BG106848A

BG106848A - Заместени пиперидини, лекарствени седства, които ги съдържат и методи за тяхното получаване

Info

Publication number: BG106848A
Application number: BG106848A
Authority: BG
Inventors: Klaus Rudolf; Wolfgang Eberlein; Alexander Dreyer; Stephan Mueller; Henri Doods; Eckhart Bauer; Rudolf Hurnaus
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Co KG
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Co KG
Priority date: 1999-12-30
Filing date: 2002-06-20
Publication date: 2002-12-29
Also published as: US20030212057A1; BR0017063A; ZA200205181B; CZ20022628A3; MXPA02006509A; DE19963868A1; CN1203069C; EA200200651A1; US6949541B2; NO323700B1; AU783275B2; UY26513A1; AU3537901A; HRP20020560A2; CN1414960A; SK9412002A3; CA2395541C; WO2001049676A1; NO20023161D0; KR100736063B1

Abstract

Изобретението се отнася до заместени пиперидини, които имат обща формула@@в която А1, А2, R, R1 и R2 имат значения, посочени в описанието, до техни тавтомери, техни диастереоизомери, техни енантиомери, техни смеси и соли, по-специално до физиологично приемливите им соли с неорганични или органични киселини или бази. Съединенията имат ценни фармакологични свойства, по-специално СGRP-антагонистичнисвойства. Изобретението се отнася и до лекарственисредства, съдържащи посочените съединения, до тяхното приложение и до методи за получаването им.

Description

ЗАМЕСТЕНИ ПИПЕРИДИНИ, ЛЕКАРСТВЕНИ СРЕДСТВА КОИТО ГИ СЪДЪРЖАТ И МЕТОДИ ЗА ТЯХНОТО ПОЛУЧАВАНЕ

Област на техниката

Настоящето изобретение се отнася до заместени пиперидини, до лекарствени средства, които ги съдържат и методи за тяхното получаване.

Техническа същност на изобретението

Предмет на настоящето изобретение са нови заместени

техни тавтомери, техни диастереоизомери, техни енантиомери, техни смеси и техни соли, по-специално техни физиологично поносими соли с неорганични или органични киселини или бази, лекарствени средства, съдържащи тези съединения, тяхното приложение и методи за тяхното получаване.

В горната обща формула (I)

R означава един наситен, еднократно или двукратно ненаситен 5до 7-членен аза-, диаза-, триаза-, оксаза-, тиаза-, тиадиаза- или S,Sдиоксидо-тиадиаза-хетероцикъл, при което по-горе споменатите хетероцикли са свързани чрез въглероден или азотен атом и съдържат една или две карбонилни групи в съседство с азотен атом, могат да бъдат заместени при един от азотните атоми с алкилова група, могат да бъдат заместени при един или два въглеродни атома с алкилова група, с фенилова, фенилметилова, нафтилова, бифенилилова, пиридинилова, диазинилова, фурилова, тиенилова, пиролилова, 1,3-оксазолилова, 1,3-тиазолилова„ изоксазолилова, пиразолилова, 1-метилпиразолилова, ф имидазолилова или 1-метилимидазолилова групи, при което заместителите могат бъдат еднакви или различни, и при което една двойна връзка на един от по-горе споменатите ненаситени хетероцикли може да бъде кондензирана с бензолов, пиридинов, диазинов, 1,3-оксазолов, тиофенов, фуранов, тиазолов, пиролов, N-метилпиролов или хинолинов пръстен, с 2(1Н)-оксохинолинов пръстен, евентуално заместен при азотния атом с алкилова група или с един имидазолов или Nметилимидазолов пръстен, или също така две олефинови двойни връзки на един от по-горе споменатите ненаситени хетероцикли О могат да бъдат кондензирани съответно с един бензолов пръстен, при което съдържащите се в R фенилова, пиридинилова, диазинилова, фурилова, тиенилова, пиролилова, 1,3оксазолилова, 1,3-тиазолилова, изоксазолилова, пиразолилова, 1-метилпиразолилова, имидазолилова или 1метилимидазолилова групи, както и бензо-, тиено-, пиридои диазинокондензирани хетроцикли могат да бъдат допълнително моно-, ди- или тризаместени при въглеродния скелет с флуорни, хлорни или бромни атоми, с алкилови, алкокси-, нитро-, алкилтио-, алкилсулфинилови, алкилсулфонилови, алкил-сулфониламино-, фенилови, трифлуорметилови, алкокси-карбонилови, карбокси-, диалкиламино-, хидрокси-, амино-, ацетиламино,

пропионилмино-, аминокарбонилни, алкилминокарбонилни, диалкиламинокарбонилни, (4-морфолинил)карбонилни, (1-пиролидинил)карбонилни, (1-пиперидинил) карбонилни, (хексахидро-1-азепинил)карбонилни, (4метил-1 -пиперазинил)карбонилни, метилендиокси-, аминокарбониламино-, алканоилови, цианови, трифлуорметокси-, трифлуорметилтио-, трифлуорметил-сулфинилови или трифлуорометил-сулфонилови групи, като заместителите могат да са еднакви или различни,

R¹ означава фенилова, 1-нафтилова, 2-нафтилова, 1Н-индол-3илова, 1-метил-1Н-индол-3-илова, 1-формил-1Н-индол-3-илова, 4имида-золилова, 1-метил-4-имидазолилова, 2-тиенилова, 3-тиенилова, тиазолилова, 1Н-индазол-3-илова, 1-метил-1Н-индазол-3-илова, бензо[Ь]фур-3-илова, бензо[Ь]тиен-3-илова, пиридинилова, хинолинилова или изохинолинилова група, като по-горе споменатите ароматни и хетероароматни радикали във въглеродния скелет могат да бъдат допълнително моно-, диили тризаместени с флуорни, хлорни или бромни атоми, с алкилови групи, циклоалкилови групи с 3 до 8 въглеродни атома, фенилалкилови групи, алкенилови, алкокси-, фенилови, фенилалкокси, трифлуорометилови, алкоксикарбонилни, карбокси-, диалкиламино-, нитро-, хидрокси-, амино-, алкиламино-, ацетиламино-, пропиониламино-, метилсулфонилокси-, аминокарбонилни, алкиламинокарбонилни, диалкиламинокарбонилни, алканоилови, цианови, тетразолилови, фенилови, пиридинилови, тиазолилови, фурилови, трифлуорометокси-, трифлуорометилтио-, трифлуоро-метилсулфинилови или трифлуорометилсулфонилови групи, като заместителите могат да бъдат еднакви или различни,

Λ

R означава водороден атом или Сьз-алкилова група, един от радикалите А¹ и А² означава водороден атом, а другият амино-, [1,4']бипиперидинил-1'-илова или алкиламиногрупа или групата т .

^(11> в която R³ означава водороден атом или алкилов радикал

Z означава карбонилна или сулфонилова група и

R⁴ означава алкокси-, амино-, алкиламино-, или диалкиламиногрупа, един евентуално с 1-метил-4-пиперидинилова, 4-метил-1пиперазинилова или пиперидинилова група заместен пиперидинилов радикал, 1-метил-4-пиперидинилокси-радикал, пиридиниламино-, бензо[Ь]фуранилова, 1,2,4-триазол-1-илова или 1Н-индолилова група, една евентуално с 4-алкил-1-пиперазинилов или 4-арилалкил-1пиперазинилов радикал заместена фенилова група или неразклонен или разклонен алкилов радикал с 1 до 7 въглеродни атома, който може да бъде заместен в ω-положение с амино-, фенилова, пиридинилова, фенокси-, фениламино-, фенилметоксикарбониламино- или N-алкилфениламино-група, с диалкиламиногрупа, с един евентуално с фенилова, пиридинилова, диметиламино-, 4-морфолинилова, 4-алкил-хексахидро-1Н-1,4диазепин-1-илова, 4-алкил-1-пиперазинилова, 4-(алкилсулфонил)-1 -пиперазинилова, 4-(диалкиламиноалкил)-1 пиперазинилова, 1-алкил-4-пиперидинилова или с пиперидинилова група заместен пиперидинилов или пиперазнилов радикал, с 4-метил-1-пиперазинилов радикал, с ЪЦСьз-алкил)К-(Г-С1.з-алкил-[1,4']бипиперидинил-1-ил)амино- или 4-(1пиперидинил-метил)-1-пиперидинилов радикал и независимо от това може да бъде заместен в α-положение с амино-, с трет-алкоксикарбониламино- или {{{[1,4']бипиперидинил-1 '-ил} -ацетил} амино} -група, като по-горе споменатите алкилови и алкенилови групи или съдържащите се в по-горе споменатите радикали алкилови групи, ако не е посочено друго съдържат 1 до 5 въглеродни атома, могат да бъдат разклонени и неразклонени и по-горе споменатите ароматни и хетероароматни радикали могат да бъдат допълнително моно-, ди- или три- заместени с флуорни, хлорни или бромни атоми, с циано- или хидроксигрупи, като заместителите могат да са еднакви или различни.

Настоящото изобретение се отнася до рацемати, ако съединенията с общата формула I притежават само един хирален елемент. Заявката обхваща обаче и отделните диастереоизомерни антиподи или техни смеси, които съществуват тогава, когато в съединенията с общата формула I има повече от един хирален елемент, както и до отделните оптичноактивни енантиомери, от които се образуват споменатите рацемати.

Съединенията с общата формула (I показват ценни фармакологични свойства, които се дължат на техните селективни CGRP-антагонистични свойства. Друг предмет на изобретението са лекарствени средства, които съдържан тези съединения, тяхното приложение и тяхното получаване.

Предпочитани съединения с горната обща формула I са тези, в които

R означава един еднократно или двукратно ненаситен 5- до 7членен аза-, диаза-, триаза-, или тиаза-хетероцикъл, при което по-горе споменатите хетероцикли са свързани чрез въглероден или азотен атом и съдържат една или две карбонилни групи в съседство с азотен атом, могат да бъдат заместени при един въглероден атом с фенилова, пиридинилова, диазинилова, тиенилова, пиролилова, 1,3тиазолилова, изоксазолилова, пиразолилова или 1-метилпиразолилова група, и при което една олефинова двойна връзка на един от по-горе споменатите ненаситени хетероцикли може да бъде кондензирана с бензолов, пиридинов, диазинов или хинолинов пръстен, с 2(1Н)-оксохинолинов пръстен, евентуално заместен при азотния атом с метилова група, или също така две олефинови двойни връзки на един от по-горе споменатите ненаситени хетероцикли могат да бъдат кондензирани съответно с един бензолов пръстен, при което съдържащите се в R фенилова, пиридинилова, диазинилова, тиенилова, пиролилова, 1,3-тиазолилова, изоксазолилова, пиразолилова или 1-метилпиразолилова групи, както и бензо-, пиридо- и диазинокондензирани хетроцикли могат да бъдат допълнително моно-, ди- или тризаместени при въглеродния скелет с флуорни, хлорни или бромни атоми, с алкилови, алкокси-, нитро-, трифлуорметилови, хидрокси-, амино-, ацетиламино, ацетилови, цианови или трифлуорметокси-групи, като заместителите могат да са еднакви или различни,

R¹ означава фенилова, 1-нафтилова или 2-нафтилова група, като тези ароматни радикали могат да бъдат моно-, ди- или тризаместени с флуорни, хлорни или бромни атоми, с разклонени и неразклонени алкилови групи, с алкокси-, трифлуорометилови, нитро-, хидрокси-, амино- или ацетиламино-групи, като заместителите могат да бъдат еднакви или различни,

R² означава водороден атом или метилова група, един от радикалите А¹ и А² означава водороден атом, а другият амино-, метиламино- или етиламино-група, [1,4']бипиперидинил-1'-илова група или групата

Т в* (II), в която R³ означава водороден атом метилова или етилова група

Ζ означава карбонилна или сулфонилова група и

R⁴ означава алкокси-, амино-, алкиламино-, или диалкиламиногрупа, един евентуално с 1-метил-4-пиперидинилова, 4-метил-1пиперазинилова или 1-пиперидинилова група заместен 1- или 4пиперидинилов радикал, 1-метил-4-пиперидинилокси-радикал, пиридиниламино-, бензо[Ь]фуранилова, 1,2,4-триазол-1-илова или 1Ниндолилова група, една евентуално с 4-метил-1-пиперазинилов или 4фенилметил-1-пиперазинилов радикал заместена фенилова група или разклонен или неразклонен алкилов радикал с 1 до 7 въглеродни атома, който може да бъде заместен в ω-положение с амино-, фенилова, пиридинилова, фенокси-, фениламино-, фенилметоксикарбониламино- или N-метилфениламино-група, с диметиламиногрупа, с един евентуално с фенилова, пиридинилова, диметиламино-, 4-морфолинилова, 4-метил-хексахидро-1Н-1,4диазепин-1 -илова, 4-метил-1 -пиперазинилова, 4-(метилсулфонил)-1 -пиперазинилова, 4-(диметиламиноалкил)-1 пиперазинилова, 1-метил-4-пиперидинилова или 1-пиперидинилова група заместен 1-пиперидинилов или 1-пиперазнилов радикал, с 4-метил-1-пиперазинилов радикал, с Ν-Μβτππ-Ν-(1'метил-[1,4']бипиперидинил-1-ил)амино- или 4-(1-пиперидинилметил)-1-пиперидинилов радикал и независимо от това може да бъде заместен в α-положение с амино-, с трет-бутоксикарбониламино- или {{{[1,4']бипиперидинил-1'-ил}ацетил} амино} -група, като по-горе споменатите алкилови групи или съдържащите се в погоре споменатите радикали алкилови групи, ако не е посочено друго съдържат 1 до 4 въглеродни атома, могат да бъдат разклонени и неразклонени и по-горе споменатите ароматни и хетероароматни радикали могат да бъдат допълнително моно-, ди- или три- заместени с флуорни, хлорни или бромни атоми, с циано- или хидроксигрупи, като заместителите могат да са еднакви или различни, техни тавтомери, техни диастереоизомери, техни енантиомери и техни соли.

Особено предпочитани съединения с горната обща формула I са тези, в които

R означава един еднократно ненаситен 5- до 7-членен диаза-, или триаза-хетероцикъл, при което по-горе споменатите хетероцикли са свързани чрез азотен атом и съдържат една карбонилна група в съседство с азотен атом, могат да бъдат заместени при един въглероден атом с фенилова, група, и при което една олефинова двойна връзка на един от по-горе споменатите ненаситени хетероцикли може да бъде кондензирана с бензолов или хинолинов пръстен, с 2(1Н)оксохинолинов пръстен, евентуално заместен при азотния атом с метилова група, или също така две олефинови двойни връзки на един от по-горе споменатите ненаситени хетероцикли могат да бъдат кондензирани съответно с един бензолов пръстен, при което съдържащите се в R фенилови групи, както и бензокондензирани хетроцикли могат да бъдат допълнително моно-, ди- или тризаместени при въглеродния скелет с флуорни, хлорни или бромни атоми, с метилови, метокси-, нитро-, трифлуорметилови, хидрокси-, амино-, ацетиламино, ацетилови, цианови или трифлуорметокси- групи, като заместителите могат да са еднакви или различни, предимно обаче са незаместени или монозаместени с флуорни, хлорни или бромни атоми, с метилова или метокси-група,

R¹ означава фенилова група, евентуално моно-, ди- или тризаместена с флуорни, хлорни или бромни атоми, с метилови, метокси-, трифлуорометилови, нитро-, хидрокси- или амино-групи, като заместителите могат да бъдат еднакви или различни,

R² означава водороден атом или метилова група, един от радикалите А¹ и А² означава водороден атом, а другият амино-, или метиламино-група, [1,4']бипиперидинил-1'-илова или групата r3X^NX_z/^R< (II) , в която R³ означава водороден атом или метилова група

R⁴ означава разклонена или неразклонена Ci.s-алкокси-група, един евентуално с 1-метил-4-пиперидинилова, 4-метил-1-пиперазинилова или 1-пиперидинилова група заместен 1- или 4-пиперидинилов радикал, един 1-метил-4-пиперидинилокси-радикал, 2пиридиниламино-, бензо[Ь]фуран-2-илова, 1,2,4-триазол-1-илова или Ш-индол-2-илова група, една евентуално с 4-метил-1-пиперазинилов или 4-фенилметил-1-пиперазинилов радикал заместена фенилова група или разклонен или неразклонен алкилов радикал с 1 до 7 въглеродни атома, който е заместен в ω-положение с амино-, фенилова, 2-пиридинилова, фенокси-, фениламино-, фенилметокси-карбониламино- или Nметилфениламино-група, с диметил-аминогрупа, с един евентуално с фенилова, пиридинилова, диметиламино-, 4морфолинилова, 4-метил-хексахидро-1 Η-1,4-диазепин-1 -илова,

4-метил-1 -пиперазинилова, 4-(метил-сулфонил)-1 -пиперази- нилова, 4-(3-диметиламинопропил)-1-пиперазинилова, (2диметиламиноетил)-1 -пиперазинилова, 1 -метил-4-пиперидинилова или 1-пиперидинилова група заместен 1-пиперидинилов или 1-пиперазнилов радикал, с 4-метил-1-пиперазинилов радикал, с Ц-метил-Ц-(Г-метил-[1,4']бипиперидинил-1-ил)аминоили 4-(1-пиперидинил-метил)- 1-пиперидинилов радикал или е заместен в α-положение с една амино-, трет-бутоксикарбониламино- или {{{[1,4']бипиперидинил-Г-ил}ацетил}амино}-група, или е заместен в ω-положение с една амино-, фенилова или фенилметокси-карбониламино-група, а в α-положение с една амино-, трет-бутоксикарбониламино- или {{{[1,4']бипиперидинил-1 -ил} -ацетил} амино} -група, като по-горе споменатите алкилови групи или съдържащите се в погоре споменатите радикали алкилови групи, ако не е посочено друго съдържат 1 до 4 въглеродни атома, могат да бъдат разклонени и неразклонени и по-горе споменатите ароматни и хетероароматни радикали могат да бъдат допълнително моно-, ди- или три- заместени с флуорни, хлорни или бромни атоми, с циано- или хидроксигрупи, техни тавтомери, техни диастереоизомери, техни енантиомери и техни соли.

Най-много се предпочитат съединения с горната обща формула (I), в които

R означава една 3,4-дихидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-илова, 1,3дихидро-4-фенил-2Н-2-оксоимидазол-1 -илова, 2,4-дихидро-5-фенил3(ЗН)-оксо-1,2,4-триазол-2-илова, 1,3-дихидро-2(2Н)-оксоимидазо[4,5с]хинолин-3-илова, 1,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1,3-бензодиазепин-3илова, 1,3-дихидро-5-метил-2,4-(2Н,5Н)-диоксоимидазо[4,5-с]хинолин-3-илова, 5,7-дихидро-6-оксо-1,3-дибензодиазепин-5-илова или

1,3-дихидро-2-оксобензимидазол-1 -илова група, при което по-горе споменатите бициклени хетероцикли могат да бъдат допълнително заместени във въглеродния скелет с метокси-групи,

R¹ означава една фенилова група, евентуално моно-, ди- или тризаместена с флуорни, хлорни или бромни атоми, с хидрокси- или амино-групи, като заместителите могат да бъдат еднакви или различни,

R² означава водороден атом или метилова група, един от радикалите А¹ и А² означава водороден атом, а другият амино-, или метиламино-група, [1,4']бипиперидинил-1'-илова група или групата _r3/^h\_z/^r4 (II) , в която R³ означава водороден атом или метилова група

R⁴ означава разклонена или неразклонена С1.₄-алкокси-група, един евентуално с 1-метил-4-пиперидинилова, 4-метил-1-пиперазинилова или 1-пиперидинилова група заместен 1- или 4-пиперидинилов радикал, 1-метил-4-пиперидинилокси-радикал, 2-пиридиниламино-, бензо[Ь]фуран-2-илова, 1,2,4-триазол-1-илова или 1Н-индол-2-илова група, една евентуално с 4-метил-1-пиперазинилов или 4-фенилметил-

1-пиперазинилов радикал заместена фенилова група или разклонен или неразклонен алкилов радикал с 1 до 7 въглеродни атома, предимно с 1 до 5 въглеродни атома, който е заместен в ω-положение с една амино-, 2-пиридинилова, фенокси-, фениламино-, фенилметокси-карбониламино- или Nметилфениламино-група, с диметил-аминогрупа, с един евентуално с фенилова, 4-пиридинилова, диметиламино-, 4морфолинилова, 4-метил-хексахидро-1 Η-1,4-диазепин-1 -илова,

4-метил-1 -пиперазинилова, 4-(метил-сулфонил)-1 -пипера- зинилова, 4-(3-диметиламинопропил)-1-пиперазинилова, 1метил-4-пиперидинилова или 1-пиперидинилова група заместен

1-пиперидинилов или 1-пиперазнилов радикал, с 4-метил-1пиперазинилов радикал, с Ν-Μβτπτι-Ν-( Г-метил- [1,4']бипиперидинил-1-ил)амино- или 4-(1-пиперидинил-метил)-1пиперидинилов радикал или е заместен в ω-положение с една амино-, фенилова, фенилметокси-карбониламино-група и в α-положение с една амино-, трет-бутоксикарбониламино- или {{{[1,4']бипиперидинил-1 '-ил} -ацетил} амино} -група, като по-горе споменатите алкилови групи или съдържащите се в погоре споменатите радикали алкилови групи, ако не е посочено друго съдържат 1 до 4 въглеродни атома, могат да бъдат разклонени и неразклонени и по-горе споменатите ароматни и хетероароматни радикали могат да бъдат допълнително моно-, ди- или три- заместени с флуорни, хлорни или бромни атоми, с циано- или хидроксигрупи, техни тавтомери, техни диастереоизомери, техни енантиомери и техни соли.

Като най-предпочитани съединения могат да се посочат например:

(1) (К,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-[(1,1 -диметилетоксикарбонил)метиламино] -1 - {4- [2-(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрахидро-1,3бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил} -1,4-бутандион (2) (К,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-{{{[1,4']бипиперидинил-1 ’-ил} ацетил} метиламино} -1 - {4-[2-(2Н)-оксо-1,3,4,5тетрахидро-1,3 -бензодиазепин-3 -ил] -1 -пиперидинил} -1,4бутандион (3) (Я,8)-2-[(ацетил)метиламино]-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-

1-{4-[2-(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрахидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1пиперидинил} -1,4-бутандион (4) (R, 8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-1 - {4-[ 1,4-дихидро-2(2Н)-оксохиназолин-3-ил]-1 -пиперидинил} -2-[( 1,1 -диметилетоксикарбонил)амино]-1,4-бутандион (5) (К,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-1-{4-[1,4-дихидро-214 (2Н)-оксохиназолин-3-ил]-1 -пиперидинил} -2-{[4-(диметиламино)1 -оксобутил] амино} -1,4-бутандион (6) (К,8)-2-амино-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-1 -{4-[1,4-дихидро2(2Н)-оксохиназолин-3-ил] -1 -пиперидинил} -1,4-бутандион (7) (1<,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-1-{4-[1,4-дихидро-2(2Н)оксохиназолин-3-ил]-1 -пиперидинил} -2- { { {Г-метил-[ 1,4’] бипиперидинил-4-ил} карбонил} амино} -1,4-бутандион (8) (К,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-1-{4-[1,4-дихидро-2(2Н)оксохиназолин-3-ил]-1 -пиперидинил} -2- {[ {4-метил-1 -пиперазинил)ацетил]амино} -1,4-бутандион (9) (И.,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-1-{4-[5-метил-2,4-диоксо-

2,3,4,5-тетрахидро-1 Н-имидазо[4,5-с]хинолин-3-ил]-1 пиперидинил} -2-{[(4-метил-1 -пиперазинил)ацетил] амино} -1,4бутандион (10) (R,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-1 - {4-[5,7-дихидро-6(6Н)оксодибензо[ф1] [ 1,3] диазепин-5-ил]-1 -пиперидинил} -2- {[(4метил-1 -пиперазинил)ацетил]амино} -1,4-бутандион (11) (К,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-1-{4-[1,3-дихидро-

2(2Н)-оксо-4-фенил-1 -имидазолил] -1 -пиперидинил} -2- {[(4-метил1 -пиперазинил)ацетил]амино} -1,4-бутандион (12) (К,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-1-{4-[1,3-дихидро-2(2Н)оксо-имидазо[4,5-с]хинолин-3-ил] -1 -пиперидинил} -2- {[(4-метил-1 пиперазинил) ацетил] амино} -1,4-бутандион (13) (К,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-1-{4-[1,4-дихидро-5(5Н)оксо-3-фенил- [ 1,2,4]триазол-1 -ил]-1 -пиперидинил} -2- {[(4-метил-1 15 пиперазинил)-ацетил] амино} -1,4-бутандион (14) (R, 8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-1 - {4-[7-метокси-2(2Н)-оксо-

1.3.4.5- тетрахидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1-пиперидинил}2-{[(4метил-1 -пиперазинил)ацетил]амино} -1,4-бутандион (15) (1<,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-{ [(4-метил-1-пиперазинил)ацетил] амино} -1 - {4- [2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрахидро-1,3бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил} -1,4-бутандион (16) (R,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-1 - {4-[2(2Н)-оксо-1,3- дихидробензимидазол-1 -ил] -1 -пиперидинил} -2- {[(4-метил-1 -пиперазинил)ацетил] амино} -1,4-бутандион (17) (Я,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-[(1,1 -диметилетоксикарбонил)амино]-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрахидро-1,3бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил} -1,4-бутандион (18) (1<,8)-2-амино-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-1 -{4-[2(2Н)-оксо-

1.3.4.5- тетрахидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил} -1,4бутандион (19) (К,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2- {{{[ 1,4']бипиперидинил-Гил} ацетил} амино} -1 - {4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрахидро-1,3бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил} -1,4-бутандион (20) (К,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-{{[4-(4-метил-1пиперазинил)-1 -пиперидинил]карбонил} амино} -1 - {4-[2(2Н)-оксо-

1.3.4.5- тетрахидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1-пиперидинил} -1,4бутандион (21) (К,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-{{([1,4']бипиперидинил-Г16 ил}карбонил}амино}-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрахидро-1,3бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил} -1,4-бутандион (22) (К,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-{{[4-(диметиламино)-1пиперидинил]ацетил}амино}-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрахидро-1,3бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил} -1,4-бутандион (23) (Я,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-{ {[4-(4-метил-1пиперазинил)-1 -пиперидинил]ацетил}амино}-1 -{4-[2(2Н)-оксо-

