KR20190093205A - 단백질 표적화에 사용하기 위한 티에노피롤 유도체, 조성물, 방법 및 이의 용도 - Google Patents

단백질 표적화에 사용하기 위한 티에노피롤 유도체, 조성물, 방법 및 이의 용도 Download PDF

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폴 이. 에드먼
리아 펑
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로버트 설리번
에두아르두 토레즈
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Abstract

본 발명은 사이토카인, CK1α, GSPT1, 아이올로스, 및/또는 이카로스 활성을 포함하는, 단백질 항상성, 및 세포-세포 부착을 회복시키기 위해 단백질 기능을 조절하는 화합물을 제공한다. 본 발명은 사이토카인-매개 질병, 장애, 상태, 또는 반응과 같은 단백질-매개 질병을 조절하는 방법을 제공한다. 다른 사이토카인 및 염증 매개자와 함께 포함하는, 조성물이 제공된다. 단백질과 연관된 질병, 장애, 또는 상태, 예컨대 염증, 섬유근육통, 류마티스 관절염, 골관절염, 강직성 척추염, 건선, 건선성 관절염, 염증성 장질환, 크론병, 궤양성 대장염, 포도막염, 염증성 폐질환, 만성 폐쇄성 폐질환, 알츠하이머병, 및 암을 포함하는, 사이토카인과 연관된 질병, 장애, 및 상태의 치료, 개선 또는 예방 방법이 제공된다.
Figure pct00369
(II)

Description

단백질 표적화에 사용하기 위한 티에노피롤 유도체, 조성물, 방법 및 이의 용도
화합물,　이러한　화합물을　제조하는　방법,　이러한　화합물을　포함하는　약제학적　조성물　및　약제,　및　단백질　기능부전과　연관된　질병,　장애,　또는　상태를　치료,　예방　또는　진단하기　위해　이러한　화합물을　사용하는　방법이　제공된다.
비정상의 단백질 기능, 및/또는 단백질 불균형은 많은 질병 상태의 특징이다. 예를 들어, 면역체계의 기능은 전-염증성 및 항-염증성 매개체 또는 사이토카인의 활성에 의해 정교하게 균형을 이룬다. 일부 사이토카인은 염증을 촉진하는 반면 (전-염증성 사이토카인), 다른 사이토카인은 전-염증성 사이토카인의 활성을 억제한다 (항-염증성 사이토카인). 예를 들어, IL-4, IL-10, 및 IL-13은 B 림프구의 강력한 활성제이고, 또한 항-염증성 제제이다. 이들은 IL-1, TNF, 및 케모카인과 같은 전-염증성 사이토카인에 대한 유전자를 억제하는 그들의 능력으로 인해 항-염증성 사이토카인이다.
이들 매개체의 조절되지 않은 활성은 심각한 염증 상태의 발생을 초래할 수 있다. 예를 들어, 자가면역 질환은 면역체계 세포 (림프구, 대식세포)가 "자기 (self)"에 대해 민감해질 때 발생한다. 림프구뿐만 아니라 대식세포는 일반적으로 이 면역체계에서 통제되고 있다. 그러나, 신체의 자체 조직을 향한 면역체계의 오판 (misdirection)이 여전히 설명되지 않는 촉발인자에 대응하여 발생할 수 있다. 하나의 가설은 림프구가 "자기"를 모방하는 항원을 인식하고 면역체계의 여러 구성요소가 활성화되는 캐스케이드가 일어나고, 궁극적으로 조직 파괴를 초래한다는 것이다. 유전적 소인이 또한 자가면역 장애의 원인이 되는 것으로 가정되었다.
종양 괴사인자-알파 (TNF-알파, 또는 TNF-α 및 인터류킨-1 (IL-1)은 감염성 제제 및 다른 세포성 스트레스와 연관된 염증 반응을 매개하는 전-염증성 사이토카인이다. 이들 사이토카인의 과다생산은 특히 류마티스 관절염 (RA), 크론병, 염증성 장질환, 다발성 경화증, 내독소 쇼크, 골다공증, 알츠하이머병, 울혈성 심부전, 및 건선을 포함하는 많은 염증성 질환의 진행을 좌우하는 것으로 여겨진다.
임상 시험의 최근 데이터는 류마티스 관절염, 크론병, 소아 만성 관절염 및 건선성 관절염의 치료를 위한 사이토카인의 단백질 길항제, 예를 들어 가용성 TNF-α 수용체 융합 단백질 (에타너셉트, etanercept) 또는 단일클론 TNF-α 항체 (인플릭시맙, infliximab)의 사용을 지지한다. 따라서, TNF-α 및 인터류킨-1 (IL-I)과 같은 전-염증성 사이토카인의 감소는 이들 상태에서 잠재적 약물 개입에 대한 수용된 치료적 접근법이 되었다.
또한, IL-2는 현재 신장암 및 흑색종 환자의 치료를 위해 FDA 승인을 받았는데, IL-2로 최대 148개월까지 지속되는, 완전한 회복이 달성되었다. 그러나 혈청 내 IL-2의 짧은 반감기는 치료적 수준을 달성하기 위해 다량의 IL-2가 주입될 것을 요구한다. 비록 이것이 치료를 복잡하게 하지만, 예를 들어 종양 내로 IL-2를 직접 도입하는 것과 같은 전신적 IL-2 치료의 부작용을 최소화하기 위해 많은 시도가 이루어졌으며, 대부분 성공하지 못했다.
사이토카인의 국소 전달은 다양한 이유로 전신 전달에 비해 매력적이다. 이는 측분비 (paracrine) 또는 자가분비 (autocrine) 방식으로 국소적으로 작용하도록 진화된 사이토카인의 자연 생물학을 이용한다. 국소 발현은 또한 사이토카인의 전신 전달의 많은 부작용을 극적으로 최소화한다. 따라서, IL-2의 국소 발현을 증가시키는 화합물 및 방법은 고 용량의 IL-2 치료보다 더 잘 용인될 것이고, 이는 IL-2를 증가시키는 전략의 치료적 유용성을 확장시킬 것이다.
추가 표적에는 번역 종결인자 GSPT1 (eRF3a), 카제인 키나제 1α(CK1α), 및 징크-핑거 전사인자 아이올로스 (aiolos), 헬리오스 (helios), 및 이카로스 (ikaros)를 비롯한, 아폽토시스 및 세포 생존에 관여하는 몇몇 후보 유전자가 포함된다. 아이올로스, 헬리오스, 및 이카로스는 그의 발현이 림프구 계통으로 제한되는 전사인자이다. 예를 들어, 아이올로스는 Bcl-2 프로모터에 결합하고, 또한 Bcl-2 및 Bcl-XL 단백질과 상호작용하여 세포 생존을 촉진한다. 예를 들어, 아이올로스 발현의 상향조절은 HIV-1 감염된 세포의 아폽토시스를 감소시킬 수 있다.
마찬가지로, 폐암 및 유방암에서 아이올로스의 발현은 현저히 감소된 환자의 생존율을 예측한다. 아이올로스는 다수 세트의 부착-관련 유전자의 발현을 감소시켜, 세포-세포 및 세포-세포간질 상호작용을 파괴하고, 전이를 촉진한다. 아이올로스는 또한 특정 전이성 상피암에서 림프구 모방의 후생적 원인으로 작용할 수 있다. 유사하게, 이카로스 및 헬리오스의 비정상적 발현은 Bcl-XL 발현을 촉진하여, 조혈 악성 종양의 발생을 유도할 수 있다. 따라서, 아이올로스, 이카로스, 및/또는 헬리오스의 하향-조절은 전이를 감소 또는 제거할 수 있다.
GSPT1은 정지 코돈 인식을 매개하고 리보솜으로부터 초기 펩티드의 방출을 촉진하며, 또한 세포 주기 조절, 세포골격 형성 및 아폽토시스와 같은 몇몇 다른 중요한 세포 과정에도 관여한다. 따라서, GSPT1의 감소된 수준은 세포 증식의 조절을 억제하고 세포 이동 및 흉터 형성을 촉진할 수 있다. 실제로, GSPT1은 유방암, 간세포암, 위암, 및 전립선암을 비롯한 여러 상이한 암 유형의 암 유발인자로서 관련되어 왔다. 예컨대, 문헌 [Brito, et al., Carcinogenesis, Vol. 26, No. 12, pp. 2046-49 (2005); Brito, et al., ACNc. Geneti. Cytogen., Vol. 195, pp. 132-42 (2009); Tavassoli, et al., Med. Oncol., Vol. 29, pp. 1581-85 (2011); Wright and Lange, Rev. Urol., Vol. 9, No. 4, pp. 207-213 (2007); Hoshino, et al., Apoptosis, Vol. 17, pp. 1287-99 (2012); Liu, et. al., PLOS One, Vol. 9, No. 1, e86371 (2014); 및 Jean-Jean, et al., Mol. Cell. Bio., Vol. 27, No. 16, pp. 5619-29 (2007)] 참조. GSPT1은 또한 중추신경계 (CNS) 손상 후 신경교 흉터 형성 및 성상교세포증 (astrogliosis)에 기여한다. 예컨대, 문헌 [Ishii et al., J. Biol. Chem., Vol. 292, No. 4, pp. 1240-50 (2017)] 참조.
카제인 키나제 1α (CK1α)는 β-카테닌-분해 복합체의 구성요소 및 Wnt 신호전달 경로의 중요한 조절인자이며, 그의 제거는 Wnt 및 p53 활성화 둘 다를 유도한다. 문헌 [Schittek and Sinnberg, Mol. Cancer. 2014, 13, 231; Cheong and Virshup, J. Biochem. Cell Biol. 2011, 43, 465-469; Elyada et al., Nature 2011, 470, 409-413]. CK1α는 β-카테닌을 인산화시키고, 이는 그 후에 GSK-3β에 의해 더 인산화된다. 이는 β-카테닌을 불안정하게 만들고 유비퀴틴화 (ubiquitination) 및 프로테오솜 분해 (proteasomal degradation)를 위한 단백질을 표시한다. 따라서, CK1α는 Wnt 경로에 대한 분자 스위치로서 기능한다. 문헌 [Amit et al., Genes Dev. 2002, 16, 1066-1076]. CK1α는 배아발생에 결정적이고 조직 발달 및 DNA 손상에 대한 반응에 중요한 역할을 하며, 적어도 p53과 부분적으로 조정된다. 문헌[Elyada et al., Nature 2011, 470, 409-413; Schneider et al., Cancer Cell 2014, 26, 509-520. Levine and Oren, Nat. Rev. Cancer 2009, 9, 749-758].
실제로, CK1α은 또한 p53을 인산화시키고, 이는 MDM2 (p53 억제제)에 대한 결합을 억제하고 p53의 전사 기전과의 결합 상호작용을 안정화시킨다. 문헌[Huart, et al., J. Biol. Chem. 2009, 284, 32384-32394]. 따라서, CK1α 활성 억제는 p53의 세포 수준을 증가시킨다. 이는 피부암에 특히 중요한데, 이는 1980년대 이후로 조합된 다른 모든 종류의 암보다 더 많은 사람들을 희생시켰다. 문헌 [Stern, Arch Dermatol. 2010, 146, 279-282].
피부에서, p53은 또한 p53/POMC/α-MSH/MC1R/MITF 피부 태닝 (tanning) 경로를 통해서, 그리고 DNA 복구/세포 주기 정지/아폽토시스 경로를 통해서 UV 손상에 대해 중추적인 역할자로서 작용한다. 문헌[Cui et al., Cell 2007, 128, 853-864; Ogmundsdottir and Steingrimsson, Pigment. Cell Melanoma Res. 2014, 27, 154-155]. UV 방사선은 반응성 산소종의 생성을 통한 간접적인 세포 손상과 DNA의 구조에 대한 직접적인 손상 둘 다에 의해 피부를 손상시킬 수 있다. 이러한 손상은 일광화상 반응을 유발할 수 있고 궁극적으로 피부암을 발병시킬 수 있다. 표피에서의 각질 세포는 UV 방사선에 민감하며 피부의 주요 반응자이다. UV 방사선에의 노출 시, 각질 세포는 인접한 멜라닌 세포를 활성화시켜 멜라닌 합성을 증가시키는 다양한 파라크린 (paracrine) 인자 (예를 들어, α-멜라닌 세포 자극 호르몬 (α-MSH), 아드레노코르티코스테로이드 호르몬 (ACTH), 엔도텔린-1 (Edn1) 및 Kit를 생산한다. 문헌 [Natarajan et al., Nat. Chem. Biol. 2014, 10, 542-551; Kondo, J. Invest. Dermatol. Symp. Proc. 1999, 4, 177-183; Costin and Hearing, FASEB J. 2007, 21, 976-994; Costin and Hearing, FASEB J. 2007, 21, 976-994; Cui et al., Cell 2007, 128, 853-864; Nasti and Timares, Photochem. Photobiol. 2015, 91, 188-200; Slominski et al., Physiol. Rev. 2004, 84, 1155-1228; Murase et al., J. Biol. Chem. 2009, 284, 4343-4353; Hyter et al., Pigment. Cell Melanoma Res. 2013, 26, 247-258; D'Orazio et al., Nature 2006, 443, 340-344]. 특히, p53은 각질 세포에서 멜라닌 생성 사이토카인, POMC (pro-opiomelanocortin)의 전사를 자극함으로써 UV-유도성 피부 색소침착을 촉진한다.
멜라닌 세포에서 멜라닌의 증가된 합성에 이은 이웃하는 각질 세포로의 멜라닌의 분포로 인한, 피부 과다색소침착 (hyperpigmentation)은 UV 방사선에의 노출에 대한 생물학적 반응 중 하나이다. 멜라닌은 UV 및 가시광선 방사선이 증식하는 세포가 존재하는 심부 피부층으로 침투하는 것을 직접적으로 차단하는 천연 선스크림 (sunscreen)으로 작용할 뿐만 아니라, 강력한 항산화제 및 자유-라디칼 소거제로 작용한다. 문헌 [Kadekaro et al., Pigment Cell Res. 2003, 16, 434-447]. 더 어두운 피부를 가진 개인은 일반적으로 UV-유도성 피부암의 감소된 발생율을 갖는 반면, 더 밝은 피부를 가진 개인은 UV-유도성 손상 및 종양 형성이 일어나기 쉽고 약한 태닝 반응을 갖는다. 문헌 [Brenner and Hearing, Photochem. Photobiol. 2008, 84, 539-549].
멜라닌 세포는 2가지 개별적 유형의 멜라닌 색소를 생성한다: 흑색 및/또는 갈색 모발을 갖는 개인에서 우세한 흑-갈색 유멜라닌 (eumelanin), 및 적색 모발 및 주근깨를 갖는 개인에서 주로 생성되는 황-적색 페오멜라닌 (pheomelanin). 문헌 [Costin and Hearing, FASEB J. 2007, 21, 976-994; Slominski et al., Physiol. Rev. 2004, 84, 1155-1228; Prota, Pigment. Cell Res. 1992, Suppl. 2, 25-31]. 페오멜라민은 또한 적색 모발 및 주근깨를 갖지 않는 개인의 피부에서 생성된다. 문헌 [Thody et al., J. Invest. Dermatol. 1991, 97, 340-344]. 멜라닌의 유익한 효과는 주로 대부분의 UV를 흡수하고 UV-생성된 자유 라디칼을 제거하는 유멜라닌의 존재 때문인 반면, 페오멜라닌은 발암성으로 알려져 있다. 문헌 [Brenner and Hearing, Photochem. Photobiol. 2008, 84, 539-549; Mitra et al., Nature 2012,491, 449-453].
따라서, UV-유도성 DNA 손상 및 피부암을 예방하기 위해 선택적으로 유멜라닌의 유익한 수준을 증가시키는 효과적인 방법이 필요하다. p53에 의해 전사적으로 상향-조절되는 단백질의 발현 수준은 일광-보호된 대조군에 비해 착색된 피부 영역에서 명백하게 더 높다.
질병의 단백질 유도자를 방해하는 하나의 메커니즘은 이들 단백질의 세포 농도를 감소시키는 것이다. 예를 들어, 세포 단백질의 단백분해효소 분해는 정상적인 세포 기능에 필수적이다. 특정 질병-관련 단백질을 표적함으로써 이 과정의 강탈 (Hijacking)은 질병의 치료를 위한 신규한 메커니즘을 제시한다. 단백질분해의 비가역적 성질은 단방향 프로세스를 제어하기 위한 조절 스위치로 사용하기에 적합하게 만든다. 예를 들어, 분해를 위해 CK1α를 표적함으로써 p53 수준을 증가시키는 것은 UV 노출에 대한 색소침착 반응을 개선시키고, 피부암의 위험을 감소시킬 수 있다.
유비퀴틴-매개 단백질분해는 하나 이상의 유비퀴틴 분자의 특정 단백질 기질에의 라이게이션 (ligation)으로 개시된다. 유비퀴틴화는 유비퀴틴을 기질 단백질의 라이신 잔기에 부착시키기 위해 연속적으로 작용하는, 유비퀴틴-활성화 효소 (E1), 유비퀴틴-접합 효소 (E2), 및 유비퀴틴-단백질 리가제 (E3)를 통해 일어난다. E3 리가제는 특정 기질에 직접 결합하여 유비퀴틴화 반응에 특이성을 부여한다.
본 출원에 기술된 화합물은 놀랍고 예기치 않은 생물학적 효과를 발휘하는 것으로 밝혀졌다. 일부 구현예는 단백질-표적 화합물 ("표적 그룹")을 제공한다. 일부 구현예는 표적 그룹, 링커 그룹, 및 E1-결합 그룹을 포함하는 키메라 화합물을 제공한다. 일부 구현예는 표적 그룹, 링커 그룹, 및 E2-결합 그룹을 포함하는 키메라 화합물을 제공한다. 일부 구현예는 표적 그룹, 링커 그룹, 및 E3-결합 그룹을 포함하는 키메라 화합물을 제공한다. 일부 구현예는 표적 그룹, 링커 그룹, 및 하나 이상의 E1-, E2-, 또는 E-3-결합 그룹의 조합을 포함하는 키메라 화합물을 제공한다.
일부 구현예는 식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다:
Figure pct00001
(II).
일부 구현예에서, Q1, Q2, 및 Q3은 각각 독립적으로 CR1, CR2, 또는 -S-이다. 일부 구현예에서, Q1, Q2, 및 Q3의 적어도 하나는 CR1 또는 CR2이다. 일부 구현예에서, Q1, Q2, 및 Q3의 각각은 -S-일 수 없다. 일부 구현예에서, Q1, Q2, 및 Q3의 적어도 하나는 CR1 또는 CR2이다.
일부 구현예에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 듀테륨(deuterium), 히드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 C-아미도, 선택적으로 치환된 N-아미도, 선택적으로 치환된 우레아, 선택적으로 치환된 에스테르, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 3 내지 10-원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴,
Figure pct00002
,
Figure pct00003
, 또는 L-Y이다. 일부 구현예에서, R1 또는 R2의 하나가
Figure pct00004
또는
Figure pct00005
인 경우, R1 또는 R2의 다른 하나는 L-Y이 아니다.
일부 구현예에서, R5는 H, 듀테륨, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 구현예에서, X는 C(R5)2, CH(R5), CH2, C=O, 또는 C=S이고; Q3이 -S-인 경우, X는 C(R5)2, CH(R5) 또는 CH2이다.
일부 구현예에서, X1은 H, 듀테륨, 히드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 C-아미도, 선택적으로 치환된 N-아미도, 선택적으로 치환된 에스테르, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 3 내지 10-원 헤테로사이클릴, 및 선택적으로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택된다.
일부 구현예에서, X1은 H, 듀테륨, 할로겐, 및 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택된다.
일부 구현예에서, X2는 (CH2)a, (CF2)a, (CD2)a, C=O, NH, N-(선택적으로 치환된 C1-C6 알킬), 및 [(CH2)p-O-(CH2)q]r로부터 선택된다.
일부 구현예에서, X3은 O, NH, 및　S로부터 선택된다.
일부 구현예에서, a는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다. 일부 구현예에서, n은 1, 2, 또는 3이다. 일부 구현예에서, m은 1, 2, 3, 4, 또는 5이다. 일부 구현예에서, p 및 q는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다. 일부 구현예에서, r은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
일부 구현예에서, Qa 및 Qb는 각각 독립적으로 C=O, C=S, 또는 CH2이다. 일부 구현예에서, n이 2인 경우, 그러면 Q3은 -S-이거나, 또는 n이 2인 경우, 그러면 R1은 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 3 내지 10-원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 우레아, 또는 L-Y이다. 일부 구현예에서, n이 2인 경우, 그러면 Q3은 -S-이다. 일부 구현예에서, n이 2인 경우, 그러면 R1은 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 3 내지 10-원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 L-Y이다. 일부 구현예에서, n이 2이고 Q1이 -S-인 경우, 그러면 R1 또는 R2의 하나는
Figure pct00006
,
Figure pct00007
, 선택적으로 치환된 우레아, 또는 L-Y이다. 일부 구현예에서, n이 2이고 Q1이 -S-인 경우, 그러면 R1 또는 R2의 하나는
Figure pct00008
이다. 일부 구현예에서, n이 2이고 Q1이 -S-인 경우, 그러면 R1 또는 R2의 하나는
Figure pct00009
이다. 일부 구현예에서, n이 2이고 Q1이 -S-인 경우, 그러면 R1 또는 R2의 하나는 L-Y이다. 일부 구현예에서, n이 2이고 Q1이 -S-인 경우, 그러면 R1 또는 R2의 하나는
Figure pct00010
,
Figure pct00011
, 선택적으로 치환된 우레아, 또는 L-Y이다. 일부 구현예에서, n이 2이고 Q1이 -S-인 경우, 그러면 R1 또는 R2의 하나는
Figure pct00012
이다. 일부 구현예에서, n이 2이고 Q1이 -S-인 경우, 그러면 R1 또는 R2의 하나는
Figure pct00013
이다. 일부 구현예에서, n이 2이고 Q1이 -S-인 경우, 그러면 R1 또는 R2의 하나는 L-Y이다. 일부 구현예에서, n이 2이고 Q1이 -S-인 경우, 그러면 R1 또는 R2의 하나는 선택적으로 치환된 우레아이다.
일부 구현예에서, L은 -Z1-(R6-O-R6)t-Z2-; -Z1(R6-NH-R6)t-Z2-; -Z1-(R6-S-R6)t-Z2-; -Z1-(R6-(C=O)-R6)t-Z2-; -Z1-(R6-(CO2)-R6)t-Z2-; -Z1-(R6-(NHCO)-R6)t-Z2-; -Z1-(R6-(CONH)-R6)t-Z2-; Z1-(R6-(SO)-R6)t-Z2-; -Z1-(R6-(SO2)-R6)t-Z2-; -Z1-(R6-NH(C=NH)NH-R6)t-Z2-; -Z1-(R6-(NHSO2)-R6)t-Z2-; -Z1-(R6-(SO2NH)-R6)t-Z2-; 또는 -Z1-(R6-R7-R6)t-Z2-이다. 일부 구현예에서, 각각의 t는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이다.
일부 구현예에서, L은 -Z1-(R6-O-R6)t-Z2-; -Z1(R6-NH-R6)t-Z2-; -Z1-(R6-S-R6)t-Z2-; -Z1-(R6-(C=O)-R6)t-Z2-; -Z1-(R6-(CO2)-R6)t-Z2-; -Z1-(R6-(NHCO)-R6)t-Z2-; -Z1-(R6-(CONH)-R6)t-Z2-; -Z1-(R6-(SO)-R6)t-Z2-; -Z1-(R6-(SO2)-R6)t-Z2-; -Z1-(R6-(NHSO2)-R6)t-Z2-; -Z1-(R6-(SO2NH)-R6)t-Z2-; -Z1-(R6-NH(C=O)NH-R6)t-Z2-; -Z1-(R6-NH(C=NH)NH-R6)t-Z2-; -Z1-(R6-NH(C=S)NH-R6)t-Z2-; 또는 -Z1-(R6-R7-R6)t-Z2-이다. 일부 구현예에서, 각각의 t는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이다.
일부 구현예에서, Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 -CH2-; -O-; -S-; S=O; -SO2-; C=O; -CO2-; -NH-; -NH(CO)-; -(CO)NH-; -NH-SO2-; -SO2-NH-; -R6CH2-; -R6O-; -R6S-; R6-S=O; -R6SO2-; R6-C=O; -R6CO2-; -R6NH-; -R6NH(CO)-; -R6(CO)NH-; -R6NH-SO2-; -R6SO2-NH-; -CH2R6-; -OR6-; -SR6-; -S=O-R6; -SO2R6-; -C=O-R6; -CO2R6-; -NHR6-; -NH(CO)R6-; -(CO)NHR6-; -NH-SO2R6-; 또는 -SO2-NHR6-이다.
일부 구현예에서, 각각의 R6은 부재하거나, 또는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C6-C10 아릴, 3 내지 10-원 헤테로사이클릴, 또는 5 내지 10-원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R7은 선택적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 3 내지 10-원 헤테로사이클릴, 또는 선택적으로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R8은 선택적으로 치환된 C3-C10 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 3 내지 10-원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬, R8A, 및 R8B로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R8A는 히드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 비치환된 아미노, 모노-치환된 아미노, 디-치환된 아미노, 선택적으로 치환된 C-아미도, 선택적으로 치환된 N-아미도, 선택적으로 치환된 에스테르, 선택적으로 치환된 설포닐, 선택적으로 치환된 S-설폰아미도, 선택적으로 치환된 N-설폰아미도, 선택적으로 치환된 설포네이트, 선택적으로 치환된 O-티오카르바밀, 선택적으로 치환된 N-티오카르바밀, 선택적으로 치환된 N-카르바밀, 선택적으로 치환된 O-카르바밀, 선택적으로 치환된 우레아, 선택적으로 치환된 티오우레아, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, 선택적으로 치환된 C1-C6 할로알콕시, 선택적으로 치환된 C3-C10 사이클로알킬(C1-C6 알킬), 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴(C1-C6 알킬), 선택적으로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴(C1-C6 알킬), 및 선택적으로 치환된 3 내지 10-원 헤테로사이클릴(C1-C6 알킬)로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R8A는 선택적으로 치환된 C3-C10 사이클로알킬(C1-C6 알킬), 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴(C1-C6 알킬), 선택적으로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴(C1-C6 알킬), 및 선택적으로 치환된 3 내지 10-원 헤테로사이클릴(C1-C6 알킬)로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R8B는 Y1이다.
일부 구현예에서, Y는
Figure pct00014
,
Figure pct00015
;
Figure pct00016
;
Figure pct00017
;
Figure pct00018
;
Figure pct00019
;
Figure pct00020
;
Figure pct00021
;
Figure pct00022
;
Figure pct00023
;
Figure pct00024
; 또는
Figure pct00025
이고; 여기서 Y는 유도체화되어 L에 부착한다.
일부 구현예에서, Y1은
Figure pct00026
,
Figure pct00027
;
Figure pct00028
;
Figure pct00029
;
Figure pct00030
;
Figure pct00031
;
Figure pct00032
;
Figure pct00033
;
Figure pct00034
;
Figure pct00035
;
Figure pct00036
; 또는
Figure pct00037
이고; 여기서 Y1은 유도체화되어 X2에 부착한다.
일부 구현예에서,
Figure pct00038
은 탄소-탄소 단일 결합, 탄소-탄소 이중 결합, 또는 탄소-황 단일 결합을 나타낸다.
Figure pct00039
에 의해 생성된 이중 및/또는 단일 결합의 조합이 원자가 요건을 초과하지 않는 것으로 이해된다. 임의의 생성된 공개 원자가는 수소, 듀테륨으로 채워지거나, 또는 본원에 개시된 바와 같은 치환기인 것으로 또한 이해된다.
일부 구현예에서, 식 (II)의 화합물은 식 (IIa)
Figure pct00040
, 식 (IIb)
Figure pct00041
, 및 식 (IIc)
Figure pct00042
의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 식 (II)의 화합물은 식 (IIa):
Figure pct00043
의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일부 구현예에서, 식 (II)의 화합물은 식 (IIb):
Figure pct00044
의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 일부 구현예에서, 식 (II)의 화합물은 식 (IIc):
Figure pct00045
의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일부 구현예에서, 식 (II)의 화합물은 식 (IId)
Figure pct00046
, 식 (IIe)
Figure pct00047
, 및 식 (IIf)
Figure pct00048
의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 식 (II)의 화합물은 식 (IId):
Figure pct00049
의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 일부 구현예에서, 식 (II)의 화합물은 식 (IIe):
Figure pct00050
의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 일부 구현예에서, 식 (II)의 화합물은 식 (IIf):
Figure pct00051
의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일부 구현예에서, Qa는 C=O이고 Qb는 C=O 또는 CH2이다. 일부 구현예에서, Qa는 C=O이고 Qb는 C=O이다. 일부 구현예에서, Qa는 C=O이고 Qb는 CH2이다. 일부 구현예에서, Qa는 C=S이고 Qb는 C=O, CH2 또는 C=S이다.
일부 구현예에서, n은 1이다. 일부 구현예에서, n은 2이다. 일부 구현예에서, n은 3이다.
일부 구현예에서, R5는 H이다. 일부 구현예에서, R5는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 구현예에서, X는 CH2이다. 일부 구현예에서, X는 C=O이다.
일부 구현예에서, X1은 H, 듀테륨, 할로겐, 및 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택된다. 일부 구현예에서, X1은 H 및 플루오로로부터 선택된다. 일부 구현예에서, X1은 비치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 구현예에서, R1은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, R2는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 구현예에서, L은 -Z1-(R6-O-R6)t-Z2-; -Z1(R6-NH-R6)t-Z2-; -Z1-(R6-(NHCO)-R6)t-Z2-; -Z1-(R6-NH(C=O)NH-R6)t-Z2-; -Z1-(R6-NH(C=S)NH-R6)t-Z2-; -Z1-(R6-NH(C=NH)NH-R6)t-Z2-; 또는 -Z1-(R6-(CONH)-R6)t-Z2-이다. 일부 구현예에서, t는 1, 2, 3, 또는 4이다. 일부 구현예에서, Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 -CH2-; -O-; -NH-; -NH(CO)-; 또는 -(CO)NH이다.
일부 구현예에서, R1은
Figure pct00052
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00053
이다. 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00054
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00055
이다. 일부 구현예에서, R1 및 R2의 하나는 선택적으로 치환된 우레아이고, R1 및 R2의 다른 하나는 H 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 구현예에서, m은 1, 2, 3, 또는 4이다. 일부 구현예에서, m은 1이다. 일부 구현예에서, m은 2이다. 일부 구현예에서, m은 3이다.
일부 구현예에서, X3은 O이다. 일부 구현예에서, X3은 NH이다. 일부 구현예에서, X3은 S이다.
일부 구현예에서, X2는 (CH2)a, C=O, 및 [(CH2)p-O-(CH2)q]t로부터 선택된다. 일부 구현예에서, X2는 (CH2)a이다.
일부 구현예에서, a는 0, 1, 2, 또는 3이다. 일부 구현예에서, a는 0이다. 일부 현예에서, a는 1이다. 일부 구현예에서, a는 2이다. 일부 구현예에서, a는 3이다.
일부 구현예에서, p 및 q는 독립적으로 0,　1, 2, 또는 3이다. 일부 구현예에서, p 및 q는 독립적으로 2 또는　3이다. 일부 구현예에서, p 및 q는 독립적으로 0, 1, 또는 2이다. 일부 구현예에서, p 및 q는 독립적으로 1 또는　2이다.
일부 구현예에서, t는 0, 1, 2, 또는 3이다. 일부 구현예에서, t는 1이다. 일부 구현예에서, t는 2이다. 일부 구현예에서, t는 3이다.
일부 구현예에서, X2는 NH 또는 N-(선택적으로 치환된 C1-C6 알킬)이다. 일부 구현예에서, X2는 NH이다.
일부 구현예에서, R8은 선택적으로 치환된 C3-C10 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 3 내지 10-원 헤테로사이클릴로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴은 모노-치환된 페닐 그룹이다. 일부 구현예에서, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴은 디-치환된 페닐 그룹이다. 일부 구현예에서, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴은 트리-치환된 페닐 그룹이다. 일부 구현예에서, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴은 할로겐으로 치환된 페닐 그룹이다. 일부 구현예에서, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴은 비치환된 C1-C6 알킬로 치환된 페닐 그룹이다. 일부 구현예에서, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴은 비치환된 C1-C6 알킬 및 할로겐으로 치환된 페닐 그룹이다.
일부 구현예에서, R8A는 히드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 비치환된 아미노, 모노-치환된 아미노, 디-치환된 아미노, 선택적으로 치환된 C-아미도, 선택적으로 치환된 N-아미도, 선택적으로 치환된 에스테르, 선택적으로 치환된 설포닐, 선택적으로 치환된 S-설폰아미도, 선택적으로 치환된 N-설폰아미도, 선택적으로 치환된 설포네이트, 선택적으로 치환된 O-티오카르바밀, 선택적으로 치환된 N-티오카르바밀, 선택적으로 치환된 N-카르바밀, 선택적으로 치환된 O-카르바밀, 선택적으로 치환된 우레아, 선택적으로 치환된 티오우레아, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, 선택적으로 치환된 C1-C6 할로알콕시, 선택적으로 치환된 C3-C10 사이클로알킬(C1-C6 알킬), 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴(C1-C6 알킬), 선택적으로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴(C1-C6 알킬), 및 선택적으로 치환된 3 내지 10-원 헤테로사이클릴(C1-C6 알킬)로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R8A는 선택적으로 치환된 C3-C10 사이클로알킬(C1-C6 알킬), 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴(C1-C6 알킬), 선택적으로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴(C1-C6 알킬), 및 선택적으로 치환된 3 내지 10-원 헤테로사이클릴(C1-C6 알킬)로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R8은 R8B이고 R8B는 Y1이다.
일부 구현예에서, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴은 비치환된 C1-C6 알킬 및 할로겐으로 치환된 페닐 그룹이다. 일부 구현예에서, 선택적으로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴은 할로겐으로 치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 선택적으로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴은 비치환된 C1-C6 알킬로 치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 선택적으로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴은 비치환된 C1-C6 알킬 및 할로겐으로 치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴은 선택적으로 치환된 3 내지 10-원 헤테로사이클릴로 치환된 페닐 그룹이다. 일부 구현예에서, 선택적으로 치환된 3 내지 10-원 헤테로사이클릴은 비치환된 5 내지 7-원 헤테로사이클릴 그룹이다. 일부 구현예에서, 비치환된 5 내지 7-원 헤테로사이클릴 그룹은 피롤리디닐, 모르폴리노, 피페리디닐, 피페라지닐, 또는 아제파닐이다. 일부 구현예에서, 선택적으로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴은 선택적으로 치환된 3 내지 10-원 헤테로사이클릴로 치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 선택적으로 치환된 3 내지 10-원 헤테로사이클릴은 비치환된 5 내지 7-원 헤테로사이클릴 그룹이다. 일부 구현예에서, 비치환된 5 내지 7-원 헤테로사이클릴 그룹은 피롤리디닐, 모르폴리노, 피페리디닐, 피페라지닐, 또는 아제파닐이다.
일부 구현예에서, 식 (II)의 화합물은:
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
또는 전술한 화합물 중 임의의 것의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 식 (II)의 화합물은:
Figure pct00060
또는 전술한 화합물 중 임의의 것의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 화합물은 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일부 구현예는 식 (II), (IIa), (IIb), (IIc) 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 조성물은 경구, 비경구, 국소, 눈, 흡입, 코, 또는 정맥내 투여용으로 제제화된다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 제2 치료제를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 제2 치료제는 항염증제, 항암제, 면역자극제, 및 면역억제제로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 제2 치료제는 항암제이다.
일부 구현예는 사이토카인, 아이올로스, 이카로스, 헬리오스, CK1α, GSPT1, 및 전술한 것의 임의의 조합으로부터 선택되는 단백질과 연관된 질병, 장애, 또는 상태를 치료, 개선, 또는 예방하는 방법을 제공하고, 상기 방법은, 식 (II), (IIa), (IIb), (IIc) 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 식 (II), (IIa), (IIb), (IIc), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 질병, 장애, 또는 상태는 염증, 섬유근육통, 류마티스 관절염, 골관절염, 강직성 척추염, 건선, 건선성 관절염, 염증성 장질환, 크론병, 궤양성 대장염, 포도막염, 염증성 폐질환, 만성 폐쇄성 폐질환, 알츠하이머병, 및 암으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 질병, 장애, 또는 상태는 암이다. 적합한 암의 예시에는 혈액학적 악성종양 및 고형 종양, 예컨대: 폐암 (예컨대, 소세포 폐암 및 비-소세포 폐암), 유방암, 전립선암, 두경부암 (예컨대, 두경부의 편평세포암), 췌장암 (예컨대, 외분비 췌장 암종, 또는 중등도로 분화된 전이성 췌장 신경내분비 종양 (pNETs)과 같은 췌장 암종), 대장암 (예컨대, 대장선암, 예컨대, 예를 들어 대장 샘암종 및 대장 선종), 직장암, 기형종, 난소암, 자궁내막암, 뇌암 (예컨대, 재발성, 진행성 또는 난치성 CNS 종양; 신경교종, 예컨대 다형성 신경교종 아세포종 및 희소돌기아교세포종; 별아교세포종; 또는 진행성 뇌전이), 망막아세포종, 백혈병 (예컨대, MLL-재배열 급성 백혈병 또는 급성 림프모구성 백혈병), 피부암 (예컨대, 흑색종 또는 편평세포암종), 지방육종, 림프종 (예컨대, 외투 세포 림프종), 다발성 골수종, 고환암, 간암 (예컨대, 간세포 암종), 식도암, 신장 암종, 성상세포증식, 및 신경아세포종이 포함되지만, 이들로 제한되지 않는다.
일부 구현예에서, 식 (II)의 화합물은 제2 치료제와 조합하여 투여된다. 일부 구현예에서, 제2 치료제는 항염증제, 항암제, 면역자극제, 및 면역억제제로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 제2 치료제는 항암제이다.
일부 구현예는 세포를 식 (II), (IIa), (IIb), (IIc) 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 접촉시키는 것을 포함하는, 단백질 활성을 억제하는 방법을 제공하고, 상기 단백질은 아이올로스, 이카로스, 헬리오스, CK1α, GSPT1, 사이토카인, 또는 전술한 것 중 임의의 조합이다.
일부 구현예는 식 (II), (IIa), (IIb), (IIc) 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 식 (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe) 또는 (IIf), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 피부암의 위험을 감소시키는 방법을 제공한다
일부 구현예는 식 (II), (IIa), (IIb), (IIc) 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 식 (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe) 또는 (IIf), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물의 치료학적 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 피부 장애, 질병, 또는 상태를 치료, 개선 또는 예방하는 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 피부 장애, 질병, 또는 상태는 일광화상(sunburn) 또는 피부 저색소침착(hypopigmentation)이다.
일부 구현예는 식 (II), (IIa), (IIb), (IIc) 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 식 (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe) 또는 (IIf), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물의 치료학적 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 피부 장애, 질병, 또는 상태를 치료, 개선, 또는 예방하는 방법을 제공한다.
일부 구현예는 식 (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf) 중 어느 하나, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 식 (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe) 또는 (IIf), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 피부 색소침착을 증가시키는 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 투여는 피부를 식 (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf) 중 어느 하나, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 식 (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe) 또는 (IIf), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물의 치료학적 유효량과 접촉시키는 것을 포함한다.
일부 구현예는 식 (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe) 또는 (IIf) 중 어느 하나, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 식 (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe) 또는 (IIf), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 유멜라닌 수준을 증가시키는 방법을 제공한다.
일부 구현예는 세포를 (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe) 또는 (IIf) 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 접촉시키는 것을 포함하는, p53 활성을 증가시키는 방법을 제공한다.
일부 구현예는 세포를 (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe) 또는 (IIf) 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 접촉시키는 것을 포함하는, MDM2 활성을 감소시키는 방법을 제공한다.
구현예의 임의의 특징은 본원에서 확인된 모든 구현예에 적용 가능하다. 또한, 구현예의 임의의 특징은 임의의 방식으로 본원에 기술된 다른 구현예와, 부분적으로 또는 전체적으로, 독립적으로 조합될 수 있으며, 예를 들어, 하나, 둘 또는 셋 이상의 구현예가 전체 또는 부분적으로 조합될 수 있다. 나아가, 구현예의 임의의 특징은 다른 구현예에 대해 선택적일 수 있다. 방법의 임의의 구현예는 화합물의 또 다른 구현예를 포함할 수 있고, 화합물의 임의의 구현예는 또 다른 구현예의 방법을 수행하도록 구성될 수 있다.
도 1은 LPS 자극된 CD14+ 단핵구에서의 IL-1-베타 발현을 보여주는 그래프이다. CD14+ 단핵구를 96-웰 플레이트에 도말하고 화합물 (10 μM 화합물 2 또는 10 μm 레날리도미드 (rev))로 1시간 동안 전처리한 후, 100 ng/mL LPS로 18-24시간 동안 유도하였다. 사이토카인을 MesoScale 프로토콜에 따라 측정하였다. 음성 대조군 웰을 DMSO로 처리하였다. 화합물 활성을 LPS-유도 활성의 백분율로 측정하였다.
도 2는 LPS 자극된 CD14+ 단핵구에서 IL-6 발현을 보여주는 그래프이다. CD14+ 단핵구를 96-웰 플레이트에 도말하고 화합물 (10 μM 화합물 2 또는 10 μM 레날리도미드 (rev))로 1시간 동안 전처리한 후, 100 ng/mL LPS로 18-24시간 동안 유도하였다. 사이토카인을 MesoScale 프로토콜에 따라 측정하였다. 음성 대조군 웰을 DMSO로 처리하였다. 화합물 활성을 LPS-유도 활성의 백분율로 측정하였다.
도 3은 LPS 자극된 CD14+ 단핵구에서 TNF-α 발현을 보여주는 그래프이다. CD14+ 단핵구를 96-웰 플레이트에 도말하고 화합물 (10 μM 화합물 2 또는 10 μM 레날리도미드 (rev))로 1시간 동안 전처리한 후, 100 ng/mL LPS로 18-24시간 동안 유도하였다. 사이토카인을 MesoScale 프로토콜에 따라 측정하였다. 음성 대조군 웰을 DMSO로 처리하였다. 화합물 활성을 LPS-유도 활성의 백분율로 측정하였다.
도 4 및 9D는 PBMCs에서 항-CD3-유도 IL-2 분비를 보여주는 그래프이다. PBS에서 1 ug/mL 항-CD3 (OKT-3) 항체를 96-웰 플레이트 상에 밤새 4℃에서 코팅하였다. 대략 550,000 PBMCs를 각 웰에 첨가한 후, 이어서 DMSO 단독, 10 μM의 화합물 1-8 (도 4) 또는 0.1 μM 또는 1 μM의 화합물 9 (도 9D), 또는 10 μM 레날리도미드 (rev)를 첨가하였다. DMSO 자극된 대조군과의 배수 차이로서 24시간 후에 유도를 측정하였다.
도 5 및 9A는 LPS 자극된 말초 혈액 단핵구 세포 (PBMCs)에서 IL-1-베타 발현을 보여주는 그래프이다. PBMCs를 96-웰 플레이트에 도말하고 화합물 (화합물 1-9 개별적으로)로 1시간 동안 전처리한 후, 100 ng/mL LPS로 18-24시간 동안 유도하였다. 배지 중의 사이토카인을 MesoScale 프로토콜에 따라 측정하였다. 음성 대조군 웰을 DMSO로 처리하였다. 화합물 활성을 LPS-유도 활성의 백분율로 측정한다. "Rev"는 레날리도미드이다.
도 6 및 9B는 LPS 자극된 말초 혈액 단핵구 세포 (PBMCs)에서 IL-6 발현을 보여주는 그래프이다. PBMCs를 96-웰 플레이트에 도말하고 화합물 (화합물 1-9 개별적으로)로 1시간 동안 전처리한 후, 100 ng/mL LPS로 18-24시간 동안 유도하였다. 사이토카인을 MesoScale 프로토콜에 따라 측정하였다. 음성 대조군 웰을 DMSO로 처리하였다. 화합물 활성을 LPS-유도 활성의 백분율로 측정하였다. "Rev"는 레날리도미드이다.
도 7 및 9C는 LPS 자극된 말초 혈액 단핵구 세포 (PBMCs)에서 TNF-α 발현을 보여주는 그래프이다. PBMCs를 96-웰 플레이트에 도말하고 화합물 (화합물 1-9 개별적으로)로 1시간 동안 전처리한 후, 100 ng/mL LPS로 18-24시간 동안 유도하였다. 사이토카인을 MesoScale 프로토콜에 따라 측정하였다. 음성 대조군 웰을 DMSO로 처리하였다. 화합물 활성을 LPS-유도 활성의 백분율로 측정한다. "Rev"는 레날리도미드이다.
도 8A는 대조군 (DMSO 단독), 또는 10 μM 화합물 (화합물 1, 2, 4, 5, 7, 및 8) 또는 레날리도미드 (Rev)로 처리된 Jurkat 세포의 웨스턴 블롯 분석의 결과를 나타낸다. 세포를 RIPA 완충제 (Pierce)를 사용해 용해시키고 웨스턴 블롯 분석을 항-이카로스, 항-CK1α, 및 항-β-액틴 항체를 사용하여 수행하였다. 도 8B는 DMSO, 화합물, 또는 Rev로 처리된 후 Jurkat 세포에서 이카로스 단백질의 발현을 보여주는 그래프이고, 도 8C는 DMSO, 화합물, 또는 Rev로 처리된 후 Jurkat 세포에서 CK1α 단백질의 발현을 보여주는 그래프이다. 단백질 발현 수준을 LiCor Odyssey 계측 및 방법을 사용하여 측정하였다.
도 10A는 H1048 (SCLC) 세포에서 항증식 활성을 보여주는 그래프이다. 도 10B는 Molm-13 (AML) 세포에서 항증식 활성을 보여주는 그래프이다. 도 10A 및 10B에서, 세포를 지시된 농도의 화합물 9 또는 DMSO와 함께 72시간 동안 인큐베이션하였다. 화합물 활성을 잔존하는 생존 세포로부터의 신호에 기초하여 측정하였다.
도 11A는 대조군 (DMSO 단독), 또는 지시된 농도의 화합물 9로 처리된 Molm-13 세포의 웨스턴 블롯 분석의 결과를 나타낸다. 세포를 RIPA 완충제 (Pierce)를 사용해 용해시키고 항-GSPT1 및 항-β-액틴 항체를 사용하여 웨스턴 블롯 분석을 수행하였다. 도 11B는 Molm-13 (AML) 세포에서 GSPT1 단백질의 발현 수준을 보여주는 그래프이다. 단백질 발현 수준을 LiCor Odyssey 계측 및 방법을 사용하여 측정하였다.
일부 구현예는 식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다:
Figure pct00061
(II).
일부 구현예에서, 식 (II)의 화합물은 식 (IIa), 식 (IIb), 또는 식 (IIc)의 화합물로부터 선택된다:
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
(IIa) (IIb) (IIc)
일부 구현예에서, Q1, Q2, 및 Q3은 각각 독립적으로 CR1, CR2, 및 -S-로부터 선택되고, 단 Q1, Q2, 및 Q3 중의 하나 이상은 -S-일 수 없다. 일부 구현예에서, Q1, Q2, 및 Q3 중의 적어도 하나는 CR1 또는 CR2이다.
일부 구현예에서, Q1은 CR1이다. 일부 구현예에서, Q1은 CR2이다. 일부 구현예에서, Q1은 -S-이다. 일부 구현예에서, Q2는 CR1이다. 일부 구현예에서, Q2는 CR2이다. 일부 구현예에서, Q2는 -S-이다. 일부 구현예에서, Q3은 CR1이다. 일부 구현예에서, Q3은 CR2이다. 일부 구현예에서, Q3은 -S-이다. 일부 구현예에서, Q1은 CR1이고, Q2는 CR2이고, Q3은 -S-이다. 일부 구현예에서, Q1은 CR2이고, Q2는 CR1이고, Q3은 -S-이다.
일부 구현예에서, Q1은 -S-이고, Q2는 CR1이고, Q3은 CR2이다. 일부 구현예에서, Q1은 -S-이고, Q2는 CR2이고, Q3은 CR1이다. 일부 구현예에서, Q1은 CR1이고, Q2는 -S-이고, Q3은 CR2이다. 일부 구현예에서, Q1은 CR2이고, Q2는 -S-이고, Q3은 CR1이다. 일부 구현예에서, Q는 CR1이고, Q2는 CR1이고, Q3은 CR1이다. 일부 구현예에서, Q1은 CR1이고, Q2는 CR2이고, Q3은 CR1이다. 일부 구현예에서, Q1은 CR1이고, Q2는 CR2이고, Q3은 CR2이다. 일부 구현예에서, Q1은 CR2이고, Q2는 CR2이고, Q3은 CR1이다. 일부 구현예에서, Q1은 CR2이고, Q2는 CR1이고, Q3은 CR1이다. 일부 구현예에서, Q1은 CR2이고, Q2는 CR1이고, Q3은 CR2이다. 일부 구현예에서, Q1은 CR2이고, Q2는 CR2이고, Q3은 CR2이다.
일부 구현예에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 듀테륨, 히드록실, 할로겐 (예를 들어, 플루오로, 클로로, 브로모, 및 이오도), 시아노, 니트로, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 C-아미도, 선택적으로 치환된 N-아미도, 선택적으로 치환된 우레아, 선택적으로 치환된 에스테르, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 터트-부틸, 펜틸 (분지쇄 및 직쇄), 및 헥실 (분지쇄 및 직쇄)), 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐 (예를 들어, 비닐, 알릴, 이소프로페닐, n-부테닐, 이소부테닐, 펜테닐 (분지쇄 및 직쇄), 및 헥세닐 (분지쇄 및 직쇄)), 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐 (예를 들어, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 (분지쇄 및 직쇄), 및 헥시닐 (분지쇄 및 직쇄)), 선택적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬 (예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 및 사이클로옥틸), 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴 (예를 들어, 페닐 및 나프틸), 선택적으로 치환된 3 내지 10-원 헤테로사이클릴 (예를 들어, 1개 질소 원자, 2개 질소 원자, 3개 질소 원자, 4개 질소 원자, 1개 산소 원자, 1개 황 원자, 1개 산소 원자 및 1개 또는 2개 질소 원자, 및 1개 황 원자 및 1개 또는 2개 질소 원자를 갖는 모노사이클릭 및 바이사이클릭 (융합, 가교, 및 스피로 포함) 3 내지 10-원 헤테로사이클릴 그룹), 선택적으로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴 (예를 들어, 1개 질소 원자, 2개 질소 원자, 3개 질소 원자, 4개 질소 원자, 1개 산소 원자, 1개 황 원자, 1개 산소 원자 및 1개 또는 2개 질소 원자, 및 1개 황 원자 및 1개 또는 2개 질소 원자를 갖는 모노사이클릭 및 바이사이클릭 3 내지 10-원 헤테로아릴 그룹),
Figure pct00065
,
Figure pct00066
, 및 L-Y로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R1 또는 R2의 하나가
Figure pct00067
또는
Figure pct00068
인 경우, R1 또는 R2의 다른 하나는 L-Y이 아니다.
일부 구현예에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 듀테륨, 히드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 비치환된 아미노, 비치환된 C-아미도, 비치환된 N-아미도, 비치환된 에스테르, 비치환된 C1-C6 알콕시, 비치환된 C1-C6 알킬, 비치환된 C2-C6 알케닐, 비치환된 C2-C6 알키닐, 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 비치환된 C6-C10 아릴, 비치환된 3 내지 10-원 헤테로사이클릴, 비치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴,
Figure pct00069
및
Figure pct00070
로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R1은 수소이고 R2는 L-Y이다. 일부 구현예에서, R1은 L-Y이고 R2는 H이다. 일부 구현예에서, R1 및 R2는 각각 L-Y이다. 일부 구현예에서, R1 또는 R2의 어느 것도 L-Y가 아니다.
일부 구현예에서, R1은
Figure pct00071
또는
Figure pct00072
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00073
또는
Figure pct00074
이다. 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00075
이다. 일부 구현예에서, R1은
Figure pct00076
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00077
이다. 일부 구현예에서, R2는
Figure pct00078
이다.
