CZ20012591A3 - Reverzní hydroxamátové inhibitory matricových metalloproteinas - Google Patents

Reverzní hydroxamátové inhibitory matricových metalloproteinas Download PDF

Info

Publication number
CZ20012591A3
CZ20012591A3 CZ20012591A CZ20012591A CZ20012591A3 CZ 20012591 A3 CZ20012591 A3 CZ 20012591A3 CZ 20012591 A CZ20012591 A CZ 20012591A CZ 20012591 A CZ20012591 A CZ 20012591A CZ 20012591 A3 CZ20012591 A3 CZ 20012591A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
phenyl
hydroxy
sulfonyl
ethyl
phenoxy
Prior art date
Application number
CZ20012591A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael R. Michaelides
Douglas H. Steinman
Michael L. Curtin
Yujia Dai
Steven K. Davidsen
Howard R. Heyman
James H. Holmes
Original Assignee
Abbott Laboratories
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott Laboratories filed Critical Abbott Laboratories
Publication of CZ20012591A3 publication Critical patent/CZ20012591A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/48—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/28—Radicals substituted by nitrogen atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Vynález se týká sloučenin inhibujících matricové metalloproteinasy, farmaceutických kompozic obsahujících tyto sloučeniny a léčebných způsobů. Zejména se předložený vynález týká reverzních hydroxamát-obsahujících sloučenin, které inhibují matricové metalloproteinasy, farmaceutických kompozic obsahujících uvedené sloučeniny a způsobů inhibice matricových metalloproteinas u savců.
Dosavadní stav techniky
Matricové metalloproteinasy (MMP) tvoří třídu extracelulárních enzymů zahrnujících kolagenasu, stromelysin a gelatinasu, a předpokládá se, že jsou zahrnuté v destrukci tkání provázející řadu chorob od artritidy až po rakovinu.
Typické buňky pojivových tkání jsou obsažené v extracelulámí matrici tvořené proteiny a glykoproteiny o vysoké molekulové hmotnosti. Ve zdravé tkáni probíhá kontinuální a senzitivně vyvážené procesy zahrnující dělení buněk, syntézu matrice a degradaci matrice. V určitých patologických stavech může porušení této rovnováhy vést k nesprávné restruktualizaci tkání. Například při artritidě může dojít ke ztrátě mobility kloubu při nesprávné obnově nosné chrupavky kloubu. U rakoviny může vést nedostatek koordinace dělení buněk a dvou procesů zahrnujících syntézu matrice a degradaci matrice ke konverzi transformovaných buněk na invasivní fenotypy, kde zvýšený nárůst matrice umožňuje tumorovým buňkám pronikat do bazálních membrán obklopujících kapiláry, což může vést k následným metastázám.
Stupňuje se proto výzkum vedoucí k objevu terapeutických prostředků které váží a inhibují MMP. Objev nových terapeutických prostředků vykazujících uvedenou účinnost následně vede k novým léčivům s novým mechanismem účinku pro léčbu chorobných stavů ve kterých jsou zastoupeny degenerativní tkáňové procesy zahrnující například revmatoidní artritidu, osteoartritidu, osteopénie jako je osteoporóza, periodontitida, gingivitida, korneální, epidermální a gastrické ulcerace, růst a metastázy nebo invaze tumoru.
Vynález zahrnuje skupinu inhibitorů MMP majících jedinečnou kombinaci účinnosti, farmakokinetických vlastnosti spojených s malým výskytem vedlejších účinků.
Podstata vynálezu
Ve svém hlavním provedení vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce (I) která je inhibitor matricové metalloproteinasy
nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo její proléčivo, kde
• · · ·
W1 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující
1)-0-,
2) -CH2O-, a
3) -CH2- ;
kde každá skupina je znázorněna tak, že její levý konec znamená konec kterým je připojená k uhlíku obsahujícímu R1 a R2 a její pravý konec znamená konec, kterým je připojená k uhlíku obsahujícímu R3 a R4;
X znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující
1) -0-, a
2) -N(R7)-, kde R7 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnuj ící
a) vodík,
b) alkyl,
c) -SO2-alkyl, a
d) alkanoyl;
R1 skupiny a R2 každý nezávisle zahrnuj ící znamená skupinu zvolenou ze
1) vodík,
2) alkyl, a
3) hydroxyalkyl;
R3 a R4 každý nezávisle znamená skupinu zvolenou ze
skupiny zahrnuj ící
• · • ·
1) vodík, a
2) alkyl, nebo
R3 a R4 společně znamenají oxo-skupinu, nebo
R3 a R4 společně s atomem uhlíku ke kterému jsou připojené tvoří cykloalkylový kruh;
R5 a R6 nezávisle znamenají skupinu zvolenou ze skupiny zahrnuj icí
1) vodík,
2) alkyl,
3) perfluoralkyl,
4) halogen,
5) halogenalkyl,
6) alkoxy,
7) hydroxy,
8) hydroxyalkyl,
9) alkoxyalkyl, a
io: ) nitro;
Y1 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující
1) kovalentní vazbu,
2) -o-,
3) alkylen o dvou až čtyřech atomech uhlíku,
4) piperidinenyl,
5) alkenylen o dvou atomech uhlíku,
6) alkinylen o dvou atomech uhlíku, a
7) -S(0)2- ; a
8) -C(0)-;
Ar znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující
1) fenyl,
2) pyridyl,
3) pyrazinyl,
4) pyridazinyl,
5) furyl,
6) thienyl,
7) isoxazolyl,
8) oxazolyl,
9) thiazolyl, a
10) isothiazolyl, kde skupiny (1) — (10) jsou případně substituované jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnuj ící
a) alkyl,
b) alkoxy, která je případně substituovaná alkoxyskupinou
c) -(alkylen)-CO2R8, kde R8 znamená vodík nebo alkylovou skupinu,
d) - (alkylen)-NR9R10, kde R9 a R10 znamenají skupinu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující
i) alkyl, ii) fenyl, a iii) fenylalkyl, kde v případě (ii) a (iii), fenyl a fenylová část fenylalkylové skupiny může být případně substituovaná jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen a alkoxy,
e) alkoxyalkyl,
f) kyan,
g) kyanalkyl,
h) halogen,
i) halogenalkyl,
j) hydroxy,
k) hydroxyalkyl,
l) thioalkoxy,
m) thioalkoxyalkyl,
n) fenylalkoxy,
o) fenoxy,
p) fenoxyalkyl,
q) (heterocyklus)oxy,
r) (heterocyklus)oxyalkyl,
s) perfluoralkyl,
t) perfluoralkoxy,
u) sulfinylalkyl,
v) sulfonylalkyl,
w) l-A , kde A znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující -CH2-, -Cí^O-and -0-, a B1 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující -C(0)- a -(C (R)2)v_< kde R znamená buď vodík nebo alkylovou skupinu, a v znamená 1-3, a (x) -N (R8) SO2R11, kde R11 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující
i) vodík, ii) alkyl, a iii) -N(R8) (R12) , kde R12 znamená vodík nebo alkylovou skupinu, kde v případech (q) a (r) heterocyklická část skupiny (heterocyklus)oxy a (heterocyklus)oxyalkyl se znamená skupinu ze skupiny zahrnující
i) pyridyl, ii) pyrazinyl, iii) pyridazinyl, iv) furyl,
v) thienyl, vi) isoxazolyl, vii) oxazolyl, viii) thiazoloyl, a ix) isothiazolyl, a kde v uvedených případech (q) a (r), heterocyklická část skupiny (heterocyklus)oxy a (heterocyklus)oxyalkyl může být případně substituovaná jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnuj ící
i) alkyl, ii) alkoxy, iii) perfluoralkyl, iv) halogen,
v) kyan, vi) kyanalkyl, vii) halogenalkyl, a viii) alkanoyl, a kde v případech (o) a (p), fenylová část fenoxyskupiny a fenoxyalkylové skupiny může být případně substituovaná jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující
i) alkyl, ii) alkoxy, iii) perfluoralkyl, iv) halogen,
v) kyan, vi) kyanalkyl, vii) halogenalkyl, a viii) alkanoyl.
Výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny, ve kterých jak X tak W1 v obecném vzorci I znamenají kyslík.
V dalším provedení vynález zahrnuje farmaceutické kompozice které obsahují terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce (I) v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.
V ještě dalším provedení vynález poskytuje způsob inhibice matricových metalloproteinas u savců u kterých bylo zjištěno že je nutné je takto léčit, který zahrnuje podávání teraputicky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) danému savci.
Podrobný popis vynálezu
V následujícím popisu a v připojených patentových nárocích mají následující výrazy následující významy:
Výraz alkanoyl použitý v tomto textu znamená alkylovou skupinu připojenou k mateřské části molekuly přes karbonylovou skupinu.
Výraz alkenylen použitý v tomto textu znamená dvojmocnou skupinu odvozenou od uhlovodíkového řetězce s přímým nebo s rozvětveným řetězcem obsahující nejméně jednu dvojnou vazbu.
Výraz alkoxy použitý v tomto textu znamená alkylovou skupinu připojenou k mateřské části molekuly přes atom kyslíku. Alkoxyskupiny podle vynálezu mohou být případně substituované.
Výraz alkoxyalkyl použitý v tomto textu znamená alkoxyskupinu připojenou k mateřské části molekuly přes alkylenovou skupinu.
Výraz alkyl použitý v tomto textu znamená nasycený uhlovodíkový radikál s přímým nebo s rozvětveným řetězcem.
Výraz alkylen použitý v tomto textu znamená dvojmocnou nasycenou uhlovodíkovou skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem vzniklou odstraněním dvou atomů vodíku.
Výraz alkinylen použitý v tomto textu znamená dvojmocnou uhlovodíkovou skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem obsahující nejméně jednu trojnou vazbu.
Výraz kyan použitý v tomto textu znamená -CN.
Výraz kyanalkyl použitý v tomto textu znamená kyanovou skupinu připojenou k mateřské části molekuly přes alkylovou skupinu.
Výraz halogen použitý v tomto textu znamená -F, -Cl,-Br, a -I.
Výraz halogenalkyl použitý v tomto textu znamená alkylovou skupinu substituovanou jedním, dvěma, třemi nebo • · čtyřmi atomy halogenu.
Výraz heterocyklus použitý v tomto textu znamená pětičlenný, šestičlenný nebo sedmičlenný kruh obsahující jeden, dva nebo tři heteroatomy nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru. Uvedený pětičlenný kruh obsahuje od žádné do dvou dvojných vazeb a šestičlenný a sedmičlenný kruh obsahují žádnou až tři dvojné vazby. Heterocyklické skupiny podle vynálezu mohou být případně substituované.
Výraz (heterocyklus)oxy použitý v tomto textu znamená heterocyklickou skupinu připojenou k mateřské části molekuly přes atom kyslíku. Uvedené (heterocyklus)oxyskupiny podle vynálezu mohou být případně substituované.
Výraz (heterocyklus)oxyalkyl použitý v tomto textu znamená (heterocyklus)oxyskupinu připojenou k mateřské části molekuly přes alkylovou skupinu. Uvedené (heterocyklus)oxyalkylové skupiny podle vynálezu mohou být případně substituované.
Výraz hydroxy použitý v tomto textu znamená -OH.
Výraz hydroxyalkyl použitý v tomto textu znamená hydroxyskupinu připojenou k mateřské části molekuly přes alkylovou skupinu.
Výraz nitro použitý v tomto textu znamená -NO2.
Výraz oxo použitý v tomto textu znamená (=0).
Výraz perfluoralkoxy použitý v tomto textu znamená • · perfluoralkylovou skupinu připojenou k mateřské části molekuly přes atom kyslíku.
Výraz perfluoralkyl použitý v tomto textu znamená alkylovou skupinu, ve které všechny vodíkové radikály připojené k alkylové skupině jsou nahrazené fluoridovými radikály.
Výraz farmaceuticky přijatelné proléčivo použitý v tomto textu znamená proléčiva sloučenin podle vynálezu, které podle správného lékařského posouzení jsou vhodné pro použití, při kterém dochází ke styku s tkáněmi člověka a nižších živočichů aniž by vyvolaly toxickou, dráždivou nebo alergickou odezvu a podobně, při zdůvodněném posouzení poměru prospěch/riziko a účinnosti pro zamýšlený účel, stejně tak se týká zwitteriontových forem sloučenin podle vynálezu jestliže jsou možné.