1,3,4,5-тетрахидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1-пиперидинил}-1,4бутандион (24) (И.,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-{ {[(1-метил-4пиперидинил)окси]карбонил} амино} -1 - {4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5тетрахидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил} -1,4-бутандион (25) (R,8)-2-(ацетиламино)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-1 -{4-[2(2Н)оксо-1,3,4,5-тетрахидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил} -1,4бутандион (26) (К,8)-4-(4-амино-3,5-дихлорфенил)-2-{{{[ 1,4']бипиперидинил- '-ил} ацетил} амино} -1 - {4- [2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрахидро-1,3бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил} -1,4-бутандион (27) (1<,8)-4-(4-амино-3,5-дихлорфенил)-2-{ {[4-(4-метил-1 - пиперазинил)-1 -пиперидинил] ацетил} амино} -1 - {4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5тетрахидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил} -1,4-бутандион (28) (К,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-{[1,4'Збипиперидинил-Г- ил} -1 - {4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрахидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1 пиперидинил}-1,4-бутандион (29) (К,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-{{{2-{[1,4']бипиперидинил-Г-ил} етил} сулфонил} амино} -1 - {4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрахидро-1,3-бензодиазепин-3-ил] -1 -пиперидинил} -1,4-бутандион (30) (К,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-{{{[1,4']бипиперидинил-Гил} -ацетил} амино} -2-метил-1 - {4- [2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрахидро-1,3бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил} -1,4-бутандион (31) (Я,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5тетрахидро-1,3 -бензодиазепин-3-ил] -1 -пиперидинил} -2-(феноксиацетиламино)-1,4-бутандион (32) (К,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-(4-хлорфеноксиацетиламино)-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрахидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил} -1,4-бутандион (33) (К,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-(4-хидроксифеноксиацетиламино)-1-(4-[2(2Н)-оксо-1,3,4_г5-тетрахидро-1,3-бензодиазепин-

3-ил ]-1 -пиперидинил} -1,4-бутандион (34) (1<,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-(4-бромфеноксиацетиламино)-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрахидро-1,3-бензодиазепин-3-ил] -1 -пиперидинил} -1,4-бутандион (35) (К,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-(4-цианофенокси-ацетиламино)-1 - {4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрахидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1пиперидинил} -1,4-бутандион (36) (Я,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-(бензо[Ь]фуран-2карбониламино)-1 - {4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрахидро-1,3-бензодиазепин-3-ил] -1 -пиперидинил} -1,4-бутандион (37) (К,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-(1,2,4-триазол-1карбониламино)-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрахидро-1,3-бензодиазепин-3-ил] -1 -пиперидинил} -1,4-бутандион (38) (И,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-(1Н-индол-2-карбониламино)-1 -{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрахидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1 пиперидинил} -1,4-бутандион (39) (1<,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-(фениламиноацетил- амино)-1 - (4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрахидро-1,3-бензодиазепин-3-ил] -1 пиперидинил} -1,4-бутандион (40) (К,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-[(1Ч-метил-фениламино) ацетиламино]-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрахидро-1,3-бензо-диазепин-

3-ил]-1 -пиперидинил} -1,4-бутандион (41) (К/8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-[(К-метил-4-хлорфениламино)ацетиламино]-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрахидро-1,3бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил} -1,4-бутандион (42) (К,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-{{[4-(1-метил-4пиперидинил)-1 -пиперазинил]ацетил} амино} -1 - (4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5тетрахидро- 1,3-бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил} -1,4-бутандион (43) (К,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-(2-пиридинилацетил-амино)-

-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрахидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1 пиперидинил} -1,4-бутандион (44) (R,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-(2-пиридиниламинокарбониламино)-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрахидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил} -1,4-бутандион (45) (1<,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-{ {[4-(4-морфолинил)-1пиперидинил]ацетил} амино} -1 - {4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрахидро-1,3бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил} -1,4-бутандион (46) (К,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-{{[4-(4-пиридинил)-1пиперазинил]ацетил} амино} -1 - {4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрахидро-1,3бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил} -1,4-бутандион (47) (К,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-{ {(4-(4-( 1 -метил-етил)-1пиперазинил]-1 -пиперидинил} ацетил} амино} -1 - (4-[2(2Н)-оксо-

1,3,4,5-тетрахидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил} -1,4бутандион (48) (К,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-{ {[4-(хексахидро-4-метил-

Η-1,4-диазепин-1 -ил)-1 -пиперидинил] ацетил} амино} -1 - (4-[2(2Н)оксо-1,3,4,5-тетрахидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил} -1,4бутандион (49) (К,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-{{(4-[4-(метилсулфонил)-

-пиперазинил] -1 -пиперидинил} ацетил} амино} -1 - (4-[2(2Н)-оксо-

1,3,4,5-тетрахидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил} -1,4бутандион (50) (1<,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-{{(4-[4-(3-диметиламинопропил)-1 -пиперазинил]-1 -пиперидинил} ацетил} амино} -1 - (4[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрахидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1пиперидинил} -1,4-бутандион (51) (К,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-[(1 -оксо-3-фенилпропил)амино] -1 - (4- [2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрахидро-1,3 -бензодиазепин-3 -ил] -1 пиперидинил} -1,4-бутандион (52) (К,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-{ {3-{[1,4']бипиперидинил-

-ил} -1-оксопропил} амино} -1- {4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрахидро-1,3бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил} -1,4-бутандион (53) (Я,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-{{{N-метил-N-{1 '-метил- [ 1,4']бипиперидинил-4-ил} амино} ацетил} амино} -1 - {4[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрахидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1пиперидинил} -1,4-бутандион (54) Щ,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-{ {[4-( 1 -пиперидинил метил)-1 -пиперидинил] ацетил} амино} -1 - {4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5тетрахидро-1,3-бензодиазепин-3-ил] -1 -пиперидинил} -1,4-бутандион (55) (1<,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-{{3-[4-(4-метил-1 пиперазинил)-1 -пиперидинил]-1 -оксопропил}амино}-1 -{4-[2(2Н)-оксо-

1,3,4,5-тетрахидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил} -1,4бутандион (56) Щ,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-[4-(4-метил-1пиперазинил)бензоиламино]-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрахидро-1,3бензодиазепин-3-ил ]-1 -пиперидинил} -1,4-бутандион (57) (R, 8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-[4-(4-фенилметил-1 пиперазинил)бензоиламино]-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрахидро-1,3бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил} -1,4-бутандион (58) 4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-{[2-( 1,1 -диметилетоксикарбониламино)-1 -оксо-6-(фенилметоксикарбониламино)хексил]амино} -1 - {4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрахидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1 пиперидинил} -1,4-бутандион (59) 4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-{[2-амино-1-оксо-6-(фенилметоксикарбониламино)хексил]амино} -1 - {4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,521 тетрахидро-1,3-бензодиазепин-3-ил] -1 -пиперидинил} -1,4-бутандион (60) (]Г,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-{{3-[4-(диметиламино)-1пиперидинил]-1 -оксопропил} амино} -1 - {4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5тетрахидро-1,3 -бензодиазепин-3-ил] -1 -пиперидинил} -1,4-бутандион (61) 4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-{[2-{{{[1,4']бипиперидинил-1ил} -ацетил} амино} -1 -оксо-6-(фенилметоксикарбониламино)хексил]амино} -1 - {4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрахидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]1 -пиперидинил} -1,4-бутандион (62) (1<,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-{ {{2-[4-(4-метил-1 пиперазинил)-1 -пиперидинил]етил} сулфонил} амино} -1 - {4-[2(2Н)оксо-1,3,4,5-тетрахидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил} -1,4бутандион (63) (1<,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-{{{2-[4-(4-метил-1 пиперидинил)-1 -пиперазинил] етил} сулфонил} амино} -1 - {4- [2(2Н)оксо-1,3,4,5-тетрахидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил} -1,4бутандион (64) 2-{[6-амино-2-{{{[ 1,4']бипиперидинил-1'-ил} -ацетил}амино}-1 оксохексил]амино}-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-1-{4-[2(2Н)-оксо-

1,3,4,5-тетрахидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил} -1,4бутандион (65) 4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-{ [3-(3,5-дибром-4-хидроксифенил)-2-( 1,1 -диметилетоксикарбониламино)-1 -оксопропил] амино} -1 {4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрахидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1пиперидинил} -1,4-бутандион (66) 2- {[2-амино-3-(3,5-дибром-4-хидроксифенил)-1 -оксопропил] амино} -4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-1 - {4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5тетрахидро-1,3 -бензодиазепин-3-ил] -1 -пиперидинил } -1,4-бутандион (67) (К,8)-3-{{{[1,4']бипиперидинил-Г-ил}ацетил}амино}-)-4-(3,5дибром-4-хидроксифенил)-1 - {4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрахидро-1,3бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил} -1,4-бутандион (68) (R,S)-4-(3,5-дибром-4-хидроксифенил)-1 -{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5тетрахидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил} -3- {{[4-(4пиридинил)-1 -пиперазинил]ацетил} амино} -1,4-бутандион (69) (1<,8)-4-(3,5-дибром-4-хидроксифенил)-3-{[(4-метил-1- пиперазинил)ацетил] амино} -1 - {4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрахидро-1,3бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил} -1,4-бутандион и техни соли.

Една по-специална подгрупа на съединенията с общата формула (I) са тези, в които

R означава един наситен, еднократно или двукратно ненаситен 5до 7-членен аза-, диаза-, триаза-, оксаза-, тиаза-, тиадиаза- или S,Sдиоксидо-тиадиаза-хетероцикъл, при което по-горе споменатите хетероцикли са свързани чрез въглероден или азотен атом и съдържат една или две карбонилни групи в съседство с азотен атом, могат да бъдат заместени при един от азотните атоми с алкилова група, могат да бъдат заместени при един или два въглеродни атома с алкилова група, с фенилова, фенилметилова, нафтилова, бифенилилова, пиридинилова, диазинилова, фурилова, тиенилова, пиролилова, 1,3-оксазолилова, 1,3-тиазолилова„ изоксазолилова, пиразолилова, 1-метилпиразолилова, имидазолилова или 1-метилимидазолилова групи, при което заместителите могат бъдат еднакви или различни, и при което една двойна връзка на един от по-горе споменатите ненаситени хетероцикли може да бъде кондензирана с бензолов, пиридинов, диазинов, 1,3-оксазолов, тиофенов, фуранов, тиазолов, пиролов, N-метилпиролов или хинолинов пръстен, с 2(1Н)-оксохинолинов пръстен, евентуално заместен при азотния атом с алкилова група, или с един имидазолов или Nметилимидазолов пръстен, или също така две олефинови двойни връзки на един от по-горе споменатите ненаситени хетероцикли могат да бъдат кондензирани съответно с един бензолов пръстен, при което съдържащите се в R фенилова, пиридинилова, диазинилова, фурилова, тиенилова, пиролилова, 1,3оксазолилова, 1,3-тиазолилова, изоксазолилова, пиразолилова, 1-метилпиразолилова, имидазолилова или 1метилимидазолилова групи, както и бензо-, тиено-, пиридои диазинокондензирани хетроцикли могат да бъдат моно-, ди- или тризаместени при въглеродния скелет допълнително с флуорни, хлорни или бромни атоми, с алкилови, алкокси-, нитро-, алкилтио-, алкилсулфинилови, алкилсулфонилови, алкил-сулфониламино-, фенилови, трифлуорметилови, алкокси-карбонилови, карбокси-, диалкиламино-, хидрокси-, амино-, ацетиламино, пропионилмино-, аминокарбонилни, алкилминокарбонилни, диалкиламинокарбонилни, (4-морфолинил)карбонилни, (1-пиролидинил)карбонилни, (1-пиперидинил) карбонилни, (хексахидро-1 -азепинил)карбонилни, (4-метил-1 -пиперазинил)карбонилни, метилендиокси-, аминокарбониламино-, алканоилови, цианови, трифлуорметокси-, трифлуорметилтио-, трифлуорметилсулфинилови или трифлуорометил-сулфонилови групи, като заместителите могат да са еднакви или различни,

R¹ означава фенилова, 1-нафтилова, 2-нафтилова, 1Н-индол-3илова, 1 -метил- 1Н-индол-3-илова, 1-формил-1Н-индол-3-илова, 4имидазолилова, 1-метил-4-имидазолилова, 2-тиенилова, 3-тиенилова, тиазолилова, 1Н-индазол-3-илова, 1-метил-Ш-индазол-З-илова, бензо[Ь]фур-3-илова, бензо[Ь]тиен-3-илова, пиридинилова, хинолинилова или изохинолинилова група, като по-горе споменатите ароматни и хетероароматни радикали във въглеродния скелет могат да бъдат допълнително моно-, диили тризаместени с флуорни, хлорни или бромни атоми, с алкилови групи, циклоалкилови групи с 3 до 8 въглеродни атоми, фенилалкилови групи, алкенилови, алкокси-, фенилови, фенилалкокси, трифлуорометилови, алкоксикарбонилни, карбокси-, диалкиламино-, нитро-, хидрокси-, амино-, алкиламино-, ацетиламино-, пропиониламино-, метилсулфонилокси-, аминокарбонилни, алкиламинокарбонилни, диалкиламинокарбонилни, алканоилови, цианови, тетразолилови, фенилови, пиридинилови, тиазолилови, фурилови трифлуорометокси-, трифлуорометилтио-, трифлуорометилсулфинилови или трифлуорометилсулфонилови групи, като заместителите могат да бъдат еднакви или различни,

R² означава водороден атом, един от радикалите А¹ и А² - водороден атом, а другият амино-, [1,4']бипиперидинил-1'-илова или алкиламиногрупа или групата (II), в която R³ означава водороден атом или алкилов радикал

R⁴ означава алкокси-, амино-, алкиламино-, или диалкиламино-група, един евентуално с 1-метил-4пиперидинилова, 4-метил-1-пиперазинилова или пиперидинилова група заместен пиперидинилов радикал, 1-метил-4пиперидинилокси-радикал, или неразклонен или разклонен алкилов радикал с 1 до 4 въглеродни атома, който може да бъде заместен в ω-позиция с диалкил-аминогрупа, с един евентуално с диметиламино-, 4-метил-1-пиперазинилова или пиперидинилова група заместен пиперидинилов радикал или с 4-метил-1пиперазинилов радикал като по-горе споменатите алкилови и алкенилови групи или съдържащите се в по-горе споменатите радикали алкилови групи, ако не е посочено друго съдържат 1 до 5 въглеродни атома, могат да бъдат разклонени и неразклонени.

Съединенията с общата формула I се получават по принципно известни методи. Особено подходящи за получаване на съединенията с обща формула I съгласно изобретението се оказаха следните методи:

а) За получаване на съединенията с общата формула (I), в която А¹ и А² имат дадените по-горе значения с изключение на една евентуално алкилзаместена аминогрупа:

карбоксилна киселина с общата формула

(III), в която

А¹³ и А^2а имат значенията дадени по-горе за А¹ и А² с изключение на

9една евентуално алкилзаместена аминогрупа и R и R са дефинирани както по-горе се купелува със съединение с общата формула

R' н

(IV),

в която R има по-горе даденото значение.

Купелуването се провежда като се използват известните от пептидната химия методи (виж напр. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. 15/2), като се използват карбодиимиди, като например дициклохексилкарбодиимид (DCC), диизопропилкарбодиимид (DIC) или етил-(3-диметиламинопропил)-карбодиимид, О-(1Н-бензотриазол-1 -Hn)-N,N,N',N'-TeTpaMeTHnypoHHeB хексафлуорофосфат (HBTU) или тетрафлуороборат (TBTU), или 1Н-бензотриазол-

1-ил-окси-трис-(диметиламино)-фосфониев хексафлуорофосфат (ВОР). Чрез прибавяне на 1-хидроксибензотриазол (HOBt) или на 3-хидрокси-

4-оксо-3,4-дихидро-1,2,3-бензотриазин (HOObt) може по желание допълнително да се подтисне рацемизирането, съответно да се повиши реакционната скорост. Свързването обикновено се извършва с еквимоларни количества на присъединителните компоненти, както и на присъединителния реагент в разтворители като дихлорометан, тетрахидрофуран, ацетонитрил, диметилформамид (DMF), диметилацетамид (DMA), N-метилпиролидон (NMP) или смеси от тях и при температури между -30 и +30 °C, предимно -20 и +25 °C. Ако е необходимо, като допълнителна спомагателна база се предпочита Nетил-диизопропиламин (DIEA) (база на Хюних).

Като друг метод на купелуване за синтез на съединения с общата формула I се използва така нареченият анхидриден метод (виж също M.Bodanszky, Peptide Chemistry, Springer-Verlag, 1988, S. 58-59; M.Bodanszky, Principles of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, 1984, S. 21-27). Предпочита се смесеният анхидриден метод във варианта на

Vaughan (J.R.Vaughan Jr., J.Amer.Chem.Soc., 73, 3547 (1951), по който при използване на изобутилов естер на хлоровъглената киселина в присъствие на бази като 4-метилморфолин или 4-етилморфолин получава смесеният анхидрид от карбоксилната киселина купелуване с обща формула (III) и моноизобутиловия естер въглената киселина. Получаването на този смесен анхидрид купелуването с амини става по едносъдовия метод, като се използват гореспоменатите разтворители и при температури между -20 и +25 °C, предимно 0 и +25 °C.

се за на

Ь) За получаване на съединенията с общата формула (I), в която А¹и А² имат значенията дадени по-горе с изключение на една евентуално алкилзаместена аминогрупа:

съединение с общата формула

(V), в която

А¹³ и А^2а имат значенията дадени евентуално алкилзаместена аминогрупа, R¹ и R² са дефинирани както по-горе, a Nu означава отцепваща се група, например халогенен атом като хлор, бром или йод, алкилсулфонилоксигрупа с 1 до 10 въглеродни атома в алкиловата част, една евентуално с хлорни или бромни атоми с метилови или нитрогрупи моно-, ди- или тризаместена фенилсулфонилокси- или нафтилсулфонил-оксигрупа, при което заместителите могат да бъдат еднакви или различни, една 1Нимидазол-1-илова, една евентуално с една или две метилови групи във въглеродния скелет заместена 1Н-пиразол-1-илова група, една 1Н-

1,2,4-триазол-1-илова, 1Н-1,2,3,-триазол-1-илова, 1Н-1,2,3,4-тетразол-

1-илова група, една винилова, пропаргилова, р-нитрофенилова, 2,4динитрофенилова, трихлорофенилова, пентахлорофенилова, пента

7 по-горе за А и А с изключение на флуорофенилова, пиранилова или пиридинилова група, една диметиламинилокси-, 2(1Н)-оксопиридин-1-илокси-, 2,5-диоксопиролидин-1-илокси-, фталимидилокси-, 1Н-бензотриазол-1-илоксиили азидогрупа, се купелува със съединение с общата формула

R' (IV)

в която R има значението, дадено по-горе

Реакцията се провежда при условия на Schotten-Baumann или на Einhorn, това означава, че компонентите взаимодействат в присъствие на най-малко един еквивалент от помощна база при температури между -50 °C и +120 °C, предимно -10 °C и +30 °C, и евентуално в присъствие на разтворители. Като помощни бази се предпочитат алкални и алкалоземни хидроксиди, например натриев хидроксид, калиев хидроксид или бариев хидроксид, алкални карбонати, например натриев карбонат, калиев карбонат или цезиев карбонат, алкални ацетати, например натриев или калиев ацетат, както и третични амини, например пиридин, 2,4,6-триметилпиридин, хинолин, триетиламин, Nетилдиизопропиламино-, Ν-етилдицикло-хексиламино-, 1,4-диазабицикло[2,2,2]октан или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, като разтворители се използват например дихлорометан, тетрахидрофуран,

1,4-диоксан, ацетонитрил, диметил-формамид, диметилацетамид, Nметилпиролидон или техни смеси; ако като помощни бази се използват алкални или алкалоземни хидроксиди, алкални карбонати или ацетати, към реакционната смес може да се прибави и вода като съразтворител.

с) За получаване на съединения с общата формула I, в която един от двата радикала А и А означава водороден атом, а другият групата (II) в която R³ е дефиниран както по-горе, R⁴ означава бензо[Ь]-фуранилова или 1Н-индолилова група, една евентуално с 4-алкил-1пиперазинилов или 4-арилалкил-1-пиперазинилов радикал заместена фенилова група или разклонен или неразклонен алкилов радикал с 1 до 7 въглеродни атома, който може да бъде заместен в ω-позиция с пиридинилова, фенилова, фенокси- или фенилметокси-карбониламиногрупа с диалкил-аминогрупа, с един евентуално с фенилова, пиридинилова, диметиламино-, 4-морфолинилова, 4-алкил-хексахидро1Н-1,4-диазепин-1-илова, 4-алкил-1-пиперазинилова, 4(алкил сулфонил)-1 -пиперазинилова, 4-(диалкиламиноалкил)-1 пиперазинилова, 1-алкил-4-пиперидинилова или пиперидинилова група заместен пиперидинилов или пиперазнилов радикал, с 4-метил-1пиперазинилов радикал, с N-Mermi-N-(Г-метил-[1,4'] би пипери динил-1ил)амино- или 4-(1-пиперидинилметил)-1-пиперидинилов радикал и независимо от това в α-позиция с трет-алкоксикарбониламино- или {{{[1,4']бипиперидинил-1'-ил}-ацетил}-амино}-група, a Z означава карбонилна група: карбоксилна киселина с общата формула

о (VI) в която R⁴ означава бензо[Ь]-фуранилова или 1Н-индолилова група, една евентуално с 4-алкил-1-пиперазинилов или 4-арилалкил-1пиперазинилов радикал заместена фенилова група или и разклонен или неразклонен алкилов радикал с 1 до 7 въглеродни атома, който може да бъде заместен в ω-позиция с пиридинилова, фенилова, фенокси- или фенилметокси-карбониламино-група с диалкил-аминогрупа, с един евентуално с фенилова, пиридинилова, диметиламино-, 4морфолинилова, 4-алкил-хексахидро-1Н-1,4-диазепин-1-илова, 4алкил-1 -пиперазинилова, 4-(алкилсулфонил)-1 -пиперазинилова, 4 (диалкиламиноал кил)-1 -пиперазинилова, 1 -алкил-4-пиперидинилова или пиперидинилова група заместен пиперидинилов или пиперазнилов радикал, с 4-метил-1-пиперазинилов радикал, с М-метил-К-(Г-метил[1,4']бипиперидинил-1-ил)амино- или 4-(1-пиперидинилметил)-1пиперидинилов радикал и независимо от това в α-позиция с треталкоксикарбониламино- или {{{[1,4']бипипе-ридинил-1'-ил}-ацетил}амино}-група,

се купелува с амин с общата формула

в която единият от радикалите А^1Ь и А^2Ь означава водороден атом, а другият означава радикала т

3 при което R, R , R и R са дефинирани както по-горе.

Купелуването се провежда предимно като се използват известните от пептидната химия методи (виж напр. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. 15/2), като се използват карбодиимиди, като например дициклохексилкарбодиимид (DCC), диизопропил-карбодиимид (DIC) или етил-(З-диметиламинопропил)карбодиимид, 0-( 1 Н-бензотриазол-1 -ил)-Н,Н^',Я'-тетраметилурониев хексафлуорофосфат (HBTU) или тетрафлуороборат (TBTU), или 1Нбензотриазол-1 -ил-окси-трис-(диметиламино)-фосфониев хексафлуорофосфат (ВОР). Чрез прибавяне на 1-хидроксибензотриазол (HOBt) или на 3-хидрокси-4-оксо-3,4-дихидро-1,2,3-бензотриазин (HOObt) може по желание допълнително да се подтисне рацемизирането, съответно да се повиши реакционната скорост. Свързването обикновено се извършва с еквимоларни количества на присъединителните компоненти, както и на присъединителния реагент в разтворители като дихлорометан, тетрахидрофуран, ацетонитрил, диметилформамид (DMF), диметилацетамид (DMA), N-метилпиролидон (NMP) или смеси от тях и при температури между -30 и +30 °C, предимно -20 и +25 °C. Ако е необходимо, като допълнителна спомагателна база се предпочита Nетил-диизопропиламин (DIEA) (база на Хюних).

Като друг метод на купелуване за синтез на съединения с общата формула I се използва така нареченият анхидриден метод (виж също M.Bodanszky, Peptide Chemistry, Springer-Verlag, 1988, S. 58-59; M.Bodanszky, Principles of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, 1984, S. 21-27). Предпочита се смесеният анхидриден метод във варианта на Vaughan (J.R.Vaughan Jr., J.Amer.Chem.Soc., 73, 3547 (1951), по който при използване на изобутилов естер на хлоровъглената киселина в присъствие на бази като 4-метилморфолин или 4-етилморфолин се получава смесеният анхидрид от карбоксилната киселина за купелуване с обща формула (VI) и моноизобутиловия естер на въглената киселина. Получаването на този смесен анхидрид и купелуването с амини се провежда по едносъдовия метод, като се използват гореспоменатите разтворители и температури между -20 и +25 °C, предимно 0 и +25 °C.

d) За получаване на съединенията с общата формула (I), в която единият от двата радикала А¹ и А² означава водороден атом, а другият групата

Т _й<

r^3/N\_Z/ (II) , в която R³ е дефиниран, както по-горе, R⁴ означава бензо[Ь]-фуранилова или 1Н-индолилова група, една евентуално с 4-алкил-1пиперазинилов или 4-арилалкил-1-пиперазинилов радикал заместена фенилова група или разклонен или неразклонен алкилов радикал с 1 до 7 въглеродни атома, който може да бъде заместен в ω-позиция с пиридинилова, фенилова, фенокси- или фенилметокси-карбониламино32 група с диалкил-аминогрупа, с един евентуално с фенилова, пиридинилова, диметиламино-, 4-морфолинилова, 4-алкил-хексахидро

Η-1,4-диазепин-1 -илова,

4-алкил-1 -пиперазинилова,

4(алкилсулфонил)-1 -пиперазинилова, 4-(диалкиламиноалкил)-1 -пиперазинилова, 1-алкил-4-пиперидинилова или пиперидинилова група заместен пиперидинилов или пиперазнилов радикал, с 4-метил-1пиперазинилов радикал, с К-метил-Ъ1-(Г-метил-[1,4']бипиперидинил-1ил)амино- или 4-(1-пиперидинилметил)-1-пиперидинилов радикал и в α-позиция с трет-алкоксикарбониламино- или {{{[1,4']бипиперидинил-1'-ил}-ацетил}-амино}-група, a Z означава карбонилна група:

съединение с общата формула

Nu в която Nu означава отцепваща се група, например халогенен атом като хлор, бром или йод, алкилсулфонилоксигрупа с 1 до 10 въглеродни атома в алкиловата част, една евентуално с хлорни или бромни атоми с метилови или нитрогрупи моно-, ди- или тризаместена фенилсулфонилокси- или нафтилсулфонил-оксигрупа, при което заместителите могат да бъдат еднакви или различни, една 1Нимидазол-1-илова, една евентуално с една или две метилови групи във въглеродния скелет заместена 1Н-пиразол-1-илова група, една 1Н-

1,2,4-триазол-1-илова, 1Н-1,2,3,-триазол-1-илова, 1Н-1,2,3,4-тетразол-1илова група, една винилова, пропаргилова, р-нитрофенилова, 2,4динитрофенилова, трихлорофенилова, пентахлорофенилова, пентафлуорофенилова, пиранилова или пиридинилова група, една диметиламинилокси-, 2(1Н)-оксопиридин-1-илокси-, 2,5-диоксопиролидин-1-илокси-, фталимидилокси-, 1Н-бензотриазол-1-илоксиили азидогрупа, hR⁴ означава бензо[Ь]-фуранилова или 1Н-индолилова група, една евентуално с 4-алкил-1-пиперазинилов или 4-арилалкил-133 пиперазинилов радикал заместена фенилова група или разклонен или неразклонен алкилов радикал с 1 до 7 въглеродни атома, който може да бъде заместен в ш-позиция с пиридинилова, фенилова, фенокси- или фенилметокси-карбониламино-група с диалкил-аминогрупа, с един евентуално с фенилова, пиридинилова, диметиламино-, 4морфолинилова, 4-алкил-хексахидро-1 Η-1,4-диазепин-1 -илова, 4алкил-1-пиперазинилова, 4-(алкилсулфонил)-1-пиперазинилова, 4(диалкиламиноалкил)-1 -пиперазинилова, 1 -алкил-4-пиперидинилова или пиперидинилова група заместен пиперидинилов или пиперазнилов радикал, с 4-метил-1-пиперазинилов радикал, с Ь1-метил-М-(Г-метил[1,4']бипиперидинил-1-ил)амино- или 4-(1-пипери динилметил)-1пиперидинилов радикал и в α-позиция с трет-алкоксикарбониламиноили {{{[1,4']бипиперидинил-1'-ил}-ацетил}-амино}-група, се купелува с амин с общата формула

(VII) ,

0 Ik в която R, R и R са дефинирани както по-горе, един от радикалите А и А^2Ь означава водороден атом, а другият означава радикала

Т r^3xxN^h (viii) в който R³ означава водороден атом или алкилов радикал.

