CN1414960A - 经取代的哌啶,含有这些化合物的药物组合物,及其制备方法 - Google Patents

经取代的哌啶,含有这些化合物的药物组合物,及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明是有关一种通式(I)的经取代的哌啶,其中A1、A2、R、R1及R2如权利要求1所定义，其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、其混合物及其盐类，特别是，与无机或有机酸或碱形成的生理上可接受的盐，其具有有价值的药理性质，特别是其CGRP－拮抗性质，并有关含这些化合物的药物组合物、其用途与其制备方法。

Description

经取代的哌啶，含有这些化合物的 药物组合物，及其制备方法
本发明是有关如下通式的新颖的经取代的哌啶其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、其混合物及其盐类，特别是其与无机或有机酸或碱形成的生理上可接受的盐类，并有关含这些化合物的药物组合物、其用途及其制备方法。
上述通式(I)中，R代表饱和、单-或二-不饱和的5-至7-员氮杂、二氮杂、三氮杂、氧氮杂、硫氮杂、硫二氮杂或S，S-二氧代-硫二氮杂杂环基，
其中上述杂环基通过一个碳或氮原子连接且
包含一或二个邻接氮原子的羰基，
可在其中一个氮原子上经烷基取代，
可在一或二个碳原子上经烷基、苯基、苯甲基、萘基、联苯基、吡啶基、
二嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、1，3-噁唑基、1，3-噻唑基、异噁唑
基、吡唑基、1-甲基吡唑基、咪唑基或1-甲基咪唑基取代，其中取代基
可相同或相异，
且其中上述不饱和杂环基中之一的双键可与苯、吡啶、二嗪、1，3-噁
唑、噻吩、呋喃、噻唑、吡咯、N-甲基吡咯或喹啉环稠合，与氮原子上
视需要经烷基取代的2(1H)-氧喹啉环稠合，或与咪唑或N-甲基咪唑环稠
合，或上述不饱和杂环的二个烯烃双键可各稠合到苯环上。
其中，在R中含有的苯基、吡啶基、二嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、
1，3-噁唑基、1，3-噻唑基、异噻唑基、吡唑基、1-甲基吡唑基、咪唑基
或1-甲基咪唑基及苯并、噻吩并、吡啶并及二嗪并稠合的杂环，在碳骨
架上还可被氟、氯、或溴原子、被烷基、烷氧基、硝基、烷硫基、烷基
亚硫酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰氨基、苯基、三氟甲基、烷氧羰基、
羧基、二烷氨基、羟基、氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、氨羰基、烷氨基
羰基、二烷基氨羰基、(4-吗啉基)羰基、(1-吡咯烷基)羰基、(1-哌啶基)
羰基、(六氢1-氮杂)羰基、(4-甲基-1-哌嗪)羰基、亚甲基二氧基、氨
羰基氨基、链烷醇基、氰基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲亚硫酰
基、或三氟甲磺酰基单，二或三取代，其中取代基可相同或不同。R1是苯基、1-萘基、2-萘基、1H-吲哚-3-基、1-甲基-1H-吲哚-3-基、1-甲酰基-1H-吲哚-3-基、4-咪唑基、1-甲基-4-咪唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、噻唑基、1H-吲哚-3-基、1-甲基-1H-吲哚-3-基、苯并[b]呋喃-3-基、苯并[b]噻吩-3-基、吡啶基、喹啉基或异喹啉基，
其中，上述芳族和杂芳族基团，在碳骨架上还可以被氟、氯或溴原子、
被烷基、有3-8个碳原子的环烷基、苯烷基、链烯基、烷氧基、苯基、
苯烷氧基、三氟甲基、烷氧羰基、羧基、二烷氨基、硝基、羟基、氨基、
烷氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、甲磺酰氧基、氨羰基、烷氨羰基、二烷
氨羰基、烷酰基、氰基、四唑基、苯基、吡啶基、噻唑基、呋喃基、三
氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲亚硫酰基或三氟甲磺酰基单，二或三取
代，且取代基可相同或不同，R2代表氢原子或C1-3烷基，A1与A2中的一个基团代表氢原子，另一个代表氨基，[1，4′]联哌啶-1′-基或烷氨基或如下式基团
Figure A0081810600271
其中R3代表氢原子或烷基，Z代表羰基或磺酰基且R4代表烷氧基、氨基、烷氨基或二烷氨基、哌啶基(其可视需要经1-甲基-4-哌啶基、4-甲基-1-哌嗪基或哌啶基取代)、1-甲基-4-哌啶氧基、吡啶氨基、苯并[b]呋喃基、1，2，4-三唑-1-基、或1H-吲哚基、苯基(其可视需要经4-烷基-1-哌嗪基或4-芳烷基-1-哌嗪基取代)或含1至7个碳原子的支链或直链烷基，其可分别
于ω位置上经下列基团取代：氨基、苯基、吡啶基、苯氧基、苯氨基、
苯甲氧羰氨基、或N-烷苯氨基、二烷氨基、六氢吡啶基或六氢吡嗪基(其
可视需要经苯基、吡啶基、二甲氨基、4-吗啉基、4-烷基-六氢-1H-1，4-
二氮杂-1-基、4-烷基-1-哌嗪基、4-(烷磺酰基)-1-哌嗪基、4-(二烷氨
烷基)-1-哌嗪基、1-烷基-4-哌啶基或哌啶基取代)、4-甲基-1-哌嗪基、
N-(C1-3烷基)-N-(1′-C1-3烷基-[1，4′]联哌啶-1-基)氨基或4-(1-哌啶甲基)-
1-哌啶基，及
于α位置上经氨基、叔烷氧羰氨基或{{{[1，4′联哌啶-1′-基}-乙酰基}氨基}
