NO323700B1 - Substituerte piperidiner, fysiologisk akseptable salter og legemidler inneholdende disse forbindelser, anvendelse av disse forbindelser for fremstilling av legemiddel og fremgangsmater for deres fremstilling. - Google Patents

Substituerte piperidiner, fysiologisk akseptable salter og legemidler inneholdende disse forbindelser, anvendelse av disse forbindelser for fremstilling av legemiddel og fremgangsmater for deres fremstilling. Download PDF

Info

Publication number
NO323700B1
NO323700B1 NO20023161A NO20023161A NO323700B1 NO 323700 B1 NO323700 B1 NO 323700B1 NO 20023161 A NO20023161 A NO 20023161A NO 20023161 A NO20023161 A NO 20023161A NO 323700 B1 NO323700 B1 NO 323700B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
amino
piperidinyl
group
piperazinyl
methyl
Prior art date
Application number
NO20023161A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20023161L (no
NO20023161D0 (no
Inventor
Eckhart Bauer
Henri Nico Doods
Rudolf Hurnaus
Wolfgang Eberlein
Klaus Rudolf
Alexander Dreyer
Stephan Georg Mueller
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma
Publication of NO20023161L publication Critical patent/NO20023161L/no
Publication of NO20023161D0 publication Critical patent/NO20023161D0/no
Publication of NO323700B1 publication Critical patent/NO323700B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Den foreliggende oppfinnelse vedrører substituerte piperidiner med den generelle formel (I) i hvilken A, A, R,. Rog Rer definert som i krav 1, deres tautomere, deres diastereomere, deres enantiomere, deres blandinger og deres salter, særlig deres fysiologisk akseptable salter med uorganiske eller organiske syrer eller baser, hvilke har verdifulle farmakologiske egenskaper, særlig CGRP-antagonistiske egenskaper, legemidler inneholdende disse forbindelser, deres anvendelse og fremgangsmåte for deres fremstilling.

Description

Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er nye substituerte piperidiner med den generelle formel
deres tautomere, deres diastereomere, deres enantiomere og deres salter, særlig deres fysiologisk akseptable salter med uorganiske eller organiske syrer eller baser, legemidler inneholdende disse forbindelser, anvendelse av disse forbindelser for fremstilling av legemiddel og fremgangsmåte for deres fremstilling.
I den ovennevnte generelle formel (I) betyr
R en enkelt umettet 5- til 7-leddet diaza- eller triaza-heterocyklus,
hvorunder de forut nevnte heterocykler er sammenknyttet gjennom et nitrogenatom, innholder en karbonylgruppe i nabostilling til et nitrogenatom og i tillegg kan være substituert på et karbonatom med en fenyl-gruppe,
og hvorunder en olefinisk dobbeltbindmg i en av de forut nevnte umettete heterocykler kan være substituert kondensert med en benzen- eller kinolin-ring eller med en 2(1H> oksokinolin-ring et eventuelt substituert på nitrogenatomet med en metylgruppe
substituert 2(lH)-oksokinolin-ring, eller to olefiniske døbbeltbindinger i en av de forut nevnte umettete heterocykler kan også være kondensert med en benzenring,
hvorunder fenyl-gruppene samt de benzokondenserte heterocykler i R i karbonskjellet i tillegg kan være mono-, di- eller trisubstituert med fluor-, klor- eller bromatomer, med metyl-, metoksy-, nitro-, trifluormetyl-, hydroksy-, amino-, acetylamino-, acetyl-, cyan- eller trifluormetoksygrupper, hvorunder substituentene kan være like eller forskjellige, fortrinnsvis imidlertid er usubstituert eller monosubstituert med et fluor-, klor- eller bromatom, med en metyl- eller metoksygruppe,
R<1> en eventuelt med fluor-, klor- eller bromatomer, med metyl-, metoksy-, trifluormetyl-, nitro-, hydroksy- eller aminogrupper mono-, di- eller trisubstituert fenylgruppe, hvorunder substituentene kan være like eller forskjellige,
R<2> hydrogenatomet eller metylgruppen og
én av restene A<1> og A<2> betyr et hydrogenatom og den andre amino- eller metylaminogruppen, [l,4']bipiperidinyl-r-yt-gruppen eller gruppen
hvori R<3> betyr et hydrogenatom eller metylgruppen,
Z karbonyl- eller sulfonylgruppen og
R<4> en forgrenet eller rettkjedet Cj-s-alkoksygruppe, en eventuelt med en l-metyl-4-piperidinyl-, 4-metyl-l-piperazinyl- eller 1-piperidinyl-gruppe substituert 1- eller 4-piperidinyl-rest, en l-metyl-4-pipeirdinyloksy-rest, en 2-pyridinylamino-, benzo[b]furan-2-yl-, 1,2,4-triazol-l-yl- eller lH-indol-2-yl-gmppe, en eventuelt med en 4-metyM-piperazinyl- eller 4-fenylmetyl-l-piperazinyl-rest substituert fenylgruppe eller også en forgrenet eller rettkjedet alkylrest med 1 til 7 karbonatomer, som
i co-stilling er substituert med en amino-, fenyl-, 2-pyridinyI-, fenoksy-, fenylamino-, fenylmetoksykarbonylamino- eller N-metylfenylaminogruppe, med en dimetylaminogruppe, med en eventuelt med en fenyl-, pyridinyl-, dimetylamino-, 4-morfolinyl-, 4-metyl-heksahydro-lH-l,4-diazepin-l-yl-, 4-metyl- 1-piperazinyl-, 4-(metylsulfonyl)-l-piperazinyl-, 4-(3-dimetylamino-propyl)-l-piperazinyl-, (2-dimetylaminoetyl)-l-piperazinyl-, l-metyl-4-piperidinyl- eller 1-piperidinyl-gruppe substituert 1-piperidinyl- eller 1-piperazinyl-rest, med en 4-metyl-l-piperazinyl-rest, med en N-metyl-N-(l'-metyl-[ 1,4')bipiperidinyl-l -yljamino- eller 4-( 1-piperidinylmetyl)-1-pipeirdinyl-rest eller
i a-stilling er substituert med en amino-, en tert.butoksykarbonylamino- eller {{{[ 1,4']bipiperidinyl-r-yl} -acetyl} amino} -gruppe eller
i omstilling er substituert med en amino-, fenyl- eller fenylmetoksykarbonylaminogruppe og i a-stilling med en amino-, en tert.butoksykarbonylamino- eller {{{[1,4'lbipiperidinyl-r-ylJ-acetylJaminoJ-gruppe,
hvorunder de forut nevnte alkylgrupper eller restene i de forut nevnte alkylgrupper, såfremt intet annet er angitt, innholder 1 til 4 karbonatomer og er forgrenet eller rettkjedet, og de forut nevnte aromatiske og heteroaromatiske rester i tillegg kan være mono-, di- eller trisubstituert med fluor-, klor- eller bromatomer, med cyano- eller hydroksygrupper,
og de følgende forbindelser
(1) (R,S)-4-(4-armno-3,5-dibK>mfenyl)-l-{4-[5,7-dmydro-6(6H)-oksodibenzo[d,fJ[ 1,3]diazepin-5-yl]- 1-piperidinyl} -2-{ [(4-metyl-1-piperazinyl)åcetyl]amino} -1,4-butandion og (2) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-{ {{4-[4-(l-metyl-etyl)-l-piperazinyl]-l-piperidinyl} acetyl} amino} -1 -{4-[2(2H)-okso-l ,3,4,5-tetrahydro-l ,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl} -1,4-butandion.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører racemater, såfremt forbindelsene med den generelle formel I bare har et chiralitetselement. Søknaden omfatter imidlertid også de enkelte diastereomere antipodepar eller deres blandinger som foreligger, når mer enn ett chiralitetselement i forbindelsene med den generelle formel (I) er tilstede, samt de enkelte optisk aktive enahtiomere hvorav de nevnte racemater er sammensatt.
Forbindelsene med den generelle formel (I) viser verdifulle farmakologiske egenskaper, som går tilbake på dere selektive CGRP-antagonistiske egenskaper. En videre gjenstand for oppfinnelsen er legemidler inneholdende disse forbindelser» anvendelse av disse forbindelser for fremstilling av legemiddel og deres fremstilling.
Foretrukne forbindelser med den ovennevnte generelle formel I er de, i hvilke
R betyr en 3,4-dihydro-2(lH)-oksokinazolin-3-yl-, l,3-dihydro-4-fenyl-2H-2-oksoimidazol- 1-yl-, 2,4-dihydro-5-fenyl-3(3H)-okso-1,2,4-triazol-2-yl-, 1,3-dihydro-2(2H)-oksoimidazo[4,5-c]kinolin-3-yl-, l,3,4,5-tetrahydro-2-okso-1,3-benzodiazepin-3-yI-, l,3-dihydro-5-metyl-2,4(2H,5H)-(lioksoimidazo[4,5-c]kinolin-3-yl-,5,7-dihydro-6^ l,3-dibenzodiazepin-5-yl- eller l,3-dihydro-2-oksobenzimidazol-l-yl-gruppe,
hvorunder de forut nevnte bicykliske heterocykler i karbonskjellet i tillegg kan være monosubstituert med metoksy-grupper,
R<1> betyr en eventuelt med fluor-, klor- eller bromatomer, med hydroksy- eller aminogrupper mono-, di- eller trisubstituert fenylgruppe, hvorunder substituentene kan være like eller forskjellige,
R2 et hydrogenatom eller en metylgruppe,
én av restene A 1 og A 0 betyr et hydrogenatom og den andre amino- eller metylaminogruppen, [ 1,4'jbipiperidinyl-1 '-yl-gruppen eller gruppen
hvori R<3> betyr et hydrogenatom eller metylgruppen,
Z karbonyl- eller sulfonylgruppen og
R<4> er en forgrenet eller rettkjedet Ci^-alkoksygruppe, en eventuelt med en l-metyl-4-piperidinyK 4-metyl-1-piperazinyl- eller 1-piperidinyl-gruppe substituert 1- eller 4-piperidinyl-rest, en l-metyl-4-pipeirdinyloksy-rest, en 2-pyridinylamino-, benzo[b]furan-2-yl-, 1,2,4-triazol-l-yl- eller lH-indol-2-yl-gruppe, en eventuelt med en 4-metyl-1-piperazinyl- eller 4-fenylmetyM-piperazinyl-rest substituert fenylgruppe
eller også en forgrenet eller rettkjedet alkylrest med 1 til 7 karbonatomer, fortrinnsvis
1 til 5 karbonatomer, som
i (O-stilling er substituert med en amino-, 2-pyridinyl-, fenoksy-, fenylamino-, fenylmetoksykarbonylamino- eller N-metylfenylaminogruppe, med en dimetylaminogruppe, med eh eventuelt med en fenyl-, 4-pyridinyl-, dimetylamino-, 4-morfolinyl-, 4-metyl-heksahydro- 1H-1,4-diazepin-1 -yl-, 4-metyl-1 -piperazinyl-, 4-(metylsulfonyl)-l-piperazinyl-, 4-(3-dimetylaminopropyl)-1-piperazinyl-, 1-metyl-4-piperidinyl- eller 1-piperidinyl-gruppe substituert 1-piperidinyl- eller 1-piperazmyl-rest, med en 4-metyl-1-piperazinyl-rest, med en N-metyl-N-( 1 '-metyl-[l,4']bipiperidinyl-l-yl)amino- eller 4-(l-pipeirdinylmetyl)-l-piperidinyl-rest eller
i (o-stilling er substituert med en amino-, fenyl- eller fenylmetoksykarbonylamino-gruppe og i a-stilling med en amino-, en tert.butoksykarbonylamino- eller {{{[ 1 »4']bipiperidinyl-1 -yl J -acetyl} amino} -gruppe,
hvorunder de forut nevnte alkylgrupper eller restene i de forut nevnte alkylgrupper, såfremt intet annet er angitt, innholder 1 til 4 karbonatomer og er forgrenet eller rettkjedet, og de forut nevnte aromatiske og heteroaromatiske rester i tillegg kan være mono-, di- eller trisubstituert med fluor-, klor- eller bromatomer, med cyano- eller hydroksygrupper,
deres tautomere, deres diastereomere, deres enantiomere og
deres salter.
Som helt særlig foretrukne forbindelser nevnes eksempelvis følgende:
(1) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-[(l,l-dimetyletoksykarbonyl)metylamino]-l-{4-[2(2H)-okso-l ,3,4,5-tetrahydro-l ,3-benzodiazepin-3-yl]- 1-pipeirdinyl} - 1,4-butandion (2) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2- {{{[ 1,4']bipiperidinyl-1 '-yl} acetyl Jmetyl-amino}- l-{4-[2(2H)-okso-l ,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]- 1-piperidinyl }-l ,4-butandion (3) (R,S)-2-[(acetyl)metylamino]-4-(4-amino-3,5-dibronrfenyl)-l-{4-[2(2H)-oksc^ 1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl} -1,4-butandion (4) (R,S)-4-(4-armno-3,5-dibroirrfenyO 1-piperidinyl} -2-[( 1, l-dimetyletoksykarbonyl)amino]-1,4-butandion (5) (R,S)-4-(4-ainino-3,5-dibromfenyl)-l-{4-[l,4-dmydro-2(2H)-oksokinazolin-3-yl]-1 -piperidinyl} -2- {[4-(dimetylamino)-1 -oksobutyl] amino} -1,4-butandion (6) (R,S)-2-anuno-4-(4-amino-3,5-dibroirifenyl)-l-{4-[l,4-dihydro-2(2H)-oksokinazolin-3-yl]-1 -piperidinyl} -1,4-butandion (7) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-l- {4-[ 1,4-dihydro-2(2H)-oksokinazolin-3-yl]-1-piperidinyl }-2-{ {{r-metyl-[l,4']bipiperidinyl-4-yl} karbonyl) amino }-l,4-butandion (8) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-1-{4-[ 1,4-dihydro-2(2H)-oksokinazolin-3-yl]-1 -piperidinyl} -2- {[(4-metyl-1 -piperazinyl)acetyl]amino} -1,4-butandion (9) (R,S)-4-(4-aimno-3,5-dibroirrfenylH^ lH-iimdazo[4,5-c]kinolin-3-yl]-l-pi^ 1,4-butandion (10) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-1-{ 4-[5,7-dihydro-6(6H)-oksodibenzo[d,fJ-[ l,3]diazepin-5-yl]-l-piperidinyl} -2- {[(4-metyl- l-piperazinyl)acetyl]amino}-l ,4-butandion (11) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibroirrfenyl^ imidazolyl]- 1-piperidinyl }-2- {[(4-metyl- l-piperazinyl)acetyl]amino}-1,4-butandion (12) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibronifenyl)-l- {4-[ 13-o^hydro-2(2H)-okso-imidazo[4,5-c]kinolin-3-yl]-l -piperidinyl} -2-{ [(4-metyl-1 -piperazinyl)acetyl) amino}-1,4-butandion (13) (R,S)-4-(4-airrino-3,5-dibroinfeny [ 1,2,4]triazol-1 -yl]- 1-piperidinyl }-2-{ [(4-metyl-l-piperazinyl)acetyl]amino} -1,4-butandion (14) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-1 -{4-[7-metoksy-2(2H)-okso-l ,3,4,5-tetrahyd^l,3-benzodiazepin-3-yl]-l-piperidinyl}-2-{[(4-metyl-l-piperazinyl)acetyl]-amino}-1,4-butandion (15) (R,S)-4-(4-aimno-3,5-dibromfenyl)-2-{[(4-metyl-l-piperazinyl)acetyl]amino}-l-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5 -tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1 -piperidinyl} -1,4-butandion (16) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibroirfrenyl)-l-^ yl]-1 -piperidinyl} -2- {[(4-metyl-1 -piperazinyl)acetyl]amino} -1,4-butandion (17) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-[( 1, l-dimetyletoksykarbonyl)amino]-l- {4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1 -piperidinyl} -1,4-butandion (18) (R,S)-2-aim^o-4-(4-amino-3,5-(Hbromfen 1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandion (19) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-{ {{[1,4']bipiperidinyl-l -yl} acetyl} amino }-l-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1 -pipeirdinyl} -1,4-butandion (20) (R,S)-4-(4-amino-3,5-mbromfenyl)-2-{{[4-(4-metyl-l-piperazinyl)-l-piperi karbonyl} amino}-1- {4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-l-piperidinyl} -1,4-butandion (21) (R,S)-4-(4-aimno-3,5-dibroi^^ amino}-l-{4-[2(2H)-okso-l,3,4,5-tettahydor-l,3-benzodiazepin-3-yl]-butandion (22) (RtS)-4-(4-airrino-3,5-dibromfenyl)-2- {{[4-(dimetylamino)-1 -piperidinyl]acetyl} - amino }-l-{4-[2(2H)-okso-l ,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]- 1-piperidinyl}-1,4-butandion (23) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-{ {[4-(4-metyl-1-piperazinyl)- 1-piperidinyl]-acetyl}amino}-l-{4-[2(2H)-okso-l,3,4,5-tetrahyd^-l,3-benzodiazepin-3-yl]-l-piperidinyl} -1,4-butandion (24) (R,S)-4-(4-amino-3>5-dibromfenyl)-2- {{[(l-metyl-4-piperidinyl)oksy]karbonyl} - amino} -1 - {4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1 -piperidinyl} -1,4-butandion (25) (R,S)-2-(acetylaimno)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-1- {4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahydro- 1,3-benzodiazepin-3-yl] -1 -piperidinyl} -1,4-butandion (26) (R,S)-4-(4-amino-3,5-diklorfenyl)-2-{ {{[1,4'Jbipiperi-dinyl-r-yl} acetyl }amino}-l-{4- [2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepm-3-yl]- 1-pipeirdinyl} -1,4-butandion (27) (R,S)-4-(4-amino-3,5-diklorfenyl)-2- {{[4-(4-metyl-1 -piperazinyl)-1 -piperidinyl]-acetyl} amino} -1 -{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandion (28) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-{ [ 1,4']bipiperidinyl-1 '-ylj-1 -{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahydro-l,3-benzodiazepin-3-yl]-l-piperidinyl}-l,4-butandion (29) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-{ {{2-{ [l,4']bipiper-idinyl-l'-yl}etyl}sulfonyl}-amino}-l-{4-[2(2H)-okso-l,3,4,5-tetrahy(ior-l,3-benzodiazepin-3-yl]-l-piperidinyl}-butandion (30) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibrornfenyl)-2- {{{[ 1,4']bipiper-idinyl-1 '-yl} -acetyl} amino} -2-metyl-1 - {4-[2(2H)-okso-l ,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]- 1-piperidinyl J -1,4-butandion (31) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibrornfenyl)-1-{ 4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]- 1-pipeirdinyl }-2-(fenoksyacetylarruno)-l ,4-butandion (32) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-(4-ldorfenoksy-acetylairuno)-1- {4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahydro-l ,3-benzo-diazepin-3-yl]-1 -piperidinyl} -1,4-butandion (33) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibrornfenyl)-2-(4-hydroksyfenoksy-acetylanuno) okso-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzo-diazepin-3-yl]-l-piperidinyl} -1,4-butandion (34) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-(4-bromfenolKy-acetylaimno)-okso- 1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzo-diazepin-3-yl]- 1-piperidinyl }-l ,4-butandion (35) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-(4-cyanofenoksy-acetyiamino)-l-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]- 1-piperidinyl }-l ,4-butandion (36) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-(benzo[b]furan-2-karbonylamino)-l-{4-[2(^ okso-1,3,4,5-tetrahydro- l,3-benzo-diazepin-3-yl]-l-piperidinyl} -1,4-butandion (37) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-( 1,2,4-triazol-1 -karbonylamino)-1 -{4-[2(2H> okso-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzo-diazepin-3-yl]- 1-piperidinyl} -1,4-butandion (38) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-( lH-indol-2-karbonyl-amino)-l -(4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-l-piperidinyl }-l ,4-butandion (39) (R,S)-4-(4-aimno-3,5-dibroinfenyl)-2-(fenylanunoacetyl-armno) I - {4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-l-piperidinyl }-l ,4-butandion (40) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-[(N-metyl-fenylarnino)acetylamino]-1 -{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzo-diazepin-3-yl]-1 -piperidinyl) -1,4-butandion (41) (R,S)-4-(4-anMO-3,5-dibronu^ {4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl] -1 -pipeirdinyl} -1,4-butandion (42) (R,S)-4-(4-anu^o-3,5-dibromfenyl)-2-{ {[4-( l-metyl-4-piperidinyl)- l-piperazmyl]-acetyl} amino {4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl} -1,4-butandion (43) (R,S)-4-(4-anuno-3,5-d%ronifeny 1,3,4,5-tetrahydro-l ,3-benzodiazepin-3-yl3-1 -piperidinyl}-1,4-butandion (44) (R,S)-4-(4-amino-3,5-m^rorrrfenyl)-2-(2-pyridinylaniino-karbonylanMno [2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzo-diazepin-3-yl]-1 -piperidinyl} -1,4-butandion (45) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-{ {[4-(4-morfolinyl)- 1-piperidinyl] acetyl }-amino}- l-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahydro- l,3-benzodiazepin-3-yl]-l -piperidinyl} -1,4-butandion (46) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-{ {[4-(4-pyirdinyl)- l-piperazinyl]acetyl} - amino} -1 - {4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1 -piperidinyl} -1,4-butandion (47) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-{ {{4-[4-(l-metyl-etyl)-l-piperazinyl]-l-piperidinyl Jacetyl} amino} -1 -{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}- 1,4-butandion (48) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-{ {[4-(heksahydro-4-metyl-lH-l,4-diazepin-l-yl)- l-piperidinyl]acetyl} amino}- l-{4-[2(2H)-okso-l ,3,4,5-tetrahydro-l,3-benzodiazepin-3-yl]-l-piperi-dinyl}-1,4-butandion (49) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibrornfenyl)-2-{ {{4-[4-(metylsulfonyl)- 1-piperazinyl]-1-piperidinyl} acetyl} amino} -1 -{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahydro- l,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl }-l ,4-butandion (50) (R,S>4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-{ {{4-[4-(3-dimetyl-aminopropyl)-l-piperazinyl]- 1-pipeirdinyl} acetyl Jamino}-1 -{4-[2(2H)-okso- 1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]- 1-piperidinyl}-1,4-butandion (51) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-[( 1 -okso-3-fenylpropyl)amino]-1 - {4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]- 1-piperidinyl}-1,4-butandion (52) (R.SH^-amino-S.S-dibroinfenyl^-iiS-ltl^lbipipeirdinyl-r-yl}-!-oksopropyl} amino} -1 - {4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl] -1 - piperidinyl}-1,4-butandion (53) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-{ {{N-metyl-N-tr-metyl-tl.^lbipiperidinyM-yl} amino } acetyl} amino }-l- {4-[2(2H)-okso-l ,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1 - piperidinyl}-1,4-butandion (54) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2- {{[4-( 1-piperidinyl-metyl)- 1-piperidinyl]-acetyl} amino} -I-{4-[2(2H)-okso-l,3,4,5-tetrahydro-l ,3-benzodiazepin-3-yl]-l-piperidinyl }-l ,4-butandion (55) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2- {{3-[4-(4-metyl- 1-piperazinyl)-1 -piperidinyl]-1 -oksopropyl} amino} -1- {4-[2(2H)-okso-l ,3,4,5-tetrahydro-l ,3-benzodiazepin-3-yl]-l - piperidinyl}-1,4-butandion (56) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-[4-(4-metyl-1 -piperazinyl)benzoylamino]-1 -{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-l -pipeirdinyl} -1,4-butandion (57) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-[4-(4-fenylmetyl-1 -piperazinyljbenzoylamino]-l-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahydro-l ,3-benzodiazepin-3-yl]-1 -piperidinyl }-l ,4-butandion (58) 4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-{ [2-(l,l-dimetyletoksy-karbonylamino)-l-okso-6-(fenylmetoksykarbonylamino)heksyl]amino}-1- {4-[2(2H)-okso- 1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1 -piperidinyl} -1,4-butandion (59) 4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-{[2-amino-l-okso-6-(fenyl-metoksykarbonyl-amino)heksyl]amino }-l- {4-[2(2H)-okso-l,3,4,5-tetrahydro-l ,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandion (60) (R,S)-4-(4-aimno-3,5-dibormfenyl)-2- {{3-[4-(dimetylamino)- 1-piperidinyIJ-l-oksopropyl} amino} -1 -{4-[2(2H)-okso-l ,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1 - piperidinyl} -1,4-butandion (61) 4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-{ [2-{ {{[ l,4']bipipeirdinyl-l'-yl} acetyl} amino }-l-okso-6-(fenylmetoksykarbonylamino)heks-yl]amino}-l-{4-[2(2H)-okso-l,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3 -yl]-1 -piperidinyl} -1,4-butandion (62) (R,S)-4-(4-aimno-3,5-dibromfenyl)-2-{ {{2-[4-(4-metyl-l-piperazinyl)-l-piperidinyl]etyl} sulfonyl} amino} -1 - (4-[2(2H)-okso-l ,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-l-piperidinyl}-1,4-butandion (63) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-{ {{2-[4-(4-metyl-l-piperidinyl)-l-piperazinyl]-etyl} sulfonyl} amino}-1 - {4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahydro- l,3-benzodiazepin-3-yl]-l - piperidinyl} -1,4-butandion (64) 2-{[6-amino-2-{ {{[l,4']bipipeirdinyl-r-yl}-acetyl}amino}-l-oksoheksyl]amino}-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-l - {4-[2(2H)-okso-l ,3,4,5-tetrahydro-l,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandion (65) 4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2- {[3-(3,5-dibrom-4-hydroksy-fenyl)-2-( 1,1-dimetyletoksykarbonylamino)-1 -oksopropyl]amino} -1 -{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahydro-1.3-benzodiazepin-3-yl]-l-piperidinyl}-l,4-butandion (66) 2- {f 2-amino-3-(3,5-dibrom-4-hydroksyfenyl)-1 -oksopropyl] amino} -4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)- l-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1 -piperidinyl} - 1.4- butandion (67) (R,S)-3-{ {{[ 1,4']bipiperidinyl-1 '-yl} acetyl} amino} -)-4-(3,5-dibrom-4-hydroksy-fenyl)- l-{4-[2(2H)-okso- 1,3,4,5-tetrahy-dro-l ,3-benzodiazepin-3-yl]-1 -piperidinyl}-1,4-butandion (68) (R,S)-4-(3,5-dibrom-4-hydroksyfenyl)-l- {4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahydro-l ,3-benzodiazepin-3-yl]-l-piperidinyl}-3-{ {[4-(4-pyridinyl)-l-piperaziriyl]acetyl }amino}-l,4-butandion (69) (R,S)-4-(3,5-dibrom-4-hydroksyfenyl)-3- {[(4-metyl-1 -piperazinyl)acetyl]amino}-1 -
{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahydro- l,3-benzodiazepin-3-yl]-l -piperidinyl} -1,4-butandion og deres salter.