Реакцията се провежда при условия на Schotten-Baumann или на Einhorn, което означава, че компонентите взаимодействат в присъствие на най-малко един еквивалент от помощна база при температури между -50 °C и +120 °C, предимно -10 °C и +30 °C и евентуално в присъствие на разтворители. Като помощни бази се предпочитат алкални и алкалоземни хидроксиди, например натриев хидроксид, калиев хидроксид или бариев хидроксид, алкални карбонати, например натриев карбонат, калиев карбонат или цезиев карбонат, алкални ацетати, например натриев или калиев ацетат, както и третични амини, например пиридин, 2,4,6-триметилпиридин, хинолин, триетиламин, Nетилдиизопропиламино-, Ν-етилдицикло-хексиламино-, 1,4-диазабицикло [2,2,2] октан или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, като разтворители се използват например дихлорометан, тетрахидрофуран,

е) За получаване на съединения с общата формула I, в която един от двата радикала А¹ и А² означава водороден атом, а другият - една евентуално алкилзаместена аминогрупа:

съединение с общата формула

в която един от двата радикала А^1с и А^2с означава водороден атом, а

другият групата

(XI) при което R⁵ представлява трет-алкилова група и R, R¹, R² и R³ са дефинирани както по-горе, се подлага на ацидолиза.

Предпочита се ацидолиза с трифлуороцетна киселина, като се работи с или без инертни разтворители, например дихлорометан, и за предпочитане при отсъствие на вода. Подходящите температури са между -50 и +90°С, за предпочитане между 0°С и стайна температура. Значение има също така и ацидолизата на съединения с общата формула (X) с метанолен разтвор на солна киселина при условия на варене под обратен хладник, при което не е напълно изключено да се атакуват карбоксамидни и естерни групи, поради което вариантът с трифлуороцетната киселина по правило представлява избраният метод,

f) За получаване на съединения с общата формула (I) , в която единият от двата радикала А¹ и А² представлява водороден атом, а другият групата

I н‘ (W · където R е дефиниран както по-горе, Ζ означава карбонилна група, а R⁴ означава алкокси-, амино-, алкиламино-, или диалкиламиногрупа, един евентуално с 1-метил-4-пиперидинилова, 4-метил-1пиперазинилова или пиперидинилова група заместен 1-пиперидинилов радикал, 1-метил-4-пиперидинилокси-радикал, пиридиниламиногрупа или 1,2,4-триазол-1-илова група,

амин с общата формула

(VII) , в която един от радикалите А^1Ь и А^2Ь означава водороден атом, а другият означава радикала

Т _r3^^N<_h (VIII) при което R, R¹, R² и R³ са дефинирани както по-горе, взаимодейства със съединение с общата формула

Н—R^4f (XII), в която

R^4f означава алкокси-, амино-, алкиламино- или диалкиламиногрупа, един евентуално с 1-метил-4-пиперидинилова, 4-метил-1пиперазинилова или пиперидинилова група заместен 1-пиперидинилов радикал, 1-метил-4-пиперидинилокси-радикал, пиридиниламиногрупа или 1,2,4-триазол-1 -илова група и с производно на въглената киселина с общата формула

(XIII) в която

X¹ и X², които могат да са еднакви или различни, означават отцепваща се група, за предпочитане 1Н-имидазол-1-ил-, 1Н-

1,2,4-триазол-1-ил-, трихлорметокси-, 2,5-диоксопиролидин-1илокси-група или също така хлорен атом.

По принцип двуетапните реакции се провеждат в един съд и то за предпочитане като в първия етап се оставят да реагират една от двете компоненти XII или VII с еквимоларни количества от производното на въглената киселина с общата формула XIII в подходящ разтворител при ниски температури, след това се добавя поне еквимоларно количество от другата компонента VII или XII и реакцията се провежда докрай при повишена температура. Ако компонента с формула XII отговаря на някакъв алкохол, то реакцията може да се ускори и с каталитични количества на съответния алкохолат или с имидазол-натрий, ако съединението с формула VII е обаче първичен амин, по правило катализаторите са ненужни. Предпочита се взаимодействията да се провеждат с бис-(трихлорометил)-карбонат в присъствие на поне 2 еквивалента (спрямо бис-(трихлорометил)карбонат) от една третична база, например триетиламин, N-етилдиизопропиламин, пиридин, 1,5-диазабицикло[4,3,0]нон-5-ен, 1,4диазабицикло[2,2,2]октан или 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен. Като разтворители, които трябва да са безводни интерес представляват например тетрахидрофуран, диоксан, диметилформамид, диметилацетамид,

М-метил-2-пиролидон,

1,3-диметил-2имидазолидинон или ацетонитрил, при бис(трихлорометил)карбонат като карбонилна използване на компонента се предпочитат безводни хлорирани въглеводороди, например

дихлорометан, 1,2-дихлороетан или трихлороетилен. Реакционните температури са между -30 °C и +25 °C, предимно -5 °C и +10 °C, за втория реакционен етап между +15 °C и температурата на кипене на използвания разтворител, предимно между +20 °C и +70 °C (виж също: Н. A. Staab und W.Rohr, Synthesen c heterocyclischen Amiden (Azoliden), Neuere Methoden der Praeparativen Organischen Chemie, Band V, S. 53-93, Verlag Chemie, Weinheim/Bergstr., 1967; P.Majer und R.S. Randad, J.Org.Chem. 59, 1937 - 1938 (1994); K.Takeda, Y.Akagi,

A.Saiki, T.Sukahara und H.Ogura, Tetrahedron Lettters 24 (42), 4569 4572 (1983)). M. Turconi, M. Nicola, L. Maiocchi, R. Micheletti, E. Giraldo и A. Donetti, J. Med. Chem. 33,2101-2108, 2106 ff (1990)).

g) За получаване на съединения c общата формула (I), в която един от двата радикала А¹ и А² означава водороден атом, а другият групата

Т н‘ ιΤ XzT ^(XIV) в която Ζ означава карбонилна група, a R⁴ означава амино-, алкиламино-, или диалкиламино-група, или един евентуално с 1-метил-

4-пиперидинилова, 4-метил-1-пиперазинилова или пиперидинилова група заместен 1-пиперидинилов радикал, амин с общата формула

A Id А 2d в която единият от радикалите А и А означава водороден атом, а другият означава аминогрупа, a R и R¹ са дефинирани както по-горе, взаимодейства със съединение с общата формула

Н—R⁴' (ΧΙΓ), в която

R⁴' означава амино-, алкиламино- или диалкиламино-група, или един евентуално с 1-метил-4-пиперидинилова, 4-метил-1-пиперазинилова или пиперидинилова група заместен 1-пиперидинилов радикал, и с производни на въглената киселина с общата формула

(XV), в която

X³ означава феноксигрупа, когато X⁴ е (1Н)-1,2,3,4-тетразол-1-илов радикал, означава 4-нитрофеноксигрупа, когато X⁴ е 4нитрофеноксигрупа, и хлорен атом, когато X⁴ представлява 2,4,5трихлорфеноксигрупа.

Реакциите са по принцип двуетапни при междинно образуване на уретани, които могат да бъдат изолирани. Реакциите могат обаче да се провеждат и в един съд. Предпочита се в първия етап да се оставят да реагират една от двете компоненти ΧΙΓ или VII' с еквимоларни количества производно на въглената киселина с общата формула XV в подходящ разтворител при по-ниски температури, след това се добавя поне еквимоларно количество от другия компонент VII' или ΧΙΓ и реакцията се провежда докрай при повишена температура. Реакциите се провеждат предимно в безводни разтворители, например в тетрахидрофуран, диоксан, диметилформамид, диметилацетамид, Nметил-2-пиролидон, 1,3-диметил-2-имидазолидинон, ацетонитрил или в безводни хлорирани въглеводороди, например дихлорометан, 1,2дихлороетан или трихлороетилен. Реакционните температури за първия реакционен етап са между -15 °C и +40 °C, предимно -10 °C и +25 °C, за втория реакционен етап между +20 °C и температурата на кипене на използвания разтворител, предимно между +20 °C и +100 °C (виж също: R.W.Adamiak und J.Stawinski, Tetrahedron Letters 1977, 22, 1935-1936; A.W.Lipkowski, S.W.Tam und P.S.Portoghese, J.Med.Chem. 29, 1222-1225 (1986); J.Izdebski und D.Pawlak, Synthesis 1989, 423-425).

h) За получаване на съединения c общата формула (I), в която единият от дават радикала А¹ и А² означава водороден атом, а другият групата (XIV) в която Z означава сулфонилова група, a R⁴ означава амино-, алкиламино- или диалкиламино-група, или един евентуално с 1-метил4-пиперидинилова, 4-метил-1-пиперазинилова или пиперидинилова група заместен пиперидинилов радикал:

съединение с общата формула

R в която единият от радикалите А^1е и А^2е означава водороден атом, а другият означава групата

(XVI) в която R и R¹ са дефинирани както по-горе, Z означава сулфонилова група и Nu' означава отцепваща се група, например халогенен атом като хлор, бром или йод, алкил- или арилсулфонилоксигрупаили алкоксигрупа със съответно до 10 въглеродни атома, например метокси- или етоксигрупа, или една евентуално с хлорни или бромни атоми с метилови, нитрогрупи или хидроксигрупи моно-, ди- или тризаместена фенокси- или нафтоксигрупа, при което заместителите могат да бъдат еднакви или различни, взаимодейства с амин с общата формула

Н—R⁴' (ΧΙΓ), в която R⁴' означава амино-, алкиламино- или диалкиламино-група, или един евентуално с 1-метил-4-пиперидинилова, 4-метил-1пиперазинилова или пиперидинилова група заместен пиперидинилов радикал.

Ако в общата формула XVI Nu' означава халогенен атом, алкилова или арилсулфонилоксигрупа, тогава взаимодействието се провежда при условията на Schotten-Baumann или на Einhorn, което означава, че компонентите взаимодействат в присъствие на най-малко един еквивалент от помощна база при температури между -50 °C и +120 °C, предимно -10 °C и +100 °C и евентуално в присъствие на разтворители. Като помощни бази се предпочитат алкални и алкалоземни хидроксиди, например натриев хидроксид, калиев хидроксид или бариев хидроксид, алкални карбонати, например натриев карбонат, калиев карбонат или цезиев карбонат, алкални ацетати, например натриев или калиев ацетат, както и третични амини, например пиридин, 2,4,6-триметилпиридин, хинолин, триетиламин, Nетилдиизопропиламин, N-етилдицикло-хексиламин, 1,4-диазабицикло[2,2,2]октан или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, като разтворители се използват например дихлорометан, тетрахидрофуран,

Като отцепваща се група Nu' в съединения с общата формула XVI се предпочита 2-хидроксифеноксигрупата като разтворител за взаимодействието с амини с общата формула ΧΙΓ се предпочита кипящ диоксан.

Като междинни продукти на взаимодействието се приемат азасулфените, които не могат да се изолират и са с частична структура XVII:

т (XVII)

i) За получаване на съединения с общата формула (I), в която единият от дават радикала А¹ и А² означава водород, а другият групата • r^3/N^z^{/R< (II)}' в която R⁴ представлява разклонен или неразклонен алкилов радикал с 1 до 7 въглеродни атома, който може да бъде заместен в ω-позиция с диалкил-аминогрупа, с един евентуално с фенилова, пиридинилова, диметиламино-, 4-морфолинилова, 4-алкил-хексахидро-1Н-1,4диазепин-1 -илова, 4-алкил-1 -пиперазинилова, 4-(алкилсулфонил)-1 пиперазинилова, 4-(диалкиламиноалкил)-1 -пиперазинилова, 1-алкил-4пиперидинилова или 1-пиперидинил ова група заместен пиперидинилов или пиперазнилов радикал, с 4-метил-1-пиперазинилов радикал, с П-метил-Ъ1-(Г-метил-[1,4']бипиперидинил-1-ил)амино- или 4-(1-пиперидинилметил)-1-пиперидинилов радикал и в α-позиция с една трет-алкоксикарбониламино- или {{{[1,4']бипиперидинил-Г-ил}ацетил} -амино} -група:

един диалкиламин, един евентуално с фенилова, пиридинилова, диметиламино-, 4-морфолинилова, 4-алкил-хексахидро-1Н-1,4диазепин-1-илова, 4-алкил-1-пиперазинилова, 4-(алкил-сулфонил)-1пиперазинилова, 4-(диалкиламиноалкил)-1 -пиперазинилова, 1-алкил-4пиперидинилова или 1-пиперидинилова група заместен, но в 1-ва позиция незаместен пиперидин или пиперазин, 4-метил-1-пиперазин, Ν-ΜετΗΠ-Ν-( Г-м етил-[ 1,4'] бипиперидинил-1-ил)амин или 4-(142 (XVIII), пиперидинилметил)-пиперидин взаимодейства със съединение с общата формула

в която един от двата радикала А¹¹ и А²¹ означава водороден атом, а другият- групата r^3/N\_z/^RxNu« · (XIX) в която, R, R¹, R² и R³ и Z са дефинирани както по-горе, R⁴¹представлява разклонен или неразклонен алкиленов радикал с 1 до 7 въглеродни атома, който може да е заместен в α-позиция с една треталкоксикарбониламино- или {{{[1,4']бипиперидинил-Г-ил}-ацетил}амино}-група и Nu” означава отцепваща се група в ω-позиция, например халоген като хлорен, бромен или йоден атом, алкилсулфонилоксигрупа с 1 до 10 въглеродни атома в алкиловата част, една евентуално с хлорни или бромни атоми с метилови или нитрогрупи моно-, ди- или тризаместена фенилсулфонилокси- или нафтилсулфонилоксигрупа, при което заместителите могат да бъдат еднакви или различни.

Взаимодействието се провежда с или без помощни бази при температури при температури между 0 °C и +140 °C, предимно между +20 °C и +100 °C и за предпочитане в присъствие на разтворители. Като помощни бази се предпочитат алкални и алкалоземни хидроксиди, например натриев хидроксид, калиев хидроксид или бариев хидроксид, предпочитат се обаче алкални карбонати, например натриев карбонат, калиев карбонат или цезиев карбонат, заедно с тях и алкални ацетати, например натриев или калиев ацетат, както и третични амини, например пиридин, 2,4,6-триметилпиридин, хинолин, триетиламин, N-етилдиизопропиламин, N-етилдицикло-хексиламин,

1,4-диаза-бицикло[2,2,2]октан или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, като разтворители се използват например дихлорометан, тетрахидрофуран, 1,4-диоксан, предпочитат се обаче биполярни , непротонни разтворители, като например ацетонитрил, диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпиролидон, метилизобутилкетон или техни смеси; ако като помощни бази се използват алкални или алкалоземни хидроксиди, алкални карбонати или ацетати, към реакционната смес може да се прибави и вода като съразтворител. За повишаване на реакционната способност на групата X в изходните вещества с формула V, към реакционната смес могат да се добавят органични или предимно неорганични йодиди, като например натриев или калиев йодид.

j) За получаване на съединения с общата формула (I), в която А означава водороден атом и А¹ означава една евентуално алкилзаместена аминогрупа или [1,4']бипиперидинил-Г-илова група:

или съединение с общите формули

(хх)

(XX'),

9 в които R, R и R са дефинирани както по-горе, взаимодействие с амоняк, с алкиламин или с [1,4' ]бипиперидинил.

Взаимодействието се провежда по правило при меки условия и без добавяне на катализатори. Взаимодействието се провежда найобщо при температури между- 10°С и 150°С, за предпочитане +15 до +35°С, при налягане между нормално и 300 bar и в отсъствие или присъствие на допълнителен разтворител. Като евентуални разтворители се предпочитат алкохоли като метанол или етанол, и етер, като диетилов етер, тетрахидрофуран или 1,4-диоксан. Ако е необходима катализа, интерес представляват базични и кисели катализатори. Под базични катализатори, които се предпочитат, трябва да се споменат хидроксиди на алкални и алкалоземни метали, като натриев, калиев или бариев хидроксид, алкални алкохолати, като натриев метилат или калиев метилат, както и бензилтриметиламониев хидроксид (Triton В), по кисели преди всичко ледена оцетна киселина,

к) За получаване на съединения с общата формула (I), в която единият от дават радикала А¹ и А² означава водород, а другият групата (ID

където R³ е дефиниран какт по-горе, R⁴ означава разклонен или неразклонен алкилов радикал с 1 до 7 въглеродни атома, който има в апозиция {{{[1,4']бипиперидинил-1'-ил}-ацетил}-амино}-група и може да бъде заместен в ω-позиция с фенилова, пиридинилова, фенокси-, фенилметокси-карбониламино-група или N-алкилфениламиногрупа с диалкил-аминогрупа, с един евентуално с фенилова, пиридинилова, диметиламино-, 4-морфолинилова, 4-алкил-хексахидро-1 Η-1,4диазепин-1-илова, 4-алкил-1-пиперазинилова, 4-(алкилсулфонил)-1пиперазинилова, 4-(диалкиламиноалкил)-1-пиперазинилова, 1-алкил-4пиперидинилова или 1-пиперидинил ова група заместен 1пиперидинилов или 1-пиперазнилов радикал, с 4-метил-1пиперазинилов радикал, с Н-метил-К-(Г-метил-[1,4']бипиперидинил-1ил)амино- или 4-(1-пиперидинилметил)-1-пиперидинилов радикал и Z означава карбонилна група:

[1,4']бипиперидинил-1'-оцетна киселина се купелува с амин с общата формула (XXI) ,

в която един от радикалите А^1к и А^2к означава водороден атом, а другият - радикала

(XXII) при което R, R¹ и R² са дефинирани както по-горе и R^4k означава разклонен или неразклонен алкилов радикал с 1 до 7 въглеродни атома, който има в α-позиция аминогрупа и боже да бъде заместен в ωпозиция с фенилова, пиридинилова, фенокси-, фенилметоксикарбониламино-група или N-алкилфениламиногрупа, с диалкиламиногрупа, с един евентуално с фенилова, пиридинилова, диметиламино-, 4-морфолинилова, 4-алкил-хексахидро-1Н-1,4диазепин-1-илова, 4-алкил-1-пиперазинилова, 4-(алкилсулфонил)-1пиперазинилова, 4-(диалкиламиноалкил)-1-пиперазинилова, 1-алкил-4пиперидинилова или 1-пиперидинилова група заместен 1пиперидинилов или 1-пиперазнилов радикал, с 4-метил-1пиперазинилов радикал, с К-метил-М-(Г-метил-[1,4']бипиперидинил-1ил)амино- или 4-(1-пиперидинилметил)-1-пиперидинилов радикал, a Ζ означава карбонилна група.

Купелуването се провежда предимно като се използват известните от пептидната химия методи (виж напр. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. 15/2), като се използват карбодиимиди, като например дициклохексилкарбодиимид (DCC), диизопропил-карбодиимид (DIC) или етил-(З-диметиламинопропил)карбодиимид, 0-( 1 Н-бензотриазол-1 -ил)-К,НЪГ,ЬГ-тетраметилурониев хексафлуорофосфат (HBTU) или -тетрафлуороборат (TBTU), или 1Нбензотриазол-1 -ил-окси-трис-(диметиламино)-фосфониев хексафлуорофосфат (ВОР). Чрез прибавяне на 1-хидроксибензотриазол (HOBt) или на 3-хидрокси-4-оксо-3,4-дихидро-1,2,3-бензотриазин (HOObt) може по желание допълнително да се подтисне рацемизирането, съответно да се повиши реакционната скорост. Свързването обикновено се извършва с еквимоларни количества на присъединителните компоненти, както и на присъединителния реагент в разтворители като дихлорометан, тетрахидрофуран, ацетонитрил, диметилформамид (DMF), диметилацетамид (DMA), N-метилпиролидон (NMP) или смеси от тях и при температури между -30 и +30 °C, предимно -20 и +25 °C. Ако е необходимо, като допълнителна спомагателна база се предпочита Nетил-диизопропиламин (DIEA) (база на Хюних).

1) За получаване на съединения с общата формула (I), в която

7 единият от дават радикала А и А означава водород, а другият групата

I _R<

_R ^3/N\_z ^{/R (II)}' в която R и Z са дефинирани както по-горе и R означава една 1,247 етиленова група, която може да бъде заместена в ω-позиция с амино-, [1,4']бипиперидинил-1-илова, фениламино- или N-алкилфениламиногрупа, с диалкил-аминогрупа, с един евентуално с фенилова, пиридинилова, диметиламино-, 4-морфолинилова, 4-алкил-хексахидро1Н-1,4-диазепин-1-илова, 4-алкил-1-пиперазинилова, 4(алкилсулфонил)-1 -пиперазинилова, 4-(диалкиламиноалкил)-1 пиперазинилова, 1-алкил-4-пиперидинилова или пиперидинилова група заместен 1-пиперидинилов или 1-пиперазнилов радикал, с 4метил-1-пиперазинилов радикал, с М-метил-ГЦГ-метил[1,4']бипиперидинил-1-ил)амино- или 4-(1-пиперидинилметил)-1пиперидинилов радикал:

съединение с общата формула

(XXIII) ,

9 в която R, R и R са дефинирани както по-горе и единият от 11 71 радикалите А и А означава водороден атом, а другият - групата

Q (XXIV) в която R и Z са дефинирани както по-горе взаимодейства с амоняк, фениламин или N-алкилфенил-амино, с [1,4']бипиперидинил, с диалкил-амин, с един евентуално с фенилова, пиридинилова, диметиламино-, 4-морфолинилова, 4-алкил-хексахидро1Н-1,4-диазепин-1-илова, 4-алкил-1-пиперазинилова, 4-(алкилсулфонил)-1 -пиперазинилова, 4-(диалкиламиноалкил)-1 -пиперазинилова, 1-алкил-4-пиперидинилова или пиперидинилова група заместен пиперидин или пиперазин, с 1-метилпиперазин, с Ν-Μβτππ-Ν(1'-метил-[1,4']бипиперидинил-1-ил)амин или 4-(1-пиперидинилметил)пиперидин.

Взаимодействието се провежда по правило при меки условия и без добавяне на катализатори. Взаимодействието се провежда найобщо при температури между- 10°С и 150°С, за предпочитане +15 до +35°С, при налягане между нормално и 300 bar и в отсъствие или присъствие на допълнителен разтворител. Като евентуални разтворители се предпочитат алкохоли като метанол или етанол, и етер, като диетилов етер, тетрахидрофуран или 1,4-диоксан. Ако е необходима катализа, интерес представляват базични и кисели катализатори. Под базични катализатори, които се предпочитат, трябва да се споменат хидроксиди на алкални и алкалоземни метали, като натриев, калиев или бариев хидроксид, алкални алкохолати, като натриев метилат или калиев метилат, както и бензилтриметиламониев хидроксид (Triton В), под кисели- преди всичко ледена оцетна киселина.

т) За получаване на съединения с общата формула (I), в която единият от дават радикала А¹ и А² означава водороден атом, а другият - групата т

_R3^_z/^R (II).

в която R³ и Z са дефнирани както по-горе, R⁴ означава разклонен или неразклонен алкилов радикал с 1 до 7 въглеродни атома, който е заместен в α-позиция I с аминогрупа и може да бъде заместен в гопозиция с амино-, фенилова, пиридинилова, фенокси-, фениламино-, фенилметоксикарбониламино- или N-алкилфениламино-група, с диалкил-аминогрупа, с един евентуално с фенилова, пиридинилова, диметиламино-, 4-морфолинилова, 4-алкил-хексахидро-1Н-1,4диазепин-1-илова, 4-алкил-1-пиперазинилова, 4-(алкилсулфонил)-1пиперазинилова, 4-(диалкиламиноалкил)-1-пиперазинилова, 1-алкил-4пиперидинилова или пиперидинилова група заместен пиперидинилов или пиперазнилов радикал, с 4-метил-1-пиперазинилов радикал, с Nметил-И-( Г-метил-[1,4'] бипиперидинил-1-ил)амино- или 4-(1 (XXV), пиперидинилметил)-1 -пиперидинилов радикал: съединение с общата формула

в която единият от дават радикала А^1т и А^2т означава водороден атом, а другият - групата

(XXVI) при което R, R¹ и R² и Z са дефинирани както по-горе и R⁴“ означава разклонен или неразклонен алкилов радикал с 1 до 7 въглеродни атома, който в α-позиция има трет-алкоксикарбонил-аминогрупа и може да бъде заместен в ω-позиция с амино-, фенилова, пиридинилова, фенокси-, фениламино-, фенилметоксикарбониламино- или N-алкилфениламино-група, с диалкиламиногрупа, с един евентуално с фенилова, пиридинилова, диметиламино-, 4-морфолинилова, 4-алкилхексахидро-1Н-1,4-диазепин-1-илова, 4-алкил-1-пиперазинилова, 4(алкилсулфонил)-1 -пиперазинилова, 4-(диалкиламиноалкил)-1 пиперазинилова, 1-алкил-4-пиперидинилова или пиперидинилова група заместен пиперидинилов или пиперазнилов радикал, с 4-метил-1пиперазинилов радикал, с К-метил-К-(Г-метил-[1,4']бипиперидинил-1ил)амино- или 4-(1-пиперидинилметил)-1-пиперидинилов радикал, се подлага на ацидолиза.

Предпочита се ацидолиза с трифлуороцетна киселина, като се работи с или без инертни разтворители, например дихлорометан, и за предпочитане при отсъствие на вода. Подходящите температури са между -50 и +90°С, за предпочитане между 0°С и стайна температура.

Значение има също така и ацидолизата на съединения с общата формула (XXVI) с метанолен разтвор на солна киселина при условия на варене под обратен хладник, при което не е напълно изключено да се атакуват карбоксамидни и естерни групи, поради което вариантът с трифлуороцетната киселина по правило представлява избраният метод, п) За получаване на съединения с общата формула (I), в която единият от дават радикала А¹ и А² представлява водороден атом, а другият - групата т .