Výraz farmaceuticky přijatelná sůl použitý v tomto textu zahrnuje soli, které jsou v rámci správného lékařského posouzení vhodné pro použití, při kterém dochází ke styku s tkáněmi člověka nebo nižších živočichů, bez nežádoucích toxických, dráždivých a alergických a podobných odezev a mají přijatelný poměr prospěch/riziko. Tyto soli lze připravit in šitu během konečné izolace a čištění sloučenin podle vynálezu nebo samostatně reakcí volné baze s vhodnou organickou kyselinou. Typické adiční soli s kyselinami zahrnují acetát, adipát, alginát, askorbát, aspartát, benzensulfonát, benzoát, hydrogensulfát, borát, butyrát, kafrát, kafrsulfonát, citrát, cyklopentanpropionát, díglukonát, dodecylsulfát, ethansulfonát, fumarát, glukoheptonát, glycerofosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, hydrobromid, hydrochlorid, hydrojodid, 2-hydroxy-ethansulfonát, • · laktobionát, laktát, laurát, laurylsulfát, malát, maleát, malonát, methansulfonát, 2-naftalensulfonát, nikotinát, nitrát, oleát, oxalát, palmitát, pamoát, pektinát, persulfát, 3-fenylpropionát, fosfát, pikrát, pivalát, propionát, stearát, sukcinát, sulfát, tartrát, thiokyanát, toluensulfonát, trifluoracetát, undekanoát, valerát, a podobně. Typické alkalické soli a soli kovů alkalických zemin zahrnují soli sodíku, lithia, draslíku, vápníku, hořčíku a podobně, a rovně soli obsahující netoxické amonné, kvarterní amoniové a aminové kationty zahrnující, ale bez omezení jen na ně, amonium, tetramethylamonium, tetraethylamonium, methylamín, dimethylamin, trimethylamin, triethylamin, ethylamin a podobně.
Výraz fenoxy použitý v tomto textu, znamená fenylovou skupinu připojenou k mateřské části molekuly přes atom kyslíku. Fenoxyskupiny podle vynálezu mohou být případně substituované.
Výraz fenoxyalkyl použitý v tomto textu, znamená fenoxyskupinu, připojenou k mateřské části molekuly přes alkylovou skupinu. Fenoxyalkylové skupiny podle vynálezu jsou případně substituované.
Výraz fenylalkoxy použitý v tomto textu, znamená fenylovou skupinu připojenou k mateřské části molekuly přes alkoxyskupinu.
Výraz fenylalkyl použitý v tomto textu, znamená fenylovou skupinu připojenou k mateřské části molekuly přes alkylovou skupinu. Fenylalkylové skupiny podle vynálezu mohou být případně substituované.
• ·« ·· ·· ·· · ·· · · · · · · ··· ··· «·«« · · · * · · · · · ·· ··· · · • ········ ···· ♦ · ·· ·· ·· ···
Výraz proléčivo použitý v tomto textu, znamená sloučeniny které se rychle transformují in vivo způsoby jako je hydrolýza v krvi na mateřské sloučeniny popsané výše.
Výraz sulfinyl použitý v tomto textu znamená -S(0)-.
Výraz sulfinylalkyl použitý v tomto textu znamená alkylovou skupinu připojenou k mateřské části molekuly přes sulfinylovou skupinu.
Výraz sulfonyl použitý v tomto textu znamená -SO2-.
Výraz sulfonylalkyl použitý v tomto textu znamená alkylovou skupinu připojenou k mateřské části molekuly přes sulfonylovou skupinu.
Výraz thioalkoxy použitý v tomto textu znamená alkylovou skupinu připojenou k mateřské části molekuly přes atom síry.
Výraz thioalkoxyalkyl použitý v tomto textu znamená thioalkoxyskupinu připojenou k mateřské části molekuly přes alkylovou skupinu.
V případě přítomnosti asymetrických center nebo chirálních center mohou sloučeniny podle vynálezu existovat jako steroisomery. Tyto sloučeniny se označují R nebo S v závislosti na konfiguraci substituentů okolo chirálního atomu uhlíku. Vynález zahrnuje různé stereoisomery těchto sloučenin a jejich směsi. Stereoisomery zahrnují enantiomery a diastereomery a směsi enantiomerů a diastereomerů které jsou označené jako (RS). Jednotlivé stereoisomery sloučenin podle vynálezu lze připravit synteticky z obchodně dostupných výchozích složek, které obsahují asymetrická nebo chirální centra, nebo lze připravit racemické směsi které se pak štěpí způsoby známými v oboru. Tyto způsoby štěpení lze znázornit příklady zahrnujícími 1) navázání směsi enantiomerů na chirální pomocnou složku, separaci vzniklé směsi diastereomerů rekrystalizací nebo chromatografií a uvolnění opticky čistého produktu z pomocné složky, nebo 2) přímou separaci směsi optických enantiomerů na chirálních chromatografických kolonách.
Ve způsobech léčby podle vynálezu a ve farmaceutických kompozicích podle vynálezu lze sloučeniny podle vynálezu podávat samotné nebo v kombinaci s dalšími prostředky inhibujícími matricovou metalloproteinasu. Při použití uvedených sloučenin závisí specifická terapeuticky účinná velikost dávky pro konkrétního pacienta na faktorech zahrnujících chorobu určenou k léčbě a závažnost onemocnění; účinnost použité sloučeniny; druh použité kompozice; věk, tělesnou hmotnost, všeobecný zdravotní stav, pohlaví a výživu pacienta; dobu podávání; způsob podávání; rychlost vylučování použité sloučeniny; trvání léčby; a léčiva použitá v kombinaci nebo současně s použitou sloučeninou. Uvedené sloučeniny lze podávat orálně, parenterálně, osmoticky (nosní spreje), rektálně, vaginálně nebo topicky v jednodávkových přípravcích obsahujících nosiče, adjuvantní prostředky, ředidla, vehikula nebo jejich kombinace. Výraz parenterální zahrnuje infúzní, rovněž subkutánní, intravenózní, intramuskulární a intrasternální injekční podání.
Parenterálně podávané vodné nebo olejové suspenze sloučenin podle vynálezu lze připravit pomocí dispergačních, smáčecích nebo suspendačních prostředků. Injekční přípravky mohou rovněž být ve formě injekčních roztoků nebo suspenzí • ·
« « v ředidle nebo v rozpouštědle. Přijatelná ředidla nebo rozpouštědla pro uvedený účel zahrnují vodu, solný roztok, Ringerův roztok, pufry, monoglyceridy, diglyceridy, mastné kyseliny jako je kyselina olejová a netěkavé oleje jako jsou monoglyceridy nebo diglyceridy.
Inhibiční účinek parenterálně podávaných sloučenin lze prodloužit zpomalením jejich absorpce. Jeden ze způsobů zpomalení absorpce určité sloučeniny zahrnuje podávání injekčních depotních forem obsahujících suspenze krystalické, amorfní nebo jiné ve vodě nerozpustné formy uvedené sloučeniny. Rychlost absorpce sloučeniny závisí na rychlosti rozpouštění, která zase závisí na fyzikálním stavu sloučeniny. Další způsob zpomalení absorpce zahrnuje podávání depotních injekčních forem obsahujících účinnou složku v olejovém roztoku nebo v suspenzi. Ještě další způsob zpomalení absorpce dané sloučeniny zahrnuje podávání depotních forem obsahujících mikrotobolkové matrice obsahující uvedenou sloučeninu zachycenou v liposomech, mikroemulzích nebo v biodegradovatelných polymerech zahrnujících polylaktidpolyglykolid, polyortoestery nebo polyanhydridy. Rychlost uvolňování léčiva lze řídit poměrem léčiva k polymeru a složením polymeru.
Řízené podávání uvedených sloučenin lze také docílit pomocí transdermální náplasti. Rychlost absorpce se v těchto prostředcích zpomalí použitím membrán řídících rychlost nebo zachycením sloučeniny do polymerové matrice nebo gelu. Naopak ke zvýšení absorpce lze použít prostředky podporující absorpci.
Pevné lékové formy pro orální podání zahrnují tobolky, tablety, pilulky, prášky a granule. V těchto pevných lékových ··· « · · · ·« · ····· ·· ··· · · • ········ ···· ·« ·· ·· ·· ··· formách může být účinná složka obsažena společně s ředidly jako je sacharosa, laktosa, škrob, talek, kyselina křemičitá, hydroxid hlinitý, křemičitany vápenaté, polyamidový prášek, kluzné prostředky vhodné pro tabletování a pomocné prostředky pro tabletování jako je stearan horečnatý nebo mikrokrystalická celulosa. Tobolky, tablety a pilulky mohou rovněž obsahovat tlumící prostředky a tablety a pilulky lze připravit s enterosolventními potahy nebo s jinými potahy pro řízené uvolňování. Prášky a spreje mohou také obsahovat přísady jako je talek, kyselina křemičitá, hydroxid hlinitý, křemičitan vápenatý, polyamidový prášek, nebo jejich směsi. Spreje mohou navíc obsahovat obvyklé hnací plyny jako jsou chlorfluoruhlovodíky nebo jejich náhrady.
Tekuté lékové formy pro orální podání zahrnují emulze, mikroemulze, roztoky, suspenze, sirupy a tinktury, obsahující inertní ředidlá jako je voda. Tyto kompozice mohou rovněž obsahovat pomocné prostředky jako jsou smáčecí, emulgační, suspendační prostředky, sladidla, prostředky pro korekci chutě a vůně.
Topické lékové formy zahrnují masti, pasty, krémy, omývadla, gely, prášky, roztoky, spreje, inhalační přípravky a transdermální náplasti. Použitá sloučenina se smísí za sterilních podmínek s nosičem a potřebnými konzervačními prostředky nebo pufry. Uvedené lékové formy mohou také obsahovat přísady jako jsou tuky živočišného nebo rostlinného původu, oleje, vosky, parafiny, škrob, tragant, deriváty celulosy, polyethylenglykoly, silikony, bentonity, kyselina křemičitá, talek a oxid zinečnatý, nebo jejich směsi. Čípky pro rektální nebo vaginální podání lze připravit smísením účinných sloučenin s vhodnou nedráždivou pomocnou látkou jako je kakaové máslo nebo polyethylenglykol, kde obě uvedené ··· · · · · ·· · ····· » · ··· · · • ········ ···· ·· ·· ·· ·· ··· složky jsou za teploty místnosti v tuhém stavu ale v rektu nebo ve vagíně jsou v tekutém stavu. Vynález rovněž zahrnuje oftalmické přípravky zahrnují oční kapky, oční masti, prášky a roztoky.
Celková denní dávka uvedených sloučenin podávaná hostiteli v jedné nebo v rozdělených dávkách je v rozmezí od asi 0,1 do asi 200 mg/kg tělesné hmotnosti, nebo výhodně v rozmezí od asi 0,25 do asi 100 mg/kg tělesné hmotnosti. Jednodávkové kompozice mohou obsahovat výše uvedená množství nebo jejich subnásobky umožňující docílit požadovanou denní dávku.
Výhodné sloučeniny podle vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých jak X tak W1 znamenají kyslík.
Další výhodná provedení vynálezu zahrnují:
sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých R5 a R6 znamenají vodík, sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých Y1 znamená -0-, a sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých Y1 znamená kovalentní vazbu.
Nejvýhodnější je sloučenina podle příkladu 1.
