一些實施例提供式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物：
(II)。 於一些實施例中，式(II)化合物係選自式(IIa)、式(IIb)或式(IIc)化合物：
(IIa) (IIb) (IIc)。 於一些實施例中，Q
1
、Q
2
及Q
3
係各者獨立地選自CR
1
、CR
2
及-S-，其限制條件為Q
1
、Q
2
及Q
3
中之至多一者可為-S-。於一些實施例中，Q
1
、Q
2
及Q
3
中之至少一者為CR
1
或CR
2
。 於一些實施例中，Q
1
為CR
1
。於一些實施例中，Q
1
為CR
2
。於一些實施例中，Q
1
為-S-。於一些實施例中，Q
2
為CR
1
。於一些實施例中，Q
2
為CR
2
。於一些實施例中，Q
2
為-S-。於一些實施例中，Q
3
為CR
1
。於一些實施例中，Q
3
為CR
2
。於一些實施例中，Q
3
為-S-。於一些實施例中，Q
1
為CR
1
，Q
2
為CR
2
且Q
3
為-S-。於一些實施例中，Q
1
為CR
2
，Q
2
為CR
1
且Q
3
為-S-。 於一些實施例中，Q
1
為-S-，Q
2
為CR
1
且Q
3
為CR
2
。於一些實施例中，Q
1
為-S-，Q
2
為CR
2
且Q
3
為CR
1
。於一些實施例中，Q
1
為CR
1
，Q
2
為-S-且Q
3
為CR
2
。於一些實施例中，Q
1
為CR
2
，Q
2
為-S-且Q
3
為CR
1
。於一些實施例中，Q
1
為CR
1
，Q
2
為CR
1
且Q
3
為CR
1
。於一些實施例中，Q
1
為CR
1
，Q
2
為CR
2
且Q
3
為CR
1
。於一些實施例中，Q
1
為CR
1
，Q
2
為CR
2
且Q
3
為CR
2
。於一些實施例中，Q
1
為CR
2
，Q
2
為CR
2
且Q
3
為CR
1
。於一些實施例中，Q
1
為CR
2
，Q
2
為CR
1
且Q
3
為CR
1
。於一些實施例中，Q
1
為CR
2
，Q
2
為CR
1
且Q
3
為CR
2
。於一些實施例中，Q
1
為CR
2
，Q
2
為CR
2
且Q
3
為CR
2
。 於一些實施例中，R
1
及R
2
係各者獨立地選自H、氘、羥基、鹵素(例如，氟、氯、溴及碘)、氰基、硝基、視情況經取代之胺基、視情況經取代之C-醯胺基、視情況經取代之N-醯胺基、視情況經取代之脲、視情況經取代之酯、視情況經取代之C
1
-C
6
烷氧基、視情況經取代之C
1
-C
6
烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、戊基(分支鏈及直鏈)及己基(分支鏈及直鏈))、視情況經取代之C
2
-C
6
烯基(例如，乙烯基、烯丙基、異丙烯基、正丁烯基、異丁烯基、戊烯基(分支鏈及直鏈)及己烯基(分支鏈及直鏈))、視情況經取代之C
2
-C
6
炔基(例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基(分支鏈及直鏈)及己炔基(分支鏈及直鏈))、視情況經取代之C
3
-C
8
環烷基(例如，環丙基、環丁基、環己基、環庚基及環辛基)、視情況經取代之C
6
-C
10
芳基(例如，苯基及萘基)、視情況經取代之3至10-員雜環基(例如，具有一個氮原子、兩個氮原子、三個氮原子、四個氮原子、一個氧原子、一個硫原子、一個氧原子與一個或兩個氮原子及一個硫原子與一個或兩個氮原子之單環及雙環(包括稠合、橋接及螺) 3至10員雜環基)、視情況經取代之5至10-員雜芳基(例如，具有一個氮原子、兩個氮原子、三個氮原子、四個氮原子、一個氧原子、一個硫原子、一個氧原子與一個或兩個氮原子及一個硫原子與一個或兩個氮原子之單環及雙環3至10員雜芳基)、
、
及L-Y。於一些實施例中，當R
1
或R
2
中之一者為
或
時，R
1
或R
2
中之另一者為L-Y。 於一些實施例中，R
1
及R
2
係各者獨立地選自H、氘、羥基、鹵素、氰基、硝基、未經取代之胺基、未經取代之C-醯胺基、為經取代之N-醯胺基、為經取代之酯、未經取代之C
1
-C
6
烷氧基、未經取代之C
1
-C
6
烷基、未經取代之C
2
-C
6
烯基、未經取代之C
2
-C
6
炔基、未經取代之C
3
-C
8
環烷基、未經取代之C
6
-C
10
芳基、未經取代之3至10-員雜環基、未經取代之5至10-員雜芳基、
及
。 於一些實施例中，R
1
為氫且R
2
為L-Y。於一些實施例中，R
1
為L-Y且R
2
為H。於一些實施例中，R
1
及R
2
各者為L-Y。於一些實施例中，R
1
或R
2
無一者為L-Y。 於一些實施例中，R
1
為
或
。於一些實施例中，R
2
為
或
於一些實施例中，R
1
為
。於一些實施例中，R
1
為
。於一些實施例中，R
2
為
。於一些實施例中，R
2
為
例如，於一些實施例中，R
1
及R
2
中之一者係選自：
。 於此段落之一些實施例中，a為0。於此段落之一些實施例中，a為1。於此段落之一些實施例中，a為2。於此段落之一些實施例中，a為3。於此段落之一些實施例中，a為4。於此段落之一些實施例中，a為5。於此段落之一些實施例中，m為1。於此段落之一些實施例中，m為2。於此段落之一些實施例中，m為3。於此段落之一些實施例中，m為4。於此段落之一些實施例中，m為5。於此段落之一些實施例中，p及q獨立地為1或2。於此段落之一些實施例中，r為1。於此段落之一些實施例中，r為2。於此段落之一些實施例中，r為3。 於一些實施例中，R
1
及R
2
各者為H。於一些實施例中，R
1
及R
2
無一者為H。於一些實施例中，R
1
及R
2
各者為氘。於一些實施例中，R
1
及R
2
無一者為氘。於一些實施例中，R
1
及R
2
各者為鹵素。於一些實施例中，R
1
及R
2
無一者為鹵素。 於一些實施例中，R
1
為視情況經取代之胺基。於一些實施例中，R
1
為未經取代之胺基。於一些實施例中，R
1
為硝基。於一些實施例中，R
1
為視情況經取代之C
1
-C
6
烷氧基。於一些實施例中，R
1
為未經取代之C
1
-C
6
烷氧基。 於一些實施例中，R
1
為鹵素。於一些實施例中，R
1
為氰基。於一些實施例中，R
1
為視情況經取代之醯胺基。於一些實施例中，R
1
為視情況經取代之酯。 於一些實施例中，R
1
為視情況經取代之C
1
-C
6
烷基。於一些實施例中，R
1
為視情況經取代之C
2
-C
6
烯基。於一些實施例中，R
1
為視情況經取代之C
2
-C
6
炔基。於一些實施例中，R
1
為視情況經取代之C
3
-C
8
環烷基。於一些實施例中，R
1
為視情況經取代之C
6
-C
10
芳基。於一些實施例中，R
1
為視情況經取代之3至10-員雜環基。於一些實施例中，R
1
為視情況經取代之5至10-員雜芳基。 於一些實施例中，R
1
為未經取代之醯胺基。於一些實施例中，R
1
為未經取代之酯。 於一些實施例中，R
1
為未經取代之C
1
-C
6
烷氧基。於一些實施例中，R
1
為未經取代之C
1
-C
6
烷基。於一些實施例中，R
1
為未經取代之C
2
-C
6
烯基。於一些實施例中，R
1
為羥基。 於一些實施例中，R
1
為未經取代之C
2
-C
6
炔基。於一些實施例中，R
1
為未經取代之C
3
-C
8
環烷基。於一些實施例中，R
1
為未經取代之C
6
-C
10
芳基。於一些實施例中，R
1
為未經取代之3至10-員雜環基。於一些實施例中，R
1
為未經取代之5至10-員雜芳基。 於一些實施例中，R
2
為視情況經取代之胺基。於一些實施例中，R
2
為未經取代之胺基。於一些實施例中，R
2
為硝基。於一些實施例中，R
2
為視情況經取代之C
1
-C
6
烷氧基。於一些實施例中，R
2
為未經取代之C
1
-C
6
烷氧基。 於一些實施例中，R
2
為鹵素。於一些實施例中，R
2
為氰基。於一些實施例中，R
2
為視情況經取代之醯胺基。於一些實施例中，R
2
為視情況經取代之酯。 於一些實施例中，R
2
為視情況經取代之C
1
-C
6
烷基。於一些實施例中，R
2
為視情況經取代之C
2
-C
6
烯基。於一些實施例中，R
2
為視情況經取代之C
2
-C
6
炔基。於一些實施例中，R
2
為視情況經取代之C
3
-C
8
環烷基。於一些實施例中，R
2
為視情況經取代之C
6
-C
10
芳基。於一些實施例中，R
2
為視情況經取代之3至10-員雜環基。於一些實施例中，R
2
為視情況經取代之5至10-員雜芳基。 於一些實施例中，R
2
為未經取代之醯胺基。於一些實施例中，R
2
為未經取代之酯。於一些實施例中，R
2
為未經取代之C
1
-C
6
烷氧基。 於一些實施例中，R
2
為未經取代之C
1
-C
6
烷基。於一些實施例中，R
2
為未經取代之C
2
-C
6
烯基。於一些實施例中，R
2
為未經取代之C
2
-C
6
炔基。於一些實施例中，R
2
為未經取代之C
3
-C
8
環烷基。於一些實施例中，R
2
為未經取代之C
6
-C
10
芳基。於一些實施例中，R
2
為未經取代之3至10-員雜環基。於一些實施例中，R
2
為未經取代之5至10-員雜芳基。 於一些實施例中，R
1
為氫且R
2
為視情況經取代之C
1
-C
6
烷基。於一些實施例中，R
1
為氫且R
2
為未經取代之C
1
-C
6
烷基。於一些實施例中，R
1
為視情況經取代之C
1
-C
6
烷基且R
2
為氫。於一些實施例中，R
1
為未經取代之C
1
-C
6
烷基且R
2
為氫。於一些實施例中，R
1
為氫且R
2
為視情況經取代之甲基。於一些實施例中，R
1
為氫且R
2
為未經取代之甲基。於一些實施例中，R
1
為視情況經取代之甲基且R
2
為氫。於一些實施例中，R
1
為未經取代之甲基且R
2
為氫。 於一些實施例中，X
1
係選自H、氘、鹵素及視情況經取代之C
1
-C
6
烷基。 於一些實施例中，X
1
為氫。於一些實施例中，X
1
為氘。於一些實施例中，X
1
為鹵素，例如，氯或氟。 於一些實施例中，X
1
為視情況經取代之C
1
-C
6
烷基。於一些實施例中，X
1
為經取代之C
1
-C
6
烷基。於一些實施例中，X
1
為未經取代之C
1
-C
6
烷基。 於一些實施例中，X
1
不為氫。於一些實施例中，X
1
不為氘。於一些實施例中，X
1
不為視情況經取代之C
1
-C
6
烷基。於一些實施例中，X
1
不為未經取代之C
1
-C
6
烷基。於一些實施例中，X
1
不為視情況經取代之甲基。於一些實施例中，X
1
不為未經取代之甲基。 於一些實施例中，R
5
係選自H、氘、視情況經取代之C
1
-C
6
烷基、視情況經取代之C
2
-C
6
烯基、視情況經取代之C
2
-C
6
炔基及視情況經取代之C
3
-C
8
環烷基。 於一些實施例中，R
5
係選自H、氘、未經取代之C
1
-C
6
烷基、未經取代之C
2
-C
6
烯基、未經取代之C
2
-C
6
炔基及未經取代之C
3
-C
8
環烷基。 於一些實施例中，X係選自C(R
5
)
2
、CH(R
5
)、CH
2
、C=O及C=S。 於一些實施例中，X
2
係選自(CH
2
)
a
、(CD
2
)
a
、(CF
2
)
a
、C=O、NH、N-(視情況經取代之C
1
-C
6
烷基)及[(CH
2
)
p
-O-(CH
2
)
q
]
t
。於一些實施例中，X
2
為NH或N-(視情況經取代之C
1
-C
6
烷基)。於一些實施例中，X
2
為NH。於一些實施例中，X
2
為(CH
2
)
a
。於一些實施例中，X
2
為(CD
2
)
a
。於一些實施例中，X
2
為C=O。於一些實施例中，X
2
為NH。於一些實施例中，X
2
為N-(視情況經取代之C
1
-C
6
烷基)。於一些實施例中，X
2
為[(CH
2
)
p
-O-(CH
2
)
q
]
t
。 於一些實施例中，X
3
係選自O、NH及S。於一些實施例中，X
3
為O。於一些實施例中，X
3
為NH。於一些實施例中，X
3
為S。 於一些實施例中，m為1、2、3、4或5。於一些實施例中，m為1。於一些實施例中，m為2。於一些實施例中，m為3。於一些實施例中，m為4。於一些實施例中，m為5。於一些實施例中，m為1且X
2
為NH。 於一些實施例中，Qa及Qb係各者獨立地選自C(R
5
)
2
、CH(R
5
)、CH
2
、C=O及C=S。 於一些實施例中，n為1、2或3。於一些實施例中，n為1。於一些實施例中，n為2。於一些實施例中，n為3。於一些實施例中，當n為2時，則Q
3
為-S-，或當n為2時，則R
1
為經取代之C
1
-C
6
烷基、視情況經取代之C
3
-C
8
環烷基、視情況經取代之3至10-員雜環基、視情況經取代之5至10-員雜芳基、視情況經取代之脲或L-Y。於一些實施例中，當n為2時，則Q
3
為-S-。於一些實施例中，當n為2時，則R
1
為經取代之C
1
-C
6
烷基、視情況經取代之C
3
-C
8
環烷基、視情況經取代之3至10-員雜環基、視情況經取代之5至10-員雜芳基、視情況經取代之脲或L-Y。 於一些實施例中，Qa及Qb係各者獨立地選自CH
2
及C=O。於一些實施例中，Qa及Qb各者為CH
2
。於一些實施例中，Qa及Qb各者為C=O。於一些實施例中，Qa為CH
2
且Qb為C=O。於一些實施例中，Qb為CH
2
且Qa為C=O。 於一些實施例中，R
5
為H。於一些實施例中，R
5
為視情況經取代之C
1
-C
6
烷基。 於一些實施例中，L為連接基。於一些實施例中，L為烷基連接基。於一些實施例中，L為聚乙二醇(PEG)-基連接基。如本文中所討論，將L連接至Y使得Y維持對其目標之結合親和力。 於一些實施例中，L為-Z
1
-(R
6
-O-R
6
)
t
-Z
2
-、-Z
1
(R
6
-NH-R
6
)
t
-Z
2
-、-Z
1
-(R
6
-S-R
6
)
t
-Z
2
-、-Z
1
-(R
6
-(C=O)-R
6
)
t
-Z
2
-、-Z
1
-(R
6
-(CO
2
)-R
6
)
t
-Z
2
-、-Z
1
-(R
6
-(NHCO)-R
6
)
t
-Z
2
-、-Z
1
-(R
6
-(CONH)-R
6
)
t
-Z
2
-、-Z
1
-(R
6
-(SO)-R
6
)
t
-Z
2
-、-Z
1
-(R
6
-(SO
2
)-R
6
)
t
-Z
2
-、-Z
1
-(R
6
-(NHSO
2
)-R
6
)
t
-Z
2
-、-Z
1
-(R
6
-(SO
2
NH)-R
6
)
t
-Z
2
-、-Z
1
-(R
6
-NH(C=O)NH-R
6
)
t
-Z
2
-、-Z
1
-(R
6
-NH(C=NH)NH-R
6
)
t
-Z
2
-、-Z
1
-(R
6
-NH(C=S)NH-R
6
)
t
-Z
2
-或-Z
1
-(R
6
-R
7
-R
6
)
t
-Z
2
-。 於一些實施例中，各t獨立地為1、2、3、4、5、6、7或8。於一些實施例中，t為0。於一些實施例中，t為1。於一些實施例中，t為1。於一些實施例中，t為2。於一些實施例中，t為3。於一些實施例中，t為4。於一些實施例中，t為5。於一些實施例中，t為6。於一些實施例中，t為7。於一些實施例中，t為8。 於一些實施例中，p及q獨立地為0、1、2、3、4、5或6。於一些實施例中，p及q獨立地為0。於一些實施例中，p及q獨立地為1。於一些實施例中，p及q獨立地為2。於一些實施例中，p及q獨立地為3。於一些實施例中，p及q獨立地為4。於一些實施例中，p及q獨立地為5。於一些實施例中，p及q獨立地為6。 於一些實施例中，p為0。於一些實施例中，p為1。於一些實施例中，p為2。於一些實施例中，p為3。於一些實施例中，p為4。於一些實施例中，p為5。於一些實施例中，p為6。於一些實施例中，q為0。於一些實施例中，q為1。於一些實施例中，q為2。於一些實施例中，q為3。於一些實施例中，q為4。於一些實施例中，q為5。於一些實施例中，q為6。於一些實施例中，p及q各者為0、1、2、3、4、5或6。 於一些實施例中，Z
1
及Z
2
各者獨立地為-CH
2
-、-O-、-S-、S=O、-SO
2
-、C=O、-CO
2
-、-NH-、-NH(CO)-、-(CO)NH-、-NH-SO
2
-、-SO
2
-NH-、-R
6
CH
2
-、-R
6
O-、-R
6
S-、R
6
-S=O、-R
6
SO
2
-、R
6
-C=O、-R
6
CO
2
-、-R
6
NH-、-R
6
NH(CO)-、-R
6
(CO)NH-、-R
6
NH-SO
2
-、-R
6
SO
2
-NH-、-CH
2
R
6
-、-OR
6
-、-SR
6
-、-S=O-R
6
、-SO
2
R
6
-、-C=O-R
6
、-CO
2
R
6
-、-NHR
6
-、-NH(CO)R
6
-、-(CO)NHR
6
-、-NH-SO
2
R
6
-或-SO
2
-NHR
6
-。 於一些實施例中，各R
6
係不存在，或獨立地為C
1
-C
6
烷基、C
2
-C
6
烯基、C
2
-C
6
炔基、C
6
-C
10
芳基、3至10-員雜環基或5至10-員雜芳基。 於一些實施例中，R
7
為視情況經取代之C
3
-C
8
環烷基、視情況經取代之C
6
-C
10
芳基、視情況經取代之3至10-員雜環基或視情況經取代之5至10-員雜芳基。 於一些實施例中，R
8
係選自視情況經取代之C
3
-C
10
環烷基、視情況經取代之C
6
-C
10
芳基、視情況經取代之5至10-員雜芳基及視情況經取代之3至10-員雜環基。於一些實施例中，該視情況經取代之C
6
-C
10
芳基為未經取代之苯基。於一些實施例中，該視情況經取代之C
6
-C
10
芳基為未經取代之萘基。於一些實施例中，該視情況經取代之C
6
-C
10
芳基為經鹵素取代之苯基。於一些實施例中，該視情況經取代之C
6
-C
10
芳基為經未經取代之C
1
-C
6
烷基取代之苯基。於一些實施例中，該視情況經取代之C
6
-C
10
芳基為經未經取代之C
1
-C
6
烷基及鹵素取代之苯基。於一些實施例中，該視情況經取代之5至10-員雜芳基為經鹵素取代之5或6-員雜芳基。於一些實施例中，該視情況經取代之5至10-員雜芳基為經未經取代之C
1
-C
6
烷基取代之5或6-員雜芳基。於一些實施例中，該視情況經取代之5至10-員雜芳基為經未經取代之C
1
-C
6
烷基及鹵素取代之5或6-員雜芳基。 於一些實施例中，該視情況經取代之C
6
-C
10
芳基為經視情況經取代之3至10-員雜環基取代之苯基。於一些實施例中，該視情況經取代之3至10-員雜環基為未經取代之5至7-員雜環基。於一些實施例中，該未經取代之5至7-員雜環基為吡咯啶基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基或氮雜環庚基。於一些實施例中，該視情況經取代之5至10-員雜芳基為經視情況經取代之3至10-員雜環基取代之5或6-員雜芳基。於一些實施例中，該視情況經取代之3至10-員雜環基為未經取代之5至7-員雜環基。於一些實施例中，該未經取代之5至7-員雜環基為吡咯啶基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基或氮雜環庚基。 於一些實施例中，R
8
係選自：
。 於一些實施例中，R
8
係選自：
。 於一些實施例中，R
8
係選自：
。 於一些實施例中，R
8
係選自：
。 於一些實施例中，R
8
為R
8A
且R
8A
係選自視情況經取代之C
3
-C
10
環烷基(C
1
-C
6
烷基)、視情況經取代之C
6
-C
10
芳基(C
1
-C
6
烷基)、視情況經取代之5至10員雜芳基(C
1
-C
6
烷基)及視情況經取代之3至10員雜環基(C
1
-C
6
烷基)。 於一些實施例中，R
8A
係選自未經取代之C
3
-C
10
環烷基(C
1
-C
6
烷基)、未經取代之C
6
-C
10
芳基(C
1
-C
6
烷基)、未經取代之5至10員雜芳基(C
1
-C
6
烷基)及未經取代之3至10員雜環基(C
1
-C
6
烷基)。 於一些實施例中，R
8A
係選自經取代之C
3
-C
10
環烷基(C
1
-C
6
烷基)、經取代之C
6
-C
10
芳基(C
1
-C
6
烷基)、經取代之5至10員雜芳基(C
1
-C
6
烷基)及經取代之3至10員雜環基(C
1
-C
6
烷基)。 於一些實施例中，R
8
為R
8B
且R
8B
為Y
1
。於一些實施例中，Y
1
為
或
；其中Y
1
經衍生以連接至X
2
。 於一些實施例中，R
1
及R
2
中之一者為
，且R
1
及R
2
中之另一者為H、氘、未經取代之C
1
-C
6
烷氧基或未經取代之C
1
-C
6
烷基，其中m為1，X
3
為O，X
2
為NH，且R
8
為經取代之苯基或經取代之5或6-員雜芳基，其中該苯基及5或6-員雜芳基經選自以下之1至3個取代基取代：羥基、鹵素(例如，氟、氯及溴)、氰基、硝基、視情況經取代之C
1
-C
6
烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基及異丙氧基)、視情況經取代之C
1
-C
6
烷基(例如，甲基、乙基及異丙基)、視情況經取代之C
3
-C
8
環烷基(例如，環丙基、環丁基及環戊基)及視情況經取代之3至10-員雜環基(例如，吡咯啶基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基及氮雜環庚基)。 於一些實施例中，R
1
及R
2
中之一者為
，且R
1
及R
2
中之另一者為H、氘、未經取代之C
1
-C
6
烷氧基或未經取代之C
1
-C
6
烷基，其中m為1，X
3
為O，X
2
為NH，且R
8
為經取代之苯基或經取代之5或6-員雜芳基，其中該苯基及5或6-員雜芳基經選自以下之1至3個取代基取代：羥基、鹵素(例如，氟、氯及溴)、氰基、硝基、未經取代之C
1
-C
6
烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基及異丙氧基)、未經取代之C
1
-C
6
烷基(例如，甲基、乙基及異丙基)、未經取代之C
3
-C
8
環烷基(例如，環丙基、環丁基及環戊基)及未經取代之3至10-員雜環基(例如，吡咯啶基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基及氮雜環庚基)。 於一些實施例中，R
1
及R
2
中之一者為
，且R
1
及R
2
中之另一者為H、氘、未經取代之C
1
-C
6
烷氧基或未經取代之C
1
-C
6
烷基，其中m為1，X
3
為O，X
2
為-CH
2
-或-CH
2
CH
2
-，且R
8
為經取代之苯基或經取代之5或6-員雜芳基，其中該苯基及5或6-員雜芳基經選自以下之1至3個取代基取代：羥基、鹵素(例如，氟、氯及溴)、氰基、硝基、視情況經取代之C
1
-C
6
烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基及異丙氧基)、視情況經取代之C
1
-C
6
烷基(例如，甲基、乙基及異丙基)、視情況經取代之C
3
-C
8
環烷基(例如，環丙基、環丁基及環戊基)及視情況經取代之3至10-員雜環基(例如，吡咯啶基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基及氮雜環庚基)。 於一些實施例中，R
1
及R
2
中之一者為
，且R
1
及R
2
中之另一者為H、氘、未經取代之C
1
-C
6
烷氧基或未經取代之C
1
-C
6
烷基，其中m為1，X
3
為O，X
2
為-CH
2
-或-CH
2
CH
2
-，且R
8
為經取代之苯基或經取代之5或6-員雜芳基，其中該苯基及5或6-員雜芳基經選自以下之1至3個取代基取代：羥基、鹵素(例如，氟、氯及溴)、氰基、硝基、未經取代之C
1
-C
6
烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基及異丙氧基)、未經取代之C
1
-C
6
烷基(例如，甲基、乙基及異丙基)、未經取代之C
3
-C
8
環烷基(例如，環丙基、環丁基及環戊基)及未經取代之3至10-員雜環基(例如，吡咯啶基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基及氮雜環庚基)。 於一些實施例中，R
1
及R
2
中之一者為視情況經取代之脲，且R
1
及R
2
中之另一者為H、氘、未經取代之C
1
-C
6
烷氧基或未經取代之C
1
-C
6
烷基，其中m為1，X
3
為O，X
2
為NH，且R
8
為經取代之苯基或經取代之5或6-員雜芳基，其中該苯基及5或6-員雜芳基經選自以下之1至3個取代基取代：羥基、鹵素(例如，氟、氯及溴)、氰基、硝基、視情況經取代之C
1
-C
6
烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基及異丙氧基)、視情況經取代之C
1
-C
6
烷基(例如，甲基、乙基及異丙基)、視情況經取代之C
3
-C
8
環烷基(例如，環丙基、環丁基及環戊基)及視情況經取代之3至10-員雜環基(例如，吡咯啶基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基及氮雜環庚基)。 於一些實施例中，R
1
及R
2
中之一者為視情況經取代之脲，且R
1
及R
2
中之另一者為H、氘、未經取代之C
1
-C
6
烷氧基或未經取代之C
1
-C
6
烷基，其中m為1，X
3
為O，X
2
為NH，且R
8
為經取代之苯基或經取代之5或6-員雜芳基，其中該苯基及5或6-員雜芳基經選自以下之1至3個取代基取代：羥基、鹵素(例如，氟、氯及溴)、氰基、硝基、未經取代之C
1
-C
6
烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基及異丙氧基)、未經取代之C
1
-C
6
烷基(例如，甲基、乙基及異丙基)、未經取代之C
3
-C
8
環烷基(例如，環丙基、環丁基及環戊基)及未經取代之3至10-員雜環基(例如，吡咯啶基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基及氮雜環庚基)。 於一些實施例中，R
1
及R
2
中之一者為視情況經取代之脲，且R
1
及R
2
中之另一者為H、氘、未經取代之C
1
-C
6
烷氧基或未經取代之C
1
-C
6
烷基，其中m為1，X
3
為O，X
2
為-CH
2
-或-CH
2
CH
2
-，且R
8
為經取代之苯基或經取代之5或6-員雜芳基，其中該苯基及5或6-員雜芳基經選自以下之1至3個取代基取代：羥基、鹵素(例如，氟、氯及溴)、氰基、硝基、視情況經取代之C
1
-C
6
烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基及異丙氧基)、視情況經取代之C
1
-C
6
烷基(例如，甲基、乙基及異丙基)、視情況經取代之C
3
-C
8
環烷基(例如，環丙基、環丁基及環戊基)及視情況經取代之3至10-員雜環基(例如，吡咯啶基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基及氮雜環庚基)。 於一些實施例中，R
1
及R
2
中之一者為視情況經取代之脲，且R
1
及R
2
中之另一者為H、氘、未經取代之C
1
-C
6
烷氧基或未經取代之C
1
-C
6
烷基，其中m為1，X
3
為O，X
2
為-CH
2
-或-CH
2
CH
2
-，且R
8
為經取代之苯基或經取代之5或6-員雜芳基，其中該苯基及5或6-員雜芳基經選自以下之1至3個取代基取代：羥基、鹵素(例如，氟、氯及溴)、氰基、硝基、未經取代之C
1
-C
6
烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基及異丙氧基)、未經取代之C
1
-C
6
烷基(例如，甲基、乙基及異丙基)、未經取代之C
3
-C
8
環烷基(例如，環丙基、環丁基及環戊基)及未經取代之3至10-員雜環基(例如，吡咯啶基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基及氮雜環庚基)。 於一些實施例中，式(II)化合物係選自式(IId)、式(IIe)或式(IIf)化合物，其中R
1
及R
2
之定義係如本文中所述：
(IId) (IIe) (IIf)。 於一些實施例中，Y為
、
、
、
或
，其中Y經衍生以連接至L。於一些實施例中，Y為
。 於一些實施例中，Y
1
為
、
、
、
或
，其中Y
1
經衍生以連接至X
2
。於一些實施例中，Y
1
為
，經衍生以連接至X
2
。 如本文中所用，短語「Y經衍生以連接至L」及「Y
1
經衍生以連接至X
2
」將如一般技術者所理解般使用。例如，當Y或Y
1
為
且Y或Y
1
經衍生以分別連接至L或X
2
時，Y或Y
1
可為：
、
、
、
或
，其中*表示至L基團之連接點。類似地，當Y或Y
1
為
且Y或Y
1
經衍生以連接至L時，Y或Y
1
可為(例如)：
、
、
、
、
、
或
。 於一些實施例中，Y及Y
1
係選自：靶向特定蛋白質、蛋白質及/或蛋白質錯合物之化合物，諸如HSP90抑制劑、激酶抑制劑、磷酸酶抑制劑、雌激素受體激動劑、雌激素受體拮抗劑、雄激素受體激動劑、雄激素受體拮抗劑、HDM2/MDM2抑制劑、HDAC抑制劑、離胺酸甲基轉移酶抑制劑或一或多個核心結合因子之抑制劑。於一些實施例中，Y及Y
1
係選自靶向以下之化合物：一或多個連接酶、BET布羅莫結構域(bromodomain)、FKBP、醯基-蛋白硫酯酶1、醯基-蛋白硫酯酶2、甲狀腺激素受體、RAF受體、芳烴受體。於一些實施例中，Y及Y
1
係選自免疫抑制化合物、血管生成抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑及HCV蛋白酶抑制劑。於一些實施例中，Y及Y
1
經衍生，其中連接L。 於一些實施例中，Y為於Vallee等人，
J. Med. Chem
. 54: 7206 (2011)中所揭示之化合物，其包括(但不限於) (N-[4-(3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-2-基)-9H-茀-9-基]-琥珀醯胺)：
， 經衍生，其中(例如)經由末端醯胺基連接連接基L。 於一些實施例中，Y為(8-[(2,4-二甲基苯基)硫基]-3]戊-4-炔-1-基-3H-嘌呤-6-胺)：
， 其中(例如)經由末端乙炔基連接連接基L。 於一些實施例中，Y為於Brough等人，
J. Med. Chem.
第51卷，第196頁(2008)中揭示之化合物，其包括具有以下結構之(5-[2,4-二羥基-5-(1-甲基乙基)苯基]-正乙基-4-[4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]異噁唑-3-甲醯胺)：
， 經衍生，其中(例如)經由醯胺基連接連接基L。 於一些實施例中，Y為於Wright等人，
Chem Biol.
, 11(6):775-85 (2004)中揭示之化合物，其包括：
其中(例如)經由丁基連接連接基L。 於一些實施例中，Y為格爾德黴素(geldanamycin) ((4E,6Z,8S,9S,10E,12S,13R,14S,16R)-13-羥基-8,14,19-三甲氧基-4,10,12,-16-四甲基-3,20,22-三側氧基-2-氮雜雙環[16.3.1]或其衍生物(例如，17-烷胺基-17-脫甲氧基格爾德黴素(「17-AAG」)或17-(2-二甲胺基乙基)胺基-17-脫甲氧基格爾德黴素(「17-DMAG」)) (經衍生，其中(例如)經由醯胺基連接連接基L)。 於一些實施例中，Y為
各者通過R(表示連接基，L)或通過另一個連接點衍生。 於一些實施例中，Y為於Millan等人，
J. Med. Chem.
，第54卷，第7797頁(2011)中揭示之化合物，其包括：
(1-乙基-3-(2-{[3-(1-甲基乙基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)脲，經衍生，其中(例如)經由異丙基連接連接基L；
1-(3-第三丁基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-{[3-(1-甲基乙基)[1,2,4]-三唑并[4,3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)脲，經衍生，其中(例如)經由第三丁基連接連接基L。 於一些實施例中，Y為於Schenkel等人，
J. Med. Chem
., 54 (24)，第8440至8450頁(2011)中揭示之化合物，其包括：
4-胺基-2-[4-(第三丁基胺磺醯基)苯基]-N-甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-7-甲醯胺及
4-胺基-N-甲基-2-[4-(嗎啉-4-基)苯基]噻吩并[3,2-c]吡啶-7-甲醯胺，經衍生，其中(例如)經由末端醯胺部分連接連接基L。 於一些實施例中，Y為於Van Eis等人，
Biorg. Med. Chem. Lett
. 21(24):7367-72 (2011)中揭示之化合物，其包括：
2-甲基-N-1-[3-(吡啶-4-基)-2,6-萘啶-1-基]丙烷-1,2-二胺，經衍生，其中(例如)經由末端胺基連接連接基L。 於一些實施例中，Y為於Lountos等人，
