TWI255267B - New substituted piperidines, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them - Google Patents

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TWI255267B
TWI255267B TW089128135A TW89128135A TWI255267B TW I255267 B TWI255267 B TW I255267B TW 089128135 A TW089128135 A TW 089128135A TW 89128135 A TW89128135 A TW 89128135A TW I255267 B TWI255267 B TW I255267B
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Klaus Rudolf
Wolfgang Eberlein
Alexander Dreyer
Stephen Georg Muller
Henri Doods
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Boehringer Ingelheim Pharma
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Description

1255267 A7 五、發明說明（ 本發明係有關如下通式之新穎之經取代六氫吡啶
R
.R ⑴， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其互變異構物、非對映異構物、對映異構物、其混合物及 其鹽類，特足與無機或有機酸或鹼形成之生理上可接 爻之鹽類，並有關含其之醫藥組合物、其用途及其製法。 上述通式（I)中， 、 R =表飽和、單-或二-不飽和之5_至7-員氮雜、二氮雜、 三氮雜、氧氮雜、硫氮雜、硫二氮雜或s，s-二氧撑_硫二氮 雜雜壤基， 其中上述雜環基利用一個碳或氮原子連接且 包含或一個鄰接氮原子之談基， 可在其中一個氮原子上經烷基取代， 可在一或二個碳原子上經烷基、苯基、苯甲基、莕基、 聯苯基、吡啶基、二啩基、呋喃基、嘍吩基、吡咯基、 1，3-呤唑基、n嘧唑基、異嘮唑基、吡唑基、丨_甲基吡 唑基、咪唑基或1 _甲基咪唑基取代，其中取代基可相同 或相異， 且其中上述不飽和雜環基之一之雙鍵可與苯、吡啶、二 畊、1，3-嘮唑、嘍吩、味喃、嘧唑、吡咯、N_甲基吡咯 或峻淋環稠合，與氮原子可視需要經烷基取代之2(ih)_ 氧喳啉環稠合，或與咪唑或N -曱基咪唑環稠合，或上述 4 卜紙張尺度適用中準（CNS)A4規格（2ig χ挪公7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} i^w--------訂---------線丨 1255267 A7 B7 2 五、發明說明（ 不飽和雜環基之一之二個烯系雙鍵可分別與苯環稠合， 其中含在R中之苯基、p比症基、二p井基、吱喃基、魂 吩基、p比洛基、1，3_崎π坐基、ι，3_Ρ塞嗤基、異崎峻 基、吡唑基、1 -甲基吡唑基、咪唑基或丨_曱基咪唑 基及苯並-、嘧吩並_、吡啶並_、與二畊並”稠合雜環 基可再於碳主幹上經下列取代基單取代、二取代或三 取代：氟、氯或溴原子，烷基、烷氧基、硝基、烷硫 基、烷亞續醯基、烷橫醯基、烷續醯胺基、苯基、三 敦甲基、烷氧羰基、羧基、二烷胺基、羥基、胺基、 乙醯胺基、丙醯胺基、胺羰基、烷胺羰基、二烷胺羰 基、（4 -嗎啉基）羰基、（1 _吡咯啶基）羰基、（卜六氫 峨淀基）羰基、（六氫-1-氮雜萆基）羰基、（仁甲基-i-穴氫峨畊基）羰基、亞甲二氧基、胺羰胺基、烷醯 基、氰基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲亞續醯 基或三氟甲磺醯基，其中取代基可相同或相異， R代表苯基、1 -審基、2 -茶基、1H-吲嗓-3-基、1 -甲基-1H-吲嗓-3-基、1 -甲醯基-1H-H丨嗓-3-基、4 -咪tr坐基、1 -甲 基-4-咪峻基、2 - p塞吩基、3 _ p塞吩基、p塞嗤基、1H- 17坐· 3-基、1-甲基-1H-W唑-3-基、苯並[b]呋喃-3-基、苯立[b] p塞吩-3-基、吡啶基、喹啉基或異喹啉基， 其中上述芳香基與雜芳香基可於碳主幹上再經下列取代 基單取代、二取代或三取代：氟、氣或溴原子，烷基、 含3至8個碳原子之環燒基、苯燒基、烯基、燒氧基、苯 基、苯烷氧基、三氟曱基、烷氧羰基、羧基、二烷胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -I Αν -II — — I I — · — — II — I--— I----------— —----— I I —- 1255267 A7 B7 五、發明說明（3 ) 基、硝基、羥基、胺基、烷胺基、乙醯胺基、丙醯胺 基、曱續醯、氧基、胺羰基、烷胺羰基、二烷胺羰基、烷 醯基、氰基、四唑基、苯基、吡啶基、P塞唑基、呋喃 基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲亞磺醯基或三氟 曱磺醯基，且取代基可相同或相異， R2代表氫原子或Cp3烷基， A1與A2中一個基團代表氫原子，另一個代表胺基，[ι，4，]聯 六氫吡啶-Γ-基或烷胺基或如下式基團 R' 3/ N、
,R (ID , (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中R3代表氫原子或烷基， Z代表羰基或磺醯基且 R4代表烷氧基、胺基、烷胺基或二烷胺基、六氫吡啶基 (其可視需要經1 -甲基-4-六氫P比淀基、4 ·甲基-1 -六氫P比畊 基或六氫峨啶基取代）、1 -甲基-4-六氫吡啶氧基、吡啶胺 基、苯並[b]呋喃基、1，2,4-三唑-1-基、或iH-啕哚基、苯基 (其可視需要經4 -烷基-1-六氫吡畊基或4 -芳烷基-1 _六氫吡 畊基取代）或含1至7個碳原子之分支或未分支烷基，其可 分別 於ω位置上經下列基團取代：胺基、苯基、吡啶基、苯 氧基表胺基、私甲氧·羰胺基、或Ν·垸苯胺基、二燒胺 基、六氫峨咬基或六氫吡畊基（其可視需要經苯基、吡 4基一甲胺基、4 -嗎淋基、4 -燒基-六氫-1 Η-1，4-二氮 -6 - 訂--- 線丨#丨 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 本紙張尺錢时關家縣（CNS)A4規格（g 297公釐） 1255267 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（4 ) 雜萆-1-基、4-烷基-1-六氫吡畊基、4-(烷磺醯基）-1-六氫 吡畊基、4-(二烷胺烷基）-1-六氫吡畊基、1 -烷基_4_六氫 叶匕淀基或六氫p比淀基取代）、4 -甲基-1 -六氫p比p井基、N-(CV3-烷基yN-G’-Cw烷基-[1，4’]_聯六氫吡啶-1-基）胺基 或4-(1-六氫p比淀甲基）-1-六氩p比淀基，及 於α位置上經胺基、第三烷氧羰胺基或{{{[1，4，]聯六氫 吡啶-l’-基}-乙醯基}胺基}取代， 其中上述院基與烯基或上述基團中包含之燒基，除非另有 説明，否則包含1至5個碳原子且可爲分支或未分支，且上 述芳香基與雜芳香基可再經氟、氯或溴原子、氰基或羥基 單取代、二取代或三取代，該等取代基可相同或相異。 本發明並有關只含有一個對掌性元素之通式I化合物之 消旋物。然而，本申請案亦包括對映體之個別成對非對映 異構物或其混合物，其係出現在通式⑴化合物中含有一個 以上對掌性元素時，並包括組成上述消旋物之個別旋光性 對映異構物。 通式⑴化合物基於其選擇性CGRP-拮抗性質内具有有價 値之醫藥性質。本發明尚有關含此等化合物之醫藥組合 物、其用途及其製法。 較佳通式I化合物爲彼等 其中 R代表單取代或二取代之5_至7-員氮雜、二氮雜、三氮雜 或硫氮雜雜環基， 其中上述雜環基利用碳或氮原子連接，且 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21^^7公爱）- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·---- 訂-1 霞線丨----------------------- 1255267 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（5 ) 含有一或二個鄰接氮原子之羰基， 可於一個碳原子上經下列基團取代：苯基、吡啶基、二 畊基、噻吩基、吡咯基、1，3-嘧唑基、異噚唑基、吡唑 基或1 -甲基p比吐基， 且其中上述一個未飽和雜環基之烯系雙键可與苯、峨 啶、二畊或喳啉環稠合，或與2(ih)-氧代喹啉環稠合， 该環可視需要於氮原子上經甲基取代，或上述一個不飽 和雜環基之二個烯系雙鍵可分別與苯環稠合， 其中含在R中之苯基、p比症基、二，井基、屬吩基、p比 哈基、1，3-p塞嗤基、異$唑基、吡唆基或丨_甲基峨唑 基及苯並-、吡啶並_與二畊並_稠合雜環基可再於碳 主幹上’經氟、氣或溴原子、烷基、烷氧基、硝基、 三氟甲基、羥基、胺基、乙醯胺基、醯基、氰基或三 氟甲氧基取代，其中取代基可相同或相異， R1代表苯基、1-萘基或2 -萘基， 其中此等芳香基可經下列取代基單取代、二取代或三取 代·氟、亂或 >臭原子、分支或未分支燒基、燒氧基、三 氟甲基、硝基、羥基、胺基或乙醯胺基，其中取代基可 相同或相異， · R2代表氫原子或甲基， A與A2中之一代表氫原子，另一個代表胺基、甲胺基或乙 胺基，[1，4’]聯六氫吡啶基或如下式基團
-8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·· ·11111111 I— — — — — — — — — — — — — — — III — — — — 1255267 經濟部智慧財產局員工消費合作社#製 A7 一 _—一· B7 五、發明說明（6 ) 其中R3代表氫原子，甲基或乙基， Z代表羰基或磺醯基且 R4代表坑氧基、胺基、烷胺基或二烷胺基、丨-或扣六氫 叶匕淀基（其可視需要經丨_甲基-4_六氫吡啶基、4 -曱基-；μ 六氫咐_基或1 -六氫吡啶基取代）、1 -甲基六氫吡啶 氧基、峨啶胺基、苯並[b]吱喃基、ι，2,4-三唑-1-基、或 1Η-<嗓基、苯基（其可視需要經4_甲基六氫吡畊基或 4-苯甲基-1-六氫吡畊基取代），或含1至7個碳原子之分 支或未分支垸基，其可分別 於ω位置上經下列基團取代：胺基、苯基、吡啶基、 苯氧基、苯胺基、苯甲氧羰胺基、或Ν -曱苯胺基、 一甲胺基、1 -六氫Ρ比淀基或1 _六氫？比VT井基（其可視需 要經冬基、ρ比淀基、二甲胺基、4 -嗎ρ林基、4·•甲基 氮-1Η-1，4 - 一氛雜革-1-基、4 -甲基-1-六氯p比ρ井基、 4-(甲磺醯基）-1-六氫吡畊基、4气二甲胺烷基六氫 叶匕畊基、1 -甲基-4-六氫吡啶基或丨_六氫吡啶基取 代）、4 -甲基-1-7T氫p比p井基、N-曱基-N-( 1丨-甲基_ [1，4 ]-聯7T氫p比淀-1-基）胺基或4-(1-六氫p比淀甲基） 六氫吡啶基，及 於α位置上經胺基、第三丁氧羰胺基或{{{[if]聯六 氫吡啶-l’-基}乙醯基}胺基}取代， 其中上述燒基或上述基團中包含之烷基，除非另有説明， 否則包含1至4個碳原子且可爲分支或未分支，且上述芳香 基與雜芳香基可再經氟、氣或溴原子、氰基或羥基單取 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -· n k·^— n i^i I ^^1 n LI 、癱 I aa·· MM am* I I aw aim I I I SMM I w* I M·· w* MM a··· ·> w· _ -9 -
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1255267 A7
代、二取代或三取代，該等取代基可相同或相異， 其互變異構物、、非對映異構物、對映異構物及鹽類。 特別佳之上述通式I化合物爲彼等式中 R代表單不飽和5 _至7 _員二氮雜或三氮雜雜環基， 其中上述雜環基利用氮原子連接， 含有一個與氮原子鄰接之羰基，及 可再於碳原子上經苯基取代， 且其中上述一個不飽和雜環基之烯系雙鍵可經苯或喹啉 %或經2(1H)-氧代喹啉環（其氮原子可視需要經甲基取代) 取代，或上述一個不飽和雜環基之二個烯系雙鍵可分別 與苯環稠合， 其中含在R中之苯基及苯並稠合之雜環基可再於碳主幹 上經下列取代基單取代、二取代或三取代：氟、氣、或 溴原子，甲基、甲氧基、硝基、三氟甲基、經基、胺 基、乙醯胺基、乙醯基、氰基或三氟甲氧基，其中取代 基可相同或相異，且最好未取代或經氟、氯或溴原子， 或經甲基或甲氧基單取代， R1代表苯基，其可視需要經下列取代基單取代、二取代或 三取代：銳、氣或漠原子，甲基、甲氧基、三氟甲基、硝 基、备基或胺基，其中取代基可相同或相異， R2代表氫原子或甲基，且 A·與V中之一代表氫原子，另一個代表胺基或甲胺基， [1，4」聯六氫吡啶_丨，-基或如下式基團 r3/N\z/r4 (工工)' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱）
--------tr---- (請先閲讀背面之江意事項再填寫本頁) —線 1·------------------ 1255267 A7 五、發明說明（8 其中R3代表氫原子或甲基， Z代表羰基或磺醯基，且 R4代表分支或未分支烷氧基、i _或4 _六氫吡啶基（其 可視需要經1 -甲基-4-六氫吡啶基、4 -甲基-1-六氫吡畊 基或1-六氫吡啶基取代），丨_甲基-‘六氫吡啶氧基、2-叶匕呢胺基、苯並[b]呋喃-2-基、ι，2,4-三唑-1-基或1H-峋 噪-2-基、苯基（其可視需要經4_甲基-^六氫吡畊基或4· 苯甲基-1-六氫吡畊基取代）或爲分支或未分支之含1至7 個碳原子之烷基，其係 於ω位置上經下列基團取代：胺基、苯基、2 _吡啶 基、苯氧基、苯胺基、苯甲氧羰胺基、或Ν -甲苯胺 基、一甲胺基、1-7Τ氫Ρ比淀基或1-六氫ρ比啡基（其可 視需要經苯基、吡啶基、二曱胺基、4 -嗎淋基、4 -甲基-六氫-1Η-1，4-二氮雜萆-1-基、4-甲基-1-六氫吡 畊基、4-(曱續醯基）-1-六氫ρ比畊基、4-(3-二甲胺丙 基）-1 -六氫吡畊基、（2-二甲胺乙基）-1 -六氫吡畊基、 1 -甲基-4-六氫p比咬基或1 -六氫p比淀基取代）、4 -甲基 -1 - 氫p比呼基、N-甲基-N-( 1 甲基-[1，4’]聯六氫p比淀- 1-基）胺基或4-(1-六氫吡啶甲基）-1-六氫吡啶基，或 於α位置上經胺基、第三丁氧羰胺基或{{{[ 1,4，]聯六 氫吡啶-I1-基-}乙醯基}胺基}取代或 於ω位置上經胺基、苯基或苯甲氧羰胺基取代，並於 α位置上經胺基、第三丁氧羰胺基或{{{[1，4，]聯六氫 吡啶-Γ-基}-乙醯基}胺基}取代， 11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-· ϋ ϋ I ϋ ϋ n I I n ϋ n n ^ I n I I n I I ϋ — — — — — — III n I n ϋ I 1255267 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 、發明說明（9) 其中上述垸基或含在上述基團中之貌基，除非 否則包含1至4、個碳原子，且可爲分支分 1 : :基與=香基可再經氟、氯或漠原子、：基支= 代、二取代或三取代， · · ^ ^工丞早取 其互變異構物、非對映異構物、對映異構物及鹽類。 更特別佳之通式⑴化合物爲彼等式中 4 ^ 基、2,4·二氯_5_苯基_3⑽氧代义2,4-三 π - - 土 1，3-二氫_2(2H)-氧代咪唑並[4,5_c]喳啉_3-基、 1，3,4,5-四氫氧代]，3·苯並二氮雜革基、π二氫·5·甲 ，-2,4(2Η，5Η).二氧代咪吐並[4,5c]如林_3_基、5,7二氯冬 乳代-1，3-二苯並二氮雜萆_5_基或U3_二氫_2_氧代苯並咪峻_ 1 -基， 1其中上述雙環系雜環基可再於碳主幹上經甲氧基取代， R1代表苯基，其可視需要經下列取代基單取代、二取代或 一取代氣、氣或溴原子或經基或胺基，其中取代基可相 同或相異， R2代表氫原子或甲基 A與A2中之一代表氫原子，另一個代表胺基或甲胺基， [1，4’]聯六氫吡啶-1，-基或如下式基團
R3，N\z/R (II), (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中R3代表氫原子或甲 基 -12- 本紙張尺度適财@國x 297公爱了 -· —1 ϋ I n n n I 一.口，· n ϋ ϋ ϋ 1 I I ϋ I n I n .^1 ϋ ϋ ϋ n n n n ϋ n n n - 1255267 A7 五、發明說明（1〇 ) z代表羰基或磺醯基，且 R代表刀支或未分支Ci成氧基、卜或心六氯口比淀基（其 可視需要經1-甲基I六氫吡啶基、扣甲基小六氫吡； 基或1-六氫峨淀基取代），b甲基i六氫P比淀氧基、 吡呢胺基、苯並[b]吱喃I基、i，2，心三吐小基或旧+朵 -2-基、冬基（其可視需要經拉甲基_丨_六氫吡畊基或扣苯 甲基小六氫t井基取代）或爲分支或未分支之含Η?個 碳原子（1至5個碳原子較佳）之烷基，其係 於ω位置上經下列基團取代：胺基、八吡啶基、苯氧 基、苯胺基、苯甲氧羰胺基、或^甲苯胺基、二甲 胺基1 */、氫吡啶基或1 -六氫吡畊基（其可視需要經 苯基、4-吡啶基、二甲胺基、仁嗎啉基、4_甲基·六 氫-1Η-1，4-二氮雜萆-1-基、4 -曱基六氫吡畊基、4_ (甲磺醯基）-1-六氫吡畊基、4_(3_二甲胺丙基卜^六氫 说呼基、1 -甲基-4-六氳吡啶基或丨_六氫吡啶基取 代）、4_甲基·1_六氫吡畊基、N-甲基曱基_ [l，4’]-聯六 氫吡啶-1-基） 胺基或六氫吡 啶甲基）-；μ 六氫吡啶基，或 於ω位置上經胺基、苯基或苯曱氧羰胺基取代，並於 α位置上經胺基、第三丁氧羰胺基或{{{[L4，]聯六氫 吡啶-厂-基}-乙醯基}胺基}取代， 其中上述烷基或含在上述基團中之烷基，除非另有説 明，否則包含1至4個碳原子，且可爲分支或未分支，且 上述芳香基與雜芳香基可再經氟、氣或溴原子、氰基或 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ·--------tr---------f·------—— —— — —---------- 1255267 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（11 ) 羥基單取代、二取代或三取代， 其互變異構物、非對映異構物、對映異構物及鹽類。 下列化合物爲特別佳化合物之實例： (1) (&，8)-4-(4-胺基-3,5-二漠苯基）-2-[(1，1_二甲基乙氧窥 基）曱胺基]-1-{4-[2(2Η)-氧代-1，3,4,5-四氫4,3·苯並二氮雜 萆-3-基]-1-六氳p比淀基}-1，4_丁二酮 (2) (R，S)-4-(4-胺基-3,5-二溴苯基，4，]_聯六氫吡啶 -1，-基}乙醯基}甲胺基}·1-{4-[2(2Η)-氧代·13,4,5四氫4，^ 苯並二氮雜革-3-基]-1-六氫吡啶基}-1，‘丁二酮 (3) (R，S)-2·[(乙臨基）甲胺基]-4-(4•胺基5 -二溴苯基）-1· {4-[2(2Η)_氧代-1，3,4,5-四氫-1，3-苯並二氮雜萆_3基]六 氫吡啶基}-1，4-丁二酮 (4) (R，S)-4-(4-胺基-3,5-二 >臭表基）-1 -1 4-二氯-2(2Η)-氧代峻嗤琳-3-基]-1-7Τ氫ρ比淀基}-2-[(1，ι·二甲基乙氧談基） 胺基]-1，4-丁二酮 (5) (R，S)-4-(4-胺基-3,5-二溴苯基，‘二氫-2(2Η)- 乳代ρ奎唆p林-3-基]-1-7T氣ρ比淀基}-2-{[4-(二甲基胺某）1氧 代丁基]胺基卜1，4-丁二酮 (6) (R，S)-2-胺基-4-(4-胺基-3,5-二溴苯基）-1-{心π，4_二氫 _ 2(2Η)-氧代ρ查峻淋-3-基]-1-六氫ρ比咬基卜丨，4-丁二酉同 (7) (r，s)-4-(4-胺基-3,5-二溴本基）-1-{4-[ι，4-二氫-2(2Η)-氧代4峻ρ林-3-基]-l-穴氫ρ比淀基}-2-{{{ι、曱基_[ι ^，卜聯六 氫吡啶-4-基}羰基}胺基} -1，4-丁二酮 ⑻（r，S)-4-(4-胺基-3,5-二 ’/臭私基）小{4·[ι，4_ 二氫 _2(2Η)- -14 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0
一-口、( n I I n ϋ I I I n ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ I ϋ n i^i n ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ i^i ϋ ϋ I 1255267 Α7
五、發明說明（） 12 氧代u奎峻4 -3-基]-1-六氫吡啶基}_2_{[(4-甲基-1β六氫吡畊 基）乙醯基]胺基]-1，4-丁二酮 (9) (R，S)-4-(4-胺基 _3,5-二溴苯基卜{4-[5-甲基 _2,4_二氧 代-2,3,4,5-四氫-1H-咪唑並[4,5-c]喹唑啉-3-基]-1-六氫吡啶 基}-2-{[(4-甲基-1-六氫吡畊基）乙醯基]胺基卜丁二酮 (10) (11，8)-4-(4-胺基-3,5-二溴苯基）-1-{4-[5,7_二氫-6(611)- 氧代二苯並[d，f][l，3]二氮雜革_5_基卜卜六氫吡啶基}-2_{[(4_ 甲基-1 -六氫吡畊基）乙醯基]胺基卜丨，4_ 丁二酮 (11) (11，8)-4-(4_胺基-3,5-二溴苯基）-1_{4-[1，3-二氫-2(211)- 氧代-4-苯基-1-咪唑基]_；[_六氫吡啶基甲基_丨_六氫 吡畊基）乙醯基]胺基}·1，4-丁二酮 (12) (11，3)-4-(4-胺基-3,5-二溴苯基）-1_{4-[1，3-二氫-2(2^1)- 氧代-咪口坐並[4,5-c]p奎淋-3-基]-1-六氫ρ比咬基}-2-{[(4-甲基_ 1 -六氫卩比喷基）乙醯基]胺基卜1，4_ 丁二酮 (13) (11，8)-4-(4-胺基-3,5-二溴苯基）-1_{4-[1，4-二氫-5(51^)- 氧代-3-苯基-[1，2,4]三唑-1-基μι-六氫吡啶基}-2-{[(4_甲基_ 1 -六氫ρ比畊基）乙醯基]胺基} -1，4_ 丁二酮 (14) (11，3)-4-(4-胺基-3 55-二溴苯基）-1-{4-[7_甲氧基_2(211> 氧代-1，3,4,5-四氫-1，3-苯並二氮雜萆_3-基]-1-六氫吡啶基卜 2-{[(4-甲基-1-六氫吡畊基）乙醯基]胺基卜丨，‘丁二酮 (15) (R，S)-4-(4-胺基-3,5-二溴苯基）-2-忖(仁甲基_1β六氫吡 畊基）乙醯基]胺基}-l-{4-[2(2H)-氧代-l53,4,5-四氫4,3·苯 並一鼠雜萆-3-基]-1-7T氫卩比咬基}-1，4·丁二酮 (16) (R，S)-4-(4-胺基-3,5-二溴苯基）-i_{4-[2(2H)-氧代-1，3· -15- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) #