Specifické sloučeniny podle vynálezu zahrnují, ale nejsou omezené jen na ně, · · * · » (1S) —1-((4S) —2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-2-((4 - (4-(trifluormethoxy)fenoxy)fenyl)sulfonyl)ethyl(hydroxy)formamid, (IR)-1-((4S)-2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-2-((4-(4-(trifluormethoxy)fenoxy)fenyl)sulfonyl)ethyl(hydroxy)formamid, (IR) -1-((4R)-2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-2-((4-(4-(trifluormethoxy)fenoxy)fenyl)sulfonyl)ethyl(hydroxy)formamid, (IS) -1-((4R)-2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-2-((4-(4-(trifluormethoxy)fenoxy)fenyl)sulfonyl)ethyl(hydroxy) formamid,
4-chlor-4'- ( ( (2S) -2 - ( (4S) -2,2-dimethyl-l, 3-dioxolan-4-yl) -2- (formyl (hydroxy) amino) ethyl) sulfonyl) -1, l'-bifenyl, (1S)—1—((4S)-2,2-diethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-2-( (4-(4-(trifluormethoxy)fenoxy)fenyl)sulfonyl)ethyl(hydroxy)formamid,
1,4,5-trideoxy-4-(formyl(hydroxy)amino)-2,3-0-(1-methylethyliden)-5-((4-(4-(trifluormethoxy)fenoxy)fenyl)sulfonyl)-D-xylitol, (1S)-1-((4S)-2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-2-((4-(4-methoxyfenoxy)fenyl)sulfonyl)ethyl(hydroxy)formamid, (1S)-2-((4 -(4-chlorfenoxy)fenyl)sulfonyl)-1-((4S)-2, 2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)ethyl(hydroxy)formamid, (1S) -1-((4S)-2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-2-((4-(4-(trifluormethyl)fenoxy)fenyl)sulfonyl)ethyl(hydroxy)formamid, (1S)—1—((4S)-2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-2-((4-(4-methylfenoxy)fenyl)sulfonyl)ethyl(hydroxy)formamid,
4-(((2S)-2-((4 S)— 2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-2-(formyl(hydroxy)amino)ethyl)sulfonyl) -4'- (trifluormethyl)-1, T-bifenyl, ·· *· ·· • ♦ * · · · · • » · · · • » · · · * · • · ···· ·· ····'· ·· ·« ·· · (1S)-1-( (4S)-1,3-dioxolan-4-yl)-2-((4-(4- (trifluormethoxy)fenoxy)fenyl)sulfonyl)ethyl(hydroxy)formamid,
4-(((2S)-2-((4S)-2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-2-(formyl(hydroxy)amino)ethyl)sulfonyl) -4'- (2-methoxyethoxy)-1, Γ-bifenyl, (lS)-l-((4S)-2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-2-((4-(4-(2-methoxyethoxy)fenoxy)fenyl)sulfonyl)ethyl(hydroxy) formamid,
1,2,4-trideoxy-2-(formyl(hydroxy)amino)-4,4-dimethyl-3,5 -0-(1-methylethyliden)-1-((4-(4-(trifluormethoxy)fenoxy)-fenyl)sulfonyl)-D-threo-pentitol, hydroxy ((1S)-1-((2R)-tetrahydro-2-furanyl)-2-((4-(4-(trifluormethoxy)fenoxy)fenyl)sulfonyl)ethyl)formamid, hydroxy((IR)-1-((2R)-tetrahydro-2-furanyl)-2-((4-(4-(trifluormethoxy)fenoxy)fenyl)sulfonyl)ethyl)formamid, hydroxy((1 S)-1-((2R)-1-(methylsulfonyl)pyrrolidinyl)-2- ((4-(4-(trifluormethoxy)fenoxy)fenyl)sulfonyl)ethyl)formamid, hydroxy((1RS)-1-((4S)-2-oxo-l,3-oxazolidin-4-yl)-2-((4-(4-(trifluormethoxy)fenoxy)fenyl)sulfonyl)ethyl)formamid, hydroxy((1RS)-1-((4S)-3-methyl-2-oxo-l, 3-oxazolidin-4-yl)-2-((4-(4-(trifluormethoxy)fenoxy)fenyl)sulfonyl)ethyl)formamid, a
1,2-dideoxy-2-(formyl(hydroxy)amino)-3,4-0-(1-methylethyliden)-1-((4-(4(trifluormethoxy)fenoxy)fenyl)-sulfonyl)-L-threo-pentitol.
Ještě výhodnější sloučenina pro provedení podle vynálezu je (lS)-l-((4S)-2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-2-((4-(4-(trifluormethoxy)fenoxy)fenyl)sulfonyl)ethyl(hydroxy)formamid.
Stanovení biologické aktivity
Účinnost sloučenin podle vynálezu jako inhibitorů matricové metalloproteinasy se zjistí stanovením inhibice gelatinasy A, enzymu z uvedené rodiny enzymů, způsobem popsaným níže. Rekombinantní aktivní gelatinasa A (MMP-2) lze získat od Oncogene Research. Stanovení je založené na schopnosti enzymu štěpit fluorescenční substrát o objemu 150 μΐ na destičce pro mikrofluorimetrické stanovení jak je popsané v Science 1990, 247, 954-958. Štěpením substrátu se fluorescence skupiny EDANS zvýší 30-krát a toto zvýšení se sleduje pomocí f-max (molecular Devices) vyhodnocovacího zařízení pro destičky (ex: 335 nm; em: 485 nm). Rychlosti štěpení substrátu gelatinasou A v přítomnosti nebo v nepřítomnosti inhibitorů se měří při teplotě místnosti během stanovení které probíhá 40 minut. Připraví se zásobní roztoky hodnocených sloučenin v DMSO a tyto roztoky se dále ředí v pufru pro stanovení (50 mM tris HC1, pH 7,4, se 150 mM NaCl a 10 mM CaCl2) , který se rovněž použije pro ředění jak enzymu tak substrátu. Zjištěné účinnosti hodnocených sloučenin [IC50] jsou uvedené níže v tabulce I, a byly vypočtené pomocí logfunkce procenta inhibice vůči kontrole proti logaritmu koncentrace inhibitoru.
Tabulka 1: Inhibice MMP-2
Příklad IC50 (nM)
1 0,8
8 0,3
9 0,5
11 0 OO
·· • * · · • · · * 4« a • · •94« 4· ·* 99 · « 4 » 4 · 4·· * ϊ 9« · 4 · • ř » ·4· · · t « 4 4 4 4 * *< 4· ·**
Tabulka 1: Inhibice MMP-2 (pokračování)
Příklad IC50 (nM)
13 0,2
14 0,4
15 0,3
17 0, 6
20 1,4
21 0,9
Způsoby přípravy
V popisu schémat a v příkladech jsou použité následující zkratky: DMSO pro dimethylsulfoxid; MTBE pro methylterc.butylether, THF pro tetrahydrofuran a DMF pro N,Ndimethylformamid.
Pro lepší pochopení sloučenin a způsobů přípravy podle vynálezu jsou níže uvedená následující schémata, znázorňující způsoby přípravy sloučenin podle vynálezu. Sloučeniny podle vynálezu je možné připravit různými způsoby syntézy.
Reprezentativní způsoby jsou znázorněné ve schématu 1. Skupiny R1, R2, R3, R4, R5 a R6 mají výše uvedený význam. Pracovníkům v oboru bude zřejmé, že sloučeniny podle vynálezu popsané výše lze připravovat substitucí vhodných reakčních složek a činidel znázorněných v syntézách popsaných níže.
• · • ·
Podle schématu 1 lze sloučeniny obecného vzorce (1) převést na sloučeniny obecného vzorce (3) zpracováním s baží a následnou kondenzací se sloučeninami obecného vzorce (2). Typické příklady baží zahrnují butyllithium, terc.butyllithium, lithiumhexamethyldisilazid a lithiumdiisopropylamid. Příklady rozpouštědel použitých v uvedených reakcí zahrnují THF, diethylether, toluen, hexany nebo jejich směsi. Reakční teplota je asi -100 °C až 30 °C v závislosti na zvoleném způsobu.Reakční doby jsou obvykle 0,5 až 8 hodin. Ve výhodném provedení se sloučeniny obecného vzorce (1) zpracují s butyllithiem při -78 °C a pak se podrobí zpracování se sloučeninami obecného vzorce (2) v THF při -78°C probíhajícímu 3 hodiny, čímž se získají sloučeniny obecného vzorce (3).
Sloučeniny obecného vzorce (3) pak lze převést na sloučeniny obecného vzorce (4) zpracováním s redukčním prostředkem. Typické redukční prostředky zahrnují tetrahydroboritan sodný, diisobutylaluminiumhydrid, lithiumtri-terc.butoxyaluminiumhydrid, a triacetoxyhydrogenboritan sodný. Příklady rozpouštědel vhodných pro uvedené reakce zahrnují toluen, hexany, THF, ethanol, methanol nebo jejich směsi. Reakční teplota je asi -78 °C až 60 °C a je závislá na zvoleném způsobu. Doba reakce je obvykle asi 15 minut až 12 hodin. Ve výhodném provedení se sloučeniny obecného vzorce (4) získají zpracováním sloučenin obecného vzorce (3) s tetrahydroboritanem sodným v ethanolu při teplotě místnosti při době reakce 0,5 hodiny.
Konverzi sloučenin obecného vzorce (4) na sloučeniny obecného vzorce (5) lze provést zpracováním s acylačním prostředkem v přítomnosti přebytku baze. Typické acylační prostředky zahrnují methansulfonylchlorid, p-toluensulfonylchlorid, anhydrid kyseliny trifluoroctové a benzensulfonylchlorid. Příklady baží zahrnují triethylamin, diisopropylethylamin a pyridin. Typická rozpouštědla vhodná pro uvedené reakce zahrnují dichlormethan, tetrachlormethan, chloroform, THF a diethylether. Reakční teplota je asi -40 °C až 100 °c a závisí na zvoleném způsobu. Reakční doby jsou obvykle 0,5 až 24 hodin. Ve výhodném provedení se sloučeniny obecného vzorce (5) připraví zpracováním sloučenin obecného vzorce (4) s methansulfonylchloridem a přebytkem triethylaminu v dichlormethanu při teplotě 0 °C a době zpracování 15 minut a a následným ohřevem na teplotu místnosti během jedné hodiny.
Sloučeniny obecného vzorce (5) lze převést na sloučeniny obecného vzorce (6)zpracováním s hydroxylaminem. Příklady rozpouštědel vhodných pro uvedenou reakci zahrnují THF, • ·
diethylether, vodu, dioxan nebo jejich směsi. Reakční teplota je asi -78 °C až 30 °C a závisí na zvoleném způsobu provedení. Typická doba reakce je 0,5 až 24 hodin. Ve výhodném provedení se sloučeniny obecného vzorce (6) připraví zpracováním sloučenin obecného vzorce (5) s vodným hydroxylaminem v THF při -35 °C a ohřevem na 0 °C během 4 hodin.
Konverzi sloučenin obecného vzorce (6) na sloučeniny obecného vzorce (7) lze provést zpracováním s 2,2,2-trifluorethylformiátem nebo s anhydridem kyseliny mravenčí. Příklady rozpouštědel vhodných pro uvedené reakce zahrnují MTBE, diethylether, THF, dichlormethan a dioxan. Reakční teplota je asi 25 °C až 120 °C a závisí na zvoleném způsobu. Doba reakcí je obvykle 2 až 36 hodin. Ve výhodném provedení se sloučeniny obecného vzorce (7) připraví zpracováním sloučenin obecného vzorce (6) s 2,2,2trifluorethylformiátem v MTBE při teplotě zpětného toku a době zpracování 20 hodin.
Vynález je dále popsaný pomocí určitých výhodných provedení, které však rozsah vynálezu nijak neomezují. Naopak, vynález zahrnuje všechny alternativy, modifikace a ekvivalenty v rámci připojených patentových nároků. Následující příklady tedy zahrnují výhodná provedení vynálezu, a je třeba je chápat jako příklady znázorňující určitá výhodná provedení a rovněž jako příklady o kterých se předpokládá že poskytují nejužitečnější a nejpochopitelnější popis použitých způsobů a koncepčních aspektů přípravy.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (1S)-1-((4S)-2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-2-((4-(4-(trifluormethoxy)fenoxy)fenyl)sulfonyl)ethyl(hydroxy)25 • · · • ·
-formamid.
Příklad 1A
4- (4'-trifluormethoxyfenoxy)fenyl-methylsulfon
Směs bezvodého uhličitanu draselného (159,0 g, 1,15 mol), 4-trifluormethoxyfenolu (150 ml, 1,16 mol), a 4-fluorfenylmethylsulfonu (200,0 g, 1,15 mol) v DMSO (1,5 1) se zahřeje na 120 C a intenzivně se míchá 18 hodin. Pak se směs ochladí na teplotu místnosti, zfiltruje se přes vrstvu skleněné vaty pomocí MTBE a zahustí se. Koncentrát se zředí vodou (11) a ochladí se na 0 °C. Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se ve vakuu při 50 °C. Rekrystalizací z MTBE/hexanů se získá požadovaný produkt; t.t.: 71,5-72 °C.
Příklad 1B
1-((4R)-2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-2-((4-(4-(trifluormethoxy)fenoxy)fenyl)sulfonyl)ethanon
Roztok 4- (4'-trifluormethoxyfenoxy)fenyl-methylsulfonu (36,6 g, 0,11 mol) in THF (600 ml) se při -78 °C zpracuje během 5 minut s butyllithiem (2,5 M v hexanech, 48,0 ml, 0,12 mol) a míchá se 1 hodinu. Pak se roztok převede během 30 minut kanylou do roztoku methyl-(4R)-2,2-dimethyl-l,3-dioxolane-4-karboxylátu (19,6 g, 0,12 mol) v THF (400 ml) o teplotě -78 °C a míchá se 3 hodiny a pak se zpracuje s 1 M H2SO4 (75 ml) a ohřeje na 0 °C. Vodná fáze se extrahuje MTBE (500 ml) a spojené organické podíly se promyjí vodou a solným roztokem, vysuší se (Na2SO4) a zfiltrují se. Pak se roztok nechá projít vrstvou silikagelu (100 g), vrstva se promyje MTBE a získaný roztok se zahustí na 1/5 původního objemu, zpracuje se s hexany (300 ml) a ochladí se na teplotu místnosti. Vzniklá sraženina se • · odfiltruje, promyje se MTBE/hexany, a vysušením se získá požadovaný produkt.
T.t.: 80-81 °C; (a)D + 49,9° (c 4,1, CH2C12) .