取代，其中上述烷基与链烯基或上述基团中包含的烷基，除非另有说明，否则包含1至5个碳原子且可为支链或直链，且上述芳香基与杂芳香基可再经氟、氯或溴原子、氰基或羟基单取代、二取代或三取代，这些取代基可相同或不同。
本发明还涉及如含有一个手性元素的通式I化合物的消旋物。然而，本申请也包括对映体的个别成对非对映异构体或其混合物，它呈现在通式(I)化合物中含有一个以上手性元素时，并包括组成上述消旋物的个别旋光性对映异构体。
通式(I)化合物基于其选择性CGRP-拮抗性质具有有价值的药物性质。本发明还有关含这些化合物的药物组合物、其用途及其制法。
优选通式I化合物为：其中R代表单或二的不饱和的5-至7-员氮杂、二氮杂、三氮杂或硫氮杂的杂环基，
其中上述杂环基通过碳或氮原子连接，且
含有一或二个邻接氮原子的羰基，
可在一个碳原子上经下列基团取代：苯基、吡啶基、二嗪基、噻吩基、
吡咯基、1，3-噻唑基、异噁唑基、吡唑基或1-甲基吡唑基，
且其中上述一个未饱和杂环基的烯族双键可与苯、吡啶、二嗪或喹啉环
稠合，或与2(1H)-氧代喹啉环稠合，该环可视需要在氮原子上经甲基取
代，或上述一个不饱和杂环基的二个烯族双键可分别与苯环稠合，
  其中在R中所含的苯基、吡啶基、二嗪基、噻吩基、吡咯基、1，3-
  噻唑基、异噁唑基、吡唑基或1-甲基吡唑基及苯并-、吡啶并-与二嗪
  并-稠合杂环基可在碳骨架上再经氟、氯或溴原子、烷基、烷氧基、
  硝基、三氟甲基、羟基、氨基、乙酰氨基、乙酰基、氰基或三氟甲氧
  基单，二或三取代，其中取代基可相同或相异，R1代表苯基、1-萘基或2-萘基，
其中这些芳族基可经下列取代基单取代、二取代或三取代：氟、氯或溴
原子、支链或直链烷基、烷氧基、三氟甲基、硝基、羟基、氨基或乙酰
氨基，其中取代基可相同或相异，R2代表氢原子或甲基，A1与A2中之一代表氢原子，则另一个代表氨基、甲氨基或乙氨基，[1，4′]联哌啶-1′-基或如下式基团
其中R3代表氢原子，甲基或乙基，
Z代表羰基或磺酰基且
R4代表烷氧基、氨基、烷氨基或二烷氨基、1-或4-哌啶基(其视需要可
经1-甲基-4-哌啶基、4-甲基-1-哌嗪基或1-哌啶基取代)、1-甲基-4-哌啶
氧基、吡啶氨基、苯并[b]呋喃基、1，2，4-三唑-1-基、或1H-吲哚基、苯
基(其视需要可经4-甲基-1-哌嗪基或4-苯甲基-1-哌嗪基取代)，或含1
至7个碳原子的支链或直链烷基，其可分别
  于ω位置上经下列基团取代：氨基、苯基、吡啶基、苯氧基、苯氨基、
  苯甲氧羰氨基、或N-甲苯氨基、二甲氨基、1-哌啶基或1-哌嗪基(其
  视需要可经苯基、吡啶基、二甲氨基、4-吗啉基、4-甲基-六氢-1H-
  1，4-二氮杂-1-基、4-甲基-1-哌嗪基、4-(甲磺酰基)-1-哌嗪基、4-
  (二甲氨烷基)-1-哌嗪基、1-甲基-4-哌啶基或1-哌啶基取代)、4-甲基
  -1-哌嗪基、N-甲基-N-(1′-甲基-[1，4′]-联哌啶-1-基)氨基或4-(1-哌啶
  甲基)-1-哌啶基，及
  于α位置上经氨基、叔丁氧羰氨基或{{{[1，4′]联哌啶-1′-基}-乙酰基}
  氨基}取代，其中上述烷基或上述基团中所含的烷基，除非另有说明，否则包含1至4个碳原子且可为支链或直链，且上述芳香基与杂芳香基可再经氟、氯或溴原子、氰基或羟基单取代、二取代或三取代，这些取代基可相同或相异，其互变异构体、非对映异构体、对映异构体及盐类。
特别优选的上述通式I化合物为式中R代表单不饱和5-至7-员二氮杂或三氮杂杂环基，
其中上述杂环基通过氮原子连接，
含有一个与氮原子邻接的羰基，及
可再在碳原子上经苯基取代，
且其中上述一个不饱和杂环基中的烯烃双键可经苯或喹啉环或经2(III)-
氧代喹啉环(其氮原子视需要可经甲基取代)取代，或上述一个不饱和杂
环基的二个烯烃双键可分别与苯环稠合，
其中在R中所含的苯基及苯并稠合的杂环基可再于碳骨架上经下列取
代基单取代、二取代或三取代：氟、氯、或溴原子、甲基、甲氧基、硝
基、三氟甲基、羟基、氨基、乙酰氨基、乙酰基、氰基或三氟甲氧基，
其中取代基可相同或不同，且最好未取代或经氟、氯或溴原子，或经甲
基或甲氧基单取代，R1代表苯基、其视需要可经下列取代基单取代、二取代或三取代：氟、氯或溴原子、甲基、甲氧基、三氟甲基、硝基、羟基或氨基、其中取代基可相同或不同，R2代表氢原子或甲基，且A1与A2中之一代表氢原子，而另一个代表氨基或甲氨基，[1，4′]联哌啶-1′-基或下式基团
Figure A0081810600301
其中R3代表氢原子或甲基，Z代表羰基或磺酰基，且R4代表支链或直链C1-5烷氧基、1-或4-哌啶基(其视需要可经1-甲基-4-哌啶基、4-甲基-1-哌嗪基或1-哌啶基取代)、1-甲基-4-哌啶氧基、2-吡啶氨基、苯并[b]呋喃-2-基、1，2，4-三唑-1-基或1H-吲哚-2-基、苯基(其视需要可经4-甲基-1-哌嗪基或4-苯甲基-1-哌嗪基取代)或为含1至7个碳原子的支链或直链的烷基，其是
  于ω位置上经下列基团取代：氨基、苯基、2-吡啶基、苯氧基、苯
  氨基、苯甲氧羰氨基、或N-甲苯氨基、二甲氨基、1-哌啶基或1-哌
  嗪基(其视需要可经苯基、吡啶基、二甲氨基、4-吗啉基、4-甲基-
  六氢-1H-1，4-二氮杂-1-基、4-甲基-1-哌嗪基、4-(甲磺酰基)-1-哌
  嗪基、4-(3-二甲氨丙基)-1-哌嗪基、(2-二甲氨乙基)-1-哌嗪基、1-甲
  基-4-哌啶基或1-哌啶基取代)、4-甲基-1-哌嗪基、N-甲基-N-(1′-甲
  基-[1，4′]联哌啶-1-基)氨基或4-(1-哌啶甲基)-1-哌啶基，或
  于α位置上经氨基、叔丁氧羰氨基或{{{[1，4′]联哌啶-1′-基}-乙酰基}
  氨基}取代或
  于ω位置上经氨基、苯基或苯甲氧羰氨基取代，并于α位置上经氨
