所得的化合物（28mg），根据实施例1-1-（1）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到7-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基甲基］-5,6,7,8-四氢萘-2-甲腈（47mg）。

（2）使用上述（1）中所得的化合物（47mg），根据实施例1-1-（3）中记载的方法进行合成，以褐色油状物质形式得到含有7-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基甲基］-5,6,7,8-四氢萘-2-甲腈（41mg）的粗产物。

（3）向上述（2）中所得的化合物（41mg）的乙醇（0.1mL）溶液中加入6mol/L氢氧化钠水溶液（0.08mL），加热回流下搅拌8小时。将反应液用制备HPLC纯化，以无色粉末形式得到标题化合物（4mg）。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.44 - 1.68 (m, 1 H) 2.01 - 2.14 (m, 1H) 2.19 - 2.33 (m, 1 H) 2.58 - 2.72 (m, 1 H) 2.74 - 3.08 (m, 3 H) 3.97 - 4.16(m, 2 H) 6.64 - 6.79 (m, 1 H) 7.10 - 7.27 (m, 1 H) 7.43 - 7.57 (m, 1 H) 7.58- 7.77 (m, 3 H) 7.79 - 7.93 (m, 1 H) 8.27 - 8.37 (m, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 350[M+H]⁺.

以下的实施例5-2使用参考例62-1中所得的化合物，根据实施例5-1中记载的方法进行合成。这些化合物的结构、NMR数据、MS数据示于表34-1。

[表34-1]

实施例6-1

1-乙酰基-4-［8-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基］辛基］-4-哌啶甲酸

[化504]

（1）使用参考例1-1中所得的化合物（19mg）和参考例33-8中所得的化合物（31mg），根据实施例1-1-（1）中记载的方法进行合成，以淡褐色油状物质形式得到4-［8-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基］辛基］哌啶-1,4-二甲酸O4-叔丁基O1-（苯基甲基）酯（40mg）。

（2）使用上述（1）中所得的化合物（39mg），根据实施例2-1-（3）中记载的方法进行合成，得到含有4-［8-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基］辛基］-4-哌啶甲酸叔丁酯的粗产物（38mg）。

（3）向上述（2）中所得的化合物（38mg）的氯仿（0.6mL）溶液中加入三乙基胺（18μL）和乙酸酐（6.0μL），在室温下搅拌过夜。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿提取。用相分离器分离有机层，减压下浓缩，得到含有1-乙酰基-4-［8-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基］辛基］-4-哌啶甲酸叔丁酯的粗产物（42mg）。

（4）使用上述（3）中所得的化合物（42mg），根据实施例1-1-（3）中记载的方法进行合成，得到含有1-乙酰基-4-［8-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基］辛基］-4-哌啶甲酸叔丁酯的粗产物（30mg）。

（5）使用上述（4）中所得的化合物（30mg），根据实施例3-1-（3）中记载的方法进行合成，以无色粉末形式得到标题化合物（20mg）。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.03 - 1.53 (m, 14 H) 1.64 - 1.81 (m,2 H) 1.86 - 2.05 (m, 5 H) 2.59 - 2.74 (m, 1 H) 2.94 - 3.15 (m, 1 H) 3.54 -3.73 (m, 1 H) 3.98 - 4.15 (m, 3 H) 6.68 - 6.76 (m, 1 H) 7.35 - 7.51 (m, 1 H)7.59 - 7.76 (m, 1 H) 7.79 - 7.88 (m, 1 H) 8.23 - 8.29 (m, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 443[M+H]⁺.

MS ESI/APCI Multi nega: 441[M-H]^-.

实施例7-1

4,4-二甲基-6-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基］己烷酸

[化505]

（1）使用参考例1-1中所得的化合物（300mg）和参考例76-1中所得的化合物（168mg），根据实施例1-1-（1）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到5-（3,3-二甲基戊-4-烯氧基）-2-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］吡啶（295mg）。

（2）向上述（1）中所得的化合物（295mg）的丙酮：水（25：6、3.1mL）溶液中，在室温依次加入2,6-二甲基吡啶（200μL）、4-甲基吗啉N-氧化物（213mg）、和4%四氧化锇水溶液（1.1mL），在相同温度下搅拌过夜。接着加入二乙酸碘苯（450mg），在相同温度下搅拌30分钟。向反应液中加入硫代硫酸钠水溶液，搅拌一段时间后，用氯仿提取，用相分离器分离有机层，减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝1：1～1：3）纯化，以无色油状物质形式得到2,2-二甲基-4-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基］丁醛（178mg）。

（3）向上述（2）中所得的化合物（178mg）的四氢呋喃（2.6mL）溶液中，加入苄基（三苯基膦亚基）乙酸酯（255mg），在室温下搅拌3小时，在50℃搅拌2小时，和在加热回流下搅拌13小时。在冰冷却下向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用氯仿提取。用相分离器分离有机层，减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝13：7～7：13）纯化，以无色油状物质形式得到（E）-4,4-二甲基-6-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基］-2-己烯酸（苯基甲基）酯（195mg）。

（4）使用上述（3）中所得的化合物（195mg），根据实施例2-1-（3）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到含有4,4-二甲基-6-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基］己烷酸的粗产物（170mg）。

（5）将上述（4）中所得的化合物（170mg）的4mol/L氯化氢-1,4-二噁烷溶液（1.6mL）在室温搅拌5小时。在冰冷却下加入氢氧化钠水溶液进行中和，减压下浓缩反应液。用制备HPLC纯化，以无色无定形形式得到标题化合物（28mg）。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.93 (s, 6 H) 1.45 - 1.59 (m, 2 H)1.62 - 1.75 (m, 2 H) 2.13 - 2.27 (m, 2 H) 4.11 (t, J=7.1 Hz, 2 H) 6.68 - 6.78(m, 1 H) 7.38 - 7.51 (m, 1 H) 7.62 - 7.73 (m, 1 H) 7.80 - 7.88 (m, 1 H) 8.22- 8.30 (m, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 304[M+H]⁺.

实施例8-1

顺式-4-［3-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基甲基］苯基］-1-环己烷甲酸

[化506]

（1）在氮气流下，将参考例1-1中所得的化合物（73.0mg）、参考例54-2中所得的化合物（83.0mg）、和三苯基膦（148mg）的四氢呋喃（1.41mL）溶液冰冷却，向其中加入偶氮二甲酸双（2-甲氧基乙基）酯（132mg），在室温搅拌过夜。减压下馏去溶剂，将残渣用硅胶柱色谱（仅正己烷～正己烷：乙酸乙酯＝3：2）纯化，以无色油状物质形式得到4-［3-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基甲基］苯基］-1-环己烷甲酸乙酯（33.6mg）。

（2）使用上述（1）中所得的化合物（32.6mg），根据实施例1-65-（2）中记载的方法进行合成，得到含有4-［3-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基甲基］苯基］-1-环己烷甲酸乙酯的溶液。

（3）使用上述（2）中所得的溶液，根据实施例1-1-（2）中记载的方法进行合成，将反应混合物用制备HPLC纯化，以无色固体形式得到作为高极性化合物的标题化合物（3.25mg）。此外，此时还以无色固体形式得到作为低极性化合物的实施例8-2（8.28mg）。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.26 - 1.64 (m, 4 H) 1.79 - 2.05 (m, 4H) 2.25 - 2.35 (m, 2 H) 5.18 (s, 2 H) 6.73 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.12 - 7.42 (m,4 H) 7.49 - 7.56 (m, 1 H) 7.59 - 7.77 (m, 1 H) 7.85 (d, J=8.9 Hz, 1 H) 8.35(d, J=2.8 Hz, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 378[M+H]⁺.

实施例8-2

反式-4-［3-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基甲基］苯基］-1-环己烷甲酸

[化507]

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.46 - 1.79 (m, 6 H) 1.98 - 2.19 (m, 2 H)2.58 - 2.75 (m, 2 H) 5.18 (s, 2 H) 6.73 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.16 (d, J=7.2 Hz,1 H) 7.23 - 7.37 (m, 3 H) 7.52 (dd, J=8.7, 2.9 Hz, 1 H) 7.59 - 7.76 (m, 1 H)7.85 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 8.34 (d, J=2.9 Hz, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 378[M+H]⁺.

MS ESI/APCI Multi nega: 376[M-H]^-.

以下的实施例8-3～8-6使用参考例27-1、52-1、54-1、或57-1中所得的化合物，根据实施例8-1中记载的方法进行合成。这些化合物的结构、NMR数据、MS数据示于表35-1。

[表35-1]

此外，以下的实施例8-7～8-17使用参考例39-1、48-3～4、50-1～2、51-1～2、70-1、71-1中所得的化合物、或市售的化合物，根据实施例8-1-（1）和8-1-（2）中记载的方法，并且在室温实施实施例8-1-（3）中记载的反应进行合成。这些化合物的结构、NMR数据、MS数据示于表35-2～表35-3。

[表35-2]

[表35-3]

此外，以下的实施例8-18使用市售的化合物，将实施例8-1-（1）中记载的反应从室温升温至60℃，接着根据实施例8-1-（2）和（3）中记载的方法进行合成。该化合物的结构、NMR数据、MS数据示于表35-4。

[表35-4]

实施例9-1

反式-3-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基甲基］-1-环己烷甲酸（外消旋体）

[化508]

（1）使用参考例1-1中所得的化合物（123mg）和反式-3-（羟基甲基）-1-环己烷甲酸乙酯，根据实施例8-1-（1）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到反式-3-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基甲基］-1-环己烷甲酸乙酯（77mg）。

（2）使用上述（1）中所得的化合物（77mg），根据实施例1-61-（2）中记载的方法进行合成，得到反式-3-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基甲基］-1-环己烷甲酸乙酯（43mg）。

（3）向上述（2）中所得的化合物（43mg）的乙醇（1.3mL）悬浮液中加入1mol/L氢氧化钠水溶液（290μL），在室温搅拌过夜。将该反应液用制备HPLC纯化，将所得的粗产物用二乙基醚固化，以无色粉末形式得到标题化合物（11mg）。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.96 - 2.73 (m, 9 H) 3.31 - 3.45 (m, 1H) 3.88 - 4.00 (m, 2 H) 6.70 - 6.74 (m, 1 H) 7.39 - 7.48 (m, 1 H) 7.61 - 7.72(m, 1 H) 7.80 - 7.87 (m, 1 H) 8.24 - 8.31 (m, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 302[M+H]⁺.

MS ESI/APCI Multi nega: 300[M-H]^-.

以下的实施例9-2～9-3使用参考例38-1～2中所得的化合物，根据实施例9-1中记载的方法进行合成。这些化合物的结构、NMR数据、MS数据示于表36-1。

[表36-1]

实施例9-4

2-［4-［3-［［6-（1H-吡唑-5-基）-6-吡啶基］氧基甲基］苯基］-1-吡唑基］乙酸

[化509]

（1）使用参考例1-1中所得的化合物（213mg）和参考例49-1中所得的化合物（250mg），根据实施例8-1-（1）中记载的方法进行合成，以无色无定形形式得到含有2-［4-［3-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基甲基］苯基］-1-吡唑基］乙酸叔丁酯的混合物（620mg）。

（2）向上述（1）中所得的混合物（340mg）的四氢呋喃（5.0mL）溶液中加入2mol/L盐酸（5.0mL），在室温下搅拌1小时，在外部温度75℃搅拌3.5小时。将反应混合物冷却至室温后，加入1mol/L氢氧化钠水溶液（5.0mL），用乙酸乙酯提取。将有机层浓缩，向所得残渣（140.0mg）的甲醇（1.7mL）溶液中加入1mol/L氢氧化钠水溶液（0.7mL），在室温下搅拌14小时。用10%硫酸氢钾水溶液中和后，滤取生成的固体，用水洗涤。将所得的固体悬浮于乙醇（3.0mL），搅拌后滤取，用乙醇洗涤。加热干燥，由此以无色固体形式得到标题化合物（110mg）。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 4.96 (s, 2 H) 5.23 (s, 2 H) 6.73 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.28 - 7.33 (m, 1 H) 7.40 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.50 - 7.59 (m, 2H) 7.62 - 7.76 (m, 2 H) 7.84 - 7.89 (m, 1 H) 7.92 (s, 1 H) 8.18 (s, 1 H) 8.38(d, J=2.8 Hz, 1 H) 13.06 (br s, 1 H).

MS ESI posi: 376[M+H]⁺.

MS ESI nega: 374[M-H]^-.

实施例10-1

5-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基］戊酸

[化510]

（1）使用参考例1-1中所得的化合物（105mg）和参考例21-1中所得的化合物（87.6mg），根据实施例8-1-（1）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到5-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基］戊酸叔丁酯（87.9mg）。

（2）向上述（1）中所得的化合物（87.9mg）的四氢呋喃：水（2：1、1.5mL）溶液中，加入三氟乙酸（2.00mL），在室温下搅拌过夜，在外部温度60℃下搅拌5.5小时。冷却至室温后，减压下浓缩混合物。将所得残渣用制备HPLC-MS纯化，以无色固体形式得到标题化合物（16.9mg）。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.57 - 1.82 (m, 4 H) 2.19 - 2.33 (m, 2H) 4.08 (t, J=6.3 Hz, 2 H) 6.72 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.43 (dd, J=8.7, 2.9 Hz, 1H) 7.59 - 7.78 (m, 1 H) 7.84 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 8.27 (d, J=2.9 Hz, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 262[M+H]⁺.

实施例10-2

2-［3-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基甲基］苯氧基］乙酸

[化511]

（1）在参考例1-1中所得的化合物（150mg）的四氢呋喃（5.0mL）溶液中加入参考例19-2中所得的化合物（219mg）、三苯基膦（321mg）和偶氮二甲酸二异丙基酯（40%甲苯溶液、0.64mL），在室温下搅拌20小时。减压下馏去溶剂，将所得残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝4：1～1：1）纯化，以无色油状物质形式得到2-［3-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基甲基］苯氧基］乙酸叔丁酯（290mg）。

（2）在上述（1）中所得的化合物（285mg）的四氢呋喃（5.0mL）溶液中加入2mol/L盐酸（5.0mL），在室温下搅拌1小时，在外部温度70℃下搅拌4小时。将反应液冷却后，滴加1mol/L氢氧化钠水溶液，将pH调节为5～6。减压下馏去溶剂后，将残渣用制备HPLC纯化。向所得的粗产物中加入乙醇：二乙基醚（1：1）混合液，滤取析出的固体。减压干燥，以无色粉末形式得到标题化合物（32.7mg）。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 4.68 (s, 2 H) 5.18 (s, 2 H) 6.70 -6.75 (m, 1 H) 6.85 - 6.91 (m, 1 H) 7.01 - 7.11 (m, 2 H) 7.28 - 7.35 (m, 1 H)7.48 - 7.56 (m, 1 H) 7.68 (s, 1 H) 7.82 - 7.88 (m, 1 H) 8.35 (d, J=2.8 Hz, 1H) 13.01 (br s, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 326[M+H]⁺.

MS ESI/APCI Multi nega: 324[M-H]^-.

实施例11-1

2,3-二氟-5-［3-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基］丙基］苯酚

[化512]

（1）使用参考例1-1中所得的化合物（20.0mg）和参考例45-1中所得的化合物（30.0mg），根据实施例8-1-（1）中记载的方法进行合成，以无色橡胶状物质形式得到5-［3-［3,4-二氟-5-［（4-甲氧基苯基）甲氧基］苯基］丙氧基］-2-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］吡啶（15.3mg）。

（2）将上述（1）中所得的化合物（15.3mg）溶解于2mol/L氯化氢-甲醇溶液（2mL）中，在室温搅拌过夜。减压下浓缩混合物，将残渣用制备HPLC-MS纯化，以无色固体形式得到标题化合物（3.57mg）。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.94 - 2.05 (m, 2 H) 2.59 - 2.72 (m, 2H) 4.00 - 4.10 (m, 2 H) 6.57 - 6.79 (m, 3 H) 7.39 - 7.58 (m, 1 H) 7.68 - 7.96(m, 2 H) 8.24 - 8.53 (m, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 332[M+H]⁺.

以下的实施例11-2～11-3使用参考例25-1或69-1中所得的化合物，根据实施例11-1中记载的方法进行合成。这些化合物的结构、NMR数据、MS数据示于表37-1。

[表37-1]

实施例11-4

5-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基］-1-戊烷磺酰胺

[化513]

（1）使用参考例1-1中所得的化合物（50mg）和参考例82-1中所得的化合物（51mg），根据实施例10-2-（1）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到5-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基］-1-戊烷磺酰胺（40mg）。

（2）使用上述（1）中所得的化合物（40mg），根据实施例1-1-（3）中记载的方法进行合成，以无色粉末形式得到标题化合物（12mg）。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.46 - 1.64 (m, 2 H) 1.68 - 1.90 (m, 4H) 2.88 - 3.11 (m, 2 H) 3.92 - 4.20 (m, 2 H) 6.59 - 6.85 (m, 3 H) 7.31 - 8.03(m, 3 H) 8.14 - 8.36 (m, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 311[M+H]⁺.

实施例12-1

2-甲基-5-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基甲基］苯酚

[化514]

（1）使用参考例23-1中所得的化合物（115mg），以实施例10-2-（1）中记载的方法进行合成，得到含有乙酸［2-甲基-5-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基甲基］苯基］酯的混合物（135mg）。

（2）向上述（1）中所得的化合物（130mg）的甲醇（1mL）和四氢呋喃（1mL）的悬浮液中加入1mol/L氢氧化钠水溶液（2mL），在室温下搅拌30分钟。在混合物中加入饱和氯化铵水溶液，调节pH为7，用水稀释后，用氯仿提取2次。将有机层用无水硫酸镁干燥，滤出干燥剂，减压下浓缩滤液，得到含有2-甲基-5-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基甲基］苯酚的混合物（111mg）。

（3）向上述（2）中所得的化合物（22mg）的甲醇（1mL）溶液中加入2mol/L盐酸（0.5mL），在室温下搅拌2小时。用LC-MS确认反应结束后，加入三乙基胺（140μL）将pH调节为8。将该混合物用制备HPLC纯化，以无色粉末形式得到标题化合物（15mg）。

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.10 (s, 3 H) 5.09 (s, 2 H) 6.71 (brs, 1 H) 6.76 - 6.80 (m, 1 H) 6.85 (s, 1 H) 7.06 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.41 -7.91 (m, 3 H) 8.31 (s, 1 H) 9.30 - 9.42 (m, 1 H) 12.78 - 13.37 (m, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 282[M+H]⁺.

以下的实施例12-2～13-3使用参考例23-2～3中所得的化合物，根据实施例12-1中记载的方法进行合成。这些化合物的结构、NMR数据、MS数据示于表38-1。

[表38-1]

实施例13-1

3-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基甲基］苯酚

[化515]

（1）使用参考例1-1中所得的化合物（70mg），根据实施例10-2-（1）中记载的方法进行合成，得到2-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-5-［（3-苯基甲氧基苯基）甲氧基］吡啶（110mg）。

（2）使用上述（1）中所得的化合物（110mg），根据实施例12-1-（3）中记载的方法进行合成，得到含有5-［（3-苯基甲氧基苯基）甲氧基］-2-（1H-吡唑-5-基）吡啶的混合物。

（3）向上述（2）中所得的混合物的乙醇（3mL）溶液中，加入氢氧化钯碳（20mg），在氢气氛下，在室温下搅拌过夜。将反应液Celite（注册商标）过滤后，减压下浓缩。将所得残渣用制备HPLC纯化后，将所得的粗产物由氯仿：己烷混合液重结晶，以无色粉末形式得到标题化合物（15mg）。

MS ESI/APCI Multi posi: 268[M+H]⁺.

以下的实施例13-2～13-3使用参考例24-1～2中所得的化合物，根据实施例13-1中记载的方法进行合成。这些化合物的结构和MS数据示于表39-1。

[表39-1]

实施例14-1

3-［3-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基甲基］苯基］磺酰基丙酸

[化516]

（1）向3-巯基苯甲酸（500mg）的四氢呋喃（6.5mL）溶液中加入三乙基胺（0.9mL）和2-丙烯酸乙酯（0.43mL），在室温下搅拌过夜。在反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用氯仿提取。用相分离器分离有机层，减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱（氯仿：甲醇＝99：1～91：9）纯化，以无色粉末形式得到3-［（3-乙氧基-3-氧代丙基）硫基］苯甲酸（785mg）。

（2）向上述（1）中所得的化合物（250mg）的乙醇（6.6mL）和水（1.3mL）溶液中加入Oxone（注册商标）（1.5g），在室温下搅拌过夜。在反应液中加入饱和硫代硫酸钠水溶液，用氯仿提取。用相分离器分离有机层，减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱（氯仿：甲醇＝49：1～9：1）纯化，以无色粉末形式得到3-（3-乙氧基-3-氧代丙基）磺酰基苯甲酸（234mg）。

（3）向上述（2）中所得的化合物（232mg）的四氢呋喃（8.1mL）溶液中，在冰冷却下滴加硼烷-四氢呋喃络合物（0.9mol/L四氢呋喃溶液、1.0mL），在室温下搅拌过夜。进一步在冰冷却下滴加硼烷-四氢呋喃络合物（0.9mol/L四氢呋喃溶液、1.0mL），在室温下搅拌5小时。在冰冷却下加入水和饱和氯化铵水溶液，用氯仿提取。用相分离器分离有机层，减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱（氯仿：甲醇＝99：1～91：9）纯化，以无色油状物质形式得到3-［3-（羟基甲基）苯基］磺酰基丙酸乙酯（203mg）。

（4）使用参考例1-1中所得的化合物（65mg）和上述（3）中所得的化合物（108mg），根据实施例8-1-（1）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到含有3-［3-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基甲基］苯基］磺酰基丙酸乙酯的粗产物（207mg）。

（5）使用上述（4）中所得的化合物（207mg），根据实施例1-61-（2）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到3-［3-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基甲基］苯基］磺酰基丙酸乙酯（105mg）。

（6）使用上述（5）中所得的化合物（105mg），根据实施例1-47-（3）中记载的方法进行合成，以无色粉末形式得到3-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基甲基］苯亚磺酸（55mg）。

（7）向上述（6）中所得的化合物（25mg）的乙醇（0.2mL）和水（0.2mL）溶液中，在室温下加入丙烯酸（20μL），在相同温度下搅拌过夜。将反应液用制备用HPLC纯化，以无色粉末形式得到标题化合物（4mg）。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.53 (t, J=7.3 Hz, 2 H) 5.35 (s, 2 H)6.71 - 6.77 (m, 1 H) 7.52 - 7.60 (m, 1 H) 7.63 - 7.79 (m, 2 H) 7.82 - 7.93(m, 3 H) 7.99 - 8.07 (m, 1 H) 8.33 - 8.44 (m, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 388[M+H]⁺.

MS ESI/APCI Multi nega: 386[M-H]^-.

实施例15-1

2-甲基-2-［7-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基］庚氧基］丙酸

[化517]

（1）使用参考例1-1中所得的化合物（100mg）和6-溴-1-己醇（0.08mL），根据实施例8-1-（1）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到5-（6-溴己氧基）-2-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］吡啶（125mg）。

（2）在冰冷却下向氢化钠（60%矿物油分散物、15mg）的N,N-二甲基甲酰胺（0.5mL）悬浮液中加入2-羟基-2-甲基丙酸（0.05mL），移除冰浴，搅拌30分钟。向其中加入上述（1）中所得的化合物（116mg）的N,N-二甲基甲酰胺（1.3mL）溶液，在90℃搅拌2小时。在冰冷却下加入水，用正己烷：乙酸乙酯混合液提取，将所得的有机层用水和饱和食盐水依次洗涤。通过相分离器分离有机层，减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝4：1～1：1）纯化，以无色油状物质形式得到含有2-甲基-2-［7-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基］庚氧基］丙酸乙酯的粗产物（39mg）。

（3）使用上述（2）中所得的化合物（39mg），根据实施例1-1-（3）中记载的方法进行合成，得到含有2-甲基-2-［7-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基］庚氧基］丙酸乙酯的粗产物（37mg）。

（4）使用上述（3）中所得的化合物（37mg），根据实施例1-43-（2）中记载的方法进行合成，以无色粉末形式得到标题化合物（21mg）。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.17 - 1.56 (m, 14 H) 1.66 - 1.80 (m,2 H) 3.24 - 3.45 (m, 2 H) 4.06 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 6.67 - 6.76 (m, 1 H) 7.38 -7.49 (m, 1 H) 7.59 - 7.74 (m, 1 H) 7.79 - 7.88 (m, 1 H) 8.23 - 8.31 (m, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 362[M+H]⁺.

MS ESI/APCI Multi nega: 360[M-H]^-.

实施例15-2

1-［3-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基］丙基］-4-吡唑甲酸

[化518]

（1）使用参考例1-1中所得的化合物（300mg）和3-溴-1-丙醇（289mg），根据实施例8-1-（1）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到5-（3-溴丙氧基）-2-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］吡啶（400mg）。

（2）在上述（1）中所得的化合物（400mg）的丙酮（5.5mL）溶液中，加入碳酸钾（1.5g）和1H-吡唑-4-甲酸乙酯（153mg），在外部温度60℃下搅拌6.5小时，进一步在室温下搅拌12小时。将反应液用丙酮稀释后，用Celite（注册商标）过滤，除去无机盐。减压下浓缩滤液后，用硅胶柱色谱（氯仿：甲醇）纯化，以无色油状物质形式得到1-［3-［［6-［2-（2--氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基］丙基］-4-吡唑甲酸乙酯（420mg）。

（3）向上述（2）中所得的化合物（130mg）的乙醇（3mL）溶液中加入2mol/L盐酸（0.3mL），在室温下搅拌30分钟，由此得到含有1-［3-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基｝丙基］-4-吡唑甲酸乙酯的溶液。

（4）使用上述（3）中所得的溶液，根据实施例1-43-（2）中记载的方法进行合成，以无色固体形式得到标题化合物（67mg）。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 5.26 (s, 2 H) 5.31 (s, 2 H) 6.72 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.45 - 7.62 (m, 2 H) 7.65 - 7.70 (m, 2 H) 7.82 - 7.92 (m, 2 H)8.11 (s, 1 H) 8.37 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 12.92 - 13.14 (m, 1 H).

MS ESI posi: 350[M+H]⁺.

MS ESI nega: 348[M-H]^-.

以下的实施例15-3使用市售的化合物，根据实施例15-2中记载的方法进行合成。该化合物的结构、NMR数据、MS数据示于表40-1。

[表40-1]

实施例16-1

2-［5-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基甲基］-1-吲唑基］乙酸

[化519]

（1）使用参考例1-1中所得的化合物（100mg）和1H-吲唑-5-基甲醇（66mg），根据实施例8-1-（1）中记载的方法进行合成，以无色固体形式得到5-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基甲基］-1H-吲唑（100mg）。

（2）向上述（1）中所得的化合物（100mg）的N,N-二甲基甲酰胺（3.0mL）溶液中，在冰冷却下缓慢加入碳酸铯（130mg）和2-溴乙酸叔丁酯（62mg）后，在室温下搅拌18小时。将混合物用水稀释，用乙酸乙酯提取，减压下浓缩有机层。将所得残渣用硅胶柱色谱（氯仿：甲醇）纯化，以浅黄色油状物质形式得到2-［5-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基甲基］-1-吲唑基］乙酸叔丁酯（90mg）。

（3）使用上述（2）中所得的化合物（90mg），根据实施例12-1-（3）中记载的方法进行合成，得到含有2-［5-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基甲基］-1-吲唑基］乙酸叔丁酯的溶液。

（4）使用上述（3）中所得的溶液，根据实施例9-1-（3）中记载的方法进行合成，以无色固体形式得到标题化合物（20mg）。

MS ESI posi: 350[M+H]⁺.