Příklad 1C (4S)-2,2-dimethyl-4-((EZ)-2-((4-(4-(trifluormethoxy)fenoxy)fenyl)sulfonyl)ethenyl)-1,3-dioxolan
Suspenze sloučeniny podle příkladu 1B (37,3 g, 81 mmol) v ethanolu (250 ml) se zpracuje při teplotě místnosti s tetrahydroboritanem sodným (1,40 g, 37 mmol), míchá se 30 minut, zpracuje se kyselinou octovou (1 ml) přidávanou po kapkách a reakční směs se zahustí. Koncentrát se rozdělí mezi ethylacetát a vodu, a organická fáze se postupně promyje 1 M NaHCCh, vodou a solným roztokem, vysuší se (Na2SO4) a zfiltruje se. Pak se roztok nechá projít přes vrstvu silikagelu (200 g) pomocí směsi hexany:ethylacetát v poměru 3:2, zahustí se,znovu se rozpustí v CH2C12 (250 ml), zpracuje se triethylaminem (31,1 ml, 222 mmol), ochladí se na 0 °C a během 40 minut se zpracuje methansulfonylchloridem (8,0 ml,
103 mmol). Směs se pak míchá 15 minut, ohřeje se na teplotu místnosti, míchá se 1 hodinu, a potom se postupně promyje vodou, 1 M HC1, 1 M NaHCO3, vodou a solným roztokem, vysuší se (Na2SC>4) a zfiltruje se. Koncentrát se přečistí rychlou sloupcovou chromatografií na silikagelu s použitím směsi dichlormethan:ethylacetát v poměru 98:2. Přečištěný koncentrát se rekrystalizuje z MTBE/hexany a získá se tak požadovaný produkt ve formě směsi cis- a trans-isomerů.
T.t.: 67-71 °C.
Příklady ID a 1E (4S)-4-((1S)-1-(hydroxyamíno)-2-((4-(4-(trifluormethoxy)fenoxy)fenyl)sulfonyl)ethyl)-2,2-dimethyl-l,3-dioxolan a (4S)-4-((IR)-1-(hydroxyamino)-2-((4-(4-(trifluormethoxy)fenoxy) fenyl)sulfonyl)ethyl)-2,2-dimethyl-l, 3-dioxolan
Roztok sloučeniny podle příkladu 1C (28,6 g, 64,3 mmol) v THF (800 ml) se při -35 °C zpracuje s 50% vodným hydroxylaminem (6,4 g, 193 mmol), ohřeje se během 4 hodin na 0 °C a zahustí se. Koncentrát se rozpustí v MTBE, promyje se vodou a solným roztokem, vysuší se (NazSOj , zfiltruje se a zahustí se. Pak se koncentrát rekrystalizuje ze směsi MTBE/hexany a získá se tak směs dvou diastereomerů, které se separují rychlou sloupcovou chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi rozpouštědel hexany:ethylacetát v poměru 70:30 za zisku požadovaných produktů.
Příklad 1F (1S)-1-((4S)-2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-2-((4-(4-(trifluormethoxy)fenoxy)fenyl)sulfonyl)ethyl(hydroxy)formamid
Směs 2,2,2-trifluorethanol (500 ml) a kyseliny mravenčí (95-97 %, 1140 ml) se míchá 16 hodin při 75 °C a pak se destilací (64-66 °C) získá 2,2,2-trifluorethylformiát (TFE-F činidlo) jako 8,9 M roztok.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 4,55 (g, 2H) , 8,12 (s, 1H) .
Roztok sloučeniny podle příkladu ID (21,6 g, 45,2 mmol) v MTBE (200 ml) se zpracuje s TFE-F činidlem (8,9 M, 50 ml, 443 mmol), zahřeje se na teplotu zpětného toku, míchá se 20 hodin a pak se pomalu nechá vychladnout na teplotu místnosti. Pak se směs ochladí na 0 °C, získaná sraženina se odfiltruje, promyje se chladným MTBE a vysušením se získá požadovaný produkt.
T.t.: 127,5 -128, 5 °C; (a)D +4,85° (c 2,14, CH2C12) ;
MS (APCI) m i/z 50 6 (M+H)+ ;
XH NMR (300 MHz, DMSO-dg) : δ 1,20 (s, 1,2H) , 1,23 (s,
1,8H) , 1,26 (s, 1,2H) , 1,30 (s, 1,8H), 3,32 (t, 0,6H, J=7,5
Hz) , 3,59-3,76 ( m, 2, 1H) , 3,92-4,15 (m , 3H), 4, 57 (t, 0,4H,
J=8,4 Hz), 7,18- 7,32 (m, 4H), 7,48 (d, 2H, J=9, 6 Hz) , 7,82 (s
0, 6H) , 7,88 (d, 0,8H, J=9,6 Hz), 7,94 (d, 1,2H, J=9, 6 Hz) ,
8,13 (s, 0,4H), 9, 63 (s, 0,6H), 10,00 (s, 0,4 H );
Analýza: vypočteno pro C21H22NO8SF3: C, 49, 90; H, 4,39; N, 2,77; S, 6,34. Nalezeno: C, 49,88; H, 4,24; N, 2,76; S, 6,43.
Příklad 2 (IR)-1-((4S)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)-2-((4-(4-(trifluormethoxy)fenoxy)fenyl)sulfonyl)ethyl(hydroxy)-formamid
Požadovaný produkt se připraví způsobem, kde místo sloučeniny ID v příkladu 1F se použije sloučenina 1E.
T.t.: 149-150 °C;
MS (ESI) m/z 506 (M+H)+;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : Ó 1,04 (s, 1,5H), 1,13 (s, 1,5H), 1,20 (s, 1,5H), 1,23 (s, 1,5H), 3,57-4,11 (m, 5, 5H), 4,39 (t, 0,5H, J=9,80 Hz), 7,19-7,30 (m, 4H), 7,49 (d, 2H, J=8,70 Hz), 7,86-7,97 (m, 2,5H), 8,15 (s, 0,5H), 9,71 (bs, 0,5H), 10,20 (s, 0,5H);
Analýza: vypočteno pro C21H22NO8SF3: C, 49, 90; H, 4,38; N, 2,77. Nalezeno: C, 49,90; H, 4,35; N, 2,52.
• ·
Příklad 3 (IR)-1-((4R)-2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-2-((4-(4-(trifluormethoxy)fenoxy)fenyl)sulfonyl)ethyl(hydroxy)formamid
Příklad 3A a 3B (4R)-4-((IR)-1-(hydroxyamino)-2-((4-(4-(trifluormethoxy)fenoxy)fenyl)sulfonyl)ethyl)-2,2-dimethyl-l,3-dioxolane a
(4S)-4-((1S)-1-(hydroxyamino)-2-((4-(4-(trifluormethoxy)fenoxy)fenyl)sulfonyl)ethyl)-2,2-dimethyl-l,3-dioxolan
Požadovaný produkt se připraví způsobem podle příkladu 1A-1E kde methyl-(4R)-2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-karboxylát se nahradí methyl-(4S)-2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-karboxylátem.
MS (ESI) m/z 506 (M+H)+;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 1,21 (s, 1,5H), 1,23 (s, 1,5H), 1,26 (s, 1,5H), 1,30 (s, 1,5H), 3,3-3,4 (m, 1H), 3,603,75 (m, 2H), 3,9-4,1 (m, 2,5H), 4,5-4,6 (m, 0,5H), 7,2-7,3 (m, 4H), 7,48 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,81 (s, 0,5H), 7,85-7,95 (m, 2H), 8,13 (s, 0,5H), 9,63 (br s, 0,5H), 10,0 (br s, 0,5H);
Analýza: vypočteno pro C21H22F3NO8S: C, 49, 90; H, 4,38; N, 2,77. Nalezeno: C, 49,90; H, 4,51; N, 2,66.
Příklad 3C (IR)-1-((4R)-2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-2-((4-(4-(trifluormethoxy)fenoxy)fenyl)sulfonyl)ethyl(hydroxy)formamid
Požadovaný produkt se připraví způsobem podle příkladu 2 s tím, že místo sloučeniny podle příkladu 1E se použije sloučenina podle příkladu 3B.
Příklad 4 (1S)-1-((4R)~2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)-2-((4-(4- (trifluormethoxy)fenoxy)fenyl)sulfonyl)ethyl(hydroxy)formamid
Požadovaný produkt se připraví způsobem podle příkladu 1F s tím, že místo sloučeniny podle příkladu ID se použije sloučenina podle příkladu 3A.
MS (ESI) m/z 506 (M+H)+;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 1,05 (s, 1,5H), 1,14 (s, 1,5H), 1,20 (s, 1,5H), 1,23 (s, 1,5H), 3,3-3,4 (m, 1H), 3,54,1 (m, 4,5H), 4,3-4,4 (m, 0,5H), 7,2-7,3 (m, 4H), 7,48 (d,
2H) , 7,8-8,0 (m, 2,5H), 8,15 (s, 0,5H), 9,68 (br s, 0,5H), 10,10 (br s, 0,5H).
Příklad 5
4-chlor-4'- ( ( (2S)-2- ( (4S)-2,2-dimethvl-l 3-dioxolan-4-yl)-2- (formyl (hydroxy) amino) ethyl) sulfonyl) -1, l'-bifenyl
Příklad 5A
4'-chlor (1, l'-bifenyl) -4-ylmethylsulfon
Požadovaný produkt se připraví způsobem podle příkladu 12A s tím, že se použije kyselina 4-chlorfenylboritá místo kyseliny 4-trifluorfenylborité.
Příklad 5B
4-chloro-4'- ( ( (2S) -2- ( (4S) -2,2-dimethyl-l, 3-dioxolan-4-yl) -231 • · ·
- (formyl (hydroxy) amino) ethyl) sulfonyl) -1, l'-bifenyl
Požadovaný produkt se připraví způsobem podle příkladu 1 s tím, že se místo 4-(4'-trifluormethoxyfenoxy)fenylmethylsulfonu použije sloučenina podle příkladu 5A.
MS (ESI) m/z 440 (M+H)+;
4H NMR (DMSO-d6) ; δ 1,20 (s, 1,5H), 1,22 (s, 1,5H), 1,26 (s, 1,5H), 2,30 (s, 1,5H), 3,32-3,40 (m, 1H), 3,62-3,78 (m, 2H), 3,93-4,15 (m, 2,5H), 4,64 (t, 0,5H, J=8,4 Hz), 7,58 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,77-7,83 (m, 2H), 7,89 (s, 0,5H), 7,93-8,02 (m, 4H), 8,13 (s, 0,5H), 9,62 (bs, 0,5H), 9,97 (bs, 0,5H);
Analýza: vypočteno pro C20H22NO6SCI: C, 54,60; H, 5,04; N, 3,18. Nalezeno: C, 54,48; H, 5,30; N, 3,13.
Příklad 6 (1S)-1-((4S)-2,2-diethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-2-((4-(4-(trifluormethoxy)fenoxy)fenyl)sulfonyl)ethyl(hydroxy)formamid
Příklad 6A (1RS)-1-((4R)-2,2-diethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-2-((4-(4-(trifluormethoxy)fenoxy)fenyl)sulfonyl) ethanol
Roztok sloučeniny podle příkladu 1A (1,0 g, 3,0 mmol) v
THF (50 ml) se při -78 °C zpracuje s butyllithiem (2,5 M v hexanech, 1,3 ml, 3,3 mmol) a míchá se 1,5 hodiny. Pak se získaný roztok přidá kanylou při -78 °C k roztoku (R)-2,2-diethyl-1,3-dioxolan-4-karboxaldehydu (0,95 g, 6,0 mmol) (připraví se způsobem popsaným v Synthesis, 1992, str. 587) v THF (10 ml), spojená reakční směs se míchá 3 hodiny, zpracuje se s nasyceným NH4C1, a extrahuje se ethylacetátem. Spojené • ·
extrakty se promyjí solným roztokem, vysuší se MgSOJ , zfiltrují se zahustí se. Koncentrát se přečistí rychlou chromatografií na silikagelu s použitím směsi hexany/ethylacetát 3:1 až hexany/ethylacetát 3:2, a potom se pomocí HPLC s použitím směsi hexany/ethylacetát 3:2 získá požadovaný produkt ve formě směsi diastereomerů.
Příklad 6B (1S)—1—((4S)-2,2-diethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-2-((4-(4-(trifluormethoxy)fenoxy)phenyl)sulfonyl)ethyl(hydroxy)formamid
Požadovaný produkt se připraví způsobem podle příkladu 1C (bez redukce tetrahydroboritanem sodným) s tím, že místo sloučeniny podle příkladu 1B se použije sloučenina podle příkladu 6A, a pak způsobem podle příkladů ID a 1F s nahrazením produktu podle příkladu 1C za získaný produkt.