J. Struct. Biol.
，第176卷，第292頁(2011)中揭示之化合物，其包括：
經衍生，其中(例如)經由末端羥基中之任一者連接連接基L。 於一些實施例中，Y為
N-{4-[(1E)-N-(N-羥基碳醯亞胺基)乙烷伸肼醯基]苯基}-7-硝基-1H-吲哚-2-甲醯胺或
N-{4-[(1E)-N-碳醯亞胺基乙烷伸肼醯基]苯基}-1H-吲哚-3-甲醯胺，經衍生，其中(例如)經由末端羥基或伸肼基連接連接基L。 於一些實施例中，Y為阿法替尼(afatinib) (經衍生，其中(例如)經由脂族胺基連接連接基L)、缶他替尼(fostamatinib) (經衍生，其中(例如)經由甲氧基連接連接基L)、吉非替尼(gefitinib) (經衍生，其中(例如)經由甲氧基或醚基連接連接基L)、樂伐替尼(lenvatinib) (經衍生，其中(例如)經由環丙基連接連接基L)、凡德他尼(vandetanib) (經衍生，其中(例如)經由甲氧基或羥基連接連接基L)、維羅非尼(vemurafenib) (經衍生，其中(例如)經由磺醯基丙基連接連接基L)、格列衛(Gleevec) (經衍生，其中(例如)經由醯胺基或經由苯胺胺基連接作為連接基L之R)、帕唑帕尼(pazopanib) (經衍生，其中R為連接至(例如)苯基或經由苯胺胺基連接之連接基L)、AT-9283
(經衍生，其中R為連接至(例如)苯基之連接基L)、TAE684
(經衍生，其中R為連接至(例如)苯基之連接基L)、
(經衍生，其中R為連接至(例如)苯基或苯胺胺基之連接基L)、
(經衍生，其中R為連接至(例如)苯基或二唑基之連接基L)、
(經衍生，其中R為連接至(例如)苯基或二唑基之連接基L)、
(經衍生，其中R為連接至(例如)苯基之連接基L)、
(經衍生，其中R為連接至(例如)喹啉部分上之苯基或羥基或醚基之連接基L)、
(經衍生，其中(例如)在R處連接連接基L)、
(經衍生，其中(例如)在R處連接連接基L)、
(經衍生，其中(例如)在R處連接連接基L)、
(經衍生，其中(例如)在R處連接連接基L)、
(經衍生，其中(例如)在R處連接連接基L)、
(經衍生，其中(例如)在R處連接連接基L)或
(經衍生，其中(例如)在R處連接連接基L)。 於一些實施例中，Y為於Vassilev等人，
Science
，第303卷，第844至848頁(2004)及Schneekloth等人，
Bioorg. Med. Chem. Lett
.，第18卷，第5904至5908頁(2008)中揭示之化合物，其包括努特林-3(nutlin-3)、努特林-2及努特林-1 (以下顯示)：
(經衍生，其中(例如)在甲氧基處或作為羥基連接連接基L)、
(經衍生，其中(例如)在甲氧基或羥基處連接連接基L)、
(經衍生，其中(例如)經由甲氧基或作為羥基連接連接基L)及反式-4-碘-4'-硼烷基-查耳酮
(經衍生，其中(例如)經由羥基連接連接基L)。 於一些實施例中，Y為以下顯示之化合物中之一者，其藉由連接連接基L (於一些情況下由以下「R」表示)衍生。
於一些實施例中，Y為阿紮胞苷(azacitidine) (經衍生，其中(例如)經由羥基或胺基連接連接基L)。於一些實施例中，Y為地西他賓(decitabine) (經衍生) (4-胺基-1-(2-去氧-b-D-赤蘚糖-戊呋喃糖基)-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮) (經衍生，其中(例如)經由羥基或在胺基處連接連接基L)。 於一些實施例中，Y為GA-1 (經衍生)及其衍生物及類似物，具有如於Sakamoto等人，Development of Protacs to target cancer-promoting proteins for ubiquitination and degradation,
Mol Cell Proteomics
, 2(12):1350-58 (2003)中所述之結構及結合至如其中所述之連接基。 於一些實施例中，Y為雌二醇或睾酮及相關衍生物(包括(但不限於) DHT)，其可結合至連接基L，如一般於Rodriguez-Gonzalez等人，
Oncogene
, 27, 7201-7211 (2008)及/或Sakamoto等人，
Mol Cell Proteomics
, 2(12):1350-58 (2003)中所描述。 於一些實施例中，Y為卵假散囊菌素(ovalicin)、煙麯黴素(fumagillin)、糖皮質激素(glucocorticoid) (包括(但不限於)氫化可的松(hydrocortisone)、潑尼松(prednisone)、潑尼松龍(prednisolone)及甲基潑尼松龍)、甲胺喋呤(methotrexate)、環孢黴素(cyclosporine)、他克莫司(tacrolimus) (FK-506)、雷帕黴素(rapamycin)、芹菜甙元(apigenin)或放線菌黴素(actinomycin)，各者經衍生，其中結合連接基L。 於一些實施例中，Y為
，各者經衍生，其中「R」表示用於連接基L或(例如)基團連接之位點。 於一些實施例中，Y為於
Cancer Research
(2006), 66(11), 5790-5797中揭示之化合物，其包括(但不限於)Bcr-Abl酪胺酸-激酶抑制劑達沙替尼(dasatinib)，經衍生，其中R為(例如)經由醚或其他官能基連接之連接基L。
於一些實施例中，Y為於
Cancer Cell
(2007), 11(3), 209-11中揭示之化合物，其包括(但不限於)以下顯示之表皮生長因子受體(EGFR)酪胺酸激酶抑制劑，經衍生，其中R為(例如)經由醚或其他官能基連接之連接基L。
以下此化合物為替換[0419]。於一些實施例中，Y為於
PLoS One
(2014), 9(10), e109705/1-e109705/12中揭示之化合物，其包括(但不限於)以下顯示之AKT激酶抑制劑，經衍生，其中R為(例如)經由醯胺或其他官能基連接之連接基L。
於一些實施例中，Y為於
Scientific Reports
(2015), 5, 14538中揭示之化合物，其包括(但不限於)以下顯示之詹納斯激酶2 (JAK2)激酶抑制劑，經衍生，其中R為(例如)經由醚或其他官能基連接之連接基L。
於一些實施例中，Y為CK1α激酶抑制劑，其包括(但不限於)以下顯示之化合物，經衍生，其中R為(例如)經由醯胺或其他官能基連接之連接基L。
於一些實施例中，Y為於
Journal of Medicinal Chemistry
(2013), 56(14), 5979-5983中揭示之化合物，其包括(但不限於)以下顯示之MDM2抑制劑，經衍生，其中R為(例如)經由醯胺或其他官能基連接之連接基L。
於一些實施例中，Y為於
Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America
(2015), 112(51), 15713-15718中揭示之化合物，其包括(但不限於)以下顯示之含布羅莫結構域之蛋白質4 (BRD4)抑制劑，經衍生，其中R為(例如)經由醯胺或其他官能基連接之連接基L。
於一些實施例中，Y為於
Journal of Medicinal Chemistry
(2010), 53(7), 2779-2796中揭示之化合物，其包括(但不限於)以下顯示之雄激素受體(AR)調節劑，經衍生，其中R為(例如)經由醚或其他官能基連接之連接基L。
於一些實施例中，Y為於
Journal of Medicinal Chemistry
(2011), 54(3), 788-808中揭示之化合物，其包括(但不限於)以下顯示之雌激素受體α (ERα)調節劑，經衍生，其中R為連接至(例如)噻唑啶二酮之氮之連接基L。
於一些實施例中，Y為於
Chemistry & Biology
(Cambridge, MA, United States) (2007), 14(10), 1186-1197中揭示之化合物，其包括(但不限於)以下顯示之核心結合因子β (CBFβ)抑制劑，經衍生，其中R為(例如)經由醯胺或其他官能基連接之連接基L。
一些實施例提供式(II)化合物：
(II) 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中：Q
1
、Q
2
及Q
3
各者獨立地為CR
1
、CR
2
或-S-，且Q
1
、Q
2
及Q
3
中之至少一者為CR
1
或CR
2
；各
係獨立地選自碳-碳雙鍵、碳-碳單鍵及碳-硫單鍵；R
1
及R
2
各者獨立地為H、氘、羥基、鹵素、氰基、硝基、視情況經取代之胺基、視情況經取代之C-醯胺基、視情況經取代之N-醯胺基、視情況經取代之酯、視情況經取代之尿素、視情況經取代之C
1
-C
6
烷氧基、視情況經取代之C
1
-C
6
烷基、視情況經取代之C
2
-C
6
烯基、視情況經取代之C
2
-C
6
炔基、視情況經取代之C
3
-C
8
環烷基、視情況經取代之C
6
-C
10
芳基、視情況經取代之3至10-員雜環基、視情況經取代之5至10-員雜芳基、
、
或L-Y；當R
1
或R
2
中之一者為
或
時，R
1
或R
2
中之另一者不為L-Y；R
5
為H、氘、視情況經取代之C
1
-C
6
烷基或視情況經取代之C
2
-C
6
烯基；X為C(R
5
)
2
、CH(R
5
)、CH
2
、C=O或C=S；X
1
係選自H、氘、鹵素及視情況經取代之C
1
-C
6
烷基；X
2
係選自(CH
2
)
a
、(CD
2
)
a
、(CF
2
)
a
、C=O、NH、N-(視情況經取代之C
1
-C
6
烷基)及[(CH
2
)
p
-O-(CH
2
)
q
]
r
；X
3
係選自O、NH及S；a為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；n為1、2或3；m為1、2、3、4或5；p及q獨立地為0、1、2、3、4、5或6；r為0、1、2、3或4；Qa及Qb各者獨立地為C=O或C=S；其中當n為2時，則Q
3
為-S-，或當n為2時，則R
1
為經取代之C
1
-C
6
烷基、
、
、視情況經取代之C
3
-C
8
環烷基、視情況經取代之3至10-員雜環基、視情況經取代之5至10-員雜芳基、視情況經取代之脲或L-Y；L為-Z
1
-(R
6
-O-R
6
)
t
-Z
2
-、-Z
1
(R
6
-NH-R
6
)
t
-Z
2
-、-Z
1
-(R
6
-S-R
6
)
t
-Z
2
-、-Z
1
-(R
6
-(C=O)-R
6
)
t
-Z
2
-、-Z
1
-(R
6
-(CO
2
)-R
6
)
t
-Z
2
-、-Z
1
-(R
6
-(NHCO)-R
6
)
t
-Z
2
-、-Z
1
-(R
6
-(CONH)-R
6
)
t
-Z
2
、-Z
1
-(R
6
-(SO)-R
6
)
t
-Z
2
-、-Z
1
-(R
6
-(SO
2
)-R
6
)
t
-Z
2
-、-Z
1
-(R
6
-NH(C=NH)NH-R
6
)
t
-Z
2
-、-Z
1
-(R
6
-(NHSO
2
)-R
6
)
t
-Z
2
-、-Z
1
-(R
6
-(SO
2
NH)-R
6
)
t
-Z
2
-、-Z
1
-(R
6
-NH(C=O)NH-R
6
)
t
-Z
2
-、-Z
1
-(R
6
-NH(C=S)NH-R
6
)
t
-Z
2
-或-Z
1
-(R
6
-R
7
-R
6
)
t
-Z
2
-；各t獨立地為1、2、3、4、5、6、7或8；Z
1
及Z
2
各者獨立地為-CH
2
-、-O-、-S-、S=O、-SO
2
-、C=O、-CO
2
-、-NH-、-NH(CO)-、-(CO)NH-、-NH-SO
2
-、-SO
2
-NH-、-R
6
CH
2
-、-R
6
O-、-R
6
S-、-R
6
-S=O、-R
6
SO
2
-、-R
6
-C=O、-R
6
CO
2
-、-R
6
NH-、-R
6
NH(CO)-、-R
6
(CO)NH-、-R
6
NH-SO
2
-、-R
6
SO
2
-NH-、-CH
2
R
6
-、-OR
6
-、-SR
6
-、-S=O-R
6
、-SO
2
R
6
-、-C=O-R
6
、-CO
2
R
6
-、-NHR
6
-、-NH(CO)R
6
-、-(CO)NHR
6
-、-NH-SO
2
R
6
-或-SO
2
-NHR
6
-；各R
6
係不存在或獨立地為C
1
-C
6
烷基、C
2
-C
6
烯基、C
2
-C
6
炔基、C
6
-C
10
芳基、3至10-員雜環基或5至10-員雜芳基；R
7
為視情況經取代之C
3
-C
8
環烷基、視情況經取代之C
6
-C
10
芳基、視情況經取代之3至10-員雜環基或視情況經取代之5至10-員雜芳基；R
8
係選自視情況經取代之C
3
-C
10
環烷基、視情況經取代之C
6
-C
10
芳基、視情況經取代之5至10-員雜芳基、視情況經取代之3至10-員雜環基、視情況經取代之C
1
-C
10
烷基、R
8A
及R
8B
；R
8A
係選自羥基、鹵素、氰基、硝基、未經取代之胺基、經單取代之胺基、經二取代之胺基、視情況經取代之C-醯胺基、視情況經取代之N-醯胺基、視情況經取代之酯、視情況經取代之磺醯基、視情況經取代之S-磺醯胺基、視情況經取代之N-磺醯胺基、視情況經取代之磺酸酯、視情況經取代之O-胺硫甲醯基、視情況經取代之N-胺硫甲醯基、視情況經取代之N-胺甲醯基、視情況經取代之O-胺甲醯基、視情況經取代之脲、視情況經取代之硫脲、視情況經取代之C
1
-C
6
烷氧基、視情況經取代之C
1
-C
6
鹵烷氧基、視情況經取代之C
3
-C
10
環烷基(C
1
-C
6
烷基)、視情況經取代之C
6
-C
10
芳基(C
1
-C
6
烷基)、視情況經取代之5至10員雜芳基(C
1
-C
6
烷基)及視情況經取代之3至10員雜環基(C
1
-C
6
烷基)；R
8B
為Y
1
；Y及Y
1
係獨立地選自以下
及
；其中Y經衍生以連接至L且Y
1
經衍生以連接至X
2
。於一些實施例中，式(II)化合物係選自式(IIa)
、式(IIb)
及式(IIc)
之化合物或上述之任一者之醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，其中式(II)化合物係選自式(IId)、(IIe)及(IIf)：
或其醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，Qa為C=O且Qb為C=O。於一些實施例中，n為2。於一些實施例中，n為3。於一些實施例中，R
5
為H。於一些實施例中，X 為CH
2
。於一些實施例中，X
1
係選自H、氘及氟。於一些實施例中，R
1
為視情況經取代之C
3
-C
6
環烷基或視情況經取代之C
1
-C
6
烷基；或R
2
為視情況經取代之C
3
-C
6
環烷基或視情況經取代之C
1
-C
6
烷基。於一些實施例中，其中：L為-Z
1
-(R
6
-O-R
6
)
t
-Z
2
-、-Z
1
(R
6
-NH-R
6
)
t
-Z
2
-、-Z
1
-(R
6
-(NHCO)-R
6
)
t
-Z
2
-、-Z
1
-(R
6
-NH(CO)NH-R
6
)
t
-Z
2
-、-Z
1
-(R
6
-NH(C=NH)NH-R
6
)
t
-Z
2
-、-Z
1
-(R
6
-NH(C=S)NH-R
6
)
t
-Z
2
-或-Z
1
-(R
6
-(CONH)-R
6
)
t
-Z
2
-；t為1、2、3或4；且Z
1
及Z
2
各者獨立地為-CH
2
-、-O-、-NH-、-NH(CO)-或-(CO)NH-。於一些實施例中，R
1
及R
2
中之一者為視情況經取代之脲，且R
1
及R
2
中之另一者為H、氟、視情況經取代之C
1
-C
6
烷基或視情況經取代之C
3
-C
6
環烷基。於一些實施例中，R
1
及R
2
中之一者係選自
及
。於一些實施例中，m為1、2或3。於一些實施例中，m為1。於一些實施例中，X
3
為O或S。於一些實施例中，X
2
為(CH
2
)
a
。於一些實施例中，a為2或3。於一些實施例中，X
2
為NH。於一些實施例中，m為1、2或3；X
2
為NH；且X
3
為O或S。於一些實施例中，R
8
係選自視情況經取代之C
3
-C
10
環烷基、視情況經取代之C
6
-C
10
芳基、視情況經取代之5至10-員雜芳基及視情況經取代之3至10-員雜環基。於一些實施例中，該視情況經取代C
6
-C
10
芳基為經單取代之苯基、經二取代苯基或經三取代之苯基。於一些實施例中，該視情況經取代C
6
-C
10
芳基為經鹵素取代之苯基、經未經取代之C
1
-C
6
烷基取代之苯基、經未經取代之C
1
-C
6
烷基及鹵素取代之苯基、經未經取代之C
1
-C
6
烷基及未經取代之C
1
-C
3
烷氧基取代之苯基、經未經取代之C
1
-C
3
烷氧基及鹵素取代之苯基、經未經取代之C
1
-C
6
烷基及未經取代之二(C
1
-C
3
烷基)胺基取代之苯基或經未經取代之二(C
1
-C
3
烷基)胺基及鹵素取代之苯基。於一些實施例中，R
8
係選自經鹵素取代之5至6員雜芳基、經未經取代之C
1
-C
6
烷基取代之5至6員雜芳基、經未經取代之C
1
-C
6
烷基及鹵素取代之5至6員雜芳基、經未經取代之C
1
-C
6
烷基及未經取代之C
1
-C
3
烷氧基取代之5至6員雜芳基、經未經取代之C
1
-C
3
烷氧基及鹵素取代之5至6員雜芳基、經未經取代之C
1
-C
6
烷基及未經取代之二(C
1
-C
3
烷基)胺基取代之5至6員雜芳基或經未經取代之二(C
1
-C
3
烷基)胺基及鹵素取代之5至6員雜芳基。於一些實施例中，R
8
為R
8A
且R
8A
係選自：視情況經取代之C
3
-C
10
環烷基(C
1
-C
6
烷基)、視情況經取代之C
6
-C
10
芳基(C
1
-C
6
烷基)、視情況經取代之5至10 員雜芳基(C
1
-C
6
烷基)及視情況經取代之3至10員雜環基(C
1
-C
6
烷基)。於一些實施例中，R
8
為R
8B
；R
8B
為Y
1
；且Y
1
為
或
；其中Y
1
經衍生以連接至X
2
。一些實施例提供一種包含式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽，及至少一種醫藥上可接受之載劑之醫藥組合物。一些實施例提供治療、改善或預防與選自細胞介素、aiolos、ikaros、helios、CK1α、GSPT1及上述之任何組合之蛋白質相關聯之疾病、病症或病狀之方法，該方法包括投與治療上有效量之式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽；其中該疾病、病症或病狀係選自炎症、纖維肌痛、類風濕性關節炎、骨關節炎、僵直性脊椎炎
、
乾癬、乾癬性關節炎、發炎性腸病、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、眼色素層炎、發炎性肺病、慢性阻塞性肺病、阿茲海默氏病及癌症。一些實施例提供抑制蛋白質活性之方法，其包括使細胞與式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽接觸，其中該蛋白質為aiolos、ikaros、helios、CK1α、GSPT1、細胞介素或上述之任何組合。 於一些實施例中，式(II)化合物係選自
、
、
及
，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物。 於一些實施例中，Q
1
為-S-，Q
2
為CR
1
，Q
3
為CR
2
，Qa及Qb各者為C=O，n為2，X為CH
2
，且X
1
、R
1
、R
2
、R
5
及R
7
各者係獨立地選自氫、氘、經取代之烷基及未經取代之烷基。於一些實施例中，Q
1
為CR
1
，Q
2
為-S-，Q
3
為CR
2
，n為2，X為CH
2
，且X
1
、R
1
、R
2
、R
5
及R
7
各者係獨立地選自氫、氘、經取代之烷基及未經取代之烷基。 於一些實施例中，Q
1
為-S-，Q
2
為CR
1
，Q
3
為CR
2
，Qa及Qb各者為C=O，n為2，X為CH
2
，X
1
、R
5
及R
7
各者係獨立地選自氫、氘、經取代之烷基及未經取代之烷基，R
1
及R
2
中之一者為
或
，且R
1
及R
2
中之另一者為H、經取代之烷基或未經取代之烷基，X
3
為O，m為1，X
2
為NH或CH
2
，且R
8
為經取代之C
6
-C
10
芳基或經取代之5至10-員雜芳基。於一些實施例中，Q
1
為CR
1
，Q
2
為-S-，Q
3
為CR
2
，n為2，X為CH
2
，X
1
、R
5
及R
7
各者係獨立地選自氫、氘、經取代之烷基及未經取代之烷基，R
1
及R
2
中之一者為
或
，且R
1
及R
2
中之另一者為H、經取代之烷基或未經取代之烷基，X
3
為O，m為1，X
2
為NH或CH
2
，且R
8
為經取代之C
6
-C
10
芳基或經取代之5至10-員雜芳基。 於一些實施例中，Q
1
為-S-，Q
2
為CR
1
，Q
3
為CR
2
，Qa及Qb各者為C=O，n為2，X為C=O，且X
1
、R
1
、R
2
、R
5
及R
7
各者係獨立地選自氫、氘、經取代之烷基及未經取代之烷基。於一些實施例中，Q
1
為CR
1
，Q
2
為-S-，Q
3
為CR
2
，n為2，X為C=O，且X
1
、R
1
、R
2
、R
5
及R
7
各者係獨立地選自氫、氘、經取代之烷基及未經取代之烷基。 於一些實施例中，Q
1
為-S-，Q
2
為CR
1
，Q
3
為CR
2
，Qa及Qb各者為C=O，n為2，X為C=O，X
1
及R
5
各者係獨立地選自氫、氘、經取代之烷基及未經取代之烷基，R
1
及R
2
中之一者為
或
，且R
1
及R
2
中之另一者為H、經取代之烷基或未經取代之烷基，X
3
為O，m為1，X
2
為NH或CH
2
，且R
8
為經取代之C
6
-C
10
芳基或經取代之5至10-員雜芳基。於一些實施例中，Q
1
為CR
1
，Q
2
為-S-，Q
3
為CR
2
，n為2，X為C=O，X
1
及R
5
各者係獨立地選自氫、氘、經取代之烷基及未經取代之烷基，R
1
及R
2
中之一者為
或
，且R
1
及R
2
中之另一者為H、經取代之烷基或未經取代之烷基，X
3
為O，m為1，X
2
為NH或CH
2
，且R
8
為經取代之C
6
-C
10
芳基或經取代之5至10-員雜芳基。 於一些實施例中，Q
1
為CR
2
，Q
2
為CR
1
，Q
3
為-S-，X
1
、R
1
、R
2
、R
5
及R
7
各者係獨立地選自氫、氘、經取代之烷基及未經取代之烷基，Qa及Qb各者為C=O，n為1，且X為CH
2
。 於一些實施例中，Q
1
為CR
2
，Q
2
為CR
1
，Q
3
為-S-，X
1
及R
5
各者係獨立地選自氫、氘、經取代之烷基及未經取代之烷基，Qa及Qb各者為C=O，n為1，X為CH
2
，R
1
及R
2
中之一者為
或
，且R
1
及R
2
中之另一者為H、經取代之烷基或未經取代之烷基，X
3
為O，m為1，X
2
為NH或CH
2
，且R
8
為經取代之C
6
-C
10
芳基或經取代之5至10-員雜芳基。 於一些實施例中，Q
1
為CR
2
，Q
2
為CR
1
，Q
3
為-S-，X
1
、R
1
、R
2
、R
5
及R
7
各者係獨立地選自氫、氘、經取代之烷基及未經取代之烷基，Qa為C=O且Qb為C=O或CH
2
，n為1，且X為CH
2
。 於一些實施例中，Q
1
為CR
2
，Q
2
為CR
1
，Q
3
為-S-，X
1
及R
5
各者係獨立地選自氫、氘、經取代之烷基及未經取代之烷基，Qa為C=O且Qb為C=O或CH
2
，n為1，X為CH
2
，R
1
及R
2
中之一者為
或
，且R
1
及R
2
中之另一者為H、經取代之烷基或未經取代之烷基，X
3
為O，m為1，X
2
為NH或CH
2
，且R
8
為經取代之C
6
-C
10
芳基或經取代之5至10-員雜芳基。 於一些實施例中，Q
1
為CR
2
，Q
2
為CR
1
，Q
3
為-S-，X
1
、R
1
、R
2
、R
5
及R
7
各者係獨立地選自氫、氘、經取代之烷基及未經取代之烷基，Qa為C=O且Qb為C=O或CH
2
，n為1，且X為C=O。 於一些實施例中，Q
1
為CR
2
，Q
2
為CR
1
，Q
3
為-S-，X
1
及R
5
各者係獨立地選自氫、氘、經取代之烷基及未經取代之烷基，Qa為C=O且Qb為C=O或CH
2
，n為1，X為C=O，R
1
及R
2
中之一者為
或
，且R
1
及R
2
中之另一者為H、經取代之烷基或未經取代之烷基，X
3
為O，m為1，X
2
為NH或CH
2
，且R
8
為經取代之C
6
-C
10
芳基或經取代之5至10-員雜芳基。 於一些實施例中，Q
1
為CR
2
，Q
2
為CR
1
，Q
3
為-S-，X
1
、R
1
、R
2
、R
5
及R
7
各者係獨立地選自氫、氘、經取代之烷基及未經取代之烷基，Qa及Qb各者為C=O，n為2，且X為CH
2
。 於一些實施例中，Q
1
為CR
2
，Q
2
為CR
1
，Q
3
為-S-，X
1
及R
5
各者係獨立地選自氫、氘、經取代之烷基及未經取代之烷基，Qa及Qb各者為C=O，n為2，X為CH
2
，R
1
及R
2
中之一者為
或
，且R
1
及R
2
中之另一者為H、經取代之烷基或未經取代之烷基，X
3
為O，m為1，X
2
為NH或CH
2
，且R
8
為經取代之C
6
-C
10
芳基或經取代之5至10-員雜芳基。 於一些實施例中，Q
1
為CR
2
，Q
2
為CR
1
，Q
3
為-S-，X
1
、R
1
、R
2
、R
5
及R
7
各者係獨立地選自氫、氘、經取代之烷基及未經取代之烷基，Qa為C=O且Qb為C=O或CH
2
，n為2，且X為CH
2
。 於一些實施例中，Q
1
為CR
2
，Q
2
為CR
1
，Q
3
為-S-，X
1
及R
5
各者係獨立地選自氫、氘、經取代之烷基及未經取代之烷基，Qa為C=O且Qb為C=O或CH
2
，n為2，X為CH
2
，R
1
及R
2
中之一者為
或
，且R
1
及R
2
中之另一者為H、經取代之烷基或未經取代之烷基，X
3
為O，m為1，X
2
為NH或CH
2
，且R
8
為經取代之C
6
-C
10
芳基或經取代之5至10-員雜芳基。 於一些實施例中，Q
1
為CR
2
，Q
2
為CR
1
，Q
3
為-S-，X
1
、R
1
、R
2
、R
5
及R
7
各者係獨立地選自氫、氘、經取代之烷基及未經取代之烷基，Qa及Qb各者為C=O，n為2，且X為C=O。 於一些實施例中，Q
1
為CR
2
，Q
2
為CR
1
，Q
3
為-S-，X
1
及R
5
各者係獨立地選自氫、氘、經取代之烷基及未經取代之烷基，Qa及Qb各者為C=O，n為2，X為C=O，R
1
及R
2
中之一者為
或
，且R
1
及R
2
中之另一者為H、經取代之烷基或未經取代之烷基，X
3
為O，m為1，X
2
為NH或CH
2
，且R
8
為經取代之C
6
-C
10
芳基或經取代之5至10-員雜芳基。 於一些實施例中，Q
1
為CR
2
，Q
2
為CR
1
，Q
3
為-S-，X
1
、R
1
、R
2
、R
5
及R
7
各者係獨立地選自氫、氘、經取代之烷基及未經取代之烷基，Qa為C=O且Qb為C=O或CH
2
，n為2，且X為C=O。 於一些實施例中，Q
1
為CR
2
，Q
2
為CR
1
，Q
3
為-S-，X
1
及R
5
各者係獨立地選自氫、氘、經取代之烷基及未經取代之烷基，Qa為C=O且Qb為C=O或CH
2
，n為2，X為C=O，R
1
及R
2
中之一者為
或
，且R
1
及R
2
中之另一者為H、經取代之烷基或未經取代之烷基，X
3
為O，m為1，X
2
為NH或CH
2
，且R
8
為經取代之C
6
-C
10
芳基或經取代之5至10-員雜芳基。 一些實施例提供包含式(II)化合物及至少一種醫藥上可接受之載劑之醫藥組合物。一些實施例提供包含式(II)化合物之醫藥上可接受之鹽或溶劑化物及至少一種醫藥上可接受之載劑之醫藥組合物。式(II)化合物之定義係同上文闡述之其等。 一些實施例提供包含式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)化合物及至少一種醫藥上可接受之載劑之醫藥組合物。一些實施例提供包含式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)化合物之醫藥上可接受之鹽或溶劑化物及至少一種醫藥上可接受之載劑之醫藥組合物。式(II)化合物之定義係同上文闡述之其等。 一些實施例提供治療、改善或預防與細胞介素相關聯之疾病、病症或病狀之方法，其包括投與治療上有效量之式(II)化合物。一些實施例提供治療、改善或預防與細胞介素相關聯之疾病、病症或病狀之方法，其包括投與治療上有效量之式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)化合物。一些實施例提供治療、改善或預防與細胞介素相關聯之疾病、病症或病狀之方法，其包括投與式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)化合物之醫藥上可接受之鹽或溶劑化物。式(II)化合物之定義係同上文闡述之其等。 於一些實施例中，該疾病、病症或病狀係選自炎症、纖維肌痛、類風濕性關節炎、骨關節炎、僵直性脊椎炎
、
乾癬、乾癬性關節炎、發炎性腸病、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、眼色素層炎、發炎性肺病、慢性阻塞性肺病、阿茲海默氏病及癌症。 一些實施例提供抑制細胞介素活性之方法，其包括使細胞與式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)化合物接觸。一些實施例提供抑制細胞介素活性之方法，其包括使細胞與式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)化合物之醫藥上可接受之鹽或溶劑化物接觸。式(II)化合物之定義係同上文闡述之其等。 一些實施例提供治療、改善或預防與GSPT1功能或不平衡相關聯之疾病、病症或病狀之方法，其包括投與治療上有效量之式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)化合物。一些實施例提供治療、改善或預防與蛋白質功能或不平衡相關聯之疾病、病症或病狀之方法，其包括對有需要之個體投與式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)化合物之醫藥上可接受之鹽或溶劑化物。式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)化合物之定義係同上文闡述之其等。 於治療、改善或預防與GSPT1功能或不平衡相關聯之疾病、病症或病狀之方法之一些實施例中，該疾病、病症或病狀係選自癌症(例如，乳癌、肝細胞癌、胃癌及前列腺癌)及星型細胞增多。於一些實施例中，該癌症為乳癌。於一些實施例中，該癌症為乳癌。於一些實施例中，該癌症為肝細胞癌。於一些實施例中，該癌症為胃癌。於一些實施例中，該癌症為前列腺癌。於一些實施例中，該疾病、病症或病狀為星型細胞增多。 一些實施例提供抑制GSPT1活性之方法，其包括使細胞與式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)化合物接觸。一些實施例提供抑制GSPT1活性之方法，其包括使細胞與式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)化合物之醫藥上可接受之鹽接觸。式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)化合物之定義係同上文闡述之其等。 一些實施例提供治療、改善或預防與GSPT1功能障礙相關聯之疾病、病症或病狀之方法，其包括對有需要之個體投與治療上有效量之式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)化合物或其醫藥上可接受之鹽。 於一些實施例中，該疾病、病症或病狀為癌症。於一些實施例中，該癌症係選自乳癌、肝細胞癌、胃癌及前列腺癌。於一些實施例中，該疾病、病症或病狀為星型細胞增多。 一些實施例提供治療、改善或預防與蛋白質相關聯之疾病、病症或病狀之方法，該蛋白質選自細胞介素、aiolos、ikaros、helios、CK1α及上述之任何組合，該方法包括投與治療上有效量之式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)化合物或其醫藥上可接受之鹽。 於一些實施例中，該疾病、病症或病狀係選自炎症、纖維肌痛、類風濕性關節炎、骨關節炎、僵直性脊椎炎
、
乾癬、乾癬性關節炎、發炎性腸病、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、眼色素層炎、發炎性肺病、慢性阻塞性肺病、阿茲海默氏病及癌症。 一些實施例提供抑制蛋白質活性之方法，其包括使細胞與式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)化合物或其醫藥上可接受之鹽接觸，其中該蛋白質為aiolos、ikaros、helios、CK1α、細胞介素或上述之任何組合。 一些實施例提供降低有需要之個體之皮膚癌之風險的方法，其包括投與有效量之式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)化合物或其醫藥上可接受之鹽。 一些實施例提供治療、改善或預防個體之皮膚病症、疾病或病狀之方法，其包括對該個體投與治療上有效量之式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)化合物或其醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，該皮膚病症、疾病或病狀為曬傷或皮膚色素減退。 一些實施例提供治療、改善或預防個體之皮膚病症、疾病或病狀之方法，其包括對該個體投與治療上有效量之式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)化合物或其醫藥上可接受之鹽。 一些實施例提供增加有需要之個體中之皮膚色素沈著之方法，其包括投與治療上有效量之式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)化合物或其醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，該投與包括使皮膚與治療上有效量之式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)化合物或其醫藥上可接受之鹽接觸。 一些實施例提供增加有需要之個體中之真黑色素水平之方法，其包括投與治療上有效量之式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)化合物或其醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，投與包括使皮膚與治療上有效量之式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)化合物或其醫藥上可接受之鹽接觸。 一些實施例提供增加p53活性之方法，其包括使細胞與式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)化合物或其醫藥上可接受之鹽接觸。一些實施例提供降低MDM2活性之方法，其包括使細胞與式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)化合物或其醫藥上可接受之鹽接觸。 於一些實施例中，已知有需要之個體具有野生型GSPT1、p53、MDM2、CK1α、aiolos、helios或ikaros中之一或多者。於一些實施例中，已知有需要之個體具有異常GSPT1、p53、MDM2、CK1α、aiolos、helios或ikaros中之一或多者。 於一些實施例中，式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)化合物與第二治療劑組合投與。於一些實施例中，該第二治療劑係選自抗發炎劑、抗癌劑、免疫刺激劑及免疫抑制劑。於一些實施例中，該第二治療劑為抗癌劑。 較佳實施例之化合物中之一或多者可以其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、活性代謝產物、互變異構體或前藥之形式提供。一些實施例可以包含治療上有效量之化合物之醫藥組合物提供。於一些實施例中，該醫藥組合物亦含有至少一種醫藥上可接受之非活性成分。可調配該醫藥組合物用於靜脈內注射、皮下注射、經口投與、經頰投與、吸入、經鼻投與、局部投與、透皮投與、經眼投與或經耳投與。該醫藥組合物可係以下列形式：錠劑、丸劑、膠囊、液體、吸入劑、鼻噴霧溶液、栓劑、懸浮液、凝膠、膠體、分散液、溶液、乳液、軟膏、洗液、滴眼劑或滴耳劑。 於一些實施例中，該醫藥組合物調配成用於局部應用於皮膚之凝膠、藥膏、軟膏、乳霜、乳液或膏劑。 較佳實施例之醫藥組合物可另外包含除了較佳實施例之化合物外之一或多種其他治療活性劑。此等物劑可包括(但不限於)抗發炎劑、抗癌劑、免疫刺激劑及免疫抑制劑。 本文中描述之化合物、方法及組合物之其他目標、特徵及優點將自下列詳細描述變得明顯。然而，應瞭解詳細描述及特定實例，雖然指示特定實施例，但是僅以說明方式給出，因為本發明之精神及範圍內之各種變化及修改對熟習此項技術者而言自此詳細描述將變得明顯。
定義
除非另有指明，否則本文中使用之所有技術及科學術語具有與由一般技術者通常理解相同之意義。除非另有指明，否則本文中提及之所有專利、申請案、公開申請案及其他公開案之全部內容以引用的方式併入。在本文中存在一個術語之複數個定義之情況下，除非另有指明，否則以本節中之其等爲準。除非上下文中另有明確指示，否則如說明書及隨附申請專利範圍中所用，單數形式「一」、「一個」及「該」包括複數指代物。除非另有指明，否則採用質譜法、NMR、HPLC、蛋白質化學、生物化學、重組DNA技術及藥理學之習知方法。除非另有指明，否則「或」或「及」之使用意指「及/或」。此外，術語「包含(including)」以及其他形式(諸如「include/includes/included」)為非限制性。如本說明書中所用，無論於過渡短語或申請專利範圍主體中，術語「包括(comprise(s)及comprising)」應解釋為具有開放意義。即，該等術語應與短語「具有至少」或「包含至少」同義地解釋。當於製程之背景中使用時，術語「包括」意指該製程包含至少所引述步驟，但可包含其他步驟。當於化合物、組合物或裝置之背景中使用時，術語「包括」意指該化合物、組合物或裝置包含至少所引述特徵或組分，但亦可包含其他特徵或組分。 本文中使用之節標題僅係出於組織目的且不應解釋為限制描述之標的。 如本文中所用，常見有機略語係如下列所定義： ℃ 以攝氏度為單位之溫度 DCM 二氯甲烷(氯化亞甲基) DMSO 二甲亞碸 EDCI 1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺 EA 乙酸乙酯 g 克 h或hr 小時 HCl 鹽酸 HOBt 羥基苯并三唑 IL 白細胞介素 LPS 脂多醣 M-CSF 巨噬細胞集落刺激因子 MeOH 甲醇 MS 質譜法 mg 毫克 mL 毫升 NaCl 氯化鈉 NaOH 氫氧化鈉 NBS N-溴代琥珀醯亞胺 PBMC 外周血單核細胞 PG 保護基 ppt 沉澱 psi 每平方英寸之磅數 RPMI 羅茲韋爾公園紀念學院培養基(Roswell Park Memorial Institute medium) rt 室溫 TNF 腫瘤壞死因子 µL 微升 µM 微莫耳濃度 wt. 重量 如本文中所用，術語「共投與」及類似術語為寬泛術語，及對一般技術者給定其普通及習知意義(且不限於特定或定製意義)，及係指(但不限於)對單個患者投與選擇之治療劑，且意欲包含治療方案，其中藉由相同或不同投與途徑或在相同或不同時間投與該等物劑。 術語「有效量」及「治療上有效量」為寬泛術語，及對一般技術者給定其普通及習知意義(且不限於特定或定製意義)，及係指(但不限於)投與充足量之待投與之物劑或化合物，其將在一定程度上緩解待治療之疾病或病狀之症狀中之一或多者。該結果可為疾病之徵兆、症狀或病因之降低及/或減輕或生物系統之任何其他所需變化。例如，針對治療用途之「有效量」為提供疾病症狀之臨床上顯著減少所需之包含如本文中所揭示之化合物之組合物的量。可使用技術(諸如劑量遞增研究)測定於任何個別情況中之適宜「有效量」。在一種藥物已由美國食品及藥品管理局(U.S. Food and Drug Administration，FDA)或相應外國藥劑代理批准之情況下，「治療上有效量」視情況地係指由FDA或其相應外國代理批准之用於治療所識別之疾病或病狀之劑量。 如本文中所用，術語「醫藥組合」為寬泛術語，及對一般技術者給定其普通及習知意義(且不限於特定或定製意義)，及係指(但不限於)自一種以上活性成分之混合或組合產生且包含活性成分之固定及非固定組合二者之產品。術語「固定組合」意指以單一實體或劑量形式同時對患者投與活性成分(例如，較佳實施例之化合物)及共物劑二者。術語「非固定組合」意指作為分離實體同時、並行或按順序地(無特定干預時間限制)對患者投與活性成分(例如，較佳實施例之化合物)及共物劑二者，其中此投與提供有效水平之兩種化合物於患者體內。後者亦適用混合療法，例如，投與三種或更多種活性成分。 如本文中所用，任何「R」基，諸如(非限制性) R
2
、R
3
、R
4
、R
5
、R
6 、
R
9
及R
10
表示可連接至指示原子之取代基。R基可經取代或未經取代。若描述兩個「R」基為「在一起」，則R基及其連接之原子可形成環烷基、芳基、雜芳基或雜環。例如，非限制性，若指示R
2
及R
3
，或R
2
、R
3
或R
4
及其連接之原子為「在一起」或「連接在一起」，則其意指其彼此共價結合以形成環：
。 無論何時描述基團為「視情況經取代」，該基團可未經取代或經指示之取代基中之一或多者取代。同樣地，當描述基團為「未經取代或經取代」時，若經取代，則該取代基可係選自一或多個指示之取代基。若未指示取代基，則其意指該指示之「視情況經取代之」或「經取代之」基團可個別地及獨立地經一或多個個別地及獨立地選自以下之基團取代：烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、戊基(分支鏈及直鏈)及己基(分支鏈及直鏈))、烯基(例如，乙烯基、烯丙基、異丙烯基、正丁烯基、異丁烯基、戊烯基(分支鏈及直鏈)及己烯基(分支鏈及直鏈))、炔基(例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基(分支鏈及直鏈)及己炔基(分支鏈及直鏈))、環烷基(例如，C
3
-C
10
環烷基(諸如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基)以及雙環C
3
-C
10
環烷基(諸如橋接、稠合及螺C
3
-C
10
環烷基))、環烯基(例如，包含單一碳-碳雙鍵之環(諸如環丙烯基、環丁烯基、環己烯基、環庚烯基及環辛烯基)，及具有兩個或更多個碳-碳雙鍵之環(諸如環己-1,3-二烯基環庚-1,3-二烯))、環炔基(例如，環庚炔基及環辛炔基)、芳基(例如，苯基及萘基)、雜芳基(例如，具有一個氮原子、兩個氮原子、三個氮原子、四個氮原子、一個氧原子、一個硫原子、一個氧原子與一或兩個氮原子、及一個硫原子與一或兩個氮原子之單環及雙環3 至10員雜芳基)、雜環基(例如，具有一個氮原子、兩個氮原子、三個氮原子、四個氮原子、一個氧原子、一個硫原子、一個氧原子與一或兩個氮原子、及一個硫原子與一或兩個氮原子之單環及雙環(包括稠合、橋接及螺) 3至10員雜環基)、芳烷基(例如，苯基(C
1
-C
6
烷基)及萘基(C
1
-C
6
烷基))、雜芳烷基(例如，具有一個氮原子、兩個氮原子、三個氮原子、四個氮原子、一個氧原子、一個硫原子、一個氧原子與一或兩個氮原子及一個硫原子與一或兩個氮原子之單環及雙環3至10員雜芳基(C
1
-C
6
烷基))、(雜環基)烷基(例如，具有一個氮原子、兩個氮原子、三個氮原子、四個氮原子、一個氧原子、一個硫原子、一個氧原子與一或兩個氮原子及一個硫原子與一或兩個氮原子之單環及雙環(包括稠合、橋接及螺) 3至10員雜環基(C
1
-C
6
烷基))、(環烷基)烷基(例如，C
3
-C
10
環烷基(C
1
-C
6
烷基) (諸如環丙基(C
1
-C
6
烷基)、環丁基(C
1
-C
6
烷基)、環己基(C
1
-C
6
烷基)、環庚基(C
1
-C
6
烷基)及環辛基(C
1
-C
6
烷基))，以及雙環C
3
-C
10
環烷基(C
1
-C
6
烷基) (諸如橋接、稠合及螺C
3
-C
10
環烷基(C
1
-C
6
烷基))、羥基、經保護之羥基(例如，甲氧基甲基醚、四氫哌喃醚、第三丁基醚、烯丙基醚、苄基醚、矽基醚、乙酸酯、苯甲酸酯或新戊酸酯)、烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、戊氧基(分支鏈及直鏈)及己氧基(分支鏈及直鏈))、芳氧基(例如，苯氧基或萘氧基)、醯基(例如，甲醯基或乙醯基)、氰基、鹵素(例如，氟、氯、溴或碘)、硫代羰基、雜環基(烷氧基) (例如，3至10員雜環基(C
1
-C
6
烷氧基)，包括具有一個氮原子、兩個氮原子、三個氮原子、四個氮原子、一個氧原子、一個硫原子、一個氧原子與一或兩個氮原子及一個硫原子與一或兩個氮原子之雜環基之單環及雙環(稠合、橋接及螺) 3至10員雜環基(C
1
-C
6
烷氧基)，諸如嗎啉基(乙氧基)、嗎啉基(正丙氧基)、嗎啉基(正丁氧基)、哌啶基(乙氧基)、哌啶基(正丙氧基)、哌啶基(正丁氧基)、哌嗪基(乙氧基)、哌嗪基(正丙氧基)及哌嗪基(正丁氧基))、C‑醯胺基(例如，甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、及N-甲基-N-苯基甲醯胺)、N‑醯胺基(例如，甲醯胺、乙醯胺及苯基乙醯胺)、C‑羧基(例如，C
1
-C
6
烷基酯、芳烷基酯及C
6
-C
10
芳基酯)、經保護之C-羧基(例如，S-第三丁酯或1,3-噁唑啉)、O-羧基(例如，甲酸C
1
-C
6
烷基酯、甲酸芳烷基酯及甲酸C
6
-C
10
芳基酯)、硝基、矽基(例如，三甲基矽基、三乙基矽基、三異丙基矽基及第三丁基二甲基矽基)、鹵烷基(例如，C
1
-C
6
鹵烷基、C
1
-C
6
氟烷基、C
1
-C
6
氯烷基、C
1
-C
6
氯氟烷基，包括具有一個氟原子、兩個氟原子、三個氟原子、四個氟原子、五個氟原子、一個氯原子、兩個氯原子、三個氯原子或其任何組合之C
1
-C
6
鹵烷基，諸如-CH
2
F、-CHF
2
、-CF
3
、-CCl
3
、-CH
2
CHF
2
、-CH
2
CF
3
及-CF
2
CF
3
)、鹵烷氧基(例如，C
1
-C
6
鹵烷氧基、C
1
-C
6
氟烷氧基、C
1
-C
6
氯烷氧基、C
1
-C
6
氯氟烷氧基，包括具有一個氟原子、兩個氟原子、三個氟原子、四個氟原子、五個氟原子、一個氯原子、兩個氯原子、三個氯原子或其任何組合之C
1
-C
6
鹵烷氧基，諸如-OCH
2
F、-OCHF
2
、-OCF
3
、-OCH
2