MS ESI nega: 348[M-H]^-.

实施例17-1

2,2-二甲基-3-氧代-3-［7-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基甲基］-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基］丙酸

[化520]

（1）向氢化锂铝（185mg）的四氢呋喃（6.49mL）悬浮液中，在冰冷却下每次少量地加入1,2,3,4-四氢异喹啉-7-甲酸甲酯盐酸盐（443mg）。将生成的绿色悬浮液在室温下搅拌过夜后，在冰冷却下依次加入水（185μL）、15%氢氧化钠水溶液（185μL）、和水（555μL），在室温下搅拌30分钟。滤出生成的沉淀，用二乙基醚洗涤。合并滤液和洗涤液，在减压下将溶剂馏去。将残渣溶解于乙醇，再次在减压下浓缩，以微黄色固体形式得到1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基甲醇的乙醇加合物（341mg）。

（2）使用上述（1）中所得的化合物（341mg）和無水三氟乙酸（460μL），根据实施例6-1-（3）中记载的方法进行合成，以淡黄色油状物质形式得到2,2,2-三氟-1-［7-（羟基甲基）-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基］乙酮（118mg）。

（3）使用参考例1-1中所得的化合物（88.5mg）和上述（2）中所得的化合物（118mg），根据实施例8-1-（1）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到2,2,2-三氟-1-［7-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基甲基］-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基］乙酮（158mg）。

（4）向上述（3）中所得的化合物（158mg）的甲醇（2.98mL）溶液中，加入碳酸钾（82.3mg），在室温搅拌3小时。将混合物用氯仿稀释，滤出不溶物，减压下浓缩滤液。将残渣在乙酸乙酯与水中分配，将水层用乙酸乙酯提取2次。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，用相分离器与水层分离，减压下浓缩，得到含有7-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基甲基］-1,2,3,4-四氢异喹啉的混合物（126mg）。

（5）向二甲基丙二酰二氯（91.2μL）的氯仿（460μL）溶液中，在冰冷却下加入上述（4）中所得的混合物（61.0mg）和N,N-二异丙基乙基胺（240μL）的氯仿（920μL）溶液，在室温下搅拌过夜。在该混合物中加入10%硫酸氢钾水溶液，在室温下剧烈搅拌3.5小时后，用乙酸乙酯提取3次。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，使用相分离器与水层分离后，减压下浓缩，得到含有2,2-二甲基-3-［7-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基甲基］-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基］-3-氧代丙酸的混合物。

（6）向上述（5）中所得的混合物的四氢呋喃（1.00mL）溶液中，加入水（500μL）和乙酸（2.00mL），在室温下搅拌2日。减压下浓缩混合物后，将残渣用制备HPLC纯化，将所得的粗产物用乙腈固化，以淡黄色固体形式得到标题化合物（14.3mg）。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.32 (s, 6 H) 2.60 - 2.94 (m, 2 H)3.37 - 3.87 (m, 2 H) 4.21 - 4.71 (m, 2 H) 5.16 (s, 2 H) 6.73 (d, J=1.8 Hz, 1H) 7.13 - 7.37 (m, 3 H) 7.52 (dd, J=8.7, 2.7 Hz, 1 H) 7.67 (s, 1 H) 7.85 (d,J=8.7 Hz, 1 H) 8.34 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 12.98 (br s, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 421[M+H]⁺.

MS ESI/APCI Multi nega: 419[M-H]^-.

实施例18-1

6-［3-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基甲基］苯基］-2-吡啶甲酸

[化521]

（1）向参考例48-1中所得的化合物（120mg）的乙酸乙酯（2mL）溶液中加入三乙基胺（75μL）和甲磺酰氯（37μL），在室温下搅拌2小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，进行Celite（注册商标）过滤，浓缩所得的溶液，由此得到含有6-［3-（甲基磺酰基氧基甲基）苯基］-2-吡啶甲酸乙酯的混合物。

（2）向参考例1-1中所得的化合物（100mg）和上述（1）中所得的混合物的丙酮（5mL）溶液中，加入碳酸钾（113mg），在室温下搅拌15小时。将混合物用丙酮稀释，用Celite（注册商标）进行过滤，浓缩滤液。将所得残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯）纯化，以无色无定形形式得到6-［3-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基甲基］苯基］-2-吡啶甲酸乙酯（185mg）。

（3）使用上述（2）中所得的化合物（185mg），根据实施例15-2-（3）中记载的方法进行合成，以无色无定形形式得到6-［3-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基甲基］苯基］-2-吡啶甲酸乙酯（111mg）。

（4）使用上述（3）中所得的化合物（110mg），根据实施例12-1-（2）中记载的方法进行合成，以无色固体形式得到标题化合物（40mg）。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 5.33 (s, 2 H) 6.73 (d, J=2.1 Hz, 1 H)7.47 - 7.63 (m, 3 H) 7.68 (s, 1 H) 7.87 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.98 - 8.04 (m, 1H) 8.05 - 8.12 (m, 1 H) 8.13 - 8.19 (m, 1 H) 8.23 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 8.30 -8.36 (m, 1 H) 8.40 (d, J=2.8 Hz, 1 H) 12.41 - 13.63 (m, 1 H).

MS ESI posi: 373[M+H]⁺.

MS ESI nega: 371[M-H]^-.

以下的实施例18-2～18-5使用参考例19-3、48-2、或48-5～6中所得的化合物，根据实施例18-1中记载的方法进行合成。这些化合物的结构、NMR数据、MS数据示于表41-1。

[表41-1]

此外，以下的实施例18-6使用市售的化合物，根据实施例18-1-（1）中记载的方法，接着在N,N-二甲基甲酰胺中在60℃实施实施例18-1-（2）中记载的反应，进一步根据实施例18-1-（3）和（4）中记载的方法进行合成。该化合物的结构、NMR数据、MS数据示于表41-2。

[表41-2]

实施例19-1

N-［6-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基］己基］甲磺酰胺

[化522]

（1）在6-氨基-1-己醇（200mg）的氯仿（5.0mL）悬浮液中加入三乙基胺（595μL），冰冷却后，滴加甲磺酰氯（279μL），在室温下搅拌2小时。在反应液中加入0.5mol/L盐酸，用氯仿提取。将有机层用相分离器分离，并在减压下浓缩。减压干燥，以淡黄色油状物质形式得到含有甲磺酸6-（甲磺酰胺）己酯的混合物（348mg）。

（2）在上述（1）中所得的混合物（348mg）的乙腈（10mL）溶液中加入参考例1-1中所得的化合物（200mg）和碳酸铯（531mg），在80℃搅拌6小时。冷却反应液后，用Celite（注册商标）过滤，除去不溶物。浓缩滤液，将残渣用硅胶柱色谱（氯仿：甲醇＝19：1）纯化。减压干燥，以淡黄色油状物质形式得到N-［6-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基］己基］甲磺酰胺（118mg）。

（3）使用上述（2）中所得的化合物（118mg），根据实施例12-1-（3）中记载的方法进行合成，以无色粉末形式得到标题化合物（72mg）。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.32 - 1.54 (m, 6 H) 1.69 - 1.79 (m, 2H) 2.87 (s, 3 H) 2.90 - 2.97 (m, 2 H) 4.02 - 4.11 (m, 2 H) 6.72 (s, 1 H) 6.89- 6.96 (m, 1 H) 7.36 - 7.55 (m, 1 H) 7.71 - 7.93 (m, 2 H) 8.27 (br s, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 339[M+H]⁺.

实施例20-1

2-甲基磺酰基-4-［［6-（1-H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基甲基］苯酚

[化523]

（1）使用参考例56-1中所得的化合物（99.4mg），根据实施例18-1-（1）中记载的方法进行合成，以浅黄色油状物质形式得到含有甲磺酸［4-［（4-甲氧基苯基）甲氧基］-3-甲基磺酰基苯基］甲酯的混合物。

（2）在参考例1-1中所得的化合物（75.6mg）和上述（1）中所得的混合物的N,N-二甲基甲酰胺（1.5mL）溶液中加入碳酸钾（85.1mg），在室温下搅拌1小时。在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤后，用硫酸镁干燥。滤出干燥剂后，浓缩滤液，将残渣用硅胶柱色谱（仅正己烷～正己烷：乙酸乙酯＝1：4）纯化后，减压下干燥，由此以无色粉末形式得到5-［［4-［（4-甲氧基苯基）甲氧基］-3-甲基磺酰基苯基］甲氧基］-2-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］吡啶（148mg）。

（3）使用上述（2）中所得的化合物（164mg），根据实施例1-1-（3）中记载的方法进行合成，以无色粉末形式得到5-［［4-［（4-甲氧基苯基）甲氧基］-3-甲基磺酰基苯基］甲氧基］-2-（1-H-吡唑-5-基）吡啶（58.4mg）。

（4）使用上述（3）中所得的化合物（58.4mg），根据实施例2-1-（3）中记载的方法进行合成，以无色无定形形式得到标题化合物（7.52mg）。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.25 (s, 3 H) 5.14 - 5.22 (m, 2 H)6.71 - 6.75 (m, 1 H) 7.04 - 7.09 (m, 1 H) 7.47 - 7.89 (m, 5 H) 8.31 - 8.37(m, 1 H) 10.75 - 11.56 (m, 1 H) 12.79 - 13.52 (m, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 346[M+H]⁺.

以下的实施例20-2使用参考例55-1中所得的化合物，根据实施例20-1中记载的方法进行合成。这些化合物的结构、NMR数据、MS数据示于表42-1。

[表42-1]

实施例21-1

2-［4-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基甲基］苯基］乙酸

[化524]

（1）在参考例1-1中所得的化合物（50mg）的N,N-二甲基甲酰胺（2.0mL）溶液中，在冰冷却下加入碳酸钾（34mg），在室温下搅拌10分钟后，加入2-［4-（溴甲基）苯基］乙酸甲酯（52mg），在室温下搅拌1.5小时。在冰冷却下加入饱和氯化铵水溶液终止反应，将反应混合物用乙酸乙酯（5.0mL）提取3次。合并所得的有机层，通过相分离器，脱水并减压浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝1：1～乙酸乙酯：甲醇＝10：1）纯化，以无色油状物质形式得到2-［4-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基甲基］苯基］乙酸甲酯（94mg）。

（2）在上述（1）中所得的化合物（94mg）的甲醇（1.0mL）和四氢呋喃（1.0mL）溶液中，加入1mol/L氢氧化钠水溶液（0.30mL），在外部温度60℃下搅拌2小时搅拌，得到含有2-［4-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基甲基］苯基］乙酸的溶液。

（3）使用上述（2）中所得的溶液，根据实施例1-43-（3）中记载的方法进行合成，以无色粉末形式得到标题化合物（13mg）。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.58 (s, 2 H) 5.19 (s, 2 H) 6.72 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 7.29 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.42 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.52 (dd, J=8.7, 2.9 Hz, 1 H) 7.60 - 7.74 (m, 1 H) 7.85 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 8.34 (d, J=2.9Hz, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 310[M+H]⁺.

以下的实施例21-2使用市售的化合物，根据实施例21-1中记载的方法进行合成。这些化合物的结构、NMR数据、MS数据示于表43-1。

[表43-1]

此外，以下的实施例21-3～21-5使用参考例12-1、17-1、或18-1中所得的化合物，根据实施例21-1-（1）和（2）中记载的方法进行合成，接着在冰冷却下实施实施例21-1-（3）中记载的反应进行合成。这些化合物的结构、NMR数据、MS数据示于表43-2。

[表43-2]

实施例22-1

（2E）-3-［3-［［［6-（1H-吡唑-5-基）吡啶-3-基］氧基］甲基］苯基］-2-丙烯酸

[化525]

（1）在参考例1-1中所得的化合物（1.30g）的N,N-二甲基甲酰胺（15mL）溶液中加入碳酸钾（1.47g）和参考例42-1中所得的化合物（1.96g），在室温下搅拌20小时。在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸钠干燥，滤出干燥剂。减压下浓缩滤液，将所得残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝9：1～1：1）纯化，以淡黄色油状物质形式得到（E）-3-［3-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基甲基］苯基］-2-丙烯酸乙酯（2.23g）。

（2）在上述（1）中所得的化合物（552mg）的乙醇（6mL）溶液中，加入水（3mL）和三氟乙酸（2mL），在室温下搅拌20小时。在反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿提取，将有机层通过相分离器，减压下馏去溶剂。将所得残渣用硅胶柱色谱（仅氯仿～氯仿：甲醇＝19：1）纯化，以淡黄色油状物质形式得到（E）-3-［3-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基甲基］苯基］-2-丙烯酸乙酯（423mg）。

（3）在上述（2）中所得的化合物（423mg）的四氢呋喃（5mL）和甲醇（5mL）溶液中加入1mol/L氢氧化钠水溶液（5mL），在室温下搅拌20小时。在反应溶液中加入1mol/L硫酸氢钾水溶液和水，搅拌后，滤取析出的固体，以无色粉末形式得到标题化合物（323mg）。

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 5.24 (s, 2 H) 6.56 (d, J=15.9 Hz, 1 H)6.72 - 6.74 (m, 1 H) 7.44 - 7.49 (m, 1 H) 7.51 - 7.56 (m, 2 H) 7.61 (d, J=15.9 Hz, 1 H) 7.64 - 7.71 (m, 2 H) 7.81 (s, 1 H) 7.84 - 7.89 (m, 1 H) 8.36 -8.38 (m, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 322[M+H]⁺.

MS ESI/APCI Multi nega: 320[M-H]^-.

以下的实施例22-2～4使用参考例11-1、43-1中所得的化合物、或市售的化合物，根据实施例22-1中记载的方法进行合成。这些化合物的结构、NMR数据、MS数据示于表44-1。

[表44-1]

实施例22-5

2-［3-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基甲基］苯基］-5-ピリミジン甲酸

[化526]

（1）使用参考例1-1中所得的化合物（70mg）和参考例13-1中所得的化合物（85mg），根据实施例18-1-（2）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到2-［3-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基甲基］苯基］-5-嘧啶甲酸甲酯（65mg）。

（2）使用上述（1）中所得的化合物（65mg），根据实施例12-1-（3）中记载的方法进行合成，得到含有2-［3-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基甲基］苯基］-5-嘧啶甲酸甲酯的溶液。

（3）使用上述（2）中所得的溶液，根据实施例1-1-（2）中记载的方法进行合成，以无色固体形式得到标题化合物（26mg）。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 5.36 (s, 2 H) 6.73 (d, J=2.0 Hz, 1 H)7.51 - 7.77 (m, 4 H) 7.87 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=4.9 Hz, 1 H) 8.40 (d,J=2.9 Hz, 1 H) 8.45 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 8.58 (s, 1 H) 9.16 (d, J=4.9 Hz, 1 H)13.16 - 14.01 (m, 1 H).

MS ESI posi: 374[M+H]⁺.

MS ESI nega: 372[M-H]^-.

以下的实施例22-6～12使用参考例13-2～3、或17-2～6中所得的化合物，根据实施例22-5中记载的方法进行合成。这些化合物的结构、NMR数据、MS数据示于表44-2～表44-3。

[表44-2]

[表44-3]

实施例22-13

2-甲基-2-［［4-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基甲基］-2-吡啶基］氧基］丙酸

[化527]

（1）使用参考例1-1中所得的化合物（240mg）和参考例14-1中所得的化合物（395mg），根据实施例18-1-（2）中记载的方法进行合成，以淡黄色油状物质形式得到含有2-甲基-2-［［4-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基甲基］-2-吡啶基］氧基］丙酸乙酯的混合物（502mg）。

（2）使用上述（1）中所得的化合物（502mg），根据实施例12-1-（3）中记载的方法进行合成，得到含有2-甲基-2-［［4-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基甲基］-2-吡啶基］氧基］丙酸乙酯的溶液。

（3）使用上述（2）中所得的溶液，根据实施例1-1-（2）中记载的方法进行合成，以无色粉末形式得到标题化合物（315mg）。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.58 (s, 6 H) 5.24 (s, 2 H) 6.71 -6.76 (m, 1 H) 6.85 (s, 1 H) 6.98 - 7.03 (m, 1 H) 7.49 - 7.55 (m, 1 H) 7.64 -7.72 (m, 1 H) 7.84 - 7.90 (m, 1 H) 8.06 (d, J=5.3 Hz, 1 H) 8.37 (d, J=2.6 Hz,1 H).

MS ESI posi: 355[M+H]⁺.

MS ESI nega: 353[M-H]^-.

以下的实施例22-14～16使用参考例11-2～3、或14-2中所得的化合物，根据实施例22-13中记载的方法进行合成。这些化合物的结构、NMR数据、MS数据示于表44-4。

[表44-4]

实施例22-17

2-甲氧基-4-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基甲基］苯甲酸

[化528]

（1）使用参考例1-1中所得的化合物（50.0mg）和4-（溴甲基）-2-甲氧基苯甲酸甲酯（64.0mg），根据实施例18-1-（2）中记载的方法进行合成，以淡黄色橡胶状物质形式得到2-甲氧基-4-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基甲基］苯甲酸甲酯（79.8mg）。

（2）使用上述（1）中所得的化合物（79.8mg），根据实施例11-1-（2）中记载的方法进行合成，得到含有2-甲氧基-4-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基甲基］苯甲酸甲酯盐酸盐的混合物（55.8mg）。

（3）使用上述（2）中所得的混合物（55.8mg），根据实施例1-1-（2）中记载的方法进行合成，以无色固体形式得到标题化合物（44.2mg）。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.84 (s, 3 H) 5.30 (s, 2 H) 6.83 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.10 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.25 (s, 1 H) 7.63 - 7.79 (m, 3 H) 7.98(d, J=8.8 Hz, 1 H) 8.40 (d, J=2.8 Hz, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 326[M+H]⁺.

MS ESI/APCI Multi nega: 324[M-H]^-.

以下的实施例22-18使用市售的化合物，根据实施例22-17中记载的方法进行合成。这些化合物的结构、NMR数据、MS数据示于表44-5。

[表44-5]

实施例22-19

2-［3-［2-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基］乙氧基］苯基］乙酸

[化529]

（1）向参考例1-1中所得的化合物（282mg）和参考例19-1中所得的化合物（457mg）的N,N-二甲基甲酰胺（3.64mL）溶液中加入碳酸铯（534mg），在外部温度100℃下搅拌1.5小时。冷却至室温后，将混合物用乙酸乙酯稀释，用水和饱和食盐水依次洗涤。将有机层用相分离器分离，减压下浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝19：1～2：3）纯化，以淡黄色油状物质形式得到2-［3-［2-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基］乙氧基］苯基］乙酸甲酯（541mg）。

（2）使用上述（1）中所得的化合物（149mg），根据实施例1-65-（2）中记载的方法进行合成，得到含有2-［3-［2-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基］乙氧基］苯基］乙酸甲酯的溶液。

（3）使用上述（2）中所得的溶液，根据实施例9-1-（3）中记载的方法进行合成，以无色固体形式得到标题化合物（50.2mg）。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.52 (s, 2 H) 4.27 - 4.52 (m, 4 H)6.74 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 6.82 - 6.93 (m, 3 H) 7.17 - 7.28 (m, 1 H) 7.51 (dd, J=8.8, 2.8 Hz, 1 H) 7.60 - 7.78 (m, 1 H) 7.87 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 8.34 (d, J=2.8 Hz, 1 H) 12.68 (br s, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 340[M+H]⁺.

实施例22-20

7-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基］庚烷酸

[化530]

（1）使用参考例1-1中所得的化合物（50mg）和7-溴庚酸乙酯（52μL），根据实施例19-1-（2）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到7-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基］庚酸乙酯（84mg）。

（2）使用上述（1）中所得的化合物（84mg），根据实施例1-43-（3）中记载的方法进行合成，以无色粉末形式得到含有7-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基］庚酸乙酯的粗产物（54mg）。

（3）使用上述（2）中所得的化合物（54mg），根据实施例1-47-（3）中记载的方法进行合成，以无色粉末形式得到标题化合物（18mg）。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.27 - 1.61 (m, 6 H) 1.67 - 1.81 (m, 2H) 2.20 (t, J=7.3 Hz, 2 H) 4.06 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 6.63 - 6.76 (m, 1 H) 7.36- 7.48 (m, 1 H) 7.58 - 7.73 (m, 1 H) 7.77 - 7.90 (m, 1 H) 8.23 - 8.33 (m, 1H).

MS ESI/APCI Multi posi: 290[M+H]⁺.

实施例23-1

N-甲基-3-［［6-（1-H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基甲基］苯磺酰胺

[化531]

（1）在参考例1-1中所得的化合物（254mg）和参考例26-1中所得的化合物（273mg）的N,N-二甲基甲酰胺（4mL）溶液中，加入碳酸钾（284mg）和碘化钠（18.6mg），在50℃搅拌2小时。追加碳酸钾（142mg），在50℃搅拌6小时。在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。滤出干燥剂，将滤液在减压下浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱（仅氯仿～氯仿：甲醇＝13：1）纯化，以无色油状物质形式得到N-甲基-3-［［［6-［1-（氧杂环己烷-2-基）-1H-吡唑-5-基］吡啶-3-基］氧基］甲基］苯-1-磺酰胺（193mg）。另外还以无色油状物质形式得到苄基化进行了2个阶段的化合物N-甲基-N-［［3-（甲基氨磺酰基）苯基］甲基］-3-［［［6-［1-（氧杂环己烷-2-基）-1H-吡唑-5-基］吡啶-3-基］氧基］甲基］苯-1-磺酰胺（115mg）。

（2）使用上述（1）中所得的N-甲基-3-［［［6-［1-（氧杂环己烷-2-基）-1H-吡唑-5-基］吡啶-3-基］氧基］甲基］苯-1-磺酰胺（45.0mg），根据实施例10-1-（2）中记载的方法进行合成，以无色粉末形式得到标题化合物（25.4mg）。

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.42 (s, 3 H) 5.34 (s, 2 H) 6.74 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.24 - 8.12 (m, 7 H) 8.38 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 12.86 (br s, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 345[M+H]⁺.

实施例23-2

N-甲基-3-［［甲基-［3-［［6-（1-H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基甲基］苯基］磺酰基氨基］甲基］苯磺酰胺

[化532]

使用实施例23-1-（1）中所得的N-甲基-N-［［3-（甲基氨磺酰基）苯基］甲基｝-3-［［［6-［1-（氧杂环己烷-2-基）-1H-吡唑-5-基］吡啶-3-基］氧基］甲基］苯-1-磺酰胺（63.4mg），根据实施例10-1-（2）中记载的方法进行合成，以无色无定形形式得到标题化合物（42.1mg）。

¹H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.59 (s, 3 H) 2.66 (d, J=5.2 Hz,3 H) 3.98 - 4.19 (m, 2 H) 5.17 (d, J=5.2 Hz, 1 H) 5.24 - 5.31 (m, 2 H) 6.71(d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.33 (br s, 1 H) 7.47 - 7.83 (m, 9 H) 7.86 - 7.91 (m, 1 H)8.34 (d, J=2.5 Hz, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 528[M+H]⁺.

以下的实施例23-3～23-6使用市售的化合物，根据实施例23-1中记载的方法进行合成。这些化合物的结构和MS数据示于表45-1。

[表45-1]

实施例24-1

2-［3-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基甲基］苯基］丙酸钠

[化533]

（1）使用参考例1-1中所得的化合物（500mg）和2-［3-（溴甲基）苯基］乙酸甲酯（568mg），根据实施例18-1-（2）中记载的方法进行合成，以黄色油状物质形式得到2-［3-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基甲基］苯基］乙酸甲酯（567mg）。

（2）向上述（1）中所得的化合物（85.9mg）的N,N-二甲基甲酰胺（989μL）溶液中，加入氢化钠（60%矿物油分散物、8.70mg），在室温下搅拌5分钟。向该混合物中加入甲基碘（12.3μL），进一步搅拌5小时。加入10%氯化铵水溶液终止反应，用乙酸乙酯提取2次。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，使用相分离器分离水层后，减压下浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱（仅正己烷～正己烷：乙酸乙酯＝1：1）纯化，得到含有2-［3-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基甲基］苯基］丙酸甲酯的混合物（67.1mg）。

（3）使用上述（2）中所得的混合物（67.1mg），根据实施例11-1-（2）中记载的方法进行合成，得到含有2-［3-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基甲基］苯基］丙酸甲酯的混合物（54.4mg）。

（4）使用上述（3）中所得的混合物（54.4mg），根据实施例16-1-（4）中记载的方法进行合成，以无色无定形形式得到2-［3-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基甲基］苯基］丙酸（31.4mg）。

（5）向上述（4）中所得的化合物（31.4mg）的丙酮（1.09mL）溶液中加入1mol/L氢氧化钠水溶液（109μL），在室温搅拌10分钟后，减压下浓缩。将残渣悬浮于乙醇，加热回流1小时。冷却至室温后，滤取析出物，由此以无色固体形式得到标题化合物（22.6mg）。

¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ ppm 1.41 (d, J=7.1 Hz, 3 H) 3.61 - 3.73 (m, 1H) 5.08 - 5.33 (m, 2 H) 6.71 - 6.88 (m, 1 H) 7.28 - 7.63 (m, 5 H) 7.69 - 7.90(m, 2 H) 8.20 - 8.38 (m, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 324[M+H]⁺.

MS ESI/APCI Multi nega: 322[M-H]^-.

实施例24-2

2-甲基-2-［3-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基甲基］苯基］丙酸钠

[化534]

（1）向实施例24-1-（1）中所得的化合物（83.2mg）的N,N-二甲基甲酰胺（958μL）溶液中加入氢化钠（60%矿物油分散物、19.9mg），在室温下搅拌5分钟。加入甲基碘（26.2μL），进一步搅拌5小时。向该混合物中追加氢化钠（60%矿物油分散物、19.9mg）和甲基碘（26.2μL），在室温下搅拌1.5小时。加入10%氯化铵水溶液终止反应，用乙酸乙酯提取2次。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，使用相分离器分离水层后，减压下浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱（仅正己烷～正己烷：乙酸乙酯＝3：2）纯化，以无色油状物质形式得到2-甲基-2-［3-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基甲基］苯基］丙酸甲酯（46.1mg）。

（2）使用上述（1）中所得的化合物（46.1mg），根据实施例11-1-（2）中记载的方法进行合成，得到含有2-甲基-2-［3-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基甲基］苯基］丙酸甲酯的混合物（38.2mg）。

（3）使用上述（2）中所得的混合物（38.2mg），根据实施例1-1-（2）中记载的方法进行合成，得到含有2-甲基-2-［3-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基甲基］苯基］丙酸的混合物（38.8mg）。

（4）使用上述（3）中所得的混合物（38.8mg），根据实施例24-1-（5）中记载的方法进行合成，以无色固体形式得到标题化合物（25.6mg）。

¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ ppm 1.48 (s, 6 H) 5.15 - 5.29 (m, 2 H) 6.75 -6.85 (m, 1 H) 7.29 - 7.62 (m, 5 H) 7.71 - 7.89 (m, 2 H) 8.22 - 8.37 (m, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 338[M+H]⁺.

MS ESI/APCI Multi nega: 336[M-H]^-.