MS (ESI) m/z 534 XH NMR (300 MHz, (M+H) +;
DMSO-dg) : δ 0,7-0,8 (m, 6H), 1,4-1,6 (
4H), 3,2-3,3 (m, 1H), 3,45-3, 55 (m, 1H) , 3,69 (dd, 1H, J=8,
15,6 Hz), 3,95-4,15 ( m, 2,5H), 4,5-4,6 (m, 0, 5H), 7,2-7,3 (
4H), 7,47 (d, 2H, J=8 ,4 Hz), 7,81 (s, 0,5H), 7,85-7,95 (m,
2H), 8,14 (s, 0,5H), 9,66 (br s, 0,5H), 10,11 (br s, 0,5H);
,m,
7, m,
Analýza: vypočteno pro C23H26NO8SF3: C, 51,77; H, 4,91; N, 2,62. Nalezeno: C, 51,98; H, 5,12; N, 2,63.
Příklad 7
1,4,5-trideoxy-4-(formyl(hydroxy)amino)-2,3-0-(1-methylethyliden)-5-((4-(4-(trifluormethoxy)fenoxy)fenyl)sulfonyl)-D-xylítol • · ·
Požadovaný produkt se připraví způsobem podle příkladu ls tím, že se použije methyl-3,4-isopropyliden-L-threonát místo methyl-(R)-2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-karboxylátu.
MS (ESI) m/z 520 (M+H)+;
XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 1,2-1,3 (m, 9H), 3,3-3,5 (m,
2H) , 3,6-3,9 (m, 3H) , 4,1-4,2 (zjevný t, 0,5H, J=5, 0 Hz) , 4,6-
4,7 (zjevný t, 0,5H, J=5,0 Hz), 7,2-7,3 (m, 4H), 7,48 (d, 2H,
J=9,0 Hz), 7,85-8,00 (m, 2,5H), 8,15 (s, 0,5H), 9,69 (s,
0,5H), 9,95 (s, 0,5H) t
Analýza: vypočteno pro C22H24NO8SF3: C, 50, 86; H, 4,65; N, 2,69. Nalezeno: C, 51,01; H, 4,38; N, 2,47.
Příklad 8 (1S)-1-((4S)-2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-2-((4-(4-methoxyfenoxy)fenyl)sulfonyl)ethyl(hydroxy)formamid
Požadovaný produkt se připraví způsobem podle příkladu 1 s tím, že se použije 4-methoxyfenol místo 4trifluormethoxyfenolu.
T.t.: 167,8-169 °C; (a) D 4,4° (c 0,4, CH30H); MS (ESI) m/z 452 (M+H)+;
NMR (DMSO-dg) : δ 1,20-1,32 (m, 6H) , 3,24-3,35 (m, 1H) , 3,58-3,70 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,92-4,13 (m, 2,5H), 4,57 (t, 0,5H, J=8,l Hz), 7,00-7,14 (m, 6H), 7,84 (dd, 2H,
J=12,3, 2,1 Hz), 7,89 (s, 0,5H), 8,13 (s, 0,5H), 9,64 (s, 0,5H), 10,02 (s, 0,5H);
Analýza: vypočteno pro C21H25NO8S: C, 55,87; H, 5,58; N, 3,10. Nalezeno: C, 55,72; H, 5,59; N, 2,96.
Příklad 9 • · · · · > · · « «· *· (1S)-2-((4-(4-chlorfenoxy)fenyl)sulfonyl)-l-((4S)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)ethyl(hydroxy)formamid
Požadovaný produkt se připraví způsobem podle příkladu 1 s tím, že se použije 4-chlorfenol místo 4trifluormethoxyfenolu.
T.t.: 157-158 °C; (a) D +2,2° (c 0,4, CH30H);
MS (ESI) m/z 456 (M+H)+;
4Η NMR (DMSO-d6) : δ 1,19-1,33 (m, 6H) , 3,28-3,36 (m, 1H) , 3,50-3,72 (m, 2H), 3,92-4,13 (m, 2,5H), 4,55 (t, 0,5H, J=8,l Hz), -7,15-7,24 (m, 4H) , 7,49-7,56 (m, 2H) , 7,81 (s, 0,5H), 7,90 (t, 2H, J=9,3 Hz), 8,12 (s, 0,5H), 9,62 (s, 0,5H), 10,03 (s, 0,5H);
Analýza: vypočteno pro C2oH22N03SCl: C, 52,69; H, 4,86; N, 3,07. Nalezeno: C, 52,67; H, 4,79; N, 2,87.
Příklad 10 (1S)-1-((4S)-2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-2-((4-(4-(trifluormethyl)fenoxy)fenyl)sulfonyl)ethyl(hydroxy)formamid
Požadovaný produkt se připraví způsobem podle příkladu 1 s tím, že se použije 4-trifluormethylfenol místo 4-trifluormethoxyfenolu.
T.t.: 141-143 °C; (cc)D+2.0° (c 0,1, CH3OH);
MS (APCI) m/z 490 (M+H)+;
ΧΗ NMR (DMSO-d6) : δ 1,20-1,33 (m, 6H), 3,35-3,41 (m, 1H), 3,62-3,77 (m, 2H) , 3,95-4,15 (m, 2,5H), 4,57 (t, 0,5H, J=8 Hz), 7,27-7,35 (m, 4H), 7,77-7,85 (m, 2,5H), 7,91-7,99 (m,
2H), 8,13 (s, 0,5H), 9,50-9,85 (m, 1H) ;
Analýza: vypočteno pro C21H22F3NO7S: C, 51,53; H, 4,53; N, 2,86. Nalezeno: C, 51,60; H, 4,61; N, 2,88.
Příklad 11 (1S)-1-((4S)-2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-2-((4-(4-methylfenoxy)fenyl)sulfonyl)ethyl(hydroxy)formamíd
Požadovaný produkt se připraví způsobem podle příkladu 1 s tím, že se použije 4-methylfenol místo 4-trifluormethoxyfenolu.
T.t.: 156-158 °C; (gc)d+5.0° (c 0,2, CH3OH);
MS (APCI) m/z 436 (M+H)+;
NMR (DMSO-d6) : δ 1,17-1,36 (m, 6H), 3,21-3,31 (m, 1H) , 3,34 (s, 3H), 3,58-3,73 (m, 2H), 3,91-4,16 (m, 2,5H), 4,574,64 (m, 0,5H), 6,97-7,06 (m, 2H), 7,10 (d, 2H, J=9 Hz), 7,26 (d, 2H, J=9 Hz), 7,78-7,93 (m, 2,5H), 8,13 (s, 0,5H), 9,4110,12 (bs, 1H);
Analýza: vypočteno pro C21H25NO7S: C, 57,92; H, 5,79; N, 3,22. Nalezeno: C, 57,63; H, 5,81; N, 3,11; S, 7,21.
Příklad 12
4-(((2S)-2-((4S)-2,2-dimethyl-l 3-dioxolan-4-yl)-2-(formyl(hydroxy) amino) ethyl) sulfonyl) -4'- (trifluormethyl) -1, l'-bifenyl
Příklad 12A methyl-4'- (trif luormethyl) (1, l'-bifenyl) -4-ylsulfon
Roztok kyseliny 4-(trifluormethyl)fenylborité (12,0 g, 62 mmol)' a 4-bromfenylmethylsulfonu (14,93 g, 62 mmol) v DMF (200 ml) se zpracuje s Cs2CO3 (61 g, 187 mmol) a PdCl2(dppf)2 (1,5 g), zahřeje se na 60 °C, míchá se 3 hodiny, ochladí se na teplotu místnosti a míchá se 16 hodin. Pak se směs rozdělí mezi ethylacetát a vodu a organická fáze se postupně promyje směsí solný roztok:voda 1:1 a solným roztokem, vysuší se • * • · (Na2SO4) , zfiltruje se a zahustí se. Rekrystalizací koncentrátu ze směsi ethylacetát/hexany se získá požadovaný produkt.
MS (APCI) m/z 318 (M+NH4)+.
Příklad 12B
4-(((2S)-2- ((4S)-2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-2-(formy1(hydroxy) amino) ethyl) sulfonyl) -4'- (trifluormethyl) -1, l'-bifenyl
Požadovaný produkt se připraví způsobem podle příkladů 1B-1F s tím že se použije sloučenina podle příkladu 12A místo sloučeniny podle příkladu 1A.
T.t.: 204-205 °C; (a)D+6,0° (c 0,1, CH3OH) ;
MS (ESI) m/z 474 (M+H)+ ;
:H NMR (DMSO-de) : δ 1,13-1,42 (m, 6H) , 3,35-3,48 (m, 1H) , 3,62-3,85 (m, 2H) , 3,93-4,24 (m, 2,5H), 4,61-4,76 (m, 0,5H), 7,79-8,27 (m, 9H), 9,79-10,20 (m, 1H);
Analýza: vypočteno pro C2iH22F3NO6S: C, 53,27; H, 4,68; N, 2,96; F, 12,04. Nalezeno: C, 53,09; H, 4,74; N, 2,89; F,
12,21.
Příklad 13 (1S)-1-((4S)-1,3-dioxolan-4-yl)-2-((4-(4-(trifluormethoxy) fenoxy)fenyl)sulfonyl)ethyl(hydroxy)formamid
Příklad 13A (2R,3E)-4-((4-(4-(trifluormethoxy)fenoxy)fenyl)sulfonyl)-3-buten-1,2-diol
Roztok sloučeniny připravené způsobem podle příkladu 1C (760 mg, 0,95 mmol) v THF (15 ml) se zpracuje s 3 N HC1 (3 ml), zahřeje se na 45 °C, míchá se 1,5 hodiny, pak se ochladí na teplotu místnosti a extrahuje se diethyletherem. Spojené extrakty se promyjí solným roztokem, vysuší se (Na2SO4) , zfiltrují se a zahuštěním se získá požadovaný produkt.
MS(DCI) m/z 422 (M+NH4)+.
Příklad 13B (4S)-4-((E)-2-((4-(4-(trifluormethoxy)fenoxy)fenyl)sulfonyl)ethenyl)-1,3-dioxolan
Roztok sloučeniny připravené podle příkladu 13A (970 mg) v DMSO (12 ml) se při 65 °C zpracuje s POCI3, míchá se 2,5 hodiny a pak se rozdělí mezi diethylether a vodu. Organická vrstva se promyje solným roztokem, vysuší se (Na2SO4) , zfiltruje se a zahustí se. Koncentrát se přečistí rychlou chromatografií na silikagelu s použitím směsi dichlormethan:hexany 9:1, potom s použitím dichlormethanu a pak směsi dichlornmethan:ethylacetát 9:1 a získá se tak požadovaný produkt.
MS (DCI) m/z 434 (M+NH4)+.
Příklad 13C (1 S)-1- ( (4S)-1,3-dioxolan-4-yl)-2-((4-(4-(trifluormethoxy) fenoxy)fenyl)sulfonyl)ethyl(hydroxy)formamid
Požadovaný produkt se připraví způsobem podle příkladů ID a 1F s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 13B místo sloučeniny podle příkladu 1B.
MS (ESI) m/z 476 (M-H)~;
τΗ NMR (DMSO-dg) : δ 3,53-4,16 (m, 5,5H), 4,51-4,63 (m, 0,5H), 4,74 (d, 1H, J=12 Hz), 4,84 (s, 0,5H), 4,95 (s, 0,5H),
7,23 (d, 2H, J=9 Hz), 7,28 (d, 2H, J=9 Hz), 7,48 (d, 2H, J=9 Hz), 7,83 (s, 0,5H), 7,94 (dd, 2H, J=9, 8,8 Hz), 8,17 (s,
0,5H), 9,15 (s, 0,5H), 10,03 (s, 0,5H);
Analýza: vypočteno pro Ci9Hi8NOgSF3: C, 47, 80; H, 3,80; N, 2,93. Nalezeno: C, 47,55; H, 3,76; N, 2,82.
Příklad 14
4-(((2S)-2-((4S)-2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-2-formy1(hydroxy) amino) ethyl) sulfonyl) -4'- (2-methoxyethoxy) -1, Γ-bifenyl
Příklad 14A
4- (2-methoxyethoxy) -4'- (methylsulfanyl) -1, l'-bifenyl
Požadovaný produkt se připraví způsobem podle příkladu 12A s tím, že se použije 4-(methylsulfanyl)fenylboritá kyselina a l-brom-4-(2-methoxyethoxy)benzen místo 4-(trifluormethyl)fenylborité kyseliny a 4-bromfenylmethylsulfonu.
Příklad 14B
4'- (2-methoxyethoxy) (1, l'-bifenyl) -4-ylmethylsulfon
Suspenze sloučeniny podle příkladu 14A (2,8 g, 10,2 mmol) ve směsi methanol: voda 2:1(100 ml) se při 0 °C zpracuje s NaHCCh (2,14 g, 25,3 mmol) a oxonem (15,7 g, 25,3 mmol), míchá se 1 hodinu, ohřeje se na teplotu místnosti a míchá se 48 hodin. Pak se směs rozdělí mezi vodu a dichlormethan a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem. Spojené extrakty se promyjí solným roztokem, vysuší se (Na2SO4) , zfiltrují se a zahustí se. Přečištěním koncentrátu rychlou chromatografii na silikagelu pomocí směsi hexany:ethylacetát 1:1 se získá požadovaný produkt.