CHF
2
、-OCH
2
CF
3
及-OCF
2
CF
3
)、三鹵甲磺醯基(例如，三氟甲磺醯基)、三鹵甲磺醯胺(例如，三氟甲磺醯胺)、胺基、二烷胺基(烷基) (例如，二甲胺基(C
1
-C
6
烷基)、二乙胺基(C
1
-C
6
烷基)、二異丙胺基(C
1
-C
6
烷基)、甲基乙胺基(C
1
-C
6
烷基)、二甲胺基(乙基)、二乙胺基(乙基)、二異丙胺基(乙基)及甲基乙胺基(乙基))、經單取代之胺基(例如，經烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳烷基或雜芳烷基雜環基(烷基)取代之胺基)、經二取代之胺基(例如，經兩個獨立地選自烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳烷基及雜芳烷基雜環基(烷基)之基團取代之胺基)及其經保護之衍生物(例如，胺基甲酸9-茀基甲酯、胺基甲酸第三丁酯、胺基甲酸苄酯、乙醯胺、三氟乙醯胺、酞亞胺、苄胺、三苯胺、亞苄胺及對甲苯磺醯胺)。 如本文中所用，「C
a
-C
b
」(其中「a」及「b」為整數)係指烷基、烯基或炔基中之碳原子之數目，或環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基或雜環基之環中之碳原子之數目。即，烷基、烯基、炔基、環烷基之環、環烯基之環、環炔基之環、芳基之環、雜芳基之環或雜環基之環可含有「a」至「b」(包含端值)個碳原子。因此，例如，「C
1
-C
4
烷基」係指具有1至4個碳之所有烷基，即，CH
3
-、CH
3
CH
2
-、CH
3
CH
2
CH
2
-、(CH
3
)
2
CH-、CH
3
CH
2
CH
2
CH
2
-、CH
3
CH
2
CH(CH
3
)-及(CH
3
)
3
C-。同樣地，例如，雜環基可含有「a」至「b」(包含)個總原子，諸如3至10-員雜環基，其包含3至10個總原子(碳及雜原子)。若關於烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基或雜環基未指定「a」及「b」，則假定此等定義中描述之最寬範圍。 如本文中所用，「烷基」係指包括完全飽和(無雙鍵或三鍵)烴基之直鏈或分支鏈烴鏈。該烷基可具有1至20個碳原子(無論何時其出現於本文中，諸如「1至20」之數值範圍係指給定範圍內之各整數；例如，「1至20個碳原子」意指烷基可由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等，上至及包含20個碳原子組成，雖然本定義亦涵蓋未指定數值範圍之術語「烷基」之出現)。該烷基亦可為具有1至10個碳原子之中等尺寸烷基。該烷基亦可為具有1至6個碳原子之低碳數烷基。化合物之烷基可指定為「C
1
-C
4
烷基」或類似指定。僅舉例而言，「C
1
-C
4
烷基」指示烷基鏈中存在一至四個碳原子，即，該烷基鏈係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。典型烷基包括(但決不限於)甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基及己基。該烷基可經取代或未經取代。 如本文中所用，「烯基」係指如本文中所定義之烷基，其於直鏈或分支鏈烴鏈中含有一或多個雙鍵。烯基可未經取代或經取代。 如本文中所用，「炔基」係指如本文中所定義之烷基，其於直鏈或分支鏈烴鏈中含有一或多個三鍵。炔基可未經取代或經取代。 如本文中所用，「環烷基」及「碳環基」係指完全飽和(無雙鍵或三鍵)單-或多-環(諸如二環)烴環系。當由兩個或多個環組成時，該等環可以稠合方式連接在一起。環烷基可含有環中之3至10個原子或環中之3至8個原子。環烷基可未經取代或經取代。典型環烷基包括(但決不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。 如本文中所用，「環烯基」係指單-或多-環(諸如雙環)烴環系，其於至少一個環中含有一或多個雙鍵；雖然，若存在一個以上，則雙鍵不可形成遍及所有環之完全離域π-電子系(否則該基團將為「芳基」，如本文中所定義)。當由兩個或多個環組成時，該等環可以稠合方式連接在一起。環烯基可未經取代或經取代。 如本文中所用，「環炔基」係指單-或多-環(諸如雙環)烴環系，其於至少一個環中含有一或多個三鍵。若存在一個以上三鍵，則該等三鍵不可形成遍及所有環之完全離域π-電子系。當由兩個或多個環組成時，該等環可以稠合方式連接在一起。環炔基可未經取代或經取代。 如本文中所用，「芳基」係指碳環(所有碳)單環或多環(諸如雙環)芳族環系(包括(例如)稠合、橋接或螺環系，其中兩個碳環共用一個化學鍵，例如，一或多個具有一或多個芳基之芳基環或非芳基環)，該芳族環系具有遍及該等環中之至少一者之完全離域π-電子系。芳基中之碳原子之數目可變化。例如，該芳基可為C
6
-C
14
芳基、C
6
-C
10
芳基或苯基。芳基之實例包括(但不限於)苯、萘及薁。芳基可經取代或未經取代。 如本文中所用，「環烷基」及「環烷基(烷基)」係指作為取代基經由低碳數伸烷基連接之環烷基。環烷基(烷基)之低碳數伸烷基及環烷基可經取代或未經取代。實例包括(但不限於)環丙基烷基、環丁基烷基、環戊基烷基、環己基烷基、環庚基烷基及環辛基烷基。當環烷基(烷基)經取代時，該取代可在環烷基(烷基)之環烷基部分、環烷基(烷基)之烷基部分或在環烷基(烷基)之環烷基及烷基部分二者。 如本文中所用，「芳烷基」及「芳基(烷基)」係指作為取代基經由低碳數伸烷基連接之芳基。芳烷基之低碳數伸烷基及芳基可經取代或未經取代。實例包括(但不限於)苯基烷基(諸如苄基)及萘基烷基。芳基(烷基)可經取代或未經取代。當芳基(烷基)經取代時，該取代可在芳基(烷基)之芳基部分、芳基(烷基)之烷基部分或在芳基(烷基)之芳基及烷基部分二者。 如本文中所用，「雜芳基」係指單環或多環(諸如二環)芳族環系(具有至少一個完全離域π-電子系之環之環系)，其含有一或多個雜原子(即，除了碳外之元素，包括(但不限於)氮、氧及硫)及至少一個芳族環。雜芳基之環中之原子之數目可變化。例如，該雜芳基可含有環中之4至14個原子、環中之5至10個原子或環中之5至6個原子。此外，術語「雜芳基」包括稠合環系，其中兩個環，諸如至少一個芳基環及至少一個雜芳基環，或至少兩個雜芳基環共用至少一個化學鍵。雜芳基之實例包括(但不限於)呋喃、呋咱、噻吩、苯并噻吩、酞嗪、吡咯、噁唑、苯并噁唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、噻唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、苯并噻唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、吡唑、苯并吡唑、異噁唑、苯并異噁唑、異噻唑、三唑、苯并三唑、噻二唑、四唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、嘌呤、蝶啶、喹啉、異喹啉、喹唑啉、喹噁啉、㖕啉及三嗪。雜芳基可經取代或未經取代。 如本文中所用，「雜環」或「雜環基」係指三-、四-、五-、六-、七-、八-、九-、十-、上至18-員單環、雙環及三環系，其中碳原子與1至5個雜原子一起構成該環系。雜環基可經取代或未經取代。雜環基可視情況地含有一或多個不飽和鍵，然而，該一或多個不飽和鍵以使得遍及所有環不發生完全離域π-電子系之方式定位。該等雜原子係獨立地選自氧、硫及氮。雜環可另外含有一或多個羰基或硫代羰基官能基，以便使定義包含側氧基-系及硫-系，諸如內醯胺、內酯、環狀醯亞胺、環狀硫代醯亞胺及環狀胺基甲酸酯。當由兩個或多個環組成時，該等環可以稠合方式連接在一起。此外，雜環中之任何氮可經四級胺化。此等「雜環」基之實例包括(但不限於)1,3-二氧雜芑、1,3-二噁烷、1,4-二噁烷、1,2-二氧雜環戊烷、1,3-二氧雜環戊烷、1,4-二氧雜環戊烷、1,3-氧硫雜環己烷、1,4-氧硫雜環己二烯、1,3-氧硫雜環戊烷、1,3-二硫雜環戊二烯、1,3-二硫雜環戊烷、1,4-氧硫雜環己烷、四氫-1,4-噻嗪、2H-1,2-噁嗪、馬來醯亞胺、琥珀醯亞胺、巴比妥酸、硫代巴比妥酸、二氧雜哌嗪、乙內醯脲、二氫尿嘧啶、三噁烷、六氫-1,3,5-三嗪、咪唑啉、咪唑啶、異噁唑啉、異噁唑啶、噁唑啉、噁唑啶、噁唑啶酮、噻唑啉、噻唑啶、嗎啉、氧雜環丙烷、
N
-氧化哌啶、哌啶、哌嗪、吡咯啶、吡咯啶酮、吡咯二酮、4-哌啶酮、吡唑啉、吡唑啶、2-氧雜吡咯啶、四氫哌喃、4H-哌喃、四氫噻喃、硫代嗎啉亞碸、硫代嗎啉碸及其苯并-稠合類似物(例如，苯并咪唑啉酮、四氫喹啉、3,4-亞甲基二氧苯基)。 如本文中所用，「雜芳基烷基」及「雜芳基(烷基)」係指作為取代基經由低碳數伸烷基連接之雜芳基。雜芳基烷基之低碳數伸烷基及雜芳基可經取代或未經取代。實例包括(但不限於) 2-噻吩基烷基、3-噻吩基烷基、呋喃基烷基、噻吩基烷基、吡咯基烷基、吡啶基烷基、異噁唑基烷基及咪唑基烷基及其苯并-稠合類似物。雜芳基(烷基)可經取代或未經取代。當雜芳基(烷基)經取代時，該取代可在雜芳基(烷基)之雜芳基部分、雜芳基(烷基)之烷基部分或在雜芳基(烷基)之雜芳基及烷基部分二者上。 如本文中所用，「雜脂環基(烷基)」及「雜環基(烷基)」係指作為取代基經由低碳數伸烷基連接之雜環或雜脂環基。雜脂環基(烷基)之低碳數伸烷基及雜環基可經取代或未經取代。實例包括(但不限於)四氫-2H-哌喃-4-基(甲基)、哌啶-4-基(乙基)、哌啶-4-基(丙基)、四氫-2H-噻喃-4-基(甲基)及1,3-噻嗪-4-基(甲基)。雜環基(烷基)可經取代或未經取代。當雜環基(烷基)經取代時，該取代可在雜環基(烷基)之雜環基部分、雜環基(烷基)之烷基部分或在雜環基(烷基)之雜環基及烷基部分二者上。 如本文中所用，「雜脂環基(烷氧基)」及「雜環基(烷氧基)」係指作為取代基經由C
1
-C
6
烷氧基連接之雜環或雜脂環基，其中該雜環或雜脂環基經由該雜環或雜脂環基之碳原子或雜原子連接至烷氧基之碳原子。(雜脂環基)烷氧基之C
1
-C
6
烷氧基及雜環基可經取代或未經取代。實例包括(但不限於)嗎啉基(乙氧基)、嗎啉基(正丙氧基)、嗎啉基(正丁氧基)、哌啶基(乙氧基)、哌啶基(正丙氧基)、哌啶基(正丁氧基)、哌嗪基(乙氧基)、哌嗪基(正丙氧基)及哌嗪基(正丁氧基)。 「低碳數伸烷基」為直鏈-CH
2
-繫鏈基團，其形成鍵以經由其末端碳原子連接分子片段。低碳數伸烷基含有1至6個碳原子。實例包括(但不限於)亞甲基(-CH
2
-)、伸乙基(-CH
2
CH
2
-)、伸丙基(-CH
2
CH
2
CH
2
-)及伸丁基(-CH
2
CH
2
CH
2
CH
2
-)。低碳數伸烷基可藉由利用在「經取代」之定義下列舉之取代基置換低碳數伸烷基之一或多個氫取代。 如本文中所用，「烷氧基」係指式-OR，其中R為如上所定義之烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基或環炔基。烷氧基之非限制性清單為：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(異丙氧基)、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基。烷氧基可經取代或未經取代。 如本文中所用，「醯基」係指作為取代基經由羰基連接之如上所定義之氫、烷基、烯基、炔基或芳基。實例包括甲醯基、乙醯基、丙醯基、苄醯基及丙烯醯基。醯基可經取代或未經取代。 如本文中所用，「羥基烷基」係指烷基，其中氫原子中之一或多者經羥基置換。示例性羥基烷基包括(但不限於) 2-羥基乙基、3-羥基丙基、2-羥基丙基及2,2-二羥基乙基。羥基烷基可經取代或未經取代。 如本文中所用，「鹵烷基」係指烷基，其中氫原子中之一或多者經鹵素置換(例如，單-鹵烷基、二-鹵烷基及三-鹵烷基)。此等基團包括(但不限於)氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基及1-氯-2-氟甲基、2-氟異丁基。鹵烷基可經取代或未經取代。 如本文中所用，「鹵烷氧基」係指烷氧基，其中氫原子中之一或多者經鹵素置換(例如，單-鹵烷氧基、二-鹵烷氧基及三-鹵烷氧基)。此等基團包括(但不限於)氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基及1-氯-2-氟甲氧基、2-氟異丁氧基。鹵烷氧基可經取代或未經取代。 如本文中所用，「芳氧基」及「芳硫基」係指RO-及RS-，其中R為如上所定義之芳基，諸如(但不限於)苯基。芳氧基及芳硫基均可經取代或未經取代。 「O-羧基」係指「RC(=O)O-」基團，其中R可為氫、如本文中所定義之烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基、雜環基或芳烷基。O-羧基可經取代或未經取代。 術語「酯」及「C-羧基」係指「-C(=O)OR」基團，其中R可如關於O-羧基所定義相同。酯及C-羧基可經取代或未經取代。 「硫代羰基」係指「-C(=S)R」基團，其中R可如關於O-羧基所定義相同。硫代羰基可經取代或未經取代。 「三鹵甲磺醯基」係指「X
3
CSO
2
-」基團，其中X為鹵素。 「三鹵甲磺醯胺基」係指「X
3
CS(O)
2
N(R
A
)-」基團，其中X為鹵素且R
A
為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基或(雜環基)烷基。 如本文中所用，術語「胺基」係指-NH
2
基團。 「經單取代之胺」基係指「-NHR
A
」基團，其中R
A
可為如本文中所定義之烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。R
A
可經取代或未經取代。經單取代之胺基亦可稱作(例如)單-烷胺基、單-C
1
-C
6
烷胺基、單-芳胺基、單-C
6
-C
10
芳胺基等。經單取代之胺基之實例包括(但不限於)-NH(甲基)、-NH(苯基)等。 「經二取代之胺」基係指「-NR
A
R
B
」基團，其中R
A
及R
B
可獨立地為如本文中所定義之烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。R
A
及R
B
可獨立地經取代或未經取代。經二-取代之胺基亦可稱作(例如)二-烷胺基、二-C
1
-C
6
烷胺基、二-芳胺基、二-C
6
-C
10
芳胺基等。經二取代之胺基之實例包括(但不限於)-N(甲基)
2
、-N(苯基)(甲基)、-N(乙基)(甲基)等。 「二烷胺基(烷基)」係指「-(C
1
-C
6
烷基)NR
A
R
B
」基團，其中R
A
及R
B
可獨立地為如本文中所定義之烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。R
A
及R
B
可獨立地經取代或未經取代。二烷胺基(烷基)亦可稱作(例如)烷基(二烷胺基)。二烷胺基(烷基)之實例包括(但不限於)-乙基[N(甲基)
2
]、-乙基[N(苯基)(甲基)]、-乙基[N(乙基)(甲基)]、-甲基[N(甲基)
2
]、-甲基[N(苯基)(甲基)]、-甲基[N(乙基)(甲基)]、-丙基[N(甲基)
2
]、-丙基[N(苯基)(甲基)]、-丙基[N(乙基)(甲基)]等。 如本文中所用，術語「羥基」係指-OH基。 「氰基」係指「-CN」基。 如本文中所用，術語「疊氮基」係指-N
3
基。 「羰基」係指C=O基。 「C-醯胺基」係指「-C(=O)N(R
A
R
B
)」基，其中R
A
及R
B
可獨立地為氫、如上所定義之烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基或(雜環基)烷基。C-醯胺基可經取代或未經取代。 「N-醯胺基」係指「RC(=O)N(R
A
)-」基，其中R及R
A
可獨立地為氫、如上所定義之烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基或(雜環基)烷基。N-醯胺基可經取代或未經取代。 「脲」基係指「N(R
A
R
B
)C(=O)N(R
C
)-」基，其中R
A
、R
B
及R
C
可獨立地為氫、如上所定義之烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基或(雜環基)烷基。脲可經取代或未經取代。 「硫脲」基係指「N(R
A
R
B
)C(=S)N(R
C
)-」基，其中R
A
、R
B
及R
C
可獨立地為氫、如上所定義之烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基或(雜環基)烷基。硫脲可經取代或未經取代。 「胍基」係指「N(R
A
R
B
)C(=N)N(R
C
)-」基，其中R
A
、R
B
及R
C
可獨立地為氫、如上所定義之烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基或(雜環基)烷基。胍基可經取代或未經取代。 如本文中所用，術語「鹵素原子」或「鹵素」意指元素週期表之第7列之輻射穩定原子中的任一者，諸如氟、氯、溴及碘。 於本文中描述之所有定義中，用於定義新術語之術語係如本文中先前所定義。 在未指定取代基之數目之情況下(例如，鹵烷基)，可存在一或多個取代基。例如，「鹵烷基」可包含相同或不同鹵素中之一或多者。如另一實例，「C
1
-C
3
烷氧基苯基」可包含含有一個、兩個或三個碳原子之相同或不同烷氧基中之一或多者。 除非另有指示，否則如本文中所用，任何保護基、胺基酸及其他化合物之略語係與其常見用法、公認略語或IUPAC-IUB委員會關於生物化學命名法(參見，
Biochem
. 11:942-944 (1972))一致。 如本文中所用，術語「保護基」為防止分子中存在之基團經歷不想要的化學反應而添加至分子之任何原子或原子之基團。保護基之實例述於T. W. Greene及P. G. M. Wuts，
Protective Groups in Organic Synthesis
，第3版，John Wiley & Sons, 1999及於J.F.W. McOmie,
Protective Groups in Organic Chemistry
Plenum Press, 1973中，出於揭示適宜保護基之有限目的，其二者以引用的方式併入本文中。可以使得保護基對某些反應條件穩定且在方便階段使用自此項技術已知之方法輕易移除之方式選擇保護基部分。保護基之非限制性清單包括：苄基、經取代之苄基、烷基羰基(例如，第三丁氧羰基(BOC)、乙醯基或異丁醯基)、芳基烷基羰基(例如，苄氧基羰基或苄醯基)、經取代之甲基醚(例如，甲氧基甲基醚)、經取代之乙基醚、經取代之苄基醚、四氫哌喃基醚、矽基醚(例如，三甲基矽基、三乙基矽基、三異丙基矽基、第三丁基二甲基矽基或第三丁基二苯基矽基)、酯(例如，苯甲酸酯)、碳酸酯(例如，甲氧基甲基碳酸酯)、磺酸酯(例如，甲苯磺酸酯或甲磺酸酯)、非環縮酮(例如，二甲基縮醛)、環狀縮酮(例如，1,3-二噁烷或1,3-二氧雜環戊烷)、非環縮醛、環狀縮醛、非環半縮醛、環狀半縮醛、環狀二硫縮酮(例如，1,3-二噻環己烷或1,3-二噻茂烷)及三芳基甲基(例如，三苯甲基、單甲氧基三苯甲基(MMTr)、4,4’-二甲氧基三苯甲基(DMTr)或4,4’,4”-三甲氧基三苯甲基(TMTr))。 如本文中所用，「離去基團」係指能另一原子或基團以化學反應置換之任何原子或部分。更具體而言，於一些實施例中，「離去基團」係指於親核取代反應中經置換之原子或部分。於一些實施例中，「離去基團」為強酸之共軛鹼之任何原子或部分。適宜離去基團之實例包括(但不限於)甲苯磺酸酯及鹵素。離去基團之非限制性特徵及實例可見於(例如)
Organic Chemistry
，第2版，Francis Carey (1992)，第328至331頁；
Introduction to Organic Chemistry
，第2版，Andrew Streitwieser及Clayton Heathcock (1981)，第169至171頁；及
Organic Chemistry
，第5版，John McMurry (2000)，第398及408頁；出於揭示離去基團之特徵及實例之有限目的，將其所有以引用的方式併入本文中。 如本文中所用，術語「醫藥上可接受之鹽」為寬泛術語，及對一般技術者給定其普通及習知意義(且不限於特定或定製意義)，及係指(非限制性)不對投與其之生物體引起顯著刺激且不取消化合物之生物活性及性質的化合物之鹽。於一些實施例中，該鹽為化合物之酸加成鹽。可藉由化合物與無機酸(諸如氫鹵酸(例如，鹽酸或氫溴酸)、硫酸、硝酸及磷酸)反應獲得醫藥鹽。亦可藉由化合物與以下有機酸反應獲得醫藥鹽：諸如脂族或芳族羧酸或磺酸，例如，甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、丙二酸、馬來酸、富馬酸、三氟乙酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、琥珀酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、菸鹼酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、硬脂酸、黏康酸、丁酸、苯乙酸、苯丁酸、丙戊酸、1,2-乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸或萘磺酸。亦可藉由化合物與鹼反應形成以下鹽獲得醫藥鹽：諸如銨鹽、鹼金屬鹽(諸如鋰、鈉或鉀鹽)、鹼土金屬鹽(諸如鈣、鎂或鋁鹽)、有機鹼(諸如二環己胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羥基甲基)甲胺、C
1
-C
7
烷胺、環己胺、三乙醇胺、伸乙基二胺、乙醇胺、二乙醇胺、緩血酸胺)之鹽，及與胺基酸(諸如精胺酸及離胺酸)之鹽或無機鹼(諸如氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉等)之鹽。 一些實施例提供式(II)之醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，該鹽係選自鹽酸鹽、硫酸鹽、半硫酸鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽、蘋果酸鹽及檸檬酸鹽。 如本文中所用，術語「溶劑化物」為寬泛術語，及對一般技術者給定其普通及習知意義(且不限於特定或定製意義)，及係意指(非限制性)溶劑以可再現莫耳比率(包括(但不限於)0.5:1、1:1或2:1)與化合物錯合。因此，術語「醫藥上可接受之溶劑化物」係指溶劑化物，其中溶劑為不對投與其之生物體引起顯著刺激且不取消化合物之生物活性及性質者。 一些實施例提供式(II)之溶劑化物。於一些實施例中，該溶劑化物中之溶劑係選自水、乙醇及丙酮或其組合。 如本文中所用，術語「前藥」為寬泛術語，及對一般技術者給定其普通及習知意義(且不限於特定或定製意義)，及係指(非限制性)可以較少活性或非活性形式對患者投與之化合物或醫藥組合物，其然後可於活體內代謝成更活性代謝產物。於某些實施例中，於活體內投與時，前藥化學轉化成化合物之生物上、醫藥上或治療上活性形式。於某些實施例中，前藥藉由一或多個步驟或製程酵素代謝成化合物之生物上、醫藥上或治療上活性形式。 如本文中所用，術語「曬傷」係指皮膚暴露於UV輻射後之急性皮膚發炎性反應。於人類中，曬傷之特徵可為觸摸熱之紅皮膚、皮膚疼痛、全身疲勞或不適及輕度眩暈。 如本文中所用，術語「皮膚色素減退」係指缺少或失去皮膚顏色。色素減退可藉由黑素細胞或黑色素之消耗或減少黑色素合成引起。與皮膚色素減退相關聯之某些病症包括(但不限於)白化病、特發性點狀色素減少症、白變症(leucism)、苯酮尿症、白色糠疹、白斑病、安格爾曼症候群(Angelman syndrome)、花斑癬及作為伊馬替尼(imatinib) (Gleevec
®
)治療之副作用。 應瞭解於本文中描述之具有一或多個對掌性中心之任何化合物中，若未明確指示絕對立體化學，則各中心可獨立地為R-構型或S-構型或其混合物。因此，本文中提供之化合物可係對映體純、對映體濃化或可為立體異構混合物，及包含所有非對映體及對映體形式。此外，應瞭解於本文中描述之具有一或多個產生幾何異構體(可定義為E或Z)之雙鍵之任何化合物中，各雙鍵可獨立地為E或Z或其混合物。若所需，則藉由諸如立體選擇性合成及/或藉由對掌性層析柱分離立體異構體之方法獲得立體異構體。 同樣地，應瞭解於描述之任何化合物中，亦意欲包含所有互變異構形式。 無論何處描述取代基為二-自由基(即，具有兩個至分子之其餘部分的連接點)，應瞭解可以任何方向構型連接該取代基，除非另有指示。因此，例如，描述為-AE-或
之取代基包含使得A連接在分子之最左邊連接點而定向之取代基以及A連接在分子之最右邊連接點之情況。 應瞭解本文中揭示之化合物具有未填滿化合價，然後利用氫及/或氘填滿該等化合價。 應瞭解本文中描述之化合物可經同位素或藉由其他方式，包括(但不限於)使用發色團或螢光部分、生物發光標籤或化學發光標籤標記。經同位素(諸如氘)之取代可提供由更大代謝穩定性造成之某些治療優點，諸如，例如，增加之活體內半衰期或減少之劑量需求。如化合物結構中所表示之各化學元素可包括該元素之任何同位素。例如，於化合物結構中，可明確揭示或瞭解氫原子存在於該化合物中。在可存在氫原子之化合物之任何位置處，該氫原子可為氫之任何同位素，包括(但不限於)氫-1 (氕)、氫-2 (氘)及氫-3 (氚)。因此，本文中提及之化合物涵蓋所有可能同位素形式，除非上下文中另有明確指示。 應瞭解，本文中描述之方法及調配物包括使用較佳實施例之化合物之結晶形式、非晶相及/或醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物及構象異構體，代謝產物及以及此等化合物之具有相同類型活性之活性代謝產物。構象異構體為構象異構體之結構。構象異構為具有相同結構式但原子關於旋轉鍵之不同構象(構象異構體)之分子的現象。於特定實施例中，本文中描述之化合物利用醫藥上可接受之溶劑(諸如水、乙醇等)以溶劑化形式存在。於其他實施例中，本文中描述之化合物以未溶劑化形式存在。溶劑化物含有化學計量或非化學計量量之溶劑，且可利用醫藥上可接受之溶劑(諸如水、乙醇等)在結晶製程期間形成。當溶劑為水時，形成水合物，或當溶劑為醇時，形成醇化物。此外，本文中提供之化合物可以未溶劑化以及溶劑化形式存在。一般而言，出於本文中提供之化合物及方法之目的，認為溶劑化形式等同於未溶劑化形式。可提供較佳實施例之化合物之其他形式包括非晶型形式、研磨形式及奈米顆粒形式。 同樣地，應瞭解本文中描述之化合物(諸如較佳實施例之化合物)包括以本文中描述之任何形式之化合物(例如，醫藥可接受之鹽、前藥、結晶形式、非晶型形式、溶劑化形式、對映體形式、互變異構形式等)。
其他治療劑
本文中描述之適宜其他(或第二)治療劑包括(例如)抗發炎劑、抗癌劑、免疫刺激劑及免疫抑制劑。於一些實施例中，該第二治療劑為抗發炎劑。於一些實施例中，該第二治療劑為抗癌劑。於一些實施例中，該第二治療劑為免疫刺激劑。於一些實施例中，該第二治療劑為免疫抑制劑。於一些實施例中，該第二治療劑為抗體。 於一些實施例中，該第二治療劑係選自阿司匹林(aspirin)、二氟尼柳(diflunisal)、雙水楊酯(salsalate)、乙醯胺酚(acetaminophen)、布洛芬(ibuprofen)、右布洛芬(dexibuprofen)、萘普生(naproxen)、非諾洛芬(fenoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、右酮洛芬(dexketoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、噁丙嗪(oxaprozin)、氯索洛芬(loxoprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、托美丁(tolmetin)、舒林酸(sulindac)、依託度酸(etodolac)、酮咯酸(ketorolac)、雙氯芬酸(diclofenac)、乙醯氯芬酸(aceclofenac)、萘布美酮(nabumetone)、烯醇酸(enolic acid)、吡羅昔康(piroxicam)、美洛昔康(meloxicam)、替諾昔康(tenoxicam)、屈噁昔康(droxicam)、氯諾昔康(lornoxicam)、伊索昔康(isoxicam)、甲滅酸(mefenamic acid)、甲氯滅酸(meclofenamic acid)、氟滅酸(flufenamic acid)、托芬那酸(tolfenamic acid)、磺醯苯胺(sulfonanilide)、氯尼辛(clonixin)、利克飛龍(licofelone)、地塞米松(dexamethasone)及潑尼松(prednisone)。 於一些實施例中，該第二治療劑係選自氮芥(mechlorethamine)、環磷醯胺、美法侖(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、異環磷醯胺(ifosfamide)、白消安(busulfan)、N-亞硝基-N-甲基脲(MNU)、卡莫司汀(carmustine) (BCNU)、洛莫司汀(lomustine) (CCNU)、司莫司汀(semustine) (MeCCNU)、福莫司汀(fotemustine)、鏈佐黴素(streptozotocin)、達卡巴嗪(dacarbazine)、米托唑胺(mitozolomide)、替莫唑胺(temozolomide)、噻替派(thiotepa)、絲裂黴素C (mytomycin)、地吖醌(diaziquone) (AZQ)、順鉑(cisplatin)、卡波鉑(carboplatin)及奧沙利鉑(oxaliplatin)。 於一些實施例中，該第二治療劑係選自長春新鹼(vincristine)、長春鹼(vinblastine)、長春瑞濱(vinorelbine)、長春地辛(vindesine)、長春氟寧(vinflunine)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多西他賽(docetaxel)、依託泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide)、托法替尼(tofacitinib)、伊沙匹隆(ixabepilone)、依立替康(irinotecan)、托泊替康(topotecan)、喜樹鹼(camptothecin)、多柔比星(doxorubicin)及米托蒽醌(mitoxantrone)。 於一些實施例中，該第二治療劑係選自放線菌黴素、博來黴素(bleomycin)、光神黴素(plicamycin)、絲裂黴素(mitomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)、伊達比星(idarubicin)、吡柔比星(pirarubicin)、阿柔比星(aclarubicin)、米托蒽醌、環磷醯胺、甲胺喋呤(methotrexate)、5-氟尿嘧啶、潑尼松龍、亞葉酸(folinic acid)、美法侖、卡培他濱(capecitabine)、氮芥、烏拉莫司汀(uramustine)、苯丁酸氮芥、異環磷醯胺、苯達莫司汀(bendamustine)、6-巰基嘌呤及普魯苄肼(procarbazine)。 於一些實施例中，該第二治療劑係選自克拉屈濱(cladribine)、培美曲塞(pemetrexed)、氟達拉濱(fludarabine)、吉西他濱(gemcitabine)、羥基脲(hydroxyurea)、奈拉濱(nelarabine)、克羅拉濱(clofarabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、地西他賓、阿糖胞苷(cytarabine)、阿糖胞苷脂質體、普拉曲沙(pralatrexate)、氟脲苷(floxuridine)、秋水仙鹼(colchicine)、硫鳥嘌呤(thioguanine)、卡巴他賽(cabazitaxel)、拉洛他賽(larotaxel)、奧他他賽(ortataxel)、特西他賽(tesetaxel)、胺基喋呤(aminopterin)、雷替曲塞(raltitrexed)、及卡莫氟(carmofur)。 於一些實施例中，該第二治療劑係選自阿紮胞苷、地西他賓、羥基脲(hydroxycarbamide)、托泊替康、依立替康、貝洛替康(belotecan)、替尼泊苷、阿柔比星、表柔比星、伊達比星、胺柔比星(amrubicin)、吡柔比星、戊柔比星(valrubicin)、佐柔比星(zorubicin)、米托蒽醌、匹杉瓊(pixantrone)、氮芥、苯丁酸氮芥、潑尼莫司汀(prednimustine)、烏拉莫司汀(uramustine)、雌莫司汀(estramustine)、卡莫司汀、洛莫司汀、福莫司汀、尼莫司汀(nimustine)、雷莫司汀(ranimustine)、卡波醌(carboquone)、噻替派、三乙烯亞胺苯醌(triaziquone)及三乙烯三聚氰胺。 於一些實施例中，該第二治療劑係選自奈達鉑(nedaplatin)、沙鉑(satraplatin)、普魯苄肼、達卡巴嗪、替莫唑胺(temozolomide)、六甲蜜胺(altretamine)、二溴甘露醇(mitobronitol)、哌血生(pipobroman)、放線菌黴素、博來黴素、光神黴素、胺基乙醯丙酸(aminolevulinic acid)、胺基乙醯丙酸甲酯(methyl aminolevulinate)、乙丙昔羅(efaproxiral)、他拉泊芬(talaporfin)、替莫泊芬(temoporfin)、維替泊芬(verteporfin)、阿昔迪布(alvocidib)、西利昔布(seliciclib)、帕博昔布(palbociclib)、硼替佐米(bortezomib)、卡非佐米(carfilzomib)、阿那格雷(anagrelide)、馬索丙考(masoprocol)、奧拉帕尼(olaparib)、貝利司他(belinostat)、帕比司他(panobinostat)、羅米地辛(romidepsin)、伏立諾他(vorinostat)、艾代拉裡斯(idelalisib)、阿曲生坦(atrasentan)、貝沙羅汀(bexarotene)、睾內酯(testolactone)、安吖啶(amsacrine)、曲貝替定(trabectedin)、阿利維甲酸(alitretinoin)、維甲酸(tretinoin)、地美可辛(demecolcine)、依沙蘆星(elsamitrucin)、依託格魯(etoglucid)、氯尼達明(lonidamine)、硫蒽酮(lucanthone)、米托胍腙(mitoguazone)、米托坦(mitotane)、奧利默森(oblimersen)、高三尖杉酯鹼(omacetaxine mepesuccinate)及艾日布林(eribulin)。 於一些實施例中，該第二治療劑係選自硫唑嘌呤(azathioprine)、麥可酚酸(Mycophenolic acid)、來氟米特(leflunomide)、特立氟胺(teriflunomide)、他克莫司、環孢菌素、吡美莫司(pimecrolimus)、阿貝莫司(abetimus)、胍立莫司(gusperimus)、來那度胺、泊馬度胺(pomalidomide)、沙利度胺(thalidomide)、阿那白滯素(anakinra)、西羅莫司(sirolimus)、依維莫司(everolimus)、瑞達莫司(ridaforolimus)、特姆莫司(temsirolimus)、烏米莫司(umirolimus)、咗他莫司(zotarolimus)、依庫麗單抗(eculizumab)、阿達木單抗(adalimumab)、阿非莫單抗(afelimomab)、賽妥珠單抗(certolizumab)、戈利木單抗(golimumab)、英夫利昔單抗、奈瑞莫單抗(nerelimomab)、美泊利單抗(mepolizumab)、奧馬佐單抗(omalizumab)、法拉莫單抗(faralimomab)、伊斯利莫單抗(elsilimomab)、羅氏單抗(lebrikizumab)、優特克單抗(ustekinumab)、依那西普、奧昔珠單抗(otelixizumab)、替利珠單抗(teplizumab)、維西珠單抗(visilizumab)、克立昔單抗(clenoliximab)、凱利昔單抗(keliximab)、紮木單抗(zanolimumab)、依法利珠單抗(efalizumab)、厄立珠單抗(erlizumab)、阿托珠單抗(obinutuzumab)、利妥昔單抗(rituximab)及歐可利殊單抗(ocrelizumab)。 於一些實施例中，該第二治療劑係選自帕考珠單抗(pascolizumab)、gomiliximab、魯昔單抗(lumiliximab)、替奈昔單抗(teneliximab)、托利珠單抗(toralizumab)、阿塞珠單抗(aselizumab)、加利昔單抗(galiximab)、加維莫單抗(gavilimomab)、魯利單抗(ruplizumab)、貝利單抗(belimumab)、博利斯莫(blisibimod)、易普利單抗(ipilimumab)、曲美目單抗(tremelimumab)、柏替木單抗(bertilimumab)、樂地單抗(lerdelimumab)、美替木單抗(metelimumab)、那他珠單抗(natalizumab)、托珠單抗(tocilizumab)、奧度莫單抗(odulimomab)、巴厘昔單抗(basiliximab)、達利珠單抗(daclizumab)、伊諾莫單抗(inolimomab)、佐莫單抗(zolimomab)、阿托木單抗(atorolimumab)、西利珠單抗(cedelizumab)、芳妥珠單抗(fontolizumab)、馬司莫單抗(maslimomab)、莫羅木單抗(morolimumab)、培克珠單抗(pexelizumab)、瑞利珠單抗(reslizumab)、羅維珠單抗(rovelizumab)、西利珠單抗(siplizumab)、他利珠單抗(talizumab)、替莫單抗(telimomab)、伐利昔單抗(vapaliximab)、維帕莫單抗(vepalimomab)、阿巴西普(abatacept)、貝拉西普(belatacept)、培那西普(pegsunercept)、阿柏西普(aflibercept)、來伐西普(alefacept)及利納西普(rilonacept)。
給藥方案
式(II)化合物之定義係同上述之其等。於一些實施例中，式(II)化合物為式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)之化合物，或其醫藥上可接受之鹽。 於一些實施例中，每天投與約1 mg至約5 g之式(II)化合物。於一些實施例中，每天投與約2 mg至約2 g之式(II)化合物。於一些實施例中，每天投與之式(II)化合物之量為或為約5 mg至1 g、10 mg至800 mg、20 mg至600 mg、30 mg至400 mg、40 mg至200 mg、50 mg至100 mg或之間之任何量。 於一些實施例中，每週投與約1 mg至約5 g之式(II)化合物。於一些實施例中，每週投與約2 mg至約2 g之式(II)化合物。於一些實施例中，每週投與之式(II)化合物之量為或為約5 mg至1 g、10 mg至800 mg、20 mg至600 mg、30 mg至400 mg、40 mg至200 mg、50 mg至100 mg或之間之任何量。 於一些實施例中，每治療週期投與約1 mg至約5 g之式(II)化合物。於一些實施例中，每治療週期投與約2 mg至約2 g之式(II)化合物。於一些實施例中，每治療週期投與之式(II)化合物之量為或為約5 mg至1 g、10 mg至800 mg、20 mg至600 mg、30 mg至400 mg、40 mg至200 mg、50 mg至100 mg或之間之任何量。 於一些實施例中，至少每天一次、每天兩次、每天三次或每天四次投與式(II)化合物。於一些實施例中，至少每週一次、每週兩次、每週三次或每週四次投與式(II)化合物。於一些實施例中，每治療週期持續1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天或之間之任何時間。於一些實施例中，每治療週期具有在式(II)化合物之投與之間至少1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天或14天。 於一些實施例中，靜脈內歷時約10分鐘、約20分鐘、約30分鐘、約1小時、約1.5小時、約2小時、約2.5小時、約3小時、約3.5小時、約4小時或之間之任何時間提供式(II)化合物。於一些實施例中，式(II)化合物為式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)之化合物，或其醫藥上可接受之鹽。 實例 下列實例中進一步詳細揭示其他實施例，其意欲不以任何方式限制申請專利範圍之範圍。 利用Bruker AV-500及DRX-500 NMR光譜儀及Perkin Elmer PE-SCIEX API-150質譜儀進行本文中揭示之化合物之表徵。
合成
一般反應圖1
一般反應圖2
一般反應圖3
化合物1：(S)-3-(6-側氧基-4,6-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5-基)氮雜環庚烷-2,7-二酮
將3-甲基噻吩-2-甲酸甲酯(1.5 g，9.60 mmol)溶解於CCl
4
(45 mL)中。添加NBS (1.7 g，9.55 mmol)，接著添加AIBN (0.5 mL，12%含於丙酮中)。將混合物在80℃下加熱18小時，接著處理以得到3-(溴甲基)噻吩-2-甲酸甲酯(2.15 g，97%)。MS (M+Na) 258.1。 將3-(溴甲基)噻吩-2-甲酸甲酯(1.0 g，4.25 mmol)溶解於ACN (12 mL)中，接著溶解(S)-3-胺基氮雜環庚烷-2-酮鹽酸鹽(0.700 g，4.25 mmol)及K
2
CO
3
(2.0 g，14.8 mmol)。將反應在室溫下攪拌20小時。接著處理，將該反應在矽膠(EA/MeOH；90:10)上純化以得到(S)-3-(((2-側氧基單雜環庚烷-3-基)胺基)甲基)噻吩-2-甲酸甲酯(0.300 g，25%)。(M+1) 283.3。 將(S)-3-(((2-側氧基單雜環庚烷-3-基)胺基)甲基)噻吩-2-甲酸甲酯(0.300 g，1.06 mmol)溶解於THF及MeOH中。添加1M NaOH溶液並將反應在室溫下攪拌18小時，接著用1N HCl酸化及蒸發至固體。添加DCM (15 mL)，接著添加HOBt (0.244 g，1.59 mmol)、EDCI (0.303 g，1.59 mmol)及三甲胺(0.321 g，3.18 mmol)。將混合物在室溫下攪拌18小時，接著處理以得到(S)-5-(2-側氧基氮雜環庚烷-3-基)-4,5-二氫-6H-噻吩并[2,3-c]吡咯-6-酮(0.180 g，35%)。(M+1) 251.3。 將(S)-5-(2-側氧基氮雜環庚烷-3-基)-4,5-二氫-6H-噻吩并[2,3-c]吡咯-6-酮(0.078 g，0.312 mmol)於含有濕DMSO之ACN中漿化。添加戴斯-馬丁(Dess-Martin)試劑(0.27 g，0.636 mmol，2.1 eq.)並將混合物在80℃下攪拌18小時，冷卻至室溫並處理。將所得油在矽膠(EA/己烷；1:1至100% EA)上純化以得到(S)-3-(6-側氧基-4,6-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5-基)氮雜環庚烷-2,7-二酮(0.020 g，20%)。(M+1) 265.3。
1
H NMR (DMSO-d6) δ 10.6 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 5.13 (q, 1H), 4.46 (d, 2H), 3.08 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.82 (m, 1H)。 化合物2：(S)-3-(4-側氧基-4,6-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5-基)氮雜環庚烷-2,7-二酮
將2-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(0.915 g，5.86 mmol)溶解於CCl
4
(30 mL)中。添加NBS (1.04 g，5.86 mmol)，接著添加AIBN (0.4 mL，12%含於丙酮中)。將混合物在80℃下攪拌18小時，接著處理以得到2-(溴甲基)噻吩-3-甲酸甲酯(1.35 g，98%)。MS (M+1) 236.1。 將2-(溴甲基)噻吩-3-甲酸甲酯(1.32 g，5.62 mmol)溶解於ACN (15 mL)中，接著溶解(S)-3-胺基氮雜環庚烷-2-酮鹽酸鹽(0.870 g，5.62 mmol)及K
2
CO
3
(2.6 g，18.8 mmol)。將混合物在室溫下攪拌20小時，接著處理。將該混合物在矽膠(EA/MeOH；90:10)上純化以得到(S)-2-(((2-側氧基氮雜環庚烷-3-基)胺基)甲基)噻吩-3-甲酸甲酯(0.557 g，37%)。(M+1) 283.3。 將(S)-2-(((2-側氧基氮雜環庚烷-3-基)胺基)甲基)噻吩-3-甲酸甲酯(0.557 g，1.97 mmol)溶解於THF及MeOH中，接著添加1M NaOH (6 mL)並將反應在室溫下攪拌18小時。將反應用1N HCl (6 mL)酸化，然後蒸發至固體。添加DCM (35 mL)，接著添加HOBt (0.452 g，2.96 mmol)、EDCI (0.564 g，2.96 mmol)及三甲胺(0.795 g，7.88 mmol)並在室溫下攪拌18小時。然後將反應用DCM及飽和NaHCO
3
處理以得到(S)-5-(2-側氧基氮雜環庚烷-3-基)-5,6-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮(0.465 g，94%)。(M+1) 251.3。 將(S)-5-(2-側氧基氮雜環庚烷-3-基)-5,6-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮(0.300 g，1.20 mmol)於含有20滴濕DMSO(藉由將2滴水添加於10 mL DMSO中製備)之ACN (12 mL)中漿化。添加戴斯-馬丁高碘化物試劑(1.07 g，2.52 mmol，2.1 eq)並將混合物在80℃下攪拌18小時。冷卻至室溫及添加10 mL硫代硫酸鈉溶液，接著攪拌5分鐘。將混合物倒入DCM中並用10%硫代硫酸鈉水溶液/NaHCO
3
(1:1混合物)及鹽水洗滌。將化合物在矽膠(EA/己烷；1:1至EA 100%)上純化以得到呈白色固體之(S)-3-(4-側氧基-4,6-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5-基)氮雜環庚烷-2,7-二酮(0.068 g，22%)。(M+1) 265.3。
1