_R3^-^N\_z/^R (II) , в която R³ и Z са дефинирани както по-горе, и R⁴ означава разклонен или неразклонен алкилов радикал с 1 до 7 въглеродни атома, който е заместен в α-позиция с амино- или {{{[1,4']бипиперидинил-1'-ил}ацетил}амино}-група и в ш-позиция с една свободна аминогрупа:

съединение с общата формула

(XXVII) ,

в която единият от дават радикала А^1п и А²“ означава водороден атом, а другият групата (XXVIII) при което R, R¹ и R² и Ζ са дефинирани както по-горе и R⁴“ означава разклонен или неразклонен алкилов радикал с 1 до 7 въглеродни атома, който е заместен в α-позиция с амино- или {{{[1,4']бипиперидинил-Гил}-ацетил}-амино}-група и в ω-позиция с една фенилметоксикарбониламиногрупа, се подлага на ацидолиза.

Ацидолизата се провежда с бромоводород в органични киселини като трифлуороцетна киселина, пивалинова киселина, изомаслена киселина, изовалерианова киселина, за предпочитане обаче в оцетна киселина и при температури между 0 и 40 °C, за предпочитане обаче при стайна температура, и за предпочитане в присъствие на помощни средства, като анизол, тиоанизол, пентаметилбензол или диметилсулфид.

Новите заместени пиперидини съгласно изобретението с общата формула (I) съдържат най-малко един хирален център. Ако някои от радикалите R, А или А е хирален, тогава съединенията могат да бъдат под формата на две диастереоизомерни антиподни двойки. Изобретението обхваща отделните изомери, както и техните смеси.

Разделянето на съответните диастереоизомери се осъществява на основа на техните различни физикохимични свойства, например чрез фракционна кристализация от подходящи разтворители, чрез хроматография при високо налягане или колонна хроматография при използване на хирални или предимно ахирални стационарни фази.

Разделянето на рацематите, попадащи под общата формула I, се осъществява например чрез HPLC (високоефективна течна хроматография) върху подходящи хирални стационарни фази (напр. Chiral AGP, Chiralpak AD). Рацемати, които съдържат основна или кисела група, могат да се разделят и чрез диастереоизомерните оптично активни соли, които се получават при взаимодействие с една оптично активна киселина, например (+)- или (-)-винена киселина, (+)или (-)-диацетилвинена киселина, (+)- или (-)-монометилтартрат или (+)-камфорсулфонова киселина, респективно оптично активни бази, например с (R)-(+)-l-фенил етил амин, (8)-(-)-1-фенилетиламин или (S)бруцин.

По един обичаен метод за разделяне на изомери, рацематьт на едно съединение с общата формула I реагира с една от споменатите оптично активни киселини, респективно бази в еквимоларно количество в разтворител и получените кристални диастереоизомерни оптично активни соли се разделят като се използва тяхната различна разтворимост. Това взаимодействие може да се проведе във всякакъв вид разтворители, доколкото те показват съществена разлика в разтворимостта на солите. Използват се предимно метанол, етанол или техни смеси, например в обемно съотношение 50:50. Тогава всяка от оптично активните соли се разтваря във вода, неутрализира се с база като натриев карбонат или калиев карбонат, натриева основа или калиева основа и по този начин се получава съответното свободно съединение като (+)- или (-)-форма.

Само (R)- или (З)-енантиомерът, респ. смес от две оптично активни, под общата формула I попадащи диастереоизомерни съединения се получава и като по-горе описаните синтези се проведат със съответно една подходяща компонента с (R)- респективно (S)конфигурация.

Изходните съединения с общата формула (III) могат да се получат аналогично на известните от литературата методи от вече описаните α-амино-у-оксо-аренбутанови киселини (виж напр.: J. Е. Nordlander, М. J. Payne, F. G. Njoroge, V. М. Vishwanath, G. R. Han, G. D. Laikos и M. A. Balk, J. Org. Chem. 50, 3619 (1985)) респ. В-амино-уоксо-аренбутанови киселини (виж напр. : М. Seki, Н. Kubota, Т. Moriya, М. Yamagishi, S. Nishimoto и К. Matsumoto, Chem. Pharm. Bull. (Japan) 34, 4516-4522(1986); K. Basheeruddin, A. A. Siddiqui, N. H: Khan и S. Saleha, Synth. Commun. 9, 705-712(1979) ; S. Ceriani и G. Tarzia, Ann. Chim. (Rom) 63, 457-466 (1973)) респ. техни производни. Изходните съединения с общата формула (IV) се получават, ако не са известни от литературата или не се намират в търговската мрежа, съгласно метода, даден във WO 98/11128 и DE 199 52 146. Изходни съединения с общата формула (V) са получават от съединения с общата формула (III) чрез получаване на поризводни по известен начин. Необходимите изходни карбоксилни киселини с общата формула (VI) могат да се купят или да

се получат по известни методи. Изходните съединения с общата формула VII и VII' могат да се получат по хо-горе описания метод е). Производните на карбоксилни киселини с общата формула (IX) са известни или се получават аналогично на известните от литературата методи от изходни съединения с общата формула (VI). Изходните съединения с общата формула X се получават от съответни предпродукти съгласно по-горе описаните методи а) и Ь). Изходните съединения с общата формула (XII) и (XII¹) се доставят от търговската мрежа или се получават аналогично на известните от литературата методи. Изходните съединения с общата формула (XIII) и (XV) се доставят също така от търговската мрежа или са известни от литературата. Използваните като изходни съединения с общата формула VII могат да се получат от амини с общата формула VII или VII чрез взаимодействие със сулфати с общата формула

Nu'-S0₂-Nu' ' (XXI) в която Nu' е дефиниран както в h), a Nu трябва да е различен от Nu' или може да има същите значения като Nu'. Като сулфат се предпочита цикличното съединение XXII

(XXII) за предпочитане (виж също: G. Е. DuBois и R. A. Stephenson, J. Org. Chem. 45,5371- 5373 [1980]). Изходните вещества с общата формула XVIII могат да се получат от вече описаните съединения с общата формула VII респ. VII' чрез взаимодействие, например в присъствие на триетиламин, с най-вече доставени от търговската мрежа съединения с общата формула у _R ⁴ⁱ в която X означава халогенен атом, като хлор, бром или йод.

Изходните съединения с общата формула (XX) и (XX) се получават по метода от DE 199 52 146, могат обаче да се получат в situ съответно заместени 4-арил-4-оксобутирилпиперидиди, които имат във 2позиция по една амино-, алкиламино- или диалкиламино-група. Изходните съединения с общата формула (XXI) и (XXVII) попадат под дефиницията на общата формула (I) и могат да се получат по вече описаните методи. Изходните съединения с общата формула (XXIII) могат да се получат лесно например от такива съеднения с общата формула (I), в които А или А означава една евентуално алкилзаместена аминогрупа, чрез взаимодействие с подходящи киселинни хлориди или бромиди по известен начин. Изходните съединения с общата формула (XXV) се получават също така от съединения с общата формула (I) чрез взаимодействие с подходящо заместени, доставени от търговската мрежа или по известни методи получени лесно карбоксилни киселини респ. производни на карбоксилни киселини при условията на методи с) или d).

Получените съединения с общата формула I, ако съдържат подходяща основна група, могат да се превърнат с неорганични или органични киселини, особено за фармацевтични приложения, в техните физиологично приемливи соли. Подходящи киселини са например солна киселина, бромоводородна киселина, фосфорна киселина, азотна киселина, сярна киселина, метансулфонова киселина, ртолуенсулфонова киселина, оцетна киселина, фумарова киселина, янтарна киселина, млечна киселина, бадемова киселина, ябълчна киселина, лимонена киселина, винена киселина или малеинова киселина.

Освен това, новите съединения с формула (I) могат да се превърнат, ако съдържат кисела група, например една карбоксилна група, при желание в техните присъединителни соли с неорганични или органични бази, особено за фармацевтичното приложение - в техните физиологично приемливи присъединителни соли. Подходящи бази за това са например натриев хидроксид, калиев хидроксид, амоняк, циклохексиламин, дициклохексиламин, етаноламин, диетаноламин и триетаноламин.

Новите съединения с общата формула I и техните физиологично приемливи соли притежават CGRP-антагонистични свойства и показват добър афинитет при изследвания на CGRP-рецепторното свързване. В по-долу описаните фармакологични тестови системи съединенията проявяват CGRP-антагонистични свойства.

За доказване афинитета на съединения с общата формула I към ©човешки CGRP-рецептори и на техните антагонистични свойства са проведени следните опити.

А. Изследване за свързване със SK-N-МС-клетки (експресиращи човешки CGRP-рецептор).

В Dulbeco's modified Eagle Medium се култивират SK-N-МСклетки. Средата от конфлуентни култури се отстранява. Клетките се промиват два пъти с PBS-буфер (Gibco 041-04190 М), чрез добавяне на PBS-буфер, смесен с 0.02% EDTA, се отделят и се изолират чрез центрофугиране. След ресуспендиране в 20 ml Balanced Salts Solution © [BSS (в mM): NaCl 120, KC1 5.4, NaHCC>3 16.2, MgSO₄ 0.8, NaHPO₄1.0, CaC12 1.8, D-Glucose 5.5, HEPES 30, pH 7.40] клетките се центрофугират два пъти при 100 х g и се ресуспендират в BSS. След определяне броя на клетките, клетките се хомогенизират с помощта на бъркалка Ultra-Turrax и се центрофугират 10 min при 3000 х g. Матерната луга се изхвърля и утайката се центрофугира отново в Trisбуфер (10 mM Tris,50 тМ NaCl,5 тМ MgC12, 1 тМ EDTA, pH 7.40), обогатен с 1% говежди серумен албумин и 0.1% Bacitracin и се центрофугира отново и ресуспендира (1 ml/1000000 клетки).

Хомогенатът се замразява при -80 °C. Мембранните препарати са стабилни при тези условия повече от 6 седмици.

След размразяване хомогенатът се разрежда 1:10 с буфер за анализ (50 mM Tris, 150 тМ NaCl,5 тМ MgC12, 1 тМ EDTA, pH 7.40) и се хомогенизира 30 sek с Ultra-Turrax. 230 μΐ от хомогенизата се инкубират 180 min при стайна температура с 50 pm ^IZJI-IodotyrosylCalcitonin-Gene-Related Peptide (Amersham) и c нарастващи концентрации от изследваното съединение в общ обем от 250 μΐ. Инкубацията завършва чрез бързо филтруване през GF/В-стъклен филтър, обработен с полиетиленамин (0.1%) посредством клетъчен колектор. Свързаната с протеина радиоактивност се определя с помощта на гама-брояч. Като неспецифично свързване се счита свързаната с протеина радиоактивност след добавяне на 1 μΜ човешки CGRP-алфа по време на инкубацията.

Анализът на кривите концентрация/свързване се извършва чрез нелинейно графично приближение с помощта на компютър.

При описания тест съединенията с обща формула I показват IC50 < 10000 пМ.

В. CGRP-антагонизъм в SK-N-МС-клетки

SK-N-МС-клетки (1 Mio. клетки) се промиват два пъти с 250 μΐ инкубационен буфер (Hanks' HEPES, 1 mM З-изобутил-1метилксантин, 1% BSA, pH 7.4) и се инкубират предварително 15 минути при 37 °C. След прибавяне на CGRP (10 μΐ) като агонист в нарастващи концентрации (10^ до 10^ М), съответно на вещество с 3 до 4 различни концентрации се инкубира още веднъж за 15 минути.

След това се екстрахира вътреклетъчния сАМР чрез прибавяне на 20 μΐ IM НС1 и центрофугиране (2000 х g, 4 °C за 15 минути). Течността над утайката се замразява с течен азот и се съхраняват при 20 °C.

Съдържанието на сАМР в пробите се определя с помощта на радиоимунологичен анализ (фирма Amersham), а рА2-стойностите на антагонистично действащите вещества се определят графично.

При описания в-vitro модел на изследване съединенията с общата формула I показват CGRP-антагонистични свойства при дози между 10^_11h10⁵M.

Така въз основа на фармакологичните си свойства съединенията с общата формула I и техните соли с физиологично приемливи киселини, съответно бази са подходящи за лечение и профилактика на главоболия, по-специално на мигрена, респективно хистаминово главоболие. Освен това съединенията с общата формула I повлияват положително и следните заболявания: инсулин-независим диабет мелитус - (NIDDM), сърдечносъдови заболявания, морфинова толерантност, заболявания на кожата, особено топлинни и лъчеви кожни увреждания, включително слънчево изгаряне, възпалителни заболявания, например ставни възпаления (артрит), възпаление на белите дробове, алергичен ринит, астма, заболявания, свързани с прекалено разширение на съдовете и обусловено от това понижено оросяване на тъканите, например шок и сепсис. Симптоматиката на горещите вълни, свързани с менопауза и предизвикани от разширение на съдовете и повишаване на кръвния поток на жени с естрогенен дефицит, се повлиява положително превантивно и терапевтично чрез CGRP-антагонисти на настоящето приложение, като тази терапия се отличава с по-малко странични ефекти в сравнение с хормонозаместващата терапия. Съединенията с общата формула I показват освен това най-общо намаляващо болката действие.

За постигане на съответния ефект необходимата доза при интравенозно или субкутанно приложение е 0.001 до 30 mg/kg телесно тегло, предимно 0.01 до 5 mg/kg телесно тегло, а при орално, назално или инхалационно приложение - 0.01 до 50 mg/kg телесно тегло, предимно 0.1 до 30 mg/kg телесно тегло, 1 до 3 пъти дневно.

За тази цел получените съгласно изобретението съединения с общата формула I се преработват, евентуално в комбинация с други активни вещества, например антиеметици, прокинетици, невролептици, антидепресанти, неврокинин-антагонисти, антиконвулсанти, хистамин-Н1 -рецепторни антагонисти, антимускариници, βблокери, α-агонисти и α-антагонисти, ерготалкалоиди, слаби аналгетици, нестероидни антифлогистици, кортикостероиди, калциеви антагонисти,5-НТц)-агонисти или други противомигренозни средства, заедно с един или няколко от обичайните инертни носители и/или разредители, например царевично нишесте, млечна захар, тръстикова захар, микрокристална целулоза, магнезиев стеарат, поливинилпиролидон, лимонена киселина, винена киселина, вода, вода/етанол, вода/глицерин, вода/сорбит, вода/полиетиленгликол, пропиленгликол, цетилстеарил-алкохол, карбоксиметилцелулоза или съдържащи мазнини вещества като твърда мазнина или техни смеси, в обичайните галенови форми като таблетки, дражета, капсули, прахове, суспензии, разтвори, дозирани аерозоли или свещички.

За гореспоменатите комбинации като допълнителни активни вещества се имат предвид например мелоксикам, ерготамин, дихидроерготамин, метоклопрамид, домперидон, дифенхидрамин, циклизин, прометазин, хлорпромазин, дексаметазон, флунаризин, декстропропоксифен, меперидин, пропранолол, надолол, атенолол, клонидин, индорамин, карбамазепин, фенитоин, валпроат, амитриптилин, лидокаин, дилтиазем или суматриптан и други 5-НТц)агонисти като например наратриптан, золмитриптан, авитриптан, ризатриптан и елетриптан. При това дозата на тези активни вещества е целесъобразно 1/5 от обикновено препоръчаната най-ниска доза до 1/1 от обикновено препоръчаната доза, т. е. например 20 до 100 mg суматриптан.

Друг предмет на изобретението е приложението на съединенията с общата формула I като ценни помощни средства за произвеждане и очистване (афинитетна хроматография) на антитела както и след подходящо радиоактивно маркиране, например чрез директно белязане с I или ^1J1I или чрез белязане с тритий на подходящи предварителни етапи, например чрез замяна на халогенни атоми с тритий, в RIA- и ELISA-анализи и като диагностични, съответно аналитични помощни средства в изследванията на невротрансмитерите.

Примери за изпълнение на изобретението

Следващите примери трябва да пояснят изобретението поподробно:

Предварителни бележки:

За всички съединения има задоволителни елементни анализи, IR, UV, ^-NMR и по принцип и масспектри. Ако не е указано друго, Rfстойностите са определени с готови плаки за тънкослойна хроматография със силикагел 60 F254 (E.Merck, Darmstadt, артикул No. 1.05714) без насищане на камерата. Ако липсват по-подробни данни за конфигурацията, остава открито, дали се касае за чисти енантиомери или е настъпило частично или даже цялостно рацемизиране. За хроматографията са използвани следните елуенти, съответно смеси от елуенти:

FM А = етилацетат/метанол 100/5 обем/обем

FM В = етилацетат/метанол 80/20 обем/обем

FM С = етилацетат/метанол/конц. амоняк 80/20/1 обем/обем/обем

FM D = дихлорометан/циклохексан/метанол/конц. амоняк

70/15/15/2 обем/обем/обем/обем

FM Е = етилацетат/ледена оцетна киселина 99/1 обем/обем

FM F = етилацетат/метанол/ледена оцетна киселина 90/10/1 обем/обем/обем

FM G = дихлорометан/метанол/конц. амоняк 90/10/1 обем/обем/обем

FM Н = петролев етер/етилацетат 1/1 обем/обем

FM I = дихлорометан/метанол/ледена оцетна киселина 90/10/1.5 обем/обем/обем

FM К = дихлорометан/изопропанол 9/1 обем/обем

FM L = етилацетат/метанол 9/1 обем/обем

FM М = дихлорометан/метанол/конц. амоняк 75/25/0.5 обем/обем/обем

FMN = дихлорометан/етилацетат 1/1 обем/обем

FM О = дихлорометан/метанол 95/5 обем/обем

FM Р = дихлорометан/етилацетат/циклохексан/метанол /конц. амоняк 60/16/5/5/0.6 обем/обем/обем/обем/обем

FM Q = дихлорометан/метанол/конц. амоняк 90/10/0.5 обем/обем/обем

FM R = дихлорометан/метанол/ледена оцетна киселина 80/20/1 обем/обем/обем

При описване на опитите са използвани следните съкращения:

Fp.:	точка на топене
Z:	(разлагане)
DIEA:	Ν,Ν-диизопропил-етиалмин
Вос:	(1,1 -диметилетокси)карбонил
TBTU:	2-(1 Н-бензотриазол-1 -ил)-1,1,3,3-тетраметилурониев- тетрафлуороборат
HOBt:	1 -хидроксибензотриазол-хидрат
CDT:	1,1 '-карбонилди-(1,2,4-триазол)

THF:	тетрахидрофуран
DMF:	диметилформамид
ЕЕ:	етилацетат
РЕ:	петролев етер
LM:	разтворител
ZT:	стайна температура
пор. Nr.:	пореден номер

Значението на използваните в примерите символи от букви и числа става ясно от следващия преглед:

Bl HjC

СНз° В4

СИ₃ ⁰ B5

В26

Mr Ο^γΝΗ 0	Λγ- O^NH 0	Αγ· OiyNH ⁰	M 0<γΝΗ 0 o'
δ”’	o^E2S	0“’	0^B3°
\ Cl	A .0 H		\ & N

В40

А. получаване на междинни съединения

Пример А1 (1<,8)-4-амино-3,5-дибром-а-[(1,1 -диметилетоксикарбонил)-амино]-уоксо-бензенбутанова киселина

Към смес от 6.5 g (0.01454 mol) (11,8)-а,4-диамино-3,5-дибром-уоксо-бензенбутанова киселина-хидробромид, 100 ml диоксан,50 ml вода и 1.59 g (0.015 mol) безводен натриев карбонат се добавят 3.492 g (0.016 mol) ди-трет-бутил-дикарбонат и една нощ се бърка при стайна температура. Диоксанът се отделя под вакуум, остатъкът се подкислява с 1 М воден разтвор на калиев хидрогенсулфат и с етилацетат се екстрахира напълно. Обединените етилацетатни екстракти се сушат на натриев сулфат и се изпаряват под вакуум. Остатъкът се стрива основно с диетилов етер, филтрува се на нучфилтьр и се суши под вакуум. Получават се 5.0 g (74 % от теор.стойност) безцветни кристали. IR (КВг) : 1704, 1691 cm¹ (С=О) ESI-MS: (М+Н)⁺ = 463/465/467 (Вг₂)

Аналогично се получават:

N	В	с	забележки	%	FM	Rf	MS	IRfcm¹]	Fp.[°C]
НО	В9	С4	от НО-В6-С4, ВосгО иИагСОзв диоксан/НгО	добив 52			ESI: (М-Η)’ = 375/377/379 (CI₂)	3471,3379 (ΝΉ, NH₂); 1716, 1689, 1672(0=0)	безцв. кристали
EtO	В69	С1	от EtO-B24-Cl, ВосгО и Net3 в THF	80	FMG	0.89	ESI: (М-Η)’ = 505/507/509 (Br₂)	3481,3429, 3361 (NH, NH₂); 1738, 1697, 1678	безцв. крис-тали
НО	В71	С5	от НО-В64-С5, ВосгО иНагСОзв диоксав/НгО	55			ESI: (M+H)⁺ = 464/466/468 (Br₂)	1707, 1691 (C=0)	безцв. кристали

Пример А2 (К8)-а.4-диамино-3,5-дибром-у-оксо-бензенбутанова_______киселина хидробромид

Към разтвор на 14.7 g (0.0523 mol) (К,8)-а,4-диамино-у-оксобензенбутанова киселина-дихидрохлорид в 150 ml 70 % воден разтвор на оцетна киселина се изкапват 5.822 ml (0.1067 mol) бром и се бърка 2 часа при реакционна температура 70°С. Сместа се концентрира под вакуум, остатъкът се стрива с диетилов етер, отнучва се и се суши под вакуум. Получават се 21.5 g (92 % рт теор.стойност) безцветно кристално вещество.

IR (КВг): 1664 cm'¹ (С=О)

ESI-MS: (М+Н)⁺ = 365/367/369 (Вг₂)

Аналогично се получават:

N	В	С	забележки	% добив	FM	Rf	MS	IR [cm'¹]	Fp. [°C]
НО	В64	С5	отНО-Вб- С6*НВгиВг₂в 70% aq. АсОН	71			ESI:(M+H)⁺ = 366/368/370 (Br₂)	1665 (OO)	хидробромид:: безцв. кристали

Пример АЗ (К8)-а.4-диамино-у-оксо-бензенбутанова киселина дихидрохлорид

Сместа от 18.1 g (0.0523 mol) (И.,8)-4-ацетиламино-атрифлуорацетилмино-у-оксо-бензенбутанова киселина и 200 ml полуконцентрирана солна киселина се вари 2 часа под обратен хладник, след това се изпаряват под вакуум. Остатъкът се стрива основно с тетрахидрофуран, отнучва се и се суши под вакуум.

Получават се 14.1 g (96 % от теор.стойност) безцветни кристали. IR (КВг): 1709, 1678 cm’¹ (С=О)

ESI-MS: (М+Н)⁺ =209

Пример Л4 (Е,8)-4-ацетиламино-а-трифлуорацетиламино-у-оксо-бензенбутанова киселина

Към смес от 133.341 g (1.0 mol) безводен алуминиев хлорид и 21.591 ml (0.28 mol) безводен диметилформамид се добавят при поддържане на реакционна температура максимално до 40°С смес от 13.517 g (0.1 mol) ацетанилид и 21.11 g (0.1 mol) анхидрид на атрифлуорацетиламиноянтарна киселина и сместа се държи след това 2 часа при 80°С. Охладената реакционна смес се разбърква в смес от 500 g счукан лед и 60 ml конц. солна киселина и се екстрахира напълно с етилацетат. Обединените етилацетатни екстракти се екстрахират пет пъти с по 200 ml полунаситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат. Тези водни екстракти се обединяват, подкисляват се внимателно със солна киселина и се екстрахират отново напълно с етилацетат. Така получените етилацетатни екстракти се обединяват, сушат се над натриев сулфат, филтруват се през активен въглен и се изпаряват под вакуум. Остатъкът кристализира при стриване с диетилов етер. Добив: 22.2 g (64 % от теор.стойност) безцветни кристали с Rf 0.35 (FM F).

IR (КВг): 1741, 1714, 1648 cm'¹ (С=О)

Пример А5 [ 1,4'1 бипиперидинил-1 -оцетна киселина

Сместа от 3.86 g (0.012 mol) бензилов естер на [1,4' ]бипиперидинил-Г-оцетна киселина, 100 ml метанол и 1.0 g паладиево

ΊΟ черно се хидрира до преустановяване на усвояването на водород. Катализаторът се филтрува, филтратът се концентрира под вакуум и остатъкът се стрива с диетилов етер, отнучва се и се суши под вакуум. Добив: 2.13 g (78 % от теор.стойност).

IR (КВг): 1674 cm’¹ (С=О) ESI-MS: (М+Н)⁺ = 227; (М-Н) ’ = 225; (M+Na)⁺ = 249

Пример А6

4-(4-метил-1 -пиперазинил)-1 -пиперидиноцетна киселина

Към разтвор от 10.0 g (135.069 mmol) безводна глиоксилова киселина и 24.76 g (135.08 mmol) 4-(4-метил-1-пиперазинил)пиперидин в 500 ml тетрахидрофуран се добавят 500 mg р-толуолсулфонова киселина и 12 ml (0.21 mol) ледена оцетна киселина, и на малки порции след това 37.2 g (175.555 mmol) натриев триацетоксиборхидрид и се бърка през нощта при стайна температура. При продължаващо разбъркване се изкапват 60 ml вода, тетрахидрофурановият разтвор се отдекантира и полученият продукт се дигерира с по 20 ml свеж дихлорометан, който се изхвърля. Продуктът се разтваря в 50 ml вода, полученият разтвор се екстрахира три пъти с по 30 ml дихлорометан и се изпарява под вакуум. Остатъкът се измива основно три пъти с по 20 ml смес от ацетон-дихлорометан (1/1 обем/обем) и се суши под вакуум. Получава се търсеното вещество под формата на безцветни кристали с добив 18.8 g (58 % от теор.стойност).

IR (КВг): 1630 cm'¹ (С=О) ESI-MS: (М+Н)⁺ = 242; (М-Н)‘ = 240

Пример А7 (R, 8)-4-амино-3,5-дибром-а- {[(4-метил-1 -пиперазинил)апетил1амино} γ-оксо-бензенбутанова киселина

Към разтвор на 8.7 g (0.01672 mol) метилов естер на (R,S)-471 амино-3,5-дибром-а-([(4-метил-1-пиперазинил)ацетил]амино-у-оксобензенбутанова киселина в 200 ml метанол се добавят 18 ml 1М натриева основа и се бърка през нощта при стайна температура. След това се изкапват 18 ml 1М солна киселина и сместа се изпарява под вакуум. Остатъкът се суспендира в смес от дихлорометан-изопропанол (5/1 обем/обем) и се филтрува, остатъкът се измива основно със същата смес от разтворители. Обединените филтрати се освобождават от разтворителя под вакуум, остатъкът се стрива с диетилов етер, отнучва се и се суши под вакуум. Получават се 5.6g (66 % от теор.стойност) от търсеното съединение под формата на безцветни кристали.