以下的实施例24-3使用实施例22-19-（1）中所得的化合物和市售的化合物，根据实施例24-2中记载的方法进行合成。这些化合物的结构、NMR数据、MS数据示于表46-1。

[表46-1]

实施例25-1

2-甲基-4-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基甲基］苯甲酸

[化535]

（1）使用参考例1-1中所得的化合物（50.0mg）和2-溴-4-（溴甲基）苯甲酸甲酯（92.9mg），根据实施例18-1-（2）中记载的方法进行合成，以淡黄色油状物质形式得到2-溴-4-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基甲基］苯甲酸甲酯（92.2mg）。

（2）将上述（1）中所得的化合物（92.2mg）、甲基三氟硼酸钾（56.2mg）、［1,1’-双（二苯基膦基）二茂铁］钯（II）二氯化物二氯甲烷加合物（15.1mg）、和碳酸钾（191mg）在耐压管中混合，加入N,N-二甲基甲酰胺（1.84mL）。将管密封，在外部温度100℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物注入水中，用乙酸乙酯提取3次。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，滤出固体后，减压下浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝9：1～3：7）纯化，以无色橡胶状物质形式得到2-甲基-4-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基甲基］苯甲酸甲酯（37.3mg）。

（3）使用上述（2）中所得的化合物（37.3g），根据实施例11-1-（2）中记载的方法进行合成，得到含有2-甲基-4-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基甲基］苯甲酸甲酯的混合物。

（4）使用上述（3）中所得的混合物，根据实施例1-1-（2）中记载的方法进行合成，以无色固体形式得到标题化合物（18.5mg）。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.54 (s, 3 H) 5.25 (s, 2 H) 6.73 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 7.31 - 7.43 (m, 2 H) 7.52 (dd, J=8.7, 2.9 Hz, 1 H) 7.62 - 7.76(m, 1 H) 7.79 - 7.91 (m, 2 H) 8.36 (d, J=2.9 Hz, 1 H) 12.92 (br s, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 310[M+H]⁺.

MS ESI/APCI Multi nega: 308[M-H]^-.

实施例26-1

反式-2-［3-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基甲基］苯基］-1-环丙烷甲酸

[化536]

（1）在氢化钠（60%矿物油分散物、122mg）的二甲基亚砜（10mL）悬浮液中加入三甲基碘化亚砜（321mg），在室温下搅拌1小时。在反应混合物中滴加实施例22-1-（1）中所得的化合物（529mg）的二甲基亚砜（10mL）溶液，在室温下搅拌20小时。在反应混合物中加入2mol/L硫酸氢钾水溶液，用乙酸乙酯提取。将有机层用水洗涤，通过相分离器，浓缩滤液。将所得残渣用硅胶柱色谱（仅氯仿～氯仿：甲醇＝19：1）纯化，以淡黄色无定形形式得到2-［3-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基甲基］苯基］-1-环丙烷甲酸（293mg）。

（2）在上述（1）中所得的化合物（293mg）的甲醇（4mL）溶液中，加入水（2mL）和三氟乙酸（1mL），在室温下搅拌20小时。在反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿提取，将有机层通过相分离器，减压下馏去溶剂。将所得残渣用制备HPLC纯化，以无色无定形形式得到标题化合物（106mg）。

¹H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.38 - 1.42 (m, 1 H) 1.68 - 1.72(m, 1 H) 1.95 - 1.98 (m, 1 H) 2.61 - 2.64 (m, 1 H) 5.14 (s, 2 H) 6.72 - 6.73(m, 1 H) 7.06 - 7.08 (m, 1 H) 7.22 (s, 1 H) 7.24 - 7.33 (m, 3 H) 7.61 - 7.66(m, 2 H) 8.36 - 8.38 (m, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 336[M+H]⁺.

MS ESI/APCI Multi nega: 334[M-H]^-.

实施例26-2

反式-2-［3-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基甲基］苯基］-1-环丙烷甲酸（光学活性体）

[化537]

（1）在实施例26-1-（1）中，在冰冷却下用水进行反应的终止，由此以无色油状物质形式得到含有2-［3-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基甲基］苯基］-1-环丙烷甲酸乙酯的粗产物（244mg）。

（2）使用上述（1）中所得的化合物（244mg），根据实施例1-1-（3）中记载的方法进行合成，以淡褐色油状物质形式得到2-［3-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基甲基］苯基］-1-环丙烷甲酸乙酯（107mg）。

（3）将上述（2）中所得的化合物用具备手性柱的制备HPLC纯化，得到实施例26-2-（3）-1（29mg）作为保留时间短的成分。此外，得到作为保留时间长的成分的实施例26-2-（3）-2（30mg）。

（4）使用上述（3）中所得的实施例26-2-（3）-1（29mg），根据实施例9-1-（3）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到标题化合物（22mg）。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.23 - 1.48 (m, 2 H) 1.75 - 1.87 (m, 1H) 5.17 (s, 2 H) 6.70 - 6.74 (m, 1 H) 7.09 - 7.17 (m, 1 H) 7.26 - 7.34 (m, 3H) 7.48 - 7.57 (m, 1 H) 7.63 - 7.72 (m, 1 H) 7.81 - 7.89 (m, 1 H) 8.32 - 8.37(m, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 336[M+H]⁺.

MS ESI/APCI Multi nega: 334[M-H]^-.

[α]_D ²⁵ = -121 (c = 0.112, MeOH)

实施例26-3

反式-2-［3-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基甲基］苯基］-1-环丙烷甲酸（光学活性体、实施例26-2的对映体）

[化538]

使用实施例26-2-（3）-2（30mg），根据实施例9-1-（3）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到标题化合物（24mg）。

MS ESI/APCI Multi posi: 336[M+H]⁺.

[α]_D ²⁵ = +101 (c = 0.115, MeOH)

实施例27-1

2-［3-［［6-（1-H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基甲基］苯基］-2-丙醇

[化539]

（1）在参考例6-1中所得的化合物（421mg）的四氢呋喃（2mL）溶液中，在-78℃下滴加正丁基锂（2.6mol/L 正己烷溶液、204μL），搅拌1小时。在-78℃下，缓慢加入丙酮（71.1μL），逐渐升温，在室温下搅拌18小时。在反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯提取后，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。滤出干燥剂后，减压下浓缩滤液，将所得残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝9：1～2：3）纯化，以无色油状物质形式得到2-［3-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基甲基］苯基］-2-丙醇（98.5mg）。

（2）使用上述（1）中所得的化合物（87.6mg），根据实施例10-1-（2）中记载的方法进行合成，以无色粉末形式得到标题化合物（48.8mg）。

¹H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.60 (s, 6 H) 1.71 - 1.90 (m, 1H) 5.15 (s, 2 H) 6.59 - 6.73 (m, 1 H) 7.25 - 7.53 (m, 4 H) 7.54 - 7.72 (m, 3H) 8.37 (dd, J=3.0, 0.6 Hz, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 310[M+H]⁺.

以下的实施例27-2～27-5使用参考例6-1或8-1中所得的化合物和市售的酮，根据实施例27-1中记载的方法进行合成。这些化合物的结构、NMR数据、MS数据示于表47-1。

[表47-1]

实施例28-1

3-羟基-3-［3-［［6-（1-H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基甲基］苯基］-1-环丁烷甲酸

[化540]

（1）使用参考例6-1中所得的化合物和3-氧代环丁基甲酸乙酯（301mg），根据实施例27-1中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到3-羟基-3-［3-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基甲基］苯基］-1-环丁烷甲酸乙酯（105mg）。

（2）使用上述（1）中所得的化合物（105mg），根据实施例10-1-（2）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到3-羟基-3-［3-［［6-（1-H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基甲基］苯基］-1-环丁烷甲酸乙酯（69.0mg）。

（3）使用上述（2）中所得的化合物（69.0mg），根据实施例9-1-（3）中记载的方法进行合成，以无色粉末形式得到标题化合物（37.6mg）。

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.44 - 2.54 (m, 2 H) 2.58 - 2.65 (m, 2H) 2.68 - 2.77 (m, 1 H) 5.23 (s, 2 H) 5.59 - 5.96 (m, 1 H) 6.73 (d, J=2.1 Hz,1 H) 7.33 - 7.43 (m, 2 H) 7.48 - 7.51 (m, 1 H) 7.54 (dd, J=8.5, 2.8 Hz, 1 H)7.61 - 7.66 (m, 1 H) 7.68 (s, 1 H) 7.77 - 7.95 (m, 1 H) 8.36 (d, J=2.8 Hz, 1H) 11.77 - 13.39 (m, 2 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 366[M+H]⁺.

以下的实施例28-2使用参考例8-1中所得的化合物，根据实施例28-1中记载的方法进行合成。化合物的结构、NMR数据、MS数据示于表48-1。

[表48-1]

实施例29-1

6-［3-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基］丙基］-2-吡啶甲酸

[化541]

（1）在氮气氛下，将参考例6-4中所得的化合物（150mg）、6-溴-2-吡啶甲酸乙酯（150mg）、双（三苯基膦）钯（II）二氯化物（38mg）、碘化铜（I）（13mg）、和三乙基胺（370μL）的乙腈（2.6mL）悬浮液在室温下搅拌过夜。在反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯提取，将有机层用饱和食盐水洗涤。通过相分离器分离有机层，减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱（氯仿：甲醇＝99：1～47：3）纯化，以褐色油状物质形式得到6-［3-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基］丙-1-炔基］-2-吡啶甲酸乙酯（93mg）。

（2）使用上述（1）中所得的化合物（93mg），根据实施例2-1-（3）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到6-［3-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基］丙基］-2-吡啶甲酸乙酯（56mg）。

（3）使用上述（2）中所得的化合物（56mg），根据实施例1-65-（2）中记载的方法进行合成，得到含有6-［3-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基］丙基］-2-吡啶甲酸乙酯的溶液。

（4）使用上述（3）中所得的溶液，根据实施例1-1-（2）中记载的方法进行合成，以淡褐色粉末形式得到标题化合物（27mg）。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.13 - 2.25 (m, 2 H) 2.93 - 3.04 (m, 2H) 4.10 - 4.20 (m, 2 H) 6.69 - 6.75 (m, 1 H) 7.42 - 7.50 (m, 1 H) 7.51 - 7.58(m, 1 H) 7.64 - 7.71 (m, 1 H) 7.80 - 7.94 (m, 3 H) 8.24 - 8.31 (m, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 325[M+H]⁺.

MS ESI/APCI Multi nega: 323[M-H]^-.

实施例29-2

2-［3-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基］丙基］-4-吡啶甲酸

[化542]

（1）将参考例6-4中所得的化合物（130mg）、2-溴-4-吡啶甲酸甲酯（90mg）、双（三苯基膦）钯（II）二氯化物（29mg）、碘化铜（I）（8mg）、三乙基胺（1.4mL）、和四氢呋喃（1.4mL）的混合物在外部温度70℃下搅拌3小时。减压下浓缩，将残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯）纯化，由此以暗黄色的固体形式得到2-［3-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基］丙-1-炔基］-4-吡啶甲酸甲酯（115mg）。

（2）使用上述（1）中所得的化合物（115mg），根据实施例13-1-（3）中记载的方法进行合成，得到含有2-［3-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基］丙基］-4-吡啶甲酸甲酯的混合物。

（3）使用上述（2）中所得的混合物，根据实施例12-1-（3）中记载的方法进行合成，以黄色固体形式得到2-［3-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基］丙基］-4-吡啶甲酸甲酯（40mg）。

（4）使用上述（3）中所得的化合物（37mg），根据实施例12-1-（2）中记载的方法进行合成，以无色固体形式得到标题化合物（20mg）。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.11 - 2.24 (m, 2 H) 3.00 (t, J=7.7Hz, 2 H) 4.13 (t, J=6.3 Hz, 2 H) 6.72 (s, 1 H) 7.38 - 7.48 (m, 1 H) 7.57 -7.89 (m, 4 H) 8.26 (s, 1 H) 8.62 - 8.70 (m, 1 H).

MS ESI posi: 325[M+H]⁺.

MS ESI nega: 323[M-H]^-.

以下的实施例29-3～29-5使用参考例6-5中所得的化合物和市售的化合物，根据实施例29-2中记载的方法进行合成。这些化合物的结构、NMR数据、MS数据示于表49-1。

[表49-1]

实施例30-1

4-［3-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基甲基］苯基］丁酸

[化543]

（1）将参考例8-3中所得的化合物（80.3mg）、乙酸钯（II）（3.65mg）、和三（邻甲苯基）膦（9.91mg）在三颈烧瓶中混合。将烧瓶中的气体置换为氮后，加入乙腈（1.63mL）、三乙基胺（27.2μL）、和3-丁烯酸甲酯（20.8μL），在外部温度60℃下搅拌5小时。在该混合物中追加3-丁烯酸甲酯（20.8μL），进一步搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物注入水中，用乙酸乙酯提取3次。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤2次，使用相分离器分离水层后，减压下浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝19：1～1：1）纯化，以黄色橡胶状物质形式得到（E）-4-［3-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基甲基］苯基］-3-丁烯酸甲酯（37.8mg）。

（2）向上述（1）中所得的化合物（37.8mg）的甲醇（3.00mL）溶液中，加入钯碳-乙二胺复合物（15mg），在氢气氛下，在室温搅拌过夜。由于确认到原料的残留，因而滤出催化剂，用乙酸乙酯洗涤后，合并滤液与洗涤液并进行浓缩。将残渣溶解于甲醇（3.00mL）中，加入钯碳-乙二胺复合物（15mg），在氢气氛下，在室温下搅拌5小时。滤出催化剂，用乙酸乙酯洗涤，合并滤液和洗涤液并进行浓缩，由此得到含有4-［3-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基甲基］苯基］丁酸甲酯的混合物（28.4mg）。

（3）使用上述（2）中所得的混合物（28.4mg），根据实施例1-65-（2）中记载的方法进行合成，得到含有4-［3-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基甲基］苯基］丁酸甲酯的溶液。

（4）使用上述（3）中所得的溶液，根据实施例16-1-（4）中记载的方法进行合成，以无色固体形式得到标题化合物（13.5mg）。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.75 - 1.85 (m, 2 H) 2.22 (t, J=7.4Hz, 2 H) 2.56 - 2.65 (m, 2 H) 5.19 (s, 2 H) 6.73 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.18 (d,J=6.6 Hz, 1 H) 7.26 - 7.41 (m, 3 H) 7.52 (dd, J=8.9, 2.8 Hz, 1 H) 7.62 - 7.78(m, 1 H) 7.85 (d, J=8.9 Hz, 1 H) 8.35 (d, J=2.8 Hz, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 338[M+H]⁺.

以下的实施例30-2使用参考例8-2中所得的化合物和市售的化合物，根据实施例30-1中记载的方法进行合成。这些化合物的结构、NMR数据、MS数据示于表50-1。

[表50-1]

实施例30-3

3-［3-［3-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基］丙基］苯基］丙酸

[化544]

（1）将参考例6-2中所得的化合物（140mg）、乙酸钯（II）（4.37mg）、三（邻甲苯基）膦（11.8mg）、N,N-二甲基甲酰胺（1.95mL）、三乙基胺（40.7μL）、和丙烯酸乙酯（52.7μL）在耐压管中混合。将容器内的气体置换为氮后进行密封，在外部温度100℃下搅拌过夜。冷却至室温后，在混合物中加入乙酸钯（II）（4.37mg）、三（邻甲苯基）膦（11.8mg）、和丙烯酸乙酯（52.7μL），将容器内的气体置换为氮后进行密封，在微波照射下在150℃搅拌30分钟。冷却至室温后，将混合物注入水中，用乙酸乙酯提取3次。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，滤出固体，浓缩滤液。将所得残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝17：3～3：2）纯化，以黄色油状物质形式得到（E）-3-［3-［3-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基］丙基］苯基］-2-丙烯酸乙酯（56.0mg）。

（2）使用上述（1）中所得的化合物（56.0mg），根据实施例30-1-（2）中记载的方法进行合成，得到含有3-［3-［3-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基］丙基］苯基］丙酸乙酯的混合物（55.4mg）。

（3）使用上述（2）中所得的混合物（55.4mg），根据实施例1-65-（2）中记载的方法进行合成，得到含有3-［3-［3-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基］丙基］苯基］丙酸乙酯的溶液。

（4）使用上述（3）中所得的溶液，根据实施例16-1-（4）中记载的方法进行合成，以无色固体形式得到标题化合物（23.7mg）。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.98 - 2.09 (m, 2 H) 2.67 - 2.83 (m, 4H) 4.08 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 6.73 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.00 - 7.13 (m, 3 H) 7.15- 7.24 (m, 1 H) 7.44 (dd, J=8.7, 2.9 Hz, 1 H) 7.67 (s, 1 H) 7.84 (d, J=8.7Hz, 1 H) 8.29 (d, J=2.9 Hz, 1 H) 12.59 (br s, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 352[M+H]⁺.

MS ESI/APCI Multi nega: 350[M-H]^-.

以下的实施例30-4～5使用参考例6-2或6-3中所得的化合物和市售的化合物，根据实施例30-3中记载的方法进行合成。这些化合物的结构、NMR数据、MS数据示于表50-2。

[表50-2]

实施例31-1

3-［3-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基甲基］苯基］苯甲酸

[化545]

在微波反应容器中，向参考例8-3中所得的化合物（87.1mg）的乙二醇（2.00mL）溶液中，加入3-硼酸苯甲酸（38.1mg）、［1,1’-双（二苯基膦基）二茂铁］钯（II）二氯化物二氯甲烷加合物（14.4mg）、和碳酸钠（37.4mg），将容器密闭后，在微波照射下，在150℃搅拌40分钟。冷却至室温后，在混合物中追加3-硼酸苯甲酸（38.1mg）、［1,1’-双（二苯基膦基）二茂铁］钯（II）二氯化物二氯甲烷加合物（14.4mg）、和碳酸钠（37.4mg），在微波照射下在150℃搅拌40分钟。冷却至室温后，将混合物注入10%硫酸氢钾水溶液中，用乙酸乙酯提取6次。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，使用相分离器与水层分离，减压下浓缩。将所得残渣用制备HPLC纯化，以无色固体形式得到标题化合物（8.1mg）。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 5.32 (s, 2 H) 6.73 (d, J=2.0 Hz, 1 H)7.42 - 8.00 (m, 10 H) 8.21 (s, 1 H) 8.39 (d, J=2.7 Hz, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 372[M+H]⁺.

MS ESI/APCI Multi nega: 370[M-H]^-.

以下的实施例31-2使用市售的化合物，根据实施例31-1中记载的方法进行合成。这些化合物的结构、NMR数据、MS数据示于表51-1。

[表51-1]

实施例31-3

5-［3-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基甲基］苯基］-2-吡啶甲酸

[化546]

（1）将参考例8-3中所得的化合物（105mg）、（6-甲氧基羰基-3-吡啶基）硼酸（58mg）、［1,1’-双（二苯基膦基）二茂铁］钯（II）二氯化物二氯甲烷加合物（17mg）、和碳酸钾（59mg）溶解于1,4-二噁烷：水（4：1、2.5mL）中，在外部温度90℃下搅拌3.5小时。冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用Celite（注册商标）过滤，减压下浓缩滤液。将所得残渣用硅胶柱色谱（氯仿：甲醇＝100：1～10：1）纯化，以无色油状物质形式得到5-［3-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基甲基］苯基］-2-吡啶甲酸甲酯（80mg）。

（2）使用上述（1）中所得的化合物（80mg），根据实施例1-65-（2）中记载的方法进行合成，得到含有5-［3-［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基甲基］苯基］-2-吡啶甲酸甲酯的溶液。

（3）使用上述（2）中所得的溶液，根据实施例9-1-（3）中记载的方法进行合成，以无色固体形式得到标题化合物（15mg）。

¹H NMR (600 MHz, METHANOL-d₄) δ ppm 5.35 (s, 2 H) 6.77 - 6.86 (m, 1 H)7.56 - 7.96 (m, 7 H) 8.22 - 8.32 (m, 2 H) 8.35 - 8.39 (m, 1 H) 8.92 - 8.99(m, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 373[M+H]⁺.

以下的实施例31-4使用市售的化合物，根据实施例31-3中记载的方法进行合成。这些化合物的结构、NMR数据、MS数据示于表51-2。

[表51-2]

实施例32-1

2-［3-［3-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基］丙基］苯基］乙酸

[化547]

（1）将参考例6-2中所得的化合物（140mg）、双［三（叔丁基）膦］钯（0）（9.95mg）、氟化锌（12.1mg）、和N,N-二甲基甲酰胺（1.95mL）混合。向该混合物中通气10分钟的氮后，加入叔丁基-（1-甲氧基乙烯氧基）-二甲基硅烷（84.9μL），在外部温度100℃下搅拌过夜。追加双［三（叔丁基）膦］钯（0）（9.95mg）、氟化锌（12.1mg）、和叔丁基-（1-甲氧基乙烯氧基）-二甲基硅烷（84.9μL），在微波照射下在150℃搅拌1小时。冷却至室温后，在混合物中加入6mol/L盐酸（64.9μL），在室温搅拌2.5小时。进一步加入6mol/L盐酸（1mL）和甲醇（0.5mL），在室温搅拌2小时。在混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取3次。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，滤出固体后，减压下浓缩滤液。将所得残渣用硅胶柱色谱（仅氯仿～氯仿：甲醇＝9：1）纯化，得到含有2-［3-［3-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基］丙基］苯基］乙酸甲酯的混合物（52.4mg）。

（2）使用上述（1）中所得的化合物（52.4mg），根据实施例16-1-（4）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到标题化合物（6.1mg）。

¹H NMR (400 MHz, METHANOL-d₄) δ ppm 2.06 - 2.20 (m, 2 H) 2.82 (t, J=7.6 Hz, 2 H) 3.56 (s, 2 H) 4.08 (t, J=6.2 Hz, 2 H) 6.79 (d, J=2.1 Hz, 1 H)7.08 - 7.27 (m, 4 H) 7.41 (dd, J=8.8, 2.8 Hz, 1 H) 7.66 - 7.68 (m, 1 H) 7.83(d, J=8.8 Hz, 1 H) 8.23 (d, J=2.8 Hz, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 338[M+H]⁺.

MS ESI/APCI Multi nega: 336[M-H]^-.

以下的实施例32-2使用市售的化合物，根据实施例32-1中记载的方法进行合成。这些化合物的结构、NMR数据、MS数据示于表52-1。

[表52-1]

实施例33-1

1-乙酰基-4-［3-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基甲基］苯基］-4-哌啶甲酸

[化548]

（1）向二环己基胺（216mg）的甲苯（2.37mL）溶液中，在-78℃下加入正丁基锂（1.6mol/L正己烷溶液、0.74mL）后，用30分钟调整为0℃，进而在0℃搅拌15分钟。再次冷却至-78℃，加入哌啶-1,4-二甲酸O1-叔丁基O4-乙酯（306mg），缓慢升温至室温的同时搅拌30分钟。在反应溶液中加入参考例8-3中所得的化合物（500mg）、三（二亚苄基丙酮）二钯（0）（45mg）、和三（叔丁基）膦（20mg）的甲苯（2mL）溶液，在室温下搅拌17小时。进一步在外部温度90℃下搅拌7小时。将反应液用水稀释后，用乙酸乙酯提取3次。将收集的有机层用饱和食盐水洗涤，使用相分离器除去水层，减压下浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱（仅正己烷～正己烷：乙酸乙酯＝1：1）纯化，以暗橙色的无定形形式得到4-［3-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基甲基］苯基］哌啶-1,4-二甲酸O1-叔丁基O4-乙酯（231mg）。

（2）在上述（1）中所得的化合物（112mg）的乙醇（1mL）溶液中加入4mol/L氯化氢-乙酸乙酯溶液（3mL），在室温下搅拌3小时。将反应液用二乙基醚（约5mL）稀释，滤取生成的沉淀物。将所得的固体物质溶解于水中，用饱和氢氧化钠水溶液调节为碱性，用乙酸乙酯提取。将收集的有机层用饱和食盐水洗涤，使用相分离器除去水层后，减压下浓缩，得到含有4-［3-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基甲基］苯基］-4-哌啶甲酸乙酯的混合物（75mg）。

（3）在上述（2）中所得的混合物（75mg）的氯仿（0.9mL）溶液中，在冰冷却下加入乙酸酐（20mg），在室温下搅拌2.5小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌10分钟后，用氯仿提取3次。将收集的有机层用饱和食盐水洗涤，使用相分离器除去水层后，减压下浓缩，得到含有1-乙酰基-4-［3-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基甲基］苯基］-4-哌啶甲酸乙酯的混合物（95mg）。

（4）使用上述（3）中所得的混合物（95mg），根据实施例1-1-（2）中记载的方法进行合成，以浅黄色无定形形式得到标题化合物（28mg）。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.59 - 1.89 (m, 2 H) 2.00 (s, 3 H)2.32 - 2.43 (m, 2 H) 2.75 - 2.90 (m, 1 H) 3.13 - 3.27 (m, 1 H) 3.66 - 3.81(m, 1 H) 4.11 - 4.26 (m, 1 H) 5.21 (s, 2 H) 6.73 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.39 (s,3 H) 7.47 - 7.59 (m, 2 H) 7.68 (s, 1 H) 7.86 (d, J=8.9 Hz, 1 H) 8.35 (d, J=2.8 Hz, 1 H) 12.91 (br s, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 421[M+H]⁺.

实施例33-2

4-［3-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基甲基］苯基］-4-氧杂环己烷甲酸

[化549]

（1）使用参考例8-3中所得的化合物（200mg）和4-氧杂环己烷甲酸甲酯（68.6mg），根据实施例33-1-（1）中记载的方法进行合成，以浅黄色油状物质形式得到4-［3-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基甲基］苯基］-4-氧杂环己烷甲酸甲酯（64.1mg）。

（2）使用上述（1）中所得的化合物（64.1mg），根据实施例1-65-（2）中记载的方法进行合成，得到含有4-［3-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基甲基］苯基］-4-氧杂环己烷甲酸甲酯的溶液。

（3）使用上述（2）中所得的溶液，根据实施例1-1-（2）中记载的方法进行合成，以无色固体形式得到标题化合物（23.6mg）。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.75 - 1.93 (m, 2 H) 2.32 - 2.43 (m, 2H) 3.40 - 3.54 (m, 2 H) 3.77 - 3.93 (m, 2 H) 5.22 (s, 2 H) 6.73 (d, J=2.1 Hz,1 H) 7.30 -7.76 (m, 6 H) 7.86 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 8.35 (d, J=2.8 Hz, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 380[M+H]⁺.

MS ESI/APCI Multi nega: 378[M-H]^-.