H NMR (DMSO-d
6
) δ 10.6 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 5.15 (dd, 1H), 4.59 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.82 (m, 1H)。 化合物3：(S)-5-(2,7-二側氧基氮雜環庚烷-3-基)-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4,6(5H)-二酮
將噻吩并[2,3-c]呋喃-4,6-二酮(0.305 g，1.98 mmol)溶解於乙酸(7 mL)中，添加NaOAc (0.163 g，1.98 mmol) 及(S)-3-胺基氮雜環庚烷-2-酮鹽酸鹽(0.325 g，1.98 mmol)，並將混合物在110℃下攪拌18小時。在減壓下移除溶劑以得到粗製固體，接著於水中攪拌3小時。過濾及乾燥得到(S)-2-((2-側氧基氮雜環庚烷-3-基)胺甲醯基)噻吩-3-甲酸(0.140g，25%)。MS (M+1) 283.3。 將(S)-2-((2-側氧基氮雜環庚烷-3-基)胺甲醯基)噻吩-3-甲酸(0.140 g，0.496 mmol)利用羰二咪唑(0.170 g，1.04 mmol)於ACN (1 mL)中漿化，並攪拌72小時。將殘餘物於含有濕DMSO之ACN中漿化。添加戴斯-馬丁試劑(0.54 g，1.27 mmol)並將混合物在80℃下攪拌18小時，冷卻至室溫並處理。將粗製化合物用EA研磨以得到呈棕褐色固體之(S)-5-(2,7-二側氧基氮雜環庚烷-3-基)-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4,6(5H)-二酮(0.020 g，15%)。(M+Na) 301.2。
1
H NMR (DMSO-d
6
) δ 10.8 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 5.13 (dd, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.85 (m, 1H)。 化合物4：(S)-5-(2-側氧基氮雜環庚烷-3-基)-5,6-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮
將2-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(0.915 g，5.86 mmol)溶解於CCl
4
(30 mL)中，及添加NBS (1.04 g，5.86 mmol)及AIBN (0.4 mL，12%含於丙酮中)。將混合物在80℃下加熱18小時及然後處理以得到2-(溴甲基)噻吩-3-甲酸甲酯(1.35 g，98%)。MS (M+1) 236.1。 將2-(溴甲基)噻吩-3-甲酸甲酯(1.32 g，5.62 mmol)溶解於ACN (15 mL)中，接著溶解(S)-3-胺基氮雜環庚烷-2-酮鹽酸鹽(0.870 g，5.62 mmol)及K
2
CO
3
(2.6 g，18.8 mmol)。將混合物在室溫下攪拌20小時，處理，及在矽膠(EA/MeOH；90:10)上純化以得到(S)-2-(((2-側氧基氮雜環庚烷-3-基)胺基)甲基)噻吩-3-甲酸甲酯(0.557 g，37%)。(M+1) 283.3。 將(S)-2-(((2-側氧基氮雜環庚烷-3-基)胺基)甲基)噻吩-3-甲酸甲酯(0.557 g，1.97 mmol)溶解於THF及MeOH中，添加1M NaOH溶液(6 mL)，並將反應在室溫下攪拌18小時。將反應用1N HCl (6 mL)酸化並蒸發至固體。添加DCM (35 mL)，接著添加HOBt (0.452 g，2.96 mmol)、EDCI (0.564 g，2.96 mmol)及三甲胺(0.795 g，7.88 mmol)。將混合物在室溫下攪拌18小時，接著處理以得到(S)-5-(2-側氧基氮雜環庚烷-3-基)-5,6-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮(0.465 g，94%)。(M+1) 251.3。 化合物5：(R)-3-(4-側氧基-4,6-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5-基)氮雜環庚烷-2,7-二酮
將2-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(0.915 g，5.86 mmol)溶解於CCl
4
(30 mL)中，添加NBS (1.04 g，5.86 mmol)及AIBN (0.4 mL，12%含於丙酮中)，並將混合物在80℃下加熱18小時。處理得到2-(溴甲基)噻吩-3-甲酸甲酯(1.35 g，98%)。MS (M+1) 236.1。 將2-(溴甲基)噻吩-3-甲酸甲酯(1.32 g，5.62 mmol)溶解於ACN (15 mL)中，並添加(R)-3-胺基氮雜環庚烷-2-酮鹽酸鹽(0.870 g，5.62 mmol)及K
2
CO
3
(2.6 g，18.8 mmol)。將混合物在室溫下攪拌20小時，接著處理及在矽膠(EA/MeOH；90:10)上純化，得到(R)-2-(((2-側氧基氮雜環庚烷-3-基)胺基)甲基)噻吩-3-甲酸甲酯(0.557 g，37%)。(M+1) 283.3。 將(R)-2-(((2-側氧基氮雜環庚烷-3-基)胺基)甲基)噻吩-3-甲酸甲酯(0.557 g，1.97 mmol)溶解於THF及MeOH中，並添加1M NaOH (6 mL)。將反應在室溫下攪拌18小時，接著用1N HCl (6 mL)酸化及在減壓下移除溶劑。添加DCM (35 mL)，接著添加HOBt (0.452 g，2.96 mmol)、EDCI (0.564 g，2.96 mmol)及三甲胺(0.795 g，7.88 mmol)。將混合物在室溫下攪拌18小時。然後將反應用DCM及飽和NaHCO
3
處理以得到(R)-5-(2-側氧基氮雜環庚烷-3-基)-5,6-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮(0.465 g，94%)。(M+1) 251.3。 將(R)-5-(2-側氧基氮雜環庚烷-3-基)-5,6-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮(0.300 g，1.20 mmol)於含有20滴濕DMSO(藉由將2滴水添加於10 mL DMSO中製備)之ACN (12 mL)中漿化。添加戴斯-馬丁高碘化物試劑(1.07 g，2.52 mmol，2.1 eq)並將混合物在80℃下攪拌18小時。冷卻至室溫並添加10 mL飽和硫代硫酸鈉水溶液。將混合物倒入DCM中並用10%硫代硫酸鈉水溶液/NaHCO
3
(1:1混合物)及鹽水洗滌。將化合物在矽膠(EA/己烷；1:1至EA 100%)上純化以得到呈白色固體之(R)-3-(4-側氧基-4,6-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5-基)氮雜環庚烷-2,7-二酮(0.068 g，22%)。(M+1) 265.3。
1
H NMR (DMSO-d6) δ 10.6 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 5.15 (dd, 1H), 4.59 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.82 (m, 1H)。 化合物6：(S)-3-(4-側氧基-4,6-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5-基)吡咯啶-2,5-二酮
將2-(溴甲基)噻吩-3-甲酸甲酯(1.30 g，5.62 mmol)溶解於ACN (15 mL)中，接著溶解(S)-3-胺基吡咯啶-2-酮(0.760 g，5.62 mmol)及K
2
CO
3
(2.6 g，18.8 mmol)。將混合物在室溫下攪拌20小時。將反應用DCM及飽和Na
2
CO
3
處理及在矽膠(EA/MeOH；90:10)上純化以得到(S)-2-(((2-側氧基吡咯啶-3-基)胺基)甲基)噻吩-3-甲酸甲酯(0.281 g，20%)。(M+1) 254.3。 將(S)-2-(((2-側氧基吡咯啶-3-基)胺基)甲基)噻吩-3-甲酸甲酯(0.281 g，1.10 mmol)溶解於THF及MeOH中並添加1M NaOH溶液(3.5 mL)。將反應在室溫下攪拌18小時，接著用1N HCl (6 mL)酸化及在減壓下移除溶劑。添加DCM (20 mL)，接著添加HOBt (0.253 g，1.63 mmol)、EDCI (0.315 g，1.63 mmol)及三甲胺(0.8 mL)。將混合物在室溫下攪拌18小時，並處理以得到(S)-5-(2-側氧基吡咯啶-3-基)-5,6-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮(0.079 g，32%)。(M+1) 222.2。 將(S)-5-(2-側氧基吡咯啶-3-基)-5,6-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮(0.078 g，0.351 mmol)於ACN (4 mL)及濕DMSO中漿化。添加戴斯-馬丁試劑(0.313 g，2.1 eq)並將混合物在80℃下攪拌18小時，冷卻至室溫，並處理。將粗製混合物在矽膠(EA/己烷；1:1至EA 100%)上純化以得到呈白色固體之(S)-3-(4-側氧基-4,6-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5-基)吡咯啶-2,5-二酮(0.006 g，7%)。(M+1) 236.3。
1
H NMR (DMSO-d
6
) δ 11.4 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 5.12 (dd, 1H), 4.56 (q, 2H), 2.93 (m, 3H)。 化合物7：(S)-3-(4-側氧基-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)氮雜環庚烷-2,7-二酮
將4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(1.50 g，9.60 mmol)溶解於CCl
4
(40 mL)中並添加NBS (1.79 g，10.1 mmol)及過氧化二苯甲醯(0.232 g，0.1 eq)。將混合物在80℃下加熱4小時並處理以得到4-(溴甲基)噻吩-3-甲酸甲酯(2.2 g，100%)。MS (M+1) 236.1。 將4-(溴甲基)噻吩-3-甲酸甲酯(2.2 g，9.36 mmol)溶解於ACN (100 mL)中並添加(S)-3-胺基氮雜環庚烷-2-酮鹽酸鹽(1.53 g，9.36 mmol)及K
2
CO
3
(3.86 g，27.9 mmol)。將混合物在室溫下攪拌18小時，接著處理及在矽膠(EA/MeOH；90:10)上純化以得到(S)-4-(((2-側氧基氮雜環庚烷-3-基)胺基)甲基)噻吩-3-甲酸甲酯(0.308 g，11%)。(M+1) 283.3。 將(S)-4-(((2-側氧基氮雜環庚烷-3-基)胺基)甲基)噻吩-3-甲酸甲酯(0.310 g，1.09 mmol)溶解於MeOH (10 mL)中並添加1M NaOH溶液(3 mL)。將反應在室溫下攪拌18小時，接著用1N HCl (6 mL)酸化及在減壓下移除溶劑。添加DCM (20 mL)，接著添加HOBt (0.253 g，1.65 mmol)、EDCI (0.317 g，1.65 mmol)及三甲胺(0.7 mL)。將混合物在室溫下攪拌18小時，接著處理以得到(S)-5-(2-側氧基氮雜環庚烷-3-基)-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-4-酮(0.230 g，84%)。(M+1) 251.3。 將(S)-5-(2-側氧基氮雜環庚烷-3-基)-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-4-酮(0.230 g，0.920 mmol)於含有濕DMSO之ACN (10 mL)中漿化。添加戴斯-馬丁試劑(0.819 g，2.1 eq)並將混合物在80℃下攪拌18小時，冷卻至室溫並處理。將粗製混合物在矽膠(EA/己烷；1:1至EA 100%)上純化以得到呈白色固體之(S)-3-(4-側氧基-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)氮雜環庚烷-2,7-二酮(0.028 g，12%)。(M+1) 265.3。
1
H NMR (DMSO-d
6
) δ 10.7 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 5.14 (dd, 1H), 4.40 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.80 (m, 1H)。 化合物8：(S)-3-(1-甲基-4-側氧基-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)氮雜環庚烷-2,7-二酮
將4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(3.62 g，23.2 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(60 mL)中，添加NBS (4.33 g，24.3 mmol)，並將反應在室溫下攪拌18小時。然後將混合物處理、過濾及乾燥以得到5-溴-4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(4.45 g，82%)。MS (M+Na) 258.1。 將5-溴-4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(2.16 g，9.19 mmol)溶解於CCl
4
(60 mL)中並添加NBS (1.72 g，9.66 mmol)及過氧化二苯甲醯(0.1 eq)。將混合物在80℃下加熱4小時並處理以得到5-溴-4-(溴甲基)噻吩-3-甲酸甲酯(2.55 g，89%)。MS (M+Na) 337.1。 將(S)-3-胺基氮雜環庚烷-2-酮(1.1 g，8.59 mmol)於ACN (40 mL)中攪拌並添加K
2
CO
3
(1.35 g，9.76 mmol)，接著逐滴添加溶解於40 mL ACN中之5-溴-4-(溴甲基)噻吩-3-甲酸甲酯(2.55 g，8.12 mmol)，並將混合物在室溫下攪拌20小時。處理後，將粗製混合物在矽膠(EA/MeOH；90:10)上純化以得到(S)-5-溴-4-(((2-側氧基氮雜環庚烷-3-基)胺基)甲基)噻吩-3-甲酸甲酯(0.84 g，30%)。(M+1) 362.3。 將(S)-5-溴-4-(((2-側氧基氮雜環庚烷-3-基)胺基)甲基)噻吩-3-甲酸甲酯(0.84 g，1.06 mmol)溶解於甲醇(25 mL)中，並添加1M NaOH溶液(8 mL)。將反應在室溫下攪拌18小時，接著用1N HCl (8 mL)酸化及在減壓下移除溶劑。添加DCM (40 mL)，接著添加HOBt (0.531 g，3.47 mmol)、EDCI (0.667 g，3.47 mmol)及三甲胺(0.98 g，9.70 mmol)。將混合物在室溫下攪拌48小時，及然後處理以得到(S)-1-溴-5-(2-側氧基氮雜環庚烷-3-基)-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-4-酮(0.740 g，97%)。(M+1) 330.3。 將(S)-1-溴-5-(2-側氧基氮雜環庚烷-3-基)-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-4-酮(0.320 g，0.973 mmol)於二噁烷(9 mL)及水(3 mL)中漿化並添加甲基二羥基硼酸(0.160 g，2.67 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0.112 g，0.097 mmol)及碳酸銫(0.96 g，2.94 mmol)。將反應用氮氣沖洗並在90℃下加熱18小時。處理及矽膠純化得到(S)-1-甲基-5-(2-側氧基氮雜環庚烷-3-基)-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-4-酮(0.103 g，40%)。(M+Na) 352.2。 將(S)-1-甲基-5-(2-側氧基氮雜環庚烷-3-基)-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-4-酮(0.13 g，0.492 mmol)於含有濕DMSO之ACN (6 mL)中漿化並添加戴斯-馬丁試劑(0.438 g，1.032 mmol，2.1 eq)。將混合物在80℃下攪拌18小時，冷卻至室溫，並處理。將粗製混合物在矽膠(EA/己烷；1:1至EA 100%)上純化以得到呈黃色固體之(S)-3-(1-甲基-4-側氧基-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)氮雜環庚烷-2,7-二酮(0.033 g，24%)。(M+23) 301.2。
1
H NMR (DMSO-d
6
) δ 10.6 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 5.13 (q, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 1.99-2.03 (m, 2H), 1.82 (m, 1H)。 化合物9：1-(3-氯-4-甲基苯基)-3-((5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)脲。
在0℃下，向含於DMF (60 mL)中之3-胺基哌啶-2,6-二酮(1.26 g，7.67 mmol)之溶液中添加三乙胺(1.62 g，15.98 mmol)，接著添加5-溴-4-(溴甲基)噻吩-3-甲酸甲酯(2.0 g，6.39 mmol)。將混合物升溫至室溫並攪拌過夜。然後將混合物濃縮以得到殘餘物，將其在利用EA/石油醚(10%至100%)溶離之矽膠上純化以得到呈紫色固體之5-溴-4-(((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)甲基)噻吩-3-甲酸甲酯(977 mg，42.5%)。MS (ESI) m/z=361 [M+H]
+
。 在0℃下，向含於THF (20 mL)中之5-溴-4-(((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)甲基)噻吩-3-甲酸甲酯(892 mg，2.48 mmol)之溶液中添加NaOH (1N，6 mL)。將混合物升溫至室溫並攪拌過夜。然後添加HCl (1N)直至達到3至4之pH。將混合物濃縮以得到呈白色固體之5-溴-4-(((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)甲基)噻吩-3-甲酸及NaCl之混合物(858 mg)。將DMF (20 mL)添加至混合物中並冷卻至0℃。向此中添加HATU (1.41 g，3.72 mmol)及吡啶(588.5 mg，7.44 mmol)。將混合物加熱至40℃並攪拌過夜。將額外HATU (1.41 g，3.72 mmol)及吡啶(588.5 mg，7.44 mmol)添加至混合物中並在40℃下攪拌兩天。然後將混合物濃縮及將殘餘物在利用EA/石油(10%至90%)溶離之矽膠上純化以得到呈白色固體之3-(1-溴-4-側氧基-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-2,6-二酮(415 mg，55.0%)。MS (ESI) m/z=329 [M+H]
+
。 向含於無水DMF (11 mL)中之3-(1-溴-4-側氧基-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-2,6-二酮(370 mg，1.128 mmol)之溶液中添加Pd
2
(dba)
3
(107.2 mg，0.1128 mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(dppf) (133.6 mg，0.2482 mmol)及Zn(CN)
2
(145.7 mg，1.241 mmol)。利用微波將混合物加熱至150℃持續1小時。將混合物濃縮及將殘餘物在利用EA/石油(20%至100%)溶離之矽膠上純化以得到呈棕褐色固體之5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-甲腈(88 mg，45.9%)。MS (ESI)
m/z
=276 [M+H]
+
。 向含於四氫呋喃(6 mL)中之5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-甲腈(88 mg，0.32 mmol)之溶液中添加雷氏鎳(Raney-Ni) (50 mg)及Boc
2
O (83.7 mg，0.384 mmol)。將懸浮液在真空下脫氣並用氫氣淨化兩次。將混合物在室溫下攪拌過夜。然後將混合物過濾並濃縮。將殘餘物在利用EA/石油(10%至100%)溶離之矽膠上純化以得到呈棕褐色固體之((5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(32 mg，26.4%)。MS (ESI)
m/z
=380 [M+H]
+
。 在0℃下，向含於二氯甲烷(2 mL)中之((5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(32 mg，0.08443 mmol)之溶液中添加TFA (0.5 mL)。將混合物在室溫下攪拌2小時。然後將混合物濃縮，用水稀釋，及用DCM萃取。將水相濃縮以得到呈黃色固體之3-(1-(胺基甲基)-4-側氧基-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-2,6-二酮TFA鹽(23.5 mg，100%)。MS (ESI)
m/z
=280 [M+H]
+
。 在室溫下，向含於THF (3 mL)中之3-(1-(胺基甲基)-4-側氧基-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-2,6-二酮TFA鹽(8) (23.5 mg，0.084 mmol)中添加TEA (21.4 mg，0.211 mmol)，接著添加2-氯-4-異氰酸根基-1-甲基苯(9) (17 mg，0.1013 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1.5小時。將混合物濃縮及將殘餘物在利用MeOH/DCM (0%至10%)溶離之矽膠上純化以得到呈白色固體之1-(3-氯-4-甲基苯基)-3-((5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)脲(19.3 mg，產率：51.3%)。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6
) δ 10.99 (s, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.20-7.13 (m, 2 H), 6.84 (t,
J=
6.0, 1 H), 5.04-5.0 (m, 1 H), 4.43 (d,
J=
5.6, 2 H), 4.28 (dd,
J=
15.2, 42.8, 2 H), 2.94-2.85 (m, 1 H), 2.61 (s, 1 H), 2.35-2.29 (m, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 2.02-1.99 (m, 1 H)。MS (ESI)
m/z
=447 [M+H]
+
。 化合物10：(
S
)-3-(1-環戊基-4-側氧基-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)氮雜環庚烷-2,7-二酮
向含於甲苯/水(10 mL/1 mL)之(
S
)-1-溴-5-(2-側氧基氮雜環庚烷-3-基)-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-4-酮(250 mg，0.7622 mmol)之溶液中添加環戊-1-烯-1-基二羥基硼酸(128 mg，1.143 mmol)及K
2
CO
3
(263 mg，1.906 mmol)。N
2
淨化後，添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) [Pd(dppf)Cl
2
] (112 mg，0.152 mmol)。將懸浮液加熱至100℃，攪拌過夜，然後冷卻至室溫並在真空下濃縮。將殘餘物用水稀釋並用DCM (x 2)萃取。將有機層濃縮及將殘餘物在利用EA/石油(0%至10%)溶離之矽膠上純化以得到呈白色固體之(
S
)-1-(環戊-1-烯-1-基)-5-(2-側氧基氮雜環庚烷-3-基)-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-4-酮(145 mg，60.2%)。MS (ESI)
m/z
=317 [M+H]
+
。 在室溫下，向含於THF (5 mL)中之(
S
)-1-(環戊-1-烯-1-基)-5-(2-側氧基氮雜環庚烷-3-基)-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-4-酮(145 mg，0.4589 mmol)之溶液中添加Pd/C (80 mg)。將懸浮液在室溫下攪拌過夜，然後過濾，及將濾液濃縮以得到呈黃色固體之(
S
)-1-環戊基-5-(2-側氧基氮雜環庚烷-3-基)-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-4-酮(136 mg，93.2%)。MS (ESI)
m/z
=319 [M+H]
+
。 在0℃下，向含於含有0.4 mL濕二甲亞碸之氟苯(4 mL)中之(
S
)-1-環戊基-5-(2-側氧基氮雜環庚烷-3-基)-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-4-酮(136 mg，0.4277 mmol)之溶液中添加戴斯-馬丁(544.2 mg，1.283 mmol)。將懸浮液加熱至80℃並攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫並添加5 mL飽和硫代硫酸鈉，接著攪拌5分鐘。將混合物用DCM (15 mL x 2)萃取並將合併之萃取物用10%硫代硫酸鈉水溶液/NaHCO
3
水溶液(1:1混合物) (20 mL)及鹽水洗滌。將有機層經Na
2
SO
4
乾燥，過濾及濃縮以得到粗產物，將其藉由製備型-TLC (EA)純化以得到呈白色固體之(
S
)-3-(1-環戊基-4-側氧基-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)氮雜環庚烷-2,7-二酮(5.2 mg，3.7%)。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6
) δ 10.74 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 5.14 (d,
J=
12.8 Hz, 1 H), 4.42-4.34 (m, 2 H), 3.28-3.26 (m, 2 H), 2.60 (s, 1 H), 2.23-2.00 (m, 5 H), 1.77 (s, 2 H), 1.64-1.62 (m, 5 H)。MS (ESI)
m/z
333 [M+H]
+
。 化合物11：(S)-3-(2-甲基-4-側氧基-4,6-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5-基)氮雜環庚烷-2,7-二酮
將2-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(4.62 g，29.6 mmol)溶解於DMF (23 mL)及AcOH (15 mL)中。添加N-溴琥珀醯亞胺(5.54 g，29.6 mmol)並將反應在室溫下攪拌18小時。將混合物蒸發至乾，然後溶解於EA中並用飽和NaHCO
3
水溶液洗滌以得到呈橙色油之5-溴-2-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(4.90 g，70%)。MS (M+1) 236.1。 將5-溴-2-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(4.90 g，20.8 mmol)溶解於四氯化碳(75 mL)中。添加N-溴琥珀醯亞胺(3.90 g，20.9 mmol)，接著添加過氧化二苯甲醯(0.1 eq)。將混合物在80℃下加熱18小時，然後冷卻至室溫。添加DCM並將溶液用飽和NaHCO
3
水溶液洗滌。將有機層濃縮以得到5-溴-2-(溴甲基)噻吩-3-甲酸甲酯(5.49 g，84%)。MS (M+1) 315.1。 將(S)-3-胺基氮雜環庚烷-2-酮鹽酸鹽(2.9 g，17.7 mmol)於ACN (75 mL)中攪拌及接著添加K
2
CO
3
(8.00 g，57.9 mmol)。逐滴添加溶解於75 mL ACN之5-溴-2-(溴甲基)噻吩-3-甲酸甲酯(5.49 g，17.5 mmol)並將混合物在室溫下攪拌20小時。將反應在真空下濃縮及添加EA。將溶液用飽和NaHCO
3
水溶液洗滌。將有機層在真空下乾燥，然後用EA研磨以得到(S)-5-溴-2-(((2-側氧基氮雜環庚烷-3-基)胺基)甲基)噻吩-3-甲酸甲酯(2.97 g，47%)。MS (M+1) 362.3。 將(S)-5-溴-2-(((2-側氧基氮雜環庚烷-3-基)胺基)甲基)噻吩-3-甲酸甲酯(2.97 g，8.22 mmol)溶解於MeOH (90 mL)中。添加1M NaOH溶液(28 mL)並將反應在室溫下攪拌18小時。將反應用1N HCl (28 mL)酸化，然後蒸發至固體。添加DCM (140 mL)，接著添加HOBt (1.67 g，12.4 mmol)、EDCI (2.37 g，12.4 mmol)及三甲胺(5 mL)。將混合物在室溫下攪拌48小時。然後將反應用DCM及飽和NaHCO
3
水溶液處理以得到(S)-2-溴-5-(2-側氧基氮雜環庚烷-3-基)-5,6-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮(2.70 g，100%)。MS (M+1) 330.3。 將(S)-2-溴-5-(2-側氧基氮雜環庚烷-3-基)-5,6-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮(0.600 g，1.82 mmol)於二噁烷(17 mL)及水(6 mL)中漿化，接著添加甲基二羥基硼酸(0.300 g，5.00 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0.210 g，0.182 mmol)及碳酸銫(1.80 g，5.51 mmol)。將反應用氮氣沖洗，然後在90℃下加熱18小時。將反應用EA及水處理，接著在矽膠上處理以得到(S)-2-甲基-5-(2-側氧基氮雜環庚烷-3-基)-5,6-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮(0.180 g，37%)。MS (M+1) 265.3。 將(S)-2-甲基-5-(2-側氧基氮雜環庚烷-3-基)-5,6-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮(0.18 g，0.682 mmol)於含有12滴濕DMSO(藉由將2滴水添加於10 ml DMSO中製備)之ACN (9 mL)中漿化。添加戴斯-馬丁高碘化物試劑(0.607 g，1.43 mmol，2.1 eq)並將混合物在80℃下攪拌18小時。於冷卻至室溫後，添加5 mL飽和硫代硫酸鈉溶液，接著攪拌5分鐘。將混合物倒入DCM中並用10%硫代硫酸鈉水溶液/NaHCO
3
水溶液(1:1混合物)然後鹽水洗滌。將化合物在矽膠(EA)上純化以得到呈灰白色固體之(S)-3-(2-甲基-4-側氧基-4,6-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5-基)氮雜環庚烷-2,7-二酮(0.050 g，40%)。MS (M+23) 301.2。
1
H NMR (DMSO-d6) δ 10.6 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.12 (q, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.04 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.19 (m, 1H), 1.99-2.03 (m, 2H), 1.80 (m, 1H)。 化合物12：(S)-3-(1-異丙基-4-側氧基-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯5(6H)-基)氮雜環庚烷-2,7-二酮
將(S)-1-溴-5-(2-側氧基氮雜環庚烷-3-基)-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-4-酮(0.430 g，1.31 mmol)於二噁烷(12 mL)及水(4 mL)中漿化，接著添加異丙烯基硼酸頻哪酯(0.550 g，2.62 mmol)、肆(三苯甲膦)鈀(0.150 g，0.130 mmol)及碳酸銫(1.29 g，3.95 mmol)。將反應用氮氣沖洗，然後在90℃下加熱18小時。將反應冷卻至室溫，然後添加EA及水。將有機相濃縮及在矽膠上純化以得到(S)-5-(2-側氧基氮雜環庚烷-3-基)-1-(丙-1-烯-2-基)-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-4-酮(0.236 g，62%)。MS (M+1) 291.3。 將(S)-5-(2-側氧基氮雜環庚烷-3-基)-1-(丙-1-烯-2-基)-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-4-酮(0.227 g，0.783 mmol)溶解於MeOH (20 mL)中，接著添加催化量之Pd-C。將反應在氫氣下攪拌18小時。將反應通過矽藻土過濾，然後濃縮以得到(S)-1-異丙基-5-(2-側氧基氮雜環庚烷-3-基)-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-4-酮(0.215 g，94%)。 將(S)-1-異丙基-5-(2-側氧基氮雜環庚烷-3-基)-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-4-酮(0.214 g，0.732 mmol)於含有14滴濕DMSO(藉由將2滴水添加於10 ml DMSO中製備)之ACN (11 mL)中漿化。添加戴斯-馬丁高碘化物試劑(0.653 g，1.53 mmol，2.1 eq)並將混合物在80℃下攪拌18小時。於冷卻至室溫後，添加5 mL飽和硫代硫酸鈉溶液，接著攪拌5分鐘。將混合物倒入DCM中並用10%硫代硫酸鈉水溶液/NaHCO
3
水溶液(1:1混合物)然後鹽水洗滌。將化合物在矽膠(EA)上純化以得到呈灰白色固體之(S)-3-(1-異丙基-4-側氧基-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯5(6H)-基)氮雜環庚烷-2,7-二酮(0.023 g，10%)。MS (M+23) 329.3。 化合物13：(S)-3-(1-溴-4-側氧基-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)氮雜環庚烷-2,7-二酮
將(S)-1-溴-5-(2-側氧基氮雜環庚烷-3-基)-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-4-酮(0.15 g，0.456 mmol)於含有8滴濕DMSO(藉由將2滴水添加於10 ml DMSO中製備)之ACN (6 mL)中漿化。添加戴斯-馬丁高碘化物試劑(0.406 g，0.957 mmol，2.1 eq)並將混合物在80℃下攪拌18小時。於冷卻至室溫後，添加5 mL飽和硫代硫酸鈉溶液，接著攪拌5分鐘。將混合物倒入DCM中並用10%硫代硫酸鈉水溶液/NaHCO
3
水溶液(1:1混合物)然後鹽水洗滌。將化合物在矽膠(EA)上純化以得到呈灰白色固體之(S)-3-(1-溴-4-側氧基-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)氮雜環庚烷-2,7-二酮(0.013 g，8%)。MS (M+1) 344.2。
1
H NMR (DMSO-d6) δ 10.7 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 5.15 (d, 1H), 4.32 (q, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 1.99-2.08 (m, 2H), 1.80 (m, 1H)。 化合物14：(S)-3-(2-溴-4-側氧基-4,6-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5-基)氮雜環庚烷-2,7-二酮
將(S)-2-溴-5-(2-側氧基氮雜環庚烷-3-基)-5,6-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮(0.30 g，0.912 mmol)於含有16滴濕DMSO(藉由將2滴水添加於10 ml DMSO中製備)之ACN (12 mL)中漿化。添加戴斯-馬丁高碘化物試劑(0.812 g，1.91 mmol，2.1 eq)並將混合物在80℃下攪拌18小時。於冷卻至室溫後，添加5 mL飽和硫代硫酸鈉溶液，接著攪拌5分鐘。將混合物倒入DCM中並用10%硫代硫酸鈉水溶液/NaHCO
3
水溶液(1:1混合物)然後鹽水洗滌。將化合物在矽膠(EA)上純化以得到呈灰白色固體之(S)-3-(2-溴-4-側氧基-4,6-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5-基)氮雜環庚烷-2,7-二酮(0.035 g，12%)。MS (M+1) 344.2。
1
H NMR (DMSO-d6) δ 10.7 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 5.15 (d, 1H), 4.32 (q, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 1.99-2.08 (m, 2H), 1.80 (m, 1H)。 化合物15：(S)-5-(2,7-二側氧基氮雜環庚烷-3-基)-1-硝基-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-4,6(5H)-二酮
將1H,3H-噻吩并[3,4-c]呋喃-1,3-二酮(2.48 g，16.1 mmol)溶解於THF (150 mL)中，接著添加(S)-3-胺基氮雜環庚烷-2-酮HCl (2.64 g，16.1 mmol)及三甲胺(3 mL)。將混合物在室溫下攪拌18小時。添加羰二咪唑(3.13 g，19.3 mmol)並將反應在64℃下加熱2小時。利用DCM及水標準處理得到(S)-5-(2-側氧基氮雜環庚烷-3-基)-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-4,6(5H)-二酮(3.78 g，89%)。MS (M+1) 265.3。 將(S)-5-(2-側氧基氮雜環庚烷-3-基)-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-4,6(5H)-二酮(1.38 g，5.22 mmol)溶解於6 mL硫酸中。將反應冷卻至0℃，接著添加溶解於硫酸(2 mL)中之發煙硝酸(3 mL)。將混合物在0℃下攪拌1小時，然後倒入200 mL冰-水混合物中。將所得固體過濾並用水洗滌以得到(S)-1-硝基-5-(2-側氧基氮雜環庚烷-3-基)-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-4,6(5H)-二酮(0.485 g，30%)。MS (M+1) 310.2。 將(S)-1-硝基-5-(2-側氧基氮雜環庚烷-3-基)-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-4,6(5H)-二酮(0.485 g，1.57 mmol)於含有31滴濕DMSO(藉由將2滴水添加於10 ml DMSO中製備)之ACN (25 mL)中漿化。添加戴斯-馬丁高碘化物試劑(1.40 g，3.30 mmol，2.1 eq)並將混合物在80℃下攪拌18小時。於冷卻至室溫後，添加5 mL飽和硫代硫酸鈉溶液，接著攪拌5分鐘。將混合物倒入DCM中並用10%硫代硫酸鈉水溶液/NaHCO
3
水溶液(1:1混合物)然後鹽水洗滌。將化合物用EA研磨以得到(S)-5-(2,7-二側氧基氮雜環庚烷-3-基)-1-硝基-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-4,6(5H)-二酮(0.150 g，30%)。MS (M+1) 324.3。 化合物16：(S)-1-胺基-5-(2,7-二側氧基氮雜環庚烷-3-基)-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-4,6(5H)-二酮
將(S)-5-(2,7-二側氧基氮雜環庚烷-3-基)-1-硝基-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-4,6(5H)-二酮(0.018 g，0.056 mmol)溶解於MeOH (10 mL)中，接著添加催化量之活性碳(50至70%濕粉末)載鈀1%及釩2%。將反應在氫氣下攪拌3小時，然後通過矽藻土過濾。將溶劑蒸發以得到(S)-1-胺基-5-(2,7-二側氧基氮雜環庚烷-3-基)-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-4,6(5H)-二酮(0.010 g，70%純度)。MS (M+1) 294.3。 化合物17：(S)-5-(2,7-二側氧基氮雜環庚烷-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-甲腈
在0℃下，向含於DMF (250 mL)中之4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(20.0 g，128.1 mmol)之溶液中添加N-溴琥珀醯亞胺(NBS) (23.9 g，134.2 mmol)。將混合物升溫至室溫並攪拌過夜。將混合物用冰-水稀釋並攪拌15分鐘。然後將其過濾，並將濾餅用水洗滌及在真空下乾燥以得到呈黃色固體之5-溴-4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(28.1 g，93.6%)。 在室溫下，向含於四氯化碳(80 mL)中之5-溴-4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(28.1 g，120.1 mmol)之溶液中添加N-溴琥珀醯亞胺(NBS) (25.6 g，143.8 mmol)及過氧化二苯甲醯(BPO) (2.9 g，11.9 mmol)。將混合物加熱至85℃持續5小時。將其過濾並將濾液在利用EA/石油(0%至6%)溶離之矽膠上純化以得到呈白色固體之5-溴-4-(溴甲基)噻吩-3-甲酸甲酯(26.3 g，70.1%)。 在0℃下，向含於DMF (200 mL)中之(
S
)-3-胺基氮雜環庚烷-2-酮(5.75 g，44.94 mmol)之溶液中添加TEA (7.61 g，74.91 mmol)及5-溴-4-(溴甲基)噻吩-3-甲酸甲酯(11.68 g，37.45 mmol)。將混合物升溫至室溫持續2小時。將混合物濃縮並將殘餘物在利用EA/石油(0%至100%)溶離之矽膠上純化以得到呈白色固體之(
S
)-5-溴-4-(((2-側氧基氮雜環庚烷-3-基)胺基)甲基)噻吩-3-甲酸甲酯(9.21 g，68%)。MS (ESI)
m/z
=361 [M+H]
+
。 在0℃下，向含於ACN (300 mL)中之(
S
)-5-溴-4-(((2-側氧基氮雜環庚烷-3-基)胺基)甲基)噻吩-3-甲酸甲酯(9.2 g，25.5 mmol)之溶液中添加三甲基鋁(153 mL，1M含於甲苯中)。在0℃下，將氯化銨之飽和溶液(20 mL)逐滴添加至混合物中，然後將混合物用DCM (200 mL x 2)萃取。將合併之有機層用水洗滌，經Na
2
SO
4
乾燥，過濾及濃縮以得到粗產物，將其在利用EA/石油(1:1)溶離之矽膠上純化以得到呈白色固體之(
S
)-1-溴-5-(2-側氧基氮雜環庚烷-3-基)-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-4-酮(7.04 g，85%)。MS (ESI)
m/z
=329，331 [M+H]
+
。 向含於DMF (12 mL)中之(
S
)-1-溴-5-(2-側氧基氮雜環庚烷-3-基)-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-4-酮(1.1 g，3.35 mmol)之溶液中添加氰化鋅(394 mg，3.69 mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) [Pd
2
(dba)
3