訂---------^ IIAWI 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1255267 A7 五、發明說明（13) 二氫苯並咪唑-1-基]-1-六氫吡啶基六氫吡 p井基）乙醯基]胺基}-1，4- 丁二酮 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (17) (R,S)_4-(4_胺基_3,5_二漠苯基叫㈤·二甲基_乙氧羰 基）胺基氧代-1，3,4,5_四氫_1，3_苯並二氮雜革_ 3-基]-1-六氫p比淀基}-1，4-丁二酉同 (18) (R，S)-2-胺基-4-(4-胺基 _3,5·二漠苯基）小{4 [2(2h)氧 代-^/^四氫-:^-苯並二氮雜箪^基卜卜六氫吡啶基卜 1，4-丁二酮 (19) (11，3)-4-(4-胺基-3,5-二溴苯基）_2-{{{[1，4，]-聯六氫吡啶 -l’-基}乙醯基}胺基卜1-{4-[2(2Η)-氧代-^斗义四氫^-苯 並·一鼠雜革-3 -基]-1-7T氮p比淀基}-1，4_ 丁二酮 (20) (R，S)-4-(4-胺基《·3,5 -二溴苯基）-2-{{[4-(4-甲基小二氣 吡畊基）-1-六氫吡啶]羰基}胺基}-1-{4-[2(2Η)-氧代4 3 4 5-四氫-1，3-苯並二氮雜萆-3-基]-1-六氫吡啶基卜丨，肛丁二酮 (21) (尺，3)-4-(4-胺基-3,5-二溴苯基）-2-{{{[1，4，]-聯六氫吡啶 -l’-基}羰基}胺基卜1-{4-[2(2Η)·氧代- ΐ，3,4,5-四氫-ΐ，3-苯並 二氮雜萆-3-基]-1-六氫ρ比淀基}-1，4-丁二酮 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (22) (11，3)-4-(4-胺基-3,5-二溴苯基）-2-{{[4-(二甲胺基）-1-六 氫吡啶基]乙醯基}胺基}-1-{4-[2(2Η)-氧代-1，3,4,5-四氫-1，3-苯並二氮雜革_3·基]-1-六氫ρ比淀基}-ΐ，4-丁二酉同 (23) (R，S)-4-(4 -胺基- 3,5 -二 >臭苯基）-2-{{[4-(4-甲基-1-六氮 吡畊基）-1-六氫吡啶基]乙醯基}胺基}-1-{4-[2(2Η)-氧代-1，3,4,5-四氫-1，3-苯並二氮雜萆-3-基]-1-六氫？比淀基}_1，4- 丁二酮 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1255267 A7 B7 五、發明說明（14) (24) (R，S)-4-(4·胺基-3,5-二、/臭苯基）-2-{{[1_ 甲基 _4_ 六氫 p比 啶基）氧]羰基}胺基}-1-{4-[2(2Η)-氧代-^七^四氫-^-苯 並二氮雜革-3 -基]氮卩比淀基}-1，4-丁二酮 (25) (R，S)-2-(乙醯胺基）-4-(4-胺基-3,5_二溴苯基 [2(2H)_氧代-1，3,4,5 -四氫-1，3 -苯並二氮雜革-3_基]· ^六氫 吡啶基卜1，4_丁二酮 (26) (R，S)-4-(4-胺基-3,5-二氯苯基）-2-{{ {[ι，4，]-聯六氫吡啶 -1，-基}乙醯基}胺基}-1-{4-[2(2Η)-氧代-H4，％四氫-i，弘苯 並二氣雜革-3 -基]-1-7T氮卩比淀基}-1，4 -丁 一晒 (27) (11，3)-4-(4-胺基-3,5-二氣苯基）-2-{{[4-(4-甲基-1-六氫 p比畊基）-1-六氫p比咬基]乙醯基}胺基}-1-{4-[2(2Η)-氧代-1，3,4,5-四氫-1，3-冬並二氮雜革-3-基]-1-六氫^?比淀基}-1，4>_ 丁二酉同 (28) (R，S)-4-(4-胺基-3,5-二溴苯基）-2-{[1，4’]-聯六氫峨咬· 1’-基}-1-{4-[2(21'1)-氧代-1，3,4,5-四氫-1，3-苯並二氮雜萆-3· 基]-1 - 7T氮p比咬基} -1，4 - 丁二酉同 (29) (11，8)-4-(4-胺基-3,5-二溴苯基）-2-{{{[1，4’]-聯六氫吡淀 -l’-基}乙基}磺醯基}胺基}-1-{4-[2(2Η)-氧代-H4，％四氫_ 1，3_苯並二氮雜萆-3_基]-1-六氫p比淀基}-1，4-丁二綱 (30) (11，8)-4-(4-胺基-3,5-二漠苯基）-2-{{{[1，4’]_聯六氣？比淀 -1*-基}-乙醯基}胺基}-2-甲基-1-{4-[2(2Η)_氧代4 3 4 5四 風-1，3 -冬並《—氮雜卓-3 -基]-1-7T鼠p比淀基}-1，4、丁 -酉门 (31) (R，S)-4-(4·胺基-3,5-二溴苯基）-1-{4、[2(2Η)-氧代 _ I，3,4,5-四氫-I，3-苯並二氮雜萆-3-基]-1-六氫吡咬基丨-2_(苯 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂i 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 έφ——------------- 1255267 A7 B7 五、發明說明（15 ) 氧乙驢胺基）-1，4 · 丁二酉同 (32) (11，3)-4-(心胺基-3,5-二溴苯基）-2-(4-氣苯氧乙醯胺基）-1-{4-[2(2Η)-氧代-i，3,4,5-四氫-1，3-苯並二氮雜萆-3-基]-1- H'風卩比淀基}-1，4 -丁二酉同 (33) (R，S)-4-(4-胺基_3,5-二溴苯基）-2-(4-羥苯氧乙醯胺基）-1-{4-[2(2Η)-氧代-i，3,4,5-四氫-1，3-苯並二氮雜萆-3-基]-1-六氫吡啶基} -1，4_ 丁二酮 (34) (R，S)-4-(4-胺基-3,5-二澳苯基）-2-(4-溴苯氧乙酸胺基）-1-{4-[2(2Η)-氧代-13,4,5-四氫-1，3-苯並二氮雜革 _3_基]-1-六氫吡啶基卜1，4-丁二酮 (35) (R，S)-4-(4-胺基-3,5-二溴苯基）-2-(4-氰苯氧乙醯胺基）_ 1-{4-[2(2Η)-氧代_i，3,4,5-四氫-1,3-苯並二氮雜萆_3_基卜 六氫p比症基} -1，4- 丁二酮 (36) (R，S)-4-(4-胺基-3,5-二溴苯基）-2-(苯並[b]呋喃_2_羰胺 基）_1_{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1，3-苯並二氮雜萆-3_ 基]-1 -六氫p比淀基} -1，4- 丁二酮 (37) (R，S)-4-(4-胺基-3,5-二溴苯基）-2-(1，2,4-三唑-1-羰胺 基）-1-{4-[2(2Η)-氧代-1，3,4,5-四氫-1，3-苯並二氮雜萆-3-基]-1 - 7T氮卩比淀基} -1，4 - 丁 —酉同 (38) (R，S)-4-(4-胺基-3,5-二溴苯基）-2-(1Η-吲哚-2-羰胺基）_ 1-{4-[2(2Η)-氧代-1，3,4,5-四氫-1，3-苯並二氮雜萆基卜卜 六氫吡啶基}-l，4-丁二酮 (39) (R，S)-4-(4-胺基-3,5-二溴苯基）-2-(苯胺基乙醯基胺基）· 1-{4-[2(2Η)-氧代-1，3,4,5-四氫-1，3-苯並二氮雜萆-夂基 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ·--------訂---------線丨Ψ——」i------------- 1255267 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 一丨 丨 B7 五、發明說明（16) 六氫P比淀基} -1，4- 丁二酉同 (40) (R，S)-4-(4-胺基-3,5-二溴苯基）-2-[(仏甲苯胺基）乙醯胺 基]-1-{4-[2(2Η)-氧代_1，3,4,5-四氫苯並二氮雜萆_3_基卜 1 -5'鼠淀基}-1，4 -丁二酉同 (41) (尺，3)-4-(4-胺基-3,5-二溴苯基）_2-[(义甲基_4_氯苯胺基) 乙酿胺基]-1-{4-[2(2Η)-氧代四氫苯並二氮雜 萆-3_基]-1-7T氫p比淀基卜I，4·丁二酮 (42) (R，S)-4-(4-胺基-3,5-二溴苯基）-2-{{[心 〇_ 甲基六氫 吡啶基）-ι-六氫吡畊基]乙醯基}胺基卜1-{4_[2(2H)_氧代_ I，3,4,5-四氫-I，3-苯並二氮雜萆基卜^六氫吡啶基}_M_ 丁二酮 (43) (R，S)-4-(4-胺基-3,5-二溴苯基）_2-(2-吡啶基乙醯胺基）一 1-{4-[2(2Η)-氧代-1，3,4,5-四氫j，％苯並二氮雜萆基卜卜 六氫吡啶基}-1，4-丁二酮 (44) (R，S)-4-(4-胺基-3,5-二溴苯基）_2-(2-峨淀基胺基羰胺 基）_1_{4-[2(2H)-氧代·1，3,4,5-四氫 _1，3-苯並二氮雜萆 _3_ 基]-1 -六氫吡啶基} -1，4- 丁二酮 (45) (R，S)-4-(4-胺基-3,5-二溴苯基）-2-{{[4_(心嗎啉基）卜六 氫吡啶基]乙醯基}胺基}-1-{4-[2(2Η)·氧代-1，3,4,5-四氫-1，3_木並二氣雜萆-3·基]-1-六氫ρ比咬基卜ι，4-丁二酉同 (46) (R，S)-4-(4-胺基-3,5-二溴苯基）-2-{{[4-(4-六氫吡啶基）_ 1-六氫吡畊基]乙醯基}胺基}-丨-{4-[2(211)-氧代—^^四 氮-1，3- +並·—氮雜革-3 -基]-1-六氨ρ比咬基}-1，4 -丁二酮 (47) (R，S)-4-(4-胺基-3,5-二溴苯基）-2-{{{4-[4·(1-曱基-乙 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------------訂---------^ IAWI (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1255267 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（17) 基）-1 -六氫吡啩基]-i _六氫吡啶基]乙醯基}胺基} -1 - {4-[2(2H)-氧代- i，3,4,5-四氫-1，3-苯並二氮雜萆-3-基]-1-六氫 p比淀基}-1，4-丁二酮 (48) (R，S)-4-(4-胺基 _3,5-二溴苯基）-2-{{[4-(六氫-4-甲基-111-1，4-二氮雜萆-1_基）小六氫吡啶基]乙醯基}胺基}小{4-[2(2印-氧代-1，3,4,5-四氫-1，3-苯並二氮雜萆-3-基]-1-六氫 p比淀基}-1，4-丁二酮 (49) (R，S)-4-(4-胺基-3,5-二溴苯基）-2-{{{4-[4-(曱磺醯基）- 1-六氫咐；畊基]-1-六氫吡啶基丨乙醯基}胺基 氧代-1，3,4,5-四氫-l，3-苯並二氮雜萆-3-基]-1-六氳吡啶基}- 1，4-丁二酮 (50) (R，S)-4-(4-胺基-3,5-二溴苯基）-2-{{{4-[4-(3-二曱胺丙 基）-1 - 7T氲p比p井基]_ 1 _六氫？比淀基}乙疏基丨胺基丨· 1 _ [2(2 H)-氧代-1，3，4,5-四氫-1，3-苯並二氮雜萆-3-基]-1-六氯 外匕淀基}-1，4-丁二酉同 (51) (R，S)-4-(4-胺基-3,5-二溴苯基）-2-[(1-氧代-3-苯丙基） 胺基]-1-{4-[2(2Η)-氧代_1，3,4,5_四氫_1，3-苯並二氮雜革·夂 基]-1 -六氫p比淀基} -1，4_ 丁二酉同 (52) (R，S)-4-(4-胺基-3,5_二溴苯基）-2-{{3-{[1，4，]聯六氫吡 啶-l’-基}-1-氧代丙基}胺基厂丨-丨心卩口!·!)-氧代·^七^四 氫-1，3-苯並二氮雜萆-3-基]_ι_六氫吡啶基}-i，4•丁二酉同 (5 3) (R，S)-4-(4-胺基-3,5-二溴苯基）-2-{{{N-甲基 、甲 基-[M']聯六氫吡啶-4-基}胺基}乙醯基}胺基卜丨^4 [2(211)-乳代-1，3,4,5-四氫-1，3-苯並二氮雜箪-3-基]_1-二畫 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂·--------線 1255267 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（18) 外匕淀基} -1，4 - 丁二嗣 (54)(11，8)-4-(4-胺基-3,5-二漠苯基）-2-{{[4-(1-六氫》7比淀基-甲基）-1-六氫吡啶基]乙醯基}胺基}-1-{4-[2(2Η)-氧代-1，3,4,5-四氫-1，3-苯並二氮雜革-3-基]-1-六氫p比淀基}-1，4-丁二酮 (5 5)化，3)-4-(4-胺基-3,5-二溴苯基）-2-{{3-[4-(4-甲基-1-六 氳吡畊基）-1-六氫吡啶基]-1-氧代丙基}胺基}_1_{4-[2(2H)-氧代·1，3,4,5-四氫-1，3-苯並二氮雜萆_3_基]-1-六氫吡啶基}-1，4-丁二酮 (56) (R，S)-心(4-胺基-3,5-二溴苯基）-2-[4-(4-甲基-1-六氫吡 畊基）苯甲醯胺基}-1-{4-[2(2Η)-氧代-^/^-四氫-^-苯並 二氮雜萆_3-基]-1-六氫ρ比淀基}-1，4-丁二酮 (57) (R，S)-4-(4-胺基-3,5-二澳苯基）-2-[4-(4-苯甲基-1-六氫 吡畊基）苯甲醯胺基氧代- 並一氮雜革-3-基]-1-六氫p比淀基}-1，4- 丁二酮 (58) 4-(4-胺基-3,5-二溴苯基）-2-{[2-(1，1_二甲基乙氧基_羰 胺基）-1-氧代-6-(苯甲氧羰胺基）己基]胺基}_1-{4-[2(211)_氧 代-1，3,4,5-四氫-i，3-苯並二氮雜萆-3·基]_丨_六氫吡啶基卜 1，4-丁二酮 (59) 4-(4_胺基-3,5-二溴苯基）-2-{[2-胺基_1-氧代_6-(苯甲氧 羰胺基）己基]胺基}-1-{4-[2(2印-氧代_1，3,4,5_四氫_1，3-苯 並一氮雜箪-3-基]-1-六氫p比淀基}-i，4-丁二酮 (60) (11，8)-4-(4-胺基-3,5-二溴苯基）-2-{{3-[4-(二甲胺基）_1-7T氫吡呢基]-1-氧代丙基丨胺基丨氧代_ι，3,4,5_ 四氫-I，3-苯並二氮雜萆_3_基]-丨―六氫吡啶基卜Κ丁二酮， -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # 訂---------率 1255267 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制π A7 B7 五、發明說明（19) (61) 4-(4-胺基-3,5-二溴苯 基）-2-{[2-{{{[1,4，]聯六氫吡啶- 1 * -基}-乙酿基}胺基} -1 ·羞 i肽土丨1虱代·6_(苯甲氧羰胺基）己基]胺 基} -1-{4-[2(2Η)-氧代-1 3 4 < ^ ，之4,5'四氫_1，3_苯並二氮雜萆-3-基]-1-六氫吡啶基卜1，4-丁二_ (62) (尺，8)-4-(4-胺基-3,5-二溴笑|、〇“ 成冬基）-2-{{{2-[4-(4-甲基-1-六 氫吡呼基Η·六氫吡咬基]乙基}磺醯基}胺基} K4-[2(2H)_乳代-1，3,4,5-四氫-1，3_苯並二氮雜革_3_基]1_六氫 吡啶基}-1，4-丁二酮 (63) (R，S)-4-(4-胺基-3,5-二漠苯基）2_{{{2_[4 (4·甲基小六 氫吡呢基）-i-六氫吡畊基]乙基丨磺醯基}胺基卜丨_{4- [2(2H)-氧代-以…-四氫-仏苯並^氮雜^-基卜卜六氫 吡啶基}-1，4-丁二酮 (64) 2-{[6-胺基-2-{{{[1，4’]聯六氫吡啶基卜乙醯基}胺 基}-1-氧代-己基]胺基卜4_(‘胺基_3,5•二溴苯基）_H4_ [2(2H)_氧代-1，3,4,5-四氫-1，3_苯並二氮雜萆_3_基]小六氫 p比淀基}-1，4-丁二酮 (65) 4-(4-胺基-3,5-二溴苯基）-2·{[3_(3,5-二漠冰經苯基）_2_ (U-二甲基乙氧羰胺基）-1·氧代丙基]胺基-氧 代-1，3,4,5-四氫-1，3-苯並二氮雜萆-3_基]_^六氫吡啶基卜 1，4-丁二酮 (66) 2-{[2-胺基-3-(3，5-一溴-4-羥苯基）-1-氧代丙基]胺基卜 4-(4-胺基-3,5-二溴苯基）-l-{4-[2(2H)_ 氧代 q，3,4,5-四氫 _ 1，3-苯並二氮雜萆-3-基]-1-六氫吡啶基}-1，私丁二嗣 (67) (13)-3-{{{[1，4，]聯六氫，比啶-1，-基}乙醯基}胺基}_4_ -22 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂---------^ ^_wl (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1255267
五、發明說明（20 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 °，5-,溪經苯基）_1·{4_[2(2Η)_氧代义认“氫-以-苯 並一氮4革-3 -基]-1-7Τ氫ρ比淀基}-1，4_ 丁二酉同 (68) (R，S)-4-(3,5-二溴-4-羥苯基）-1-{4吋2(2Η>氧代 β1，3,4,5-四氫-1，3-苯並一氮雜萆_3_基]-1-六氳ρ比咬基}-3·{{[4·(4_口比 咬基）-1-六氫吡畊基]乙醯基}胺基卜Κ丁二酮 (69) (R，S)-4-(3,5-二溴-4-羥苯基）_3_{[(4-甲基 _1_ 六氫吡畊 基）乙醯基]胺基}-1-{4·[2(2Η)-氧代-^^四氫-^-苯並 一氮雜萆基]-1-六氫ρ比淀基}-1，4·丁二酮 及其鹽。 値得特別注意之一種通式（化合物次族群包括彼等式 中： R代表飽和、單或二_不飽和之％至7_員氮雜、二氮雜、
三氮雜、氧氮雜、硫氮雜、硫二氮雜或s，s_二氧撑_硫二氮 雜雜環基， A 其中上述雜環基利用一個碳或氮原子連接且 包含一或二個鄰接氮原子之羰基， 可在其中一個氮原子上經烷基取代， 可在一或二個碳原子上經燒基、苯基、苯甲基、莕基、 聯苯基、吡啶基、二畊基、呋喃基、噹吩基、吡咯基、 1，3-啰唑基、；1，3^塞唑基、異嘮唑基、吡唑基、甲基吡 吐基、咪哇基或1 -甲基咪唑基取代，其中取代基可相同 或相異， 且其中上述不飽和雜環基之一之雙鍵可與苯、p比咬、二 畊、1，3-嘮唑、嘧吩、呋喃、P塞唑、吡咯、^^甲基-吡咯 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------·--------IT--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1255267 A7 五、發明說明（21 ) 或4：淋環稠合，與氮原子可視需要經烷基取代之2(1H)_ 氧喹啉環稠合，或與咪唑或N -甲基-咪唑環稠合，或上述 不飽和雜環基之一之二個烯系雙鍵可分別與苯環稠合， 其中含在R中之苯基、p比咬基、二呼基、吱喃基、口塞 吩基、吡咯基、1，3-嘮唑基、；ι，3-嘧唑基、異嘮唑 基、吡唑基、1 -甲基吡唑基、咪唑基或丨_甲基咪唑 基及苯並-、嘧吩並-、吡啶並-、與二畊並-稠合雜環 基可再於碳主幹上經下列取代基單取代、二取代或三 取代：氟、氣或溴原子，燒基、垸氧基、硝基、燒硫 基、烷亞磺醯基、烷磺醯基、烷磺醯胺基、苯基、三 氟甲基、fe氧羰基、幾基、二燒胺基、經基、胺基、 乙醯胺基、丙醯胺基、胺羰基、烷胺羰基、二烷胺羰 基、（4 ·嗎啉基）羰基、（1 -吡咯啶基）羰基、（卜六氫 峨咬基）羰基、（六氫-1-氮雜革基）羰基、（4 -甲基-1-六氫吡畊基）羰基、亞曱二氧基、胺羰胺基、烷醯 基、氰基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲亞磺醯 基或三氟甲磺醯基，其中取代基可相同或相異，
Rl代表苯基、1 -莕基、2 -茬基、1H-啕哚-3-基、：!-甲基-哚·3_基、1-甲醯基-1H-吲哚-3-基、4-咪唑基、卜甲 基-4-咪唑基、2-p塞吩基、3-嘍吩基、嘍唑基、m-啕唑-3 -基、1 -甲基-1H-⑼唑-3-基、苯並[b]呋喃-3-基、苯並[b] 違吩-3-基、吡啶基、喳啉基或異喳啉基， 其中上述芳香基與雜芳香基可於碳主幹上再經下列取代 基單取代、二取代或三取代：氟、氣或溴原子，烷基、 -24 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -· 1111---二π·--------線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1255267 A7 7/ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（22 ) 含3至8個碳原子之環烷基、苯烷基、烯基、烷氧基、苯 基、苯烷氧、基、三氟甲基、烷氧羰基、羧基、二烷胺 基、硝基、羥基、胺基、烷胺基、乙醯胺基、丙醯胺 基、甲^ Si氧基、胺談基、燒胺談基、二燒胺羰基、垸 醯基、氰基、四唑基、苯基、吡啶基、嘍唑基、呋喃 基L二氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲亞磺醯基或三氟 甲橫醯基，且取代基可相同或相異， R2代表氫原子， A1與A2中一個基團代表氫原子，另一個代表胺基，[丨〆，]聯 六氫吡啶-Γ-基或烷胺基或如下式基團 (II), 其中R3代表氫原子或烷基， Z代表羰基或續醯基且 R4代表烷氧基、胺基、烷胺基或二烷胺基、六氫吡啶基 (其可視需要經1 -甲基-4-六氫吡啶基、4 _甲基_丨_六氫吡 畊基或六氫吡啶基取代）、丨_曱基-4_六氫吡啶氧基戈本 1至4個碳原子之分支或未分支烷基，其可在0位置上^ 一烷胺基、7Τ氫吡啶基（其可視需要經二甲胺基、甲 基-1-六氫吡畊基或六氫吡啶基取代）或4 -甲基_“六吡 畊基取代， y、里ρ 其中上述烷基與烯基或上述基團中包含之烷基，除非另有 説明，否則包含1至5個碳原子且可爲分支或未分支。 -------------Φ--------^---------^ίφ------1!1---^----------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -25
!255267 Α7 五、發明說明（ 23 > 、通式Ϊ化合物係依原則上已知之方法製備。已證明下列 万法特別適合製備根據本發明通式〗化合物： 句爲了製備通式⑴化合物，其中^與八2如上述定義，但視 需要經烷基取代之胺基除外： 由如下通式羧酸
R丄 (III), 其中 八1&與A2a如上述A1與A2之定義 基除外，且R1與R2如上述定義 與如下通式化合物偶合 但視需要經烷基取代之胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂i 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R Ν ' (IV), 其中R如上述定義。 該偶合法最好採用肽化學上已知之方法進行（參見例 如·胡本-惠爾之π有機化學方法”（H〇uben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie，Vol· 15/2)，例如：使用碳化二亞 胺如，例如：二環己基碳化二亞胺（DCC)、二異丙基碳化 二亞胺（DIC)或乙基-(3-二甲胺丙基）碳化二亞胺、〇_(1Η-苯 並二^-1-基）-Ν，Ν，Ν'，Ν*-四甲基糖酸鏘六說嶙酸鹽（hbtU) 或-四氟硼酸鹽（TBTU)或1Η-苯並三唑-1-基-氧-叁二甲胺 -26- 本紙張尺度適用令國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 線丨-- ϋ n n
I I I I n 1· n . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 1255267 A7 ______B7____ 五、發明說明（24) 基）-銹六氟磷酸鹽（BOP)。若需要時，添加丨_經基苯並三唑 (HOBt)或 3 -羥基-4-氧代·3,4-二氫-1，2,3-苯並三呼（HOObt)， 若需要時，可再抑制任何可能之消旋化，或可提高反應速 度。该偶合反應通常使用等莫耳量偶合成份及偶合劑，於 A劑中（如：二氣甲燒、四氫吱喃、乙腈、二甲基曱醯胺 (DMF)、二甲基乙醯胺（DMA)、N-甲基吡咯烷酮（NMP)或其 混合物），於-30至+30°C之溫度間，以-20至+25°C較佳下進 行。若必要時，最好使用N -乙基-二異丙胺（DIEA)(亨尼氏 驗（Hiinig base))作爲另一種輔劑。 採用所謂之酸酐法作爲通式I化合物合成法之另一種偶 合法（亦參見：M·坡坦斯基（Bodanszky)之，，肽化學，，（peptide Chemistry)，史普林格出版社（Springer-Verlag)，1988，ρ· 58-59 ; Μ·坡坦斯基之’’肽合成法原理”（principies 〇f Peptide Synthesis)，史普林格出版社，1984，ρ· 21-27)。以混合酸 酐法之法甘修正法（Vaughan)較佳（J. R.法甘二世（Vaughan Jr·)，J· Amer· Chem· Soc· 21，3 547 (1951))，其中待偶合之通 式（III)叛Si與碳酸單異丁 g旨之混合酸肝係使用氣碳酸異丁 酉旨’於驗（如：4 -甲基嗎淋或4 -乙基嗎琳）之存在下製得。 此混合酸肝之製法及與胺之偶合法係於單一反應爐中，使 用上述溶劑及在-20至+25°C之溫度間（以〇至+25°C之間較佳） 下進行。 b)爲了製備通式⑴化合物，其中A1與A2如上述定義，但視 需要經烷基取代之胺基除外： 由如下通式化合物 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -· ϋ ϋ ϋ I I i^i ϋ 一 0，· I ϋ ϋ I— ϋ .^1 I ϋ I II I - ϋ ϋ ϋ —-I n n I ϋ ---- n - - - - - - · 1255267
五、發明說明（25)
(V), 其中 AW與A2a如上述A1與A2之定義，但視需要經烷基取代之胺 基除外，且Ri與R2如上述定義，且Nu代表脱離基，例如·· i原子如：氣、溴或碘原子，烷基部份含有i至i 〇個碳原 子之烷磺醯氧基，苯磺醯氧基或莕磺醯氧基（其可視需要 經氣或溴原子、甲基或硝基單取代、二取代或三取代，其 中取代基可相同或相異）、1H-咪唑―卜基、1H_吡唑4基（其 石反主幹上可視需要經1或2個甲基取代）、ni，2,4-三峻_1_ 基、1Η-1，2,3-三唑· 1-基、1Η-1，2,3,心四唑_卜基、乙烯基、 炔丙基、對硝基苯基、2,4-二硝基苯基、三氯苯基、五氯 木基、五氟表基、ρ比喃基或峨淀基、二甲胺氧基、2(ι η)-氧代峨淀-1-基氧、2,5-二氧代吡咯啶―丨-基氧、酞醯亞胺基 氧、1Η-苯並-三咬-1-基氧或疊氮基， 與如下通式化合物偶合 (IV), 其中R如上述定義。 該反應係於薛頓·包曼（Schotten-Baumann)或安豪恩 (Einhorn)條件下進行，亦即由各成份於至少一當量鹼輔劑 28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印制取 1255267 A7 五、發明說明（26) 芡存在下，於-5(TC至+ 120°C之溫度間，以-10。〇至+3(rc較 佳，且視需要於溶劑之存在下進行。所採用之鹼輔劑最= 爲鹼金屬及鹼土金屬氫氧化物，例如：氫氧化鈉、氫氧化 鉀、或氫氧化鋇，鹼金屬碳酸鹽，例如：碳酸鈉、碳酸鉀 或碳酸铯，鹼金屬乙酸鹽，例如：乙酸鈉或乙酸鉀，及三 級胺類，例如：吡啶、2,4,6_三甲基吡啶、喳啉、三乙 胺、N-乙基-二異丙胺、N_乙基-二環己胺、込‘重氮雙環 [2,2,2]辛燒或l，8-重氮雙環[5,4,〇]十一碳締，所採用之溶 劑可爲例如：二氣甲烷、四氫呋喃、丨，^二嘮烷、乙腈、 一甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N•甲基-吡咯烷酮、或其 混合物；若使用鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物、鹼金屬碳酸 鹽或乙酸鹽作爲鹼輔劑時，亦可加水至反應混合物中作爲 共溶劑。 c)爲了製備通式⑴化合物，式中^與八2中之一代表氫原 子’且另一個代表如下式基團 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Φ 11 m ϋ emmt I Hi ^i.·· in
R ,Ν、
.R