  基、叔丁氧羰氨基或{{{{[1，4′]联哌啶-1 ′-基}-乙酰基}氨基}取代，其中上述烷基或在上述基团中所含的烷基，除非另有说明，否则包含1至4个碳原子，且可为支链或直链，且上述芳香基与杂芳香基可再经氟、氯或溴原子、氰基或羟基单取代、二取代或三取代，其互变异构体、非对映异构体、对映异构体及盐类。
更特别优选的通式(I)化合物为式中R代表3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基、1，3-二氢-4-苯基-2H-2-氧代咪唑-1-基、2，4-二氢-5-苯基-3(3H)-氧代-1，2，4-三唑-2-基、1，3-二氢-2(2H)-氧代咪唑并[4，5-c]喹啉-3-基、1，3，4，5-四氢-2-氧代-1，3-苯并二氮杂-3-基、1，3-二氢-5-甲基-2，4(2H，5H)-二氧代咪唑并[4，5-c]喹啉-3-基、5，7-二氢-6-氧代-1，3-二苯并二氮杂-5-基或1，3-二氢-2-氧代苯并咪唑-1-基，
其中上述双环系杂环基可再在碳骨架上经甲氧基单取代，R1代表苯基，其视需要可经下列取代基单取代、二取代或三取代：氟、氯或溴原子或羟基或氨基，其中取代基可相同或不同，R2代表氢原子或甲基，A1与A2中之一代表氢原子，而另一个代表氨基或甲氨基，[1，4′]联哌啶-1′-基或下式基团
Figure A0081810600311
其中R3代表氢原子或甲基，
Z代表羰基或磺酰基，且
R4代表支链或直链C1-4烷氧基、1-或4-哌啶基(其视需要可经1-甲基-4-
哌啶基、4-甲基-1-哌嗪基或1-哌啶基取代)、1-甲基-4-哌啶氧基、2-
吡啶氨基、苯并[b]呋喃-2-基、1，2，4-三唑-1-基或1H-吲哚-2-基、苯基(其
视需要可经4-甲基-1-哌嗪基或4-苯甲基-1-哌嗪基取代)或为支链或直链
的含1至7个碳原子(1至5个碳原子较佳)的烷基，其是
  于ω位置上经下列基团取代：氨基、2-吡啶基、苯氧基、苯氨基、
  苯甲氧羰氨基、或N-甲苯氨基、二烷氨基、1-哌啶基或1-哌嗪基(其
  视需要可经苯基、4-吡啶基、二甲氨基、4-吗啉基、4-甲基-六氢-
  1H-1，4-二氮杂-1-基、4-甲基-1-哌嗪基、4-(甲磺酰基)-1-哌嗪
  基、4-(3-二甲氨丙基)-1-哌嗪基、1-甲基-4-哌啶基或1-哌啶基取
  代)、4-甲基-1-哌嗪基、N-甲基-N-(1′-甲基-[1，4′]-联哌啶-1-基)氨基
  或4-(1-哌啶甲基)-1-哌啶基，或
  于ω位置上经氨基、苯基或苯甲氧羰氨基取代，并于α位置上经氨
  基、叔丁氧羰氨基或{{{[1，4′]联哌啶-1′-基}-乙酰基}氨基}取代，
其中上述烷基或含在上述基团中的烷基，除非另有说明，否则包含1至
4个碳原子，且可为支链或直链，且上述芳香基与杂芳香基可再经氟、
氯或溴原子、氰基或羟基单取代、二取代或三取代，其互变异构体、非对映异构体、对映异构体及盐类。
下列化合物为特别优选的化合物的实例：(1)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-2[(1，1-二甲基乙氧羰基)甲氨基]-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(2)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-2{{{[(1，4′]-联哌啶-1′-基}乙酰基}甲氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(3)(R，S)-2-[(乙酰基)甲氨基]-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1哌啶基}-1，4-丁二酮(4)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-1-{4-[1，4-二氢-2(2H)-氧代喹唑啉-3-基]-1-哌啶基}-2[(1，1-二甲基乙氧羰基)氨基]-1，4-丁二酮(5)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-1-{4-[1，4-二氢-2(2H)-氧代喹唑啉-3-基]-1-哌啶基}-2-{[4-(二甲基氨基)-1-氧代丁基]氨基}-1，4-丁二酮(6)(R，S)-2-氨基-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-1-{4-[1，4-二氢-2(2H)-氧代喹唑啉-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(7)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-1-{4-[1，4-二氢-2(2H)-氧代喹唑啉-3-基]-1-哌啶基}-2-{{{1’-甲基-[1，4′]-联哌啶-4-基}羰基}氨基}-1，4-丁二酮(8)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-1-{4-[1，4-二氢-2(2H)-氧代喹唑啉-3-基]-1-哌啶基}-2-{[(4-甲基-1-哌嗪基)乙酰基]氨基}-1，4-丁二酮(9)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-1-{4-[5-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹唑啉-3-基]-1-哌啶基}-2{[(4-甲基-1-哌嗪基]乙酰基]氨基}-1，4-丁二酮(10)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-1-{4