] (323 mg，0.34 mmol)及1,1'-雙二苯基膦基二茂鐵[dppf] (396 mg，0.74 mmol)。藉由微波將混合物加熱至150℃持續1小時。在真空下移除溶劑。將殘餘物在利用EA:MeOH (0%至10%)溶離之矽膠上純化以得到呈黃色固體之(
S
)-4-側氧基-5-(2-側氧基氮雜環庚烷-3-基)-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-甲腈(700 mg，84%)。MS (ESI)
m/z
=276 [M+H]
+
。 向含於ACN (120 mL)及濕二甲亞碸(20 mL)中之(
S
)-4-側氧基-5-(2-側氧基氮雜環庚烷-3-基)-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-甲腈(5.2 g，18.9 mmol)之溶液中添加戴斯-馬丁(19.9 g，47.3 mmol)。將混合物加熱至80℃並攪拌6小時。於冷卻至室溫後，添加飽和硫代硫酸鈉溶液，接著攪拌5分鐘。將混合物用DCM (150 mL x 2)萃取並將合併之溶液用10%硫代硫酸鈉水溶液/NaHCO
3
水溶液(1:1混合物) (200 mL)然後鹽水洗滌。將有機層經Na
2
SO
4
乾燥，過濾及濃縮以得到粗產物。將其在利用DCM/MeOH (30:1)溶離之矽膠上純化以得到呈黃色固體之(S)-5-(2,7-二側氧基氮雜環庚烷-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-甲腈(3.3 g，61.1%)。MS (ESI)
m/z
=290 [M+H]
+
。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6
) δ 10.77 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 5.18-5.15 (m, 1 H), 4.64(dd,
J=
18.8, 38.8, 2 H), 3.07-3.02 (m, 1 H), 2.58 (s, 1 H), 2.45 (s, 1 H), 2.10-2.01 (m, 2 H), 1.82 (s, 1 H)。 化合物18：(S)-3-(1-(胺基甲基)-4-側氧基-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)氮雜環庚烷-2,7-二酮2,2,2-三氟乙酸鹽
向含於THF (100 mL)中之(S)-5-(2,7-二側氧基氮雜環庚烷-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-甲腈(3.3 g，11.42 mmol)之溶液中添加二碳酸二第三丁酯(Boc)
2
O (4.78 g，22.84 mmol)、雷氏鎳(1 g)。然後將懸浮液在氫氣氛圍下在室溫下攪拌10小時。將其過濾並將濾液濃縮以得到粗產物。將殘餘物在利用EA/石油(20%至100%)溶離之矽膠上純化以得到呈黃色固體之(S)-((5-(2,7-二側氧基氮雜環庚烷-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(2.57 g，57.2%)。MS (ESI)
m/z
=394 [M+H]
+
。 在0℃下，向含於DCM (2 mL)中之(S)-((5-(2,7-二側氧基氮雜環庚烷-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(35 mg，0.08906 mmol)之溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(0.5 mL)。將混合物升溫至室溫並攪拌1.5小時。將反應濃縮以移除溶劑及將殘餘物用水稀釋。將其用DCM萃取。將水相凍乾以得到呈棕褐色固體之(S)-3-(1-(胺基甲基)-4-側氧基-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)氮雜環庚烷-2,7-二酮 2,2,2-三氟乙酸鹽(10.8 mg)。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6
) δ 10.77 (s, 1 H), 8.26 (s, 3 H), 8.11 (s, 1 H), 5.20-5.16 (m, 1 H), 4.48(dd,
J=
14.0, 18.8, 2 H), 4.27 (s, 2 H), 3.11-3.04 (m, 1 H), 2.59 (s, 1 H), 2.18-1.99 (m, 3 H), 1.85-1.81 (m, 1 H)。MS (ESI)
m/z
294 [M+H]
+
。 化合物19：(
S
)-3-(1-(二氟甲基)-4-側氧基-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)氮雜環庚烷-2,7-二酮
在室溫下，向含於DMF (30 mL)中之5-溴-4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(3.0 g，12.8 mmol)之溶液中添加氰化鋅(4.51 g，38.4 mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) [Pd
2
(dba)
3
](580 mg，0.60 mmol)、1,1'-雙二苯基膦基二茂鐵[dppf] (760 mg，0.14 mmol)。將混合物於微波中在N
2
下在150℃下攪拌1小時。將懸浮液過濾及在真空中濃縮以得到粗產物，將其在利用(石油醚/EA=50/1至20/1)溶離之矽膠上純化以得到呈黃色固體之5-氰基-4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(1.20 g，52%)。
1
H NMR (300 MHz, CDCl
3
) δ 8.28 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.67 (s, 3H)。MS (ESI)
m/z
182.0 [M+H]
+
。 向含於水/吡啶/AcOH=1/2/1 (5 mL/10 mL/5 mL)中之5-氰基-4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(900 mg，4.97 mmol)及次磷酸鈉之溶液中添加雷氏鎳(100 mg)。將混合物在室溫下攪拌過夜。於反應完全後，在真空下移除溶劑並添加水，將混合物用DCM (100 mL x 2)萃取，用鹽水洗滌，經Na
2
SO
4
乾燥，過濾及在真空中濃縮以得到粗產物，將其在利用石油醚/EA=100/1至80/1至60/1溶離之矽膠上純化以得到呈黃色固體之5-甲醯基-4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(410 mg，44%)。
1
H NMR (300 MHz, CDCl
3
) δ 10.13 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.82 (s, 3H)。MS (ESI)
m/z
185.0 [M+H]
+
。 將含於DCM (10 mL)中之5-甲醯基-4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(410 mg，2.23 mmol)冷卻至0℃，逐滴添加三氟化二乙胺基硫(DAST) (1.8 g，11.14 mmol)。將混合物在氮氣氛圍下在室溫下攪拌過夜。在0℃下，將反應用NaHCO
3
(水溶液)淬滅，然後將混合物用DCM萃取，用鹽水(120 mL)洗滌，經Na
2
SO
4
乾燥，過濾及在真空中濃縮以得到粗產物，將其在利用石油醚/EA=100/1至80/1至70/1溶離之矽膠上純化以得到呈紅色油之5-(二氟甲基)-4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(340 mg，74%)。
1
H NMR (300 MHz, CDCl
3
) δ 8.19 (s, 1H), 6.91 (t,
J
=55.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.53 (s, 3H)。 在室溫下，向含於四氯化碳(6 mL)中之5-(二氟甲基)-4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(340 mg，1.65 mmol)之溶液中添加N-溴琥珀醯亞胺(NBS) (440 mg，2.47 mmol)及2,2’-偶氮雙(2-甲基丙腈) (AIBN) (172 mg，0.66 mmol)。將懸浮液在90℃下攪拌過夜。於反應完全後，在真空下移除溶劑以得到呈黃色油之粗製4-(溴甲基)-5-(二氟甲基)噻吩-3-甲酸甲酯(540 mg)，其無需純化即可用於下一步。
1
H NMR (300 MHz, CDCl
3
) δ 8.23 (s, 1H), 6.91 (t,
J
=55.5 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.93 (s, 3H)。 向含於DMF (5 mL)中之4-(溴甲基)-5-(二氟甲基)噻吩-3-甲酸甲酯(540 mg，1.65 mmol)之溶液中添加TEA (333 mg，3.3 mmol)及(
S
)-3-胺基氮雜環庚烷-2-酮(253 mg，1.98 mmol)。將混合物在50℃下攪拌2小時。於反應完全後，在真空下移除溶劑以得到粗產物，將其在利用石油醚/EA=2/1至DCM/MeOH=50/1溶離之矽膠上純化以得到呈黃色固體之(
S
)-5-(二氟甲基)-4-(((2-側氧基氮雜環庚烷-3-基)胺基)甲基)噻吩-3-甲酸甲酯(310 mg，56%)。MS (ESI)
m/z
333.0 [M+H]
+
。 在0℃下，將三甲基鋁(4.8 mL，9.6 mmol)添加至含於ACN (10 mL)中之(
S
)-5-(二氟甲基)-4-(((2-側氧基氮雜環庚烷-3-基)胺基)甲基)噻吩-3-甲酸甲酯(310 mg，0.96 mmol)之溶液中。將混合物在氮氣氛圍下在室溫下攪拌5小時。在0℃下，將混合物用氯化銨(水溶液)淬滅，然後將混合物用DCM (80 mL x 2)萃取，用鹽水(70 mL)洗滌，經Na
2
SO
4
乾燥及在真空中濃縮以得到粗產物，將其在矽膠(DCM/MeOH=100/1至50/1)上純化以得到呈黃色固體之(
S
)-1-(二氟甲基)-5-(2-側氧基氮雜環庚烷-3-基)-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-4-酮(160 mg，55%)。
1
H NMR (300 MHz, CDCl
3
) δ 7.83 (s, 1 H), 7.03 (t,
J=
71.4 Hz, 1 H), 5.93 (s, 1 H), 5.31-5.12 (m, 1 H), 4.95 (d,
J=
6.3 Hz, 1 H), 4.37 (d,
J=
16.2 Hz, 1 H), 3.45-3.40(m, 1 H), 3.30-3.27 (m, 1H), 2.17-2.11 (m, 1H), 1.98-1.82 (m, 3 H), 1.74-1.61 (m, 1H), 1.52-1.47 (m, 1H)。MS (ESI)
m/z
301.0 [M+H]
+
。 在室溫下，向含於氟苯/二甲亞碸(6mL/0.6 mL)中之(
S
)-1-(二氟甲基)-5-(2-側氧基氮雜環庚烷-3-基)-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-4-酮(160 mg，0.53 mmol)之溶液中添加戴斯-馬丁高碘化物(564 mg，1.33 mmol)。將混合物在80℃下攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫並添加20 mL飽和硫代硫酸鈉水溶液，接著攪拌5分鐘。將混合物用DCM (30 mL x 2)萃取並將合併之溶液用10%硫代硫酸鈉水溶液/NaHCO
3
水溶液(1:1混合物) (50 mL)然後鹽水(50 mL)洗滌。將有機層經Na
2
SO
4
乾燥，過濾及濃縮以得到粗產物。將粗產物藉由反相-LC純化以得到呈白色固體之(
S
)-3-(1-(二氟甲基)-4-側氧基-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)氮雜環庚烷-2,7-二酮(74 mg，44%)。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.59 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 7.32 (t,
J=
55.6 Hz, 1 H), 5.11-5.07 (m, 1 H), 4.47 (s, 2 H), 2.99 (t,
J=
13.2 Hz, 1 H), 2.42 (s, 1 H), 2.13 (s, 1 H), 2.04-1.93 (m, 2 H), 1.73 (s, 1 H )。MS (ESI)
m/z
315.0 [M+H]
+
。 化合物20：(
S
)-3-(1-甲基-4-側氧基-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)吡咯啶-2,5-二酮
向含於
DMF
(20 mL)中之(第三丁氧羰基)-L-天冬醯胺酸(2.0 g，8.61 mmol)之溶液中添加1-羥基吡咯啶-2,5-二酮(HOSU) (988 mg，8.61 mmol)及二環己基碳二亞胺(DCC) (886 mg，8.61 mmol)。將混合物在80℃下攪拌10小時。移除溶劑並將殘餘物用EA (40 mL)稀釋。將固體過濾並將濾液用水洗滌，經Na
2
SO
4
乾燥，過濾及濃縮以得到粗產物，將其在利用EA/石油(10%至60%)溶離之矽膠上純化以得到呈白色固體之(
S
)-(2,5-二側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(775 mg，42.1%)。
1
H NMR (CDCl
3
, 400 MHz)δ: 11.18 (s, 1 H), 7.44 (d,
J
=8.4 Hz, 1 H), 4.32-4.26 (m, 1 H), 2.87-2.82 (m, 1 H), 2.47-2.41 (m, 1 H), 1.37 (s, 9 H)。 在0℃下，向含於DCM (26 mL)中之(
S
)-(2,5-二側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(675 mg，3.153 mmol)之溶液中添加TFA (8 mL)。將混合物在室溫下攪拌3.5小時。移除溶劑並將殘餘物在真空中乾燥以得到呈黃色油之粗製(
S
)-3-胺基吡咯啶-2,5-二酮(359.7 mg，100%)。MS (ESI)
m/z
=115.1 [M+H]
+
。 在0℃下，向含於
DMF
(26 mL)中之(
S
)-3-胺基吡咯啶-2,5-二酮(
3
) (359.7 mg，3.153 mmol)之溶液中添加5-溴-4-(溴甲基)噻吩-3-甲酸甲酯(820 mg，2.63 mmol)及TEA (664.6 mg，6.568 mmol)。將混合物在室溫下攪拌16小時。移除溶劑並將殘餘物在利用EA/石油(10%至100%)溶離之矽膠上純化以得到呈黃色固體之(
S
)-5-溴-4-(((2,5-二側氧基吡咯啶-3-基)胺基)甲基)噻吩-3-甲酸甲酯(584 mg，64.2%)。 向含於THF (10 mL)中之(
S
)-5-溴-4-(((2,5-二側氧基吡咯啶-3-基)胺基)甲基)噻吩-3-甲酸甲酯(450 mg，1.3 mmol)之溶液中添加NaOH (1M，3.2 mL)。將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物用2N HCl調整至pH=5，然後移除溶劑並將殘餘物在真空中乾燥以得到粗製(
S
)-5-溴-4-(((2,5-二側氧基吡咯啶-3-基)胺基)甲基)噻吩-3-甲酸(432 mg，100%)，將其直接用於下一步。 在0℃下，向含於DMF (15 mL)中之(
S
)-5-溴-4-(((2,5-二側氧基吡咯啶-3-基)胺基)甲基)噻吩-3-甲酸(431 mg，1.3 mmol)之溶液中添加六氟磷酸1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(HATU) (988 mg，2.6 mmol)及
N,N
-二異丙基乙胺(419.3 mg，3.25 mmol)。將混合物在室溫下攪拌16小時。將反應用水(10 mL)稀釋並用EA (30 mL x 3)萃取。將合併之有機層用水(30 mL)洗滌，經Na
2
SO
4
乾燥，過濾及濃縮以得到粗產物，將其在利用EA/石油(30%至50%)溶離之矽膠上純化以得到呈淡黃色固體之(
S
)-3-(1-溴-4-側氧基-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)吡咯啶-2,5-二酮(238 mg，58.3%)。 向含於
DMF
(10 mL)中之(
S
)-3-(1-溴-4-側氧基-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)吡咯啶-2,5-二酮(226 mg，0.719 mmol)之溶液中添加K
2
CO
3
(166 mg，0.144 mmol)。將其脫氣並用氮氣淨化兩次。然後添加肆(三苯基膦)鈀(Pd(PPh
3
)
4
)(297.6 mg，2.16 mmol)及2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼(906.3 mg，3.59 mmol)。將懸浮液加熱至130℃並攪拌16小時。移除溶劑並將殘餘物藉由製備型-TLC (石油醚:EA=1:2)純化以得到粗產物(45 mg)，將其進一步藉由製備型-HPLC (在C18, 4.6 x 50 mm管柱上，以含於0.02% NH
4
Ac中之5%至95% ACN)純化以得到呈白色固體之(
S
)-3-(1-甲基-4-側氧基-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)吡咯啶-2,5-二酮(5.1 mg，2.8%)。
1
H NMR (DMSO-
d6
, 400 MHz)δ：11.23 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 5.12 (dd,
J
=6.4, 9.6 Hz, 1 H), 4.27 (dd,
J
=15.2, 108.8 Hz, 2 H), 2.98-2.82 (m,2H), 2.39 (s, 3 H)。MS (ESI)
m/z
=250.9 [M+H]
+
。 化合物21：3-(4-側氧基-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-2,6-二酮
在室溫下，向含於四氯化碳(50 mL)中之2-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(1.9 g，12.16 mmol)之溶液中添加N-溴琥珀醯亞胺(NBS) (2.6 g，14.6 mmol)。將混合物加熱至85℃持續5分鐘並將偶氮二異丁腈(AIBN) (1.05 g，6.08 mmol)添加於混合物中。將混合物在85℃下攪拌過夜。將其過濾並將濾液濃縮。將殘餘物在利用EA/石油(0%至10%)溶離之矽膠上純化以得到呈黃色油之2-(溴甲基)噻吩-3-甲酸甲酯(660 mg，23.5%)。 在0℃下，向含於DMF (15 mL)中之3-胺基哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(696.3 mg，4.23 mmol)之溶液中添加TEA (713.4 mg，7.05 mmol)及2-(溴甲基)噻吩-3-甲酸甲酯(660 mg，2.82 mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物濃縮以移除溶劑並將殘餘物在利用MeOH/DCM (0%至10%)溶離之矽膠上純化以得到呈綠色固體之2-(((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)甲基)噻吩-3-甲酸甲酯(195 mg，24.5%)。MS (ESI)
m/z
=283 [M+H]
+
。 在0℃下，向含於THF (10 mL)中之2-(((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)甲基)噻吩-3-甲酸甲酯(195 mg，0.6914 mmol)之溶液中添加NaOH (1M，1.7 mL)。將混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物藉由HCl (2N)調整至pH 3至4。然後將其濃縮以得到呈綠色固體之粗製2-(((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)甲基)噻吩-3-甲酸(185.3 mg，100%)。 在0℃下，向含於DMF (10 mL)中之2-(((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)甲基)噻吩-3-甲酸(185.3 mg，0.6914 mmol)之溶液中添加1-羥基苯并三唑(HOBt) (143.1 mg，1.037 mmol)、3-(乙基亞胺基亞甲基胺基)-N,N-二甲基丙-1-胺鹽酸鹽(EDCI) (199.1 mg，1.037 mmol)及TEA (175 mg，1.729 mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。於在真空下移除溶劑後，將殘餘物用水稀釋，並用EA (x 2)萃取，經Na
2
SO
4
乾燥，過濾，濃縮及藉由製備型-HPLC(在C18, 4.6 x 50 mm管柱上，以含於0.02% NH
4
Ac中之5%至95% ACN)純化以得到呈棕褐色固體之3-(4-側氧基-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-2,6-二酮(7.5 mg，4.3%)。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6
) δ 10.97 (s, 1 H), 7.69 (d,
J=
4.4, 1 H), 7.24 (d,
J=
4.8, 1 H), 5.04-4.99 (m, 1 H), 4.56-4.43 (m, 2 H), 2.90-2.86 (m, 1 H), 2.62 (s, 1 H), 2.38-2.34 (m, 1 H), 2.03-1.99 (m, 1 H)。MS (ESI)
m/z
=251 [M+H]
+
。 化合物22：3-環戊基-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4,6(5H)-二酮
將4-溴-3-甲基噻吩-2-甲酸(5.0 g，18.25 mmol)及NaOH水溶液(3.75N，7.4 mL，0.29 mol)之溶液加熱至80℃。然後將高錳酸鉀(10.6 g，66.5 mmol)以4.21 g分部分添加至升溫溶液中歷時2小時。將所得懸浮液加熱至回流溫度持續3小時，然後冷卻至室溫。將固體過濾並用1N NaOH洗滌兩次及用水洗滌兩次。將溶液用濃HCl酸化至pH ＜3，用DCM洗滌兩次，及濃縮至固體殘餘物。將粗產物自水再結晶以得到呈白色固體之4-溴噻吩-2,3-二甲酸(1.7 g，30%)。 在0℃下，向含於無水MeOH (10 mL)中之4-溴噻吩-2,3-二甲酸(1.7 g，6.77 mmol)之溶液中添加亞硫醯氯(681mg，5.72 mmol)。然後將反應加熱至80℃持續16小時。將反應冷卻至室溫並移除溶劑。將殘餘物用水(20 mL)稀釋並用EA (40 mL)萃取兩次。將合併之有機層用飽和NaHCO
3
水溶液(30 mL)、鹽水洗滌，經Na
2
SO
4
乾燥，過濾及濃縮及將殘餘物在利用石油醚:EA (0%至8%)溶離之矽膠上純化以得到呈無色油之4-溴噻吩-2,3-二甲酸二甲酯(1.15 g，61%)。 向含於甲苯/水(40 mL/4 mL)中之4-溴噻吩-2,3-二甲酸二甲酯(1.15 g，4.12 mmol)之溶液中添加2-(環戊-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦(1.65 g，9.81 mmol)，接著添加K
2
CO
3
(2.26 g，16.35 mmol)。將懸浮液用氮氣淨化兩次。然後添加肆(三苯基膦)鈀[Pd(PPh
3
)
4
] (957 mg，1.31 mmol)並將混合物在90℃下加熱16小時。將反應冷卻至室溫並過濾。將濾液濃縮以得到粗產物，將其在利用EA/石油醚(0%至3%)溶離之矽膠上純化以得到呈白色固體之4-(環戊-1-烯-1-基)噻吩-2,3-二甲酸二甲酯(619 mg，56.6%)。 在室溫下，向含於THF (15 mL)中之4-(環戊-1-烯-1-基)噻吩-2,3-二甲酸二甲酯(619 mg，2.33 mmol)之溶液中添加添加Pd/C (619 mg)，將懸浮液在氫氣(1 atm)下在室溫下攪拌16小時。將懸浮液過濾並將濾液濃縮以得到呈白色固體之4-環戊基噻吩-2,3-二甲酸二甲酯(573 mg，92%)。 在室溫下，向含於MeOH (10 mL)中之4-環戊基噻吩-2,3-二甲酸二甲酯(573 mg，2.14 mmol)之溶液中添加氫氧化鋰(154.1 mg，4.28 mmol)，並將懸浮液在室溫下攪拌2小時。將反應用1M HCl調整至pH=3。將懸浮液濃縮以得到呈白色固體之4-環戊基噻吩-2,3-二甲酸(480 mg，94%)。 將含於乙酸酐(5 mL)中之4-環戊基噻吩-2,3-二甲酸(100 mg，0.42 mmol)之溶液加熱至140℃持續2小時。移除溶劑並將殘餘物在真空中乾燥以得到呈油之3-環戊基噻吩并[2,3-c]呋喃-4,6-二酮(90 mg，粗製物)，其無需純化即可用於下一步。 將含於THF (10 mL)中之3-環戊基噻吩并[2,3-c]呋喃-4,6-二酮(90 mg，0.41 mmol)及3-胺基哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(333 mg，2.03 mmol)之懸浮液在室溫下攪拌4小時。然後將N,N'-羰二咪唑(CDI) (66 mg，0.41 mmol)及4-二甲胺基吡啶(10 mg，0.08 mmol)添加至混合物中，然後將混合物加熱至85℃持續18小時。將混合物在利用EA/石油醚(20%至60%)溶離之矽膠上純化以得到呈白色固體之3-環戊基-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4,6(5H)-二酮(17.0 mg，12%)。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6
) δ 11.08 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 5.05-5.00 (m, 1H), 3.44-3.40 (m, 1H), 2.88-2.82 (m, 1H), 2.60-2.55 (m, 1H), 2.47-2.42 (m, 1H), 2.20-2.12 (m, 2H), 2.07-2.01 (m, 1H), 1.77-1.60 (m, 6H)。MS (ESI)
m/z
332.8 [M+H]
+
。 化合物23：3-(1-(二氟甲基)-4-側氧基-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-2,6-二酮
向含於DMF (10 mL)中之4-(溴甲基)-5-(二氟甲基)噻吩-3-甲酸甲酯(420 mg，1.47 mmol)之溶液中添加3-胺基哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(242 mg，1.47 mmol)及TEA (447 mg，4.42 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。於反應完全後，將混合物用水稀釋並用EA (30 mL x 3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，過濾及濃縮以得到殘餘物，將其在利用含於DCM中之10% MeOH溶離之矽膠上純化以得到呈棕色固體之5-(二氟甲基)-4-(((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)甲基)噻吩-3-甲酸甲酯(300 mg，61%)。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6
) δ 10.73 (s, 1H), 8.52 (s, 1 H), 7.5 (t,
J
=54.4 Hz, 1 H), 4.07-4.06 (m, 2H), 3.29-3.24 (m, 1H), 2.95-2.82 (m, 1H), 2.53-2.52 (m, 1H), 2.14-2.07 (m, 1 H), 1.74-1.64 (m, 1H)。MS (ESI)
m/z
333.0 [M+H]
+
。 在0℃下，向含於ACN (10 mL)中之5-(二氟甲基)-4-(((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)甲基)噻吩-3-甲酸甲酯(200 mg，0.6024 mmol)之溶液中添加三甲基鋁(4.8 mL，1M含於甲苯中)。將混合物升溫至室溫並繼續攪拌6小時。將反應用鹽酸胺(水溶液)淬滅並用DCM (x 2)萃取。將有機層藉由製備型-TLC純化以得到呈白色固體之3-(1-(二氟甲基)-4-側氧基-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-2,6-二酮(5.6 mg，3.1%)。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6
) δ 10.99 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 7.37 (t,
J
=55.6, 1 H), 5.05-5.00 (m, 1 H), 4.48-4.33 (m, 2 H), 2.92-2.83 (m, 1 H), 2.64 (d,
J
=25.2, 1 H), 2.37-2.33 (m, 1 H), 2.02-1.97 (m, 1 H)。MS (ESI)
m/z
=301 [M+H]
+
。 化合物24：(
S
)-3-(3-環戊基-6-側氧基-4
H
-噻吩并[2,3-
c
]吡咯-5(6
H
)-基)氮雜環庚烷-2,7-二酮
將經攪拌之含於冰AcOH(38 mL)中之3-甲基噻吩-2-甲酸甲酯(10 g，0.064 mol)及NaOH (6.15 g，0.15 mol)之溶液加熱至60℃。逐滴添加溴(7.5 mL，0.15 mol)並在85℃下攪拌12小時。允許將溶液冷卻至50℃並分部分添加鋅(7.7 g，0.12 mol)，然後將混合物在85℃下攪拌1小時。於1小時後，將反應冷卻至室溫並過濾，然後添加水及EA。將有機層用水洗滌並濃縮至乾以得到呈白色固體之4-溴-3-甲基噻吩-2-甲酸甲酯(12 g，80%)。
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ 7.42 (s, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 2.54 (s, 3 H)。 向經攪拌之含於四氯化碳(8 mL)中之4-溴-3-甲基噻吩-2-甲酸甲酯(0.5 g，2.14 mmol)之溶液中添加N-溴琥珀醯亞胺(0.392g，2.2 mmol)及過氧化苯甲醯(0.254 g，1.05 mmol)。將混合物在90℃下攪拌10小時。然後將混合物過濾，蒸發及在矽膠(石油)上純化以得到呈白色固體之4-溴-3-(溴甲基)噻吩-2-甲酸甲酯(0.25 g，37%)。
1
H NMR (300 MHz, CDCl
3
) δ 7.47 (s, 1 H), 4.89 (s, 2 H), 3.92 (s, 3 H)。 向經攪拌之含於DMF (4 mL)中之4-溴-3-(溴甲基)噻吩-2-甲酸甲酯(200 mg，0.64 mmol)及(
S
)-3-胺基氮雜環庚烷-2-酮(100 mg，0.78 mmol)之溶液中添加TEA (130 mg，1.28 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。於2小時後，添加水，並將粗製混合物用EA萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na
2
SO
4
乾燥，蒸發及在矽膠(EA)上純化以得到呈無色油之(
S
)-4-溴-3-(((2-側氧基氮雜環庚烷-3-基)胺基)甲基)噻吩-2-甲酸甲酯(160 mg，69%)。
1
H NMR (300 MHz, CDCl
3
) δ 7.42 (s, 1 H), 5.88 (s, 1 H), 4.15 (q,
J=
7.5 Hz, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 3.32 (d,
J=
7.5 Hz, 1 H), 3.18-3.14 (m, 2 H), 1.87-1.38 (m, 6 H)。 在0℃下，在氮氣下，向經攪拌之含於ACN (3 mL)中之(
S
)-4-溴-3-(((2-側氧基氮雜環庚烷-3-基)胺基)甲基)噻吩-2-甲酸甲酯(160 mg，0.44 mmol)之溶液中緩慢添加三甲基鋁(含於己烷中之1M溶液) (3 mL)。將混合物在室溫下攪拌過夜，然後用飽和氯化銨淬滅及用EA萃取。將有機層用水、鹽水洗滌，經Na
2
SO
4
乾燥，及蒸發以得到呈黃色固體之(
S
)-3-溴-5-(2-側氧基氮雜環庚烷-3-基)-4
H
-噻吩并[2,3-
c
]吡咯-6(5
H
)-酮(150 mg，100%)。MS (ESI)
m/z
=330.9 [M+H]
+
。 向含於甲苯(5 mL)及水(0.5 mL)中之(
S
)-3-溴-5-(2-側氧基氮雜環庚烷-3-基)-4
H
-噻吩并[2,3-
c
]吡咯-6(5
H
)-酮(150 mg，0.46 mmol)、2-(環戊-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦(106 mg，0.55 mmol)及K
2
CO
3
(190 mg，1.38 mmol)之懸浮液中添加[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II) (30 mg，0.04 mmol)。將混合物在氮氣下在100℃下攪拌過夜。於冷卻至室溫後，添加水並將混合物用EA萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na
2
SO
4
乾燥，蒸發及在製備型-TLC (EA)上純化以得到呈白色固體之(
S
)-3-(環戊-1-烯-1-基)-5-(2-側氧基氮雜環庚烷-3-基)-4
H
-噻吩并[2,3-
c
]吡咯-6(5
H
)-酮(70 mg，48%)。MS (ESI)
m/z
=317.0 [M+H]
+
。 向經攪拌之含於THF (2 mL)中之(
S
)-3-(環戊-1-烯-1-基)-5-(2-側氧基氮雜環庚烷-3-基)-4
H
-噻吩并[2,3-
c
]吡咯-6(5
H
)-酮(70 mg，0.22 mmol)之溶液中添加10% Pd/C (70 mg)。將混合物在氫氣下在室溫下攪拌過夜，然後過濾及蒸發以得到呈白色固體之(
S
)-3-環戊基-5-(2-側氧基氮雜環庚烷-3-基)-4
H
-噻吩并[2,3-
c
]吡咯-6(5
H
)-酮(60 mg，85%)。MS (ESI)
m/z
=319.0 [M+H]
+
。 在0℃下，向經攪拌之含於氟苯(5 mL)及二甲亞碸(0.5 mL)中之(
S
)-3-環戊基-5-(2-側氧基氮雜環庚烷-3-基)-4
H
-噻吩并[2,3-
c
]吡咯-6(5
H
)-酮(60 mg，0.19 mmol)之溶液中添加戴斯-馬丁試劑(200 mg，0.47 mmol)。將混合物在80℃下攪拌過夜。於冷卻至室溫後，將反應過濾。將濾液用硫代硫酸鈉水溶液、NaHCO
3
水溶液及鹽水洗滌，然後經Na
2
SO
4
乾燥，蒸發及藉由製備型-TLC (石油/EA=1/1)純化以得到呈白色固體之(
S
)-3-(3-環戊基-6-側氧基-4
H
-噻吩并[2,3-
c
]吡咯-5(6
H
)-基)氮雜環庚烷-2,7-二酮(12 mg，19%)。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6
) δ 10.68 (s, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 5.13 (dd,
J=
5.6, 8.4 Hz, 1 H), 4.46 (s, 2 H), 3.10-3.02 (m, 2 H), 2.58-2.54 (m, 1 H), 2.28-2.23 (m, 1 H), 2.10-1.99 (m, 4 H), 1.80-1.72 (m, 3 H), 1.65-1.53 (m, 4 H)。MS (ESI)
m/z
=333.1 [M+H]
+
。 化合物25：(S)-3-(3-氯-1-甲基-4-側氧基-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)氮雜環庚烷-2,7-二酮
在室溫下，向含於DMF (0.5 mL)中之(S)-3-(1-甲基-4-側氧基-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)氮雜環庚烷-2,7-二酮(50 mg，0.179 mmol)之溶液中添加N-氯琥珀醯亞胺(23 mg，0.173 mmol)。將混合物攪拌2小時，接著用EA及飽和NaHCO
3
水溶液處理，以於過濾及濃縮有機相後得到固體。用EA及己烷研磨得到呈白色固體之(S)-3-(3-氯-1-甲基-4-側氧基-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)氮雜環庚烷-2,7-二酮(35 mg，63 %)。MS (ESI)
m/z
313.8 [M+H]
+
。
1
H NMR (DMSO-
d6
, 400 MHz) δ：10.7(s,1 H), 5.11 (d,1 H), 4.26 (d, 2H), 3.04 (m, 1 H), 2.56 (m, 1 H), 2.17 (m, 1H), 2.02 (m, 2 H), 1.81 (m, 1 H)。 化合物26：2-環戊基-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4,6(5H)-二酮
將5-溴-3-甲基噻吩-2-甲酸(5.0 g，22.62 mmol)及NaOH水溶液(5.1N，100 mL，0.51 mol)之溶液加熱至80℃，然後將高錳酸鉀(18.0 g，113.9 mmol)以3.0 g分部分歷時1小時添加至升溫溶液中。將所得懸浮液加熱至回流溫度持續3小時，然後冷卻至室溫。將固體過濾並用1N NaOH洗滌兩次及用水洗滌兩次。將溶液用濃HCl酸化至pH ＜3，用水洗滌兩次，及濃縮至固體殘餘物。將粗產物自水再結晶以得到呈白色固體之5-溴噻吩-2,3-二甲酸(2.7 g，47%)。 在0℃下，向含於無水MeOH (50 mL)中之5-溴噻吩-2,3-二甲酸(2.9 g，11.55 mmol)之溶液中添加亞硫醯氯(2.74 g，23.10 mmol)。然後將反應加熱至70℃持續16小時。將反應冷卻至室溫並在真空下移除溶劑。將殘餘物用水(20 mL)稀釋並用EA (40 mL)萃取兩次。將合併之有機層用飽和NaHCO
3
水溶液(30 mL)及鹽水洗滌，然後經Na
2
SO
4
乾燥，過濾及濃縮以得到粗產物，將其在利用石油醚:EA (0%至8%)溶離之矽膠上純化以得到呈無色油之5-溴噻吩-2,3-二甲酸二甲酯(2.0 g，62%)。 向含於二噁烷/水(10 mL/1 mL)中之5-溴噻吩-2,3-二甲酸二甲酯(500 mg，1.79 mmol)之溶液中添加2-(環戊-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦(695 mg，3.58 mmol)，接著添加碳酸銫(1.46 g，4.48 mmol)。將懸浮液用氮氣淨化兩次。然後添加肆(三苯基膦)鈀[Pd(PPh
3
)
4
] (414 mg，0.36 mmol)並將混合物在90℃下加熱16小時。將反應冷卻至室溫並過濾。將濾液濃縮以得到粗產物，將其在利用EA/石油醚(0%至5%)溶離之矽膠上純化以得到呈白色固體之5-(環戊-1-烯-1-基)噻吩-2,3-二甲酸二甲酯(410 mg，86%)。 在室溫下，向含於THF (10 mL)中之5-(環戊-1-烯-1-基)噻吩-2,3-二甲酸二甲酯(410 mg，1.54 mmol)之溶液中添加Pd/C (200 mg)，將懸浮液在氫氣(1 atm)下在室溫下攪拌6小時。將懸浮液過濾，將濾液濃縮以得到呈白色固體之5-環戊基噻吩-2,3-二甲酸二甲酯(390 mg，94%)。 在室溫下，向含於MeOH (10 mL)中之5-環戊基噻吩-2,3-二甲酸二甲酯(390 mg，1.45 mmol)之溶液中添加氫氧化鋰(305 mg，7.27 mmol)，將懸浮液在室溫下攪拌2小時。將反應用1M HCl調整至pH=3。將懸浮液濃縮以得到呈白色固體之5-環戊基噻吩-2,3-二甲酸(330 mg，94%)。 加熱含於乙酸酐(7 mL)中之5-環戊基噻吩-2,3-二甲酸(280 mg，1.17 mmol)之溶液至140℃ 2小時。將反應加熱至140℃持續2小時。移除溶劑並將殘餘物在真空中乾燥以得到呈白色油之2-環戊基噻吩并[2,3-c]呋喃-4,6-二酮(300 mg，粗製物)，其無需純化即可用於下一步。 將含於THF (8 mL)中之2-環戊基噻吩并[2,3-c]呋喃-4,6-二酮(300 mg，1.35 mmol)及3-胺基哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(1.02 g，6.75 mmol)之懸浮液在室溫下攪拌4小時。然後將N,N'-羰二咪唑(CDI) (215 mg，1.35 mmol)及4-二甲胺基吡啶(32 mg，0.27 mmol)添加至混合物中，然後加熱至85℃持續18小時。將混合物在利用EA/石油醚(20%至60%)溶離之矽膠上純化以得到呈黃色固體之2-環戊基-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4,6(5H)-二酮(180 mg，46%)。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6
) δ 11.08 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 5.05-5.00 (m, 1H), 3.44-3.40 (m, 1H), 2.91-2.82 (m, 1H), 2.60-2.55 (m, 1H), 2.50-2.42 (m, 1H), 2.18-2.12 (m, 2H), 2.07-2.02 (m, 1H), 1.80-1.61 (m, 6H)。MS (ESI)
m/z
331.1 [M-H]
+
。 化合物27：1-環戊基-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-4,6(5H)-二酮
向含於DMF (200 mL)中之2-側氧基丙酸甲酯(20 g，176.3 mmol)之溶液中添加2-氰基乙酸乙酯(20 g，195.9 mmol)及硫磺(7.54 g，235.1 mmol)。將混合物在室溫下攪拌，然後歷時10分鐘緩慢添加TEA (46 mL，331.8 mmol)。將反應加熱至50℃並攪拌過夜。將反應冷卻至室溫並倒入水(300 mL)及鹽水(30 mL)混合物中，用EA (3 x 200 mL)萃取。將有機相用水(2 x 200 mL)洗滌，接著鹽水(200 mL)洗滌，然後經Na
2
SO
4
乾燥，過濾及濃縮以得到粗產物，將其在矽膠上純化以得到呈黃色固體之2-胺基噻吩-3,4-二甲酸3-乙基4-甲酯(24.79 g，61.34%)。
1
H NMR (300 MHz, DMSO-d
6
) δ 7.26 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 1.17 (m, 3H)。MS (ESI)
m/z
230.1[M+H]
+
。 將含於HCl (500 mL，2N)中之2-胺基噻吩-3,4-二甲酸3-乙基4-甲酯(24.79g，108.1 mmol)冷卻至0℃，並添加亞硝酸鈉(11.2 g，162.2 mmol)。將混合物在0℃下攪拌30分鐘。然後以小部分添加碘化鉀(44.83 g，270.4 mmol)。將混合物升溫至室溫並攪拌45分鐘。將混合物倒入水(250 mL)中並用EA (3 x 200 mL)萃取。將合併之有機相經Na
2
SO
4
乾燥，過濾及濃縮以得到粗產物，將其在矽膠上純化以得到呈黃色油之2-碘噻吩-3,4-二甲酸3-乙基4-甲酯(18.19 g，49.46%)。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6
) δ 8.45 (s, 1 H), 4.30-4.32 (m, 2 H), 4.10-4.15 (m, 2 H), 3.77 (s, 3H), 1.26-12.9 (m, 3 H)。MS (ESI)
m/z
341.0 [M+H]
+
。 在氮氣下，向含於甲苯/水(50 mL/5 mL)中之2-碘噻吩-3,4-二甲酸3-乙基4-甲酯(3.0 g，8.82 mmol)、2-(環戊-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二雜氧基硼㖦(1.48 g，8.82 mmol)及K
2
CO
3
(3.04 g，22.05 mmol)之溶液中添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) [Pd(dppf)
2
Cl
2
] (1.29 g，1.76 mmol)。將懸浮液加熱至回流並攪拌16小時。然後將混合物倒入水(100 mL)中並用EA (3 x 50 mL)萃取。將合併之有機相經Na