Videre omfattet av oppfinnelsen er fysiologisk akseptable salter av forbindelsene over med uorganiske eller organiske syrer eller baser.
Videre omfattet av oppfinnelsen er legemiddel inneholdende en forbindelse over eller et fysiologisk akseptabelt salt siden av eventuelt en eller flere inerte bærere og/eller fortynningsmidler.
Videre omfattet av oppfinnelsen er anvendelse av en forbindelse over for fremstilling av et legemiddel, som har CGRP-antagonistiske egenskaper.
Omfattet av oppfinnelsen er også anvendelse en forbindelse over for fremstilling av et legemiddel, som er egnet for akutt og profylaktisk behandling av hodesmerter, for behandling av ikke-insulinavhengig diabetes mellitus, av cardiovaskulære sykdommer, sykdommer i huden, av betennelsessykdommer, av allergisk snue, av astma, åv sykdommer som henger sammen med en for sterk kaiutvidelse og ved betinget nedsatt vevsgjennomblødning, morfintolerans eller for bekjempelse av menopausale varmetokter.
Omfattet av oppfinnelsen er også fremgangsmåte for fremstilling av et legemiddel kjennetegnet ved at en av forbindelsene over innarbeides på ikke-kjemisk måte i én eller flere inerte bærere og/eller fortynningsmidler.
Forbindelsene med den generelle formel I blir fremstilt etter prinsipielt kjente metoder. Den følgende fremgangsmåte har vist seg. særlig egnet for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen med den generelle formel I: a) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel (I), i hvilke A<1> og A2 har de innledningsvis angitte betydninger med unntak av en eventuelt alkylsubstituert
aminogruppe:
Kobling av en karboksylsyre med den generelle formel
i hvilken
A<1*> og A<2a> har de innledningsvis for A<1> og A2 angitte betydninger med unntak av den ene eventuelt alkylsubstituerte aminogruppe, og R<1> og R<2> er definert som innledningsvis nevnt,
med en forbindelse med den generelle formel
i hvilken R har de innledningsvis nevnte betydninger.
Koblingen blir foretrukket utført under anvendelse av den fra peptidkjemien kjente fremgangsmåte (se f. eks. Houben-Weyl, Metoden der Organischen Chemie, Bd. 15/2), hvorunder for eksempel karbodiimider, som f. eks. dicykloheksylkarbodiimid (DCC), diisopropylkarbodiimid (DIC) eller etyl-(3-dimetylaminopropyl)-karbodiimid, O-(lH-benzotriazol-l-yl)- N,N-N;N'-tetrametyluroniumheksafluorofosfat (HBTU) eller -tetrafluoroborat (TBTU) eller lH-benzotriazol-l-yl<»ksy-tirs-(dimetylamino)-fosfonium-heksafluorofosfat (BOP) anvendes. Ved tilsetning av 1-hydroksybenzotriazol (HOBt) eller av 3-hydroksy-4-okso-3,4-dihydro-l,2,3-benzotriazin (HOObt) kan en eventuell racemisering om ønsket i tillegg undertrykkes hhv. reaksjonshastigheten økes. Koblingenen blir normalt utført med ekvimolare andeler av koblingskomponentene samt av koblingsreagenset i løsningsmidler som diklormetan, tetrahydrofuran, acetonitril, dimetylformamid (DMF), dimetylacetamid (DMA), N-metylpyrrolidon (NMP) eller blandinger av disse og ved temperaturer mellom -30 og +30°C, foretrukket -20 og +25°C,. Såfremt det er nødvendig, blir N-etyl-diisopropylamin (DIEA) (Hunig-base) foretrukket som en ytterligere hjelpebase.
Som videre koblingsmetode for syntese av forbindelser med den generelle formel I blir den såkalte "anhydridmetode" (se også: M. Bodanszky, "Peptide Chemistry", Springer-Verlag 1988, S. 58-59; M. Bodanszky, "Principles of Peptide Synthesis", Springer-Verlag 1984, S. 21-27) anvendt. Foretrukket er den "blandete anhydridmetode" i varianten til Vaughan (J.R. Vaughan Jr., J. Amer. Chem.Soc. 73,3547 (1951)), hvorunder ved anvendelse av klorkarbonsyreisobutylester i nærvær av baser, som 4-metyImorfolin eller 4-etylmorfolin, det blandete anhydrid av karboksylsyren med den generelle formel (III) som skal kobles og karboksylsyremonoisobutylesteren oppnås. Fremstillingen av dette blandete anhydrid og koblingen med aminer forgår i en énsats-prosess under anvendelse av det forut nevnte løsningsmiddel og ved temperaturer mellom -20 og +25°C, foretrukket 0 og +25°C.
b) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel (I), i hvilke A<1> og A<2> har de innledningsvis angitte betydninger med unntak av en eventuelt alkylsubstituert
aminogruppe:
Kobling av en forbindelse med den generelle formel
i hvilken
A<1*> og A<2*> har de for A<1> og A2 innledningsvis angitte betydninger med unntak av en eventuelt alkylsubstituert aminogruppe, R<1> og R<2> er definert som innledningsvis nevnt, og Nu betyr en avgangsgruppe, eksempelvis et halogenatom, som klor-, brom- eller iodatomet, en alkylsulfonyloksygruppe med 1 til 10 karbonatomer i alkyldelen, en eventuelt med klor- eller bromatomer, med metyl- eller nitrogrupper mono-, di- eller trisubstituert fenylsulfonyloksy- eller naftylsulfonyloksygruppe, hvorunder substituentene kan være like eller forskjellige, en lH-imidazol-l-yl-, en eventuelt med 1 eller 2 metylgrupper i karbonskjellet substituerte lH-pyrazol-l-yl-, en lH-l,2,4-tirazol-l-yl-, 1H-1,2,3-triazol-l-yl-, lH-l,2,3,4-tetrazol-l-yl-, en vinyl-, propargyl-, p-nitrofenyl-, 2,4-dinitrofenyl-, triklor-fenyl-, pentaklorfenyl-, pentafluorfenyl-, pyranyl- eller pyridinyl-, en dimetylaminyloksy-, 2( 1 H)-oksopyridin-1 -yloksy-, 2,5 -dioksopyrrolidin-1 -yloksy-, ftalimidyloksy-, lH-benzo-triazol-1-yloksy- eller azidgruppe,
med en forbindelse med den generelle formel
i hvilken R er definert som innledningsvis nevnt.
Omsetningen blir utført under Schotten-Baumann- eller Einhom-betingelser, dvs. komponentene blir brakt til reaksjon i nærvær av minst en ekvivalent av en hjelpebase ved temperaturer mellom - 50* 0 og +120°C, foretrukket -10°C og +30°C, og eventuelt i nærvær av løsningsmidler. Som hjelpebase kommer foretrukket alkali- og jordalkalihydroksyder, eksempelvis natriumhydroksyd, kaliumhy-droksyd eller bariumhydroksyd, alkalikarbonater, f. eks. natriumkarbonat, kaliumkarbonat eller cesiumkarbonat, alkaliacetater, f.eks. natrium- eller kaliumacetat, samt tertiære aminer, eksempelvis pyridin, 2,4,6-trimetylpyridin, kinolin, trietylamin, N-etyl-diisopropylamin, N-etyl-dicykloheksylamin, l,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan eller l,8-diazabicyklo[5,4,0]udec-7-en, som løsnings-middel eksempelvis diklormetan, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, acetonitril, dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metyl-pyrrolidon eller blandinger derav i betraktning; blir det som hjelpebaser anvendt alkali- eller jordalkalihydroksyder, alkalikarbonater eller
-acetater, kan reaksjonsblandingen også tilsettes vann som co-løsningsmiddel.
c) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel (I), i hvilken den ene av de to rester A<1> og A<2> betyr et hydrogenatom og den andre gruppen
hvori R<3> er definert som innledningsvis nevnt, R<4> betyr en benzo[b]furanyl- eller 1H-indolyl-gruppe, en eventuelt med en 4-alkyM-piperazinyl- eller 4-arylalkyl-l-piperazinyl-rest substituert fenylgruppe eller også en forgrenet eller rettkjedet alkylrest med 1 til 7 karbonatomer, som i (o-stilling kan være substituert med en pyridinyl-, fenyl-, fenoksy-eller fenylmetoksykarbonylaminogruppe, med en dialkylaminogruppe, med en eventuelt med en fenyl-, pyridinyl-, dimetylamino-, 4-morfolinyl-, 4-alkyl-heksahydro-lH-l,4-diazepin-l-yl-, 4-alkyl-1-piperazinyl-, 4-(alkylsulfonyl)-1-piperazinyl-, 4-(dialkylamino-alkyl)-1-piperazinyl-, l-alkyl-4-piperidinyl- eller piperidinyl-gruppe substituert piperidinyl- eller piperazinyl-rest, med en 4-metyl-1-piperazinyl-rest, med en N-metyl-N-(r-metyl-[l,4']bipipeirdinyl-l-yl)amino- eller 4-(l-piperidinylmetyl)-l-piperidinyl-rest og uavhengig herav i a-stilling med en tert.alkoksy-karbonylamino- eller {{{[1,4']-bipiperidinyl-1 '-yl} -acetyl} amino} -gruppe, og Z er karbonyl gruppen:
Kobling av en karboksylsyre med den generelle formel
i hvilken R<4> betyr en benzo [b]furanyl- eller lH-indolyl-gruppe, en eventuelt med en 4-alkyl- 1-piperazinyl- eller 4-arylalkyl-l-piperazinyl-rest substituert fenylgruppe, eller også en forgrenet eller rettkjedet alkylrest med 1 til 7 karbonatomer, som i (o-stilling kan være substituert med en pyridinyl-, fenyl-, fenoksy- eller fenylmetoksykarbonylaminogruppe, med en dialkylaminogruppe, med en eventuelt med en fenyl-, pyridinyl-, dimetylamino-, 4-morfolinyl-, 4-alkyl-heksahydro-lH-l,4-diazepin-l-yl-, 4-alkyl-l-piperazinyl-, 4-(alkylsulfonyl)-1-piperazinyl-, 4-(dialkylaminoalkyl)-1-piperazinyl-, l-alkyl-4-piperidinyl-eller piperidinyl-gruppe substituerte piperidinyl- eller piperazinyl-rest, med en 4-metyl-1-piperazinyl-rest, med en N-metyl-N-(r-metyl-[l,4']bipiperidinyl-l-yl)amino- eller 4-(l-piperidinylmetyl)-l-piperidinyl-rest og uavhengig herav i a-stilling med en tertalkoksy-karbonylamino- eller {{{[l,4']bipiperidinyl-r-yl}-acetyl} amino}-gruppe,
med et amin med den generelle formel
i hvilken én av restene A,b og A<2b> betyr et hydrogenatom og den andre resten
hvorunder R, R<1>, R2 og R<3> er definert som innledningsvis nevnt.
Koblingen blir foretrukket utført under anvendelse av kjente fremgangsmåter fra peptidkjemien (se f. eks. Houben-Weyl, Metoden der Organischen Chemie, Bd. 15/2), hvorunder for eksempel karbodiimider, som f. eks. dicykloheksylkarbodiimid (DCC), diisopropylkarbodiimid (DIC) eller etyl-(3-dimetylaminopropyl)-karbodiimid, 0-(lH-benzotriazol-l-yl)-N,N-N\N,-tetrametyluroniumheksafluorofosfat (HBTU) eller
-tetrafluoroborat (TBTU) eller lH-benzotriazol-l-yl-oksy-tris-dimetylamino)-fosfoniumheksafluorofosfat (BOP) anvendes. Ved tilsetning av 1-hydroksybenzotriazol (HOBt) eller av 3-hydroksy-4-okso-3,4-dihydro-l,2,3-benzotriazin (HOObt) kan en eventuell racemisering om ønsket i tillegg undertrykkes hhv. reaksjonshastigheten økes. Koblingene blir normalt utført med ekvimolare andeler av koblingskomponentene samt av koblingsreagenset i løsningsmidler som diklormetan, tetrahydrofuran, acetonitril, dimetylformamid (DMF), dimetylacetamid (DMA), N-metylpyrrolidon (NMP) eller blandingen av disse og ved temperaturer mellom -30 og +30°C, foretrukket -20 og +25°C. Såfremt det er nødvendig, blir som ytterligere hjelpebase N-etyl-diisopropylamin (DBBA)
(Hiinig-base) foretrukket.
Som videre koblingsmetode for syntese av forbindelser med den generelle formel I blir den såkalte "anhydridmetode" (se også: M. Bodanszky, "Peptide Chemistry", Springer-Verlag 1988, S. 58-59; M. Bodanszky, "Principles of Peptide Synthesis", Springer-Verlag 1984, S. 21-27) anvendt. Foretrukket er den "blandete anhydridmetode" i varianten til Vaughan
(J.R. Vaughan Jr., J. Amer. Chem.Soc. 73,3547 (1951)), ved hvilken under anvendelse av klorkarbonsyreisobutylester i nærvær av baser, som 4-metylmorfolin eller 4-etylmorfolin, blandete anhydrider av karboksylsyren med den generelle formel VI og karboksylsyremonoisobutylesteren som skal kobles oppnås. Fremstillingen av dette blandete anhydrid og koblingen med aminer skjer i en énsats-prosess under anvendelse det forut nevnte løsningsmiddel og ved temperaturer mellom -20 og +25°C, foretrukket 0 og +25°C.
d) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel (I), i hvilke én av de to rester A<1> og A2 betyr et hydrogenatom og den andre gruppen
hvori R<3> er definert som innledningsvis nevnt, R4 en benzo[bjfuranyl- eller lH-indolyl-gruppe, en eventuelt med 4-alkyl-1-piperazinyl- eller 4-arylalkyl-l-piperazinyl-rester substituert fenylgruppe eller også en forgrenet eller rettkjedet alkylrest med 1 til 7 karbonatomer, som i o-stilling kan være substituert med en pyridinyl-, fenyl-, fenoksy-eller fenylmetoksykarbonylaminogruppe, med en dialkylaminogruppe, med en eventuelt med en fenyl-, pyridinyl-, dimetylamino-, 4-morfolinyl-, 4-alkyl-heksahydro-lH-l,4-diazepin-l-yl-, 4-alkyl-1-piperazinyl-, 4-(alkylsulfonyl)-1-piperazinyl-, 4-(dialkylamino-alkyl)-1 -piperazinyl-, 1 -alkyl-4-piperidinyl- eller piperidinyl-gruppe substituert piperidinyl- eller piperazinyl-rest, med en 4-metyl-1-piperazinyl-rest, med en N-metyl-N-(r-metyl-ll^lbipiperidinyl-l-yljamino- eller 4-(l-pipeirdinylmetyl)-l-piperidinyl-rest, og i a-stilling kan være substituert med en tert.alkoksy-karbonylamino- eller {{{[1,4'JbipiperidinyH-yl)-acetyl} amino)-gruppe, og Z er karbonylgruppen:
Kobling av en forbindelse med den generelle formel
i hvilken Nu betyr en avgangsgruppe, eksempelvis et halogenatom, som klor-, brom- eller iodatomet, en alkylsulfonyloksygruppe med 1 til 10 karbonatomer i alkyldelen, en eventuelt med klor- eller bromatomer, med metyl- eller nitrogrupper mono-, di- eller trisubstituert fenylsulfonyloksy- eller naftylsulfonyloksygruppe, hvorunder substituentene kan være like eller forskjellige, en lH-imidazoI-l-yl-, en eventuelt méd 1 eller 2 metylgrupper i karbonskjellet substituert lH-pyrazol-l-yl-, en lH-l,2,4-tirazol-l-yl-, 1H-1,2,3-triazol-l-yI-, lH-l,2,3,4-tetrazol-l-yl-, en vinyl-, propargyl-, p-nitrofenyl-, 2,4-dinitrofenyl-, triklorfenyl-, pentaklorfenyl-, pentafluorfenyl-, pyranyl- eller pyridinyl-, en dimetylaminyloksy-, 2(lH)-oksopyridin-l-yloksy-, 2,5-dioksopyrrolidin-l-yloksy-, ftalimidyioksy-, IH-benzotriazol-l-yloksy- eller azidgruppe,
og R<4> er en benzo [bjfuranyl- eller lH-indolyl-gruppe, en eventuelt med 4-alkyl-1-piperazinyl- eller 4-arylalkyl-l-piperazinyl-rester substituert fenylgruppe eller også en forgrenet eller rettkjedet alkylrest med 1 til 7 karbonatomer, som i (o-stilling kan være substituert med en pyridinyl-, fenyl-, fenoksy- eller fenylmetoksykarbonylaminogruppe, med en dialkylaminogruppe, med en eventuelt med en fenyl-, pyridinyl-, dimetylamino-, 4-morfolinyl-, 4-alkyl-heksahydro-1H-1,4-diazepin-1 -yl-, 4-alkyl-1 -piperazinyl-, 4-(alkylsulfonyl)-l-piperazinyl-,4-(dialkylaminoalkyl)-l-piperazinyl-, l-alkyl-4-piperidinyl-eller piperidinyl-gruppe substituert piperidinyl- eller piperazinyl-rest, med en 4-metyl-1-piperazinyl-rest, med en N-metyl-N-(r-metyl-[l,4<r>]bipiperidinyl-l-yl)amino- eller 4-(l-piperidinylmetyl)-l-piperidinyl-rest og i a-stilling kan være substituert med en tert.alkoksy-karbonylamino- eller {{{[1,4'jbipiperidinyl-r-yl}-acetyl)amino}-gruppe,
med et amin med den generelle formel
i hvilken R, R<1> og R2 er definert som innledningsvis nevnt, én av restene Alb og A<2b> er et hydrogenatom og den andre resten
i hvilken R<3> er et hydrogenatom eller en alkylrest.
Omsetningen blir under Schotten-Baumann- eller Einhorn-betingelser utført, dvs., komponentene blir brakt til reaksjon i nærvær av minst en ekvivalent av en hjelpebase ved temperaturer mellom -50°C og +120°C, foretrukket -10°C og +30°C, og eventuelt i nærvær av løsningsmidler. Som hjelpebase kommer foretrukket alkali- og jordalkalihydroksyder, eksempelvis natriumhydroksyd, kåliumhy-droksyd eller bariumhydroksyd, alkalikarbonater, f. eks. natriumkarbonat, kaliumkarbonat eller césiumkarbonat, alkaliacetater, f.eks. natrium- eller kaliumacetat, samt tertiære aminer, eksempelvis pyridin, 2,4,6-trimetylpyridin, kinolin, tri-etylamin, N-etyl-diisopropylamin, N-etyl-dicykloheksylamin, l,4-diazabicyklo[2,2,2]oktaneller l,8-diazabicyklo[5,4,0]u-dec-7-en, som løsningsmiddel eksempelvis diklormetan, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, acetonitril, dimetylformamid, di-metylacetamid, N-metyl-pyrrolidon eller blandinger derav i betraktning; blir det som hjelpebase anvendt alkali- eller jordalkalihydroksyder, alkalikarbonater eller -acetater, kan reaksjonsblandingen også tilsettes vann som co-løsningsmiddel. e) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel (I), i hvilken én av restene A<1 >og A2 er et hydrogenatom og den andre en eventuelt alkylsubstituert aminogruppe:
Acidolyse av forbindelser med den generelle formel
i hvilken én av de to rester Ale og A<2c> betyr et hydrogenatom og den andre gruppen
hvorunder R<5> er en tert.-alkyl-gruppe og R, R<1>, R2 og R<3> er definert som innledningsvis nevnt.