IR (КВг): 1670 cm'¹ (С=О)

ESI-MS: (М-Η)' = 503/505/507 (Вг₂)

Аналогично се получават:

N	В	С	забележки	% добив	FM	Rf	MS	IRfcm¹]	Fp-[°C]
НО	В69	С1	отЕЮ-В69-С1 чрез осапунване с LiOH в H₂O/THF 1/4 (обем/обем)	88	FMR	0.74	ESI:(M-H> = 477/479/481 (Br₂)	3477, 3384 (NH,NH₂); 1703 (C=O)	безцв., аморфно вещество

Пример А8 бензилов естер на [1,4']бипиперидинил-1'-оцетна киселина

Към разтвор на 4.0 g (0.01746 mol) [1,4']бипиперидинил и 2.08 ml (0.018 mol) бензилов естер на бромоцетна киселина в 100 ml тетрахидрофуран се изкапва разтвор на 3.264 ml (0.019 mol.) DIEA в 50 ml THF. Бърка се една нощ, сместа се изпарява под вакуум и остатъкът се разпределя между наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и етилацетат. Органичната фаза се суши над натриев сулфат и се освобождава от разтворителя, остатъкът се смесва с диизопропилов етер и се изпарява отново. Получават се 3.86 g (70 % от теор.стойност) от търсеното безцветно вещество.

IR (КВг): 1751 cm’¹ (С=О)

ESI-MS: (М+Н)⁺ =317

Пример А9 метилов естер на (R,S)-4-aMHHO-3,5-flH6poM-a-{[(4-MeTHn-lпиперазинил)ацетил1 -амино)-у-оксо-бензенб утанова киселина

Получава се аналогично на пример 1 от метилов естер на (И.,8)-а,4-диамино-3,5-дибром-у-оксо-бензенбутанова киселина хидробромид, 4-метил-1-пиперазиноцетна киселина дихидрохлорид, TBTU и HOBt в присъствие на триетиламин и DMF с добив 43 % от теор.стойност. Безцветни кристали с Rf 0.65 (FM D). IR (КВг): 1751,1672 cm '¹ (С=О)

MS: М+= 518/520/522(Вг₂)

Аналогично се получават:

N	В	С	забележки	% добив	FM	Rf	MS	ПЦст¹]	Fp.[°C]
N1	В9	С4	οτΝΙ-Η,ΗΟВ9-С4, TBTU, HOBt и NEt3 в THF	98	FMG	0.45	ESI: (M-Hy = 602/604/606 (Cla); (M+H)⁺ = 604/606/608 (CI₂); (M+Na)⁺ = 626/628/630 (CI₂); El:M⁺ = 603/605/607 (CI₂) слабо	3336 (NH, NH₂); 1709, 1657(0=0)	безцв. кристали
N1	В69	С1	οτΝΙ-Η,ΗΟВ69-С1, TBTU, HOBt HNEt3 в THF	25	FMG	0.55	ESI: (М-Η) = 704/706/708 (Br₂) (M+Na)⁺ = 728/730/732(Br₂);	3348 (NH, NH₂); 1707 (C=0)	безцв., аморфно вещество
N2	В71	С5	οτΝ2-Η,ΗΟB71-C5, TBTU, HOBt и NEt3 в THF	12	FMG	0.51	ESI: (M-H)' = 677/679/681 (Br₂); (M+Naf= 701/703/705 (Br₂);	3348,3180 (ΟΗ,ΝΗ); 1710(0=0)	безцв., аморфно вещество

Пример Al Ο (Е,8)-2-амино-4-(4-амино-3,5-дихлорфенил)-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5тетрахидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил} -1,4-бутандионтрифлуорацетат

Получава се аналогично на пример 2 от (Е,8)-4-(4-амино-3,5-дихлорфенил)-2-[(1,1 -диметилетоксикарбонил)амино]-1 - {4-[2(2Н)-оксо-

1,3,4,5-тетрахидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил} -1,4бутандион и трифлуороцетна киселина в дихлорометан с количествен добив. Безцветни кристали с Rf 0.41 (FM G).

IR (КВг): 1657 (С=О); 1203, 1176 (трифлуорацетат) cm'¹

ESI-MS: (М-Н)~ = 502/504/506 (С1₂); (М+Н)⁺ = 504/506/508 (С1₂)

Аналогично се получават:

N	В	С	забележки	% добив	FM	Rf	MS	IR [cm¹¹]	Fp.[°C]
N1	В24	С1	OTN1-B69-C1 и CF₃CO₂Hb СН₂С1₂	100	FMD	0.53	ESI: (М-Н> = 604/606/608 (Br₂); (M+Hf= 606/608/610 (Br₂); (M+Na)⁺= 628/630/632 (Br₂)	3460, 3381 (NH,NH₂); 1653 (C=O)	трифлуорацетат: безцв. аморфно вещество
N2	В64	С5	OTN1-B71-C5 и CF₃CO₂H в СН₂С1₂	98	FMG	0.38	ESI: (M-H)' = 577/579/581 (Br₂);(M+H)⁺= 579/581/583 (Br₂)	1660 (C=O)	трифлуорацетат безцв., аморфно вещество

Пример Al 1 (R. 8)-а,4-диамино-3.5-дихлор-у-оксо-бензенбутанова киселина

4.0 g (15.38 mmol) (Е)-4-амино-3,5-дихлор-у-оксо-бензенбутенова киселина и 100 ml метанол наситен с амоняк се държат при 30°С при използване на интензивен охладител, зареден със сух лед-метанол в продължение на 4 часа. Сместа след това се освобождава от разтворителя, остатъкът се бърка с диизопропилов етер, отнучва се и се суши под вакуум. Получават се 3.69 g (87 % от теор.стойност) безцветни кристали.

IR (КВг): 3460, 3392, 3338, 3184, 3072(NH₂, ОН);

1668 (С=О) cm’¹

ESI-MS: (М-Η)' = 275/277/279 (С1₂); (М+Н)⁺ = 277/279/281 (С1₂)

Аналогично се получават:

N	В	С	забележки	% добив	FM	Rf	MS	IR [cm¹¹]	Fp-fC]
EtO	В24	С1	отЕЮ-В70-С1 и метанолен амонячен разтвор	26	FMG	0.54	(М+Н)⁺ = 407/409/411 (Вг₂);	3429, 3359, 3317(NH₂); 1736, 1678, (С=0)	безцв. кристали

Пример А12 (Е)-4-(4-амино-3,5-дихлорфенил)-4-оксо-2-бутенова киселина ф Сместта от 69.583 g (0.341 mol) 1-(4-амино-3,5-дихлор-фенил)-1етанон, 47.038 g (0.511 mol) хидрат на глиоксилова киселина, 0.8 g ртолуолсулфонова киселина и 500 ml ледена оцетна киселина се вари 7 часа под обратен хладник. Оставя се през нощта при стайна температура, утаените кристали се филтруват, измиват се основно с вода и се сушат при 70°С в сушилня с циркулационен въздух до константно тегло. Получават се 24.0 g (27 % от теор.стойност) светложълти кристали.

IR (КВг): 3485, 3365 (NH₂); 1711 (С=О) cm'¹

ESI-MS: (М-Η)' = 258/260/262(01₂)

Пример А13 (R, 8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-(2-хлороетансулфониламино)-1 {4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрахидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1 пиперидинил} -1,4-бутандион

Към смес от 1.00 g (1.414 mmol) (R,S)-2-aMHHO-4-(4-aMHHO-3,5дибромфенил)-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрахидро-1,3-бензодиазепин3-ил]-1 -пиперидинил}-1,4-бутандион-трифлуорацетат (пор. Nr. 18), 0.418 ml (3.0 mmol) триетиламин и 20 ml дихлорометан се изкапват при поддържане на реакционна температура от максимум 10°С 0.152 ml (1.414 mmol) 97% 2-хлороетансулфонилхлорид, бърка се през нощта ф при стайна температура, добавят се още веднъж 0.3 ml 2хлороетансулфонилхлорид и се бърка още 24 часа при стайна температура. Разтворителят се отделя под вакуум, остатъкът се разпределя между 100 ml вода и 100 ml дихлорометан, неразтворимата фаза се отделя чрез филтруване, дихлорометановата фаза се суши над натриев сулфат и отново се изпаряват под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел като се използва FM G за елуиране. От обединените фракции се получават 200 mg (20 % от теор.стойност) безцветни кристали (диизопропилов етер) с R_f0.52(FM G).

Q ESI-MS: (М-Н)'= 716/718/720 (Вг₂)

Аналогично се получават:

N	В	С	забележки	% доби	FM	Rf	MS	IRfcnrf¹]	Fp.[°C]
N1	В38	С1	οτΝΙ-Βό-Cl, бромацетилбромид HNEt3 в СН₂С1₂	в 27	FM.G	0.43	ESI: (М-Н) = 710/712/714/716 (Вгз); (M+Na)⁺ = 734/736/738/740 (Br₃)	3331 (NH, NH₂); 1653 (C=0)	безцв. кристали
N1	В48	С1	οτΝΙ-Βό-Cl, акрилоилхлорид и Net3 в СН₂С1₂	87	FMG	0.34	ESI:(M-H)' = 644/646/648 (Br₂); (M+Na)⁺ = 668/670/672(Br₂)	3327 (NH, NH₂); 1657 (C=0)	безцв. кристали

Пример Al4 етилов естер на 4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-метил-4-оксо-2бутенова киселина

При външно охлаждане и поддържане на вътрешна температура 0 °C се приготвя смес от 20.0 g (61.546 mmol) 4-амино-3,5-дибром-аоксо-фенилацеталдехид хидрат, 22.305 g (61.546 mmol) етилов естер на

2-(трифенилфосфилен)-пропанова киселина в 300 ml THF, след това се оставя да се затопли 2 часа до стайна температура, бърка се през нощта при стайна температура, разтворителят се отделя под вакуум и остатъкът се хроматографира като се използва петролев етер/ етилацетат 1/1 (обем/обем) за елуент в колона със силикагел. След обичайна обработка на подходящите елуати се получават 12.8 g (53 % от теор.стойност) безцветни кристали с Rf 0.79 (FM петролев етер/ етилацетат 1/1 (обем/обем).

IR (КВг) : 3429, 3330 (NH₂) ; 1712, 1658, (С=О) cm'¹ESI-MS : (М-Н)'= 388/390/392(Br2); (M+Na)⁺= 412/414/416 (Вг2)

Пример А15

4-амино-3,5-дибром-а -оксо-фенилацеталдехид хидрат

Към разтвор на 27.2 g (0.245 mol) селенов диоксид в смес от 240 ml диоксан и 8 ml вода се добавят на порции 72.1 g (0.246 mol) 4амино-3,5-дибром-ацетофенон и след това сместа се вари 4 часа под обратен хладник. Горещата реакционна смес се избистря с активен въглен, филтрува се и се разрежда с 240 ml вода. След едночасово бъркане на филтрата се утаяват светложълти кристали, които се отнучват, измиват се основно с вода, след това се суспендират в диетилов етер, отново се отнучват и се. сушат под вакуум. Добив: 40.02 g (53 % от теор.стойност). Rf 0.65 (петролев етер / етилацетат 1/1 обем/обем).

IR (КВг) : 3462, 3354 (NH₂) ; 1676, (С=0) cm’¹MS :. Μ = 305/307/309 (Br₂)

Пример Al6 (R, 8)-В-амино-4-хидрокси-у-оксобензенбутанова киселина хидробромид

Сместа от 8.0 g (14.5 mmol) дибензилов естер на а-(4бензилоксибензоил)-а-формиламиноянтарна киселина и 42 ml от 33% разтвор на бромоводород в ледена оцетна киселина се бърка през нощта при стайна температура и след това 3 часа при einer вътрешна температура от 50 °C. Разтворителят се отделя, остатъкът се разтваря във вода и полученият разтвор се измива веднъж с етилацетат. След изпаряване на водния разтвор се получава кристален продукт, който се използва в следващия етап без допълнително пречистване. Добив: l.Og (24 % от теор.стойност).

IR (КВг): 1710, 1680 cm’¹ (С=О) ESI-MS: (М+Н) ⁺=210

Пример А17 дибензилов естер на а-(4-бензилоксибензоил)-а-формиламиноянтарна киселина

В разтвор от 6.468 g (0.02 mol) дибензилов естер на аизоцианоянтарна киселина (М. Seki, Н. Kubota, Т. Moriya, М. Yamagishi, S. Nishimoto и К. Matsumoto, Chem. Pharm. Bull. 34, 45164522(1986)) и 6 ml триетиламин в 15 ml THF се изкапват при добро разбъркване и при поддържане на реакционна температура 27 до 34 °C

5.3 g (0.02 mol) суров 4-бензилоксибензоилхлорид, бърка се след приключване на изкапването още 2 часа при стайна температура и след това летливите вещества се отделят под вакуум. Остатъкът се смесва с 30 ml етилацетат, получената суспензия се измива три пъти с по 15 ml вода, суши се над натриев сулфат и се концентрира. Остатъкът се смесва с 20 ml 98% мравчена киселина и получената смес се бърка 3 часа при температура между 40 и 50 °C. Мравчената киселина се отстранява под вакуум, остатъкът се разтваря в етилацетат, полученият разтвор се измива с вода, суши се над натриев сулфат и отново се изпарява. Остатъкът кристализира при стриване с n-хексан. Добив: 8.6 g (78 % от теор.стойност).

IR (КВг): 3340 (NH₂); 1735, 1690, 1640 (С=0) cm’¹

ESI-MS : (М+Н)⁺ = 550/552/554

В. получаване на крайните съединения

Пример 1 (К,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-[( 1,1 -диметилетокси-карбонилметиламино]-1 - {4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрахидро-1,3-бензодиазепин-3ил]-1-пиперидинил}-1,4-бутандион (пор. Nr. 1)

Смес от 1.5 g (3.124 mmol) (1<,8)-4-(4-амино-3,5-дибромофенил)-

2-[( 1,1 -диметилетоксикарбонил)метиламино]-4-оксо-бутанова киселина, 0.7664 g (3.124 mmol) 3-(4-пиперидинил)-1,3,4,5-тетрахидро-

1,3-бензодиазепин-2(2Н)-он, 1.044 g (3.25 mmol) TBTU, 0.4304 g (3.18 mmol) HOBt, 0.479 ml (3.44 mmol) триетиламин и 50 ml THF се бърка една нощ при стайна температура. Реакционната смес се освобождава от разтворителя под вакуум, остатъкът се разтваря в 200 ml етилацетат и полученият разтвор се екстрахира последователно с по 50 ml наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат,5% разтвор на лимонена киселина и наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат, суши се над натриев сулфат и отново се изпарява под вакуум. Полученото вещество се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел при използване на дихлорометан/метанол/конц. амоняк (90/10/1 обем/обем/обем) като елуент. След обичайната обработка на подходящите елуати се получават 1.05 g (48 % от теор.стойност) безцветно кристално вещество с Rf 0.65 (FM етилацетат).

IR (КВг) : 3465, 3329 (NH, NH₂) ; 1652(С=О) cm-¹

MS : М⁺ = 705/707/709 (Вг₂) ;

ESI : (М-Η)' = 704/706/708 (Вг₂);

(M+Na)⁺ = 728/730/732(Вг₂)

Аналогично се получават:

шр. №.	N	В	С	забележки	% добив	FM	Rf	MS	IRfan¹]	FpTQ
2	N1	В2	С1	OTN1-B15-C1, [1,4]бипиЕриДИНИЛ-Г-ОЩПЙ киселищТВТЦ HOBtHNEtgB THF	44	FMG FMQ	0.46 0.43	ESt(M+H)^T= 814/816^818 (Br₂XM-H) = 812/814/816(¾)	1649(00)	безцв. крилали
3	N1	ВЗ	С1	στΝΙ-BlSCl, ОЦЛТЯК-ТЯ, ТВТЦНОВШ NEtaeTHF	37	FMG FMQ	0.48 0.62	ESL(M+Na)⁺= 670/672/674 (Вг$М-Н)-= 646/648/650(¾)	1653(00)	безир, кристали
4	N2	В4	С1	οτΝ2-Η,ΗΟΒ4С1, ΊΒΤϋ,ΗΟΒίΗ NefeBTHF	69	AcOEt FMQ	0.50 0.62	ESt(№H) = 676/678/680(¾)	1709,1666 (OO)	безцв. крилали
5	N2	В5	С1	otN2-B5-C1,4диметиламинобугановак-тн, ΊΒΤϋ,ΗΟΒίΗ NB3BDMF	38	FMD FMQ	0.30 0.20	ESt(M+H)⁺= 691/693/695(¾)	1666(00)	безир, крилали
7	N2	В7	С1	otN2-B6-C1, 1-ме1ил-[1,4}· бимткрндинигь карбоксиляк-на, ΊΒΤϋ,ΗΟΒίΗ NefeeDMF	22	FMD FMQ	0.38 0.15	ESL(M+HT= 786/788/790(¾)	1664(00)	безир, тфилали
8	N2	В8	С1	OTN2-B6-C1, 4-миил-1пиперазин-ощпя K-ua,TBTU,HOBi HNefeBDMF	50	FMD FMQ	0.50 0.34	ESt(M+H)⁺= 718/720722(¾)	1668(00)	безцв. 1фистали
9	N3	В8	С1	οτΝ3-Η,ΗΟ-Β8Cl,TBTU,HOBtH NefeeDMF	30	FMQ	0.30	ESt(M4H)⁺= 785/787/789(¾)	1705 (OO)	безир. 1филали
10	N4	В8	С1	οτΝ4-Η, HO-B8Cl, ΊΒΤϋ,ΗΟΒίΗ NefeBDMF	29	FMQ	0.35	ELlVf= 779/781/783 (Br₂); ESt(M-H)’= 778/780/782(¾^ (M+Na)⁺= 802/804806 (Br₂); (M+H)⁺= 780/782/784(Br2)	1677(00)	безцв. {филали
11	N5	В8	С1	στΝ5-Η,ΗΟ-Β8Cl,TBTU.HOBtH NEfeBDMF	13	FMQ	0.28	ESL(M+H)⁺= 730/732/734(¾)	1680 (OO)	безцв. крилали
12	N6	В8	С1	otN6-H,HOB8Cl, ΊΒΤϋ,ΗΟΒίΗ NebeDMF	22	FMQ	0.27	ESL(M+H)⁺= 755/757/759(¾)	1685 (OO)	безцв. кристали
13	N7	В8	С1	otN7-H, HO-B8Cl,ΊΒΤϋ,ΗΟΒίΗ Net3BDMF	28	FMQ	0.29	ESt(M+H)⁺= 731/733/735(¾)	1680 (OO)	безцв. крилали

пор. Nr.	N	В	С	забележки	% добив	FM	Rf	MS	IREcm'¹]	ip. FC]
14	N8	В8	С1	otN8-H,HO-B8С1,твтидаеи NB₃bDMF	34	FMQ	0.36	ESt(M+H)^r= 762/764/766(¾)	165X00)	безцв. грилали
15	N1	В8	С1	οτΝΙ-Η,ΗΟ-BS-Cl, TBTU,HOBtHNEb bDMF	14	FMQ	0.36	ESt(MO⁺= 732/734736(¾)	1662(00)	безцв. кристали
16	N9	В8	С1	otN9-H,HO-B8-C1, TBIU,HOBtHNEfe bDMF	24	FMQ	0.32	ES1(M+H)' = 704/706/708 (¾)	1697(00)	безцв. гризали
17	N1	В9	С1	otN1-H,HO-B9-C1, 1ВТЦНОВ1и№з в THF	53	AcOEt FMQ	0.65 0.64	ESt(M-H)= 690/692/694(Br₂)	1714,1666 (OO)	безцв. кристали
19	N1	В1О	С1	otN1-B6-C1, [1,4]&сипфвдинит-Г-оцлтя к-щ, IBTU,HOBlHNEt₃bIHF	67	FMD FMQ	0.50 0.43	ESt(M+H)⁺= 800/802/804(¾)	1653(00)	безцв. грилали
22	N1	В13	С1	στΝΙ-Βό-ΓΙ, 4-диметиламинопигЕрвдин-1-оцлна киселина, TBTU, HOBtnlXEABlHF	22	FMQ	0.36	ESL(M-H)= 758/760/762¾^ (M+H)⁺= 760/762764(¾)	1660(00)	безцв. крилали
23	N1	В14	С1	otN1-B6-C1, 4-(4-мепш-1пигЕразинил}пигкрвдин- 1-оцлщ кжелищ,ТВТи, HOBtHDIEAeTHF	14	FMQ	0.47	ESt(M-H)’= 813^15/817 (Br₂)iMtH)⁺= 815/817/819(¾)	1660(00)	безцв. крилали
25	N1	В17	С1	OTN1-B6-C1, оцетна к-на, TBTU,HOBtHNet₃bIHF	100	FMQ	0.56	elmT= 633/635/637 (Br₂);ESl(M-H)· =632/634/636 (Br₂);(M+NaH= 656/658/660(¾)	3327 №W; 1662(00)	безцв. кристали
26	N1	В1О	С4	OTN1-B6- С4*СВДгН, [1,4]бипж^ицинил -Г-оцзпи киселина, TBTU,HOBtHNEt3 bIHF	52	FMG FMQ	0.38 0.37	ESt(M+Hf=712/714/716 (CI₂);	безцв. крилали
27	N1	В14	С4	οτΝ1-Β6- С4*СРзСОД 4-(4-метил-1пигЕразизил)-1питЕрвдинщетщ к-ва, IBTU, HOBt и NEt₃BTHF	16	FMG FMQ	0.270. 26	ESL(M-H)‘= 725/727/729 (CI₂);	безцв. крилали

пор. Nr.	N	В	С	забележки	% добг®	FM	RI	MS	ПЧст⁴]	FPTC]
30	N1	В25	С1	στΝ1-Β24-Ο1* СТзСОД [1,4]биПИЕрИДИНИЛ -Г-отетгак-на, TBTU,HOBtHNet3 в THF	57	FMG	0.38	ESt(№H) = 812/814/816 (Br₂)(M+H)⁺= 814/816818 (Br₂)	34443344 (ΝΗ,ΝΗζ); 1664(0=0)	безцветно аморфю вещество
31	N1	В26	С1	otN1-B6O1* CF3CO2H, фенокоютрпа к-иа, TBTU nNBgB THF	46	FMG	0.38	ESt(MH) = 724726728 (Br₂);(MFNa)⁺= 748750752 (Br₂)	3460,3329 (Num); 1660(0=0)	безщепи крилали
32	N1	В27	С1	στΝΙ-Βό-ΟΙ* СЕСОД 4-хлорфаюкси· оцзпйкжелиж, IBTUnNefee DMF/FHF(17)	32	FMG	0.55	^гЙЙ II	3421,3329 1660(0=0)	безцветно аморфно вещество
33	N1	В28	С1	arNl-B6-Cl* СБзСОД 4хцпрокафеноксиоцепвкжелигв, TBTU HNBgBTHF	38	FMG	0.51	ESt(M-H) = 740742744 (Br₂);(M+Na)⁺= 764766768 (Br₂)	3446,3344, 3072(ОН, ΝΗ,ΝΕΜ; 1653(0=0)	безцветна, аморфно вещество
34	N1	В29	С1	OTN1-B6-C1* CF3CO2H, 4-фо^феяокси· оирпй киселина, ТВТииМйзв DMFfTHF(l/2)	51	FMG	0.53	ESt(M-H) = 802W806 832(Br₂)	3329(ΝΗ, Nft); 1659 (0=0)	безцветно, аморфно вещество
35	N1	ВЗО	С1	οτΝ1-Β6-Ο1* CF3C02H, 4-нданофен)К£иоцеля кижлиев, TBTUhNB₃b DMF/IHF(l/2)	44	FMG	0.53	ESt(M-H)'= 749751753 (Br₂XMFNa\|)⁺= ΊΊ3ΠΊ5ΠΊΊ (Br₂)	34813323 (NHNft); 2216 (ar. CN);1684, 1655(0=0)	безцветно, аморфно вещество
36	N1	В31	С1	otN1-B6C1* СГзСОД бензо[Ъ]фуран-2карбоксилгак-щ, ΤΒΤυκΝΒβΒ THF/DMF(2/1)	55	FMG	0.52	ESL(M-H)’= 734736738 (Br₂)(M+Na)⁺= 758760762 (Br₂)	3394,3278 RW 1676,1660 (0=0)	безцветно, аморфно вещество
38	N1	ВЗЗ	С1	OTN1-B6-C1* СБзСОД 1Н-ВДЩМ-2карбоксилнак-на, TBTUHNetjBDMF	40	FMG	0.55	ESt(M-H)’= 733735737 (Br₂);(MFNa)⁺= 757759761 (Br₂)	3377,3331 (NHW 1660(0=0)	безцветно^ аморфно вещество
39	N1	В34	С1	otN1-B6-C1* CFaCQflNфенилглигин, TBTU hNBsbDMF	31	FMG	0.55	ESt(M-H) = 7ВГП5ПТ1 (Br₂);(M+Na)⁺= 747749751 (Br₂)	3377 (NHW 1653(0=0)	безцветно, аморфно вещество

пор. Nr.	N	В	С	забележки	% добив	FM	Rf	MS	IR [cm⁴]
40	N1	В35	Cl	otN1-B6-C1* CF₃C0₂H, nфенилсаркозин, TBTU и Net₃ в DMF	69	FMG	0.55	ESI:(M-H> = 737/739/741 (Br₂). (M+Na) = 761/763/765 (Br₂)	3440, 3321 (NH,NH₂); 1659, 1630 (C=0)	безцветно, аморфно вещество
41	N1	В36	Cl	otN1-B6-C1* CF₃CO₂H, N-4-хлорфенилсаркозин, TBTU и NEt₃ в DMF	36	FMG	0.55	ESI:(M-H)' = 773/775; (M+Na)⁺ = 795/797/799/8 0 1 (CIBr₂)	3331 (ΝΗ,ΝΗζ); 1653 (C=0)	безцветно, аморфно вещество
44	N1	В40	Cl	otN1-B6-C1* cf₃co₂h, 2-пиридиноцетна к-на, TBTU и Net₃ в DMF	44	FMG	0.53	ESI:(M-H) = 709/711/713 (Br₂);(M+H)⁺= 711/713/715 (Br2);(M+Na)⁺= 733/735/737 (Br2)	3326 (NH,NH₂); 1657 (C=0)	безцветно, аморфно вещество
51	N1	В47	Cl	otN1-B6-C1* CF₃CO₂H, бензенпропанова к-на, TBTU и NEt₃ в DMF	90	FMG	0.55	ESI:(M-H)- = 724; (M+Na)⁺= 746/748/750 (Br₂)	3327 (NH, NH₂); 1660 (C=0)	безцветно, аморфно вещество
56	N1	В53	Cl	οτΝΙ-Вб-Ш* CF₃CO₂H, 4-(4-метил-1пиперазинил)бензоена к-на, TBTU nNet3 в DMF	59	FMG	0.38	ES1:(M-H) = 792/794/796 (Br₂);(M+H)⁺= 794/796/798 (Br₂)	3452, 3329 (NH,NH₂); 1653 (C=O)	безцветно, аморфно вещество
57	N1	В54	Cl	οτΝΙ-Вб-Ш* CF3CO2H, 4-[4(фенилметил)-1пиперазинил]бензоена к-на, TBTU HNet₃ в DMF	26	FMG	0.55	ESI:(M+H) = 870/872/874 (Br₂); (M+Na)⁺ = 892/894/896 (Br₂)	безцветно, аморфно вещество
58	N1	В55	Cl	οτΝΙ-ΒόCrCF₃CO₂H, (R,S>N41,1диметил— етоксика^бонил) (фенилметоксикарбонил)норлевцин, ТВ TU, HOBtH Net₃ в THF	93	FMG	0.39		3329 (NH,NH₂); 1707 (C=0)	безцветно, аморфно вещество

пор. Nr.	N	В	С	забележки	% добив	FM	Rf	MS	IR[cnT]	FP.[°C]
61	N1	В58	Cl	OTN1-B56Cl*CF₃C0₂H, [1,4’]бипиперидинил- Г-оцетна киселина, TBTU, HOBt и NEta в THF	50	FMG	0.28	ESI:(M-H) = 1060/1 0627 1064(Br₂);(M+H)⁺ = 1062/1 064/1 066 (Br₂)	безцветно, аморфю вещество
65	N1	В62	Cl	οτΝΙ-ΒόC1*CF₃CFO₂H, (R,S)-3,5дибром-И-(1,1диметилетоксикарбонилтирозин, TBTU, HOBt nNet₃ в THF	72	FMG	0.34	ESI: (M-H)’= 1013; (M+Na)⁺ = 1037	1653(C=O)	безцветно, аморфю вещество
67	N2	В66	С5	οτΝ2-Β64C5*CF₃CO₂H, [1,4']бипиперидинил- Г-оцетна киселина, TBTU и NEt₃ в DMF	28	FMG	0.43	ESI: (M-H)’= 785/787/789 (M+Na) = 809/811/813 (Br₂)	1657 (C=O)	безцветно, аморфю вещество
68	N2	В67	С5	οτΝ2-Β64C5*CF₃CO₂H, 4-(4пиридинил)-1пиперазиноцетна к-на, ТВ TU nNet₃ в DMF	32	FMG	0.44	ESI: (M-H)’ = 780/782/784 (Br₂); (M+Na)⁺ = 804/806/808 (Br₂)	1660(C=O)	безцветно, аморфю вещество
69	N2	В68	С5	OTN2-B64C5*CF₃CO₂H, 4-метил-1пиперазиноцетна к-на, TBTU и Net₃ в DMF	35	FMD	0.47	ESI: (M-H)’= 717/719/721 z <^Br2k (M+Na)⁺ = 741/743/745 (Br₂)	1665(C=0)	безцвегю, аморфю вещество

: .¹ ,. ..j.,·.,,

Пример 2 (R,8)-2-амино-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5тетрахидро-1,3-бензодиазепин-3-ил] -1 -пиперидинил} -1,4-бутандионтрифлуорацетат (пор. Nr, 18)

Към леденостудения разтвор от 38.0 g (0.055 mol) (R,S)-4-(4амино-3,5-дибромфенил)-2-[(1,1-диметилетоксикарбонил)амино]-1-{4[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрахидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1-пиперидинил}-1,4-бутандион (пор. Nr. 17) в 500 ml дихлорметан се добавят 50 ml трифлуороцетна киселина, сместа се бърка 6 часа при стайна температура и 5 часа при 40°С и след това се концентрира под вакуум. Остатъкът се стрива с диетилов етер, отнучва се и се суши под вакуум. Получават се 38.5 g (99 % от теор.стойност) безцветни кристали с Rf 0.46 (FM Q) респ. 0.70 (FM D).