2
SO
4
乾燥，過濾及濃縮以得到粗產物，將其在矽膠上純化以得到呈白色固體之2-(環戊-1-烯-1-基)噻吩-3,4-二甲酸3-乙酯4-甲酯(1.395 g，56.43%)。
1
H NMR (300 MHz, DMSO-d
6
) δ 8.21 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.24-4.27 (m, 2 H), 3.75 (s, 3H), 2.57-2.62 (m, 2 H), 2.422.46 (m, 2 H), 1.91-1.95 (m, 2 H), 1.21-1.25 (m, 3 H)。MS (ESI)
m/z
281.0 [M+H]
+
。 向含於MeOH (25 mL)中之2-(環戊-1-烯-1-基)噻吩-3,4-二甲酸3-乙酯4-甲酯(1.342 g，4.79 mmol)之溶液中添加Pt-C (含量之10%，0.3 g)。將懸浮液在真空下脫氣並用氫氣淨化兩次。將混合物在氫氣氛圍下攪拌2小時。將懸浮液過濾並將濾液濃縮以得到呈無色油之2-環戊基噻吩-3,4-二甲酸3-乙酯4-甲酯(1.304 g，96.48%)。
1
H NMR (300 MHz, DMSO-d
6
) δ 8.04 (s, 1 H), 4.23-4.25 (m, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 2.40 (s, 1 H), 2.06-2.12 (m, 2 H), 1.651.70 (m, 6 H), 1.251.28 (m, 3 H)。MS (ESI)
m/z
283.1 [M+H]
+
。 將含於HCl (25 mL，2N)中之2-環戊基噻吩-3,4-二甲酸3-乙酯4-甲酯(1.303 g，4.615 mmol)之溶液回流並攪拌16小時。然後將混合物冷卻至室溫並在真空下移除溶劑。將粗產物在矽膠上純化以得到呈黃色固體之2-環戊基噻吩-3,4-二甲酸(0.962 g，86.7%)。
1
H NMR (300 MHz, DMSO-d
6
) δ 13.05 (br, 2H), 7.92 (s, 1H), 3.15 (s, 1H), 1.98-2.01 (m, 2H), 1.73-1.75 (m, 6H)。MS (ESI)
m/z
240.1 [M+H]
+
。 在室溫下，混合含於乙酸酐(10 mL)中之2-環戊基噻吩-3,4-二甲酸(120 mg，0.5 mmol)之溶液，接著將混合物在135℃下回流過夜。移除溶劑以得到呈黃色油之粗製4-環戊基噻吩并[3,4-c]呋喃-1,3-二酮(100 mg，粗製物)，將其直接用於下一步。 向含於THF (4 mL)中之4-環戊基噻吩并[3,4-c]呋喃-1,3-二酮(50 mg，0.22 mmol)之溶液中添加3-胺基哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(181.5mg，1.1 mmol)、N,N'-羰二咪唑(35.6 mg，0.22 mmol)及4-二甲胺基吡啶(5.4 mg，0.44 mmol)。將懸浮液在70℃下加熱過夜。於反應完全後，移除溶劑以得到粗產物，將其藉由製備型-TLC以石油醚/EA(10%至20%)純化以得到呈白色固體之1-環戊基-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-4,6(5H)-二酮(20 mg，27.0%)。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6
) δ 11.07 (d,
J=
6.4 Hz,1 H), 8.19 (s, 1 H), 5.05-5.00 (m, 1 H), 3.62-3.35 (m, 1 H), 2.91-2.82 (m, 1 H), 2.59-2.50 (m, 1 H), 2.46-2.42 (m, 1 H), 2.19-2.18 (m, 2 H), 2.05-1.97 (m, 1 H), 1.81 (s, 2 H), 1.67 (s, 4 H)。MS (ESI)
m/z
333.1 [M+H]
+
。 化合物28：(
S
)-1-甲基-5-(2-側氧基氮雜環庚烷-3-基)-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-4-酮
在室溫下，向含於二噁烷/水(12 mL/4 mL)中之(
S
)-1-溴-5-(2-側氧基氮雜環庚烷-3-基)-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-4-酮(300 mg，0.9146 mmol)之溶液中添加碳酸銫(891.8 mg，2.744 mmol)。將氛圍用氮氣交換兩次。然後添加2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼(1.2 mL)及肆(三苯甲膦)鈀[Pd(PPh
3
)
4
] (105.7 mg，0.09146 mmol)。將所得懸浮液在90℃下攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫並在真空下濃縮。將所得殘餘物用水稀釋並用DCM (x 2)萃取。將合併之有機層經Na
2
SO
4
乾燥，過濾及濃縮以得到粗產物，將其在利用石油醚/EA(0%至6%)溶離之矽膠上純化以得到呈黃色固體之(
S
)-1-甲基-5-(2-側氧基氮雜環庚烷-3-基)-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-4-酮(59.4 mg，24.6%)。
1
H NMR (DMSO-
d6
, 400 MHz) δ：7.81 (t,
J
=5.2 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 4.81 (d,
J
=10.4 Hz, 1 H), 4.36 (dd,
J
=14.8 Hz, 2 H), 3.27-3.19 (m, 1 H), 3.12-3.07 (m, 1 H), 2.41 (s, 3 H), 1.98 (t,
J
=10.0 Hz, 2 H), 1.84-1.66 (m, 3 H), 1.32-1.24 (m, 1 H)。MS (ESI)
m/z
265 [M+H]
+
。 化合物29：3-(4-側氧基-1-(三氟甲基)-4H-噻吩并[3,4-
c
]吡咯-5(6
H
)-基)哌啶-2,6-二酮
在氮氣下，向經攪拌之含於DMF (5 mL)中之3-(1-溴-4-側氧基-4
H
-噻吩并[3,4-
c
]吡咯-5(6
H
)-基)哌啶-2,6-二酮(230 mg，0.7 mmol)之溶液中添加2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲酯(400 mg，2.1 mmol)、碘化亞銅(110 mg，0.58 mmol)及2滴六甲基磷醯胺。將混合物在80℃下攪拌2天。然後將混合物用水稀釋並用EA萃取。將有機層用飽和NaHCO
3
水溶液及鹽水洗滌，經Na
2
SO
4
乾燥，蒸發及藉由製備型-HPLC(在C18, 4.6 x 50 mm管柱上，以含於0.02% NH
4
Ac中之5%至95% ACN)純化以得到呈黃色固體3-(4-側氧基-1-(三氟甲基)-4H-噻吩并[3,4-C]吡咯-5(6H)-基)哌啶-2,6-二酮(20 mg，9%)。MS (ESI)
m/z
318.8 [M+H]
+
。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6
) δ 11.00 (s, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 5.04 (dd, J=5.2, 13.6 Hz, 1 H), 4.45 (q,
J
=16.8 Hz , 2 H), 2.89-2.85 (m, 1 H), 2.60-2.56 (m, 1 H), 2.41-2.36 (m, 1 H), 2.00-1.97 (m, 1 H)。 化合物30：(
S
)-1-(3-氯-4-甲基苯基)-3-((5-(2,7-二側氧基氮雜環庚烷-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)脲
在0℃下，向含於DCM (4 mL)中之(S)-((5-(2,7-二側氧基氮雜環庚烷-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(60 mg，0.1526 mmol)之溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(1 mL)。將混合物升溫至室溫並攪拌1.5小時。將其濃縮以移除溶劑並將殘餘物用水稀釋及用DCM洗滌。將水層在真空中乾燥以得到呈白色固體之(
S
)-3-(1-(胺基甲基)-4-側氧基-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)氮雜環庚烷-2,7-二酮2,2,2-三氟乙酸鹽(44.7 mg，100%)。MS (ESI)
m/z
294 [M+H]
+
。 在0℃下，向含於THF (3 mL)中之(
S
)-3-(1-(胺基甲基)-4-側氧基-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)氮雜環庚烷-2,7-二酮2,2,2-三氟乙酸鹽(44.7 mg，0.1526 mmol)之溶液中添加2-氯-4-異氰酸根基-1-甲苯(30.7 mg，0.1832 mmol)及TEA (38.6 mg，0.3815 mmol)。將混合物升溫至室溫並攪拌2小時。將其濃縮及在利用DCM/MeOH(0%至10%)溶離之矽膠上純化以得到呈白色固體之(
S
)-1-(3-氯-4-甲基苯基)-3-((5-(2,7-二側氧基氮雜環庚烷-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)脲(29.4 mg，41.9%)。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6
) δ 10.71 (s, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.21-7.14 (m, 2 H), 6.85 (t,
J=
6.0, 1 H), 5.15 (dd,
J=
4.8, 12.0, 1 H), 4.42 (dd,
J=
4.8, 17.6, 4 H), 3.10-3.03 (m, 1 H), 2.57 (d,
J=
17.2, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 2.18-2.15 (m, 1 H), 2.10-2.00 (m, 2 H), 1.84-1.79 (m, 1 H)。MS (ESI)
m/z
461 [M+H]
+
。 化合物31：(
S
)-2-(3-氯-4-甲基苯基)-N-((5-(2,7-二側氧基氮雜環庚烷-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)乙醯胺
向含於DMF (5 mL)中之2-(3-氯-4-甲基苯基)乙酸(70 mg，0.38 mmol)之溶液中添加1-羥基苯并三唑(HOBt) (78 mg，0.57 mmol)及3-(乙基亞胺基亞甲基胺基)-N,N-二甲基丙-1-胺鹽酸鹽(EDCI) (109 mg，0.57 mmol)，接著添加二乙基異丙胺(98 mg，0.76 mmol)。然後向反應中添加(
S
)-3-(1-(胺基甲基)-4-側氧基-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)氮雜環庚烷-2,7-二酮2,2,2-三氟乙酸鹽。將所得溶液在室溫下攪拌16小時。將反應用水(10 mL)稀釋，用EA (20 mL x2)萃取。將合併之有機層濃縮以得到粗產物，將其藉由製備型-HPLC(在C18, 4.6 x 50 m管柱上，以含於0.02% NH
4
Ac中之5%至95% ACN)純化以得到呈白色固體之(
S
)-2-(3-氯-4-甲基苯基)-N-((5-(2,7-二側氧基氮雜環庚烷-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)乙醯胺(39 mg，22.0%)。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6
) δ 10.67 (s, 1H), 8.71 (t,
J=
6.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.26 (d,
J=
7.6 Hz ,1H), 7.13 (d,
J
=6.4 Hz ,1H), 5.11 (dd,
J
=6.4, 12.0 Hz, 1H), 4.42 (d,
J=
5.6 Hz, 2H), 4.23 (q,
J=
13.6 Hz, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.08-3.00 (m, 1H), 2.56 (d,
J
=15.6 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.08-1.94 (m, 3H), 1.82-1.75 (m, 1H)。MS (ESI)
m/z
=460.0, 462.0 [M+H]
+
。 化合物32：(
S
)-1-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-3-((5-(2,7-二側氧基氮雜環庚烷-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)脲
向含於甲苯(5 mL)中之三光氣(609 mg，2.14 mmol)之溶液中逐滴添加3-氯-4-(三氟甲基)苯胺(100 mg，0.51 mmol)之溶液並在80℃下回流0.5小時。然後將混合物濃縮以得到2-氯-4-異氰酸根基-1-(三氟甲基)苯。向含於THF中之2-氯-4-異氰酸根基-1-(三氟甲基)苯之溶液中添加(
S
)-3-(1-(胺基甲基)-4-側氧基-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)氮雜環庚烷-2,7-二酮2,2,2-三氟乙酸鹽(52.2 mg，0.18 mmol)，接著添加TEA (34 mg，0.34 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物濃縮以得到粗產物，將其藉由製備型-HPLC(在C18, 4.6 x 50 mm管柱上，以含於0.02% NH
4
Ac中之5%至95% ACN)純化以得到呈白色固體之(
S
)-1-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-3-((5-(2,7-二側氧基氮雜環庚烷-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)脲(6.5 mg，7.1%)。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6
) δ 10.70 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.69 (d,
J=
8.4 Hz, 1H), 7.43 (d,
J
=8.8 Hz, 1H), 7.11 (t,
J=
6.0 Hz, 1H), 5.14 (dd,
J
=7.6, 12.4 Hz, 1H), 4.46 (d,
J
=5.2 Hz, 2H), 4.40 (d,
J
=4.8 Hz, 2H), 3.07-3.01 (m, 1H), 2.57-2.49 (m, 1H), 2.19-1.96 (m, 3H), 1.88-1.76 (m, 1H)。MS (ESI)
m/z
515.0, 517.0 [M+H]
+
。 化合物33：1-(3-氯-4-甲基苄基)-3-((5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)脲
在0℃下，向含於THF (3 mL)中之3-(1-(胺基甲基)-4-側氧基-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-2,6-二酮2,2,2-三氟乙酸鹽(61.8 mg，0.2216 mmol)之溶液中TEA (56.1 mg，0.554 mmol)及2-氯-4-(異氰酸根基甲基)-1-甲基苯(80.5 mg，0.4432 mmol)。將混合物升溫至室溫持續4小時。將化合物完全消耗及存在新斑點。將混合物濃縮以得到殘餘物，將其在利用MeOH/DCM (0%至10%)溶離之矽膠上純化以得到呈白色固體之1-(3-氯-4-甲基苄基)-3-((5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)脲(31.8 mg，31.2%)。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6
) δ 10.99 (s, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.27-7.10 (m, 3 H),6.64 (d,
J
=17.6, 2 H), 5.00 (d,
J
=13.2, 1 H), 4.36-4.14 (m, 6 H), 2.92-2.85 (m, 1 H), 2.57 (d,
J
=18.4, 1 H), 2.28 (s, 3 H), 2.22-2.19 (m, 1 H), 1.97-1.94 (m, 1 H)。MS (ESI)
m/z
=461 [M+H]
+
。 化合物34：(
S
)-1-(3-氯-4-甲基苄基)-3-((5-(2,7-二側氧基氮雜環庚烷-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)脲
向含於THF (4 mL)中之(
S
)-3-(1-(胺基甲基)-4-側氧基-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)氮雜環庚烷-2,7-二酮2,2,2-三氟乙酸鹽(101.5 mg，0.26 mmol)之溶液中添加2-氯-4-(異氰酸根基甲基)-1-甲基苯(56 mg，0.31 mmol)，接著添加TEA (52 mg，0.52 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。將反應濃縮以得到粗產物，將其藉由製備型-HPLC (在C18，4.6 x 50 mm管柱上，以含於0.02% NH
4
Ac中之5%至95% ACN)純化以得到呈白色固體之(
S
)-1-(3-氯-4-甲基苄基)-3-((5-(2,7-二側氧基氮雜環庚烷-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)脲(43.3 mg，45.0%)。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6
) δ 10.71 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.27-7.25 (m, 2H), 7.11 (dd,
J
=6.0, 7.6 Hz, 1H), 6.69-6.61 (m, 2H), 5.13 (dd,
J
=6.4, 12.0 Hz, 1H), 4.38-4.27 (m, 4H), 4.19 (d,
J=
6.0 Hz, 2H), 3.09-3.02 (m, 1H), 2.56 (d,
J
=18.0 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.09-1.96 (m, 3H), 1.79-1.76 (m, 1H)。MS (ESI)
m/z
=475.1, 477.1[M+H]
+
。 化合物35：(
S
)-1-(3-氯-4-甲基苯基)-3-((5-(2,7-二側氧基氮雜環庚烷-3-基)-6-側氧基-5,6-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-2-基)甲基)脲
向含於四氯化碳(50 mL)中之5-溴-3-甲基噻吩-2-甲酸甲酯(2.3 g，9.79 mmol)之溶液中添加N-溴琥珀醯亞胺(NBS) (1.83 g，10.3 mmol)及過氧化苯甲醯(BPO) (240 mg，0.98 mmol)，將懸浮液在80℃下加熱16小時。將反應冷卻至室溫並將固體過濾。將濾液濃縮以得到粗產物，將其在利用石油醚/EA(0%至5%)溶離之矽膠上純化以得到呈白色固體之5-溴-3-(溴甲基)噻吩-2-甲酸甲酯(2.7 g，粗製物)。 向含於DMF (25 mL)中之5-溴-3-(溴甲基)噻吩-2-甲酸甲酯(2.7 g，8.6 mmol)之溶液中添加(
S
)-3-胺基氮雜環庚烷-2-酮(1.1 g，8.6 mmol)，接著添加TEA (1.74 g，17.2 mmol)。將懸浮液在室溫下攪拌1小時。移除溶劑及在利用石油醚/EA(50%至100%)溶離之矽膠上純化以得到呈白色固體之(
S
)-5-溴-3-(((2-側氧基氮雜環庚烷-3-基)胺基)甲基)噻吩-2-甲酸甲酯(1.42 g，45%)。MS (ESI)
m/z
360.9 [M+H]
+
。 在0℃下，向含於ACN (50 mL)中之(
S
)-5-溴-3-(((2-側氧基氮雜環庚烷-3-基)胺基)甲基)噻吩-2-甲酸甲酯(1.67 g，4.63 mmol)之溶液中添加三甲基鋁(37 mL，37 mmol，1M含於甲苯中)。將懸浮液在室溫下攪拌4小時。在0℃下，將混合物用NH
4
Cl淬滅，然後將混合物用DCM (80 mL x 2)萃取，用鹽水(70 mL)洗滌，經Na
2
SO
4
乾燥，及在真空中濃縮以得到粗產物，將其在利用石油醚/EA(50%至100%)溶離之矽膠上純化以得到呈白色固體之(
S
)-2-溴-5-(2-側氧基氮雜環庚烷-3-基)-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-6(5H)-酮(1.0 g，65%)。MS (ESI)
m/z
328.9 [M+H]
+
。 向含於DMF中之(
S
)-2-溴-5-(2-側氧基氮雜環庚烷-3-基)-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-6(5H)-酮(1.2 g，3.68 mmol)之溶液中添加參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) [Pd
2
(dba)
3
] (205 mg，0.22 mmol)、1,1'-雙二苯基膦基二茂鐵[dppf] (233 mg，0.43 mmol)及氰化鋅(278 mg，2.38 mmol)。將混合物於微波中在氮氣氛圍下在150℃下攪拌1小時。將混合物濃縮以得到粗產物，將其在利用石油醚/EA(50%至100%)溶離之矽膠上純化以得到呈紅色固體之(
S
)-6-側氧基-5-(2-側氧基氮雜環庚烷-3-基)-5,6-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-2-甲腈(460 mg，46%)。MS (ESI)
m/z
276.0 [M+H]
+
。 向含於ACN/DMSO (21 mL/3.5 mL，含1滴水之DMSO)中之(
S
)-6-側氧基-5-(2-側氧基氮雜環庚烷-3-基)-5,6-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-2-甲腈(360 mg，1.31 mmol)之溶液中添加戴斯-馬丁高碘化物(1.38 g，3.27 mmol)。將懸浮液在80℃下加熱16小時。將混合物冷卻至室溫並添加20 mL飽和硫代硫酸鈉溶液，接著攪拌5分鐘。將混合物用DCM (30 mL x 2)萃取並將合併之溶液用10%硫代硫酸鈉水溶液/NaHCO
3
水溶液(1:1混合物) (50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌。將有機層經Na
2
SO
4
乾燥，過濾及濃縮以得到粗產物，將其在利用石油醚/EA(50%至100%)溶離之矽膠上純化以得到呈白色固體之(
S
)-5-(2,7-二側氧基氮雜環庚烷-3-基)-6-側氧基-5,6-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-2-甲腈(300 mg，62%)。MS (ESI)
m/z
289.9 [M+H]
+
。 向含於THF (15 mL)中之(
S
)-5-(2,7-二側氧基氮雜環庚烷-3-基)-6-側氧基-5,6-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-2-甲腈(250 mg，0.86 mmol)之溶液中添加雷氏鎳(200 mg)，接著添加二碳酸二第三丁酯[(Boc)
2
O] (377 g，1.73 mmol)。將懸浮液在氫氣下在室溫下攪拌16小時。將懸浮液過濾並將濾餅用DCM (10 mL)洗滌。將合併之濾液濃縮以得到粗產物，將其在利用DCM/MeOH (0%至4%)溶離之矽膠上純化以得到呈白色固體之(
S
)-((5-(2,7-二側氧基氮雜環庚烷-3-基)-6-側氧基-5,6-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(180 mg，44%)。MS (ESI)
m/z
392.0 [M-H]
+
。 在0℃下，向含於DCM (4 mL)中之(
S
)-((5-(2,7-二側氧基氮雜環庚烷-3-基)-6-側氧基-5,6-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(80.0 mg，0.20 mmol)之溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(1.5 mL)，並將溶液在室溫下攪拌2小時。將懸浮液濃縮以得到粗產物(60.0 mg)，其無需進一步純化即可直接用於下一步。 向溶解於DMF (4 mL)中之(
S
)-3-(2-(胺基甲基)-6-側氧基-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5(6H)-基)氮雜環庚烷-2,7-二酮(60.0 mg，0.20 mmol)之溶液中添加TEA (42 mg，0.41 mmol)並將懸浮液在室溫下攪拌，然後將2-氯-4-異氰酸根基-1-甲基苯(69.0 mg，0.41 mmol)添加至混合物中並在室溫下攪拌2小時。將混合物在利用DCM/MeOH (0%至10%)溶離之矽膠上純化以得到呈白色固體之(
S
)-1-(3-氯-4-甲基苯基)-3-((5-(2,7-二側氧基氮雜環庚烷-3-基)-6-側氧基-5,6-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-2-基)甲基)脲(53.0 mg，56%)。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6
) δ 10.68 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.65 (d,
J=
2.4 Hz ,1H), 7.20-7.13 (m, 2H), 6.89-6.86 (m, 1H), 5.14-5.10 (m, 1H), 5.20 (d,
J=
6 Hz, 2H), 4.51 (d,
J=
2.4 Hz, 2H), 3.08-3.04 (m, 1H), 2.59-2.53 (m, 1H), 2.25-2.16 (m, 4H), 2.10-1.98 (m, 2H), 1.81-1.75 (m, 1H)。MS (ESI)
m/z
461.1 [M+H]
+
。 化合物36：(
S
)-1-(5-氯-2,4-二甲基苯基)-3-((5-(2,7-二側氧基氮雜環庚烷-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-1-基)甲基)脲
在室溫下，向含於DCM (4 mL)中之5-氯-2,4-二甲基苯胺(27.5 mg，0.18 mmol)之溶液中添加氯甲酸4-硝基苯酯(35.7 mg，0.18 mmol)並攪拌1小時。然後添加(
S
)-3-(1-(胺基甲基)-4-側氧基-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)氮雜環庚烷-2,7-二酮2,2,2-三氟乙酸鹽(51.9 mg，0.18 mmol)，接著添加TEA (36 mg，0.36 mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌2小時。將反應濃縮以得到粗產物，將其藉由製備型-HPLC純化以得到呈白色固體之(
S
)-1-(5-氯-2,4-二甲基苯基)-3-((5-(2,7-二側氧基氮雜環庚烷-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-1-基)甲基)脲(26.1 mg，31.1%)。MS (ESI)
m/z
474.8 [M+H]
+
。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6
) δ 10.69 (s, 1H), 7.87 (d,
J=
6.4 Hz, 3H), 7.18 (t,
J=
5.6 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.14 (dd,
J
=7.2, 12.0 Hz, 1H), 4.46 (d,
J=
4.8 Hz, 2H), 4.39 (d,
J=
4.0 Hz, 2H), 3.09-3.01 (m, 1H), 2.56 (d,
J
=16.4 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.16-1.96 (m, 6H), 1.84-1.77 (m, 1H)。 化合物37：(
S
)-1-((5-(2,7-二側氧基氮雜環庚烷-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)脲
在室溫下，向含於DCM (4 mL)中之6-甲基吡啶-3-胺(27.4 mg，0.25 mmol)之溶液中添加氯甲酸4-硝基苯酯(50.3 mg，0.25 mmol)並攪拌1小時。然後添加(
S
)-3-(1-(胺基甲基)-4-側氧基-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)氮雜環庚烷-2,7-二酮2,2,2-三氟乙酸鹽(74.5 mg，0.25 mmol)，接著添加TEA (36 mg，0.36 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物濃縮以得到粗產物，將其藉由製備型-HPLC純化以得到呈白色固體之(
S
)-1-((5-(2,7-二側氧基氮雜環庚烷-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)脲(13.2 mg，12.0%)。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6
) δ 10.70 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.41 (d,
J=
2.8 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.75 (dd,
J
=5.6, 8.4 Hz, 1H), 7.11 (d,
J=
8.0 Hz, 1H), 6.88 (t,
J=
6.0 Hz, 1H), 5.14 (dd,
J
=6.8, 12.0 Hz, 1H), 4.44 (d,
J=
4.4 Hz, 2H), 4.39 (d,
J=
5.2 Hz, 2H), 3.08-3.01 (m, 1H), 2.54 (d,
J
=21.2 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.17-1.96 (m, 3H), 1.82-1.77 (m, 1H)。MS (ESI)
m/z
427.8[M+H]
+
。 化合物38：(
S
)-1-((5-(2,7-二側氧基氮雜環庚烷-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)-3-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)脲
向含於甲苯(5 mL)中之三光氣(609 mg，2.14 mmol)之溶液中逐滴添加4-甲基-3-(三氟甲基)苯胺(100 mg，0.51 mmol)之溶液並在80℃下回流0.5小時。然後將混合物濃縮以得到粗製4-異氰酸根基-1-甲基-2-(三氟甲基)苯。向含於THF (4 ml)中之粗製4-異氰酸根基-1-甲基-2-(三氟甲基)苯之溶液中添加(
S
)-3-(1-(胺基甲基)-4-側氧基-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)氮雜環庚烷-2,7-二酮2,2,2-三氟乙酸鹽(52.2 mg，0.18 mmol)，接著添加TEA (34 mg，0.34 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物濃縮以得到粗產物，將其藉由製備型-HPLC純化以得到呈白色固體之(
S
)-1-((5-(2,7-二側氧基氮雜環庚烷-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)-3-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)脲(25.7 mg，29.0%)。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6
) δ 10.69 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.85 (d,
J=
2.4 Hz, 1H), 7.48 (dd,
J
=6.4, 8.4 Hz, 1H), 7.28 (d,
J=
8.4 Hz, 1H), 6.89 (t,
J=
6.0 Hz, 1H), 5.14 (dd,
J
=6.8, 12.0 Hz, 1H), 4.45 (d,
J
=6.0 Hz, 2H), 4.39 (d,
J
=4.8 Hz, 2H), 3.09-3.01 (m, 1H), 2.57-2.55 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.16-1.95 (m, 3H), 1.82-1.76 (m, 1H)。MS (ESI)
m/z
495.1 [M+H]
+
。 化合物39：(
S
)-1-(3-氯-4-甲基苄基)-3-((5-(2,7-二側氧基氮雜環庚烷-3-基)-6-側氧基-5,6-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-2-基)甲基)脲
向溶解於DMF (5 mL)中之(
S
)-3-(2-(胺基甲基)-6-側氧基-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5(6H)-基)氮雜環庚烷-2,7-二酮(75.0 mg，0.25 mmol)之溶液中添加TEA (52.0 mg，0.51 mmol)並將懸浮液在室溫下攪拌，然後將2-氯-4-(異氰酸根基甲基)-1-甲基苯(93.0 mg，0.51 mmol)添加至混合物中並在室溫下攪拌2小時。將混合物在利用DCM/MeOH (0%至10%)溶離之矽膠上純化以得到呈白色固體之(
S
)-1-(3-氯-4-甲基苄基)-3-((5-(2,7-二側氧基氮雜環庚烷-3-基)-6-側氧基-5,6-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-2-基)甲基)脲(22.9.0 mg，18%)。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6
) δ 10.68 (s, 1H), 7.28-7.07 (m ,4H), 6.77-6.63 (m, 2H), 5.14-5.10 (m, 1H), 4.46-4.35 (m, 4H), 4.19 (d,
J=
5.6 Hz, 2H), 3.08-3.01 (m, 1H), 2.58-2.50 (m, 1H), 2.28-2.17 (m, 4H), 2.12-1.99 (m, 2H), 1.82-1.77 (m, 1H)。MS (ESI)
m/z
475.1 [M+H]
+
。 化合物40：1-(3-氯-4-甲基苯基)-3-((5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-側氧基-5,6-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-2-基)甲基)脲
在0℃下，向含於DCM (80 mL)及DMF (1 mL)之混合物中之5-溴-3-甲基噻吩-2-甲酸(5 g，22.6 mmol)之溶液中逐滴添加草醯氯(5.7 g，45.2 mmol)。將混合物在室溫下攪拌4小時。然後在真空下移除溶劑並將殘餘物溶解於DCM (50 mL)中。在0℃下，將第三丁醇鉀(7.6 g，67.8 mmol)分部分添加至溶液中，並將混合物在室溫下攪拌30分鐘。在真空下移除溶劑並將殘餘物在利用石油醚溶離之矽膠上純化以得到呈淺黃色油之5-溴-3-甲基噻吩-2-甲酸第三丁酯(3 g，48%)。 向含於四氯化碳(30 mL)中之5-溴-3-甲基噻吩-2-甲酸第三丁酯(3.0 g，10.8 mmol)之溶液中添加N-溴琥珀醯亞胺(NBS) (1.92 g，10.8 mmol)及過氧化苯甲醯(0.52 g，2.16 mmol)。將混合物在80℃下攪拌過夜。於反應完全後，移除溶劑並將殘餘物在利用石油醚溶離之矽膠上純化以得到呈無色油之5-溴-3-(溴甲基)噻吩-2-甲酸第三丁酯(2.6 g，67%)。 向含於DMF (30 mL)中之5-溴-3-(溴甲基)噻吩-2-甲酸第三丁酯(2.4 g，6.72 mmol)之溶液中添加3-胺基哌啶-2,6-二酮(1.1 g，6.72 mmol)及TEA (1.36 g，13.44 mmol)。將混合物在80℃下攪拌過夜。於在真空下濃縮後，將殘餘物用水(20 mL)稀釋並用EA萃取。將有機層合併，經Na
2
SO
4
乾燥及濃縮以得到粗產物，將其在利用EA/石油醚(0%至45%)溶離之矽膠上純化以得到呈綠色固體之5-溴-3-(((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)甲基)噻吩-2-甲酸第三丁酯。(500 mg，18.5%)。MS (ESI)
m/z
402.9 [M+1
+
]。 向含於DCM (20 mL)中之5-溴-3-(((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)甲基)噻吩-2-甲酸第三丁酯(500 mg，1.24 mmol)之溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(5 mL)。將混合物在室溫下攪拌過夜。然後移除溶劑以得到5-溴-3-(((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)甲基)噻吩-2-甲酸(440 mg，100%)，其無需進一步純化直接用於下一步。MS (ESI)
m/z
346.8 [M+1]
+
。 向含於DMF (30 mL)中之5-溴-3-(((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)甲基)噻吩-2-甲酸(430 mg，1.24 mmol)之溶液中添加六氟磷酸2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HATU) (590 mg，1.55 mmol)及DIEA (400 mg，3.1 mmol)。將混合物在室溫下攪拌3小時。於反應完全後，在真空下移除溶劑以得到殘餘物，將其用水(10 mL)稀釋，用DCM萃取。將有機層經Na
2
SO
4
乾燥，濃縮及用EA研磨以得到呈白色固體之3-(2-溴-6-側氧基-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-2,6-二酮(360 mg，88%)。MS (ESI)
m/z
328.9 [M+1]
+
。 向含於DMF (5 mL)中之3-(2-溴-6-側氧基-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-2,6-二酮(310 mg，0.95 mmol)之溶液中添加參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) [Pd
2
(dba)
3
] (90 mg，0.095 mmol)、1,1'-雙二苯基膦基二茂鐵[dppf] (128 mg，0.23 mmol)及氰化鋅(122 mg，1.04mmol)。將混合物在微波下在150℃下攪拌1小時。於反應完全後，移除溶劑以得到殘餘物，將其在利用EA/石油醚(20%至100%)溶離之矽膠上純化以得到呈淺棕色固體之5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-側氧基-5,6-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-2-甲腈(138 mg，53%)。MS (ESI)
m/z
276.0 [M+1]
+
。 向含於THF (5 mL)中之5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-側氧基-5,6-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-2-甲腈(50 mg，0.18mmol)及雷氏鎳(50 mg)之懸浮液中添加2-氯-4-異氰酸根基-1-甲基苯(66 mg，0.36 mmol)。將混合物用氫氣淨化並在室溫下攪拌7小時。於反應完全後，將雷氏鎳過濾，將所得溶液濃縮並藉由製備型-HPLC純化以得到呈白色固體之1-(3-氯-4-甲基苯基)-3-((5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-側氧基-5,6-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-2-基)甲基)脲(9.9 mg，12.3%)。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6
) δ 10.95 (s, 1 H), 8.80 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.19-6.89 (m, 3H) 6.89-6.88 (app.t,
J
=6Hz, 1 H), 4.98-4.95 (dd,
J
=4.4, 13.2 Hz, 1 H), 4.52-4.51 (d,
J
=4.4 Hz , 2 H), 4.36-4.18 (q,
J
=13.2 Hz, 2 H), 2.81-2.83 (m, 1 H), 2.59-2.55 (m, 1 H), 2.35-2.31 (m, 1 H), 2.23 (s, 3H), 1.99-1.98 (m, 1 H)。MS (ESI)
m/z
447.0 [M+1]
+
。 化合物41：(S)-1-(3-氯-4-甲基苄基)-3-((5-(2,7-二側氧基氮雜環庚烷-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)硫脲
向含於THF (4 mL)中之(S)-3-(1-(胺基甲基)-4-側氧基-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)氮雜環庚烷-2,7-二酮2,2,2-三氟乙酸鹽(70.3 mg，0.18 mmol)之溶液中添加2-氯-4-(異硫氰酸基甲基)-1-甲基苯(33 mg，0.18 mmol)，接著添加TEA (36 mg，0.36 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。將反應濃縮以得到粗產物，將其藉由製備型-HPLC純化以得到呈白色固體之(S)-1-(3-氯-4-甲基苄基)-3-((5-(2,7-二側氧基氮雜環庚烷-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)硫脲(43.3 mg，45.0%)。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.30 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.18 (dd, J =6.4, 8.4 Hz, 1H), 5.15 (dd, J =7.2, 11.6 Hz, 1H), 4.88 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.41 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.09-3.02 (m, 1H), 2.56 (d, J =18.0 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.17-1.99 (m, 3H), 1.84-1.79 (m, 1H)。MS (ESI) m/z=477.0, 479.0[M+H]
+
。 化合物42：(
S
)-1-((5-(2,7-二側氧基氮雜環庚烷-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)-3-(3-異丙基-4-甲基苯基)脲
在室溫下，向含於DCM (4 mL)中之3-異丙基-4-甲基苯胺(26.5 mg，0.18 mmol)之溶液中添加氯甲酸4-硝基苯酯(35.8 mg，0.18 mmol)並攪拌1小時。然後添加(
S