Acidolysen med trifluoreddiksyre er foretrukket, hvorunder det blir arbeidet med eller uten inert løsningsmiddel, eksempelvis diklormetan, og foretrukket i fravær av vann. Egnete temperaturer ligger mellom -50 og +90°C, foretrukket mellom 0°C og romtemperatur. Gunstig er også acidolysen av forbindelser med den generelle formel (X) med metanolisk saltsyreløsning under tilbakeløpsbetingelser, hvorunder imidlertid et angrep på karboksamid- og ester-gruppen ifølge erfaring ikke kan fullstendig utelukkes, av hvilken grunn trifluoreddiksyre-varianten som regel velges som metode.
f) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel (I), i hvilken én av de to rester A<1> og A<2> er et hydrogenatom og den andre gruppen betyr
hvori R3 er definert som innledningsvis nevnt, Z karbonylgruppen og R<4> en alkoksy-, amino-, alkylamino- eller dialkylaminogruppe, en eventuelt med en l-metyl-4-piperidinyl-, 4-metyl-1-piperazinyl- eller piperidinyl-gruppe substituert 1-piperidinyl-rest, en l-metyl-4-piperidinyloksy-rest, en pyridinylamino- eller 1,2,4-triazol-l-yl-gnippe:
Omsetning av et amin med den generelle formel
i hvilken én av restene A,<b> og A2<b> betyr et hydrogenatom og den andre resten
hvorunder R, R<1>, R2 og R<3> er som innledningsvis definert,
med en forbindelse med den generelle formel
i hvilken
R<4f> er en alkoksy-, amino-, alkylamino- eller dialkylaminogruppe, en eventuelt med en 1-metyl-4-piperidinyl-, 4-metyl-1-piperazinyl- eller piperidinyl-gruppe substituert 1-piperidinyl-rest, en l-metyl-4-pipeirdinyloksy-rest, en pyridinylamino- eller 1,2,4-triazol-1 -yl-gruppe,
og med et et karbonsyrederivat med den generelle formel
i hvilken
X<1> og X<2>, som kan være like eller forskjellige, betyr en nukleofug gruppe, foretrukket 1H-imidazol-l-yl-, lH-l,2,4-tirazol-l-yl-, triklormetoksy-, 2,5-dioksopyrrolidin-l-yloksy-gruppen eller også kloratomet.
Den i prinsippet totrinns-reaksjonen blir som regel utført som énsats-prosess, og foretrukket slik at man i det første trinn omsetter én av de to komponentene XII eller VII med ekvimolare mengder av karboksylsyrederivatet med den generelle formel XHI i et egnet løsningsmiddel ved lav temperatur, deretter tilsettes minst ekvimolare mengder av den andre komponent VTJ eller XIX og omsetningen avsluttes ved høyere temperatur. Er komponentene med den generelle formel XII en alkohol, kan reaksjonen også påskyndes med katalytiske mengder av det tilhørende alkoholat eller av imidazol-natrium - er forbindelsen med den generelle formel VII imidlertid et primært amin, kan katalysatoren som regel utelates. Omsetningen med bis-(triklormetyl)-karbonat blir foretrukket utført i nærvær av minst 2 ekvivaltenter (i forhold til bis-(triklormetyl)-karbonat) av en tertiær base, eksempelvis trietylamin, N-etyl-diisopropylamin, pyridin, l,5-diazabicyklo[4,3,0]-non-5-en, l,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan eller l,8-diazabicyklo[5,4,0]udec-7-en. Som løsningsmiddel, som bør være vannfritt, kommer eksempelvis tetrahydrofuran, dioksan, dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metyl-2-pyrroIidon, l,3-dimetyl-2-imidazolidinon eller acetonitril i betraktning, ved anvendelse av bis-(trikIormetyl)-karbonat som karbonylkomponente blir vannfri klorerte hydrokarboner, eksempelvis diklormetan, 1,2-diklpretan eller trikloretylen, foretrukket. Reaksjonenstemperaturen ligger for det første reaksjonstrinn mellom -30 og +25°C, foretrukket -5 og +10<t>,C, for det andre reaksjonstrinn mellom +15°C og koketemperaturen tit det anvendte løsningsmiddel, foretrukket mellom +20°C og +70°C (Se også: H. A. Staab og W. Rohr, "Synthesen mit heterocyklischen Amiden (Azoliden)", Neuere Methoden der Preparativen Organischen Chemie, Bind V, S. 53 - 93, Verlag Chemie, Weinheim/Bergstr., 1967; P. Majer og R.S. Randad, J. Org. Chem. 59,1937 -1938 (1994); K. Takeda, Y. Akagi, A. Saiki, T. Sukahara og H. Ogura, Tetrahedron Letters 24 (42), 4569 - 4572 (1983)); M. Turconi, M. Nicola, L. Maiocchi, R. Micheletti, E. Giraldo og A. Donetti, J. Med. Chem. 33,2101-2108,2106 ff
(1990)).
g) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel (I), i hvilken én av de to rester A<1> og A<2> betyr et hydrogenatom og den andre gruppen
hvori Z er en karbonylgruppe og R<4> en amino-, alkylamino- eller dialkylaminogruppe eller en eventuelt med en l-metyl-4-piperidinyl-, 4-metyl-1-piperazinyl- eller piperidinyl-gruppe substituert 1-piperidinyl-rest: Omsetning av et amin med den generelle formel
i hvilken én av restene Ald og A2<d> betyr et hydrogenatom, den andre aminogruppen, og R og R<1> er definert som innledningsvis nevnt,
med en forbindelse med den generelle formel
i hvilken
R<4> er en amino-, aikylamino- eller dialkylaminogruppe eller en eventuelt med en 1-metyl-4-piperidinyl-, 4-metyl- 1-piperazinyl- eller piperidinyl-gruppe substituert piperidinyl-rest,
og med karbonsyrederivater med den generelle formel
i hvilken
X<3> betyr fenoksygruppen, når X<4> er (lH)-l,2,3,4-tetrazol-l-yl-resten, 4-nitrofenoksygruppen, når X<4> er 4-nitrofenoksygruppen, og kloratomet, når X<4> er 2,4,5-triklorfenoksy-gruppen.
Omsetningen går i prinsippet i to trinn med intermediær dannelse av uretaner, som kan
isoleres. Omsetningen kan imidlertid også utføres som énsats-reaksjon. Foretrukket bringer man i det første trinn én av de to komponentene XII<*> eller VII' til reaksjon med ekvimolare mengder av karboksylsyrederivatet med den generelle formel XV i et egnet løsningsmiddel
ved lav temperatur, tilsetter så minst ekvimolare mengder av den andre komponent VII' eller XIT og avslutter omsetningen ved høyere temperatur. Omsetningen blir foretrukket utført i vannfrie løsningsmidler, eksempelvis i tetrahydrofuran, dioksan, dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metyl-2-pyrrolidon, l,3-dimetyl-2-imidazolidinon, acetonitril eller vannfrie klorerte hydrokarboner, eksempelvis diklormetan, 1,2-dikloretan eller trikloretylen. Reaksjonstemperaturen ligger for det første reaksjonstrinn mellom -15 og +40°C, foretrukket -10 og +25°C, for det andre reaksjonstrinn mellom +20°C og koketemperaturen til det anvendte løsningsmiddel, foretrukket mellom +20°C og 100°C (Se også: R. W. Adamiak og J. Stawinski, Tetrahedron Letters 1977,22, 1935 - 1936; A. W. Lipkowski,
S. W. Tam og P. S. Portoghese, J. Med. Chem. 29,1222 -1225 (1986); J. Izdebski og D. Pawlak, Synthesis 1989,423 - 425).
h) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel (I), i hvilken én av de to rester A<1> og A2 betyr et hydrogenatom og den andre gruppen
hvori Z er sulfonylgruppen og R<4> en amino-, alkylamino- eller dialkylaminogruppe eller en eventuelt med en 1-metyl-4-piperidinyl-, 4-metyl-1-piperazinyl- eller piperidinyl-gruppe substituert piperidinyl-rest:
omsetning av en forbindelse med den generelle formel
i hvilken én av restene A<1e> og A<2>' betyr et hydrogenatom og den andre gruppen
hvori R og R<1> er definert som innledningsvis nevnt, Z betyr sulfonylgruppen og Nu* en avgangsgruppe, eksempelvis et halogenatom, som klor-, brom- eller iodatomet, en alkyl-eller arylsulfonyloksygruppe eller en alkoksygruppe med opptil 10 karbonatomer, f. eks. metoksy- eller etoksygruppen, eller en eventuelt med klor- eller bromatomer, med metyl-, nitro- eller hydroksygrupper mono-, di- eller trisubstituert fenoksy- eller naftoksygruppe, hvorunder substituentene kan være like eller forskjellige,
med et amin med den generelle formel
i hvilken R4 er en amino-, alkylamino- eller dialkylaminogruppe eller en eventuelt med en l-metyl-4-piperidinyl-, 4-metyl-1-piperazinyl- eller piperidinyl-gruppe substituert piperidinyl-rest.
Betyr i den generelle formel XVI Nu' et halogenatom, en alkyl- eller arylsulfonyloksygruppe, blir omsetningen under utført Schotten-Baumann- eller Einhom-betingelser, dvs., komponentene blir brakt til reaksjon i nærvær av minst en ekvivalent av en hjelpebase ved temperaturer mellom -50°C og +120°C, foretrukket -10°C og +100°C, og eventuelt i nærvær av løsningsmidler. Som hjelpebase kommer foretrukket alkali- og jordalkalihydroksyder, eksempelvis natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, alkalikarbonater, f. eks. natriumkarbonat, kaliumkarbonat eller cesiumkarbonat, alkaliacetater, f. eks. natrium- eller kaliumacetat, samt tertiære aminer, eksempelvis pyridin, 2,4,6-trimetylpyridin, kinolin, trietylamin, N-etyldiisopropylarmn, N-etyl-dicykloheksylamin, l,4-diazabicyklo[2,2,2]-oktan eller 1,8-diazabicyklo[S,4,0]udec-7-en, som løsningsmiddel eksempelvis dir klormetan, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, acetonitril, dimetylformamid, dimetylacetamid, K-metylpyrrolidon eller blandinger derav i betraktning; blir det som hjelpebase anvendt alkali- eller jordalkalihydroksyder, alkalikarbonater eller -acetater, kan reaksjonsblandingen også tilsettes vann som co-løsningsmiddel.
Som nukleofug gruppe Nu' i forbindelser med den generelle formel XVI blir 2-hydroksyfenoksygruppén, som løsningsmiddel for omsetningen med aminer med den generelle formel XII' kokende dioksan foretrukket.
Som mellomprodukter i omsetningen antas de ikke isolierbare azasulfener med partialstruktur XVII:
i) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel (I), i hvilken én av de to rester A<1> og A<2> betyr et hydrogenatom og den andre gruppen hvori R<4> er en forgrenet eller rettkjedet alkylrest med 1 til 7 karbonatomer, som i (o-stilling kan være substituert med en dialkylaminogruppe, med en eventuelt med en fenyl-, pyridinyl-, dimetylamino-, 4-morfolinyl-, 4-alkyl-heksahydro-lH-l,4rdiazepin-l-yl-, 4-alkyl-1-piperazinyl-, 4-(alkylsulfonyl)- 1-piperazinyl-, 4-{dialkylaminoalkyl)-1-piperazinyl-, 1-alkyl-4-piperidinyl- eller 1-piperidinyl-gruppe substituert piperidinyl- eller piperazinyl-rest, med en 4-metyl-I-piperazinyl-rest, med en N-metyl-N-tr-metyl-tl^lbipiperidinyl-l-ylJamino-eller 4-(l-piperidinylmetyl)-l-piperidinyl-rest og i a-stilling med en tertalkoksy-karbonylamino- eller {{{[ 1,4']bipiperidinyl-1 '-yl} -acetyl} amino} -gruppe: Omsetning av et dialkylamin, av en eventuelt med en fenyl-, pyridinyl-, dimetylamino-, 4-morfolinyl-, 4-alkyl-heksahydro- lH-1,4-diazepin- 1-yl-, 4-alkyl- 1-piperazinyl-, 4-(alkylsulfonyl)-1-piperazinyl-, 4-(dialkylaminoalkyl)-1-piperazinyl-, l-alkyI-4-piperidinyl- eller 1-piperidinyl-gruppe substituert, men i 1-stilling usubstituert piperidin eller
piperazin, av 4-metylpiperazin, N-metyl-N-(r-metyl-tl,4']bipiperidinyl-l-y])amin eller 4-(l-piperidinylmetyl)-piperidin med en forbindelse med den generelle formel i hvilken én av de to rester A<1>' og A<2>' er hydrogenatomet og den andre gruppen
hvori R, R<1>, R<2> og R<3> og Zer definert som innledningsvis nevnt, R<4>' en forgrenet eller rettkjedet alkylenrest med 1 til 7 karbonatomer, som i a-stilling kan være substituert med en tert.alkoksykarbonylamino- eller {{{[l,4']bipiperidinyl-r-yl}-acetyl}amino}-gruppe og Nu" betyr en avgangsgruppe i (o-stilling, eksempelvis et halogenatom, som et klor-, brom-eller iodatom, en alkylsulfonyloksygruppe med 1 til 10 karbonatomer i alkyldelen, en eventuelt med klor- eller bromatomer, med metyl- eller njtrogrupper mono-, di- eller trisubstituert fenylsulfonyloksy- eller naftylsulfonyloksygruppe, hvorunder substituentene kan være like eller forskjellige.
Omsetningen blir utført med eller uten hjelpebaser ved temperaturer mellom 0°C og +140°C, foretrukket mellom +20°C og +100°C, og foretrukket i nærvær av løsningsmidler. Som hjelpebase kommer alkali- og jordalkalihydroksyder, eksempelvis natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd eller bariumhydroksyd, men foretrukket alkalikarbonater, f. eks. natriumkarbonat, kaliumkarbonat eller cesiumkarbonat, dertil også alkaliacetater, f.eks. natrium- eller kaliumacetat, samt tertiære aminer, eksempelvis pyridin, 2,4,6-trimetylpyridin, kinolin, trietylamin, N-etyl-diisopropylamin, N-etyl-dicykloheksylamin, 1,4-diaza-bicyklo[2,2,2]oktan eller l,8-diazabicyklo[5,4,0]udec-7-en, som løsningsmiddel eksempelvis diklormetan, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, men foretrukket dipolare, aprotiske løsningsmiddel, eksempelvis acetonitril, dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metyl-pyrrolidon, metyl-isobutylketon eller blandinger derav, i betraktning; blir alkali- eller jordalkalihydroksyde, alkalikarbonater eller -acetater anvendt som hjelpebasen, kan reaksjonsblandingen også tilsettes vann som co-løsningsmiddel. For å øke reaktiviteten til gruppen X i utgangsmateri alene med den generelle formel V kan dertil reaksjonsblandingen tilsettes organiske eller foretrukket uorganiske iodider, eksempelvis natrium-eller kaliumiodid.
j) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel (I), i hvilke A<2> betyr et hydrogenatom og A<1> en eventuelt alkylsubstituert aminogruppe eller [1,4'lbipiperidinyl-r-yl-gruppe:
Omsetning av forbindelser med den generelle formel
eller
i hvilke R, R<1> og R<2> er definert som innledningsvis angitt, med ammoniakk, et alkylamin eller med [l,4']bipiperidinyl.
Omsetningen går som regel under milde betingelser og uten tilsetning av katalysator. Omsetningen kan helt generelt utføres ved temperaturer mellom -10°C og 150°C, foretrukket +15 til +35°C, ved trykk mellom normaltrykk og 300 bar og uten eller i nærvær av ytterligere løsningsmiddel. Som eventuelle løsningsmidler blir alkoholer, som metanol eller etanol, og etere, som dietyleter, tetrahydrofuran eller 1,4-dioksan, foretrukket.
Såfremt en katalyse er nødvendig, kommer basiske og sure katalysatore i betraktning.
Blant de basiske katalysatorer som er foretrukket, må det nevnes alkali- eller jordalkalihydroksyder, som natrium-, kalium- eller bariumhydroksyd, alkalialkoholater, som natriumetylat eller kaliummetylat, samt benzyltrimetylammoniumhydroksyd (Triton B), blant de sure fremfor alt iseddik.
k) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel (I), i hvilken én av de to rester A<1> og A<2> betyr et hydrogenatom og den andre gruppen
hvori R3 er definert som innledningsvis nevnt, R<4> en forgrenet eller rettkjedet alkylrest med 1 til 7 karbonatomer, som i a-stilling bærer en {{{[1,4'Jbipiperidinyl-r-yl}-acetyl}amino)-rest og i (o-stilling kan være substituert med en fenyl-, pyridinyl-, fenoksy-, fenylmetoksykarbonylamino- eller N-alkylfenylaminogruppe, med en dialkylaminogruppe, med en eventuelt med en fenyl-, pyridinyl-, dimetylamino-, 4-morfolinyl-, 4-alkyl-heksahydro- 1H-1,4-diazepin- 1-yl-, 4-alkyl-1-piperazinyl-, 4-(alkylsulfonyl)-1-piperazinyl-, 4-(dialkylaminoalkyl)- 1-piperazinyl-, 1-alkyl-4-piperidinyl- eller 1-piperidinyl-gruppe substituert 1-piperidinyl- eller 1-piperazinyl-rest, med en 4-metyl-1-piperazinyl-rest, med en N-metyl-N-tr-metyl-Il^^bipiperidinyl-l-ylJamino- eller 4-(l-piperidinylmetyl)-l-piperidinyl-rest, og Z er karbonylgruppen: Kobling av [l,4']bipiperidinyl-l'-eddiksyre med et amin med den generelle formel i hvilken én av restene A,k og A2<k> betyr et hydrogenatom og den andre resten hvorunder R, R<1> og R<2> er definert som innledningsvis nevnt og R<4k> en forgrenet eller rettkjedet alkylrest med 1 til 7 karbonatomer, som i a-stilling bærer en aminogruppe og i CD-stilling kan være substituert med en fenyl-, pyridinyl-, fenoksy-, fenylmetoksykarbonylamino- eller N-alkylfenylaminogruppe, med en dialkylaminogruppe, med en eventuelt med en fenyl-, pyridinyl-, dimetylamino-, 4-:morfolinyl-, 4-alkyl-heksahydro- 1H-1,4-diazépin-1 -yl-, 4-alkyl-1-piperazinyl-, 4-(alkylsulfonyl)-1-piperazinyl-, 4-(dialkylaminoalkyl)-l-piperazinyl-, l-alkyl-4-piperidinyl- eller 1-piperidinyl-gruppe substituert 1-piperidinyl-eller 1-piperazinyl-rest, med en 4-metyl-1-piperazinyl-rest, en N-metyl-N-(r-metyl-[l,4']bipiperidinyl-l-yI)amino- eller 4-(l-piperidinylmetyl)-l-pipeirdinyl-rest og Z er karbonylgruppen. Koblingen blir foretrukket utført under anvendelse av kjente fremgangsmåter fra peptidkjemien (se f. eks. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, bd. 15/2), hvorunder for eksempel karbodiimider, som f. eks. dicykloheksylkarbodiimid (DCC), diisopropylkarbodiimid (DIC) eller etyl-(3-dimetylaminopropyl)-karbodiimid, 0-(lH-benzotriazol-l-yl)-N,N-^N'-t^^^ -tetrafluoroborat (TBTU) eller lH-benzotriazol-l-yl-oksy-tris-dimetylamino)-fosfonium-heksafluorofosfat (BOP) anvendes. Ved tilsetning av 1-hydroksybenzotriazol (HOBt) eller av 3-hydroksy-4-okso-3,4-dihydro-l,2,3-benzotriazin (HOObt) kan én eventuell racemisering om ønsket i tillegg undertrykkes hhv. reaksjonenshastigheten økes. Koblingenen blir normalt utført med ekvimolare andeler av koblingskomponentene samt av koblingsreagenset i løsningsmidler som diklormetan, tetrahydrofuran, acetonitril, dimetylformamid (DMF), dimetylacetamid (DMA), N-metylpyrrolidon (NMP) eller blandinger av disse og ved temperaturer mellom -30 og +30°C, foretrukket -20 og +25°C. Såfremt det er nødvendig, blir det som ytterligere hjelpebase N-etyl-diisopropylamin (DIEA) (Htinig-base) foretrukket.
Som videre koblingsmetode for syntese av forbindelser med den generelle formel I blir den såkalte "anhydridmetoden" (se også: M. Bodanszky, "Peptide Chemistry", Springer-Verlag 1988, S. 58-59; M. Bodanszky, "Principles of Peptide Synthesis", Springer-Verlag 1984, S. 21-27) anvendt. Foretrukket blir den "blandete anhydridmetoden" i varianten til Vaughan (J.R. Vaughan Jr., J. Amer. Chem.Soc. 73,3547 (1951)), ved hvilken de under anvendelse av klorkarbonsyreisobutylester i nærvær av baser, som 4-metylmorfolin eller 4-etylmorfolin, oppnås blandet anhydrid av karboksylsyren med den generelle formel VI som skal kobles og karboksylsyremonoisobutylesteren. Fremstillingen av dette blandete anhydrid og koblingen med aminer skjer i en énsats-prosess, under anvendelse av det forut nevnte løsningsmiddel og ved temperaturer mellom -20 og +25°C, foretrukket 0 og +25°C.
1) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel (I), i hvilken én av de to rester A<1> og A2 betyr et hydrogenatom og den andre gruppen
hvori R<3> og Z er definert som innledningsvis nevnt og R<4> er en 1,2-etylengruppe, som i co-stilling kan være substituert med en amino-, [l,4']bipiperidinyl-l-yl-, fenylamino- eller N-alkylfenylaminogruppe, med en dialkylaminogruppe, med en eventuelt med en fenyl-, pyridinyl-, dimetylamino-, 4-morfolinyi-, 4-alkyl-heksahydro-lH-l,4-diazepin-l-yl-, 4-alkyl-1 -piperazinyl-, 4-(aIkylsulfonyl)- 1-piperazinyl-, 4-(dialkylaminoalkyl)-l -piperazinyl-l-alkyl-4-piperidinyl- eller piperidinyl-gruppe substituert 1-piperidinyl- eller 1-piperazinyl-rest, med en 4-metyl-1 -piperazinyl-rest, en N-metyl-N-( 1 *-metyl-[ 1,4']bipiperidinyl-l-yl)amino- eller 4-(l-piperidinylmetyl)-l-piperidinyl-rest:
Omsetning av forbindelser med den generelle formel
i hvilken R, Rf og R2 er definert som innledningsvis angitt og én av restene A<11> og A<21 >betyr et hydrogenatom og den andre gruppen
i hvilken R3 og Z har de innledningsvis angitte betydninger, med ammoniakk, et fenylamin eller N-alkyl-fenylamin, med [l,4']bipiperidinyl, med et dialkylamin, et eventuelt med en fenyl-, pyridinyl-, dimetylamino-, 4-morfolinyl-, 4-alkyl-heksahydro-1H-1,4-diazepin-1 - yl-, 4-alkyl-1-piperazinyl-, 4-(alkylsulfonyl)- 1-piperazinyl-, 4-(dialkylaminoalkyl)-l-pjperazinyl-, l-alkyl-4-piperidinyl- eller piperidinyl-gruppe substituert piperidin eller piperazin, med 1-metylpiperazin, N-metyl-N-Cr-metyl-tl^bipiperidinyl-l-yOamin eller 4-(l-piperidinylmetyl)piperidin.