예를 들어, 일부 구현예에서, R1 및 R2 중 하나는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00079
이 단락의 일부 구현예에서, a는 0이다. 이 단락의 일부 구현예에서, a는 1이다. 이 단락의 일부 구현예에서, a는 2이다. 이 단락의 일부 구현예에서, a는 3이다. 이 단락의 일부 구현예에서, a는 4이다. 이 단락의 일부 구현예에서, a는 5이다. 이 단락의 일부 구현예에서, m은 1이다. 이 단락의 일부 구현예에서, m은 2이다. 이 단락의 일부 구현예에서, m은 3이다. 이 단락의 일부 구현예에서, m은 4이다. 이 단락의 일부 구현예에서, m은 5이다. 이 단락의 일부 구현예에서, p 및 q는 독립적으로 1 또는 2이다. 이 단락의 일부 구현예에서, r은 1이다. 이 단락의 일부 구현예에서, r은 2이다. 이 단락의 일부 구현예에서, r은 3이다.
일부 구현예에서, R1 및 R2는 각각 H이다. 일부 구현예에서, R1 및 R2의 어느 것도 H가 아니다. 일부 구현예에서, R1 및 R2는 각각 듀테륨이다. 일부 구현예에서, R1 및 R2의 어느 것도 듀테륨이 아니다. 일부 구현예에서, R1 및 R2는 각각 할로겐이다. 일부 구현예에서, R1 및 R2의 어느 것도 할로겐이 아니다.
일부 구현예에서, R1은 선택적으로 치환된 아미노이다. 일부 구현예에서, R1은 비치환된 아미노이다. 일부 구현예에서, R1은 니트로이다. 일부 구현예에서, R1은 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시이다. 일부 구현예에서, R1은 비치환된 C1-C6 알콕시이다.
일부 구현예에서, R1은 할로겐이다. 일부 구현예에서, R1은 시아노이다. 일부 구현예에서, R1은 선택적으로 치환된 아미도이다. 일부 구현예에서, R1은 선택적으로 치환된 에스테르이다.
일부 구현예에서, R1은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐이다. 일부 구현예에서, R1은 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐이다. 일부 구현예에서, R1은 선택적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴이다. 일부 구현예에서, R1은 선택적으로 치환된 3 내지 10-원 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, R1은 선택적으로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이다.
일부 구현예에서, R1은 비치환된 아미도이다. 일부 구현예에서, R1은 비치환된 에스테르이다.
일부 구현예에서, R1은 비치환된 C1-C6 알콕시이다. 일부 구현예에서, R1은 비치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 비치환된 C2-C6 알케닐이다. 일부 구현예에서, R1은 히드록실이다.
일부 구현예에서, R1은 비치환된 C2-C6 알키닐이다. 일부 구현예에서, R1은 비치환된 C3-C8 사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 비치환된 C6-C10 아릴이다. 일부 구현예에서, R1은 비치환된 3 내지 10-원 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, R1은 비치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이다.
일부 구현예에서, R2는 선택적으로 치환된 아미노이다. 일부 구현예에서, R2는 비치환된 아미노이다. 일부 구현예에서, R2는 니트로이다. 일부 구현예에서, R2는 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시이다. 일부 구현예에서, R2는 비치환된 C1-C6 알콕시이다.
일부 구현예에서, R2는 할로겐이다. 일부 구현예에서, R2는 시아노이다. 일부 구현예에서, R2는 선택적으로 치환된 아미도이다. 일부 구현예에서, R2는 선택적으로 치환된 에스테르이다.
일부 구현예에서, R2는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, R2는 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐이다. 일부 구현예에서, R2는 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐이다. 일부 구현예에서, R2는 선택적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, R2는 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴이다. 일부 구현예에서, R2는 선택적으로 치환된 3 내지 10-원 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, R2는 선택적으로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이다.
일부 구현예에서, R2는 비치환된 아미도이다. 일부 구현예에서, R2는 비치환된 에스테르이다. 일부 구현예에서, R2는 비치환된 C1-C6 알콕시이다.
일부 구현예에서, R2는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, R2는 비치환된 C2-C6 알케닐이다. 일부 구현예에서, R2는 비치환된 C2-C6 알키닐이다. 일부 구현예에서, R2는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, R2는 비치환된 C6-C10 아릴이다. 일부 구현예에서, R2는 비치환된 3 내지 10-원 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, R2는 비치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이다.
일부 구현예에서, R1은 수소이고, R2는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 수소이고, R2는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 수소이다. 일부 구현예에서, R1은 비치환된 C1-C6 알킬이고, R2는 수소이다. 일부 구현예에서, R1은 수소이고 R2는 선택적으로 치환된 메틸이다. 일부 구현예에서, R1은 수소이고 R2는 비치환된 메틸이다. 일부 구현예에서, R1은 선택적으로 치환된 메틸이고 R2는 수소이다. 일부 구현예에서, R1은 비치환된 메틸이고 R2는 수소이다.
일부 구현예에서, X1은 H, 듀테륨, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택된다.
일부 구현예에서, X1은 수소이다. 일부 구현예에서, X1은 듀테륨이다. 일부 구현예에서, X1은 할로겐, 예를 들어, 클로로 또는 플루오로이다.
일부 구현예에서, X1은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, X1은 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, X1은 비치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 구현예에서, X1은 수소가 아니다. 일부 구현예에서, X1은 듀테륨이 아니다. 일부 구현예에서, X1은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이 아니다. 일부 구현예에서, X1은 비치환된 C1-C6 알킬이 아니다. 일부 구현예에서, X1은 선택적으로 치환된 메틸이 아니다. 일부 구현예에서, X1은 비치환된 메틸이 아니다.
일부 구현예에서, R5는 H, 듀테륨, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐, 및 선택적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R5는 H, 듀테륨, 비치환된 C1-C6 알킬, 비치환된 C2-C6 알케닐, 비치환된 C2-C6 알키닐, 및 비치환된 C3-C8 사이클로알킬로부터 선택된다.
일부 구현예에서, X는 C(R5)2, CH(R5), CH2, C=O, 및 C=S로부터 선택된다.
일부 구현예에서, X2는 (CH2)a, (CD2)a, (CF2)a, C=O, NH, N-(선택적으로 치환된 C1-C6 알킬), 및 [(CH2)p-O-(CH2)q]t로부터 선택된다. 일부 구현예에서, X2는 NH 또는 N-(선택적으로 치환된 C1-C6 알킬)이다. 일부 구현예에서, X2는 NH이다. 일부 구현예에서, X2는 (CH2)a이다. 일부 구현예에서, X2는 (CD2)a이다. 일부 구현예에서, X2는 C=O이다. 일부 구현예에서, X2는 NH이다. 일부 구현예에서, X2는 N-(선택적으로 치환된 C1-C6 알킬)이다. 일부 구현예에서, X2는 [(CH2)p-O-(CH2)q]t이다.
일부 구현예에서, X3은 O, NH, 및　S로부터 선택된다. 일부 구현예에서, X3은 O이다. 일부 구현예에서, X3은 NH이다. 일부 구현예에서, X3은 S이다.
일부 구현예에서, m은 1, 2, 3, 4, 또는 5이다. 일부 구현예에서, m은 1이다. 일부 구현예에서, m은 2이다. 일부 구현예에서, m은 3이다. 일부 구현예에서, m은 4이다. 일부 구현예에서, m은 5이다. 일부 구현예에서, m은 1이고 X2는 NH이다.
일부 구현예에서, 각각의 Qa 및 Qb는 각각 독립적으로 C(R5)2, CH(R5), CH2, C=O, 및 C=S로부터 선택된다.
일부 구현예에서, n은 1, 2, 또는 3이다. 일부 구현예에서, n은 1이다. 일부 구현예에서, n은 2이다. 일부 구현예에서, n은 3이다. 일부 구현예에서, n이 2인 경우, 그러면 Q3은 -S-이고, 또는 n이 2인 경우, 그러면 R1은 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 3 내지 10-원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 우레아, 또는 L-Y이다. 일부 구현예에서, n이 2인 경우, 그러면 Q3은 -S-이다. 일부 구현예에서, n이 2인 경우, 그러면 R1은 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 3 내지 10-원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 우레아, 또는 L-Y이다.
일부 구현예에서, Qa 및 Qb는 각각 독립적으로 CH2 및 C=O로부터 선택된다. 일부 구현예에서, Qa 및 Qb는 각각 CH2이다. 일부 구현예에서, Qa 및 Qb는 각각 C=O이다. 일부 구현예에서, Qa는 CH2이고 Qb는 C=O이다. 일부 구현예에서, Qb는 CH2이고 Qa는 C=O이다.
일부 구현예에서, R5는 H이다. 일부 구현예에서, R5는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 구현예에서, L은 링커 그룹이다. 일부 구현예에서, L은 알킬 링커이다. 일부 구현예에서, L은 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)-계 링커이다. L은, 본원에 논의된 바와 같이, Y가 그의 표적(들)에 대한 결합 친화도를 유지하도록 Y에 연결된다.
일부 구현예에서, L은 -Z1-(R6-O-R6)t-Z2-; -Z1(R6-NH-R6)t-Z2-; -Z1-(R6-S-R6)t-Z2-; -Z1-(R6-(C=O)-R6)t-Z2-; -Z1-(R6-(CO2)-R6)t-Z2-; -Z1-(R6-(NHCO)-R6)t-Z2-; -Z1-(R6-(CONH)-R6)t-Z2-; -Z1-(R6-(SO)-R6)t-Z2-; -Z1-(R6-(SO2)-R6)t-Z2-; -Z1-(R6-(NHSO2)-R6)t-Z2-; -Z1-(R6-(SO2NH)-R6)t-Z2-; -Z1-(R6-NH(C=O)NH-R6)t-Z2-; -Z1-(R6-NH(C=NH)NH-R6)t-Z2-; -Z1-(R6-NH(C=S)NH-R6)t-Z2-; 또는 -Z1-(R6-R7-R6)t-Z2-이다.
일부 구현예에서, 각각의 t는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이다. 일부 구현예에서, t는 0이다. 일부 구현예에서, t는 1이다. 일부 구현예에서, t는 2이다. 일부 구현예에서, t는 3이다. 일부 구현예에서, t는 4이다. 일부 구현예에서, t는 5이다. 일부 구현예에서, t는 6이다. 일부 구현예에서, t는 7이다. 일부 구현예에서, t는 8이다.
일부 구현예에서, p 및 q는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다. 일부 구현예에서, p 및 q는 독립적으로 0이다. 일부 구현예에서, p 및 q는 독립적으로 1이다. 일부 구현예에서, p 및 q는 독립적으로 2이다. 일부 구현예에서, p 및 q는 독립적으로 3이다. 일부 구현예에서, p 및 q는 독립적으로 4이다. 일부 구현예에서, p 및 q는 독립적으로 5이다. 일부 구현예에서, p 및 q는 독립적으로　6이다.
일부 구현예에서, p는 0이다. 일부 구현예에서, p는 1이다. 일부 구현예에서, p는 2이다. 일부 구현예에서, p는 3이다. 일부 구현예에서, p는 4이다. 일부 구현예에서, p는 5이다. 일부 구현예에서, p는 6이다. 일부 구현예에서, q는 0이다. 일부 구현예에서, q는 1이다. 일부 구현예에서, q는 2이다. 일부 구현예에서, q는 3이다. 일부 구현예에서, q는 4이다. 일부 구현예에서, q는 5이다. 일부 구현예에서, q는 6이다. 일부 구현예에서, p 및 q는 각각 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다.
일부 구현예에서, Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 -CH2-; -O-; -S-; S=O; -SO2-; C=O; -CO2-; -NH-; -NH(CO) -; -(CO)NH-; -NH-SO2-; -SO2-NH-; -R6CH2-; -R6O-; -R6S-; R6-S=O; -R6SO2-; R6-C=O; -R6CO2-; -R6NH-; -R6NH(CO)-; -R6(CO)NH-; -R6NH-SO2-; -R6SO2-NH-;-CH2R6-; -OR6-; -SR6-; S=O-R6; -SO2R6-; C=O-R6; -CO2R6-; -NHR6-; -NH(CO)R6-; -(CO)NHR6-; -NH-SO2R6-; 또는 -SO2-NHR6-이다.
일부 구현예에서, 각각의 R6은 부재하거나, 또는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C6-C10 아릴, 3 내지 10-원 헤테로사이클릴, 또는 5 내지 10-원 헤테로아릴이다.
일부 구현예에서, R7은 선택적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 3 내지 10-원 헤테로사이클릴, 또는 선택적으로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이다.
일부 구현예에서, R8은 선택적으로 치환된 C3-C10 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 3 내지 10-원 헤테로사이클릴로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴은 비치환된 페닐 그룹이다. 일부 구현예에서, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴은 비치환된 나프틸 그룹이다. 일부 구현예에서, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴은 할로겐으로 치환된 페닐 그룹이다. 일부 구현예에서, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴은 비치환된 C1-C6 알킬로 치환된 페닐 그룹이다. 일부 구현예에서, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴은 비치환된 C1-C6 알킬 및 할로겐으로 치환된 페닐 그룹이다. 일부 구현예에서, 선택적으로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴은 할로겐으로 치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 선택적으로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴은 비치환된 C1-C6 알킬로 치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 선택적으로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴은 비치환된 C1-C6 알킬 및 할로겐으로 치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴이다.
일부 구현예에서, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴은 선택적으로 치환된 3 내지 10-원 헤테로사이클릴로 치환된 페닐 그룹이다. 일부 구현예에서, 선택적으로 치환된 3 내지 10-원 헤테로사이클릴은 비치환된 5 내지 7-원 헤테로사이클릴 그룹이다. 일부 구현예에서, 비치환된 5 내지 7-원 헤테로사이클릴 그룹은 피롤리디닐, 모르폴리노, 피페리디닐, 피페라지닐, 또는 아제파닐이다. 일부 구현예에서, 선택적으로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴은 선택적으로 치환된 3 내지 10-원 헤테로사이클릴로 치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 선택적으로 치환된 3 내지 10-원 헤테로사이클릴은 비치환된 5 내지 7-원 헤테로사이클릴 그룹이다. 일부 구현예에서, 비치환된 5 내지 7-원 헤테로사이클릴 그룹은 피롤리디닐, 모르폴리노, 피페리디닐, 피페라지닐, 또는 아제파닐이다.
일부 구현예에서, R8은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00080
일부 구현예에서, R8은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00081
일부 구현예에서, R8은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00082
일부 구현예에서, R8은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00083
일부 구현예에서, R8은 R8A이고 R8A는 선택적으로 치환된 C3-C10 사이클로알킬(C1-C6 알킬), 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴(C1-C6 알킬), 선택적으로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴(C1-C6 알킬), 및 선택적으로 치환된 3 내지 10-원 헤테로사이클릴(C1-C6 알킬)로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R8A는 비치환된 C3-C10 사이클로알킬(C1-C6 알킬), 비치환된 C6-C10 아릴(C1-C6 알킬), 비치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴(C1-C6 알킬), 및 비치환된 3 내지 10-원 헤테로사이클릴(C1-C6 알킬)로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R8A는 치환된 C3-C10 사이클로알킬(C1-C6 알킬), 치환된 C6-C10 아릴(C1-C6 알킬), 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴(C1-C6 알킬), 및 치환된 3 내지 10-원 헤테로사이클릴(C1-C6 알킬)로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R8은 R8B이고 R8B는 Y1이다. 일부 구현예에서, Y1은
Figure pct00084
또는
Figure pct00085
이고; 여기서 Y1은 유도체화되어 X2에 부착한다.
일부 구현예에서, R1 및 R2의 하나는
Figure pct00086
이고, R1 및 R2의 다른 하나는 H, 듀테륨, 비치환된 C1-C6 알콕시, 또는 비치환된 C1-C6 알킬이고, 여기서 m은 1이고, X3은 O이고, X2는 NH이고, R8은 치환된 페닐 또는 치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 페닐 및 5 또는 6-원 헤테로아릴은 히드록실, 할로겐 (예컨대, 플루오로, 클로로, 및 브로모), 시아노, 니트로, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시 (예컨대, 메톡시, 에톡시, 및 이소프로폭시), 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, 및 이소프로필), 선택적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬 (예컨대, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 및 사이클로펜틸), 및 선택적으로 치환된 3 내지 10-원 헤테로사이클릴 (예컨대, 피롤리디닐, 모르폴리노, 피페리디닐, 피페라지닐, 및 아제파닐)로부터 선택된 1-3개 치환기로 치환된다.
일부 구현예에서, R1 및 R2의 하나는
Figure pct00087
이고, R1 및 R2의 다른 하나는 H, 듀테륨, 비치환된 C1-C6 알콕시, 또는 비치환된 C1-C6 알킬이고, 여기서 m은 1이고, X3은 O이고, X2는 NH이고, R8은 치환된 페닐 또는 치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 페닐 및 5 또는 6-원 헤테로아릴은 히드록실, 할로겐 (예컨대, 플루오로, 클로로, 및 브로모), 시아노, 니트로, 비치환된 C1-C6 알콕시 (예컨대, 메톡시, 에톡시, 및 이소프로폭시), 비치환된 C1-C6 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, 및 이소프로필), 비치환된 C3-C8 사이클로알킬 (예컨대, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 및 사이클로펜틸), 및 비치환된 3 내지 10-원 헤테로사이클릴 (예컨대, 피롤리디닐, 모르폴리노, 피페리디닐, 피페라지닐, 및 아제파닐)로부터 선택되는 1-3개 치환기로 치환된다.
일부 구현예에서, R1 및 R2의 하나는
Figure pct00088
이고, R1 및 R2의 다른 하나는 H, 듀테륨, 비치환된 C1-C6 알콕시, 또는 비치환된 C1-C6 알킬이고, 여기서 m은 1이고, X3은 O이고, X2는 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고, R8은 치환된 페닐 또는 치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 페닐 및 5 또는 6-원 헤테로아릴은 히드록실, 할로겐 (예컨대, 플루오로, 클로로, 및 브로모), 시아노, 니트로, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시 (예컨대, 메톡시, 에톡시, 및 이소프로폭시), 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, 및 이소프로필), 선택적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬 (예컨대, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 및 사이클로펜틸), 및 선택적으로 치환된 3 내지 10-원 헤테로사이클릴 (예컨대, 피롤리디닐, 모르폴리노, 피페리디닐, 피페라지닐, 및 아제파닐)로부터 선택되는 1-3개 치환기로 치환된다.
일부 구현예에서, R1 및 R2의 하나는
Figure pct00089
이고, R1 및 R2의 다른 하나는 H, 듀테륨, 비치환된 C1-C6 알콕시, 또는 비치환된 C1-C6 알킬이고, 여기서 m은 1이고, X3은 O이고, X2는 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고, R8은 치환된 페닐 또는 치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 페닐 및 5 또는 6-원 헤테로아릴은 히드록실, 할로겐 (예컨대, 플루오로, 클로로, 및 브로모), 시아노, 니트로, 비치환된 C1-C6 알콕시 (예컨대, 메톡시, 에톡시, 및 이소프로폭시), 비치환된 C1-C6 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, 및 이소프로필), 비치환된 C3-C8 사이클로알킬 (예컨대, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 및 사이클로펜틸), 및 비치환된 3 내지 10-원 헤테로사이클릴 (예컨대, 피롤리디닐, 모르폴리노, 피페리디닐, 피페라지닐, 및 아제파닐)로부터 선택되는 1-3개 치환기로 치환된다.
일부 구현예에서, R1 및 R2의 하나는 선택적으로 치환된 우레아이고 R1 및 R2의 다른 하나는 H, 듀테륨, 비치환된 C1-C6 알콕시, 또는 비치환된 C1-C6 알킬이고, 여기서 m은 1이고, X3은 O이고, X2는 NH이고, R8은 치환된 페닐 또는 치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 페닐 및 5 또는 6-원 헤테로아릴은 히드록실, 할로겐 (예컨대, 플루오로, 클로로, 및 브로모), 시아노, 니트로, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시 (예컨대, 메톡시, 에톡시, 및 이소프로폭시), 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, 및 이소프로필), 선택적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬 (예컨대, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 및 사이클로펜틸), 및 선택적으로 치환된 3 내지 10-원 헤테로사이클릴 (예컨대, 피롤리디닐, 모르폴리노, 피페리디닐, 피페라지닐, 및 아제파닐)로부터 선택되는 1-3개 치환기로 치환된다.
일부 구현예에서, R1 및 R2의 하나는 선택적으로 치환된 우레아이고, R1 및 R2의 다른 하나는 H, 듀테륨, 비치환된 C1-C6 알콕시, 또는 비치환된 C1-C6 알킬이고, 여기서 m은 1이고, X3은 O이고, X2는 NH이고, R8은 치환된 페닐 또는 치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 페닐 및 5 또는 6-원 헤테로아릴은 히드록실, 할로겐 (예컨대, 플루오로, 클로로, 및 브로모), 시아노, 니트로, 비치환된 C1-C6 알콕시 (예컨대, 메톡시, 에톡시, 및 이소프로폭시), 비치환된 C1-C6 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, 및 이소프로필), 비치환된 C3-C8 사이클로알킬 (예컨대, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 및 사이클로펜틸), 및 비치환된 3 내지 10-원 헤테로사이클릴 (예컨대, 피롤리디닐, 모르폴리노, 피페리디닐, 피페라지닐, 및 아제파닐)로부터 선택되는 1-3개 치환기로 치환된다.
일부 구현예에서, R1 및 R2의 하나는 선택적으로 치환된 우레아이고, R1 및 R2의 다른 하나는 H, 듀테륨, 비치환된 C1-C6 알콕시, 또는 비치환된 C1-C6 알킬이고, 여기서 m은 1이고, X3은 O이고, X2는 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고, R8은 치환된 페닐 또는 치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 페닐 및 5 또는 6-원 헤테로아릴은 히드록실, 할로겐 (예컨대, 플루오로, 클로로, 및 브로모), 시아노, 니트로, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시 (예컨대, 메톡시, 에톡시, 및 이소프로폭시), 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, 및 이소프로필), 선택적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬 (예컨대, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 및 사이클로펜틸), 및 선택적으로 치환된 3 내지 10-원 헤테로사이클릴 (예컨대, 피롤리디닐, 모르폴리노, 피페리디닐, 피페라지닐, 및 아제파닐)로부터 선택되는 1-3개 치환기로 치환된다.
일부 구현예에서, R1 및 R2의 하나는 선택적으로 치환된 우레아이고, R1 및 R2의 다른 하나는 H, 듀테륨, 비치환된 C1-C6 알콕시, 또는 비치환된 C1-C6 알킬이고, 여기서 m은 1이고, X3은 O이고, X2는 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고, R8은 치환된 페닐 또는 치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 페닐 및 5 또는 6-원 헤테로아릴은 히드록실, 할로겐 (예컨대, 플루오로, 클로로, 및 브로모), 시아노, 니트로, 비치환된 C1-C6 알콕시 (예컨대, 메톡시, 에톡시, 및 이소프로폭시), 비치환된 C1-C6 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, 및 이소프로필), 비치환된 C3-C8 사이클로알킬 (예컨대, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 및 사이클로펜틸), 및 비치환된 3 내지 10-원 헤테로사이클릴 (예컨대, 피롤리디닐, 모르폴리노, 피페리디닐, 피페라지닐, 및 아제파닐)로부터 선택되는 1-3개 치환기로 치환된다.
일부 구현예에서, 식 (II)의 화합물은 식 (IId), 식 (IIe), 또는 식 (IIf)의 화합물로부터 선택되고, 여기서 R1 및 R2의 정의는 본원에 기술된 바와 같다:
Figure pct00090
(IId) (IIe) (IIf)
일부 구현예에서, Y는
Figure pct00091
,
Figure pct00092
;
Figure pct00093
;
Figure pct00094
;
Figure pct00095
; ;
Figure pct00097
;
Figure pct00098
;
Figure pct00099
;
Figure pct00100
;
Figure pct00101
; 또는
Figure pct00102
이고, 여기서 Y는 유도체화되어 L에 부착한다. 일부 구현예에서, Y는
Figure pct00103
이다.
일부 구현예에서, Y1은
Figure pct00104
,
Figure pct00105
;
Figure pct00106
;
Figure pct00107
;
Figure pct00108
;
Figure pct00109
;
Figure pct00110
;
Figure pct00111
;
Figure pct00112
;
Figure pct00113
;
Figure pct00114
; 또는
Figure pct00115
이고, 여기서 Y1은 유도체화되어 X2에 부착한다. 일부 구현예에서, Y1은
Figure pct00116
이고, 유도체화되어 X2에 부착한다.
본원에 기술된 바와 같이, "Y는 유도체화되어 L에 부착한다" 및 "Y1은 유도체화되어 X2에 부착한다"라는 문구는 당해 분야의 기술자에게 이해되는 바와 같이 사용된다. 예를 들어, Y 또는 Y1이
Figure pct00117
이고, Y 또는 Y1이 유도체화되어 각각 L 또는 X2에 부착하는 경우, Y 또는 Y1은:
Figure pct00118
,
Figure pct00119
,
Figure pct00120
,
Figure pct00121
, 또는
Figure pct00122
일 수 있고, 여기서 *은 L 그룹에 대한 부착 지점을 나타낸다. 유사하게, Y 또는 Y1이
Figure pct00123
이고 Y 또는 Y1이 유도체화되어 L에 부착하는 경우, Y 또는 Y1은, 예를 들어:
Figure pct00124
,
Figure pct00125
,
Figure pct00126
,
Figure pct00127
,
Figure pct00128
,
Figure pct00129
, 또는
Figure pct00130
일 수 있다.
일부 구현예에서, Y 및 Y1은: 특정 단백질, 단백질들, 및/또는 단백질 복합체, 예컨대 HSP90 억제제, 키나제 억제제, 포스파타제 억제제, 에스트로겐 수용체 작용제, 에스트로겐 수용체 길항제, 안드로겐 수용체 작용제, 안드로겐 수용체 길항제, HDM2/MDM2 억제제, HDAC 억제제, 리신 메틸트랜스퍼라제 억제제, 또는 하나 이상의 코어-결합 인자(들)의 억제제를 표적하는 화합물로부터 선택된다. 일부 구현예에서, Y1은: 하나 이상의 리가제(들), BET 브로모도메인, FKBP, 아실-단백질 티오에스터라제 1, 아실-단백질 티오에스터라제 2, 갑상선 호르몬 수용체, RAF 수용체, 아릴 탄화수소 수용체를 표적하는 화합물로부터 선택된다. 일부 구현예에서, Y1은 면역억제 화합물, 혈관형성 억제제, HIV 프로테아제 억제제, HIV 인테그라제 억제제, 및 HCV 프로테아제 억제제로부터 선택된다. 일부 구현예에서, Y 및 Y1은 L이 부착되는 경우에 유도체화된다.
일부 구현예에서, Y는 이로 제한되는 것은 아니지만, 링커 그룹 L이, 예를 들어, 말단 아미드 그룹을 통해 부착되는 경우에 유도체화되는, (N-[4-(3H-이미다조[4,5-C]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9-일]-석신아미드)를 포함하는, 문헌 [Vallee, et al., J. Med . Chem. 54: 7206 (2011)]에 기술된 화합물이다:
Figure pct00131
일부 구현예에서, Y는 (8-[(2,4-디메틸페닐)설파닐]-3]펜트-4-인-1-일-3H-퓨린-6-아민)이고:
Figure pct00132
여기서 링커 그룹 L은, 예를 들어, 아미드 그룹을 통해 부착된다.
일부 구현예에서, Y는 링커 그룹 L이, 예를 들어, 아미드 결합을 통해 부착되는 경우에 유도체화되는, 하기 구조를 갖는 (5-[2,4-디히드록시-5-(1-메틸에틸)페닐]-n-에틸-4-[4-(모르폴린-4-일메-틸)페닐]이속사졸-3-카르복사미드)를 포함하는, 문헌 [Brough, et al., "J. Med . Chem . vol: 51, page 196 (2008)]에 기술된 화합물이다:
Figure pct00133
일부 구현예에서, Y는 하기를 포함하는, 문헌 [Wright, et al., Chem Biol ., 11(6): 775-85 (2004)]에 기술된 화합물이다:
Figure pct00134
여기서 링커 그룹 L은, 예를 들어, 부틸 그룹을 통해 부착된다.
일부 구현예에서, Y는 겔다나마이신 ((4E,6Z,8S,9S,10E,12S,13R,14S,16R)-13-히드록시-8,14,19-트리메톡시-4,10,12,-16-테트라메틸-3,20,22-트리옥소-2-아자비사이클로[16.3.1], 또는 이의 유도체 (예컨대, 17-알킬아미노-17-데스메톡시겔다나마이신 ("17-AAG") 또는 17-(2-디메틸아미노에틸)아미노-17-데스메톡시겔다나마이신 ("17-DMAG")) (링커 그룹 L이, 예를 들어, 아미드 그룹을 통해 부착되는 경우에 유도체화됨)이다.
일부 구현예에서, Y는
Figure pct00135
;
Figure pct00136
;
Figure pct00137
;
Figure pct00138
;
Figure pct00139
; 또는
Figure pct00140
이고, 각각은 R (링커 그룹, L을 나타냄)을 통해서, 또는 다른 부착 지점을 통해서 유도체화된다.
일부 구현예에서, Y는 다음을 포함하는, 문헌 [Millan, et al., J. Med . Chem., vol: 54, pag: 7797 (2011)]에 개시된 화합물이다:
Figure pct00141
링커 그룹 L이, 예를 들어, 이소프로필 그룹을 통해 부착되는 경우에 유도체화되는, (1-에틸-3-(2-{[3-(1-메틸에틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일]설파닐}벤질)우레아;
Figure pct00142
링커 그룹 L이, 예를 들어, 터트-부틸 그룹을 통해 부착되는 경우에 유도체화되는, 1-(3-터트-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2-{[3-(1-메틸에틸)[1,2,4]-트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일]설파닐}벤질)우레아.
일부 구현예에서, Y는 다음을 포함하는, 문헌 [Schenkel, et al., J. Med . Chem., 54 (24), pp 8440-8450 (2011)]에 기술된 화합물이 포함된다:
Figure pct00143
4-아미노-2-[4-(터트-부틸설파모일)페닐]-N-메틸티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복사미드 및
Figure pct00144
링커 그룹 L이, 예를 들어, 말단 아미드 모이어티를 통해 부착되는 경우에 유도체화되는, 4-아미노-N-메틸-2-[4-(모르폴린-4-일)페닐]티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복사미드.
일부 구현예에서, Y는 다음을 포함하는, 문헌 [Van Eis, et al., Biorg . Med. Chem . Lett. 21(24): 7367-72 (2011)]에 기술된 화합물이다:
Figure pct00145
링커 그룹 L이, 예를 들어, 말단 아미노 그룹을 통해 부착되는 경우에 유도체화되는, 2-메틸-N-1-[3-(피리딘-4-일)-2,6-나프티리딘-1-일]프로판-1,2-디아민
일부 구현예에서, Y는, 링커 그룹 L이, 예를 들어, 말단 히드록실 그룹 중 하나를 통해 부착되는 경우에 유도체화되는, 다음을 포함하는, 문헌 [Lountos, et al., "J. Struct . Biol ., vol. 176, page 292 (2011)]에 기술된 화합물이다:
Figure pct00146
일부 구현예에서, Y는 다음이다:
Figure pct00147
N-{4-[(1E)-N-(N-히드록시카르바미미도일)에탄히드라조노일]페닐}-7-니트로-1H-인돌-2-카르복사미드 또는
Figure pct00148
링커 그룹 L이, 예를 들어, 말단 히드록실 그룹 또는 히드라존을 통해 부착되는 경우에 유도체화되는, N-{4-[(1E)-N-카르바미도일에탄히드라조노일]페닐}-1H-인돌-3-카르복사미드.
일부 구현예에서, Y는 아파티닙 (링커 그룹 L이, 예를 들어, 지방족 아민 그룹을 통해 부착되는 경우에 유도체화됨); 포스타마티닙 (링커 그룹 L이, 예를 들어, 메톡시 그룹을 통해 부착되는 경우에 유도체화됨); 게피티닙 (링커 그룹 L이, 예를 들어, 메톡시 또는 에테르 그룹을 통해 부착되는 경우에 유도체화됨); 렌바티닙 (링커 그룹 L이, 예를 들어, 사이클로프로필 그룹을 통해 부착되는 경우에 유도체화됨); 반데타닙 (링커 그룹 L이, 예를 들어, 메톡시 또는 히드록실 그룹을 통해 부착되는 경우에 유도체화됨); 베무라페닙 (링커 그룹 L이, 예를 들어, 설포닐 프로필 그룹을 통해 부착되는 경우에 유도체화됨); 글리벡 (링커 그룹 L로서 R이, 예를 들어, 아미드 그룹 또는 아닐린 아민 그룹을 통해 부착되는 경우에 유도체화됨); 파조파닙 (R이 예를 들어, 페닐 모이어티 또는 아닐린 아민 그룹을 통해 부착된, 링커 그룹 L인 경우에 유도체화됨); AT-9283
Figure pct00149
(R이, 예를 들어, 페닐 모이어티에 부착된 링커 그룹 L인 경우에 유도체화됨); TAE684
Figure pct00150
(R이, 예를 들어, 페닐 모이어티에 부착된 링커 그룹인 경우에 유도체화됨);
Figure pct00151
(R이, 예를 들어, 페닐 모이어티 또는 아닐린 아민 그룹에 부착된 링커 그룹 L인 경우에 유도체화됨);
Figure pct00152
(R이, 예를 들어, 페닐 모이어티 또는 디아졸 그룹에 부착된 링커 그룹 L인 경우에 유도체화됨);
Figure pct00153
(R이, 예를 들어, 페닐 모이어티 또는 디아졸 그룹에 부착된 링커 그룹 L인 경우에 유도체화됨);
Figure pct00154
(R이, 예를 들어, 페닐 모이어티에 부착된 링커 그룹 L인 경우에 유도체화됨);
Figure pct00155
(R이, 예를 들어, 퀴놀린 모이어티 상의 페닐 모이어티 또는 히드록실 또는 에테르 그룹에 부착되는 링커 그룹 L인 경우에 유도체화됨);
Figure pct00156
(링커 그룹 L이, 예를 들어, R에 부착되는 경우에 유도체화됨);
Figure pct00157
(링커 그룹 L이, 예를 들어, R에 부착되는 경우에 유도체화됨);
Figure pct00158
(링커 그룹 L이, 예를 들어, R에 부착되는 경우에 유도체화됨);
Figure pct00159
(링커 그룹 L이, 예를 들어, R에 부착되는 경우에 유도체화됨);
Figure pct00160
(링커 그룹 L이, 예를 들어, R에 부착되는 경우에 유도체화됨);
Figure pct00161
(링커 그룹 L이, 예를 들어, R에 부착되는 경우에 유도체화됨); 또는
Figure pct00162
(링커 그룹 L이, 예를 들어, R에 부착되는 경우에 유도체화됨).
일부 구현예에서, Y는 누틀린-3, 누틀린-2, 및 누틀린-1 (하기에 나타냄)을 바롯해 문헌 [Vassilev, et al., Science, vol. 303, pages 844-848 (2004), 및 Schneekloth, et al., Bioorg . Med . Chem . Lett., vol. 18, pages 5904-5908 (2008)]에 기재된 화합물이다:
Figure pct00163
(링커 그룹 L, 예를 들어, 메톡시 그룹에 또는 히드록실 그룹으로 부착되는 경우에 유도체화됨);
Figure pct00164
(링커 그룹 L이, 예를 들어, 메톡시 그룹 또는 히드록실 그룹에 부착되는 경우에 유도체화됨);
Figure pct00165
(링커 그룹 L이, 예를 들어, 메톡시 그룹을 통해 또는 히드록실 그룹으로 부착되는 경우, 유도체화됨); 및 트랜스-4-이오도-4'-보라닐-찰콘
Figure pct00166
(링커 그룹 L 또는 링커 그룹 L이, 예를 들어, 히드록시 그룹을 통해 부착되는 경우에 유도체화됨).
일부 구현예에서, Y는 링커 그룹 L (하기에서, 일부 경우에는 "R"로 표시됨)의 부착에 의해 유도체화된, 하기에 나타낸 화합물 중 하나이다.
Figure pct00167
일부 구현예에서, Y는 아자시티딘 (링커 그룹 L이, 예를 들어, 히드록시 또는 아미노 그룹을 통해 부착되는 경우에 유도체화됨)이다. 일부 구현예에서, Y는 데시타빈 (유도체화됨) (4-아미노-1-(2-데옥시-b-D-에리쓰로-펜토푸라노실)-1,3,5-트리아진-2(1H)-원) (링커 그룹 L이, 예를 들어, 히드록시 그룹 또는 아미노 그룹 중 하나를 통해 부착되는 경우에 유도체화됨)이다.
일부 구현예에서, Y는 문헌 [Sakamoto, et al., Development of Protacs to target Cancer-promoting proteins for ubiquitination and degradation, Mol Cell Proteomics, 2(12): 1350-58 (2003)]에 기술된 바와 같은 구조를 갖고 링커에 결합하는, GA-1 (유도체화됨) 및 이의 유도체 및 유사체이다.
일부 구현예에서, Y는 문헌 [Rodriguez-Gonzalez, et al., Oncogene, 27, 7201-7211 (2008) and/or Sakamoto, et al., Mol Cell Proteomics, 2(12): 1350-58 (2003)]에 일반적으로 기술된 바와 같은 링커 그룹 L에 부착될 수 있는, 에스트라디올 또는 테스토스테론, 및 관련 유도체 (DHT를 포함하지만, 이로 제한되지 않음)이다.
일부 구현예에서, Y는 오발리신, 푸마길린, 글루코코르티코이드 (히드로코르티손, 프레드니손, 프레드니솔론, 및 메틸프레드니솔론을 포함하지만, 이로 제한되지 않음), 메토트랙세이트, 사이클로스포린, 타크롤리무스 (FK-506), 라파마이신, 아피제닌, 또는 악티노마이신으로, 각각은 링커 그룹 L이 결합되는 경우에 유도체화된다.
일부 구현예에서, Y는
Figure pct00168
Figure pct00169
이고, 각각은, 예를 들어, "R"이 링커 그룹 L 또는 그룹 부착을 위한 부위를 지정하는 경우에 유도체화된다.
일부 구현예에서, Y는 이로 제한되는 것은 아니지만, R이, 예를 들어, 에테르 또는 다른 관능기를 통해 부착된 링커 그룹 L인 경우에 유도체화되는, Bcr-Abl 티로신-키나제 억제제 다사티닙을 포함하는, 문헌 [Cancer Research (2006), 66(11), 5790-5797]에 기술된 화합물이다.
Figure pct00170
일부 구현예에서, Y는 이로 제한되는 것은 아니지만, R이, 예를 들어, 에테르 또는 다른 관능기 그룹을 통해 부착된 링커 그룹 L인 경우에 유도체화되는, 하기에 나타낸 표피 성장인자 수용체 (EGFR) 티로신 키나제 억제제를 포함하는, 문헌 [Cancer Cell (2007), 11(3), 209-11]에 기술된 화합물이다.
Figure pct00171
아래의 이 화합물은 [0419]를 대체한다. 일부 구현예에서, Y는 이로 제한되는 것은 아니지만, R이, 예를 들어, 아미드 또는 다른 관능기 그룹을 통해 링커 그룹 L인 경우에 유도체화되는, 하기에 나타낸 AKT 키나제 억제제를 포함하는, 문헌 [PLoS One (2014), 9(10), e109705/1-e109705/12]에 기술된 화합물이다.
Figure pct00172
일부 구현예에서, Y는 이로 제한되는 것은 아니지만, R이, 예를 들어, 에테르 또는 다른 관능기 그룹을 통해 부착된 링커 그룹 L인 경우에 유도체화되는, 하기에 나타낸 야누스 (Janus) 키나제 2 (JAK2) 키나제 억제제를 포함하는, 문헌 [Scientific Reports (2015), 5, 14538]에 기술된 화합물이다.
Figure pct00173
일부 구현예에서, Y는 이로 제한되는 것은 아니지만, R이, 예를 들어, 아미드 또는 다른 관능기 그룹을 통해 부착된 링커 그룹 L인 경우에 유도체화되는, 하기에 나타낸 화합물을 포함하는, CK1α 키나제 억제제이다.
Figure pct00174
일부 구현예에서, Y는 이로 제한되는 것은 아니지만, R이, 예를 들어, 아미드 또는 다른 관능기 그룹을 통해 부착된 링커 그룹 L인 경우에 유도체화되는, 하기에 나타낸 MDM2 억제제를 포함하는, 문헌 [Journal of Medicinal Chemistry (2013), 56(14), 5979-5983]에 기술된 화합물이다.
일부 구현예에서, Y는 이로 제한되는 것은 아니지만, R이, 예를 들어, 아미드 또는 다른 관능기 그룹을 통해 부착된 링커 그룹 L인 경우에 유도체화되는, 하기에 나타낸 브로모도메인-함유 단백질 4 (BRD4) 억제제를 포함하는, 문헌 [Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (2015), 112(51), 15713-15718]에 기술된 화합물이다.
Figure pct00175
일부 구현예에서, Y는 이로 제한되는 것은 아니지만, R이, 예를 들어, 에테르 또는 다른 관능기 그룹을 통해 부착된 링커 그룹 L인 경우에 유도체화되는, 하기에 나타낸 안드로겐 수용체 (AR) 조정제를 포함하는, 문헌 [Journal of Medicinal Chemistry (2010), 53(7), 2779-2796]에 기술된 화합물이다.
Figure pct00176
일부 구현예에서, Y는 이로 제한되는 것은 아니지만, R이, 예를 들어, 티아졸리딘디온의 질소에 부착된 링커 그룹 L인 경우에 유도체화되는, 하기에 나타낸 에스트로겐 수용체 알파 (ERα 조정제를 포함하는, 문헌 [Journal of Medicinal Chemistry (2011), 54(3), 788-808]에 기술된 화합물이다.
Figure pct00177
일부 구현예에서, Y는 이로 제한되는 것은 아니지만, R이, 예를 들어, 아미드 또는 다른 관능기 그룹을 통해 부착된 링커 그룹 L인 경우에 유도체화되는, 하기에 나타낸 코어-결합 인자 베타 (CBFβ 억제제를 포함하는, 문헌 [Chemistry & Biology (Cambridge, MA, United States) (2007), 14(10), 1186-1197]에 기술된 화합물이다.
Figure pct00178
일부 구현예는 식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공하고,:
Figure pct00179
(II)
여기서: Q1, Q2, 및 Q3은 각각 독립적으로 CR1, CR2, 또는 -S-이고, Q1, Q2, 및 Q3 중 적어도 하나는 CR1 또는 CR2이고; 각각의
Figure pct00180
는 독립적으로 탄소-탄소 이중 결합, 탄소-탄소 단일 결합, 및 탄소-황 단일 결합으로부터 선택되고; R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 듀테륨, 히드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 C-아미도, 선택적으로 치환된 N-아미도, 선택적으로 치환된 에스테르, 선택적으로 치환된 우레아, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 3 내지 10-원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴,
Figure pct00181
,
Figure pct00182
, 또는 L-Y이고; 이때 R1 또는 R2 중 하나가
Figure pct00183
또는
Figure pct00184
인 경우, R1 또는 R2의 다른 하나는 L-Y가 아니고; R5는 H, 듀테륨, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐이고; X는 C(R5)2, CH(R5), CH2, C=O, 또는 C=S이고; X1은 H, 듀테륨, 할로겐, 및 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되고; X2는 (CH2)a, (CD2)a, (CF2)a, C=O, NH, N-(선택적으로 치환된 C1-C6 알킬), 및 [(CH2)p-O-(CH2)q]r로부터 선택되고; X3은 O, NH, 및 S로부터 선택되고; a는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이고; n은 1, 2, 또는 3이고; m은 1, 2, 3, 4, 또는 5이고; p 및 q는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고; r은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고; Qa 및 Qb는 각각 독립적으로 C=O 또는 C=S이고; 이때 n이 2인 경우, 그러면 Q3은 -S-이거나, 또는 n이 2인 경우, 그러면 R1은 치환된 C1-C6 알킬,
Figure pct00185
,
Figure pct00186
, 선택적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 3 내지 10-원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 우레아, 또는 L-Y이고; L은 -Z1-(R6-O-R6)t-Z2-; -Z1(R6-NH-R6)t-Z2-; -Z1-(R6-S-R6)t-Z2-; -Z1-(R6-(C=O)-R6)t-Z2-; -Z1-(R6-(CO2)-R6)t-Z2-; -Z1-(R6-(NHCO)-R6)t-Z2-; -Z1-(R6-(CONH)-R6)t-Z2-Z1-(R6-(SO)-R6)t-Z2-; -Z1-(R6-(SO2)-R6)t-Z2-; -Z1-(R6-NH(C=NH)NH-R6)t-Z2-; -Z1-(R6-(NHSO2)-R6)t-Z2-; -Z1-(R6-(SO2NH)-R6)t-Z2-; -Z1-(R6-NH(C=O)NH-R6)t-Z2-; -Z1-(R6-NH(C=S)NH-R6)t-Z2-; 또는 -Z1-(R6-R7-R6)t-Z2-이고; 각각의 t는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이고; Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 -CH2-; -O-; -S-; S=O; -SO2-; C=O; -CO2-; -NH-; -NH(CO)-; -(CO)NH-; -NH-SO2-; -SO2-NH-; -R6CH2-; -R6O-; -R6S-; -R6-S=O; -R6SO2-; -R6-C=O; -R6CO2-; -R6NH-; -R6NH(CO)-; -R6(CO)NH-; -R6NH-SO2-; -R6SO2-NH-; -CH2R6-; -OR6-; -SR6-; -S=O-R6; -SO2R6-; -C=O-R6; -CO2R6-; -NHR6-; -NH(CO)R6-; -(CO)NHR6-; -NH-SO2R6-; 또는 -SO2-NHR6-이고; 각각의 R6 은 부재하거나, 또는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C6-C10 아릴, 3 내지 10-원 헤테로사이클릴, 또는 5 내지 10-원 헤테로아릴이고; R7은 선택적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 3 내지 10-원 헤테로사이클릴, 또는 선택적으로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이고; R8은 선택적으로 치환된 C3-C10 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 3 내지 10-원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬, R8A 및 R8B로부터 선택되고; R8A는 히드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 비치환된 아미노, 모노-치환된 아미노, 디-치환된 아미노, 선택적으로 치환된 C-아미도, 선택적으로 치환된 N-아미도, 선택적으로 치환된 에스테르, 선택적으로 치환된 설포닐, 선택적으로 치환된 S-설폰아미도, 선택적으로 치환된 N-설폰아미도, 선택적으로 치환된 설포네이트, 선택적으로 치환된 O-티오카르바밀, 선택적으로 치환된 N-티오카르바밀, 선택적으로 치환된 N-카르바밀, 선택적으로 치환된 O-카르바밀, 선택적으로 치환된 우레아, 선택적으로 치환된 티오우레아, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, 선택적으로 치환된 C1-C6 할로알콕시, 선택적으로 치환된 C3-C10 사이클로알킬(C1-C6 알킬), 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴(C1-C6 알킬), 선택적으로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴(C1-C6 알킬), 및 선택적으로 치환된 3 내지 10-원 헤테로사이클릴(C1-C6 알킬)로부터 선택되고; R8B는 Y1이고; Y 및 Y1은 독립적으로
Figure pct00187
로부터 선택되고; Y은 유도체화되어 L에 부착하고 Y1은 유도체화되어 X2에 부착한다. 일부 구현예에서, 식 (II)의 화합물은 식 (IIa)
Figure pct00188
, 식 (IIb)
Figure pct00189
, 및 식 (IIc)
Figure pct00190
의 화합물, 또는 전술한 화합물 중 임의의 것의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 식 (II)의 화합물은 식 (IId), (IIe) 및 (IIf):
Figure pct00191
의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, Qa는 C=O이고 Qb는 C=O이다. 일부 구현예에서, n는 2이다. 일부 구현예에서, n는 3이다. 일부 구현예에서, R5는 H이다. 일부 구현예에서, X는 CH2이다. 일부 구현예에서, X1은 H, 듀테륨, 및 플루오로로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R1은 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나; 또는 R2는 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, L은 -Z1-(R6-O-R6)t-Z2-; -Z1(R6-NH-R6)t-Z2-; -Z1-(R6-(NHCO)-R6)t-Z2-; -Z1-(R6-NH(CO)NH-R6)t-Z2-; -Z1-(R6-NH(C=NH)NH-R6)t-Z2-; -Z1-(R6-NH(C=S)NH-R6)t-Z2-; 또는 -Z1-(R6-(CONH)-R6)t-Z2-이고; t는 1, 2, 3, 또는 4이고; Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 -CH2-; -O-; -NH-; -NH(CO)-; 또는 -(CO)NH-이다. 일부 구현예에서, R1 및 R2 중 하나는 선택적으로 치환된 우레아이고, R1 및 R2 중 다른 하나는 H, 플루오로, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, R1 및 R2 중 하나는
Figure pct00192
및
Figure pct00193
로부터 선택된다. 일부 구현예에서, m은 1, 2, 또는 3이다. 일부 구현예에서, m은 1이다. 일부 구현예에서, X3은 O 또는 S이다. 일부 구현예에서, X2는 (CH2)a이다. 일부 구현예에서, a는 2 또는 3이다. 일부 구현예에서, X2는 NH이다. 일부 구현예에서, m은 1, 2, 또는 3이고; X2는 NH이고; X3은 O 또는 S이다. 일부 구현예에서, R8은 선택적으로 치환된 C3-C10 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 3 내지 10-원 헤테로사이클릴로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴은 모노-치환된 페닐 그룹, 디-치환된 페닐 그룹, 또는 트리-치환된 페닐 그룹이다. 일부 구현예에서, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴은 할로겐으로 치환된 페닐 그룹, 비치환된 C1-C6 알킬로 치환된 페닐 그룹, 비치환된 C1-C6 알킬 및 할로겐으로 치환된 페닐 그룹, 비치환된 C1-C6 알킬 및 비치환된 C1-C3 알콕시로 치환된 페닐 그룹, 비치환된 C1-C3 알콕시 및 할로겐으로 치환된 페닐 그룹, 비치환된 C1-C6 알킬 및 비치환된 디(C1-C3 알킬)아미노로 치환된 페닐 그룹, 또는 비치환된 디(C1-C3 알킬)아미노 및 할로겐으로 치환된 페닐 그룹이다. 일부 구현예에서, R8은 할로겐으로 치환된 5-6원 헤테로아릴 그룹, 비치환된 C1-C6 알킬로 치환된 5-6원 헤테로아릴 그룹, 비치환된 C1-C6 알킬 및 할로겐으로 치환된 5-6원 헤테로아릴 그룹, 비치환된 C1-C6 알킬 및 비치환된 C1-C3 알콕시로 치환된 5-6원 헤테로아릴 그룹, 비치환된 C1-C3 알콕시 및 할로겐으로 치환된 5-6원 헤테로아릴 그룹, 비치환된 C1-C6 알킬 및 비치환된 디(C1-C3 알킬)아미노로 치환된 5-6원 헤테로아릴 그룹, 또는 비치환된 디(C1-C3 알킬)아미노 및 할로겐으로 치환된 5-6원 헤테로아릴 그룹으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R8은 R8A이고 R8A는: 선택적으로 치환된 C3-C10 사이클로알킬(C1-C6 알킬), 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴(C1-C6 알킬), 선택적으로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴(C1-C6 알킬), 및 선택적으로 치환된 3 내지 10-원 헤테로사이클릴(C1-C6 알킬)로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R8은 R8B이고; R8B는 Y1이고; Y1은
Figure pct00194
또는
Figure pct00195
이고; 여기서 Y1은 유도체화되어 X2에 부착한다. 일부 구현예는 식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 일부 구현예는 사이토카인, 아이올로스, 이카로스, 헬리오스, CK1α, GSPT1, 및 전술한 것의 임의의 조합으로부터 선택되는 단백질과 연관된 질병, 장애, 또는 상태를 치료, 개선, 또는 예방하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하고; 상기 질병, 장애, 또는 상태는 염증, 섬유근육통, 류마티스 관절염, 골관절염, 강직성 척추염, 건선, 건선성 관절염, 염증성 장질환, 크론병, 궤양성 대장염, 포도막염, 염증성 폐질환, 만성 폐쇄성 폐질환, 알츠하이머병, 및 암으로부터 선택된다. 일부 구현예는 세포를 식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 접촉시키는 것을 포함하는, 단백질 활성을 억제하는 방법을 제공하고, 여기서 상기 단백질은 아이올로스, 이카로스, 헬리오스, CK1α, GSPT1, 사이토카인, 또는 전술한 것 중 임의의 조합이다.
일부 구현예에서, 식 (II)의 화합물은
Figure pct00196
;
Figure pct00197
;
Figure pct00198
;
Figure pct00199
;
Figure pct00200
;
Figure pct00201
;
Figure pct00202
; 및
Figure pct00203
, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물로부터 선택된다.