IR(KBr): 1670 (С=О) cm'¹

ESI-MS : (М+Н) ⁺ = 592/594/596 (Br₂)

Аналогично се получават:

пор. Nr.	N	В	С	забележки	% добив	FM	Rf	MS	IR [cm‘ ]
6	N2	В6	С1	OTN2-B4-C1 иетанолна HCI	99	FMQ	0.43	ESI: (М+Н)⁺ = 578/580/582 (Br₂)	1653 (C=0)	безир, крилали
59	N1	В56	С1	OTN1-B55-C1 И CF3CO2H в CH₂Ci₂	99	FMG	0.38	ESI: (M+H)⁺ = 854/856/858 (Br₂)	3336 (NH,NH₂); 1676(00)	τριφιγορauprar безцвепю аморфю вещество
66	N1	В63	С1	OTN1-B62-C1 И CF3CO2H в CH2CI2	79	FMG	0.36	ESI:(M-H)' = 909/911/913 (Br₂)	3381 (NH,NH₂); 1674 (C=0)	три]шуц>адетат безцвепю аморфно вещество

Пример 3 (К,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-{ {{[1,4']бипиперидинил-Гил}карбонил}амино}-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрахидро-1,3бензодиазепин-3-ил]-1-пиперидинил}-Г4-бутандион. (пор. Nr. 21)

Тетрахидрофуранов разтвор (50 ml) от 1.0 g (1.414 mmol) (К,8)-2-амино-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5тетрахидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил} -1,4-бутандионтрифлуорацетат (пор. Nr. 18) и 0.222 ml (1.6-mmol) триетиламин се добавят на капки при разбъркване в продължение на 40 минути към охладена до -10°С и суспензия от 0.249 g (1.52 mmol) CDT в 50 ml тетрахидрофуран. При външно охлаждане с лед реакционната смес се бърка 1 час и след това 30 минути при стайна температура и след това се смесва с 0.239 g (1.420 mmol) [1,4']бипиперидинил. Сместа се вари 6 часа под обратен хладник. Реакционната смес се изпаряват под вакуум, остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография при използване на градиентна система от дихлорометан, метанол и конц. амоняк. Разтворителят се отделя от желаните фракции, остатъкът се стрива с етер и утаената твърда фаза (0.41 g; 37% от теор.стойност) се отнучва и суши. Rf = 0.48 (FM Q)

IR (КВг): 1676 cm’¹ (C=0)

ESI-MS : (M+H)⁺ = 786/788/790 (Br₂)

Аналогично се получават:

пор. Nr.	N	В	С	забележки	% добив	FM	Rf	MS	IRtcm'¹]	ιμπ
20	N1	В11	С1	otN1-B6-C1* CF₃CO₂H, CDT, 4-(4-метил-1пиперазинил)пиперидин и NEt₃ в THF	35	FMQ	0.36	ESI: (М+Н)⁺ 801/803/805 (Br₂)	1660(00)	безцв. кристали
37	N1	В32	С1	otN1-B6-C1* cf₃co₂h, ν,ν*карбонилдигриазол и Net₃ в THF при ст.температура	76	FMG	0.36	(M+Na)⁺ = 709/711/713 (Br₂)	3329 (NH, NH₂); 1732, 1637(00)	безивепю, аморфю вещество
43	N1	В39	С1	οτΝΙ-Βό-Cl* cf₃co₂h, ν,ν·карбонилдигриазол, 2-пиридинамини NEt₃BTHF	38	FMG	0.48	ESI: (М-Η)' 710/712/714 (Вг₂); (M+Na)⁺ = 734/736/738 (Br₂)	3460, 3329 (NH,NH₂); 1659 (OO)	безцветно, аморфю вещество

Пример 4 (R, 8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2- {{[(1 -метил-4-пиперидинил)окси]карбонил} амино} -1 - {4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрахидро-1,3бензодиазепин-3-ил]-1-пиперидинил }-1.4-бутандион (пор. Nr. 24)

Към суспензия от 2.4 g (0.016 mol) 1-метил-4-пиперидинол хидрохлорид в 20 ml ацетонитрил се изкапват при външно охлаждане с ледена вода 2.657 ml (0.022 mol) дифосген, бърка се 30 минути при реакционна температура 0°С и през нощта при стайна температура, при което се получава бистър разтвор, от който под вакуум се отделя разтворителят. Остатъкът се стрива с диетилов етер, отнучва се и се суши. Този продукт се добавя към смес от 0.8 g (1.131 mmol) (R,S)-2амино-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5тетрахидро-1,3-бензодиазепин-3-ил] -1-пиперидинил}-1,4-бутандионтрифлуорацетат (пор. Nr. 18), 0.175 ml DIEA и 100 ml THF и се бърка при стайна температура, до получаване на бистър разтвор. Разтворителите се отделят и остатъкът се поставя в смес от 10 ml конц. амоняк и 100 ml вода. Екстрахира се напълно с диетилов етер, обединените екстракти се сушат над натриев сулфат и се изпаряват. Получават ce0.10g(12%OT теор. стойност) безцветни кристали с Rf = 0.27 (FM Q).

IR (КВг) : 1716, 1655 cm’¹ (С=0)

ESI-MS : (М-Н)~ = 731/733/735 (Br₂); (М+Н)⁺ = 733/735/737 (Вг₂)

Пример 5 (R, 8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2- {[ 1,4'] бипиперидинил-1 '-ил} -1 {4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрахидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1пиперидинил}-1,4-бутандион (пор. Nr. 28

Към смес от 800 mg (1.131 mmol) (R,S)-2-aMHHO-4-(4-aMHHO-3,5дибромфенил)-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрахидро-1,3-бензодиазепин-

3-ил]-1-пиперидинил}-1,4-бутандион-трифлуорацетат (пор. Nr. 18), 2.0 ml триетиламин и 40 ml тетрахидрофуран се добавят 246.6 mg (1.244 mmol) Ν,Ν'-сулфонилдиимидазол и се бърка 2 часа при стайна температура и 5 часа под обратен хладник. След добавяне на 211.5 mg (1.131 mmol) 90% [1,4']бипиперидинил се загрява още 4 часа под обратен хладник, разтворителят се отделя от сместа и остатъкът се пречиства върху колона със силигагел при използване на FM G като елуент. След обработка на подходящите фракции се получават 420 mg (50 % от теор.стойност) безцветно кристално вещество (диизопропилов етер) с Rf 0.39 (FM G), респ. 0.40 (FM Q), което съгласно ^-NMR, IR и MS отговаря на структурата от заглавието.

ER (КВг): 3464, 3379, 3334 (NH, NH₂); 1664, 1643 (С=О) cm'¹ESI-MS : (М-Η)’ = 741/743/745 (Вг2); (М+Н)⁺ = 743/745/747 (Вг2)

Пример 6 (К,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-{{{2-{[1,4']бипиперидинил-Гил} етил} сулфонил} амино} -1 - {4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрахидро-1,3бензодиазепин-3-ил]-1-пиперидинил}-1,4-бутандион (пор. Nr. 29)

Към смес от 200 mg (0.278 mmol) (R,S)-4-(4-aMHHO-3,5дибромфенил)-2-(2-хлоретансулфонил амино)-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5тетрахидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил} -1,4-бутандион, 0.1 ml триетиламин и 20 ml дихлорометан се добавят при поддържане на реакционна температура да максимум +10 °C 51.98 mg (0.278 mmol) 90% [1,4']бипиперидинил, сместа се оставя през нощта при стайна температура, разтворителят се отделя под вакуум, остатъкът се пречиства на колона със силикагел при използване на FM G като елуент. След обработка на подходящите фракции се получават 57.0 mg (24 % от теор.стойност) безцветно кристално вещество (диизопропилов етер) с Rf 0.33 (FM G), респ. 0.35 (FM Q).

IR (КВг): 3462, 3346, 3126 (NH, NH₂); 1653 (С=О) cm'¹ESI-MS : (М+Н)⁺ = 850/852/854 (Вг₂)

Аналогично се получават:

пор. Nr.	N	В	С	забежжки	% добив	FM	Rf	MS	IRfcm¹]
42	N1	В37	Cl	OTN1-B38-C1,1меп®ь4-(1пигЕразжил)пипервдвнчри· ХЦфСКЛОрЦЦxHzparHNEtgB CHzCfc	26	FMG	0.61	ESt(MCI)‘= 849/851/853 (Br₂);(M+H)⁺= 815/817/819 (Br₂)	3427 ww 1649(00)	безцв. крилали
45	N1	В41	Cl	OTN1-B38-C1, 4-(4морфолинил}пипфвдиниТОЙз вОДСЬ	22	FMG	0.47	ESt(M-H) = 802;(Μ4Ή)⁺= 802/804/806₊ (Br₂)	3460,3327 (ΝΗ,ΝΗΟ; 165X00)	безцв. крилали
46	N1	В42	Cl	otN1-B38-C1,4(4-гврвдиьил)пиперааини^зв СЦаСЬ	9	FMG	,0.47	ESL(M+Hf= 795/797/799 (Br₂)	1645(00)	безцв. крилали
47	N1	В43	Cl	στΝ1-Β38Ό1, 1-мепияил4-(4пигЕрвдинил)пигЕразж-трие(лргфлуорадеаг) nNEfeB СВД	9	FMG	0.43	ESt(M-H) = 843;(МШ)⁺= 843/845/847 (Br₂)	3329(NH NW647 (OO)	безцветна, аморфна вещество
48	N1	В44	Cl	otN1-B38-C1, хенсахцлро-1млил-4-(4пигЕрвдинил)-1 Н-1 ,4-диазепжи NEt₃BCHbCb	9	FMG	0.34	ESt(M-H)'= 829;(Μ+Ή)⁺= 829/831/833 (Br₂)	3329 1647(00)	безцвепю, аморфю вещество
49	N1	В45	Cl	OTN1-B38-C1,1(мелилсул\|х)нил)4-(4-гигЕрвд№ нил)-гмгЕразжбиХщирпуорадетат)иКе^в стьсъ	34	FMG	0.55	ESt(M-H) = 879;(M+H)⁺= 879/881/883 (Br2);(M+Na)⁺=901/903/905 (Br2)	3334 (NH,m); 1653(00)	безцветно, аморфю вещество
50	N1	В46	Cl	στΝ1-Β38Ό1,1(З-димлигамиюпрожл)-4-(4пигЕрвдижл)пиперазиниМЗзв СВД	18	FMG	0.31	ESL(M+HT= 886/888/890 (Br₂)	3466,3304 (NHNft); 1662,1637 (OO)	безделно, аморфю вещество
53	N1	В50	Cl	otN1-B38-C1,1метил-4-[4(мгтиламию)-1пигЕридинил]пиперициниНеГз вСЦгСЬ	2.2	FMG	0.18	ESt(M+fl)^T= 843/845/847 (Br₂)	3446,3331 (ΝΗ,ΝΗ,); 165X00)	безделю, аморфю вещество

пор. Nr.	N	В	с	забележки	% добив	FM	Rf	MS	IR [ctrT¹]	адч
54	N1	В51	С1	OTN1-B38-C1, 4-(1пиперидинилметил)пиперид ин и NEts в СН₂С1₂	30	FMG	0.30	ESI: (М+Н)⁺ 814/816/818 (Br₂)	3456, 3336 (NH,NH₂); 1662(C=O)	безцвепю, аморфю вещество
62	N1	В59	С1	OTN1-B22-C1, 4-(1-метил-4пиперазинил)пиперидини NEta в СН₂С1₂	4	FMG	0.55	ESI: (М-Η)' 863/865/867 (Br^ (М+НГ = 865/867/869	3458, 3350 (NH,NHa); 1656 (C=O)	безцветно, аморфю вещество
63	N1	В60	С1	OTN1-B22-C1, l-MethyI-4-(lпиперазинил)пиперидини Net3 в СН₂С1₂	6	FMG	0.30	esi(Wh)⁺ 865/867/869 (Br₂)	1647(C=O)	безцвеяю, аморфю вещество

Пример 7 (Я,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2- {{3- {[1,4']бипиперидинил-Гил}-1-оксопропил}амино}-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрахидро-1,3бензодиазепин-3-ил]-1-пиперидинил}-1,4-бутандион (пор. Nr. 52)

Сместта от 370 mg (0.572 mmol) (Я,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-(1 -оксо-2-пропен-1 -иламино)-1 - {4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5тетрахидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил} -1,4-бутандион и 96.256 mg (0.572 mmol) [1,4']бипиперидинил в 20 ml дихлорометан се бърка през нощта при стайна температура. Сместа се разклаща два пъти с по 20 ml дихлорометан, суши се над натриев сулфат и се изпарява под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел при използване на FM G като елуент. Полученото след обичайната преработка безцветно, аморфно вещество се разбърква с малко диизопропилов етер. Добив: 170 mg (36 % от теор. стойност).

IR (КВг): 1657 (С=О) cm’¹

ESI : (М+Н)⁺ = 814/816/818 (Вг₂)

Аналогично се получават:

пор. Nr.	N	В	С	забележки	% добив	FM	Rf	MS	IR [cm'¹]
55	N1	В52	С1	OTN1-B48-C1 и 4-(1-метил-4пиперазинил)пиперидинв СН₂С1₂	13			ESI: (М+Н)⁺ 829/831/833 (Br₂)	3421 (NH,NH₂); 1684 (C=0)	безцветно, аморфю вещество
60	N1	В57	С1	otN1-B48-C1 и 4(диметиламино) -пиперидинв СН₂С1₂	7	FMG	0.38	ESI: (M+H)⁺ 774/776/778 (Br₂)	3331 (NH,NH₂); 1649 (C=0)	безцвепю, аморфю вещество

Пример 8

2- {[6-амино-2- {{{[ 1,4'] бипиперидинил-1 '-ил} -ацетил} амино} -1 -оксохексил]амино}-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5тетрахидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил} -1,4-бутандион (пор. №. (64))

Смес от 480 mg (0.451 mmol) 4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-{[2{{{[ 1,4'] бипиперидинил-1 '-ил} -ацетил} амино} -1 -оксо-6-(фенилметоксикарбониламино)хексил]амино}-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5тетрахидро-1,3-бензодиазепин-3-ил] -1 -пиперидинил} -1,4-бутандион, 25 ml ледена оцетна киселина, 10 ml 48% бромоводородна киселина в ледена оцетна киселина и 0.9 ml анизол се бърка през нощта при стайна температура. Неутрализира се внимателно, първоначално с 5%на натриева основа, след това с твърд натриев хидрогенкарбонат, и утаеното мажещо се вещество се разтваря в метанол, полученият разтвор се изпарява под вакуум, полученият остатък се разтваря в диизопропилов етер и полученото вещество се хроматографира върху силикагел при използване на дихлорометан/метанол/конц. амоняк (80/20/1) като елуент. След обичайната обработка на елуатите се получават 200 mg (48 % от теор.стойност) безцветно аморфно вещество с Rf 0.14 (FM дихлорометан / метанол / конц. амоняк (80/20/1)).

IR (КВг): 3437 (NH, NH₂); 1641 (С=О) cm'¹

ESI : (М+Н)⁺ = 928/930/932(Вг2); (M+Na)⁺ = 950/952/954 (Вг2)

Следващите примери описват получаването на фармацевтични форми за приложение, които съдържат като активно вещество произволно съединение с общата формула I:

Пример I

Капсули за прахова инхалация с 1 mg активно вещество

Състав:

за инхалация на прах съдържа:

активно вещество	1.0 mg
млечна захар	20.0 mg
капсули от твърда желатина	50.0 mg
	71.0 mg

Метод за получаване:

Активното вещество се смила до размер на зърната, подходящ за инхалации. Смляното активно вещество се смесва хомогенно с млечната захар. Сместа се пълни в твърди желатинови капсули.

Пример II

Инхалационен разтвор за Respimat® с 1 mg активно вещество

Състав:

впръскване съдържа:

активно вещество	1.0 mg
бензалкониев хлорид	0.002 mg

динатриев етилендиаминтетраацетат	0.0075 mg
пречистена вода ad	15.0 μΐ

Метод на получаване:

Активното вещество и бензалкониевият хлорид се разтварят във вода и се напълват в Respimat®-riui3H.

Пример III

Инхалационен разтвор за пулверизатор с 1 mg активно вещество

Състав:

шишенце съдържа:

активно вещество	0.1 g
натриев хлорид	0.18g
бензалкониев хлорид	0.002 g
пречистена вода ad	20.0 ml

Метод на получаване:

Активно вещество, натриев хлорид и бензалкониев хлорид се разтварят във вода.

Пример IV

Газ носител-дозиращ аерозол с 1 mg активно вещество

Състав:

пръскане съдържа:

активно вещество	1.0 mg
лецитин	0.1 %
газ носител ad	50.0 μΐ

Метод на получаване;

Микронизираното активно вещество се суспендира хомогенно в смес от лецитин и газ носител. Суспензията се пълни във флакон под налягане с дозиращ вентил.

Пример V

Назален спрей с 1 mg активно вещество

Състав:

активно вещество	1.0 mg
натриев хлорид	0.9 mg
бензалкониев хлорид	0.025 mg
динатриев етилендиаминтетраацетат	0.05 mg
пречистена вода ad	0.1 ml

Метод на получаване:

Активното вещество и помощните вещества се разтварят във вода и се пълнят в подходящ флакон.

Пример VI

Инжекционен разтвор с 5 mg активно вещество на 5 ml

Състав:

активно вещество	5 mg
глюкоза	250 mg
човешки серумен албумин	10 mg
гликофурол	250 mg
вода за инжекционни цели ad	5 ml

Получаване:

Гликофуролът и глюкозата се разтварят във вода за инжекционни цели (Wfl); добавя се човешки серумен албумин; активното вещество се разтваря при загряване; с Wfl се допълва до обема; пълни се в ампули под азот.

Пример VII

Инжекционен разтвор със 100 mg активно вещество на 20 ml

Състав:

активно вещество	100 mg
монокалиев дихидрогенфосфат = КН2РО4	12 mg
динатриев хидрогенфосфат = Na₂HPO4*2H₂O	2 mg
натриев хлорид	180 mg
човешки серумен албумин	50 mg
Polysorbat 80	20 mg
вода за инжекционни цели ad	20 ml

Получаване:

Polysorbat 80, натриев хлорид, монокалиев хидрогенфосфат и динатриев хидрогенфосфат се разтварят във вода за инжекционни цели (Wfl); добавя се човешки серумен албумин; активно вещество се разтваря при загряване; допълва се до необходимия обем с Wfl; пълни се в ампули.

Пример VIII

Лиофилизат с 10 mg активно вещество

Състав:

активно вещество	10 mg
манит	300 mg
човешки серумен албумин	20 mg

Получаване:

Манит се разтваря във вода за инжекционни цели (Wfl); Добавя се човешки серумен албумин; активното вещество се разтваря при загряване; допълва се до необходимия обем с Wfl; пълни се във флакони; суши се при замръзване.

Разтворител за лиофилизат:

Polysorbat 80	20 mg
манит	200 mg
вода за инжекционни цели ad	10 mg

Получаване:

Polysorbat 80 и манит се разтварят във вода за инжекционни цели (Wfl); пълни се в ампули.

Пример IX

Таблетки с 20 mg активно вещество

Състав:

активно вещество	20 mg
лактоза	120 mg
царевично нишесте	40 mg
магнезиев стеарат	2 mg
Povidon К 25	18 mg

Получаване;

Активното вещество, лактозата и царевичното нишесте се смесват хомогенно; гранулира се с воден разтвор на Povidon; смесва се с магнезиев стеарат; пресова се на преса за таблетки; тегло на таблетките 200 mg.

Пример X

Капсули с 20 mg активно вещество

Състав:

активно вещество	20 mg
царевично нишесте	80 mg
силициева к-на, високодисперсна	5 mg
магнезиев стеарат	2.5 mg

Получаване:

Активното вещество, царевичното нишесте и силициевата киселина се смесват хомогенно; смесва се с магнезиев стеарат; Сместа се пълни на машина за пълнене на капсули в твърди желатинови капсули размер 3.

Пример XI

Свешички с 50 mg активно вещество

Състав:

активно вещество	50 mg
твърда мазнина (Adeps solidus) q.s. ad	1700 mg

Получаване;

Твърдата мазнина се стопява при около 38°С; смляното активно вещество се диспергира хомогенно в стопената твърда мазнина; след охлаждане до около 35°С в се изсипва в предварително охладени форми.

Пример XII

Състав:

активно вещество	10 mg
манитол	50 mg
човешки серумен албумин	10 mg
вода за инжекционни цели ad	5 ml

Получаване:

Манитолът се разтваря във вода за инжекционни цели (Wfl); добавя се човешки серумен албумин; активно вещество се разтваря при загряване; с Wfl се допълва до желания обем; пълни се в ампули под азот.

Claims

(I).