实施例34-1

1-［3-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基甲基］苯基］-4-哌啶甲酸

[化550]

（1）将参考例8-3中所得的化合物（119mg）、4-哌啶甲酸乙酯（59mg）、碘化铜（I）（5mg）、L-脯氨酸（6mg）、和碳酸钾（69mg）的二甲基亚砜（250μL）悬浮液在外部温度60℃下搅拌16小时。冷却至室温，加入水用乙酸乙酯提取2次。将收集的有机层用饱和食盐水洗涤，用相分离器除去水层后，减压下浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝9：1～3：2）纯化，以无色油状物质形式得到1-［3-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基甲基］苯基］-4-哌啶甲酸乙酯（53mg）。

（2）使用上述（1）中所得的化合物（52mg），根据实施例1-65-（2）中记载的方法进行合成，得到含有1-［3-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基甲基］苯基］-4-哌啶甲酸乙酯的溶液。

（3）使用上述（2）中得到的溶液，根据实施例9-1-（3）中记载的方法进行合成，以无色固体形式得到标题化合物（27mg）。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.56 - 1.71 (m, 2 H) 1.84 - 1.95 (m, 2H) 2.33 - 2.44 (m, 1 H) 2.71 - 2.82 (m, 2 H) 3.60 - 3.71 (m, 2 H) 5.14 (s, 2H) 6.72 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 6.82 - 6.93 (m, 2 H) 7.05 (s, 1 H) 7.17 - 7.26 (m,1 H) 7.51 (dd, J=8.7, 2.9 Hz, 1 H) 7.67 (s, 1 H) 7.84 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 8.34(d, J=2.9 Hz, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 379[M+H]⁺.

MS ESI/APCI Multi nega: 377[M-H]^-.

以下的实施例34-2使用市售的化合物，根据实施例34-1中记载的方法进行合成。这些化合物的结构、NMR数据、MS数据示于表53-1。

[表53-1]

实施例34-3

1-［3-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基甲基］苯基］-4-吡唑甲酸

[化551]

（1）将参考例8-3中所得的化合物（435mg）、1H-吡唑-4-甲酸乙酯（120mg）、碘化铜（I）（33mg）、反式-N,N’-二甲基环己烷-1,2-二胺（37mg）、和碳酸钾（178mg）溶解于N,N-二甲基甲酰胺：水（17：2、9.5mL）中，在外部温度150℃下搅拌3小时。冷却至室温，加入水，用二乙基醚提取。减压下浓缩有机层后，将所得残渣用硅胶柱色谱（氯仿：甲醇）纯化，以浅黄色油状物质形式得到1-［3-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基甲基］苯基］-4-吡唑甲酸乙酯（235mg）。

（2）使用上述（1）中所得的化合物（230mg），根据实施例15-2-（3）中记载的方法进行合成，得到含有1-［3-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基甲基］苯基］-4-吡唑甲酸乙酯的溶液。

（3）使用上述（2）中所得的溶液，根据实施例9-1-（3）中记载的方法进行合成，以无色固体形式得到标题化合物（40mg）。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 5.31 (s, 2 H) 6.73 (d, J=2.0 Hz, 1 H)7.45 - 7.51 (m, 1 H) 7.53 - 7.58 (m, 2 H) 7.61 - 7.76 (m, 1 H) 7.80 - 7.96(m, 2 H) 8.08 (d, J=5.1 Hz, 2 H) 8.39 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 9.04 (s, 1 H) 12.66- 13.07 (m, 1 H).

MS ESI posi: 362[M+H]⁺.

MS ESI nega: 360[M-H]^-.

实施例35-1

2-［4-［3-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基］丙基］-1-三唑基］乙酸

[化552]

（1）将参考例6-6中所得的化合物（150mg）、2-叠氮基乙酸乙酯（68mg）、L-抗坏血酸钠（38mg）、和硫酸铜（II）（15mg）的叔丁醇：水（1：1、4.8mL）溶液在室温下搅拌6小时。加入饱和食盐水终止反应，用乙酸乙酯提取后，浓缩有机层。将所得残渣用硅胶柱色谱（氯仿：甲醇）纯化，得到含有2-［4-［3-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基］丙基］-1-三唑基］乙酸乙酯的混合物（230mg）。

（2）使用上述（1）中所得的混合物（230mg），根据实施例15-2-（3）中记载的方法进行合成，得到含有2-［4-［3-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基］丙基］-1-三唑基］乙酸乙酯的溶液。

（3）使用上述（2）中所得的溶液，根据实施例9-1-（3）中记载的方法进行合成，以无色固体形式得到标题化合物（47mg）。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.03 -2.19 (m, 2 H) 2.82 (t, J=7.5 Hz,2 H) 4.13 (t, J=6.2 Hz, 2 H) 5.21 (s, 2 H) 6.73 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 7.44 (dd,J=8.6, 2.8 Hz, 1 H) 7.62 - 7.73 (m, 1 H) 7.81 - 7.87 (m, 1 H) 7.90 (s, 1 H)8.29 (d, J=2.8 Hz, 1 H) 12.95 - 13.36 (m, 1 H).

MS ESI posi: 329[M+H]⁺.

MS ESI nega: 327[M-H]^-.

以下的实施例35-2～35-3使用参考例6-7中所得的化合物和参考例84-1中所得的化合物或市售的化合物，根据实施例35-1中记载的方法进行合成。这些化合物的结构、NMR数据、MS数据示于表54-1。

[表54-1]

实施例36-1

2-甲基-1-［3-［［6-（1-H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基甲基］苯基］磺酰基-2-丙醇

[化553]

（1）在微波反应用试管内，向参考例6-1中所得的化合物（300mg）的二甲基亚砜（4mL）溶液中加入焦亚硫酸钾（322mg）、溴化四丁基铵（257mg）、甲酸钠（108mg）、乙酸钯（II）（16.3mg）、三苯基膦（57.0mg）、和1,10-菲咯啉（39.2mg），通气10分钟氮气。将试管密封后，在微波照射下在100℃下搅拌15分钟。冷却至室温后，将试管开封，在混合物中加入甲基环氧丙烷（97.3μL），将试管密封，在微波照射下在140℃下搅拌15分钟，在90℃下搅拌5小时后，加入水，用乙酸乙酯提取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。滤出干燥剂后，减压下浓缩滤液，将所得残渣用硅胶柱色谱（仅氯仿～氯仿：甲醇＝9：1）纯化，以黄色油状物质形式得到2-甲基-1-［3-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基甲基］苯基］磺酰基-2-丙醇（59.0mg）。

（2）使用上述（1）中所得的化合物（59.0mg），根据实施例1-1-（3）中记载的方法进行合成，以无色粉末形式得到标题化合物（9.8mg）。

¹H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.41 - 1.51 (m, 6 H) 3.33 (s, 2H) 3.62 (br s, 1 H) 5.23 (s, 2 H) 6.72 (s, 1 H) 7.34 (dd, J=8.7, 2.9 Hz, 1 H)7.60 - 7.67 (m, 2 H) 7.70 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.73 - 7.80 (m, 1 H) 7.85 - 7.97(m, 1 H) 7.99 - 8.08 (m, 1 H) 8.37 (d, J=2.9 Hz, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 388[M+H]⁺.

实施例37-1

2,2-二甲基-5-［3-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基甲基］苯基］磺酰基戊酸

[化554]

（1）使用参考例8-3中所得的化合物（311mg），根据实施例36-1-（1）中记载的方法进行合成，得到含有亚磺酸钠中间体的悬浮液。向该悬浮液中加入参考例83-1中合成的化合物（160mg）的二甲基亚砜（1mL）溶液，在室温下搅拌13小时。将反应液用水稀释后，用乙酸乙酯提取3次。将收集的有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，进行过滤。减压下浓缩滤液，将所得残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝19：1～1：3）纯化，以浅黄色无定形形式得到2,2-二甲基-5-［3-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基甲基］苯基］磺酰基-1-环戊酮（175mg）。

（2）使用上述（1）中所得的化合物（175mg），根据实施例1-65-（2）中记载的方法进行合成，得到含有2,2-二甲基-5-［3-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基甲基］苯基］磺酰基-1-环戊酮的溶液。

（3）使用上述（2）中所得的溶液，根据实施例1-1-（2）中记载的方法进行合成，以无色固体形式得到标题化合物（88mg）。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.02 (s, 6 H) 1.41 - 1.59 (m, 4 H)3.20 - 3.38 (m, 2 H) 5.38 (s, 2 H) 6.79 - 6.89 (m, 1 H) 7.60 - 8.07 (m, 7 H)8.41 (s, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 444[M+H]⁺.

MS ESI/APCI Multi nega: 442[M-H]^-.

实施例38-1

3-［3-［［5-氟-6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基甲基］苯基］丙酸

[化555]

（1）在2-氯-3-氟-5-羟基吡啶（420mg）的N,N-二甲基甲酰胺（10mL）溶液中加入碳酸钾（787mg）和参考例43-1中所得的化合物（897mg），在室温下搅拌3小时。在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸钠干燥，滤出干燥剂。减压下馏去溶剂，将所得残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝4：1～1：1）纯化，以无色油状物质形式得到3-［3-［（6-氯-5-氟-3-吡啶基）氧基甲基］苯基］丙酸乙酯（937mg）。

（2）在上述（1）中所得的化合物（549mg）的1,4-二噁烷（10mL）溶液中加入1-（2-氧杂环己烷基）-5-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基）吡唑（678mg）、［1,1’-双（二苯基膦基）二茂铁］钯（II）二氯化物二氯甲烷加合物（133mg）、和2mol/L碳酸铯水溶液（2.4mL），在100℃加热下搅拌5小时。在反应溶液中加入水，用氯仿提取。将有机层通过相分离器，减压下馏去溶剂。将所得残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝4：1～1：1）纯化，以橙色油状物质形式得到3-［3-［［5-氟-6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基甲基］苯基］丙酸乙酯（693mg）。

（3）在上述（2）中所得的化合物（693mg）的乙醇（12mL）溶液中加入水（6mL）和三氟乙酸（3mL），在50℃下搅拌1小时。在反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿提取。将有机层通过相分离器，减压下馏去溶剂。将所得残渣用硅胶柱色谱（仅氯仿～氯仿：甲醇＝19：1）纯化，以浅紫色油状物质形式得到3-［3-［［5-氟-6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基甲基］苯基］丙酸乙酯（379mg）。

（4）在上述（3）中所得的化合物（379mg）的四氢呋喃：甲醇（1：1、6mL）溶液中加入1mol/L氢氧化钠水溶液（3mL），在室温下搅拌20小时。在反应溶液中加入1mol/L硫酸氢钾水溶液和水，用乙酸乙酯提取。将有机层通过相分离器，减压下馏去溶剂。在所得残渣中加入二乙基醚，滤取析出的固体，以无色粉末形式得到标题化合物（300mg）。

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.55 (t, J=7.6 Hz, 2 H) 2.85 (t, J=7.6Hz, 2 H) 5.21 (s, 2 H) 6.68 - 6.70 (m, 1 H) 7.22 - 7.25 (m, 1 H) 7.30 - 7.37(m, 3 H) 7.58 - 7.74 (m, 2 H) 8.29 - 8.32 (m, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 342[M+H]⁺.

MS ESI/APCI Multi nega: 340[M-H]^-.

实施例38-2

2-［3-［［6-（1H-吡唑-4-基）-3-吡啶基］氧基甲基］苯基］乙酸

[化556]

（1）将参考例85-1中所得的化合物（302mg）、4-（5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基）-1-（2-氧杂环己烷基）吡唑（296mg）、四（三苯基膦）钯（II）（100mg）、和2mol/L碳酸钠水溶液（1.3mL）的乙醇：甲苯（1：2、4.3mL）悬浮液在外部温度85℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀释后，用乙酸乙酯提取2次。将收集的有机层用饱和食盐水洗涤，用相分离器脱水后，减压下浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝19：1～7：13）纯化，以黄色油状物质形式得到2-［3-［［6-［1-（2-氧杂环己烷基）-4-吡唑基］-3-吡啶基］氧基甲基］苯基］乙酸乙酯（463mg）。

（2）使用上述（1）中所得的化合物（108mg），根据实施例11-1-（2）中记载的方法进行合成，以浅茶色的固体形式得到2-［3-［［6-（1H-吡唑-4-基）-3-吡啶基］氧基甲基］苯基］乙酸甲酯（50mg）。

（3）使用上述（2）中所得的化合物（49mg），根据实施例9-1-（3）中记载的方法进行合成，以浅红色的固体形式得到标题化合物（22mg）。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.56 (s, 2 H) 5.16 (s, 2 H) 7.18 -7.38 (m, 4 H) 7.45 (dd, J=8.7, 2.9 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.92 -8.20 (m, 2 H) 8.29 (d, J=2.9 Hz, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 310[M+H]⁺.

MS ESI/APCI Multi nega: 308[M-H]^-.

实施例38-3

1-［［6-（4-甲基-1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基甲基］-4-双环［2.2.2］辛烷甲酸

[化557]

（1）在参考例86-1中所得的化合物（47mg）和4-甲基-1-（2-氧杂环己烷基）-5-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基）吡唑（47mg）的乙醇：甲苯（1：1、2.6mL）溶液中，在氮气氛下加入水（0.5mL）、碳酸钠（42mg）、和四（三苯基膦）钯（0）（2mg），在90℃下搅拌4小时。冷却至室温，加入水终止反应。将反应混合物用乙酸乙酯提取，合并所得的有机层，通过相分离器，除去水层，减压浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝5：1～1：2）纯化，以浅黄色油状物质形式得到1-［［6-［4-甲基-2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基甲基］-4-双环［2.2.2］辛烷甲酸甲酯（63mg）。

（2）使用上述（1）中所得的化合物（63mg），根据实施例1-1-（2）中记载的方法进行合成，得到含有1-［［6-［4-甲基-2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基甲基］-4-双环［2.2.2］辛烷甲酸的溶液。

（3）使用上述（2）中所得的溶液，根据实施例1-43-（3）中记载的方法进行合成，以无色粉末形式得到标题化合物（14mg）。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.47 - 1.61 (m, 6 H) 1.65 - 1.80 (m, 6H) 2.28 (s, 3 H) 3.72 (s, 2 H) 7.38 - 7.50 (m, 2 H) 7.74 (d, J=8.8 Hz, 1 H)8.29 (d, J=2.9 Hz, 1 H) 12.44 (br s, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 342[M+H]⁺.

实施例39-1

2-［3-［［6-（5-异噻唑基）-3-吡啶基］氧基甲基］苯基］乙酸

[化558]

（1）在微波反应用试管内，向参考例85-1中所得的化合物（100mg）和市售的5-溴异噻唑（73.2mg）的1,4-二噁烷（10mL）溶液中，加入六甲基二锡 (107mg)和四（三苯基膦）钯（0）（34.3mg），减压脱气后，调整为氮气氛下，进行密封。在微波照射下，在140℃搅拌1小时，在160℃搅拌30分钟。浓缩反应混合物，将残渣用硅胶柱色谱（仅正己烷～正己烷：乙酸乙酯＝1：1）纯化后，减压下干燥，由此以黄色油状物质形式得到2-［3-［［6-（5-异噻唑基）-3-吡啶基］氧基甲基］苯基］乙酸甲酯（29.6mg）。

（2）使用上述（1）中所得的化合物（29.6mg），根据实施例12-1-（2）中记载的方法进行合成，以无色粉末形式得到标题化合物（8.64mg）。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.59 (s, 2 H) 5.24 (s, 2 H) 7.23 -7.28 (m, 1 H) 7.33 - 7.40 (m, 3 H) 7.63 (dd, J=8.7, 2.9 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 8.01 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 8.40 (d, J=2.9 Hz, 1 H) 8.58 (d, J=1.8Hz, 1 H) 12.40 (br s , 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 327[M+H]⁺.

MS ESI/APCI Multi nega: 325[M-H]^-.

以下的实施例39-2使用参考例86-1中所得的化合物，根据实施例39-1中记载的方法进行合成。这些化合物的结构、NMR数据、MS数据示于表55-1。

[表55-1]

实施例40-1

2-［3-［［6-（5-噁唑基）-3-吡啶基］氧基甲基］苯基］乙酸

[化559]

（1）在微波反应用试管内，向参考例85-1中所得的化合物（150mg）和噁唑（46.2mg）的N,N-二甲基乙酰胺（2mL）溶液中，加入乙酸四正丁基铵（269mg）和乙酸钯（44.6mg），减压脱气后，调整为氮气氛下，进行密封。在微波照射下，在100℃搅拌30分钟。浓缩反应混合物，将残渣用硅胶柱色谱（仅正己烷～正己烷：乙酸乙酯＝2：3）纯化后，减压下干燥，由此以无色粉末形式得到2-［3-［［6-（5-噁唑基）-3-吡啶基］氧基甲基］苯基］乙酸甲酯（11.4mg）。

（2）使用上述（1）中所得的化合物（11.4mg），根据实施例9-1-（3）中记载的方法进行合成，以无色粉末形式得到标题化合物（3.45mg）。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.52 (s, 2 H) 5.21 (s, 2 H) 7.22 -7.26 (m, 1 H) 7.30 - 7.39 (m, 3 H) 7.60 (dd, J=8.8, 2.8 Hz, 1 H) 7.64 (s, 1H) 7.73 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 8.42 (d, J=2.8 Hz, 1 H) 8.45 - 8.47 (m, 1 H) 12.02- 12.77 (m, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 311[M+H]⁺.

以下的实施例40-2使用市售的化合物，根据实施例40-1中记载的方法进行合成。这些化合物的结构、NMR数据、MS数据示于表56-1。

[表56-1]

实施例41-1

3-［氧代-［（3R）-3-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基甲基］-1-哌啶基］甲基］苯磺酰胺

[化560]

向参考例5-1中所得的化合物（20mg）的N,N-二甲基甲酰胺（1mL）溶液中，加入N,N-二异丙基乙基胺（40μL）、3-氨磺酰基苯甲酸（19mg）、和丙基膦酸酐（环状三聚体）（48%N,N-二甲基甲酰胺溶液，约1.6mol/L、96μL），在室温下搅拌过夜。通过制备HPLC-MS纯化，以无色无定形形式得到标题化合物（6.8mg）。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆, 100℃) δ ppm 0.90 - 0.99 (m, 2 H) 1.68 -1.76 (m, 1 H) 1.87 - 1.96 (m, 1 H) 2.01 - 2.12 (m, 1 H) 2.89 - 3.20 (m, 2 H)3.77 - 4.17 (m, 3 H) 6.70 (s, 1 H) 7.11 - 7.24 (m, 1 H) 7.33 - 7.41 (m, 1 H)7.53 - 7.63 (m, 3 H) 7.76 - 7.92 (m, 3 H) 8.19 - 8.25 (m, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 442[M+H]⁺.

MS ESI/APCI Multi nega: 440[M-H]^-.

以下的实施例41-2～41-6使用市售的甲酸，根据实施例41-1中记载的方法进行合成。这些化合物的结构、MS数据示于表57-1。

[表57-1]

实施例42-1

N-甲基-3-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基甲基］苯甲酰胺

[化561]

向实施例22-2中所得的化合物（50mg）的N,N-二甲基甲酰胺（3mL）溶液中，加入N,N-二异丙基乙基胺（115μL）、甲基胺盐酸盐（23mg）、和O-（7-氮杂苯并三唑-1-基）-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐（HATU）（128mg），在室温下搅拌20小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯提取。将所得的有机层用硫酸钠干燥后，滤出干燥剂，在减压下将溶剂馏去。将所得残渣用硅胶柱色谱（仅氯仿～氯仿：甲醇＝9：1）纯化后，将所得的粗产物由正己烷：二乙基醚（1：1）混合液制为粉末，以无色粉末形式得到标题化合物（23mg）。

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.79 (d, J=4.5 Hz, 3 H) 5.27 (s, 2 H)6.71 - 6.75 (m, 1 H) 7.46 - 7.98 (m, 6 H) 8.33 - 8.40 (m, 1 H) 8.43 - 8.52(m, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 309[M+H]⁺.

以下的实施例42-2～42-24使用实施例22-1～4、24-1～2、28-1、或38-1中所得的化合物和市售的胺，根据实施例42-1中记载的方法进行合成。这些化合物的结构、NMR数据、MS数据示于表58-1～58-4。

[表58-1]

[表58-2]

[表58-3]

[表58-4]

实施例43-1

1-（3-氟-1-氮杂环丁烷基）-3-［3-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基甲基］苯基］-1-丙酮

[化562]

向实施例22-4中所得的化合物（50mg）的N,N-二甲基甲酰胺（1mL）溶液中，加入3-氟氮杂环丁烷盐酸盐（35mg）、N,N-二异丙基乙基胺（105μL）、和丙基膦酸酐（48%N,N-二甲基甲酰胺溶液、193μL），在室温下搅拌20小时。在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯提取。将有机层通过相分离器，减压下馏去溶剂。将所得残渣用硅胶柱色谱（仅氯仿～氯仿：甲醇＝19：1）纯化，以无色无定形形式得到标题化合物（18mg）。

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.32 - 2.45 (m, 2 H) 2.78 - 2.83 (m, 2H) 3.79 - 3.89 (m, 1 H) 4.04 - 4.18 (m, 2 H) 4.29 - 4.36 (m, 1 H) 5.17 (s, 2H) 5.26 - 5.40 (m, 1 H) 6.73 (s, 1 H) 7.19 - 7.23 (m, 1 H) 7.28 - 7.36 (m, 3H) 7.44 - 7.61 (m, 1 H) 7.67 - 7.97 (m, 2 H) 8.30 - 8.39 (m, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 381[M+H]⁺.

以下的实施例43-2～43-16使用实施例22-4或26-1中所得的化合物和参考例87-1、88-1中所得的化合物、或市售的胺，根据实施例43-1中记载的方法进行合成。这些化合物的结构、NMR数据、MS数据示于表59-1～表59-3。

[表59-1]

[表59-2]

[表59-3]

实施例44-1

N-甲基磺酰基-3-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基甲基］苯甲酰胺

[化563]

在实施例22-2中所得的化合物（50mg）的氯仿（2mL）溶液中加入甲磺酰胺（24mg）、4-二甲基氨基吡啶（31mg）、和1-（3-二甲基氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（49mg），在室温下搅拌20小时。减压下馏去溶剂，将所得残渣用制备HPLC纯化。将所得的化合物由正己烷：二乙基醚（1：1）混合液固化，以无色粉末形式得到标题化合物（21mg）。

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.34 - 3.38 (m, 3 H) 5.29 (s, 2 H)6.72 - 6.74 (m, 1 H) 7.50 - 7.59 (m, 2 H) 7.71 - 7.78 (m, 1 H) 7.82 - 7.95(m, 2 H) 8.07 (s, 1 H) 8.36 - 8.39 (m, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 373[M+H]⁺.

MS ESI/APCI Multi nega: 371[M-H]^-.

以下的实施例44-2～44-6使用实施例22-2～4中所得的化合物和市售的磺酰胺，根据实施例44-1中记载的方法进行合成。化合物的结构、NMR数据、MS数据示于表60-1。

[表60-1]

实施例44-7

4-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基甲基］-2-吡啶甲酰胺

[化564]

在实施例1-40中所得的化合物（47mg）的N,N-二甲基甲酰胺（1.6mL）悬浮液中加入1-（3-二甲基氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（61mg）、1-羟基苯并三唑一水合物（43mg）、三乙基胺（88μL）、和氯化铵（17mg），在室温搅拌过夜。将反应液用制备HPLC纯化，以无色粉末形式得到标题化合物（15mg）。

¹H NMR (400 MHz, METHANOL-d₄) δ ppm 5.37 (s, 2 H) 6.78 - 6.83 (m, 1 H)7.51 - 7.58 (m, 1 H) 7.63 - 7.69 (m, 2 H) 7.84 - 7.91 (m, 1 H) 8.20 - 8.25(m, 1 H) 8.35 - 8.40 (m, 1 H) 8.62 - 8.68 (m, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 296[M+H]⁺.

实施例45-1

3-［［氧代-［3-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基甲基］苯基］甲基］氨基］丙酸

[化565]

（1）使用参考例10-1中所得的化合物（50.0mg），根据实施例42-1中记载的方法进行合成，以淡褐色油状物质形式得到3-［［［3-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基甲基］苯基］-氧代甲基］氨基］丙酸乙酯（69.0mg）。

（2）使用上述（1）中所得的化合物（69.0mg），根据实施例1-65-（2）中记载的方法进行合成，得到含有3-［［氧代-［3-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基甲基］苯基］甲基］氨基］丙酸乙酯的溶液。

（3）使用上述（2）中所得的溶液，根据实施例9-1-（3）中记载的方法进行合成，以无色粉末形式得到标题化合物（35.0mg）。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.44 - 2.57 (m, 2 H) 3.41 - 3.51 (m, 2H) 5.26 (s, 2 H) 6.73 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.46 - 7.57 (m, 2 H) 7.60 - 7.74 (m,2 H) 7.78 - 7.90 (m, 2 H) 7.96 (s, 1 H) 8.37 (d, J=2.9 Hz, 1 H) 8.55 - 8.63(m, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 367[M+H]⁺.

MS ESI/APCI Multi nega: 365[M-H]^-.

以下的实施例45-2～45-47使用参考例10-1～3或实施例1-40-（2）中所得的化合物和市售的化合物，根据实施例45-1中记载的方法进行合成。这些化合物的结构、NMR数据、MS数据示于表61-1～表61-8。

[表61-1]

[表61-2]

[表61-3]

[表61-4]

[表61-5]

[表61-6]

[表61-7]

[表61-8]

实施例46-1

2,2-二甲基-4-氧代-4-［4［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基甲基］-1-哌啶基］丁酸

[化566]

（1）使用参考例4-1中所得的化合物（100mg）和4-甲氧基-3,3-二甲基-4-氧代丁酸（70mg），根据实施例42-1中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到2,2-二甲基-4-［4-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基甲基］-1-哌啶基］-4-氧代丁酸甲酯（100mg）。

（2）使用上述（1）中所得的化合物（100mg），根据实施例1-1-（2）中记载的方法进行合成，得到含有2,2-二甲基-4-［4-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基甲基］-1-哌啶基］-4-氧代丁酸的混合物。

（3）使用上述（2）中所得的混合物，根据实施例1-43-（3）中记载的方法进行合成，以无色无定形形式得到标题化合物（35mg）。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.96 - 1.20 (m, 6 H) 2.23 (s, 6 H)2.65 - 2.71 (m, 1 H) 2.72 - 3.13 (m, 2 H) 3.75 - 4.58 (m, 4 H) 6.68 - 6.77(m, 1 H) 7.41 - 8.30 (m, 5 H).

MS ESI posi: 387[M+H]⁺.

以下的实施例46-2～46-5使用参考例4-2中所得的化合物和参考例63-1中所得的化合物或市售的化合物，根据实施例46-1中记载的方法进行合成。这些化合物的结构、NMR数据、MS数据示于表62-1。

[表62-1]

实施例47-1

1-［4-氧代-4-［4-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基甲基］-1-哌啶基］丁基］-1-环戊烷甲酸

[化567]

（1）在参考例77-1中所得的化合物（64mg）的N,N-二甲基甲酰胺（2.5mL）溶液中，在冰冷却下，加入N,N-二异丙基乙基胺（0.26mL）、O-（7-氮杂苯并三唑-1-基）-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐（HATU）（104mg）和参考例4-1中所得的化合物（164mg），在室温下搅拌16小时。加入饱和氯化铵水溶液终止反应，用乙酸乙酯（5.0mL）提取3次。合并所得的有机层，通过相分离器，减压浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝7：3～3：7）纯化，以无色油状物质形式得到1-[4-［4-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基甲基］-1-哌啶基］-4-氧代丁基］-1-环戊烷甲酸叔丁酯（120mg）。

（2）向上述（1）中所得的化合物（120mg）的甲醇（1.5mL）溶液中，在冰冷却下加入三氟乙酸（0.25mL）和水（0.50mL），在相同温度下搅拌0.5小时。减压下浓缩反应混合物，以粗产物形式得到1-［4-氧代-4-［4-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基甲基］-1-哌啶基］丁基］-1-环戊烷甲酸叔丁酯。

（3）在上述（2）中所得的粗产物的1,4-二噁烷（2.1mL）溶液中加入4mol/L氯化氢-1,4-二噁烷溶液（1.0mL），在室温下搅拌14小时。减压下馏去溶剂，用制备HPLC纯化，由此以无色粉末形式得到标题化合物（32mg）。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.09 - 1.30 (m, 2 H) 1.33 - 1.45 (m, 5H) 1.50 - 1.60 (m, 6 H) 1.72 - 1.85 (m, 2 H) 1.96 - 2.07 (m, 3 H) 2.23 - 2.30(m, 2 H) 2.96 - 3.06 (m, 1 H) 3.83 - 3.90 (m, 1 H) 3.95 (d, J=6.5 Hz, 2 H)4.37 - 4.45 (m, 1 H) 6.72 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.40 - 7.47 (m, 1 H) 7.61 - 7.75(m, 1 H) 7.80 - 7.90 (m, 1 H) 8.28 (d, J=2.7 Hz, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 441[M+H]⁺.