일부 구현예에서, Q1은 -S-이고, Q2는 CR1이고, Q3은 CR2이고, Qa 및 Qb는 각각 C=O이고, n은 2이고, X는 CH2이고, X1, R1, R2, R5, 및 R7 각각은 독립적으로 수소, 듀테륨, 치환된 알킬, 및 비치환된 알킬로부터 선택된다. 일부 구현예에서, Q1은 CR1이고, Q2는 -S-이고, Q3은 CR2이고, n은 2이고, X는 CH2이고, X1, R1, R2, R5, 및 R7 각각은 독립적으로 수소, 듀테륨, 치환된 알킬, 및 비치환된 알킬로부터 선택된다.
일부 구현예에서, Q1은 -S-이고, Q2는 CR1이고, Q3은 CR2이고, Qa 및 Qb는 각각 C=O이고, n은 2이고, X는 CH2이고, X1, R5, 및 R7 각각은 독립적으로 수소, 듀테륨, 치환된 알킬, 및 비치환된 알킬로부터 선택되고, R1 및 R2 중 하나는
Figure pct00204
또는
Figure pct00205
이고, R1 및 R2의 다른 하나는 H, 치환된 알킬, 또는 비치환된 알킬이고, X3은 O이고, m은 1이고, X2는 NH 또는 CH2이고, R8은 치환된 C6-C10 아릴 또는 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, Q1은 CR1이고, Q2는 -S-이고, Q3은 CR2이고, n은 2이고, X는 CH2이고, X1, R5, 및 R7 각각은 독립적으로 수소, 듀테륨, 치환된 알킬, 및 비치환된 알킬로부터 선택되고, R1 및 R2 중 하나는
Figure pct00206
또는
Figure pct00207
이고, R1 및 R2의 다른 하나는 H, 치환된 알킬, 또는 비치환된 알킬이고, X3은 O이고, m은 1이고, X2는 NH 또는 CH2이고, R8은 치환된 C6-C10 아릴 또는 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이다.
일부 구현예에서, Q1은 -S-이고, Q2는 CR1이고, Q3은 CR2이고, Qa 및 Qb는 각각 C=O이고, n은 2이고, X는 C=O이고, X1, R1, R2, R5, 및 R7 각각은 독립적으로 수소, 듀테륨, 치환된 알킬, 및 비치환된 알킬로부터 선택된다. 일부 구현예에서, Q1은 CR1이고, Q2는 -S-이고, Q3은 CR2이고, n은 2이고, X는 C=O이고, X1, R1, R2, R5, 및 R7 각각은 독립적으로 수소, 듀테륨, 치환된 알킬, 및 비치환된 알킬로부터 선택된다.
일부 구현예에서, Q1은 -S-이고, Q2는 CR1이고, Q3은 CR2이고, Qa 및 Qb는 각각 C=O이고, n은 2이고, X는 C=O이고, X1 및 R5 각각은 독립적으로 수소, 듀테륨, 치환된 알킬, 및 비치환된 알킬로부터 선택되고, R1 및 R2 중 하나는
Figure pct00208
또는
Figure pct00209
이고, R1 및 R2의 다른 하나는 H, 치환된 알킬, 또는 비치환된 알킬이고, X3은 O이고, m은 1이고, X2는 NH 또는 CH2이고, R8은 치환된 C6-C10 아릴 또는 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, Q1은 CR1이고, Q2는 -S-이고, Q3은 CR2이고, n은 2이고, X는 C=O이고, X1 및 R5 각각은 독립적으로 수소, 듀테륨, 치환된 알킬, 및 비치환된 알킬로부터 선택되고, R1 및 R2 중 하나는
Figure pct00210
또는
Figure pct00211
이고, R1 및 R2의 다른 하나는 H, 치환된 알킬, 또는 비치환된 알킬이고, X3은 O이고, m은 1이고, X2는 NH 또는 CH2이고, R8은 치환된 C6-C10 아릴 또는 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이다.
일부 구현예에서, Q1은 CR2이고, Q2는 CR1이고, Q3은 -S-이고, X1, R1, R2, R5, 및 R7 각각은 독립적으로 수소, 듀테륨, 치환된 알킬, 및 비치환된 알킬로부터 선택되고, Qa 및 Qb는 각각 C=O이고, n은 1이고, X은 CH2이다.
일부 구현예에서, Q1은 CR2이고, Q2는 CR1이고, Q3은 -S-이고, X1 및 R5 각각은 독립적으로 수소, 듀테륨, 치환된 알킬, 및 비치환된 알킬로부터 선택되고, Qa 및 Qb는 각각 C=O이고, n은 1이고, X는 CH2이고, R1 및 R2 중 하나는
Figure pct00212
또는
Figure pct00213
이고, R1 및 R2의 다른 하나는 H, 치환된 알킬, 또는 비치환된 알킬이고, X3은 O이고, m은 1이고, X2는 NH 또는 CH2이고, R8은 치환된 C6-C10 아릴 또는 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이다.
일부 구현예에서, Q1은 CR2이고, Q2는 CR1이고, Q3은 -S-이고, X1, R1, R2, R5, 및 R7 각각은 독립적으로 수소, 듀테륨, 치환된 알킬, 및 비치환된 알킬로부터 선택되고, Qa는 C=O이고 Qb는 C=O 또는 CH2이고, n은 1이고, X는 CH2이다.
일부 구현예에서, Q1은 CR2이고, Q2는 CR1이고, Q3은 -S-이고, X1 및 R5 각각은 독립적으로 수소, 듀테륨, 치환된 알킬, 및 비치환된 알킬로부터 선택되고, Qa는 C=O이고 Qb는 C=O 또는 CH2이고, n은 1이고, X는 CH2이고, R1 및 R2 중 하나는
Figure pct00214
또는
Figure pct00215
이고, R1 및 R2의 다른 하나는 H, 치환된 알킬, 또는 비치환된 알킬이고, X3은 O이고, m은 1이고, X2는 NH 또는 CH2이고, R8은 치환된 C6-C10 아릴 또는 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이다.
일부 구현예에서, Q1은 CR2이고, Q2는 CR1이고, Q3은 -S-이고, X1, R1, R2, R5, 및 R7 각각은 독립적으로 수소, 듀테륨, 치환된 알킬, 및 비치환된 알킬로부터 선택되고, Qa는 C=O이고 Qb는 C=O 또는 CH2이고, n은 1이고, X는 C=O이다.
일부 구현예에서, Q1은 CR2이고, Q2는 CR1이고, Q3은 -S-이고, X1 및 R5 각각은 독립적으로 수소, 듀테륨, 치환된 알킬, 및 비치환된 알킬로부터 선택되고, Qa는 C=O이고 Qb는 C=O 또는 CH2이고, n은 1이고, X는 C=O이고, R1 및 R2 중 하나는
Figure pct00216
또는
Figure pct00217
이고, R1 및 R2의 다른 하나는 H, 치환된 알킬, 또는 비치환된 알킬이고, X3은 O이고, m은 1이고, X2는 NH 또는 CH2이고, R8은 치환된 C6-C10 아릴 또는 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이다.
일부 구현예에서, Q1은 CR2이고, Q2는 CR1이고, Q3은 -S-이고, X1, R1, R2, R5, 및 R7 각각은 독립적으로 수소, 듀테륨, 치환된 알킬, 및 비치환된 알킬로부터 선택되고, Qa는 C=O이고 Qb는 C=O 또는 CH2이고, n은 1이고, X는 C=O이다.
일부 구현예에서, Q1은 CR2이고, Q2는 CR1이고, Q3은 -S-이고, X1 및 R5 각각은 독립적으로 수소, 듀테륨, 치환된 알킬, 및 비치환된 알킬로부터 선택되고, Qa는 C=O이고 Qb는 C=O 또는 CH2이고, n은 1이고, X는 C=O이고, R1 및 R2 중 하나는
Figure pct00218
또는
Figure pct00219
이고, R1 및 R2의 다른 하나는 H, 치환된 알킬, 또는 비치환된 알킬이고, X3은 O이고, m은 1이고, X2는 NH 또는 CH2이고, R8은 치환된 C6-C10 아릴 또는 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이다.
일부 구현예에서, Q1은 CR2이고, Q2는 CR1이고, Q3은 -S-이고, X1, R1, R2, R5, 및 R7 각각은 독립적으로 수소, 듀테륨, 치환된 알킬, 및 비치환된 알킬로부터 선택되고, Qa 및 Qb는 각각 C=O이고, n은 2이고, X는 CH2이다.
일부 구현예에서, Q1은 CR2이고, Q2는 CR1이고, Q3은 -S-이고, X1 및 R5 각각은 독립적으로 수소, 듀테륨, 치환된 알킬, 및 비치환된 알킬로부터 선택되고, Qa 및 Qb는 각각 C=O이고, n은 2이고, X는 CH2이고, R1 및 R2 중 하나는
Figure pct00220
또는
Figure pct00221
이고, R1 및 R2의 다른 하나는 H, 치환된 알킬, 또는 비치환된 알킬이고, X3은 O이고, m은 1이고, X2는 NH 또는 CH2이고, R8은 치환된 C6-C10 아릴 또는 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이다.
일부 구현예에서, Q1은 CR2이고, Q2는 CR1이고, Q3은 -S-이고, X1, R1, R2, R5, 및 R7 각각은 독립적으로 수소, 듀테륨, 치환된 알킬, 및 비치환된 알킬로부터 선택되고, Qa는 C=O이고 Qb는 C=O 또는 CH2이고, n은 2이고, X는 CH2이다.
일부 구현예에서, Q1은 CR2이고, Q2는 CR1이고, Q3은 -S-이고, X1 및 R5 각각은 독립적으로 수소, 듀테륨, 치환된 알킬, 및 비치환된 알킬로부터 선택되고, Qa는 C=O이고 Qb는 C=O 또는 CH2이고, n은 2이고, X는 CH2이고, R1 및 R2 중 하나는
Figure pct00222
또는
Figure pct00223
이고, R1 및 R2의 다른 하나는 H, 치환된 알킬, 또는 비치환된 알킬이고, X3은 O이고, m은 1이고, X2는 NH 또는 CH2이고, R8은 치환된 C6-C10 아릴 또는 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이다.
일부 구현예에서, Q1은 CR2이고, Q2는 CR1이고, Q3은 -S-이고, X1, R1, R2, R5, 및 R7 각각은 독립적으로 수소, 듀테륨, 치환된 알킬, 및 비치환된 알킬로부터 선택되고, Qa 및 Qb는 각각 C=O이고, n은 2이고, X는 C=O이다.
일부 구현예에서, Q1은 CR2이고, Q2는 CR1이고, Q3은 -S-이고, X1 및 R5 각각은 독립적으로 수소, 듀테륨, 치환된 알킬, 및 비치환된 알킬로부터 선택되고, Qa 및 Qb는 각각 C=O이고, n은 2이고, X는 C=O이고, R1 및 R2 중 하나는
Figure pct00224
또는
Figure pct00225
이고, R1 및 R2의 다른 하나는 H, 치환된 알킬, 또는 비치환된 알킬이고, X3은 O이고, m은 1이고, X2는 NH 또는 CH2이고, R8은 치환된 C6-C10 아릴 또는 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이다.
일부 구현예에서, Q1은 CR2이고, Q2는 CR1이고, Q3은 -S-이고, X1, R1, R2, R5, 및 R7 각각은 독립적으로 수소, 듀테륨, 치환된 알킬, 및 비치환된 알킬로부터 선택되고, Qa는 C=O이고 Qb는 C=O 또는 CH2이고, n은 2이고, X는 C=O이다.
일부 구현예에서, Q1은 CR2이고, Q2는 CR1이고, Q3은 -S-이고, X1 및 R5 각각은 독립적으로 수소, 듀테륨, 치환된 알킬, 및 비치환된 알킬로부터 선택되고, Qa는 C=O이고 Qb는 C=O 또는 CH2이고, n은 2이고, X는 C=O이고, R1 및 R2 중 하나는
Figure pct00226
또는
Figure pct00227
이고, R1 및 R2의 다른 하나는 H, 치환된 알킬, 또는 비치환된 알킬이고, X3은 O이고, m은 1이고, X2는 NH 또는 CH2이고, R8은 치환된 C6-C10 아릴 또는 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이다.
일부 구현예는 식 (II)의 화합물 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 일부 구현예는 식 (II)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 식 (II)의 화합물에 대한 정의는 상기에 개시된 것과 동일하다.
일부 구현예는 식 (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe) 또는 (IIf)의 화합물, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 일부 구현예는 식 (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe) 또는 (IIf)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 식 (II)의 화합물에 대한 정의는 상기에 개시된 것과 동일하다.
일부 구현예는 식 (II)의 화합물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 사이토카인과 연관된 질병, 장애, 또는 상태를 치료, 개선 또는 예방하는 방법을 제공한다. 일부 구현예는 식 (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe) 또는 (IIf)의 화합물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 사이토카인과 연관된 질병, 장애, 또는 상태를 치료, 개선 또는 예방하는 방법을 제공한다. 일부 구현예는 식 (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe) 또는 (IIf)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 사이토카인과 연관된 질병, 장애, 또는 상태를 치료, 개선 또는 예방하는 방법을 제공한다. 식 (II)의 화합물에 대한 정의는 상기에 개시된 것과 동일하다.
일부 구현예에서, 질병, 장애, 또는 상태는 염증, 섬유근육통, 류마티스 관절염, 골관절염, 강직성 척추염, 건선, 건선성 관절염, 염증성 장질환, 크론병, 궤양성 대장염, 포도막염, 염증성 폐질환, 만성 폐쇄성 폐질환, 알츠하이머병, 및 암으로부터 선택된다.
일부 구현예는 세포를 식 (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe) 또는 (IIf)의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는 사이토카인 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 일부 구현예는 세포를 식 (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe) 또는 (IIf)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물과 접촉시키는 것을 포함하는 사이토카인 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 식 (II)의 화합물에 대한 정의는 상기에 개시된 것과 동일하다.
일부 구현예는 식 (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe) 또는 (IIf)의 화합물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, GSPT1 기능 또는 불균형과 연관된 질병, 장애, 또는 상태를 치료, 개선, 또는 예방하는 방법을 제공한다. 일부 구현예는 식 (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe) 또는 (IIf)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 단백질 기능 또는 불균형과 연관된 질병, 장애, 또는 상태를 치료, 개선, 또는 예방하는 방법을 제공한다. 식 (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe) 또는 (IIf)의 화합물에 대한 정의는 상기에 개시된 것과 동일하다.
GSPT1 기능 또는 불균형과 연관된 질병, 장애, 또는 상태를 치료, 개선 또는 예방하는 방법의 일부 구현예에서, 질병, 장애, 또는 상태는 암 (예를 들어, 유방암, 간세포암종, 위암, 및 전립선암) 및 성상세포증식 (astrogliosis)으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 암은 유방암이다. 일부 구현예에서, 암은 간세포암종이다. 일부 구현예에서, 암은 위암이다. 일부 구현예에서, 암은 전립선암이다. 일부 구현예에서, 질병, 장애, 또는 상태는 성상세포증식이다.
일부 구현예는 세포를 식 (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe) 또는 (IIf)의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, GSPT1 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 일부 구현예는 세포를 식 (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe) 또는 (IIf)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염과 접촉시키는 것을 포함하는, GSPT1 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 식 (I)의 화합물에 대한 정의는 상기에 개시된 것과 동일하다.
일부 구현예는 식 (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe) 또는 (IIf)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, GSPT1 기능부전과 연관된 질병, 장애, 또는 상태를 치료, 개선 또는 예방하는 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 질병, 장애, 또는 상태는 암이다. 일부 구현예에서 암은 유방암, 간세포암종, 위암, 및 전립선암으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 질병, 장애, 또는 상태는 성상세포증식이다.
일부 구현예는 사이토카인, 아이올로스, 이카로스, 헬리오스, CK1α, 및 전술한 것의 임의의 조합으로부터 선택되는 단백질과 연관된 질병, 장애, 또는 상태를 치료, 개선 또는 예방하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 식 (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe) 또는 (IIf)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 질병, 장애, 또는 상태는 염증, 섬유근육통, 류마티스 관절염, 골관절염, 강직성 척추염, 건선, 건선성 관절염, 염증성 장질환, 크론병, 궤양성 대장염, 포도막염, 염증성 폐질환, 만성 폐쇄성 폐질환, 알츠하이머병, 및 암으로부터 선택된다.
일부 구현예는 세포를 식 (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe) 또는 (IIf)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 접촉시키는 것을 포함하는 단백질 활성을 억제하는 방법을 제공하고, 여기서 상기 단백질은 아이올로스, 이카로스, 헬리오스, CK1α, 사이토카인, 또는 전술한 것 중 임의의 조합이다.
일부 구현예는 식 (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe) 또는 (IIf)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 피부암의 위험을 감소시키는 방법을 제공한다.
일부 구현예는 식 (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe) 또는 (IIf)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료학적 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 피부 장애, 질병, 또는 상태를 치료, 개선, 또는 예방하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 피부 장애, 질병, 또는 상태는 일광화상 또는 피부 저색소침착이다.
일부 구현예는 식 (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe) 또는 (IIf)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료학적 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 피부 장애, 질병, 또는 상태를 치료, 개선, 또는 예방하는 방법을 제공한다.
일부 구현예는 식 (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe) 또는 (IIf)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 피부 색소침착을 증가시키는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 투여는 식 (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe) 또는 (IIf), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료학적 유효량을 피부와 접촉시키는 것을 포함한다.
일부 구현예는 식 (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe) 또는 (IIf)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 유멜라닌 수준을 증가시키는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 투여는 식 (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe) 또는 (IIf)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료학적 유효량을 피부와 접촉시키는 것을 포함한다.
일부 구현예는 식 (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe) 또는 (IIf)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 세포와 접촉시키는 것을 포함하는, p53 활성을 증가시키는 방법을 제공한다. 일부 구현예는 식 (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe) 또는 (IIf)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 세포를 접촉시키는 것을 포함하는, MDM2 활성을 감소시키는 방법을 제공한다.
일부 구현예에서 이를 필요로 하는 대상체는 야생형 GSPT1, p53, MDM2, CK1α, 아이올로스, 헬리오스, 또는 이카로스의 하나 이상을 보유하는 것으로 알려진다. 일부 구현예에서 이를 필요로 하는 대상체는 비정상 GSPT1, p53, MDM2, CK1α, 아이올로스, 헬리오스, 또는 이카로스의 하나 이상을 보유하는 것으로 알려진다.
일부 구현예에서, 식 (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe) 또는 (IIf)의 화합물은 제2 치료제와 조합하여 투여된다. 일부 구현예에서 제2 치료제는 항염증제, 항암제, 면역자극제, 및 면역억제제로부터 선택된다. 일부 구현예에서 제2 치료제는 항암제이다.
바람직한 구현예의 하나 이상의 화합물은 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 활성 대사산물, 호변이체, 또는 이의 전구약물의 형태로 제공될 수 있다. 일부 구현예는 화합물의 치료학적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물로 제공될 수 있다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 또한 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 불활성 성분을 함유한다. 약제학적 조성물은 정맥 주사, 피하 주사, 경구 투여, 볼점막 투여, 흡입, 코 투여, 국소 투여, 경피 투여, 눈 투여, 또는 귀 투여용으로 제제화될 수 있다. 약제학적 조성물은 정제, 알약, 캡슐, 액체, 흡입제, 코 분무액, 좌제, 현택액, 겔, 콜로이드, 분산액, 용액, 에멀젼, 연고, 로숀, 점안약, 또는 점이약의 형태일 수 있다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 피부에의 국소 적용을 위한 겔, 고약, 연고, 크림, 에멀젼, 또는 페이스트로 제제화된다.
바람직한 구현예의 약제학적 조성물은 바람직한 구현예의 화합물 이외에 하나 이상의 추가적인 치료학적 활성제를 더 포함할 수 있다. 이러한 제제에는 항염증제, 항암제, 면역자극제, 및 면역억제제를 포함할 수 있지만, 이들로 제한되지 않는다.
본원에 기재된 화합물, 방법, 및 조성물의 다른 목적, 특징 및 이점이 하기 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다. 그러나, 특정 구현예를 나타내는 한편, 본 개시의 사상 및 범위 내에서 다양한 변형 및 변경이 이 상세한 설명으로부터 당업자에게 명백해질 것이기 때문에, 상세한 설명 및 구체적 실시예가 단지 예시로서 제공되는 것으로 이해되어야 한다.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 당업자에게 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 모든 특허, 출원, 공개된 출원 및 다른 간행물은 다르게 언급하지 않는 한 그 전체가 본원에 참조로서 포함된다. 본원에서 용어에 대한 다수의 정의가 있는 경우, 달리 지시하지 않는 한 이 항목의 내용이 우선한다. 명세서 및 동봉한 청구범위에 사용된 바와 같이, 단수 형태 "하나 (a)", "한 (an)" 및 "그 (the)"는 맥락이 명백히 달리 지시하지 않는 한 복수의 대상을 포함한다. 달리 지시되지 않는 한, 질량 분광학, NMR, HPLC, 단백질 화학, 생화학, 재조합 DNA 기법 및 약리학의 통상적인 방법이 사용된다. "또는" 또는 "및"의 사용은 달리 지시되지 않는 한, "및/또는"을 의미한다. 나아가, 용어 "포함하는 (including)" 뿐만 아니라 다른 형태, 예컨대 "포함하다", "포함한다" 및 "포함되는"의 사용은 비-제한적이다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 과도기적 표현이나 청구항의 본문에서든, 용어 "포함한다 (comprise)" 및 "포함하는"은 개방적인 의미를 갖는 것으로 해석되어야 한다. 즉, 이 용어는 "적어도 갖는" 또는 "적어도 포함하는"이라는 문구와 동의어로 해석되어야 한다. 공정의 맥락에서 사용되는 경우, 용어 "포함하는 (comprising)"은 그 공정이 적어도 언급된 단계를 포함하지만, 추가적인 단계를 포함할 수 있음을 의미한다. 화합물, 조성물, 또는 장치의 맥락에서 사용되는 경우, 용어 "포함하는"은 화합물, 조성물, 또는 장치가 적어도 언급된 특징 또는 구성요소를 포함하지만, 또한 추가적인 특징 또는 구성요소를 포함할 수 있음을 의미한다.
본원에 사용된 항목 제목은 단지 조직적인 목적을 위한 것으로 기술된 청구 대상을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
본원에 사용된 바와 같이, 통상적인 유기 약어가 다음과 같이 정의된다:
℃ 섭씨 온도
DCM 디클로로메탄 (메틸렌 클로라이드)
DMSO 디메틸설폭사이드
EDCI 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드
EA 에틸 아세테이트
g 그람
h 또는 hr 시간
HCl 염산
HOBt 히드록시벤조트리아졸
IL 인터루킨
LPS 리포다당류
M-CSF 대식구 콜로니-자극 인자
MeOH 메탄올
MS 질량 분광계
mg 밀리그램
mL 밀리리터
NaCl 염화나트륨
NaOH 수산화나트륨
NBS N-브로모석시니미드
PBMC 말초 혈액 단핵 세포
PG 보호기
ppt 침전물
psi 평방인치당 파운드
RPMI 로스웰 파크 메모리얼 인스티튜트 (Roswell Park Memorial Institute) 배지
rt 실온
TNF 종양 괴사 인자
μL 마이크로리터
μM 마이크로몰
wt. 중량
본원에 사용된 바와 같이 용어 "동시-투여" 및 유사 용어는 광범위한 용어이고, 당해 분야의 숙련자에게 이들의 통상적이고 관례적인 의미가 주어지며 (특별하거나 맞춤화된 의미로 제한되지 않음), 제한 없이 단일 환자에게 선택된 치료제의 투여를 언급하고, 제제가 동일 또는 상이한 투여 경로로 동일 또는 상이한 시간에 투여되는 치료 레지멘(regimen)을 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "유효량" 및 "치료학적 유효량"은 광범위한 용어이고, 당해 분야의 숙련자에게 이들의 통상적이고 관례적인 의미가 주어지며 (특별하거나 맞춤화된 의미로 제한되지 않음), 제한 없이 치료되는 질병 또는 상태의 하나 이상의 증상을 어느 정도 완화시키는 투여되는 제제 또는 화합물의 충분한 양을 지칭한다. 결과는 질병의 징후, 증상, 또는 원인의 감소 및/또는 완화, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 바람직한 변경일 수 있다. 예를 들어, 치료적 사용을 위한 "유효량"은 질병 증상의 임상적으로 유의미한 감소를 제공하기 위해 요구되는 본원에 기술된 바와 같은 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 임의의 개별적 사례에서 적합한 "유효"량은 용량 증가 연구와 같은, 기법을 사용하여 결정될 수 있다. 의약품이 미국 식품의약국 (FDA) 또는 대응하는 외국 의료 기관에 의해 승인된 경우, "치료학적 유효량"은 임의로 확인된 질병 또는 상태의 치료를 위해 FDA 또는 그의 대응 외국 기관에 의해 승인된 투여량을 지칭한다.
용어 "약제학적 조합"은 본원에 사용된 바와 같이 광범위한 용어이고, 당해 분야의 숙련자에게 이들의 통상적이고 관례적인 의미가 주어지며 (특별하거나 맞춤화된 의미로 제한되지 않음), 하나 이상의 활성 성분의 혼합 또는 조합으로부터 생성되고 상기 활성 성분의 고정 및 비-고정 조합을 모두 포함하는 제품을 지칭하지만 이들로 제한되지 않는다. 용어 "고정 조합 (fixed combination)"은, 바람직한 구현예의 화합물 및 보조제와 같은 활성 성분들 둘 다가 단일 개체 또는 투약의 형태로 동시에 환자에게 투여될 수 있음을 의미한다. 용어 "비-고정 조합"은, 바람직한 구현예의 화합물 및 보조제와 같은 활성 성분들이 별도의 개체로서 동시에, 함께, 또는 순차적으로 특별한 개입 시간 제한 없이 환자에게 투여되는 것을 의미하고, 이러한 투여는 환자의 신체에서 2가지 화합물의 효과적인 수준을 제공한다. 후자는 또한 칵테일 요법, 예컨대 3개 이상의 활성 성분의 투여에 적용된다.
본원에 사용된 바와 같이, 제한 없이, R2, R3, R4, R5, R6, R9, 및 R10과 같은 임의의 "R" 그룹(들)은 지시된 원자에 부착될 수 있는 치환기를 나타낸다. R 그룹은 치환되거나 비치환될 수 있다. 2개의 "R" 그룹이 "함께 취해지는" 것으로 기술되는 경우 R 그룹 및 이들이 부착되는 원자는 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있다. 예를 들어, 제한 없이, R2 및 R3, 또는 R2, R3, 또는 R4, 및 이들이 부착되는 원자는 "함께 취해져" 또는 "함께 연결되는" 것으로 지시되고 이는 이들이 서로 공유적으로 결합하여 고리를 형성함을 의미한다:
Figure pct00228
그룹이 "선택적으로 치환되는" 것으로 기술될 때마다 이 그룹은 비치환되거나 하나 이상의 지시된 치환기로 치환될 수 있다. 유사하게, 그룹이 "비치환되거나 치환되는" 것으로 기술되는 경우, 치환된다면, 치환기는 하나 이상의 지시된 치환기로부터 선택될 수 있다. 치환기가 지시되지 않는 경우, 이는 지시된 "선택적으로 치환된" 또는 "치환된" 그룹이 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 터트-부틸, 펜틸 (분지쇄 및 직쇄), 및 헥실 (분지쇄 및 직쇄), 알케닐 (예를 들어, 비닐, 알릴, 이소프로페닐, n-부테닐, 이소부테닐, 펜테닐 (분지쇄 및 직쇄), 및 헥세닐 (분지쇄 및 직쇄)), 알키닐 (예를 들어, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 (분지쇄 및 직쇄), 및 헥시닐 (분지쇄 및 직쇄)), 사이클로알킬 (예를 들어, C3-C10 사이클로알킬 그룹, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 및 사이클로옥틸, 뿐만 아니라 바이사이클릭 C3-C10 사이클로알킬 그룹, 예컨대 가교화, 융합, 및 스피로 C3-C10 사이클로알킬 그룹), 사이클로알케닐, (예를 들어, 단일 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 고리, 예컨대 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐, 및 사이클로옥테닐, 및 2개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 고리, 예컨대 사이클로헥사-1,3-디엔 및 사이클로헵타-1,3-디엔), 사이클로알키닐 (예를 들어, 사이클로헵티닐, 및 사이클로옥티닐), 아릴 (예를 들어, 페닐 및 나프틸), 헤테로아릴 (예를 들어, 1개 질소 원자, 2개 질소 원자, 3개 질소 원자, 4개 질소 원자, 1개 산소 원자, 1개 황 원자, 1개 산소 원자 및 1개 또는 2개 질소 원자, 및 1개 황 원자 및 1개 또는 2개 질소 원자를 갖는 모노사이클릭 및 바이사이클릭 3-10원 헤테로아릴 그룹), 헤테로사이클릴 (예를 들어, 1개 질소 원자, 2개 질소 원자, 3개 질소 원자, 4개 질소 원자, 1개 산소 원자, 1개 황 원자, 1개 산소 원자 및 1개 또는 2개 질소 원자, 및 1개 황 원자 및 1개 또는 2개 질소 원자를 갖는 모노사이클릭 및 바이사이클릭 (융합, 가교화, 및 스피로 포함) 3-10원 헤테로사이클릴 그룹), 아르알킬 (예를 들어, 페닐(C1-C6 알킬) 및 나프틸(C1-C6 알킬)), 헤테로아르알킬 (예를 들어, 1개 질소 원자, 2개 질소 원자, 3개 질소 원자, 4개 질소 원자, 1개 산소 원자, 1개 황 원자, 1개 산소 원자 및 1개 또는 2개 질소 원자, 및 1개 황 원자 및 1개 또는 2개 질소 원자를 갖는 모노사이클릭 및 바이사이클릭 3-10원 헤테로아릴(C1-C6 알킬) 그룹), (헤테로사이클릴)알킬, (예를 들어, 1개 질소 원자, 2개 질소 원자, 3개 질소 원자, 4개 질소 원자, 1개 산소 원자, 1개 황 원자, 1개 산소 원자 및 1개 또는 2개 질소 원자, 및 1개 황 원자 및 1개 또는 2개 질소 원자를 갖는 모노사이클릭 및 바이사이클릭 (융합, 가교화, 및 스피로 포함) 3-10원 헤테로사이클릴(C1-C6 알킬) 그룹), (사이클로알킬)알킬 (예를 들어, C3-C10 사이클로알킬(C1-C6 알킬) 그룹, 예컨대 사이클로프로필(C1-C6 알킬), 사이클로부틸(C1-C6 알킬), 사이클로헥실(C1-C6 알킬), 사이클로헵틸(C1-C6 알킬), 및 사이클로옥틸(C1-C6 알킬), 뿐만 아니라 바이사이클릭 C3-C10 사이클로알킬(C1-C6 알킬) 그룹, 예컨대 가교화, 융합, 및 스피로 C3-C10 사이클로알킬(C1-C6 알킬) 그룹), 히드록시, 보호된 히드록실 (예를 들어, 메톡시메틸 에테르, 테트라히드로피라닐 에테르, t-부틸 에테르, 알릴 에테르, 벤질 에테르, 실릴 에테르, 아세트산 에스테르, 벤조산 에스테르, 또는 피발산 에스테르), 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 터트-부톡시, 펜톡시 (분지쇄 및 직쇄), 및 헥속시 (분지쇄 및 직쇄)), 아릴옥시 (예를 들어, 펜옥시 또는 나프틸옥시), 아실 (예를 들어, 포르밀 또는 아세틸), 시아노, 할로겐 (예를 들어, 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 이오도), 티오카르보닐, 헤테로사이클릴(알콕시) (예를 들어, 1개 질소 원자, 2개 질소 원자, 3개 질소 원자, 4개 질소 원자, 1개 산소 원자, 1개 황 원자, 1개 산소 원자 및 1개 또는 2개 질소 원자, 및 1개 황 원자 또는 1개 또는 2개 질소 원자를 갖는 헤테로사이클릴 그룹을 갖는 모노사이클릭 및 바이사이클릭 (융합, 가교화, 및 스피로) 3-10원 헤테로사이클릴(C1-C6 알콕시) 그룹을 포함하는 3-10원 헤테로사이클릴(C1-C6 알콕시), 예컨대 모르폴리노(에톡시), 모르폴리노(n-프로폭시), 모르폴리노(n-부톡시), 피페리디닐(에톡시), 피페리디닐(n-프로폭시), 피페리디닐(n-부톡시), 피페라지닐(에톡시), 피페라지닐(n-프로폭시), 및 피페라지닐(n-부톡시)), C-아미도 (예를 들어, 카르복사미드, N,N-디메틸카르복사미드, N,N-디메틸카르복사미드, 및 N-메틸-N-페닐카르복사미드), N-아미도 (예를 들어, 포름아미드, 아세트아미드, 및 페닐아세트아미드), C-카르복시 (예를 들어, C1-C6 알킬 에스테르, 아르알킬 에스테르, 및 C6-C10 아릴 에스테르), 보호된 C-카르복시 (예를 들어, S-t-부틸 에스테르 또는 1,3-옥사졸린), O-카르복시 (예를 들어, C1-C6 알킬 카르복실레이트, 아르알킬 카르복실레이트, 및 C6-C10 아릴 카르복실레이트), 니트로, 실릴 (예를 들어, 트리-메틸실릴, 트리-에틸실릴, 트리-이소프로필 실릴, 및 t-부틸디메틸실릴), 할로알킬 (예를 들어, 1개 플루오르 원자, 2개 플루오르 원자, 3개 플루오르, 원자, 4개 플루오르 원자, 5개 플루오르 원자, 1개 염소 원자, 2개 염소 원자, 3개 염소 원자, 또는 이들의 임의의 조합을 갖는 C1-C6 할로알킬 그룹을 포함하는 C1-C6 할로알킬, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 클로로알킬, C1-C6 클로로플루오로알킬, 예컨대 -CH2F, -CHF2, -CF3, -CCl3, -CH2CHF2, -CH2CF3, 및 -CF2CF3), 할로알콕시 (예를 들어, 1개 플루오르 원자, 2개 플루오르 원자, 3개 플루오르, 원자, 4개 플루오르 원자, 5개 플루오르 원자, 1개 염소 원자, 2개 염소 원자, 3개 염소 원자, 또는 이들의 임의의 조합을 갖는 C1-C6 할로알콕시 그룹을 포함하는, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 플루오로알콕시, C1-C6 클로로알콕시, C1-C6 클로로플루오로알콕시, 예컨대 -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 및 -OCF2CF3), 트리할로메탄설포닐 (예를 들어, 트리플루오로메탄설포닐), 트리할로메탄설폰아미도 (예를 들어, 트리플루오로메탄설폰아미도), 아미노, 디알킬아미노(알킬) (예를 들어, 디메틸아미노(C1-C6 알킬), 디에틸아미노(C1-C6 알킬), 디이소프로필아미노(C1-C6 알킬), 메틸에틸미노(C1-C6 알킬), 디메틸아미노(에틸), 디에틸아미노(에틸), 디이소프로필아미노(에틸), 및 메틸에틸미노(에틸)), 모노-치환된 아미노 그룹 (예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아르알킬 또는 헤테로아르알킬 헤테로사이클릴(알킬)로 치환된 아미노 그룹), 디-치환된 아미노 그룹 (예를 들어, 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아르알킬 및 헤테로아르알킬 헤테로사이클릴(알킬)로부터 선택된 2개 그룹으로 치환된 아미노 그룹), 및 이들의 보호된 유도체 (예를 들어, 9-플루오레닐메틸 카르바메이트, t-부틸 카르바메이트, 벤질 카르바메이트, 아세트아미드, 트리플루오로아세트아미드, 프탈라미드, 벤질아민, 트리페닐아민, 벤질리덴 아민, 및 p-톨루엔설폰아미드)로부터 개별적 및 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹(들)로 개별적 및 독립적으로 치환될 수 있음을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, "a" 및 "b"가 정수인 "Ca-Cb"는 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹 내 탄소 원자의 수, 또는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 그룹의 고리 내 탄소 원자의 수를 지칭한다. 즉, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬의 고리, 사이클로알케닐의 고리, 사이클로알키닐의 고리, 아릴의 고리, 헤테로아릴의 고리 또는 헤테로사이클릴의 고리는 "a"에서 "b"까지를 포함하는 탄소 원자를 함유할 수 있다. 따라서, 예를 들어, "C1-C4 알킬" 그룹은 1 내지 4개 탄소를 갖는 모든 알킬 그룹, 즉, CH3-, CH3CH2-, CH3CH2CH2-, (CH3)2CH-, CH3CH2CH2CH2-, CH3CH2CH(CH3)-및 (CH3)3C-를 지칭한다. 유사하게, 예를 들어, 헤테로사이클릴 그룹은 "a"에서 "b"까지를 포함하는 총 원자, 예컨대 3 내지 10개 총 원자 (탄소 및 헤테로원자)를 포함하는, 3 내지 10-원 헤테로사이클릴 그룹을 함유할 수 있다. 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 그룹과 관련하여 "a" 및 "b"가 지정되지 않는다면, 이들 정의에 기술된 가장 넓은 범위가 가정되어야 한다.
본원에 사용된 바와 같이, "알킬"은 완전히 포화된 (이중 또는 삼중 결합 없음) 탄화수소 그룹을 포함하는 직쇄 또는 분지된 탄화수소 그룹을 지칭한다. 알킬 그룹은 1 내지 20개 탄소 원자를 가질 수 있다 (본원에 나타날 때마다, "1 내지 20"과 같은 숫자 범위는 주어진 범위 내 각 정수를 지칭하고; 예컨대, "1 내지 20개 탄소 원자"는 알킬 그룹이 1개 탄소 원자, 2개 탄소 원자, 3개 탄소 원자, 등등 최대 20개 탄소 원자로 구성될 수 있음을 의미하지만, 본 정의는 숫자 범위가 지정되지 않은 용어 "알킬"의 발생을 또한 포함한다). 알킬 그룹은 또한 1 내지 10개 탄소 원자를 갖는 중간 크기 알킬일 수 있다. 알킬 그룹은 또한 1 내지 6개 탄소 원자를 갖는 저급 알킬일 수 있다. 화합물의 알킬 그룹은 "C1-C4 알킬" 또는 유사한 명칭으로 지칭될 수 있다. 단지 예시로서, "C1-C4 알킬"은 알킬 사슬 내에 1 내지 4개 탄소 원자가 존재함을 나타내고, 즉 알킬 사슬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, 및 t-부틸로부터 선택된다. 전형적인 알킬 그룹에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 4차 부틸, 펜틸, 및 헥실이 포함되지만, 어떠한 방식으로도 이로 제한되지 않는다. 알킬 그룹은 치환되거나 비치환될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "알케닐"은, 본원에 정의된 바와 같이, 직쇄 또는 분지된 탄화수소 사슬 내에 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 알킬 그룹을 지칭한다. 알케닐 그룹은 비치환되거나 치환될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "알키닐"은 본원에 정의된 바와 같이, 직쇄 또는 분지된 탄화수소 사슬 내 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 알킬 그룹을 지칭한다. 알키닐 그룹은 비치환되거나 치환될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "사이클로알킬" 및 "카르보사이클릴"은 완전히 포화된 (이중 또는 삼중 결합 부재) 모노- 또는 멀티-사이클릭 (예컨대, 바이사이클릭) 탄화수소 고리 시스템을 지칭한다. 2개 이상의 고리로 구성되는 경우, 고리는 융합된 방식으로 함께 연결될 수 있다. 사이클로알킬 그룹은 고리(들) 내 3 내지 10개 원자 또는 고리(들) 내 3 내지 8개 원자를 함유할 수 있다. 사이클로알킬 그룹은 비치환되거나 치환될 수 있다. 전형적인 사이클로알킬 그룹에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 및 사이클로옥틸이 포함되지만, 어떠한 방식으로도 이들로 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, "사이클로알케닐"은 적어도 하나의 고리에 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 모노- 또는 멀티-사이클릭 (예컨대, 바이사이클릭) 탄화수소 고리 시스템을 지칭하지만; 1개보다 많이 존재하는 경우, 이중 결합은 모든 고리에 걸쳐서 완전히 비국재화된 (delocalized) pi-전자 시스템을 형성할 수 없다 (다르게는 이 그룹은 본원에 정의된 바와 같은, "아릴"일 것임). 2개 이상의 고리로 구성되는 경우, 고리는 융합 방식으로 함께 연결될 수 있다. 사이클로알케닐 그룹은 비치환되거나 치환될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "사이클로알키닐"은 적어도 하나의 고리에 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 모노- 또는 멀티-사이클릭 (예컨대, 바이사이클릭) 탄화수소 고리 시스템을 지칭한다. 1개보다 많은 삼중 결합이 존재하는 경우, 삼중 결합은 모든 고리에 걸쳐서 완전히 비국재화 pi-전자 시스템을 형성할 수 없다. 2개 이상의 고리로 구성되는 경우, 고리는 융합 방식으로 함께 연결될 수 있다. 사이클로알키닐 그룹은 비치환되거나 치환될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "아릴"은 적어도 하나의 고리에 걸쳐서 완전히 비국재화된 pi-전자 시스템을 갖는, 카르보사이클릭 (모든 탄소) 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 (예컨대, 바이사이클릭) 방향족 고리 시스템 (예컨대, 2개의 카르보사이클릭 고리가 화학적 결합을 공유하는 융합, 가교화, 또는 스피로 고리 시스템, 예컨대 하나 이상의 아릴 또는 비-아릴 고리를 갖는 하나 이상의 아릴 고리를 포함함)을 지칭한다. 아릴 그룹 내 탄소 원자의 수는 다양할 수 있다. 예를 들어, 아릴 그룹은 C6-C14 아릴 그룹, C6-C10 아릴 그룹, 또는 페닐 그룹일 수 있다. 아릴 그룹의 예시에는 벤젠, 나프탈렌, 및 아줄렌이 포함되지만, 이들로 제한되지 않는다. 아릴 그룹은 치환되거나 비치환될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "사이클로알킬(알킬)" 및 "사이클로알킬(알킬)"은 치환기로서, 저급 알킬렌 그룹을 통해 연결된 사이클로알킬 그룹을 지칭한다. 사이클로알킬(알킬) 그룹의 저급 알킬렌 및 사이클로알킬은 치환되거나 비치환될 수 있다. 예시에는 사이클로프로필알킬, 사이클로부틸알킬, 사이클로펜틸알킬, 사이클로헥실알킬, 사이클로헵틸알킬, 및 사이클로옥틸알킬이 포함되지만, 이들로 제한되지 않는다. 사이클로알킬(알킬) 그룹이 치환되는 경우, 치환은 사이클로알킬(알킬) 그룹의 사이클로알킬 부분, 사이클로알킬(알킬) 그룹의 알킬 부분, 또는 사이클로알킬(알킬) 그룹의 사이클로알킬 및 알킬 부분 둘 다에서 일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "아르알킬" 및 "아릴(알킬)"은 치환기로서, 저급 알킬렌 그룹을 통해 연결된 아릴 그룹을 지칭한다. 아르알킬의 저급 알킬렌 및 아릴 그룹은 치환되거나 비치환될 수 있다. 예시에는 페닐알킬 (예컨대, 벤질) 및 나프틸알킬이 포함되지만, 이들로 제한되지 않는다. 아릴(알킬) 그룹은 치환되거나 비치환될 수 있다. 아릴(알킬) 그룹이 치환되는 경우, 치환은 아릴(알킬) 그룹의 아릴 부분, 아릴(알킬) 그룹의 알킬 부분, 또는 아릴(알킬) 그룹의 아릴 및 알킬 부분 둘 다에서일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "헤테로아릴"은 하나 이상의 헤테로원자, 즉, 이로 제한되지 않지만, 질소, 산소, 및 황을 포함하는 탄소 이외의 원소, 및 적어도 하나의 방향족 고리를 함유하는, 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 (예컨대, 바이사이클릭) 방향족 고리 시스템 (완전히 비국재화된 pi-전자 시스템을 갖는 적어도 하나의 고리를 갖는 고리 시스템)을 지칭한다. 헤테로아릴 그룹의 고리(들) 내 원자의 수는 다양할 수 있다. 예를 들어, 헤테로아릴 그룹은 고리(들) 내 4 내지 14개 원자, 고리(들) 내 5 내지 10개 원자 또는 고리(들) 내 5 내지 6개 원자를 함유할 수 있다. 나아가, 용어 "헤테로아릴"은 적어도 하나의 아릴 고리 및 적어도 하나의 헤테로아릴 고리, 또는 적어도 2개의 헤테로아릴 고리와 같은 2개 고리가 적어도 하나의 화학적 결합을 공유하는 융합된 고리 시스템을 포함한다. 헤테로아릴 고리의 예시에는 푸란, 푸라잔, 티오펜, 벤조티오펜, 프탈라진, 피롤, 옥사졸, 벤즈옥사졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 티아졸, 1,2,3-티아디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 벤조티아졸, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 인돌, 인다졸, 피라졸, 벤조피라졸, 이속사졸, 벤조이속사졸, 이소티아졸, 트리아졸, 벤조트리아졸, 티아디아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 퓨린, 프테리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 신놀린, 및 트리아진이 포함되지만, 이들로 제한되지 않는다. 헤테로아릴 그룹은 치환되거나 비치환될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "헤테로사이클릭" 또는 "헤테로사이클릴"은 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 최대 18-원 모노사이클릭, 바이사이클릭, 및 트리사이클릭 고리 시스템을 지칭하고, 여기서 탄소 원자가 1 내지 5개 헤테로원자와 함께 상기 고리 시스템을 구성한다. 헤테로사이클릴 그룹은 치환되거나 비치환될 수 있다. 헤테로사이클은, 그러나 완전히 비국재화된 pi-전자 시스템이 모든 고리에 걸쳐서 발생하지 않는 그러한 방식으로 배치된, 하나 이상의 불포화 결합을 선택적으로 함유할 수 있다. 헤테로원자는 독립적으로 산소, 황, 및 질소로부터 선택된다. 헤테로사이클은, 정의가 락탐, 락톤, 사이클릭 이미드, 사이클릭 티오이미드, 및 사이클릭 카르바메이트와 같은 옥소-시스템 및 티오-시스템을 포함하도록, 하나 이상의 카르보닐 또는 티오카르보닐 관능성을 더 함유할 수 있다. 2개 이상의 고리로 구성되는 경우, 고리는 융합 방식으로 함께 연결될 수 있다. 추가적으로, 헤테로사이클 내 임의의 질소는 4급화될 수 있다. 이러한 "헤테로사이클릭" 그룹의 예시에는 1,3-디옥신, 1,3-디옥산, 1,4-디옥산, 1,2-디옥솔란, 1,3-디옥솔란, 1,4-디옥솔란, 1,3-옥사티안, 1,4-옥사티인, 1,3-옥시티올란, 1,3-디티올, 1,3-디티올란, 1,4-옥사티안, 테트라히드로-1,4-티아진, 2H-1,2-옥사진, 말레이미디, 석시니미드, 바르비투르산, 티오바르비투르산, 디옥소피페라진, 히단토인, 디히드로우라실, 트리옥산, 헥사히드로-1,3,5-트리아진, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 이속사졸린, 이속사졸리딘, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 옥사졸리디논, 티아졸린, 티아졸리딘, 모르폴린, 옥시란, 피페리딘 N-옥사이드, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 피롤리돈, 피롤리디논, 4-피페리돈, 피라졸린, 피라졸리딘, 2-옥소피롤리딘, 테트라히드로피란, 4H-피란, 테트라히드로티오피란, 티아모르폴린, 티아모르폴린 설폭사이드, 티아모르폴린 설폰, 및 이들의 벤조-융합된 유사체 (예컨대, 벤즈이미다졸리디논, 테트라히드로퀴놀린, 3,4-메틸렌디옥시페닐)이 포함되지만, 이들로 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, "헤테로아르알킬" 및 "헤테로아릴(알킬)"은 치환기로서, 저급 알킬렌 그룹을 통해 연결된 헤테로아릴 그룹을 지칭한다. 헤테로아르알킬의 저급 알킬렌 및 헤테로아릴 그룹은 치환되거나 비치환될 수 있다. 예시에는 2-티에닐알킬, 3-티에닐알킬, 푸릴알킬, 티에닐알킬, 피롤릴알킬, 피리딜알킬, 이속사졸릴알킬 및 이미다졸릴알킬 및 이들의 벤조-융합된 유사체가 포함되지만, 이들로 제한되지 않는다. 헤테로아릴(알킬) 그룹은 치환되거나 비치환될 수 있다. 헤테로아릴(알킬) 그룹이 치환되는 경우, 치환은 헤테로아릴(알킬) 그룹의 헤테로아릴 부분, 헤테로아릴(알킬) 그룹의 알킬 부분, 또는 헤테로아릴(알킬) 그룹의 헤테로아릴 및 알킬 부분 둘 다에서일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "헤테로알리사이클릴(알킬)" 및 "헤테로사이클릴(알킬)"은 치환기로서, 저급 알킬렌 그룹을 통해 연결된 헤테로사이클릭 또는 헤테로알리사이클릭 그룹을 지칭한다. (헤테로알리사이클릴)알킬의 저급 알킬렌 및 헤테로사이클릴은 치환되거나 비치환될 수 있다. 예시에는 테트라히드로-2H-피란-4-일(메틸), 피페리딘-4-일(에틸), 피페리딘-4-일(프로필), 테트라히드로-2H-티오피란-4-일(메틸) 및 1,3-티아지난-4-일(메틸)이 포함되지만, 이들로 제한되지 않는다. 헤테로사이클릴(알킬) 그룹은 치환되거나 비치환될 수 있다. 헤테로사이클릴(알킬) 그룹이 치환되는 경우, 치환은 헤테로사이클릴(알킬) 그룹의 헤테로사이클릴 부분, 헤테로사이클릴(알킬) 그룹의 알킬 부분, 또는 헤테로사이클릴(알킬) 그룹의 헤테로사이클릴 및 알킬 부분 둘 다에서 일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "헤테로알리사이클릴(알콕시)" 및 "헤테로사이클릴(알콕시)"는 치환기로서, C1-C6 알콕시 그룹을 통해 연결된 헤테로사이클릭 또는 헤테로알리사이클릭 그룹을 지칭하고, 여기서 헤테로사이클릭 또는 헤테로알리사이클릭 그룹은 헤테로사이클릭 또는 헤테로알리사이클릭 그룹의 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해 알콕시 그룹의 탄소 원자에 연결된다. (헤테로알리사이클릴)알콕시의 C1-C6 알콕시 및 헤테로사이클릴은 치환되거나 비치환될 수 있다. 예시에는 모르폴리노(에톡시), 모르폴리노(n-프로폭시), 모르폴리노(n-부톡시), 피페리디닐(에톡시), 피페리디닐(n-프로폭시), 피페리디닐(n-부톡시), 피페라지닐(에톡시), 피페라지닐(n-프로폭시), 및 피페라지닐(n-부톡시)가 포함되지만, 이들로 제한되지 않는다.
"저급 알킬렌 그룹"은 이들의 말단 탄소 원자를 통해 분자 단편을 연결하기 위한 결합을 형성하는, 직쇄 -CH2-테더링 (tethering) 그룹이다. 저급 알킬렌 그룹은 1 내지 6개 탄소 원자를 함유한다. 예시에는 메틸렌 (-CH2-), 에틸렌 (-CH2CH2-), 프로필렌 (-CH2CH2CH2-), 및 부틸렌 (-CH2CH2CH2CH2-)이 포함되지만, 이들로 제한되지 않는다. 저급 알킬렌 그룹은 저급 알킬렌 그룹의 하나 이상의 수소를 "치환된"의 정의에 따라 열거된 치환기(들)로 대체함으로써 치환될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "알콕시"는 R이 상기에 정의된 바와 같은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 사이클로알키닐인, 식 -OR을 지칭한다. 알콕시의 비-제한적인 열거는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 1-메틸에톡시 (이소프로폭시), n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, 및 터트-부톡시이다. 알콕시는 치환되거나 비치환될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "아실"은 치환기로서, 카르보닐 그룹을 통해 연결된, 상기에 정의된 바와 같은, 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 아릴 그룹을 지칭한다. 예시에는 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 벤조일, 및 아크릴이 포함된다. 아실은 치환되거나 비치환될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "히드록시알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 히드록시 그룹으로 대체된 알킬 그룹을 지칭한다. 예시적인 히드록시알킬 그룹에는 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 2-히드록시프로필, 및 2,2-디히드록시에틸이 포함되지만, 이들로 제한되지 않는다. 히드록시알킬은 치환되거나 비치환될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "할로알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 (예컨대, 모노-할로알킬, 디-할로알킬, 및 트리-할로알킬)으로 대체된 알킬 그룹을 지칭한다. 이러한 그룹에는 클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 및 1-클로로-2-플루오로메틸, 2-플루오로이소부틸이 포함되지만, 이들로 제한되지 않는다. 할로알킬은 치환되거나 비치환될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "할로알콕시"는 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 (예컨대, 모노-할로알콕시, 디-할로알콕시 및 트리-할로알콕시)으로 대체된 알콕시 그룹을 지칭한다. 이러한 그룹에는 클로로메톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 및 1-클로로-2-플루오로메톡시, 2-플루오로이소부톡시가 포함되지만, 이들로 제한되지 않는다. 할로알콕시는 치환되거나 비치환될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "아릴옥시" 및 "아릴티오"는 R이 상기에 정의된 바와 같은 아릴, 예컨대 이로 제한되지 않지만, 페닐일 수 있는, RO-및 RS-를 지칭한다. 아릴옥시 및 아릴티오 둘 다는 치환되거나 비치환될 수 있다.