Omsetningen går som regel under milde betingelser og uten tilsetning av katalysatorer. Omsetningen kan helt generelt utføres ved temperaturer mellom -10°C og 150°C, foretrukket +15 til +35°C, ved trykk mellom normaltrykk og 300 bar og uten eller i nærvær av ytterligere løsningsmiddel. Som eventuelle løsningsmidler blir alkoholer, som metanol eller etanol, og etere, som dietyleter, tetrahydrofuran eller 1,4-dioksan, foretrukket. Såfremt en katalyse er nødvendig, kommer basiske og sure katalysatorer i betraktning. Blant de basiske katalysatorer, som blir foretrukket, må det nevnes alkali- eller jordalkalihydroksyder, som natrium-, kalium- eller bariumhydroksyd, alkalialkoholatér, som natriumetylat eller kaliummetylat, samt benzyltrimetylammoniumhydroksyd (Triton B), blant de sure fremfor alt iseddik.
m) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel (I), i hvilken én av de to rester A<1> og A2 betyr et hydrogenatom og den andre gruppen
hvori R<3> og Z er definert som innledningsvis nevnt, og R<4> betyr en forgrenet eller rettkjedet alkylrest med 1 til 7 karbonatomer, som i a-stilling er aminosubstituert og i (o-stilling kan være substituert med en amino-, fenyl-, pyridinyl-, fenoksy-, fenylamino-, fenylmetoksy-karbonylamino- elter N-alkylfenylaminogruppe, med en dialkylaminogruppe, med en eventuelt med en fenyl-, pyridinyl-, dimetylamino-, 4-morfolinyl-, 4-alkyl-heksahydro-lH-1,4-diazepin-l-yl-, 4-alkyl-1-piperazinyl-, 4-(alkylsulfonyl)-1-piperazinyl-, 4-(dialkyl-aminoalkyl)-1-piperazinyl-, l-alkyl-4-piperidinyl- eller piperidinyl-gruppe substituert pi-
peridinyl- eller piperazinyl-rest, med en 4-metyl-1-piperazinyl-rest, en N-metyl-N-( 1 '-metyl-[l ,4']bipiperidinyl-l-yl)amino- eller 4-(l-piperidinylmetyl)-l-piperidinyl-rest:
Acidolyse av forbindelser med den generelle formel
i hvilken én av de to rester Alm og A2ra betyr et hydrogenatom og den andre gruppen
hvorunder R, R1 og R<2> og Z er definert som innledningsvis nevnt og R<4>"<1> er en forgrenet eller rettkjedet alkylrest med 1 til 7 karbonatomer, som i a-stilling bærer en tert.alkoksykarbonylamino-gruppe og i eø-stilling kan være substituert med en amino-, fenyl-, pyridinyl-, fenoksy-, fenylamino-, fenylmetoksy-karbonylamino- eller N-alkylfenylaminogruppe, med en dialkylaminogruppe, med en eventuelt med en fenyl-, pyridinyl-, dimetylamino-, 4-morfolinyl-, 4-alkyl-heksahydro-lH-l,4-diazepin-l-yl-, 4-alkyl- 1-piperazinyl-, 4-(alkylsulfonyl)- 1-piperazinyl-, 4-{dialkylaminoalkyl)-l-piperazinyl-l-alkyl-4-piperidinyI- eller piperidinyl-gruppe substituert piperidinyl- eller piperazinyl-rest, med en 4-metyl-l-piperazinyl-rest, en N-metyl-N-(r-metyl-[l,4'lbipiperidinyl-l-yI)amino-eller 4-(l-pipeirdinylmetyI)-l-piperidinyl-rest.
Acidolyse med trifluoreddiksyre blir foretrukket, hvorunder det arbeides med eller uten inerte løsningsmidler, eksempelvis diklormetan, og foretrukket i fravær av vann. Egnete temperaturer ligger mellom -50 og +90°C, foretrukket mellom 0°C og romtemperatur. Gunstig er også acidolysen av forbindelser med den generelle formel (XXVI) med metanolisk saltsyreløsning under tilbakeløpsbetingelser, hvorunder imidlertid et angrep på karboksamid- og ester-funksjonen ifølge erfaring ikke fullstendig kan utelukkes, og derfor er trifluoreddiksyre-varianten som regel den foretrukne metode.
n) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel (I), i hvilken én av de to rester A<1> og A2 betyr et hydrogenatom og den andre gruppen
hvori R3 og Z er definert som innledningsvis nevnt, og R<4> er en forgrenet eller rettkjedet alkylrest med 1 til 7 karbonatomer, som i a-stilling er substituert med en amino- eller en {{{[l,4']bipiperidinyl-r-yl}-acetyl}amino}-gruppe og i ©-stilling med en fri aminogruppe:
Acidolyse av forbindelser med den generelle formel
i hvilken én av de to rester AIn og A<2n> betyr et hydrogenatom og den andre gruppen
hvorunder R, R<1>, R2 og Z er definert som innledningsvis nevnt, <p>g R<4n> er en forgrenet eller rettkjedet alkylrest med 1 til 7 karbonatomer, som i a-stilling er substituert med en amino-eller en {{{[ 1,4']bipiperidinyl-1 *-yl} -acetyl} amino} -gruppe og i co-stilling med en fenylmetoksykarbonylamino-gruppe.
Acidolysen blir utført med hydrogenbromid i organiske syrer, som trifluoreddiksyre, pivalinsyre, isosmørsyre, isovaleriansyre, foretrukket imidlertid i eddiksyre, og ved temperaturer mellom 0 og 40 °C, foretrukket imidlertid ved romtemperatur, og foretrukket i nærvær av hjelpestoffer, som anisol, tioanisol, pentametylbenzen eller dimetylsulfid,.
De nye substituerte piperidiner ifølge oppfinnelsen med den generelle formel (I) innholder minst ett chiralitetssentrum. Er også en av restene R, A1 eller A2 chiral, så kan forbindelsene opptre i form av to diastereomere antipodepar. Oppfinnelsen omfatter de enkelte isomerer så vel som deres blandinger.
Separasjonen av de enkelte diastereomere lykkes på grunn av deres forskjellige fysikalsk-kjemiske egenskaper, f.eks. ved fraksjonert krystallisasjon fra egnete løsningsmidler med HPLC- eller søylenkromatografi under anvendelse av chirale eller foretrukket achirale stasjonære faser.
Separasjonen av de under den generelle formel (I) fallende racemater går eksempelvis med HPLC på egnete chirale stasjonære fase (f. eks. Chiral AGP, Chiralpak AD). Racemater som inneholder en basisk eller sur gruppe, lar seg også skille gjennom de diastereomere optisk aktive salter, som dannes omsetning med en optisk aktiv syre, eksempelvis (+)- eller (-)-vinsyre, (+)- eller (-)-diacetylvinsyre, (+)- eller (-)-monometyltartrat eller (+)-cam-fersulfonsyre, hhv. en optisk aktiv base, eksempelvis med (R)-(+)-l-fenyletylamin, (S)-(-)-1-fenyletylamin eller (S)-brucin.
Etter en vanlig fremgangsmåte for isomerseparasjon blir racematet av en forbindelse med den generelle formel (I) omsatt med en av de forut angitte optisk aktive syrer hhv. baser i ekvimolar mengde i et løsningsmiddel og de oppnådde krystallinske, diastereomere, optisk aktive salter adskilt under utnyttelse deres forskjellige løselighet. Denne omsetningen kan utføres på enhver måte fra løsningsmidler, så lenge de har en tilstrekkelig forskjell med hensyn Ul løseligheten av saltene. Fortrinnsvis blir metanol, etanol eller deres blandinger, eksempelvis i etvolumforhold på 50:50, anvendt. Deretter blir hver av de optisk aktive løste salter i vann neutralisert med en base, som natriumkarbonat eller kaliumkarbonat, natronlut eller kalilut og derved oppnås den tilsvarende fri forbindelse i (+)- eller (-)-form. Bare (R)- eller (S)-enantiomeren hhv. en blanding av to optisk aktive under den generelle formel I fallende diastereomere forbindelser blir også oppnådd ved at man utfører den ovenfor beskrevne syntesen med en egnet (R)- hhv. (S)-konfigurert reaksjonskomponent.
Utgangsforbindelsene med den generelle formel (ni) lar seg fremstille analogt med fremgangsmåte kjent fra literaturen fra forut beskrevne a-amino-y-okso-arenbutansyrer (se f. eks.: J. E. Nordlander, M. Jl Payne, F. G. Njoroge, V. M. Vishwanath, G. R. Han, G. D. Laikos og M. A. Balk, J. Org. Chem. 50, 3619 (1985)) hhv. p-amino-Y-okso-arenbutansyrer (se f. eks.: M. Seki, H. Kubota, T. Moriya, M. Yamagishi, S. Nishimoto og K. Matsumoto, Chem. Pharm. Bull. (Japan) 34,4516-4522 (1986); K. Basheeruddin, A. A. Siddiqui, N. H: Khan og S. Saleha, Synth. Commun. 9,705-712 (1979); S. Ceriani og G. Tarzia, Ann. Chim. (Rom) 63,457-466 (1973)) hhv. deres derivater. Utgangsforbindelsene med den generelle formel (IV) får man, såfremt de ikke er kjente fra literaturen eller kan kjøpes, tilsvarende den i WO 98/11128 og DE 199 52 146 angitte fremgangsmåte. Utgangsforbindelser med den generelle formel (V) kan fremstilles fra forbindelser med den generelle formel (III) ved derivatisering på vanlig måte. De som utgangsforbindelser nødvendige karboksylsyrer med den generelle formel (VI) kan kjøpes eller er tilgjengelige etter kjente metoder. Utgangsforbindelsene med de generelle formler VII og VU er tilgjengelige etter den forut beskrevne fremgangsmåte e). Karboksylsyrederivatene med den generelle formel (DC) er enten kjente eller oppnås analogt med metoder kjent fra literaturen fra utgangsforbindelsene med den generelle formel (VI). Utgangsforbindelsene med den generelle formel X kan fremstilles fra tilsvarende forprodukter ifølge de forut angitte fremgangsmåter a) og b). Utgangsforbindelsene med den generelle formeln (XE) og (XIT) kan enten kjøpes eller er tilgjengelig analogt med fremgangsmåter kjent fra litteraturen. Utgangsforbindelsene med de generelle formler (XIII) og (XV) kan likeledes kjøpes eller er kjente fra litteraturen. De som utgangsforbindelser nødvendige forbindelser med den generelle formel VII" lar seg fremstille fra aminer med de generelle formler VII eller VII' ved omsetning med sulfater med den generelle formel
hvori Nu' er som definert under h) og Nu", som er forskjellig fra Nu' eller også kan ha de samme betydninger som Nu'. Som sulfat blir den cykliske forbindelse XXII foretrukket (se også: G. E. DuBois og R. A. Stefenson, J. Org. Chem. 45,5371 - 5373 [1980]). Utgangsmaterialene med den generelle formel XVIII lar seg fremstille fra de forut beskrevne forbindelser med de generelle formler VII hhv. VII' ved omsetning, eksempelvis i nærvær av trietylamin, med for det meste handelsforbindelser med den generelle formel
hvori X betyr et halogenatom, som klor, brom eller iod. Utgangsforbindelsene med de generelle formler (XX) og (XX') er tilgjengelige etter den i DE 199 52 146 angitte fremgangsmåte, men dannes også i situ fra tilsvarende substituerte 4-aryl-4-oksosmørsyrepiperidider, som i 2-stilling har en amino-, alkylamino- eller dialkylaminogruppe. Utgangsforbindelsene med de generelle formler (XXI) og (XXVII) faller under definisjonen av den generelle formel (I) og lar seg fremstille etter den forut beskrevne fremgangsmåte. Utgangsforbindelser med den generelle formel (XXIII) lar seg for eksempel lett fremstille fra slike forbindelser med den generelle formel (I), hvori A<1> eller A<2> betyr en eventuelt alkylsubstituert aminogruppe, ved omsetning med egnete syreklorider eller -bromider på kjent måte. Utgangsforbindelsene med den generelle formel (XXV) blir likeledes fremstilt fra forbindelser med den generelle formel (I) ved omsetning med egnete substituerte, kjøpbare eller etter kjente fremgangsmåter lett oppnåelige karboksylsyrer hhv. karboksylsyrederivater under betingelsene fra fremgangsmåten c) eller d).
De oppnådde forbindelser med den generelle formel I kan, såfremt de innholder egnete basiske grupper, særlig for farmasøytisk anvendelse, overføres i sine fysiologisk fordragelige salter med uorganiske eller organiske syrer. Som syrer kommer for dette eksempelvis saltsyre, bromhydrogénsyre, fosforsyre, salpetersyre, svovelsyre, metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, eddiksyre, fumarsyre, ravsyre, melkesyre, mandelsyre, eplesyre, sitronsyre, vinsyre eller maleinsyre i betraktning.
Dertil lar de nye forbindelser med formelen (I), hvis de inneholder en sur gruppe, eksempelvis en karboksygruppe, seg om ønsket overføre i sine addisjonssalter med uorganiske eller organiske baser, særlig for den farmasøytiske anvendelse i sine fysiologisk fordragelige addisjonssalter. Som baser kommer herunder eksempelvis natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, ammoniakk, cykloheksylamin, dicykloheksylamin, etanolamin, dietanolamin og trietanolamin i betraktning.
De nye forbindelser med den generelle formel I og deres fysiologisk fordragelige salter har CGRP-antagonistiske egenskaper og viser god affinitet i CGRP-reseptorbindingsstudier. Forbindelsene viser i de etterfølgende beskrevne farmakologiske testsystemer CGRP-antagonistiske egenskaper.
For påvisning av affiniteten til forbindelser med den generelle formel I til humane CGRP-reseptorer og deres antagonistiske egenskaper ble de følgende forsøk utført: A. Bindingsstudier med (den humane CGRP-reseptor uttrykkende) SK-N-MC-celler SK-N-MC-celler blir dyrket i "Dulbecco's modified Eagle Medium". Mediet med sammenflytende kulturer blir fjernet. Cellene blir vasket to ganger med PBS-Puffer (Gibco 041-04190 M) ved tilsetning av PBS-Puffer, blandet med 0,02% EDTA, løsnet og isolert ved sentrifugering. Etter gjenoppslemming i 20 ml "Balanced Salts Solution" [BSS (i raM): NaCl 120, KC15,4, NaHCC>3 16,2, MgSC«4 0,8, NaHP04 1,0, CaCl2 1,8, D-Glu-cose 5,5, HEPES 30, pH7,40] blir cellene sentrifugert to ganger ved 100 x g og gjenoppslemmet i BSS. Etter bestemmelse åv celletallet blir cellene homogenisert ved hjelp av en Ultra-Turrax og sentrifugert i 10 minutter ved 3000 x g. Supernatanten blir kastet og klumpen anriket i Tris-Puffer (10 mM Tris, 50 mM NaCl, 5 mM MgCtø,1 mM EDTA, pH 7,40), méd 1% kvegserum-albumin og 0,1% bacitracin) resentrifugert og gjenoppslemmet (1 ml / 1000000 celler). Homogenisatet blir nedfrosset ved -80°C. Membranpreparatet er ved disse betingelser stabilt i mer enn 6 uker.
Etter opptining blir homogenisatet fortynnet 1:10 med målings-buffer (SO mM tris, 150 mM NaCl, 5 mM MgCl2,1 mM EDTA, pH 7,40) og homogenisert 30 sekunder med et Ultra-Turrax. 230 ul av homogenisatet blir inkubert 180 minutter ved romtemperatur med 50 pM 125i.i0(j0tyrosyl-calcitonin-gen-relatert peptid (Amersham) og stigende konsentrasjoner av testsubstansene i et totalvolum på 250 ul. Inkubasjonen blir avsluttet ved rask filtrasjon med GF/B-glassifberfilter behandlet med polyetylenimin (0,1 %) ved hjelp av en cellehøster. Den til protein bundete radioaktivitet blir bestemt med hjelp av en gammateller. Som ikke-spesifikk binding defineres den bundetee radioaktivitet i nærvær av 1 uM humant CGRP-alfa under inkubasjonen.
Analysen av konsentrasjons-bindingskurven skjer ved hjelp av en computerstøttet ikke-lineær kurvetilpasning.
Forbindelsene med den generelle formel I viser i den beskrevne test ICsø-verdier £ 10000 nM.
B. CGRP-antagonisme i SK-N-MC-celler
SK-N-MC-celler (1 mio. celler) blir vasket to ganger med 250 ul inkubasjonsbuffer (Hanks' HEPES, 1 mM 3-isobutyl-1 -metylxantin, 1 % BSA, pH 7,4) og forinkubert ved 37°C 15 minutter. Etter tilsetning av CGRP (10 (il) som agonist i stigende konsentrasjoner (10-11 til iQ-6 M) hhv. i tillegg av substans i 3 til 4 forskjellige konsentrasjoner inkuberes det en gang til 15 minutter.
Intracellulært cAMP blir så ekstrahert ved tilsetning av 20 ul IM HC1 og sentrifert (2000 x g, 4°C, 15 minutter). Supernatanten blir nedfrosset i flytende nitrogen og lagret ved -20°C.
cAMP-innholdet i prøvene blir bestemt ved hjelp av Radioimmunassay (Fa. Amersham) og pA2-verdien av antagonistisk virkende substanser bestemt grafisk.
Forbindelsene med den generelle formel I viser i den beskrevne in-vitro-testmodell CGRP-antagonistiske egenskaper i et doseområde mellom 10~U til 10~<5> M.
På grunn av deres farmakologiske egenskaper egner forbindelsene med den generelle formel I og deres salter med fysiologisk fordragelige syrer hhv. baser seg derved for akutt og profylaktisk behandling av hodesmerter, særlig migrene- hhv. cluster-hodesmerte. Videre påvirker forbindelsene med den generelle formel I også de følgende sykdommer positivt: Bcke-insuiinavhengig Diabetes mellitus ("NIDDM"), cardiovaskulere sykdommer, morfintoleranse, sykdommer i huden, særlig termiske og strålebetingete hudskader innbefattet solbrenthet, betennelsessykdommer, f.eks. leddbetennelsessykdommer (Arthritis), lungebetennelsessykdommer, allergisk snue, astma, sykdommer som henger sammen med en for stor kaiutvidelse og ved betinget nedsatt vévsgjennomblødning, f.eks. sjokk og sepsis. Symptomatikk av menopausale ved vevsutvidelse og forhøyet blodstrøm forårsakete hetebølger hos østrogenfattige kvinner blir påvirket gunstig med CGRP-antagonistene ved den foreliggende anvendelse preventivt og akutt-terapeutisk, hvorunder denne terapimetode utmerker seg fremfor hormonsubstitusjon ved mangel på bivirkninger. Dertil viser forbindelsene med den generelle formet I en lindernde virkning på smertetilstander generelt.
Den nødvendige dosering for oppnåelse av en tilsvarende virkning er hensiksmessig ved intravenøs eller subkutan avgivelse 0,001 til 30 mg/kg legemevekt, fortrinnsvis 0,01 til 5 mg/kg legemsvekt, og ved oral, nasal eller inhalasjonsavgivelse 0,01 til 50 mg/kg legemevekt, fortrinnsvis 0,1 til 30 mg/kg legemsvekt, 1 til 3 x daglig.
For dette lar de ifølge oppfinnelsen fremstilte forbindelsene med den generelle formel I, eventuelt i kombinasjon med andre virkesubstanser, som f.eks. antiemetica, prokinetica, neuroleptica, antidepressiva, neurokinin-antagonister, anticonvulsiva, histamin-Hl-reseptorantagonisten, antimuscarinica, pVblokkere, a-agonistee og a-antagonister, ergotalkaloider, svake analgetica, ikke-steroide antiflogistika, corticosteroider, kalshim-antagonister, 5-HTn>-agonister eller andre antimigrenemidler, seg innarbride sammen med ett eller flere inerte vanlige bærestoffen og/eller fortynningsmidler, f.eks. med maisstivelse, melkesukker, rørsukker, mikrokristallinsk celleulose, magnesiumstearat, polyvinylpyrrolidon, sitronsyre, vinsyre, vann, vann/etanol, vann/glyserol, vann/sorbitol, vann/polyetytenglykol, propylenglykol, cetylstearylalkohol, karboksymetylcellulose eller fettholdige substanser som hart fett eller deres egnete blandinger, i vanlige galeniske preparater som tabletter, dragéer, kapsler, pulvere, suspensjoner, løsninger, doserings-aerosoler eller suppositorier.
For den ovenfor nevnte kombinasjonen kommer derunder som ytterligere virkesubstanser eksempelvis meloksycam, ergotamin, dihydroergotamin, metoclopramid, domperidon, difenhydramin, cyklizin, prometazin, klorpromazin, dexametason, flunarizin, dextropropoksyfen, meperidin, propranolol, nadolol, atenolol, clonidin, indoramin, carbamazepin, fenytoin, valproat, amitryptilin, lidocain, diltiazem eller sumatriptan og andre 5-HTiD-agonister som f.eks. naratriptan, zolmitriptan, avitriptan, rizatriptan og eletriptan, i betraktning. Dosen for disse virkesubstansene er herunder hensiksmessig 1/5 av den vanligvis anbefalte laveste dosering opptil 1/1 av den normalt anbefalte dosering, altså eksempelvis 20 til 100 mg sumatriptan.