(ID 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 其中R3如上述定義’ R4代表苯並[b]呋喃基或1H4丨哚基、 苯基（其可視需要經4-烷基-：u六氫吡畊基或4_芳烷基<_六 氫吡畊基取代）或分支或未分支之含1至7個碳原子之烷 基’其係分別於ω位置上經下列基團取代；吡啶基、苯 基、苯氧基或苯甲氧羰胺基、二烷胺基、六氫吡啶基或六 氳吨ρ井基（其可視需要經苯基、吡啶基、二甲胺基、4 _嗎 淋基、4-烷基六氫-1Η-1，4-二氮雜萆小基、仁烷基小六氫 -29 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱) 1255267 A7 B7 五、發明說明（27 ) 吡畊基、4-(烷磺醯基）-1_六氫吡畊基、4_(二烷胺烷基）_卜 六氫p比呼基、丨-燒基-4-六氫ρ比淀基或六氫p比淀基取代）、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 -甲基-1-六氫吡畊基、N-甲基-Ν-(Γ-甲基-[1，4，]-聯六氫吡 淀-1-基）胺基或4-(1-六氫ρ比淀甲基）-1-六氫ρ比淀基，及於 α位置上經第三烷氧羰胺基或{{{[1，4，]聯六氫吡啶_1，-基} 乙醯基}胺基}取代，且Ζ代表羰基： 由如下通式瘦酸 h^°Yr4 (VI), 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R4’代表苯並[b]呋喃基或1H-啕哚基、苯基（其可視需 要經4 -烷基-1 -六氫吡畊基或4 -芳烷基-1 -六氫吡畊基取代） 或分支或未分支之含1至7個碳原子之烷基，其係分別於ω 位置上經下列基團取代：吡啶基、苯基、苯氧基或苯甲氧 談胺基、二fe胺基、六氫ρ比淀基或六氫Ρ比Ρ井基（其可視需 要經苯基、P比淀基、二曱胺基、4 -嗎淋基、4 -垸基六氫_ 1H-1，4-二氮雜萆-1-基、4-燒基-1-六氫井基、4-(燒績醯 基）-1-六氫吡畊基、4-(二烷胺烷基）-1-六氫吡畊基、1 -烷 基-4-六氫p比咬基或六氫p比淀基取代）、4 -甲基-1 -六氫p比畊 基、N-甲基-N-(l，-甲基-[1，4，]-聯六氫吡啶-1-基）胺基或4-(1-六氫吡啶甲基）-1_六氫吡啶基，及於π位置上經第三烷氧羰 胺基或{{{[1，4，]聯六氫吡哮-1，-基}乙醯基}胺基}取代， 與如下通式胺偶合：
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1255267
五、發明說明（28) 其中Alb與A2b中一個基團代表氫原子，另一個代表如下式 基團. "
其中R、R1、R2與R3如上述定義。 該偶合法最好採用肽化學上已知之方法進行（參見例 如：胡本-惠爾之，，有機化學方法”（Houben-Weyl，Methodeii der Organischen Chemie，Vol· 15/2)，例如：使用碳化二亞 胺如，例如：二環己基碳化二亞胺（DCC)、二異丙基碳化 一亞胺（DIC)或乙基- (3-二甲胺丙基）碳化二亞胺、〇·(ΐΗ-苯 並一 ^-1-基）-N，N，N’，N’-四甲基糖酸鑽六氟蹲酸鹽（hbtU) 或-四氟硼酸鹽（TBTU)或1H-苯並三唑-1-基-氧-叁二曱胺 基鳞六氟磷酸鹽（BOP)。若需要時，添加h羥基苯並三唑 (110出)或3-羥基-4-氧代-3,4_二氫-1，2,3-苯並三_(110〇1^)， 若需要時，可再抑制任何可能之消旋化，或可提高反應速 度。該偶合反應通常使用等莫耳量偶合成份及偶合劑，於 落劑中（如··二氣甲烷、四氫呋喃、乙腈、二甲基甲醯胺 (DMF)、二甲基乙醯胺（DMA)、N_甲基吡咯烷酮（NMp)或其 混合物），於_30至+30°C之溫度間，以-20至+25°C較佳下進 行。若必要時，最好使用乙基-二異丙胺（DIEa)(亨尼氏 驗（Hiinig base))作爲另一種輔劑。 採用所謂之酸酐法作爲通式I化合物合成法之另一種偶 白去（亦參見：M·坡坦斯基（B〇danszky)之·’肤化學’’（Peptide
Chemistry) ’ 史普林格出版社（Springer_verlag)，1988，p. -31 - 本紙張尺度適用ϋ國家標準（CNS)A4規格⑵G x 297公餐） --------------· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 11111111 IAMWI - I-------------------- 1255267 A7
五、發明說明（29) 58-59 ; M·坡坦斯基之”肽合成法原理”（principles 〇f卜叫心 Synthesis)，史普林格出版社，1984，ρ· 21_27)。以混合酸 奸法之法甘修正法（Vaughan)較佳（j. r法甘二世（Vaughan h·)’ J· Amer· Chem· Soc· 71，3547 (1951))，其中待偶合之通 式（VI)羧酸與碳酸單異丁酯之混合酸酐係使用氣碳酸異丁 酉旨，於鹼（如：4 ·甲基嗎啉或4 -乙基嗎啉）之存在下製得。 此混合酸酐之製法及與胺之偶合法係於單一反應爐中，使 用上述溶劑及在-20至+25°C之溫度間（以〇至+25°C之間較佳） 下進行。 d)爲了製備通式（I)化合物，其中Αι與A2中之一代表氫原子 且另一個代表如下式基團 R° /N、
.R (II) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 其中R3如上述定義，R4代表苯並⑻呋喃基或ΙΗ—吲哚基、 苯基（其可視需要經4-烷基-1-六氫吡畊基或仁芳烷基-1-六 虱峨_基取代）或分支或未分支之含1至7個碳原子之嫁 基’其係分別於ω位置上經下列基團取代：吡啶基、苯 基、苯氧基或苯甲氧羰胺基、二烷胺基、六氫吡啶基或六 氫峨畊基（其可視需要經苯基、吡啶基、二甲胺基、4 -嗎 琳基、4-烷基六氫-1Η-1，4-二氮雜萆小基、4-烷基-1-六氫 外匕呼基、4-(烷磺醯基）_^六氫吡畊基、‘（二烷胺烷基）_；[_ 六氫咐畊基、1 -烷基-4-六氫吡啶基或六氫吡啶基取代）、 4 -甲基-1-六氫吡畊基、Ν_甲基·^(丨，-甲基- [L4，]·聯六氫吡 -32 - 本紙張尺度刺巾國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 五、發明說明（30 ) 哫-1-基）胺基或4-(1-六氫吡啶甲基）-Κ六氫吡啶基，及於 α位置上經第、二烷氧羰胺基或{{{[1，4，]聯六氫吡啶-丨匕基} 乙醯基}胺基}取代： 由如下通式化合物
Nu^R4' . I UX), 其中Nu代表脱離基，例如：_原子如：氣、溴或碘原 子，烷基邵份含有1至1〇個碳原子之烷磺醯氧基，苯磺醯 氧基或莕磺醯氧基（其可視需要經氯或溴原子、甲基或硝 基單取代、二取代或三取代，其中取代基可相同或相 異）、1H-咪唑-1-基、1H-吡唑-1-基（其碳主幹上可視需要經 1或2個曱基取代）、1H-1，2,4-三唑小基、，弘三唑小 基、1H-1，2,3,4-四吐-1·基、乙烯基、炔丙基、對硝基苯 基、2,4-二硝基苯基、三氣苯基、五氣苯基、五氟苯基、 吡喃基或吡啶基、二甲胺氧基、2〇Η)-氧代吡啶4_基氧、 2,5-二氧代吡咯啶·ΐ-基氧、酞醯亞胺基氧、ιΗ_苯並-三唑_ 1-基氧或疊氮基’且R4·代表苯並[b]呋喃基或哚基、 苯基（其可視需要經4-烷基-1-六氫吡畊基或4 -芳烷基·卜六 氮吨喷基取代）或分支或未分支之含1至7個碳原子之烷 基’其係分別於⑴位置上經下列基團取代：吡啶基、苯 基、苯氧基或苯甲氧羰胺基、二烷胺基、六氫吡咬基或六 氫吨p井基（其可視需要經苯基、吡啶基、二甲胺基、4 _嗎 啉基、4-烷基六氫-1H-1，4-二氮雜萆小基、完基小六氳 -33- 本紙張尺度適用中國國家鮮（CNS)A4雜咖冗公@ •ϋ ϋ ^^1 ^^1 1 ^1· ϋ·· -ϋ-i β-ϋ flu Hi Βϋ a^i ϋ·· ϋ ^^1 ϋ-·m. I ϋ ϋ 1§ ^^1 ·ϋ I t 各 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I255267 A7 五、 發明說明（31 ) 巧匕p井基、4 - (續醯基）-1 -六氫p比p井基、4 -(二燒胺燒基）-1 -六氫峨畊基、1 -烷基六氫吡啶基或六氫吡啶基取代）、 4 -甲基-1-六氫吡畊基、N-甲基-N_(1，_甲基-[L4，] —聯六氫吡 淀-1-基）胺基或4-(1-六氫P比淀甲基）-1-六氫p比淀基，及於 or “置上經弟二燒氧談胺基或{{{[1，4’]聯六氫p比淀_1,_基） 乙醯基}胺基}取代， 與如下通式胺偶合’
A 〇 (VII), 其中R、R1與R2如上述定義，Alb與中之一代表氫原子且 另一個代表如下式基團
R Η (VIII) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R3代表氫原子或燒基。 該反應係於薛頓-包曼（Schotten_Baumann)或安豪恩 (Einhorn)條件下進行，亦即由各成份於至少一當量鹼輔= (存在下，於_50。〇至+ 12(rc之溫度間，以 佳，且視需要於溶劑之存在下進行。所採用之鹼輔劑最 爲驗金屬及驗土金屬氫氧.化物，例如：氫氧化鈉、 鉀、或氫氧化鎖，鹼金屬碳酸鹽，例如：碳酸鈉、 或碳酸铯’鹼金屬乙酸鹽’例如：乙酸納或乙酸鉀，及一 -34- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格⑵〇 χ 297 — — — — — —— — — — — I — - — — — III— ·11111111 ϋ I I ϋ n - I - I - I — - - — I — - - - - I — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1255267 A7 乙 五、發明說明（32 級胺類，例如：吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、喹啉、 胺、N -乙基_、二異丙胺、N -乙基-二環己胺、14-重氮雙環 [2,2,2]辛烷或1，8_重氮雙環[5,4,〇]十一碳-7-烯，所採用之溶 劑可爲例如.：二氣曱燒、四氫咬喃、1，4-二0号燒、乙猜、 二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N -甲基-吡咯烷酮、或其 混合物；若使用鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物、鹼金屬碳酸 鹽或乙酸鹽作爲鹼輔劑時，亦可加水至反應混合物中作爲 共溶劑。 e)爲了製備通式（I)化合物，其中A1與A2中之一代表氣原子 且另一個代表視需要經烷基取代之胺基： 由如下通式化合物酸解 I I — — — — — — ϋ I I ϋ I > I I I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
A 〇 (X), 其中Au與a2。中之一代表氫原子且另一個代表如下式基團
R Y 〇
RJ (XI) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印剩衣 其中R代表第二:基且^、^^、^^、及^^如上述定義。 最好使用三氟乙酸進行酸解，可使用或 劑’。例如：二氣甲燒，且最好不含水。合適 +90 C又間，以〇。(：至室溫較佳。亦已證明令人滿意之酸解 -35-
·11111111 - - - ----- I ---- - - - - I - - - - I 1255267 A7 五、發明說明（33 條件爲使用鹽酸之甲醇溶液，於回流條件下酸解通式（X) 化合物，但有、、經驗顯示，無法完全避免與羧醯胺及酯官能 基反應，因此通常選擇三氟乙酸之作法。 f)爲了製備通式（I)化合物，其中A1與A2中之一代表氫原子 且另一個代表如下式基團 r3，n\z/r 4 (II) 其中R3如上述定義，z代表羰基且R4代表烷氧基、胺基、 烷胺基或二烷胺基，丨_六氫吡啶基（其可視需要經丨_甲基- 4-六氳吡啶基、4-甲基-1-六氫吡畊基或六氫吡啶基取 代）、1_甲基-4-六氫吡啶氧基、吡啶胺基或三唑 基： 由如下通式胺 « — — — — — — — 111 — — ----I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
R
.R (VII), 其中Alb與A2b中之一代表氫原子且另一個代表如 下式基團 訂---------線丨HP"" 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 r-N-h (VIII) 其中R、R1、R2、及R3如上述定義， 與如下通式化合物 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐Γ (XII)1255267 A7 B7 五、發明說明（ 34 Η _ R4f 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制取 其中 R4f代表烷氧基、胺基、烷胺基或二烷胺基，1 计 1 一六氧吡哫基 (其可視需要經1 -甲基-4-六氫p比淀基、4 -甲義]二& 土 ** i - κ風p比口井 基或7T氮P比淀基取代）、1-曱基-4-TT氣卩比咬盡苴 、 心乳基、吡哫胺 基或1，2,4-三唑-1-基， 及與如下通式碳酸衍生物反應 〇 (XIII) 其中 X1與X2可相同或相異，代表離核性基團，以1H_味吐-卜 基、瓜1，2,4-三峻-1-基、三氣甲氧基、2,5_二氧代吡咯咬_ 1 -基氧或氣原子較佳。 孩反應理論上爲兩步驟反應，但通常以單步驟同爐反應 進行，較佳作法爲由二種成份XII或VII中之一與等莫耳量 通式XII碳酸衍生物於合適溶劑中，在較低溫^進行第一 步驟反應，然後添加至少等莫耳量另一個成份νΠ4χιι， 於加溫下完成反應。若通式ΧΙΙ之成份相當於醇時，亦可 使用觸媒量之醇鹽組合或咪唑_鈉來加速反應，但若通式 VII化合物爲一級胺時，通常不需要觸媒。與雙三氣甲基） 碳酸醋之反應最好在1少2當量（以雙三氣甲基碳酸酉旨爲 準計）三級鹼之存在下進行，例如：三乙胺、N-乙基二異 丙基丙胺”比啶”上重氮雙環…川壬丄烯…-重氮雙 --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -37-
1255267 A7 ____B7 五、發明說明（35) 環[2,2,2]辛烷或丨，8_重氮雙環[5,4,0]十一碳-7-晞。溶劑之實 例應爲無水溶劑，包括四氫咬喃、二V7号燒、二曱基甲酉成 胺、二甲基乙醯胺、N -甲基-2-峨p各垸酮、1，3-二甲基咪 咬症酮或乙.腈；若使用雙（三氣甲基）碳酸酯作爲羰基成份 時，以無水氣化烴較佳如：二氣甲烷、1，2-二氣乙烷或三 氣乙烯。第一個反應步驟之反應溫度在_3〇與+25°C之間， 以-5至+ 1(TC較佳，第.二個反應步驟則在+15°C至所採用溶 劑之沸點之間，以+2〇°C至+70T：之間較佳（亦參見Η. Α·史 塔伯（Staab)與W·洛爾（Rohr)，’’使用雜環醯胺之合成法^坐化 物）’’（Synthesen mit heterocyclischen Amiden (Azoliden)，，）， 有機化學新製法（Neuere Methoden der PrSparativen Organischen Chemie，Vol. V，p· 53-93,化學出版社（Verlag Chemie，Weinheim/Bergstr)，1967; P.梅耶（Majer)與 R· S·阮 達（Randad)，J. 〇rg· Chem· 59, 1937-1938 (1994); Κ· Takeda， Y. Akagi, A. Saiki, T. Sukahara and H. Ogura, Tetrahedron
Letters 24 (42)，4569-4572 (1983)); M·杜克尼（Tinxoni)，M. 尼可拉(Nicola)，L·邁歐其（Maiocchi)，R.米其勒狄（Micheletti)， Ε·奇拉多（Giraldo)與 A.多尼狄（Donetti)，J· Med. Chem· 33, 2101-2108, 2106 ff (1990)) g)爲了製備通式（I)化合物，式中A1與A2中之一爲氫原子， 另一個代表下式基團
-38 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣
--^---------^ IAW------^---^----I 1255267 A7 五、發明說明（36) 其中Z代表羰基且R4代表胺基、烷胺基或二烷胺基或1-六 氫吡啶基（其、可視需要經丨-甲基-4_六氫吡啶基、4 -甲基-ία 氫吡畊 基或六 氫吡啶 基取代 ） ： 由如下通.式胺
.R (VII'), 其中人1(1與人2(1中之一代表氫原子，另一個代表胺基，且R與 R1如上述定義， 與如下通式化合物 Η _ R4’ （XII丨）， 其中 R4’代表胺基、烷胺基或二烷胺基，或六氫吡啶基（其可視 茜要經1-甲基-4-ΤΓ氯ρ比淀基、4 -甲基-1-六氫ρ比ρ井基或二 氫吡啶基取代）， 及與如下通式碳酸衍生物反應 人,4 --------------------^訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 (XV), 若X4代表（1H)-1，2,3,4-四唑-卜基時，X3代表苯氧基，若4 爲4 -硝基苯氧基時，則X3代表4 -硝基苯氧其，4 4 土 右X代表 2,4,5-三氣苯氧基時，則X3代表氣原子。 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制π 1255267 ' A7 _____B7_ " -------------- 五、發明說明（37 ) 該反應理論上爲兩步驟反應，中間形成之胺基甲酸酯可 以單離。然而、、，該反應亦可呈單步驟同爐反應進行。^佳 作法爲，第一步驟，使成份XII’或VII，中之一與等莫耳量通 式XV碳酸衍生物於合適溶劑中，於較低溫下反應，2後 添加至少等莫耳當量之另一個成份VII，或XII，，於較高溫下 完成反應。該反應最好在無水溶劑中進行，例如：四氯啥 喃、二噚烷、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基_2_ P比洛院酮、1，3-二甲基-2-咪唑啶酮、乙腈或無水氯化烴， 例如·一氣甲祝、1，2-二氣乙说或三氣乙晞。第一個反鹿 步驟之反應溫度爲-15至+40 C之間，以-1 〇至+25°C較佳，第 二個反應步驟則在+20°C至所使用溶劑之沸點間，以+2〇t 至ioo°c間較佳（亦參見：r.w·阿達米克（Adamiak)與；史塔 溫斯基（Stawinski)，Tetrahedron Letters 1977，22，1935-1936· A· W·李普柯斯基（Lipkowski)，S.W·湯（Tam)及Ρ· S.波特奇斯 (Portoghese)，J. med· Chem. 29，1222-1225 (1986); J.伊狄斯 基（Izdebski)與D.包拉克（Pawlak)，Synthesis 1989, 423-425)。 h)爲了製備通式（I)化合物，式中a1與A2中之一代表氫原 子，另一個代表如下式基團 /R4 、 H . (XIV) 其中Ζ代表磺醯基且R4代奏胺基、烷胺基或二烷胺基或六 氫外I：淀基（其可視需要經1 _甲基六氫吡啶基、4 -甲基-1- 六氫？比p井基或六氫p比咬基取代）： -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297.公釐） -------------έ-------- —訂---------線IAW---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -n I I ϋ ϋ I I n * 1255267 A7 B7 五、發明說明（38 氫吡畊基或六氫吡啶基取代）： 由如下通式化合物：
R
.R (VII丨丨）， 其中AU與A2e中之一代表氫原子，另一個代表如 下式基團 /Nu* . Η，\Z〆 (XVI) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 其中R與R1如上述定義，z代表續醯基且Nu，代表脱離基，例如：齒原子如：氣、溪心與原子，含至多10個碳原子々 烷基或芳磺醯氧基或烷氧基，例如··甲氧基或乙氧基，逢 苯氧基或莕氧基（其可視需要經氣或溴原子、甲基、硝遵 或羥基單取代、二取代或三取代），其中取代基0相同2 相異）， 與如下通式胺反應Η - R4， （ΧΙΓ)， 其中R代表胺基、悦胺基或二烷胺基或六氫吡啶基（其可 視需要經1 -甲基-4-六氫吡啶基、4-甲基-六氫吡畊基或 六氫吡啶基取代）， 若通式XVI中，Nu，代表_原子、烷基或烷磺醯氧基時， 该反應係在薛頓-包曼或安豪恩條件下進行，亦即該等成 份在至少一當量鹼輔劑之存在下，於-5〇。(：至+12〇。(：之溫度 -41 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------^訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1255267 五、發明說明（39) 間，以-10 C至+1 〇〇°C間較佳，可視需要於溶劑之存在下進广 所採用之料劑最好錢金屬與驗土金屬氫氧化物，仃例 如：氫氧化鈉、氳氧化鉀，鹼金屬碳酸鹽，例如：碳酸 鈉、碳酸鉀或碳酸铯，鹼金屬乙酸鹽，例如：乙酸鈉或乙 酸鉀=及三級胺類，例如：吡啶、2,4,6_三甲基吡啶、喳 啉、三乙胺、N_乙基-二異丙胺、N_乙基-二環己胺、M_ 重氮雙環[2,2,2]辛烷奉1，8-重氮雙環[5,4,〇]十一碳烯，所 採用之溶劑可爲例如··二氣甲烷、四氫呋喃、丨，4_二呤 烷、乙腈、二曱基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基_吡咯 烷酮、或其混合物；若使用鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物、 鹼金屬碳酸鹽或乙酸鹽作爲鹼輔劑時，亦可加水至反應混 合物中作爲共溶劑。 通式XVI中，最好以2 -羥基苯氧基作爲離核性基團Nu，， 而煮沸之二嘮烷則爲與通式χπ，胺反應之較佳溶劑。 反應中產生部份結構式如下之不可單離之氮雜颯 (azasulphenes) XVII，作爲中間產物·· N^s^° (XVII)
II 〇 1)爲了製備通式（I)化合物，式中…與A2中之一代表氫原 子，另一個代表如下式棊團 --------訂---------線# (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣
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五、發明說明（4〇 ) 其中R4代表含1至7個碳原子之分支或未分支烷基，其係可 於ω位置上經下列基團取代：二烷胺基、六氫吡啶基或六 氫说呼基（其可視需要經苯基、吡啶基、二甲胺基、4 _嗎 琳基、4-fe基六氫_1Η-1，4_二氮雜革-丨_基、4-烷基-1-六氫 叶匕ρ井基、4-(燒績醯基六氫说ρ井基、4_(二燒胺燒基）-1-六氫峨呼基、1 -烷基-4-六氫吡啶基或六氫吡啶基取代）、 4 -甲基-1-六氫吡畊基、Ν_曱基-Ν_(Γ_甲基^，伞]-聯六氫吡 呢-1-基）胺基或4-(1-六氫吡啶甲基）β1_六氬吡啶基，及於 α位置上經第三烷氧羰胺基或{{{[14，]聯六氫吡啶-：1，_基} 乙醯基}胺基}取代： 由二燒胺、六氫吡啶或六氫吡畊（其可視需要經苯基、 叶匕咬基、二甲胺基、4-嗎啉基、4-烷基六氫-1Η-1,4-二氮 雜萆-1-基、4-烷基-1-六氫吡畊基、4_(烷磺醯基六氫吡 Ρ井基、4-(一燒胺祝基·）-1-六氫ρ比Ρ井基、1 _垸基六氫ρ比咬 基或六氫吡啶基取代，但1 -位置未取代）、扣曱基六氫吡 ρ井、Ν-曱基-Ν-(Γ -甲基-[1，4’]聯六氫Ρ比淀-1-基）胺或4-(1-六 氫p比淀曱基）-六氫P比淀， 與如下通式化合物反應 --------訂---------線 IAWI (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农
(XVIII), 其中八“與八21中之一代表氫原子，另一個代表如下式基 r3〆 \、z/、NU，，（XIX) •43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 團 1255267 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 五、發明說明（41 ) 其中R、R1、R2與R3及Z如上述定義，R4i代表含1至7個碳原 子之分支或未分支伸烷基，其以位置上可經第三烷氧羰胺 基或{{{[L41]聯六氫吡啶_1，_基}乙醯基）胺基}取代，且Nu，， 代表ω位置上之脱離基，例如：鹼原子如：氯、溴或碘原 子’燒基邵份含有1至1 〇個碳原子之烷磺醯氧基，苯磺醯 氧基或茶續si氧基（其可視需要經氯或溴原子、甲基或硝 基單取代、二取代或三取代，其中取代基可相同或相異）。 该反應可使用或不使用鹼輔劑，於〇。〇至+14〇。〇之溫度 間，最好在+2〇1至+ 100。(：之溫度間，且最好在溶劑之存在 下進行。合適之鹼輔劑包括：鹼金屬與鹼土金屬氫氧化 物例如·氫氧化鈉、氫氧化卸、或氫氧化鎖，但以驗金 屬反§又風較佳，例如：碳酸鋼、碳酸钾或碳酸铯，及驗金 屬乙酸鹽，例如：乙酸鈉或乙酸鉀，及三級胺類，例如·· 口比呢、2,4,6_二甲基吡啶、喳啉、三乙胺、N -乙基-二異丙 ^ ^乙基-二環己胺、重氮雙環[2,2,2]辛烷或1，8-重 f雙裒[5’4,0]十一碳烯，其中合適之溶劑包括例如：二 氣甲烷四氫呋喃、1，4-二嘮烷，但以雙極性、非質子性 溶劑較佳，例如…膏、二甲基甲酿胺、二甲基乙酿胺、 I:屬基或：各貌酉同、甲基異丁基，，或其混合物；若使用 驗輔劑時，㈡f氫氧化物、驗金屬碳酸鹽或乙酸鹽作爲 Λ 2、亦可加水至反應混合物中作爲共溶劑。此外， 你& Γ门通式V起始物中χ基團之反應性，可在反声混人 機琪化物或最好添加無機规，例如:㈣ I紙張尺度適用 -44- X 297公釐） --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1255267 . A7 __ __B7__—五、發明說明（42) j)爲了製備通式⑴化合物，式中A2代表氫原子且A1代表視 需要經烷基取代之胺基或[1，4，]聯六氫吡啶_ι，_基： 由如下通式化合物 R 或
經濟部智慧財產局員工消費合作社印制取 其中R、R1與R2如上述定義，與氨、烷胺或[丨/^聯六氫吡 淀反應。 該反應通常在適度條件下及不使用觸媒下即可進行成 功。該反應通常在-l〇°C至i5〇°C之溫度間，以+15至+35°C較 佳，於常壓至300巴壓力下，不使用或使用其他溶劑下進 行。可使用之較佳溶劑爲醇類如：甲醇或乙醇，及醚類 如：乙醚、四氫呋喃或丨，心二哼烷。若需要觸媒時，可使 用驗性與酸性觸媒。較佳之驗性觸媒中，特別指驗金屬或 鹼土金屬氫氧化物如：氫氧化鈉、化_或化鋇，驗金屬醇 鹽如：乙醇鋼或曱醇.钾：及苄基三甲基銨氫氧化物（THt〇n B)，酸性觸媒則特別指冰醋酸。 k)爲了製備通式⑴化合物，式中^與八2中之一代表氫原子 -45- 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 曠-------丨訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1255267 五、發明說明（43 ) 團 且另一個代表如下式基