"O-카르복시" 그룹은 R이 상기에 정의된 바와 같은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 또는 아르알킬일 수 있는, "RC(=O)O-" 그룹을 지칭한다. O-카르복시는 치환되거나 비치환될 수 있다.
용어 "에스테르" 및 "C-카르복시"는 R이 O-카르복시에 대해 정의된 바와 같을 수 있는 "-C(=O)OR" 그룹을 지칭한다. 에스테르 및 C-카르복시는 치환되거나 비치환될 수 있다.
"티오카르보닐" 그룹은 R이 O-카르복시에 대해 정의된 바와 같을 수 있는 "-C(=S)R" 그룹을 지칭한다. 티오카르보닐은 치환되거나 비치환될 수 있다.
"트리할로메탄설포닐" 그룹은 X가 할로겐인 "X3CSO2-" 그룹을 지칭한다.
"트리할로메탄설폰아미도" 그룹은 X가 할로겐이고 RA가 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 또는 (헤테로사이클릴)알킬인 "X3CS(O)2N(RA)-" 그룹을 지칭한다.
용어 "아미노"는 본원에 사용된 바와 같이 -NH2 그룹을 지칭한다.
"모노-치환된 아민" 그룹은 RA가 상기에 정의된 바와 같이, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있는 "-NHRA" 그룹을 지칭한다. RA는 치환되거나 비치환될 수 있다. 모노-치환된 아민 그룹은 또한, 예를 들어, 모노-알킬아민 그룹, 모노-C1-C6 알킬아민 그룹, 모노-아릴아민 그룹, 모노-C6-C10 아릴아민 그릅 등으로 언급될 수 있다. 모노-치환된 아미노 그룹의 예시에는 -NH(메틸), -NH(페닐) 등이 포함되지만, 이들로 제한되지 않는다.
"디-치환된 아민" 그룹은 RA 및 RB가 독립적으로 상기에 정의된 바와 같은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있는, "-NRARB" 그룹을 지칭한다. RA 및 RB는 독립적으로 치환되거나 비치환될 수 있다. 디-치환된 아민 그룹은 또한, 예를 들어, 디-알킬아민 그룹, 디-C1-C6 알킬아민 그룹, 디-아릴아민 그룹, 디-C6-C10 아릴아민 그룹 등으로 언급될 수 있다. 디-치환된 아미노 그룹의 예시에는 -N(메틸)2, -N(페닐)(메틸), -N(에틸)(메틸) 등이 포함되지만, 이들로 제한되지 않는다.
"디알킬아미노(알킬)" 그룹은 RA 및 RB가 독립적으로 상기에 정의된 바와 같은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있는, "-(C1-C6 알킬)NRARB" 그룹을 지칭한다. RA 및 RB는 독립적으로 치환되거나 비치환될 수 있다. 디알킬아미노(알킬) 그룹은 또한, 예를 들어, 알킬(디알킬아미노) 그룹으로도 언급될 수 있다. 디알킬아미노(알킬) 그룹의 예시에는 -에틸[N(메틸)2], -에틸[N(페닐)(메틸)], -에틸[N(에틸)(메틸)], -메틸[N(메틸)2], -메틸[N(페닐)(메틸)], -메틸[N(에틸)(메틸)], -프로필[N(메틸)2], -프로필[N(페닐)(메틸)], -프로필[N(에틸)(메틸)] 등이 포함되지만, 이들로 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "히드록시"는 -OH 그룹을 지칭한다.
"시아노" 그룹은 "-CN" 그룹을 지칭한다.
용어 "아지도"는 본원에 사용된 바와 같이 -N3 그룹을 지칭한다.
"카르보닐" 그룹은 C=O 그룹을 지칭한다.
"C-아미도" 그룹은 RA 및 RB가 독립적으로 상기에 정의된 바와 같은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 또는 (헤테로사이클릴)알킬일 수 있는, "-C(=O)N(RARB)" 그룹을 지칭한다. C-아미도는 치환되거나 비치환될 수 있다.
"N-아미도" 그룹은 R 및 RA가 독립적으로 상기에 정의된 바와 같은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 또는 (헤테로사이클릴)알킬일 수 있는 "RC(=O)N(RA)-" 그룹을 지칭한다. N-아미도는 치환되거나 비치환될 수 있다.
"우레아" 그룹은 RA, RB, 및 RC가 독립적으로 상기에 정의된 바와 같은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 또는 (헤테로사이클릴)알킬일 수 있는, "N(RARB)C(=O)N(RC)-" 그룹을 지칭한다. 우레아는 치환되거나 비치환될 수 있다.
"티오우레아" 그룹은 RA, RB, 및 RC가 독립적으로 상기에 정의된 바와 같은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 또는 (헤테로사이클릴)알킬일 수 있는, "N(RARB)C(=S)N(RC)-" 그룹을 지칭한다. 티오우레아는 치환되거나 비치환될 수 있다.
"구아니디노" 그룹은 RA, RB, 및 RC가 독립적으로 상기에 정의된 바와 같은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 또는 (헤테로사이클릴)알킬일 수 있는, N(RARB)C(=N)N(RC)-" 그룹을 지칭한다. 구아니디노는 치환되거나 비치환될 수 있다.
용어 "할로겐 원자" 또는 "할로겐"은 본원에 사용된 바와 같이, 플루오르, 염소, 브롬, 및 요오드와 같은 원소 주기율표의 칼럼 7의 방사능-안정 원자의 임의의 하나를 의미한다.
본원에 기술된 모든 정의에서, 새로운 용어를 정의하기 위해 사용된 용어는 본원에서 이미 정의된 바와 같다.
치환기의 수를 명시하지 않은 경우 (예컨대, 할로알킬), 하나 이상의 치환기가 존재할 수 있다. 예를 들어, "할로알킬"은 하나 이상의 동일 또는 상이한 치환기를 포함할 수 있다. 또 다른 예시로서, "C1-C3 알콕시페닐"은 1개, 2개, 또는 3개 원자를 함유하는 하나 이상의 동일 또는 상이한 알콕시 그룹을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 임의의 보호기, 아미노산 및 다른 화합물에 대한 약어는, 달리 지시되지 않는 한, 이들의 공통의 사용법, 인정된 약어, 또는 생화학적 명칭에 대한 IUPAC-IUB 위원회와 일치한다 (Biochem. 11: 942-944 (1972) 참조).
용어 "보호기" 및 "보호기들"은 본원에 사용된 바와 같이 분자 내에 존재하는 그룹이 원치 않는 화학 반응을 거치지는 것을 방지하도록 분자에 첨가되는 임의의 원자 또는 원자의 그룹을 지칭한다. 보호기 모이어티의 예시는 문헌 [T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Ed. John Wiley & Sons, 1999, 및 J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry Plenum Press, 1973]에 기술되어 있고, 이들 문헌 둘 다는 적합한 보호기를 기술하기 위한 제한된 목적으로 참조로서 본원에 포함된다. 보호기 모이어티는 이들이 특정 반응 조건에 대해 안정하고 당해 분야에 공지된 방법을 이용하여 편리한 단계에서 쉽게 제거될 수 있는 그러한 방식으로 선택될 수 있다. 보호기의 비-제한적인 목록에는 벤질; 치환된 벤질; 알킬카르보닐 (예컨대, t-부톡시카르보닐 (BOC), 아세틸, 또는 이소부티릴); 아릴알킬카르보닐 (예컨대, 벤질옥시카르보닐 또는 벤조일); 치환된 메틸 에테르 (예컨대, 메톡시메틸 에테르); 치환된 에틸 에테르; 치환된 벤질 에테르; 테트라히드로피라닐 에테르; 실릴 에테르 (예컨대, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, t-부틸디메틸실릴, 또는 t-부틸디페닐실릴); 에스테르 (예컨대, 벤조에이트 에스테르); 카르보네이트 (예컨대, 메톡시메틸카르보네이트); 설포네이트 (예컨대, 토실레이트 또는 메실레이트); 아사이클릭 케탈 (예컨대, 디메틸 아세탈); 사이클릭 케탈 (예컨대, 1,3-디옥산 또는 1,3-디옥솔란); 아사이클릭 아세탈; 사이클릭 아세탈; 아사이클릭 헤미아세탈; 사이클릭 헤미아세탈; 사이클릭 디티오케탈 (예컨대, 1,3-디티안 또는 1,3-디티올란); 및 트리아릴메틸 그룹 (예컨대, 트리틸; 모노메톡시트리틸 (MMTr); 4,4'-디메톡시트리틸 (DMTr); 또는 4,4',4"-트리메톡시트리틸 (TMTr))이 포함된다.
"이탈기"는 본원에 사용된 바와 같이 화학 반응에서 또 다른 원자 또는 모이어티에 의해 대체될 수 있는 임의의 원자 또는 모이어티를 지칭한다. 더 구체적으로, 일부 구현예에서, "이탈기"는 친핵 치환 반응에서 대체되는 원자 또는 모이어티를 지칭한다. 일부 구현예에서, "이탈기"는 강산의 접합체 염기인 임의의 원자 또는 모이어티이다. 적합한 이탈기의 예시에는 토실레이트 및 할로겐이 포함되지만, 이들로 제한되지 않는다. 이탈기의 비-제한적인 특징 및 예시는, 예를 들어 문헌 [Organic Chemistry, 2d ed., Francis Carey (1992), pages 328-331; Introduction to Organic Chemistry, 2d ed., Andrew Streitwieser and Clayton Heathcock (1981), pages 169-171; 및 Organic Chemistry, 5th ed., John McMurry (2000), pages 398 and 408]에서 확인할 수 있으며; 이들 모두는 이탈기의 특징 및 예시를 기술하는 제한된 목적을 위해 참조로서 본원에 포함된다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 본원에 사용된 바와 같이 광범위한 용어이고, 당해 분야의 숙련자에게 이들의 통상적이고 관례적인 의미가 주어지며 (특별하거나 맞춤화된 의미로 제한되지 않음), 제한 없이, 그것이 투여되는 유기체에 심각한 자극을 일으키지 않고 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 폐기하지 않는 화합물의 염을 지칭한다. 일부 구현예에서, 염은 화합물의 산부가염이다. 약제학적 염은 할로겐화수소산 (예컨대, 염산염 또는 브롬화수소산), 황산, 질산, 및 인산과 같은 무기산과 화합물을 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 약제학적 염은 또한 지방족 또는 방향족 카르복실산 또는 설폰산, 예를 들어 포름산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 말론산, 말레산, 푸마르산, 트리플루오로아세트산, 벤조산, 신남산, 만델산, 석신산, 젖산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 니코틴산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산, 부티르산, 페닐아세트산, 페닐부티르산, 발프로산, 1,2-에탄디설폰산, 2-히드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 또는 나프탈렌설폰산과 같은 유기산과 화합물을 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 약제학적 염은 또한 암모늄염과 같은 염, 리튬염, 나트륨염 또는 칼륨염과 같은 알칼리 금속염, 칼슘염, 마그네슘염 또는 알루미늄염과 같은 알칼리토 금속염, 디사이클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민, C1-C7 알킬아민, 사이클로헥실아민, 디사이클로헥실아민, 트리에탄올아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민과 같은 유기 염기의 염, 및 아르기닌 및 리신과 같은 아미노산과의 염; 또는 수산화알루미늄, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨과 같은 무기 염기의 염 등을 형성하기 위해 염기와 화합물을 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
일부 구현예는 식 (II)의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 일부 구현예에서, 염은 염산, 설페이트, 헤미설페이트, 아세테이트, 푸마레이트, 말레이트, 및 시트레이트로부터 선택된다.
용어 "용매화물"은 본원에 사용된 바와 같이 광범위한 용어이고, 당해 분야의 숙련자에게 이들의 통상적이고 관례적인 의미가 주어지며 (특별하거나 맞춤화된 의미로 제한되지 않음), 제한 없이, 용매가 이로 제한되지 않지만, 0.5:1, 1:1, 또는 2:1을 포함하는 재생가능한 몰비로 화합물과 복합체화되는 것을 의미함을 지칭한다. 따라서, 용어 "약제학적으로 허용가능한 용매화물"은 용매가 그것이 투여되는 유기체에 심각한 자극을 일으키지 않고 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 폐기하지 않는 용매화물을 지칭한다.
일부 구현예는 식 (II)의 용매화물을 제공한다. 일부 구현예에서, 용매화물 중의 용매는 물, 에탄올, 및 아세톤, 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.
용어 "전구약물"은 본원에 사용된 바와 같이 광범위한 용어이고, 당해 분야의 숙련자에게 이들의 통상적이고 관례적인 의미가 주어지며 (특별하거나 맞춤화된 의미로 제한되지 않음), 제한 없이, 환자에게 덜 활성 또는 불활성 형태로 투여될 수 있고, 그 후에 생체 내에서 더 활성인 대사산물로 대사될 수 있는 화합물 또는 약제학적 조성물을 지칭한다. 특정 구현예에서, 생체 내 투여 시, 전구약물은 화합물의 생물학적, 약제학적 또는 치료학적 활성 형태로 화학적으로 전환된다. 특정 구현예에서, 전구약물은 화합물의 생물학적, 약제학적 또는 치료학적 활성 형태로 하나 이상의 단계 또는 공정에 의해 효소적으로 대사된다.
용어 "일광화상"은 본원에 사용된 바와 같이 UV 방사선에의 피부 노출에 수반되는 급성 피하 염증 반응을 지칭한다. 인간에서, 일광화상은 접촉에 대해 뜨거운 적색 피부, 피부 통증, 전반적인 피로 또는 불쾌감, 및 가벼운 어지럼증을 특징으로 할 수 있다.
용어 "피부 저색소침착"은 본원에 사용된 바와 같이 피부색의 부족 또는 손실을 지칭한다. 저색소침착은 멜라닌세포 또는 멜라닌의 고갈, 또는 감소된 멜라닌 합성에 의해 야기될 수 있다. 피부 저색소침착과 연관된 특정 장애에는 백색증 (albinism), 특발성 적상 저색소증 (idiopathic guttate hypomelanosis), 루시즘 (leucism), 페닐케톤뇨증, 백색 비강진 (pityriasis alba), 백반증 (vitiligo), 엔젤만 증후군 (Angelman syndrome), 전풍 (tinea versicolor), 및 이마티닙 (글리벡®) 요법의 부작용이 포함되지만, 이들로 제한되지 않는다.
하나 이상의 키랄 중심을 갖는 본원에 기술된 임의의 화합물에서, 절대 입체화학이 명시적으로 지시되지 않으면, 그러면 각각의 중심은 독립적으로 R-배열 또는 S-배열 또는 이들의 혼합물일 수 있음이 이해된다. 따라서, 본원에 제공된 화합물은 거울상이성질체적으로 순수하고, 거울상이성질체적으로 농축될 수 있거나, 또는 입체이성질체 혼합물일 수 있으며, 모든 부분입체이성질체 및 거울상이성질체 형태를 포함한다. 또한, E 또는 Z로 정의될 수 있는 기하 이성질체를 생성하는 하나 이상의 이중 결합(들)을 갖는 본원에 기술된 임의의 화합물에서, 각각의 이중 결합은 독립적으로 E 또는 Z 또는 이들의 혼합물일 수 있음이 이해된다. 입체이성질체는, 바람직하다면, 입체선택적 합성 및/또는 키랄 크로마토그래피 칼럼에 의한 입체이성질체의 분리와 같은 방법에 의해 수득된다.
유사하게, 기술된 임의의 화합물에서 모든 호변이체 형태가 또한 포함되는 것으로 의도됨이 이해된다.
치환기가 디-라디칼 (즉, 분자의 나머지 부분에 2개의 부착 지점을 가짐)로 묘사될 때마다, 달리 지시되지 않는 한 치환기가 임의의 방향 배열로 부착될 수 있음이 이해된다. 따라서, 예를 들어, -AE- 또는
Figure pct00229
로 묘사된 치환기는 A가 분자의 맨 오른쪽의 부착 지점에 부착되는 경우뿐만 아니라 A가 분자의 맨 왼쪽 부착 지점에 부착되도록 배향되는 치환기를 포함한다.
본원에 기술된 화합물이 비충전 원자가를 갖는 경우, 그러면 원자가는 수소 및/또는 듀테륨으로 충전되어야 하는 것으로 이해된다.
본원에 기술된 화합물은 동위원소로 표지되거나, 또는 발색단 또는 형광 모이어티, 생체발광 표지, 또는 화학발광 표지의 사용을 포함하지만 이로 제한되지 않는 또 다른 수단에 의해 표지될 수 있는 것으로 이해된다. 듀테륨과 같은 동위원소로의 치환은, 예를 들어, 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 투여량 요구와 같이 더 큰 대사적 안정성으로부터 기인하는 특정한 치료적 이점을 제공할 수 있다. 화합물 구조로 표시되는 각각의 화학 원소는 상기 원소의 임의의 동위원소를 포함할 수 있다. 예를 들어, 화합물 구조에서 수소 원자는 화합물 내에 존재하는 것으로 명시적으로 기재되거나 이해될 수 있다. 수소 원자가 존재할 수 있는 화합물의 임의의 위치에서, 수소 원자는 수소-1 (프로튬), 수소-2 (듀테륨), 및 수소-3 (트리튬)을 포함하지만 이로 제한되지 않는 수소의 임의의 동위원소일 수 있다. 따라서, 본원에서 화합물에 대한 언급은 맥락이 명백히 다르게 지시하지 않는 한 모든 가능한 동위원소 형태를 포함한다.
본원에 기술된 방법 및 제제가 바람직한 구현예의 결정질 형태, 비정질상, 및/또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 및 이형태체 (conformer) 뿐만 아니라, 동일한 종류의 활성을 갖는 이들 화합물의 대사산물 및 활성 대사산물의 사용을 포함하는 것으로 이해된다. 이형태체는 입체형태적 이성질체인 구조이다. 입체형태적 이성질은 동일한 구조식을 갖지만 회전 결합에 대해 원자의 상이한 입체형태를 갖는 분자 (이형태체)의 현상이다. 특정 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용가능한 용매와의 용매화된 형태로 존재한다. 다른 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 비용매화된 형태로 존재한다. 용매화물은 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 용매를 포함하고, 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용가능한 용매를 이용한 결정화 과정 도중에 형성될 수 있다. 수화물은 용매가 물인 경우에 형성되고, 또는 알코올 화합물 (alcoholate)은 용매가 알코올인 경우에 형성된다. 또한, 본원에 기술된 화합물은 비용매화된 형태뿐만 아니라 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본원에 제공된 화합물 및 방법의 목적을 위해 비용매화된 형태와 동등한 것으로 간주된다. 바람직한 구현예의 화합물이 제공될 수 있는 다른 형태에는 비정질 형태, 제분된 형태 및 나노-미립자 형태가 포함된다.
유사하게, 바람직한 구현예의 화합물과 같이 본원에 기술된 화합물이 본원에 기술된 임의의 형태 (예컨대, 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 결정질 형태, 비정질 형태, 용매화된 형태, 거울상이성질체 형태, 호변이체 형태 등)로 화합물을 포함할 수 있는 것으로 이해된다.
추가 치료제
본원에 기술된 적합한 추가 (제2) 치료제에는, 예를 들어, 항염증제, 항암제, 면역자극제, 및 면역억제제가 포함된다. 일부 구현예에서, 제2 치료제는 항-염증제이다. 일부 구현예에서, 제2 치료제는 비-스테로이드성 항-염증제이다. 일부 구현예에서, 제2 치료제는 항암제이다. 일부 구현예에서, 제2 치료제는 면역자극제이다. 일부 구현예에서, 제2 치료제는 면역억제제이다. 일부 구현예에서, 제2 치료제는 항체이다.
일부 구현예에서, 제2 치료제는 아스피린; 디플루니살; 살살레이트; 아세트아미노펜; 이부프로펜; 덱시부프로펜; 나프록센; 페노프로펜; 케토프로펜; 덱스케토프로펜; 플루비프로펜; 옥사프로진; 록소프로펜; 인도메타신; 톨메틴; 술린닥; 에토돌락; 케토롤락; 디클로페낙; 아세클로페낙; 나부메톤; 에놀산; 피록시캄; 멜록시캄; 테녹시캄; 드록시캄; 로르녹시캄; 이속시캄; 메페남산; 메클로페남산; 플루페남산; 톨페남산; 설폰아닐라이드; 클로닉신; 리코펠론; 덱사메타손; 및 프레드니손으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 제2 치료제는 메클로레싸민; 사이클로포스파미드; 멜팔란; 클로람부칠; 이포스파미드; 부설판; N-니트로소-N-메틸우레아 (MNU); 카르무스틴 (BCNU); 로무스틴 (CCNU); 세무스틴 (MeCCNU); 포테무스틴; 스트렙토조토신; 다카르바진; 미토졸로미드; 테모졸로미드; 티오테파; 미토마이신; 디아지쿠원 (AZQ); 시스플라틴; 카르바플라틴; 및 옥살리플라틴으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 제2 치료제는 빈크리스틴; 빈블라스틴; 비노렐빈; 빈데신; 빈플루닌; 파클리탁셀; 도세탁셀; 에토포시드; 테니포시드; 토파시티닙; 익사베필론; 이리노테칸; 토포테칸; 캄토테신; 독소루비신; 미톡산트론; 및 테니포시드로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 제2 치료제는 악티노마이신; 블레오마이신; 플리카마이신; 미토마이신; 다우노루비신; 에피루비신; 이다루비신; 피라루비신; 아클라루비신; 미톡산트론; 사이클로포스파미드; 메토트랙세이트; 5-플루오로우라실; 프레드니솔론; 폴린산; 메토트랙세이트; 멜팔란; 카페시타빈; 메클로레싸민; 우라무스틴; 멜팔란; 클로람부칠; 이포스파미드; 벤다무스틴; 6-머캅토퓨린; 및 프로카르바진으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 제2 치료제는 클라드리빈; 페메트렉스드; 플루다라빈; 겜시타빈; 히드록시우레아; 넬라라빈; 클라드리빈; 클로파라빈; 이타라빈; 데시타빈; 시타라빈; 시타라빈; 리포조말; 프랄라트렉세이트; 플록스우리딘; 플루다라빈; 콜치친; 티오구아닌; 카바지탁셀; 라로탁셀; 오르타탁셀; 테세탁셀; 아미노프테린; 페메트렉스드; 프랄라트렉세이트; 랄티트렉스드; 페메트렉스드; 카르모푸르; 및 플록스우리딘으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 제2 치료제는 아자시티딘; 데시타빈; 히드록시카르바미드; 토포테칸; 이리노테칸; 벨로테칸; 테니포시드; 아클라루비신; 에피루비신; 이다루비신; 암루비신; 피라루비신; 발루비신; 조루비신; 미톡산트론; 픽산트론; 메클로레싸민; 클로람부칠; 프레드니무스틴; 우라무스틴; 에스트라무스틴; 카르무스틴; 로무스틴; 포테무스틴; 니무스틴; 라니무스틴; 카르보쿠원; 티오TEPA; 트리아지쿠원; 및 트리에틸렌멜라민으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 제2 치료제는 네타플라틴; 사트라플라틴; 프로카르바진; 다카르바진; 테모졸로미드; 알트레타민; 미토브로니톨; 피포브로만; 악티노마이신; 블레오마이신; 플리카마이신; 아미노레불린산; 메틸 아미노레불리네이트; 에파프록시랄; 탈라포르핀; 테모포르핀; 베르테포르핀; 알보시딥; 셀리시클립; 팔보시클립; 보르테조밉; 카르필조밉; 아나그렐리드; 마소프로콜; 올라파립; 벨리노스탓; 파노비노스탓; 로미뎁신; 보리노스타; 이델랄리십; 아트라센탄; 벡사로텐; 테스토락톤; 암사크린; 트라벡테딘; 알리트레티노인; 트레티노인; 데모콜친; 엘사미트루신; 에토글루시드; 로니다민; 루칸쏜; 미토구아존; 미모탄; 오블리메르센; 오마세탁신 메페석시네이트; 및 에리불린으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 제2 치료제는 아자티오프린; 마이코페놀산; 레플루노미드; 테리플루노미드; 타크롤리무스; 사이클로스포린; 피메크롤리무스; 아베티무스; 구스페리무스; 레날리도미드; 포말리도미드; 탈리도미드; 아나킨라; 시롤리무스; 에베롤리무스; 리다포롤리무스; 템시롤리무스; 우미롤리무스; 조타롤리무스; 에쿨리주맙; 아달리무맙; 아펠리모맙; 세르톨리주맙 페골; 골리무맙; 인플릭시맙; 네렐리모맙; 메폴리주맙; 오말리주맙; 파랄리모맙; 엘실리모맙; 레브리키주맙; 우스테키누맙; 에타너셉트; 오텔릭시주맙; 테플리주맙; 비실리주맙; 클레놀릭시맙; 켈릭시맙; 자놀리무맙; 에팔리주맙; 에를리주맙; 오비누투주맙; 리툭시맙; 및 오크렐리주밥으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 제2 치료제는 파스콜리주맙; 고밀릭시맙; 루밀릭시맙; 테넬릭시맙; 토랄리주맙; 아셀리주맙; 갈릭시맙; 가빌리모맙; 루플리주맙; 벨리무맙; 블리시비모드; 이필리무맙; 트레멜리무맙; 베르틸리무맙; 레르델리무맙; 메텔리무맙; 나탈리주맙; 토실루주맙; 오둘리모맙; 바실릭시맙; 다클리주맙; 이놀리모맙; 졸리모마; 아토롤리무맙; 세텔리주맙; 폰톨리주맙; 마실리모맙; 모롤리무맙; 펙셀리주맙; 레슬리주맙; 로벨리주맙; 시플리주맙; 탈리주맙; 텔리모맙; 바팔릭시맙; 베팔리모맙; 아바타셉트; 벨라타셉트; 페그수네르셉트; 아플리베르셉트; 알레파셉트; 및 릴로나셉트로부터 선택된다.
투약 레지멘
식 (II)의 화합물에 대한 정의는 상기에 개시된 것과 동일하다. 일부 구현예에서, 식 (II)의 화합물은 식 (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe) 또는 (IIf)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일부 구현예에서, 약 1 mg 내지 약 5 g의 식 (II)의 화합물이 매일 투여된다. 일부 구현예에서, 약 2 mg 내지 약 2 g의 식 (II)의 화합물이 매일 투여된다. 일부 구현예에서, 매일 투여되는 식 (II)의 화합물의 양은 약 5 mg 내지 1 g; 10 mg 내지 800 mg; 20 mg 내지 600 mg; 30 mg 내지 400 mg; 40 mg 내지 200 mg; 50 mg 내지 100 mg; 또는 그 사이의 임의의 양이거나 대략 그 양이다.
일부 구현예에서, 약 1 mg 내지 약 5 g의 식 (II)의 화합물이 매주 투여된다. 일부 구현예에서, 약 2 mg 내지 약 2 g의 식 (II)의 화합물이 매주 투여된다. 일부 구현예에서, 매주 투여되는 식 (II)의 화합물의 양은 5 mg 내지 1 g; 10 mg 내지 800 mg; 20 mg 내지 600 mg; 30 mg 내지 400 mg; 40 mg 내지 200 mg; 50 mg 내지 100 mg; 또는 그 사이의 임의의 양이거나 대략 그 양이다.
일부 구현예에서, 약 1 mg 내지 약 5 g의 식 (II)의 화합물이 치료의 각 주기마다 투여된다. 일부 구현예에서, 약 2 mg 내지 약 2 g의 식 (II)의 화합물이 치료의 각 주기마다 투여된다. 일부 구현예에서, 치료의 각 주기마다 투여되는 식 (II)의 화합물의 양은 5 mg 내지 1 g; 10 mg 내지 800 mg; 20 mg 내지 600 mg; 30 mg 내지 400 mg; 40 mg 내지 200 mg; 50 mg 내지 100 mg; 또는 그 사이의 임의의 양이거나 대략 그 양이다.
일부 구현예에서, 식 (II)의 화합물은 적어도 1일 1회; 1일 2회; 1일 3회, 또는 1일 4회 투여된다. 일부 구현예에서, 식 (II)의 화합물은 적어도 주 1회; 주 2회; 주 3회; 또는 주 4회 투여된다. 일부 구현예에서, 치료의 각 주기는 1일; 2일; 3일; 4일; 5일; 6일; 7일; 8일; 9일; 10일; 11일; 12일; 13일; 14일, 또는 그 사이의 임의의 시간 동안 지속한다. 일부 구현예에서, 치료의 각 주기는 식 (II)의 화합물의 투여 사이에 적어도 1일; 2일; 3일; 4일; 5일; 6일; 7일; 8일; 9일; 10일; 11일; 12일; 13일; 또는 14일을 갖는다
일부 구현예에서, 식 (II)의 화합물은 약 10분; 약 20분; 약 30분; 약 1시간; 약 1.5시간; 약 2시간; 약 2.5시간; 약 3시간; 약 3.5시간; 약 4시간, 또는 그 사이의 임의의 시간에 걸쳐 정맥 내로 제공된다. 일부 구현예에서, 식 (II)의 화합물은 식 (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe) 또는 (IIf)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
실시예
추가 구현예가 하기 실시예에서 더욱 상세히 기술되며, 이는 어떠한 방식으로도 청구범위의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
본원에 기술된 화합물의 특성 분석은 Bruker AV-500 및 DRX-500 NMR 분광계 및 Perkin Elmer PE-SCIEX API-150 질량 분광계를 사용해 수행되었다.
합성
일반 반응식 1
Figure pct00230
일반 반응식 2
Figure pct00231
일반 반응식 3
Figure pct00232
화합물 1: (S)-3-(6-옥소-4,6-디히드로-5H-티에노[2,3-c]피롤-5-일)아제판-2,7-디온
Figure pct00233
메틸 3-메틸티오펜-2-카르복실레이트 (1.5 g, 9.60 mmol)를 CCl4 (45 mL)에 용해시켰다. NBS (1.7 g, 9.55 mmol)를 첨가하고, 이어서 AIBN (0.5 mL, 아세톤 중의 12%)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 18시간동안 가열한 후, 처리하여 (workup) 메틸 3-(브로모메틸)티오펜-2-카르복실레이트 (2.15 g, 97%)를 제공하였다. MS (M+Na) 258.1
메틸 3-(브로모메틸)티오펜-2-카르복실레이트 (1.0 g, 4.25 mmol)를 ACN (12 mL)에 이어서 (S)-3-아미노아제판-2-원 염산염 (0.700 g, 4.25 mmol) 및 K2CO3 (2.0 g, 14.8 mmol)에 용해시켰다. 반응물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 처리 후, 반응물을 실리카겔 (EA/MeOH; 90:10) 상에서 정제하여 메틸 (S)-3-(((2-옥소아제판-3-일)아미노)메틸)티오펜-2-카르복실레이트 (0.300 g, 25%)를 수득하였다. (M+1) 283.3.
메틸 (S)-3-(((2-옥소아제판-3-일)아미노)메틸)티오펜-2-카르복실레이트 (0.300 g, 1.06 mmol)를 THF 및 MeOH에 용해시켰다. NaOH의 1 M 용액을 첨가하고 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 이어서 1 N HCl로 산성화하고 고체로 증발시켰다. DCM (15 mL)을 첨가하고 이어서 HOBt (0.244 g, 1.59 mmol), EDCI (0.303 g, 1.59 mmol) 및 트리메틸아민 (0.321 g, 3.18 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 이어서 처리하여 (S)-5-(2-옥소아제판-3-일)-4,5-디히드로-6H-티에노[2,3-c]피롤-6-원 (0.180 g, 35%)을 제공하였다. (M+1) 251.3.
(S)-5-(2-옥소아제판-3-일)-4,5-디히드로-6H-티에노[2,3-c]피롤-6-원 (0.078 g, 0.312 mmol)을 습식 DMSO와 함께 ACN 중에서 슬러리화하였다. Dess-Martin 시약 (0.27 g, 0.636 mmol, 2.1 eq.)을 첨가하고 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시키고 처리하였다. 생성된 오일을 실리카겔 (EA/헥산; 1:1 내지 100% EA)에서 정제하여 (S)-3-(6-옥소-4,6-디히드로-5H-티에노[2,3-c]피롤-5-일)아제판-2,7-디온 (0.020 g, 20%)을 제공하였다. (M+1) 265.3. 1H NMR (DMSO-d6) δ 10.6 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 5.13 (q, 1H), 4.46 (d, 2H), 3.08 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.82 (m, 1H).
화합물 2: (S)-3-(4-옥소-4,6-디히드로-5H-티에노[2,3-c]피롤-5-일)아제판-2,7-디온
Figure pct00234
메틸 2-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (0.915 g, 5.86 mmol)를 CCl4 (30 mL)에 용해시켰다. NBS (1.04 g, 5.86 mmol)를 첨가하고 이어서 AIBN (0.4 mL, 아세톤 중의 12%)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 가열한 후 이어서 처리하여 메틸 2-(브로모메틸)티오펜-3-카르복실레이트 (1.35 g, 98%)를 제공하였다. MS (M+1) 236.1.
메틸 2-(브로모메틸)티오펜-3-카르복실레이트 (1.32 g, 5.62 mmol)를 ACN (15 mL)에 이어서 (S)-3-아미노아제판-2-원 염산염 (0.870 g, 5.62 mmol) 및 K2CO3 (2.6 g, 18.8 mmol)에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한 후, 이어서 처리하였다. 혼합물을 실리카겔 (EA/MeOH; 90:10) 상에서 정제하여 메틸 (S)-2-(((2-옥소아제판-3-일)아미노)메틸)티오펜-3-카르복실레이트 (0.557 g, 37%)를 제공하였다. (M+1) 283.3.
메틸 (S)-2-(((2-옥소아제판-3-일)아미노)메틸)티오펜-3-카르복실레이트 (0.557 g, 1.97 mmol)를 THF 및 MeOH에 용해시키고, 이어서 1 M NaOH (6 mL)를 첨가하고 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 1 N HCl (6 mL)로 산성화한 후 고체로 증발시켰다. DCM (35 mL)을 첨가하고 이어서 HOBt (0.452 g, 2.96 mmol), EDCI (0.564 g, 2.96 mmol) 및 트리메틸아민 (0.795 g, 7.88 mmol)을 실온에서 18시간 동안 첨가하였다. 그 후에 반응물을 DCM 및 포화 NaHCO3로 처리하여 (S)-5-(2-옥소아제판-3-일)-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-4-원 (0.465 g, 94%)을 제공하였다. (M+1) 251.3
(S)-5-(2-옥소아제판-3-일)-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-4-원 (0.300 g, 1.20 mmol)을 20 방울의 습식 DMSO (10 mL DMSO 중에 2 방울의 물을 첨가하여 제조됨)와 함께 ACN (12 mL) 중에서 슬러리화하였다. Dess-Martin 페리오디난 시약 (1.07 g, 2.52 mmol, 2.1 eq)을 참가하고 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고 10 mL의 포화 티오황산나트륨 용액을 첨가한 후 이어서 5분간 교반하였다. 혼합물을 DCM 내로 붓고 10% 수성 티오황산나트륨 / NaHCO3 (1:1 혼합물) 및 식염수로 세척하였다. 화합물을 실리카겔 (EA/헥산; 1:1 내지 EA 100%) 상에서 정제하여 백색 고체로서 (S)-3-(4-옥소-4,6-디히드로-5H-티에노[2,3-c]피롤-5-일)아제판-2,7-디온 (0.068 g, 22%)을 제공하였다. (M+1) 265.3. 1H NMR (DMSO-d6) δ 10.6 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 5.15 (dd, 1H), 4.59 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.82 (m, 1H).
화합물 3: (S)-5-(2,7-디옥소아제판-3-일)-4H-티에노[2,3-c]피롤-4,6(5H)-디온
Figure pct00235
티에노[2,3-c]푸란-4,6-디온 (0.305 g, 1.98 mmol)을 아세트산 (7 mL)에 용해시키고, NaOAc (0.163 g, 1.98 mmol) 및 (S)-3-아미노아제판-2-원 염산염 (0.325 g, 1.98 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 18시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하여 미정제 (crude) 고체를 제공하고 이어서 물 중에서 3시간 동안 교반하였다. 여과 및 건조하여 (S)-2-((2-옥소아제판-3-일)카르바모일)티오펜-3-카르복실산 (0.140g, 25%)을 제공하였다. MS (M+1) 283.3.
(S)-2-((2-옥소아제판-3-일)카르바모일)티오펜-3-카르복실산 (0.140 g, 0.496 mmol)을 카르보닐디이미다졸 (0.170 g, 1.04 mmol)와 함께 ACN (1 mL) 중에서 슬러리화하고 72시간 동안 교반하였다. 잔사를 습식 DMSO와 함께 ACN 중에서 슬러리화하였다. Dess-Martin 시약 (0.54 g, 1.27 mmol)을 첨가하고 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시키고 처리하였다. 미정제 화합물을 EA와 함께 분쇄하여 (triturated) 황갈색 고체로서 (S)-5-(2,7-디옥소아제판-3-일)-4H-티에노[2,3-c]피롤-4,6(5H)-디온 (0.020 g, 15%)을 제공하였다. (M+Na) 301.2. 1H NMR (DMSO-d6) δ 10.8 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 5.13 (dd, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.85 (m, 1H).
화합물 4: (S)-5-(2-옥소아제판-3-일)-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-4-원
Figure pct00236
메틸 2-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (0.915 g, 5.86 mmol)를 CCl4 (30 mL)에 용해시키고, NBS (1.04 g, 5.86 mmol) 및 AIBN (0.4　mL, 아세톤 중의 12%)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 가열한 후 처리하여 메틸 2-(브로모메틸)티오펜-3-카르복실레이트 (1.35 g, 98%)를 제공하였다. MS (M+1) 236.1.
메틸 2-(브로모메틸)티오펜-3-카르복실레이트 (1.32 g, 5.62 mmol)를 ACN (15 mL)에 이어서 (S)-3-아미노아제판-2-원 염산염 (0.870 g, 5.62 mmol) 및 K2CO3 (2.6 g, 18.8 mmol)에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하고, 처리하고, 실리카겔 (EA/MeOH; 90:10) 상에서 정제하여 메틸 (S)-2-(((2-옥소아제판-3-일)아미노)메틸)티오펜-3-카르복실레이트 (0.557 g, 37%)를 제공하였다. (M+1) 283.3.
메틸 (S)-2-(((2-옥소아제판-3-일)아미노)메틸)티오펜-3-카르복실레이트 (0.557 g, 1.97 mmol)를 THF 및 MeOH에 용해시키고, NaOH의 1 M 용액을 첨가한 후 (6 mL), 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 1 N HCl (6 mL)로 산성화하고 고체로 증발시켰다. DCM (35 mL)을 첨가하고 이어서 HOBt (0.452 g, 2.96 mmol), EDCI (0.564 g, 2.96 mmol) 및 트리메틸아민 (0.795 g, 7.88 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 이어서 처리하여 (S)-5-(2-옥소아제판-3-일)-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-4-원 (0.465 g, 94%)을 제공하였다. (M+1) 251.3
화합물 5: (R)-3-(4-옥소-4,6-디히드로-5H-티에노[2,3-c]피롤-5-일)아제판-2,7-디온
Figure pct00237
메틸 2-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (0.915 g, 5.86 mmol)를 CCl4 (30 mL)에 용해시키고, NBS (1.04 g, 5.86 mmol) 및 AIBN (0.4 mL, 아세톤 중의 12%)을 첨가한 후, 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 처리 후 메틸 2-(브로모메틸)티오펜-3-카르복실레이트 (1.35 g, 98%)를 제공하였다. MS (M+1) 236.1.
메틸 2-(브로모메틸)티오펜-3-카르복실레이트 (1.32 g, 5.62 mmol)를 ACN (15 mL)에 용해시키고 (R)-3-아미노아제판-2-원 염산염 (0.870 g, 5.62 mmol) 및 K2CO3 (2.6 g, 18.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한 후, 이어서 처리하고 실리카겔 (EA/MeOH; 90:10) 상에서 정제하여, 메틸 (R)-2-(((2-옥소아제판-3-일)아미노)메틸)티오펜-3-카르복실레이트 (0.557 g, 37%)을 제공하였다. (M+1) 283.3.
메틸 (R)-2-(((2-옥소아제판-3-일)아미노)메틸)티오펜-3-카르복실레이트 (0.557 g, 1.97 mmol)를 THF 및 MeOH에 용해시키고, 1 M NaOH를 첨가하였다 (6　mL). 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 이어서 1 N HCl (6　mL)로 산성화하고 감압하에서 용매를 제거하였다. DCM (35 mL)을 첨가하고 이어서 HOBt (0.452 g, 2.96 mmol), EDCI (0.564 g, 2.96 mmol) 및 트리메틸아민 (0.795 g, 7.88 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 그 후에 반응물을 DCM 및 포화 NaHCO3로 처리하여 (R)-5-(2-옥소아제판-3-일)-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-4-원 (0.465 g, 94%)을 제공하였다. (M+1) 251.3
(R)-5-(2-옥소아제판-3-일)-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-4-원 (0.300 g, 1.20 mmol)을 20 방울의 습식 DMSO (10 mL DMSO에 2 방울의 물을 첨가하여 제조됨)와 함께 ACN (12 mL) 중에서 슬러리화하였다. Dess-Martin 페리오디난 시약 (1.07 g, 2.52 mmol, 2.1 eq)을 첨가하고 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고 10 mL의 포화 수성 티오황산나트륨을 첨가하였다. 혼합물을 DCM 내로 붓고 10% 수성 티오황산나트륨 / NaHCO3 (1:1 혼합물) 및 식염수로 세척하였다. 화합물을 실리카겔 (EA/헥산; 1:1 내지 EA 100%) 상에서 정제하여 백색 고체로서 (R)-3-(4-옥소-4,6-디히드로-5H-티에노[2,3-c]피롤-5-일)아제판-2,7-디온 (0.068 g, 22%)를 제공하였다. (M+1) 265.3. 1H NMR (DMSO-d6) δ 10.6 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 5.15 (dd, 1H), 4.59 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.82 (m, 1H).
화합물 6: (S)-3-(4-옥소-4,6-디히드로-5H-티에노[2,3-c]피롤-5-일)피롤리딘-2,5-디온
Figure pct00238
메틸 2-(브로모메틸)티오펜-3-카르복실레이트 (1.30 g, 5.62 mmol)를 ACN (15 mL)에 이어서 (S)-3-아미노피롤리딘-2-원 (0.760 g, 5.62 mmol) 및 K2CO3 (2.6 g, 18.8 mmol)에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM 및 포화 Na2CO3로 처리하고 실리카겔 (EA/MeOH; 90:10) 상에서 정제하여 메틸 (S)-2-(((2-옥소피롤리딘-3-일)아미노)메틸)티오펜-3-카르복실레이트 (0.281 g, 20%)를 제공하였다. (M+1) 254.3
메틸 (S)-2-(((2-옥소피롤리딘-3-일)아미노)메틸)티오펜-3-카르복실레이트 (0.281 g, 1.10 mmol)를 THF 및 MeOH에 용해시키고 NaOH의 1 M 용액을 첨가하였다 (3.5 mL). 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후 이어서 1 N HCl (6 mL)로 산성화하고 감압하에서 용매를 제거하였다. DCM (20　mL)을 첨가하고 이어서 HOBt (0.253 g, 1.63 mmol), EDCI (0.315 g, 1.63 mmol) 및 트리메틸아민 (0.8 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 처리하여 (S)-5-(2-옥소피롤리딘-3-일)-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-4-원 (0.079 g, 32%)을 제공하였다. (M+1) 222.2.
(S)-5-(2-옥소피롤리딘-3-일)-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-4-원 (0.078 g, 0.351 mmol)을 ACN (4 mL) 및 습식 DMSO 중에서 슬러리화하였다. Dess-Martin 시약 (0.313 g, 2.1 eq)을 첨가하고 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 처리하였다. 미정제 혼합물을 실리카겔 (EA/헥산; 1:1 내지 EA 100%) 상에서 정제하여 백색 고체로서 (S)-3-(4-옥소-4,6-디히드로-5H-티에노[2,3-c]피롤-5-일)피롤리딘-2,5-디온 (0.006 g, 7%)을 제공하였다. (M+1) 236.3. 1H NMR (DMSO-d6) δ 11.4 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 5.12 (dd, 1H), 4.56 (q, 2H), 2.93 (m, 3H).
화합물 7: (S)-3-(4-옥소-4H-티에노[3,4-c]피롤-5(6H)-일)아제판-2,7-디온
Figure pct00239
메틸 4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (1.50 g, 9.60 mmol)를 CCl4 (40 mL)에 용해시키고 NBS (1.79 g, 10.1 mmol) 및 디벤조일퍼옥사이드 (0.232 g, 0.1 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하고 처리하여 메틸 4-(브로모메틸)티오펜-3-카르복실레이트 (2.2 g, 100%)를 제공하였다. MS (M+1) 236.1.
메틸 2-(브로모메틸)티오펜-3-카르복실레이트 (2.2 g, 9.36 mmol)를 ACN (100 mL)에 용해시키고 (S)-3-아미노아제판-2-원 염산염 (1.53 g, 9.36 mmol) 및 K2CO3 (3.86 g, 27.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후 이어서 처리하고 실리카겔 (EA/MeOH; 90:10) 상에서 정제하여 메틸 (S)-4-(((2-옥소아제판-3-일)아미노)메틸)티오펜-3-카르복실레이트 (0.308 g, 11%)를 제공하였다. (M+1) 283.3.
메틸 (S)-2-(((2-옥소아제판-3-일)아미노)메틸)티오펜-3-카르복실레이트 (0.310 g, 1.09 mmol)를 MeOH (10 mL)에 용해시키고 NaOH의 1 M 용액을 첨가하였다 (3 mL). 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후 이어서 1 N HCl (6 mL)로 산성화하고 감압하에서 용매를 제거하였다. DCM (20 mL)을 첨가하고 이어서 HOBt (0.253 g, 1.65 mmol), EDCI (0.317 g, 1.65 mmol) 및 트리메틸아민 (0.7 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후 이어서 처리하여 (S)-5-(2-옥소아제판-3-일)-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-4-원 (0.230 g, 84%)을 제공하였다. (M+1) 251.3.
(S)-5-(2-옥소아제판-3-일)-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-4-원 (0.230 g, 0.920 mmol)을 습식 DMSO와 함께 ACN (10 mL) 중에서 슬러리화하였다. Dess-Martin 시약 (0.819 g, 2.1 eq)을 첨가하고 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고 처리하였다. 미정제 혼합물을 실리카겔 (EA/헥산; 1:1 내지 EA 100%) 상에서 정제하여 백색 고체로서 (S)-3-(4-옥소-4H-티에노[3,4-c]피롤-5(6H)-일)아제판-2,7-디온 (0.028 g, 12%)을 제공하였다. (M+1) 265.3. 1H NMR (DMSO-d6) δ 10.7 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 5.14 (dd, 1H), 4.40 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.80 (m, 1H).
화합물 8: (S)-3-(1-메틸-4-옥소-4H-티에노[3,4-c]피롤-5(6H)-일)아제판-2,7-디온
Figure pct00240
메틸 4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (3.62 g, 23.2 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (60 mL)에 용해시키고, NBS (4.33 g, 24.3 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 그 후에 혼합물을 처리하고, 여과하고, 건조시켜 메틸 5-브로모-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (4.45 g, 82%)를 제공하였다. MS (M+Na) 258.1.
메틸 5-브로모-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (2.16 g, 9.19 mmol)를 CCl4 (60 mL)에 용해시키고 NBS (1.72 g, 9.66 mmol) 및 디벤조일퍼옥사이드 (0.1 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열하고 처리하여 메틸 5-브로모-4-(브로모메틸)티오펜-3-카르복실레이트 (2.55 g, 89%)를 제공하였다. MS (M+Na) 337.1.
(S)-3-아미노아제판-2-원 (1.1 g, 8.59 mmol)을 ACN (40 mL) 중에서 교반하고 K2CO3 (1.35 g, 9.76 mmol)를 첨가한 후 이어서 40 mL의 ACN에 용해된 메틸 5-브로모-4-(브로모메틸)티오펜-3-카르복실레이트 (2.55 g, 8.12 mmol)를 적가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 처리 후, 미정제 혼합물을 실리카겔 (EA/MeOH; 90:10) 상에서 정제하여 메틸 (S)-5-브로모-4-(((2-옥소아제판-3-일)아미노)메틸)티오펜-3-카르복실레이트 (0.84 g, 30%)를 제공하였다. (M+1) 362.3.
메틸 (S)-5-브로모-4-(((2-옥소아제판-3-일)아미노)메틸)티오펜-3-카르복실레이트 (0.84 g, 1.06 mmol)를 메탄올 (25 mL)에 용해시키고, NaOH의 1 M 용액을 첨가하였다 (8 mL). 반웅물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후 이어서 1 N HCl (8 mL)로 산성화하고 감압하에서 용매를 제거하였다. DCM (40　mL)을 첨가하고 이어서 HOBt (0.531 g, 3.47 mmol), EDCI (0.667 g, 3.47 mmol) 및 트리메틸아민 (0.98 g, 9.70 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한 후, 처리하여 (S)-1-브로모-5-(2-옥소아제판-3-일)-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-4-원 (0.740 g, 97%)을 제공하였다. (M+1) 330.3.
(S)-1-브로모-5-(2-옥소아제판-3-일)-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-4-원 (0.320 g, 0.973 mmol)을 디옥산 (9 mL) 및 물 (3 mL) 중에서 슬러리화하고 메틸보론산 (0.160 g, 2.67 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.112 g, 0.097 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (0.96 g, 2.94 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 질소로 플러싱하고 (flushed) 90℃에서 18시간 동안 가열하였다. 처리 및 실리카겔 정제 후 (S)-1-메틸-5-(2-옥소아제판-3-일)-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-4-원 (0.103 g, 40%)을 제공하였다. (M+Na) 352.2.
(S)-1-메틸-5-(2-옥소아제판-3-일)-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-4-원 (0.13 g, 0.492 mmol)을 습식으로 ACN (6 mL) 중에서 슬러리화하고 Dess-Martin 시약 (0.438 g, 1.032 mmol, 2.1 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 처리하였다. 미정제 혼합물을 실리카겔 (EA/헥산; 1:1 내지 EA 100%) 상에서 정제하여 황색 고체로서 (S)-3-(1-메틸-4-옥소-4H-티에노[3,4-c]피롤-5(6H)-일)아제판-2,7-디온 (0.033 g, 24%)을 제공하였다. (M+23) 301.2. 1H NMR (DMSO-d6) δ 10.6 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 5.13 (q, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 1.99-2.03 (m, 2H), 1.82 (m, 1H).
화합물 9: 1-(3-클로로-4-메틸페닐)-3-((5-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-옥소-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-1-일)메틸)우레아.
Figure pct00241
DMF (60 mL) 중의 3-아미노피페리딘-2,6-디온 (1.26 g, 7.67 mmol)의 용액에 0℃에서 트리에틸아민 (1.62 g, 15.98 mmol)을 첨가하고 이어서 메틸 5-브로모-4-(브로모메틸)티오펜-3-카르복실레이트 (2.0 g, 6.39 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 그 후에 혼합물을 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 석유 중의 EA (10% 내지 100%)로 용출하는 실리카겔로 정제하여 보라색 고체로서 메틸 5-브로모-4-(((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)메틸)티오펜-3-카르복실레이트를 수득하였다 (977 mg, 42.5%). MS (ESI) m/z=361 [M+H]+.