)-3-(1-(胺基甲基)-4-側氧基-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)氮雜環庚烷-2, 7-二酮2,2,2-三氟乙酸鹽(52.2 mg，0.18 mmol)，接著添加TEA (36 mg，0.36 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。將反應濃縮以得到粗產物，將其藉由製備型-HPLC純化以得到呈白色固體之(
S
)-1-((5-(2,7-二側氧基氮雜環庚烷-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)-3-(3-異丙基-4-甲基苯基)脲(25.1 mg，30.3%)。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6
) δ 10.69 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.21 (d,
J=
2.0 Hz, 1H), 7.14 (dd,
J
=6.0, 8.4 Hz, 1H), 6.96 (d,
J=
8.0 Hz, 1H), 6.67 (t,
J=
6.8 Hz, 1H), 5.14 (dd,
J
=6.8, 11.6 Hz, 1H), 4.43 (d,
J=
5.6 Hz, 2H), 4.39 (d,
J=
4.4 Hz, 2H), 3.05-3.01 (m, 2H), 2.56 (d,
J
=16.8 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.17-1.96 (m, 3H), 1.82-1.77 (m, 1H), 1.13 (d,
J
=6.8 Hz, 6H)。MS (ESI)
m/z
=469.2[M+H]
+
。 化合物43：(
S
)-1-(3-氯-5-異丙基-4-甲基苯基)-3-((5-(2,7-二側氧基氮雜環庚烷-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)脲
在室溫下，向含於DCM (4 mL)中之3-氯-5-異丙基-4-甲基苯胺(32.6 mg，0.18 mmol)之溶液中添加氯甲酸4-硝基苯酯(35.8 mg，0.18 mmol)並攪拌1小時。然後添加(
S
)-3-(1-(胺基甲基)-4-側氧基-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)氮雜環庚烷-2,7-二酮2,2,2-三氟乙酸鹽(52.2 mg，0.18 mmol)，接著添加TEA (36 mg，0.36 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。將反應濃縮以得到粗產物，將其藉由製備型-HPLC純化以得到呈白色固體之(
S
)-1-(3-氯-5-異丙基-4-甲基苯基)-3-((5-(2,7-二側氧基氮雜環庚烷-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)脲(23.8 mg，26.7%)。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6
) δ 10.71 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.53 (d,
J=
2.0 Hz, 1H), 7.09 (d,
J=
1.6 Hz, 1H), 6.80 (t,
J=
5.6 Hz, 1H), 5.14 (dd,
J
=4.0, 11.6 Hz, 1H), 4.43 (d,
J=
4.8 Hz, 2H), 4.39 (d,
J=
4.8 Hz, 2H), 3.14-3.01 (m, 2H), 2.59-2.56 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.16-1.97 (m, 3H), 1.82-1.76 (m, 1H), 1.14 (d,
J
=11.2 Hz, 6H)。MS (ESI)
m/z
503.1, 505.1[M+H]
+
。 化合物44：1-(3-氯-4-甲基苄基)-3-((5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-側氧基-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-2-基)甲基)脲
向含於THF (3 mL)中之5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-側氧基-5,6-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-2-甲腈(40 mg，0.14mmol)及雷氏鎳(50 mg)之懸浮液中添加2-氯-4-(異氰酸根基甲基)-1-甲基苯(136 mg，0.7 mmol)。將混合物用氫氣淨化並在室溫下攪拌7小時。於反應完全後，將雷氏鎳過濾，將所得溶液濃縮並藉由製備型-HPLC純化以得到呈白色固體之1-(3-氯-4-甲基苄基)-3-((5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-側氧基-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-2-基)甲基)脲(10.0 mg，18%)。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6
) δ 10.95 (s, 1 H), 7.28-7.26 (m, 2 H), 7.11-7.09 (d,
J
=7.6Hz, 1 H), 7.05 (s, 1H) 6.74-6.72 (t,
J
=11.6Hz, 1 H), 6.64-6.61 (t,
J
=11.6 Hz, 1 H), 5.00-4.95 (q,
J
=13.2 Hz , 1 H), 4.46-4.44 (d,
J
=6 Hz, 2 H), 4.30 (s, 1 H), 4.22-4.19 (m, 3 H), 2.92-2.88 (m, 1 H), 2.50-2.49 (m, 1 H), 2.36-2.33 (m, 1 H), 2.28 (s, 3 H), 2.00-1.97 (m, 1 H)。MS (ESI)
m/z
460.7 [M+1]
+
。 化合物45：(
S
)-1-(3-氯-4-甲基苯基)-3-((5-(2,7-二側氧基氮雜環庚烷-3-基)-6-側氧基-5,6-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-3-基)甲基)脲
向含於四氯化碳(90 mL)中之4-溴-3-甲基噻吩-2-甲酸甲酯(5.0 g，21.37 mmol)之溶液中添加N-溴琥珀醯亞胺(NBS) (4 g，22.44 mmol)及過氧化苯甲醯(518 mg，2.14 mmol)。將混合物在80℃下攪拌過夜。將固體過濾並將濾液用飽和NaHCO
3
水溶液稀釋，然後用DCM萃取。將合併之有機層濃縮及在矽膠上純化以得到呈白色固體之4-溴-3-(溴甲基)噻吩-2-甲酸甲酯(5.03 g，75.4%)。
1
H NMR (CDCl
3
, 400 MHz)δ：7.49 (s, 1 H), 4.91 (s, 2 H), 3.94 (s, 3 H)。 向含於DMF (80 mL)中之4-溴-3-(溴甲基)噻吩-2-甲酸甲酯(5.0 g，16.026 mmol)及(
S
)-3-胺基氮雜環庚烷-2-酮(2.46 g，19.231 mmol)之溶液中添加TEA (3.24 g，32.052 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時，然後用水稀釋並用EA萃取。在真空下移除溶劑後，將殘餘物在矽膠上純化以得到呈白色固體之(
S
)-4-溴-3-(((2-側氧基氮雜環庚烷-3-基)胺基)甲基)噻吩-2-甲酸甲酯(3.20 g，55.5%)。MS (ESI)
m/z
361.4 [M+H]
+
。 在0℃下，在氮氣下，向含於ACN (50 mL)中之(
S
)-4-溴-3-(((2-側氧基氮雜環庚烷-3-基)胺基)甲基)噻吩-2-甲酸甲酯(3.16 g，8.778 mmol)之溶液中緩慢添加三甲基鋁(1M含於甲苯中) (52.7 mL)。將混合物在室溫下攪拌過夜。將其用飽和氯化銨淬滅，然後用EA萃取。將有機層用水、鹽水洗滌，經Na
2
SO
4
乾燥，蒸發以得到呈黃色固體之(
S
)-3-溴-5-(2-側氧基氮雜環庚烷-3-基)-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-6(5H)-酮(2.05 g，71.1%)。MS (ESI)
m/z
328.9 [M+H]
+
。 向含於
DMF
(36 mL)中之(
S
)-3-溴-5-(2-側氧基氮雜環庚烷-3-基)-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-6(5H)-酮之溶液中添加參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) [Pd
2
(dba)
3
] (520 mg，0.548 mmol)、氰化鋅(516 mg，4.390 mmol)及1,1'-雙二苯基膦基二茂鐵[dppf] (650 mg，1.208 mmol)。將混合物於微波中在氮氣氛圍下在150℃下攪拌1小時。將其濃縮以得到殘餘物，將該殘餘物在矽膠上純化以得到呈灰色固體之(
S
)-6-側氧基-5-(2-側氧基氮雜環庚烷-3-基)-5,6-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-3-甲腈(630 mg，59.6%)。 向含於氟苯/DMSO (30 mL/5 mL)中之(
S
)-6-側氧基-5-(2-側氧基氮雜環庚烷-3-基)-5,6-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-3-甲腈(580 mg，2.109 mmol)之溶液中添加戴斯-馬丁試劑(2.68 g，6.327 mmol)。將混合物在80℃下攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫並添加20 mL飽和硫代硫酸鈉溶液，接著攪拌5分鐘。將混合物用DCM (30 mL x 2)萃取並將合併之溶液用10 %硫代硫酸鈉水溶液/NaHCO
3
水溶液(1:1混合物) (50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌。將有機層經Na
2
SO
4
乾燥，過濾及濃縮以得到粗產物，將其在矽膠上純化以得到呈黃色固體之(
S
)-5-(2,7-二側氧基氮雜環庚烷-3-基)-6-側氧基-5,6-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-3-甲腈(221 mg，33.4%)。MS (ESI)
m/z
290.0 [M+H]
+
。 向含於THF (4 mL)中之(
S
)-5-(2,7-二側氧基氮雜環庚烷-3-基)-6-側氧基-5,6-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-3-甲腈(100 mg，0.346 mmol)之溶液中添加雷氏鎳(10 mg)及二碳酸二第三丁酯(150 mg，0.692 mmol)。將懸浮液在氫氣氛圍下在室溫下攪拌3小時。LC-MS顯示起始物質消耗並檢測到所需產物。將混合物過濾並將濾液濃縮以得到粗產物，將其藉由製備型-TLC於EA中純化以得到呈黃色固體之(
S
)-((5-(2,7-二側氧基氮雜環庚烷-3-基)-6-側氧基-5,6-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-3-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(78.5 mg，57.7%)。MS (ESI)
m/z
395.0 [M+H]
+
。 在0℃下，向含於DCM (2.4 mL)中之(
S
)-((5-(2,7-二側氧基氮雜環庚烷-3-基)-6-側氧基-5,6-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-3-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(38 mg，0.097 mmol)之溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(0.6 mL)。將混合物在室溫下攪拌1小時。移除溶劑以得到呈黃色油之粗產物(28.3 mg，100%)。 向含於THF (4 mL)中之粗產物(28.3 mg，0.097 mmol)之溶液中添加TEA (24.4 mg，0.242 mmol)及2-氯-4-異氰酸根基-1-甲基苯(19.4 mg，0.116 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。LC-MS顯示起始物質消耗並檢測到所需產物。移除溶劑以得到粗產物，將其藉由製備型-TLC於EA中純化以得到呈白色固體之(
S
)-1-(3-氯-4-甲基苯基)-3-((5-(2,7-二側氧基氮雜環庚烷-3-基)-6-側氧基-5,6-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-3-基)甲基)脲(30.0 mg，67.4%)。MS (ESI)
m/z
460.7 [M+H]
+
。
1
H NMR (DMSO-
d6
, 400 MHz)δ：10.70 (s, 1 H), 8.69 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.64 (d,
J
=2.0 Hz, 1 H), 7.18 (d,
J
=8.4 Hz, 1 H), 7.12 (dd,
J
=8.0, 2.0 Hz, 1 H), 6.83 (t,
J
=5.6 Hz, 1 H), 5.14 (dd,
J
=11.2, 5.6 Hz, 1 H), 4.45 (d,
J
=8.4 Hz, 2 H), 4.32 (d,
J
=5.6 Hz, 2 H), 3.10-3.01 (m,1 H), 2.56(d,
J
=18.8 Hz, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.20-1.97 (m,3 H), 1.80-1.76 (m,1 H)。 化合物46：1-(6-氯-5-甲基吡啶-2-基)-3-((5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)脲
在0℃下，向含於DCM (4 mL)中之6-氯-5-甲基吡啶-2-胺(25.6 mg，0.18 mmol)之溶液中添加氫化鈉(4.3 mg，0.18 mmol)，將所得溶液升溫至室溫並攪拌0.5小時，然後將氯甲酸4-硝基苯酯(36.2 mg，0.18 mmol)添加至混合物中，並將混合物在室溫下攪拌1小時。TLC顯示(6-氯-5-甲基吡啶-2-基)胺基甲酸4-硝基苯酯已經形成，將其直接用於下一步。 向含於DCM (4 mL)中之粗製(6-氯-5-甲基吡啶-2-基)胺基甲酸4-硝基苯酯添加3-(1-(胺基甲基)-4-側氧基-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-2,6-二酮2,2,2-三氟乙酸鹽(51.5 mg，0.18 mmol)，接著添加TEA (36 mg，0.36 mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌2小時。將反應濃縮以得到粗產物，將其藉由製備型-HPLC純化以得到呈白色固體之1-(6-氯-5-甲基吡啶-2-基)-3-((5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)脲(66.7 mg，80.6%)。MS (ESI)
m/z
448.1 [M+H]
+
。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6
) δ 10.99 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.68 (d,
J=
8.4 Hz, 1H), 7.58 (d,
J=
8.4 Hz, 1H), 7.47 (t,
J
=5.2 Hz, 1H), 5.01 (dd,
J
=8.8, 14.0 Hz, 1H), 4.50 (d,
J=
6.0 Hz, 2H), 4.27 (q,
J=
46.4 Hz, 2H), 2.92-2.83 (m, 1H), 2.60-2.56 (m, 1H), 2.33-2.27 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.02-1.96 (m, 1H)。 化合物47：1-((5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)-3-(3-異丙基-4-甲基苯基)脲
在室溫下，向含於DCM (4 mL)中之3-異丙基-4-甲基苯胺(27.5 mg，0.18 mmol)之溶液中添加氯甲酸4-硝基苯酯(36.2 mg，0.18 mmol)並攪拌1小時。然後添加3-(1-(胺基甲基)-4-側氧基-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-2,6-二酮2,2,2-三氟乙酸鹽(50.2 mg，0.18 mmol)，接著添加TEA (36 mg，0.36 mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌2小時。將反應濃縮以得到粗產物，將其藉由製備型-HPLC純化以得到呈白色固體之1-((5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)-3-(3-異丙基-4-甲基苯基)脲(25.1 mg，29.9%)。MS (ESI)
m/z
455.1[M+H]
+
。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6
) δ 10.98 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.20 (d,
J=
2.0 Hz, 1H), 7.14 (dd,
J
=6.0, 8.4 Hz, 1H), 6.96 (d,
J=
8.4 Hz, 1H), 6.67 (t,
J=
6.0 Hz, 1H), 5.01 (dd,
J
=8.4, 13.6 Hz, 1H), 4.42 (d,
J=
5.6 Hz, 2H), 4.39 (q,
J=
43.2 Hz, 2H), 3.06-2.99 (m, 1H), 2.93-2.84 (m, 1H), 2.57 (d,
J
=17.6 Hz, 1H), 2.32-2.23 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.00-1.96 (m, 1H), 1.13 (d,
J
=6.8 Hz, 6H)。 化合物48：1-(3-氯-5-異丙基-4-甲基苯基)-3-((5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)脲
在室溫下，向含於DCM (4 mL)中之3-氯-5-異丙基-4-甲基苯胺(32.9 mg，0.18 mmol)之溶液中添加氯甲酸4-硝基苯酯(36.2 mg，0.18 mmol)並攪拌1小時。然後添加3-(1-(胺基甲基)-4-側氧基-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-2,6-二酮2,2,2-三氟乙酸鹽(50.2 mg，0.18 mmol)，接著添加TEA (36 mg，0.36 mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌2小時。將反應濃縮以得到粗產物，將其藉由製備型-HPLC純化以得到呈白色固體之1-(3-氯-5-異丙基-4-甲基苯基)-3-((5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)脲(15.9 mg，17.7%)。MS (ESI)
m/z
489.1[M+H]
+
。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6
) δ 10.99 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.54 (d,
J=
2.0 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.79 (t,
J=
6.0 Hz, 1H), 5.02 (dd,
J
=8.4, 13.2 Hz, 1H), 4.42 (d,
J=
6.0 Hz, 2H), 4.27 (q,
J=
42.8 Hz, 2H), 3.15-3.06 (m, 1H), 2.94-2.83 (m, 1H), 2.57 (d,
J=
12.0 Hz, 1H), 2.32-2.27 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.03-1.94 (m, 1H), 1.14 (d,
J
=6.8 Hz, 6H)
。
化合物49：1-(5-氯-2,4-二甲基苯基)-3-((5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)脲
在室溫下，向含於DCM (4 mL)中之5-氯-2,4-二甲基苯胺(28.6 mg，0.18 mmol)之溶液中添加氯甲酸4-硝基苯酯(36.2 mg，0.18 mmol)並攪拌1小時。然後添加3-(1-(胺基甲基)-4-側氧基-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-2,6-二酮2,2,2-三氟乙酸鹽(50.2 mg，0.18 mmol)，接著添加TEA (36 mg，0.36 mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌2小時。將反應濃縮以得到粗產物，將其藉由製備型-HPLC純化以得到呈白色固體之1-(5-氯-2,4-二甲基苯基)-3-((5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)脲(27.8 mg，32.7%)。MS (ESI)
m/z
461.1 [M+H]
+
。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6
) δ 10.99 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.86 (d,
J=
3.2 Hz, 2H), 7.18 (t,
J=
6.0 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.02 (dd,
J
=8.4, 13.6 Hz, 1H), 4.45 (d,
J=
5.2 Hz, 2H), 4.27 (q,
J=
44.8 Hz, 2H), 2.94-2.85 (m, 1H), 2.58 (d,
J
=17.2 Hz, 1H), 2.34-2.27 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.04-1.97 (m, 1H)。 化合物50：1-(3-氯-4-甲基苯基)-3-(5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4
H
-噻吩并[3,4-
c
]吡咯-1-基)脲
向經攪拌之含於四氯化碳(30 mL)中之4-甲基噻吩-3-甲酸第三丁酯(3.0 g，15 mmol)之溶液中添加N-溴琥珀醯亞胺(NBS) (2.83 g，16 mmol)及過氧化苯甲醯(1.83 g，7.5 mmol)。將混合物在90℃下攪拌4小時，然後冷卻至室溫，過濾，蒸發，及在矽膠(石油醚)上純化以得到呈無色油之4-(溴甲基)噻吩-3-甲酸第三丁酯(1.86 g，44%)。
1
H NMR (300 MHz, DMSO-
d 6
) δ 8.22 (d,
J
=4.0, 1 H), 7.73 (d,
J
=4.0, 1 H), 4.84 (s, 2 H), 1.50 (s, 9 H)。 向經攪拌之含於DMF (4 mL)中之4-(溴甲基)噻吩-3-甲酸第三丁酯(1.83 g，6.74 mmol)之溶液中添加3-胺基哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(1.66 g，10.08 mmol)及TEA (3 mL)。將混合物在80℃下攪拌4小時。然後將反應冷卻至室溫，用水稀釋，並用EA萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na
2
SO
4
乾燥，在真空下蒸發，及在矽膠(石油/EA=1/1)上純化以得到呈藍色油之4-(((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)甲基)噻吩-3-甲酸第三丁酯(750 mg，34%)。MS (ESI)
m/z
325.0 [M+H]
+
。 向經攪拌之含於DCM (10 mL)中之4-(((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)甲基)噻吩-3-甲酸第三丁酯(750 mg，2.3 mmol)之溶液中添加TFA (5 mL)。將混合物在室溫下攪拌過夜，然後濃縮以得到4-(((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)甲基)噻吩-3-甲酸，下一步中使用粗製物。MS (ESI)
m/z
269.0 [M+H]
+
。 向經攪拌之含於DMF (10 mL)中之4-(((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)甲基)噻吩-3-甲酸(2.3 mmol)之溶液中添加DIEA (1.3 mL)及六氟磷酸2-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓(HATU) (1.3 g，3.45 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時，然後添加水及DCM。將有機層過濾以得到呈白色固體之3-(4-側氧基-4
H
-噻吩并[3,4-
c
]吡咯-5(6
H
)-基)哌啶-2,6-二酮(400 mg，69%)。MS (ESI)
m/z
251.0 [M+H]
+
。
1
H NMR (300 MHz, DMSO-
d 6
) δ 10.97 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 5.05-4.99 (m, 1 H), 4.25 (q,
J
=15.9 Hz , 2 H), 2.61-2.59 (m, 1 H), 2.55-2.54 (m, 1 H), 2.38-2.33 (m, 1 H), 2.00-1.98 (m, 1 H)。 在0℃下，向經攪拌之發煙硝酸之溶液(5 mL)中添加3-(4-側氧基-4
H
-噻吩并[3,4-
c
]吡咯-5(6
H
)-基)哌啶-2,6-二酮(350 mg，1.4 mmol)。將混合物在0℃下攪拌5小時，然後倒入冰水中，並用1M NaOH溶液將pH調整至2。將混合物過濾以得到呈粉色固體之3-(1-硝基-4-側氧基 -4
H
-噻吩并[3,4-
c
]吡咯-5(6
H
)-基)哌啶-2,6-二酮(250 mg，61%)。MS (ESI)
m/z
295.9 [M+H]
+
。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6
) δ 11.01 (s, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 5.05 (dd, J=5.2, 13.6 Hz, 1 H), 4.60 (q,
J
=18.4 Hz , 2 H), 2.91-2.84 (m, 1 H), 2.60-2.55 (m, 1 H), 2.46-2.42 (m, 1 H), 2.00-1.96 (m, 1 H)。 向含於THF (8 mL)中之3-(1-硝基-4-側氧基 -4
H
-噻吩并[3,4-
c
]吡咯-5(6
H
)-基)哌啶-2,6-二酮(100 mg，0.34 mmol)之溶液中添加雷氏鎳(50 mg)。將混合物在氫氣下在室溫下攪拌過夜，然後過濾及在真空下濃縮以得到3-(1-胺基-4-側氧基-4
H
-噻吩并[3,4-
c
]吡咯-5(6
H
)-基)哌啶-2,6-二酮，將粗製物用於下一步。MS (ESI)
m/z
266.0 [M+H]
+
。 向經攪拌之含於THF (4 mL)中之3-(1-胺基-4-側氧基-4
H
-噻吩并[3,4-
c
]吡咯-5(6
H
)-基)哌啶-2,6-二酮(0.34 mmol)之溶液中添加2-氯-4-異氰酸根基-1-甲基苯(86 mg，0.51 mmol)。將混合物在室溫下攪拌4小時，然後在真空下蒸發及藉由製備型-HPLC純化以得到呈白色固體之1-(3-氯-4-甲基苯基)-3-(5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4
H
-噻吩并[3,4-
c
]吡咯-1-基)脲(18 mg，12%)。MS (ESI)
m/z
433.0 [M+H]
+
。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6
) δ 10.97 (s, 1 H), 9.79 (s, 1 H), 8.93 (s, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 5.00 (dd, J=4.8, 13.6 Hz, 1 H), 4.21 (q,
J
=15.2 Hz , 2 H), 2.91-2.84 (m, 1 H), 2.61-2.56 (m, 1 H), 2.36-2.32 (m, 1 H), 2.26 (s, 1 H), 2.00-1.98 (m, 1 H)。 化合物51：(
S
)-1-(3-氯-4-甲基苄基)-3-((5-(2,7-二側氧基氮雜環庚烷-3-基)-6-側氧基-5,6-二氫-4
H
-噻吩并[2,3-
c
]吡咯-3-基)甲基)脲
在0℃下，向含於DCM (3.6 mL)中之(
S
)-((5-(2,7-二側氧基氮雜環庚烷-3-基)-6-側氧基-5,6-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-3-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(60 mg，0.153 mmol)之溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(0.9 mL)。將混合物在室溫下攪拌1小時。在真空下移除溶劑以得到呈黃色油之粗產物(44.7 mg，100%)。 向含於THF (3 mL)中之粗產物(44.7 mg，0.153 mmol)之溶液中添加TEA (38.6 mg，0.383 mmol)及2-氯-4-(異氰酸根基甲基)-1-甲基苯(41.5 mg，0.230 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。將溶劑移除以得到粗產物，將其在矽膠上純化以得到呈白色固體之(
S
)-1-(3-氯-4-甲基苄基)-3-((5-(2,7-二側氧基氮雜環庚烷-3-基)-6-側氧基-5,6-二氫-4
H
-噻吩并[2,3-
c
]吡咯-3-基)甲基)脲(44.0 mg，53.7%)。MS (ESI)
m/z
475.1 [M+H]
+
。
1
H NMR (DMSO-
d6
, 400 MHz) δ：10.71 (s, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.26 (d,
J
=8.4 Hz, 2 H), 7.11 (d,
J
=7.6 Hz, 1 H), 6.55 (t,
J
=5.2 Hz, 2 H), 5.13 (t,
J
=8.4 Hz, 1 H), 4.44-4.18 (m,6 H), 3.06 (t,
J
=14.0 Hz, 1 H), 2.56 (d,
J
=16.8 Hz, 1 H), 2.28 (s, 3 H), 2.08-1.98 (m,3 H), 1.79-1.74 (m,1 H)。 化合物52：1-(3-氯-4-甲基苯基)-3-((5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4
H
-噻吩并[3,4-
c
]吡咯-1-基)甲基)硫脲
在0℃下，向含於DCM (4 mL)中之((5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(80 mg，89%純度，0.19 mmol)之溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(1 mL)。將混合物升溫至室溫並攪拌2小時，然後在真空下濃縮以得到呈白色固體之3-(1-(胺基甲基)-4-側氧基-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-2,6-二酮2,2,2-三氟乙酸鹽(52.4 mg，100%)。MS (ESI)
m/z
280 [M+H]
+
。 在0℃下，向含於THF (3 mL)中之3-(1-(胺基甲基)-4-側氧基-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-2,6-二酮2,2,2-三氟乙酸鹽(52.4 mg，0.19 mmol)之溶液中添加TEA (28.5 mg，0.2818 mmol)及2-氯-4-異氰酸根基-1-甲基苯(37.9 mg，0.21 mmol)。將混合物升溫至室溫並攪拌4小時，然後濃縮及在利用MeOH/DCM (0%至10%)溶離之矽膠上純化以得到呈白色固體之1-(3-氯-4-甲基苯基)-3-((5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4
H
-噻吩并[3,4-
c
]吡咯-1-基)甲基)硫脲 (60.6 mg，69.8%)。MS (ESI)
m/z
463 [M+H]
+
。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6
) δ 10.99 (s, 1 H), 9.74 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.50 (s, 1H), 7.30 (t,
J
=8.0 , 1 H), 7.18-7.16 (m, 1 H), 5.04-5.00 (m, 1 H), 4.86 (d,
J
=5.6, 2 H), 4.28 (q,
J
=15.6, 41.6, 2 H), 2.94-2.90 (m, 1 H), 2.61-2.57 (m, 1 H), 2.32-2.29 (m, 4 H), 2.00-1.97 (m, 1 H)。 化合物53：1-((5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)脲
在室溫下，向含於DCM (4 mL)中之6-甲基吡啶-3-胺(19.4 mg，0.18 mmol)之溶液中添加氯甲酸4-硝基苯酯(36.2 mg，0.18 mmol)並攪拌1小時。然後添加3-(1-(胺基甲基)-4-側氧基-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-2,6-二酮2,2,2-三氟乙酸鹽(50.2 mg，0.18 mmol)，接著添加TEA (36 mg，0.36 mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌2小時，然後濃縮及藉由製備型-HPLC純化以得到呈白色固體之1-((5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)脲(19.6 mg，25.7%)。MS (ESI)
m/z
414.1[M+H]
+
。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6
) δ 10.99 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.40 (d,
J=
2.8 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.75 (dd,
J
=5.6, 8.4 Hz, 1H), 7.11 (d,
J=
8.4 Hz, 1H), 6.88 (t,
J=
6.0 Hz, 1H), 5.01 (dd,
J
=8.0, 13.2 Hz, 1H), 4.43 (d,
J=
4.8 Hz, 2H), 4.27 (q,
J=
42.8 Hz, 2H), 2.93-2.83 (m, 1H), 2.45 (d,
J
=15.6 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.32-2.24 (m, 1H), 2.00-1.96 (m, 1H)。 化合物54：1-((5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)-3-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)脲
向含於甲苯(5 mL)中之三光氣(609 mg，2.14 mmol)之溶液中逐滴添加4-甲基-3-(三氟甲基)苯胺(100 mg，0.51 mmol)，並將混合物回流0.5小時。然後將混合物濃縮，及將粗製4-異氰酸根基-1-甲基-2-(三氟甲基)苯在室溫下溶解於THF (4 ml)中，然後添加3-(1-(胺基甲基)-4-側氧基-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-2,6-二酮2,2,2-三氟乙酸鹽(51.5 mg，0.18 mmol)，接著添加TEA (36 mg，0.36 mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌2小時，然後將混合物濃縮及藉由製備型-HPLC純化以得到呈白色固體之1-((5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)-3-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)脲(35.9 mg，40.5%)。MS (ESI)
m/z
481.1 [M+H]
+ 。 1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6
) δ 10.98 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.85 (d,
J=
2.0 Hz, 1H), 7.48 (dd,
J
=6.4, 8.4 Hz, 1H), 7.28 (d,
J=
8.4 Hz, 1H), 6.88 (t,
J=
6.4 Hz, 1H), 5.01 (dd,
J
=8.4, 13.2 Hz, 1H), 4.43 (d,
J
=6.0 Hz, 2H), 4.39 (q,
J
=42.8 Hz, 2H), 2.93-2.84 (m, 1H), 2.59-2.55 (m, 1H), 2.34-2.27 (m, 4H), 2.00-1.91 (m, 1H)。 化合物55：1-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-3-((5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)脲
向含於甲苯(5 mL)中之三光氣(609 mg，2.14 mmol)之溶液中添加3-氯-4-(三氟甲基)苯胺(100 mg，0.51 mmol)之溶液並將混合物在80℃下回流0.5小時。於冷卻至室溫後，將混合物在真空下濃縮並溶解於THF (4 mL)中，然後添加3-(1-(胺基甲基)-4-側氧基-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-2,6-二酮2,2,2-三氟乙酸鹽(51.5 mg，0.18 mmol)，接著添加TEA (36 mg，0.36 mmol)。將溶液在室溫下攪拌2小時，然後在真空下濃縮及藉由製備型-HPLC純化以得到呈白色固體之1-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-3-((5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)脲(18.6 mg，產率：20.7%)。MS (ESI)
m/z
500.7, 502.6 [M+H]
+
。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6
) δ 10.98 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.69 (d,
J
= 9.2 Hz, 1H), 7.43 (dd,
J
=7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.11 (t,
J
= 6.0 Hz, 1H), 5.01 (dd,
J
=8.0, 13.2 Hz, 1H), 4.40 (d,
J
=6.0 Hz, 2H), 4.28 (q,
J
=41.6 Hz, 2H), 2.93-2.84 (m, 1H), 2.73-2.60 (m, 1H), 2.37-2.26 (m, 1H), 2.07-1.97 (m, 1H)。 化合56：2-(3-氯-4-甲基苯基)-N-(5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)乙醯胺
向經攪拌之含於THF (8 mL)中之3-(1-硝基-4-側氧基-4
H
-噻吩并[3,4-
c
]吡咯-5(6
H
)-基)哌啶-2,6-二酮(100 mg，0.34 mmol)之溶液中添加雷氏鎳(50 mg)。將混合物在氫氣下在室溫下攪拌過夜，然後過濾及濃縮以得到3-(1-胺基-4-側氧基-4
H
-噻吩并[3,4-
c
]吡咯-5(6
H
)-基)哌啶-2,6-二酮，其無需進一步純化用於下一步。MS (ESI)
m/z
266.0 [M+H]
+
。 在-10℃下，向經攪拌之含於DCM (4 mL)中之3-(1-胺基-4-側氧基-4
H
-噻吩并[3,4-
c
]吡咯-5(6
H
)-基)哌啶-2,6-二酮(0.34 mmol)及2-(3-氯-4-甲基苯基)乙酸(60mg，0.32 mmol)、TEA (0.1 mL)之溶液中逐滴添加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷烷-2,4,6-三氧化物(T3P) (0.1 mL)。將混合物在室溫下攪拌5小時，然後用飽和NaHCO
3
水溶液淬滅並用EA萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na
2
SO
4
乾燥，蒸發及藉由製備型-HPLC純化以得到呈黃色固體之2-(3-氯-4-甲基苯基)-N-(5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)乙醯胺(10 mg，7%)。MS (ESI)
m/z
432.1 [M+H]
+
。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6
) δ 11.39 (s, 1 H), 10.99 (s, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.30 (d,
J
=7.6 Hz, 1 H), 7.18 (d,
J
=7.6 Hz, 1 H), 5.01 (dd, J=5.2, 8.8 Hz, 1 H), 4.25 (q,
J
=8.8 Hz , 2 H), 3.69 (s, 2 H), 2.90-2.85 (m, 1 H), 2.61-2.57 (m, 1 H), 2.30-2.26 (m, 1 H), 2.25 (s, 1 H), 2.03-1.98 (m, 1 H)。 化合物57：(S)-1-(6-氯-5-甲基吡啶-2-基)-3-((5-(2,7-二側氧基氮雜環庚烷-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)脲
在0℃下，向含於DCM (4 mL)中之6-氯-5-甲基吡啶-2-胺(25.6 mg，0.18 mmol)之溶液中添加氫化鈉(4.3 mg，0.18 mmol)。將溶液升溫至室溫並攪拌0.5小時。添加氯甲酸4-硝基苯酯(36.2 mg，0.18 mmol)，並將混合物攪拌1小時，然後在真空下濃縮以得到粗製(6-氯-5-甲基吡啶-2-基)胺基甲酸4-硝基苯酯，將其直接用於下一步。 向含於DCM (4 mL)中之粗製(6-氯-5-甲基吡啶-2-基)胺基甲酸4-硝基苯酯之溶液中添加(
S
)-3-(1-(胺基甲基)-4-側氧基-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)氮雜環庚烷-2,7-二酮2,2,2-三氟乙酸鹽(70.3 mg，0.18 mmol)，接著添加TEA (36 mg，0.36 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時，然後濃縮及藉由製備型-HPLC純化以得到呈白色固體之(S)-1-(6-氯-5-甲基吡啶-2-基)-3-((5-(2,7-二側氧基氮雜環庚烷-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)脲(26.7 mg，產率：33.0%)。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6
) δ 10.71 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.68 (d,
J=
8.4 Hz, 1H), 7.58 (d,
J=
8.4 Hz, 1H), 7.48 (t,
J