MS ESI/APCI Multi nega: 439[M-H]^-.

实施例48-1

4-氧代-4-［4-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基甲基］-1-哌啶基]丁酸

[化568]

（1）在参考例4-1中所得的化合物（50mg）和4-氧代-4-苯基甲氧基丁酸（30mg）的氯仿（1.5mL）溶液中，加入N,N-二异丙基乙基胺（0.30mL）、1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（34mg）、和1-羟基苯并三唑一水合物（29mg），在室温下搅拌3小时。加入饱和氯化铵水溶液（5mL）终止反应，用氯仿（5mL）提取3次。合并所得的有机层，通过相分离器，减压浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝3：1～1：3～乙酸乙酯：甲醇＝10：1）纯化，以无色无定形形式得到4-［4-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基甲基］-1-哌啶基]-4-氧代丁酸（苯基甲基）酯（70mg）。

（2）使用上述（1）中所得的化合物（70mg），根据实施例2-1-（3）中记载的方法进行合成，得到4-［4-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基甲基］-1-哌啶基］-4-氧代丁酸的粗产物。

（3）使用上述（2）中所得的粗产物，根据实施例1-43-（3）中记载的方法进行合成，以无色粉末形式得到标题化合物（20mg）。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.06 - 1.32 (m, 2 H) 1.70 - 1.87 (m, 2H) 1.94 - 2.12 (m, 1 H) 2.29 - 2.46 (m, 2 H) 2.53 - 2.68 (m, 3 H) 2.94 - 3.12(m, 1 H) 3.88 - 4.03 (m, 3 H) 4.35 - 4.45 (m, 1 H) 6.73 (d, J=2.1 Hz, 1 H)7.45 (dd, J=8.7, 2.8 Hz, 1 H) 7.60 - 7.72 (m, 1 H) 7.84 (d, J=8.7 Hz, 1 H)8.28 (d, J=2.8 Hz, 1 H) 12.62 (br s, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 359[M+H]⁺.

实施例49-1

3-［［氧代-［4-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基甲基］-2-吡啶基］甲基］氨基］丙酸

[化569]

（1）使用实施例1-40-（2）中所得的化合物（24mg）和3-氨基丙酸甲酯盐酸盐（10mg），根据实施例48-1-（1）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到3-［［［4-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基甲基］-2-吡啶基］-氧代甲基］氨基］丙酸甲酯（10mg）。

（2）在上述（1）中所得的化合物（10mg）的甲醇（0.80mL）溶液中，加入1mol/L氢氧化钠水溶液（0.50mL），在外部温度65℃下搅拌2小时，得到含有3-［［［4-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基甲基］-2-吡啶基］-氧代甲基］氨基］丙酸的溶液。

（3）使用上述（2）中所得的溶液，根据实施例1-43-（3）中记载的方法进行合成，以无色粉末形式得到标题化合物（5mg）。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.56 - 2.59 (m, 2 H) 3.48 - 3.54 (m, 2H) 5.41 (s, 2 H) 6.74 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.50 - 7.59 (m, 1 H) 7.64 - 7.77 (m,2 H) 7.83 - 7.92 (m, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 8.39 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 8.66 (d, J=4.9 Hz, 1 H) 8.81 - 8.90 (m, 1 H) 12.87 (br s, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 368[M+H]⁺.

实施例50-1

1-［［1-氧代-7-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基］庚基］氨基］-1-环戊烷甲酸

[化570]

（1）在1-［［（2-甲基丙烷-2-基）氧基-氧代甲基］氨基］-1-环戊烷甲酸（500mg）的N,N-二甲基甲酰胺（11mL）溶液中，加入碳酸铯（782mg）和苄基溴（0.285mL），在室温下搅拌3小时。加入饱和氯化铵水溶液（10mL）终止反应，用乙酸乙酯：甲苯混合液（1：1、10mL）提取3次。合并所得的有机层，通过相分离器，减压浓缩，由此得到粗产物。将所得的粗产物用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝5：1～1：1）纯化，以无色油状物质形式得到1-［［（2-甲基丙烷-2-基）氧基-氧代甲基］氨基］-1-环戊烷甲酸（苯基甲基）酯（802mg）。

（2）在上述（1）中所得的化合物（300mg）的氯仿（3.1mL）溶液中，加入三氟乙酸（1.0mL），在室温下搅拌2小时。在冰冷却下加入饱和碳酸钾水溶液（10mL），调节pH至9.5，由此终止反应。用乙酸乙酯（5mL）提取3次，合并所得的有机层，通过相分离器，减压浓缩，由此以无色油状物质形式得到1-氨基-1-环戊烷甲酸（苯基甲基）酯（262mg）。

（3）使用实施例22-20-（1）中所得的化合物（254mg），根据实施例1-1-（2）中记载的方法进行合成，以无色粉末形式得到7-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基］庚烷酸（200mg）。

（4）使用上述（2）中所得的化合物（93mg）和上述（3）中所得的化合物（150mg），根据实施例48-1-（1）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到1-［［7-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基］-1-氧代庚基］氨基］-1-环戊烷甲酸（苯基甲基）酯（200mg）。

（5）使用上述（4）中所得的化合物（100mg），根据实施例2-1-（3）中记载的方法进行合成，以粗产物形式得到1-［［7-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基］-1-氧代庚基］氨基］-1-环戊烷甲酸。

（6）使用上述（5）中所得的粗产物，根据实施例1-43-（3）中记载的方法进行合成，以无色粉末形式得到标题化合物（23mg）。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.29 - 1.35 (m, 2 H) 1.37 - 1.47 (m, 2H) 1.47 - 1.55 (m, 2 H) 1.55 - 1.67 (m, 2 H) 1.68 - 1.77 (m, 3 H) 1.78 - 1.89(m, 3 H) 1.96 - 2.03 (m, 2 H) 2.04 - 2.08 (m, 2 H) 4.06 (t, J=6.4 Hz, 2 H)6.72 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.43 (dd, J=8.7, 2.8 Hz, 1 H) 7.61 - 7.73 (m, 1 H)7.80 - 7.88 (m, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 8.27 (d, J=2.8 Hz, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 401[M+H]⁺.

MS ESI/APCI Multi nega: 399[M-H]^-.

实施例51-1

4-羟基-4-［3-［［6-（1-H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基甲基］苯基］-1-哌啶甲酸甲酯

[化571]

（1）使用参考例9-1中所得的化合物（33.9mg）和氯甲酸甲酯，根据实施例17-1-（5）中记载的方法进行合成，得到含有4-［3-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基甲基］苯基］-4-三甲基甲硅烷基氧基-1-哌啶甲酸甲酯的混合物。

（2）使用上述（1）中所得的混合物，根据实施例10-1-（2）中记载的方法进行合成，以无色粉末形式得到标题化合物（2.5mg）。

¹H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.23 - 1.29 (m, 2 H) 1.74 - 1.78(m, 2 H) 1.95 - 2.11 (m, 1 H) 3.23 - 3.41 (m, 2 H) 3.73 (s, 3 H) 3.99 - 4.22(m, 2 H) 5.16 (s, 2 H) 6.77 (br s, 1 H) 7.35 - 7.48 (m, 4 H) 7.56 - 7.62 (m,1 H) 7.62 - 7.66 (m, 1 H) 7.67 - 7.75 (m, 1 H) 8.34 - 8.41 (m, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 409[M+H]⁺.

以下的实施例51-2使用市售的化合物，根据实施例51-1中记载的方法进行合成。这些化合物的结构、NMR数据、MS数据示于表63-1。

[表63-1]

实施例52-1

1-［4-羟基-4-［3-［［6-（1-H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基甲基］苯基］-1-哌啶基］乙酮

[化572]

（1）使用参考例9-1中所得的化合物（34.8mg），根据实施例6-1-（3）中记载的方法进行合成，得到含有1-［4-［3-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基甲基］苯基］-4-三甲基甲硅烷基氧基-1-哌啶基］乙酮的混合物。

（2）使用上述（1）中所得的混合物，根据实施例10-1-（2）中记载的方法进行合成，以无色粉末形式得到标题化合物（4.5mg）。

¹H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.76 - 1.88 (m, 2 H) 1.93 - 2.01(m, 1 H) 2.01 - 2.07 (m, 1 H) 2.14 (s, 3 H) 3.06 - 3.14 (m, 1 H) 3.56 - 3.68(m, 1 H) 3.68 - 3.80 (m, 1 H) 4.56 - 4.66 (m, 1 H) 5.16 (s, 2 H) 6.72 (br s,1 H) 7.31 - 7.48 (m, 4 H) 7.56 - 7.74 (m, 3 H) 8.30 - 8.42 (m, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 393[M+H]⁺.

以下的实施例52-2使用参考例9-2中所得的化合物，根据实施例52-1中记载的方法进行合成。这些化合物的结构、NMR数据、MS数据示于表64-1。

[表64-1]

实施例53-1

3-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基甲基］苯甲酰胺

[化573]

（1）使用参考例10-1中所得的化合物（365mg），根据实施例44-7中记载的方法进行合成，得到3-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基甲基］苯甲酰胺（258mg）。

（2）使用上述（1）中所得的化合物（258mg），根据实施例12-1-（3）中记载的方法进行合成，以无色固体形式得到标题化合物（225mg）。

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 5.33 (s, 2 H) 6.92 (d, J=2.1 Hz, 1 H)7.42 (br s, 1 H) 7.50 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.79 - 7.84(m, 2 H) 7.85 - 7.89 (m, 1 H) 8.00 - 8.04 (m, 2 H) 8.06 (d, J=8.7 Hz, 1 H)8.42 (d, J=2.9 Hz, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 295[M+H]⁺.

以下的实施例53-2使用实施例1-41-（2）中所得的化合物，根据实施例53-1中记载的方法进行合成。这些化合物的结构、NMR数据、MS数据示于表65-1。

[表65-1]

实施例54-1

N-甲基磺酰基-6-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基］己烷酰胺

[化574]

（1）使用实施例1-47-（1）中所得的化合物（237mg），根据实施例9-1-（3）中记载的方法进行合成，以淡黄色油状物质形式得到6-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基］己烷酸（220mg）。

（2）使用上述（1）中所得的化合物（220mg）和甲磺酰胺（117mg），根据实施例44-1中记载的方法进行合成，得到N-甲基磺酰基-6-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基］己烷酰胺（60mg）。

（3）使用上述（2）中所得的化合物（60mg），根据实施例12-1-（3）中记载的方法进行合成，以无色粉末形式得到标题化合物（33mg）。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.38 - 1.48 (m, 2 H) 1.54 - 1.64 (m, 2H) 1.70 - 1.79 (m, 2 H) 2.25 - 2.31 (m, 2 H) 3.20 (s, 3 H) 4.03 - 4.10 (m, 2H) 6.70 - 6.75 (m, 1 H) 7.37 - 7.50 (m, 1 H) 7.63 - 7.95 (m, 2 H) 8.21 - 8.34(m, 1 H) 11.66 (br s, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 353[M+H]⁺.

MS ESI/APCI Multi nega: 351[M-H]^-.

实施例55-1

2,2-二甲基-4-［［氧代-［（3R）-3-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基甲基］-1-哌啶基］甲基］氨基］丁酸

[化575]

（1）向4-氨基-2,2-二甲基丁酸甲酯盐酸盐（35mg）的氯仿（2mL）悬浮液中加入三乙基胺（81μL），冰冷却后加入三光气（23mg），搅拌30分钟。在冰冷却下向反应液中加入三乙基胺（54μL）和参考例4-2中所得的化合物（66mg）的氯仿（2mL）溶液，在室温下搅拌过夜。在反应液中加入10%碳酸氢钠水溶液，分离有机层，将水层用氯仿提取。将合并的有机层以相分离器分离，减压下浓缩，得到含有2,2-二甲基-4-［［［（3R）-3-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基甲基］-1-哌啶基］-氧代甲基］氨基］丁酸甲酯的混合物（67mg）。

（2）将上述（1）中所得的混合物（67mg）溶解于甲醇（5mL）中，加入2mol/L盐酸（0.13mL），在室温下搅拌1小时。在反应液中加入1mol/L氢氧化钠水溶液（0.52mL），在室温下搅拌20小时。在反应液中加入氢氧化钠（10mg），在65℃搅拌5小时。减压下馏去溶剂，向残渣加入水进行稀释，加入10%硫酸氢钾水溶液将pH调节为4～5。加入乙酸乙酯进行提取，将有机层用相分离器分离，并在减压下浓缩。将所得残渣用制备HPLC纯化。减压干燥，以无色无定形形式得到标题化合物（34mg）。

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.08 (s, 6 H) 1.22 - 1.40 (m, 2 H)1.57 - 1.64 (m, 3 H) 1.80 - 1.90 (m, 2 H) 2.58 - 2.64 (m, 1 H) 2.70 - 2.77(m, 1 H) 2.94 - 3.03 (m, 2 H) 3.73 - 3.79 (m, 1 H) 3.90 - 3.96 (m, 2 H) 3.98- 4.03 (m, 1 H) 6.33 - 6.47 (m, 1 H) 6.73 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.43 - 7.48 (m,1 H) 7.62 - 7.74 (m, 1 H) 7.82 - 7.88 (m, 1 H) 8.29 (d, J=2.9 Hz, 1 H).

MS ESI posi: 416[M+H]⁺.

MS ESI nega: 414[M-H]^-.

实施例56-1

N-［3-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基甲基］苯基］-2-丙烷磺酰胺

[化576]

（1）根据实施例10-2-（1）中记载的方法，使用对应的市售的醇进行合成，得到N-［3-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基甲基］苯基］氨基甲酸叔丁酯（202mg）。

（2）将上述（1）中所得的化合物（161mg）溶解于三氟乙酸（2mL）中，在该混合物中加入水（0.5mL），在室温下搅拌8小时。通过LC-MS确认到反应终止后，向混合物吹送氮气，除去挥发物。将残渣溶解于甲醇并减压下浓缩，该操作进行2次，将所得残渣用NH硅胶柱色谱（仅氯仿～氯仿：甲醇＝19：1）纯化。将所得的化合物由氯仿：甲醇：己烷混合液重结晶，以无色粉末形式得到3-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基甲基］苯胺（35mg）。

（3）向上述（2）中所得的化合物（35mg）的氯仿（1mL）悬浮液中，加入异丙基磺酰氯（22μL）、N,N-二异丙基乙基胺（47μL）、和催化剂量的4-二甲基氨基吡啶，在室温下搅拌过夜。向该混合物中加入异丙基磺酰氯（73μL）和N,N-二异丙基乙基胺（118μL），在室温下进一步搅拌3日。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿提取2次。将合并的有机层用硫酸镁干燥，滤出干燥剂后，减压下浓缩滤液。将所得残渣用制备HPLC纯化，以无色油状物质形式得到标题化合物（7.5mg）。

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.20 (s, 3 H) 1.22 (s, 3 H) 3.15 -3.23 (m, 1 H) 5.23 (s, 2 H) 6.79 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.16 - 7.22 (m, 2 H) 7.32- 7.37 (m, 2 H) 7.61 (dd, J=8.7, 2.9 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.93(d, J=8.7 Hz, 1 H) 8.35 (d, J=2.9 Hz, 1 H) 9.82 (s, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 373[M+H]⁺.

MS ESI/APCI Multi nega: 371[M-H]^-.

实施例57-1

甲磺酸［2-甲基-5-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基甲基］苯基］酯

[化577]

向实施例12-1-（2）中所得的化合物（30mg）的四氢呋喃（1mL）溶液中，加入三乙基胺（57.2μL）和甲磺酰氯（25.4μL），在室温下搅拌1小时。在该混合物中加入甲醇（1mL）和2mol/L盐酸（1mL），在室温下搅拌30分钟。加入三乙基胺（2mL）后，浓缩混合物。将所得残渣用硅胶柱色谱（氯仿：甲醇＝97：3～9：1）纯化，将所得的粗产物由氯仿：己烷混合液重结晶，以无色粉末形式得到标题化合物（22mg）。

¹H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.38 (s, 3 H) 3.21 (s, 3 H) 5.13(s, 2 H) 6.69 (s, 1 H) 7.28 - 7.34 (m, 3 H) 7.39 (s, 1 H) 7.62 (d, J=2.1 Hz,1 H) 7.63 - 7.69 (m, 1 H) 8.34 (d, J=2.9 Hz, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 360[M+H]⁺.

以下的实施例57-2～57-3使用参考例4-3或4-4中所得的化合物，根据实施例57-1中记载的方法进行合成。这些化合物的结构、NMR数据、MS数据示于表66-1。

[表66-1]

实施例58-1

N-［［3-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基甲基］-1-双环［1.1.1］戊基］甲基］甲磺酰胺

[化578]

（1）使用参考例7-1中所得的化合物（181mg）和甲磺酰氯，根据实施例17-1-（5）的方法进行合成，以无色油状物质形式得到N-［［3-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基甲基］-1-双环［1.1.1］戊基］甲基］甲磺酰胺（103mg）。

（2）使用上述（1）中所得的化合物（35.6mg），根据实施例10-1-（2）中记载的方法进行合成，以无色粉末形式得到标题化合物（17.0mg）。

¹H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.81 (s, 6 H) 2.96 (s, 3 H) 3.26(d, J=6.2 Hz, 2 H) 4.07 (s, 2 H) 4.12 - 4.20 (m, 1 H) 6.64 - 6.72 (m, 1 H)7.20 - 7.25 (m, 1 H) 7.57 - 7.69 (m, 2 H) 8.21 - 8.32 (m, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 349[M+H]⁺.

实施例58-2

N-甲基-N-［［3-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基甲基］-1-双环［1.1.1］戊基］甲基］甲磺酰胺

[化579]

（1）使用实施例58-1-（1）中所得的化合物（67.0mg）和甲基碘，根据实施例20-1-（2）中记载的方法进行合成，以黄色油状物质形式得到N-甲基-N-［［3-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基甲基］-1-双环［1.1.1］戊基］甲基］甲磺酰胺（102mg）。

（2）使用上述（1）中所得的化合物（69.2mg），根据实施例10-1-（2）中记载的方法进行合成，以无色粉末形式得到标题化合物（25.7mg）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.85 (s, 6 H) 2.80 (s, 3 H) 2.90(s, 3 H) 3.25 (s, 2 H) 4.07 (s, 2 H) 6.68 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.22 (dd, J=8.8,2.9 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 8.27 (d, J=2.9Hz, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 363[M+H]⁺.

实施例59-1

1,1,1-三氟-3-［3-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基甲基］苯基］-2-丙醇

[化580]

（1）向实施例24-1-（1）中所得的化合物（202mg）的四氢呋喃（2.3mL）溶液中，加入硼氢化锂（20mg），在室温下搅拌17小时。加入水，用乙酸乙酯提取3次。将收集的有机层用饱和食盐水洗涤，用相分离器分离后，减压下浓缩，以无色油状物质形式得到2-［3-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基甲基］苯基］乙醇（183mg）。

（2）向上述（1）中所得的化合物（183mg）和碳酸氢钠（180mg）的氯仿（2.2mL）悬浮液中加入戴斯－马丁高碘烷（273mg），在室温下搅拌2.5小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液和饱和硫代硫酸钠水溶液，搅拌后用氯仿提取。将收集的有机层再次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和硫代硫酸钠水溶液、和饱和食盐水依次洗涤，用相分离器除去水层。减压下浓缩，将所得残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝4：1～3：7）纯化，以无色油状物质形式得到2-［3-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基甲基］苯基］乙醛（117mg）。

（3）向上述（3）中所得的化合物（61mg）和氟化铯（47mg）的四氢呋喃（1.5mL）悬浮液中加入（三氟甲基）三甲基硅烷（66mg），在室温下搅拌14小时。向反应混合物中加入4mol/L盐酸（5mL），在室温下搅拌3小时。用1mol/L氢氧化钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液将反应液调节为碱性后，用乙酸乙酯提取3次。将收集的有机层用饱和食盐水洗涤，用相分离器除去水层，减压下浓缩。将所得残渣用制备HPLC纯化，以浅黄色固体形式得到标题化合物（24mg）。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.70 - 2.78 (m, 1 H) 2.92 - 3.00 (m, 1H) 4.09 - 4.26 (m, 1 H) 5.18 (s, 2 H) 6.23 (d, J=7.0 Hz, 1 H) 6.73 (s, 1 H)7.24 - 7.62 (m, 5 H) 7.72 - 7.92 (m, 2 H) 8.31 - 8.41 (m, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 364[M+H]⁺.

实施例59-2

2,2-二氟-1-［4-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基甲基］苯基］乙醇

[化581]

（1）使用实施例1-1-（1）中所得的化合物（567mg），根据实施例59-1-（1）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到［4-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基甲基］苯基］甲醇（400mg）。

（2）使用上述（1）中所得的化合物（400mg），根据实施例59-1-（2）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到4-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基甲基］苯甲醛（358mg）。

（3）向上述（2）中所得的化合物（205mg）和氟化铯（135mg）的N,N-二甲基甲酰胺（1.3mL）悬浮液中，在冰冷却下加入（二氟甲基）三甲基硅烷（135mg），在室温下搅拌15小时。向反应混合物中追加氟化铯（135mg）和（二氟甲基）三甲基硅烷（135mg），在室温下搅拌5小时。加入四丁基氟化铵（1.2g），在室温下搅拌1小时。加入水，用正己烷：乙酸乙酯（1：1）混合液提取3次。将收集的有机层用饱和食盐水洗涤，用相分离器除去水层后，减压下浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝9：1～3：7）纯化，以无色油状物质形式得到2,2-二氟-1-［4-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基甲基］苯基］乙醇（158mg）。

（4）使用上述（3）中所得的化合物（46mg），根据实施例11-1-（2）中记载的方法进行合成，以无色固体形式得到标题化合物（19mg）。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 4.68 - 4.85 (m, 1 H) 5.22 (s, 2 H)5.83 - 6.26 (m, 2 H) 6.72 (s, 1 H) 7.37 - 7.59 (m, 5 H) 7.69 - 7.95 (m, 2 H)8.34 (s, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 332[M+H]⁺.

以下的实施例59-3使用市售的化合物，根据实施例59-2中记载的方法进行合成。这些化合物的结构、NMR数据、MS数据示于表67-1。

[表67-1]

实施例60-1

2,2-二氟-2-［3-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基甲基］苯基］乙酸

[化582]

（1）向参考例8-3中所得的化合物（569mg）和2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯（302mg）的二甲基亚砜（4.5mL）溶液中，在氩气氛下加入铜（287mg），在外部温度60℃下搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温，加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯提取3次。将收集的有机层用饱和食盐水洗涤，用相分离器分离水层，减压下浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝9：1～2：3）纯化，以浅茶色油状物质形式得到2,2-二氟-2-［3-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基甲基］苯基］乙酸乙酯（564mg）。

（2）使用上述（1）中所得的化合物（42mg），根据实施例11-1-（2）中记载的方法进行合成，以浅黄色油状物质形式得到2,2-二氟-2-［3-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基甲基］苯基］乙酸甲酯（24mg）。

（3）使用上述（3）中所得的化合物（24mg），根据实施例9-1-（3）中记载的方法进行合成，以无色固体形式得到标题化合物（7.4mg）。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 5.30 (s, 2 H) 6.74 (d, J=2.1 Hz, 1 H)7.47 - 7.78 (m, 6 H) 7.87 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.37 (d, J=2.8 Hz, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 346[M+H]⁺.

MS ESI/APCI Multi nega: 344[M-H]^-.

实施例60-2

2,2-二氟-2-［3-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基甲基］苯基］乙醇

[化583]

（1）向实施例60-1-（1）中所得的化合物（521mg）的乙醇（3mL）溶液中，在冰冷却下加入硼氢化钠（35mg），在室温下搅拌1.5小时。将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯提取3次。将收集的有机层用饱和食盐水洗涤，用相分离器除去水层后，减压下浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝4：1～1：4）纯化，以浅茶色橡胶状物质形式得到2,2-二氟-2-［3-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基甲基］苯基］乙醇（301mg）。

（2）使用上述（1）中所得的化合物（41mg），根据实施例11-1-（2）中记载的方法进行合成，以无色固体形式得到标题化合物（23mg）。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.79 - 3.94 (m, 2 H) 5.28 (s, 2 H)5.64 (t, J=6.3 Hz, 1 H) 6.73 (s, 1 H) 7.43 - 7.68 (m, 5 H) 7.71 - 7.96 (m, 2H) 8.36 (br s, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 332[M+H]⁺.

实施例61-1

1-甲基磺酰基-3-［4-［［6-（1-H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基］丁基］脲

[化584]

（1）使用参考例1-1中所得的化合物（300mg）和N-（4-羟基丁基）氨基甲酸（苯基甲基）酯（382mg），根据实施例8-1-（1）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到N-［4-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基］丁基］氨基甲酸（苯基甲基）酯（662mg）。

（2）使用上述（1）中所得的化合物（662mg），根据实施例2-1-（3）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到4-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基］-1-丁烷胺（400mg）。

（3）在上述（2）中所得的化合物（46.0mg）的氯仿（2mL）溶液中加入1,1’-羰基二咪唑（23.5mg），搅拌1个半小时。在反应混合物中加入甲磺酰胺（15.2mg）、1,8-二氮杂双环［5.4.0］-7-十一碳烯（26.5mg），在室温下搅拌65小时。浓缩反应混合物，由此以浅黄色油状物质形式得到含有1-甲基磺酰基-3-［4-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基］丁基］脲的混合物。

（4）使用上述（3）中所得的混合物，根据实施例10-1-（2）中记载的方法进行合成，以无色粉末形式得到标题化合物（21.3mg）。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.49 - 1.83 (m, 4 H) 3.09 - 3.15 (m, 2H) 3.20 (s, 3 H) 4.04 - 4.13 (m, 2 H) 6.35 - 6.62 (m, 1 H) 6.70 - 6.75 (m, 1H) 7.28 - 7.98 (m, 3 H) 8.24 - 8.32 (m, 1 H) 9.89 - 10.31 (m, 1 H) 12.70 -13.59 (m, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 354[M+H]⁺.

MS ESI/APCI Multi nega: 352[M-H]^-.