THF (20 mL) 중의 메틸 5-브로모-4-(((2,6-디옥소피페리딘-3-일) 아미노)메틸) 티오펜-3-카르복실레이트 (892 mg, 2.48 mmol)의 용액에 0℃에서 NaOH (1N, 6 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 그 후에 pH가 3-4에 도달할 때까지 HCl (1 N)을 첨가하였다. 혼합물을 농축하여 백색 고체로서 5-브로모-4-(((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)메틸)티오펜-3-카르복실산 및 NaCl의 혼합물 (858 mg)을 제공하였다. DMF (20 mL)를 혼합물에 첨가하고 0℃로 냉각시켰다. 여기에 HATU (1.41 g, 3.72 mmol) 및 피리딘 (588.5 mg, 7.44 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 추가의 HATU (1.41 g, 3.72 mmol) 및 피리딘 (588.5 mg, 7.44 mmol)을 혼합물에 첨가하고 2일간 40℃에서 교반하였다. 그 후에 혼합물을 농축하고 잔사를 석유 중의 EA (10% 내지 90%)로 용출하는 실리카겔로 정제하여 백색 고체로서 3-(1-브로모-4-옥소-4H-티에노[3,4-c]피롤-5(6H)-일)피페리딘-2,6-디온을 제공하였다 (415 mg, 55.0%). MS (ESI) m/z=329 [M+H]+.
무수 DMF (11 mL) 중의 3-(1-브로모-4-옥소-4H-티에노[3,4-c]피롤-5(6H)-일)피페리딘-2,6-디온 (370 mg, 1.128 mmol)의 용액에 Pd2(dba)3 (107.2 mg, 0.1128 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (dppf) (133.6 mg, 0.2482 mmol) 및 Zn(CN)2 (145.7 mg, 1.241 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 초단파를 이용해 150℃로 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축하고 잔사를 석유 중의 EA (20% 내지 100%)로 용출하는 실리카겔로 정제하여 황갈색 고체로서 5-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-옥소-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-1-카르보니트릴을 제공하였다 (88 mg, 45.9%). MS (ESI) m/z=276 [M+H]+.
테트라히드로푸란 (6 mL) 중의 5-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-옥소-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-1-카르보니트릴 (88 mg, 0.32 mmol)의 용액에 Raney-Ni (50 mg) 및 Boc2O (83.7 mg, 0.384 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 진공하에 탈기시키고 수소로 2회 퍼징시켰다 (purged). 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후에 혼합물을 여과하고 농축하였다. 잔사를 석유 중의 EA (10% 내지 100%)로 용출하는 실리카겔로 정제하여 황갈색 고체로서 터트-부틸 ((5-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-옥소-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-1-일)메틸)카르바메이트를 제공하였다 (32 mg, 26.4%). MS (ESI) m/z=380 [M+H]+.
디클로로메탄 (2 mL) 중의 터트-부틸 ((5-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-옥소-5,6-디히드로-4H-티에노 [3,4-c]피롤-1-일)메틸)카르바메이트 (32 mg, 0.08443 mmol)의 용액에 0℃에서 TFA (0.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후에 혼합물을 농축하고, 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 수성상을 농축하여 황색 고체로서 3-(1-(아미노메틸)-4-옥소-4H-티에노[3,4-c]피롤-5(6H)-일)피페리딘-2,6-디온 TFA 염을 제공하였다 (23.5 mg, 100%). MS (ESI) m/z=280 [M+H]+.
THF (3 mL) 중의 3-(1-(아미노메틸)-4-옥소-4H-티에노[3,4-c]피롤-5(6H)-일)피페리딘-2,6-디온 TFA 염 (8) (23.5 mg, 0.084 mmol)을 실온에서 TEA (21.4 mg, 0.211 mmol)에 첨가하고 이어서 2-클로로-4-이소시아나토-1-메틸벤젠 (9) (17 mg, 0.1013 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔사를 DCM 중의 MeOH (0% 내지 10%)로 용출하는 실리카겔 상에서 정제하여 백색 고체로서 1-(3-클로로-4-메틸페닐)-3-((5-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-옥소-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-1-일)메틸)우레아를 제공하였다 (19.3 mg, 수율: 51.3%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.20-7.13 (m, 2 H), 6.84 (t, J=6.0, 1 H), 5.04-5.0 (m, 1 H), 4.43 (d, J=5.6, 2 H), 4.28 (dd, J=15.2,42.8, 2 H), 2.94-2.85 (m, 1 H), 2.61 (s, 1 H), 2.35-2.29 (m, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 2.02-1.99 (m, 1 H). MS (ESI) m/z=447 [M+H]+.
화합물 10: (S)-3-(1-사이클로펜틸-4-옥소-4H-티에노[3,4-c]피롤-5(6H)-일)아제판-2,7-디온
Figure pct00242
톨루엔/물 (10 mL/1 mL) 중의 (S)-1-브로모-5-(2-옥소아제판-3-일)-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-4-원 (250 mg, 0.7622 mmol)의 용액에 사이클로펜트-1-엔-1-일보론산 (128 mg, 1.143 mmol) 및 K2CO3 (263 mg, 1.906 mmol)를 첨가하였다. N2 퍼징 후, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) [Pd(dppf)Cl2] (112 mg, 0.152 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 100℃로 가열하고, 그 후에 밤새 교반하고 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축하였다. 잔사를 물 중에 희석하고 DCM (x 2)으로 추출하였다. 유기층을 농축하고 잔사를 석유 중의 EA (0% 내지 10%)로 용출하는 실리카겔 상에서 정제하여 백색 고체로서 (S)-1-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-5-(2-옥소아제판-3-일)-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-4-원 (145 mg, 60.2%)을 제공하였다. MS (ESI) m/z=317 [M+H]+.
THF (5 mL) 중의 (S)-1-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-5-(2-옥소아제판-3-일)-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-4-원 (145 mg, 0.4589 mmol)의 용액에 실온에서 Pd/C (80 mg)를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 밤새 교반한 후 여과하고, 여과물을 농축하여 황색 고체로서 (S)-1-사이클로펜틸-5-(2-옥소아제판-3-일)-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-4-원 (136 mg, 93.2%)을 제공하였다. MS (ESI) m/z=319 [M+H]+.
0.4 mL 습식 디메틸 설폭사이드와 함께 플루오로벤젠 (4 mL) 중의 (S)-1-사이클로펜틸-5-(2-옥소아제판-3-일)-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-4-원 (136 mg, 0.4277 mmol)의 용액에 0℃에서 Dess-Martin (544.2 mg, 1.283 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 80℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 5 mL의 포화 티오황산나트륨을 첨가하고 이어서 5분간 교반하였다. 혼합물을 DCM (15 mL x 2)으로 추출하고 병합된 추출물을 10% 수성 티오황산나트륨 / 수성 NaHCO3 (1:1 혼합물) (20 mL) 및 식염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 미정제 생성물을 제공하고, 이를 분취-TLC (EA)로 정제하여 백색 고체로서 (S)-3-(1-사이클로펜틸-4-옥소-4H-티에노[3,4-c]피롤-5(6H)-일)아제판-2,7-디온 (5.2 mg, 3.7%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.74 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 5.14 (d, J=12.8 Hz, 1 H), 4.42-4.34 (m, 2 H), 3.28-3.26 (m, 2 H), 2.60 (s, 1 H), 2.23-2.00 (m, 5 H), 1.77 (s, 2 H), 1.64-1.62 (m, 5 H). MS (ESI) m/z 333 [M+H]+.
화합물 11: (S)-3-(2-메틸-4-옥소-4,6-디히드로-5H-티에노[2,3-c]피롤-5-일)아제판-2,7-디온
Figure pct00243
메틸 2-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (4.62 g, 29.6 mmol)를 DMF (23 mL) 및 AcOH (15 mL)에 용해시켰다. N-브로모석시니미드 (5.54 g, 29.6 mmol)를 첨가하고 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시킨 후 EA에 용해시키고 포화 수성 NaHCO3로 세척하여 오렌지색 오일로서 메틸 5-브로모-2-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (4.90 g, 70%)를 제공하였다. MS (M+1) 236.1.
5-브로모-2-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (4.90 g, 20.8 mmol)를 사염화탄소 (75 mL)에 용해시켰다. N-브로모석시니미드 (3.90 g, 20.9 mmol)를 첨가하고 이어서 디벤조일퍼옥사이드 (0.1 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 가열한 후 실온으로 냉각시켰다. DCM을 첨가하고 용액을 포화 수성 NaHCO3로 세척하였다. 유기층을 농축하여 메틸 5-브로모-2-(브로모메틸)티오펜-3-카르복실레이트 (5.49 g, 84%)를 제공하였다. MS (M+1) 315.1.
(S)-3-아미노아제판-2-원 염산염 (2.9 g, 17.7 mmol)을 ACN (75 mL) 중에서 교반하고 이어서 K2CO3 (8.00 g, 57.9 mmol) 중에서 교반하였다. 75 mL의 ACN에 용해시킨 메틸 5-브로모-2-(브로모메틸)티오펜-3-카르복실레이트 (5.49 g, 17.5 mmol)를 적가하고 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공하에 농축하고 EA를 첨가하였다. 용액을 포화 수성 NaHCO3로 세척하였다. 유기층을 진공하에 건조시킨 후 EA와 함께 분쇄하여 메틸 (S)-5-브로모-2-(((2-옥소아제판-3-일)아미노)메틸)티오펜-3-카르복실레이트 (2.97 g, 47%)를 제공하였다. MS (M+1) 362.3.
메틸 (S)-5-브로모-2-(((2-옥소아제판-3-일)아미노)메틸)티오펜-3-카르복실레이트 (2.97 g, 8.22 mmol)를 MeOH (90 mL)에 용해시켰다. NaOH의 1 M 용액을 첨가하고 (28 mL) 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 1 N HCl (28 mL)로 산성화한 후 고체로 증발시켰다. DCM (140 mL)을 첨가하고 이어서 HOBt (1.67 g, 12.4 mmol), EDCI (2.37 g, 12.4 mmol) 및 트리메틸아민 (5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 그 후에 반응물을 DCM 및 포화 수성 NaHCO3로 처리하여 (S)-2-브로모-5-(2-옥소아제판-3-일)-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-4-원 (2.70 g, 100%)을 제공하였다. MS (M+1) 330.3.
(S)-2-브로모-5-(2-옥소아제판-3-일)-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-4-원 (0.600 g, 1.82 mmol)을 디옥산 (17 mL) 및 물 (6 mL) 중에서 슬러리화하고 이어서 메틸보론산 (0.300 g, 5.00 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.210 g, 0.182 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (1.80 g, 5.51 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 질소로 플러싱한 후 90℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 EA 및 물로 처리한 후 이어서 실리카겔 상에서 정제하여 (S)-2-메틸-5-(2-옥소아제판-3-일)-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-4-원 (0.180 g, 37%)를 제공하였다. MS (M+1) 265.3.
(S)-2-메틸-5-(2-옥소아제판-3-일)-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-4-원 (0.18 g, 0.682 mmol)을 12 방울의 습식 DMSO (10 ml DMSO 중에 2 방울의 물을 첨가하여 제조됨)와 함께 ACN (9 mL) 중에서 슬러리화하였다. Dess-Martin 페리오디난 시약 (0.607 g, 1.43 mmol, 2.1 eq)을 첨가하고 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 5 mL의 포화 티오황산나트륨 용액을 첨가하고 이어서 5분간 교반하였다. 혼합물을 DCM 내로 붓고 10% 수성 티오황산나트륨 / 수성 NaHCO3 (1:1 혼합물)으로 이어서 식염수로 세척하였다. 화합물을 실리카겔 (EA) 상에서 정제하여 회색을 띤 백색 고체로서 (S)-3-(2-메틸-4-옥소-4,6-디히드로-5H-티에노[2,3-c]피롤-5-일)아제판-2,7-디온 (0.050 g, 40%)을 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 10.6 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.12 (q, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.04 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.19 (m, 1H), 1.99-2.03 (m, 2H), 1.80 (m, 1H).
화합물 12: (S)-3-(1-이소프로필-4-옥소-4H-티에노[3,4-c]피롤-5(6H)-일)아제판-2,7-디온
Figure pct00244
(S)-1-브로모-5-(2-옥소아제판-3-일)-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-4-원 (0.430 g, 1.31 mmol)을 디옥산 (12 mL) 및 물 (4 mL) 중에서 슬러리화하고 이어서 이소프로페닐 보로닉 피나콜 에스테르 (0.550 g, 2.62 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.150 g, 0.130 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (1.29 g, 3.95 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 질소로 플러싱한 후 90℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후 EA 및 물을 첨가하였다. 유기상을 농축하고 실리카겔 상에서 정제하여 (S)-5-(2-옥소아제판-3-일)-1-(프로프-1-엔-2-일)-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-4-원 (0.236 g, 62%)을 제공하였다. MS (M+1) 291.3.
(S)-5-(2-옥소아제판-3-일)-1-(프로프-1-엔-2-일)-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-4-원 (0.227 g, 0.783 mmol)을 MeOH (20 mL)에 용해시키고 이어서 촉매량의 Pd-C를 첨가하였다. 반응물을 수소 가스하에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과한 후 농축하여 (S)-1-이소프로필-5-(2-옥소아제판-3-일)-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-4-원 (0.215 g, 94%)을 제공하였다.
(S)-1-이소프로필-5-(2-옥소아제판-3-일)-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-4-원 (0.214 g, 0.732 mmol)을 14 방울의 습식 DMSO (10 ml DMSO 중에 2 방울의 물을 첨가하여 제조됨)와 함께 ACN (11 mL) 중에서 슬러리화하였다. Dess-Martin 페리오디난 시약 (0.653 g, 1.53 mmol, 2.1 eq)을 첨가하고 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 5 mL의 포화 티오황산나트륨 용액을 첨가하고 이어서 5분간 교반하였다. 혼합물을 DCM 내로 붓고 10% 수성 티오황산나트륨 / 수성 NaHCO3 (1:1 혼합물)에 이어서 식염수로 세척하였다. 화합물을 실리카겔 (EA) 상에서 정제하여 회색을 띤 백색 고체로서 (S)-3-(1-이소프로필-4-옥소-4H-티에노[3,4-c]피롤-5(6H)-일)아제판-2,7-디온 (0.023 g, 10%)을 제공하였다. MS (M+23) 329.3.
화합물 13: (S)-3-(1-브로모-4-옥소-4H-티에노[3,4-c]피롤-5(6H)-일)아제판-2,7-디온
Figure pct00245
(S)-1-브로모-5-(2-옥소아제판-3-일)-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-4-원 (0.15 g, 0.456 mmol)을 8 방울의 습식 DMSO (10 ml DMSO 중에 2 방울의 물을 첨가하여 제조됨)와 함께 ACN (6 mL) 중에서 슬러리화하였다. Dess-Martin 페리오디난 시약 (0.406 g, 0.957 mmol, 2.1 eq)을 첨가하고 혼합물을 80℃에서 18시간 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 5 mL의 포화 티오황산나트륨 용액을 첨가하고 이어서 5분간 교반하였다. 혼합물을 DCM 내로 붓고 10% 수성 티오황산나트륨 / 수성 NaHCO3 (1:1 혼합물)에 이어서 식염수로 세척하였다. 화합물을 실리카겔 (EA) 상에서 정제하여 회색을 띤 백색 고체로서 (S)-3-(1-브로모-4-옥소-4H-티에노[3,4-c]피롤-5(6H)-일)아제판-2,7-디온 (0.013 g, 8%)을 제공하였다. MS (M+1) 344.2. 1H NMR (DMSO-d6) δ 10.7 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 5.15 (d, 1H), 4.32 (q, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 1.99-2.08 (m, 2H), 1.80 (m, 1H).
화합물 14: (S)-3-(2-브로모-4-옥소-4,6-디히드로-5H-티에노[2,3-c]피롤-5-일)아제판-2,7-디온
Figure pct00246
(S)-2-브로모-5-(2-옥소아제판-3-일)-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-4-원 (0.30 g, 0.912 mmol)을 16 방울의 습식 DMSO (10 ml DMSO 중에 2 방울의 물을 첨가하여 제조됨)와 함께 ACN (12 mL) 중에서 슬러리화하였다. Dess-Martin 페리오디난 시약 (0.812 g, 1.91 mmol, 2.1 eq)을 첨가하고 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 5 mL의 포화 티오황산나트륨 용액을 첨가하고 이어서 5분간 교반하였다. 혼합물을 DCM 내로 붓고 10% 수성 티오황산나트륨 / 수성 NaHCO3 (1:1 혼합물)에 이어서 식염수로 세척하였다. 화합물을 실리카겔 (EA) 상에서 정제하여 회색을 띤 백색 고체로서 (S)-3-(2-브로모-4-옥소-4,6-디히드로-5H-티에노[2,3-c]피롤-5-일)아제판-2,7-디온 (0.035 g, 12%)을 제공하였다. MS (M+1) 344.2. 1H NMR (DMSO-d6) δ 10.7 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 5.15 (d, 1H), 4.32 (q, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 1.99-2.08 (m, 2H), 1.80 (m, 1H).
화합물 15: (S)-5-(2,7-디옥소아제판-3-일)-1-니트로-4H-티에노[3,4-c]피롤-4,6(5H)-디온
Figure pct00247
1H,3H-티에노[3,4-c]푸란-1,3-디온 (2.48 g, 16.1 mmol)을 THF (150 mL)에 용해시키고 이어서 (S)-3-아미노아제판-2-원 HCl (2.64 g, 16.1 mmol) 및 트리메틸아민 (3 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 카르보닐디이미다졸 (3.13 g, 19.3 mmol)을 첨가하고 반응물을 64℃에서 2시간 동안 가열하였다. DCM 및 물로의 표준 처리로 (S)-5-(2-옥소아제판-3-일)-4H-티에노[3,4-c]피롤-4,6(5H)-디온 (3.78 g, 89%)를 제공하였다. MS (M+1) 265.3.
(S)-5-(2-옥소아제판-3-일)-4H-티에노[3,4-c]피롤-4,6(5H)-디온 (1.38 g, 5.22 mmol)을 6 mL의 황산에 용해시켰다. 반응물을 0℃로 냉각시키고 이어서 황산 (2 mL)에 용해시킨 발연 질산 (3 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후 200 mL의 얼음-물 혼합물에 부엇다. 생성된 고체를 여과하여 물로 세척하여 (S)-1-니트로-5-(2-옥소아제판-3-일)-4H-티에노[3,4-c]피롤-4,6(5H)-디온 (0.485 g, 30%)을 제공하였다. MS (M+1) 310.2.
(S)-1-니트로-5-(2-옥소아제판-3-일)-4H-티에노[3,4-c]피롤-4,6(5H)-디온 (0.485 g, 1.57 mmol)을 31 방울의 습식 DMSO (10 ml DMSO 중에 2 방울의 물을 첨가하여 제조됨)와 함께 ACN (25 mL) 중에서 슬러리화하였다. Dess-Martin 페리오디난 시약 (1.40 g, 3.30 mmol, 2.1 eq)을 첨가하고 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 5 mL의 포화 티오황산나트륨 용액을 첨가하고 이어서 5분간 교반하였다. 혼합물을 DCM 내로 붓고 10% 수성 티오황산나트륨 / 수성 NaHCO3 (1:1 혼합물)에 이어서 식염수로 세척하였다. 화합물을 EA와 함께 분쇄하여 (S)-5-(2,7-디옥소아제판-3-일)-1-니트로-4H-티에노[3,4-c]피롤-4,6(5H)-디온 (0.150 g, 30%)을 제공하였다. MS (M+1) 324.3.
화합물 16: (S)-1-아미노-5-(2,7-디옥소아제판-3-일)-4H-티에노[3,4-c]피롤-4,6(5H)-디온
Figure pct00248
(S)-5-(2,7-디옥소아제판-3-일)-1-니트로-4H-티에노[3,4-c]피롤-4,6(5H)-디온 (0.018 g, 0.056 mmol)을 MeOH (10 mL)에 용해시키고 이어서 활성 탄소 (50-70% 습식 분말) 상에서 촉매량의 백금 1% 및 바나듐 2%를 첨가하였다. 반응물을 수소 가스하에서 3시간 동안 교반한 후 셀라이트를 통해 여과하였다. 용매를 증발시켜 (S)-1-아미노-5-(2,7-디옥소아제판-3-일)-4H-티에노[3,4-c]피롤-4,6(5H)-디온 (0.010 g, 70% 순도)을 제공하였다. MS (M+1) 294.3.
화합물 17: (S)-5-(2,7-디옥소아제판-3-일)-4-옥소-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-1-카르보니트릴
Figure pct00249
DMF (250 mL) 중의 메틸 4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (20.0 g, 128.1 mmol)의 용액에 0℃에서 N-브로모석시니미드 (NBS) (23.9 g, 134.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 혼합물을 얼음-물 중에 희석하고 15분간 교반하였다. 그 후에 이를 여과하고, 케이크를 물로 세척하고 진공하에 건조시켜 황색 고체로서 메틸 5-브로모-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (28.1 g, 93.6%)를 제공하였다.
사염화탄소 (80 mL) 중의 메틸 5-브로모-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (28.1 g, 120.1 mmol)의 용액에 실온에서 N-브로모석시니미드 (NBS) (25.6 g, 143.8 mmol) 및 디벤조일 퍼옥사이드 (BPO) (2.9 g, 11.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 85oC로 5시간 동안 가열하였다. 이를 여과하고 여과물을 석유 중의 EA (0% 내지 6%)로 용출하는 실리카겔 상에서 정제하여 백색 고체로서 메틸 5-브로모-4-(브로모메틸)티오펜-3-카르복실레이트 (26.3 g, 70.1%)를 제공하였다.
DMF (200 mL) 중의 (S)-3-아미노아제판-2-원 (5.75 g, 44.94 mmol)의 용액에 0℃에서 TEA (7.61 g, 74.91 mmol) 및 메틸 5-브로모-4-(브로모메틸)티오펜-3-카르복실레이트 (11.68 g, 37.45 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 2시간 동안 가온하였다. 혼합물을 농축하고 잔사를 석유 중의 EA (0% 내지 100%)로 용출하는 실리카겔 상에서 정제하여 백색 고체로서 메틸 (S)-5-브로모-4-(((2-옥소아제판-3-일)아미노)메틸)티오펜-3-카르복실레이트 (9.21 g, 68%)를 제공하였다. MS (ESI) m/z=361 [M+H]+.
ACN (300 mL) 중의 메틸 (S)-5-브로모-4-(((2-옥소아제판-3-일)아미노)메틸)티오펜-3-카르복실레이트 (9.2 g, 25.5 mmol)의 용액에 0℃에서 트리메틸알루미늄 (153 mL, 톨루엔 중의 1 M)을 첨가하였다. 염화암모늄 (20 mL)의 포화 용액을 0℃에서 혼합물에 적가한 후, 혼합물을 DCM (200 mL x2)으로 추출하였다. 병합된 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 미정제 생성물을 제공하고, 이를 석유 중의 EA (1:1)로 용출하는 실리카겔 상에서 정제하여 백색 고체로서 (S)-1-브로모-5-(2-옥소아제판-3-일)-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-4-원 (7.04 g, 85%)을 제공하였다. MS (ESI) m/z=329, 331 [M+H]+.
DMF (12 mL) 중의 (S)-1-브로모-5-(2-옥소아제판-3-일)-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-4-원 (1.1 g, 3.35 mmol)의 용액에 시안화아연 (394 mg, 3.69 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) [Pd2(dba)3] (323 mg, 0.34 mmol) 및 1,1'-비스디페닐포스피노페로센 [dppf] (396 mg, 0.74 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 초단파에 의해 150℃로 1시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 EA : MeOH (0% 내지 10%)로 용출하는 실리카겔 상에서 정제하여 황색 고체로서 (S)-4-옥소-5-(2-옥소아제판-3-일)-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-1-카르보니트릴 (700 mg, 84%)를 제공하였다. MS (ESI) m/z =276 [M+H] + .
ACN (120 mL) 및 습식 디메틸 설폭사이드 (20 mL) 중의 (S)-4-옥소-5-(2-옥소아제판-3-일)-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c] 피롤-1-카르보니트릴 (5.2 g, 18.9 mmol)의 용액에 Dess-Martin (19.9 g, 47.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가열하고 6시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 포화 티오황산나트륨 용액을 첨가하고 이어서 5분간 교반하였다. 혼합물을 DCM (150 mL x 2)으로 추출하고 병합된 용액을 10% 수성 티오황산나트륨 / 수성 NaHCO3 (1:1 혼합물) (200 mL)에 이어서 식염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 미정제 생성물을 제공하였다. 이를 DCM/MeOH (30:1)로 용출하는 실리카겔 상에서 정제하여 황색 고체로서 (S)-5-(2,7-디옥소아제판-3-일)-4-옥소-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-1-카르보니트릴 (3.3 g, 61.1%)을 제공하였다. MS (ESI) m/z =290 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.77 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 5.18-5.15 (m, 1 H), 4.64(dd, J=18.8, 38.8, 2 H), 3.07-3.02 (m, 1 H), 2.58 (s, 1 H), 2.45 (s, 1 H), 2.10-2.01 (m, 2 H), 1.82 (s, 1 H).
화합물 18: (S)-3-(1-(아미노메틸)-4-옥소-4H-티에노[3,4-c]피롤-5(6H)-일)아제판-2,7-디온 2,2,2-트리플루오로아세트산 염
Figure pct00250
THF (100 mL) 중의 (S)-5-(2,7-디옥소아제판-3-일)-4-옥소-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-1-카르보니트릴 (3.3 g, 11.42 mmol)의 용액에 디-t-부틸-디카르보네이트 (Boc)2O (4.78 g, 22.84 mmol), Raney-Ni (1 g)을 첨가하였다. 그 후에 현탁액을 실온의 질소 대기하에서 10시간 동안 교반하였다. 이를 여과하고 농축하여 미정제 생성물을 제공하였다. 잔사를 석유 중의 EA (20% 내지 100%)로 용출하는 실리카겔 상에서 정제하여 황색 고체로서 터트-부틸 (S)-((5-(2,7-디옥소아제판-3-일)-4-옥소-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-1-일)메틸)카르바메이트 (2.57 g, 57.2%)를 제공하였다. MS (ESI) m/z=394 [M+H]+.
DCM (2 mL) 중의 터트-부틸 (S)-((5-(2,7-디옥소아제판-3-일)-4-옥소-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-1-일)메틸)카르바메이트 (35 mg, 0.08906 mmol)의 용액에 0℃에서 2,2,2-트리플루오로아세트산 (0.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하여 용매를 제거하고 잔사를 물로 희석하였다. 이를 DCM으로 추출하였다. 수성상을 동결건조하여 황갈색 고체로서 (S)-3-(1-(아미노메틸)-4-옥소-4H-티에노[3,4-c]피롤-5(6H)-일)아제판-2,7-디온 2,2,2-트리플루오로아세트산 염 (10.8 mg)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.77 (s, 1 H), 8.26 (s, 3 H), 8.11 (s, 1 H), 5.20-5.16 (m, 1 H), 4.48(dd, J=14.0, 18.8, 2 H), 4.27 (s, 2 H), 3.11-3.04 (m, 1 H), 2.59 (s, 1 H), 2.18-1.99 (m, 3 H), 1.85-1.81 (m, 1 H). MS (ESI) m/z 294 [M+H]+.
화합물 19: (S)-3-(1-(디플루오로메틸)-4-옥소-4H-티에노[3,4-c]피롤-5(6H)-일)아제판-2,7-디온
Figure pct00251
DMF (30 mL) 중의 메틸 5-브로모-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (3.0 g, 12.8 mmol)의 용액에 시안화아연 (4.51 g, 38.4 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) [Pd2(dba)3] (580 mg, 0.60 mmol), 1,1'-비스디페닐포스피노페로센 [dppf] (760 mg, 0.14 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 N2하의 전자레인지에서 150℃에서 1시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고 진공 중에 농축하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 (석유 에테르 / EA=50 / 1 내지 20 / 1)으로 용출하는 실리카겔 상에서 정제하여 황색 고체로서 메틸 5-시아노-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (1.20 g, 52%)를 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.67 (s, 3H). MS (ESI) m/z 182.0 [M+H]+.
물 / 피리딘 / AcOH=1 / 2 / 1 (5 mL /10 mL / 5 mL) 중의 메틸 5-시아노-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (900 mg, 4.97 mmol) 및 치아인산나트륨의 용액에 Raney-Ni (100 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 진공하에 제거하고 물을 첨가한 후, 혼합물을 DCM (100 mL x 2)으로 추출하고, 식염수로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 중에 농축하여 미정제 생성물을 제공하고, 이를 석유 에테르 / EA=100 / 1 내지 80 / 1 내지 60 / 1로 용출하는 실리카겔 상에서 정제하여 황색 고체로서 메틸 5-포르밀-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (410 mg, 44%)를 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.13 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.82 (s, 3H). MS (ESI) m/z 185.0 [M+H]+.
DCM (10 mL) 중의 메틸 5-포르밀-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (410 mg, 2.23 mmol)를 0℃로 냉각하고, 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드 (DAST) (1.8 g, 11.14 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 질소 대기하 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 NaHCO3 (aq)로 0℃에서 ?칭한 후, 혼합물을 DCM으로 추출하고, 식염수 (120 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 중에 농축하여 미정제 생성물을 제공하고, 이를 석유 에테르 / EA=100 / 1 내지 80 / 1 내지 70 / 1로 용출하는 실리카겔 상에서 정제하여 적색 오일로서 메틸 5-(디플루오로메틸)-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (340 mg, 74%)를 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 6.91 (t, J=55.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.53 (s, 3H).
사염화탄소 (6 mL) 중의 메틸 5-(디플루오로메틸)-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (340 mg, 1.65 mmol)의 용액에 실온에서 N-브로모석시니미드 (NBS) (440 mg, 2.47 mmol) 및 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴) (AIBN) (172 mg, 0.66 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 진공 하에 제거하여 황색 고체로서 미정제 메틸 4-(브로모메틸)-5-(디플루오로메틸)티오펜-3-카르복실레이트 (540 mg)를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.23 (s, 1H), 6.91 (t, J=55.5 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.93 (s, 3H).
DMF (5 mL) 중의 메틸 4-(브로모메틸)-5-(디플루오로메틸)티오펜-3-카르복실레이트 (540 mg, 1.65 mmol)의 용액에 TEA (333 mg, 3.3 mmol) 및 (S)-3-아미노아제판-2-원 (253 mg, 1.98 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 진공 하에서 제거하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 석유 에테르 / EA=2 / 1 내지 DCM / MeOH=50/1로 용출하는 실리카겔 상에서 정제하여 황색 오일로서 메틸 (S)-5-(디플루오로메틸)-4-(((2-옥소아제판-3-일)아미노)메틸) 티오펜-3-카르복실레이트 (310 mg, 56%)를 제공하였다. MS (ESI) m/z 333.0 [M+H]+.
트리메틸알루미늄 (4.8 mL, 9.6 mmol)을 ACN (10 mL) 중의 (S)-5-(디플루오로메틸)-4-(((2-옥소아제판-3-일)아미노)메틸)티오펜-3-카르복실레이트 (310 mg, 0.96 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 질소 대기하의 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염화암모늄 (aq)으로 0℃에서 ?칭한 후, 혼합물을 DCM (80 mL x 2)으로 추출하고, 식염수 (70 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에 농축하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 (DCM / MeOH=100 / 1 내지 50 / 1) 상에서 정제하여 황색 고체로서 (S)-1-(디플루오로메틸)-5-(2-옥소아제판-3-일)-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-4-원 (160 mg, 55%)을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.83 (s, 1 H), 7.03 (t, J=71.4 Hz, 1 H), 5.93 (s, 1 H), 5.31-5.12 (m, 1 H), 4.95 (d, J=6.3 Hz, 1 H), 4.37 (d, J=16.2 Hz, 1 H), 3.45-3.40(m, 1 H), 3.30-3.27 (m, 1H), 2.17-2.11 (m, 1H), 1.98-1.82 (m, 3 H), 1.74-1.61 (m, 1H), 1.52-1.47 (m, 1H). MS (ESI) m/z 301.0 [M+H]+.
플루오로벤젠/디메틸 설폭사이드 (6 mL/0.6 mL) 중의 (S)-1-(디플루오로메틸)-5-(2-옥소아제판-3-일)-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-4-원 (160 mg, 0.53 mmol)의 용액에 실온에서 Dess-Martin 페리오디난 (564 mg, 1.33 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 20 mL의 포화 수성 티오황산나트륨을 첨가하고 이어서 5분간 교반하였다. 혼합물을 DCM (30 mL x 2)으로 추출하고 병합된 용액을 10% 수성 티오황산나트륨 / 수성 NaHCO3 (1:1 혼합물) (50 mL)으로 세척하고 이어서 식염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 미정제 생성물을 제공하였다. 미정제 생성물을 역-LC로 정제하여 백색 고체로서 (S)-3-(1-(디플루오로메틸)-4-옥소-4H-티에노[3,4-c]피롤-5(6H)-일)아제판-2,7-디온 (74 mg, 44%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.59 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 7.32 (t, J=55.6 Hz, 1 H), 5.11-5.07 (m, 1 H), 4.47 (s, 2 H), 2.99 (t, J=13.2 Hz, 1 H), 2.42 (s, 1 H), 2.13 (s, 1 H), 2.04-1.93 (m, 2 H), 1.73 (s, 1 H ). MS (ESI) m/z 315.0 [M+H]+.
화합물 20: (S)-3-(1-메틸-4-옥소-4H-티에노[3,4-c]피롤-5(6H)-일) 피롤리딘-2,5-디온
Figure pct00252
DMF (20 mL) 중의 (터트-부톡시카르보닐)-L-아스파라긴 (2.0 g, 8.61 mmol)의 용액에 1-히드록시피롤리딘-2,5-디온 (HOSU) (988 mg, 8.61 mmol) 및 디사이클로헥실카르보디이미드 (DCC) (886 mg, 8.61 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 10시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔사를 EA (40 mL)로 희석하였다. 고체를 여과하고 여과물을 물로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 미정제 생성물을 제공하고, 이를 석유 중의 EA (10% 내지 60%)로 용출하는 실리카겔 상에서 정제하여 백색 고체로서 터트-부틸 (S)-(2,5-디옥소피롤리딘-3-일)카르바메이트 (775 mg, 42.1%)를 제공하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz)d: 11.18 (s, 1 H), 7.44 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 4.32-4.26 (m, 1 H), 2.87-2.82 (m, 1 H), 2.47-2.41 (m, 1 H), 1.37 (s, 9 H).
DCM (26 mL) 중의 터트-부틸 (S)-(2,5-디옥소피롤리딘-3-일)카르바메이트 (675 mg, 3.153 mmol)의 용액에 0℃에서 TFA (8 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔사를 진공 중에 건조시켜 황색 오일로서 미정제 (S)-3-아미노피롤리딘-2,5-디온 (359.7 mg, 100%)을 제공하였다. MS (ESI) m/z=115.1 [M+H]+.
DMF (26 mL) 중의 (S)-3-아미노피롤리딘-2,5-디온 (3) (359.7 mg, 3.153 mmol)의 용액에 0℃에서 메틸 5-브로모-4-(브로모메틸)티오펜-3-카르복실레이트 (820 mg, 2.63 mmol) 및 TEA (664.6 mg, 6.568 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔사를 정제하여 석유 중의 EA (10% 내지 100%)로 용출하는 실리카겔 상에서 황색 고체로서 메틸 (S)-5-브로모-4-(((2,5-디옥소피롤리딘-3-일)아미노)메틸)티오펜-3-카르복실레이트 (584 mg, 64.2%)를 제공하였다.
THF (10 mL) 중의 메틸 (S)-5-브로모-4-(((2,5-디옥소피롤리딘-3-일)아미노)메틸)티오펜-3-카르복실레이트 (450 mg, 1.3 mmol)의 용액에 NaOH (1 M, 3.2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 2 N HCl을 이용해 pH=5로 조정한 후 용매를 제거하고 잔사를 진공 중에 건조시켜 미정제 (S)-5-브로모-4-(((2,5-디옥소피롤리딘-3-일)아미노)메틸)티오펜-3-카르복실산 (432 mg, 100%)을 제공하고, 이를 다음 단계에 바로 사용하였다.
DMF (15 mL) 중의 (S)-5-브로모-4-(((2,5-디옥소피롤리딘-3-일)아미노)메틸)티오펜-3-카르복실산 (431 mg, 1.3 mmol)의 용액에 0℃에서 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (HATU) (988 mg, 2.6 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (419.3 mg, 3.25 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (10 mL)로 희석하고 EA (30 mL x 3)로 추출하였다. 병합된 유기층을 물 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 미정제 생성물을 제공하고, 이를 석유 중의 EA (30% 내지 50%)로 용출하는 실리카겔 상에서 정제하여 연한 황색 오일로서 (S)-3-(1-브로모-4-옥소-4H-티에노[3,4-c]피롤-5(6H)-일)피롤리딘-2,5-디온 (238 mg, 58.3%)을 제공하였다.
DMF (10 mL) 중의 (S)-3-(1-브로모-4-옥소-4H-티에노[3,4-c]피롤-5(6H)-일)피롤리딘-2,5-디온 (226 mg, 0.719 mmol)의 용액에 K2CO3 (166 mg, 0.144 mmol)를 첨가하였다. 이를 탈기하고 질소로 2회 퍼징하였다. 그 후에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (Pd(PPh3)4) (297.6 mg, 2.16 mmol) 및 2,4,6-트리메틸-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리보리난 (906.3 mg, 3.59 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 130℃로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔사를 분취-TLC (석유 에테르: EA=1:2)로 정제하여 미정제 생성물 (45 mg)을 제공하고, 이를 C18, 4.6 x 50 mm 칼럼 상에서 0.02% NH4Ac 중의 5% 내지 95% ACN을 이용하는 분취-HPLC로 더 정제하여 백색 고체로서 (S)-3-(1-메틸-4-옥소-4H-티에노[3,4-c]피롤-5(6H)-일) 피롤리딘-2,5-디온 (5.1 mg, 2.8%)을 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz)d: 11.23 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 5.12 (dd, J=6.4, 9.6 Hz, 1 H), 4.27 (dd, J=15.2, 108.8 Hz, 2 H), 2.98-2.82 (m, 2H), 2.39 (s, 3 H). MS (ESI) m/z=250.9 [M+H]+.
화합물 21: 3-(4-옥소-4H-티에노[2,3-c]피롤-5(6H)-일)피페리딘-2,6-디온
Figure pct00253
사염화탄소 (50 mL) 중의 메틸 2-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (1.9 g, 12.16 mmol)의 용액에 실온에서 N-브로모석시니미드 (NBS) (2.6 g, 14.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 85oC로 5분간 가열하고 아조디이소부티로니트릴 (AIBN) (1.05 g, 6.08 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 85oC에서 밤새 교반하였다. 이를 여과하고 여과물을 농축하였다. 잔사를 석유 중의 EA (0% 내지 10%)로 용출하는 실리카겔 상에서 정제하여 황색 오일로서 메틸 2-(브로모메틸)티오펜-3-카르복실레이트 (660 mg, 23.5%)를 제공하였다.
DMF (15 mL) 중의 3-아미노피페리딘-2,6-디온 염산염 (696.3 mg, 4.23 mmol)의 용액에 0℃에서 TEA (713.4 mg, 7.05 mmol) 및 메틸 2-(브로모메틸)티오펜-3-카르복실레이트 (660 mg, 2.82 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축하여 용매를 제거하고 잔사를 DCM 중의 MeOH (0% 내지 10%)로 용출하는 실리카겔 상에서 정제하여 녹색 고체로서 메틸 2-(((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)메틸)티오펜-3-카르복실레이트 (195 mg, 24.5%)를 수득하였다. MS (ESI) m/z=283 [M+H]+.
THF (10 mL) 중의 메틸 2-(((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)메틸)티오펜-3-카르복실레이트 (195 mg, 0.6914 mmol)의 용액에 0℃에서 NaOH (1 M, 1.7 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 HCl (2 N)을 이용해 pH 3~4로 조정하였다. 그 후에 이를 농축하여 황색 고체로서 미정제 2-(((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)메틸)티오펜-3-카르복실산 (185.3 mg, 100%)을 제공하였다.
DMF (10 mL) 중의 2-(((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)메틸)티오펜-3-카르복실산 (185.3 mg, 0.6914 mmol)의 용액에 0℃에서 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt) (143.1 mg, 1.037 mmol), 3-(에틸이미노메틸리덴아미노)-N,N-디메틸프로판-1-아민, 염산염 (EDCI) (199.1 mg, 1.037 mmol) 및 TEA (175 mg, 1.729 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 진공하에서 용매를 제거한 후, 잔사를 물로 희석하고, EA (x 2)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, C18, 4.6 x 50 mm 칼럼 상에서 0.02% NH4Ac 중의 5% 내지 95% ACN을 이용하는 분취-HPLC로 정제하여 황갈색 고체로서 3-(4-옥소-4H-티에노[2,3-c]피롤-5(6H)-일)피페리딘-2,6-디온 (7.5 mg, 4.3%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1 H), 7.69 (d, J=4.4, 1 H), 7.24 (d, J=4.8, 1 H), 5.04-4.99 (m, 1 H), 4.56-4.43 (m, 2 H), 2.90-2.86 (m, 1 H), 2.62 (s, 1 H), 2.38-2.34 (m, 1 H), 2.03-1.99 (m, 1 H). MS (ESI) m/z=251 [M+H]+.
화합물 22: 3-사이클로펜틸-5-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4H-티에노[2,3-c]피롤-4,6(5H)-디온
Figure pct00254
4-브로모-3-메틸티오펜-2-카르복실산 (5.0 g, 18.25 mmol) 및 수성 NaOH (3.75 N, 77.4 mL, 0.29 mol)의 용액을 80℃로 가열하였다. 그 후에 칼륨 과망간산염 (10.6 g, 66.5 mmol)을 4.21 g 부분으로 2시간에 걸쳐 따뜻한 용액에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 3시간 동안 환류 온도로 가열한 후 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과하고 1 N NaOH로 2회, 물로 2회 세척하였다. 용액을 농축 HCl을 이용해 pH <3으로 산성화시키고, DCM으로 2회 세척하고, 고체 잔사로 농축하였다. 미정제 생성물을 물로 재결정화하여 백색 고체로서 4-브로모티오펜-2,3-디카르복실산 (1.7 g, 30%)을 제공하였다.
건식 MeOH (10 mL) 중의 4-브로모티오펜-2,3-디카르복실산 (1.7 g, 6.77 mmol)의 용액에 0℃에서 염화티오닐 (681 mg, 5.72 mmol)을 첨가하였다. 그 후에 반응물을 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 용매를 제거하였다. 잔사를 물 (20 mL)로 희석하고 EA (40 mL)로 2회 추출하였다. 병합된 유기층을 포화 수성 NaHCO3 (30 mL), 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 잔사를 석유 에테르 : EA (0% 내지 8%)로 용출하는 실리카겔 상에서 정제하여 무색 오일로서 디메틸 4-브로모티오펜-2,3-디카르복실레이트 (1.15 g, 61%)를 제공하였다.
톨루엔/물 (40 mL/4 mL) 중의 디메틸 4-브로모티오펜-2,3-디카르복실레이트 (1.15 g, 4.12 mmol)의 용액에 2-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1.65 g, 9.81 mmol)을 첨가하고, 이어서 K2CO3 (2.26 g, 16.35 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 질소로 2회 퍼징하였다. 그 후에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 [Pd(PPh3)4] (957 mg, 1.31 mmol)을 첨가하고 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 여과물을 농축하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 EA / 석유 에테르 (0% 내지 3%)로 용출하는 실리카겔 상에서 정제하여 백색 고체로서 디메틸 4-(사이클로펜트-1-엔-1-일)티오펜-2,3-디카르복실레이트 (619 mg, 56.6%)를 제공하였다.
THF (15 mL) 중의 디메틸 4-(사이클로펜트-1-엔-1-일)티오펜-2,3-디카르복실레이트 (619 mg, 2.33 mmol)의 용액에 실온에서 Pd/C (619 mg)를 첨가하고, 현탁액을 수소 (1 atm) 하 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고 여과물을 농축하여 백색 고체로서 디메틸 4-사이클로펜틸티오펜-2,3-디카르복실레이트 (573 mg, 92%)를 제공하였다.
MeOH (10 mL) 중의 디메틸 4-사이클로펜틸티오펜-2,3-디카르복실레이트 (573 mg, 2.14 mmol)의 용액에 실온에서 수산화리튬 (154.1 mg, 4.28 mmol)을 첨가하고, 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 1 M HCl을 이용해 pH=3으로 조정하였다. 현탁액을 농축하여 백색 고체로서 4-사이클로펜틸티오펜-2,3-디카르복실산 (480 mg, 94%)을 제공하였다.
무수 아세트산 (5 mL) 중의 4-사이클로펜틸티오펜-2,3-디카르복실산 (100 mg, 0.42 mmol)의 용액을 140℃로 2시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고 잔사를 진공 중에 건조시켜 오일로서 3-사이클로펜틸티에노[2,3-c]푸란-4,6-디온 (90 mg, 조)을 제공하고, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
THF (10 mL) 중의 3-사이클로펜틸티에노[2,3-c]푸란-4,6-디온 (90 mg, 0.41 mmol) 및 3-아미노피페리딘-2,6-디온 염산염 (333 mg, 2.03 mmol)의 현탁액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 그 후에 N,N'-카르보닐디이미다졸 (CDI) (66 mg, 0.41 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (10 mg, 0.08 mmol)을 혼합물에 첨가한 후, 혼합물을 85℃로 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 20% 내지 60%의 EA / 석유 에테르로 용출하는 실리카겔 상에서 정제하여 백색 고체로서 3-사이클로펜틸-5-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4H-티에노[2,3-c]피롤-4,6(5H)-디온 (17.0 mg, 12%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 5.05-5.00 (m, 1H), 3.44-3.40 (m, 1H), 2.88-2.82 (m, 1H), 2.60-2.55 (m, 1H), 2.47-2.42 (m, 1H), 2.20-2.12 (m, 2H), 2.07-2.01 (m, 1H), 1.77-1.60 (m, 6H). MS (ESI) m/z 332.8 [M+H]+.
화합물 23: 3-(1-(디플루오로메틸)-4-옥소-4H-티에노[3,4-c]피롤-5(6H)-일)피페리딘-2,6-디온
Figure pct00255
DMF (10 mL) 중의 메틸 4-(브로모메틸)-5-(디플루오로메틸)티오펜-3-카르복실레이트 (420 mg, 1.47 mmol)의 용액에 3-아미노피페리딘-2,6-디온 염산염 (242 mg, 1.47 mmol) 및 TEA (447 mg, 4.42 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 물로 희석하고 EA (30 mL x 3)로 추출하였다. 병합된 유기층을 식염수로 세척하고, 여과하고, 농축하여 잔사를 제공하고, 이를 DCM 중의 10% MeOH로 용출하는 실리카겔 상에서 정제하여 갈색 고체로서 메틸 5-(디플루오로메틸)-4-(((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)메틸)티오펜-3-카르복실레이트 (300 mg, 61%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.73 (s, 1H), 8.52 (s, 1 H), 7.5 (t, J=54.4 Hz, 1 H), 4.07-4.06 (m, 2H), 3.29-3.24 (m, 1H), 2.95-2.82 (m, 1H), 2.53-2.52 (m, 1H), 2.14-2.07 (m, 1 H), 1.74-1.64 (m, 1H). MS (ESI) m/z 333.0 [M+H]+.
ACN (10 mL) 중의 5-(디플루오로메틸)-4-(((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)메틸)티오펜-3-카르복실레이트 (200 mg, 0.6024 mmol)의 용액에 0℃에서 트리메틸알루미늄 (4.8 mL, 톨루엔 중의 1 M)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 6시간 동안 계속 교반하였다. 반응물을 염산암모늄 (수성)으로 ?칭하고 DCM (x 2)으로 추출하였다. 유기층을 분취-TLC로 정제하여 백색 고체로서 3-(1-(디플루오로메틸)-4-옥소-4H-티에노[3,4-c]피롤-5(6H)-일)피페리딘-2,6-디온 (5.6 mg, 3.1%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 7.37 (t, J=55.6, 1 H), 5.05-5.00 (m, 1 H), 4.48-4.33 (m, 2 H), 2.92-2.83 (m, 1 H), 2.64 (d, J =25.2, 1 H), 2.37-2.33 (m, 1 H), 2.02-1.97 (m, 1 H). MS (ESI) m/z=301 [M+H]+.
화합물 24: (S)-3-(3-사이클로펜틸-6-옥소-4H-티에노[2,3-c]피롤-5(6H)-일)아제판-2,7-디온
Figure pct00256
AcOH 빙초산 (38 mL) 중의 메틸 3-메틸티오펜-2-카르복실레이트 (10 g, 0.064 mol) 및 NaOH (6.15 g, 0.15 mol)의 교반된 용액을 60℃로 가열하였다. 브롬 (7.5 mL, 0.15 mol)을 적가하고 85℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용액을 50℃로 냉각되게 하고 아연 (7.7 g, 0.12 mol)을 부분적으로 첨가한 후, 혼합물을 85℃에서 1시간 동안 교반하였다. 1시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고 여과한 후, 물 및 EA를 첨가하였다. 유기층을 물로 세척하고 농축하여 건조시켜 백색 고체로서 메틸 4-브로모-3-메틸티오펜-2-카르복실레이트 (12 g, 80%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (s, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 2.54 (s, 3 H).
사염화탄소 (8 mL) 중의 메틸 4-브로모-3-메틸티오펜-2-카르복실레이트 (0.5 g, 2.14 mmol)의 교반된 용액에 N-브로모석시니미드 (0.392g, 2.2 mmol) 및 벤조일 퍼옥사이드 (0.254 g, 1.05 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 10시간 동안 교반하였다. 그 후에 혼합물을 여과하고, 증발시키고 실리카겔 (석유) 상에서 정제하여 백색 고체로서 메틸 4-브로모-3-(브로모메틸)티오펜-2-카르복실레이트 (0.25 g, 37%)를 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.47 (s, 1 H), 4.89 (s, 2 H), 3.92 (s, 3 H).
DMF (4 mL) 중의 메틸 4-브로모-3-(브로모메틸)티오펜-2-카르복실레이트 (200 mg, 0.64 mmol) 및 (S)-3-아미노아제판-2-원 (100 mg, 0.78 mmol)의 교반된 용액에 TEA (130 mg, 1.28 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 2시간 후, 물을 첨가하고, 미정제 혼합물을 EA로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시키고, 실리카겔 (EA) 상에서 정제하여 무색 오일로서 (S)-메틸 4-브로모-3-(((2-옥소아제판-3-일)아미노)메틸)티오펜-2-카르복실레이트 (160 mg, 69%)를 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.42 (s, 1 H), 5.88 (s, 1 H), 4.15 (q, J=7.5 Hz, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 3.32 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 3.18-3.14 (m, 2 H), 1.87-1.38 (m, 6 H).
ACN (3 mL) 중의 (S)-메틸 4-브로모-3-(((2-옥소아제판-3-일)아미노)메틸)티오펜-2-카르복실레이트 (160 mg, 0.44 mmol)의 교반된 용액에 트리메틸알루미늄 (헥산 중의 1 M 용액) (3 mL)을 질소 하 0℃에서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 포화 염화암모늄으로 ?칭하고 EA로 추출하였다. 유기층을 물, 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 황색 고체로서 (S)-3-브로모-5-(2-옥소아제판-3-일)-4H-티에노[2,3-c]피롤-6(5H)-원 (150 mg, 100%)을 제공하였다. MS (ESI) m/z=330.9 [M+H]+.
톨루엔 (5 mL) 및 물 (0.5 mL) 중의 (S)-3-브로모-5-(2-옥소아제판-3-일)-4H-티에노[2,3-c]피롤-6(5H)-원 (150 mg, 0.46 mmol), 2-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (106 mg, 0.55 mmol) 및 K2CO3 (190 mg, 1.38 mmol)의 현탁액에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (30 mg, 0.04 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소하 100℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 물을 첨가하고 혼합물을 EA로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시키고, 분취-TLC (EA)로 정제하여 백색 고체로서 (S)-3-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-5-(2-옥소아제판-3-일)-4H-티에노[2,3-c]피롤-6(5H)-원 (70 mg, 48%)을 제공하였다. MS (ESI) m/z=317.0 [M+H]+.
THF (2 mL) 중의 (S)-3-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-5-(2-옥소아제판-3-일)-4H-티에노[2,3-c]피롤-6(5H)-원 (70 mg, 0.22 mmol)의 교반된 용액에 10% Pd/C (70 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 수소하의 실온에서 밤새 교반한 후 여과하고 증발시켜 백색 고체로서 (S)-3-사이클로펜틸-5-(2-옥소아제판-3-일)-4H-티에노[2,3-c]피롤-6(5H)-원 (60 mg, 85%)을 제공하였다. MS (ESI) m/z=319.0 [M+H]+.