MS (ESI) m/z 307 (M+H)+.
Příklad 14C
4-(((2S)-2-((4 S)-2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-2-(formyl(hydroxy) amino) ethyl) sulfonyl) -4'- (2-methoxyethoxy) -1, Γ-bifenyl
Požadovaný produkt se připraví s použitím sloučeniny podle příkladu 14B místo sloučeniny podle příkladu 1A ve způsobu podle příkladů 1B-1D a 1F.
MS (ESI) m/z 478 (M-H)';
XH NMR (DMSO-dg): δ 1,21 (d, 3H, J=9 Hz), 1,25-1,35 (m, 3H), 3,28-3,42 (m, 4H) , 3, 46-3, 57 (m, 1H), 3,10-3,26 (m, 3H), 3,86-4,20 (m, 4H), 4,29-4,45 (m, 0,5H), 4,57-4,68 (m, 0,5H), 7,08 (d, 2H, J=9 Hz), 7,68-7,77 (m, 2H), 7,83-7,97 (m, 4,5H), 8,14 (s, 0,5H), 9,62 (s, 0,5H), 9,98 (s, 0,5H);
Analýza: vypočteno pro C23H29NO8S: C, 57,60; H, 6,09; N, 2,92. Nalezeno: C, 57,61; H, 6,10; N, 2,92.
Příklad 15 (1S)-1-((4 S)-2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-2-((4-(4-(2-methoxyethoxy)fenoxy)fenyl)sulfonyl)ethyl(hydroxy)formamid
Příklad 15A
1- (benzyloxy)-4-(2-methoxyethoxy)benzen
Roztok 4-(benzyloxy)fenolu (6,1 g, 30,5 mmol),
2- methoxyethanolu (2,4 ml, 30,5 mmol) a trifenylfosfinu (8,78 g, 30,5 mmol) v THF (150 ml) se při 0 °C zpracuje s diethylazodikarboxylátem (5,3 ml, 33,5 mmol), míchá se 10 minut, ohřeje se na teplotu místnosti a míchá se 12 hodin. Pak se směs zředí ethylacetátem, promyje se 2 N NaOH a solným roztokem, vysuší se (Na2SO4), zfiltruje se a zahustí se.
Μ» ·· <t · 4 » • « · • ··· ' 4
9444 ·Λ
Přečištěním koncentrátu rychlou sloupcovou chromatografií na silikagelu pomoci hexanů:ethylacetátu 9:1 se získá požadovaný produkt.
Příklad 15B
4-(2-methoxyethoxy)-fenol
Roztok sloučeniny podle příkladu 15A (4,8 g, 18,6 mmol) v methanolu (48 ml) se zpracuje s 20% Pd(OH)2 na uhlíku (0,48 g) a míchá se při tlaku vodíku 60 psi při 50 °C 1 hodinu. Pak se směs zfiltruje a zahuštěním filtrátu se získá požadovaný produkt.
MS (DCI) m/z 186 (M+NH4) + .
Příklad 15C (1S)—1— ( (4S)—2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-2-((4-(4-(2-methoxyethoxy)fenoxy)fenyl)sulfonyl)ethyl(hydroxy)formamid
Požadovaný produkt se připraví použitím sloučeniny podle příkladu 15B místo 4-trifluormethoxyfenolu v příkladu 1.
1H NMR (DMSO-de) : δ 1,22 (d, 3H, J=9 Hz), 1,28 (d, 3H, J=12 Hz), 3,22-3,35 (m, 3H), 3,57-3,60 (m, 4H), 3,93-4,15 (m, 5,5H), 4,52-4,63 (m, 0,5H), 7,0-7,13 (m, 6H), 7,83 (d, 0,5H, J=3 Hz), 7,87 (d, 2H, J=10 Hz), 8,12 (s, 0,5H), 9,63 (s, 0,5H), 9,98 (s, 0,5H);
Analýza: vypočteno pro C23H29O9SN: C, 55,74; H, 5,89; N, 2,82. Nalezeno: C, 55,65; H, 5,82; N, 2,79.
Příklad 16
1,2,4-trideoxy-2-(formyl(hydroxy)amino)-4,4-dimethyl-3,5-0-(1-methylethyliden)-1-((4-(4-(trifluormethoxy)fenoxy)fenyl)« · · · sulfonyl)-D-threo-pentitol
Příklad 16A (3R)-3-((terč.butyl(dimethyl)silyl)oxy)-5-hydroxy-4,4-dimethyl-1-((4-(4-(trifluormethoxy)fenoxy)fenyl)sulfonyl-2-pentanon
Požadovaný produkt se připraví použitím (3R)-3((terč.butyl(dimethyl)silyl)oxy)-4,4-dimethyldihydro-2(3H)-furanonu a methyl-4-(4-(trifluormethoxy)fenoxy)fenylsulfonu místo methyl-(4R)-2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-karboxylátu a 4-(4'-trifluormethoxyfenoxy)fenylmethylsulfonu v příkladu 1B.
Příklad 16B (3R)-3,5-dihydroxy-l-((4-(4-(trifluormethoxy)fenoxy)fenyl)sulfonyl)-2-pentanon
Roztok sloučeniny podle příkladu 16A (1,7 g, 2,9 mmol) v THF (10 ml) se při 0 °C zpracuje s tetrabutylamoniumfluoridem (1 M v THF, 8,7 ml, 8,7 mmol), míchá se 1 hodinu, ohřeje se na teplotu místnosti a pak se rozdělí mezi ethylacetát a solný roztok. Organická fáze se promyje solným roztokem, vysuší se (MgSOU, zfiltruje se a zahustí se. Přečištěním koncentrátu rychlou sloupcovou chromatografií na silikagelu s použitím směsi hexany:ethylacetát 65:35 se získá požadovaný produkt.
Příklad 16C
1-((4R)-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-yl)-2-((4-(4-(trifluormethoxy)fenoxy)fenyl)sulfonyl)ethanon
Roztok sloučeniny podle příkladu 16B (1,1 g, 2,4 mmol) a 2,2-propandiolu (350 ml) v DMF (10 ml) se při teplotě místnosti zpracuje s katalytickým množstvím kyseliny • · • ····· · · ··· · • · · · · · ······ ·· ·· ·* · kafrsulfonové, míchá se 15 hodin a pak se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Organická fáze se pak promyje solným roztokem, vysuší se (MgSO4) , zfiltruje se a zahustí se. Přečištěním koncentrátu rychlou sloupcovou chromatografii na silikagelu s použitím směsi hexany:ethylacetát 3:1 se získá požadovaný produkt.
Příklad 16D
1,2,4-trideoxy-2-(formyl(hydroxy)amino)-4,4-dimethyl-3,5-0-(1-methylethyliden)-1-((4-(4-(trifluormethoxy)fenoxy)fenyl)sulfonyl)-D-threo-pentitol
Požadovaný produkt se připraví s použitím sloučeniny podle příkladu 16C místo sloučeniny podle příkladu 1B v příkladech 1C, ID, a 1F.
MS (ESI) m/z 546 (M-H)’ ;
3H NMR (DMSO-d6) : δ 0,64-0,83 (m, 3H) , 0,90 (s, 3H) , 1,25 1,33 (m, 6H), 3,03-3,14 (m, 1H), 3,33-3,54 (m, 2H), 3,62-3,72 (m, 1H), 3,73-3,85 (m, 1H), 3,92-4,05 (m, 0,5H), 4,69-4,78 (m 0,5H), 7,19-7,20 (m, 4H), 7,48 (d, 2H, J=9 Hz), 7,76 (s, 0,5H), 7,88-7,97 (m, 2H), 8,05 (s, 0,5H), 9,28 (s, 1H);
Analýza: vypočteno pro C24H28NO8SF3: C, 52,64; H, 5,15; N,
2,55. Nalezeno: C, 52,83; H, 5,30; N, 2,30.
Příklad 17
Hydroxy-((1 S)-1-((2R)-tetrahydro-2-furanyl)-2-((4-(4-(trifluormethoxy)fenoxy)fenyl)sulfonyl)ethyl)formamid
Příklad 17A a 17B (2R)-2-((1S)-1-(hydroxyamino)-2-((4-(4-(trifluormethyl)fenoxy)fenyl)sulfonyl)ethyl)tetrahydrofuran a (2R)-2-((IR)-1-(hydroxyamino)-2-((4-(4-(trifluormethyl)-fenoxy)fenyl)sulfonyl)ethyl)tetrahydrofuran
Požadovaný produkt se připraví s použitím methyl-(2R)-tetrahydro-2-furankarboxylátu místo methyl-(4R)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-karboxylátu v příkladech 1A-1E.
Příklad 17C
Hydroxy-((1 S)-1-((2R)-tetrahydro-2-furanyl)-2-((4-(4- (trifluormethoxy)fenoxy) fenyl)sulfonyl)ethyl)formamid
Požadovaný produkt se připraví s použitím sloučeniny podle příkladu 17A místa sloučeniny podle příkladu ID v příkladu 1F.
T.t.: 121-122 °C; (a)D = -2,5° (c 1,08, CH30H) ;
MS (ESI, +Q1MS) m/z 476 (M+H)+;
4H NMR (500MHz, DMSO-dg) : δ 1,37-1,45 (m, 1H) , 1,71-1,82 (m, 2H), 1,88-1,99 (m, 1H), 3,28 (m, 0,6H), 3,56-3,73 (m, 4H) , 3,81-3,91 (m, 2H), 4,46 (t, 0,4H, J=10,0 Hz), 7,22 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,25-7,29 (m, 2H), 7,46 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,77 (s,
0,6H ), 7,90 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,93 (d, 2H, J=8,5 Hz), 8,12
(s, 0,4H), 9.45 (s, br, 0,6H), 9,82 (s, br, 0,4H) r
Analýza: vypočteno pro C20H20F3NO7S: C, 50,52; H, 4,24; N,
2,95 . Nalezeno: C, 50,69; H, 4,47; N, 2 ,89.
Příklad 18
Hydroxy-((IR)-1-((2R)-tetrahydro-2-furanyl)-2-((4-(4-(trifluormethoxy)fenoxy)fenyl)sulfonyl)ethyl)formamid
Požadovaný produkt se připraví s použitím sloučeniny podle příkladu 17B místo sloučeniny podle příkladu 1E způsobem podle příkladu 2.
• · ······· ···· ·· ·· ·· ·· ···
T.t.: 142,5-143,5 °C; (a) D = -23,8° +2,0 ° (c 0,98,
CH3OH);
MS (ESI, +Q1MS) m/z 476 (M+H)+;
ΧΗ NMR (400MHz, DMSO-dg) : δ 1,47-3,93 (m, 4H), 3,38-3,93 (m, 5,5H), 4,36 (t, 0,5H, J=8,8 Hz), 7,20-7,30 (m, 4H), 7,46 (d, 2H, J=8,88 Hz), 7,87-7,92 (m, 2,5H), 8,11 (s, 0,5H), 9,63 (s, br, 0,5H), 10,05 (s, br, 0,5H);
Analýza: vypočteno pro C20H20F3NO7S: C, 50,52; H, 4,24; N, 2,95. Nalezeno: C, 50,76; H, 4,34; N, 2,77.
Příklad 19
Hydroxy-((1S)-1-((2R)-1-(methylsulfonyl)pvrrolidinyl)-2-((4-(4-(trifluormethoxy)fenoxy)fenyl)sulfonyl)ethyl) formamid
Příklad 19A
Methyl-(2R)-1-(methylsulfonyl)-2-pyrrolidinkarboxylát
Roztok D-prolinmethylester-hydrochloridu (4,5 g, 27 mmol) o teplotě 0 °C (připravený způsobem popsaným v Synthesis, 195, str.772) v dichlormethanu (200 ml) se při teplotě místnosti zpracuje s triethylaminem (11,3 ml, 81 mmol) a s methylsulfonylchloridem (3,13 ml, 40 mmol), a pak se míchá 4 hodiny. Potom se reakční směs rozdělí mezi nasycený NH4C1 a dichlormethan a organická fáze se postupně promyje nasyceným NaHCO3 a solným roztokem, vysuší se (Na2SO4), zfiltruje se a zahuštěním se získá požadovaný produkt.
MS (DCI) m/z 225 (M+NH4)+.
Příklad 19B
Hydroxy-((1S)-1-( (2R)-1-(methylsulfonyl)pyrrolidinyl)-2-((4• · · · · ·
-(4-(trifluormethoxy)fenoxy)fenyl)sulfonyl)ethyl)formamid
Požadovaný produkt se připraví s použitím sloučeniny podle příkladu 19A místo methyl-(R)-2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-karboxylátu způsobem podle příkladu 1.