实施例61-2

1-［4-［［6-（1-H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基］丁基］咪唑烷-2,4-二酮

[化585]

（1）在实施例61-1-（2）中所得的化合物（71.7mg）的N,N-二甲基甲酰胺（3mL）溶液中，加入N-（2-氯-1-氧代乙基）氨基甲酸乙酯（37.5mg），在100℃下搅拌16小时。浓缩反应混合物，将残渣用制备HPLC纯化。减压干燥后，加入甲醇和二乙基醚，滤取析出的固体，由此以无色粉末形式得到标题化合物（5.48mg）。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.55 - 1.84 (m, 4 H) 3.23 - 3.31 (m, 2H) 3.95 (s, 2 H) 4.03 - 4.16 (m, 2 H) 6.65 - 6.77 (m, 1 H) 7.29 - 7.95 (m, 3H) 8.23 - 8.33 (m, 1 H) 10.42 - 10.91 (m, 1 H) 12.63 - 13.65 (m, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 316[M+H]⁺.

实施例62-1

2-（1H-吡唑-5-基）-5-［5-（1H-四唑-5-基）戊氧基］吡啶

[化586]

（1）使用参考例1-1中所得的化合物（150mg）和5-氯-1-戊醇（190μL），根据实施例10-2-（1）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到5-（5-氯戊氧基）-2-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］吡啶（365mg）。

（2）向上述（1）中所得的化合物（365mg）的二甲基亚砜（2.1mL）溶液中加入氢化钾（213mg），在100℃下搅拌1.5小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤，加入无水硫酸镁。滤出干燥剂，将滤液在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝1：3～仅乙酸乙酯）纯化，以无色油状物质形式得到6-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基］己腈（312mg）。

（3）将上述（2）中所得的化合物（150mg）、叠氮化钠（93mg）、和三甲基胺盐酸盐（126mg）的甲苯（1.5mL）悬浮液在微波照射下在150℃搅拌2小时。向反应液中加入甲醇，滤出固体，减压下浓缩滤液，以淡褐色粉末形式得到含有2-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-5-［5-（1H-四唑-5-基）戊氧基］吡啶的粗产物（232mg）。

（4）使用上述（3）中所得的化合物（232mg），根据实施例10-1-（2）中记载的方法进行合成，以无色粉末形式得到标题化合物（37mg）。

¹H NMR (400 MHz, METHANOL-d₄) δ ppm 1.47 - 1.66 (m, 2 H) 1.79 - 1.97(m, 4 H) 2.94 - 3.06 (m, 2 H) 4.03 - 4.16 (m, 2 H) 6.72 - 6.85 (m, 1 H) 7.37- 7.49 (m, 1 H) 7.58 - 7.71 (m, 1 H) 7.78 - 7.89 (m, 1 H) 8.18 - 8.28 (m, 1H).

MS ESI/APCI Multi posi: 300[M+H]⁺.

实施例62-2

3-［5-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基］戊基］-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮

[化587]

（1）向实施例62-1-（2）中所得的化合物（155mg）的乙醇：水（4：1、2.87mL）溶液中加入碳酸钠（145mg）和羟胺盐酸盐（95mg），在75℃搅拌过夜。向反应液中加入水，用氯仿提取，用相分离器分离有机层，减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱（氯仿：甲醇＝49：1～9：1）纯化，以无色油状物质形式得到N’-羟基-6-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基］己烷酰亚胺酰胺（102mg）。

（2）向上述（1）中所得的化合物（102mg）的四氢呋喃（2.7mL）溶液中加入1,1’-羰基二咪唑（53mg）和1,8-二氮杂双环［5.4.0］-7-十一碳烯（45μL），在室温搅拌过夜。在反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用氯仿提取。通过相分离器分离有机层，减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱（氯仿：甲醇＝49：1～9：1）纯化，以无色油状物质形式得到3-［5-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基］戊基］-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮（90mg）。

（3）使用上述（3）中所得的化合物（87mg），根据实施例1-1-（3）中记载的方法进行合成，以无色粉末形式得到标题化合物（22mg）。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.40 - 1.56 (m, 2 H) 1.58 - 1.85 (m, 4H) 4.07 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 6.67 - 6.78 (m, 1 H) 7.35 - 7.51 (m, 1 H) 7.56 -7.97 (m, 2 H) 8.23 - 8.32 (m, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 316[M+H]⁺.

MS ESI/APCI Multi nega: 314[M-H]^-.

实施例63-1

5-［4-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基］丁基］噁唑烷-2,4-二酮

[化588]

（1）在戴斯－马丁高碘烷（5.2g）的氯仿悬浮液（41mL）中，在冰冷却下滴加5-苄基氧基-1-戊醇（2.0g）的氯仿（10mL）溶液，在室温搅拌过夜。在冰冷却下加入饱和硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌一段时间。将反应液用氯仿提取，用相分离器分离有机层，减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝17：3～7：3）纯化，以无色油状物质形式得到5-苯基甲氧基戊醛（1.67g）。

（2）在上述（1）中所得的化合物（1.67g）的乙腈（17mL）溶液中加入氰基甲酸乙酯（1.0mL）和4-二甲基氨基吡啶（106mg），在室温下搅拌过夜。在反应液中加入饱和食盐水，用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸镁干燥，滤出干燥剂，减压下浓缩。将残渣用NH硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝19：1～4：1）纯化，以无色油状物质形式得到碳酸（1-氰基-5-苯基甲氧基戊基）乙酯（2.33g）。

（3）在上述（2）中所得的化合物（2.33g）中加入2mol/L氯化氢-异丙基醇溶液（8mL）和浓盐酸（8mL），在室温下搅拌过夜。减压下浓缩反应液，在冰冷却下加入饱和食盐水，用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸镁干燥，滤出干燥剂，减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝9：1～1：9）纯化，以无色油状物质形式得到碳酸（1-氨基-1-氧代-6-苯基甲氧基己烷-2-基）乙酯（184mg）。

（4）使用上述（3）中所得的化合物（184mg），根据实施例2-1-（3）中记载的方法进行合成，以无色粉末形式得到碳酸（1-氨基-6-羟基-1-氧代己烷-2-基）乙酯（75mg）。

（5）使用参考例1-1中所得的化合物（163mg）和上述（4）中所得的化合物（73mg），根据实施例10-2-（1）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到碳酸［1-氨基-6-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基］-1-氧代己烷-2-基］乙酯（103mg）。

（6）在上述（5）中所得的化合物（103mg）的乙腈（2.3mL）溶液中加入1,8-二氮杂双环［5.4.0］-7-十一碳烯（38μL），在室温搅拌3日。减压下浓缩反应液，将残渣用硅胶柱色谱（氯仿：甲醇＝49：1～91：9）纯化，以无色油状物质形式得到5-［4-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基］丁基］噁唑烷-2,4-二酮（108mg）。

（7）使用上述（6）中所得的化合物（108mg），根据实施例1-1-（3）中记载的方法进行合成，以淡黄色粉末形式得到标题化合物（48mg）。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.41 - 1.66 (m, 2 H) 1.70 - 2.01 (m, 4H) 4.09 (t, J=6.3 Hz, 2 H) 4.89 - 5.04 (m, 1 H) 6.63 - 6.80 (m, 1 H) 7.36 -7.50 (m, 1 H) 7.52 - 7.96 (m, 2 H) 8.21 - 8.35 (m, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 317[M+H]⁺.

MS ESI/APCI Multi nega: 315[M-H]^-.

实施例64-1

5-［4-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基］丁基］-3-异噁唑

[化589]

（1）使用参考例1-1中所得的化合物（300mg）和5-溴戊酸乙酯（232μL），根据实施例19-1-（2）中记载的方法进行合成，以淡黄色油状物质形式得到5-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基］戊酸乙酯（459mg）。

（2）使用上述（1）中所得的化合物（459mg），根据实施例1-47-（3）中记载的方法进行合成，以无色粉末形式得到5-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基］戊酸（483mg）。

（3）使用上述（2）中所得的化合物（483mg）和米氏酸（213mg），根据实施例44-1中记载的方法进行合成，以淡黄色油状物质形式得到5-［1-羟基-5-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基］亚戊基］-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮（462mg）。

（4）在上述（3）中所得的化合物（462mg）的甲苯（9.8mL）溶液中加入N,O-双（叔丁氧基羰基）羟胺（229mg），在90℃搅拌2小时。减压下浓缩反应液，得到含有碳酸叔丁基［［（2-甲基丙烷-2-基）氧基-氧代甲基］-［7-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基］-1,3-二氧代庚基］氨基］酯的粗产物。

（5）向上述（4）中所得的化合物的甲醇（2.0mL）溶液中，在冰冷却下加入6mol/L盐酸（3.3mL），在室温搅拌2小时，在60℃搅拌2小时。减压下浓缩反应液，向残渣加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿洗涤。减压下浓缩水层，向残渣加入氯仿：甲醇混合液，悬浮搅拌，滤出固体。减压下浓缩滤液，将残渣用制备HPLC纯化，以黄色粉末形式得到标题化合物（83mg）。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.67 - 1.88 (m, 4 H) 2.63 - 2.76 (m, 2H) 3.98 - 4.19 (m, 2 H) 5.80 (s, 1 H) 6.63 - 6.81 (m, 1 H) 7.31 - 7.52 (m, 1H) 7.56 - 7.98 (m, 2 H) 8.19 - 8.36 (m, 1 H) 11.02 (br s, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 301[M+H]⁺.

MS ESI/APCI Multi nega: 299[M-H]^-.

实施例65-1

1,1,1-三氟-N-［［3-［［6-（1-H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基甲基］苯基］甲基］甲磺酰胺

[化590]

（1）使用参考例1-1中所得的化合物（200mg）和3-（溴甲基）苯甲腈（175mg），根据实施例18-1-（2）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到3-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基甲基］苯甲腈（276mg）。

（2）在上述（1）中所得的化合物（276mg）的四氢呋喃（8mL）溶液中，在冰冷却下缓慢加入氢化铝锂（58.1mg），在室温下搅拌3小时。将混合物冰冷却后，缓慢加入硫酸钠十水合物，在室温下搅拌30分钟。过滤反应混合物，将残渣用乙酸乙酯洗涤后，合并滤液和洗涤液，进行浓缩。将残渣用NH硅胶柱色谱（仅氯仿～氯仿：甲醇＝19：1）、接着硅胶柱色谱（仅氯仿～氯仿：甲醇＝4：1）纯化后，减压下干燥，由此以无色油状物质形式得到含有［3-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基甲基］苯基］甲烷胺的混合物（98.1mg）。

（3）在上述（2）中所得的混合物（98.1mg）的氯仿（2mL）溶液中加入三乙基胺（62.6μL）。冷却至-50℃后，加入三氟甲磺酸酐（56.6μL），在-50～-30℃下搅拌2小时。在-30℃下加入水，缓慢升温至室温，减压下浓缩，由此得到含有1,1,1-三氟-N-［［3-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基甲基］苯基］甲基］甲磺酰胺的混合物。

（4）使用上述（3）中所得的混合物，根据实施例1-1-（3）中记载的方法进行合成，以无色粉末形式得到标题化合物（51.8mg）。

¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 4.49 (s, 2 H) 5.15 (s, 2 H) 6.67- 6.69 (m, 1 H) 7.28 - 7.36 (m, 2 H) 7.42 - 7.46 (m, 3 H) 7.59 - 7.65 (m, 2H) 8.31 - 8.33 (m, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 413[M+H]⁺.

MS ESI/APCI Multi nega: 411[M-H]^-.

实施例66-1

3-［［6-（4-氯-1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基甲基］-5-甲基磺酰基苯酚

[化591]

向实施例20-2中所得的化合物（50mg）的氯仿：N,N-二甲基甲酰胺（1：1、3.0mL）悬浮液中，加入N-氯代琥珀酰亚胺（21mg），在60℃搅拌5小时。将溶剂减压下馏去，将残渣用制备HPLC纯化。减压下浓缩含有目标物的级分，向残渣加入二乙基醚，滤取析出的固体。减压干燥，以无色粉末形式得到标题化合物（16mg）。

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.20 (s, 3 H) 5.30 (s, 2 H) 7.18 -7.21 (m, 1 H) 7.23 - 7.26 (m, 1 H) 7.47 (s, 1 H) 7.53 - 7.73 (m, 2 H) 7.80 -8.11 (m, 1 H) 8.39 - 8.53 (m, 1 H) 10.42 (br s, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 380[M+H]⁺.

MS ESI/APCI Multi nega: 378[M-H]^-.

实施例67-1

4-［［6-［4-（二氟甲基）-1H-吡唑-5-基］-3-吡啶基］氧基甲基］-2-吡啶甲酰胺

[化592]

（1）使用市售的4-（羟基甲基）-2-吡啶甲酸甲酯（37mg），根据实施例18-1-（1）中记载的方法进行合成，以粗产物形式得到4-（甲基磺酰基氧基甲基）-2-吡啶甲酸甲酯。

（2）使用参考例2-1中所得的化合物（35mg）和上述（1）中所得的粗产物，根据实施例21-1-（1）中记载的方法进行合成，以无色粉末形式得到4-［［6-［4-（二氟甲基）-2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基甲基］-2-吡啶甲酸甲酯（35mg）。

（3）使用上述（2）中所得的化合物（35mg），根据实施例12-1-（2）中记载的方法进行合成，得到4-［［6-［4-（二氟甲基）-2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基甲基］-2-吡啶甲酸的粗产物。

（4）在上述（3）中所得的粗产物的N,N-二甲基甲酰胺（0.80mL）溶液中加入氯化铵（8mg）、三乙基胺（0.06mL）、1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（47mg）、和1-羟基苯并三唑一水合物（31mg），在室温下搅拌13小时。通过加入饱和氯化铵水溶液（3mL）终止反应，将反应混合物用乙酸乙酯（10mL）提取3次。合并所得的有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠脱水。过滤并将所得的溶液减压浓缩，由此以无色油状物质形式得到4-［［6-［4-（二氟甲基）-2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基甲基］-2-吡啶甲酰胺（30mg）。

（5）使用上述（4）中所得的化合物（30mg），根据实施例1-43-（3）中记载的方法进行合成，以无色粉末形式得到标题化合物（5mg）。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.12 - 3.19 (m, 1 H) 5.42 (s, 2 H)7.55 - 7.62 (m, 1 H) 7.63 - 7.71 (m, 2 H) 7.88 - 7.98 (m, 1 H) 8.04 - 8.17(m, 3 H) 8.39 - 8.48 (m, 1 H) 8.61 - 8.70 (m, 1 H).

MS ESI/APCI Multi posi: 346[M+H]⁺.

实施例68-1

4-［8-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基］辛氧基］-4-氧杂环己烷甲酸

[化593]

（1）使用参考例1-1中所得的化合物（2.0g）和8-溴-1-辛醇（1.9mL），根据实施例20-1-（2）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到8-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基］-1-辛醇（3.6g）。

（2）在上述（1）中所得的化合物（1.0g）的甲苯（14mL）溶液中加入三乙基胺（750μL）、三甲基胺盐酸盐（26mg）、和对甲苯磺酰氯（664mg），在室温下搅拌过夜。在冰冷却下向反应液中加入水，用氯仿提取，用相分离器分离有机层，减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝13：7～7：3）纯化，以无色油状物质形式得到4-甲基苯磺酸8-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基］辛酯（1.38g）。

（3）在参考例22-1中所得的化合物（774mg）的N,N-二甲基甲酰胺悬浮液（1.6mL）中，在冰冷却下加入氢化钠（60%矿物油分散物、139mg），在室温下搅拌1小时。在冰冷却下向其中加入上述（2）中所得的化合物（673mg）的N,N-二甲基甲酰胺（1mL）溶液，在90℃搅拌3小时。在冰冷却下加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤，用相分离器分离有机层，减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝4：1～1：1）纯化，以无色油状物质形式得到4-［8-［［6-［2-（2-氧杂环己烷基）-3-吡唑基］-3-吡啶基］氧基］辛氧基］-4-氧杂环己烷甲酸叔丁酯（410mg）。

（4）使用上述（3）中所得的化合物（410mg），根据实施例1-65-（2）中记载的方法进行合成，以无色油状物质形式得到含有4-［8-［［6-（1H-吡唑-5-基）-3-吡啶基］氧基］辛氧基］-4-氧杂环己烷甲酸叔丁酯的粗产物（398mg）。

（5）使用上述（4）中所得的化合物（398mg），根据实施例3-1-（3）中记载的方法进行合成，以无色粉末形式得到标题化合物（68mg）。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.17 - 1.58 (m, 10 H) 1.62 - 1.98 (m,6 H) 3.51 - 3.68 (m, 4 H) 3.99 - 4.14 (m, 2 H) 6.66 - 6.77 (m, 1 H) 7.37 -7.48 (m, 1 H) 7.61 - 7.72 (m, 1 H) 7.79 - 7.89 (m, 1 H) 8.22 - 8.31 (m, 1 H).

MS ESI posi: 418[M+H]⁺.

MS ESI nega: 416[M-H]^-.

对于实施例1-56、1-68、1-70、22-9、和22-11，通过具备手性柱的超临界流体色谱（SFC）装置观察到了各异构体的分离。其条件示于实施例69。

实施例69-1

使用SFC装置，通过以下的条件分析实施例1-56，结果观察到旋光异构体的分离。

柱：CHIRALCEL ODH、5μm、4.6×250mm（ダイセル）

溶剂：A液；甲醇、B液；二氧化碳

洗脱条件：A液/B液＝40/60

流速：3.0mL/min、温度：40℃

分析时间：10min

实施例69-1-1（保留时间短的异构体、保留时间：3.24min）

实施例69-1-2（保留时间长的异构体、保留时间：3.92min）

应予说明，实施例69-1-1和69-1-2通过以下记载的方法获得。

（1）使用参考例1-1和59-1，将通过实施例1-47-（1）和（2）中记载的方法得到的化合物用具备手性柱的SFC装置进行光学拆分。得到保留时间短的成分作为实施例69-1-（1）-1，保留时间长的成分作为实施例69-1-（1）-2。

（2）向实施例69-1-（1）-1（40mg）的乙醇（530μL）溶液中，在冰冷却下加入0.6mol/L氢氧化锂水溶液（530μL），在相同温度下搅拌15分钟和在室温搅拌5分钟。加入四氢呋喃（530μL）使析出物溶解，在室温下搅拌2小时。在冰冷却下向混合物中加入10%硫酸氢钾水溶液，用氯仿提取3次。将合并的有机层用水洗涤，通过相分离器，减压下浓缩。将残渣用制备HPLC纯化，以无色固体形式得到实施例69-1-1（10mg）。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.66 - 1.83 (m, 1 H) 2.01 - 2.15 (m, 1H) 2.63 - 3.01 (m, 5 H) 5.13 (s, 2 H) 6.72 (s, 1 H) 7.09 (d, J=7.8 Hz, 1 H)7.15 - 7.27 (m, 2 H) 7.46 - 7.56 (m, 1 H) 7.67 (s, 1 H) 7.84 (d, J=8.7 Hz, 1H) 8.33 (s, 1 H).

MS ESI posi: 350[M+H]⁺.

MS ESI nega: 348[M-H]^-.

同样地，使用实施例69-1-（1）-2（65mg），以无色固体形式得到实施例69-1-2（25mg）。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.66 - 1.81 (m, 1 H) 2.01 - 2.14 (m, 1H) 2.63 - 3.01 (m, 5 H) 5.13 (s, 2 H) 6.72 (s, 1 H) 7.09 (d, J=7.8 Hz, 1 H)7.14 - 7.27 (m, 2 H) 7.42 - 7.55 (m, 1 H) 7.68 (s, 1 H) 7.85 (d, J=8.8 Hz, 1H) 8.33 (s, 1 H) 12.11 - 13.21 (m, 2 H).

MS ESI posi: 350[M+H]⁺.

MS ESI nega: 348[M-H]^-.

实施例69-2

使用SFC装置，通过以下的条件分析实施例1-68，结果观察到旋光异构体的分离。

柱：CHIRALCEL OD3、3μm、4.6×250mm（ダイセル）

溶剂：A液；乙醇、B液；二氧化碳

洗脱条件：A液/B液＝25/75

流速：3.0mL/min、温度：40℃

分析时间：15min

实施例69-2-1（保留时间短的异构体、保留时间：11.32min）

实施例69-2-2（保留时间长的异构体、保留时间：12.50min）

应予说明，实施例69-2-1和69-2-2通过以下记载的方法获得。

（1）使用参考例1-1和60-1，将通过实施例1-47-（1）和（2）中记载的方法得到的化合物用具备手性柱的HPLC装置进行光学拆分。得到保留时间短的成分作为实施例69-2-（1）-1，保留时间长的成分作为实施例69-2-（1）-2。

（2）使用实施例69-2-（1）-2，根据实施例69-1-（2）中记载的方法进行反应，以无色固体形式得到实施例69-2-1。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.73 - 2.90 (m, 2 H) 3.74 - 3.90 (m, 1H) 4.24 - 4.44 (m, 1 H) 5.05 (s, 2 H) 6.63 - 6.84 (m, 2 H) 7.07 - 7.29 (m, 2H) 7.40 - 8.04 (m, 3 H) 8.24 - 8.45 (m, 1 H).

MS ESI posi: 352[M+H]⁺.

MS ESI nega: 350[M-H]^-.

同样地，使用实施例69-2-（1）-1，以无色固体形式得到实施例69-2-2。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.79 - 2.93 (m, 2 H) 3.87 - 4.02 (m, 1H) 4.23 - 4.38 (m, 1 H) 5.06 (s, 2 H) 6.65 - 6.82 (m, 2 H) 7.07 - 7.27 (m, 2H) 7.45 - 7.55 (m, 1 H) 7.58 - 7.74 (m, 1 H) 7.85 (m, J=8.3 Hz, 1 H) 8.26 -8.38 (m, 1 H).

MS ESI posi: 352[M+H]⁺.

MS ESI nega: 350[M-H]^-.

实施例69-3

使用SFC装置，通过以下的条件分析实施例1-70，结果观察到旋光异构体的分离。

柱：CHIRALPAK AY-H、5μm、4.6×250mm（ダイセル）

溶剂：A液；甲醇、B液；二氧化碳

洗脱条件：A液/B液＝50/50

流速：3.0mL/min、温度：40℃

分析时间：10min

实施例69-3-1（保留时间短的异构体、保留时间：2.96min）

实施例69-3-2（保留时间长的异构体、保留时间：4.57min）

应予说明，通过下述条件制备两异构体。

柱：CHIRALPAK AY-H、5μm、20×250mm（ダイセル）

溶剂：A液；甲醇、B液；二氧化碳

洗脱条件：A液/B液＝40/60

流速：30mL/min、温度：40℃

分析时间：27min

实施例69-4

使用SFC装置，通过以下的条件分析实施例22-9，结果观察到旋光异构体的分离。

柱：CHIRALPAK AY-H、5μm、4.6×250mm（ダイセル）

溶剂：A液；甲醇、B液；二氧化碳

洗脱条件：A液/B液＝40/60

流速：3.0mL/min、温度：40℃

分析时间：10min

实施例69-4-1（保留时间短的异构体、保留时间：3.29min）

实施例69-4-2（保留时间长的异构体、保留时间：4.93min）

应予说明，实施例69-4-1通过以下记载的方法获得。

（1）使用参考例91-2中所得的化合物（349mg），根据实施例18-1-（1）中记载的方法进行反应，得到含有（3S）-1-［3-（甲基磺酰基氧基甲基）苯基］磺酰基哌啶-3-甲酸乙酯的混合物（438mg）。

（2）使用上述（1）中所得的混合物（432mg），根据实施例18-1-（2）中记载的方法进行反应，以无色无定形形式得到（3S）-1-［3-［［6-［2-（氧杂环己烷-2-基）吡唑-3-基］吡啶-3-基］氧基甲基］苯基］磺酰基哌啶-3-甲酸乙酯（494mg）。

（3）使用上述（2）中所得的化合物（494mg），根据实施例12-1-（3）中记载的方法进行反应，以无色无定形形式得到（3S）-1-［3-［［6-（1H-吡唑-5-基）吡啶-3-基］氧基甲基］苯基］磺酰基哌啶-3-甲酸乙酯（353mg）。

（4）向上述（3）中所得的化合物（133mg）的四氢呋喃（3.0mL）溶液中，在冰冷却下滴加1mol/L氢氧化锂水溶液（0.6mL），在相同温度下搅拌1小时和在室温搅拌4小时。将反应液用水稀释，在0.5mol/L硫酸氢钾水溶液中将pH调节为2～3，用乙酸乙酯提取3次。将合并的有机层通过相分离器，减压下浓缩。在所得残渣中加入二乙基醚，滤取析出的固体和通气干燥，以无色固体形式得到实施例69-4-1（65.7mg）。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ ppm 1.23 - 1.53 (m, 3 H) 1.59 - 1.79 (m, 3H) 2.29 - 2.41 (m, 2 H) 3.45 - 3.53 (m, 1 H) 5.38 (s, 2 H) 6.73 (s, 1 H) 7.50- 7.57 (m, 1 H) 7.64 - 7.75 (m, 3 H) 7.79 - 7.90 (m, 3 H) 8.34 - 8.40 (m, 1H).

MS ESI posi: 443[M+H]⁺.

MS ESI nega: 441[M-H]^-.

此外，实施例69-4-2是使用参考例91-1，以上述（1）～（4）中记载的方法进行反应而以无色固体形式得到。

MS ESI posi: 443[M+H]⁺.

MS ESI nega: 441[M-H]^-.

实施例69-5

使用SFC装置，通过以下的条件分析实施例22-11，结果观察到旋光异构体的分离。

柱：CHIRALPAK AD-H、5μm、4.6×250mm（ダイセル）

溶剂：A液；甲醇、B液；二氧化碳

洗脱条件：A液/B液＝60/40

流速：3.0mL/min、温度：40℃

分析时间：10min

实施例69-5-1（保留时间短的异构体、保留时间：2.72min）

实施例69-5-2（保留时间长的异构体、保留时间：6.56min）

应予说明，通过将上述条件应用于制备柱可以制备两异构体。

实施例70-1

（E）-3-［2-氟-3-［［6-（1H-吡唑-5-基）吡啶-3-基］氧基甲基]苯基］丙-2-烯酸

[化594]

（1）使用参考例107-1中所得的化合物（640mg），根据实施例8-1-（1）中记载的方法进行反应，以无色油状物质形式得到（E）-3-［2-氟-3-［［6-［2-（氧杂环己烷-2-基）吡唑-3-基］吡啶-3-基］氧基甲基］苯基］丙-2-烯酸2-甲基丙酯（988mg）。

（2）使用上述（1）中所得的化合物（70mg），根据实施例12-1-（3）中记载的方法进行反应，得到含有（E）-3-［2-氟-3-［［6-（1H-吡唑-5-基）吡啶-3-基］氧基甲基］苯基］丙-2-烯酸2-甲基丙酯的溶液。

（3）使用上述（2）中所得的溶液，根据实施例9-1-（3）中记载的方法进行反应，以无色固体形式得到标题化合物（15mg）。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 5.30 (s, 2 H) 6.56 - 6.82 (m, 2 H)7.24 - 7.37 (m, 1 H) 7.52 - 7.74 (m, 4 H) 7.80 - 7.97 (m, 2 H) 8.28 - 8.44(m, 1 H).

MS ESI posi: 340[M+H]⁺.