RJ ,Ν、 、Ζ^ (II) 其中R3如上述定義，R4代表含1至7個碳原子之分支或未分 支悦基’其可於α位置上帶·有一個{{{[1，4，]聯六氫吡啶-1，-基}乙醯基}胺基}，ω位置上可經下列基團取代：苯基、 苯氧基、峨淀基、苯甲氧羰胺基或Ν -烷苯胺羰基、二烷胺 基、1 -六氫说淀基或六氫吡畊基（其可視需要經苯基、吡 哫基、二甲胺基、4 -嗎啉基、4-烷基_六氫-ΐΗ-1，4-二氮雜 萆-1-基、4-烷基-1-六氫吡Ρ井基、4-(烷磺醯基）六氫吡畊 基、4-(二烷胺烷基卜丨-六氫吡畊基、丨_烷基六氫吡啶基 或1-六氫吡啶基取代）、4-甲基六氫吡啩基、冰曱基氺_ (1’-甲基-[1，4，]-聯六氫吡啶-1-基）胺基或4·(1_六氫吡啶基曱 基）-1-六氫吡啶基，且ζ代表羰基： 由[1，4’]聯氫p比淀-1·-乙酸與如下通式胺偶合： 訂
(XXI), 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 X 消 費 合 作 社 印 製 其中Alk與中一個基團代表氫原子，且另一個代表如 式基團 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297^1"· 1255267 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制π A7 五、發明說明（44) 其中R'R1與R2如上述定義，且rA代表含1至7個碳原子之 分支或未分支烷基，其可於α位置上帶有一個胺基，ω位 置上可經下列基團取代：苯基、苯氧基、吡啶基、苯甲氧 裂胺基或Ν -院苯胺基、二烷胺基、^六氫吡啶基或^六 氫峨啡基（其可視需要經苯基、吡啶基、二甲胺基、4 _嗎 淋基、4-燒基-六氫-1H-1，4_二氮雜萆小基、4-烷基小六 氫峨呼基、4-(烷磺醯基）_；[_六氫吡畊基、4_(二烷胺烷基）_ 1-六氫吡畊基、1 -烷基_4_六氫吡啶基或丨_六氫吡啶基取 代）、4 -甲基-1-六氫p比畊基、N-甲基專（丨，_甲基-[丨，4，]·聯六 氫p比呢-1-基）胺基或4·(1-六氫吡啶基甲基）β1_六氫吡啶 基，且Ζ代表羰基。 該偶合法最好採用肽化學上已知之方法進行（參見例 如·胡本-惠爾之，，有機化學方法"（H〇uben-Weyi，Methoden der Organischen Chemie，Vol· 15/2)，例如：使用碳化二亞 胺如，例如：二環己基噢化二亞胺（DCC)、二異丙基碳化 一亞胺（DIC)或乙基-(3-二甲胺丙基）碳化二亞胺、〇_(1士苯 並二唑-1-基）-N，N，N’，N’-四甲基糖醛鑌六氟磷酸鹽（ΗΒτυ) 或-四氟硼酸鹽（TBTU)或1Η-苯並三唑小基-氧_畚-(二曱胺 基）-鱗六氟磷酸鹽（ΒΟΡ)。若需要時，添加^羥基苯並三唑 (HOBt)或 3 -羥基-4-氧代·3,4-二氫-1，2,3-苯並三畊（HOObt)， 若需要時’可再抑制任何可能之消旋化，或可提高反應速 度。該偶合反應通常使用等莫耳量偶合成份及偶合劑，於 /谷}|彳中（如：一氣甲坑、四氫咬喃、乙腈、二甲基甲酿胺 (DMF)、一甲基乙醯胺（DMA)、N-甲基p比p各燒酮（NMP)或其 47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1255267 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 五、發明說明（45) 混合物），於-30至+30°C之溫度間，以-20至+25°C較佳下進 行。若必要時、，最好使用N -乙基-二異丙胺（DIEA)(亨尼氏 鹼（Hiinig base))作爲另一種輔劑。 採用所謂.之酸肝法作爲通式I化合物合成法之另一種偶 合法（亦參見：M·坡坦斯基（Bodanszky)之，，肽化學，’（Peptide
Chemistry)，史普林格出版社（sprillger-Verlag)，1988，ρ· 58-59 ; Μ·坡坦斯基之，，肽合成法原理”（Principles 〇f peptide Synthesis) ’史普林格出版社，1984，ρ· 21-27)。以混合酸 酐法之法甘修正法（Vaughan)較佳（J. R.法甘二世（Vaughan Jr·)，J· Amer· Chem· Soc· 11，3547 (1951))，其中待偶合之通 式（VI)羧酸與碳酸單異丁酯之混合酸酐係使用氣碳酸異丁 酉曰，於驗（如：4 _甲基嗎淋或4 -乙基嗎p林）之存在下製得。 此混合酸酐之製法及與胺之偶合法係於單一反應爐中，使 用上述溶劑及在-20至+25°C之溫度間（以〇至+25°C之間較佳） 下進行。 1)爲了製備通式（I)化合物，其中Αι與A2中一個基團代表氮 原子且另一個代表如下式基團 (II) 其中R3與Z如上述定義且R4代表伸乙基，且其ω位置上 可經下列基團取代：胺朞、[14，]聯六氫吡啶_丨_基、笨胺 基或Ν-烷苯胺基、二烷胺基、丨_六氫吡啶基或卜六氫吡 井基（其可視需要經苯基、吡啶基、二甲胺基、4_嗎啉 --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -48- 1255267 A7 B7 五 發明說明（46) 基、4-烷基-六氫-iH-丨，‘二氮雜萆小基、4-烷基小六氫 外匕畊基、4-(烷磺醯基）-1_六氫吡畊基、4-(二烷胺烷基）-1-六氫p比喷基、1 -燒基-4-六氫p比淀基或六氫p比淀基取代）、 4 -甲基-1-六氫吡畊基、N_甲基-Ν-(Γ-甲基-[1，4，]-聯六氫"比 啶-1-基）胺基或4-(1-六氫吡啶基甲基）-1-六氫吡啶基： 由如下通式化合物
(XXIII), A “ 〇 其中R、R1與R2如上述定義且A11與A21中之一代表氫原子 另一個代表如下式基團
R (XXIV) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R3與Ζ如上述定義，與下列化合物反應：氨、苯胺或 Ν-燒基苯胺，[丨〆，]聯六氫毗啶基、二烷胺、六氫吡啶基 或六氫吡畊基（其可視需要經苯基、吡啶基、二甲胺基、 4-嗎啉基、4-烷基-六氫-1Η-Μ-二氮雜萆-1-基、仁烷基· 1-六氳吡畊基、4-(烷續醯基.)-卜六氫吡畊基、4-(二燒胺燒 基）-1-六氫吡畊基、1 -烷基六氫吡啶基或六氫吡啶基取 代）、1_甲基7T氫p比呼基、N-甲基甲基聯六氫 吡啶-1-基）胺或4-(1-六氳吡啶基甲基）六氫吡啶。 $亥反應通常在適度條件下及不使用觸媒下即可進行成 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 1255267 A7 - ----B7___ 五、發明說明（47 ) * " 功。該反應通常在-就^抓之溫度間’以出至+机較 佳，於常壓至、300巴壓力下，不使用或使用其他溶劑下進 饤:可使用之較佳溶劑爲醇類如：甲醇或乙醇，及鍵類 如乙醚、.四氫呋喃或i，4二哼烷。#需要觸媒時，可使 用驗性與酸性觸媒。較佳之驗性觸媒中，特別指驗金屬或 驗土金屬氫氧化物如：氫氧化納、化神或化鎖，驗金屬醇 鹽如：乙醇納或甲醇钟，及_基三甲基按氯氧化物（T出 B)，酸性觸媒則特別指冰醋酸。 m)爲了製備通式⑴化合物，式中^與八2中之一代表氫原子 且另一個代表如下式基團
其中R與Z如上述定義’且r4代表含i至7個碳原子之分支 或未分支烷基，其α _位置經胺基取代，且ω位置上可經 下列基團取代：胺基、苯基、Ρ比喊基、苯氧基、苯胺基、 苯甲氧羰胺基或Ν -烷基苯胺、二烷胺基、六氫吡啶基或六 氫峨ρ井基（其可視需要經苯基、Ρ比淀基、二甲胺基、4 -嗎 1淋基、4-坑基-穴氫>»11^-1，4-二氮雜萆-1-基、4-燒基-1-六 氫峨畊基、4-(垸績醯基）-1-六氫ρ比畊基、4-(二燒胺纟完基）-1 -六氫吡畊基、1 ·烷基-4-六氫吡啶基或六氫吡啶基取代）、 4-曱基一1-六氫吡畊基、N-甲基-N-(l，-甲基-[1，4，]·聯六氫吡 淀-1-基）胺基或4-(1-六氫吡啶基甲基）-1-六氫吡啶基： 由如下通式化合物進行酸解： -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） t --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1255267 A7 五、發明說明（ 48
R
(XXV), 其中心與A2m中之—代表氫原子，另—個代表如下式基 團 .R4n Η (XXVI) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制π 其中R'R1與R2及Z如上述定義，且代表含1至7個碳原 子之分支或未分支烷基，其α位置上帶有一個第三烷氧羰 胺基，ω位置上可經胺基、苯基、吡啶基、苯氧基、苯胺 基、苯甲氧基羰胺基或Ν-烷苯胺基、二烷胺基、六氫吡啶 基或六氫吡畊基（其可視需要經苯基、吡啶基、二甲胺基、 4-嗎淋基、4-烷基-六氫-1Η-1，4-二氮雜萆小基、4-烷基-1-六氫吡畊基、4-(烷磺醯基）-1_六氫吡畊基、4兴二烷胺烷 基）-1 - 氫？比p井基、1 - :)¾基-4-六氫p比淀基或六氫p比淀基取 代）、4 -甲基-1-六氫吡畊基、N-甲基甲基-[Μ，]-聯六 JLp比淀-1-基）胺基或4-(1-六氫p比淀曱基）-i -六氫p比淀基。 最好使用三氟乙酸進行酸解，可使用或不使用惰性溶 劑，例如：二氣甲烷，且最好不含水。合適溫度爲-50至 +90°C之間，以〇 °C至室溫較佳。亦已證明令人滿意之酸解 條件爲使用鹽酸之甲醇溶液，於回流條件下酸解通式 (XXVI)化合物，但有經驗顯示，無法完全避免與羧醯胺與 酯官能基反應，因此通常選擇三氟乙酸之作法。 51 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1255267 A7 五、發明說明（49 ) η)爲了製備通式⑴化合物’ <切與人2中之_代表氣原子 且另一個代表、如下式基團 ,Ν、 R 一 'Z/ (II) 其中R3與Z如上述定義，且R4代表含個碳原子之分支 或未分支烷基，其沈位置經胺基或{{{[1，4，]聯六氫吡啶q，-基}乙醯基}胺基}取代，且ω位置經游離胺基取代： 由如下通式化合物酸解
R
.R (XXVII), 其中與中之一代表氫原子，另一個代表如下 式基團 Η (XXVIII) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 其中R、R1、R2與Ζ如上述定義，且R4n代表含i至7個碳原 子之分支或未分支燒基’其α位置經胺基或{{{[1，4，]聯六 虱ρ比淀- l’-基}乙醯基}胺基}取代，且ω位置經苯甲氧羧胺 基取代。 該酸解反應係使用溴化氫，於有機酸中（如：三敦乙酸、 特戊酸、異丁酸、異戊酸，但以乙酸較佳），於0至4〇。〇之 溫度間，但以室溫下較佳，且最好於賦形劑之存在下進 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 奢 -------------1 替------- —訂---------線 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1255267
五、發明說明（50 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 行’如：苯曱醚、硫代苯甲醚、五曱基苯或二甲硫。 根據本發明之新穎通式⑴經取代六氫吡啶含有至少一個 對草性中心。若R、A1或A2基團中之一亦爲對掌性時，該 化合物可呈對映體之兩對非對映異構物型。本發明 個別異構物及其混合物。 ~ 非對映異構物可根據其不同物化性質分離，例如：利用 自=適溶劑中進行分段結晶法，使用對掌性或最好使用非 對掌性固相進行高壓液相或管柱層析法。 通式（I)所回收之消旋物可利用例如：於合適之對掌性固 相上（例如：Chiral AGP，Chiralpak AD)進行 HPLC分離。含 有鹼性或酸性官能基之消旋物亦可利用非對映異構性、旋 光性鹽分離，該鹽係經由與旋光性酸，例如：或㈠酒石 酸，（+)或（-)-二乙醯基酒石酸，（+)或（-)_酒石酸單甲酯或 (+ )_樟^ ^酸，或與旋光性驗，例如··（R)_( + )_l_苯乙胺、 (SH-)-i-苯乙胺，或（s)-番木鱉鹼反應製成。 根據分離異構物之常用方法，由通式⑴化合物之消旋物 2等莫耳量之上述一種旋光性酸或鹼，於溶劑中反應，所 得之晶體非對映異構物性旋光性鹽類則藉其溶解度之差異 为離。此反應可在任何溶劑型態中進行，但其條件爲其對 |㉙之’容解度應有充份差異。最好使用甲醇、乙醇或其混 合物，例如：體積比50 : 50。然後使各旋光性鹽類溶於水 =，以鹼中和，如··碳酸鈉或碳酸鉀，氫氧化鈉溶液或氫 氧化鉀溶液，依此方式得到（+)或㈠型之相應游離化合物。 通式I所涵蓋之各（R)或（S)對映異構物或二種旋光性非 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1255267 Α7
五、發明說明（51) 對映異構性化合物混合物亦可依上述合成法，使用（R )或 (S )組態之合適反應成份製得。 通式（III)化合物可類似文獻中已知之方法，由α -胺基-r -氧代-偶坤基-丁酸（參見（例如：j· Ε·諾蘭德 (Nordlander)、M· J.派尼（payne)，F· G 諾洛奇（Nj〇r〇ge)，v Μ·威希汪特（Vishwanath)，G· R.漢(Han)，G. D.萊克斯（Laikos) 與M· A.巴克（Balk)，J. 〇rg. Chem· 50, 3619 (1985))或由 /3 -胺 基-7 -氧代-偶砷基丁酸（參見（例如：Μ· Seki，H. Kubota，Τ· moriya，Μ· Yamagishi，S. Nishimoto與Κ· Matsumoto，Chem· pharm· Bull.(日本）34，4516_4522 (1986); K 巴希魯 丁）Basheemddin)，Α· Α·希狄克（Siddiqui)，Ν· Η·甘（Khan)與 S. 沙列赫（Saleha)，Synth· Commun. 9，705-712 (1979); S.西里尼 (Ceriani)與 G·塔奇亞（Tarzia)，Ann. Chim. (Rom) 63，457-466 (1 9 7 3))或其衍生物製得。文獻上尚未知或甚至無法自商品取 得之通式（IV)起始物可根據w〇 98/11128及DE 199 52 146 所述方法製得。通式（V)起始化合物可依一般方式，由通式 (ΠΙ)化合物衍生製得。作為起始物所需之通式（VI)羧酸可自 商品取得或可依已知方法製備。通式νπ與VII，起始化合物可 依上述方法e)製得。通式（IX)複酸衍生物係已知者或可類似 文獻上已知方法，由通式（VI)始起化合物製得。通式x起始化 合物可根據上述方法a)與b)，自相應之前體產物製備。通式 (XII)與（ΧΙΓ)起始化合物可自商品取得，或依文獻上已知方 法製備。通式（χΙΠ)與（xv)起始化合物亦可自商品取得，或 自文獻中已知。作為起始化合物所需之通式V Η，，化合物 -54 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21G χ 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 ._·訂-------- -線丨參-----！!.——I---------- 1255267
(xxiii), A7 B7 五、發明說明（52 ) 可由通式VII或VII’胺與如下通式硫酸鹽反應製得 、 Nuf-S02-Nuf, (XXI) 其中Nu’如h)中定義，且Nu’’可與Nuf相異，或與Nu’之定義
相同。較佳.硫酸鹽爲環狀化合物XXII (XXII) (亦參見G. E.杜伯伊斯（DuBois)與R. A·史帝芬森（Stephenson)， J· Org. Chem. 45, 53 71-53 73 (1980))。通式XVIII起始物可由 上述通式VII或vir化合物，於三乙胺之存在下，例如：與 主要自商品取得之如下通式化合物反應 X\2/%U1 其中X代表卣原子，如：氯、溴或碘。通式（XX)與（XX’）起 始化合物可依DE 199 52 146所示方法製得，但亦可由適當 取代之4 -芳基-4-氧代丁酸六氫吡啶（其2 -位置上均帶有胺 基、烷胺基或二烷胺基）於原位形成。通式（XXI)與（XXVII) 起始化合物如通式（I)中之定義，且可採用上述方法製備。 通式（XXIII)起始化合物很容易由例如：彼等通式（I)中，A1 與A2代表視需要經烷基取代之胺基之化合物與合適醯基氯 或醯基溴，依已知方式反應製備。通式（XXV)起始化合物 亦可由通式（I)化合物與適當取代之羧酸或羧酸衍生物（其 可自商品取得或很容易依已知方法製備），於反應c )與d) -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1255267
五、發明說明（53) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 之條件下反應製得。 所仔之通式I化合物苦本古 _ ϋ有鹼性官能基時，特別爲了醫
樂用途，可與無機或有機醢 W 、 钱&反應而轉化成其生理上可接受
之鹽。合適酸類包括例如：晻 ^ A A 鹽鉍、氫溴酸、磷酸、硝酸、 硫酸、甲橫酸、對甲苯續酸、乙酸、富馬酸、玻,白酸、乳 鉍、局桃酸、蘋果酸、擰檬酸、酒石酸或馬來酸。 此外，新穎之式（I)化合物若含有酸官能基時，例如：羧 基，右而要時，可與無機或有機鹼反應，轉化成其加成 鹽，特別用於醫藥用途時，則轉化成其生理上可接受之加 成鹽。適合此目的之鹼包括例如：氬氧化鈉、氫氧化鉀、 氨、裱己胺、二環己胺、乙醇胺、二乙醇胺及三乙醇胺。 新穎之通式I化合物及其生理上可接受之鹽具有CGRp-拮 抗劑性質，且在CGRP受體結合實驗上具有良好親和性。 該等化合物在下文説明之醫藥試驗系統中展現CgrP_拮抗 劑性質。 下列實驗係證明通式I化合物對人類CGRP_受體之親和性 及其拮抗劑性質： A ·與SK-N-MC細胞之結合性實驗（該細胞表現人類CGRP受 體） SK-N-MC細胞培養在”杜氏改良伊格氏培養基”中。自培 養基中分離融合培養物。以PBS緩衝液（Gib co 041-04190 Μ) 洗條細胞2次，添加PBS緩衝液分離細胞，與0.02% EDTA 混合，再分離一次，離心單離。再懸浮於2 0毫升”平衡鹽 溶液” [BSS (mM): NaCl 120，KC1 5.4，NaHC03 16.2， -56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1255267 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（54)
MgS04 0.8，NaHP04 1·0，CaCl2 1.8，D-葡萄糖 5.5，HEPES 30，pH 7.40]中，細胞於100 x g下離心2次，再懸浮於BSS 中。測得細胞數目後，細胞使用Ultra-Turrax均質化，於 3000 X g下離心1 〇分鐘。棄置上澄液，離心塊再於Tris緩 衝液（1 〇 mM Tris，50 mM NaCl ’ 5 mM MgCl2，1 mM EDTA ’ pH 7.40)，添加1%牛血清白蛋白與0.1%桿菌肽）中離心， 再懸浮（1毫升/1000000個細胞）。均質化產物於-80°C下冷 凍。膜製劑於此等條件下保持穩定6週以上。 解凍後，以分析緩衝液（50 mM Tris，150 mM NaCl，5 mM MgCl2，1 mM EDTA，pH 7.40)稀釋 1 : 10，於 Ultra-Turrax均 質化30秒。取230微升均質化產物於周溫下，與50 pM 125I-碘酪胺醯基-降血鈣素-基因-相關性肽（艾莫珊公司 (Amersham))及逐漸提高濃度之試驗物質培養180分鐘，總 體積250微升。使用細胞收集器，經過使用聚乙二亞胺 (0.1%)處理之GF/B-玻璃纖維濾紙迅速過濾，終止培養。採用 r -計數器測定與蛋白結合之放射活性。非專一結合性之定 義爲在1 A Μ人類CGRP- α存在下培養時之結合之放射活性。 採用由電腦協助之非線性曲線代入法分析濃度-結合性 曲線。 通式I化合物在所説明之試驗法中展現之IC5Q値S 10000 ηΜ。 Β.於SK-N-MC細胞中之CGRP拮抗作用 以250微升培養緩衝液(漢克氏HEPES (Hanks，HEPES)，ImM 3-異丁基-1-甲基黃嘌呤素，1% BS A，pH 7.4)洗滌SK-N-MC 細胞（1百萬個細胞）2次，於37°C下預培養1 5分鐘。添加逐 -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1255267 ^ ___ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 A7 B7 發明說明（S5) 漸提高濃度之CGRP (10微升）作爲促效劑（ΙΟ·11至1〇-6 M) 後，或該物質呈3至4種不同濃度，混合物再培養1 5分 鐘0 然後添加20微升iM HC1萃取細胞内cAMP，然後離心 (2000 X g，4°C，15分鐘）。上澄液於液態氮中冷凍，存放 在-20°C下。 利用放射免疫分析法（Messrs·艾莫珊公司）測定樣本中 cAMP含量，並畫圖決定拮抗作用物質之pA2値。 通式I化合物在1〇·π至10-5 Μ之劑量範圍内，於上述試管 内試驗模式中具有CGRP·拮抗性質。 就通式I化合物及其與生理上可接受之酸或鹼形成之鹽 之醫藥性質之觀點而言，適合急性及預防性治療頭痛，特 定Τ之之偏頭痛或簇集性頭痛。此外，通式I化合物對下 列疾病亦具有正面效應：非胰島素依賴型糖尿病（NIDI)M)， 心血管疾病、嗎啡耐受性、皮膚病，特別指熱及輻射引起 之皮膚傷害，包括曬傷，發炎性疾病，例如：關節之發炎 性疾病（關節炎）、發炎性肺部疾病、過敏性鼻炎、氣喘、 伴隨出現過度血管擴張進而減少循環通過組織之血流之疾 病，例如：休克與敗血症。本申請案之CGRp_拮抗劑可有 利地影響缺乏雌激素婦女因A管擴張引起之停經後熱潮紅 症狀並增加血流，具有預防及急性治療的能力，此治療法 不同於激素替代法，沒有副作用。此外，通以化合物對 全身疼痛有減輕效果。 要達到相關效果所需之劑量，當經靜脈内或皮下投藥 -58- 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） ------------费--------訂---------線« (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1255267 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 發明說明（56) 時，宜爲0.001至3〇臺$ /八匕从 克/ A斤體重，以0.01至5毫克/公斤體 重較佳，當經口、鼻岑叨一 ^ ^ 异4及入投樂時，爲0.01至50毫克/公斤 體重，以0.1至30亳香/八A -丄 无/ A斤體重較佳，分別爲每天1至3 次。 、因此，根據本發明製備之通式I化合物可視需要與其他 活性物質組合，如，例如：止吐劑、催動劑、安定劑、抗 抑鬱劑、神經激肽拮抗劑、抗痙攀劑、㈣胺也受體枯 抗劑、抗蕈毒驗、f阻斷劑、f促效劑與f拮抗劑、 麥角植物鹼、溫和止痛劑、非類固醇消炎劑、皮質類固 醇、鈣拮抗劑、5-HT1D促效劑或其他抗偏頭痛劑，併用一 種或夕種^用惰性載體與/或稀釋劑，例如：玉米澱粉、 礼糖、葡萄糖、微晶纖維素、硬脂酸鎂、聚乙烯吡咯烷 酮、檸棣酸、酒石酸、水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨糖 醇、水/聚乙二醇、丙二醇、鯨壤基硬脂醇、叛甲基纖維 素或脂肪物質如：硬脂肪或其合適混合物，共同調配成常 見之蓋倫製劑如：無包衣或有包衣之藥片、膠囊、散劑、 懸浮液、溶液、定劑量氣溶膠或塞劑。 可用於上述組合之活性物質包括例如：美樂辛 (meloxicam)、麥角胺、二氫麥角胺、美克普醯胺 (metoclopramide)、特普酮（domperidone)、苯海拉明 (diphenhydramine)、,_(cyclizine)、異丙 p井（promethazine)、 氣普辛（chlorpromazine)、地塞米松（dexamethasone)、弗納 辛（flunarizine)、右旋丙氧吩（dextropropoxyphene)、美普定 (meperidine)、心得安（propranolol)、納得樂（nadolol)、安得 -59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） --------訂---------線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1255267