플루오로벤젠 (5 mL) 및 디메틸 설폭사이드 (0.5 mL) 중의 (S)-3-사이클로펜틸-5-(2-옥소아제판-3-일)-4H-티에노[2,3-c]피롤-6(5H)-원 (60 mg, 0.19 mmol)의 교반된 용액에 Dess-Martin 시약 (200 mg, 0.47 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응물을 여과하였다. 여과물을 수성 티오황산나트륨, 수성 NaHCO3, 및 식염수로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시키고, 분취-TLC (석유 / EA=1 / 1)로 정제하여 백색 고체로서 (S)-3-(3-사이클로펜틸-6-옥소-4H-티에노[2,3-c]피롤-5(6H)-일)아제판-2,7-디온 (12 mg, 19%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.68 (s, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 5.13 (dd, J=5.6, 8.4 Hz, 1 H), 4.46 (s, 2 H), 3.10-3.02 (m, 2 H), 2.58-2.54 (m, 1 H), 2.28-2.23 (m, 1 H), 2.10-1.99 (m, 4 H), 1.80-1.72 (m, 3 H), 1.65-1.53 (m, 4 H). MS (ESI) m/z=333.1 [M+H]+.
화합물 25: (S)-3-(3-클로로-1-메틸-4-옥소-4H-티에노[3,4-c]피롤-5(6H)-일)아제판-2,7-디온
Figure pct00257
DMF (0.5 mL) 중의 (S)-3-(1-메틸-4-옥소-4H-티에노[3,4-c]피롤-5(6H)-일)아제판-2,7-디온 (50 mg, 0.179 mmol)의 용액에 실온에서 N-클로로석시니미드 (23 mg, 0.173 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반한 후 이어서 EA 및 포화 수성 NaHCO3로 처리하고 유기상의 여과 및 농축 후 고체를 제공하였다. EA 및 헥산과 함께 분쇄하여 백색 고체로서 (S)-3-(3-클로로-1-메틸-4-옥소-4H-티에노[3,4-c]피롤-5(6H)-일)아제판-2,7-디온 (35 mg, 63 %)을 제공하였다. MS (ESI) m/z 313.8 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) d: 10.7(s,1 H), 5.11 (d,1 H), 4.26 (d, 2H), 3.04 (m, 1 H), 2.56 (m, 1 H), 2.17 (m, 1H), 2.02 (m, 2 H), 1.81 (m, 1 H).
화합물 26: 2-사이클로펜틸-5-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4H-티에노[2,3-c]피롤-4,6(5H)-디온
Figure pct00258
5-브로모-3-메틸티오펜-2-카르복실산 (5.0 g, 22.62 mmol) 및 수성 NaOH (5.1 N, 100 mL, 0.51 mol)의 용액을 80℃로 가열한 후 칼륨 과망간산염 (18.0 g, 113.9 mmol)을 1시간에 걸쳐 따뜻한 용액에 3.0 g 부분씩 첨가하였다. 생성된 현탁액을 3시간 동안 환류 온도로 가열한 후 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과하고 1 N NaOH로 2회 물로 2회 세척하였다. 용액을 농축 HCl을 사용해 pH <3으로 산성화하고, 물로 2회 세척하고, 고체 잔사로 농축하였다. 미정제 생성물을 물로 재결정화하여 백색 고체로서 5-브로모티오펜-2,3-디카르복실산 (2.7 g, 47%)을 제공하였다.
건조 MeOH (50 mL) 중의 5-브로모티오펜-2,3-디카르복실산 (2.9 g, 11.55 mmol)의 용액에 0℃에서 염화티오닐 (2.74 g, 23.10 mmol)을 첨가하였다. 그 후에 반응물을 70℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 물 (20 mL)로 희석하고 EA (40 mL)로 2회 추출하였다. 병합된 유기층을 포화 수성 NaHCO3 (30 mL) 및 식염수로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 미정제 생성물을 제공하고, 이를 석유 에테르 : EA (0% 내지 8%)로 용출하는 실리카겔 상에서 정제하여 무색 오일로서 디메틸 5-브로모티오펜-2,3-디카르복실레이트 (2.0 g, 62%)를 제공하였다.
디옥산/물 (10 mL/1 mL) 중의 디메틸 5-브로모티오펜-2,3-디카르복실레이트 (500 mg, 1.79 mmol)의 용액에 2-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (695 mg, 3.58 mmol)을 첨가하고, 이어서 세슘 카르보네이트 (1.46 g, 4.48 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 질소로 2회 퍼징하였다. 그 후에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 [Pd(PPh3)4] (414 mg, 0.36 mmol)을 첨가하고 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 여과물을 농축하여 미정제 생성물을 제공하고, 이를 EA / 석유 에테르 (0% 내지 5%)로 용출하는 실리카겔 상에서 정제하여 백색 고체로서 디메틸 5-(사이클로펜트-1-엔-1-일)티오펜-2,3-디카르복실레이트 (410 mg, 86%)를 제공하였다.
THF (10 mL) 중의 디메틸 5-(사이클로펜트-1-엔-1-일)티오펜-2,3-디카르복실레이트 (410 mg, 1.54 mmol)의 용액에 실온에서 Pd/C (200 mg)를 첨가하고, 현탁액을 수소하 (1 atm) 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 여과물을 농축하여 백색 고체로서 디메틸 5-사이클로펜틸티오펜-2,3-디카르복실레이트 (390 mg, 94%)를 제공하였다.
MeOH (10 mL) 중의 디메틸 5-사이클로펜틸티오펜-2,3-디카르복실레이트 (390 mg, 1.45 mmol)의 용액에 실온에서 수산화리튬 (305 mg, 7.27 mmol)을 첨가하고, 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 1 M HCl을 사용해 pH=3으로 조정하였다. 현탁액을 농축하여 백색 고체로서 5-사이클로펜틸티오펜-2,3-디카르복실산 (330 mg, 94%)을 제공하였다.
무수 아세트산 (7 mL) 중의 5-사이클로펜틸티오펜-2,3-디카르복실산 (280 mg, 1.17 mmol)의 용액에. 반응물을 140℃로 2시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고 잔사를 진공 중에 건조시켜 백색 오일로서 2-사이클로펜틸티에노[2,3-c]푸란-4,6-디온 (300 mg, 미정제)을 제공하고, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
THF (8 mL) 중의 2-사이클로펜틸티에노[2,3-c]푸란-4,6-디온 (300 mg, 1.35 mmol) 및 3-아미노피페리딘-2,6-디온 염산염 (1.02 g, 6.75 mmol)의 현탁액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 그 후에, N,N'-카르보닐디이미다졸 (CDI) (215 mg, 1.35 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (32 mg, 0.27 mmol)을 혼합물에 첨가한 후, 85℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 20% 내지 60%의 EA / 석유 에테르로 용출하는 실리카겔 상에서 정제하여 황색 고체로서 2-사이클로펜틸-5-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4H-티에노[2,3-c]피롤-4,6(5H)-디온 (180 mg, 46%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 5.05-5.00 (m, 1H), 3.44-3.40 (m, 1H), 2.91-2.82 (m, 1H), 2.60-2.55 (m, 1H), 2.50-2.42 (m, 1H), 2.18-2.12 (m, 2H), 2.07-2.02 (m, 1H), 1.80-1.61 (m, 6H). MS (ESI) m/z 331.1 [M-H]+.
화합물 27: 1-사이클로펜틸-5-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4H-티에노[3,4-c]피롤-4,6(5H)-디온
Figure pct00259
DMF (200 mL) 중의 메틸 2-옥소프로파노에이트 (20 g, 176.3 mmol)의 용액에 에틸 2-시아노아세테이트 (20 g, 195.9 mmol) 및 황 (7.54 g, 235.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반한 후, TEA (46 mL, 331.8 mmol)를 10분에 걸쳐서 서서히 첨가하였다. 반응물을 50℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 물 (300 mL) 및 식염수 (30 mL) 혼합물 내로 붓고, EA (3 x 200 mL)로 추출하였다. 유기상을 물 (2 x 200 mL)로 세척하고, 이어서 식염수 (200 mL)로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 미정제 생성물을 제공하고, 이를 실리카겔 상에서 정제하여 황색 고체로서 3-에틸 4-메틸 2-아미노티오펜-3,4-디카르복실레이트 (24.79 g, 61.34%)를 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.26 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 1.17 (m, 3H). MS (ESI) m/z 230.1[M+H]+.
HCl (500 mL, 2 N) 중의 3-에틸 4-메틸 2-아미노티오펜-3,4-디카르복실레이트 (24.79 g, 108.1 mmol)를 0℃로 냉각시키고 아질산나트륨 (11.2 g, 162.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하였다. 그 후에 요오드화칼륨 (44.83 g, 270.4 mmol)을 소량씩 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온한 후 45분간 교반하였다. 혼합물을 물 (250 mL) 내로 붓고 EA (3 x 200 mL)로 추출하였다. 병합된 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 미정제 생성물을 제공하고, 이를 실리카겔 상에서 정제하여 황색 오일로서 3-에틸 4-메틸 2-이오도티오펜-3,4-디카르복실레이트 (18.19 g, 49.46%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (s, 1 H), 4.30-4.32 (m, 2 H), 4.10-4.15 (m, 2 H), 3.77 (s, 3H), 1.26-12.9 (m, 3 H). MS (ESI) m/z 341.0 [M+H]+.
톨루엔/물 (50 mL/ 5 mL) 중의 3-에틸 4-메틸 2-이오도티오펜-3,4-디카르복실레이트 (3.0 g, 8.82 mmol), 2-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1.48 g, 8.82 mmol) 및 K2CO3 (3.04 g, 22.05 mmol)의 용액에 질소하에서 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) [Pd(dppf)2Cl2] (1.29 g, 1.76 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 가열하여 환류시키고 16시간 동안 교반하였다. 그 후에 혼합물을 물 (100 mL) 내로 붓고 EA (3 x 50 mL)로 추출하였다. 병합된 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 미정제 생성물을 제공하고, 이를 실리카겔 상에서 정제하여 백색 고체로서 3-에틸 4-메틸 2-(사이클로펜트-1-엔-1-일)티오펜-3,4-디카르복실레이트 (1.395 g, 56.43%)를 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.24-4.27 (m, 2 H), 3.75 (s, 3H), 2.57-2.62 (m, 2 H), 2.422.46 (m, 2 H), 1.91-1.95 (m, 2 H), 1.21-1.25 (m, 3 H). MS (ESI) m/z 281.0 [M+H]+.
MeOH (25 mL) 중의 3-에틸 4-메틸 2-(사이클로펜트-1-엔-1-일)티오펜-3,4-디카르복실레이트 (1.342 g, 4.79 mmol)의 용액에 Pt-C (10% 함량, 0.3 g)를 첨가하였다. 현탁액을 진공하에서 탈기하고 수소로 2회 퍼징하였다. 혼합물을 수소 대기하에서 2시간 동안 교반하였다. 현택액을 여과하고 여과물을 농축하여 무색 오일로서 3-에틸 4-메틸 2-사이클로펜틸티오펜-3,4-디카르복실레이트 (1.304 g, 96.48%)를 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (s, 1 H), 4.23-4.25 (m, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 2.40 (s, 1 H), 2.06-2.12 (m, 2 H), 1.651.70 (m, 6 H), 1.251.28 (m, 3 H). MS (ESI) m/z 283.1 [M+H]+.
HCl (25 mL, 2 N) 중의 3-에틸 4-메틸 2-사이클로펜틸티오펜-3,4-디카르복실레이트 (1.303 g, 4.615 mmol)의 용액을 환류시키고 16시간 동안 교반하였다. 그 후에 혼합물을 실온으로 냉각시키고 용매를 진공하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 정제하여 황색 오일로서 2-사이클로펜틸티오펜-3,4-디카르복실산 (0.962 g, 86.7%)을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (br, 2H), 7.92 (s, 1H), 3.15 (s, 1H), 1.98-2.01 (m, 2H), 1.73-1.75 (m, 6H). MS (ESI) m/z 240.1 [M+H]+.
무수 아세트산 (10 mL) 중의 2-사이클로펜틸티오펜-3,4-디카르복실산 (120 mg, 0.5 mmol)의 용액에 실온에서. 혼합물을 135℃에서 밤새 환류시켰다. 용매를 제거하여 황색 오일로서 미정제 4-사이클로펜틸티에노[3,4-c]푸란-1,3-디온 (100 mg, 미정제)을 제공하고, 이를 다음 단계에 바로 사용하였다.
THF (4 mL) 중의 4-사이클로펜틸티에노[3,4-c]푸란-1,3-디온 (50 mg, 0.22 mmol)의 용액에 3-아미노피페리딘-2,6-디온 염산염 (181.5 mg, 1.1 mmol), N,N'-카르보닐디이미다졸 (35.6 mg, 0.22 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (5.4 mg, 0.44 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 70℃로 밤새 가열하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 제거하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 10% 내지 20%의 EA 중의 석유 에테르를 사용하는 분취-TLC로 정제하여 백색 고체로서 1-사이클로펜틸-5-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4H-티에노[3,4-c]피롤-4,6(5H)-디온 (20 mg, 27.0%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (d, J=6.4 Hz,1 H), 8.19 (s, 1 H), 5.05-5.00 (m, 1 H), 3.62-3.35 (m, 1 H), 2.91-2.82 (m, 1 H), 2.59-2.50 (m, 1 H), 2.46-2.42 (m, 1 H), 2.19-2.18 (m, 2 H), 2.05-1.97 (m, 1 H), 1.81 (s, 2 H), 1.67 (s, 4 H). MS (ESI) m/z 333.1 [M+H]+.
화합물 28: (S)-1-메틸-5-(2-옥소아제판-3-일)-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-4-원
Figure pct00260
디옥산/물 (12 mL/4 mL) 중의 (S)-1-브로모-5-(2-옥소아제판-3-일)-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-4-원 (300 mg, 0.9146 mmol)의 용액에 세슘 카르보네이트 (891.8 mg, 2.744 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 대기를 질소로 2회 교환하였다. 그 후에 2,4,6-트리메틸-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리보리난 (1.2 mL) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 [Pd(PPh3)4] (105.7 mg, 0.09146 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 90℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공하에서 농축하였다. 생성된 잔사를 물로 희석하고 DCM (x 2)으로 추출하였다. 병합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 0% 내지 6%의 석유 에테르/EA로 용출하는 실리카겔 상에서 정제하여 황색 고체로서 (S)-1-메틸-5-(2-옥소아제판-3-일)-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-4-원 (59.4 mg, 24.6%)을 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) d: 7.81 (t, J=5.2 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 4.81 (d, J=10.4 Hz, 1 H), 4.36 (dd, J=14.8 Hz, 2 H), 3.27-3.19 (m, 1 H), 3.12-3.07 (m, 1 H), 2.41 (s, 3 H), 1.98 (t, J=10.0 Hz, 2 H), 1.84-1.66 (m, 3 H), 1.32-1.24 (m, 1 H). MS (ESI) m/z 265 [M+H]+.
화합물 29: 3-(4-옥소-1-(트리플루오로메틸)-4H-티에노[3,4-c]피롤-5(6H)-일)피페리딘-2,6-디온
Figure pct00261
DMF (5 mL) 중의 3-(1-브로모-4-옥소-4H-티에노[3,4-c]피롤-5(6H)-일)피페리딘-2,6-디온 (230 mg, 0.7 mmol)의 교반된 용액에 질소하에서 메틸 2,2-디플루오로-2-(플루오로설포닐)아세테이트 (400 mg, 2.1 mmol), 요오드화구리 (110 mg, 0.58 mmol) 및 2 방울의 헥사메틸포스포르아미드를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2일간 교반하였다. 그 후에 혼합물을 물로 희석하고 EA로 추출하였다. 유기층을 포화 수성 NaHCO3 및 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시키고 C18, 4.6 x 50 mm 칼럼 상에서 0.02% NH4Ac 중의 5% 내지 95% ACN을 사용하는 분취-HPLC로 정제하여 황색 고체로서 (20 mg, 9%) 제공하였다. MS (ESI) m/z 318.8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.00 (s, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 5.04 (dd, J=5.2, 13.6 Hz, 1 H), 4.45 (q, J=16.8 Hz, 2 H), 2.89-2.85 (m, 1 H), 2.60-2.56 (m, 1 H), 2.41-2.36 (m, 1 H), 2.00-1.97 (m, 1　H).
화합물 30: (S)-1-(3-클로로-4-메틸페닐)-3-((5-(2,7-디옥소아제판-3-일)-4-옥소-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-1-일)메틸)우레아
Figure pct00262
DCM (4 mL) 중의 (S)-터트-부틸 ((5-(2,7-디옥소아제판-3-일)-4-옥소-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-1-일)메틸)카르바메이트 (60 mg, 0.1526 mmol)의 용액에 0℃에서 2,2,2-트리플루오로아세트산 (1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 1.5시간 동안 교반하였다. 이를 농축하여 용매를 제거하고 잔사를 물로 희석한 후 DCM으로 세척하였다. 수성층을 진공 중에 건조시켜 백색 고체로서 (S)-3-(1-(아미노메틸)-4-옥소-4H-티에노[3,4-c]피롤-5(6H)-일)아제판-2,7-디온 2,2,2-트리플루오로아세트산염 (44.7 mg, 100%)을 제공하였다. MS (ESI) m/z 294 [M+H]+.
THF (3 mL) 중의 (S)-3-(1-(아미노메틸)-4-옥소-4H-티에노[3,4-c]피롤-5(6H)-일)아제판-2,7-디온 2,2,2-트리플루오로아세트산염 (44.7 mg, 0.1526 mmol)의 용액에 0℃에서 2-클로로-4-이소시아나토-1-메틸벤젠 (30.7 mg, 0.1832 mmol) 및 TEA (38.6 mg, 0.3815 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 이를 농축하고 0% 내지 10%의 DCM/MeOH로 용출하는 실리카겔 상에서 정제하여 백색 고체로서 (S)-1-(3-클로로-4-메틸페닐)-3-((5-(2,7-디옥소아제판-3-일)-4-옥소-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-1-일)메틸)우레아 (29.4 mg, 41.9%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.71 (s, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.21-7.14 (m, 2 H), 6.85 (t, J=6.0, 1 H), 5.15 (dd, J=4.8, 12.0, 1 H), 4.42 (dd, J=4.8, 17.6, 4 H), 3.10-3.03 (m, 1 H), 2.57 (d, J=17.2, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 2.18-2.15 (m, 1 H), 2.10-2.00 (m, 2 H), 1.84-1.79 (m, 1 H). MS (ESI) m/z 461 [M+H]+.
화합물 31: (S)-2-(3-클로로-4-메틸페닐)-N-((5-(2,7-디옥소아제판-3-일)-4-옥소-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-1-일)메틸)아세트아미드
Figure pct00263
DMF (5 mL) 중의 2-(3-클로로-4-메틸페닐)아세트산 (70 mg, 0.38 mmol)의 용액에 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt) (78 mg, 0.57 mmol) 및 3-(에틸이미노메틸리덴아미노)-N,N-디메틸프로판-1-아민,염산염 (EDCI) (109 mg, 0.57 mmol)을 첨가하고, 이어서 디에틸이소프로필아민 (98 mg, 0.76 mmol)을 첨가하였다. 그 후에 반응물에 (S)-3-(1-(아미노메틸)-4-옥소-4H-티에노[3,4-c]피롤-5(6H)-일)아제판-2,7-디온 2,2,2-트리플루오로아세트산염을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (10 mL)로 희석하고, EA (20 mL x2)로 추출하였다. 병합된 유기층을 농축하여 미정제 생성물을 제공하고, 이를 C18, 4.6 x 50 mm 칼럼 상에서 0.02% NH4Ac 중의 5% 내지 95% ACN을 사용하는 분취-HPLC로 정제하여 백색 고체로서 (S)-2-(3-클로로-4-메틸페닐)-N-((5-(2,7-디옥소아제판-3-일)-4-옥소-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-1-일)메틸)아세트아미드 (39 mg, 22.0%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.67 (s, 1H), 8.71 (t, J=6.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.26 (d, J=7.6 Hz,1H), 7.13 (d, J =6.4 Hz,1H), 5.11 (dd, J =6.4, 12.0 Hz, 1H), 4.42 (d, J=5.6 Hz, 2H), 4.23 (q, J=13.6 Hz, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.08-3.00 (m, 1H), 2.56 (d, J =15.6 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.08-1.94 (m, 3H), 1.82-1.75 (m, 1H). MS (ESI) m/z=460.0, 462.0 [M+H]+.
화합물 32: (S)-1-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((5-(2,7-디옥소아제판-3-일)-4-옥소-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-1-일)메틸)우레아
Figure pct00264
톨루엔 (5 mL) 중의 트리포스겐 (609 mg, 2.14 mmol)의 용액에 3-클로로-4-(트리플루오로메틸)아닐린 (100 mg, 0.51 mmol)의 용액을 적가하고 80℃에서 0.5시간 동안 환류시켰다. 그 후에 혼합물을 농축하여 2-클로로-4-이소시아나토-1-(트리플루오로메틸)벤젠을 제공하였다. THF 중의 2-클로로-4-이소시아나토-1-(트리플루오로메틸)벤젠의 용액에 (S)-3-(1-(아미노메틸)-4-옥소-4H-티에노[3,4-c]피롤-5(6H)-일)아제판-2,7-디온 2,2,2-트리플루오로아세트산염 (52.2 mg, 0.18 mmol)을 첨가하고, 이어서 TEA (34 mg, 0.34 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 미정제 생성물을 제공하고, 이를 C18, 4.6 x 50 mm 칼럼 상에서 0.02% NH4Ac 중의 5% 내지 95% ACN을 사용하는 분취-HPLC로 정제하여 백색 고체로서 (S)-1-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((5-(2,7-디옥소아제판-3-일)-4-옥소-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-1-일)메틸)우레아 (6.5 mg, 7.1%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.69 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J =8.8 Hz, 1H), 7.11 (t, J=6.0 Hz, 1H), 5.14 (dd, J =7.6, 12.4 Hz, 1H), 4.46 (d, J =5.2 Hz, 2H), 4.40 (d, J =4.8 Hz, 2H), 3.07-3.01 (m, 1H), 2.57-2.49 (m, 1H), 2.19-1.96 (m, 3H), 1.88-1.76 (m, 1H). MS (ESI) m/z 515.0, 517.0 [M+H]+
화합물 33: 1-(3-클로로-4-메틸벤질)-3-((5-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-옥소-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-1-일)메틸)우레아
Figure pct00265
THF (3 mL) 중의 3-(1-(아미노메틸)-4-옥소-4H-티에노[3,4-c]피롤-5(6H)-일)피페리딘-2,6-디온 2,2,2-트리플루오로아세트산염 (61.8 mg, 0.2216 mmol)의 용액에 0℃에서 TEA (56.1 mg, 0.554 mmol) 및 2-클로로-4-(이소시아나토메틸)-1-메틸벤젠 (80.5 mg, 0.4432 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 4시간 동안 가온하였다. 화합물이 완전히 소비되었고 새로운 자리가 존재하였다. 혼합물을 농축하여 잔사를 제공하고, 이를 0% 내지 10%의 DCM 중의 MeOH로 용출하는 실리카겔 상에서 정제하여 백색 고체로서 1-(3-클로로-4-메틸벤질)-3-((5-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-옥소-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-1-일)메틸)우레아 (31.8 mg, 31.2%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.27-7.10 (m, 3 H),6.64 (d, J=17.6, 2 H), 5.00 (d, J=13.2, 1 H), 4.36-4.14 (m, 6 H), 2.92-2.85 (m, 1 H), 2.57 (d, J =18.4, 1 H), 2.28 (s, 3 H), 2.22-2.19 (m, 1 H), 1.97-1.94 (m, 1 H). MS (ESI) m/z=461 [M+H]+.
화합물 34: (S)-1-(3-클로로-4-메틸벤질)-3-((5-(2,7-디옥소아제판-3-일)-4-옥소-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-1-일)메틸)우레아
Figure pct00266
THF (4 mL) 중의 (S)-3-(1-(아미노메틸)-4-옥소-4H-티에노[3,4-c]피롤-5(6H)-일)아제판-2,7-디온 2,2,2-트리플루오로아세트산염 (101.5 mg, 0.26 mmol)에 2-클로로-4-(이소시아나토메틸)-1-메틸벤젠 (56 mg, 0.31 mmol)을 첨가하고, 이어서 TEA (52 mg, 0.52 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하여 미정제 생성물을 제공하고, 이를 C18, 4.6 x 50 mm 칼럼 상에서 0.02% NH4Ac 중의 5% 내지 95% ACN을 사용하는 분취-HPLC로 정제하여 백색 고체로서 (S)-1-(3-클로로-4-메틸벤질)-3-((5-(2,7-디옥소아제판-3-일)-4-옥소-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-1-일)메틸)우레아 (43.3 mg, 45.0%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.71 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.27-7.25 (m, 2H), 7.11 (dd, J =6.0, 7.6 Hz, 1H), 6.69-6.61 (m, 2H), 5.13 (dd, J =6.4, 12.0 Hz, 1H), 4.38-4.27 (m, 4H), 4.19 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.09-3.02 (m, 1H), 2.56 (d, J =18.0 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.09-1.96 (m, 3H), 1.79-1.76 (m, 1H). MS (ESI) m/z=475.1, 477.1[M+H]+.
화합물 35: (S)-1-(3-클로로-4-메틸페닐)-3-((5-(2,7-디옥소아제판-3-일)-6-옥소-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-2-일)메틸)우레아
Figure pct00267
사염화탄소 (50 mL) 중의 메틸 5-브로모-3-메틸티오펜-2-카르복실레이트 (2.3 g, 9.79 mmol)의 용액에 N-브로모석시니미드 (NBS) (1.83 g, 10.3 mmol) 및 벤조일 퍼옥사이드 (BPO) (240 mg, 0.98 mmol)를 첨가하고, 현탁액을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 고체를 여과하였다. 여과물을 농축하여 미정제 생성물을 제공하고, 이를 0% 내지 5%의 석유 에테르 / EA로 용출하는 실리카겔 상에서 정제하여 백색 고체로서 메틸 5-브로모-3-(브로모메틸)티오펜-2-카르복실레이트 (2.7 g, 미정제)를 제공하였다.
DMF (25 mL) 중의 메틸 5-브로모-3-(브로모메틸)티오펜-2-카르복실레이트 (2.7 g, 8.6 mmol)의 용액에 (S)-3-아미노아제판-2-원 (1.1 g, 8.6 mmol)을 첨가하고, TEA (1.74 g, 17.2 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 50% 내지 100%의 석유 에테르 / EA로 용출하는 실리카겔 상에서 정제하여 백색 고체로서 (S)-메틸 5-브로모-3-(((2-옥소아제판-3-일)아미노)메틸)티오펜-2-카르복실레이트 (1.42 g, 45%)를 제공하였다. MS (ESI) m/z 360.9 [M+H]+.
ACN (50 mL) 중의 (S)-메틸 5-브로모-3-(((2-옥소아제판-3-일)아미노)메틸)티오펜-2-카르복실레이트 (1.67 g, 4.63 mmol)의 용액에 0℃에서 트리메틸알루미늄 (37 mL, 37 mmol, 톨루엔 중의 1 M)을 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 NH4Cl로 ?칭한 후, 혼합물을 DCM (80 mL x 2)으로 추출하고, 식염수 (70 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에 농축하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 50% 내지 100%의 석유 에테르 / EA로 용출하는 실리카겔 상에서 정제하여 백색 고체로서 (S)-2-브로모-5-(2-옥소아제판-3-일)-4H-티에노[2,3-c]피롤-6(5H)-원 (1.0 g, 65%)을 제공하였다. MS (ESI) m/z 328.9 [M+H]+
DMF 중의 (S)-2-브로모-5-(2-옥소아제판-3-일)-4H-티에노[2,3-c]피롤-6(5H)-원 (1.2 g, 3.68 mmol)의 용액에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) [Pd2(dba)3] (205 mg, 0.22 mmol), 1,1'-비스디페닐포스피노페로센 [dppf] (233 mg, 0.43 mmol) 및 시안화아연 (278 mg, 2.38 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 전자레인지에서 질소 대기하 150℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 미정제 생성물을 제공하고, 이를 50% 내지 100%의 석유 에테르 / EA로 용출하는 실리카겔 상에서 정제하여 적색 고체로서 (S)-6-옥소-5-(2-옥소아제판-3-일)-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-2-카르보니트릴 (460 mg, 46%)을 제공하였다. MS (ESI) m/z 276.0 [M+H]+.
ACN/DMSO (21 mL/3.5 mL, DMSO 중의 1 방울 물) 중의 (S)-6-옥소-5-(2-옥소아제판-3-일)-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-2-카르보니트릴 (360 mg, 1.31 mmol)의 용액에 Dess-Martin 페리오디난 (1.38 g, 3.27 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 20 mL의 포화 티오황산나트륨 용액을 첨가하고 이어서 5분간 교반하였다. 혼합물을 DCM (30 mL x 2)으로 추출하고 병합된 용액을 10% 수성 티오황산나트륨 / 수성 NaHCO3 (1:1 혼합물) (50 mL) 및 식염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 미정제 생성물을 제공하고, 이를 50% 내지 100%의 석유 에테르 / EA로 용출하는 실리카겔 상에서 정제하여 백색 고체로서 (S)-5-(2,7-디옥소아제판-3-일)-6-옥소-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-2-카르보니트릴 (300 mg, 62%)을 제공하였다. MS (ESI) m/z 289.9 [M+H]+.
THF (15 mL) 중의 (S)-5-(2,7-디옥소아제판-3-일)-6-옥소-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-2-카르보니트릴 (250 mg, 0.86 mmol)의 용액에 Raney Ni (200 mg)을 첨가하고, 이어서 디-터트-부틸 디카르보네이트 [(Boc)2O] (377 g, 1.73 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 수소하의 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고 여과 케이크를 DCM (10 mL)으로 세척하였다. 병합된 여과물을 농축하여 미정제 생성물을 제공하고, 이를 0% 내지 4%의 DCM/MeOH로 용출하는 실리카겔 상에서 정제하여 백색 고체로서 (S)-터트-부틸 ((5-(2,7-디옥소아제판-3-일)-6-옥소-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-2-일)메틸) 카르바메이트 (180 mg, 44%)를 제공하였다. MS (ESI) m/z 392.0 [M-H]+.
DCM (4 mL) 중의 (S)-터트-부틸 ((5-(2,7-디옥소아제판-3-일)-6-옥소-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-2-일)메틸) 카르바메이트 (80.0 mg, 0.20 mmol)의 용액에 2,2,2-트리플루오아세트산 (1.5 mL)을 0℃에서 첨가하고, 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 현탁액을 농축하여 미정제 생성물 (60.0 mg)을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다.
DMF (4 mL)에 용해된 (S)-3-(2-(아미노메틸)-6-옥소-4H-티에노[2,3-c]피롤-5(6H)-일)아제판-2,7-디온 (60.0 mg, 0.20 mmol)의 용액에 TEA (42 mg, 0.41 mmol)를 첨가하고 현탁액을 실온에서 교반한 후, 2-클로로-4-이소시아나토-1-메틸벤젠 (69.0 mg, 0.41 mmol)을 혼합물에 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0% 내지 10%의 DCM/MeOH로 용출하는 실리카겔 상에서 정제하여 백색 고체로서 (S)-1-(3-클로로-4-메틸페닐)-3-((5-(2,7-디옥소아제판-3-일)-6-옥소-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-2-일)메틸)우레아 (53.0 mg, 56%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.68 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.65 (d, J=2.4 Hz,1H), 7.20-7.13 (m, 2H), 6.89-6.86 (m, 1H), 5.14-5.10 (m, 1H), 5.20 (d, J=6 Hz, 2H), 4.51 (d, J=2.4 Hz, 2H), 3.08-3.04 (m, 1H), 2.59-2.53 (m, 1H), 2.25-2.16 (m, 4H), 2.10-1.98 (m, 2H), 1.81-1.75 (m, 1H). MS (ESI) m/z 461.1 [M+H]+.
화합물 36: (S)-1-(5-클로로-2,4-디메틸페닐)-3-((5-(2,7-디옥소아제판-3-일)-4-옥소-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-1-일)메틸)우레아
Figure pct00268
DCM (4 mL) 중의 5-클로로-2,4-디메틸아닐린 (27.5 mg, 0.18 mmol)의 용액에 4-니트로페닐 클로로포름산염 (35.7 mg, 0.18 mmol)을 실온에서 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 그 후에 (S)-3-(1-(아미노메틸)-4-옥소-4H-티에노[3,4-c]피롤-5(6H)-일)아제판-2,7-디온 2,2,2-트리플루오로아세트산염 (51.9 mg, 0.18 mmol)을 첨가하고, 이어서 TEA (36 mg, 0.36 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하여 미정제 생성물을 제공하고, 이를 분취-HPLC로 정제하여 백색 고체로서 (S)-1-(5-클로로-2,4-디메틸페닐)-3-((5-(2,7-디옥소아제판-3-일)-4-옥소-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-1-일)메틸)우레아 (26.1 mg, 31.1%)를 제공하였다. MS (ESI) m/z 474.8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.69 (s, 1H), 7.87 (d, J=6.4 Hz, 3H), 7.18 (t, J=5.6 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.14 (dd, J =7.2, 12.0 Hz, 1H), 4.46 (d, J=4.8 Hz, 2H), 4.39 (d, J=4.0 Hz, 2H), 3.09-3.01 (m, 1H), 2.56 (d, J =16.4 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.16-1.96 (m, 6H), 1.84-1.77 (m, 1H).
화합물 37: (S)-1-((5-(2,7-디옥소아제판-3-일)-4-옥소-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-1-일)메틸)-3-(6-메틸피리딘-3-일)우레아
Figure pct00269
DCM (4 mL) 중의 6-메틸피리딘-3-아민 (27.4 mg, 0.25 mmol)의 용액에 4-니트로페닐 클로로포름산염 (50.3 mg, 0.25 mmol)을 실온에서 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 그 후에 (S)-3-(1-(아미노메틸)-4-옥소-4H-티에노[3,4-c]피롤-5(6H)-일)아제판-2,7-디온 2,2,2-트리플루오로아세트산염 (74.5 mg, 0.25 mmol)을 첨가하고, 이어서 TEA (36 mg, 0.36 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 미정제 생성물을 제공하고, 이를 분취-HPLC로 정제하여 백색 고체로서 (S)-1-((5-(2,7-디옥소아제판-3-일)-4-옥소-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-1-일)메틸)-3-(6-메틸피리딘-3-일)우레아 (13.2 mg, 12.0%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.41 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.75 (dd, J =5.6, 8.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.88 (t, J=6.0 Hz, 1H), 5.14 (dd, J =6.8, 12.0 Hz, 1H), 4.44 (d, J=4.4 Hz, 2H), 4.39 (d, J=5.2 Hz, 2H), 3.08-3.01 (m, 1H), 2.54 (d, J =21.2 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.17-1.96 (m, 3H), 1.82-1.77 (m, 1H). MS (ESI) m/z 427.8[M+H]+.
화합물 38: (S)-1-((5-(2,7-디옥소아제판-3-일)-4-옥소-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-1-일)메틸)-3-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
Figure pct00270
톨루엔 (5 mL) 중의 트리포스겐 (609 mg, 2.14 mmol)의 용액에 4-메틸-3-(트리플루오로메틸)아닐린 (100 mg, 0.51 mmol)의 용액을 적가하고 80℃에서 0.5시간 동안 환류시켰다. 그 후에 혼합물을 농축하여 미정제 4-이소시아나토-1-메틸-2-(트리플루오로메틸)벤젠을 제공하였다. THF (4 ml) 중의 미정제 4-이소시아나토-1-메틸-2-(트리플루오로메틸)벤젠의 용액에 (S)-3-(1-(아미노메틸)-4-옥소-4H-티에노[3,4-c]피롤-5(6H)-일)아제판-2,7-디온 2,2,2-트리플루오로아세트산염 (52.2 mg, 0.18 mmol)을 첨가하고, 이어서 TEA (34 mg, 0.34 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 미정제 생성물을 제공하고, 이를 분취-HPLC로 정제하여 백색 고체로서 (S)-1-((5-(2,7-디옥소아제판-3-일)-4-옥소-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-1-일)메틸)-3-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아 (25.7 mg, 29.0%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.69 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.85 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.48 (dd, J =6.4, 8.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.89 (t, J=6.0 Hz, 1H), 5.14 (dd, J =6.8, 12.0 Hz, 1H), 4.45 (d, J =6.0 Hz, 2H), 4.39 (d, J =4.8 Hz, 2H), 3.09-3.01 (m, 1H), 2.57-2.55 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.16-1.95 (m, 3H), 1.82-1.76 (m, 1H). MS (ESI) m/z 495.1 [M+H]+.
화합물 39: (S)-1-(3-클로로-4-메틸벤질)-3-((5-(2,7-디옥소아제판-3-일)-6-옥소-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-2-일)메틸)우레아
Figure pct00271
DMF (5 mL)에 용해된 (S)-3-(2-(아미노메틸)-6-옥소-4H-티에노[2,3-c]피롤-5(6H)-일)아제판-2,7-디온 (75.0 mg, 0.25 mmol)의 용액에 TEA (52.0 mg, 0.51 mmol)를 첨가하고 현탁액을 실온에서 교반한 후, 2-클로로-4-(이소시아나토메틸)-1-메틸벤젠 (93.0 mg, 0.51 mmol)을 혼합물에 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0% 내지 10%의 DCM/MeOH로 용출하는 실리카겔 상에서 정제하여 백색 고체로서 (S)-1-(3-클로로-4-메틸벤질)-3-((5-(2,7-디옥소아제판-3-일)-6-옥소-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-2-일)메틸)우레아 (22.9.0 mg, 18%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.68 (s, 1H), 7.28-7.07 (m,4H), 6.77-6.63 (m, 2H), 5.14-5.10 (m, 1H), 4.46-4.35 (m, 4H), 4.19 (d, J=5.6 Hz, 2H), 3.08-3.01 (m, 1H), 2.58-2.50 (m, 1H), 2.28-2.17 (m, 4H), 2.12-1.99 (m, 2H), 1.82-1.77 (m, 1H). MS (ESI) m/z 475.1 [M+H]+.
화합물 40: 1-(3-클로로-4-메틸페닐)-3-((5-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-옥소-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-2-일)메틸)우레아
Figure pct00272
DCM (80 mL) 및 DMF (1 mL)의 혼합물 중의 5-브로모-3-메틸티오펜-2-카르복실산 (5 g, 22.6 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (5.7 g, 45.2 mmol)를 0℃에서 한 방울씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 그 후에 용매를 진공하에서 제거하고 잔사를 DCM (50 mL)으로 용해시켰다. 포타슘 터트-부톡사이드 (7.6 g, 67.8 mmol)를 0℃에서 용액에 조금씩 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하고 잔사를 석유 에테르로 용출하는 실리카겔 상에서 정제하여 담황색 오일로서 터트-부틸 5-브로모-3-메틸티오펜-2-카르복실레이트 (3 g, 48%)를 제공하였다.
사염화탄소 (30 mL) 중의 터트-부틸 5-브로모-3-메틸티오펜-2-카르복실레이트 (3.0 g, 10.8 mmol)의 용액에 N-브로모석시니미드 (NBS) (1.92 g, 10.8 mmol) 및 벤조일 퍼옥사이드 (0.52 g, 2.16 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 제거하고 잔사를 석유 에테르로 용출하는 실리카겔 상에서 정제하여 무색 오일로서 터트-부틸 5-브로모-3-(브로모메틸)티오펜-2-카르복실레이트 (2.6 g, 67%)를 제공하였다.
DMF (30 mL) 중의 터트-부틸 5-브로모-3-(브로모메틸)티오펜-2-카르복실레이트 (2.4 g, 6.72 mmol)의 용액에 3-아미노피페리딘-2,6-디온 (1.1 g, 6.72 mmol) 및 TEA (1.36 g, 13.44 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 진공하에서의 농축 후, 잔사를 물 (20 mL)로 희석하고 EA로 추출하였다. 유기층을 병합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 미정제 생성물을 제공하고, 이를 EA/석유 에테르 (0% 내지 45%)로 용출하는 실리카겔 상에서 정제하여 녹색 고체로서 터트-부틸 5-브로모-3-(((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)메틸)티오펜-2-카르복실레이트 (500 mg, 18.5%)를 제공하였다. MS (ESI) m/z 402.9 [M+1+].
DCM (20 mL) 중의 터트-부틸 5-브로모-3-(((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)메틸)티오펜-2-카르복실레이트 (500 mg, 1.24 mmol)의 용액에 2,2,2-트리플루오로아세트산 (5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후에 용매를 제거하여 5-브로모-3-(((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)메틸)티오펜-2-카르복실산 (440 mg, 100%)을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다. MS (ESI) m/z 346.8 [M+1]+.
DMF (30 mL) 중의 5-브로모-3-(((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)메틸)티오펜-2-카르복실산 (430 mg, 1.24 mmol)의 용액에 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) (590 mg, 1.55 mmol) 및 DIEA (400 mg, 3.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 진공하에서 제거하여 잔사를 제공하고, 이를 물 (10 mL)로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하고, EA와 함께 분쇄하여 백색 고체로서 3-(2-브로모-6-옥소-4H-티에노[2,3-c]피롤-5(6H)-일)피페리딘-2,6-디온 (360 mg, 88%)을 제공하였다. MS (ESI) m/z 328.9 [M+1]+.
DMF (5 mL) 중의 3-(2-브로모-6-옥소-4H-티에노[2,3-c]피롤-5(6H)-일)피페리딘-2,6-디온 (310 mg, 0.95 mmol)의 용액에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) [Pd2(dba)3] (90 mg, 0.095 mmol), 1,1'-비스디페닐포스피노페로센 [dppf] (128 mg, 0.23 mmol) 및 시안화아연 (122 mg, 1.04 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 150℃의 초음파하에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 제거하여 잔사를 제공하고, 이를 EA/석유 에테르 (20% 내지 100%)로 용출하는 실리카겔 상에서 정제하여 담갈색 고체로서 5-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-옥소-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-2-카르보니트릴 (138 mg, 53%)을 제공하였다. MS (ESI) m/z 276.0 [M+1]+.
THF (5 mL) 중의 5-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-옥소-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-2-카르보니트릴 (50 mg, 0.18mmol) 및 Raney 니켈 (50 mg)의 현탁액에 2-클로로-4-이소시아나토-1-메틸벤젠 (66 mg, 0.36 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 수소로 퍼징하고 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, Raney 니켈을 여과하고, 생성된 용액을 농축하고 분취-HPLC로 정제하여 백색 고체로서 1-(3-클로로-4-메틸페닐)-3-((5-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-옥소-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-2-일)메틸)우레아 (9.9 mg, 12.3%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.95 (s, 1 H), 8.80 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.19-6.89 (m, 3H) 6.89-6.88 (app.t, J=6Hz, 1 H), 4.98-4.95 (dd, J=4.4, 13.2 Hz, 1 H), 4.52-4.51 (d, J=4.4 Hz, 2 H), 4.36-4.18 (q, J=13.2 Hz, 2 H), 2.81-2.83 (m, 1 H), 2.59-2.55 (m, 1 H), 2.35-2.31 (m, 1 H), 2.23 (s, 3H), 1.99-1.98 (m, 1 H). MS (ESI) m/z 447.0 [M+1]+.
화합물 41: (S)-1-(3-클로로-4-메틸벤질)-3-((5-(2,7-디옥소아제판-3-일)-4-옥소-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-1-일)메틸)티오우레아
Figure pct00273
THF (4 mL) 중의 (S)-3-(1-(아미노메틸)-4-옥소-4H-티에노[3,4-c]피롤-5(6H)-일)아제판-2,7-디온 2,2,2-트리플루오로아세트산염 (70.3 mg, 0.18 mmol)의 용액에 2-클로로-4-(이소티오시아나토메틸)-1-메틸벤젠 (33 mg, 0.18 mmol)을 첨가하고, 이어서 TEA (36 mg, 0.36 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하여 미정제 생성물을 제공하고, 이를 분취-HPLC로 정제하여 백색 고체로서 (S)-1-(3-클로로-4-메틸벤질)-3-((5-(2,7-디옥소아제판-3-일)-4-옥소-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-1-일)메틸)티오우레아 (43.3 mg, 45.0%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.30 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.18 (dd, J =6.4, 8.4 Hz, 1H), 5.15 (dd, J =7.2, 11.6 Hz, 1H), 4.88 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.41 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.09-3.02 (m, 1H), 2.56 (d, J =18.0 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.17-1.99 (m, 3H), 1.84-1.79 (m, 1H). MS (ESI) m/z=477.0, 479.0[M+H]+.
화합물 42: (S)-1-((5-(2,7-디옥소아제판-3-일)-4-옥소-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-1-일)메틸)-3-(3-이소프로필-4-메틸페닐)우레아
Figure pct00274
DCM (4 mL) 중의 3-이소프로필-4-메틸아닐린 (26.5 mg, 0.18 mmol)의 용액에 4-니트로페닐 클로로포름산염 (35.8 mg, 0.18 mmol)을 실온에서 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 그 후에 (S)-3-(1-(아미노메틸)-4-옥소-4H-티에노[3,4-c]피롤-5(6H)-일)아제판-2,7-디온 2,2,2-트리플루오로아세트산염 (52.2 mg, 0.18 mmol)을 첨가하고, 이어서 TEA (36 mg, 0.36 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하여 미정제 생성물을 제공하고, 이를 분취-HPLC로 정제하여 백색 고체로서 (S)-1-((5-(2,7-디옥소아제판-3-일)-4-옥소-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-1-일)메틸)-3-(3-이소프로필-4-메틸페닐)우레아 (25.1 mg, 30.3%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.69 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.21 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J =6.0, 8.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.67 (t, J=6.8 Hz, 1H), 5.14 (dd, J =6.8, 11.6 Hz, 1H), 4.43 (d, J=5.6 Hz, 2H), 4.39 (d, J=4.4 Hz, 2H), 3.05-3.01 (m, 2H), 2.56 (d, J =16.8 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.17-1.96 (m, 3H), 1.82-1.77 (m, 1H), 1.13 (d, J =6.8 Hz, 6H). MS (ESI) m/z=469.2[M+H]+.
화합물 43: (S)-1-(3-클로로-5-이소프로필-4-메틸페닐)-3-((5-(2,7-디옥소아제판-3-일)-4-옥소-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-1-일)메틸)우레아
Figure pct00275
DCM (4 mL) 중의 3-클로로-5-이소프로필-4-메틸아닐린 (32.6 mg, 0.18 mmol)의 용액에 4-니트로페닐 클로로포름산염 (35.8 mg, 0.18 mmol)을 실온에서 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 그 후에 (S)-3-(1-(아미노메틸)-4-옥소-4H-티에노[3,4-c]피롤-5(6H)-일)아제판-2,7-디온 2,2,2-트리플루오로아세트산염 (52.2 mg, 0.18 mmol)을 첨가하고, 이어서 TEA (36 mg, 0.36 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하여 미정제 생성물을 제공하고, 이를 분취-HPLC로 정제하여 백색 고체로서 (S)-1-(3-클로로-5-이소프로필-4-메틸페닐)-3-((5-(2,7-디옥소아제판-3-일)-4-옥소-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-1-일)메틸)우레아 (23.8 mg, 26.7%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.71 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.53 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.80 (t, J=5.6 Hz, 1H), 5.14 (dd, J =4.0, 11.6 Hz, 1H), 4.43 (d, J=4.8 Hz, 2H), 4.39 (d, J=4.8 Hz, 2H), 3.14-3.01 (m, 2H), 2.59-2.56 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.16-1.97 (m, 3H), 1.82-1.76 (m, 1H), 1.14 (d, J =11.2 Hz, 6H). MS (ESI) m/z 503.1, 505.1[M+H]+.
화합물 44: 1-(3-클로로-4-메틸벤질)-3-((5-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-옥소-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-2-일)메틸)우레아
Figure pct00276
THF (3 mL) 중의 5-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-옥소-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-2-카르보니트릴 (40 mg, 0.14mmol) 및 Raney 니켈 (50 mg)의 용액에 2-클로로-4-(이소시아나토메틸)-1-메틸벤젠 (136 mg, 0.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 수소로 퍼징하고 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, Raney 니켈을 여과하고, 생성된 용액을 농축하고 분취-HPLC로 정제하여 백색 고체로서 1-(3-클로로-4-메틸벤질)-3-((5-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-옥소-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-2-일)메틸)우레아 (10.0 mg, 18%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.95 (s, 1 H), 7.28-7.26 (m, 2 H), 7.11-7.09 (d, J=7.6Hz, 1 H), 7.05 (s, 1H) 6.74-6.72 (t, J=11.6Hz, 1 H), 6.64-6.61 (t, J=11.6 Hz, 1 H), 5.00-4.95 (q, J=13.2 Hz, 1 H), 4.46-4.44 (d, J=6 Hz, 2 H), 4.30 (s, 1 H), 4.22-4.19 (m, 3 H), 2.92-2.88 (m, 1 H), 2.50-2.49 (m, 1 H), 2.36-2.33 (m, 1 H), 2.28 (s, 3 H), 2.00-1.97 (m, 1 H). MS (ESI) m/z 460.7 [M+1]+.
화합물 45: (S)-1-(3-클로로-4-메틸페닐)-3-((5-(2,7-디옥소아제판-3-일)-6-옥소-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-3-일)메틸)우레아
Figure pct00277
사염화탄소 (90 mL) 중의 메틸 4-브로모-3-메틸티오펜-2-카르복실레이트 (5.0 g, 21.37 mmol)의 용액에 N-브로모석시니미드 (NBS) (4 g, 22.44 mmol) 및 벤조일 퍼옥사이드 (518 mg, 2.14 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과하고 여과물을 포화 수성 NaHCO3으로 희석한 후, DCM으로 추출하였다. 병합된 유기층을 농축하고 실리카겔 상에서 정제하여 백색 고체로서 메틸 4-브로모-3-(브로모메틸)티오펜-2-카르복실레이트 (5.03 g, 75.4%)를 제공하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 7.49 (s, 1 H), 4.91 (s, 2 H), 3.94 (s, 3 H).
DMF (80 mL) 중의 메틸 4-브로모-3-(브로모메틸)티오펜-2-카르복실레이트 (5.0 g, 16.026 mmol) 및 (S)-3-아미노아제판-2-원 (2.46 g, 19.231 mmol)의 용액에 TEA (3.24 g, 32.052 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 물로 희석하고 EA로 추출하였다. 진공하에서 용매를 제거한 후, 잔사를 실리카겔 상에서 정제하여 백색 고체로서 (S)-메틸 4-브로모-3-(((2-옥소아제판-3-일)아미노)메틸)티오펜-2-카르복실레이트 (3.20 g, 55.5%)를 제공하였다. MS (ESI) m/z 361.4 [M+H]+.
ACN (50 mL) 중의 (S)-메틸 4-브로모-3-(((2-옥소아제판-3-일)아미노)메틸)티오펜-2-카르복실레이트 (3.16 g, 8.778 mmol)의 용액에 트리메틸알루미늄 (톨루엔 중의 1 M) (52.7 mL)을 질소하의 0℃에서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 포화 염화암모늄으로 ?칭한 후, EA로 추출하였다. 유기층을 물, 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 황색 고체로서 (S)-3-브로모-5-(2-옥소아제판-3-일)-4H-티에노[2,3-c]피롤-6(5H)-원 (2.05 g, 71.1%)을 제공하였다. MS (ESI) m/z 328.9 [M+H]+.
DMF (36 mL) 중의 (S)-3-브로모-5-(2-옥소아제판-3-일)-4H-티에노[2,3-c]피롤-6(5H)-원 (1.2 g, 3.658 mmol)의 용액에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) [Pd2(dba)3] (520 mg, 0.548 mmol), 시안화아연 (516 mg, 4.390 mmol) 및 1,1'-비스디페닐포스피노페로센 [dppf] (650 mg, 1.208 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 전자레인지에서 질소 대기 하의 150℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이를 농축하여 잔사를 제공하고, 이를 실리카겔 상에서 정제하여 회색 고체로서 (S)-6-옥소-5-(2-옥소아제판-3-일)-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-3-카르보니트릴 (630 mg, 59.6%)을 제공하였다.
플루오로벤젠/DMSO (30 mL / 5 mL) 중의 (S)-6-옥소-5-(2-옥소아제판-3-일)-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-3-카르보니트릴 (580 mg, 2.109 mmol)의 용액에 Dess-Martin 시약 (2.68 g, 6.327 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 20 mL의 포화 티오황산나트륨 용액을 첨가한 후, 이어서 5분간 교반하였다. 혼합물을 DCM (30 mL x 2)으로 추출하고 병합된 용액을 10% 수성 티오황산나트륨 / 수성 NaHCO3 (1:1 혼합물) (50 mL) 및 식염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 미정제 생성물을 제공하고, 이를 실리카겔 상에서 정제하여 황색 고체로서 (S)-5-(2,7-디옥소아제판-3-일)-6-옥소-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-3-카르보니트릴 (221 mg, 33.4%)을 제공하였다. MS (ESI) m/z 290.0 [M+H]+.