De etterfølgende eksempeler skal anskueliggjøre oppfinnelsen nærmere:
Forbemerkninper:
For alle forbindelser foreligger tilfredstillende elementæranalyser, IR-, UV-, <i>H-NMR og som regel også massespektre. Når ikke annet er angitt, ble Rf-verdi bestemt under anvendelse av DC-ferdigplater silikagel 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 1,05714) uten kammermetning. Hvis nærmere angivelser om konfigurasjon mangler, forblir det åpent om det dreier seg om rene enantiomere eller om partiell eller sogar fullstendig racemisering er inntrått. For kromatografi ble de følgende elueringsmidler hhv. elueringsmiddelblandinger anvendt:
FM A = eddiksyreetylester/metanol 100/5 v/v
FM B = eddiksyreetylester/metanol 80/20 v/v
FM C = eddiksyreetylester/metanol/kons. ammoniakk 80/20/1
v/v/v
FM D = diklormetan/cykloheksan/metanol/kons. ammoniakk
70/15/15/2 v/v/v/v
FM E = eddiksyreetylester/iseddik 99/1 v/v
FM F = eddiksyreetylester/metanol/iseddik 90/10/1 v/v/v
FM G = diklormetan/metanol/kons. ammoniakk 90/10/1 v/v/v
FM H = petroleter/eddiksyreetylester 1/1 v/v
FM I = diklormetan/metanol/iseddik 90/10/1,5 v/v/v
FM K = diklormetan/isopropanol 9/1 v/v
FM L = eddiksyreetylester/metanol 9/1 v/v
FM M = diklormetan/metanol/kons. ammoniakk 75/25/0,5 v/v/v
FM N = diklormetan/eddiksyreetylester 1/1 v/v
FM O = diklormetan/metanol 95/5 v/v
FM P = diklormetan/eddiksyreetylester/cykloheksan/metanol
/kons. ammoniakk 60/16/5/5/0,6 v/v/v/v/v
FM Q = diklormetan/metanol/kons. ammoniakk 90/10/0,5 v/v/v
FM R = diklormetan/metanol/iseddik 80/20/1 v/v/v
I forsøksbeskrivelsen blir de følgende forkortelser anvendt:
Smp.: smeltepunkt
(Z): (spaltning)
DIEA: N,N-diisopropyl-etylamin
Boe: (l,l-dimetyletoksy)karbonyl
TBTU: 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetrametyluronium-tetrafluoroborat
HOBt: 1-hydroksybenzotriazol-hydrat
CDT: l,l'-karbonyldi-(l,2,4-triazol)
THF: tetrahydrofuran
DMF: dimetylformamid
EE: eddiksyreetylester
PE: petroleter LM: løsningsmiddel
RT romtemperatur
Lfd. Nr.: Løpenummer
Betydningen til de i eksemplene anvendte av bokstaver og tall sammensatte symboler fremgår av den følgende oversikt:
A. Fremstilling av mellomprodukter
Eksempel Al
fR. S>- 4- amino- 3. 5- dibrom- a- rfl. l- dimetvletoksvkarbonvlVaminol- y- oksobenzenbutansvre
Til blandingen av av 6,5 g (0,01454 mol) (R,S)-a,4-diamino-3,5-dibrom-y-okso-benzenbutansyre-hydrobromid, 100 ml dioksan, 50 ml vann og 1,59 g (0,015 mol) vannfritt natriumkarbonat satte man 3,492 g (0,016 mol) di-t-butyl-dikarbonat og rørte natten over
ved romtemperatur. Dioksanet ble fjernet i vakuum, resten surgjort med 1 M vandig
i kaliumhydrogensulfat-løsning og uttømmende ekstrahert med eddiksyreetylester. De forenede eddikesterekstrakter ble tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Den gjenværende rest ble gnidd grundig med dietyleter, frafiltrert og tørket i vakuum. Man fikk 5,0 g (74 % av teoretisk) av fargeløse krystaller.
IR (KBr): 1704, 1691 cm1 (C=0)
ESI-MS: (M+H)<+> = 463/465/467 (Br2)
Tilsvarende ble fremstilt:
Eksempel A2
fR. SVa. 4- diamino- 3. 5- dibrom- Y- okso- benzenbutansyre- hvdrobromid Til løsningen av 14,7 g (0,0523 mol) (R,S)-ot,4-diamino-y-okso-benzenbutansyre-dihydroklorid i 150 ml 70 % vandig eddiksyre dryppet man 5,822 ml (0,1067 mol) brom og rørte 2 timer ved en reaksjonstemperatur på 70°C. Man inndampet blandingen i vakuum, gnidde ut resten med dietyleter, frafiltrerte og tørket i vakuum. Man fikk 21,5 g (92 % av teoretisk) av en fargeløs, krystallinsk substans.
IR (KBr): 1664 cm<*1> (OO)
ESI-MS: (M+H)<+> = 365/367/369 (Br2)
Tilsvarende ble fremstilt:
Eksempel A3
fR. SVa. 4- diamino- Y- okso- benzeributansvre- dihvdroklorid
Blandingen av 18,1 g (0,0523 mol) (R,S)-4-acetylamino-a-trifluoracetylamino-y-okso-benzenbutansyre og 200 ml halvkonsentrert saltsyre ble kokt 2 timer under tilbakeløp, deretter inndampet i vakuum. Resten ble grundig gnidd med tetrahydrofuran, frafiltrert og tørket i vakuum. Man fikk 14,1 g (96 % av teoretisk) av fargeløse krystaller.
IR (KBr): 1709,1678 cm1 (C=0)
ESI-MS: (M+H)<+> = 209
Eksempel A4
fR. S)- 4- acetvlarfu^ o- a- trifluoracetvlamino- 7- okso- benzenbutansvfe Til blandingen av 133,341 g (1,0 mol) vannfritt aluminiumklorid og 21,591 ml (0,28 mol) vannfritt dimetylformamid satte man under opprettholdelse av en reaksjonstemperatur på maksimalt 40°C blandingen av 13,517 g (0,1 mol) acetanilid og 21,11 g (0,1 mol) a-trifluoracetylaminoravsyreanhydrid og holdt blandingen deretter 2 timer på 80°C. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble rørt inn i en blanding av 500 g knust is og 60 ml kons. saltsyre og uttømmende ekstrahert med eddiksyreetylester. De forenede eddikesterekstrakter ble ekstrahert fem ganger med 200 ml halvmettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning hver gang. Disse vandige ekstrakter ble slått sammen, forsiktig surgjort med saltsyre og på nytt uttømmende ekstrahert med eddiksyreetylester. De derved oppnådde eddikesterekstrakter ble slått sammen, tørket over natriumsulfat, filtrert gjennom aktivt karbon og inndampet i vakuum. Resten krystalliserte ved utgnidning med dietyleter. Utbytte: 22,2 g (64 % av teoretisk) av fargeløse krystaller med Rf 0,35 (FM F).
JR (KBr): 1741,1714,1648 cm'<1> (OO)
Eksempel A5
f 1. 4' 1Bipiperidinyl- 1 '- eddiksvre
Blandingen av 3,86 g (0,012 mol) [1,4'jbipiperidinyl-r-eddiksyrebenzylester, 100 ml metanol og 1,0 g palladiumoksyd ble hydrogenen til slutten av hydrogenopptaket. Katalysatoren ble frafiltrert, filtratet inndampet i vakuum og den gjenværende rest gnidd med dietyleter, frafiltrert og tørket i vakuum. Utbytte: 2,13 g
(78 % av teoretisk).
IR (KBr): 1674cm '(C=0)
ESI-MS: (M+H)<+> = 227; (M-H)' * 225; (M+Na)<+> = 249
Eksempel A6
4-( 4- Metvl- 1 - piperazin vi V1 - piperidineddiks vre
Til løsningen av 10,0 g (135,069 mmol) vannfri glyoksylsyre og 24,76 g (135,08 mmol) 4-(4-metyl-l-piperazinyl)piperidin i 500 ml tetrahydrofuran satte man 500 mg p-toluensulfonsyre og 12 ml (0,21 mol) iseddik, deretter i små porsjoner 37,2 g (175,555 mmol) natriumtriacetoksyborhydrid og lot røre natten over ved romtemperatur. Under videre røring ble 60 ml vann tildryppet, tetrahydrofuran-løsningen helt av og det gjenværende produkt flere ganger gnidd ut med 20 ml frisk diklormetan, som ble kastet. Man løste produktet i 50 ml vann, rystet den dannete løsning tre ganger med 30 ml diklormetan hver gang og inndampet dem i vakuum. Resten ble tre ganger grundig vasket med 20 ml av en aceton-diklormetan-blanding (1/1 v/v) hver gang og tørket i vakuum. Man fikk det ønskete produkt i form av fargeløse krystaller i et utbytte på 18,8 g (58 % av teoretisk).
IR (KBr): 1630 cm1 (C=0)
ESI-MS: (M+H)<+> = 242; (M-H)" = 240
Eksempel A7
fR. SV4- amino- 3. 5- dibrom- a- 1 ff 4- metyl- 1 - piperazinvltecetvllamino 1 - y- oksobenzenbutansvre
Til løsningen av 8,7 g (0,01672 mol) (R,S)-4-amino-3,5-dibrom-a-{ [(4-metyl-1-piperazinyl)acetyl]amino}-7-okso-benzenbutansyremetylester i 200 ml metanol satte man 18 ml IM natronlut og rørte natten over ved romtemperatur. Deretter tildryppet man 18 ml IM saltsyre og inndampet blandingen i vakuum. Resten ble oppslemmet i én diklormetanisopropanol-blanding (5/1 v/v) og filtrert, og resten vasket grundig med den samme løsningsmiddel-blanding. De forenete filtrater ble befridd for løsningsmiddel i vakuum, den gjenværende rest gnidd med dietyleter, frafiltrert og tørket i vakuum. Man fikk 5,6 g (66 % av teoretisk) av den ønskete forbindelse i form av fargeløse krystaller.
IR (KBr): 1670 cm1 (C=0)
ESI-MS: (M-H)- = 503/505/507 (Br2)
Analogt ble det oppnådd:
Eksempel A8
f 1. 41Bipiperidinvl- 1 '- eddiksvrebenzvlester
Til løsningen av 4,0 g (0,01746 mol) [l,4']bipiperidinyl og 2,08 ml (0,018 mol) bromeddiksyrebenzylester i 100 ml tetrahydrofuran dryppet man løsningen av 3,264 ml (0,019 mol) DIEA i 50 ml THE Man rørte natten over, inndampet blandingen i vakuum og fordelte resten mellom en mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning og eddiksyreetylester. Den organiske fasen ble tørket over natriumsulfat og befridd for løsningsmiddel, resten opptatt i diisopropyleter og inndampet på nytt. Man fikk 3,86 g (70 % av teoretisk) av den ønskete fargeløse forbindelse.
IR (KBr): 1751 cm1 (C=0)
ESI-MS: (M+H)+ = 317
Eksempel A9
CR. S>- 4- amino- 3. 5- dibrom- a- i '( 4- metvl- l - piperazinynacetvllamino 1 - y- okso-benzenbutansvremetvlester
Fremstilt analogt Eksempel 1 fra (R,S>a,4-diamino-3,5-dibrom-y-okso-benzenbutansyre-metylester-hydrobromid, 4-metyl-1-piperazineddiksyre-dihydroklorid, TBTU og HOBt i nærvær av trietylamin og DMF i et utbytte på 43 % av teoretisk. Fargeløse krystaller med Rf 0,65 (FM D).
IR (KBr): 1751,1672 cm'<1> (C=0)
MS: M+ = 518/520/522 (Br2)
Tilsvarende ble det fremstilt:
Eksempel A10
( R . S V2- anuno- 4- f4- amino- 3. 5- dik1orfen vlV 1 - f 4-' 2f 2HVokso- 1. 3 A5- tetrahvdro- 1. 3-berizodiazepin- 3- vn- 1 - piperidinyl) - 1. 4- butandion- trifluoracetat
Fremstilt analogt Eksempel 2 fra (R,S)-4-(4-amino-3,5-diklorfenyl)-2-{(l,l-dimetyletoksy-karbonyl)amino]-1- {4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahydro-l ,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandion og trifluoreddiksyre i diklormetan i kvantitativt utbytte. Fargeløse krystaller med Rf 0,41 (FM G).
IR (KBr): 1657 (C=0); 1203,1176 (trifluoracetat) cm"1
ESI-MS: (M-Hy = 502/504/506 (Cl2); (M+H)<+> = 504/506/508 (Cl2)
Analog ble det oppnådd:
Eksempel Al 1
fR. SVa. 4- diamino- 3. 5- diklor- Y- okso- benzenbutansvre
4,0 g (15,38 mmol) (E)-4-amino-3,5-diklor-y-okso-benzenbutensyre og 100 ml metanol mettet med ammoniakk ble under anvendelse av en med tørris-metanol utrustet in-tensivkjøler holdt 4 timer ved 30°C. Blandingen ble deretter befridd for løsningsmiddel, resten rørt med diisopropyleter, frafiltrert og tørket i vakuum. Man fikk 3,69 g (87 % av teoretisk) av fargeløse krystaller.
IR (KBr): 3460,3392,3338,3184,3072 (NH2, OH);
1668 (C=0) cm-<1>
ESI-MS: (M-H)- = 275/277/279 (Cl2); (M+H)<+> 277/279/281 (Cl2)
Tilsvarende ble det oppnådd:
Eksempel A12
fE1- 4- f4- amino- 3. 5- diklorfenvl1- 4- okso- 2- butensvre
Blandingen av 69,583 g (0,341 mol) l-(4-amino-3,5-diklorfenyl)-l-etanon, 47,038 g (0,511 mol) glyoksylsyrehydrat, 0,8 g p-toluensulfonsyre og 500 ml iseddik ble kokt 7 timer under tilbakeløp. Man lot stå natten over ved romtemperatur, frafiltrerte de utfelte krystaller, vasket dem grundig med vann og tørket dem ved 70°C i sirkulasjonstørkeskap til konstant vekt. Man fikk 24,0 g (27 % av teoretisk) av svakt gule krystaller.
IR (KBr): 3485,3365 (NH2); 1711 (D=0) cm<*1>
ESI-MS: (M-H)* = 258/260/262 (Cl2)
Eksempel A13
fR. SV4- f4- amino- 3. 5- dibromfenvlV2- f2- kloietansulfonvlamino')- l- 14- r2f2HVokso-1, 3. 4. 5- tetrahvdro- 1. 3- benzodiazepin- 3- vn- l - piperidinyl) - 1. 4- butandion Til blandingen av 1,00 g (1,414 mmol) (R,S)-2-amino-4-(4-anuno-3,5-dibromfenyl)-1-(4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1 -piperidinyl} -1,4-butandion-trifluoracetat (Lfd. Nr. 18), 0,418 ml (3,0 mmol) trietylamin og 20 ml diklormetan dryppet
man under opprettholdelse av en reaksjonstemperatur på maksimalt 10°C 0,152 ml (1,414 mmol) 97% 2-kloretansulfonsyreklorid, rørte natten over ved romtemperatur, tilsatte igjen 0,3 ml 2-kloretansulfonsyreklorid og rørte ytterligere 24 timer ved romtemperatur. Løsningsmiddelet ble fjernet i vakuum, resten fordelt mellom 100 ml vann og 100 ml diklormetan, filtrert fra det uløselige, diklormetan-fasen tørket over natriumsulfat og på nytt inndampet i vakuum. Resten ble renset søylekromatografisk på silikagel under anvendelse av FM G for eluering. Fra de riktige fraksjoner fikk man 200 mg (20 % av teoretisk) av fargeløse krystaller (dusopropyleter) med Rf 0,52 (FM G).
ESI-MS: (M-H)'= 716/718/720 (Br2)
Tilsvarende ble oppnådd:
Eksempel A14
4- f4- Amino- 3. 5- dibromfenylV2- metvl- 4- okso- 2- butensvre- etvlester Under utvendig kjøling og opprettholdelse av en innvendig temperatur på 0 °C tilberedte
man en blanding av 20,0 g (61,546 mmol) 4-amino-3,5-dibrom-a-okso-fenylacetaldehyd-hydrat, 22,305 g (61,546 mmol) 2-(trifenylfosfylen)-propansyreetylester i 300 ml THF, lot så oppvarme i løpet av 2 timer til RT, rørte natten over ved RT, fjernet løsningsmiddelet i vakuum og kromatograferte resten under anvendelse av petroleter / eddiksyreetylester 1/1 (v/v) for eluering på en silikagelsøyle. Etter vanlig opparbeiding av de riktige eluater fikk man 12,8 g (53 % av teoretisk) av fargeløse krystaller med Rf 0,79 (FM petroleter / eddiksyreetylester 1/1 (v/v).
IR (KBr): 3429,3330 (NH2); 1712,1658, (C=0) cm'<1>
ESI-MS : (M-H)' = 388/390/392 (Br2); (M+Na)<+> = 412/414/416 (Br2)
Eksempel A15
4- Aim^ o- 3. 5- dibrom- a- okso- fenvlacetaldehyd- hvdrat
Til løsningen av 27,2 g (0,245 mol) selendioksyd i blandingen av 240 ml dioksan og 8 ml vann satte man porsjonsvis 72,1 g (0,246 mol) 4-amino-3,5-dibrom-acetofenon og kokte blandingen så 4 timer under tilbakeløp. Den fortsatt varme reaksjonsblandingen ble klaret med aktivt karbon, filtrert og fortynnet med 240 ml vann. De etter en times røring av filtratet utfelte svakt gule krystaller ble frafiltrert, grundig vasket med vann, deretter oppslemmet i dietyleter, på nytt frafiltrert og tørket i vakuum. Utbytte: 40,02 g (53 % av teoretisk). Rf 0,65 (petroleter / eddiksyreetylester 1/1 v/v).
IR (KBr): 3462,3354 (NH2); 1676, (C=0) cm<1>
MS M<*> = 305/307/309 (Br2)
Eksempel A16
fR. SVp- aniino^- hydroksv- T^ oksobenzenbutansvre- hvdrobromid
Blandingen av 8,0 g (14,5 mmol) a-(4-Benzyloksybenzoyl)-a-formylaminoravsyredibenzylester og 42 ml av en 33% bromhydrogen-løsning i iseddik ble rørt natten over ved RT og deretter 3 timer ved en innvendig temperatur på 50 <0>C. Man fjernet løsningsmiddelet, løste resten i vann og vasket den oppnådde løsning én gang med eddiksyre-etylester. Den vandige løsning etterlot et etter inndamping et krystallinsk produkt som ble anvendt uten ytterligere rensing i det følgende trinn. Utbytte: 1,0 g (24 % av teoretisk).
IR (KBr): 1710,1680 cm'<1> (C=0)
ESI-MS: (M+H)+ = 210
Eksempel A17
a- f4- BenzvloksvbenzovlVa- formvIaminoravsvre- dibenzvlester
Til en løsning av 6,468 g (0,02 mol) a-isocyanoravsyre-dibenzylester (M. Seki, H. Kubota, T. Moriya, M. Yamagishi, S. Nishimoto og K. Matsumoto, Chem. Pharm. Bull. 34,4516-4522 (1986)) og 6 ml trietylamin i 15 ml THF dryppet man under god røring og under opprettholdelse av en reaksjonstemperatur på 27 til 34 °C 5,3 g (0,02 mol) rått 4-benzyloksybenzoylklorid, rørte etter avslutning av tildryppingen enda 2 timer til ved RT og fjernet deretter de flyktige substanser i vakuum. Resten ble tatt opp i 30 ml eddiksyre-etylester, den dannede suspensjon ble vasket tre ganger med 15 ml vann hver gang, tørket over natriumsulfat og inndampet. Resten tok man opp i 20 ml 98% maursyre og rørte den dannede blanding 3 timer ved en temperatur mellom 40 og 50 °C. Maursyren ble fjernet i vakuum, resten tatt opp i eddiksyreetylester, den oppnådde løsning ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet på nytt. Resten krystalliserte ved utgnidning med n-heksan. Utbytte: 8,6 g (78 % av teoretisk).
JR (KBr): 3340 (NH2); 1735,1690,1640 (C=0) cm1
ESI-MS : (M+H)<+>= 550/552/554
B. Fremstilling av sluttforbindelser
Eksempel 1
( R. SV4-( 4- amino- 3. 5- dibromfenvlV2- r^ f 2 ( 2H Vokso- 1. 3. 4. 5- tetrahvdro- 1. 3- ben2odiazepin- 3- yn- 1 - pipeirdinyl 1 - 1. 4- butandion fLfd. Nr. 1 )
Blandingen av 1,5 g (3,124 mmol) (R,S)-4-(4-amino-3,5-di-bronifenyl)-2-j[(l,l-dimetyletoksykarbonyl)metylamino]-4-okso-butansyre, 0,7664 g (3,124 mmol) 3-(4-piperidinyl)-l,3,4,5-tetrahydro-l,3-benzodiazepin-2(2H)-on, 1,044 g (3,25 mmol) TBTU, 0,4304 g (3,18 mmol) HOBt, 0,479 ml (3,44 mmol) trietylamin og 50 ml THF ble rørt natten over ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble i vakuum befridd for løsningsmiddel, resten tatt opp i 200 ml eddiksyreetylester og den dannede løsning etter hverandre rystet ut med 50 ml mettet natriumhydrogenkarbonat-løsning, 5% sitronsyre-løsning og mettet natriumhydrogenkarbonat-løsning hver, tørket over natriumsulfat og på nytt inndampet i vakuum. Det oppnådde produkt ble renset søylekromatografisk på silikagel under anvendelse av diklormetan/metanol/kons. ammoniakk (90/10/1 v/v/v) for eluering. Etter vanlig opparbeiding av de egnete eluater fikk man 1,05 g (48 % av teoretisk) av et fargeløst, krystallinsk produkt med Rf 0,65 (FM eddiksyreetylester).
IR (KBr): 3465,3329 (NH, NH2); 1652 (C-0)cm-l
MS : M<+> = 705/707/709 (Br2);
ESI : (M-H)<*> = 704/706/708 (Br2);
(M+Na)<+> = 728/730/732 (Br2)
Analogt ble det fremstilt:
Eksempel 2
<R. SV2- ammo- 4-( 4- amino- 3. 5- dib^^ benzodiazepin- 3- vll- l- piperidinvll- L4- butandion- trifluoracetat ( lid. Nr. 18>
Til en isavkjølt løsning av 38,0 g (0,055 Mol) (R,S)-4-(4-airiino-3,5-dibromfenyl)-2-[(l,l-dimetyIetoksykarbonyl)aimno]-l-{4-[2(2H)^ yl]-l-piperidinyl}-l,4-butandion (Lfd. Nr. 17) i 500 ml diklormetan satte man 50 ml trifluoreddiksyre, rørte blandingen 6 timer ved romtemperatur og 5 timer ved 40°C og inndampet den deretter i vakuum. Resten ble gnidd med dietyleter, frafiltrert og tørket i vakuum. Man fikk 38,5 g (99 % av teoretisk) av fargeløse krystaller med Rf 0,46 (FM Q) hhv. 0,70 (FM D).
IR (KBr): 1670(C=O)cm"<l>
ESI-MS : (M+H)<+> = 592/594/596 (Br2)
Tilsvarende ble det oppnådd:
Eksempel 3
( R. Sl- 4- f4- amino- 3. 5- dibromfenvlV2- fiffi . 41bipiperidinvl- 1 '- vi 1 karbonyl 1 amino 1- 1- 14-r2( f2HVokso- 1. 3. 4. 5- tetrahydro- 1. 3- benzodiazepin- 3- vil- 1 - pipeirdinyl) - 1. 4- butandi on ( Lfd. Nr. 2n
En tetrahydrofuran-løsning (50 ml) av 1,0 g (1,414 mmol) (R,S)-2-amino-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-l-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1 -piperidinyl} - 1,4-butandion-trifluoracetat (Lfd. Nr. 18) og 0,222 ml (1,6 mmol) trietylamin ble i løpet av 40 minutter satt dråpevis til en til -10°C kjølt og rørt suspensjon av 0,249 g (1,52 mmol) CDT i 50 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble deretter rørt 1 time under utvendig kjøling med is og 30 minutter ved romtemperatur og deretter blandet med 0,239 g (1,420 mmol) [l,4']bipiperidinyl. Så ble blandingen 6 timer kokt under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum, resten renset søylekromatografisk under anvendelse av et gradientsystem av diklormetan, metanol og kons. ammoniakk. Tilsvarende fraksjoner ble befridd for løsningsmiddel, resten gnidd med eter og det dannete faststoff (0,41 g; 37% av teoretisk) frafiltrert og tørket.