經濟部智慧財產局員工消費合作社印制π 五、發明說明（57 ) 樂、克尼定（clonidine)、喇哚胺（ind〇ramine)、胺 甲醯氮雜革（carbamazepine)、吩妥因（phenyt〇in)、維普樂 (valproate)、阿米替林（amitryptilin)、利多卡因（lid〇caine)、 狄地畚（diltiazem)或素麻奇丹（sumatriptan)及其他5_^丁1〇_促 效U ，如，例如：納奇丹（naratriptan)、索奇丹 (zolmitriptan)、阿奇丹（avitriptan)、里奇丹（rizatriptan)及亞 奇丹（eletnptan)。此等活性物質之劑量宜爲最低建議劑量 之1 / 5至一般建議劑量之丨/ 1，亦即例如：2 〇至1〇〇毫克速 麻奇丹。 本發明尚有關以通式j化合物作爲生產及純化（利用親和 性層析法）抗體之有價値的輔劑，且在標記合適之放射活 性後’例如：於RIA與eusa*析法中，直接標記I25][或 mI ’或氣化合適前體，例如：以氚置換函原子，並於神 經遞質研死中作爲診斷劑或分析用輔劑。 下列實例係説明本發明： 註解： 所有化合物均得到令人滿意之元素分析、IR、UV、！Η-NMR及質i晋。除非另有説明，否則使用現成之矽膠TLc板 60 F254 (E·默克公司（Merck，Darmstadt，產品编號 1.05714)， 不需要展開箱飽和，即可得到心値。若有關組態之資料未 詳細説明時，則不知道其是否爲純對映異構物或是否已部 份消旋化或甚至完全消旋化。採用下列溶離液或混合溶離 液進行層析： FM A=乙酸乙酯/甲醇1〇〇/5 Wv -60- 本紙張尺度適財關家標準χ 297公爱） --------訂---------線 Φ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1255267 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 A7 B7 五、發明說明（58) FMB =乙酸乙酯/甲醇80/20 v/v FM C =乙酸乙酉旨/甲醇/濃氨水80/20/1 v/v/v FM D =二氣甲烷/環己烷/甲醇/濃氨水70/15/15/2 v/v/v/v FME =乙敗乙酉旨/冰醋酸99/lv/v FM F =乙酸乙酉旨/甲醇/冰醋酸90/10/1 v/v/v FMG =乙酸乙酉旨/甲醇/濃氨水90/10/1 v/v/v FMH =石油酸/乙酸乙酉旨1/1 v/v FM I =二氣甲 fe/甲醇 / 冰醋酸 90/10/1.5 v/v/v FM K =二氣甲烷/異丙醇9/1 v/v FM L =乙酸乙酯/甲醇9/1 v/v FM Μ =二氣甲烷/甲醇/濃氨水75/25/0.5 v/v/v FM N =二氣甲烷/乙酸乙酯1/1 v/v FMO =二氣甲烷/甲醇95/5 v/v FM P =二氣甲烷/乙酸乙酯/環己烷/曱醇/濃氨水60/16/5/5/0.6 v/v/v/v/v FM Q =二氣甲烷/甲醇/濃氨水90/10/0.5 v/v/v FM R =二氣甲烷/甲醇/冰醋酸80/20/1 v/v/v 採用下列縮寫説明本實驗：
Mp.: 熔點 (D): (分解） DIEA : N，N-二異丙基乙胺
Boc: (1，1-二甲基乙乳基）談基 TBTU : 2-(1Η-苯並三唑-1-基）-1，1，3,3-四甲基醛钂四氟硼 酸鹽 -61 - 1本紙張尺度 +關家鮮（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1255267 A7 _B7___ 五、發明說明（59) HOBt : 1-羥基苯並三唑-水合物 CDT : 1，1’-羰基二-(1，2,4-三唑） THF : 四氫吱喃 DMF : 二甲基甲醯胺 EE : 乙酸乙酯 PE ： 石油酸 LM : 溶劑 RT 室溫 I. No..:產物編號 實例中所採用之代號（包括字母與數字）之定義示於下列 综合説明中： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 费----- 訂---------_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1255267 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1255267A7B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（61) 〇 〇
〇 BIO
〇 H3C’NC^n
B20 〇 〇 B23 〇 CH. B70 〇 〇 〇
H 〇 B12 O CH3 ο B13 〇 瓜w〇 h3c h B15 N、0 〇 B14 〇
H，C ^N、 ,N' 〇 、H B18 B21 B24 〇 〇 〇 B16 η，(^ν^^^〇ΎΝ、η 〇 F3C^N"H〇 〇 B19 〇 〇 .N、 〇
H 见 〇 〇〇 、h◊°、、 〇 0 B22 ------------------- 丨訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
H 、^V 0^° H^C^o B69 CH, 卿、 NH 〇
64- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1255267 A7 B7 五、發明說明（62) 〇
〇
N 〇
〇
〇
〇
--------------------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 〇
〇
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1255267 A7 B7 五、發明說明（63) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣
•66- ------------費------- 丨訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1255267 A7 B7 五、發明說明（64 )
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1255267 A7 B7__ 五、發明說明（65)
A ·中間化合物之製法 f例A L (R，S)-4-胺基-3,5-二溴-^[(1，卜二甲基乙氧羰基）_胺基]-卜 氧代苯丁酸_ _- 添加3.492克（0.016莫耳）二破酸二-第二丁酯至含6·5克 ((^⑷‘莫耳丨^⑻-“ +二胺基-^-二溴-厂氧代-苯丁酸 氫溴酸鹽，100毫升二巧烷，50¾升水及1·59克（0.015莫耳） 無水碳酸鈉之混合物中，混合物於室溫下攪拌一夜。眞空 排除二吟烷，以1 Μ硫酸氫鉀水溶液酸化殘質，以乙酸乙 酯完全萃取。合併之乙酸乙酯萃液經硫酸鈉脱水及眞空蒸 發至乾。殘留之殘質與乙醚完全碾磨’抽吸過濾及眞空乾 燥，得到5·0克（理論値之74%)無色晶體。 IR (KBr): 1704, 1691 cm·1 (C=〇) ESI-MS: (Μ+Η)+=463/465/467 (Βγ2) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 依類似方法製備下列化合物： N B C 説明 收率 % FM Rf MS IR[cm·1] Mp.[°C ] HO B9 C4 由 HO-B6-C4， Boc20 與 Na2C03 於二今坑/h2o 中製備 52 ESI: (M-Η)'= 375/377/379 (Cl2) 3471,3379 (NH,NH2); 1716, 1689 1672 (C=0) 無色 晶體 EtO B69 Cl 由 EtO-B24-Cl， Boc20 與 NEt3 於THF中製備 80 FMG 0.89 ESI: (M-H)·= 505/507/509 (Br2) 3481,3429, 3361 (NH,NH2); 1738, 1697, 1678 (C=〇) 無色 晶體 HO B71 C5 由 HO-B64-C5， Boc20 與 Na2C03 於二4燒/h2o 中製備 55 ESI: (M-H)'= 464/466/468 (Br2) 1707, 1691 (C=〇) 無色 晶體 -68 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） 1255267 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（66 变例A 2
Lg^S)- α，4-一胺基-3,5·二溴-氣代-苯丁酸氫溴酸鹽 滴加5.822毫升（〇·1〇67莫耳）溴至含14.7克（0.0523莫耳） (1^)1,4-二胺基-7^氧代苯丁酸-二鹽酸鹽之15〇毫升7〇% 乙酸水溶液中，混合物於7〇χ：反應溫度下攪拌2小時。混 合物眞空蒸發至乾，殘質與乙醚碾磨，抽吸過濾，眞空乾 燥產生21 · 5克（理論値之9 2 %)無色結晶物質。 IR (KBr): 1664 cm"1 (C=〇) ESI-MS: (M+H)+=365/367/369 (Br2) 依類似方法製備下列化合物： N B C 説明 收率 % FM Rf MS IRtcm-1] HO B64 C5 由 HO-B6-C6*HBr 與 Βγ2 於70%乙酸水溶液 中製備 71 ESI: (M-H)+ = 366/368/370 (Br2) 1665 (C=0)
Mp.fC] 氫溴酸鹽： 無色晶體 二胺基-氧代-笨丁醢-二豐―較鹽 取含18·β(ο·〇523莫耳）（R，SM_乙酿胺基二-三氣乙酿胺 基-Γ-氧代·苯丁酸與200毫升半濃縮鹽酸之混合物回流：小 時，然後眞空蒸發至乾。殘質與四氫吱喃完全碾磨，抽吸 過滤’眞空乾燥。得到14」克（理論値之96%)無色晶體。 IR (KBr): 1709, 1678 cm·1 (C=〇) ESI-MS: (M+H)+=209 實例A 4 dS)-4- 〇」|胺基-心三氟乙醯脖甚_ y 苯丁酸 ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -69- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制^ 1255267 A7 ^ ---Bl—__ 五、發明說明（67) 添加13·517克（Ο·1莫耳）乙醯替苯胺與21.11克（0·1莫耳）心 二氟乙驗胺基琥珀酸酐之混合物至含133 341克（1〇莫耳）無 水氯化銘與21.591亳升（0.28莫耳）無水二甲基甲醯胺之混 合物中’同時保持最高反應溫度在4〇t，混合物再於8〇乇 下保持2小時。冷卻之反應混合物攪拌加至5〇〇克碎冰與6 〇 耄升濃鹽酸之混合物中，以乙酸乙酯完全萃取。合併之乙 酸乙醋萃液再經200毫升半飽和碳酸氫鈉水溶液萃取5次。 合併此等萃液，小心地以鹽酸酸化，再以乙酸乙酯完全萃 取。所得乙酸乙酯萃液合併，經硫酸鈉脱水，經活性碳過 滤，眞空蒸發至乾。殘質與乙醚碾磨時結晶析出。 收量：22.2克（理論値之64%)無色晶體，Rf 0.35 (FM F)。 IR (KBr): 1741，1714, 1648 cm] (C=0) 實例A 5 「1,4Π聯六氫吡啶某-1，-Λ酷 取3.86克（0·012莫耳）[1，4’]聯六氫ρ比淀基- i，-乙酸苄酯， 100毫升甲醇與1.0克鈀黑之混合物進行氫化，直到氳氣停 止吸收爲止。濾除觸媒，眞空蒸發濾液至乾，殘留之殘質 與乙醚碾磨，抽吸過遽，眞空乾燥。 收量：2.13克（理論値之78%)。 IR (KBr): 1674 cm'1 (C = 0) ESI-MS: (M+H)+=227; (M-H)-=225; (M+Na)+=249 實例A 6 4-(4-甲基-1-六氫吡畊基）-1-六氫吡啶乙酸 添加500¾克對甲苯確酸與12毫升（0·21莫耳）冰醋酸至含 -70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------變--------訂---------線·， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1255267 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（68) 10.0克（135.069毫莫耳）無水二羥醋酸與24.76克（135.08毫莫 耳）4-(4-甲基-1 - 鼠卩比p井基）穴風卩比淀之500愛升四氫卩夫喃 溶液中，然後分小部份添加37.2克（175.555毫莫耳）三乙醯 氧基氫删化鈉，混合物於室溫下攪;摔一夜。滴加6 0毫升 水，再攪拌，傾析四氫呋喃溶液，殘留產物再使用2 0毫升 新鮮二氯甲烷分解數次，然後棄置。產物溶於5 〇毫升水 中，所得溶液以3 0毫升二氯甲烷萃取3次，眞空蒸發至 乾。殘質經2 0毫升丙酮-二氯甲烷混合物（1/1 v/v)完全洗滌 3次，眞空乾燥。得到無色晶體之所需產物，收量18.8克 (理論値之58%)。 IR (KBr): 1630 cm1 (C=0) ESI-MS: (Μ+Η)+=242; (Μ-Η)·=240 實例A 7 (R，S)-4-胺基-3,5-二溴-α-{[(4-甲基-1-六氫吡畊基）-乙醯基] 胺基} - r-氧代-笨丁酸__^ 添加1 8毫升1 Μ氫氧化鈉溶液至含8·7克（0.01672莫耳） (R，S)-4-胺基-3,5-二溴-α-{[(4-甲基-1-六氫吡畊基）乙醯基] 胺基} - r -氧代-苯丁酸甲酯之200毫升曱醇溶液，混合物於 室溫下攪拌一夜。然後滴加1 8毫升1 Μ鹽酸，混合物眞空 蒸發至乾。殘質懸浮於二氣甲烷與異丙醇（5/1，v/v)混合物 中’過濾，以相同溶劑混合物徹底洗滌殘質。合併之濾液 眞空排除溶劑，殘留殘質與乙醚碾磨，抽吸過濾，眞空乾 燥。得到5.6克（理論値之66%)所需化合物之無色晶體。 IR (KBr): 1670 cm"1 (C=0) -71 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
Jr --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1255267
經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 五、發明說明（69) ESI-MS: (Μ-Η)·=503/505/507 (Βγ2) 依類似方法得到下列化合物： N B C 説明 收率 % FM Rf MS IRfcm·1] Mp.[°C ] HO B69 C1 由 HtO-B69-Cl 與 LiOH 於 H2 0/THF 1/4 (v/v)中皂化 88 FMR 0.74 ESI: (M-H)+ = 477/479/481 (Br2) 3477, 3384 ~~ (NH,NH2); 1703 (C=0) 播·色非晶 形物質 實例A 8 L2,4H聯六氬p比症基-1’-乙酸芊酯 滴加3·264毫升（0.019莫耳）DiEA之50毫升丁册溶液至含 4.0克（0.01746莫耳）[1，4，]聯六氫吡啶與2.08毫升（〇·〇ι8莫耳） ’/臭乙酸芊酯之1 〇〇毫升四氫呋喃溶液中。混合物攪拌一 夜。眞S蒸發至乾，殘質分佈在飽和碳酸氫鈉水溶液與乙 酉父乙g旨之間。有機相經硫酸鋼脱水，排除溶劑，殘質溶於 二異丙醚中，再蒸發至乾。得到3.86克（理論値之7〇%)所需 無色化合物。 IR (KBr): 1751 cm'1 (C=0) ESI-MS: (M+H)+=317 實例A 9 (R，S)-4-胺基-3,5-二溴-心{[(4-甲基六氫吡畊基）乙醯基] 底基卜r -氧代-笨丁酸甲酯 _ 類似實例1之方法，由（R，S)-a，4_二胺基-3,5-二溴氧代 ••苯丁酸甲醋氫溴酸鹽，4 -甲基-丨_六氫吡畊乙酸二鹽酸 鹽、TBTU與HOBt，於三乙胺與DMF之存在下製備，收量 爲理論値之43%。無色晶體，Rf 0 65 (FM d)。 -72- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1255267 A7 B7 五、發明說明（70 ) IR (KBr): 1751，1673 cm·1 (C=0) MS: M+=518/520/522 (Br2) 依類似方法得到下列化合物： N B C 説明 收率 % FM Rf MS lR[cml] Mp.[°C ] N1 B9 C4 由Ν1-Η，ΗΟ-B9-C4, TBTU, HOBt 與 NEt3 於THF中製備 98 FMG 0.45 ESI: (M-H)' = 602/604/606 (Cl2); (M+H)+ = 604/606/608 (Cl2); (M+Na)+ = 626/628/630 (Cl2); El; M+= 603/605/607 (Cl2) weak 3336 (NH, NH2); 1709, 1657 (C=0) 無色 晶體 N1 B69 C1 *Ν1-Η，ΗΟ-B69-C1，TBTU， HOBt 與 NEt3 於 THF中製備 25 FMG 0.55 ESI: (M-H)" = 704/706/708 (Br2); (M+Na)+ = 728/730/732 (Br2); 3348 (NH, NH2); 1707, (〇〇) 無色非晶 形物質 N2 B71 C5 由 N2-H, HO-B71-C5,TBTU, HOBt 與 NEt3 於 THF中製備 12 FMG 0.51 ESI: (M-H)" = 677/679/681 (Br2); (M+Na)+= 701/703/705 (Br2); 3348,3180 (〇H,NH); 1710 (C=0) 無色非晶 形物質 ϋ n ϋ 1 n 1_1 i-i ϋ n I ϋ ϋ ϋ I n —ϋ · m ϋ I— i^i ·ϋ ϋ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例A 1 Ο (R，S)-2-胺基-4-(4-胺基-3,5-二氣苯基）-1-{4·[2(2Η)-氧代-1，3,4,5-四氫-1，3-苯並二氮雜萆-3-基]-1-六氫吡畊基}-1，4-丁 二酮-三氟乙酸鹽_ 類似實例2之方法，（R，S)-4-(4-胺基-3,5-二氣苯基）-2-[(1，1-二甲基乙氧羰基）胺基]-1-{4-[2(211)-氧代-1，3,4,5-四氫 -1，3 -冬並斑j雜卓-3 _基]-1 - 7T風？比p井基} -1，4 - 丁二嗣與二氣 乙酸，於二氣甲烷中製備，全收量。無色晶體，Rf 0.41 -73- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1255267 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 A7 B7 五、發明說明（71) (FM G) 〇 IR (KBr): 1657 (00); 1203, 1 176 (三氟乙酸鹽）cm·1 ESI-MS: (M-H)-=502/504/506 (Cl2); (M+H)+=504/506/508 (Cl2) 依類似方式製備下列化合物： N B C 説明 收率 % FM Rf MS IRCcm*1] Mp.fC] N1 B24 C1 由 N1-B69-C1， 與 CF3C02H 於 CH2C12中製備 100 FMD 0.53 ESI: (M-H)" = 604/606/608 (Br2); (M+H)+= 606/608/610 (Br2); (M+Na)+= 628/630/632 (Br2); 3460, 3381 (NH,NH2); 1653 (C=0) 三氟乙酸 鹽：無色非 晶形物質 N2 B64 C5 由 N1-B71-C5, 與 CF3C02il·^ CH2C12中製備 98 FMG 0.38 ESI: (M-H)"= 577/579/581 (Br2); (M+H)+= 579/581/583 (Br2); 1660 (C=0) 三氟乙酸 鹽：無色非 晶形物質 實例A 1 1 (11，5)-〜4-二胺基_3.5-二氣-7^氧代-苯丁酸 取含4.0克（15.38毫莫耳）（E)-4-胺基-3,5-二氣-r -氧代-苯 丁酸與100毫升經氨飽和之甲醇使用填充乾冰與甲醇之強 力冷卻器，保持在30°C下4小時。排除混合物中之溶劑， 殘質與二異丙醚攪拌，抽吸過濾，眞空乾燥，得到3 69克 (理論値之87%)無色晶體。 IB (KBr): 3460, 3392, 3338, 3184, 3072 (NH2, OH); 1668 (C=0) cm=1 ESI-MS: (Μ-Η)·=275/277/279 (Cl2); (M+H)+=277/279/281 (Cl2) 因此得到下列化合物： -74- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1255267 A7 -----B7 發明說明（72) N B C 説明 收率 % FM Rf MS IRtcm1] Mp.fC] EtO B24 Cl 由 EtO-B70-Cl， 與氨之甲醇溶 液製備 26 FMG 0.54 ESI: (M+H)+ = 407/409/411 (Br2); 3429, 3359 3317 (NH2); 1736, 1678, (c〇) 無色晶體 實例A 1 2 (Ε)-4_(4-胺基-3,5_ϋ^ 基）_4_氧代丁烯酸 取含69.583克（0.341莫耳）卜(心胺基_3,5-二氯苯基}1_乙 酮，47.038克（0.511莫耳）二羥醋酸水合物，〇 8克對甲苯磺 酸與500毫升冰醋酸之混合物回流7小時。混合物於室溫下 靜置一夜，抽吸過濾沈澱之晶體，以水徹底洗滌，於7(rc •^循環更氣乾燥機中乾燥，直到達到恒重爲止。得到24 〇 克（理論値之27%)淺黃色晶體。 IR (KBr): 3485, 3365 (NH2); 1711 (C=0) ESI-MS: (M-H)'=258/260/262 (Cl2) 實例A 1 3 (^^卜‘⑷胺基一义二溴苯基^-仏氯乙磺醯胺基卜卜… [2(2H)_氧代-i，3,4,5-四氫·α苯並二氮雜革_3_基六氫吡 畊基卜1·4-丁二酮 _ 滴加〇·152毫升（1.414毫莫耳）97% 2-氯乙續酿氯至含！ 〇〇 克（1.414毫莫耳）（R，S)-2-胺基_心(心胺基二溴苯卜 |4-[2(2H)-氧代- i，3,4,5-四氫- l，3-苯並二氮雜箪基]小六 氫吡啶基卜1，4-丁二酮三氟乙酸鹽（Ι· Ν〇· 18)，〇·4ΐ8毫升 (3.0毫莫耳）三乙胺與2〇毫升二氣甲烷之混合物中，同時 保持反應溫度不超過1 〇°C，混合物於室溫下攪拌一夜，再 -75- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------tr---------參 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1255267 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（73) 加0.3毫升2-氯乙磺醯氯，混合物再於室溫下攪摔24小時。 眞空排除溶劑，殘質分佈在100毫升水與100毫升二氯甲烷 之間，濾除不溶物，二氯甲烷層經硫酸鈉脱水，再眞空蒸 發至乾。殘質經矽膠管柱層析法，使用FM G爲溶離液純 化。由適當溶離份得到200毫克（理論値之20%)無色晶體 (二異丙醚），Rf 0.52 (FM G)。 ESI-MS: (Μ-Η)·=716/718/720 (Βγ2) 依此方式得到下列化合物： N B C 説明 收率 % FM Rf MS IR[cm·1 ] Mp.fC] N1 B38 C1 由 N1-B6-C1， 溴乙醯基溴與 NEt3 於 CH2C12 中製備 27 FMG 0.43 ESI: (M-H)' = 710/712/714/716 (Br2); (M+Na)+= 734/736/738/740 (Br3) 3331 (NH, NH2); 1653, (C=〇) 無色晶體 N1 B48 C1 由 N1-B6-C1， 丙烯醯基氣與 NEt3 於 CH2C12 中製備 87 FMG 0.34 ESI: (M-H)' = 644/646/648 (Br2); (M+Na)+ = 668/670/672 (Br2) 3327 (NH, NH2); 1657, (C=〇) 無色晶體 實例A 1 4 4-(4-胺基-3,5-二溴苯基）-2-甲基-4-氧代-2-丁烯酸乙酯 在外圍冷卻下，製備含20.0克（61.546毫莫耳）4-胺基-3,5-二溴-氧代-苯基乙醛-水合物與22.305克（61.546毫莫耳） 2-(三苯基伸磷基）丙酸乙酯之300毫升THF混合物，同時保 持内溫0 °C，然後使混合物在2小時内回升R T，於R T攪拌 一夜，眞空排除溶劑，殘質使用石油醚/乙酸乙酯1/1 (v/v) 爲溶離液，於碎膠管柱上層析。依一般方式操作適當溶出 液後，得到12.8克（理論値之53%)無色晶體，Rf 0.79 (FM石 油醚/乙酸乙酯1/1 v/v)。 -76 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1255267 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（74) IR (KBr) :3429, 3330 (NH2); 1712, 1658,（C=0) cm·1 ESI-MS: (M-H)'=388/390/392 (Br2); (M+Na)+=412/414/416 (Br2) 實例A 1 5 4-胺基-3，5-二溴-a -氧代-苯基乙醛永合物 分批添加72.1克（0.246莫耳）4_胺基-3,5-二溴-乙醯苯至含 27.2克（0.245莫耳）一氧化石西之240毫升二吟燒與8毫升水混 合物之落液中’混合物再回流4小時。趁熱以活性碳使反 應混合物澄清，過濾，以240毫升水稀釋。濾液攪拌！小時 後，抽吸過遽沈澱之淺黃色晶體，以水徹底洗滌，懸浮於 乙醚中，再抽吸過濾一次，眞空乾燥、收量：4〇 〇2克（理 論値之53%)。Rf 0.65 (石油醚/乙酸乙酯ι/丨v/v)。 IR (KBr): 3462, 3354 (NH2); 1676 (C = 0) cm'1 MS: M+= 305/307/ 309 (Br2) 實例A 1 6 (R，sn联基-4-羥基-r -氧代笨丁醢翁 取含8.0克（14.5毫莫耳χ4·爷氧苯甲醯甲酿胺基 琥轴酸二^與42毫升33%溴化氫溶液之冰醋酸溶液混合 物於RT下攪拌一夜，再於内溫5(rc下攪拌3小時。排除.容 劑，殘質溶於水中，所得溶液以乙酸乙酿洗務—次。蒸二 後，水落液留下結晶產物，未再純化即用於下一個步驟。 收量：1.0克（理論値之24%)。 水 IR (KBr): 1710, 1680 cm'1 (C=0) ESI-MS: (M+H)+=210 實例A 1 7 --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -77-
1255267 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（75) 《-(4-芊氧苯甲醯基-甲醯胺基玻珀酸二芊酯 滴加5.3克（0·02莫耳）4-苄氧苯曱醯氣粗產物至激烈擾摔 下’含6.468克（0.02莫耳）α-異氰基琥j自酸二爷g旨（μ. geki， H. Kubota, T. Moriya, Μ. Yamagishi, S. Nishimoto and K.