Патентни претенции

1. Заместени пиперидини с общата формула в която

R означава един наситен, еднократно или двукратно ненаситен 5до 7-членен аза-, диаза-, триаза-, оксаза-, тиаза-, тиадиаза- или S,S- диоксидо-тиадиаза-хетероцикъл, при което по-горе споменатите хетероцикли са свързани чрез въглероден или азотен атом и съдържат една или две карбонилни групи в съседство с азотен атом, могат да бъдат заместени при един от азотните атоми с алкилова група, могат да бъдат заместени при един или два въглеродни атома с алкилова група, с фенилова, фенилметилова, нафтилова, бифенилилова, пиридинилова, диазинилова, фурилова, тиенилова, пиролилова, 1,3-оксазолилова, 1,3-тиазолилова„ изоксазолилова, пиразолилова, 1-метилпиразолилова, имидазолилова или 1-метилимидазолилова групи, при което заместителите могат бъдат еднакви или различни, и при което една двойна връзка на един от по-горе споменатите ненаситени хетероцикли може да бъде кондензирана с бензолов, пиридинов, диазинов, 1,3-оксазолов, тиофенов, фуранов, тиазолов, пиролов, N-метилпиролов или хинолинов пръстен, с 2(1Н)-оксохинолинов пръстен, евентуално заместен при азотния атом с алкилова група или с един имидазолов или Nметилимидазолов пръстен, или също така две олефинови двойни връзки на един от по-горе споменатите ненаситени хетероцикли

100 могат да бъдат кондензирани съответно с един бензолов пръстен, при което съдържащите се в R фенилова, пиридинилова, диазинилова, фурилова, тиенилова, пиролилова, 1,3оксазолилова, 1,3-тиазолилова, изоксазолилова, пиразолилова, 1-метилпиразолилова, имидазолилова или

1-метилимидазолилова групи, както и бензо-, тиено-, пиридо- и диазинокондензирани хетроцикли могат да бъдат допълнително моно-, ди- или тризаместени при въглеродния скелет с флуорни, хлорни или бромни атоми, с алкилови, алкокси-, нитро-, алкилтио-, алкилсулфинилови, алкилсулфонилови, алкил-сулфониламино-, фенилови, трифлуорметилови, алкокси-карбонилови, карбокси-, диалкиламино-, хидрокси-, амино-, ацетиламино, пропионилмино-, аминокарбонилни, алкилминокарбонилни, диалкиламинокарбонилни, (4-морфолинил)карбонилни, (1-пиролидинил)карбонилни, (1- пиперидинил)карбонилни, (хексахидро-1 -азепинил)карбонилни, (4-метил-1 -пиперазинил)карбонилни, метилендиокси-, аминокарбониламино-, алканоилови, цианови, трифлуор-метокси-, трифлуорметилтио-, трифлуорметил-сулфи-нилови или трифлуорометилсулфонилови групи, като заместителите могат да са еднакви или различни,

R¹ означава фенилова, 1-нафтилова, 2-нафтилова, 1Н-индол-3илова, 1-метил-1Н-индол-3-илова, 1-формил-1Н-индол-3-илова, 4имида-золилова, 1-метил-4-имидазолилова, 2-тиенилова, 3-тиенилова, тиазолилова, 1Н-индазол-3-илова, 1-метил-1Н-индазол-3-илова, бензо[Ь]фур-3-илова, бензо[Ь]тиен-3-илова, пиридинилова, хинолинилова или изохинолинилова група,

101 като по-горе споменатите ароматни и хетероароматни радикали във въглеродния скелет могат да бъдат допълнително моно-, диили тризаместени с флуорни, хлорни или бромни атоми, с алкилови групи, циклоалкилови групи с 3 до 8 въглеродни атома, фенилалкилови групи, алкенилови, алкокси-, фенилови, фенилалкокси, трифлуорометилови, алкокси-карбонилни, карбокси-, диалкиламино-, нитро-, хидрокси-, амино-, алкиламино-, ацетиламино-, пропиониламино-, метилсулфонилокси-, аминокарбонилни, алкиламино-карбонилни, диалкиламинокарбонилни, алканоилови, цианови, тетразолилови, фенилови, пиридинилови, тиазолилови, фурилови, трифлуоро-метокси-, трифлуорометилтио-, трифлуоро-метилсулфинилови или трифлуорометилсулфонилови групи, като заместителите могат да бъдат еднакви или различни,

R² означава водороден атом или С^з-алкилова група, един от радикалите А¹ и А² означава водороден атом, а другият амино, [1,4']бипиперидинил-Г-илова или алкиламиногрупа или групата в която R³ означава водороден атом или алкилов радикал

Z означава карбонилна или сулфонилова група и

R⁴ означава алкокси-, амино-, алкиламино-, или диалкиламиногрупа, един евентуално с 1-метил-4-пиперидинилова, 4-метил-1пиперазинилова или пиперидинилова група заместен пиперидинилов радикал, 1-метил-4-пиперидинилокси-радикал, пиридиниламино-, бензо[Ь]фуранилова, 1,2,4-триазол-1-илова или 1Н-индолилова група, една евентуално с 4-алкил-1-пиперазинилов или 4-арилалкил-1

102 пиперазинилов радикал заместена фенилова група или неразклонен или разклонен алкилов радикал с 1 до 7 въглеродни атома, който може да бъде заместен в ω-положение с амино-, фенилова, пиридинилова, фенокси-, фениламино-, фенилметоксикарбониламино- или N-алкилфениламино-група, с диалкиламиногрупа, с един евентуално с фенилова, пиридинилова, диметиламино-, 4-морфолинилова, 4-алкил-хексахидро-1Н-1,4диазепин-1-илова, 4-алкил-1-пиперазинилова, 4-(алкилсулфонил)-1 -пиперазинилова, 4-(диалкиламиноалкил)-1 пиперазинилова, 1-алкил-4-пиперидинилова или с пиперидинилова група заместен пиперидинилов или пиперазнилов радикал, с 4-метил-1-пиперазинилов радикал, с ГЦСьз-алкил)N-( 1'-С1.з-алкил-[ 1,4'] бипиперидинил-1 -ил)амино- или 4-(1пиперидинил-метил)-1-пиперидинилов радикал и независимо от това може да бъде заместен в α-положение с една амино-, трет-алкоксикарбониламино- или {{{[1,4']бипиперидинил- 1 '-ил} -ацетил} амино} -група, като по-горе споменатите алкилови и алкенилови групи или съдържащите се в по-горе споменатите радикали алкилови групи, ако не е посочено друго съдържат 1 до 5 въглеродни атома, могат да бъдат разклонени и неразклонени и по-горе споменатите ароматни и хетероароматни радикали могат да бъдат допълнително моно-, ди- или три- заместени с флуорни, хлорни или бромни атоми, с циано- или хидроксигрупи, като заместителите могат да са еднакви или различни.
2. Съединения с общата формула I съгласно претенция 1, където

R означава един еднократно или двукратно ненаситен 5- до 7 членен аза-, диаза-, триаза-, или тиаза-хетероцикъл,

103 при което по-горе споменатите хетероцикли са свързани чрез въглероден или азотен атом и съдържат една или две карбонилни групи в съседство с азотен атом, могат да бъдат заместени при един въглероден атом с фенилова, пиридинилова, диазинилова, тиенилова, пиролилова, 1,3тиазолилова, изоксазолилова, пиразолилова или 1-метилпиразолилова група, и при което една олефинова двойна връзка на един от по-горе споменатите ненаситени хетероцикли може да бъде кондензирана с бензолов, пиридинов, диазинов или хинолинов пръстен, с 2(1Н)-оксохинолинов пръстен, евентуално заместен при азотния атом с метилова група, или също така две олефинови двойни връзки на един от по-горе споменатите ненаситени хетероцикли могат да бъдат кондензирани съответно с един бензолов пръстен, при което съдържащите се в R фенилова, пиридинилова, диазинилова, тиенилова, пиролилова, 1,3-тиазолилова, изоксазолилова, пиразолилова или 1-метилпиразолилова групи, както и бензо-, пиридо- и диазинокондензирани хетроцикли могат да бъдат допълнително моно-, ди- или тризаместени при въглеродния скелет с флуорни, хлорни или бромни атоми, с алкилови, алкокси-, нитро-, трифлуорметилови, хидрокси-, амино-, ацетиламино, ацетилови, цианови или трифлуорметокси-групи, като заместителите могат да са еднакви или различни,

R¹ означава фенилова, 1-нафтилова или 2-нафтилова група,

104 като тези ароматни радикали могат да бъдат моно-, ди- или тризаместени с флуорни, хлорни или бромни атоми, с разклонени и неразклонени алкилови групи, с алкокси-, трифлуорометилови, нитро-, хидрокси-, амино- или ацетиламино-групи, като заместителите могат да бъдат еднакви или различни,

R означава водороден атом или метилова група, един от радикалите А¹ и А² означава водороден атом, а другият амино, метиламино- или етиламино-група, [1,4']бипиперидинил-Г-илова група или групата (II) в която R³ означава водороден атом метилова или етилова група

Z означава карбонилна или сулфонилова група и

R⁴ означава алкокси-, амино-, алкиламино-, или диалкиламиногрупа, един евентуално с 1-метил-4-пиперидинилова, 4-метил-1пиперазинилова или 1-пиперидинилова група заместен 1- или 4пиперидинилов радикал, 1-метил-4-пиперидинилокси-радикал, пиридиниламино-, бензо[Ь]фуранилова, 1,2,4-триазол-1-илова или 1Ниндолилова група, една евентуално с 4-метил-1-пиперазинилов или 4фенилметил-1-пиперазинилов радикал заместена фенилова група или разклонен или неразклонен алкилов радикал с 1 до 7 въглеродни атома, който може да бъде заместен в ω-положение с амино-, фенилова, пиридинилова, фенокси-, фениламино-, фенилметоксикарбониламино- или N-метилфениламино-група, с диметил105 аминогрупа, с един евентуално с фенилова, пиридинилова, диметиламино-, 4-морфолинилова, 4-метил-хексахидро-1Н-1,4диазепин-1-илова, 4-метил-1-пипера-зинилова, 4-(метилсулфонил)-1 -пиперазинилова, 4-(диметил-аминоалкил)-1 пиперазинилова, 1-метил-4-пиперидинилова или 1пиперидинилова група заместен 1-пиперидинилов или 1пиперазнилов радикал, с 4-метил-1-пиперазинилов радикал, с Nметил-Т4-(1'-метил-[1,4']бипиперидинил-1-ил)амино- или 4-(1пиперидинил-метил)-1-пиперидинилов радикал и независимо от това може да бъде заместен в α-положение с една амино-, трет-бутоксикарбониламино- или {{{[1,4']бипиперидинил-1 '-ил} -ацетил} амино} -група, като по-горе споменатите алкилови групи или съдържащите се в погоре споменатите радикали алкилови групи, ако не е посочено друго съдържат 1 до 4 въглеродни атома, могат да бъдат разклонени и неразклонени и по-горе споменатите ароматни и хетероароматни радикали могат да бъдат допълнително моно-, ди- или три- заместени с флуорни, хлорни или бромни атоми, с циано- или хидроксигрупи, като заместителите могат да са еднакви или различни, техни тавтомери, техни диастереоизомери, техни енантиомери и техни соли.
3. Съединения с общата формула I съгласно претенция 1, където R означава един еднократно ненаситен 5- до 7-членен диаза-, или триаза-хетероцикъл, при което по-горе споменатите хетероцикли са свързани чрез азотен атом и съдържат една карбонилна група в съседство с азотен атом,

106 могат да бъдат заместени при един въглероден атом с фенилова, група, и при което една олефинова двойна връзка на един от по-горе споменатите ненаситени хетероцикли може да бъде кондензирана с бензолов или хинолинов пръстен, с 2(1Н)оксохинолинов пръстен, евентуално заместен при азотния атом с метилова група, или също така две олефинови двойни връзки на един от по-горе споменатите ненаситени хетероцикли могат да бъдат кондензирани съответно с един бензолов пръстен, при което съдържащите се в R фенилови групи, както и бензокондензирани хетроцикли могат да бъдат допълнително моно-, ди- или тризаместени при въглеродния скелет с флуорни, хлорни или бромни атоми, с метилови, метокси-, нитро-, трифлуорметилови, хидрокси-, амино-, ацетиламино, ацетилови, цианови или трифлуорметокси- групи, като заместителите могат да са еднакви или различни, предимно обаче са незаместени или монозаместени с флуорни, хлорни или бромни атоми, с метилова или метокси-група,

R¹ означава фенилова група, евентуално моно-, ди- или тризаместена с флуорни, хлорни или бромни атоми, с метилови, метокси-, трифлуорометилови, нитро-, хидрокси- или амино-групи, като заместителите могат да бъдат еднакви или различни,

R² означава водороден атом или метилова група, един от радикалите А¹ и А² означава водороден атом, а другият амино, или метиламино-група, [1,4']бипиперидинил-1'-илова или групата

107

R³''“^^^{4 (II)} ' в която R³ означава водороден атом или метилова група

Z означава карбонилна или сулфонилова група и

R⁴ означава разклонена или неразклонена С1_₅-алкокси-група, един евентуално с 1-метил-4-пиперидинилова, 4-метил-1-пиперазинилова или 1-пиперидинилова група заместен 1- или 4-пиперидинилов радикал, един 1-метил-4-пиперидинилокси-радикал, 2пиридиниламино-, бензо[Ь]фуран-2-илова, 1,2,4-триазол-1-илова или 1Н-индол-2-илова група, една евентуално с 4-метил-1-пиперазинилов или 4-фенилметил-1-пиперазинилов радикал заместена фенилова група или разклонен или неразклонен алкилов радикал с 1 до 7 въглеродни атома, който е заместен в ω-положение с амино-, фенилова, 2-пиридинилова, фенокси-, фениламино-, фенилметокси-карбониламино- или Nметилфениламино-група, с диметил-аминогрупа, с един евентуално с фенилова, пиридинилова, диметиламино-, 4морфолинилова, 4-метил-хексахидро-1 Η-1,4-диазепин-1 -илова,
4-метил-1 -пиперазинилова, 4-(метил-сулфонил)-1 -пиперази- нилова, 4-(3-диметиламинопропил)-1-пиперазинилова, (2диметиламиноетил)-1 -пиперазинилова, 1 -метил-4-пиперидинилова или 1-пиперидинилова група заместен 1-пиперидинилов или 1-пиперазнилов радикал, с 4-метил-1-пиперазинилов радикал, с К-метил-Н-(Г-метил-[1,4']бипиперидинил-1ил)амино- или 4-( 1 -пиперидинил-метил)-1 -пиперидинилов радикал или

108 е Заместен в α-положение с една амино-, трет-бутоксикарбониламино- или {{{[1,4']бипиперидинил-1'-ил}ацетил}амино}-група, или е заместен в ω-положение с една амино-, фенилова или фенилметокси-карбониламино-група, а в α-положение с една амино-, трет-бутоксикарбониламино- или {{{[1,4']бипиперидинил-1 '-ил} -ацетил} амино} -група, като по-горе споменатите алкилови групи или съдържащите се в погоре споменатите радикали алкилови групи, ако не е посочено друго съдържат 1 до 4 въглеродни атома, могат да бъдат разклонени и неразклонени и по-горе споменатите ароматни и хетероароматни радикали могат да бъдат допълнително моно-, ди- или три- заместени с флуорни, хлорни или бромни атоми, с циано- или хидроксигрупи, техни тавтомери, техни диастереоизомери, техни енантиомери и техни соли.

4. Съединения с общата формула I съгласно претенция 1, където

R означава една 3,4-дихидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-илова, 1,3дихидро-4-фенил-2Н-2-оксоимидазол-1 -илова, 2,4-дихидро-5-фенил3(ЗН)-оксо-1,2,4-триазол-2-илова, 1,3-дихидро-2(2Н)-оксоимидазо[4,5с]хинолин-3-илова, 1,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1,3-бензодиазепин-3илова, 1,3-дихидро-5-метил-2,4-(2Н,5Н)-диоксоимидазо[4,5-с]хинолин-3-илова, 5,7-дихидро-6-оксо-1,3-дибензодиазепин-5-илова или 1,3-дихидро-2-оксобензимидазол-1-илова група, при което по-горе споменатите бициклени хетероцикли могат да бъдат допълнително заместени във въглеродния скелет с метокси-групи,

R¹ означава една фенилова група, евентуално моно-, ди- или тризаместена с флуорни, хлорни или бромни атоми, с хидрокси- или

109 амино-групи, като заместителите могат да бъдат еднакви или различни,

R² означава водороден атом или метилова група, един от радикалите А и А означава водороден атом, а другият амино-, или метиламино-група, [ 1,4'] бипиперидинил-Г-илова група или групата т _к<

(II), в която R³ означава водороден атом или метилова група

Z означава карбонилна или сулфонилова група и

R⁴ означава разклонена или неразклонена Ci-4-алкокси-група, един евентуално с 1-метил-4-пиперидинилова, 4-метил-1 -пиперазинилова или 1-пиперидинилова група заместен 1- или 4-пиперидинилов радикал, 1-метил-4-пиперидинилокси-радикал, 2-пиридиниламино-, бензо[Ь]фуран-2-илова, 1,2,4-триазол-1-илова или 1Н-индол-2-илова група, една евентуално с 4-метил-1-пиперазинилов или 4-фенилметил-

1-пиперазинилов радикал заместена фенилова група или разклонен или неразклонен алкилов радикал с 1 до 7 въглеродни атома, предимно с 1 до 5 въглеродни атома, който е заместен в ω-положение с една амино-, 2-пиридинилова, фенокси-, фениламино-, фенилметокси-карбониламино- или Nметилфениламино-група, с диметил-аминогрупа, с един евентуално с фенилова, 4-пиридинилова, диметиламино-, 4морфолинилова, 4-метил-хексахидро-1 Η-1,4-диазепин-1 -илова, 4-метил-1 -пиперазинилова, 4-(метил-сулфонил)-1 -пиперазинилова, 4-(3-диметиламинопропил)-1-пиперазинилова, 1метил-4-пиперидинилова или 1-пиперидинилова група заместен

110

1-пиперидинилов или 1-пиперазнилов радикал, с 4-метил-1пиперазинилов радикал, с П-метил-К-(1'-метил-[1,4']бипиперидинил-1-ил)амино- или 4-(1-пиперидинил-метил)-1пиперидинилов радикал или е заместен в ω-положение с една амино-, фенилова, фенилметокси-карбониламино-група и в α-положение с една амино-, трет-бутоксикарбониламино- или {{{[1,4']бипиперидинил-1 '-ил} -ацетил} амино} -група, като по-горе споменатите алкилови групи или съдържащите се в погоре споменатите радикали алкилови групи, ако не е посочено друго съдържат 1 до 4 въглеродни атома, могат да бъдат разклонени и неразклонени и по-горе споменатите ароматни и хетероароматни радикали могат да бъдат допълнително моно-, ди- или три- заместени с флуорни, хлорни или бромни атоми, с циано- или хидроксигрупи, техни тавтомери, техни диастереоизомери, техни енантиомери и техни соли.

Следните съединения с общата формула I съгласно претенция 1:

(К,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-[(1,1 -диметилетокси карбонил)метиламино]-1-{4-[2-(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрахидро-1,3бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил} -1,4-бутандион (2) (1<,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2- {{{[ 1,4']бипипериди- нил-1 ’ -ил} ацетил} метиламино} -1 - {4-[2-(2Н)-оксо-1,3,4,5тетрахидро-1,3-бензодиазепин-3-ил] -1 -пиперидинил} -1,4бутандион
5.

(1)

111 (3) (R, S)-2- [(ацетил)метиламино] -4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-

1 - {4-[2-(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрахидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1 пиперидинил} -1,4-бутандион (4) ^,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-1-{4-[1,4-дихидро-2- (2Н)-оксохиназолин-3-ил]-1 -пиперидинил} -2-[( 1,1 диметилетокси-карбонил)амино] -1,4-бутандион (5) ^,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-1-{4-[1,4-дихидро-2- (2Н)-оксохиназолин-3-ил]-1 -пиперидинил} -2- {[4-(диметиламино)1 -оксобутил] амино} -1,4-бутандион (6) 0<,8)-2-амино-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-1-(4-[1,4-дихидро2(2Н)-оксохиназолин-3-ил] -1 -пиперидинил} -1,4-бутандион (7) ф,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-1 - {4-[ 1,4-дихидро-2(2Н)оксохиназолин-3-ил]-1 -пиперидинил} -2- {{{Г-метил-[ 1,4'] бипиперидинил-4-ил} карбонил} амино} -1,4-бутандион (8) (К^8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-1-{4-[1,4-дихидро-2(2Н)- оксохиназолин-3-ил]-1 -пиперидинил} -2- {[ {4-метил-1 -пиперазинил)ацетил] амино} -1,4-бутандион (9) (^8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-1-{4-[5-метил-2,4-диоксо-

2,3,4,5-тетрахидро-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-3-ил]-1- пиперидинил} -2- {[(4-метил-1 -пиперазинил)ацетил]амино} -1,4бутандион (10) ^,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-1-{4-[5,7-дихидро-
6(6Н)-оксодибензо [d,f] [ 1,3]диазепин-5-ил]-1 -пиперидинил} -2{[(4-метил-1 -пиперазинил)ацетил] амино} -1,4-бутандион (11) ^,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-1-{4-[1,3-дихидро112

2(2Н)-оксо-4-фенил-1 -имидазолил]-1 -пиперидинил } -2- {[(4-метил1 -пиперазинил)ацетил]амино} -1,4-бутандион (12) (R,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-1 - {4-[ 1,3-дихидро-2(2Н)оксо-имидазо[4,5-с]хинолин-3-ил]-1-пиперидинил} -2-{ [(4-метил-1 пиперазинил) ацетил ] амино} -1,4-бутандион (13) (К,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-1-{4-[1,4-дихидро-5(5Н)оксо-3 -фенил- [ 1,2,4]триазол-1 -ил] -1 -пиперидинил} -2- {[(4-метил-1 пиперазинил)-ацетил]амино} -1,4-бутандион (14) (К,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-1-{4-[7-метокси-2(2Н)-оксо-

1,3,4,5-тетрахидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил} 2- {[(4метил-1 -пиперазинил)ацетил] амино} -1,4-бутандион (15) (К,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-{ [(4-метил-1 -пиперазинил)ацетил]амино}-1 -{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрахидро-1,3бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил} -1,4-бутандион (16) (1<,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3дихидробензимидазол-1 -ил] -1 -пиперидинил} -2- {[(4-метил-1 -пиперазинил)ацетил]амино} -1,4-бутандион (17) (1<,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-[(1,1 -диметилетоксикарбонил)амино]-1 - {4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрахидро-1,3бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил} -1,4-бутандион (18) (К,8)-2-амино-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-1 -{4-[2(2Н)-оксо-

1,3,4,5-тетрахидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил} -1,4бутандион

113 (19) (Я,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-{{{[1,4']бипиперидинил-

Г-ил} ацетил} амино} -1 - {4- [2(2Н)-оксо-1,3,4,5 -тетрахидро-1,3бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил} -1,4-бутандион (20) (R, 8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2- {{[4-(4-метил-1 пиперазинил)-1-пиперидинил]карбонил}амино}-1-{4-[2(2Н)-оксо-

1.3.4.5- тетрахидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1-пиперидинил}-1,4бутандион (21) (К,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-{{{[1,4']бипиперидинил1'-ил}карбонил}амино}-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрахидро-1,3бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил} -1,4-бутандион (22) (К,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-{{[4-(диметиламино)-1пиперидинил]ацетил}амино}-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрахидро-1,3бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил} -1,4-бутандион (23) (1<,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-{ {[4-(4-метил-1пиперазинил)-1 -пиперидинил]ацетил} амино} -1 - {4-[2(2Н)-оксо-

1.3.4.5- тетрахидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил} -1,4бутандион (24) (1<,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-{{[(1 -метил-4пиперидинил)окси]карбонил} амино} -1 - {4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5тетрахидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил} -1,4-бутандион (25) (1<,8)-2-(ацетиламино)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-1-{4- [2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрахидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1 пиперидинил} -1,4-бутандион

114 (26) (R, 8)-4-(4-амино-3,5-дихлорфенил)-2- {{{[ 1,4'] бипиперидинил-

1 -ил} ацетил} амино} -1 -{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрахидро-1,3бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил} -1,4-бутандион (27) (R,8)-4-(4-амино-3,5-дихлорфенил)-2- {{[4-(4-метил-1 пиперазинил)-1 -пиперидинил ] ацетил} амино} -1 - {4- [2(2Н)-оксо-1,3,4,5тетрахидро-1,3-бензодиазепин-З-ил] -1 -пиперидинил} -1,4-бутандион (28) (R,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2- {[1,4']бипиперидинил-1 'ил}-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрахидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1пиперидинил} -1,4-бутандион (29) (1<,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-{{{2-{[1,4']бипиперидинил-1 '-ил} етил} сулфонил} амино} -1 - {4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрахидро- 1,3-бензодиазепин-3 -ил] -1 -пиперидинил} -1,4-бутандион (30) (К,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-{{{[1,4']бипиперидинил-

1 -ил} -ацетил}амино}-2-метил-1 -{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрахидро-

1,3-бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил} -1,4-бутандион (31) Щ,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5тетрахидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил} -2-(феноксиацетиламино)-1,4-бутандион (32) Щ,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-(4-хлорфеноксиацетиламино)-1 - {4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрахидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил} -1,4-бутандион (33) Щ,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-(4-хидроксифеноксиацетиламино)-1 - {4-[2(2Н)-оксо-1,3,4_г5-тетрахидро-1,3-бензодиазепин-

3-ил ]-1-пиперидинил}-1,4-бутандион

115 (34) (К,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-(4-бромфеноксиацетиламино)-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрахидро-1,3-бензодиазепин-3-ил] -1 -пиперидинил} -1,4-бутандион (35) (Я,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-(4-цианофенокси-ацетиламино)-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрахидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]1 -пиперидинил} -1,4-бутандион (36) (1<,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-(бензо[Ь]фуран-2карбониламино)-1 - {4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрахидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил} -1,4-бутандион (37) (Я,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-(1,2,4-триазол-1 карбониламино)-1 - {4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрахидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил} -1,4-бутандион (38) (И.,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-(1Н-индол-2-карбониламино)-1 - {4- [2(2Н)-оксо-1,3,4,5 -тетрахидро-1,3 -бензодиазепин-3 -ил] 1 -пиперидинил} -1,4-бутандион (39) (К,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-(фениламиноацетиламино)-1 - {4- [2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрахидро-1,3 -бензодиазепин-3 -ил] 1 -пиперидинил} -1,4-бутандион (40) (К,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-[(Т4-метил-фениламино) ацетиламино]-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрахидро-1,3-бензодиазепин-3-ил] -1 -пиперидинил} -1,4-бутандион (41) (К/8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-[(Т<-метил-4-хлорфениламино)ацетиламино]-1 - {4- [2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрахидро-1,3бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил} -1,4-бутандион

116 (42) (1<,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-{ {[4-(1-метил-4пиперидинил)-1 -пиперазинил]ацетил}амино}-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5тетрахидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1-пиперидинил}-1,4-бутандион (43) (И,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-(2-пиридинилацетиламино)-1 - {4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрахидро-1,3-бензодиазепин-З-ил]-

1 -пиперидинил} -1,4-бутандион (44) (1<,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-(2-пиридиниламинокарбониламино)-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрахидро-1,3-бензодиазепин-3-ил] -1 -пиперидинил} -1,4-бутандион (45) (К,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-{{[4-(4-морфолинил)-1пиперидинил]ацетил} амино} -1 - {4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрахидро-1,3бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил} -1,4-бутандион (46) (К,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-{ {[4-(4-пиридинил)-1пиперазинил]ацетил} амино} -1 - {4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрахидро-1,3бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил} -1,4-бутандион (47) (К,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-{ {{4-(4-(1-метил-етил)-1пиперазинил]-1 -пиперидинил} ацетил} амино} -1 - {4-[2(2Н)-оксо-

1,3,4,5-тетрахидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил} -1,4бутандион (48) (1<,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-{{[4-(хексахидро-4-метил-

1 Η-1,4-диазепин-1 -ил)-1 -пиперидинил ] ацетил} амино} -1 - {4 - [2 (2Н)оксо-1,3,4,5-тетрахидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил} -1,4бутандион (49) (Я,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-{ {{4-[4-(метилсулфонил)-

1 -пиперазинил]-1 -пиперидинил} ацетил} амино} -1 - {4-[2(2Н)-оксо117

1,3,4,5-тетрахидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил} -1,4бутандион (50) (Я,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-{ {{4-[4-(3-диметиламинопропил)-1 -пиперазинил ]-1 -пиперидинил} ацетил} амино }-1-{4[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрахидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1 пиперидинил} -1,4-бутандион (51) (1<,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-[(1-оксо-3-фенилпропил)амино]-1 - {4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрахидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-

1 -пиперидинил} -1,4-бутандион (52) (К,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-{{3-{[ 1,4']бипиперидинил-

1 -ил} -1 -оксопропил} амино} -1 - {4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрахидро-1,3бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил} -1,4-бутандион (53) (К,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-{ {{Ν-ΜβτΗπ-Ν-{ 1 '-метил[1,4'] бипиперидинил-4-ил } амино } ацетил} амино }-1-{4[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрахидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1пиперидинил} -1,4-бутандион (54) (1<,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-{ {[4-(1-пиперидинилметил)-1 -пиперидинил] ацетил} амино} -1 - {4- [2(2Н)-оксо-1,3,4,5тетрахидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил} -1,4-бутандион (55) (К,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-{{3-[4-(4-метил-1пиперазинил)-1 -пиперидинил]-1 -оксопропил} амино} -1 - (4-[2(2Н)оксо-1,3,4,5-тетрахидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1-пиперидинил}-1,4бутандион (56) (1<,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-[4-(4-метил-1пиперазинил)бензоиламино]-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрахидро-1,3бензодиазепин-3-ил ]-1 -пиперидинил} -1,4-бутандион

118 (57) (Н,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-[4-(4-фенилметил-1пиперазинил)бензоиламино]-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрахидро-1,3бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил} -1,4-бутандион (58) 4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2- {[2-( 1,1 -диметилетоксикарбониламино)-1 -оксо-6-(фенилметоксикарбониламино)хексил]амино}-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрахидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1- ♦ пиперидинил} -1,4-бутандион (59) 4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2- {[2-амино-1 -оксо-6-(фенилметоксикарбониламино)хексил] амино} -1 - {4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5тетрахидро-! ,3-бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил} -1,4-бутандион (60) (И.,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-{{3-[4-(диметиламино)-1 пиперидинил]-1 -оксопропил} амино} -1 - {4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5тетрахидро- 1,3-бензодиазепин-3-ил] -1 -пиперидинил} -1,4-бутандион (61) 4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-{ [2-{ {{[1,4']бипиперидинил-1 ил} -ацетил} амино} -1 -оксо-6-(фенилметоксикарбониламино)хексил] амино} -1 - {4- [2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрахидро-1,3 -бензодиазепин-3-ил] -

1-пиперидинил}-1,4-бутандион (62) (Я,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-{{{2-[4-(4-метил-1 пиперазинил)-1 -пиперидинил]етил } сулфонил} амино} -1 - (4-[2(2Н)оксо-1,3,4,5-тетрахидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил} -1,4бутандион (63) (К,8)-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2-{{{2-[4-(4-метил-1 пиперидинил)-1 -пиперазинил]етил} сулфонил} амино} -1 - (4-[2(2Н)оксо-1,3,4,5-тетрахидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил} -1,4бутандион

119 (64) 2-{[6-амино-2- {{{[ 1,4']бипиперидинил-1 '-ил} -ацетил}амино}-1 оксохексил ] амино} -4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-1 - {4- [2(2Н)-оксо-

1,3,4,5-тетрахидро-! ,3-бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил}-1,4бутандион (65) 4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-2- {[3-(3,5-дибром-4-хидроксифенил)-2-(1,1 -диметилетоксикарбониламино)-1 -оксопропил]амино} -1 {4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрахидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1пиперидинил} -1,4-бутандион (66) 2- {[2-амино-3-(3,5-дибром-4-хидроксифенил)-1 -оксопропил]амино}-4-(4-амино-3,5-дибромфенил)-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5тетрахидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1-пиперидинил}-1,4-бутандион (67) (Я,8)-3-{{{[1,4']бипиперидинил-Г-ил}ацетил}амино}-)-4-(3,5дибром-4-хидроксифенил)-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрахидро-1,3бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил} -1,4-бутандион (68) (К,8)-4-(3,5-дибром-4-хидроксифенил)-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5тетрахидро-1,3-бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил} -3- {{[4-(4пиридинил)-1 -пиперазинил]ацетил} амино} -1,4-бутандион (69) (К,8)-4-(3,5-дибром-4-хидроксифенил)-3-{[(4-метил-1пиперазинил)ацетил]амино}-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрахидро-1,3бензодиазепин-3-ил]-1 -пиперидинил} -1,4-бутандион и техни соли.