THF (4 mL) 중의 (S)-5-(2,7-디옥소아제판-3-일)-6-옥소-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-3-카르보니트릴 (100 mg, 0.346 mmol)의 용액에 Raney 니켈 (10 mg) 및 디-터트-부틸 디카르보네이트 (150 mg, 0.692 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 수소 대기하 실온에서 3시간 동안 교반하였다. LC-MS는 출발 물질이 소비되었고 잔사가 검출되었을 나타내었다. 혼합물을 여과한 후 여과물을 농축하여 미정제 생성물을 제공하고, 이를 EA 중에서 분취-TLC로 정제하여 황색 고체로서 (S)-터트-부틸((5-(2,7-디옥소아제판-3-일)-6-옥소-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-3-일)메틸)카르바메이트 (78.5 mg, 57.7%)를 제공하였다. MS (ESI) m/z 395.0 [M+H]+.
DCM (2.4 mL) 중의 (S)-터트-부틸 ((5-(2,7-디옥소아제판-3-일)-6-옥소-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-3-일)메틸)카르바메이트 (38 mg, 0.097 mmol)의 용액에 0℃에서 2,2,2-트리플루오로아세트산 (0.6 mL )을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 황색 오일로서 미정제 생성물 (28.3 mg, 100%)을 제공하였다.
THF (4 mL) 중의 미정제 생성물 (28.3 mg, 0.097 mmol)의 용액에 TEA (24.4 mg, 0.242 mmol) 및 2-클로로-4-이소시아나토-1-메틸벤젠 (19.4 mg, 0.116 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LC-MS는 출발 물질이 소비되었고 원하는 생성물이 검출되었을 나타내었다. 용매를 제거하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 EA 중의 분취-TLC로 정제하여 백색 고체로서 (S)-1-(3-클로로-4-메틸페닐)-3-((5-(2,7-디옥소아제판-3-일)-6-옥소-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-3-일)메틸)우레아 (30.0 mg, 67.4%)를 제공하였다. MS (ESI) m/z 460.7 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz)d: 10.70 (s, 1 H), 8.69 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.64 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.18 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1 H), 6.83 (t, J=5.6 Hz, 1 H), 5.14 (dd, J=11.2, 5.6 Hz, 1 H), 4.45 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 4.32 (d, J=5.6 Hz, 2 H), 3.10-3.01 (m, 1 H), 2.56(d, J=18.8 Hz, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.20-1.97 (m, 3 H), 1.80-1.76 (m, 1 H).
화합물 46: 1-(6-클로로-5-메틸피리딘-2-일)-3-((5-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-옥소-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-1-일)메틸)우레아
Figure pct00278
DCM (4 mL) 중의 6-클로로-5-메틸피리딘-2-아민 (25.6 mg, 0.18 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (4.3 mg, 0.18 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 생성된 용액을 실온으로 가온하고 0.5시간 동안 교반한 후, 4-니트로페닐 클로로포름산염 (36.2 mg, 0.18 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. TLC에 따르면 4-니트로페닐 (6-클로로-5-메틸피리딘-2-일)카르바메이트가 형성된 것으로 나타났고, 이를 다음 단계에 바로 사용하였다.
DCM (4 mL) 중의 미정제 4-니트로페닐 (6-클로로-5-메틸피리딘-2-일)카르바메이트에 3-(1-(아미노메틸)-4-옥소-4H-티에노[3,4-c]피롤-5(6H)-일)피페리딘-2,6-디온 2,2,2-트리플루오로아세트산염 (51.5 mg, 0.18 mmol)을 첨가하고, 이어서 TEA (36 mg, 0.36 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하여 미정제 생성물을 제공하고, 이를 분취-HPLC로 정제하여 백색 고체로서 1-(6-클로로-5-메틸피리딘-2-일)-3-((5-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-옥소-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-1-일)메틸)우레아 (66.7 mg, 80.6%)를 제공하였다. MS (ESI) m/z 448.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.68 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.47 (t, J =5.2 Hz, 1H), 5.01 (dd, J =8.8, 14.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.27 (q, J=46.4 Hz, 2H), 2.92-2.83 (m, 1H), 2.60-2.56 (m, 1H), 2.33-2.27 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.02-1.96 (m, 1H).
화합물 47: 1-((5-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-옥소-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-1-일)메틸)-3-(3-이소프로필-4-메틸페닐)우레아
Figure pct00279
DCM (4 mL) 중의 3-이소프로필-4-메틸아닐린 (27.5 mg, 0.18 mmol)의 용액에 4-니트로페닐 클로로포름산염 (36.2 mg, 0.18 mmol)을 실온에서 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 그 후에 3-(1-(아미노메틸)-4-옥소-4H-티에노[3,4-c]피롤-5(6H)-일)피페리딘-2,6-디온 2,2,2-트리플루오로아세트산염 (50.2 mg, 0.18 mmol)을 첨가하고, 이어서 TEA (36 mg, 0.36 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하여 미정제 생성물을 제공하고, 이를 분취-HPLC로 정제하여 백색 고체로서 1-((5-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-옥소-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-1-일)메틸)-3-(3-이소프로필-4-메틸페닐)우레아 (25.1 mg, 29.9%)를 제공하였다. MS (ESI) m/z 455.1[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.20 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J =6.0, 8.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.67 (t, J=6.0 Hz, 1H), 5.01 (dd, J =8.4, 13.6 Hz, 1H), 4.42 (d, J=5.6 Hz, 2H), 4.39 (q, J=43.2 Hz, 2H), 3.06-2.99 (m, 1H), 2.93-2.84 (m, 1H), 2.57 (d, J =17.6 Hz, 1H), 2.32-2.23 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.00-1.96 (m, 1H), 1.13 (d, J =6.8 Hz, 6H).
화합물 48: 1-(3-클로로-5-이소프로필-4-메틸페닐)-3-((5-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-옥소-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-1-일)메틸)우레아
Figure pct00280
DCM (4 mL) 중의 3-클로로-5-이소프로필-4-메틸아닐린 (32.9 mg, 0.18 mmol)의 용액에 4-니트로페닐 클로로포름산염 (36.2 mg, 0.18 mmol)을 실온에서 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 그 후에 3-(1-(아미노메틸)-4-옥소-4H-티에노[3,4-c]피롤-5(6H)-일)피페리딘-2,6-디온 2,2,2-트리플루오로아세트산염 (50.2 mg, 0.18 mmol)을 첨가하고, 이어서 TEA (36 mg, 0.36 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하여 미정제 생성물을 제공하고, 이를 분취-HPLC로 정제하여 백색 고체로서 1-(3-클로로-5-이소프로필-4-메틸페닐)-3-((5-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-옥소-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-1-일)메틸)우레아 (15.9 mg, 17.7%)를 제공하였다. MS (ESI) m/z 489.1[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.54 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.79 (t, J=6.0 Hz, 1H), 5.02 (dd, J =8.4, 13.2 Hz, 1H), 4.42 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.27 (q, J=42.8 Hz, 2H), 3.15-3.06 (m, 1H), 2.94-2.83 (m, 1H), 2.57 (d, J=12.0 Hz, 1H), 2.32-2.27 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.03-1.94 (m, 1H), 1.14 (d, J =6.8 Hz, 6H).
화합물 49: 1-(5-클로로-2,4-디메틸페닐)-3-((5-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-옥소-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-1-일)메틸)우레아
Figure pct00281
DCM (4 mL) 중의 5-클로로-2,4-디메틸아닐린 (28.6 mg, 0.18 mmol)의 용액에 4-니트로페닐 클로로포름산염 (36.2 mg, 0.18 mmol)을 실온에서 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 그 후에 3-(1-(아미노메틸)-4-옥소-4H-티에노[3,4-c]피롤-5(6H)-일)피페리딘-2,6-디온 2,2,2-트리플루오로아세트산염 (50.2 mg, 0.18 mmol)을 첨가하고, 이어서 TEA (36 mg, 0.36 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하여 미정제 생성물을 제공하고, 이를 분취-HPLC로 정제하여 백색 고체로서 1-(5-클로로-2,4-디메틸페닐)-3-((5-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-옥소-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-1-일)메틸)우레아 (27.8 mg, 32.7%)를 제공하였다. MS (ESI) m/z 461.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.86 (d, J=3.2 Hz, 2H), 7.18 (t, J=6.0 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.02 (dd, J =8.4, 13.6 Hz, 1H), 4.45 (d, J=5.2 Hz, 2H), 4.27 (q, J=44.8 Hz, 2H), 2.94-2.85 (m, 1H), 2.58 (d, J =17.2 Hz, 1H), 2.34-2.27 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.04-1.97 (m, 1H).
화합물 50: 1-(3-클로로-4-메틸페닐)-3-(5-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-옥소-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-1-일)우레아
Figure pct00282
사염화탄소 (30 mL) 중의 터트 -부틸 4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (3.0 g, 15 mmol)의 교반된 용액에 N-브로모석시니미드 (NBS) (2.83 g, 16 mmol) 및 벤조일 퍼옥사이드 (1.83 g, 7.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 교반한 후 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 증발시키고, 실리카겔 (석유 에테르) 상에서 정제하여 무색 오일로서 터트 -부틸 4-(브로모메틸)티오펜-3-카르복실레이트 (1.86 g, 44%)를 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.22 (d, J=4.0, 1 H), 7.73 (d, J=4.0, 1 H), 4.84 (s, 2 H), 1.50 (s, 9 H).
DMF (4 mL) 중의 터트 -부틸 4-(브로모메틸)티오펜-3-카르복실레이트 (1.83 g, 6.74 mmol)의 교반된 용액에 3-아미노피페리딘-2,6-디온 염산염 (1.66 g, 10.08 mmol) 및 TEA (3 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 그 후에 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, EA로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에서 증발시키고, 실리카겔 (석유/EA=1/1) 상에서 정제하여 청색 오일로서 터트 -부틸 4-(((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)메틸)티오펜-3-카르복실레이트 (750 mg, 34%)를 제공하였다. MS (ESI) m/z 325.0 [M+H]+.
DCM (10 mL) 중의 터트 -부틸 4-(((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)메틸) 티오펜-3-카르복실레이트 (750 mg, 2.3 mmol)의 교반된 용액에 TFA (5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 농축하여 4-(((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)메틸)티오펜-3-카르복실산을 제공하였고, 이를 다음 단계에서 미정제로 사용하였다. MS (ESI) m/z 269.0 [M+H]+.
DMF (10 mL) 중의 4-(((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)메틸)티오펜-3-카르복실산 (2.3 mmol)의 교반된 용액에 DIEA (1.3 mL) 및 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) (1.3 g, 3.45 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 물 및 DCM을 첨가하였다. 유기층을 여과하여 백색 고체로서 3-(4-옥소-4H-티에노[3,4-c]피롤-5(6H)-일)피페리딘-2,6-디온 (400 mg, 69%)을 제공하였다. MS (ESI) m/z 251.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.97 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 5.05-4.99 (m, 1 H), 4.25 (q, J=15.9 Hz, 2 H), 2.61-2.59 (m, 1 H), 2.55-2.54 (m, 1 H), 2.38-2.33 (m, 1 H), 2.00-1.98 (m, 1 H).
발연 질산 (5 mL)의 교반된 용액에 3-(4-옥소-4H-티에노[3,4-c]피롤-5(6H)-일)피페리딘-2,6-디온 (350 mg, 1.4 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 5시간 동안 교반한 후 얼음물 내로 붓고, 1 M NaOH 용액을 사용해 pH를 2로 조정하였다. 혼합물을 여과하여 분홍색 고체로서 3-(1-니트로-4-옥소-4H-티에노[3,4-c]피롤-5(6H)-일)피페리딘-2,6-디온 (250 mg, 61%)을 제공하였다. MS (ESI) m/z 295.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.01 (s, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 5.05 (dd, J=5.2, 13.6 Hz, 1 H), 4.60 (q, J=18.4 Hz, 2 H), 2.91-2.84 (m, 1 H), 2.60-2.55 (m, 1 H), 2.46-2.42 (m, 1 H), 2.00-1.96 (m, 1 H).
THF (8 mL) 중의 3-(1-니트로-4-옥소-4H-티에노[3,4-c]피롤-5(6H)-일)피페리딘-2,6-디온 (100 mg, 0.34 mmol)의 교반된 용액에 Raney 니켈 (50 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 실온의 수소하에서 밤새 교반한 후 여과하고 진공하에서 농축하여 3-(1-아미노-4-옥소-4H-티에노[3,4-c]피롤-5(6H)-일)피페리딘-2,6-디온을 제공하고, 이를 다음 단계에 미정제로 사용하였다. MS (ESI) m/z 266.0 [M+H]+.
THF (4 mL) 중의 3-(1-아미노-4-옥소-4H-티에노[3,4-c]피롤-5(6H)-일)피페리딘-2,6-디온 (0.34 mmol)의 교반된 용액에 2-클로로-4-이소시아나토-1-메틸벤젠 (86 mg, 0.51 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후 진공하에서 증발시키고 분취-HPLC로 정제하여 백색 고체로서 1-(3-클로로-4-메틸페닐)-3-(5-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-옥소-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-1-일)우레아 (18 mg, 12%)를 제공하였다. MS (ESI) m/z 433.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.97 (s, 1 H), 9.79 (s, 1 H), 8.93 (s, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 5.00 (dd, J=4.8, 13.6 Hz, 1 H), 4.21 (q, J=15.2 Hz, 2 H), 2.91-2.84 (m, 1 H), 2.61-2.56 (m, 1 H), 2.36-2.32 (m, 1 H), 2.26 (s, 1 H), 2.00-1.98 (m, 1 H).
화합물 51: (S)-1-(3-클로로-4-메틸벤질)-3-((5-(2,7-디옥소아제판-3-일)-6-옥소-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-3-일)메틸)우레아
Figure pct00283
DCM (3.6 mL) 중의 (S)-터트-부틸 ((5-(2,7-디옥소아제판-3-일)-6-옥소-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-3-일)메틸)카르바메이트 (60 mg, 0.153 mmol)의 용액에 0℃에서 2,2,2-트리플루오로아세트산 (0.9 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하여 황색 오일로서 미정제 생성물 (44.7 mg, 100%)을 제공하였다.
THF (3 mL) 중의 미정제 생성물 (44.7 mg, 0.153 mmol)의 용액에 TEA (38.6 mg, 0.383 mmol) 및 2-클로로-4-(이소시아나토메틸)-1-메틸벤젠 (41.5 mg, 0.230 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 미정제 생성물을 제공하고, 이를 실리카겔 상에서 정제하여 백색 고체로서 (S)-1-(3-클로로-4-메틸벤질)-3-((5-(2,7-디옥소아제판-3-일)-6-옥소-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-3-일)메틸)우레아 (44.0 mg, 53.7%)를 제공하였다. MS (ESI) m/z 475.1 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz)d: 10.71 (s, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.26 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.11 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.55 (t, J=5.2 Hz, 2 H), 5.13 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 4.44-4.18 (m, 6 H), 3.06 (t, J=14.0 Hz, 1 H), 2.56 (d, J=16.8 Hz, 1 H), 2.28 (s, 3 H), 2.08-1.98 (m, 3 H), 1.79-1.74 (m, 1 H).
화합물 52: 1-(3-클로로-4-메틸페닐)-3-((5-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-옥소-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-1-일)메틸)티오우레아
Figure pct00284
DCM (4 mL) 중의 터트-부틸 ((5-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-옥소-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-1-일)메틸)카르바메이트 (80 mg, 89% 순도, 0.19 mmol)의 용액에 0℃에서 2,2,2-트리플루오로아세트산 (1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반한 후 진공하에서 농축하여 백색 고체로서 3-(1-(아미노메틸)-4-옥소-4H-티에노[3,4-c]피롤-5(6H)-일)피페리딘-2,6-디온 2,2,2-트리플루오로-아세트산염 (52.4 mg, 100%)을 제공하였다. MS (ESI) m/z 280 [M+H]+
THF (3 mL) 중의 3-(1-(아미노메틸)-4-옥소-4H-티에노[3,4-c]피롤-5(6H)-일)피페리딘-2,6-디온 2,2,2-트리플루오로아세트산염 (52.4 mg, 0.19 mmol)의 용액에 0℃에서 TEA (28.5 mg, 0.2818 mmol) 및 2-클로로-4-이소티오시아나토-1-메틸벤젠 (37.9 mg, 0.21 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 4시간 동안 교반한 후 농축하고 0% 내지 10% DCM 중의 MeOH로 용출하는 실리카겔 상에서 정제하여 백색 고체로서 1-(3-클로로-4-메틸페닐)-3-((5-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-옥소-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-1-일)메틸)티오우레아 (60.6 mg, 69.8%)를 제공하였다. MS (ESI) m/z 463 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1 H), 9.74 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.50 (s, 1H), 7.30 (t, J=8.0, 1 H), 7.18-7.16 (m, 1 H), 5.04-5.00 (m, 1 H), 4.86 (d, J=5.6, 2 H), 4.28 (q, J=15.6, 41.6, 2 H), 2.94-2.90 (m, 1 H), 2.61-2.57 (m, 1 H), 2.32-2.29 (m, 4 H), 2.00-1.97 (m, 1 H).
화합물 53: 1-((5-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-옥소-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-1-일)메틸)-3-(6-메틸피리딘-3-일)우레아
Figure pct00285
DCM (4 mL) 중의 6-메틸피리딘-3-아민 (19.4 mg, 0.18 mmol)의 용액에 4-니트로페닐 클로로포름산염 (36.2 mg, 0.18 mmol)을 실온에서 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 그 후에 3-(1-(아미노메틸)-4-옥소-4H-티에노[3,4-c]피롤-5(6H)-일)피페리딘-2,6-디온 2,2,2-트리플루오로아세트산염 (50.2 mg, 0.18 mmol)을 첨가하고, 이어서 TEA (36 mg, 0.36 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 농축하고 분취-HPLC로 정제하여 백색 고체로서 1-((5-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-옥소-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-1-일)메틸)-3-(6-메틸피리딘-3-일)우레아 (19.6 mg, 25.7%)를 수득하였다. MS (ESI) m/z 414.1[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.40 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.75 (dd, J =5.6, 8.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.88 (t, J=6.0 Hz, 1H), 5.01 (dd, J =8.0, 13.2 Hz, 1H), 4.43 (d, J=4.8 Hz, 2H), 4.27 (q, J=42.8 Hz, 2H), 2.93-2.83 (m, 1H), 2.45 (d, J =15.6 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.32-2.24 (m, 1H), 2.00-1.96 (m, 1H).
화합물 54: 1-((5-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-옥소-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-1-일)메틸)-3-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
Figure pct00286
톨루엔 (5 mL) 중의 트리포스겐 (609 mg, 2.14 mmol)의 용액에 4-메틸-3-(트리플루오로메틸)아닐린 (100 mg, 0.51 mmol)을 한 방울씩 첨가하고, 혼합물을 0.5시간 동안 환류시켰다. 그 후에 혼합물을 농축하고, 미정제 4-이소시아나토-1-메틸-2-(트리플루오로메틸)벤젠을 실온에서 THF (4 ml)에 용해시킨 후, 3-(1-(아미노메틸)-4-옥소-4H-티에노[3,4-c]피롤-5(6H)-일)피페리딘-2,6-디온 2,2,2-트리플루오로아세트산염 (51.5 mg, 0.18 mmol)을 첨가하고, 이어서 TEA (36 mg, 0.36 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 혼합물을 농축하고 분취-HPLC로 정제하여 백색 고체로서 1-((5-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-옥소-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-1-일)메틸)-3-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아 (35.9 mg, 40.5%)를 제공하였다. MS (ESI) m/z 481.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.85 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.48 (dd, J =6.4, 8.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.88 (t, J=6.4 Hz, 1H), 5.01 (dd, J =8.4, 13.2 Hz, 1H), 4.43 (d, J =6.0 Hz, 2H), 4.39 (q, J =42.8 Hz, 2H), 2.93-2.84 (m, 1H), 2.59-2.55 (m, 1H), 2.34-2.27 (m, 4H), 2.00-1.91 (m, 1H).
화합물 55: 1-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((5-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-옥소-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-1-일)메틸)우레아
Figure pct00287
톨루엔 (5 mL) 중의 트리포스겐 (609 mg, 2.14 mmol)의 용액에 3-클로로-4-(트리플루오로메틸)아닐린 (100 mg, 0.51 mmol)을 첨가하고 혼합물을 80℃에서 0.5시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 진공하에서 농축하고 THF (4 mL)에 용해시킨 후, 3-(1-(아미노메틸)-4-옥소-4H-티에노[3,4-c]피롤-5(6H)-일)피페리딘-2,6-디온 2,2,2-트리플루오로아세트산 (51.5 mg, 0.18 mmol)을 첨가하고, 이어서 TEA (36 mg, 0.36 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 진공하에서 농축하고 분취-HPLC로 정제하여 백색 고체로서 1-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((5-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-옥소-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-1-일)메틸)우레아 (18.6 mg, 수율: 20.7%)를 제공하였다. MS (ESI) m/z 500.7, 502.6 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.69 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.43 (dd, J =7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.01 (dd, J =8.0, 13.2 Hz, 1H), 4.40 (d, J =6.0 Hz, 2H), 4.28 (q, J =41.6 Hz, 2H), 2.93-2.84 (m, 1H), 2.73-2.60 (m, 1H), 2.37-2.26 (m, 1H), 2.07-1.97 (m, 1H).
화합물 56: 2-(3-클로로-4-메틸페닐)-N-(5-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-옥소-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-1-일)아세트아미드
Figure pct00288
THF (8 mL) 중의 3-(1-니트로-4-옥소-4H-티에노[3,4-c]피롤-5(6H)-일)피페리딘-2,6-디온 (100 mg, 0.34 mmol)의 교반된 용액에 Raney 니켈 (50 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 수소하의 실온에서 밤새 교반한 후, 여과하고 농축하여 3-(1-아미노-4-옥소-4H-티에노[3,4-c]피롤-5(6H)-일)피페리딘-2,6-디온을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI) m/z 266.0 [M+H]+.
DCM (4 mL) 중의 3-(1-아미노-4-옥소-4H-티에노[3,4-c]피롤-5(6H)-일)피페리딘-2,6-디온 (0.34 mmol) 및 2-(3-클로로-4-메틸페닐)아세트산 (60 mg, 0.32 mmol), TEA (0.1 mL)의 교반된 용액에 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스포리난-2,4,6-트리옥사이드 (T3P) (0.1 mL)을 -10℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 후 포화 수성 NaHCO3 ?칭하고 EA로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시키고, 분취-HPLC로 정제하여 황색 고체로서 2-(3-클로로-4-메틸페닐)-N-(5-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-옥소-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-1-일)아세트아미드 (10 mg, 7%)를 제공하였다. MS (ESI) m/z 432.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.39 (s, 1 H), 10.99 (s, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.30 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.18 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 5.01 (dd, J=5.2, 8.8 Hz, 1 H), 4.25 (q, J=8.8 Hz, 2 H), 3.69 (s, 2 H), 2.90-2.85 (m, 1 H), 2.61-2.57 (m, 1 H), 2.30-2.26 (m, 1 H), 2.25 (s, 1 H), 2.03-1.98 (m, 1 H).
화합물 57: (S)-1-(6-클로로-5-메틸피리딘-2-일)-3-((5-(2,7-디옥소아제판-3-일)-4-옥소-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-1-일)메틸)우레아
Figure pct00289
DCM (4 mL) 중의 6-클로로-5-메틸피리딘-2-아민 (25.6 mg, 0.18 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (4.3 mg, 0.18 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 용액을 실온으로 가온하고 0.5시간 동안 교반하였다. 4-니트로페닐 클로로포름산염 (36.2 mg, 0.18 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반한 후 진공하에서 농축하여 미정제 4-니트로페닐 (6-클로로-5-메틸피리딘-2-일)카르바메이트를 제공하고, 이를 다음 단계에 바로 사용하였다.
DCM (4 mL) 중의 미정제 4-니트로페닐 (6-클로로-5-메틸피리딘-2-일)카르바메이트의 용액에 (S)-3-(1-(아미노메틸)-4-옥소-4H-티에노[3,4-c]피롤-5(6H)-일)아제판-2,7-디온 2,2,2-트리플루오로아세트산염 (70.3 mg, 0.18 mmol)을 첨가하고, 이어서 TEA (36 mg, 0.36 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 농축하고 분취-HPLC로 정제하여 백색 고체로서 (S)-1-(6-클로로-5-메틸피리딘-2-일)-3-((5-(2,7-디옥소아제판-3-일)-4-옥소-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-1-일)메틸)우레아 (26.7 mg, 수율: 33.0%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.71 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.68 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.48 (t, J =5.6 Hz, 1H), 5.14 (dd, J =6.8, 12.0 Hz, 1H), 4.51 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.39 (d, J=2.4 Hz, 2H), 3.09-3.01 (m, 1H), 2.55 (d, J =16.8 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.16-1.97 (m, 3H), 1.82-1.79 (m, 1H). MS (ESI) m/z=461.7, 463.7[M+H]+.
화합물 58: (S)-2-((3-(4-((4-((3-(N-(터트-부틸)설파모일)페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)펜옥시)프로필)아미노)-N-((5-(2,7-디옥소아제판-3-일)-4-옥소-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-1-일)메틸)아세트아미드
Figure pct00290
DCM (4 mL) 중의 (S)-터트-부틸 ((5-(2,7-디옥소아제판-3-일)-4-옥소-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-1-일)메틸)카르바메이트 (500 mg, 0.254 mmol)의 용액에 2,2,2-트리플루오로아세트산 (2 mL)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 (S)-3-(1-(아미노메틸)-4-옥소-4H-티에노[3,4-c]피롤-5(6H)-일)아제판-2,7-디온 2,2,2-트리플루오로-아세트산염 (372 mg, 미정제)을 제공하고, 이를 다음 단계에 바로 사용하였다.
(S)-3-(1-(아미노메틸)-4-옥소-4H-티에노[3,4-c]피롤-5(6H)-일)아제판-2,7-디온 2,2,2-트리플루오로-아세트산염을 DCM (15 mL)에 용해시키고 TEA (256 mg, 2.54 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고 브로모아세틸 클로라이드 (241 mg, 1.53 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔사를 0% 내지 8%의 EA/MeOH로 용출하는 실리카겔 상에서 정제하여 황색 오일로서 (S)-2-브로모-N-((5-(2,7-디옥소아제판-3-일)-4-옥소-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-1-일)메틸)아세트아미드 (478 mg, 90.1%)를 제공하였다. MS (ESI) m/z 414.1, 416.1 [M+1, M+3]+.
DMF (5 mL) 중의 3-((2-((4-(3-아미노프로폭시)페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)아미노)-N-(터트-부틸)벤젠설핀아미드 2,2,2-트리플루오로아세트산염 (117.0 mg, 0.24 mmol)의 용액에 DIEA (61.9 mg, 0.48 mmol)를 첨가하고, 이어서 (S)-2-브로모-N-((5-(2,7-디옥소아제판-3-일)-4-옥소-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-1-일)메틸)아세트아미드 (100 mg, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고 잔사를 분취-HPLC로 정제하여 백색 고체로서 (S)-2-((3-(4-((4-((3-(N-(터트-부틸)설파모일)페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)펜옥시)프로필)아미노)-N-((5-(2,7-디옥소아제판-3-일)-4-옥소-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-1-일)메틸)아세트아미드 (14.6 mg, 7.3%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.71 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.50 (t, J=6.4Hz, 1H), 8.15-8.12 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.55-7.47 (m, 6H), 6.77 (d, J =9.2 Hz, 2H), 5.12 (dd, J=6.8, 11.6 Hz, 1H), 4.43 (d, J =6.0 Hz, 2H), 4.35 (d, J =4.4Hz, 2H), 3.95 (t, J=6.4Hz, 1H), 3.14 (s, 2H), 3.07-2.99 (m, 1H), 2.62 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.57-2.55 (m, 2H), 2.38-2.34 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.02-1.96 (m, 2H), 1.93-1.78 (m, 3H), 1.11 (s, 9H). MS (ESI) m/z 818.2 [M+H]+.
화합물 59: 2-((3-(4-((4-((3-(N-(터트-부틸)설파모일)페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)펜옥시)프로필)아미노)-N-((5-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-옥소-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-1-일)메틸)아세트아미드
Figure pct00291
DCM (5 mL) 중의 3-(1-(아미노메틸)-4-옥소-4H-티에노[3,4-c]피롤-5(6H)-일)피페리딘-2,6-디온 2,2,2-트리플루오로아세트산염의 용액에 TEA (26.5 mg, 0.262 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후 브로모아세틸 클로라이드 (25 mg, 0.157 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하고 잔사를 0% 내지 7%의 DCM/MeOH로 용출하는 실리카겔 상에서 정제하여 백색 고체로서 2-브로모-N-((5-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-옥소-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-1-일)메틸)아세트아미드 (25 mg, 47.7%)를 제공하였다. MS (ESI) m/z 400.1, 402.1 [M+H, M+3]+.
DMF (2 mL) 중의 3-((2-((4-(3-아미노프로폭시)페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)아미노)-N-(터트-부틸)벤젠설폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세트산염 (30.3 mg, 0.0625 mmol)의 용액에 K2CO3 (17.4 mg, 0.125 mmol)를 첨가하고, 이어서 2-브로모-N-((5-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-옥소-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-1-일)메틸)아세트아미드 (25 mg, 0.0625 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고 잔사를 분취-HPLC로 정제하여 백색 고체로서 2-((3-(4-((4-((3-(N-(터트-부틸)설파모일)페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)펜옥시)프로필)아미노)-N-((5-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-옥소-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-1-일)메틸)아세트아미드 (14.0 mg, 27.9%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.49 (t, J=5.6 Hz, 1H), 8.13 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.55-7.49 (m, 5H), 6.78 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.99 (dd, J=4.8, 13.6 Hz, 1H), 4.41 (d, J=5.6 Hz, 2H), 4.30-4.15 (m, 3H), 3.95 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.15 (s, 2H), 2.91-2.82 (m, 1H), 2.64-2.54 (m, 4H), 2.33-2.26 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.97-1.91 (m, 1H), 1.84-1.80 (m, 1H), 1.24 (s, 9H). MS (ESI) m/z 803.7 [M+H]+.
화합물 60: 2-((S)-4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일)-N-(4-((2-(((5-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-옥소-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-1-일)메틸)아미노)-2-옥소에틸)아미노)부틸)아세트아미드
Figure pct00292
DMF (5 mL) 중의 (S)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일)아세트산 (40 mg, 0.1 mmol)의 용액에 실온에서 터트-부틸 (4-아미노부틸)카르바메이트 (22.4 mg, 0.12 mmol)를 첨가하고, 이어서 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) (57 mg, 0.15 mmol) 및 DIEA (25.8 mg, 0.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (5 mL)로 희석하고 DCM (10 mL x 2)으로 추출하였다. 병합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 백색 고체로서 미정제 (S)-터트-부틸 (4-(2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일)아세트아미도)부틸)카르바메이트 (62 mg)를 제공하였다. MS (ESI) m/z 571.3[M+1]+.
DCM (5 mL) 중의 (S)-터트-부틸 (4-(2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일)아세트아미도)부틸)카르바메이트 (62 mg, 0.1 mmol)의 용액에 2,2,2-트리플루오로아세트산 (1 mL)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 (S)-N-(4-아미노부틸)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일)아세트아미드 2,2,2-트리플루오로아세트산염 (50 mg, 미정제)를 제공하고, 이를 다음 단계에 바로 사용하였다. MS (ESI) m/z 471.3 [M+1]+.
DMF (4 mL) 중의 (S)-N-(4-아미노부틸)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일)아세트아미드 2,2,2-트리플루오로아세트산염 (47 mg, 0.1 mmol)의 용액에 K2CO3 (27.6 mg, 0.2 mmol)를 첨가하고, 이어서 2-브로모-N-((5-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-옥소-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-1-일)메틸)아세트아미드 (60 mg, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열한 후 진공하에서 농축하고 분취-HPLC로 정제하여 백색 고체로서 2-((S)-4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일)-N-(4-((2-(((5-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-옥소-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-1-일)메틸)아미노)-2-옥소에틸)아미노)부틸)아세트아미드 (8.5 mg, 12.7%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (t, J=5.6 Hz, 1H), 8.20 (t, J=5.6 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.49-7.40 (m, 4H), 5.00 (dd, J=4.0, 12.4 Hz, 1H), 4.51 (t, J=7.2 Hz, 1H), 4.41 (d, J =5.6 Hz, 2H), 4.30-4.15 (m, 3H), 3.26-3.21 (m, 4H), 3.11 (s, 3H), 2.92-2.82 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.61-2.56 (m, 2H), 2.34-2.25 (m, 1H), 2.00-1.94 (m, 2H), 1.61 (s, 3H), 1.44 (s,4H). MS (ESI) m/z 789.6 [M+H]+.
화합물 61: (S)-N-(터트-부틸)-3-((2-((4-(3-(3-((5-(2,7-디옥소아제판-3-일)-4-옥소-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-1-일)메틸)우레이도)프로폭시)페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)아미노)벤젠설폰아미드
Figure pct00293
DCM (5 mL) 중의 (S)-3-(1-(아미노메틸)-4-옥소-4H-티에노[3,4-c]피롤-5(6H)-일)아제판-2,7-디온 2,2,2-트리플루오로아세트산염의 용액에 TEA (12.7 mg, 0.127 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, 4-니트로페닐 염화탄산 (26 mg, 0.127 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 진공하에서 농축하여 황색 검으로서 (S)-4-니트로페닐 ((5-(2,7-디옥소아제판-3-일)-4-옥소-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-1-일)메틸)카르바메이트 (70 mg, 미정제)를 제공하였다. MS (ESI) m/z 459.1[M+1]+.
DCM (4 mL) 중의 (S)-4-니트로페닐 ((5-(2,7-디옥소아제판-3-일)-4-옥소-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-1-일)메틸)카르바메이트 (70 mg, 미정제, 0.127 mmol)의 용액에 TEA (26 mg, 0.254 mmol)를 첨가한 후, 3-((2-((4-(3-아미노프로폭시)페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)아미노)-N-(터트-부틸)벤젠설폰아미드 (62 mg, 0.127 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 농축하고 0% 내지 9%의 DCM/MeOH로 용출하는 실리카겔로 정제하고 분취-HPLC로 추가 정제하여 백색 고체로서 (S)-N-(터트-부틸)-3-((2-((4-(3-(3-((5-(2,7-디옥소아제판-3-일)-4-옥소-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-1-일)메틸)우레이도)프로폭시)페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)아미노)벤젠설폰아미드 (15.2 mg, 14.9%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.71 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.14 (s, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.56-7.49 (m, 5H), 6.80 (d, J=9.2 Hz, 2H), 6.54 (t, J=4.8 Hz, 1H), 6.18 (t, J=5.6 Hz, 1H), 5.14 (dd, J=5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.41-4.31 (m, 4H), 3.92 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.20-3.17 (m, 3H), 3.09-3.01 (m, 2H), 2.68-2.58 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.09-1.98 (m, 2H), 1.84-1.77 (m, 2H), 1.13 (s, 9H). MS (ESI) m/z 803.7 [M+1]+.
화합물 62: N-(터트-부틸)-3-((2-((4-(3-(3-((5-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-옥소-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-1-일)메틸)우레이도)프로폭시)페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)아미노)벤젠설폰아미드
Figure pct00294
DCM (5 mL) 중의 터트-부틸 (3-(4-((4-((3-(N-(터트-부틸)설파모일)페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)펜옥시)프로필)카르바메이트 (55 mg, 0.094 mmol)의 용액에 실온에서 2,2,2-트리플루오로아세트산 (1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 3-((2-((4-(3-아미노프로폭시)페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)아미노)-N-(터트-부틸)벤젠설폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세트산염 (60 mg, 미정제)을 제공하고, 이를 다음 단계에 바로 사용하였다.
3-((2-((4-(3-아미노프로폭시)페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)아미노)-N-(터트-부틸)벤젠설폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세트산염 (60 mg, 미정제)을 DCM (5 mL)에 용해시키고 TEA (18.9 mg, 0.188 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 5분간 교반하였다. 그 후에 4-니트로페닐 염화탄산 (18.9 mg, 0.094 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 황색 검으로서 미정제 4-니트로페닐 (3-(4-((4-((3-(N-(터트-부틸)설파모일)페닐)아미노)-5-메틸 피리미딘-2-일)아미노)펜옥시)프로필)카르바메이트 (70 mg)를 제공하고, 이를 다음 단계에 바로 사용하였다. MS (ESI) m/z 651.1[M+1]+.
DCM (5 mL) 중의 터트-부틸 ((5-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-옥소-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-1-일)메틸)카르바메이트 (40 mg, 0.105 mmol)의 용액에 TFA (1 mL)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 3-(1-(아미노메틸)-4-옥소-4H-티에노[3,4-c]피롤-5(6H)-일)피페리딘-2,6-디온 2,2,2-트리플루오로아세트산염 (50 mg, 미정제)을 제공하고, 이를 다음 단계에 바로 사용하였다.
3-(1-(아미노메틸)-4-옥소-4H-티에노[3,4-c]피롤-5(6H)-일)피페리딘-2,6-디온 2,2,2-트리플루오로아세트산염을 DCM (5 mL)에 용해시키고 TEA (21 mg, 0.21 mmol)를 첨가하였다. 4-니트로페닐 (3-(4-((4-((3-(N-(터트-부틸)설파모일)페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)펜옥시)프로필)카르바메이트 (70 mg, 미정제)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하고 잔사를 0% 내지 7%의 DCM/MeOH로 용출하는 실리카겔 상에서 정제하여 미정제 생성물을 제공하였다. 이를 분취-TLC (DCM/MeOH=10/1)로 정제하여 백색 고체로서 N-(터트-부틸)-3-((2-((4-(3-(3-((5-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-옥소-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-1-일)메틸)우레이도)프로폭시)페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)아미노)벤젠설폰아미드 (20 mg, 24.2%)를 제공하였다. MS (ESI) m/z 789.7 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.53 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.48 (t, J=4.4 Hz, 2H), 6.78 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.52 (t, J=4.8 Hz, 1H), 6.17 (t, J=6.0 Hz, 1H), 5.01 (dd, J=4.4, 13.6 Hz, 1H), 4.33 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.29-4.14 (m, 2H), 3.91 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.18-3.13 (m, 2H), 2.94-2.83 (m, 1H), 2.59-2.55 (m, 1H), 2.34-2.22 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.98-1.95 (m, 1H), 1.81-1.77 (m, 2H), 1.12 (s, 9H).
화합물 63: 2-((S)-4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일)-N-(4-((2-(((5-((S)-2,7-디옥소아제판-3-일)-4-옥소-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-1-일)메틸)아미노)-2-옥소에틸)아미노)부틸)아세트아미드
Figure pct00295
DMF (4 mL) 중의 (S)-2-브로모-N-((5-(2,7-디옥소아제판-3-일)-4-옥소-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-1-일)메틸)아세트아미드 (42 mg, 0.088 mmol)의 용액에 K2CO3 (36.4 mg, 0.264 mmol)을 첨가하고, 이어서 (S)-N-(4-아미노부틸)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일)아세트아미드 (44 mg, 0.106 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 50℃에서 4시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고 잔사를 분취-TLC (DCM/MeOH=10/1)로 정제하여 백색 고체로서 2-((S)-4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일)-N-(4-((2-(((5-((S)-2,7-디옥소아제판-3-일)-4-옥소-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-1-일)메틸)아미노)-2-옥소에틸)아미노)부틸)아세트아미드 (17 mg, 24.0%)를 제공하였다. MS (ESI) m/z 804.3[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.72 (s, 1H), 8.57 (t, J=5.2Hz, 1H), 8.20 (t, J=6.0Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.49 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.41(d, J=8.4 Hz, 2H), 5.13 (dd, J=5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.51 (t, J=6.4 Hz, 1H), 4.44 (d, J =5.6 Hz, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.28-3.22 (m, 4H), 3.17 (s, 2H), 3.09 (s, 2H), 3.05-3.00 (m, 1H), 2.61-2.50 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.19-2.13 (m, 1H), 2.07-1.98 (m, 2H), 1.82-1.75 (m, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.46 (s, 4H).
화합물 64: 3-(3-사이클로펜틸-6-옥소-4H-티에노[2,3-c]피롤-5(6H)-일)피페리딘-2,6-디온
Figure pct00296
사염화탄소 (90 mL) 중의 메틸 4-브로모-3-메틸티오펜-2-카르복실레이트 (5.0 g, 21.37 mmol)의 용액에 실온에서 N-브로모석시니미드 (NBS) (4 g, 22.44 mmol) 및 디벤조일 퍼옥사이드 (BPO) (518 mg, 2.14 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 여과물을 포화 수성 NaHCO3으로 희석한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 병합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 석유로 용출하는 실리카겔 상에서 정제하여 백색 고체로서 메틸 4-브로모-3-(브로모메틸)티오펜-2-카르복실레이트 (4.81 g, 72.1%)를 제공하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz)d: 7.47 (s, 1 H), 4.89 (s, 2 H), 3.92 (s, 3 H).
DMF (80 mL) 중의 메틸 4-브로모-3-(브로모메틸)티오펜-2-카르복실레이트 (4.80 g, 15.35 mmol) 및 터트-부틸 4,5-디아미노-5-옥소펜타노에이트 (4.41 g, 18.46 mmol)의 용액에 TEA (3.11 g, 30.770 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 물로 희석하고 EA로 추출하였다. 유기층을 농축하고, 잔사를 석유 중의 EA (50%)로 용출하는 실리카겔 상에서 정제하여 백색 고체로서 메틸 3-(((1-아미노-5-(터트-부톡시)-1,5-디옥소펜탄-2-일)아미노)메틸)-4-브로모티오펜-2-카르복실레이트 (5.92 g, 81.7%)를 제공하였다.
테트라히드로푸란 (20 mL) 중의 메틸 3-(((1-아미노-5-(터트-부톡시)-1,5-디옥소펜탄-2-일)아미노)메틸)-4-브로모티오펜-2-카르복실레이트 (1 g, 2.12 mmol)의 용액에 수산화리튬 (5.3 mL, 0.56 N)을 서서히 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 농축하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EA로 추출하였다. 수상을 HCl (1 N)을 한 방울씩 사용하여 pH를 5-6으로 조정한 후 농축하여 백색 고체로서 미정제 3-(((1-아미노-5-(터트-부톡시)-1,5-디옥소펜탄-2-일)아미노)메틸)-4-브로모티오펜-2-카르복실산 (968 mg, 100%)을 제공하고, 이를 다음 단계에 바로 사용하였다.
DMF (20 mL) 중의 3-(((1-아미노-5-(터트-부톡시)-1,5-디옥소펜탄-2-일)아미노)메틸)-4-브로모티오펜-2-카르복실산 (968 mg, 2.3 mmol)의 용액에 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) (1.31 g, 3.45 mmol) 및 DIEA (590 mg, 4.60 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고 EA로 추출하였다. 진공하에서 용매를 제거한 후, 잔사를 EA로 세척하여 백색 고체로서 터트-부틸 5-아미노-4-(3-브로모-6-옥소-4H-티에노[2,3-c]피롤-5(6H)-일)-5-옥소펜타노에이트 (461 mg, 48.2%)를 제공하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) d: 7.56 (s, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 5.56 (s, 1 H), 4.86-4.82 (m, 1H), 4.48 (d, J=18.4, 1 H), 4.28 (d, J=18.0, 1 H), 2.37-2.10 (m, 1H), 1.43 (s, 9 H).
디옥산/물 (12 mL/1.2 mL) 중의 터트-부틸 5-아미노-4-(3-브로모-6-옥소-4H-티에노[2,3-c]피롤-5(6H)-일)-5-옥소펜타노에이트 (400 mg, 0.99 mmol)의 용액에 2-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (288 mg, 1.49 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 [Pd(PPh3)4] (232 mg, 0.20 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (808 mg, 2.48 mmol)를 첨가하였다. 대기를 질소로 교체하고, 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 그 후에 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축하고, 물로 희석하고 DCM으로 추출하였다. 병합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 미정제 생성물을 제공하고, 이를 석유 중의 EA (50% 내지 100%)로 용출하는 실리카겔 상에서 정제하여 담황색 고체로서 터트-부틸 5-아미노-4-(3-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-6-옥소-4H-티에노[2,3-c]피롤-5(6H)-일)-5-옥소펜타노에이트 (302 mg, 77.8%)를 제공하였다. MS (ESI) m/z=391.0 [M+H]+.
THF (10 mL) 중의 터트-부틸 5-아미노-4-(3-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-6-옥소-4H-티에노[2,3-c]피롤-5(6H)-일)-5-옥소펜타노에이트 (250 mg, 0.64 mmol)의 용액에 실온에서 Pd/C (125 mg)를 첨가하고 현탁액을 5일간 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과한 후 진공하에서 농축하여 황색 고체로서 터트-부틸 5-아미노-4-(3-사이클로펜틸-6-옥소-4H-티에노[2,3-c]피롤-5(6H)-일)-5-옥소펜타노에이트 (251 mg, 100%)를 제공하였다. MS (ESI) m/z=393.2 [M+H]+.
DCM (6 mL) 중의 터트-부틸 5-아미노-4-(3-사이클로펜틸-6-옥소-4H-티에노[2,3-c]피롤-5(6H)-일)-5-옥소펜타노에이트 (70 mg, 0.179 mmol)의 용액에 2,2,2-트리플루오로아세트산 (1.5 mL)을 0℃에서 첨가한 후 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하여 미정제 고체로서 5-아미노-4-(3-사이클로펜틸-6-옥소-4H-티에노[2,3-c]피롤-5(6H)-일)-5-옥소펜타노산 (60 mg, 수율: 100%)을 제공하였다.
ACN (6 mL) 중의 5-아미노-4-(3-사이클로펜틸-6-옥소-4H-티에노[2,3-c]피롤-5(6H)-일)-5-옥소펜타노산 (60 mg, 0.179 mmol)의 용액에 N,N'-카르보닐디이미다졸 (115.7 mg, 0.716 mmol)을 첨가한 후 혼합물을 90℃에서 밤새 환류시켰다. 용매를 진공하에서 제거하여 미정제 생성물을 제공하고, 이를 석유 중의 EA (100%)로 용출하는 실리카겔 상에서 정제하여 백색 고체로서 3-(3-사이클로펜틸-6-옥소-4H-티에노[2,3-c]피롤-5(6H)-일)피페리딘-2,6-디온 (47.1 mg, 82.9%)을 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz)d: 10.97 (s, 1 H), 7.65 (d, J=15.2, 1 H), 5.00 (dd, J=12.8, 4.8 Hz, 1 H), 4.41 (d, J=17.6, 1 H), 4.25 (d, J=17.6, 1 H), 3.09-3.00 (m, 1H), 3.00-2.84 (m, 1H), 2.58 (d, J=16.4, 1 H), 2.43-2.32 (m, 1H), 2.03-1.98 (m, 3H), 1.78-1.50 (m, 6H). MS (ESI) m/z=393.2 [M+H]+.
화합물 65: 1-(3-클로로-4-메틸페닐)-3-((5-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-옥소-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-2-일)메틸)우레아
Figure pct00297
화합물 65를 본원에서 전술한 화합물과 유사하게 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.95 (s, 1 H),8.75 (s, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.19-7.02 (m, 3 H), 6.83 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 5.04-4.99 (m, 1 H), 4.49 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 4.33 (m, 2 H), 2.89 (m, 1 H), 2.58 (d, J =16.4, 1 H), 2.32-2.28 (m,1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.00-1.95 (m, 1 H). MS (ESI) m/z = 447 [M+H]+.
화합물 66: 3-(1-사이클로펜틸-4-옥소-4H-티에노[3,4-c]피롤-5(6H)-일)피페리딘-2,6-디온
Figure pct00298
화합물 66을 본원에서 전술한 화합물과 유사하게 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.96 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 5.00 (m, 1 H), 4.32 (m, 2 H), 3.23 (m, 1 H), 2.89 (m, 1 H), 2.56 (m,1 H), 2.36 (m, 1 H), 2.10 (m, 2 H), 1.96 (m, 1 H), 1.75 (m, 2 H), 1.55-1.65 (m, 4 H). MS (ESI) m/z = 319 [M+H]+.
세포-기반 분석
냉동된 원발성 혈액 단핵 세포 (PBMCs) 및 냉동된 CD14+ 동원 말초 혈액 단핵구를 AllCells사로부터 구매하였다. 세포를 신속하게 해동시키고, RPMI-1640/10% FBS/1% 페니실린/1% 스트렙토마이신으로 1회 세척하고 웰당 200,000개 세포를 96-웰 플레이트에 도말하였다. 세포를 DMSO 단독, 화합물 5013 (레놀리다미드) 또는 지시된 화합물로 1시간 동안 전처리한 후 18-24시간 동안 100 ng/mL 리포다당류 (LPS)로 유도하였다. 상청액을 제조사의 지침에 따라서 Meso Scale 분석을 이용해 IL-1 베타, IL-6, 및 TNF-α에 대해 분석하였다. 음성 대조군 웰을 DMSO로 처리하였다.
IL-2 분석을 위해, 96-웰 플레이트를 1 ug/mL 항-인간 CD3 항체 (OKT3, eBioscience Inc.)로 사전-코팅하였다. PBS로 세척 후, 화합물을 웰 (50 μL/웰)에 첨가하고 이어서 PBMCs를 3-4백만 개 세포/mL (150 μL/웰)로 희석하였다. 플레이트를 24시간 동안 인큐베이션하고 상청액을 Mesoscale IL-2 분석을 위해 수집하였다.
화합물 활성을 DMSO 대조군과의 배수 차이로 측정하였다. IL-1-베타 활성을 도 1에 나타내고; IL-6 활성을 도 2에 나타내고; TNF-α 활성을 도 3에 나타내고; IL-2 활성을 도 4에 나타내었다.
PBMCs: AllCells PB003F, 정상적인 말초 혈액 MNC.
배지: RPMI 1640/10% FBS/1% Pen-Strep.
화합물 2 및 8은 등몰 농도의 레날리도미드로 단지 60% 이상 감소한 것에 비해, LPS-자극된 PBMCs에서 IL-1-b의 발현을 80% 이상 감소시켰다 (도 5). 화합물 2 및 8은 또한 레날리도미드로 처리된 세포의 발현이 60% 이하로 감소된 것에 비해, LPS-자극된 PBMCs에서 IL-6 수준을 60-75% 감소시켰다 (도 6). 화합물 2 및 8은 또한 등몰 농도의 레날리도미드로 60% 미만 감소에 비해, LPS-자극된 PBMCs에서 TNF-α의 발현을 60-75% 감소시켰다 (도 7). 추가 화합물에 대한 억제 데이터를 표 1에 나타내었다.
Figure pct00299
Figure pct00300
Figure pct00301
Figure pct00302
Figure pct00303
웨스턴 블롯 분석
웨스턴 블롯 프로토콜: 세포주를 스트렙토마이신, 페니실린 및 10% 소 태아 혈청이 보충된 RPMI 1640에서 성장시켰다.
세포를 mL당 대략 106개 세포로 배양하고 DMSO 또는 각각의 지시된 화합물 중에서 6-8시간 동안 인큐베이션하였다. 전체 세포 추출물을 제조사의 프로토콜 (Pierce)에 따라 RIPA 완충제를 사용하여 제조하였다. 간략히 설명하면, 2 x 106개 세포를 PBS로 1회 세척하고, 세포 펠렛을 RIPA 완충제 중에 재현탁하고 얼음 중에서 15분간 인큐베이션하였다. 세포 잔해를 원심분리로 제거하고 제거된 전체 세포 용해물을 이후 분석을 위해 새로운 튜브로 옮겼다.
웨스턴 블롯 분석을 위해, 전체 세포 단백질 추출물을 4-12% SDS-폴리아크릴아미드 겔 상에서 분리하고, 니트로셀룰로스로 옮기고, 지시된 일차 항체로 탐침하였다. 이어서 막을 세척하고 적합한 IRDye 이차 항체 (LI-COR)로 탐침하였다. 신호를 Odyssey Imaging System (LI-COR)을 사용하여 검출하였다.
이들 연구에 하기 항체를 사용하였다:
β-액틴: 마우스 항-b-액틴을 Cell Signaling, 8H10D10 (Danvers, MA)으로부터 입수하였다.
GSPT1: 토끼 항-GSPT1를 Abcam, ab126090 (Cambridge, Eng.)으로부터 입수하였다.