Matsumoto, Chem· pharm· Bull· 34, 4516-4522 (1980))及 ό 毫 升三乙胺之15毫升THF溶液中，同時保持反應溫度在27至 34°C。添加完畢後，混合物再於r τ下攪拌2小時，然後眞 空排除揮發性物質。殘質溶於3 0毫升乙酸乙酯中，所得懸 浮液以1 5耄升水洗)條3次，以硫酸鋼脱水，蒸發至乾。殘 質溶於20毫升98%甲酸中，所得混合物於4〇至5〇°C之間授 拌3小時。眞空排除曱酸，殘質溶於乙酸乙酯中，所得溶 液以水洗條’經硫故鋼脱水’再蒸發至乾。殘質與正己燒 碾磨時會結晶。收量：8.6克（理論値之78%)。 IR (KBr): 3340 (NH2); 1735, 1690, 1640 (C = 0) cm·1 ESI-MS: (M+H)+=550/552/554 B ·最終化合物之製法 實例1 (R，S)-4-(4-胺基-3,5-二溴苯基）-2-[(l，l-二甲基乙氧羰基）曱 胺基]-1-{4-[2(2Η)-氧代-1，3,4,5-四氫-1，3-苯並二氮雜革-3- 基Μ -六氫外1：淀基卜1,4-丁二醇（I. No. Π___ 取含 1 ·5 克（3.124¾ 莫耳）（R，S)-4-(4-胺基-3,5-二溴苯基）-2_ [(1，1-二甲基乙氧羰基）甲胺基]-4-氧代-丁酸，0.7664克 (3.124毫莫耳）3-(4-六氫吡啶基）-1，3,4,5-四氫_1，3-苯並二氮 雜萆-2(211)-酮，1.044克（3.25毫莫耳）丁6丁1；，0.4304克（3.18 -78- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） S --------訂---------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1255267 A7 _B7___ 五、發明說明（76) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 毫莫耳）HOBt，0.479毫升（3.44毫莫耳）三乙胺與50毫升 THF之混合物於周溫下攪拌一夜。眞空排除反應混合物之 溶劑，殘質溶於2 0 0毫升乙酸乙酉旨中，所得溶液依序以5 0毫 升飽和碳酸氫鋼溶液、5 %擰檬酸溶液及飽和碳酸氫鋼溶 液萃取，經硫酸鈉脱水，再眞空蒸發至乾一次。所得產物經 矽膠管柱層析法，使用二氣甲烷/曱醇/濃氨水（90/10/1 v/v/v) 爲溶離液純化。依一般方式處理適當溶出液後，得到1.05 克（理論値之48%)無色晶體產物，Rf 0.65 (FM乙酸乙酯）。 IR (KBr) : 3465, 3329 (NH，NH2); 1652 (C = 0) cm·1 MS : M+=705/707/709 (Br2); ESI : (M-H)-=704/706/708 (Br2); (M+Na)+=728/730/732 (Br2) 依類似方法製備下列化合物： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 -79- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1255267 A7 B7 五、發明說明（77) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 產物 编號 N B C 説明’ 政率 .% FM Rf MS IR [cm.1】 Mp. [°C] 2 N1 B2 C1 由 Nl-BltCl， [1，4·]聯六氫吡 基-1 乙酸， TBTU，HOBt與 NEt3：^THF中製備 44 FMG FMQ 0.46 0.43 ESI: (M+H)+ = 814/816/818 (Br2); (M-Η)'= 812/814/816 (Br2) 1649 (C=〇) 無色晶體 3 N1 B3 C1 .由 N1-B18-C1，; —乙酸，TBTU，！ HOBt 與 NEt3 於 THF+製備 丨 37 FM G FMQ 0.48 0.62 ESI: (M+Na)+ = 670/672/674 (Br2); (M-H)V= 646/648/650 (Br?) 1653 (C=0) 無色晶體 4 N2 B4 C1 由 N2-H，H0-B4-C1, TBTU, HOBt 與 NEt3 於 THF中製備 69 AcOEt FMQ 0.50 0.62 ESI: (M-H)' = 676/678/680 (b「2) 1709, 1666 (C=〇） 無色晶體 5 N2 B5 C1 击犯忑5(1，4·二 甲胺基丁酸,ΤΒΤϋ, HOBt 與 NEt3 於THF 中製備 38 FM D FMQ 0.30 0.20 ESI: (M+H)"= 691/693/695 (b「2) 1666 (C=〇) '無色晶體； 7 N2 B7 C1 由 N2-B6-C1， 1，-甲基- [1,4·]聯六氫吡啶. 基-4-羧酸,TBTU, HOBt 與 NEt；^ DMF手製備ί 22 FM D FM Q 0.38 0.15 ESI: (M+H)+ = 786/788/790 (b「2) 1664 (C=〇） 無色晶體 8 N2 B8 C1 由 N2-B&C1, 4-甲基-1-六氫ρ比 畊乙酸,TBTU, HOBt 與 NEt3 於 DMF中製備 50 FM D FMQ 0.50 0.34 ESI: (M+H)+ = 718/720/722 (Br2) 1668 (C=〇） 無色晶體 9 N3 B8 C1 由 N3-HHO-B8-C1,TBTU, HOBt 與 NEt3K DMF肀製備 30 FM Q 0.30 ESI: (M+H)+ = 785/787/789 (b「2) 1705 (00) 無色晶體 10 N4 B8 C1 由 ΝΦΗ,ΗΟ» B8-C1,TBTU, HOBt 與 NEt3 於 DMF中製備 29 FM Q 0.35 El: M+ = 779/781/783 (Br2); ESI: (M-Η)· = 778/780/782 (B「2); (M+Na)+ = 802/804/806 (Br2); (M+H)+ = 780/782/784 (B「2) 1677 (C=〇） '無色晶體 11 N5 B8 C1 一由 N5-H，HO-B8-C1,TBTU, HOBt與NEt3於 i DMF中製備 13 FMQ 0.28 ESI: (M+H)+ = 730/732/734 (b「2) 1680 (C=〇） 無色晶體 12 N6 B8 C1 由 Νβ^Η,ΗΟ-B8-C1,TBTU, HOBt 與 NEt^} DMF中製備 22 FM Q 0.27 ESI: (M+H)+ = 755/757/759 (Br2) 1685 (C=0) 無色晶體 -80- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -费--------1T---------_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1255267 A7 B7 五、發明說明（78) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 1產物 编號 N B C 、説明 收率 % , FM Rf MS IR [cm·1] Mp. [°C] 13 N7 B8 C1 由 N7-H，HO B8-C1,TBTU, HOBt 與 NEt^f DMF中製備 28 FM Q 0.29 ESI: (M+H)+ = 731/733/735 (Br2) 1680 (C=〇) 無色晶體 14 N8 B8 C1 由 N8-H，HO B8-C1,TBTU, HOBt 與 NEt3 於 DMF中製備 34 FM Q 0.36 ESI: (M+H)+ = 762/764/766 (B「2) 1653 (C=0) 1無色晶體； 15 N1 B8 C1 由 Nl-Η,ΗΟ-B8-C1,TBTU, HOBt 與 NEt；^^ DMF中製備 14 FM Q 0.36 ESI: (M+H)+ = 732/734/736 (b「2) 1662 (C=〇) 1無色晶禮 16 N9 B8 C1 由 N9-H，HO B8-C1,TBTU, HOBt 與 NEt3 於 DMF中製備 24 FMQ 0.32 ESI: (M+H)+ = 704/706/708 (Br2) 1697 (C=〇) 無色晶趙 17 N1 B9 C1 由 Nl-Η,ΗΟ» B9-C1,TBTU, HOBt 與 NEt3S THF中製備 53 acOEt FMQ 0.65 0.64 ESI: (M-H)'= 690/692/694 (B「2) 1714,1666 (C=〇） 1無色晶體 19 N1 B10 C1 —由 N1-B6-C1, [1,4’]聯六氫吡 啶基-Γ-乙酸， TBTU,HOBt 與 NEt3於THF中製備 67 FM D FM.Q 0.50 0.43 ESI: (M+H)+ = 800/802/804 (Br2) f 1653 (C=0) 無色晶體 22 N1 B13 C1 由 N1-B6C1，4·二 甲胺基六氫吡啶 •1-乙酸,ΤΒΤϋ, HOBt 與 DIEA 於 THF中製備 22 FMQ 0.36 ESI:(M-H)' = 758/760/762 (B「2); (M+H)+ = 760/762/764 (b「2) 1660 (C=0) 1無色晶體 23 N1 B14 C1 由 Ν1·Β6-(：1,Φ(Φ 甲基小六氫吡嗜 基)風〃比咬-1 -乙 酸，TBTU,HOBt 與 DIEA於THF中製備 14 FM Q 0.47 ESI: (M-H)'= 813/815/817 (B「2); (M+H)+ = 815/817/819 (b「2) 1660 (00) 無色晶體 25 N1 B17 C1 由 N1-B6C1, 乙酸,,ΤΒΤϋ， HOBt 與 NEt3 於 THF中製備 100 FM Q 0.56 El: M+ = 633/635/637 (Br2); ESI: (M-H)- = 632/634/636 (Br2); (M+Na)+ = 656/658/660 (B「2) 3327 (NH, NH2); 1662 (C=〇） 無色晶體 26 N1 B10 C4 由 N1-B6-C4*CF3C02H， [1，4·]聯六氫吡 啶基4’-乙酸， TBTU，HOBt與 NEt3STHF中製備 52 FM G FMQ 0.38 0.37 ESI: (M+H)+ = 712/714/716 (Cl2)； 無色晶體 -81 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1255267 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7 五、發明說明（79) 產物 编號 N B C 說明 收率 .% FM Rf MS IR [cm·1] Mp. [°C] 27 N1 B14 C4 由 N1-B6-C4*CF3C02H, 4-(^甲基-1-六 風^比p井基)-1 -氫吡啶乙酸， TBTU，HOBt與 NEt3KTHF中製備 16 FMG FM Q 0.270. 26 ESI: (Μ-Η)· = 725/727/729 (Cl2)； 無色晶體 30 N1 B25 C1 iNl-B24»Cl* CF3C02H, [1，糾聯六氫吡 啶基-Γ-乙酸， TBTU, HOBt與 NEt3KTHF中製備 57 FM G 0.38 ESI: (M-H)* = 812/814/816 (B「2); (M+H)+ = 814/816/818 (b「2) 3444,3344 (NH, NH2); 1664 (C=〇） 無色非晶 形物質 31 N1 B26 C1 由 N1-B6C1* CF3C02H, 苯氧乙酸， TBTU 與 NEt3 於THF中製備 46 FMG 0.38 ESI: (M-H)·= 724/726/728 (B「2); (M+Na)+ = 748/750/752 (Br2) 3460,3329 (NH, NH2); 1660 (C=〇） 無色晶體 32 N1 B27 C1 由 N1-B6C” CF3C02H，4-氣 苯氧基乙酸， TBTU 與 NEt3 於 DMF/THF (1/2) 中製備 32 FM G 0.55 ESI: (M-H)-= 758/760/762 (Br2); (M+Na)"= 782/784/786 (b「2) 3421,3329 (NH, NH2); 1660 (C=0) 無色非 晶形A質 33 N1 B28 C1 由 N1-B6C1* CF3C02H, 4-羥苯氧基乙酸， TBTU 與 NEt3 | 於THF中製備 38 FMG 0.51 ESI： (M-H)'= 740/742/744 (B「2); (M+Na)+ = 764/766/768 (Br2) 3446, 3344, 3072 (OH, NH, NH2); 1653 (C=0) 無色非晶 形物質 34 N1 B29 C1 由 N1-B6>C1* CF3C02H, 4-溴苯氧基乙酸， TBTU與猶3 於 DMF/THF (1/2)中製備 51 FM G 0.53 ESI: (M-H)-= 802/804/806 (B「2); (M+Na)+ = 826/828/830/ 832 (Br3) 3329 (NH, NH2); 1659 (C=〇） 無色非晶 形物質 35 N1 B30 C1 由 N1-B6-C1* CF3C02H,4-氰基苯氧基乙酸， TBTU 與 NEt3 於 DMF/THF (1/2)中製備 44 FMG 0.53 ESI: (M-H)·= 749/751/753 (B「2); (M+Na)+ = 773/775/777 (B「2) 3481,3323 (NH, NH2); 2216 (ar. CN); 1684, 1655 (C=0) 無色非晶 形物質 36 N1 B31 C1 由 N1-B6>C1* CF3COffl，苯並 [b]呋喃-2-羧酸， TBTU 與 NEt3 於 THF/DMF (1/2姊製備 55 FMG 0.52 ESI: (M-H)' = 734/736/738 (Br2); (M+Na)"= 758/760/762 (Br2) 3394, 3278 (NH, NH2); 1676, 1660 (C=〇） 無色非晶 形物質 -82- --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 512 ：5267
1 '發明說明（80)
説明 %N1-B6C1* ~ CF3C02H, 1H、丨嗓-2-羧酸， TBTU 與 NEt3 於DMF中製備 收率 40
FM
Rf
MS |R [cm·1】
FMG 0.55 ESI: (M-H)·= 733/735/737 (Br2); (M+Na)+ 757/759/761 (Br2) 3377, 3331 (NH，NH2); 1660 (C=0)
Mp· [〇C] ----* 無色#晶 形物質 40 由 N1-B6-C1* _ CF3C02H, N-苯基甘胺酸， TBTU 與 NEt3 於DMF中製備 31
FM G 0.55 N1 B35 C1 由 N1-B6C1* CF3C02H, N-苯基肌胺酸， TBTU 與 NEt3 於DMF中製備 69
FMG 0.55 ESI: (M-H)-= 723/725/727 (Br2); (M+Na)+ 747/749/751 (Br2) 3377 (NH, NH2)； 1653(c=o) 無色非晶 形物質 N1 B36 C1 ESI: (M-H)·= 737/739/741 (Br2); (M+Na)+ 761/763/765 (B「2) 3440, 3321 (NH, NH2)； 1659, 1630 (〇=〇) 無色非晶 形物質 44 由 N1-B6C1* CF3C02H,N-4-氣苯基肌胺酸, TBTU 與 NEt3 於DMF中製備 36
FMG 0.55 ESI: (M-H)·= 773/775； (M+Na)+ = 795/797/799/80 1 (。旧「2) 3331 (NH, NH2); 1653 (C=〇） 無色非晶 形物質 B40 C1 由 N1-B6C1* CF3C02H, 2-吡啶乙酸， TBTU 與 NEt3 於DMF中製備 44
FM G 0.53 ESI: (M-H)-= 709/711/713 (Br2)； (M+H)+ = 711/713/715 (Br2); (M+Na)+ 733/735/737 (B「2) 3326 (NH, NH2); 1657 (C=〇） nr B47 C1
由 N1-B6C11· CF3C02H, 苯丙酸， TBT] 於DMF U 與 NEt3 MF中製備
FM G 0.55 ESI: (M-H)' = 724; (M+Na)+ = 746/748/750 (Br2) 3327 (NH, NH2)； 1660 (〇=〇) 56 B53 C1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 57 B54 C1 由 NKB6C1* CF3C02H,4-(4-甲基-1-六氫 吡畊基苯甲酸, TBTU 與 NEt3 於DMF中製備
由 Ν1-Β6Ϊ1* CF3C02H,4-[4-(苯甲基)-1-六氫 吡畊基]苯甲酸， TBTUJ 於DMF 59 26
FMG
FMG 0.38 0.55 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ESI: (M-H)·= 792/794/796 (Br2); (M+H)+ = 794/796/798 (Br2) 3452, 3329 (NH, NH2)； 1653 (C=0) ESI: (M+H)+ = 870/872/874 (Br2)； (M+Na)+ = 892/894/896 (B「2) 晶 --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 83 1255267 A7 B7 五、發明說明（81 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印剩衣 產物 编號 N B C 説巧 收率 % FM Rf MS IR [cm1] Mp. [°C] 58 N1 B55 C1 由 N1-B6- ci*cf3co2h, (R, S)-N2-(1,1-二甲基-乙氧羰 f)-N6-(苯甲氧羰 基)-去甲基白胺酸， TBTU，HOBt與NEt, 於THF中製備 93 FM G 0.39 3329 (NH, NH2); 1707 (C:〇） 無色非晶 形物質 61 N1 B58 C1 由 N1-B56· Cl*CF3C〇2H, [1，4’]聯六氩吡 啶基-Γ-乙酸， TBTU, HOBt與 NEt3於THF中、製備 50 FM G 0.28 ESI: (M-H)'= 1060/1062/ 1064 (Br2); (M+H)+ = 1062/1064/1066 (B「2) 無色非晶 形物質 65 N1 B62 C1 由 Ν1-Β6» 一 ci*cf3co2h, (R，S)-3,5-二溴-二甲基’ 乙k羰基)-酪胺酸， TBTU, HOBt與NEt3 於THF中製備 72 FMG 0.34 ESI: (M-H)'= 1013; (M+Na)+ =1037 1653 (C=〇） 無色非晶 形物質 67 N2 B66 C5 由 kZ-B64» C5*CF3C〇2H, [1,4’]聯六k吡 啶基-1·-乙酸， TBTU 與 NEt3 :^DMF中製備 28 FMG 0.43 ESI: (M-H)-= 785/787/789 (Br2)； (M+Na)+ = 809/811/813 (b「2) 1657 (C=0) 無色非晶 形物質 68 N2 B67 C5 由 N2-B64« C5*CF,C〇2H, 毗啶基)-1-六氫吡p井乙酸， TBTU 與 NEt3 於DMF中製備 32 FMG 0.44 ESI: (M-H)·= 780/782/784 (B「2); (M+Na)+ = 804/806/808 (Br2) 1660 (C=〇) 無色非晶 形物質 69 N2 B68 C5 由 Ν2-Β64» C5*CF3C02H, 4-甲基-1-六 氫p比畊乙酸， TBTU 與 NEt3 於DMF中製備 35 FM D 0.47 ESI: (M-H)' = 717/719/721 (Br2); (M+Na)+ = 741/743/745 (Br2) 1665 (C=〇） 無色非晶 形物質 -84- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 m- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1255267 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 A7 B7 五、發明說明（82 ) ϋ!2_ (R，S)-2-胺基-4-(4-胺基-3,5-二溴苯基）-；μ{4_[2(2Η)_ 氧代· 1，3,4,5-四氫-1，3-苯並二氮雜萆基卜丨_六氫吡啶基卜丨，4•丁 二酮-三氟乙酸鹽（I. No. 18) ' L ______________ 取50毫升三說乙酸加至含38.0克（〇 055莫耳）（R，S)_心(4-胺 基-3,5-二溴苯基）-2-[(1，1-二甲基乙氧羰基）胺基卜^⑷ [2(2H)_氧代-1，3,4,5-四氳-1，3-苯並二氮雜革^―基卜^六氫吡 啶基卜1，4-丁二酮（I· No· 17)之500亳升二氣曱烷冰冷溶液 中’混合物於周溫下攪拌6小時，於4〇°C下攪拌5小時後， 眞空蒸發至乾燥。殘質與乙醚碾磨，抽吸過濾，眞空乾 燥。得到38.5克（理論値之99%)無色晶體，Rf 0.46 (FM Q)或 0.70 (FM D) 〇 IR (KBr): 1670 (C=0) cm·1 ESI-MS: (M+H)+= 592/594/596 (Br2) 依此得到下列化合物： 產物 编號 N B C 説明 收率 % FM Rf MS IRCcm·1] Mp.fC] 6 N2 B6 C1 由 N2-B4-C1 與 HC1之乙醇溶 液製備 99 FMQ 0.43 ESI: (M+H)+ = 578/580/582 (Br2) 1653 (C=0) 播色晶體 59 N1 B56 C1 由 N1-B55-C1 與€卩30：〇21^於 CH2C12中製備 99 FMG 0.38 ESI: (M+H)+ = 854/854/858 (Br2) 3336 (NH, NH2); 1676 (〇〇) 三氟乙酸 鹽：無色非 晶形物質 66 N1 B63 C1 由 N1-B62-C1 與 CF3C02il·^ CH2C12中製備 79 FMG 0.36 ESI: (M-H)' = 909/911/913 (Br2) 3381 (NH, NH2); 1674 (C=〇) 三氟乙酸 鹽：無色非 晶形物質 -85- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公复） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1255267 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 A7 _____ B7 五、發明說明（83) 實例3 (R，S：M-(4-胺基-3,5-二溴苯基）-2-{{{[1，4，]聯六氫吡啶基} 羰基}胺基}-1-{4-[2(2Η)-氧代-1，3,4,5-四氫_1，3_苯並二氮雜 萆-3-基1-1-六氫p比淀基丨-1,4-丁二酮 於40分鐘内，滴加含“克^⑷斗毫莫耳）（κ，3)|胺基-4_ (4-胺基-3,5-二溴苯基）-1-{4-[2(2Η)-氧代-四氫-L3-苯並二氮雜革-3-基]-1-六氫p比淀基}-1，4-丁二g同三敦乙酸鹽 (I. No· 18)與0.222毫升（1.6毫莫耳）三乙胺之四氫呋喃溶液 (50毫升）至含0.249克（1.52毫莫耳）CDT之50亳升四氫呋喃 溶液中，攪拌並冷卻至-l〇°C。反應混合物攪拌丨小時，同 時以冰自外層冷卻，於周溫下3 〇分鐘後，與〇·239克（1.420 Φ莫耳）[1，4’]聯六氫ρ比淀混合。混合物回流6小時。反應 混合物眞空蒸發至乾，殘質經管柱層析法，使用含二氣甲 燒、甲醇與濃氨水之梯度系統純化。取相應之溶離份排除 溶劑，殘質與醚碾磨，抽吸過濾所得之固體，乾燥（〇·41 克，理論値之37%)。