MS (ESI) m/e 553 (M+H)+, 570 (M+NHJ + r 551 (M-H)' z
(a) d : -12 , 33 °C, (CHCI3, c 0.3);
4H NMR (3 00 MHz, DMSO-d6) : δ 1,65-1, 78 (m, 3H), 1, 93-2,08
(m, 1H) , 2,85 (s, 0,4H), 2,88 (s, 0,6H), 3, 12-3,45 (m, 3H) ,
3,7 1-3, 79 (m, 0,6H), 4,23-4,28 (m, 0,4H) , 7 ,19-7,29 (m , 4H) ,
7,4 3-7, 46 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,80 (s, 0, 6H) , 7,86-7,92 (m,
2H) , 8, 17 (s, 0,4H), 9,48 (s, 0,6H), 9,7 1 ( s, 0,4H) .
MS (FAB) s vysokým rozlišením. Vypočetené m/z pro (M+H)+ 553,0926, zjištěné m/z 553,0930.
Příklad 20
Hydroxy-( (1RS)-1-( (4 S)-2-oxo-l,3-oxazolidin-4-yl)-2-((4-(4-(trifluormethoxy)fenoxy)fenyl)sulfonyl)ethyl)formamid
Požadovaný produkt se připraví jako směs diastereomerů s použitím methyl-(4R)-2-oxo-l,3-oxazolidin-4-karboxylátu (připraví se způsobem popsaným v Tet. Lett. 1994, str. 2397) místo methyl-(R)-2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-karboxylátu způsobem podle příkladu 1.
MS (ESI +Q1MS) m/z 508 (M+NH4)+;
ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 3,42-3,60 (m, 1H) , 3,68-4,00 (m, 3H), 4,05-4,60 (m, 2H), 7,20-7,32 (m, 4H), 7,47 (d, 2H, J=6,6 Hz), 7,80-7,96 (M, 3,5H), 8,15 (s, 0,5H), 9,53 (s, br, 0,25H), 9,71 (s, br, 0,25H), 9,97 (s, br, 0,25H),
10,12 (s, br, 0,25H);
Analýza: vypočteno pro C19H17F3N2O8S: C, 46, 53; H, 3,49; N, • * • · · · · ·
5,71. Nalezeno: C, 46,26; H, 3,43; N, 5,57.
Příklad 21
Hydroxy-((1RS)-1-((4S)-3-methyl-2-oxo-l, 3-oxazolidin-4-yl)-2-((4-(4-(trifluormethoxy)fenoxy)fenyl)sulfonyl)ethyl)formamíd
Požadovaný produkt se připraví jako směs diastereomerů s použitím methyl-(4R)-3-methyl-2-oxo-l, 3-oxazolidin-4karboxylátu místo methyl-(R)-2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4karboxylátu způsobem podle příkladu 1.
MS (ESI, Q+1MS) m/z 505 (M+H)+, 522 (M+NH4)+;
qH NMR (400 MHz, DMSO-dg) : δ 2,69 (s, 1,5H), 2,76 (s,
1,5H), 3,54-3,65 (m, 1H), 3,79-3,94 (m, 2H), 4,21 (t, 1H,
J=8,8 Hz), 4,27-4,35 (m, 1H), 4,49 (m, 0,5H), 4,89 (m, 0,5H), 7,22-7,32 (m, 4H), 7,47 (d, 2H), 7,90-7,98 (m, 2,5H), 8,17 (s, 0,5H), 9,88 (s, br, 0,5H), 10,20 (s, br, 0,5H);
Analýza: vypočteno pro C20H19F3N2O8S: C, 47,62; H, 3,80; N,
5,55. Nalezeno: C, 47,95; H, 4,03; N, 5,34.
Příklad 22
I, 2-dideoxy-2-(formyl(hydroxy)amino)-3,4-0-(1-methylethyliden)-1-((4-(4-(trifluormethoxy)fenoxy)phenyl)sulfonyl)-L-threo-pentitol
Požadovaný produkt se připraví s použitím (2S,3S)-2,3-0-isopropylidin-2,3,4-trihydroxybutanalu terč.butyldimethylsilyletheru (připraví se způsobem popsaným v
J. Org. Chem. 1993, v.58, str. 5153) místo (R)-2,2-diethyl-1,3-dioxolan-4-karboxaldehydu způsobem podle příkladu 6A a potom použitím získaného produktu místo sloučeniny podle příkladu 6A ve způsobu podle příkladu 6B a 16B.
•MS (ESI) m/z 536 (M+H)+, 553 (M+NH4)+ ;
ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 9,96 (s, 0,5H), 9,62 (s, 0,5H), 8,14 (s, 0,5H), 7,94-7,88 (m, 2H), 7,81 (s, 0,5H), 7,48-7,45 (m, 2H), 7,29-7,20 (m, 4H), 5,18-5,12 (m, 1H), 4,724,62 (m, 1H), 4,10-3,92 (m, 2H), 3,80-3,62 (m, 2H), 3,60-3,30 (m, 4H), 1,29-1,22 (m, 6H).
Pracovníkům v oboru bude jistě zřejmé, že vynález není omezený na předcházejí příklady které jsou pouze ilustrativní a může zahrnovat další specifická provedení aniž by došlo k odchýlení od základních rysů vynálezu. Proto je žádoucí pokládat příklady ve všech směrech za ilustrativní a vynález neomezující a rozsah vynálezu posuzovat podle připojených patentových nároků zahrnujících všechny změny a rozsah ekvivalentní uvedeným nárokům a nikoliv podle předcházejících příkladů.

Claims (20)

1,2-dideoxy-2-(formyl(hydroxy)amino)-3,4-0-(1-methylethyliden)-1-((4-(4(trifluormethoxy)fenoxy)fenyl)-sulfonyl)-L-threo-pentitol.
1,2,4-trideoxy-2-(formyl(hydroxy)amino)-4,4-dimethyl-3,5-0-(1-methylethyliden)-1-((4-(4-(trifluormethoxy)fenoxy)fenyl)sulfonyl)-D-threo-pentitol, hydroxy ((1S)-1-((2R)-tetrahydro-2-furanyl)-2-((4-(4-(trifluormethoxy)fenoxy)fenyl)sulfonyl)ethyl)formamid, hydroxy((IR)-1-((2R)-tetrahydro-2-furanyl)-2-((4-(4-(trifluormethoxy)fenoxy)fenyl)sulfonyl)ethyl)formamid, hydroxy((1S)—1-((2R)—1-(methylsulfonyl)pyrrolidinyl)-2-((4-(4-(trifluormethoxy)fenoxy)fenyl)sulfonyl)ethyl)formamid, hydroxy((1RS)-1-((4S)-2-oxo-l,3-oxazolidin-4-yl)-2-((4-(4-(trifluormethoxy)fenoxy)fenyl)sulfonyl)ethyl)formamid, hydroxy((1RS)-1-((4S)-3-methyl-2-oxo-l,3-oxazolidin-4-yl) -2-((4-(4-(trifluormethoxy)fenoxy)fenyl)sulfonyl)ethyl)-formamid, a
1,4,5-trideoxy-4-(formyl(hydroxy)amino)-2,3-0-(1-methylethyliden)-5-((4-(4-(trifluormethoxy)fenoxy)fenyl)sulfonyl)-D-xylitol, (lS)-l-((4S)-2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-2-((4-(4-methoxyfenoxy)fenyl)sulfonyl)ethyl(hydroxy)formamid, (1S)-2-((4-(4-chlorfenoxy)fenyl)sulfonyl)-1-((4S)-2, 2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)ethyl(hydroxy)formamid, (1S)-1-((4S)-2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-2-((4-(4-(trifluormethyl)fenoxy)fenyl)sulfonyl)ethyl(hydroxy)formamid, (1S)-1-((4S)-2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-2-((4-(4-methylfenoxy)fenyl)sulfonyl)ethyl(hydroxy)formamid,
1,2,4-trideoxy-2-(formy1(hydroxy)amino)-4,4-dimethyl-3,5-0-(1-methylethyliden)-1-((4-(4-(trifluormethoxy)fenoxy)fenyl)sulfonyl)-D-threo-pentitol.
1,2-dideoxy-2-(formyl(hydroxy)amino)-3,4-0-(1-methylethyliden)-1-((4-(4-(trifluormethoxy)fenoxy)fenyl)sulfonyl)-L-threo-pentitol.
1,4,5-trideoxy-4-(formyl(hydroxy)amino)-2,3-0-(1-methylethyliden)-5-((4-(4-(trifluormethoxy)fenoxy)fenyl)sulfonyl)-D-xylitol, (15)-1-((4S)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)-2-((4-(4 -methoxyfenoxy)fenyl)sulfonyl)ethyl(hydroxy)formamid, (1S)-2-((4-(4-chlorfenoxy)fenyl)sulfonyl)-1-((4S)-2,2 -dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)ethyl(hydroxy)formamid, (1S)-1-((4 S)-2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-2-((4 -(4 -(trifluormethyl)fenoxy)fenyl)sulfonyl)ethyl(hydroxy)formamid, (1S)-1-((4S)-2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-2-((4-(4 -methylfenoxy)fenyl)sulfonyl)ethyl(hydroxy)formamid, • · (1S)-1-((4S)-1,3-dioxolan-4-yl)-2-((4-(4-(trifluormethoxy) fenoxy)fenyl)sulfonyl)ethyl(hydroxy)formamid, (1S)-1-((4S)-2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-2-((4-(4-(2-methoxyethoxy)fenoxy)fenyl)sulfonyl)ethyl(hydroxy)formamid, a
1) fenyl,
1) kovalentní vazbu,
1) vodík,
1) vodík, a
1) vodík,
1) -0-, a
1)-0-,
1. Sloučenina obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její proléčivo, kde
W1 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující
2 . Sloučenina podle nároku 1, kde Ar znamená fenylovou skupinu. 3. Sloučenina podle nároku 2, kde Y1 znamená -0-. 4. Sloučenina podle nároku 3, kde W1 znamená -0-.
2) pyridyl,
2) -0-,
2) alkyl,
2) alkyl, nebo
R3 a R4 společně znamenají oxo-skupinu, nebo
R3 a R4 společně s atomem uhlíku ke kterému jsou připojené tvoří cykloalkylový kruh;
R5 a R6 nezávisle znamenají skupinu zvolenou ze skupiny zahrnuj ící
2) alkyl, a
2) -N(R7)-, kde R7 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnuj ící
a) vodík,
b) alkyl,
c) -SC^-alkyl, a
d) alkanoyl;
R1 a R2 každý nezávisle znamená skupinu zvolenou z skupiny zahrnující
2) -CH2O-, a
3) pyrazinyl,
3) alkylen o dvou až čtyřech atomech uhlíku,
3) perfluoralkyl,
3) hydroxyalkyl;
R3 a R4 nezávisle znamenají skupiny zvolené ze skupiny zahrnující
3) -CH2- ;
kde každá skupina je znázorněna tak, že její levý konec znamená konec kterým je připojená k uhlíku obsahujícímu R1 a R2 a její pravý konec znamená konec, kterým je připojená k uhlíku obsahujícímu R3 a R4;
X znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující
4-(((2S)-2-((4S)—2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-2- (formyl (hydroxy) amino) ethyl) sulfonyl) -4'- (2-methoxyethoxy) -1, l'-bifenyl, (1S)-1-((4S)-2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-2-((4-(4-(2-methoxyethoxy)fenoxy)fenyl)sulfonyl)ethyl(hydroxy)formamid,
4-(((2 S)—2 —((4S)-2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-258 ··· · · ♦ · · · · * · · « « ··· • 4« 44 44 ·· »»»
- (formyl (hydroxy) amino) ethyl) sulfonyl) -4'- (trifluormethyl) -1, l'-bifenyl, (1S)-1-((4 S)-1,3-dioxolan-4-yl)-2-((4-(4-(trifluormethoxy) fenoxy)fenyl)sulfonyl)ethyl(hydroxy)formamid,
4-chlor-4'-(((2S)-2-((4S)-2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl -2-(formyl(hydroxy)amino)ethyl)sulfonyl) -1,1'-bifenyl, (lS)-l-((4S)-2,2-diethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-2-((4-(4-(trifluormethoxy)fenoxy)fenyl)sulfonyl)ethyl(hydroxy)formamid,
4-(((2S)—2-((4S)-2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-2- (formyl (hydroxy) amino) ethyl) sulfonyl) -4'- (2-methoxyethoxy) 1, Γ-bifenyl.