CK1α 염소 다중클론 항체: Santa Cruz Biotechnology, sc-6477 (Santa Cruz, CA)
카제인 키나제 1 엡실론 염소 다중클론 항체: Santa Cruz Biotechnology, sc-6471 (Santa Cruz, CA)
이카로스 토끼 단일클론 항체: Cell Signaling, #9034, D10E5 (Danvers, MA)
당나귀 항-염소 IgG-HRP: Santa Cruz Biotechnology, sc-2056 (Santa Cruz, CA)
염소 항-토끼 IgG-HRP: Cell Signaling, #7074 (Danvers, MA)
염소 항-마우스 IgG-HRP: Sigma, A4416 (St. Louis, MO)
항-eRF3/GSPT1 항체: Abcam, ab126090 (Cambridge, MA)
β-액틴 (8H10D10) 마우스 단일클론 항체: Cell Signaling Technology, #3700 (Danvers, MA)
IRDye 680RD 염소 항-토끼 항체: LI-COR, 926-68071 (Lincoln, NE)
IRDye 800CW 염소 항-마우스 항체: LI-COR, 926-32210 (Lincoln, NE)
세포 생존능 분석
Molm-13 세포를 RPMI-1640 (10% FBS / 1% pen-strep)에서 배양하고 흰색 벽의 96-웰 플레이트에 20,000개 세포/웰로 도말하였다. H1048 세포를 5% 소 태아 혈청, 인슐린, 트랜스페린, 소디움 셀레나이트, 히드로코르티손, β-에스트라디올, 페니실린 및 스트렙토마이신이 보충된 DMEM:F12 배지에서 배양하고, 흰색 벽의 96-웰 플레이트에 20,000개 세포/웰로 도말하였다. MDA-MB-231 세포를 10% 소 태아 혈청, 페니실린 및 스트렙토마이신이 보충된 DMEM 배지에 배양하고, 흰색 벽의 96-웰 플레이트에 10,000개 세포/웰로 도말하였다. 세포를 화합물 또는 DMSO (0.1%, 대조군)로 처리하고 배양물을 37℃ 및 5% CO2에서 3일간 인큐베이션하였다. 인큐베이션 기간 이후, 100 μL의 CellTiterGlow (CTG) 시약 (CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay, Promega (Madison, WI))을 각 웰에 첨가하였다. 흔들어 주면서 10분간 인큐브에션한 후, Victor Wallac Luminometer를 사용하여 발광을 측정하였다.
화합물 9는 H1048 세포에서 0.5 nM의 IC50 농도로 (도 10A), Molm-13 세포에서 대략 3 nM의 IC50 농도로 (도 10B) 세포 생존능을 감소시켰다. 추가 화합물에 대한 세포 생존능 데이터를 표 4-8에 나타내었다.
Figure pct00304
Figure pct00305
Figure pct00306
Figure pct00307
* 예상 값
Figure pct00308
Figure pct00309
약제학적 조성물
비경구 약제학적 조성물
주사에 의한 투여 (피하, 정맥내 등)에 적합한 비경구 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 바람직한 구현예의 화합물의 수용성 염/가용성 물질 자체/가용화된 복합체의 0.1 mg 내지 100 mg을 멸균수에 용해시킨 후, 10 mL의 0.9% 멸균 식염수와 혼합한다. 혼합물을 주사에 의한 투여에 적합한 투약 단위 형태로 혼입된다.
주사가능 약제학적 조성물
주사가능 제제를 제조하기 위해, 화학식 II의 화합물의 0.1 mg 내지 100 mg, 2.0 mL의 NaOAc 완충액 (0.4 M), HCl (1 N) 또는 NaOH (1 M) (적합한 pH로 적정량), 물 (증류, 멸균) (적정량 내지 20 mL)을 혼합한다. 물을 제외한, 상기 성분 모두를 배합하고, 필요하면 경미하게 가열하면서, 필요에 따라 교반한다. 충분한 양의 물을 그 후에 첨가한다.
경구 약제학적 조성물
경구 전달용 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 바람직한 구현예의 화합물의 0.1 mg 내지 100 mg을 750 mg의 전분과 혼합한다. 혼합물을 경질 젤라틴 캡슐과 같은 경구 투약 단위 내로 혼입하거나, 또는 0.1 mg 내지 100 mg의 화합물을 미결정 셀룰로스 등과 같은 적합한 희석제, 크로스카멜로스 나트륨과 같은 붕해제와 함께 전분 용액과 같은 결합제 용액과 함께 과립화하고, 생성된 혼합물을 건조시키고 윤활제를 첨가하고 경구 투여에 적합한 정제로 압축한다.
설하 (경질 로젠지 ) 약제학적 조성물
경질 로젠지와 같은, 협측 전달을 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 바람직한 구현예의 화합물의 0.1 mg 내지 100 mg을 420 mg의 분말화 당/만니톨/자일리톨 또는 시스템에 용액의 부정적인 열을 제공하는 그러한 당, 1.6 mL의 묽은 옥수수 시럽, 2.4 mL의 증류수, 및 0.42 mL의 박하 추출물 또는 다른 향료와 혼합한다. 혼합물을 블렌딩하고 주형 내로 부어서 구강 투여에 적합한 로젠지를 형성한다.
속붕해 (Fast-Disintegrating) 설하정
속붕해 설하정을 48.5 중량%의 바람직한 구현예의 화합물, 20 중량%의 미결정 셀룰로스 (KG-802), 24.5 중량%의 만니톨 또는 개질된 덱스트로스 또는 입에서 압축 정제가 더 빨리 용해되게 하는 조합, 5 중량%의 저-치환 히드록시프로필 셀룰로스 (50 μM), 및 2 중량%의 마그네슘 스테아레이트를 혼합하여 제조한다. 정제를 집적 압축 (AAPS PharmSciTech. 2006; 7(2): E41)에 의해 제조한다. 압축 정제의 총 중량은 150 mg으로 유지된다. 제제를 바람직한 구현예의 화합물의 양을 미결정 셀룰로스 (MCC) 및 만니톨/개질 덱스트로스 또는 조합, 및 저-치환 히드록시프로필 셀룰로스 (L-HPC)의 양의 2/3를 3차원 수동 혼합기 (Inversina®, Bioengineering AG, Switzerland)를 사용하여 4.5분간 혼합하여 제조한다. 마그네슘 스테아레이트 (MS) 및 L-HPC 양의 나머지 1/3 모두를 혼합이 종료되기 30초 전에 첨가한다.
흡입 약제학적 조성물
흡입 전달용 약제학적 조성물의 제조를 위해, 0.1 mg 내지 100 mg의 바람직한 구현예의 화합물을 50 mg의 무수 시트르산 및 100 mL의 0.9% aq. NaCl과 혼합한다. 혼합물을 흡입 투여에 적합한, 분무기와 같은 흡입 전달 유닛 내로 통합된다.
분무기 현탁 약제학적 조성물
다른 구현예에서, 바람직한 구현예의 화합물 (0.1 mg 내지 100 mg)을 멸균수 (100 mL)에 현탁하고; Span 85 (1 g)을 첨가하고 이어서 덱스트로스 (5.5 g) 및 아스코르브산 (10 mg)을 첨가한다. 염화 벤잘코늄 (3 mL의 1:750 수성액)을 첨가하고 인산염 완충제로 pH를 7로 조정한다. 현탁액을 멸균 분무기 내에 포장한다.
경피 패치 약제학적 조성물
경피 전달용 약제학적 조성물의 제조를 위해, 0.1 mg 내지 100 mg의 바람직한 구현예의 화합물을 단일 접착면을 갖는 패치 내에 매립하거나 그 위에 증착한다. 그 후에 생성된 패치는 경피 투여를 위해 접착면을 통해 피부에 부착된다.
국소 겔 약제학적 조성물
약제학적 국소 겔 조성물의 제조를 위해, 0.1 mg 내지 100 mg의 바람직한 구현예의 화합물을 1.75 g의 히드록시프로필 셀룰로스, 10 mL의 프로필렌 글리콜, 10 mL의 이소프로필 미리스테이트 및 100 mL의 정제된 알코올 USP과 혼합한다. 그 후에 생성된 겔 혼합물을 국소 투여에 적합한, 튜브와 같은 용기 내로 통합한다.
안과용 액제
약제학적 안과용 액제 조성물의 제조를 위해, 0.1 mg 내지 100 mg의 바람직한 구현예의 화합물을 100 mL의 정제수 중의 0.9 g의 NaCl과 혼합하고 0.2 미크론 필터를 사용하여 여과하였다. 그 후에 생성된 등장액을 안과용 투여에 적합한 점안제 용기와 같은 안과용 전달 유닛에 통합한다.
코 스프레이 용액
약제학적 코 스프레이 용액의 제조를 위해, 0.1 mg 내지 100 mg의 바람직한 구현예의 화합물을 30 mL의 0.05 M 인산염 완충액 (pH 4.4)과 혼합한다. 용액을 각 적용에 100 μl의 스프레이를 전달하도록 고안된 코 투여기 내에 배치한다.
본 개시내용이 도면 및 전술한 설명에서 상세히 설명되고 기술되었지만, 이러한 설명 및 기술은 도시적 또는 예시적인 것으로 고려되어야 하고 제한적인 것으로 고려되지 않는다. 본 개시내용은 기술된 구현예로 한정되지 않는다. 개시된 구현예의 변형은 도면, 개시내용 및 첨부된 청구범위의 연구로부터 청구된 개시내용을 실시하는 당업자에 의해 이해되고 실행될 수 있다.
본원에 인용된 모든 문헌은 그 전체가 참고로서 인용된다. 참고로서 포함된 간행물 및 특허 또는 특허 출원이 본 명세서에 포함된 개시내용과 모순되는 경우, 명세서는 그러한 모순된 자료를 대신하고/하거나 그보다 우선시되는 것을 의도한다.
달리 정의되지 않는 한, 모든 용어 (기술적 및 과학적 용어 포함)는 당업자에게 이들의 통상적이고 관습적인 의미를 부여해야 하며, 본원에 그렇게 명시적으로 정의되지 않는 한 특별하거나 맞춤화된 의미로 제한되지 않는다. 본 명세서의 특정한 특징 또는 양상을 기술할 때 특정 용어의 사용은 그 용어가 관련된 개시내용의 특징 또는 양상의 임의의 특정한 특징을 포함하는 것으로 용어가 제한되는 것으로 본원에서 재-정의됨을 암시하는 것으로 고려되지 않아야 한다.
값의 범위가 제공되는 경우, 범위의 상한 및 하한과, 상한과 하한 사이의 각각의 개재 값이 구현예에 포함되는 것으로 이해된다.
본 출원서, 특히 첨부된 청구범위에서 사용된 용어 및 어구, 그의 변형은, 달리 명시적으로 언급되지 않는 한, 제한에 반대되는 개방형으로 해석되어야 한다. 전술의 예로서, 용어 '포함하는 (including)'은, 제한 없이, '포함하지만 이로 제한되지 않는" 등을 의미하는 것으로 이해되어야 하고; 본원에 사용된 바와 같은 용어 '포함하는 (comprising)'은 '포함하는 (including)', '함유하는 (containing)' 또는 '특징으로 하는 (characterized by)'과 동의어로서 포괄적이거나 개방형이며 추가의, 인용되지 않은 요소 또는 방법 단계를 배제하지 않으며; 용어 '갖는 (having)'은 '적어도 갖는' 것으로 해석되어야 하고; 용어 '포함하다 (includes)'는 '포함하지만 이로 제한되지 않는' 것으로 해석되어야 하고; 용어 '예시'는 이의 포괄적 또는 제한하는 목록이 아닌, 논의 중인 목록의 예시적인 경우를 제공하기 위해 사용되고; '공지된', '일반적인', '표준', 및 유사한 의미의 용어와 같은 형용사는 기술된 항목을 주어진 시간 또는 주어진 시간에 이용가능한 항목으로 제한하는 것으로 해석되어서는 안되고, 그 보다는 현재 또는 미래의 임의 시점에 이용가능하거나 공지될 수 있는 공지된, 일반적인, 또는 표준 기술을 포함하는 것으로 해석되어야 하고; '바람직하게는', '우선된', '원하는' 또는 '바람직한'과 같은 용어 및 유사한 의미의 단어의 사용은 특정한 특징이 본 발명의 구조 또는 기능에 결정적이고, 필수적이고, 또는 심지어 중요하다는 것을 의미하는 것이 아니라, 그보다는 단지 발명의 특정 구현예에서 이용될 수 있거나 되지 않을 수 있는 대안적 또는 추가적인 특징을 강조하기 위한 것으로 이해되어야 한다. 유사하게, 접속사 '및'으로 연결된 항목의 그룹은 해당 항목의 각각 하나하나가 그룹화에 존재할 것을 요구하는 것으로 해석되지 않으며, 그보다는 달리 명백히 언급되지 않는 한 '및/또는'으로 해석되어야 한다. 유사하게, 접속사 '또는'으로 연결된 항목의 그룹은 해당 그룹간에 상호 배타성을 요구하는 것으로 해석되지 않으며, 그보다는 달리 명백히 언급되지 않는 한 '및/또는'으로 해석되어야 한다.
본원에서 실질적으로 임의의 복수 및/또는 단수 용어의 사용과 관련하여, 당업자는 문맥 및/또는 적용에 적절한 바와 같이 복수에서 단수로 및/또는 단수에서 복수로 해석할 수 있다. 다양한 단수/복수 순열이 명료성을 위해 본원에 명백히 개시될 수 있다. 부정관사 "하나 (a)" 또는 "한 (an)"은 복수를 배제하지 않는다. 단일 프로세서 또는 다른 유닛이 청구범위에 언급된 여러 항목의 기능을 실행할 수 있다. 특정 측정값이 서로 다른 종속항에 언급되어 있다는 단순한 사실은 이들 측정값의 조합이 유리하게 사용될 수 없음을 나타내는 것은 아니다. 청구범위 내 임의의 참조 부호는 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
특정 수의 도입된 청구항 인용이 의도되는 경우, 이러한 의도는 청구항에 명백히 언급될 것이며, 그러한 인용의 부재 시에 이러한 의도는 존재하지 않는 것으로 또한 이해될 것이다.
본 명세서에 사용된 성분의 양, 반응 조건 등을 나타내는 모든 숫자는 모든 경우에 용어 '약'으로 변형되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 달리 지시되지 않는 한, 본원에 개시된 수치 파라미터는 구하고자 하는 원하는 특성에 따라 달라질 수 있는 근사치이다. 적어도, 그리고 본 출원에 대해 우선권을 주장하는 임의의 출원에서 임의의 청구범위의 범위에 대한 균등론의 적용을 제한하려는 시도로서가 아니라, 각각의 수치 파라미터는 유효 자릿수 및 일반적인 반올림 접근법에 근거하여 해석되어야 한다.
또한, 상기에 전술한 구현예 중 임의의 하나는 상기에 기술된 구현예의 임의의 하나 이상과 조합하여 사용될 수 있다. 나아가, 비록 명확성 및 이해를 목적으로 설명 및 예시로서 전술한 내용이 일부 상세히 설명되었지만, 특정 변화 및 변경이 실시될 수 있음은 당업자에게 자명하다. 따라서, 설명 및 예시는 본 발명의 범위를 본원에 기술된 특정 구현예 및 실시예로 제한하는 것으로 해석되지 않아야 하며, 그보다는 본 발명의 진정한 범위 및 요지에 부합하는 모든 변형 및 대안을 포함하는 것으로 해석된다.

Claims (94)

  1. 식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00310
    (II)
    상기 식에서:
    Q1, Q2, 및 Q3은 각각 독립적으로 CR1, CR2, 또는 -S-이고, Q1, Q2, 및 Q3 중 적어도 하나는 CR1 또는 CR2이고;
    각각의
    Figure pct00311
    는 독립적으로 탄소-탄소 단일 결합, 탄소-탄소 이중 결합, 또는 탄소-황 단일 결합으로부터 선택되고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 듀테륨(deuterium), 히드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 C-아미도, 선택적으로 치환된 N-아미도, 선택적으로 치환된 에스테르, 선택적으로 치환된 우레아, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 3 내지 10-원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴,
    Figure pct00312
    ,
    Figure pct00313
    , 또는 L-Y이고;
    여기서 R1 또는 R2 중 하나가
    Figure pct00314
    또는
    Figure pct00315
    인 경우, R1 또는 R2 중 다른 하나는 L-Y가 아니고;
    R5는 H, 듀테륨, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐이고;
    X는 C(R5)2, CH(R5), CH2, C=O, 또는 C=S이고;
    X1은 H, 듀테륨, 할로겐, 및 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    X2는 (CH2)a, (CD2)a, (CF2)a, C=O, NH, N-(선택적으로 치환된 C1-C6 알킬), 및 [(CH2)p-O-(CH2)q]r로 구성된 군으로부터 선택되고;
    X3은 O, NH, 및 S로 구성된 군으로부터 선택되고;
    a는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이고;
    n은 1, 2, 또는 3이고;
    m은 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
    p 및 q는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
    r은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    Qa 및 Qb는 각각 독립적으로 C=O 또는 C=S이고;
    여기서 n이 2인 경우, 그러면 Q3은 -S-이고, 또는 n이 2인 경우, 그러면 R1은 치환된 C1-C6 알킬,
    Figure pct00316
    ,
    Figure pct00317
    , 선택적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 3 내지 10-원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 우레아, 또는 L-Y이고;
    L은 -Z1-(R6-O-R6)t-Z2-; -Z1(R6-NH-R6)t-Z2-; -Z1-(R6-S-R6)t-Z2-; -Z1-(R6-(CO)-R6)t-Z2-; -Z1-(R6-(CO2)-R6)t-Z2-; -Z1-(R6-(NHCO)-R6)t-Z2-; -Z1-(R6-(CONH)-R6)t-Z2-; -Z1-(R6-(SO)-R6)t-Z2-; -Z1-(R6-(SO2)-R6)t-Z2-; -Z1-(R6-NH(C=NH)NH-R6)t-Z2-; -Z1-(R6-(NHSO2)-R6)t-Z2-; -Z1-(R6-(SO2NH)-R6)t-Z2-; -Z1-(R6-NH(C=O)NH-R6)t-Z2-; -Z1-(R6-NH(C=S)NH-R6)t-Z2-; 또는 -Z1-(R6-R7-R6)t-Z2-이고;
    각각의 t는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이고;
    Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 -CH2-; -O-; -S-; S=O; -SO2-; C=O; -CO2-; -NH-; -NH(CO)-; -(CO)NH-; -NH-SO2-; -SO2-NH-; -R6CH2-; -R6O-; -R6S-; -R6-S=O; -R6SO2-; -R6-C=O; -R6CO2-; -R6NH-; -R6NH(CO)-; -R6(CO)NH-; -R6NH-SO2-; -R6SO2-NH-; -CH2R6-; -OR6-; -SR6-; -S=O-R6; -SO2R6-; -C=O-R6; -CO2R6-; -NHR6-; -NH(CO)R6-; -(CO)NHR6-; -NH-SO2R6-; 또는 -SO2-NHR6-이고;
    각각의 R6은 부재이거나, 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C6-C10 아릴, 3 내지 10-원 헤테로사이클릴, 또는 5 내지 10-원 헤테로아릴이고;
    R7은 선택적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 3 내지 10-원 헤테로사이클릴, 또는 선택적으로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이고;
    R8은 선택적으로 치환된 C3-C10 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 3 내지 10-원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬, R8A 및 R8B로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R8A는 히드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 비치환된 아미노, 모노-치환된 아미노, 디-치환된 아미노, 선택적으로 치환된 C-아미도, 선택적으로 치환된 N-아미도, 선택적으로 치환된 에스테르, 선택적으로 치환된 설포닐, 선택적으로 치환된 S-설폰아미도, 선택적으로 치환된 N-설폰아미도, 선택적으로 치환된 설포네이트, 선택적으로 치환된 O-티오카르바밀, 선택적으로 치환된 N-티오카르바밀, 선택적으로 치환된 N-카르바밀, 선택적으로 치환된 O-카르바밀, 선택적으로 치환된 우레아, 선택적으로 치환된 티오우레아, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, 선택적으로 치환된 C1-C6 할로알콕시, 선택적으로 치환된 C3-C10 사이클로알킬(C1-C6 알킬), 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴(C1-C6 알킬), 선택적으로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴(C1-C6 알킬), 및 선택적으로 치환된 3 내지 10-원 헤테로사이클릴(C1-C6 알킬)로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R8B는 Y1이고;
    Y 및 Y1은 독립적으로
    Figure pct00318
    ,
    Figure pct00319
    ;
    Figure pct00320
    ;
    Figure pct00321
    ;
    Figure pct00322
    ;
    Figure pct00323
    ;
    Figure pct00324
    ;
    Figure pct00325
    ;
    Figure pct00326
    ;
    Figure pct00327
    ;
    Figure pct00328
    ; 및
    Figure pct00329
    로부터 선택되고; 여기서 Y는 유도체화되어 L에 부착하고 Y1은 유도체화되어 X2에 부착함.
  2. 식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00330
    (II)
    상기 식에서:
    Q1, Q2, 및 Q3은 각각 독립적으로 CR1, CR2, 또는 -S-이고, Q1, Q2, 및 Q3 중 적어도 하나는 CR1 또는 CR2이고;
    각각의
    Figure pct00331
    는 독립적으로 탄소-탄소 이중 결합 및 탄소-탄소 단일 결합으로부터 선택되고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 듀테륨, 히드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 C-아미도, 선택적으로 치환된 N-아미도, 선택적으로 치환된 에스테르, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 3 내지 10-원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴,
    Figure pct00332
    ,
    Figure pct00333
    , 또는 L-Y이고;
    여기서 R1 또는 R2 중 하나가
    Figure pct00334
    또는
    Figure pct00335
    인 경우, R1 또는 R2 중 다른 하나는 L-Y가 아니고;
    R5는 H, 듀테륨, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐이고;
    X는 C(R5)2, CH(R5), CH2, C=O, 또는 C=S이고; Q3이 -S-인 경우, X는 C(R5)2, CH(R5) 또는 CH2이고;
    X1은 H, 듀테륨, 히드록실, 할로겐, 시아노, 니트로, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 C-아미도, 선택적으로 치환된 N-아미도, 선택적으로 치환된 에스테르, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 3 내지 10-원 헤테로사이클릴, 및 선택적으로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
    X2는 (CH2)a, (CD2)a, C=O, NH, N-(선택적으로 치환된 C1-C6 알킬), 및 [(CH2)p-O-(CH2)q]r로 구성된 군으로부터 선택되고;
    X3은 O 및 S로 구성된 군으로부터 선택되고;
    a는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이고;
    n은 1, 2, 또는 3이고;
    m은 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
    p 및 q는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
    r은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    Qa 및 Qb는 각각 독립적으로 C=O 또는 C=S이고;
    여기서 n이 2인 경우, 그러면 Q3은 -S-이고, 또는 n이 2인 경우, 그러면 R1은 치환된 C1-C6 알킬,
    Figure pct00336
    ,
    Figure pct00337
    , 선택적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 또는 L-Y이고;
    L은 -Z1-(R6-O-R6)t-Z2-; -Z1(R6-NH-R6)t-Z2-; -Z1-(R6-S-R6)t-Z2-; -Z1-(R6-(C=O)-R6)t-Z2-; -Z1-(R6-(CO2)-R6)t-Z2-; -Z1-(R6-(NHCO)-R6)t-Z2-; -Z1-(R6-(CONH)-R6)t-Z2-; -Z1-(R6-S-R6)t-Z2-; -Z1-(R6-(SO)-R6)t-Z2-; -Z1-(R6-(SO2)-R6)t-Z2-; -Z1-(R6-O-R6)t-Z2-; -Z1-(R6-(NHSO2)-R6)t-Z2-; -Z1-(R6-(SO2NH)-R6)t-Z2-; 또는 -Z1-(R6-R7-R6)t-Z2-이고;
    각각의 t는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이고;
    Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 -CH2-; -O-; -S-; S=O; -SO2-; C=O; -CO2-; -NH-; -NH(CO)-; -(CO)NH-; -NH-SO2-; -SO2-NH-; -R6CH2-; -R6O-; -R6S-; -R6-S=O; -R6SO2-; -R6-C=O; -R6CO2-; -R6NH-; -R6NH(CO)-; -R6(CO)NH-; -R6NH-SO2-; -R6SO2-NH-; -CH2R6-; -OR6-; -SR6-; -S=O-R6; -SO2R6-; -C=O-R6; -CO2R6-; -NHR6-; -NH(CO)R6-; -(CO)NHR6-; -NH-SO2R6-; 또는 -SO2-NHR6-이고;
    각각의 R6은 부재이거나, 또는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C6-C10 아릴, 3 내지 10-원 헤테로사이클릴, 또는 5 내지 10-원 헤테로아릴이고;
    R7은 선택적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 3 내지 10-원 헤테로사이클릴, 또는 선택적으로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이고;
    R8은 선택적으로 치환된 C3-C10 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 3 내지 10-원 헤테로사이클릴, 및 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    Y는
    Figure pct00338
    ,
    Figure pct00339
    ;
    Figure pct00340
    ;
    Figure pct00341
    ;
    Figure pct00342
    ;
    Figure pct00343
    ;
    Figure pct00344
    ;
    Figure pct00345
    ;
    Figure pct00346
    ;
    Figure pct00347
    ;
    Figure pct00348
    ; 또는
    Figure pct00349
    이고; 여기서 Y는 유도체화되어 L에 부착함.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 식 (II)의 화합물이 식 (IIa)
    Figure pct00350
    , 식 (IIb)
    Figure pct00351
    , 및 식 (IIc)
    Figure pct00352
    의 화합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 화합물, 또는 전술한 화합물 중 임의의 것의 약제학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (II)의 화합물이 식 (IIa):
    Figure pct00353
    의 화합물인 것인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (II)의 화합물이 식 (IIb):
    Figure pct00354
    의 화합물인 것인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (II)의 화합물이 식 (IIc):
    Figure pct00355
    의 화합물인 것인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Qa가 C=O이고 Qb가 C=O 또는 C=S인 것인, 화합물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Qa가 C=O이고 Qb가 C=O인 것인, 화합물.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Qa가 C=S이고 Qb가 C=O인 것인, 화합물.
  10. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Qa가 C=S이고 Qb가 C=S인 것인, 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1인 것인, 화합물.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, n이 2인 것인, 화합물.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, n이 3인 것인, 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 H인 것인, 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, X가 CH2인 것인, 화합물.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, X가 C=O인 것인, 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 H, 듀테륨, 및 플루오로로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  18. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 비치환된 C1-C3 알킬인 것인, 화합물.
  19. 제1항 또는 제2항에 있어서, 식 (II)의 화합물이 하기 식 (IId), (IIe) 및 (IIf)로부터 선택되는 것인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00356
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이거나; R2가 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬인 것인, 화합물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬인 것인, 화합물.
  22. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    L이 -Z1-(R6-O-R6)t-Z2-; -Z1(R6-NH-R6)t-Z2-; -Z1-(R6-(NHCO)-R6)t-Z2-; -Z1-(R6-NH(C=O)NH-R6)t-Z2-; -Z1-(R6-NH(C=NH)NH-R6)t-Z2-; -Z1-(R6-NH(C=S)NH-R6)t-Z2-; 또는 -Z1-(R6-(CONH)-R6)t-Z2-이고;
    t가 1, 2, 3, 또는 4이고;
    Z1 및 Z2가 각각 독립적으로 -CH2-; -O-; -NH-; -NH(CO)-; 또는 -(CO)NH-인 것인, 화합물.
  23. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R1이
    Figure pct00357
    인 것인, 화합물.
  24. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R2가
    Figure pct00358
    인 것인, 화합물.
  25. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R1이
    Figure pct00359
    인 것인, 화합물.
  26. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R2가
    Figure pct00360
    인 것인, 화합물.
  27. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2 중 하나가 선택적으로 치환된 우레아이고, R1 및 R2 중 다른 하나가 H 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬인 것인, 화합물.
  28. 제1항 내지 제19항 및 제23항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, m이 1, 2, 3, 또는 4인 것인, 화합물.
  29. 제1항 내지 제19항 및 제23항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, m이 1인 것인, 화합물.
  30. 제1항 내지 제19항 및 제23항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, m이 2인 것인, 화합물.
  31. 제1항 내지 제19항 및 제23항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, m이 3인 것인, 화합물.
  32. 제1항 내지 제19항 및 제23항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, X3이 O인 것인, 화합물.
  33. 제1항 내지 제19항 및 제23항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, X3이 S인 것인, 화합물.
  34. 제1항 내지 제19항 및 제23항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, X3이 NH인 것인, 화합물.
  35. 제1항 내지 제19항 및 제23항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, X2가 (CH2)a, (CF2)a, C=O, 및 [(CH2)p-O-(CH2)q]t로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  36. 제1항 내지 제19항 및 제23항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, X2가 (CH2)a인 것인, 화합물.
  37. 제1항 내지 제19항 및 제35항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, a가 0, 1, 2, 또는 3인 것인, 화합물.
  38. 제1항 내지 제19항 및 제35항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, a가 0인 것인, 화합물.
  39. 제1항 내지 제19항 및 제35항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, a가 1인 것인, 화합물.
  40. 제1항 내지 제19항 및 제35항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, a가 2인 것인, 화합물.
  41. 제1항 내지 제19항 및 제35항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, a가 3인 것인, 화합물.
  42. 제1항 내지 제19항 및 제35항 중 어느 한 항에 있어서, p 및 q가 독립적으로 0,　1, 2, 또는 3인 것인, 화합물.
  43. 제1항 내지 제19항, 제35항 및 제42항 중 어느 한 항에 있어서, p 및 q가 독립적으로 2 또는 3인 것인, 화합물.
  44. 제1항 내지 제19항, 제35항 및 제42항 중 어느 한 항에 있어서, p 및 q가 독립적으로 0, 1, 또는 2인 것인, 화합물.
  45. 제1항 내지 제19항, 제35항 및 제42항 중 어느 한 항에 있어서, p 및 q가 독립적으로 1 또는　2인 것인, 화합물.
  46. 제1항 내지 제19항, 제35항 및 제42항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, t가 0, 1, 2, 또는 3인 것인, 화합물.
  47. 제1항 내지 제19항, 제35항 및 제42항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, t가 1인 것인, 화합물.
  48. 제1항 내지 제19항, 제35항 및 제42항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, t가 2인 것인, 화합물.
  49. 제1항 내지 제19항, 제35항 및 제42항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, t가 3인 것인, 화합물.
  50. 제1항 내지 제19항, 제23항 내지 제26항 및 제28항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, X2가 NH 또는 N-(선택적으로 치환된 C1-C6 알킬)인 것인, 화합물.
  51. 제50항에 있어서, X2가 NH인 것인, 화합물.
  52. 제1항 내지 제19항 및 제23항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, R8이 선택적으로 치환된 C3-C10 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 3 내지 10-원 헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  53. 제52항에 있어서, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴이 모노-치환된 페닐 그룹인 것인, 화합물.
  54. 제52항에 있어서, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴이 디-치환된 페닐 그룹인 것인, 화합물.
  55. 제52항에 있어서, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴이 트리-치환된 페닐 그룹인 것인, 화합물.
  56. 제52항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴이 할로겐으로 치환된 페닐 그룹인 것인, 화합물.
  57. 제52항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴이 비치환된 C1-C6 알킬로 치환된 페닐 그룹인 것인, 화합물.
  58. 제52항에 있어서, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴이 비치환된 C1-C6 알킬 및 할로겐으로 치환된 페닐 그룹인 것인, 화합물.
  59. 제52항에 있어서, 선택적으로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이 할로겐으로 치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴인 것인, 화합물.
  60. 제52항에 있어서, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴이 선택적으로 치환된 3 내지 10-원 헤테로사이클릴로 치환된 페닐 그룹인 것인, 화합물.
  61. 제60항에 있어서, 선택적으로 치환된 3 내지 10-원 헤테로사이클릴이 비치환된 5 내지 7-원 헤테로사이클릴 그룹인 것인, 화합물.
  62. 제61항에 있어서, 비치환된 5 내지 7-원 헤테로사이클릴 그룹이 피롤리디닐, 모르폴리노, 피페리디닐, 피페라지닐, 또는 아제파닐인 것인, 화합물.
  63. 제52항에 있어서, 선택적으로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이 비치환된 C1-C6 알킬로 치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴인 것인, 화합물.
  64. 제52항에 있어서, 선택적으로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이 비치환된 C1-C6 알킬 및 할로겐으로 치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴인 것인, 화합물.
  65. 제52항에 있어서, 선택적으로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이 선택적으로 치환된 3 내지 10-원 헤테로사이클릴로 치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴인 것인, 화합물.
  66. 제65항에 있어서, 선택적으로 치환된 3 내지 10-원 헤테로사이클릴이 비치환된 5 내지 7-원 헤테로사이클릴 그룹인 것인, 화합물.
  67. 제66항에 있어서, 비치환된 5 내지 7-원 헤테로사이클릴 그룹이 피롤리디닐, 모르폴리노, 피페리디닐, 피페라지닐, 또는 아제파닐인 것인, 화합물.
  68. 제1항, 제3항 내지 제19항 및 제23항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, R8이 R8A인 것인, 화합물.
  69. 제68항에 있어서, R8A가: 선택적으로 치환된 C3-C10 사이클로알킬(C1-C6 알킬), 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴(C1-C6 알킬), 선택적으로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴(C1-C6 알킬), 및 선택적으로 치환된 3 내지 10-원 헤테로사이클릴(C1-C6 알킬)로부터 선택되는 것인, 화합물.
  70. 제1항, 제3항 내지 제19항 및 제23항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, R8이 R8B이고; R8B가 Y1이고; Y1이
    Figure pct00361
    또는
    Figure pct00362
    이고; 여기서 Y1이 유도체화되어 X2에 부착하는 것인, 화합물.
  71. 제1항에 있어서, 식 (II)의 화합물이 다음으로부터 선택되는 것인, 화합물:
    Figure pct00363

    Figure pct00364

    Figure pct00365

    Figure pct00366
    및
    Figure pct00367
    , 또는 전술한 화합물 중 임의의 것의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  72. 제1항에 있어서, 식 (II)의 화합물이 다음으로부터 선택되는 것인, 화합물:
    Figure pct00368
    또는 전술한 화합물 중 임의의 것의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  73. 제1항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 약제학적으로 허용가능한 염인 것인, 화합물.
  74. 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  75. 제74항에 있어서, 조성물이 경구, 비경구, 국소, 눈, 흡입, 코, 또는 정맥내 투여용으로 제제화되는 것인, 약제학적 조성물.
  76. 제74항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물이 제2 치료제를 추가로 포함하는 것인, 약제학적 조성물.
  77. 제76항에 있어서, 제2 치료제가 항염증제, 항암제, 면역자극제, 및 면역억제제로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 약제학적 조성물.
  78. 제77항에 있어서, 제2 치료제가 항암제인 것인, 약제학적 조성물.
  79. 사이토카인, 아이올로스 (aiolos), 이카로스 (ikaros), 헬리오스, CK1α, GSPT1, 및 전술한 것의 임의의 조합으로부터 선택된 단백질과 연관된 질병, 장애 또는 상태를 치료, 개선, 또는 예방하는 방법으로서, 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 제74항 내지 제78항 중 어느 한 항의 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  80. 제79항에 있어서, 질병, 장애, 또는 상태가 염증, 섬유근육통, 류마티스 관절염, 골관절염, 강직성 척추염, 건선, 건선성 관절염, 염증성 장질환, 크론병, 궤양성 대장염, 포도막염, 염증성 폐질환, 만성 폐쇄성 폐질환, 알츠하이머병, 및 암으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
  81. 제79항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (II)의 화합물이 제2 치료제와 조합하여 투여되는 것인, 방법.
  82. 제81항에 있어서, 제2 치료제가 항염증제, 항암제, 면역자극제, 및 면역억제제로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
  83. 제82항에 있어서, 제2 치료제가 항암제인 것인, 방법.
  84. 세포를 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 접촉시키는 것을 포함하는, 단백질 활성을 억제하는 방법으로서, 상기 단백질이 아이올로스, 이카로스, 헬리오스, CK1α, GSPT1, 사이토카인, 또는 전술한 것의 임의의 조합인 것인, 방법.
  85. 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 제74항 내지 제78항 중 어느 한 항의 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 피부암의 위험을 감소시키는 방법.
  86. 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 제74항 내지 제78항 중 어느 한 항의 조성물의 치료학적 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 피부 장애, 질병, 또는 상태를 치료, 개선, 또는 예방하는 방법.
  87. 제86항에 있어서, 피부 장애, 질병, 또는 상태가 일광화상(sunburn) 또는 피부 저색소침착 (hypopigmentation)인 것인, 방법.
  88. 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 제74항 내지 제78항 중 어느 한 항의 조성물의 치료학적 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 피부 장애, 질병, 또는 상태를 치료, 개선, 또는 예방하는 방법.
  89. 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 제74항 내지 제78항 중 어느 한 항의 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 피부 색소침착을 증가시키는 방법.
  90. 제88항에 있어서, 투여 단계가 피부를 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 제74항 내지 제78항 중 어느 한 항의 조성물의 치료학적 유효량과 접촉시키는 것을 포함하는, 방법.
  91. 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 제74항 내지 제78항 중 어느 한 항의 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 유멜라닌 (eumelanine) 수준을 증가시키는 방법.
  92. 제91항에 있어서, 투여 단계가 피부를 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 제74항 내지 제78항 중 어느 한 항의 조성물의 치료학적 유효량과 접촉시키는 것을 포함하는, 방법.
  93. 세포를 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 접촉시키는 것을 포함하는, p53 활성을 증가시키는 방법.
  94. 세포를 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 접촉시키는 것을 포함하는, MDM2 활성을 감소시키는 방법.
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Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109562113A (zh) 2016-05-10 2019-04-02 C4医药公司 用于靶蛋白降解的螺环降解决定子体
WO2017197046A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. C3-carbon linked glutarimide degronimers for target protein degradation
WO2017197055A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Heterocyclic degronimers for target protein degradation
CA3043938A1 (en) 2016-12-21 2018-06-28 Biotheryx, Inc. Thienopyrrole derivatives for use in targeting proteins, compositions, methods, and uses thereof
WO2018237026A1 (en) 2017-06-20 2018-12-27 C4 Therapeutics, Inc. N / O-LINKED DEGRONS AND DEGRONIMERS FOR DEGRADATION OF PROTEINS
CN111278816B (zh) 2017-09-04 2024-03-15 C4医药公司 二氢喹啉酮
EP3679026A1 (en) 2017-09-04 2020-07-15 C4 Therapeutics, Inc. Glutarimide
CN111315735B (zh) 2017-09-04 2024-03-08 C4医药公司 二氢苯并咪唑酮
WO2019099868A2 (en) 2017-11-16 2019-05-23 C4 Therapeutics, Inc. Degraders and degrons for targeted protein degradation
WO2019191112A1 (en) 2018-03-26 2019-10-03 C4 Therapeutics, Inc. Cereblon binders for the degradation of ikaros
EP3774815A1 (en) * 2018-03-30 2021-02-17 Biotheryx Inc. Thienopyrimidinone compounds
CN112312904A (zh) 2018-04-16 2021-02-02 C4医药公司 螺环化合物
EP3578561A1 (en) 2018-06-04 2019-12-11 F. Hoffmann-La Roche AG Spiro compounds
CA3101335C (en) * 2018-06-13 2024-01-09 Biotheryx, Inc. Fused thiophene compounds
US11969472B2 (en) 2018-08-22 2024-04-30 Cullgen (Shanghai), Inc. Tropomyosin receptor kinase (TRK) degradation compounds and methods of use
FR3092581A1 (fr) * 2019-02-12 2020-08-14 Impact Biomedicines, Inc Formes cristallines d'un inhibiteur de jak2
AU2020283744A1 (en) * 2019-05-24 2021-12-09 Biotheryx, Inc. Compounds targeting proteins and pharmaceutical compositions thereof, and their therapeutic applications
JP2023503052A (ja) 2019-11-19 2023-01-26 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｈｅｌｉｏｓタンパク質の阻害剤として有用な化合物
CA3154073A1 (en) 2019-12-20 2021-06-24 Christopher G. Nasveschuk Isoindolinone and indazole compounds for the degradation of egfr
AU2021214767A1 (en) 2020-01-29 2022-07-28 Foghorn Therapeutics Inc. Compounds and uses thereof
CA3165309A1 (en) 2020-03-05 2021-09-10 Christopher G. Nasveschuk Compounds for targeted degradation of brd9
US11787800B2 (en) 2020-07-29 2023-10-17 Foghorn Therapeutics Inc. BRD9 degraders and uses thereof
US20240025863A1 (en) 2020-09-16 2024-01-25 Biotheryx, Inc. Sos1 protein degraders, pharmaceutical compositions thereof, and their therapeutic applications
WO2022072538A1 (en) * 2020-09-30 2022-04-07 Biotheryx, Inc. Antibody-drug conjugates, pharmaceutical compositions thereof, and their therapeutic applications
CN116583509A (zh) * 2020-10-07 2023-08-11 上海睿跃生物科技有限公司 治疗癌症的化合物和方法
WO2022087335A1 (en) 2020-10-23 2022-04-28 Biotheryx, Inc. Kras protein degraders, pharmaceutical compositions thereof, and their therapeutic applications
JP2024500377A (ja) 2020-12-14 2024-01-09 バイオセリックス， インコーポレイテッド Ｐｄｅ４分解剤、医薬組成物、及び治療的応用
US11718601B2 (en) 2021-04-06 2023-08-08 Bristol-Myers Squibb Company Pyridinyl substituted oxoisoindoline compounds
WO2023283263A1 (en) 2021-07-06 2023-01-12 Foghorn Therapeutics Inc. Citrate salt, pharmaceutical compositions, and methods of making and using the same
WO2023205701A1 (en) 2022-04-20 2023-10-26 Kumquat Biosciences Inc. Macrocyclic heterocycles and uses thereof
US20240158370A1 (en) * 2022-09-09 2024-05-16 Innovo Therapeutics, Inc. CK1 alpha AND DUAL CK1 alpha / GSPT1 DEGRADING COMPOUNDS
WO2024096753A1 (en) 2022-11-02 2024-05-10 Captor Therapeutics S.A. Nek7 degraders and methods of use thereof

Family Cites Families (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5153192A (en) 1990-04-09 1992-10-06 Alcon Laboratories, Inc. Thiophene sulfonamides useful as carbonic anhydrase inhibitors
US5585377A (en) 1990-04-09 1996-12-17 Alcon Laboratories, Inc. Sulfonamides useful as carbonic anhydrase inhibitors
US5378703A (en) 1990-04-09 1995-01-03 Alcon Laboratories, Inc. Sulfonamides useful as carbonic anhydrase inhibitors
DE4023048A1 (de) 1990-07-20 1992-01-23 Basf Ag Dicarbonsaeureimide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als herbizide
ATE169499T1 (de) 1992-02-21 1998-08-15 Alcon Lab Inc Topische antiglaukoma zusammensetzungen, enthaltend karbonhydrasehemmer und beta-blocker
US5420923A (en) 1993-02-16 1995-05-30 Scientific-Atlanta, Inc. Addressed messaging in a cable television system
US5334596A (en) 1993-05-11 1994-08-02 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5463063A (en) 1993-07-02 1995-10-31 Celgene Corporation Ring closure of N-phthaloylglutamines
US5698579A (en) 1993-07-02 1997-12-16 Celgene Corporation Cyclic amides
US5605914A (en) 1993-07-02 1997-02-25 Celgene Corporation Imides
EP0765324A1 (en) 1994-06-08 1997-04-02 E.I. Du Pont De Nemours And Company Cyclic sulfonamide herbicides
WO1996011201A1 (en) 1994-10-11 1996-04-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Substituted heterobicyclic alkyl amines and their use as squalene oxide cyclase inhibitors
DK0954305T3 (da) 1996-02-26 2003-08-25 Advanced Res & Tech Inst Anvendelse af carbonanhydraseinhibitorer til behandling af maculaødem
ZA98371B (en) 1997-01-31 1999-07-16 Du Pont Genetically transformed plants demonstrating resistance to porphyrinogen biosynthesis-inhibiting herbicides.
JPH10264532A (ja) 1997-03-24 1998-10-06 Fuji Photo Film Co Ltd 感熱記録材料
AU753020B2 (en) 1998-04-30 2002-10-03 Sumitomo Chemical Company, Limited Method for giving resistance to weed control compounds to plants
US6906245B1 (en) 1998-04-30 2005-06-14 Sumitomo Chemical Company, Limited Method for producing transgenic plants resistant to weed control compounds which disrupt the porphyrin pathways of plants
JP2000159761A (ja) 1998-11-30 2000-06-13 Yoshio Takeuchi フルオロサリドマイド
US6468990B1 (en) 1999-05-17 2002-10-22 Queen's University At Kingston Method of inhibiting binding of nerve growth factor to p75 NTR receptor
US6492380B1 (en) 1999-05-17 2002-12-10 Queen's University At Kingston Method of inhibiting neurotrophin-receptor binding
JP4821038B2 (ja) 1999-10-29 2011-11-24 住友化学株式会社 除草剤耐性植物
JP4821036B2 (ja) 1999-10-29 2011-11-24 住友化学株式会社 除草剤耐性植物
US7091353B2 (en) * 2000-12-27 2006-08-15 Celgene Corporation Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
DE10133665A1 (de) 2001-07-11 2003-01-30 Boehringer Ingelheim Pharma Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Herstellung
JP2004018434A (ja) 2002-06-14 2004-01-22 Mitsui Chemicals Inc 新規なフッ素化イミド化合物、および該化合物を用いた電子写真感光体、電子写真装置、有機電界発光素子
RU2367650C2 (ru) 2002-12-23 2009-09-20 4Ск Аг Циклоалкендикарбоновые кислоты как противовоспалительные, иммуномодулирующие и антипролиферативные средства
US7247736B2 (en) 2002-12-23 2007-07-24 4Sc Ag Method of identifying inhibitors of DHODH
TW200503994A (en) 2003-01-24 2005-02-01 Novartis Ag Organic compounds
CN100398534C (zh) 2003-09-15 2008-07-02 天津和美生物技术有限公司 合成酞胺哌啶酮及其衍生物的方法
SE0400970D0 (sv) 2004-04-14 2004-04-14 Astrazeneca Ab Nicotinic acetylcholine receptor ligands
US8946444B2 (en) 2004-11-23 2015-02-03 Ptc Therapeutics, Inc. Tetrahydrocarbazoles as active agents for inhibiting VEGF production by translational control
CN1939922B (zh) * 2005-09-27 2010-10-13 天津和美生物技术有限公司 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮衍生物
US8877780B2 (en) * 2006-08-30 2014-11-04 Celgene Corporation 5-substituted isoindoline compounds
CA2974246C (en) 2006-09-01 2020-02-25 Senhwa Biosciences, Inc. Tricyclic heteroaryl compounds and their use as protein modulators
WO2008045529A1 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Serenex, Inc. Purine and pyrimidine derivatives for treatment of cancer and inflammatory diseases
CN101186611B (zh) * 2006-11-15 2011-05-18 天津和美生物技术有限公司 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的吡咯啉-2-酮衍生物及其制备和应用
CN101186612B (zh) * 2006-11-15 2012-10-03 天津和美生物技术有限公司 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的吡咯啉衍生物及其制备和应用
EP1975165A1 (de) 2007-03-27 2008-10-01 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Substituierte Pyrrolidinamide, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
JP2008273924A (ja) 2007-03-30 2008-11-13 Meiji Seika Kaisha Ltd ２位チエニルカルバペネム誘導体
KR101128943B1 (ko) 2007-04-13 2012-03-27 주식회사 엘지화학 디옥시피롤기를 포함하는 헤테로고리 화합물 및 이를이용한 유기 전자 소자
JP2012505230A (ja) 2008-10-08 2012-03-01 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー ピロロンメラニン凝集ホルモン受容体１拮抗薬
CA2742910A1 (en) 2008-11-07 2010-05-14 4Sc Ag Combinational therapy comprising dhodh inhibitor and methotrexate for treating autoimmune disease
WO2010114971A1 (en) 2009-04-03 2010-10-07 Sepracor Inc. Compounds for treating disorders mediated by metabotropic glutamate receptor 5, and methods of use thereof
KR20180031823A (ko) 2010-09-01 2018-03-28 질레드 코네티컷 인코포레이티드 피리다지논, 그의 제조 방법 및 사용 방법
US20120085992A1 (en) 2010-09-30 2012-04-12 The Regents Of The University Of California Furan Conjugated Polymers Useful for Photovoltaic Applications
US9376529B2 (en) 2010-12-15 2016-06-28 Solvay Usa Inc. Fluoro monomers, oligomers, and polymers for inks and organic electronic devices
TWI548635B (zh) 2011-04-15 2016-09-11 喬治亞工業研究股份有限公司 作為有機半導體之萘－二醯亞胺－雜環－萘二醯亞胺低聚物以及自其產生之電晶體
ITMI20110881A1 (it) 2011-05-18 2012-11-19 E T C Srl Materiale semiconduttore organico
WO2013052153A1 (en) 2011-10-05 2013-04-11 Georgia Tech Research Corporation Blends of organic semiconductor compounds and electrically insulating amorphous polymers, methods and devices
JP2014047196A (ja) 2012-09-03 2014-03-17 Sumitomo Chemical Co Ltd 化合物及び高分子化合物、並びに、該化合物又は該高分子化合物を含有する有機半導体材料及び該有機半導体材料を用いた有機半導体素子
JP2014047192A (ja) 2012-09-03 2014-03-17 Sumitomo Chemical Co Ltd 化合物、並びに、該化合物を含有する有機半導体材料、有機半導体素子
CN103664916B (zh) 2012-09-12 2016-08-24 中国科学院化学研究所 基于联噻吩亚二吡咯及其衍生物的共轭小分子材料及其制备方法与应用
ITMI20121691A1 (it) 2012-10-09 2014-04-10 E T C Srl Materiale semiconduttore organico
ITMI20121939A1 (it) 2012-11-15 2014-05-16 E T C Srl Materiale organico semiconduttore
ITMI20121952A1 (it) 2012-11-16 2014-05-17 E T C Srl Materiale semiconduttore organico
WO2014089324A1 (en) 2012-12-07 2014-06-12 Calitor Sciences, Llc Substituted cyclic compounds and methods of use
JP2014185147A (ja) 2013-02-22 2014-10-02 Mitsubishi Chemicals Corp イミド縮合環化合物及びイミド縮合環化合物の製造方法
JP6248400B2 (ja) 2013-03-15 2017-12-20 株式会社リコー 感光体及び画像形成装置
JP2015013989A (ja) 2013-06-05 2015-01-22 三菱化学株式会社 コポリマー、半導体層形成用組成物、有機電子デバイス及び太陽電池モジュール
WO2014204082A1 (ko) 2013-06-20 2014-12-24 경상대학교산학협력단 유기 반도체 화합물, 이의 제조방법 및 이를 채용한 유기 태양전지
KR101595919B1 (ko) 2013-08-30 2016-02-29 한국과학기술연구원 전도성 유기 반도체 화합물 및 이를 포함하는 유기태양전지
WO2015038671A2 (en) 2013-09-10 2015-03-19 University Of Washington Non-fullerene electron acceptors for organic photovoltaic devices
KR101732220B1 (ko) 2014-03-31 2017-05-02 주식회사 엘지화학 헤테로환 화합물 및 이를 포함하는 유기 태양 전지
CN105294536B (zh) 2014-06-30 2018-06-29 中国科学院上海有机化学研究所 一种制备3-亚氨基异吲哚啉酮类化合物的方法
HUE061382T2 (hu) * 2014-08-22 2023-06-28 Celgene Corp Eljárás myeloma multiplex kezelésére immunomoduláló vegyületekkel, antestekkel kombinálva
CN104230953B (zh) 2014-08-25 2016-08-17 中国科学院上海有机化学研究所 含2-(1,3-二硫/硒-2-亚基)乙氰共轭结构单元的萘二酰亚胺及其衍生物
WO2016061751A1 (en) 2014-10-22 2016-04-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Ethyl n-boc piperidinyl pyrazolo pyridones as janus kinase inhibitors
CN105693745B (zh) 2014-11-27 2019-07-05 中国科学院苏州纳米技术与纳米仿生研究所 有机π-共轭化合物、其制备方法及应用
KR102055491B1 (ko) * 2015-05-22 2019-12-12 바이오테릭스, 인코포레이티드 단백질을 표적하는 화합물, 조성물, 방법, 및 그의 용도
CA3043938A1 (en) 2016-12-21 2018-06-28 Biotheryx, Inc. Thienopyrrole derivatives for use in targeting proteins, compositions, methods, and uses thereof

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