Rf= 0.48 (FM Q) IR (KBr): 1676 cm.1 (C=0) ESI-MS: (M+H)+= 786/788/790 (Br2) 依類似方法製備下列化合物： -86- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)a4規格（210 χ 297公釐） -------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1255267 A7 _B7 五、發明說明（84) 產物 編號 N B C 説明 收率 % FM Rf MS IRtcm'1] Mp.fC ] 20 N1 B11 C1 由 N1-B6-C1* 35 FMQ 0.36 ESI: (M+H)+ = 1660 (OO) 無色 CF3C02H,CDT, 4- 801/803/805 晶體 (4-甲基-1-六氫吡畊 (Br2) 基)-六氫17比淀與NEt3 於THF中製備 37 N1 B32 C1 由 N1-B6-C1* 76 FMG 0.36 (M+Na)+ = 3329 (NH, 無色非 CF3C02H, 709/711/713 NH2); 1732, 晶形物 N，N’-羰基二-三唑與 (Br2) 1637(C=0) 質 NEt3於THF中及 RT下製備 43 N1 B39 C1 由N1-B62-C1* 38 FMG 0.48 ESI:(M-H) = 3460, 3329 無色非 CF3C02H於N，N，-羰 710/712/714 (NH,NH2); 晶形物 基二咪唑，2-吡啶胺 (Bi*2);(M+Na)+ 1659 (OO) 質 與 NEt3 於 THF =734/736/738 中製備 _ 實例4 (r，S)-4-(4-胺基-3,5-二溴苯基）-2-{{[(1-甲基-4-六氫吡啶基） 氧]羰基}胺基}-1-{4-[2(211)-氧代-1，3,4,5-四氫-1，3-苯並二 氮雜箪-3-基Μ -六氫吡啶基卜M-丁二酮（I· No· 24)_ 滴加2.657毫升（0·022莫耳）雙光氣至2·4克（0.016莫耳）1 -甲基-4-六氫吡啶醇鹽酸鹽之2 0毫升乙腈懸浮液中，同時 自外部，以冰水冷卻，所得混合物於0 °C反應溫度下攪拌 3 0分鐘，於室溫下攪拌一夜，此時形成澄清溶液，眞空排 除溶劑。殘質與乙醚碾磨，抽吸過濾、及乾燥。添加此產物 至含0.8克（1.131毫莫耳）(R，S)-2-胺基-4-(4-胺基-3,5-二溴苯 基）-1-{4-[2(2Η)-氧代-1，3,4,5-四氫-1，3-苯並二氮雜萆-3-基]-1-六氫吡啶基}-1，4-丁二酮三氟乙酸鹽（I. No. 18)，0.175毫 •87- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1255267 A7 ____B7 _ 五、發明說明（85 ) 升DIEA及100¾升THF混合物中，於室溫下攪拌，直到形 成澄清溶液爲止。排除溶劑，殘質加至丨〇亳升濃氨水與 100毫升水之混合物中。以乙醚完全萃取，合併之醚萃液 經硫酸鈉脱水，蒸發至乾。得到〇1〇克（理論値之12%)無色 晶體。
Rf= 0.27 (FM Q) IR (KBr): 1716，1655 cm-1 (C=0) ESI-MS: (M-H) = 731/733/735 (Br2); (M+H)+= 733/735/737 (Br2) 實例5 (11，3)-4-(4_胺基-3,5-二溴苯基）-2-{[l，4，]聯六氫吡啶- l，-基}-1-{4_[2(2H)-氧代-1，3,4,5-四氫 _1，3-苯並二氮雜革 _3_基]-1- 六氫吡啶基卜1,4-丁二酮Π. Νη 95η 添加246.6毫克（1.244毫莫耳）N，N，-磺醯基二咪唑至含800 耄克（1.131愛莫耳）（1^，8)-2-胺基-4-(4-胺基-3,5-二溪苯基）-1-{4-[2(2H)-氧代- l，3,4,5-四氫-1，3-苯並二氮雜萆-3-基]-1-六 氫说啶基卜1，4-丁二酮三氟乙酸鹽（Ι· ν〇· 18)、2.0毫升三乙 胺與4 0毫升四氫吱喃之混合物中，混合物於室溫下攪摔2 小時，於回流條件下攪拌5小時。添加211.5毫克（1.131毫 莫耳）90% [1，4’]聯六氫吡啶後，混合物再回流4小時，排 除混合物中之溶劑，殘質經矽膠使用FM G爲溶離液純化。 取適當溶離份操作後，得到42〇毫克（理論値之5〇%)無色晶 體（二異丙醚），Rf 0.39 (FM G)或0.40 (FM Q)，其結構如標 題所示，根據iH-NMR，IR及MS。 IR (KBr): 3464, 3379, 3334 (NH，NH2); 1664, 1643 (00) cm·1 -88- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 1255267 A7 _____B7^__ 五、發明說明（86) ESI-MS: (M-H)'= 741/743/745 (Br2); (M+H)+= 743/745/747 (Br2) 實例6 (11，8)-4-(4-胺基-3,5-二溴苯基）-2-{{{2-{[1，4，]聯六氫吡啶-l’-基}乙基}績醯基}胺基}-1-{4·[2(2Η)-氧代]，3,4,5_四氫]，3_ 苯並二氮雜萆-3-基1-1-六氫ρ比咬基丨-1,4-丁二酮（ι· No· 29) 添加51.98毫克（0.278毫莫耳）90% [1，4，]聯六氫吡啶至含 200當克（0.278毫莫耳）（1^，8)-4-(4-胺基-3,5-二漠苯基）-2-(2-氯乙磺醯胺基）-1-{4-[2(211)-氧代-1，3,4,5-四氫-1，3-苯並二 氮雜萆-3-基]-1·六氫吡啶基卜i，4-丁二酮、〇.1毫升三乙胺 與2 0毫升二氣甲烷混合物中，同時保持反應溫度不超過 + 10°C，混合物保持在室溫下一夜，眞空排除溶劑，殘質 經石夕膠使用FM G爲溶離液純化。取適當溶離份操作後，得 到57.0克（理論値之24%)無色晶體（二異丙醚），Rf 0.33 (FM G)或0.35 (FM Q)。 IR (KBr): 3462, 3346, 3126 (NH，NH2); 1653 (C=0) cm·1 ESI-MS: (Μ-Η)·= 850/852/854 (Βγ2) 依類似方法，得到下列化合物： --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制π -89 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1255267 A7B7 五、發明說明（87) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 產物 编號 N B C 説明‘ ή£牟 % FM Rf MS IR [cm·1] Mp. [°C] 42 N1 B37 C1 由 N1-B38>C1，， 1-甲基六氫 对匕畊基 > 六氫外匕 淀-三鹽酸鹽水 合物與NEt，^ CH2C12中叙備 26 FMG 0.61 ESI: (M-CI)* = 849/851/853 (Br2); (M+H)+ = 815/817/819 (b「2) 3427 (NH, NH2); 1649 (C=〇） 無色晶體 45 N1 B41 C1 由 Nl-B38Ci, 车<4«嗎啉基六 氫ρ比咬與NEt3於 CH2C12中製備 22 FM G 0.47 ESI: (M-H)' = 802; (M+H)+ = 802/804/806 (Br2); (M+Na)+ =824/826/828 (Br2) 3460,3327 (NH, NH2); 1655 (C=0) 無色晶體 46 N1 B42 C1 由 N1-B38-C1,、 4<本吡啶基)·六 氫吡，井與NEt3於 CH2C12中製備 9 FM G 0.47 ESI: (M+H)+ = 795/797/799 (b「2) 1645 (C=〇） 無色晶體 47 N1 B43 C1 由 N1-B38>C1， 1 -甲基^基·4^(4» 六比啶基}^六氫 ★祕(三氣乙酸 里)與NEt3於 CH2C12中製備 9 FM G 0.43 ESI: (M-H)'= 843; (M+H)+ = 843/845/847 (Br2) 3329 (NH, NH2)； 1647 (C=〇） 無色不定 形物質 48 N1 B44 C1 一由 N1-B38C1, 六氫-1-甲基斗(4« 六氩吡啶基 二氮雜軍與NEt3於 CH2C12中製備 9 FM.G 0.34 ESI: (M-H).= 829; (M+H)+ = 829/831/833 (Br2) 3329 (NH, NH2)； 1647 (C=〇） 無色不定 形物質 49 N1 B45 C1 由 Nl-B38(l, 1·{甲磺醯基Μ· (4·六氣〃比淀基> 六氫吡畊-雙 三 氟乙酸鹽)與 於CH2C12中製備 34 FM G 0.55 ESI: (M-Η)'= 879; (M+H)+ = 879/881/883 (Br2); (M+Na)+ = 901/903/905 (B「2) 3334 (NH, NH2)； 1653 (〇〇） 無色不定 形物質 50 N1 B46 C1 由 N1-B38-C1, 1<3-二甲胺丙基） •4^(4*六氫吡啶基)· 六k吡呼與NEt3於 CH2C12中製備 18 FM G 0.31 ESI: (M+H)+ = 886/888/890 (Br2) 3466,3304 (NH, NH2); 1662, 1637 (〇〇） 無色不定 形物質 53 N1 B50 C1 由 N1-B38-C1， 1-甲基冰[4>(f胺基) •1-7T風p比咬基]-7T 氫说咬與NEt3於 CH2C12中製備 2.2 FM G 0.18 ESI: (M+H)+ = 843/845/847 (b「2) 3446,3331 (NH, NH2); 1653 (C=〇） 無色不定 形物質 --------tr---------$· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -90- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1255267 A7 _B7 五、發明說明（88 ) 產物 編號 N B C 説明 收率 % FM Rf MS IR[cm*1 ] Mp.[°C ] 54 N1 B51 C1 由 N1-B38-C1， 30 FMG 0.30 ESI: (M+H)+ = 3456, 3336 無色 4-(1-六氫吡啶基甲基) 814/816/818 (NH, NH2); 不定形 六氫p比咬與NEt3於 (Br2) 1662 (C=0) 物質 CH2C12中製備 62 N1 B59 C1 由N1-B22-C1， 4 FMG 0.55 ESI: (M-H)' = 3458, 3350 無色 4-(1-曱基-4-六氫吡畊 863/865/867 (NH,NH2); 不定形 基)-六氫吡啶與NEt3 (Br2); (M+H)+ 1656 (C=0) 物質 於CH2C12中製備 =865/867/869 (Br2) 63 N1 B60 C1 由 N1-B22-C1， 6 FMG 0.30 ESI: (M+H)+ = 1647 (C=0) 無色 1_甲基-4-(1-六氫吡畊 865/867/869 不定形 基)-六氫p比淀與NEt3 (Br2) 物質 於CH2C12中製備 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 實例7 (R，S)-4-(4-胺基-3,5-二溴苯基）·2-{{3-{[1，4’]聯六氫吡啶- Γ-基}-1-氧丙基}胺基}-1-{4-[2(2Η)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯並 二氮雜箪-3-基1-1-六氫吡啶基卜1,4-丁二酮（I. No· 52) 取370毫克（0.572毫莫耳）（11，3)-4-(4-胺基-3,5-二溴苯基）-2-(1-氧代-2-丙烯基-1-基胺基）-1-{4-[2(2Η)-氧代-1，3,4,5-四 氫-1，3-苯並二氮雜萆-3-基]-1-六氫吡啶基}-1，4-丁二酮與 96.256毫克（0.572毫莫耳）[1，4’]聯六氫吡啶之20毫升二氯 甲烷混合物於RT下攪拌一夜。混合物與2 0毫升二氣甲烷 振盪2次，經硫酸鈉脱水，眞空蒸發至乾。殘質經矽膠管 柱層析法使用FM G爲溶離液純化。依一般方式進一步操作 後所得到之無色不定形物質與少量二異丙醚攪拌。收量： -91 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1255267 Α7 Β7 五、發明說明（89) 170毫克（理論値之36%) IR (KBr): 1657 (C=0) cm*1 ESI: (M+H)+= 814/816/818 (Br2) 依類似方法得到下列化合物： 產物 編號 N B C 説明 收率 % FM Rf MS IRtcm*1] Mp.fC] 55 N1 B52 C1 由N1-B48-C1 與 4-(1-甲基-4-六氫吡畊 基)-六氫p比咬於 CH2C12中製備 13 ESI: (M+H)+ = 829/831/833 (Br2) 3421 (NH, NH2); 1684 (〇〇) 無色不定 形物質 60 N1 B57 C1 由 N1-B48-C1 與 4-(二甲胺基)-六氫p比 啶於CH2C12中製備 7 FMG 0.38 ESI: (M+H)+= 774/776/778 (Br2) 3331 (NH, NH2); 1649 (C=0) 無色不定 形物質 實例8 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 2-{[6-胺基-2-{{{[1，4’]聯六氫吡啶-1’-基}乙醯基}胺基）]_ 氧代己基]胺基}-4-(4-胺基-3,5-二溴苯基}-1-{4-[2(211)-氧代 -1，3,4,5-四氫-1，3-苯並二氮雜革_3_基]六氫吡啶基}_丨，4_ 丁二酮（I· No· 64)__ 取含480毫克（0.451毫莫耳）4-(4-胺基-3,5-二溴苯基）-2一 {[2-{{{[1，4’]聯六氫吡啶-1，-基}乙醯基}胺基卜1_氧代_6^苯 甲氧羰胺基）己基]胺基}小{4-[2(21{)-氧代十以^四^ 1，3-苯並二氮雜萆-弘基六氫吡啶基卜丨，心丁二酮，^^毫 升冰醋酸，10毫升48%氫溴酸之冰醋酸溶液與〇·9亳升笨毛 醚混合物於RT下攪拌一夜。小心中和混合物，^先=甲 5 %氫氧化鈉溶液，然後使用碳酸氫鈉固體， .,,. 與又 < 油性 產物落於甲醇中，所形成溶液眞空蒸發至乾，殘質溶於一 異丙酸中，所得產物經矽膠使用二氣甲烷/甲醇/濃氨: -92 -
---------訂---------線 i 1255267
五、發明說明（90) (80/20/1)爲落離液純化。依一般方式操作溶出液後，得到 200¾克（理論値48%)之無色不定形產物，二氣 甲烷/甲醇/濃氨水80/20/1)。 IR (KBr): 3437 (NH5 NH2); 1641 (C=0) cm'1 ESI: (M+H)+= 928/930/932 (Br2); (M+Na)+= 950/952/954 (Br2) 下列實例説明一些醫藥調配物之製法，其中包含任何户斤 需之通式I化合物作爲活性成份： 實例I J一於吸入性散劑之膠囊，含丨毫克活性成份 組成份： 每粒吸入性散劑之膠囊包含： 活性成份 乳糖 硬明膠囊 製法 ι·〇毫克 20.0毫克 50.0毫克 71.0毫克 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 研磨活性成份至吸入性物質所需之粒子大小。磨好之活 性成份與乳糖均勻混合。混合物移至硬明膠囊中。 實例11 JL—於Respimat⑧之吸入性溶液，令丄彥克活性成份 組成份： 每吸一次 活性成份 氣芊燒銨 包含 1.0毫克 0.002毫克 ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注音Ρ事項再填寫本頁) -93- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1255267 A7 B7 五 ____ , 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明說明（91 ) 乙二胺四乙酸二鈉 純水加至 製法： 0.0075毫克 15.0微升 取活性成份與氯爷淀銨溶於水中，移至Respimat@卡管 中〇 實例III 用於噴霧器之吸入性溶液，含1活性成份 組成份： 每瓶包含： 活性成份 氯化鈉 氯苄烷銨 純水加至 製法： 0.1克 0.18 克 0.002 克 20.0毫升 取活性成份、氣化納及氯爷燒按溶於水中。 實例I V 使用推進劑氣體操作之定量氣溶膠，含1毫克活性成份 組成份： 每噴一次，包含 活性成份 卵磷脂 推進劑氣體加至 製法： 1.0毫克 0.1% 50.0微升 取微粉化活性成份均勻懸浮在卵磷脂與推進劑氣體之混 -94 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------ΦΚ--------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1255267 A7 _B7___五、發明說明（92 ) 合物中。此懸浮液移至附有定量開關之加壓罐中。 實例V 鼻喷液，含1毫克活十生成份 組成份： 活性成份 1 · 0毫克 氯化鈉 0.9毫克 氯苄烷銨 0.025毫克 乙二胺四乙酸二鈉 0.05毫克 純水加至 0.1毫升 製法： 取活性成份與賦形劑溶於水中，移至合適容器中。 實例V I 注射液，每5毫升含5毫克活性物質 組成份： 活性物質 5毫克 葡萄糖 250毫克 人類血清白蛋白 10毫克 甘糖醇 250毫克 注射用水加至 製法： 5毫升 Η IAw--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 取甘糖醇與葡萄糖溶於注射用水（Wfl)中；添加人類血清 白蛋白；取活性成份加熱溶解；以Wfl配至指定體積，於 氮氣下移入安瓶中。 實例V 11 -95- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1255267 A7 B7 X-- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 發明說明（93) 注射液，每20毫升含100毫克活性物質 組成份： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 活性物質 100毫克 磷酸二氫鉀=ΚΗ2Ρ04 12毫克 磷酸氫二鈉=Na2HP04 · 2H20 2毫克 氣化鈉 180毫克 人類血清白蛋白 50毫克 聚山梨酸酯80 20毫克 注射用水加至 20毫升 製法： 取聚山梨酸酯8 0、氯化鈉、磷酸二氫鉀及磷酸氫二鈉溶 於注射用水（Wfl)中；添加人類血清白蛋白；取活性成份加 熱溶解；以Wfl配至指定體積；移入安瓶中。 實例V 11 冷凍乾燥物，含1 0毫克活性物質 組成份： 活性成份 10毫克 甘露糖醇 300毫克 人類血清白蛋白 20毫克 製法： 取甘露糖醇溶於注射用水（Wfl)中；添加人類血清白蛋 白；取活性成份加熱溶解；以Wfl配至指定體積；移至小 瓶中；冷壤乾燥。 冷康乾燥物之溶劑： -96- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1255267 A7 B7 五、發明說明（ 94 聚山梨酸醋80=Tween 80 甘露糖醇 注射用水加至 製法： 20毫克 200毫克 10毫升 取聚山梨酸酯8 0與甘露糖醇溶於注射用水（Wfl)中；移入 安瓶中。 實例I X 藥片，含2 0亳克活性物質 組成份： 活性物質 乳糖 玉米澱粉 硬脂酸鎂 Povidon K 25 製法： 20毫克 120毫克 40毫克 2毫克 18毫克 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 均勻混合活性物質、乳糖及玉米殿粉；與Povidone之水 溶液形成顆粒；與硬脂酸鎂混合；於壓片機中壓縮；藥片 重200毫克。 實例X 膠囊，含2 0毫克活性物質 組成份： 活性物質 20毫克 玉米澱粉 80毫克 高勻散性矽石 5毫克 97- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂---------線-41^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1255267 A7 ____B7___ 五 __ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明說明（95 ) 硬脂酸鐃 2.5毫克 製法： 均勻混合活性物質、玉米澱耠與矽石；與硬脂酸鎂混 合；於膠囊填充機中，將混合物填入3號硬明膠囊中。
實例X I 塞劑，含5 0毫克活性物質 組成份： 50毫克 丨700毫克 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 活性物質 硬脂肪（Adeps solidus)適量加至 製法： 取硬脂肪於約3 8°C下熔化；取磨好之活性物質均勻分散 在熔化之硬脂肪中；冷卻至約3纟。C後，倒至低溫之模型 中。 實例X 11 注射液_，每1毫井含1 〇毫克活性物質 組成份： 活性物質 10毫克 甘露糖醇 50毫克 人類血清白蛋白 10毫克 注射用水加至 1毫升 盤法： 取甘露糖醇溶於注射用水（Wfl)中；添加人類血清白蛋 白；活性成份加熱溶解；以Wfl配至指定體積；於氮氣下 移至安瓶中。 -98-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐)

Claims (1)

  1. 有修 I25^)SLl35號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(94年8月） 申請專利範園 1· 一種通式I化合物 〇 A- IT Rd ⑴， Ο 其中 氮雜、三氮 R代表單-或二_不飽和之5_至7_員氮雜、 雜或硫氮雜雜環基， 其中上述雜環基利用碳或氮原子連接，且 含有一或二個鄰接氮原子之羰基， 可於一個碳原子上經下列基團取代··苯基、吡读基、 二畊基、噻吩基、吡咯基、；!，3_嘧唑基、異吟唑基、 吡唑基或1 -甲基吡唑基， 且其中上述一個未飽和雜環基之烯系雙鍵可與苯、咐 啶、二畊或喳啉環稠合，或與2(1 Η)-氧代喳啉環稠 合，該環·可視需要於氮原子上經甲基取代，或上述— 個不飽和雜環基之二個婦系雙键可分別與苯環稠合， 其中含在R中之苯基、吡啶基、二畊基、噻吩基、 叶匕咯基、1，3 - ρ塞吐基、異4峻基、ρ比唾基或1 -曱基 吡唑基及苯並-、吡啶並-與二畊並-稠合雜環基可 再於碳主幹上，經氟、氯或溴原子、烷基、烷氧 基、硝基、三氟甲基、羥基、胺基、乙醯胺基、 乙醯基、氰基或三氟甲氧基單取代、二取代或三 取代，其中取代基可相同或相異’ R1代表苯基、1-茶基或2-萘基， 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1255267 、申請專利範圍 8 8 8 8 ABCD 其中此等芳香基可經下列取代基單-取 取代:氣、氯或漠原子、分支或未：支二代:; 基、、二氟甲基、硝基、羥基、胺基或乙醯胺基，其中 取代基可相同或相異， R2代表氫原子或甲基， A1與A2中之一代表氫原子，另一個代表胺基、甲胺基或 乙胺基’ [1，4’]聯六氫p比咬-1’-基或如下式基團
    其中R3代表氫原子，甲基或乙基， Z代表羰基或磺醯基且 R代表燒氧基、胺基、燒胺基或二燒胺基、1 -或4 -六 氫吡啶基（其可視需要經1 -甲基-4-六氫吡啶基、4 -甲 基-1-7T氯p比喷基或1-六氮p比淀基取代）、1-甲基-4 -六 氫吡啶氧基、吡啶胺基、苯並[b]呋喃基、1，2,4-三唑-1-基、或1H-啕哚基、苯基（其可視需要經4-甲基-1-六氫吡呼基或4 -苯甲基-1-六氫吡畊基取代），或含1 至7個碳原子之分支或未分支烷基，其可分別 於ω位置上經下列基團取代：胺基、苯基、吡啶 基、苯氧基、苯胺基、苯甲氧羰胺基、或Ν -甲苯 胺基、二甲胺基、1 -六氫吡啶基或1-六氫说Ρ井基 (其可視需要經苯基、吡啶基、二甲胺基、4 -嗎啉 基、4·甲基六氫-1Η-1，4-二氮雜萆-1-基、4_甲基_ -2 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) A B c D 1255267 六、申請專利範圍 1-六氫吡畊基、4-(甲磺醯基）-1-六氫吡畊基、4-(二 甲胺烷基）-1-六氫吡畊基、1-甲基-4-六氫吡啶基或 1-六氫吡啶基取代）、4_甲基-1-六氫吡畊基、N-甲 基-Ν-(Γ-甲基-[1，4’]·聯六氫吡啶-1-基）胺基或4-(1-六氫p比淀甲基）-1 -六氫峨淀基，及 於α位置上經胺基、第三丁氧羰胺基或聯 六氫吡啶-l’-基}乙醯基}胺基}取代， 其中上述烷基或上述基團中包含之烷基，除非另有說 明，否則包含1至4個碳原子且可為分支或未分支，且 上述芳香基與雜芳香基可再經氟、氯或漠原子、氰基 或羥基單取代、二取代或三取代，該等取代基可相同 或相異， 其互變異構物、非對映異構物、對映異構物及鹽類^ 2·根據申請專利範圍第1項之通式I化合物，式中 R代表單不飽和5 -至7 -員二氮雜或三氮雜雜環基， 其中上述雜環基利用氮原子連接， 含有一個與氮原子鄰接之羰基，及 可再於碳原子上經苯基取代， 且其中上述一個不飽和雜環基之婦系雙键可經苯或邊 啉環或經2(1Η)-氧代喹啉環（其氮原子可視需要經甲 基取代）取代，或上述一個不飽和雜環基之二個婦系 雙鍵可分別與苯環稠合， 其中含在R中之苯基及苯並稠合之雜環基可再於碳主 幹上經下列取代基單取代、二取代或三取代：氟、 -3- _____J 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) A8 B8 C8 D8 1255267 六、申請專利範圍 氯、或溴原子，甲基、甲氧基、硝基、三氟甲基、羥 基、胺基、乙醯胺基、乙醯基、氰基或三氟甲氧基， 其中取代基可相同或相異，且最好未取代或經氟、氯 或渙原子’或經甲基或甲氧基單取代， R代表苯基，其可視需要經下列取代基單取代、二取 代或三取代··氟、氯或溴原子，甲基、甲氧基、三氟 甲基、硝基、羥基或胺基，其中取代基可相同或相 異， R2代表氫原子或甲基，且 A與A中之一代表氫原子，另一個代表胺基或甲胺基， Π，4’]聯六氫吡啶基或如下式基團