实施例70-2

3-［2-氟-3-［［6-（1H-吡唑-5-基）吡啶-3-基］氧基甲基］苯基］丙酸

[化595]

（1）使用实施例70-1-（1）中所得的化合物（230mg），通过在60℃实施实施例2-1-（3）中记载的反应，从而以无色油状物质形式得到3-［2-氟-3-［［6-（1H-吡唑-5-基）吡啶-3-基］氧基甲基］苯基］丙酸2-甲基丙酯（34mg）。

（2）使用上述（1）中所得的化合物（30mg），根据实施例9-1-（3）中记载的方法进行反应，以无色固体形式得到标题化合物（12mg）。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.88 (t, J=7.5 Hz, 2 H) 5.24 (s, 2 H)6.69 - 6.78 (m, 1 H) 7.11 - 7.21 (m, 1 H) 7.34 (t, J=7.3 Hz, 1 H) 7.43 (t, J=7.0 Hz, 1 H) 7.56 (dd, J=8.8, 2.6 Hz, 1 H) 7.63 - 7.74 (m, 1 H) 7.87 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 8.36 (d, J=2.6 Hz, 1 H).

MS ESI posi: 342[M+H]⁺.

MS ESI nega: 340[M-H]^-.

实施例70-3

2-［2-氟-3-［［6-（1H-吡唑-5-基）吡啶-3-基］氧基甲基］苯基］环丙烷-1-甲酸

[化596]

（1）使用实施例70-1-（1）中所得的化合物（200mg），根据实施例26-2-（1）中记载的方法进行反应，以无色油状物质形式得到2-［2-氟-3-［［6-［2-（氧杂环己烷-2-基）吡唑-3-基］吡啶-3-基］氧基甲基］苯基］环丙烷-1-甲酸2-甲基丙酯（128mg）。

（2）使用上述（1）中所得的化合物（128mg），根据实施例12-1-（3）中记载的方法进行反应，得到含有2-［2-氟-3-［［6-（1H-吡唑-5-基）吡啶-3-基］氧基甲基］苯基］环丙烷-1-甲酸2-甲基丙酯的溶液。

（3）使用上述（2）中所得的溶液，根据实施例9-1-（3）中记载的方法进行反应，以无色固体形式得到标题化合物（21mg）。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.36 - 1.50 (m, 2 H) 1.78 - 1.93 (m, 1H) 5.25 (s, 2 H) 6.74 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.09 - 7.21 (m, 2 H) 7.38 - 7.46 (m,1 H) 7.56 (dd, J=8.6, 2.2 Hz, 1 H) 7.61 - 7.77 (m, 1 H) 7.87 (d, J=8.6 Hz, 1H) 8.37 (d, J=2.2 Hz, 1 H).

MS ESI posi: 354[M+H]⁺.

MS ESI nega: 352[M-H]^-.

以下的实施例70-4和70-5使用参考例44-5-（1）或107-2中所得的化合物，此外使用实施例70-6使用参考例44-6的合成中间体，根据实施例70-1中记载的方法进行合成。这些化合物的结构、NMR数据、MS数据示于表67-2。

[表67-2]

以下的实施例70-7～70-9使用实施例70-4～70-6的合成中间体，根据实施例70-3中记载的方法进行合成。这些化合物的结构、NMR数据、MS数据示于表67-3。

[表67-3]

实施例70-10

实施例70-9通过具备手性柱的HPLC观察到旋光异构体的分离。

实施例70-10-1（保留时间短的异构体、保留时间：6.11min）

实施例70-10-2（保留时间长的异构体、保留时间：11.48min）

应予说明，两异构体的分离通过SFC实施。

实施例70-11

2-［2-氟-4-［［6-（1H-吡唑-5-基）吡啶-3-基］氧基甲基］苯基］环丙烷-1-甲酸

[化597]

（1）使用参考例106-1中所得的化合物（400mg），根据实施例1-1-（1）中记载的方法进行反应，以茶色油状物质形式得到（E）-3-［2-氟-4-［［6-［2-（氧杂环己烷-2-基）吡唑-3-基］吡啶-3-基］氧基甲基］苯基］丙-2-烯酸乙酯（701mg）。

（2）使用上述（1）中所得的化合物（701mg），根据实施例26-1-（1）中记载的方法进行反应，以茶色油状物质形式得到2-［2-氟-4-［［6-［2-（氧杂环己烷-2-基）吡唑-3-基］吡啶-3-基］氧基甲基］苯基］环丙烷-1-甲酸乙酯（428mg）。

（3）使用上述（2）中所得的化合物（428mg），根据实施例12-1-（3）中记载的方法进行反应，得到含有2-［2-氟-4-［［6-（1H-吡唑-5-基）吡啶-3-基］氧基甲基］苯基］环丙烷-1-甲酸乙酯的溶液。

（4）使用上述（3）中所得的溶液，根据实施例1-1-（2）中记载的方法进行反应，以无色固体形式得到标题化合物（20mg）。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.34 - 1.46 (m, 2 H) 1.77 - 1.87 (m, 1H) 5.20 (s, 2 H) 6.66 - 6.82 (m, 1 H) 7.08 - 7.33 (m, 3 H) 7.46 - 7.58 (m, 1H) 7.59 - 7.75 (m, 1 H) 7.79 - 7.92 (m, 1 H) 8.29 - 8.39 (m, 1 H).

MS ESI posi: 354[M+H]⁺.

MS ESI nega: 352[M-H]^-.

实施例71-1

2-［7-［6-（1H-吡唑-5-基）吡啶-3-基］氧基庚氧基］丁酸

[化598]

（1）使用参考例104-2中所得的化合物（45mg），根据实施例1-1-（1）中记载的方法进行反应，以淡黄色油状物质形式得到2-［7-［6-［2-（氧杂环己烷-2-基）吡唑-3-基］吡啶-3-基］氧基庚氧基］丁酸乙酯（90mg）。

（2）使用上述（1）中所得的化合物（85mg），根据实施例1-1-（3）中记载的方法进行反应，得到含有2-［7-［6-（1H-吡唑-5-基）吡啶-3-基］氧基庚氧基］丁酸乙酯的混合物。

（3）使用上述（2）中所得的混合物，根据实施例9-1-（3）中记载的方法进行反应，以无色固体形式得到标题化合物（30mg）。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.87 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.21 - 1.91(m, 12 H) 3.20 - 3.30 (m, 1 H) 3.46 - 3.55 (m, 1 H) 3.62 - 3.69 (m, 1 H) 4.06(t, J=6.5 Hz, 2 H) 6.66 - 6.75 (m, 1 H) 7.43 (dd, J=8.7, 2.8 Hz, 1 H) 7.67(s, 1 H) 7.84 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 8.20 - 8.30 (m, 1 H) 12.55 - 13.07 (m, 2 H).

MS ESI posi: 362[M+H]⁺.

MS ESI nega: 360[M-H]^-.

实施例71-2

实施例71-1通过具备手性柱的HPLC观察到旋光异构体的分离。

实施例71-2-1（保留时间短的异构体、保留时间：3.17min）

实施例71-2-2（保留时间长的异构体、保留时间：5.49min）

应予说明，两异构体的分离也通过HPLC实施。

以下的实施例71-3～71-6使用参考例103-1、104-1、104-5、或105-1中所得的化合物，根据实施例71-1中记载的方法进行合成。这些化合物的结构、NMR数据、MS数据示于表67-4。

[表67-4]

实施例71-7

6-［2-［6-（1H-吡唑-5-基）吡啶-3-基］氧基乙基］-3,4-二氢-2H-色烯-2-甲酸

[化599]

（1）使用参考例114-1中所得的化合物（90mg），根据实施例1-1-（1）中记载的方法进行反应，以黄色油状物质形式得到6-［2-［6-［2-（氧杂环己烷-2-基）吡唑-3-基］吡啶-3-基］氧基乙基］-3,4-二氢-2H-色烯-2-甲酸乙酯（158mg）。

（2）使用上述（1）中所得的化合物（158mg），根据实施例12-1-（3）中记载的方法进行反应，得到含有6-［2-［6-（1H-吡唑-5-基）吡啶-3-基］氧基乙基］-3,4-二氢-2H-色烯-2-甲酸乙酯的溶液。

（3）使用上述（2）中所得的溶液，根据实施例9-1-（3）中记载的方法进行反应，以无色固体形式得到标题化合物（65mg）。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.97 - 2.21 (m, 2 H) 2.54 - 2.70 (m, 1H) 2.71 - 2.85 (m, 1 H) 2.95 (t, J=6.9 Hz, 2 H) 4.24 (t, J=6.9 Hz, 2 H) 4.72- 4.78 (m, 1 H) 6.70 - 6.78 (m, 2 H) 7.00 - 7.08 (m, 2 H) 7.46 (dd, J=8.9,2.6 Hz, 1 H) 7.65 - 7.71 (m, 1 H) 7.84 (d, J=8.9 Hz, 1 H) 8.27 (d, J=2.6 Hz,1 H) 12.89 - 13.12 (m, 2 H).

MS ESI posi: 366[M+H]⁺.

MS ESI nega: 364[M-H]^-.

实施例71-8

实施例71-7通过具备手性柱的SFC观察到旋光异构体的分离。

实施例71-8-1（保留时间短的异构体、保留时间：5.84min）

实施例71-8-2（保留时间长的异构体、保留时间：7.47min）

应予说明，两异构体的分离也通过SFC来实施。

以下的实施例71-9～71-20使用参考例95-1、95-2-1、95-2-2、108-1、110-1、110-4、112-1、112-3,115-1,117-1～2、或118-1中所得的化合物，根据实施例71-7中记载的方法进行合成。这些化合物的结构、NMR数据、MS数据示于表67-5～表67-6。

应予说明，实施例71-17、71-18是光学活性的化合物。

[表67-5]

[表67-6]

实施例71-21

7-［2-［6-（1H-吡唑-5-基）吡啶-3-基］氧基乙基］-3,4-二氢-2H-色烯-2-甲酸

[化600]

（1）使用参考例113-1中所得的化合物（130mg），根据实施例1-1-（1）中记载的方法进行反应，得到含有7-［2-［6-［2-（氧杂环己烷-2-基）吡唑-3-基］吡啶-3-基］氧基乙基］-3,4-二氢-2H-色烯-2-甲酸乙酯的混合物（201mg）。

（2）使用上述（1）中所得的混合物（200mg），根据实施例12-1-（3）中记载的方法进行反应，以黄色高粘性物质形式得到7-［2-［6-（1H-吡唑-5-基）吡啶-3-基］氧基乙基］-3,4-二氢-2H-色烯-2-甲酸乙酯（71mg）。

（3）使用上述（2）中所得的化合物（70mg），根据实施例1-1-（2）中记载的方法进行反应，以无色固体形式得到标题化合物（45mg）。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.97 - 2.19 (m, 2 H) 2.54 - 2.82 (m, 2H) 2.98 (t, J=6.7 Hz, 2 H) 4.27 (t, J=6.7 Hz, 2 H) 4.69 - 4.79 (m, 1 H) 6.72(d, J=2.0 Hz, 1 H) 6.76 - 6.84 (m, 2 H) 6.98 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.46 (dd, J=8.7, 2.9 Hz, 1 H) 7.62 - 7.74 (m, 1 H) 7.84 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 8.27 (d, J=2.9Hz, 1 H) 12.90 - 13.15 (m, 2 H).

MS ESI posi: 366[M+H]⁺.

MS ESI nega: 364[M-H]^-.

实施例71-22

实施例71-21通过具备手性柱的SFC观察到旋光异构体的分离。

实施例71-22-1（保留时间短的异构体、保留时间：3.20min）

实施例71-22-2（保留时间长的异构体、保留时间：5.20min）

应予说明，两异构体的分离也通过SFC来实施。

以下的实施例71-23～71-44使用参考例94-1～2、96-2、100-1、102-1、102-3、109-1、112-2、116-1、120-1～6、121-1～6、或122-1中所得的化合物，根据实施例71-21中记载的方法进行合成。这些化合物的结构、NMR数据、MS数据示于表67-7～表67-9。

[表67-7]

[表67-8]

[表67-9]

实施例71-45

2-［2-氟-3-［［6-（1H-吡唑-5-基）吡啶-3-基］氧基甲基］苯基］环丙烷-1-甲酸（光学活性体）

[化601]

（1）使用参考例109-2-1中所得的化合物（43mg），根据实施例1-1-（1）中记载的方法进行反应，以无色油状物质形式得到2-［2-氟-3-［［6-［2-（氧杂环己烷-2-基）吡唑-3-基］吡啶-3-基］氧基甲基］苯基］环丙烷-1-甲酸乙酯（76mg）。

（2）向上述（1）中所得的化合物（76mg）的四氢呋喃（3.27mL）溶液中，在冰冷却下加入2mol/L盐酸（245μL），在室温下搅拌3个半小时。向混合物中加入1mol/L氢氧化锂水溶液（980μL），在室温搅拌12小时。向混合物中加入10%硫酸氢钾水溶液，用乙酸乙酯提取。将有机层通过相分离器，在减压下浓缩。将所得残渣用制备HPLC纯化，以淡黄色固体形式得到标题化合物（19mg）。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.38 - 1.49 (m, 2 H) 1.81 - 1.90 (m, 1H) 5.25 (s, 2 H) 6.74 (s, 1 H) 7.10 - 7.20 (m, 2 H) 7.39 - 7.47 (m, 1 H) 7.56(dd, J=8.6, 2.2 Hz, 1 H) 7.68 (s, 1 H) 7.87 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.37 (d, J=2.2Hz, 1 H).

MS ESI posi: 354[M+H]⁺.

MS ESI nega: 352[M-H]^-.

保留时间：4.17min（SFC）

以下的实施例71-46使用参考例109-2-2中所得的化合物，根据实施例71-45中记载的方法进行合成。这些化合物的结构、NMR数据、MS数据示于表67-10。

应予说明，实施例71-46是光学活性的化合物。实施例71-46是通过作为光学活性原料的参考例109-2-2而合成，在合成途中没有观察到异构化。

[表67-10]

以下的实施例72-1～72-9使用参考例96-1、97-1、99-1～3、102-2、102-4、104-4、或104-6中所得的化合物，根据实施例3-1中记载的方法进行合成。这些化合物的结构、NMR数据、MS数据示于表67-11～表67-12。

[表67-11]

[表67-12]

实施例73-1

1,1-二氧代-3-［8-［6-（1H-吡唑-5-基）吡啶-3-基］氧基辛基］硫杂环丁烷-3-甲酸

[化602]

（1）使用参考例98-1中所得的化合物（15mg），根据实施例1-1-（1）中记载的方法进行反应，以褐色油状物质形式得到3-［8-［6-［2-（氧杂环己烷-2-基）吡唑-3-基］吡啶-3-基］氧基辛基］-1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-甲腈（31mg）。

（2）使用上述（1）中所得的化合物（31mg），根据实施例1-1-（3）中记载的方法进行反应，得到含有1,1-二氧代-3-［8-［6-（1H-吡唑-5-基）吡啶-3-基］氧基辛基］硫杂环丁烷-3-甲腈的混合物（28mg）。

（3）将上述（2）中所得的混合物（28mg）悬浮于6mol/L盐酸（1.2mL）中，将容器密闭后在100℃下搅拌16小时。在混合物中加入6mol/L盐酸（0.6mL），加热回流6小时。将混合物冷却至室温，用制备HPLC纯化。收集含有目标物的级分，减压下浓缩，将残渣用二乙基醚固化，由此以无色固体形式得到标题化合物（15mg）。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.03 - 1.53 (m, 10 H) 1.63 - 1.80 (m,2 H) 1.83 - 1.99 (m, 2 H) 3.96 - 4.20 (m, 4 H) 4.34 - 4.48 (m, 2 H) 6.66 -6.78 (m, 1 H) 7.35 - 7.49 (m, 1 H) 7.59 - 7.74 (m, 1 H) 7.77 - 7.91 (m, 1 H)8.22 - 8.31 (m, 1 H).

MS ESI posi: 422[M+H]⁺.

MS ESI nega: 420[M-H]^-.

以下的实施例74-1使用参考例101-2中所得的化合物，根据实施例8-1中记载的方法进行合成。这些化合物的结构、NMR数据、MS数据示于表67-13。

[表67-13]

以下的实施例74-2～74-11使用参考例110-2～3,110-5、或111中所得的化合物，根据实施例8-7中记载的方法进行合成。这些化合物的结构、NMR数据、MS数据示于表67-14～表67-15。

应予说明，实施例74-7、74-8、74-10、和74-11是光学活性化合物。这些化合物由光学活性的参考例111-2-1、111-2-2、111-4-1、和111-4-2合成，在合成途中没有确认到光学纯度的降低。

[表67-14]

[表67-15]

实施例74-12

3-［［4-［2-［6-（1H-吡唑-5-基）吡啶-3-基］氧基乙基］苯基］甲基］氧杂环丁烷-3-甲酸

[化603]

（1）使用参考例101-1中所得的化合物（41.9mg），根据实施例8-1-（1）中记载的方法进行反应，以无色油状物质形式得到3-［［4-［2-［6-［2-（氧杂环己烷-2-基）吡唑-3-基］吡啶-3-基］氧基乙基］苯基］甲基］氧杂环丁烷-3-甲酸甲酯（49.8mg）。

（2）向上述（1）中所得的化合物（49.8mg）的甲醇（953μL）溶液中加入对甲苯磺酸吡啶鎓（71.8mg），在室温下搅拌18个半小时。向混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取3次。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，通过相分离器，减压下浓缩，由此得到含有3-［［4-［2-［6-（1H-吡唑-5-基）吡啶-3-基］氧基乙基］苯基］甲基］氧杂环丁烷-3-甲酸甲酯的混合物（41.7mg）。

（3）使用上述（2）中所得的混合物（41.7mg），根据实施例9-1-（3）中记载的方法进行反应，以无色高粘性物质形式得到标题化合物（17.3mg）。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.02 (t, J=6.7 Hz, 2 H) 3.21 (s, 2 H)4.28 (t, J=6.7 Hz, 2 H) 4.43 - 4.52 (m, 2 H) 4.68 (d, J=6.0 Hz, 2 H) 6.72 (s,1 H) 7.08 - 7.15 (m, 2 H) 7.21 - 7.28 (m, 2 H) 7.40 - 7.49 (m, 1 H) 7.60 -7.74 (m, 1 H) 7.79 - 7.89 (m, 1 H) 8.27 (s, 1 H).

MS ESI posi: 380[M+H]⁺.

MS ESI nega: 378[M-H]^-.

以下的实施例75-1～75-6使用参考例92-1～3、93-1、或119-1～2中所得的化合物，根据实施例22-13中记载的方法进行合成。这些化合物的结构、NMR数据、MS数据示于表67-16。

[表67-16]

以下的实施例75-7～75-8使用参考例3-1和参考例90-1～2中所得的化合物，根据实施例22-13-（1）和实施例71-45-（2）中记载的方法进行合成。这些化合物的结构、NMR数据、MS数据示于表67-17。

应予说明，实施例75-7、75-8是光学活性的化合物。

[表67-17]

实施例76-1

2-甲基-2-［7-［6-（1,3-噁唑-5-基）吡啶-3-基］氧基庚氧基］丙酸

[化604]

（1）使用参考例104-3中所得的化合物（700mg）和6-甲基吡啶-3-醇（334mg），根据实施例1-1-（1）中记载的方法进行反应，以无色油状物质形式得到2-甲基-2-［7-（6-甲基吡啶-3-基）氧基庚氧基］丙酸叔丁酯（810mg）。

（2）向上述（1）中所得的化合物（810mg）的氯仿（13mL）溶液中，在冰冷却下加入偏氯过苯甲酸（734mg），在室温搅拌5小时。在冰冷却下加入饱和氢氧化钠水溶液，用氯仿提取。将有机层通过相分离器，减压下浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱（氯仿：甲醇＝99：1～91：9）纯化，以淡褐色固体形式得到2-甲基-2-［7-（6-甲基-1-氧化物吡啶-1-鎓-3-基）氧基庚氧基］丙酸叔丁酯（838mg）。

（3）将上述（2）中所得的化合物（838mg）的乙酸酐（2.2mL）溶液在120℃搅拌1个半小时。减压下浓缩反应液，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿提取。将有机层通过相分离器，减压下浓缩。将残渣溶解于甲醇（22mL），加入水（4.4mL）和碳酸钾（607mg），在70℃搅拌1小时。减压下馏去有机溶剂，将残留的水层用氯仿提取。将有机层用相分离器分离，减压下浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱（氯仿：甲醇＝99：1～91：9）纯化，以褐色油状物质形式得到2-［7-［6-（羟基甲基）吡啶-3-基］氧基庚氧基］-2-甲基丙酸叔丁基（645mg）。

（4）向上述（3）中所得的化合物（645mg）的氯仿（9mL）溶液中加入二氧化锰（2.2g），在室温下搅拌过夜。将混合物用Celite（注册商标）过滤，减压下浓缩滤液。将所得残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝9：1～7：3）纯化，以无色油状物质形式得到2-［7-（6-甲酰基吡啶-3-基）氧基庚氧基］-2-甲基丙酸叔丁酯（497mg）。

（5）向上述（4）中所得的化合物（497mg）的甲醇（8.5mL）溶液中，加入碳酸钾（280mg）和1-（异氰基甲基磺酰基）-4-甲基苯（396mg），在室温搅拌4小时。减压下浓缩混合物，向残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿提取。将有机层用相分离器分离，减压下浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱（正己烷：乙酸乙酯＝13：7～7：13）纯化，以淡黄色油状物质形式得到2-甲基-2-［7-［6-（1,3-噁唑-5-基）吡啶-3-基］氧基庚氧基］丙酸叔丁酯（419mg）。

（6）使用上述（5）中所得的化合物（419mg），根据实施例3-1-（3）中记载的方法进行反应，以淡褐色固体形式得到标题化合物（255mg）。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.00 - 1.84 (m, 10 H) 1.29 (s, 6 H)3.27 - 3.31 (m, 2 H) 3.95 - 4.21 (m, 2 H) 7.51 (m, 1 H) 7.62 (s, 1 H) 7.71(m, 1 H) 8.34 (m, 1 H) 8.45 (s, 1 H) 12.49 (br s, 1 H).

MS ESI posi: 363[M+H]⁺.

MS ESI nega: 361[M-H]^-.

通过以下试验例1中记载的方法测定本发明的化合物的20-HETE产生酶的抑制作用。

试验例1

（1）本发明的各化合物的20-HETE产生酶（CYP4F2和CYP4A11）的抑制试验

CYP4F2抑制试验中是在表达人CYP4F2的大肠杆菌膜级分（100μg/mL 蛋白）中添加含有各化合物的反应液［最终浓度 50mM KPO₄（pH7.4）、2.5μM 荧光素衍生物、和1mM NADPH］后，CYP4A11抑制试验中则在表达人CYP4A11的大肠杆菌膜级分（100μg/mL 蛋白）中添加含有各化合物的反应液［最终浓度 100mM Tris-HCl（pH7.5）、60μM 荧光素衍生物、1.3mMNADP⁺、3.3mM Glucose 6-Phosphate、3.3mM MgCl₂、和0.4U/mL Glucose 6-Phosphate 脱氢酶］后，在室温下静置60分钟，进行酶反应。在反应后添加荧光素检测试剂，使用酶标仪测定发光值。使用该值根据下式算出20-HETE产生酶抑制率（%），算出各化合物的50%抑制浓度（IC₅₀值）。

20-HETE产生酶抑制率（%）=［1-（A-B）/（C-B）］*100

A: 化合物添加时的发光值

B: 化合物和酶非添加时的发光值

C: 化合物非添加时的发光值

（2）结果

本发明的各化合物对于CYP4F2和CYP4A11的抑制活性示于下表68-1～表68-7。

[表68-1]

[表68-2]

[表68-3]

[表68-4]

[表68-5]

[表68-6]

[表68-7]

（3）WO03/022821中公开的化合物A和化合物B的20-HETE产生酶（CYP4F2和CYP4A11）的抑制试验

对于WO03/022821中公开了使用人肾微粒体的20-HETE产生酶的抑制活性的下述化合物A（实施例402）和化合物B（实施例754），通过本试验例1中记载的方法算出针对CYP4F2和CYP4A11的50%抑制浓度（IC₅₀值）。

应予说明，WO03/022821中公开的化合物A和化合物B如下。

[化605]

（4）结果

化合物A和化合物B对CYP4F2和CYP4A11的抑制活性示于下表68-6。

[表68-8]

此外，本发明的化合物的抑制产生20-HETE的酶的作用还通过以下的试验例2中记载的方法进行测定。

试验例2

（1）本发明的各化合物的使用人肾微粒体的20-HETE产生酶的抑制试验

在人肾微粒体（250μg/mL 蛋白）中添加含有各化合物的反应液［最终浓度 100mMKPO₄（pH7.4）、20μM 花生四烯酸、4mM NADPH］后，在37℃下静置45分钟，进行20-HETE产生反应。添加甲酸终止反应后，添加9倍量的乙腈，通过离心（1000rpm、4℃、10分钟）进行蛋白质的除去。然后，使用液相色谱-串联质谱仪（LC-MS/MS）测定20-HETE的峰面积值，使用该值依照下式算出20-HETE产生酶抑制率（%），算出各化合物的50%抑制浓度（IC₅₀值）。

20-HETE产生酶抑制率（%）＝［1-（A-B）/（C-B）］*100

A：化合物添加时的20-HETE的峰面积值/内标物质的峰面积值

B：化合物和NADPH非添加时的20-HETE的峰面积值/内标物质的峰面积值

C：化合物非添加时的20-HETE的峰面积值/内标物质的峰面积值

（2）结果

本发明的各化合物的对20-HETE产生酶的抑制活性示于下表69-1～表69-2。

[表69-1]

[表69-2]

（3）WO03/022821中公开的化合物A和化合物B的使用人肾微粒体的20-HETE产生酶的抑制试验

对于WO03/022821中公开的上述化合物A和化合物B，通过本试验例2中记载的方法算出针对20-HETE产生酶的50%抑制浓度（IC₅₀值）。

（4）结果

化合物A和化合物B的针对20-HETE产生酶的抑制活性示于下表69-2。

[表69-3]

（5）WO03/022821中公开的上述化合物A和化合物B、以及本发明化合物的针对20-HETE产生酶的抑制活性的比较

与上述化合物A和化合物B相比，本发明化合物的实施例的15个化合物（实施例1-53、实施例1-56、实施例1-57、实施例1-68、实施例1-70、实施例3-1、实施例5-1、实施例15-1、实施例22-9、实施例22-11、实施例22-14、实施例26-2、实施例26-3、和实施例68-1）对20-HETE产生酶具有更强的抑制活性。

这里，对WO03/022821中公开的使用人肾微粒体的20-HETE产生酶抑制试验与前述试验例2进行以下说明。

WO03/022821中公开的试验中，使用花生四烯酸的放射性标志物作为底物，使用放射性HPLC测定生成的20-HETE的量。此时，作为底物的花生四烯酸的浓度为0.01μM。

另一方面，如上所述，在试验例2中，使用非放射性的花生四烯酸作为20-HETE产生反应的底物，使用LC-MS/MS测定生成的20-HETE的量。此时，作为底物的花生四烯酸的浓度为20μM。

另外，近年来推荐将算出IC₅₀值时的底物浓度设定为Km值（Assay GuidanceManual、Sittampalam等人（URL： http：//www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK53196/））。据此，在前述试验例2中，使用人肾微粒体算出Km值，并将算出的Km值即20μM设定为底物花生四烯酸的浓度。

综上所述，就目前的科学水准来看，与WO03/022821中公开的试验的条件相比，前述试验例2的试验的条件被认为是更适当的条件，相较于WO03/022821中公开的值，通过该试验的条件算出的IC₅₀值被认为更妥当。