-[5，7-二氢-6(6H)-氧代二苯并[d，f][1，3]二氮杂-5-基]-1-哌啶基}-2{[(4-甲基-1-哌嗪基)乙酰基]氨基}-1，4-丁二酮(11)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-1-{4-[1，3-二氢-2(2H)-氧代-4-苯基-1-咪唑基]-1-哌啶基}-2{[(4-甲基-1-哌嗪基)乙酰基]氨基}-1，4-丁二酮(12)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-1-{4-[1，3-二氢-2(2H)-氧代-咪唑并[4，5-c]喹啉-3-基]-1-哌啶基}-2{[(4-甲基-1-哌嗪基)乙酰基]氨基}-1，4-丁二酮(13)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-1-{4-[1，4-二氢-5(5H)-氧代-3-苯基-[1，2，4]三唑-1-基]-1-哌啶基}-2{[(4-甲基-1-哌嗪基)乙酰基]氨基}-1，4-丁二酮(14)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-1-{4-[7-甲氧基-2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3--苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-2{[(4-甲基-1-哌嗪基)乙酰基]氨基}-1，4-丁二酮(15)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-2-{[(4-甲基-1-哌嗪基)乙酰基]氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(16)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3-二氢苯并咪唑-1-基]-1-哌啶基}-2{[(4-甲基-1-哌嗪基)乙酰基]氨基}-1，4-丁二酮(17)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-2-[(1，1-二甲基-乙氧羰基)氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(18)(R，S)-2-氨基-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(19)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-2-{{{[1，4’]-联哌啶-1′-基}乙酰基}氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(20)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-2-{{[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-哌啶]羰基}-氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(21)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-2-{{{[1，4]-联哌啶-1′-基}-羰基}氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(22)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-2-{{[4-(二甲氨基)-1-哌啶基]乙酰基}氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(23)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-2-{{[4-(4-甲基-1-哌嗪基-1-哌啶基]乙酰基}氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(24)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-2-{{[1-甲基-4-哌啶基)氧]-羰基}氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(25)(R，S)-2-(乙酰氨基)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(26)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二氯苯基)-2-{{{[1，4’]-联哌啶-1′基}-乙酰基}氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(27)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二氯苯基)-2-{{[4-(4-甲基-1-哌嗪基-1-哌啶基]乙酰基}氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(28)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-2-{[1，4′]-联哌啶-1′-基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(