4-(((2S)-2-((4S)-2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-2- (formyl (hydroxy) amino) ethyl) sulfonyl) -4'- (trifluormethyl) -1, l'-bifenyl, a
4-chlor-4'- ( ( (2S) -2- ( (4S) -2,2-dimethyl-l, 3-dioxolan-4-yl) -2- (formyl (hydroxy) amino) ethyl) sulfonyl) -1, Γ-bifenyl,
4) pyridazinyl,
4) piperidinenyl,
4) halogen,
5. Sloučenina podle nároku 4, kde X znamená -0-,
5) furyl,
5) alkenylen o dvou atomech uhlíku,
5) halogenalkyl, • ·
6. Sloučenina podle nároku 5 kterou je sloučenina zvolená skupiny zahrnující (1S)-1-((4 S)-2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-2-((4-(4 -(trifluormethoxy)fenoxy)fenyl)sulfonyl)ethyl(hydroxy)formamid, (IR)-1-((4S)-2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-2-((4-(4 -(trifluormethoxy)fenoxy)fenyl)sulfonyl)ethyl(hydroxy)formamid, (IR) -1-((4R)-2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-2-((4-(4 -(trifluormethoxy)fenoxy)fenyl)sulfonyl)ethyl(hydroxy)formamid, (IS) -1-((4R)-2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-2-((4-(4 -(trifluormethoxy)fenoxy)fenyl)sulfonyl)ethyl(hydroxy)formamid, (1S)-1-((4S)-2,2-diethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-2-((4-(4-(trifluormethoxy)fenoxy)fenyl)sulfonyl)ethyl(hydroxy)formamid,
6) thienyl,
6) alkinylen o dvou atomech uhlíku, a
6) alkoxy,
7. Sloučenina podle nároku 4, kde X znamená -N(R7)-.
7) isoxazolyl,
7) -S(0)2- ; a
7) hydroxy,
8. Sloučenina podle nároku 7 zvolená ze skupiny zahrnující hydroxy-((1RS)-1-((4S)-2-oxo-l,3-oxazolidin-4-yl)-2-((4-(4-(trifluormethoxy)fenoxy)fenyl)sulfonyl)ethyl)formamid a hydroxy-((1RS)-1-((4S)-3-methyl-2-oxo-l,3-oxazolidin-4-yl)-2-((4-(4-(trifluormethoxy)fenoxy)fenyl)sulfonyl)ethyl)formamid.
8) oxazolyl,
8) -C(0)-;
Ar znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující
8) hydroxyalkyl,
9. Sloučenina podle nároku 3, kde W1 znamená -CH2-.
9) thiazolyl, a
9) alkoxyalkyl, a
10. Sloučenina podle nároku 9, kde X znamená -0-.
10) isothiazolyl, kde skupiny (1) — (10) jsou případně substituované jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze skupiny • · • · zahrnuj ící
a) alkyl,
b) alkoxy, která je případně substituovaná alkoxyskupinou
c) - (alkylen)-CO2R8, kde R8 znamená buď vodík nebo alkylovou skupinu,
d) - (alkylen)-NR9R10, kde R9 a R10 znamenají skupinu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující
i) alkyl, ii) fenyl, a iii) fenylalkyl, kde v případě (ii) a (iii), fenyl a fenylová část fenylalkylové skupiny může být případně substituovaná jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen a alkoxy,
e) alkoxyalkyl,
f) kyan,
g) kyanalkyl,
h) halogen,
i) halogenalkyl,
j) hydroxy,
k) hydroxyalkyl,
l) thioalkoxy,
m) thioalkoxyalkyl,
n) fenylalkoxy,
o) fenoxy,
p) fenoxyalkyl,
q) (heterocyklus)oxy,
r) (heterocyklus)oxyalkyl, • ·
s) perfluoralkyl,
t) perfluoralkoxy,
u)
v) sulfinylalkyl, sulfonylaiky1,
w) , kde A znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující -CH2-, -CH2O-a. -0-, a B znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující -C(0)- a -(C (R)2)v-, kde R znamená buď vodík nebo alkylovou skupinu, a v znamená 1-3, a (x) -N (R8) SO2R11, kde R11 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující
i) vodík, ii) alkyl, a iii) -N (R8) (R12) , kde R12 znamená vodík nebo alkylovou skupinu, kde v případech (q) a (r) heterocyklická část skupiny (heterocyklus)oxy a (heterocyklus)oxyalkyl znamená skupinu ze skupiny zahrnující
i) pyridyl, ii) pyrazinyl, iii) pyridazinyl, iv) furyl,
v) thienyl, ví) isoxazolyl, vii) oxazolyl, viii) thiazoloyl, a ix) isothiazolyl, a • · • · • ········ ···· ·· ·· ·♦ ·· ·*· kde v uvedených případech (q) a (r), heterocyklická část skupiny (heterocyklus)oxy a (heterocyklus)oxyalkyl může být případně substituovaná jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující
i) alkyl, ii) alkoxy, iii) perfluoralkyl, iv) halogen,
v) kyan, vi) kyanalkyl, vii) halogenalkyl, a viii) alkanoyl, a kde v případech (o) a (p), fenylová část fenoxyskupiny a fenoxyalkylové skupiny může být případně substituovaná jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnuj ící
i) alkyl, ii) alkoxy, iii) perfluoralkyl, iv) halogen,
v) kyan, vi) kyanalkyl, vii) halogenalkyl, a viii) alkanoyl.
10) nitro;
Y1 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující
11. Sloučenina podle nároku 10 zvolená ze skupiny zahrnující hydroxy-((1S)-1-((2R)-tetrahydro-2-furanyl)-2-((4-(4-(trifluormethoxy)fenoxy)fenyl)sulfonyl)ethyl)formamid a hydroxy-((IR)-1-((2R)-tetrahydro-2-furanyl)-2-((4-(4-(trifluormethoxy)fenoxy)fenyl)sulfonyl)ethyl)formamid.
12. Sloučenina podle nároku 9, kde X znamená -N(R7)-.
13. Sloučenina podle nároku 12, kterou je hydroxy-((1S)-1-((2R)-1-(methylsulfonyl)pyrrolidinyl)-2-((4-(4-(trifluormethoxy)fenoxy)fenyl)sulfonyl)ethyl)formamid.
14. Sloučenina podle nároku 3, kde W znamená -CH2O-.
15. Sloučenina podle nároku 14, kterou je
16. Sloučenina podle nároku 2, kde Y znamená kovalentní vazbu, W1 znamená -0- a X znamená -0-.
17. Sloučenina podle nároku 16 kterou je sloučenina ze skupiny zahrnuj ící
18. Způsob inhibice matricové metalloproteinasy u savce u kterého byla zjištěna potřeba uvedené léčby, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 uvedenému savci.
• ·
19. Sloučenina zvolená ze skupiny zahrnující (1S)-1-((4S)-2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-2-((4-(4-(trifluormethoxy)fenoxy)fenyl)sulfonyl)ethyl(hydroxy)formamid, (IR)-1-((4S)-2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-2-((4-(4-(trifluormethoxy)fenoxy)fenyl)sulfonyl)ethyl(hydroxy)formamid, (IR) -1-((4R)-2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-2-((4-(4-(trifluormethoxy)fenoxy)fenyl)sulfonyl)ethyl(hydroxy)formamid, (IS) -1-((4R)-2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl) -2-((4-(4-(trifluormethoxy)fenoxy)fenyl)sulfonyl)ethyl(hydroxy)formamid,
20. Sloučenina kterou je (1S)-1-((4S)-2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-2-((4-(4-(trifluormethoxy)fenoxy)fenyl)sulfonyl)ethyl(hydroxy)formamid.
CZ20012591A 1999-01-27 2000-01-27 Reverzní hydroxamátové inhibitory matricových metalloproteinas CZ20012591A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US23908799A 1999-01-27 1999-01-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20012591A3 true CZ20012591A3 (cs) 2001-12-12

Family

ID=22900549

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20012591A CZ20012591A3 (cs) 1999-01-27 2000-01-27 Reverzní hydroxamátové inhibitory matricových metalloproteinas

Country Status (28)

Country Link
US (1) US20020007060A1 (cs)
EP (1) EP1147101B1 (cs)
JP (1) JP4718686B2 (cs)
KR (1) KR100748010B1 (cs)
CN (1) CN1222519C (cs)
AR (1) AR029329A1 (cs)
AT (1) ATE228122T1 (cs)
AU (1) AU764383B2 (cs)
BG (1) BG105782A (cs)
BR (1) BR0007278A (cs)
CA (1) CA2358951C (cs)
CO (1) CO5150194A1 (cs)
CZ (1) CZ20012591A3 (cs)
DE (1) DE60000819T2 (cs)
DK (1) DK1147101T3 (cs)
ES (1) ES2187443T3 (cs)
HK (1) HK1043115A1 (cs)
HU (1) HUP0105477A2 (cs)
IL (1) IL143713A0 (cs)
NO (1) NO20013669L (cs)
NZ (1) NZ512372A (cs)
PL (1) PL349771A1 (cs)
PT (1) PT1147101E (cs)
SK (1) SK10582001A3 (cs)
TR (1) TR200102159T2 (cs)
TW (1) TWI225486B (cs)
WO (1) WO2000044739A1 (cs)
ZA (1) ZA200104979B (cs)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9923078D0 (en) * 1999-09-29 1999-12-01 Phytopharm Plc Sapogenin derivatives and their use
WO2003063762A2 (en) * 2001-01-12 2003-08-07 Abbott Laboratories Process for the preparation of matrix metalloproteinase inhibitors
ES2319970T3 (es) 2001-09-07 2009-05-18 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Derivados de acido hidroxamico inverso.
JP5373393B2 (ja) * 2005-06-27 2013-12-18 ナブリヴァ セラピュティクス アクチエンゲゼルシャフト ヒドロキシアミノ基またはアシルオキシアミノシクロアルキル基を含むプレウロムチリン誘導体
EP2234608A2 (en) 2007-12-11 2010-10-06 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties
WO2015107139A1 (en) 2014-01-17 2015-07-23 Proyecto De Biomedicina Cima, S.L. Compounds for use as antifibrinolytic agents

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69624081T2 (de) * 1995-12-20 2003-06-12 Hoffmann La Roche Matrix-metalloprotease Inhibitoren

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200104979B (en) 2002-09-18
PL349771A1 (en) 2002-09-09
IL143713A0 (en) 2002-04-21
CA2358951C (en) 2009-10-20
CN1222519C (zh) 2005-10-12
BR0007278A (pt) 2001-11-27
HUP0105477A2 (hu) 2002-05-29
CA2358951A1 (en) 2000-08-03
CN1339032A (zh) 2002-03-06
AU2739100A (en) 2000-08-18
EP1147101B1 (en) 2002-11-20
PT1147101E (pt) 2003-04-30
NO20013669D0 (no) 2001-07-26
DK1147101T3 (da) 2003-03-10
WO2000044739A1 (en) 2000-08-03
TR200102159T2 (tr) 2001-12-21
NO20013669L (no) 2001-09-27
AU764383B2 (en) 2003-08-14
JP4718686B2 (ja) 2011-07-06
KR20010101709A (ko) 2001-11-14
ES2187443T3 (es) 2003-06-16
KR100748010B1 (ko) 2007-08-09
AR029329A1 (es) 2003-06-25
ATE228122T1 (de) 2002-12-15
DE60000819D1 (de) 2003-01-02
DE60000819T2 (de) 2003-09-04
BG105782A (en) 2002-04-30
HK1043115A1 (zh) 2002-09-06
JP2002535398A (ja) 2002-10-22
CO5150194A1 (es) 2002-04-29
US20020007060A1 (en) 2002-01-17
NZ512372A (en) 2003-01-31
TWI225486B (en) 2004-12-21
EP1147101A1 (en) 2001-10-24
SK10582001A3 (sk) 2001-12-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI309980B (en) C-glycoside derivatives or salts thereof
US9249102B2 (en) Anthelmintic compounds and compositions and method of using thereof
CA2932010C (en) Urea derivative or pharmacologically acceptable salt thereof
JP3662941B2 (ja) マトリックスメタロプロテイナーゼのリバースヒドロキサメート阻害剤
EP2897956B1 (en) Novel bicyclic pyridinones
JP7052798B2 (ja) アゾールで置換されたピリジン化合物
KR20200040841A (ko) 벤젠 축합 헤테로환 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물
WO2001032633A1 (de) Substituierte 5-benzyl-2,4-diaminopyrimidine
CZ20012591A3 (cs) Reverzní hydroxamátové inhibitory matricových metalloproteinas
EP4151621A1 (en) Small-molecule inhibitor targeting eb virus nuclear antigen protein, preparation method therefor and use thereof
JP4865559B2 (ja) 鎮痛活性を有するインダゾール
WO2000044712A1 (en) N-hydroxyformamide derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
WO2002002526A1 (fr) Compositions pharmaceutiques servant a stabiliser la tension intraoculaire
MXPA01007658A (en) Reverse hydroxamate inhibitors of matrix metalloproteinases
JP2843920B2 (ja) イミダゾールリポキシゲナーゼ阻害剤
JP2020128368A (ja) アゾールで置換されたピリジン化合物を有効成分として含有する医薬
OA17714A (en) Anthelmintic compounds and compositions and method of using thereof.
KR19990015206A (ko) 선택적 트롬빈 억제활성을 갖는 치환된 방향족 유도체