Rf =0,48 (FM Q)
IR (KBr): 1676 cnr<l> (C=0)
ESI-MS : (M+H)<+>= 786/788/790 (Br2)
Analogt ble det fremstilt:
Eksempel 4
( R. S)- 4-( 4- amino- 3. 5- dibromfenvlV- 2-( t rn- metvl- 4- piperidin- vnoksvlkarbonvn amino 1-1- f 4- r2( 2HVokso- 1. 3. 4. 5- tetrahvdro- l . 3- benzodiazepin- 3- vn- 1 - pipeirdinyl 1- 1. 4- butandion fLfd. Nr. 24^
Til suspensjonen av 2,4 g (0,016 Mol) l-metyl-4-piperidinol-hydroklorid i 20 ml acetonitril dryppet man under utvendig kjøling med isvann 2,657 ml (0,022 Mol) difosgen, rørte 30 minutter ved en reaksjonstemperatur på 0°C og natten over ved romtemperatur, hvorunder en klar løsning oppsto, som i vakuum ble befridd for løsningsmiddel. Resten ble gnidd med dietyleter, frafiltrert og tørket Dette produktet satte man til blandingen av 0,8 g (1,131 mmol) (R,S)-2-amino-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-1 - {4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahydro- 1,3-benzodiazepin-3-yl] -1 -pipeirdinyl} -1,4-butan-dion-trifluoracetat (Lfd. Nr. 18), 0,175 ml DJEA og 100 ml THF og rørte ved romtemperatur til det hadde dannet seg en klar løsning. Man befridde for løsningsmiddel og brakte resten inn i en blanding av 10 ml kons. ammoniakk og 100 ml vann. Man ekstraherte uttømmende med dietyleter, tørket de forenede eter-ekstrakter over natriumsulfat og inndampet dem. Man fikk 0,10 g (12 % av teoretisk) av fargeløse krystaller med Rf = 0,27 (FM Q).
IR (KBr): 1716,1655 cm"<l> (C=0)
ESI-MS : (M-H)-» 731/733/735 (Br2); (M+H)<+>= 733/735/737 (Br2)
Eksempel 5
( R. S V4- f4- amino- 3. 5- dibromfenvn- 2- f r 1. 4' lbipipeirdinvl- 1 '- vi) - 1 - f 4- f 2 ( 2HVokso- 1. 3. 4. 5-tetrahydro- 1. 3- benzodiazepin- 3- yn- l- piperidinyll- 1. 4- butandion fLfd. Nr. 28t Til blandingen av av 800 mg (1,131 mmol) (R,S)-2-amino-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-l-{4-[2(2H)-okso-l ,3,4,5-tetrahydro-l ,3-benzodiazepin-3-yl]- 1-pipeirdinyl}-1,4-butandion-trifluoracetat (Lfd. Nr. 18), 2,0 ml trietylamin og 40 ml tetrahydrofuran satte man 246,6 mg (1,244 mmol) N,N'-sulfonyldiiiridazol og rørte 2 timer ved romtemperatur og 5 timer under tilbakeløpsbetingelser. Etter tilsetning av 211,5 mg (1,131 mmol) 90%
[l,4']bipiperidinyl varmet man ytterligere 4 timer under tilbakeløp, befridde blandingen for løsningsmiddel og renset resten på silikagel under anvendelse av FM G som eluent. Etter opparbeiding av de egnete fraksjoner fikk man 420 mg (50 % av teoretisk) av et fargeløst, krystallinsk produkt (diisopropyleter) med Rf 0,39 (FM G) hhv. 0,40 (FM Q), som ifølge "H-NMR, IR og MS hadde den i overskriften angitte struktur.
JR (KBr): 3464,3379,3334 (NH, NH2); 1664, 1643 (C=Q) cm" 1
ESI-MS : (M-H)' = 741/743/745 (Br2); (M+H)<+> = 743/745/747 (Br2)
Eksempel 6
fR. SV4-( 4- amino- 3. 5- dibromfenvn- 2- f f ' 2- U1. 4' lbipiperidinvl- l'-vl 1 etvl I sulfonyl larnino 1 - 1- f 4- f2f2HVokso- l . 3. 4. 5- tetrahvdro- 1. 3- benzodiazepin- 3- vll- l-piperidinvl 1 - 1. 4- butandion
( Lfd. Nr: 291
Til blandingen av 200 mg (0,278 mmol) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-(2-ldoretansulfonylamino)-l-{4-[2(2H)-okso-l,3,4,5-tetrahydro-l,3-benzodiazepin-3-yl]-l-piperidinyl}- 1,4-butandion, 0,1 ml trietylamin og 20 ml diklormetan satte man under opprettholdelse av en reaksjonstemperatur på høyden +10°C 51,98 mg (0,278 mmol) 90%
[1,4'lbipiperidinyl, holdt blandingen natten over ved romtemperatur, befridde for løsningsmiddel i vakuum og renset resten på silikagel under anvendelse av FM G som eluent. Etter opparbeiding av de egnete fraksjoner fikk man 57,0 mg (24 % av teoretisk) av et fargeløst, krystallinsk produkt (diisopropyleter) med Rf 0,33 (FM G) hhv. 0,35 (FM Q).
IR (KBr): 3462,3346,3126 (NH, NH2); 1653 (C=0) cm" 1
ESI-MS : (M+H)<+> = 850/852/854 (Br2)
Analogt ble det oppnådd:
Eksempel 7
fR. SV4- f4- amino- 3. 5- dibromfenvn- 2- f f 3- f f 1. 4' lbipiperidinvl- r- vll- 1-oksopropvllaimnol- l- f4- r2f2Hl- oksc^ l3A54etrahvdro- l . 3- ben2odiazepin- 3- vn- l-piperidinvll- 1. 4- butandioh ( Lfd. Nr. 52)
Blandingen av 370 mg (0,572 mmol) (R,SH-(4-anuno-3,5-dibromfenyl)-2-(l-okso-2-propen-1 -ylamino)-1 - {4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1 - piperidinyl}-1,4-butandion og 96,256 mg (0,572 mmol) [l,4'3bipiperidinyl i 20 ml diklormetan ble rørt natten over ved RT. Satsen ble to ganger gjennomrystet med 20 ml diklormetan hver gang, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Resten ble renset søylekromatografisk på silikagel under anvendelse av FM G som eluent. Den etter vanlig videre opparbeiding oppnådde fargeløse, amorfe substans ble rørt med litt diisopropyleter. Utbytte: 170 mg (36 % av teoretisk).
IR (KBr): 1657 (C=0) cm"1
ESI :(M+H)<+>* 814/816/818 (Br2)
Analogt ble det fremstilt:
Eksempel 8
2- f f6- Amino- 2- f f f ri. 41bipiperidinvl- l Wn- acetynaminol- l- okso- heksvllaminoM-^-amino- 3. 5- dibromfenviy- 1- f 4-~ 2( 2H)- okso- l . 3. 4. 5- tetrahvdro- 1. 3- ben2odia2epin- 3- vn- 1-piperidinvll- 1. 4- butandion ( Lfd, Nr. ( 64))
Blandingen av 480 mg (0,451 mmol) 4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2- {[2-{{{[ 1,4']bipiperidinyl-r-yl} -acetyl} amino} -1 -okso-6-(fenylmetoksykarbonylamino)-heksyl]amino} -1 -{4-[2(2H)-okso-l ,3,4,5-tetrahydro-1,3-ben2odiazepin-3-yi]-1-piperidinyl}- 1,4-butandion, 25 ml iseddik, 10 ml 48% bromhydrogensyre i iseddik og 0,9 ml anisol ble rørt natten over ved RT. Man neutraliserte forsiktig, først med 5% natronlut, deretter med fast natriumhydrogenkarbonat og tok det utfelte smørete produkt opp i metanol, inndampet den dannede løsning i vakuum, tok resten opp i diisopropyleter og kromatograferte det oppnådde produkt på silikagel under anvendelse av diklormetan / metanol / kons. ammoniakk (80/20/1) for eluering. Etter vanlig videre opparbeiding av eluatene fikk man 200 mg (48 % av teoretisk) av et fargeløst amorft produkt med Rf 0,14 (FM diklormetan / metanol / kons. ammoniakk (80/20/1)).
IR (KBr): 3437 (NH, NH2); 1641 (C=0) cm<1>
ESI : (M+H)<*> = 928/930/932 (Br2); (M+Na)<+> = 950/952/954 (Br2)
De etterfølgende eksempeler beskriver fremstillingen av farmasøytiske anvendelsesformer som inneholder som virkestoff en valgt forbindelse med den generelle formel I:
Eksempel I
Kapsler for pulverinhalasjon med 1 mg virkestoff
Sammensetning:
1 kapsel for pulverinhalasjon inneholder:
Fremstillingsmåte:
Virkestoffet blir oppmalt til den nødvendige kornstørrelse for inhalativa. Det malte virkestoff blir blandet homogent med melkesukkeret. Blandingen blir fyllt i hårdgelatinkapsler.
Eksempel JJ
Inhalasionsløsnin<g> for Respimat<®> med 1 mg virkestoff
Sammensetning:
1 drag inneholder:
Fremstillingsmåte:
Virkestoffet og benzalkoniumklorid blir løst i vann og fyllt i Respimat<®->patroner.
Eksempel III
Inhalasjonsløsning for forstøver med 1 mg virkestoff
Sammensetning:
1 flaske inneholder:
Fremstillingsmåte:
Virkestoff, natriumklorid og benzalkoniumklorid blir løst i vann.
Eksempel IV
Drivgass- doseringsaerosol med 1 mg virkestoff
Sammensetning:
1 drag inneholder:
Fremstillingsmåte:
Det mikroniserte virkestoff blir homogent oppslemmet i blandingen av lecithin og drivgass. Suspensjonen blir fyllt i en trykkbeholder med doseringsventil.
Eksempel V
Nesesprav med 1 mg virkestoff
Sammensetning:
Fremstillingsmåte:
Virkestoffet og hjelpestoffene blir løst i vann og fyllt i en tilsvarende beholder.
Eksempel VI
Injeksjonsløsnin<g> med 5 mg virkesubstans pro 5 ml
Sammensetning:
Fremstilling:
Oppløs glykofurol og glukose i vann for injeksjonsformål (Wfl); tilsett human-serum-albumin; oppløs virkestoff under oppvarming; fyll opp med Wfl til satsvolumet; fyll i ampuller under nitrogen-gassing.
Eksempel VII
Injeksjonsløsning med 100 mg virkesubstans pro 20 ml
Sammensetning:
Fremstilling:
Oppløs polysorbat 80, natriumklorid, monokaliumdihydrogenfosfat og dinatriumhydrogen-fosfat i vann for injeksjonsformål (Wfl); tilsett human-serum-albumin; oppløs virkestoff under oppvarming; fyll opp med Wfl til satsvolum; fyll i ampuller.
Eksempel VIII
Lyofilisat med 10 mg virkesubstans
Sammensetning:
Fremstilling:
Oppløs mannitol i vann for injeksjonsformål (Wfl); tilsett human-serum-albumin; oppløs virkestoff under oppvarming; fyll opp med Wfl til satsvolum; fyll i glass; frysetørk.
Løsningsmiddel for lyofilisat:
Fremstilling:
Oppløs polysorbat 80 og mannitol i vann for injeksjonsformål (Wfl); fyll i ampuller.
Eksempel IX
Tabletter med 20 mg virkesubstans
Sammensetning:
Fremstilling:
Bland virkesubstans, laktose og maisstivelse homogent; granuler med en vandig løsning av Povidon; bland med magnesiumstearat; press på en tablettpresse; tablettvekt 200 mg.
Eksempel X
Ka psler med 20 mg virkesubstans
Sammensetning:
Fremstilling:
Bland virkesubstans, maisstivelse og kiselsyre homogent; bland med magnesiumstearat;
fyll blandingen med en kapselfyllmaskin i hardgelatinkapsler størrelse 3.
Eksempel XI
Su ppositorier med 50 mg virkesubstans
Sammensetning:
Fremstilling:
Smelt hardfett ved ca. 38°C; disperger homogent malt virkesubstans i smeltet hardfett; fyll etter avkjøling i forut avkjølte former på ca. 35°C.
Eksempel XII
Injeksjonsløsning med 10 mg virkesubstans pro 1 ml
Sammensetning:
Fremstilling:
Oppløs mannitol i vann for injeksjonsformål (Wfl); tilsett human-seram-albumin; oppløs virkestoff under oppvarming; fyll opp med Wfl til satsvolum; fyll under nitrogen-gassing i ampuller.

Claims (8)

1. Substituerte piperidiner med den generelle formel i hvilken R betyr en enkelt umettet 5- til 7-leddet diaza- eller triaza-heterocyklus, hvorunder de forut nevnte heterocykler er sammenknyttet gjennom et nitrogenatom, innholder en karbonylgruppe i nabostilling til et nitrogenatom og i tillegg kan være substituert på et karbonatom med en fenyl-gruppe, og hvorunder en olefinisk dobbeltbinding i en av de forut nevnte umettete heterocykler kan være kondensert med en benzen- eller kinolin-ring eller med en 2{lH)-oksokinolin-ring eventuelt substituert på nitrogenatomet med en metylgruppe, eller to olefiniske dobbeltbindinger i en av de forut nevnte umettete heterocykler kan også være kondensert med en benzenring, hvorunder fenyl-gruppene samt de benzokondenserte heterocykler i R i karbonskjellet i tillegg kan være mono-, di- eller trisubstituert med fluor-, klor- eller bromatomer, med metyl-, metoksy-; nitro-, trifluormetyl-, hydroksy-, amino-, acetylamino-, acetyl-, cyan- eller trifluormetoksygrupper, hvorunder substituentene kan være like eller forskjellige, fortrinnsvis imidlertid er usubstituert eller monosubstituert med et fluor-, klor- eller bromatom, med en metyl- eller metoksygruppe, R<1> en eventuelt med fluor-, klor- eller bromatomer, med metyl-, metoksy-, trifluormetyl-, nitro-, hydroksy- eller aminogrupper mono-, di- eller trisubstituert fenylgruppe, hvorunder substituentene kan være like eller forskjellige, R<2> hydrogenatomet eller metylgruppen og én av restene A<1> og A<2> betyr et hydrogenatom og den andre amino- eller metylaminogruppen, [ 1,4']bipiperidinyl-r-yl-gruppen eller gruppen hvori R3 betyr ét hydrogenatom eller metylgruppen, Z karbonyl- eller sulfonylgruppen og R4 en forgrenet eller rettkjedet Ci.5-alkoksygruppe, en eventuelt med en l-metyl-4-piperidinyl-, 4-metyl-1-piperazinyl- eller lTpiperidinyl-gruppe substituert 1- eller 4-piperidinyl-rest, en l-metyl-4-piperidinyloksy-rest, én 2-pyridinylamino-, benzo[b]furan-2-yl-, 1,2,4-triazol-l-yl- eller lH-indol-2-yl-gruppe, en eventuelt med en 4-metyl-1-piperazinyl- eller 4-fenylmetyl-l-piperazinyl-rest substituert fenylgruppe eller også én forgrenet eller rettkjedet alkylrest med 1 til 7 karbonatomer, som i ©-stilling er substituert med en amino-, fenyl-, 2-pyridinyl-, fenoksy-, fenylamino-, fenylmetoksykarbonylamino- eller N-metylfenylaminogruppe, med en dimetylaminogruppe, med en eventuelt med en fenyl-, pyridinyl-, dimetylamino-, 4-morfolinyl-, 4-metyl-heksahydro-lH-l,4-diazepin-l-yl-, 4-metyl-l-piperazinyl-, 4-(metylsulfonyl)-l-piperazinyl-, 4-(3-dimetylamino-propyl)-1-piperazinyl-, (2-dimetylaminoetyl)- 1-piperazinyl-, l-metyl-4-piperidinyl- eller 1-piperidinyl-gruppe substituert 1-piperidinyl- eller 1-piperazinyl-rest, med en 4-metyl-1-piperazinyl-rest, med en N-metyl-N-(l'-metyl-[l,4']bipiperidinyl-l-yl)amino- eller 4-(l-pipeirdinylmetyl)-l-piperidinyl-rest eller . i a-stilling er substituert med en amino-, en tert.butoksykarbonylamino- eller H {[ 1,4'Jbipipéirdinyl- 1-yl} -acetyl} amino} -gruppe eller i ostilling er substituert med en amino-, fenyl- eller fenylmétoksykarbonyl-aminogruppe og i a-stilling med en amino-, en tertbutoksykarbonylamino- eller {{{[l,4']bipiperidinyl-r-yl}-acetyl}amino}-gruppe, hvorunder de forut nevnte alkylgrupper eller restene i de forut nevnte alkylgrupper, såfremt intet annet er angitt, innholder 1 til 4 karbonatomer og er forgrenet eller rettkjedet, og de forut nevnte aromatiske og heteroaromatiske rester i tillegg kan være mono-, di- eller trisubstituert med fluor-, klor- eller bromatomer, med cyano- eller hydroksygrupper, og de følgende forbindelser (1) (R,S)-4-(4-aimno-3,5-dibromfenyl)-l-{4-[5,7-dihydro-6(6H)-oksodibenzo [d,f] [ 1,3]diazepin-5-yl] -1 -piperidinyl} -2- {[(4-metyl-1 - piperazinyl)åcetyI]amino }-l,4-butandion og (2) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-{ {{4-[4-(l-metyl-etyl)-1-piperazinyl]-1-piperidinyl} acetyl } amino} -1 -{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-; benzodiazepin-3-yl]-1 -piperidinyl} -1,4-butandion, deres tautomere, deres diastereomere, deres enantiomere og deres salter.
2. Forbindelser med den generelle formel I ifølge krav 1, i hvilken R betyr en 3,4-dihydro-2(lH)-oksokinazolin-3-yl-, l,3-dihydro-4-fenyl-2H-2-oksoirnidazol-l-yl-,2,4-dihydro-5-fenyl-3(3H)-okso-l,2,4-triazol-2-yI-, 1,3-dihydro-2(2H)-oksoimidazo[4,5-c]kinolin-3-yl-, l,3,4,5-tetrahydro-2-okso-l,3-benzodiazepin-3-yl-, I,3-dihydro-5-metyl-2,4(2H^ 5,7-dihydro-6-okso-1,3-dibenzodiazepin-5-yl- eller 1,3-dihydro-2-oksobenzirridazol- 1-yl-gruppe, hvorunder de forut nevnte bicykliske heterocykler i karbonskjellet i tillegg kan være monosubstituert med metoksy-grupper, R<1> betyr eh eventuelt med fluor-, klor- eller bromatomer, med hydroksy- eller aminogrupper mono-, di- eller trisubstituert fenylgruppe, hvorunder substituentene kan være like eller forskjellige, R<2> betyr et hydrogenatom eller metylgruppen, én av restene A<1> og A2 betyr et hydrogenatom og den andre amino- eller metylaminogruppen, [l,4']bipiperidinyl-r-yl-gruppen eller gruppen hvori R<3> betyr et hydrogenatom eller metylgruppen, Z karbonyl- eller sulfonylgruppen og R4 er en forgrenet eller rettkjedet CM-alkoksygruppe, en eventuelt med en l-metyl-4-piperidinyl-, 4-metyl-1-piperazinyl- eller 1-piperidinyl-gruppe substituert 1- eller 4-piperidinyl-rest, en l-metyl-4-piperidinyloksy-rest, en 2-pyridinylamino-, benzo[b]furan-2-yl-, 1,2,4-triazol-l-yI- eller lH-indol-2-yl-gruppe, en eventuelt med en 4-metyl-1-piperazinyl- eller 4-fenylmetyl-l-piperazinyl-rest substituert fenylgruppe eller også en forgrenet eller rettkjedet alkylrest med 1 til 7 karbonatomer, fortrinnsvis 1 til 5 karbonatomer, som i (o-stilling er substituert med en amino-, 2-pyridinyl-, fenoksy-, fenylamino-, fenylmetoksykarbonylamino- eller N-metylfenylaminogruppe, med en dimetylaminogmppe, med en eventuelt med en fenyl-, 4-pyridinyl-, dimetylamino-, 4-morfolinyl-, 4-metyl-heksahydro-lH-l,4-diazepin-l-yl-, 4-metyl-1 -piperazinyl-, 4-(metylsulfonyl)-1 -piperazinyl-, 4-(3-dimetylaminopropyl)-1-piperazinyl-, l-metyl-4-piperidinyl- eller 1-piperidinyl-gruppe substituert 1-piperidinyl- eller 1-piperazinyl-rest, med en 4-metyl-1 -piperazinyl-rest, med en N-metyl-N-( 1 '-metyl- [ 1,4']bipiperidinyl-1 - yl)amino- eller 4-( 1 -pipeirdinylmetyl)-1 -piperidinyl-rest eller i co-stilling er substituert med en amino-, fenyl- eller fenylmetoksykarbonylamino-gruppe og i a-stilling med en amino-, en tert.butoksykarbonylamino- eller 1,4']bipipeirdinyl-1 '-yl }-acetyl} amino} -gruppe, hvorunder de forut nevnte alkylgrupper eller restene i de forut nevnte alkylgrupper, såfremt intet annet er angitt, innholder 1 til 4 karbonatomer og er forgrenet eller rettkjedet, og de forut nevnte aromatiske og heteroaromatiske rester i tillegg kan være mono-, di- eller trisubstituert med fluor-, klor- eller bromatomer, med cyano- eller hydroksygrupper, deres tautomere, deres diastereomere, deres enantiomere og deres salter.