    r-N\ Z R4 (II), 其中R3代表氫原子或甲基， Z代表窥基或績酿基，且 R4代表分支或未分支Cw烷氧基、卜或仁六氫吡啶基 (其可視需要經1 -甲基_4-六氫吡啶基、4 -甲基二二 吡畊基或1 -六氫吡啶基取代），i _曱基_4-六氫吡啶， 基、2-吡哫胺基、苯並[b]呋喃基、三唑巧氧 或1H_吲哚-2-基、苯基（其可視需要經仁甲基_丨_六畫基 畊基或4 -苯甲基-1 —六氫吡畊基取代）或為分支或未=比 之含1至7個碳原子之烷基，其係 支 於ω位置上經下列基團取代：胺基、苯基、 2 _吡啶 -4- X 297公釐)
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(21〇 ABCD 1255267 申請專利範圍 基、苯氧基、苯胺基、苯甲氧羰胺基、或N -甲苯胺 基、二甲胺基、1-六氫P比淀基或1-六氫P比P井基（其可 視需要經苯基、吡啶基、二甲胺基、4 -嗎啉基、4 -甲基-六氫-1H-1，4-二氮雜萆-1-基、4 -甲基-1-六氫吡 p井基、4-(甲橫醢基）-1-六氫p比p井基、4-(3-二甲胺丙 基）-1 -六氫吡畊基、（2-二甲胺乙基）-1 -六氫吡畊基、 1 -甲基_4-六氫p比咬基或1 -六氫p比淀基取代）、4 _甲 基-1·六氫吡畊基、N-甲基-Ν-(Γ-甲基-[1，4，]-聯六氫吡 啶-1 ·基）胺基或4-( 1 -六氫吡啶甲基）-1 -六氫吡淀基， 或 於α位置上經胺基、第三丁氧羰胺基或{{{[L4，]聯 六氫吡啶-Γ-基} -乙醯基}胺基}取代或 於ω位置上經胺基、苯基或苯甲氧羰胺基取代， 並於α位置上經胺基、第三丁氧羰胺基或 聯六氫吡啶-1，-基}-乙醯基}胺基}取代， 其中上述燒基或含在上述基團中之燒基，除非另有說 明’否則包含1至4個碳原子，且可為分支或未分支， 且上述芳香基與雜芳香基可再經氟、氯或溴原子、氰 基或羥基單取代、二取代或三取代， 其互變異構物、非對映異構物、對映異構物及鹽類。 3·根據申請專利範圍第1項之通式I化合物，其中 R代表3,4-二氫-2(1Η)-氧代峻吐4-3-基、1,3-二氫-4-苯 基-2Η-2-氧代咪唑-1-基、2,4-二氫-5-苯基-3(3Η)-氧代_ 1，2,4-二峻-2-基1，3-二氫-2(2^1)-氧代咪口坐並[4,5-(：]，奎1?林_ -5-
    1255267 申請專利範圍 8 8 8 8 A BCD 3**基、I，3,4,5-四氫-2-氧代-i，3-苯並二氮雜萆-3-基、 1，3-二氫-5·甲基-2,4(2h，5h)_二氧代咪唑並[4,5-c]喹啉_ 3-基、5,7-二氫-6-氧代_l，3-二苯並二氮雜萆_5·•基或1，3_ 二氳―2-氧代苯並咪唑-1-基， 其中上述雙環系雜環基可再於碳主幹上經甲氧基取 代， R代表+基，其可視需要經下列取代基單取代、二取 代或三取代：氟、氣或溴原子或羥基或胺基，其中取 代基可相同或相異， R2代表氫原子或甲基，且 A1與A2中之一代表氫原子，另一個代表胺基或甲胺基， Π，4’]聯六氫吡啶-广基或如下式基團
    其中R3代表氫原子或甲基， Z代表羰基或績酷基，且 R4代表分支或未分支Cw烷氧基、1_或4 -六氫吡啶基 (其可視需要經1 -甲基-4-六氫吡淀基、4 -甲基_ 1 _六氫 吡畊基或1 -六氫吡啶基取代），丨_甲基-‘六氫吡啶氧 基、2-吡啶胺基、苯並[b]呋喃-2-基、1，2，心三唑_1_基或 1H-W哚-2-基、苯基（其可視需要經仁甲基六氫吡畊 基或4 -苯甲基-1-六氫吡畊基取代）或為分支或未分支之 含1至7個碳原子（1至5個碳原子較佳）之垸基，其係 -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1255267 A8 B8 C8 申請專利範圍 於ω位置上經下列基團取代：胺基、2 _吡咬基、 冬氧基、苯胺基、苯甲氧幾胺基、或Ν -甲苯胺 基、一甲胺基、定基或1-六氯ρ比ρ井基（其 可視需要經苯基、4 -吡啶基、二甲胺基、4 _嗎，林 基、仁甲基六氫-1Η-Μ-二氮雜革-1-基、4 -甲基· 1-穴氫咐喷基、4-(甲績醯基）-1-六氫ρ比ρ井基、4-(3-二甲胺丙基）-1 -六氫吡畊基、1 -曱基-4-六氫吡啶基 或1 -六氫吡啶基取代）、4 -曱基-1 -六氫吡畊基、N_ 甲基-N-(l，-甲基-[1，4，]-聯六氫吡啶-1-基）胺基或‘ (1-六氫吡啶甲基）-1-六氫吡啶基，或 於ω位置上經胺基、苯基或苯甲氧羰胺基取代， 並於α位置上經胺基、第三丁氧羰胺基或{{{[1，4，] 聯六氫吡啶-1，-基}乙醯基}胺基）取代， 其中上述烷基或含在上述基團中之烷基，除非另有說 明，否則包含1至4個碳原子，且可為分支或未分 支’且上述芳香基與雜芳香基可再經氟、氯或溴原 子、氰基或羥基單取代、二取代或三取代， 其互變異構物、非對映異構物、對映異構物及鹽類。 4·根據申請專利範圍第1項之通式I化合物，其為下列： (1) (义，8)-4-(4-胺基-3,5-二溴苯基）-2-[(1，1-二甲基乙氧 羰基）曱胺基]-1-{4-[2(2Η)-氧代·四氫苯並二 氮雜萆基]-1-六氫吡啶基丁二酮 (2) (R，S)-4-(4-胺基-3,5-二溴苯基）_2_{{{[1，4，]_聯六氫 吡啶-1’-基}乙醯基}甲胺基}小{4_[2(211)_氧代]，3,4,5- -7- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） A BCD 1255267 六、申請專利範圍 四氫-1，3-苯並二氮雜革-3-基]-1-六氫吡啶基}-1，4-丁二酮 (3) (R，S)-2-[(乙醯基）甲胺基]-4-(4-胺基-3,5-二溴苯 基）·1-{4-[2(2Η)·氧代-1，3,4,5-四氫-1,3-苯並二氮雜萆-3-基]-1-六氫吡咬基}-1，4-丁二酮 (4) (R，S)-4-(4-胺基-3,5-二溴苯基）-1-{4-[1，4-二氫-2(2H)-氧代喳唑啉-3-基]-1_六氫吡啶基}-2-[(1，1-二甲基 乙氧羰基）胺基]-1,4-丁二酮 (5) (R，S)-4-(4-胺基-3,5-二溴苯基）-1-{4-[1，4-二氫-2(2H)-氧代喹唑啉-3-基]-1·六氫吡啶基}-2-{[4-(二甲基 胺基）-1-氧代丁基]胺基}·1，4·丁二酮 (6) (1158)-2-胺基-4-(4-胺基-3,5-二溴苯基）-1-{4-[1，4-二 氫-2(2Η)-氧代喹唑啉-3-基]-1-六氫吡啶基}-1，4-丁二酮 (7) (R，S)-4-(4-胺基-3,5-二溴苯基）-1-{4·[1，4-二氫-2(2Η)-氧代喳唑啉-3-基]-1-六氫吡啶基}·2-{{{Γ-甲基-[1，4’]_聯六氫吡啶-4-基}羰基}胺基} -1，4-丁二酮 (8) (R，S)-4-(4·胺基-3,5-二溴苯基）-1-{4_[1，4-二氫-2(2Η)-氧代喹唑啉-3-基]-1-六氫吡啶基}-2-{[(4-曱基-1-六氫吡呼基）乙醯基]胺基]-1，4·丁二酮 (9) (R，S)-4-(4-胺基-3,5-二溴苯基）-1-{4-[5-甲基-2,4-二 氧代-2,3,4,5-四氫-1H-咪唑並[4,5-c]喳啉-3-基]-1-六氫吡 啶基}-2-{[(4-甲基-1-六氫吡畊基）乙醯基]胺基卜1，4-丁 二酮 (10) (R，S)-4-(4-胺基-3,5-二溴苯基）-1-{4-[5,7-二氫-6(6H)-氧代二苯並[d，f][l，3]二氮雜萆-5-基]-1-六氫吡啶 -8- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 8 8 8 8 A B c D 1255267 六、申請專利範圍 基}-2-{[(4-甲基-1-六氫吡畊基)乙醯基]胺基卜14-丁二酮 (11) (R，S)-4-(4-胺基-3,5-二溴苯基）-1-{4-[1，3-二氫-2(2H)-氧代-4-苯基-1-咪唑基卜丨-六氫吡啶基甲 基-1 -六氫吡畊基）乙醯基]胺基卜丨，4- 丁二酮 (12) (R，S)-4-(4-胺基-3,5-二溴苯基）-1-{4-[1，3-二氫 _ 2(2H)-氧代-咪唑並[4,5-c]p奎喊-3-基]-1-六氫吡啶基}-2· {[(4-甲基-1-六氫吡畊基）乙醯基]胺基卜丨，‘丁二酮 (13) (R，S)-4-(4-胺基-3,5-二溴苯基）-ΐ-{4-[1，4-二氳- 5(5H)-氧代-3-苯基-[1，2,4]三唑-1-基卜1·六氫吡啶基卜2_ {[(4-甲基-1-六氫吡呼基）乙醯基]胺基卜丨，4_丁二酮 (14) (11，8)-4-(4-胺基-355-二溴苯基）小{4-[7-甲氧基_ 2(2H)-氧代-1，3,4,5-四氫苯並二氮雜革_3_基]_卜六氫 吡哫基卜2-{[(4-甲基-1-六氫吡畊基）乙醯基]胺基卜丨，‘ 丁二酮 (15) (及，8)-4-(4-胺基-3,5-二溴苯基）-2-{[(4-甲基_1-六氫 吡畊基）乙醯基]胺基}-；UH_[2(2H)_氧代·^3,4，^四氫_ 1，3-苯並二氮雜革-3-基]-1-六氫吡啶基卜ι，4_ 丁二酮 (16) (11，8)-4-(4-胺基-3,5-二溴苯基）-1_{4-[2(211)-氧代_ 1,3-二氫苯並咪唑-1-基；μ〗·六氫吡啶基}_2_{[(4_甲基-卜 六氫吡畊基）乙醯基]胺基1,4-丁二酮 (17) (R，S)-4-(4-胺基·3,5-二溴苯基）-2-[(i i_二甲基 _ 乙 氧羰基）胺基Μ-{4-[2(2Η)-氧代_1，3,4,5、四氫-L3-苯並 一氣雜革-3 -基]-1-六氫卩比淀基丁二酮 (18) (R，S)-2-胺基-4-(4-胺基-3,5-二溴苯基）-レ{4_[2(2H)- -9- 本^Zϋ^Tiϊ¾5^i^i^iϊ^^ϊ7 — ABCD 1255267 六、申請專利範圍 " 氧代·1，3,4,5_四氫-1,3-苯並二氮雜萆-3-基六氯峨淀 基}-1，4-丁二酮 (19) (R，S)-4-(4-胺基-3,5-二溴苯基 聯六氯 吡啶-1，-基}乙醯基}胺基卜1-{4-[2(2Η)-氧代_153,4,5_四 氫-1,3-苯並二氮雜萆-3-基]-1-六氫吡啶基卜1，4_丁二酬 (20) (R，S)-4-(4-胺基-3,5-二溴苯基 虱1^比卩井基）-1- 氫卩比淀]談基}胺基}-1-{4·»[2(2Η)-氧代 1，3,4,5 -四氣-1，3 -苯並二氮雜革-3 -基]-1-六氳ρ比淀其} 1，4-丁二酮 (21) (以，8)_4-(4-胺基-3,5-二漠苯基）-2-{{{[1，4’]_聯丄氣 说啶-1，-基}羰基}胺基}-H4-[2(2H)-氧代{Μ，、四氯_ 1，3-苯並二氮雜革-3-基]-1-六氬*7比咬基}-1，4-丁二嗣 (22) (11，8)-4-(4-胺基-3,5-二漠苯基）-2-{{[4-(二甲胺基） 1-/、虱p比淀基]乙酿基}胺基}-1-{4-[2(211)-氧代3 4 5 四氫-1，3-苯並二氮雜萆-3-基]-1-六氫ρ比淀基}_1，4_丁二酉同 (23) (R，S)-4-(4-胺基 _3,5_二溴苯基）-2-{{[4-(4-甲基-卜六 氮1^比17井基）-1-ττ氮p比淀基]乙酸基}胺基}·1·{4-[2(2Η) -氧 代-1，3,4,5 -四虱-1，3-苯並二氮雜革-3·»基]·ι_六氫ρ比淀 基}-1，4-丁二酮 (24) (11，8)-4-(4-胺基-3,5-二漠苯基）-2-{{[1-甲基-4-六氯 叶匕咬基）氧]羰基}胺基}·1-{4-[2(2Η)-氧代-四氫_ I，3-苯並二氮雜萆_3_基卜；[_六氫毗啶基卜丨，‘丁二酉同 (25) (R，S)-2-(乙醯胺基）-4-(4-胺基-3,5-二溴苯基）」_{‘ [2(2H)_氧代-l53A5-四氫-13-苯並二氮雜萆-弘基]^一六 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇 χ 297公釐） A BCD 1255267 六、申請專利範圍 氫吡啶基}-1，4-丁二酮 (26) (R，S)-4_(4-胺基-3,5-二氯苯基）-2-{{{[1，4’]-聯六氫 p比啶- Γ-基}乙醯基}胺基}-1-{4-[2(2Η)-氧代-1，3,4,5_四 鼠-1，3 -冬並一鼠雜卓-3 -基]-1 - 7T鼠ρ比咬基} -15 4 - 丁二酉同 (27) (R，S)-4-(4-胺基-3,5-二氯苯基）-2-{{[4-(4-甲基-1-六 氫说p井基）-1-六氫p比淀基]乙醯基}胺基}-1-{4-[2(2Η)-氧 代-1，3,4,5-四氫-1，3-苯並二氮雜革-3-基]-1-六氫吡啶 基}-1，4-丁二酮 (28) (R，S)-4-(4-胺基-3,5-二溴苯基）-2-{[1，4」-聯六氫吡 啶_1’-基}-1-{4-[2(2Η)-氧代-1，3,4,5-四氫-1,3-苯並二氮雜 萆_3_基]-1-六氫吡啶基}-1，4_丁二酮 (29) (R，S)-4-(4-胺基-3,5-二溴苯基）-2-{{{[1，4’]-聯六氫 外匕啶-Γ-基}乙基}磺醯基}胺基}-1-{4-[2(2Η)-氧代-1，3,4,5-四氫-1，3-苯並二氮雜萆-3-基]-1-六氫吡啶基}-1，4-丁二酮 (30) (R，S)-4-(4-胺基-3,5-二溴苯基）-2-{{{[1，4’]-聯六氫 吡啶- Γ-基}-乙醯基}胺基卜2-甲基-1-{4-[2(2Η)-氧代-1，3,4,5-四氫-1,3-苯並二氮雜萆-3-基]-1-六氫吡啶基}-1，4-丁二酮 (31) (R，S)-4-(4-胺基-3,5-二溴苯基）-1-{4-[2(2Η)-氧代-1，3,4,5-四氫-1，3-苯並二氮雜萆-3-基]-1-六氫吡啶基}-2-(苯氧乙醯胺基）-1，4-丁二酮 (32) (R，S)-4-(4-胺基-3,5-二溴苯基）-2-(4-氯苯氧乙醯胺 基）-1-{4-[2(211)-氧代-1，3,4,5-四氫-153-苯並二氮雜萆-3- -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）. A B c D 1255267 六、申請專利範圍 基]-1 -六氫吡啶基} -1，4- 丁二酮 (3 3) (R，S)-4-(4-胺基-3,5-二溴苯基）-2-(4-羥苯氧乙醯胺 基）-1-{4-[2(2Η)-氧代-1，3,4,5-四氫-1,3-苯並二氮雜革-3-基]-1 -六氫吡啶基} -1,4- 丁二酮 (34) (R,S)-4-(4-胺基-3,5-二溴苯基）-2-(4-溴苯氧乙醯胺 基）-1-{4-[2(2Η)-氧代-1，3,4,5-四氫-1，3_苯並二氮雜萆-3-基]-1-六氫吡啶基}-1，4-丁二酮 (35) (R，S)-4-(4-胺基-3,5-二溴苯基）-2-(4-氰苯氧乙醯胺 基）-1-{4-[2(2Η)-氧代-1，3,4,5-四氫-1,3-苯並二氮雜萆-3-基]-1-六氫吡啶基}_1，4-丁二酮 (36) (R，S)-4-(4-胺基-3,5-二溴苯基）-2-(苯並[b]呋喃-2_ 羰。胺基）-1-{4·[2(2Η)-氧代-1，3,4,5-四氫-1,3-苯並二氮雜 萆-3-基]-1-六氫吡啶基}-1，4-丁二酮 (37) (R，S)-4-(4-胺基-3,5-二溴苯基）-2-(1，2,4-三唑-卜羰 胺基）-1-{4-[2(2«〇-氧代-1，3,4,5-四氫-1，3-苯並二氮雜萆-3-基]-1-六氫吡啶基}-1，4-丁二酮 (38) (R，S)-4-(4-胺基-3,5-二溴苯基）-2-(lH-W 哚-2-羰胺 基）-1-{4-[2(2Η)-氧代-1，3,4,5-四氫-1,3-苯並二氮雜革-3-基]-1 -六氫吡啶基} -1,4- 丁二酮 (3 9) (R，S)-4-(4-胺基-3,5-二溴苯基）-2-(苯胺基乙醯基胺 基）-1-{4-[2(2Η)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯並二氮雜萆-3-基]-1-六氫吡啶基}-1，4-丁二酮 (40) (R，S)-4-(4-胺基-3,5-二溴苯基）-2-[(N-甲苯胺基）乙 醯胺基]-1-{4-[2(2Η)_氧代-1，3,4,5-四氫-1，3-苯並二氮雜 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） ABCD 1255267 六、申請專利範圍 卓-3-基]-1-7T風卩比淀基}-1，4-丁二酮 (41) (R，S)-4-(4-胺基-3,5-二溴苯基 甲基氯苯 胺基）乙醯胺基]-1-{4-[2(2Η)-氧代四氫-l53_苯並 二氮雜革-3 -基]-1-六氫p比淀基丁二酮 (42) (R，S)-4-(4-胺基-3,5-二溴苯基）-2-{{[4-(1-甲基 _4-六 氫吡啶基）-ι-六氫吡呼基]乙醯基}胺基}-1-{4_[2(211)-氧 代-1，3,4,5-四氫-1，3-苯並二氮雜萆-3-基卜丨_六氫吡啶 基}-1，4-丁二酮 (43) (R，S)-4-(4-胺基-3,5-二溴苯基）-2-(2-吡啶基乙醯胺 基）_1-{4-[2(2Η)·氧代- l，3,4,5-四氫- i，3-苯並二氮雜革-3- 基]-1-六氫峨咬基卜1，4-丁二酮 (44) (R，S)-4-(4-胺基-3,5-二溴苯基）-2-(2-吡啶基胺基羰 胺基）-1-{4-[2(2Η)-氧代·ι，3,4,5_四氫-i，3-苯並二氮雜萆- 3-基]-1-六氫吡啶基}·ι，4-丁二酮 (45) (R，S)-4-(4-胺基-3,5-二溴苯基）_2-{{[4·(4-嗎啉基）- 1-六氫吡啶基]乙醯基}胺基} •氧代 四氫- I，3-苯並二氮雜萆-3-基]-1-六氫p比淀基卜ι，4-丁二酮 (46) (R，S)-4-(4-胺基-3,5-二溴苯基）-2-{{[4-(4-六氫吡啶 基）-1-六氫吡畊基]乙醯基}胺基丨氧代- 1，3,4,5-四氫-1，3-苯並二氮雜萆·3·基]-；μ六氫吡啶基卜 1，4-丁二酮 (47) (11，8)-4-(4-胺基-3,5-二溴苯基）_2-{{{4-[4-(1-甲基_ 乙基）-1-六氫吡畊基]六氫吡啶基]乙醯基丨胺基卜^ {4-[2(2H)_氧代-1，354,5-四氫-1,3-苯並二氮雜萆 _3_基]-κ -13- ^紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇 X 297公釐） 8 8 8 8 A B c D 1255267 六、申請專利範園 六氫p比咬基}-1，4-丁二酮 (48) (R，S)-4-(4-胺基 _3,5-二溴苯基）-2_{{[心（六氫甲 基-1H-1，4-一氮雜革·丨_基）_1β六氫吡啶基]乙醯基}胺 基} -1-{4-[2(2Η)-氧代 4,3,4,5-四氫 苯並二氮雜萆·3_ 基]-1 -六氫ρ比咬基}_ 1,4-丁二酮 (49) (R，S)-4-(4-胺基 _3,5-二溴苯基 >2-以{4_[4-(甲磺醯 基）-1- 氫峨p井基]六氫说淀基}乙醯基丨胺基丨_1·{4· [2(2Η)_氧代-1，3,4,5-四氫_1，3_苯並二氮雜萆-3_基]-卜六 氫吡啶基}-1，4-丁二酮 (50) (R，S)-4-(4-胺基·3,5-二溴苯基）-2-{{{4-[4-(3 -二甲 胺丙基）·1-六氫吡畊基]_卜六氫吡啶基}乙醯基}胺基卜 1-{4-[2(211)-氧代-1，3,4,5_四氫_1，3_苯並二氮雜萆_3-基]_ 1-六氫说淀基}-1，4-丁二.酮 (51) (R，S)-4_(4·胺基 _3,5_ 二溴苯基）-2-[(1-氧代-3_ 苯丙 基）胺基；|-1-{4-[2(2Η)-氧代-1，3,4,5-四氫·1，3-苯並二氮 雜革-3-基]-1-六氫吡啶基}_ ι，4-丁二酮 (52) (R，S)-4-(4-胺基-3,5-二溴苯基）-2-{{3-{[1，4，]聯六氫 吡啶-Γ-基} -1-氧代丙基}胺基} -1-{4-[2(2Η)-氧代-1，3,4,5-四氫·1，3-苯並二氮雜革-3-基]-1-六氫吡啶基}-1,4-丁二酮 (53) (R，S)-4-(4-胺基-3,5-二溴苯基）-2-{{{Ν-甲基-Ν-{1，-甲基-[1，4’]-聯六氫吡啶-4-基}胺基}乙醯基}胺基卜1-{4-[2(2Η)-氧代- l，3,4,5-四氫-1，3-苯並二氮雜萆-3-基]-1-六氫ρ比咬基} -1，4- 丁二酮 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐）. ABCD 1255267 六、申請專利範圍 (54) (R，S)-4-(4-胺基-3,5-二溴苯基）_2_{{[心〇」六氫吡啶 基-甲基氫吡啶基]乙驢基}胺基} _14‘[2(2只)_氧 代-1,3,4,5-四氫-1，3-苯並二氮雜革_3-基六氫吡啶 基}-1，4-丁二酮 (5 5)(1158)-4-(4-胺基-355-二溴苯基）-2-{{3-[4-(4-甲基-1- 六氫批呼基）-1 -六氫吡啶基]-1 -氧代丙基丨胺基卜丨_ [2(211)-氧代-1，3,4,5_四氫-1，3-苯並二氮雜革-3-基]-1_六 氫吡啶基}-1，4-丁二酮 (56) (R，S)-4-(4-胺基-3,5-二溴苯基）·2-[4-(4-甲基 _1_六 氫吡畊基）苯甲醯胺基}-1_{4-[2(2Η)-氧代d，3,4,5·四氫_ 1，3-苯並二氮雜萆-3-基]-1-六氫吡啶基丨—丨，‘丁二酮 (57) (R，S)-4-(4-胺基-3,5-二溴苯基）-2-[4-(4-苯甲基小 六氫吡畊基）苯甲醯胺基}-l-{4-[2(2H)-氧代四 氣-1，3 -冬並*氣雜卓-3 -基]-1·τ^氨p比咬基-丁二酉同 (58) 4-(4-胺基-3,5-二溴苯基）-2-{[2-(1，1-二甲基乙氣基_ 羰胺基）-1-氧代-6-(苯甲氧羰胺基）己基]胺基}e；U{4_ [2(2H)_氧代-1，3,4,5-四氫-1,3-苯並二氮雜萆-、基^丨-六 氫吡啶基}-1，4-丁二酮 (59) 4-(4-胺基-3,5-二溴苯基）-2-{[2-胺基-1_氧代_6_(苯 甲氧羰胺基）己基]胺基}-1-{4-[2(2Η)-氧代-1，3,4,5_四氮_ 1，3-苯並二氮雜萆-3-基]-1-六氫说咬基}-1，4-丁二酉同 (60) (R，S)-4-(4-胺基-3,5-二溴苯基）-2-{{3-[4-(二甲胺 基）-1_a氫p比淀基]-1-氧代丙基}胺基}-1-{4·[2(2Η)-氧 代-153,4,5-四氫-1，3 -苯並二氮雜萆-3-基]-1-六氫吨咬 - 15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） '~' A BCD !255267 八、申請專利範圍 基}-1，4 -丁二綱 (61) 心(4-胺基-3,5-二溴苯基>2-{[2-{{{[1，4，]聯六氫吡 呢-ι’-基} -乙醯基}胺基卜氧代_6_(苯甲氧羰胺基）己 基]胺基} -1-{4-[2(2Η)-氧代_1，3,4,5-四氫_l53_苯並二氮 雜萆-3-基六氫吡啶基}·ι，4_丁二酮 (62) (R，S)-4-(4-胺基-3,5-二溴苯基）·2-{{{2-[4-(4-甲基- 1-κ氫说味基^丨—六氫吡啶基]乙基丨磺醯基丨胺基卜^ {‘[2(2H)_氧代4,3,4,5-四氫_1，3-苯並二氮雜萆-3-基]-1-六氫吡啶基}-1，4-丁二酮 (63) (1158)-4-(4-胺基-3,5-二溴苯基）-2-{{{2-[4-(4-甲基_ 1 -六氫咐呢基）_ 1 -六氫吡畊基]乙基丨磺醯基丨胺基卜^ {4-[2(2H)-氧代-13,4,5-四氫-1,3-苯並二氮雜萆-3-基]-1- 六氫吡啶基}-1，4-丁二酮 (64) 2-{[6-胺基-2-{{{[1，4，]聯六氫吡啶d’·基卜乙醯基} 胺基}-1-氧代-己基]胺基} -4-(4-胺基_3,5_二溴苯基）-卜 {4-[2(2H)_氧代·ι，3,4,5-四氫-1，苯並二氮雜萆_3_基]-1β 六氫ρ比淀基} -1，4-丁二酮 (65) 4-(4-胺基-3,5-二溴苯基）-2-{[3-(3,5-二溴-4-羥苯 基）-2-(1，卜一曱基乙氧羧胺基）_1_氧代丙基]胺基 [2(211)-氣代-1，354,5-四氫-1，3-苯並二氮雜萆-3-基]-1»1六 氫p比淀基卜1，4-丁二酮 (66) 2-{[2-胺基-3-(3,5-二溴-4-羥苯基）-1_氧代丙基]胺 基}-4-(4-胺基 _3,5_ 二溴苯基）-1-{4-[2(2H)_ 氧代_1，3,4,5- 四虱-1，3 -冬並一 1雜革-3 -基]-1-7T氣卩比咬基丁二酉同 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1255267 申請專利範圍 (67) (1158)-3-{{{[1，4’]聯.六氫吡啶-1，-基}乙醯基}胺基}-4-(3,5-二溴-4-羥苯基）-；ΐ-{4-[2(2Η)-氧代 _1，3,4,5-四氫 _ 1，3 -丰並一氮雜革-3-基]·ΐ -六氫p比淀基卜1，4-丁二酬 (68) (R，S)-4-(3,5-二溴-4-羥苯基）_ι_{4-[2(2Η)-氧代- I，3,4,5-四氫_1，3·苯並二氮雜萆_3-基；六氫吡啶基卜3-{{[4-(4-吡呢基)-1-六氫吡ρ井基]乙醯基}胺基卜丨，‘丁二酮 (69) (R，S)-4-(3,5-二溴-4-羥苯基）_3-{[(4-甲基-1-六氫吡 畊基）乙醯基]胺基}-1-{4-[2(2H)-氧代_1，3,4,5-四氫_1，3_ 苯並二氮雜革-3-基]-1-六氫吡啶基^丨，‘丁二酮 及其鹽。 5.根據申請專利範圍第丨至4項中任一項之化合物，其係為 與播機或有機酸或驗形成之生理上可接受之_。 6· —種用於拮抗CGRP之醫藥组合物，其包含根據申請專 =範圍第！至4項中任-項之化合物或根據中請專利範圍 弟5項之生理上可接受之鹽，視需要包含一 惰 載體與/或稀释劑。 "^ m::利範圍第1至4項中任一項之化合物，其係用 於製備具有CGRP-拮抗性質之醫藥组合物。 8.根據申請專利範圍第丨至4項中任一項之化人 :::適合急性r防性治療頭痛，治㈣騰島素= :尿：、心血#疾病、皮膚病、炎症、過敏、、 :二:、伴隨出現血管過度擴張結果導致通過組織之血流 醫藥二：病，嗎啡耐受性或用於控制停經後熱潮紅之 -17 紙張尺度適用巾賴家標準(CNS) Μ規格(㈣X撕公爱）
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