试验例3 本发明的各化合物的CYP选择性试验

（1）本发明的各化合物的CYP4F22选择性试验

在表达人CYP4F22的细胞膜级分（30μg/mL 蛋白）中，添加含有各化合物的反应液［最终浓度 100mM KPO₄（pH7.4）、14μM 荧光素衍生物、和1mM NADPH］后，在室温下静置50分钟，进行酶反应。在反应后添加荧光素检测试剂，使用酶标仪测定发光值。使用该值，根据下式算出CYP4F22的酶反应抑制率（%），算出各化合物的50%抑制浓度（IC₅₀值）。

CYP4F22酶抑制率（%）=［1-（A-B）/（C-B）］*100

A: 化合物添加时的发光值

B: 化合物和酶非添加时的发光值

C: 化合物非添加时的发光值

（2）结果

本发明的各化合物针对CYP4F22的抑制活性示于下表70-1

[表70-1]

（3）本发明的各化合物的CYP4V2选择性试验

在表达人CYP4V2的细胞膜级分（38μg/mL 蛋白）中，添加含有各化合物的反应液［最终浓度 100mM KPO₄（pH7.4）、7μM 荧光素衍生物、和1mM NADPH］后，在室温下静置40分钟，进行酶反应。在反应后添加荧光素检测试剂，使用酶标仪测定发光值。使用该值，根据下式算出CYP4V2的酶反应抑制率（%），算出各化合物的50%抑制浓度（IC₅₀值）。

CYP4V2酶抑制率（%）=［1-（A-B）/（C-B）］*100

A: 化合物添加时的发光值

B: 化合物和酶非添加时的发光值

C: 化合物非添加时的发光值

（4）结果

本发明的各化合物针对CYP4V2的抑制活性示于下表71-1

[表71-1]

应予说明，也可以通过相同的方法算出各化合物的90%抑制浓度（IC₉₀值）。根据情况，有时适宜将90%抑制浓度作为指标。

试验例4

（1）本发明的各化合物的体内稳定性的评价试验

将各化合物溶解于10%HP-β-CD水溶液（0.5mg/mL），对大鼠（Sprague-Dawley（SD）、雄、7周龄、绝食、给予量：0.5mg/kg）进行静脉内给药。在各采血时间由尾静脉采血，通过离心分离采集血浆。血浆中的各化合物的定量分析使用LC-MS/MS来实施。血浆中半衰期（t_1/2eff）是根据使用Phoenix WinNonlin（Certara）通过非隔室分析算出的清除率（CL）和分布容积（Vd_ss），依照下式算出。

t_1/2eff＝LN（2）/（CL/Vd_ss）

（2）结果

本发明的各化合物的半衰期t_1/2示于下表72-1。

[表72-1]

另外，本发明的各化合物中，还存在一些对与20-HETE产生酶（CYP4F2和CYP4A11）为同一家族的CYP4F22、CYP4V2具有高选择性。

这些化合物期待被提供作为具有强力的药效并且副作用风险小的药品。

此外，本发明的各化合物的有效性可以使用小鼠、大鼠等模型动物来确认。例如，可以通过确认肾脏中的20-HETE产生量的抑制、多发性肾囊肿的改善来实现。

产业实用性

本发明的化合物具有优异的抑制产生20-HETE的酶的作用，通过本发明，可以提供对多发性肾囊肿所导致的疾病等的预防或治疗有效的药品，期待减轻患者的负担，并有助于药品行业的发展。

Claims

1.下述式［I］所示的化合物或其制药学上可接受的盐，

[化1]

上述式［I］中，

[化2]

[化3]

；

R¹表示氢原子、氟原子、氯原子、甲基、或二氟甲基；

R²、R³、和R⁴独立地表示氢原子、氟原子、或甲基；

R⁵表示下述式组［IV］所示的结构中的任一者

[化4]

；

（A）

R⁵为前述式［IV-1］所示的结构时，

R⁵¹表示下述式组［V］所示的结构中的任一者

[化5]

；

W¹表示C_4-10烷二基；

（B）

R⁵为前述式［IV-2］所示的结构时，

R⁵²表示羧基；

L表示下述式组［VI］所示的结构中的任一者

[化6]

，

这里，环D是

（i）C_3-6环烷烃，

（ii）含氧原子的4至6元的饱和杂环，

W²表示C_2-10烷二基，

（C）

R⁵为前述式［IV-3］所示的结构时，

R⁵³表示羧基、羧基甲基、或羧基甲氧基，

这里，R⁵³表示的羧基甲基的亚甲基部分和羧基甲氧基的亚甲基部分可以被选自下述结构组α中的结构替换；

结构组α表示下述式组［VII］所示的结构中的任一者

[化7]

，

这里，环D’表示

（i）C_3-6环烷烃，

（ii）含氧原子的4至6元的饱和杂环，

环B是下述式组［VIII］所示的结构中的任一者

[化8]

；

W³表示C_4-8烷二基、式-O-W³¹-、或式-SO₂-W³³-，

这里，W³¹表示C_3-7烷二基，

W³³表示C_3-7烷二基；

（D）

R⁵为前述式［IV-4］所示的结构时，

环C是

（a）C_3-6环烷基

（b）含氮原子的4至6元的饱和杂环基，

（c）苯基，

（d）吡啶基，

（e）吡唑基，

（f）三唑基，

（g）四氢萘基，

（h）色满基，

（j）吲唑基，

（k）四氢异喹啉基，

（m）2-氧代四氢异喹啉基，

（n）下述式［IX-1］所示的结构，

（p）下述式［IX-2］所示的结构，

（q）下述式［IX-3］所示的结构，或

（r）下述式［IX-4］所示的结构

[化9]

；

这里，

（a）环C为C_3-6环烷基时，

R⁵⁴是

（i）羧基，

（ii）C_1-4烷基磺酰基氨基，

（iii）C_1-4烷基磺酰基（C_1-4烷基）氨基，和

（iv）被羧基取代的C_1-4烷基

构成的组；

此时，R⁶¹和R⁶²为氢原子；

（b）环C为含氮原子的4至6元的饱和杂环基时，

R⁵⁴是

（i）被羧基取代的C_1-4烷基羰基，

（ii）被氨磺酰基取代的C_1-4烷基羰基，

（iii）被C_1-4烷基磺酰基氨基取代的C_1-4烷基羰基，

（iv）被羧基取代的苯基甲基羰基，

（v）被氨磺酰基取代的苯基羰基，

（vi）被氧代基取代的二氢吡啶基羰基，

（vii）被羧基取代的苯基磺酰基，

（viii）被羧基取代的单C_1-4烷基氨基羰基，

（ix）被羧基取代的下述式［X-1］所示的结构，

（x）被羧基取代的下述式［X-2］所示的结构，和

（xi）被羧基取代的下述式［X-3］所示的结构

[化10]

构成的组，

这里，该被羧基取代的C_1-4烷基羰基、被羧基取代的C_1-4烷基磺酰基、和被羧基取代的单C_1-4烷基氨基羰基的羧基的α位为亚甲基部分时，该亚甲基部分可被选自前述结构组α中的结构替换；

此时，R⁶¹和R⁶²为氢原子；

（c）环C为苯基时，

R⁵⁴是

（i）羧基，

（ii）氨甲酰基，

这里，该苯基可以被1个单C_1-4烷基氨基磺酰基取代），

（vii）C_1-4烷基磺酰基氨基，

（viii）C_1-4烷基磺酰基氨基羰基，

（ix）C_1-4烷基磺酰基（C_1-4烷基）氨基羰基，

（x）被羧基取代的C_1-4烷基（该被羧基取代的C_1-4烷基的羧基的α位为亚甲基部分时，该亚甲基部分可被选自前述结构组α中的结构替换），

（xi）被甲基磺酰基氨基羰基取代的C_1-4烷基，

（xii）被三氟甲基磺酰基氨基取代的C_1-4烷基，

（xiii）被甲基磺酰基（甲基）氨基羰基取代的C_1-4烷基，

（xviii）被羧基取代的卤代C_1-4烷基，

（xix）被羧基取代的C_2-4烯基，

（xx）被二（C_1-4烷基）氨基羰基取代的C_2-4烯基，

（xxi）被羧基取代的C_3-6环烷基，

（xxii）被二（C_1-4烷基）氨基羰基取代的C_3-6环烷基，

（xxiii）被羧基取代的含氮原子的4至6元的饱和杂环基，

（xxiv）被羧基取代的苯基，

（xxv）被羧基取代的吡啶基，

（xxvi）被羧基取代的吡唑基，

（xxviii）被羧基取代的嘧啶基，

（xxix）被羧基取代的吡嗪基，

（xxxii）被羧基取代的苯基C_1-4烷基氨基羰基，

[化11]

（xxxv）被羧基取代的C_3-6环烷基氨基羰基，

（xxxviii）被羧基取代的下述式［XI-1］所示的结构，

（xxxix）被羧基取代的下述式［XI-2］所示的结构，

（xxxx）被羧基取代的下述式［XI-3］所示的结构，

（xxxxi）被羧基取代的下述式［XI-4］所示的结构，

（xxxxii）被羧基取代的下述式［XI-5］所示的结构，

（xxxxiii）被羧基取代的下述式［XI-6］所示的结构，

[化12]

（xxxxix）羟基，

（xxxxx）C_1-4烷基磺酰基氧基，

（xxxxxi）被羟基取代的C_1-4烷基，

（xxxxxii）被羟基取代的卤代C_1-4烷基，

（xxxxxiii）被羟基取代的C_1-4烷基磺酰基，

构成的组；

（d）环C为吡啶基时，

R⁵⁴是

（i）羧基，

（ii）氨甲酰基

（iii）被羧基取代的C_1-4烷基，

（iv）被羧基取代的C_1-4烷氧基，

（v）被羧基取代的单C_1-4烷基氨基羰基，和

构成的组，

此时，R⁶¹和R⁶²为氢原子；

（e）环C为吡唑基时，

R⁵⁴为羧基；

此时，R⁶¹和R⁶²为氢原子；

（f）环C为三唑基时，

R⁵⁴是被羧基取代的C_1-4烷基，

此时，R⁶¹和R⁶²为氢原子；

（g）环C为四氢萘基时，

R⁵⁴为羧基；

此时，R⁶¹和R⁶²为氢原子；

（h）环C为色满基时，

R⁵⁴为羧基；

此时，R⁶¹和R⁶²为氢原子；

（j）环C为吲唑基时，

R⁵⁴是被羧基取代的C_1-4烷基，

此时，R⁶¹和R⁶²为氢原子；

（k）环C为四氢异喹啉基时，

R⁵⁴是被羧基取代的C_1-4烷基羰基，

此时，R⁶¹和R⁶²为氢原子；

（m）环C为2-氧代四氢异喹啉基时，

R⁵⁴是被羧基取代的C_1-4烷基，

此时，R⁶¹和R⁶²为氢原子；

（n）环C为前述式［IX-1］所示的结构时，

R⁵⁴是

（i）羧基，

（ii）被C_1-4烷基磺酰基氨基取代的C_1-4烷基，和

（iii）被C_1-4烷基磺酰基（C_1-4烷基）氨基取代的C_1-4烷基

构成的组，

这里，R⁵⁴为（ii）被C_1-4烷基磺酰基氨基取代的C_1-4烷基、且该被C_1-4烷基磺酰基氨基取代的C_1-4烷基的C_1-4烷基磺酰基氨基的C_1-4烷基被1个羧基取代时，该被羧基取代的C_1-4烷基磺酰基氨基的羧基的α位为亚甲基部分时，该亚甲基部分可被选自前述结构组α中的结构替换；

此时，R⁶¹和R⁶²为氢原子；

（p）环C为前述式［IX-2］所示的结构时，

R⁵⁴是

（i）羧基，和

（ii）被羧基取代的C_1-4烷基

构成的组，

此时，R⁶¹和R⁶²为氢原子；

（q）环C为前述式［IX-3］所示的结构时，

R⁵⁴为羧基；

此时，R⁶¹和R⁶²为氢原子；

（r）环C为前述式［IX-4］所示的结构时，

R⁵⁴为羧基；

此时，R⁶¹和R⁶²为氢原子；

W⁴表示单键、C_1-3烷二基、或式-O-CH₂CH₂-。

2.权利要求1所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中关于前述式［I］中的R⁵，

（A）

R⁵为前述式［IV-1］所示的结构时，

R⁵¹是下述式组［V”］所示的结构中的任一者

[化13]

，

W¹是C_4-10烷二基；

（B）

R⁵为前述式［IV-2］所示的结构时，

R⁵²是羧基，

L是下述式组［VI’］所示的结构中的任一者

[化14]

，

此时，环D是

・C_3-6环烷烃，

・含氧原子的4至6元的饱和杂环，或

W²是C_2-8烷二基，

（C）

R⁵为前述式［IV-3］所示的结构时，

R⁵³是羧基、羧基甲基、或羧基甲氧基，

环B是下述式组［VIII］所示的结构中的任一者

[化15]

，

W³是C_4-8烷二基、或式-SO₂-W³³-，

W³³是C_3-7烷二基；

（D）

R⁵为前述式［IV-4］所示的结构时，

环C是

（a）C_3-6环烷基，

（b）含氮原子的4至6元的饱和杂环基，

（c）苯基，

（d）吡啶基，

（e）吡唑基，

（g）四氢萘基，

（h）色满基，

（j）吲唑基，

（n）下述式［IX-1］所示的结构，

（p）下述式［IX-2］所示的结构，

（q）下述式［IX-3］所示的结构，或

（r）下述式［IX-4］所示的结构

[化16]

，

这里，

（a）环C为C_3-6环烷基时，

R⁵⁴是

（i）羧基，或

（iv）被羧基取代的C_1-4烷基，

此时，R⁶¹和R⁶²为氢原子；

（b）环C为含氮原子的4至6元的饱和杂环基时，

R⁵⁴是

（ii）被氨磺酰基取代的C_1-4烷基羰基，

（iv）被羧基取代的苯基甲基羰基，

（v）被氨磺酰基取代的苯基羰基，

（vi）被氧代基取代的二氢吡啶基羰基，

（vii）被羧基取代的苯基磺酰基，

（x）被羧基取代的下述式［X-2］所示的结构

[化17]

，

此时，R⁶¹和R⁶²为氢原子；

（c）环C为苯基时，

R⁵⁴是

（i）羧基，

（ii）氨甲酰基，

（iv）单C_1-4烷基氨基磺酰基，

这里，该苯基可以被1个单C_1-4烷基氨基磺酰基取代），

（vii）C_1-4烷基磺酰基氨基，

（viii）C_1-4烷基磺酰基氨基羰基，

（ix）C_1-4烷基磺酰基（C_1-4烷基）氨基羰基，

（xi）被甲基磺酰基氨基羰基取代的C_1-4烷基，

（xii）被三氟甲基磺酰基氨基取代的C_1-4烷基，

（xiii）被甲基磺酰基（甲基）氨基羰基取代的C_1-4烷基，

（xviii）被羧基取代的卤代C_1-4烷基，

（xix）被羧基取代的C_2-4烯基，

（xx）被二（C_1-4烷基）氨基羰基取代的C_2-4烯基，

（xxi）被羧基取代的C_3-6环烷基，

（xxii）被二（C_1-4烷基）氨基羰基取代的C_3-6环烷基，

（xxiii）被羧基取代的含氮原子的4至6元的饱和杂环基，

（xxiv）被羧基取代的苯基，

（xxv）被羧基取代的吡啶基，

（xxvi）被羧基取代的吡唑基，

（xxvii）被羧基甲基取代的吡唑基，

（xxviii）被羧基取代的嘧啶基，

（xxix）被羧基取代的吡嗪基，

（xxx）被羧基甲基取代的2-氧代二氢吡啶基，

（xxxii）被羧基取代的苯基C_1-4烷基氨基羰基，

[化18]

（xxxv）被羧基取代的C_3-6环烷基氨基羰基，

（xxxviii）被羧基取代的下述式［XI-1］所示的结构，

（xxxix）被羧基取代的下述式［XI-2］所示的结构，

（xxxx）被羧基取代的下述式［XI-3］所示的结构，

（xxxxiii）被羧基取代的下述式［XI-6］所示的结构，

[化19]

（xxxxix）羟基，

（xxxxx）C_1-4烷基磺酰基氧基，

（xxxxxi）被羟基取代的C_1-4烷基，

（xxxxxii）被羟基取代的卤代C_1-4烷基，

（xxxxxiii）被羟基取代的C_1-4烷基磺酰基，

（d）环C为吡啶基时，

R⁵⁴是

（i）羧基，

（ii）氨甲酰基，

此时，R⁶¹和R⁶²为氢原子；

（e）环C为吡唑基时，

R⁵⁴是羧基，

此时，R⁶¹和R⁶²为氢原子；

（g）环C为四氢萘基时，

R⁵⁴是羧基，

此时，R⁶¹和R⁶²为氢原子；

（h）环C为色满基时，

R⁵⁴是羧基，

此时，R⁶¹和R⁶²为氢原子；

（j）环C为吲唑基时，

R⁵⁴是被羧基取代的C_1-4烷基，

此时，R⁶¹和R⁶²为氢原子；

（n）环C为前述式［IX-1］所示的结构时，

R⁵⁴是

（i）羧基，

（ii）被C_1-4烷基磺酰基氨基取代的C_1-4烷基，或

（iii）被C_1-4烷基磺酰基（C_1-4烷基）氨基取代的C_1-4烷基，

此时，R⁶¹和R⁶²为氢原子；

（p）环C为前述式［IX-2］所示的结构时，

R⁵⁴是

（i）羧基，和

（ii）被羧基取代的C_1-4烷基

构成的组，

此时，R⁶¹和R⁶²为氢原子；

（q）环C为前述式［IX-3］所示的结构时，

R⁵⁴是羧基，

此时，R⁶¹和R⁶²为氢原子；

（r）环C为前述式［IX-4］所示的结构时，

R⁵⁴是羧基，

此时，R⁶¹和R⁶²为氢原子；

W⁴是C_1-3烷二基、或式-O-CH₂CH₂-。

3.权利要求1或2所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中

关于前述式［I］中的R⁵，

（A）

R⁵为前述式［IV-1］所示的结构时，

R⁵¹是下述式组［V”’］所示的结构中的任一者

[化20]

，

W¹是丁烷-1,4-二基、或戊烷-1,5-二基；

（B）

R⁵为前述式［IV-2］所示的结构时，

R⁵²是羧基，

[化21]

，

Y是式-CH₂-、式-CMe₂-、式-O-、式-NHCO-、或式-CONMe-，

（C）

R⁵为前述式［IV-3］所示的结构时，

[化22]

，

W³是丁烷-1,4-二基、或己烷-1,6-二基；

（D）

R⁵为前述式［IV-4］所示的结构时，

环C是

（a）C_3-6环烷基，

（b）含氮原子的4至6元的饱和杂环基，

（c）苯基，

（d）吡啶基，

（g）四氢萘基，

（h）色满基，

（j）吲唑基，

（p）下述式［IX-2］所示的结构，

（q）下述式［IX-3］所示的结构，或

（r）下述式［IX-4］所示的结构

[化23]

，

这里，

（a）环C为C_3-6环烷基时，

环C是环丙基、环丁基、或环己基；

R⁵⁴是

（i）羧基，或

（iv）被羧基取代的甲基、或被羧基取代的乙基，

此时，R⁶¹和R⁶²为氢原子；

（b）环C为含氮原子的4至6元的饱和杂环基时，

环C是哌啶-3-基；

R⁵⁴是

（vii）被羧基取代的苯基磺酰基；

此时，R⁶¹和R⁶²为氢原子；

（c）环C为苯基时，

R⁵⁴是

（i）羧基，

（ii）氨甲酰基，

（iii）正丙基氨基羰基，

（iv）甲基氨基磺酰基，

（vii）异丙基磺酰基氨基，

（viii）甲基磺酰基氨基羰基，

（xii）被三氟甲基磺酰基氨基取代的甲基，

（xv）被二甲基氨基羰基取代的乙基，

（xvi）被氧杂环丁烷基氨基羰基取代的乙基，

（xviii）被羧基取代的卤代甲基，

（xix）被羧基取代的乙烯基，

（xxi）被羧基取代的环丙基、被羧基取代的环己基，

（xxii）被二甲基氨基羰基取代的环丙基，

（xxiii）被羧基取代的哌啶基，

（xxiv）被羧基取代的苯基，

（xxv）被羧基取代的吡啶基，

（xxvi）被羧基取代的吡唑基，

（xxvii）被羧基甲基取代的吡唑基，

（xxviii）被羧基取代的嘧啶基，

（xxix）被羧基取代的吡嗪基，

（xxx）被羧基甲基取代的2-氧代二氢吡啶基，

（xxxii）被羧基取代的苯基甲基氨基羰基，

[化24]

（xxxiv）被羧基取代的乙基（甲基）氨基羰基，

（xxxv）被羧基取代的环丁基氨基羰基，

（xxxviii）被羧基取代的下述式［XI-1］所示的结构，

（xxxix）被羧基取代的下述式［XI-2］所示的结构，

[化25]

（xxxxix）羟基，

（xxxxxi）被羟基取代的异丙基，

（d）环C为吡啶基时，

环C是吡啶-2-基或吡啶-4-基；

R⁵⁴是

（i）羧基，

此时，R⁶¹和R⁶²为氢原子；

（g）环C为四氢萘基时，

环C是下述式［XII-1］、式［XII-2］、或式［XII-3］所示的结构

[化26]

；

R⁵⁴是羧基，

此时，R⁶¹和R⁶²为氢原子；

（h）环C为色满基时，

环C是下述式［XIII-1］或式［XIII-2］所示的结构

[化27]

；

R⁵⁴是羧基，

此时，R⁶¹和R⁶²为氢原子；

（j）环C为吲唑基时，

R⁵⁴是被羧基取代的甲基，

此时，R⁶¹和R⁶²为氢原子；

（p）环C为前述式［IX-2］所示的结构时，

R⁵⁴是

（i）羧基，或

（ii）被羧基取代的乙基，

此时，R⁶¹和R⁶²为氢原子；

（q）环C为前述式［IX-3］所示的结构时，

R⁵⁴是羧基，

此时，R⁶¹和R⁶²为氢原子；

（r）环C为前述式［IX-4］所示的结构时，

R⁵⁴是羧基，

此时，R⁶¹和R⁶²为氢原子；

4.权利要求1～3中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，

下述式［II］所示的结构是下述式［III-1］所示的结构

[化28]

[化29]

。

5.权利要求1所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，

R¹是氢原子；

R²是氢原子，

R³是氢原子，

R⁴是氢原子；

这里，

（B）

R⁵是下述式［IV-2］所示的结构

[化30]

时，

R⁵²是羧基，

L是下述式［VI-4］或式［VI-7］所示的结构

[化31]

，

此时，环D是（ii）含氧原子的4至6元的饱和杂环，

Y是式-CH₂-、或式-O-，

W²是C_7-8烷二基，

（C）

R⁵是下述式［IV-3］所示的结构

[化32]

时，

R⁵³是羧基，

环B是下述式［VIII-7］所示的结构

[化33]

，

W³是己烷-1,6-二基；

（D）

R⁵是下述式［IV-4］所示的结构

[化34]

时，

W⁴是甲烷二基；

（c）

环C为苯基时，

此时，R⁶¹是氢原子，R⁶²是氢原子；

（d）

环C为吡啶基时，

R⁵⁴是（iv）被羧基取代的C_1-4烷氧基，

此时，R⁶¹是氢原子，R⁶²是氢原子；

（g）

环C为四氢萘基时，

R⁵⁴是羧基，

此时，R⁶¹是氢原子，R⁶²是氢原子；

（h）

环C为色满基时，

R⁵⁴是羧基，

此时，R⁶¹是氢原子，R⁶²是氢原子。

6.权利要求1所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，

式［I］是下述式［I-D’］：

[化35]

上述式［I-D’］中，

R¹是氢原子，

R²是氢原子，

R⁵⁴是被羧基取代的C_3-6环烷基，

W⁴是C_1-3烷二基。

7.权利要求6所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，

式［I］是下述式［I-D’］：

[化36]

上述式［I-D’］中，

R¹是氢原子，

R²是氢原子，

R⁵⁴是被羧基取代的环丙基，

此时，

R⁶¹是取代在苯环的-W⁴-的邻位的氟原子，

R⁶²是氢原子；

W⁴是甲烷二基或乙烷-1,2-二基。

8.权利要求7所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，

式［I］是下述式［I-D’］：

[化37]

上述式［I-D’］中，

R¹是氢原子，

R²是氢原子，

R⁵⁴是取代在苯环的-W⁴-的间位的被羧基取代的环丙基，

此时，

R⁶¹是取代在苯环的-W⁴-的邻位的氟原子，

R⁶²是氢原子；

W⁴是甲烷二基或乙烷-1,2-二基。

9.权利要求6所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，

式［I］是下述式［I-D’］：

[化38]

上述式［I-D’］中，

R¹是氢原子，

R²是氢原子，

R⁵⁴是取代在苯环的-W⁴-的间位的被羧基取代的环丙基，

此时，R⁶¹和R⁶²独立地是氢原子或氟原子；

W⁴是乙烷-1,2-二基。

10.权利要求9所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，

式［I］是下述式［I-D’］：

[化39]

上述式［I-D’］中，

R¹是氢原子，

R²是氢原子，

R⁵⁴是取代在苯环的-W⁴-的间位的被羧基取代的环丙基，

此时，

R⁶¹是氟原子，

R⁶²是氢原子；

W⁴是乙烷-1,2-二基。

11.权利要求6所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，

式［I］是下述式［I-D’］：

[化40]

上述式［I-D’］中，

R¹是氢原子，

R²是氢原子，

R⁵⁴是被羧基取代的环丙基，

此时，R⁶¹和R⁶²相同地是氢原子；

W⁴是乙烷-1,2-二基。

12.权利要求1所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，

式［I］是下述式［I-B］：

[化41]

上述式［I-B］中，

R¹是氢原子，

R²是氢原子，

L是下述式［VI-1］、式［VI-4］、或式［VI-7］所示的结构

[化42]

，

这里，环D是

（i）C_3-6环烷烃，

（ii）含氧原子的4至6元的饱和杂环，或

Y是式-CH₂-、式-O-、或式-CONMe-；

W²是C_2-10烷二基的情况，

13.权利要求12所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，

式［I］是下述式［I-B］：

[化43]

上述式［I-B］中，

R¹是氢原子，

R²是氢原子，

L是下述式［VI-7］所示的结构

[化44]

，

这里，环D是

（i）C₄环烷烃，或

（ii）含氧原子的4元的饱和杂环；

Y是式-CH₂-、或式-O-；

W²是庚烷-1,7-二基。

14.权利要求1所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，

式［I］是下述式［I-B］：

[化45]

上述式［I-B］中，

R¹是氢原子，

R²是氢原子，

L是式［VI-7］所示的结构

[化46]

，

这里，环D是

（i）C₄环烷烃，

（ii）含氧原子的4元的饱和杂环，或

Y是式-CH₂-或式-O-，

W²是庚烷-1,7-二基。

15.权利要求1～5中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其为以下所示的任一者：

[化47]

[化48]

。

16.权利要求1所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其为以下所示的任一者：

[化49]

,

,

,

,

,

,

,

,

,

。

17.药物，其含有权利要求1～16中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐作为有效成分。

18.20-HETE产生酶抑制剂，其含有权利要求1～16中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐作为有效成分。

19.多发性肾囊肿的预防或改善剂，其含有权利要求1～16中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐作为有效成分。