3. Følgende forbindelser med den generelle formel I ifølge krav 1: (1) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibrornfenyl)-2-[(l,l-dimetyletoksykarbonyl)metylamino]-l-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1 -piperidinyl} -1,4-butandion (2) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibrornfenyl)-2- {{{[ 1,4']bipiperidinyl-l'-yl} acetyl Jmetyl-amino}-1- {4-[2(2H)-okso- 1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]- 1-piperidinyl }-l ,4-butandion (3) (R,S)-2-[(acetyl)metylamino]-4-(4-åmino-3,5-dibrornfenyl)-l-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-l-piperidinyl} -1,4-butandion (4) (R,S)-4-(4-airuno-3,5-dibroirfrenyl)-l-{4-[l,4-dihydro-2(2H^ 1 -piperidinyl} -2-[( 1,1 -dimetyletoksykarbonyl)amino]-1,4-butandion (5) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-1 -{4-[l ,4-dihydro-2(2H)-oksokinazolin-3-yl]-1 -piperidinyl} -2- {"4-(dimetylamino)-1 -oksobutyl] amino} -1,4-butandion (6) (R,S)-2-anMno-4-(4-aimno-3,5-dibrornfen<y>l)-l-{4-[l,4-dmydro-2(2H)-oksokinazolin-3-yl]-l-piperidinyl }-l ,4-butandion (7) (R,S)-4-(4-aimno-3,5-dibroiru%iyl)-U 1-piperidinyl}-2-{{{l'-metyl-[l, 4']bipiperidinyl-4-yl} karbonyl} amino}-1,4-butandion (8) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-1- {4-[ 1,4-dihydro-2(2H)-oksokinazolin-3-yl]-1 -piperidinyl} -2- {[(4-metyl-1 -piperazinyl)acetyl] amino} -1,4-butandion (9) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibroinfenyl)-l-{4-[5-metyl-2,4-diokso-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-imidazo [4,5-c] kinolin-3-yl] -1 -piperidinyl} -2- {[(4-metyl-1 -piperazinyl)acetyl] amino} - 1,4-butandion (10) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-1- {4-[5,7-dihydro-6(6H)-oksodibenzo[d,f]-[ 1,3]diazepin-5-yl]- 1-piperidinyl }-2-{ [(4-metyl- l-piperazinyl)acetyl]amino} -1,4-butandion (11) (R,S)-4-(4-aimno-3,5-dibromfen^ imidazolyl]- 1-piperidinyl} -2-{ [(4-metyl- l-piperazinyl)acetyl]amino }-l ,4-butandion (12) (R,S)-4-(4-aimno-3,5-dibromfenyl)-l-{ 4-[ 1,3-dmydro-2(2H)-okso-imidazo[4,5-c]kinolin-3-yl]-1 -piperidinyl} -2- {[(4-metyl-1 -piperazinyl)acetyl]amino} -1,4-butandion (13) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-1-{4-[ 1,4-dihydrø-5(5H)-okso-3-fenyl-[ 1,2,4]triazol- l-yl]-l-piperidinyl} -2- {[(4-metyl- l-piperazinyl)acetyl]amino} -1,4-butandion (14) (R,S)-4-(4-aimno-3,5-dibronifenyl)-1- {4-[7-metoksy-2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1 -piperidinyl} -2- {[(4-metyl-1 -piperazinyl)acetyl]-amino} -1,4-butandion (15) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2- {[(4-metyl- l-piperazinyl)acetyl]amino }-l-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahydro- l,3-benzodiazepin-3-yl]- 1-piperidinyl }-l ,4-butandion (16) (R,S)-4-(4-anuno-3,5-dibroirrfenyl)-l-{4-[2^ yl]-1 -piperidinyl} -2- {[(4-metyl-1 -piperazinyl)acetyl] amino} -1,4-butandion (17) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-[( 1,1 -dimetyletoksykarbonyl)amino]-1- {4-[2(2H)-okso- 1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]- 1-pipeirdinyl }-l ,4-butandion (18) (R,S)-2-aimno-4-(4-airnno-3,5-dibrom 1,3-benzodiazepin-3-yl]- 1-piperidinyl} - 1,4-butandion (19) (R,S)-4-(4-ainino-3,5-dibrornfen<y>l)-2-{ {{[<l>^bipiperidinyl-r-yljacet<y>ljarnino}-!-{4-[2(2H)-okso-l ,3,4,5-tetrahydro-l ,3-benzodiazepin-3-yl]-l -pipeirdinyl} -1,4-butandion (20) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2- {{[4-(4-metyl-1 -piperazinyl)-1 -piperidinyl] - karbonyl} amino} -1 -{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahydro-l ,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandion (21) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-{ {{[ l,4']bipiperidinyl-l'-yl} karbonyl }-amino} -1- {4-[2(2H)-okso-l ,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-l-piperidinyl} -1,4-butandion (22) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-{ {[4-(dimetylamino)-l-piperidinyl]acetyl }-amino} -1 - {4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1 -piperidinyl} -1,4-butandion (23) (R,S)-4-(4-anuno-3,5-dibromfenyl)-2-{ {[4-(4-metyl-1-piperazinyl)-1-piperidinyl]-acetyl} amino} -1- {4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahydro- l,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandion (24) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-{ {[(l-metyl-4-piperidinyI)oksy]karbonyl}-amino}-1- {4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahydro- l,3-benzodiazepin-3-yl]-1 -piperidinyl}-1,4-butandion (25) (R,S)-2-(acetylaimno)-4-(4-amino-3,5-dibrornfenyl)-1 -{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahydro- 1,3-benzodiazepin-3-yl]-1 -piperidinyl} -1,4-butandion (26) (R,S)-4-(4-amino-3,5-diklorfenyl)-2-{ {{[l,4']bipipeir-dinyl-r-yl}acetyl Jarnino}-1-{4-[2(2H)-okso-l ,3,4,5-tetrahydro-l ,3-benzodiazepin-3-yl]- 1-piperidinyl} -1,4-butandion (27) (R,S)-4-(4-amino-3,5-diklorfenyl)-2-{{[4-(4-metyl-1 -piperazinyl)-1-piperidinyl]-acetyl} amino} -1 - {4- [2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1 - piperidinyl}-1,4-butandion (28) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2- {[1,4'*bipiperidinyl-1 '-yl} -1 - {4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1 -piperidinyl} -1,4-butandion (29) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-{ {{2-{ [ 1,4'}bipiperidinyl-l '-yl} etyl }sulfonyl} - amino} -1 - {4- [2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1 -piperidinyl} -1,4-butandion (30) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-{ {{[ 1,4']bipiperidinyl-1 '-yl} -acetyl }amino} -2-metyl-1 - {4- [2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl] -1 -piperidinyl} -1,4-butandion (31) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibroir^ benzodiazepin-3-yl]- 1-piperidinyl} -2-(fenoksyacetylamino)-l ,4-butandion (32) (R3)-4-<4-anuno-3,5-d^ 1,3,4,5-tetrahydro-l ,3-benzo-diazepin-3-yl]-1-piperidinyl} -1,4-butandion (33) (R,S)-4-(4-aimno-3,5-dibrornfø okso-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzo-diazepin-3-yl]- 1-piperidinyl}-1,4-butandion (34) (R,S)-4-(4-armno-3,5-dibrormcenyl)-2-(4-brornfenoksy-acetylaim okso-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzo-diazepin-3-yl]- 1-piperidinyl}-1,4-butandion (35) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-(4-cyanofenoksy-acetylarnino)-l-{4-E2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1 -piperidinyl} -1,4-butandion (36) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibrornfenyl)-2-(benzo[b]furan-2-karbonylanuno)-1-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzo-diazepin-3-yl]-l -piperidinyl }-l ,4-butandion (37) (R,S)-4-(4-aimno-3,5-dibroirrfeny^ okso-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzo-diazepin-3-yl]-l-piperidinyl }-l ,4-butandion (38) (R,S)-4-(4-airnno-3,5-dibroirrfenyl)-2-(lH-indol-2-karbonylainino> 1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1 -piperidinyl} -1,4-butandion (39) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-(fenylaminoacetylaniino)-l- {4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-l-piperidinyl }-l ,4-butandion (40) (R,S)-4-(4-arnino-3,5-dibromfenyl)-2-[(N-metyl-fenylarnino)ac«tylamino]-l-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzo-diazepin-3-yl]-1 -pipeirdinyl} -1,4-butandion (41) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibronifenyl)-2-[(N-metyl-4-klor-fenylamino)acetylan^ {4-[2(2H)-okso-l ,3,4,5-tetrahydro-l ,3-benzodiazepin-3-yl]- 1-pipeirdinyl} -1,4-butandion (42) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2- {{[4-(l -metyl-4-piperidinyl)-l - piperazinyl]acetyl} amino} -1 -{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl] - 1-piperidinyl}-1,4-butandion (43) (R,SM-(4-armno-3,5-dito 1 - {4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1 -piperidinyl} -1,4-butandion (44) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-(2-pyridm^^ [2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzo-diazepin-3-yl]-l-pipeirdinyl} -1,4-butandion (45) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2- {{[4-(4-morfolinyl)- 1-piperidinyl] acetyl} - amino} - l-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]- 1-piperidinyl }-l ,4-butandion (46) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-{ {[4-(4-pyridinyi)-l-piperazinyI]acetyl}-amino} -1- {4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahydro- l,3-benzodiazepin-3-yl]-1 -piperidinyl }-l ,4-butandion (47) (R,S)-4-(4-am"no-3,5-dibrornfenyl)-2-{ {{4-[4-(l-metyl-etyl)-l-piperazinyl]-l-piperidinyl} acetyl) amino}-1- (4-[2(2H)-okso-l ,3,4,5-tetrahydro-l ,3-benzodiazepin-3-yl]-1 -piperidinyl} -1,4-butandion (48) (R,S)-4-(4-arnino-3,5-dibromfenyl)-2-{ {[4-(heksahydro-4-metyl-lH-l,4-diazepin-l-yl)-1 -pipeirdinyl]acetyl} amino}- l-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl] -1-piperi-dinyl}-1,4-butandion (49) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-{ {{4-[4-(metylsulfonyl)-1-piperazinyl]-1-piperidinyl} acetyl} amino}- l-{4-[2(2H)-okso-l ,3,4,5-tetrahydro-l, 3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}- 1,4-butandion (50) (R,S)-4-(4-arnino-3,5-dibromfenyl)-2-{{{4-[4-(3-dimetylaminopropyl)-l-piperazinyl]-l-piperidinyl} acetyl} amino }-l-{4-[2(2H)-okso-l ,3,4,5-tetrahydro-l ,3-benzodiazepin-3-yI] -1 -piperidinyl} -1,4-butandion (51) (R,S)-4-(4-anuno-3,5-dibroirrfenyl)-2-[(l-okso-3-fenylpropyl)arnino]- l-{4-[2(2H)-okso- 1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-l -piperidinyl} -1,4-butandion (52) (R,S)-4-(4-aimno-3,5-dibromfenyl)-2-{ {3-{ [l.^bipiperidinyl-r-ylj-l-oksopropyl}-amino} - l-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-l-piperidinyl }-l ,4-butandion (53) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-{ {{N-metyl-N-{ r-metyl-[l,41bipiperidinyI-4-yl} amino} acetyl} amino}-1-{ 4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-l-piperidinyl}-1,4-butandion (54) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-{ {[4-(l-piperidinyl-metyl)-l-piperidinyl]-acetyl} amino} -1 - {4- [2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1 - piperidinyl}-1,4-butandion (55) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-{ {3-[4-(4-metyl-l-piperazinyl)-l-piperidinyl]-1 -oksopropyl} amino} -1 - {4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1 - piperidinyl}-1,4-butandion (56) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibrornfenyl)-2-[4-(4-metyl-l-piperazinyl)benzoylamino]-l-{4- . [2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1 -piperidinyl} -1,4-butandion (57) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-[4-(4-fenylmetyl- l-piperazinyl)benzoylamino]-l-{4-[2(2H)-okso-l ,3,4,5-tetrahydro-l,3-benzodiazepin-3-yl]-l-piperidinyl}-l,4-butandion (58) 4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-{ [2-(l, 1-dimetyletoksy-karbonylamino)- l-okso-6-(fenylmetoksykarbonylamino)heksyl]ami-no}- l-{4-[2(2H)-okso- 1,3,4,5-tetarhydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-l-piperidinyl} - 1,4-butandion (59) 4-{4-amino-3,5-dibromfenyl)-2- {[2-amino-1 -okso-6-(fenyl-metoksykarbonylamino)-heksyl]amino} - l-{4-[2(2H)-pkso-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1 - piperidinyl}-1,4-butandion (60) (R,S)-4-(4-anuno-3,5-dibroinfenyl)-2-{ {3-[4-(dimetylamino)-1 -pipeirdinyl]-1-oksopropyl} amino} -1 - {4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1 - piperidinyl}-1,4-butandion (61) 4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-{ [2-{ {{[l,4']bipiperidinyl-r-yl }acetyl}amino}-l-okso-6-(fenylmetoksykarbonylamino)helcs-yl]amino} -1 - {4- [2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahydro- 1,3-benzodiazepin-3-yl]- 1-piperidinyl} -1,4-butandion (62) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-{ {{2-[4-(4-metyl- 1-piperazinyl)-1-piperidinyl]etyl} sulfonyl} amino }-l -{4-[2(2H)-okso-l,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-1-piperidinyl }-l ,4-butandion (63) (R,S)-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-{ {{2-[4-(4-metyl-1-piperidinyl)-1-piperazinyl]etyl} sulfonyl} amino}-1- {4-[2(2H)-okso-l ,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1-piperidinyl}-1,4-butandion (64) 2- {[6-amino-2-{ {{[ l,4']bipipeirdinyl-1 '-yl} -acetyl }amino} -1 -okso-heksyl] amino} -4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-l-{4-t2(2H)-okso-l,3,4,5-tetrahydro-l,3-benzodiazep 1-piperidinyl}-1,4-butandion (65) 4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-2-{ [3-(3,5-dibrom-4-hydroksy-fenyl)-2-( 1,1-dimetyletoksykarbonylamino)-1 -oksopropyl] amino} -1 - {4- [2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahydro-1.3- benzodiazepin-3-yl]-1 -piperidinyl} -1,4-butandion (66) 2- {[2-amino-3-(3,5 -dibrom-4-hydroksyfenyl)-1 -oksopro-pyljamino} -4-(4-amino-3,5-dibrorrtfenyl)-l-{4-[2(2H)-okso-l,3,4,5-tetrahydro-l,3-benzodiazepin-3-yl]-l-piperidinyl}-1.4- butandion (67) (R,S)-3-{ {{[l,4']bipiperidinyl-l'-yl} acetyl Jamino }-)-4-(3,5-dibrom-4-hydroksyfenyl)-1 - {4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-1 - piperidinyl}-1,4-butandion (68) (RtS)-4-(3,5-dibrom-4-hydroksvfenyl)-1 - {4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahydro-l,3-benzodiazepin-3-yI]-l-piperidinyl }-3-{ {[4-(4-pyridinyl)-l-piperazinyl]acetyl}arnino}-l,4-butandion (69) (R,S)-4-(3,5-dibrom-4-hydroksyfenyl)-3-{ [(4-metyl-l-piperazinyl)acetyl] amino}-1-{4-[2(2H)-okso-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl]-l -pipeirdinyl} -1,4-butandion og deres salter.
4. Fysiologisk akseptable salter av forbindelsene ifølge minst ett av kravene 1 til 3 med uorganiske eller organiske syrer eller baser.
5. Legemiddel inneholdende en forbindelse ifølge minst ett av kravene 1 til 3 eller et fysiologisk akseptabelt salt ifølge krav 4 ved siden av eventuelt en eller flere inerte bærere og/eller fortynningsmidler.
6. Anvendelse en forbindelse ifølge minst ett av kravene 1 til 4 for fremstilling av et legemiddel, som er egnet for akutt og profylaktisk behandling av hodesmerter, for behandling av ikke-insulinavhengig diabetes mellitus, av cardiovaskulære sykdommer, sykdommer i huden, av betennelsessykdommer, av allergisk snue, av astma, av sykdommer som henger sammen med en for sterk karutvidelse og ved betinget nedsatt vevsgjennomblødning, morfintolerans eller for bekjempelse av menopausale varmetokter.
7. Fremgangsmåte for fremstilling av et legemiddel ifølge krav 5,karakterisert v e d at en forbindelse ifølge minst ett av kravene 1 til 4 innarbeides på ikke-kjemisk måte i én eller flere inerte bærere og/eller fortynningsmidler.
8. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med den generelle formel I ifølge kravene 1 til 4, karakterisert ved at a) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel (I), i hvilke A<1> og A<2> har de i kravene 1 til 3 angitte betydninger med unntak av en eventuelt alkylsubstituert aminogruppe, en karboksylsyre med den generelle formel i hvilken Au og A<2*> har de for A<1> og A<2> i kravene 1 til 3 angitte betydninger med unntak av en eventuelt alkylsubstituert aminogruppe, og R<1> og R<2> er definert som nevnt i kravene 1 til 3, kobles med en forbindelse med den generelle formel i hvilken R er definert som i kravene 1 til 3, eller, b) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel (I), i hvilke A<1> og A2 har de i kravene 1 til 3 angitte betydninger med unntak av en eventuelt alkylsubstituert aminogruppe, en forbindelse med den generelle formel i hvilken A,a og A<28> har de for A1 og A2 i kravene 1 til 3 angitte betydninger med unntak av en eventuelt alkylsubstituert aminogruppe, R<1> og R<2> er definert som nevnt i kravene 1 til 3 og Nu betyr en avgangsgruppe, kobles med en forbindelse med den generelle formel i hvilken R er definert som nevnt i kravene 1 til 3, eller c) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel (I), i hvilken én av de to rester A<1> og A<2> betyr et hydrogenatom og den andre gruppen hvori R<3> er definert som i kravene 1 til 3, R<4> betyr en benzo[b]furanyl- eller lH-indolyl-gruppe, en eventuelt med en 4-alkyl- 1-piperazinyl- eller 4-arylalkyl- 1-piperazinyl-rest substituerte fenylgruppe eller også en forgrenet eller rettkjedet alkylrest med 1 til 7 karbonatomer, som i ovstilling kan være substituert med en pyridinyl-, fenyl-, fenoksy-eller fenylmetoksykarbonylaminogruppe, med en dialkylaminogruppe, med en eventuelt med en fenyl-, pyridinyl-, dimetylamino-, 4-morfolinyl-, 4-alkyl-heksahydro-lH-l,4-diazepin-l-yl-, 4-alkyl-1-piperazinyl-, 4-(alkylsulfonyl)-1-piperazinyl-, 4-(dialkylarnino-alkyl)-1 -piperazinyl-, 1 -alkyl-4-piperidinyl- eller piperidinyl-gruppe substituert piperidinyl- eller piperazinyl-rest, med en 4-metyl-1 -piperazinyl-rest, med en N-metyl-N-(r-metyl-[l,4']bipiperidinyl-l-yl)amino- eller 4-(l-piperidinylmetyl)-l-piperidinyl-rest og uavhengig herav i a-stilling med en tert.alkoksy-karbonylamino- eller {{{[1»4']-bipiperidinyl-r-yl} -acetyl} amino) -gruppe, og Z er karbonyl gruppen, en karboksylsyre med den generelle formel i hvilken R<4> betyr en benzo[b]furanyl- eller lH-indolyl-gruppe, en eventuelt med en 4-alkyl-1-piperazinyl- eller 4-aryl alkyl-1-piperazinyl-rest substituert fenylgruppe eller også en forgrenet eller rettkjedet alkylrest med 1 til 7 karbonatomer, som i «o-stilling kan være substituert med en pyridinyl-, fenyl-, fenoksy- eller fenylmetoksykarbonylaminogruppe, med en dialkylaminogruppe, med en eventuelt med en fenyl-, pyridinyl-, dimetylamino-, 4-morfolinyl-, 4-alkyl-heksahydro-1H-1,4-diazepin- 1-yl-, 4-alkyl-1 -piperazinyl-, 4-(aIkylsulfonyl)-1 -piperazinyl-, 4-(dialkylaminoalkyl)-1 -piperazinyl-, l-aIkyl-4-piperidinyl- eller piperidinyl-gruppe substituert piperidinyl- eller piperazinyl-rest, med en 4-metyl-1-piperazinyl-rest, med en N-metyl-N-(r-metyl-[l,4']bipiperidinyl-l-yl)amino-eller 4-(l-piperidinylmetyl)-l-piperidinyl-rest og uavhengig herav i a-stilling kan være substituert med en tetr.alkoksy-karbonylamino- eller {{{[ 1,4']bipiperidinyl-1 '-yl} - acetyl} amino} -gruppe, kobles med et amin med den generelle formel i hvilken én av restene A1b og A2b betyr et hydrogenatom og den andre resten hvorunder R, R<1>, R<2> og R3 er definert som i kravene 1 til 3, eller d) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel (I), i hvilken én av de to rester A<1> og A2 betyr et hydrogenatom og den andre gruppen hvori R<3> er definert som i kravene 1 til 3, R<4> en benzo[b]furanyl- eller lH-indolyl-gruppe, en eventuelt med 4-alkyl-1-piperazinyl- eller 4-arylaIkyl-l-piperazinyl-rester substituert fenylgruppe eller også en forgrenet eller rettkjedet alkylrest med 1 til 7 karbonatomer, som i co-stilling kan være substituert med en pyridinyl-, fenyl-, fenoksy- eller fenylmetoksykarbonylaminogruppe, med en dialkylaminogruppe, med en eventuelt med en fenyl-, pyridinyl-, dimetylamino-, 4-morfolinyl-, 4-alkyl-heksahydro-lH-l,4-diazepin-l-yl-, 4-alkyl-1-piperazinyl-, 4-(alkylsulfonyl)-1-piperazinyl-, 4-(dialkylaminoalkyl)-l-pipérazinyl-, l-alkyl-4-piperidinyl- eller piperidinyl-gruppe substituert piperidinyl- eller piperazinyl-rest, med en 4-metyl-1-piperazinyl-rest, med en N-metyl-N-(r-metyl-[l,4']bipiperidinyl-l-yl)amino- eller 4-(l-piperidinylmetyl)-l-piperidinyl-rest og i a-stilling med en tert.alkoksy-karbonylamino-eller {{{[1,4'Jbipiperidinyl-r-yl}-acetyl}amino}-gruppe, og Z er karbonylgruppen, kobler en forbindelse med den generelle formel i hvilken Nu betyr en avgangsgruppe og R<4> er en benzo[b]furanyl- eller lH-indolyl-gruppé, en eventuelt med 4-alkyl-1 -piperazinyl- eller 4-arylalkyl- 1-piperazinyl-rester substituert fenylgruppe eller også en forgrenet eller rettkjedet alkylrest med 1 til 7 karbonatomer, som i co-stilling kan være substituert med en pyridinyl-, fenyl-, fenoksy-eller fenylmetoksykarbonylaminogruppe, med en dialkylaminogruppe, med en eventuelt med en fenyl-, pyridinyl-, dimetylamino-, 4-morfolinyl-, 4-alkyl-heksahydro-lH-l,4-diazepin-l-yl-, 4-alkyl-1-piperazinyl-, 4-(alkylsulfonyl)- 1-piperazinyl-, 4-(dialkylamino-alkyl)-1 -piperazinyl-, l-alkyl-4-piperidinyl- eller piperidinyl-gruppe substituert piperidinyl- eller piperazinyl-rest, med en 4-metyl-1-piperazinyl-rest, med en N-metyl-N-(r-metyl-[l,4']bipiperidinyl-l-yl)amino- eller 4-(l-pipeirdinylmetyl)-l-piperidinyl-rest og i a-stilling med en tert.alkoksy-karbonylamino- eller {{{[l,4']bipiperidinyl-l'-yl}-acetyl} amino} -gruppe, med et amin med den generelle formel i hvilket R, R<1> og R<2> er definert som i kravene 1 til 3, én av restene A,<b> og A<2b> betyr et