=5.6 Hz, 1H), 5.14 (dd,
J
=6.8, 12.0 Hz, 1H), 4.51 (d,
J=
6.0 Hz, 2H), 4.39 (d,
J=
2.4 Hz, 2H), 3.09-3.01 (m, 1H), 2.55 (d,
J
=16.8 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.16-1.97 (m, 3H), 1.82-1.79 (m, 1H)。MS (ESI)
m/z
=461.7, 463.7[M+H]
+
。 化合物58：(S)-2-((3-(4-((4-((3-(N-(第三丁基)胺磺醯基)苯基)胺基)-5-甲基嘧啶-2-基)胺基)苯氧基)丙基)胺基)-N-((5-(2,7-二側氧基氮雜環庚烷-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)乙醯胺
在室溫下，向含於DCM (4 mL)中之(
S
)-((5-(2,7-二側氧基氮雜環庚烷-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(500 mg，0.254 mmol)之溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(2 mL)。將混合物攪拌0.5小時。將溶劑移除以得到(
S
)-3-(1-(胺基甲基)-4-側氧基-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)氮雜環庚烷-2,7-二酮2,2,2-三氟乙酸鹽(372 mg，粗製物)，將其直接用於下一步。 將(
S
)-3-(1-(胺基甲基)-4-側氧基-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)氮雜環庚烷-2,7-二酮2,2,2-三氟乙酸鹽溶解於DCM (15 mL)中並添加TEA (256 mg，2.54 mmol)。將反應冷卻至0℃並添加溴乙醯氯(241 mg，1.53 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時。將溶劑移除並將殘餘物在利用EA/MeOH (0%至8%)溶離之矽膠上純化以得到呈黃色油之(
S
)-2-溴-N-((5-(2,7-二側氧基氮雜環庚烷-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)乙醯胺(478 mg，90.1%)。MS (ESI)
m/z
414.1, 416.1 [M+1, M+3]
+
。 向含於DMF (5 mL)中之3-((2-((4-(3-胺基丙氧基)苯基)胺基)-5-甲基嘧啶-4-基)胺基)-N-(第三丁基)苯亞磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽(117.0 mg，0.24 mmol)之溶液中添加DIEA (61.9 mg，0.48 mmol)，接著添加(
S
)-2-溴-N-((5-(2,7-二側氧基氮雜環庚烷-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)乙醯胺(100 mg，0.24 mmol)。將懸浮液在60℃下加熱2小時。將溶劑移除及將殘餘物藉由製備型-HPLC純化以得到呈白色固體之(S)-2-((3-(4-((4-((3-(N-(第三丁基)胺磺醯基)苯基)胺基)-5-甲基嘧啶-2-基)胺基)苯氧基)丙基)胺基)-N-((5-(2,7-二側氧基氮雜環庚烷-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)乙醯胺(14.6 mg，7.3%)。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6
) δ 10.71 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.50 (t,
J=
6.4Hz, 1H), 8.15-8.12 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.55-7.47 (m, 6H), 6.77 (d,
J
=9.2 Hz, 2H), 5.12 (dd,
J=
6.8, 11.6 Hz, 1H), 4.43 (d,
J
=6.0 Hz, 2H), 4.35 (d,
J
=4.4Hz, 2H), 3.95 (t,
J=
6.4Hz, 1H), 3.14 (s, 2H), 3.07-2.99 (m, 1H), 2.62 (t,
J=
6.8 Hz, 2H), 2.57-2.55 (m, 2H), 2.38-2.34 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.02-1.96 (m, 2H), 1.93-1.78 (m, 3H), 1.11 (s, 9H)。MS (ESI)
m/z
818.2 [M+H]
+
。 化合物59：2-((3-(4-((4-((3-(N-(第三丁基)胺磺醯基)苯基)胺基)-5-甲基嘧啶-2-基)胺基)苯氧基)丙基)胺基)-N-((5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)乙醯胺
向含於DCM (5 mL)中之3-(1-(胺基甲基)-4-側氧基-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-2,6-二酮2,2,2-三氟乙酸鹽之溶液中添加TEA (26.5 mg，0.262 mmol)。將混合物冷卻至0℃，然後添加溴乙醯氯(25 mg，0.157 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。將溶劑在真空下移除及將殘餘物在利用DCM/MeOH (0%至7%)溶離之矽膠上純化以得到呈白色固體之2-溴-N-((5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)乙醯胺(25 mg，47.7%)。MS (ESI)
m/z
400.1, 402.1 [M+H, M+3]
+
。 向含於DMF (2 mL)中之3-((2-((4-(3-胺基丙氧基)苯基)胺基)-5-甲基嘧啶-4-基)胺基)-N-(第三丁基)苯磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽(30.3 mg，0.0625 mmol)之溶液中添加K
2
CO
3
(17.4 mg，0.125 mmol)，接著添加2-溴-N-((5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)乙醯胺(25 mg，0.0625 mmol)。將懸浮液在50℃下加熱3小時。將溶劑移除及將殘餘物藉由製備型-HPLC純化以得到呈白色固體之2-((3-(4-((4-((3-(N-(第三丁基)胺磺醯基)苯基)胺基)-5-甲基嘧啶-2-基)胺基)苯氧基)丙基)胺基)-N-((5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)乙醯胺(14.0 mg，27.9%)。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6
) δ 10.98 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.49 (t,
J=
5.6 Hz, 1H), 8.13 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.55-7.49 (m, 5H), 6.78 (d,
J=
8.8 Hz, 2H), 4.99 (dd,
J=
4.8, 13.6 Hz, 1H), 4.41 (d,
J=
5.6 Hz, 2H), 4.30-4.15 (m, 3H), 3.95 (t,
J=
6.0 Hz, 2H), 3.15 (s, 2H), 2.91-2.82 (m, 1H), 2.64-2.54 (m, 4H), 2.33-2.26 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.97-1.91 (m, 1H), 1.84-1.80 (m, 1H), 1.24 (s, 9H)。MS (ESI)
m/z
803.7 [M+H]
+
。 化合物60：2-((
S
)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)-N-(4-((2-(((5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)胺基)丁基)乙醯胺
在室溫下，向含於DMF (5 mL)中之(
S
)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酸(40 mg，0.1 mmol)之溶液中添加(4-胺基丁基)胺基甲酸第三丁酯(22.4 mg，0.12 mmol)，接著添加六氟磷酸2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HATU) (57 mg，0.15 mmol)及DIEA (25.8 mg，0.2 mmol)。將混合物在室溫下攪拌10小時。將反應用水(5 mL)稀釋並用DCM (10 mL x 2)萃取。將合併之有機層經Na
2
SO
4
乾燥，過濾，及濃縮以得到呈白色固體之粗製(
S
)-(4-(2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙醯胺基)丁基)胺基甲酸第三丁酯(62 mg)。MS (ESI)
m/z
571.3[M+1]
+
。 在室溫下，向含於DCM (5 mL)中之(
S
)-(4-(2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙醯胺基)丁基)胺基甲酸第三丁酯(62 mg，0.1 mmol)之溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(1 mL)。將混合物攪拌2小時。將溶劑移除以得到(
S
)-N-(4-胺基丁基-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽(50 mg，粗製物)，將其直接用於下一步。MS (ESI)
m/z
471.3 [M+1]
+
。 向含於DMF (4 mL)中之(
S
)-N-(4-胺基丁基-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽(47 mg，0.1 mmol)之溶液中添加K
2
CO
3
(27.6 mg，0.2 mmol)，接著添加2-溴-N-((5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)乙醯胺(60 mg，0.15 mmol)。將混合物在50℃下加熱2小時，然後在真空下濃縮及藉由製備型-HPLC純化以得到呈白色固體之2-((
S
)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)-N-(4-((2-(((5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)胺基)丁基)乙醯胺(8.5 mg，12.7%)。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6
) δ 8.50 (t,
J=
5.6 Hz, 1H), 8.20 (t,
J=
5.6 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.49- 7.40 (m, 4H), 5.00 (dd,
J=
4.0, 12.4 Hz, 1H), 4.51 (t,
J=
7.2 Hz, 1H), 4.41 (d,
J
=5.6 Hz, 2H), 4.30-4.15 (m, 3H), 3.26-3.21 (m, 4H), 3.11 (s, 3H), 2.92-2.82 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.61-2.56 (m, 2H), 2.34-2.25 (m, 1H), 2.00-1.94 (m, 2H), 1.61 (s, 3H), 1.44 (s,4H)。MS (ESI)
m/z
789.6 [M+H]
+
。 化合物61：(
S
)-N-(第三丁基)-3-((2-((4-(3-(3-((5-(2,7-二側氧基氮雜環庚烷-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)脲基)丙氧基)苯基)胺基)-5-甲基嘧啶-4-基)胺基)苯磺醯胺
向含於DCM (5 mL)中之(
S
)-3-(1-(胺基甲基)-4-側氧基-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)氮雜環庚烷-2,7-二酮2,2,2-三氟乙酸鹽之溶液中添加TEA (12.7 mg，0.127 mmol)。將混合物冷卻至0℃，然後添加氯甲酸4-硝基苯酯(26 mg，0.127 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時及在真空下濃縮以得到呈黃色膠之((5-(2,7-二側氧基氮雜環庚烷-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)胺基甲酸(
S
)-4-硝基苯酯(70 mg，粗製物)。MS (ESI)
m/z
459.1[M+1]
+
。 向含於DCM (4 mL)中之((5-(2,7-二側氧基氮雜環庚烷-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)胺基甲酸(
S
)-4-硝基苯酯(70 mg，粗製物，0.127 mmol)之溶液中添加TEA (26 mg，0.254 mmol)，然後添加3-((2-((4-(3-胺基丙氧基)苯基)胺基)-5-甲基嘧啶-4-基)胺基)-N-(第三丁基)苯磺醯胺(62 mg，0.127 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時，然後濃縮及在利用DCM/MeOH (0%至9%)溶離之矽膠上純化及進一步藉由製備型-HPLC純化以得到呈白色固體之(
S
)-N-(第三丁基)-3-((2-((4-(3-(3-((5-(2,7-二側氧基氮雜環庚烷-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)脲基)丙氧基)苯基)胺基)-5-甲基嘧啶-4-基)胺基)苯磺醯胺(15.2 mg，14.9%)。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6
) δ 10.71 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.14 (s, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.56-7.49 (m, 5H), 6.80 (d,
J=
9.2 Hz, 2H), 6.54 (t,
J=
4.8 Hz, 1H), 6.18 (t,
J=
5.6 Hz, 1H), 5.14 (dd,
J=
5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.41-4.31 (m, 4H), 3.92 (t,
J=
5.6 Hz, 2H), 3.20-3.17 (m, 3H), 3.09-3.01 (m, 2H), 2.68-2.58 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.09-1.98 (m, 2H), 1.84-1.77 (m, 2H), 1.13 (s, 9H)。MS (ESI)
m/z
803.7 [M+1]
+
。 化合物62：N-(第三丁基)-3-((2-((4-(3-(3-((5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)脲基)丙氧基)苯基)胺基)-5-甲基嘧啶-4-基)胺基)苯磺醯胺
在室溫下，向含於DCM (5 mL)中之(3-(4-((4-((3-(N-(第三丁基)胺磺醯基)苯基)胺基)-5-甲基嘧啶-2-基)胺基)苯氧基)丙基)胺基甲酸第三丁酯(55 mg，0.094 mmol)之溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(1 mL)。將混合物攪拌2小時。將溶劑移除以得到3-((2-((4-(3-胺基丙氧基)苯基)胺基)-5-甲基嘧啶-4-基)胺基)-N-(第三丁基)苯磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽(60 mg，粗製物)，將其直接用於下一步。 將3-((2-((4-(3-胺基丙氧基)苯基)胺基)-5-甲基嘧啶-4-基)胺基)-N-(第三丁基)苯磺醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽(60 mg，粗製物)溶解於DCM (5mL)中並添加TEA (18.9 mg，0.188 mmol)。將懸浮液在室溫下攪拌5分鐘。然後添加氯甲酸4-硝基苯酯(18.9 mg，0.094 mmol)並將混合物在室溫下攪拌3小時。將溶劑移除以得到呈黃色膠之粗製(3-(4-((4-((3-(N-(第三丁基)胺磺醯基)苯基)胺基)-5-甲基嘧啶-2-基)胺基)苯氧基)丙基)胺基甲酸4-硝基苯酯(70 mg)，將其直接用於下一步。MS (ESI)
m/z
651.1[M+1]
+
。 在室溫下，向含於DCM (5 mL)中之((5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(40 mg，0.105 mmol)之溶液中添加TFA (1 mL)。將混合物攪拌1小時。將溶劑移除以得到3-(1-(胺基甲基)-4-側氧基-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-2,6-二酮2,2,2-三氟乙酸鹽(50 mg，粗製物)，將其直接用於下一步。 將3-(1-(胺基甲基)-4-側氧基-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-2,6-二酮 2,2,2-三氟乙酸鹽溶解於DCM (5 mL)中並添加TEA (21 mg，0.21 mmol)。添加(3-(4-((4-((3-(N-(第三丁基)胺磺醯基)苯基)胺基)-5-甲基嘧啶-2-基)胺基)苯氧基)丙基)胺基甲酸4-硝基苯酯(70 mg，粗製物)並將混合物在室溫下攪拌3小時。將溶劑在真空下移除並將殘餘物在利用DCM/MeOH (0%至7%)溶離之矽膠上純化以得到粗產物。將其藉由製備型-TLC (DCM/MeOH=10/1)純化以得到呈白色固體之N-(第三丁基)-3-((2-((4-(3-(3-((5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)脲基)丙氧基)苯基)胺基)-5-甲基嘧啶-4-基)胺基)苯磺醯胺 (20 mg，24.2%)。MS (ESI)
m/z
789.7 [M+1]
+
。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6
) δ 10.99 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.53 (d,
J=
8.4 Hz, 2H), 7.48 (t,
J=
4.4 Hz, 2H), 6.78 (d,
J=
8.8 Hz, 2H), 6.52 (t,
J=
4.8 Hz, 1H), 6.17 (t,
J=
6.0 Hz, 1H), 5.01 (dd,
J=
4.4, 13.6 Hz, 1H), 4.33 (d,
J=
6.0 Hz, 2H), 4.29-4.14 (m, 2H), 3.91 (t,
J=
6.0 Hz, 2H), 3.18-3.13 (m, 2H), 2.94-2.83 (m, 1H), 2.59-2.55 (m, 1H), 2.34-2.22 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.98-1.95 (m, 1H), 1.81-1.77 (m, 2H), 1.12 (s, 9H)。 化合物63：2-((
S
)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)-N-(4-((2-(((5-((
S
)-2,7-二側氧基氮雜環庚烷-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)胺基)丁基)乙醯胺
向含於DMF (4 mL)中之(
S
)-2-溴-N-((5-(2,7-二側氧基氮雜環庚烷-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)乙醯胺(42 mg，0.088 mmol)之溶液中添加K
2
CO
3
(36.4 mg，0.264 mmol)，接著添加(
S
)-N-(4-胺基丁基)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙醯胺(44 mg，0.106 mmol)。將懸浮液在50℃下加熱4小時。將溶劑移除並將殘餘物藉由製備型-TLC (DCM/MeOH=10/1)純化以得到呈白色固體之2-((
S
)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)-N-(4-((2-(((5-((
S
)-2,7-二側氧基氮雜環庚烷-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲基)胺基)-2-側氧基乙基)胺基)丁基)乙醯胺(17 mg，24.0%)。MS (ESI)
m/z
804.3[M+H]
+
。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6
) δ 10.72 (s, 1H), 8.57 (t,
J=
5.2Hz, 1H), 8.20 (t,
J=
6.0Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.49 (d,
J=
8.8 Hz, 2H), 7.41(d,
J=
8.4 Hz, 2H), 5.13 (dd,
J=
5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.51 (t,
J=
6.4 Hz, 1H), 4.44 (d,
J
=5.6 Hz, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.28-3.22 (m, 4H), 3.17 (s, 2H), 3.09 (s, 2H), 3.05-3.00 (m, 1H), 2.61-2.50 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.19-2.13 (m, 1H), 2.07-1.98 (m, 2H), 1.82-1.75 (m, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.46 (s, 4H)。 化合物64：3-(3-環戊基-6-側氧基-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-2,6-二酮
在室溫下，向含於四氯化碳(90 mL)中之4-溴-3-甲基噻吩-2-甲酸甲酯(5.0 g，21.37 mmol)之溶液中添加N-溴琥珀醯亞胺(NBS) (4 g，22.44 mmol)及過氧化二苯甲醯(BPO) (518 mg，2.14 mmol)。將混合物在80℃下攪拌過夜。將反應冷卻至室溫並過濾。將濾液用飽和NaHCO
3
水溶液稀釋，然後用二氯甲烷萃取。將合併之有機層經Na
2
SO
4
乾燥，過濾，濃縮及在利用石油溶離之矽膠上純化以得到呈白色固體之4-溴-3-(溴甲基)噻吩-2-甲酸甲酯(4.81 g，72.1%)。
1
H NMR (CDCl
3
, 300 MHz)δ：7.47 (s, 1 H), 4.89 (s, 2 H), 3.92 (s, 3 H)。 向含於DMF (80 mL)中之4-溴-3-(溴甲基)噻吩-2-甲酸甲酯(4.80 g，15.35 mmol)及4,5-二胺基-5-側氧基戊酸第三丁酯(4.41 g，18.46 mmol)之溶液中添加TEA (3.11 g，30.770 mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜，然後用水稀釋並用EA萃取。將有機層濃縮，及將殘餘物在利用EA/石油(50%)溶離之矽膠上純化以得到呈白色固體之3-(((1-胺基-5-(第三丁氧基)-1,5-二側氧基戊烷-2-基)胺基)甲基-4-溴噻吩-2-甲酸甲酯(5.92 g，81.7%)。 向含於四氫呋喃(20 mL)中之3-(((1-胺基-5-(第三丁氧基)-1,5-二側氧基戊烷-2-基)胺基)甲基-4-溴噻吩-2-甲酸甲酯(1 g，2.12 mmol)之溶液中緩慢添加氫氧化鋰(5.3 mL，0.56N)。將懸浮液在室溫下攪拌2小時，然後濃縮。添加水，並將混合物用EA萃取。使用HCl (1N)逐滴將水相調整至5至6之pH，然後濃縮以得到呈白色固體之粗製3-(((1-胺基-5-(第三丁氧基)-1,5-二側氧基戊烷-2-基)胺基)甲基-4-溴噻吩-2-甲酸(968 mg，100%)，其直接用於下一步。 在室溫下，向含於DMF (20 mL)中之3-(((1-胺基-5-(第三丁氧基)-1,5-二側氧基戊烷-2-基)胺基)甲基-4-溴噻吩-2-甲酸(968 mg，2.3 mmol)之溶液中添加六氟磷酸2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HATU) (1.31 g，3.45 mmol)及DIEA (590 mg，4.60 mmol)。將懸浮液在室溫下攪拌過夜。將混合物用水稀釋並用EA萃取。於在真空下移除溶劑後，將殘餘物用EA洗滌以得到呈白色固體之5-胺基-4-(3-溴-6-側氧基-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5(6H)-基)-5-側氧基戊酸第三丁酯(461 mg，48.2%)。
1
H NMR (CDCl
3
, 400 MHz) δ：7.56 (s, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 5.56 (s, 1 H), 4.86-4.82 (m,1H), 4.48 (d,
J
=18.4, 1 H), 4.28 (d,
J
=18.0, 1 H), 2.37-2.10 (m,1H), 1.43 (s, 9 H)。 向含於二噁烷/水(12 mL/1.2 mL)中之5-胺基-4-(3-溴-6-側氧基-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5(6H)-基)-5-側氧基戊酸第三丁酯(400 mg，0.99 mmol)之溶液中添加2-(環戊-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦(288 mg，1.49 mmol)、肆(三苯基膦)鈀[Pd(PPh
3
)
4
] (232 mg，0.20 mmol)及碳酸銫(808 mg，2.48 mmol)。將氛圍用氮氣替換，及將混合物在90℃下攪拌過夜。然後將混合物冷卻至室溫，濃縮及用水稀釋並用DCM萃取。將合併之有機層經Na
2
SO
4
乾燥，過濾，及濃縮以得到粗產物，將其在利用EA/石油(50%至100%)溶離之矽膠上純化以得到呈淺黃色固體之5-胺基-4-(3-(環戊-1-烯-1-基)-6-側氧基-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5(6H)-基)-5-側氧基戊酸第三丁酯(302 mg，77.8%)。MS (ESI)
m/z
=391.0 [M+H]
+
。 在室溫下，向含於THF (10 mL)中之5-胺基-4-(3-(環戊-1-烯-1-基)-6-側氧基-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5(6H)-基)-5-側氧基戊酸第三丁酯(250 mg，0.64 mmol)之溶液中添加Pd/C (125 mg)並將懸浮液攪拌5天。將混合物通過矽藻土過濾，然後在真空下濃縮以得到呈黃色固體之5-胺基-4-(3-環戊基-6-側氧基-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5(6H)-基)-5-側氧基戊酸第三丁酯(251 mg，100%)。MS (ESI)
m/z
=393.2 [M+H]
+
。 在0℃下，向含於DCM (6 mL)中之5-胺基-4-(3-環戊基-6-側氧基-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5(6H)-基)-5-側氧基戊酸第三丁酯(70 mg，0.179 mmol)之溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(1.5 mL)，然後將混合物在室溫下攪拌1小時。將溶劑在真空下移除以得到呈粗製固體之5-胺基-4-(3-環戊基-6-側氧基-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5(6H)-基)-5-側氧基戊酸(60 mg，產率100%)。 向含於ACN (6 mL)中之5-胺基-4-(3-環戊基-6-側氧基-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5(6H)-基)-5-側氧基戊酸(60 mg，0.179 mmol)之溶液中添加N,N'-羰二咪唑(115.7 mg，0.716 mmol)，然後將混合物在90℃下回流過夜。將溶劑在真空下移除以得到粗產物，將其在利用EA/石油(100%)溶離之矽膠上純化以得到呈白色固體之3-(3-環戊基-6-側氧基-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-2,6-二酮(47.1 mg，82.9%)。
1
H NMR (DMSO-
d6
, 400 MHz) δ：10.97 (s, 1 H), 7.65 (d,
J
=15.2, 1 H), 5.00 (dd,
J
=12.8, 4.8 Hz, 1 H), 4.41 (d,
J
=17.6, 1 H), 4.25 (d,
J
=17.6, 1 H), 3.09-3.00 (m,1H), 3.00-2.84 (m,1H), 2.58 (d,
J
=16.4, 1 H), 2.43-2.32 (m,1H), 2.03- 1.98 (m,3H), 1.78-1.50 (m,6H)。MS (ESI)
m/z
=393.2 [M+H]
+
。 化合物65：1-(3-氯-4-甲基苯基)-3-((5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-2-基)甲基)脲
類似於本文中先前描述之化合物製備化合物65。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6
) δ 10.95 (s, 1 H),8.75 (s, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.19-7.02 (m, 3 H), 6.83 (t,
J
= 6.0 Hz, 1 H), 5.04-4.99 (m, 1 H), 4.49 (d,
J
= 6.0 Hz, 2 H), 4.33 (m, 2 H), 2.89 (m, 1 H), 2.58 (d,
J
=16.4, 1 H), 2.32-2.28 (m,1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.00-1.95 (m, 1 H)。MS (ESI)
m/z
= 447 [M+H]
+
。 化合物66：3-(1-環戊基-4-側氧基-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-2,6-二酮
類似於本文中先前描述之化合物製備化合物66。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6
) δ 10.96 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 5.00 (m, 1 H), 4.32 (m, 2 H), 3.23 (m, 1 H), 2.89 (m, 1 H), 2.56 (m,1 H), 2.36 (m, 1 H), 2.10 (m, 2 H), 1.96 (m, 1 H), 1.75 (m, 2 H), 1.55-1.65 (m, 4 H)。MS (ESI)
m/z
= 319 [M+H]
+
。
基於細胞之檢定
自AllCells購得冷凍原血單核細胞(PBMC)及冷凍CD14+調動之外周血單核細胞。將細胞快速解凍，及用RPMI-1640/10% FBS/1%盤尼西林(Penicillin)/1%鏈黴素(Streptomycin)洗滌一次並以200,000個細胞/孔塗敷於96-孔板中。將細胞用僅DMSO、化合物5013 (來那度胺)或指示化合物預處理1小時及然後用100 ng/mL脂多醣(LPS)誘導18至24小時。針對IL-1β、IL-6及TNF-α，根據製造商之協定使用Meso Scale檢定分析上清液。用DMSO處理陰性對照孔。 對於IL-2分析，將96孔板用1 μg/mL抗-人類CD3抗體(OKT3，eBioscience Inc.)預塗覆。於用PBS洗滌後，將化合物添加至孔中(50 µL/孔)，接著添加以3至4百萬個細胞/mL稀釋之PBMC (150 µL/孔)。將板培育24小時及收集上清液用於Mesoscale IL-2分析。 以與DMSO對照之倍數差異量測化合物活性。圖1中顯示IL-1-β活性；圖2中顯示IL-6活性；圖3中顯示TNF-α活性及圖4中顯示IL-2活性。 PBMC：AllCells PB003F，正常外周血MNC。 培養基：RPMI 1640/10% FBS/1%盤尼西林-鏈黴素(Pen-Strep)。 化合物2及8降低經LPS-刺激之PBMC中之IL-1-b之表現超過80%，相對於利用等莫耳濃度之來那度胺之僅降低超過60% (圖5)。化合物2及8亦降低經LPS-刺激之PBMC中之IL-6水平60至75%，相較於利用來那度胺處理之細胞之表現降低低於60% (圖6)。化合物2及8亦降低經LPS-刺激之PBMC中之TNF-α之表現60至75%，相對於利用等莫耳濃度之來那度胺降低少於60% (圖7)。其他化合物之抑制資料顯示於表1中。
表 1 ：指示化合物濃度下之蛋白質水平 表 2 ： 100 nM 化合物濃度下之 GSPT1 蛋白質水平 表 3 ： 1 µM 化合物濃度下之 GSPT1 蛋白質水平 西方墨點 ( Western Blot ) 分析
西方墨點協定：使細胞系於補充有鏈黴素、盤尼西林及10%胎牛血清之RPMI 1640中生長。 將細胞以約10
6
個細胞/mL培養並於DMSO或指示化合物各者中培育6至8小時。根據製造商之協定(Pierce)，使用RIPA緩衝劑製備全細胞提取物。簡言之，將2 x 10
6
個細胞於PBS中洗滌一次，將細胞團塊重新懸浮於RIPA緩衝劑中並允許在冰上培育15分鐘。將細胞碎片藉由離心移除及將澄清全細胞溶解產物轉移至新管用於進一步分析。 對於西方墨點分析，將全細胞蛋白質提取物在4至12% SDS-聚丙烯醯胺凝膠上分離，轉移至硝基纖維素中，及利用指示初級抗體探測。隨後將膜洗滌及利用適宜IRDye二級抗體(LI-COR)探測。使用Odyssey成像系統(LI-COR)檢測信號。 於此等研究中使用下列抗體： β-肌動蛋白：小鼠抗-b-肌動蛋白獲自Cell Signaling，8H10D10 (Danvers, MA) GSPT1：兔抗-GSPT1獲自Abcam, ab126090 (Cambridge, Eng.) CK1α山羊多株抗體：Santa Cruz Biotechnology, sc-6477 (Santa Cruz, CA) 酪蛋白激酶1ε山羊多株抗體：Santa Cruz Biotechnology, sc-6471 (Santa Cruz, CA) Ikaros兔單株抗體：Cell Signaling，#9034, D10E5 (Danvers, MA) 驢抗-山羊IgG-HRP：Santa Cruz Biotechnology, sc-2056 (Santa Cruz, CA) 山羊抗-兔IgG-HRP：Cell Signaling，#7074 (Danvers, MA) 山羊抗-小鼠IgG-HRP：Sigma, A4416 (St. Louis, MO) 抗-eRF3/GSPT1抗體：Abcam, ab126090 (Cambridge, MA) β-肌動蛋白(8H10D10)小鼠單株抗體：Cell Signaling Technology, #3700 (Danvers, MA) IRDye 680RD山羊抗-兔抗體：LI-COR, 926-68071 (Lincoln, NE) IRDye 800CW山羊抗-小鼠抗體：LI-COR, 926-32210 (Lincoln, NE)
細胞存活率檢定
將Molm-13細胞於RPMI-1640 (10% FBS/1%盤尼西林-鏈黴素)中培養及以20,000個細胞/孔塗敷於白壁96-孔板中。將H1048細胞於補充有5%胎牛血清、胰島素、鐵傳遞蛋白、亞硒酸鈉、氫化可的松、β-雌二醇、盤尼西林及鏈黴素之DMEM:F12培養基中培養及以20,000個細胞/孔塗敷於白壁96-孔板中。將MDA-MB-231細胞於補充有10%胎牛血清、盤尼西林及鏈黴素之DMEM培養基中培養及以10,000個細胞/孔塗敷於白壁96-孔板中。將細胞用化合物或DMSO (0.1%，對照)處理及將培養物在37℃及5% CO
2
下培育3天。培育週期後，將100 µL CellTiterGlow (CTG)試劑(CellTiter-Glo
®
發光細胞存活率測定，Promega (Madison, WI))添加至各孔。10分鐘振盪培育後，使用Victor Wallac照度計量測發光。 化合物9以0.5 nM之IC
50
濃度減少H1048細胞之細胞存活率(圖10A)及以約3 nM之IC
50
濃度減少Molm-13之細胞存活率(圖10B)。其他化合物之細胞存活率資料顯示於表4至8中。
表 4 ： 1 µM 化合物濃度下之 H1048 細胞存活率 表 5 ： 10 µM 化合物濃度下之 H1048 細胞存活率 表 6 ：指示化合物濃度下之 MOLM-13 細胞存活率
*預測值
表 7 ： 1 µM 化合物濃度下之 MDA-MB-231 細胞存活率 表 8 ： 10 µM 化合物濃度下之 MDA-MB-231 細胞存活率 醫藥組合物 非經腸醫藥組合物
為製備適於注射(皮下、靜脈內或類似者)投與之非經腸醫藥組合物，將0.1 mg至100 mg較佳實施例之化合物之水溶性鹽/自身可溶性物質/增溶性錯合物溶解於無菌水中及然後與10 mL 0.9%無菌鹽水混合。將混合物併入適於注射投與之單位劑型中。
可注射醫藥組合物
為製備可注射調配物，將0.1 mg至100 mg式II化合物、2.0 mL NaOAc緩衝溶液(0.4M)、HCl (1N)或NaOH (1M) (適量至適宜pH)、水(蒸餾，無菌) (適量至20 mL)混合。將所有以上成分(除水外)組合並攪拌及若需要，則輕微加熱。然後添加充足量之水。
口服醫藥組合物
為製備用於口服遞送之醫藥組合物，將0.1 mg至100 mg較佳實施例之化合物與750 mg澱粉混合。將混合物併入口服劑量單位(諸如硬明膠膠囊)中，或將0.1 mg至100 mg化合物與黏合劑溶液(諸如澱粉溶液)以及適宜稀釋劑(諸如微晶纖維素或類似者)、崩解劑(諸如交聯羧甲基纖維素鈉)造粒，將所得混合物乾燥及添加潤滑劑及壓縮成適於口服投與之錠劑。
舌下 ( 硬含片 ) 醫藥組合物
為製備用於頰遞送之醫藥組合物(諸如硬含片)，將0.1 mg至100 mg較佳實施例之化合物與420 mg糖粉/甘露醇/木糖醇或對系統提供溶液之負熱之此類糖、1.6 mL淡玉米糖漿、2.4 mL蒸餾水及0.42 mL薄荷提取物或其他香料混合。將混合物摻合並倒入模具中以形成適於頰投與之含片。
快速崩解之舌下錠劑
藉由將48.5重量%之較佳實施例之化合物、20重量%之微晶纖維素(KG-802)、24.5重量%之甘露醇或改性右旋糖或幫助更快溶解壓縮錠劑於口中之組合、5重量%之經低取代之羥丙基纖維素(50 μM)及2重量%之硬脂酸鎂混合製備快速崩解之舌下錠劑。藉由直接壓實製備錠劑(AAPS PharmSciTech. 2006；7(2):E41)。將壓實錠劑之總重量維持在150 mg。藉由使用三維手動式混合器(Inversina®，Bioengineering AG, Switzerland)將一定量之較佳實施例之化合物與總數量之微晶纖維素(MCC)及甘露醇/改性右旋糖或組合，及三分之二數量之經低取代之羥丙基纖維素(L-HPC)混合4.5分鐘製備調配物。在混合結束之前30秒，添加所有硬脂酸鎂(MS)及剩餘三分之一數量之L-HPC。
吸入醫藥組合物
為製備用於吸入遞送之醫藥組合物，將0.1 mg至100 mg較佳實施例之化合物與50 mg無水檸檬酸及100 mL 0.9% NaCl水溶液混合。將混合物併入適於吸入投與之吸入遞送單元(諸如噴霧器)中。
噴霧器懸浮液醫藥組合物
於另一實施例中，將較佳實施例之化合物(0.1 mg至100 mg)懸浮於無菌水(100 mL)中；添加Span 85 (1 g)，接著添加右旋糖(5.5 g)及抗壞血酸(10 mg)。添加氯化苄二甲烴銨(Benzalkonium chloride) (3 mL之1:750水溶液)並利用磷酸鹽緩衝劑將pH調整至7。將懸浮液包裝於無菌噴霧器中。
經皮貼片醫藥組合物
為製備用於經皮遞送之醫藥組合物，將0.1 mg至100 mg較佳實施例之化合物包埋於具有單黏附面之貼片中或沉積在其上。然後將所得貼片經由黏附面附著在皮膚上用於經皮投與。
局部用凝膠醫藥組合物
為製備醫藥局部用凝膠組合物，將0.1 mg至100 mg較佳實施例之化合物與1.75 g羥丙基纖維素、10 mL丙二醇、10 mL肉豆蔻酸異丙酯及100 mL純化乙醇USP混合。然後將所得凝膠混合物併入適於局部投與之容器(諸如管)中。
眼用溶液
為製備醫藥眼用溶液組合物，將0.1 mg至100 mg較佳實施例之化合物與含於100 mL純水中之0.9 g NaCl混合並使用0.2微米過濾器過濾。然後將所得等滲溶液併入適於眼投與之眼遞送單元(諸如滴眼液容器)中。
鼻噴霧溶液
為製備醫藥鼻噴霧溶液，將0.1 mg至100 mg較佳實施例之化合物與30 mL 0.05M磷酸鹽緩衝溶液(pH 4.4)混合。將溶液置於經設計以每次施用遞送100 μl噴霧之鼻投與器中。 雖然已於圖示及先前描述中詳細說明及描述本發明，但是認為此說明及描述係說明性或示例性而非限制性。本發明不限於揭示之實施例。揭示實施例之變化可由熟習此項技術者自圖示、揭示內容及隨附申請專利範圍之研究於實施本發明時得以理解及實現。 本文中引用之所有參考以引用的方式全文併入本文中。以引用方式併入之公開案及專利或專利申請案與本說明書中包含之揭示內容到矛盾之程度，本說明書意欲取代及/或優先於任何此矛盾材料。 除非另有指定，否則所有術語(包含技術及科學術語)對一般技術者給定其普通及習知意義，且不限於特定或定製意義，除非本文中亦明確定義。應注意當描述本發明之某些特徵或態樣時，特定術語之使用不應暗示本文中重新定義該術語以局限於包含與術語相關聯之本發明之特徵或態樣之任何特定特徵。 當提供值之範圍時，應瞭解上限及下限，及範圍之上限及下限之間之各中間值涵蓋於實施例中。 本發明中使用之術語及短語，及其變型(尤其於隨附申請專利範圍中)，除非另有明確指明，否則應解釋為與限制相對之開放式。作為上述之實例，術語「包含」應理解為意指「包含，無限制」、「包含但不限於」或類似者；如本文中所用，術語「包括」與「包含」、「含有」或「特徵在於」同義，及係包容或開放式且不排除其他、未敘述元素或方法步驟；術語「具有」應解釋為「至少具有」；術語「包含」應解釋為「包含但不限於」；使用術語「實例」以提供討論中之術語之示例性實例，非其詳盡或限制性清單；諸如「已知」、「正常」、「標準」之形容詞及相似意義之術語不應解釋為限制所述項於給定時期或給定時間內可得之項，而是應理解為涵蓋現在或在將來之任何時間可得或可知之已知、正常或標準技術；及如「較佳地」、「較佳」、「所需」或「可取」之術語及相似意義之詞語之使用不應理解為暗示某些特徵對本發明之結構或功能係關鍵、必需或甚至重要的，而是僅意欲突出本發明之實施例中可或可不利用之替代或其他特徵。同樣地，與連詞「及」連接之一組項不應理解為要求此等項中之各者及每個存在於組中，而是應理解為「及/或」，除非另有明確指明。類似地，與連詞「或」連接之一組項不應理解為要求該組之間相互排斥，而是應理解為「及/或」，除非另有明確指明。 關於本文中實質上任何複數及/或單數術語之使用，熟習此項技術者可自複數轉化成單數及/或自單數轉化成複數，當對上下文及/或申請案適宜時。為明確起見，本文中可明確闡述各種單數/複數變換。不定冠詞「一 (a)或一個(an)」不排除複數。單一處理器或其他單元可履行申請專利範圍中敘述之若干項之功能。在相互不同的附屬項中列舉某些措施之純粹事實不指示無法有利地使用該等措施之組合。申請專利範圍中之任何參考跡象不應解釋為限制該範圍。 熟習此項技術者應進一步瞭解，若預期指定數目之引入請求項敘述，則將於申請專利範圍中明確敘述意圖，及於此敘述不存在下，則此意圖不存在。 所有於說明書中使用之表示成分、反應條件等等之量及應理解為於所有情況中經術語「約」修飾。因此，除非相反指示，否則本文中闡述之數值參數為近似值，其可取決於為獲得尋求之所需性質而變化。至少而非嘗試限制均等論應用於在主張本申請案之優先權的任何申請案中任何請求項之範疇，應根據有效位數及尋常捨入法來解釋各數值參數。 此外，上述實施例中之任一者可單獨或與上述實施例中之任一者或多者組合使用。此外，雖然出於明確及理解之目的，經由說明及實例一定程度詳細描述上述，但是對於熟習此項技術者顯然可實施某些變化及修改。因此，該等描述及實例不應解釋為限制本發明之範圍於本文中描述之特定實施例及實例，而是亦涵蓋本發明之真實範圍及精神所帶之所有修改及替代。