6. Физиологично приемливи соли на съединенията съгласна наймалко една от претенциите 1 до 5 с неорганични или органични киселини или бази.

йШМШмйМ

120
7. Лекарствени средства, характеризиращи се с това, че съдържат съединение съгласно най-малко една от претенциите 1 до 5 или физиологично приемлива сол съгласно претенция 6 евентуално заедно с един или няколко инертни носители и/или разредители.
8. Приложение на съединение съгласно най-малко една от претенциите 1 до 6 за получаване на лекарствено средство, което притежава CGRP-антагонистични свойства.
9. Приложение на съединение съгласно най-малко една от претенциите 1 до 6 за получаване на лекарствено средство, което е © подходящо за лечение и профилактика на главоболия, за лечение на инсулин-независим диабет мелитус, сърдечносъдови заболявания, заболявания на кожата, възпалителни заболявания, алергичен ринит, астма, заболявания, свързани с прекадено разширение на съдовете и обусловено от това намалено оросяване на тъканите, морфинова толерантност, или за лечение на горещите вълни, свързани с менопауза.
10. Метод за получаване на лекарствено средство съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че по нехимичен път съединение съгласно най-малко една от претенциите 1 до 6 се смесва с един или повече инертни носители и/или разредители.

I

1 11. Метод за получаване на съединения с общата формула I съгласно пертенция 1 до 6, характеризиращ се с това, че

а) за получаване на съединенията с общата формула (I), в която А и А имат дадените в претенции 1 до 5 значения с изключение на евентуално алкилзаместена аминогрупа:

карбоксилна киселина с общата формула ί

I

I

121 (HI) ,

В която

А^1а и А^2а имат значенията, дадени в претенциите 1 до 5 за А¹ и А² с изключение на една евентуално алкилзаместена аминогрупа, a R и R са дефинирани както в претенциите 1 до 5, се купелува със съединение с общата формула в която R е дефиниран както в претенциите 1 до 5, или

Ь) За получаване на съединения с общата формула (I), в която А¹ и

А имат значенията дадени в претенциите 1 до 5, с изключение на евентуално алкилзаместена аминогрупа:

съединение с общата формула (V), в която

А^1а и А^2а имат значенията дадени в претенциите 1 до 5 за А¹ и А² с изключение на евентуално алкилзаместена аминогрупа, R и R са дефинирани както в претенциите 1 до 5, a Nu означава отцепваща се група, се купелува със съединение с общата формула в която R има значението, дадено по-горе, или

122

с) за получаване на съединения с общата формула I, в която един от двата радикала А¹ и А² означава водороден атом, а другият групата (II),

3 д в която R е деиниран както в претенциите 1 до 5, R означава бензо[Ь]-фуранилова или 1Н-индолилова група, една евентуално с 4алкил-1-пиперазинилов или 4-арилалкил-1-пиперазинилов радикал заместена фенилова група или разклонен или неразклонен алкилов радикал с 1 до 7 въглеродни атома, който може да бъде заместен в гопозиция с пиридинилова, фенилова, фенокси- или фенилметоксикарбониламино-група с диалкил-аминогрупа, с един евентуално с фенилова, пиридинилова, диметиламино-, 4-морфолинилова, 4-алкилхексахидро-1 Η-1,4-диазепин-1 -илова, 4-алкил-1 -пиперазинилова, 4(алкил сулфонил)-1 -пиперазинилова, 4-(диалкиламиноалкил)-1 пиперазинилова, 1-алкил-4-пиперидинилова или пиперидинилова група заместен пиперидинилов или пиперазнилов радикал, с 4-метил-

1-пиперазинилов радикал, с К-метил-1Ч-(1'-метил-[1,4']бипиперидинил-

1-ил)амино- или 4-(1-пиперидинилметил)-1-пиперидинилов радикал и независимо от това в α-позиция с трет-алкоксикарбониламино- или {{{[1,4']бипиперидинил-1'-ил}-ацетил}-амино}-група, a Z означава карбонилна група: карбоксилна киселина с общата формула о

(VI), в която R⁴ означава бензо[Ь]-фуранилова или 1Н-индолилова група, една евентуално с 4-алкил-1-пиперазинилов или 4-арилалкил-1пиперазинилов радикал заместена фенилова група или разклонен или неразклонен алкилов радикал с 1 до 7 въглеродни атома, който може

123 да бъде заместен в ω-позиция с пиридинилова, фенилова, феноксиили фенилметокси-карбониламино-група с диалкил-аминогрупа, с един евентуално с фенилова, пиридинилова, диметиламино-, 4морфолинилова, 4-алкил-хексахидро-1Н-1,4-диазепин-1 -илова, 4алкил-1 -пиперазинилова, 4-(алкилсулфонил)-1 -пиперазин илова, 4(диалкиламиноалкил)-1 -пиперазинилова, 1 -алкил-4-пиперидинилова или пиперидинилова група заместен пиперидинилов или пиперазнилов радикал, с 4-метил-1-пиперазинилов радикал, с Т4-метил-Т4-(Г-метил[1,4']бипиперидинил-1-ил)амино- или 4-(1-пиперидинилметил)-1пиперидинилов радикал и независимо от това в α-позиция с треталкоксикарбониламино- или {{{[1,4']бипиперидинил-1'-ил}-ацетил}амино}-група, се купелува с амин с общата формула другият означава радикала • т

R³^^NxH (VIII) при което R, R¹, R² и R³ са дефинирани както в претенциите 1 до 5, или

d) за получаване на съединенията с общата формула (I), в която единият от двата радикала А¹ и А² означава водороден атом, а другият -групата

Т r<

r’^Z^ ^(II> '

124 в която R³ е дефиниран, както в претенциите 1 до 5, R⁴ означава бензо[Ь]-фуранилова или 1Н-индолилова група, една евентуално с 4алкил-1-пиперазинилов или 4-арилалкил-1-пиперазинилов радикал заместена фенилова група или разклонен или неразклонен алкилов радикал с 1 до 7 въглеродни атома, който може да бъде заместен в ωпозиция с пиридинилова, фенилова, фенокси- или фенилметоксикарбониламино-група, с диалкил-аминогрупа, с един евентуално с фенилова, пиридинилова, диметиламино-, 4-морфолинилова, 4-алкилхексахидро-1Н-1,4-диазепин-1-илова, 4-алкил-1-пиперазинилова, 4(алкилсулфонил)-1 -пиперазинилова, 4-(диалкиламиноалкил)-1 -пиперазинилова, 1-алкил-4-пиперидинилова или пиперидинилова група заместен пиперидинилов или пиперазнилов радикал, с 4-метил-1пиперазинилов радикал, с К-метил-Н-(1'-метил-[1,4']бипиперидинил-1ил)амино- или 4-(1-пиперидинилметил)-1-пиперидинилов радикал и в ос-позиция с трет-алкоксикарбониламино- или {{{[1,4']бипиперидинил-1'-ил}-ацетил}-амино}-група, a Ζ означава карбонилна група:

съединение с общата формула

Nu о

в която Nu означава отцепваща се група, aR⁴ означава бензо[Ь]-фуранилова или 1Н-индолилова група, една евентуално с 4-алкил-1-пиперазинилов или 4-арилалкил-1пиперазинилов радикал заместена фенилова група или разклонен или неразклонен алкилов радикал с 1 до 7 въглеродни атома, който може да бъде заместен в ω-позиция с пиридинилова, фенилова, феноксиили фенилметокси-карбониламино-група, с диалкил-аминогрупа, с един евентуално с фенилова, пиридинилова, диметиламино-, 4морфолинилова, 4-алкил-хексахидро-1Н-1,4-диазепин-1 -илова, 4алкил-1 -пиперазинилова, 4-(алкилсулфонил)-1 -пиперазинилова, 4(диалкиламиноалкил)-1 -пиперазинилова, 1 -алкил-4-пиперидинилова

125 или пиперидинилова група заместен пиперидинилов или пиперазнилов радикал, с 4-метил-1-пиперазинилов радикал, с Т<-метил-1Ч-(1'-метил[1,4']бипиперидинил-1-ил)амино- или 4-(1-пиперидинилметил)-1пиперидинилов радикал и в α-позиция с трет-алкоксикарбониламиноили {{{[1,4']бипиперидинил-Г-ил}-ацетил}-амино}-група, се купелува с амин с общата формула (VII) , в която R, R¹ и R² са дефинирани както в претенциите 1 до 5, един от радикалите А^1Ь и А^2Ь означава водороден атом, а другият означава радикала

Т r^3/Nx _h (VXII) в който R³ означава водороден атом или алкилов радикал, или

е) за получаване на съединения с общата формула I, в която един от двата радикала А¹ и А² означава водороден атом, а другият - една евентуално алкилзаместена аминогрупа:

съединение с общата формула (X) в която един от двата радикала А^1с и А^2с означава водороден атом, а другият групата

126 (XI) при което R⁵ представлява трет-алкилова група и R, R¹, R² и R³ са дефинирани както в претенциите 1 до 5, се подлага на ацидолиза, или

f) за получаване на съединения с общата формула (I) , в която единият от двата радикала А¹ и А² представлява водороден атом, а другият групата т _Е‘ r’-^Z^ ⁽ⁱⁱ⁾ където R е дефиниран както в претенциите 1 до 5, Z означава карбонилна група, a R⁴ означава алкокси-, амино-, алкиламино-, или диалкиламино-група, един евентуално с 1-метил-4-пиперидинилова, 4метил-1-пиперазинилова или пиперидинилова група заместен 1пиперидинилов радикал, 1-метил-4-пиперидинилокси-радикал, пиридиниламиногрупа или 1,2,4-триазол-1-илова група, амин с общата формула (VII) ,

А 1Ь в която един от радикалите А и А²” означава водороден атом, а другият означава радикала

Т

R^3/i% при което R, R¹, R² и R³ са дефинирани както в претенциите 1 до 5, взаимодейства със съединение с общата формула

Н—R^4f (XII),

127

В която _ 4f

К означава алкокси-, амино-, алкиламино- или диалкиламиногрупа, един евентуално с 1-метил-4-пиперидинилова, 4-метил-1пиперазинилова или пиперидинилова група заместен 1-пиперидинилов радикал, 1-метил-4-пиперидинилокси-радикал, пиридиниламиногрупа или 1,2,4-триазол-1-иловагрупа и с производно на въглената киселина с общата формула _χ1Α_χ, (XIII) в която

1 2

X и X, които могат да са еднакви или различни, означават отцепваща се група, или

g) за получаване на съединения с общата формула (I), в която един 1 2 от двата радикала А и А означава водороден атом, а другият групата т .

_H-^Nx_z/^{R (xiv)} в която Z означава карбонилна група, a R⁴ означава амино-, алкиламино-, или диалкиламино-група, или един евентуално с 1метил-4-пиперидинилова, 4-метил-1-пиперазинилова или пиперидинилова група заместен 1-пиперидинилов радикал, амин с общата формула в която единият от радикалите A^ld и A^2d означава водороден атом, а другият означава аминогрупа, a R и R¹ са дефинирани както в претенции 1 до 5,

128 взаимодейства със съединение с общата формула

Н—R⁴' (ΧΙΓ), в която

R⁴' означава амино-, алкиламино- или диалкиламино-група, или един евентуално с 1-метил-4-пиперидинилова, 4-метил-1-пиперазинилова или пиперидинилова група заместен 1-пиперидинилов радикал, и с производни на въглената киселина с общата формула о

(XV), в която

X³ означава феноксигрупа, когато X⁴ е (1Н)-1,2,3,4-тетразол-1-илов радикал, означава 4-нитрофеноксигрупа, когато X⁴ е 4нитрофеноксигрупа, и хлорен атом, когато X⁴ представлява 2,4,5трихлорфеноксигрупа.

h) За получаване на съединения с общата формула (I), в която единият от дават радикала А¹ и А² означава водороден атом, а другият групата т .

_H ^/N\_z/^R (XIV) в която Z означава сулфонилова група, a R⁴ означава амино-, алкиламино- или диалкиламино-група, или един евентуално с 1-метил-

4-пиперидинилова, 4-метил-1-пиперазинилова или пиперидинилова група заместен пиперидинилов радикал:

съединение с общата формула о

129 в която единият от радикалите А^1е и А^2е означава водороден атом, а другият означава групата (XVI) в която R и R¹ са дефинирани както в претенциите 1 до 5, Z означава сулфонилова група и Nu' означава отцепваща се група, взаимодейства с амин с общата формула (ΧΙΓ), в която R⁴' означава амино-, алкиламино- или диалкиламино-група, или един евентуално с 1-метил-4-пиперидинилова, 4-метил-1пиперазинилова или пиперидинилова група заместен пиперидинилов радикал, или

i) За получаване на съединения с общата формула (I), в която единият от дават радикала А¹ и А² означава водород, а другият групата (II) , в която R⁴ представлява разклонен или неразклонен алкилов радикал с 1 до 7 въглеродни атома, който може да бъде заместен в ω-позиция с диалкил-аминогрупа, с един евентуално с фенилова, пиридинилова, диметиламино-, 4-морфолинилова, 4-алкил-хексахидро-1Н-1,4диазепин-1-илова, 4-алкил-1-пиперазинилова, 4-(алкилсулфонил)-1пиперазинилова, 4-(диалкиламиноалкил)-1-пиперазинилова, 1-алкил4-пиперидинилова или 1-пиперидинилова група заместен пиперидинилов или пиперазнилов радикал, с 4-метил-1пиперазинилов радикал, с Н-метил-Ь1-( Г-метил-[1,4'] бипиперидинил-

1-ил)амино- или 4-(1-пиперидинилметил)-1-пиперидинилов радикал и в α-позиция с една трет-алкоксикарбониламино- или {{{[1,4']бипиперидинил-1 '-ил} -ацетил} -амино} -група:

ijO

130 един диалкиламин, един евентуално с фенилова, пиридинилова, диметиламино-, 4-морфолинилова, 4-алкил-хексахидро-1Н-1,4диазепин-1-илова, 4-алкил-1-пиперазинилова, 4-(алкил-сулфонил)-1пиперазинилова, 4-(диалкиламиноалкил)-1 -пиперазинилова, 1-алкил-4пиперидинилова или 1-пиперидинилова група заместен, но в 1-ва позиция незаместен пиперидин или пиперазин, 4-метил-1-пиперазин, К-метил-К-(Г-метил-[1,4']бипиперидинил-1-ил)амин или 4-(1пиперидинилметил)-пиперидин взаимодейства със съединение с общата формула (XVIII), в която един от двата радикала А¹¹ и А²¹ означава водороден атом, а другият- групата

Τ’ .

R³''“'^Z^/ Τ*» <^XIX) в която, R, R , R и R и Z са дефинирани както в претенциите 1 до 5, R⁴¹ представлява разклонен или неразклонен алкиленов радикал с 1 до 7 въглеродни атома, който може да е заместен в α-позиция с една трет-алкоксикарбониламино- или {{{[1,4']бипиперидинил-Г-ил}ацетил}-амино}-група и Nu” означава отцепваща се група в гопозиция, ИЛИ

А

j) за получаване на съединения с общата формула (I), в която А означава водороден атом и А¹ означава една евентуално алкилзаместена аминогрупа или [1,4']бипиперидинил-1'-илова група:

съединение с общите формули (хх) или

131 (XX'),

1 2 в които R, R и R са дефинирани както в претенциите 1 до 5, взаимодействие с амоняк, с алкиламин или с [1,4 ' ] бипиперидинил, или

к) за получаване на съединения с общата формула (I), в която единият от дават радикала А¹ и А² означава водород, а другият групата (II),

3 4 където R е дефиниран както в претенциите 1 до 5, R означава разклонен или неразклонен алкилов радикал с 1 до 7 въглеродни атома, който има в α-позиция {{{[1,4']бипиперидинил-l'-ил} -ацетил} амино}-група и може да бъде заместен в ω-позиция с фенилова, пиридинилова, фенокси-, фенилметокси-карбониламино-група или Nалкилфениламиногрупа с диалкил-аминогрупа, с един евентуално с фенилова, пиридинилова, диметиламино-, 4-морфолинилова, 4-алкилхексахидро-1Н-1,4-диазепин-1-илова, 4-алкил-1-пиперазинилова, 4(алкилсулфонил)-1 -пиперазинилова, 4-(диалкиламиноалкил)-1 -пиперазинилова, 1-алкил-4-пиперидинилова или 1-пиперидинилова група заместен 1-пиперидинилов или 1-пиперазнилов радикал, с 4-метил-1пиперазинилов радикал, с 14-метил-М-(Г-метил-[ 1,4']бипиперидинил-1ил)амино- или 4-(1-пиперидинилметил)-1-пиперидинилов радикал и Z означава карбонилна група, [ 1,4']бипиперидинил-Г-оцетна киселина се купелува с амин с общата формула другият - радикала (XXII) при което R, R¹ и R² са дефинирани както в претенциите от 1 до 5 и R^4kозначава разклонен или неразклонен алкилов радикал с 1 до 7 въглеродни атома, който има в α-позиция аминогрупа и боже да бъде заместен в ω-позиция с фенилова, пиридинилова, фенокси-, фенилметокси-карбониламино-група или N-алкилфениламиногрупа, с диалкил-аминогрупа, с един евентуално с фенилова, пиридинилова, диметиламино-, 4-морфолинилова, 4-алкил-хексахидро-1Н-1,4диазепин-1 -илова, 4-алкил-1 -пиперазинилова, 4-(алкилсулфонил)-1 пиперазинилова, 4-(диалкиламиноалкил)-1-пиперазинилова, 1-алкил-4пиперидинилова или 1-пиперидинил ова група заместен 1пиперидинилов или 1-пиперазнилов радикал, с 4-метил-1пиперазинилов радикал, с К-метил-К-(Г-метил-[1,4']бипиперидинил-1ил)амино- или 4-(1-пиперидинилметил)-1-пиперидинилов радикал, a Z означава карбонилна група, или

1) За получаване на съединения с общата формула (I), в която единият от дават радикала А¹ и А² означава водород, а другият групата

Т R*

В³' ^(ΙΙ> в която R³ и Ζ са дефинирани както в претенциите 1 до 5 и R⁴ означава една 1,2-етиленова група, която може да бъде заместена в ω-позиция с

133 амино-, [1,4']бипиперидинил-1-илова, фениламино- или Nалкилфенил-аминогрупа, с диалкил-аминогрупа, с един евентуално с фенилова, пиридинилова, диметиламино-, 4-морфолинилова, 4-алкилхексахидро-1Н-1,4-диазепин-1-илова, 4-алкил-1-пиперазинилова, 4(алкилсулфонил)-1 -пиперазинилова, 4-(диалкиламиноалкил)-1 пиперазинилова, 1-алкил-4-пиперидинилова или пиперидинилова група заместен 1-пиперидинилов или 1-пиперазнилов радикал, с 4с Ν-ΜβτΗΠ-Ν-( 1 '-метил4-( 1 -пиперидинилметил)-1 метил-1 -пиперазинилов радикал, [1,4']бипиперидинил-1-ил)амино- или пиперидинилов радикал:

съединение с общата формула (XXIII) <

както в претенциите 1 до 5 и

1 9 в която R, R и R са дефинирани
11 91 единият от радикалите А и А означава водороден атом, а другият

- групата

-IR³^z'^ (XXIV) в която R и Ζ са дефинирани както по-горе взаимодейства с амоняк, фениламин или N-алкилфенил-амино, с [1,4']бипиперидинил, с диалкил-амин, с един евентуално с фенилова, пиридинилова, диметиламино-, хексахидро-1 Η-1,4-диазепин-1 -илова, (алкил-сулфонил)-1 -пиперазинилова, пипера-зинилова, 1-алкил-4-пиперидинилова или пиперидинилова група заместен пиперидин или пиперазин, с 1-метилпиперазин, с Νметил-М-(Г-метил-[1,4']бипиперидинил-1-ил)амин или 4-(1пиперидинил-метил)пиперидин, или

4-морфолинилова, 4-алкил4-алкил-1 -пиперазинилова, 44-(диалкиламиноалкил)-1 134

m) за получаване на съединения с общата формула (I), в която единият от дават радикала А и А означава водороден атом, а другият - групата т _й·

R³·' '

О J в която R и Z са дефнирани както в претенциите 1 до 5, R означава разклонен или неразклонен алкилов радикал с 1 до 7 въглеродни атома, който е заместен в α-позиция I с аминогрупа и може да бъде заместен в ω-позиция с амино-, фенилова, пиридинилова, фенокси-, фениламино-, фенилметоксикарбониламино- или N-алкилфениламиногрупа, с диалкил-аминогрупа, с един евентуално с фенилова, пиридинилова, диметиламино-, 4-морфолинилова, 4-алкилхексахидро-1Н-1,4-диазепин-1-илова, 4-алкил-1-пиперазинилова, 4(алкилсулфонил)-1 -пиперазинилова, 4-(диалкиламиноалкил)-1 пиперазинилова, 1-алкил-4-пиперидинилова или пиперидинилова група заместен пиперидинилов или пиперазнилов радикал, с 4-метил-

1-пиперазинилов радикал, с Х-метил-К-(Г-метил-[1,4']бипиперидинил-

1-ил)амино- или 4-(1-пиперидинилметил)-1-пиперидинилов радикал:

съединение с общата формула в която единият от дават радикала А^1т и А^2т означава водороден атом, а другият - групата т ..

_xr (XXVI)

135

1 2 при което R, R и R и Z са дефинирани както в претенциите 1 до 5 и

R^4m означава разклонен или неразклонен алкилов радикал с 1 до 7 въглеродни атома, който в α-позиция има трет-алкоксикарбониламиногрупа и може да бъде заместен в ω-позиция с амино-, фенилова, пиридинилова, фенокси-, фениламино-, фенилметоксикарбониламиноили N-алкил-фениламино-група, с диалкиламиногрупа, с един евентуално с фенилова, пиридинилова, диметиламино-, 4морфолинилова, 4-алкил-хексахидро-1 Η-1,4-диазепин-1 -илова, 4алкил-1-пиперазинилова, 4-(алкилсулфонил)-1-пиперазинилова, 4(диалкиламиноалкил)-1 -пиперазинилова, 1 -алкил-4-пиперидинилова © или пиперидинилова група заместен пиперидинилов или пиперазнилов радикал, с 4-метил-1-пиперазинилов радикал, с М-метил-Т<-(Г-метил[1,4']бипиперидинил-1-ил)амино- или 4-(1-пиперидинилметил)-1пиперидинилов радикал, се подлага на ацидолиза, или

п) За получаване на съединения с общата формула (I), в която единият от дават радикала А¹ и А² представлява водороден атом, а другият - групата т <

• r^jxN^z^{/R (ii}> · в която R³ и Z са дефинирани както в претенциите 1 до 5, и R⁴ означава разклонен или неразклонен алкилов радикал с 1 до 7 въглеродни атома, който е заместен в α-позиция с амино- или {{{[1,4']бипиперидинил-1'-ил}-ацетил}амино}-група и в ω-позиция с една свободна аминогрупа:

съединение с общата формула о

(XXVII) ,

136

In 7-n в която единият от дават радикала А и А означава водороден атом, а другият групата (XXVIII)

1 2 при което R, R и R и Z са дефинирани както в претенциите 1 до 5 и R⁴“ означава разклонен или неразклонен алкилов радикал с 1 до 7 въглеродни атома, който е заместен в α-позиция с амино- или {{{[1,4']бипиперидинил-Г-ил}-ацетил}-амино}-група и в ω-позиция с една фенилметокси-карбониламиногрупа, се подлага на ацидолиза, и след това при желание така получено съединение с обща формула I се разделя на неговите диастереоизомери и/или енантиомери, и/или така полученото съединение с обща формула I се превръща в негови соли, по-специално в негови физиологично приемливи соли.
12. Приложение на съединенията с обща формула I съгласно претенция 1 за произвеждане или очистване на антитела.
13. Приложение на белязани съединения с обща формула I съгласно претенция 1 в RIA- или ELISA-анализи или като диагностични или аналитични помощни средства при изследване на невротрансмитери.