hydrogenatom og den andre resten i hvilken R<3> er et hydrogenatom eller en alkylrest, eller e) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel (I), i hvilken én av restene A<1 >og A<2> betyr et hydrogenatom og den andre er en eventuelt alkylsubstituerte aminogruppe, en forbindelse med den generelle formel. i hvilken én av de to rester A,c og A2<c> betyr et hydrogenatom og den andre gruppen hvorunder R<5> er en tert-alkyl-gruppe og R, R<1>, R<2> og R<3> er definert som i kravene 1 til 3, underkastes en acidolyse, eller f) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel (I), i hvilken én av de to rester A<1> og A2 betyr et hydrogenatom og den andre gruppen hvori R<3> er definert som i kravene 1 til 3, Z karbon yl gruppen og R<4> er en alkoksy-, amino-, alkylamino- eller dialkylaminogruppe, en eventuelt med en l-metyl-4-piperidinyl-, 4-metyl-1-piperazinyl- eller piperidinyl-gruppe substituert 1-piperidinyl-rest, en l-metyl-4-piperidinyloksy-rest, en pyridinylamino- eller 1,2,4-triazol-l-yl-gruppe, et amin med den generelle formel i hvilken én av restene A,b og A<2b> betyr et hydrogenatom og den andre resten hvorunder R, R1, R<2> og R<3> er definert som i kravene 1 til 3, omsettes med en forbindelse med den generelle formel i hvilken R<4r>er en alkoksy-, amino-, alkylamino- eller dialkylaminogruppe, en eventuelt med en I-metyl-4-piperidinyl-, 4-metyl-1 -piperazinyl- eller piperidinyl-gruppe substituert 1 -piperidiny 1-rest, en l-metyl-4-pipeirdinyloksy-rest, en pyridinylamino- eller 1,2,4-triazoM-yl-gruppe, og med et karbonsyrederivat med den generelle formel i hvilken X<1> og X<2>, som kan være like eller forskjellige, betyr en nukleofug gruppe, eller g) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel (I), i hvilken én av de to rester A<1> og A2 betyr et hydrogenatom og den andre gruppen hvori Z er karbonylgruppen og R<4> en amino-, alkylamino- eller dialkylaminogruppe eller en eventuelt med en l-metyl-4-piperidinyl-, 4-metyl-1-piperazinyl- eller piperidinyl-gruppe substituert 1-piperidinyl-rest, et amin med den generelle formel i hvilken én av restene A<ld> og AM betyr et hydrogenatom, den andre betyr en aminogruppe, og R og R<1> er definert som i kravene 1 til 3, omsettes med en forbindelse med den generelle formel i hvilken R4 er en amino-, alkylamino- eller dialkylaminogruppe eller en eventuelt med en 1-metyl-4-piperidinyl-, 4-metyl-1-piperazinyl- eller piperidinyl-gruppe substituert piperidinyl-rest, og med karbonsyrederivater med den generelle formel i hvilken X<3> betyr fenoksygruppen, når X<4> er (lH)-l,2,3,4-tetrazoI-l-yl-resten, 4-nitrofenoksygruppen, når X<4> er 4-nitrofenoksygruppen og kloratomet, når X<4> er 2,4,5-tri-klorfenoksygruppen, eller h) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel (I), i hvilken én av de to rester A<1> og A<2> betyr et hydrogenatom og den andre gruppen hvori Z er sulfonylgruppen og R<4> en amino-, alkylamino- eller dialkylaminogruppe eller en eventuelt med en l-metyl-4-piperidinyl-, 4-metyl-1-piperazinyl- eller piperidinyl-gruppe substituert piperidinyl-rest, en forbindelse med den generelle formel i hvilken én av restene Ale og A2e betyr et hydrogenatom og den andre gruppen hvori R og R<1> er definert som i kravene 1 til 3, betyr Z sulfonylgruppen og Nu' en avgangsgruppe, omsettes med et amin med den generelle formel i hvilken R4 er en amino-, alkylamino- eller dialkylaminogruppe eller en eventuelt med en l-metyl-4-piperidinyl-, 4-metyl-1-piperazinyl- eller piperidinyl-gruppe substituert piperidinyl-rest, eller i) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel (I), i hvilken én av de to rester A<1> og A2 betyr et hydrogenatom og den andre gruppen hvori R<4> er en forgrenet eller rettkjedet alkylrest med 1 til 7 karbonatomer, som i O-stilling kan være substituert med en dialkylaminogruppe, med en eventuelt med en fenyl-, pyridinyl-, dimetylamino-, 4-morfolinyl-, 4-alkyl-heksahydro-lH-l,4-diazepin-l-yl-, 4-alkyl-l-piperazinyl-, 4-(alkylsulfonyl)-1-piperazinyl-, 4-(dialkylaminoalkyl)-1-piperazinyl-, 1-alkyl-4-piperidinyl- eller 1-piperidinyl-gruppe substituert piperidinyl- eller piperazinyl-rest, med en 4-metyl-l-piperazinyl-rest, meden N-metyI-N-(r-metyl-[l,4']bipiperidinyl-l-yI)amino-eller 4-( 1 -piperidinylmetyl)-1 -pipeirdinyl-rest og i a-stilling med en tert.alkoksy-karbonylamino- eller {{{[ 1,4']bipiperidinyl-r-yl} -acetyl} amino} -gruppe, et dialkylamin, et eventuelt med en fenyl-, pyridinyl-, dimetylamino-, 4-morfolinyl-, 4-alkyl-heksahydro-lH-l,4-diazepin-l-yl-, 4-alkyl-1-piperazinyl-, 4-(alkylsulfonyl)-1-piperazinyl-, 4-(dialkylaminoalkyl)- 1-piperazinyl-, l-alkyl-4-piperidinyl- eller 1-piperidinyl-gruppe substituert, men i 1-stilling usubstituert piperidin eller piperazin, 4-metylpiperazin, N-metyl-N-(r-metyl-[l,4']bipiperidinyl-l-yl)amin eller 4-(l-piperidinylmetyl)-piperidin omsettes med en forbindelse med den generelle formel i hvilken én av de to rester Ah og A<21> er et hydrogenatom og den andre gruppen hvori R, R<1>, R<2> og R<3> og Z er definert som i kravene 1 til 3, R<4>' betyr en med 1 til 7 karbonatomer forgrenet eller rettkjedet alkylenrest, som i a-stilling kan være substituert med en tert.alkoksykarbonylamino- eller {{{[1,4'jbipi<p>eridinyl-r-<y>lJ-acet<y>lJamino}-gruppe og Nu" en avgangsgruppe i co-stilling, eller j) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel (I), i hvilke A2 betyr et hydrogenatom og A<1> en eventuelt alkylsubstituert aminogruppe eller [l,4']bipiperidinyl-r-yl-gruppen, en forbindelse med den generelle formel eller i hvilke R, R<1> og R<2> er definert som i kravene 1 til 3, omsettes med ammoniakk, et alkylamin eller med [l,4']bipiperidinyl eller k) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel (I), i hvilken én av de to rester A<1> og A<2> betyr et hydrogenatom og den andre gruppen hvori R3 er definert som i kravene 1 til 3, R<4> en forgrenet eller rettkjedet alkylrest med 1 til 7 karbonatomer, som i a-stilling bæreren {{{[1,4'lbipiperidinyl-r-yl}-acetyl}amino}-rest og i co-stilling kan være substituert med en fenyl-, pyridinyl-, fenoksy-, fenylmetoksy-karbonylamino- eller N-alkylfenylaminogruppe, med en dialkylaminogruppe, med en eventuelt med en fenyl-, pyridinyl-, dimetylamino-, 4-morfolinyl-, 4-alkyl-heksahydro-lH-1,4-diazepin-l-yl-, 4-alkyl-1-piperazinyl-, 4-(alkylsulfonyl)-1-piperazinyl-, 4-(dialkylaminoalkyl)- 1-piperazinyl-, l-alkyl-4-piperidinyl- eller 1-piperidinyl-gruppe substituert 1-piperidinyl- eller 1-piperazinyl-rest, meden 4-metyl-1-piperazinyl-rest, med en N-metyl-N-(r-metyl-tl,4']bipiperidinyl-l-yl)amino- eller 4-(l-piperidinylmetyl)-l-piperidinyl-rest, og Z er karbonylgruppen, omsettes "l,4']bipiperidinyl-r-eddiksyre med et amin med den generelle formel i hvilken én av restene A<lk> og A2k betyr et hydrogenatom og den andre resten hvorunder R, R<1> og R<2> er definert som i kravene 1 til 3 og R<4lt> er en forgrenet eller rettkjedet alkylrest med 1 til 7 karbonatomer, som i a-stilling bærer en aminogruppe og i co-stilling kan være substituert med en fenyl-, pyridinyl-, fenoksy-, fenylmetoksy-karbonylamino- eller N-alkylfenylaminogruppe, med en dialkylaminogruppe, med en eventuelt med en fenyl-, pyridinyl-, dimetylamino-, 4-morfolinyl-, 4-alkyl-heksahydro-lH-1,4-diazepin-l-yl-, 4-alkyl-1-piperazinyl-, 4-(alkylsulfonyl)-1-piperazinyl-, 4-(dial-kylaminoalkyl)- 1-piperazinyl-, l-alkyl-4-piperidinyl-eller 1-piperidinyl-gruppe substituert 1-piperidinyl- eller 1-piperazinyl-rest, med en 4-metyl-1-piperazinyl-rest, en N-metyl-N-(r-metyl-ll^^bipiperidinyl-l-yOamino- eller 4-(l-piperidinylmetyl)-l-piperidinyl-rest og Z karbonylgruppen, eller 1) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel (I), i hvilken én av de to rester A1 og A<2> betyr et hydrogenatom og den andre gruppen hvori R<3> og Z er definert som i kravene 1 til 3 og R<4> er en 1,2-etylengruppe, som i co-stilling kan være substituert med en amino-, [l,4']bipipeirdinyl-l-yl-, fenylamino- eller N-alkylfenylaminogruppe, med en dialkylaminogruppe, med en eventuelt med en fenyl-, pyridinyl-, dimetylamino-, 4-morfolinyl-, 4-alkyl-heksahydro-lH-l,4-diazepin-l-yl-, 4-alkyl-1 -piperazinyl-, 4-(alkylsulfonyl)-l-piperazinyl-, 4-(dialkylarmnoalkyl)-l-piperazinyl-, l-alkyl-4-piperidinyl- eller piperidinyl-gruppe substituert 1-piperidinyl- eller 1-piperazinyl-rest, med en 4-metyl-1-piperazinyl-rest, en N-metyl-N-(r-metyl-[l,4']bipiperidinyl-l-yl)aminp- eller 4-(l-pipeirdinyimetyl)-l-piperidinyl-rest, en forbindelse med den generelle formel i hvilken R, R<1> og R<2> er definert som i kravene 1 til 3 og én av restene A<11> og A<21> betyr et hydrogenatom og den andre gruppen i hvilken R<3> og Z er definert som i kravene 1 til 3, omsettes med ammoniakk, et fenylamin eller N-alkyl-fenylamin, med [l,4']bipiperidinyl, med et dialkylamin, et eventuelt med en fenyl-, pyirdinyl-, dimetylamino-, 4-morfolinyl-, 4-alkyl-heksahydro- 1H-1,4-diazepin-1-yl-, 4-alkyl-l-piperazinyl-, 4-(alkylsulfonyl> 1-piperazinyl-, 4-(dialkylaminoalkyl)-l-piperazinyl-, l-alkyl-4-piperidinyl- eller piperidinyl-gruppe substituert piperidin eller piperazin, med 1-metylpiperazin, N-metyl-N-(r-metyl-[l,4']bipiperidinyl-l-yl)amin eller 4-(l-piperidinylmetyl)piperidin eller m) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel (I), i hvilken én av de to rester A<1> og A<2> betyr et hydrogenatom og den andre gruppen hvori R3 og Z er definert som i kravene 1 til 3 og R<4> betyr en forgrenet eller rettkjedet alkylrest med 1 til 7 karbonatomer, som i a-stilling er aminosubstituert og i co-stilling kan være substituert med en amino-, fenyl-, pyridinyl-, fenoksy-, fenyiamino-, fenylmetoksykarbonylamino- eller N-alkylfenylaminogruppe, med en dialkylaminogruppe, med en eventuelt med en fenyl-, pyridinyl-, dimetylamino-, 4-morfolinyl-, 4-alkyl-heksahydro-1H-1,4-diazepin-1 -yl-, 4-alkyl-1 -piperazinyl-, 4-(alkylsulfonyl)-1 -piperazinyl-, 4-(dialkylaminoalkyl)- 1-piperazinyl-, l-alkyl-4-piperidinyI- eller piperidinyl-gruppe substituert piperidinyl- eller piperazinyl-rest, med en 4-metyl-1-piperazinyl-rest, en N-metyl-N-( 1 -metyl-" 1,4'Jbipiperidinyl-1 -yl)amino- eller 4-( 1 -piperidinylmetyl)-1 - piperidinyl-rest, en forbindelse med den generelle formel i hvilken én av de to rester Alm og A2m betyr et hydrogenatom og den andre gruppen hvorunder R, R<1> og R<2> og Z er definert som i kravene 1 til 3 og R<4m> er en forgrenet eller rettkjedet alkylrest med 1 til 7 karbonatomer, som i a-stilling bærer en tert.a]koksykarbonylamino-gruppe og i co-stilling kan være substituert med en amino-, fenyl-, pyridinyl-, fenoksy-, fenyiamino-, fenylmetoksy-karbonylamino- eller N-alkylfenylaminogruppe, med en dialkylaminogruppe, med en eventuelt med en fenyl-, pyridinyl-, dimetylamino-, 4-morfolinyl-, 4-alky]-heksahydro-lH-l,4-diazepin-l-yl-, 4-alkyl-1 -piperazinyl-, 4-(alkylsulfonyl)- 1-piperazinyl-, 4-(dialkylaminoalkyl)-1 -piperazinyl-, l-alkyl-4-piperidinyl- eller piperidinyl-gruppe substituert piperidinyl- eller piperazinyl-rest, med en 4-metyl-l-piperazinyl-rest, en N-metyl-N-(r-metyl-[l,4']bipiperidinyl-l-yl)amino- eller 4-(l -pipeirdinylmetyl)-! -piperidinyl-rest, underkastes en acidolyse eller n) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel (I), i hvilken én av de to rester A<1> og A<3> betyr et hydrogenatom og den andre gruppen hvori R3 og Z er definert som i kravene 1 til 3 og R<4> er en forgrenet eller rettkjedet alkylrest med 1 til 7 karbonatomer, som i a-stilling er substituert med en amino- eller en {{{[l^jbipiperidinyl-r-ylj-acetyljaminoj-gruppe og i co-stilling med en fri aminogruppe, en forbindelse med den generelle formel i hvilken én av de to rester A,n og A2n betyr et hydrogenatom og den andre gruppen hvorunder R, R1, R<2> og Z er definert som i kravene 1 til 3 og R<4n> er en forgrenet eller rettkjedet alkylrest rried 1 til 7 karbonatomer, som i a-stilling er substituert med en airino-eller en {{{[l,4']bipiperidinyl-l'-yl}-acetyl}amino}-gruppe og i co-stilling med en fenylmetoksykarbonylamino-gruppe, underkastes en acidolyse og om ønsket deretter spaltes en således oppnådd forbindelse med den generelle formel I i sine diastereomere og/eller enantiomere og/eller en således oppnådd forbindelse med den generelle formel I overføres i sine salter, særlig i sine fysiologisk fordragelige salter.
NO20023161A 1999-12-30 2002-06-28 Substituerte piperidiner, fysiologisk akseptable salter og legemidler inneholdende disse forbindelser, anvendelse av disse forbindelser for fremstilling av legemiddel og fremgangsmater for deres fremstilling. NO323700B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19963868A DE19963868A1 (de) 1999-12-30 1999-12-30 Neue substituierte Piperidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
PCT/EP2000/013236 WO2001049676A1 (de) 1999-12-30 2000-12-22 Substituierte piperidine, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20023161L NO20023161L (no) 2002-06-28
NO20023161D0 NO20023161D0 (no) 2002-06-28
NO323700B1 true NO323700B1 (no) 2007-06-25

Family

ID=7935059

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20023161A NO323700B1 (no) 1999-12-30 2002-06-28 Substituerte piperidiner, fysiologisk akseptable salter og legemidler inneholdende disse forbindelser, anvendelse av disse forbindelser for fremstilling av legemiddel og fremgangsmater for deres fremstilling.

Country Status (29)

Country Link
US (1) US6949541B2 (no)
EP (1) EP1252153A1 (no)
JP (1) JP2003519222A (no)
KR (1) KR100736063B1 (no)
CN (1) CN1203069C (no)
AR (1) AR027113A1 (no)
AU (1) AU783275B2 (no)
BG (1) BG106848A (no)
BR (1) BR0017063A (no)
CA (1) CA2395541C (no)
CZ (1) CZ20022628A3 (no)
DE (1) DE19963868A1 (no)
EA (1) EA005600B1 (no)
EE (1) EE200200369A (no)
HK (1) HK1054026A1 (no)
HR (1) HRP20020560A2 (no)
HU (1) HUP0300002A3 (no)
IL (2) IL150377A0 (no)
MX (1) MXPA02006509A (no)
NO (1) NO323700B1 (no)
NZ (1) NZ519939A (no)
PL (1) PL356400A1 (no)
SK (1) SK9412002A3 (no)
TW (1) TWI255267B (no)
UA (1) UA75346C2 (no)
UY (1) UY26513A1 (no)
WO (1) WO2001049676A1 (no)
YU (1) YU50002A (no)
ZA (1) ZA200205181B (no)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10211770A1 (de) * 2002-03-14 2003-10-02 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Piperidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7220862B2 (en) 2002-06-05 2007-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Calcitonin gene related peptide receptor antagonists
US7842808B2 (en) * 2002-06-05 2010-11-30 Bristol-Myers Squibb Company Anti-migraine spirocycles
AU2003237255B8 (en) * 2002-06-05 2010-01-07 Bristol-Myers Squibb Company Calcitonin gene related peptide receptor antagonists
CA2522024A1 (en) * 2003-04-15 2004-10-28 Merck & Co., Inc. Cgrp receptor antagonists
JP4705911B2 (ja) * 2003-06-26 2011-06-22 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション ベンゾジアゼピンｃｇｒｐ受容体拮抗物質
US7476665B2 (en) * 2003-06-26 2009-01-13 Merck & Co., Inc. Benzodiazepine CGRP receptor antagonists
BR0318637A (pt) 2003-12-05 2007-02-13 Bristol Myers Squibb Co antagonistas de receptores de peptìdios relacionados com o gene de calcitonina
AR046787A1 (es) * 2003-12-05 2005-12-21 Bristol Myers Squibb Co Agentes antimigrana heterociclicos
WO2005058823A1 (ja) * 2003-12-17 2005-06-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited ウレア誘導体、その製造法及び用途
WO2005072308A2 (en) * 2004-01-29 2005-08-11 Merck & Co., Inc. Cgrp receptor antagonists
US20050192230A1 (en) * 2004-02-12 2005-09-01 Boehringer Ingelheim International Gambh Process for preparing 1- [N²-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxoquinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazine
DE102004006893A1 (de) * 2004-02-12 2005-09-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung von 1[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
TW200533398A (en) 2004-03-29 2005-10-16 Bristol Myers Squibb Co Novel therapeutic agents for the treatment of migraine
CN101014345A (zh) * 2004-09-09 2007-08-08 默克公司 三环酰苯胺螺环内酰胺cgrp受体拮抗剂
US7750010B2 (en) * 2004-09-13 2010-07-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic anilide spirohydantion CGRP receptor antagonists
US7384931B2 (en) 2004-11-03 2008-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Constrained compounds as CGRP-receptor antagonists
US7384930B2 (en) 2004-11-03 2008-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Constrained compounds as CGRP-receptor antagonists
US7449586B2 (en) 2004-12-03 2008-11-11 Bristol-Myers Squibb Company Processes for the preparation of CGRP-receptor antagonists and intermediates thereof
EP1770091A1 (de) * 2005-09-29 2007-04-04 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
WO2006103701A1 (en) * 2005-04-01 2006-10-05 Pankaj Kehr Reusable metal blade handle
US7834007B2 (en) 2005-08-25 2010-11-16 Bristol-Myers Squibb Company CGRP antagonists
US8168592B2 (en) * 2005-10-21 2012-05-01 Amgen Inc. CGRP peptide antagonists and conjugates
WO2023055827A1 (en) * 2021-09-30 2023-04-06 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Parathyroid hormone (pth) receptor antagonists and uses thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5011390A (no) * 1973-05-30 1975-02-05
WO1996035713A1 (en) * 1995-05-08 1996-11-14 Pfizer, Inc. Dipeptides which promote release of growth hormone
EE04375B1 (et) * 1996-09-10 2004-10-15 Dr. Karl Thomae Gmbh Modifitseeritud aminohapped, neid ühendeid sisaldavad ravimid ja nende valmistamise meetod
DE19636623A1 (de) 1996-09-10 1998-03-12 Thomae Gmbh Dr K Abgewandelte Aminosäuren, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP1117662A1 (en) 1998-09-30 2001-07-25 Merck Sharp &amp; Dohme Limited Benzimidazolinyl piperidines as cgrp ligands
DE10250080A1 (de) * 2002-10-25 2004-05-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
KR20020073493A (ko) 2002-09-26
EA200200651A1 (ru) 2002-12-26
CN1414960A (zh) 2003-04-30
UY26513A1 (es) 2001-07-31
SK9412002A3 (en) 2002-11-06
NO20023161L (no) 2002-06-28
IL150377A (en) 2007-06-17
YU50002A (sh) 2005-11-28
EE200200369A (et) 2003-10-15
CA2395541C (en) 2008-09-23
EA005600B1 (ru) 2005-04-28
CZ20022628A3 (cs) 2002-10-16
US20030212057A1 (en) 2003-11-13
JP2003519222A (ja) 2003-06-17
NZ519939A (en) 2006-08-31
BR0017063A (pt) 2002-10-22
AU783275B2 (en) 2005-10-06
BG106848A (bg) 2002-12-29
HRP20020560A2 (en) 2005-04-30
ZA200205181B (en) 2003-09-30
MXPA02006509A (es) 2002-11-29
UA75346C2 (en) 2006-04-17
TWI255267B (en) 2006-05-21
IL150377A0 (en) 2002-12-01
CN1203069C (zh) 2005-05-25
US6949541B2 (en) 2005-09-27
DE19963868A1 (de) 2001-07-12
AR027113A1 (es) 2003-03-12
EP1252153A1 (de) 2002-10-30
HUP0300002A3 (en) 2006-01-30
NO20023161D0 (no) 2002-06-28
PL356400A1 (en) 2004-06-28
WO2001049676A1 (de) 2001-07-12
KR100736063B1 (ko) 2007-07-06
HK1054026A1 (en) 2003-11-14
AU3537901A (en) 2001-07-16
CA2395541A1 (en) 2001-07-12
HUP0300002A2 (en) 2003-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO323700B1 (no) Substituerte piperidiner, fysiologisk akseptable salter og legemidler inneholdende disse forbindelser, anvendelse av disse forbindelser for fremstilling av legemiddel og fremgangsmater for deres fremstilling.
US7205294B2 (en) Selected CGRP-antagonists process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
US7407963B2 (en) Cyclopropane CGRP antagonists, medicaments containing these compounds, and method for the production thereof
JP4309288B2 (ja) 新規な置換ピペリジン、これら化合物を含む医薬組成物、その使用及びその調製方法
JP3719937B2 (ja) Ｃｇｒｐアンタゴニストとしての修飾アミノ酸アミド
MX2007011526A (es) 2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il-piperidinas utilizadas como antagonistas de cgrp.
US20040192729A1 (en) Carboxylic acids and the esters thereof, pharmaceutical compositions thereto and processes for the preparation thereof
DE10250082A1 (de) Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
MXPA02004271A (es) Arilalcano, arilalqueno y aril- azaalcano, medicamentos que contienen estos compuestos y metodo para su obtencion.
MX2007011527A (es) Nuevos antagonistas de cgrp, procedimiento para su preparacion, asi como su uso como medicamentos.
KR20070113317A (ko) Ｃｇｐｒ 길항제로서 사용되는2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일-피페리딘
MX2008013158A (es) Nuevos compuestos cristalinos.
NZ540051A (en) Selected CGRP antagonists, method for production and use thereof as medicament
MXPA01007986A (en) Modified amino-acid amides as cgrp antagonists
NZ540006A (en) Process of production and use of CGRP antagonists for the treatment of headaches and cardiovascular diseases