29)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-2-{{{2-{[1，4’]-联哌啶-1′-基}-乙基}磺酰基}氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(30)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-2-{{{[1，4’]-联哌啶-1′-基}-乙酰基}氨基}-2-甲基-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(31)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-2-(苯氧乙酰氨基)-1，4-丁二酮(32)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-2-(4-氯苯氧乙酰氨基)-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(33)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-2-(4-羟苯氧乙酰氨基)-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(34)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-2-(4-溴苯氧乙酰氨基)-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(35)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-2-(4-氰苯氧乙酰氨基)-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(36)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-2-(苯并[b]呋喃-2-羰氨基]-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(37)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-羰氨基)-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(38)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-2-(1H-吲哚-2-羰氨基)-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(39)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-2-(苯氨基乙酰基氨基)-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(40)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-2-[(N-甲苯氨基)乙酰氨基-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(41)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-2-[(N-甲基-4-氯苯氨基)乙酰氨基-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(42)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-2-{{[4-(1-甲基-4-哌啶基)-1-哌嗪基]乙酰基}氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(43)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-2-(2-吡啶基乙酰氨基)-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(44)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-2-(2-吡啶基氨基羰基氨基)-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(45)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-2-{{[4-(4-吗啉基)-1-哌啶基]乙酰基}氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(46)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-2-{{[4-(4-哌啶基)-1-哌嗪基]乙酰基}氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(47)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-2-{{{4-[4-(1-甲基-乙基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基]乙酰基}氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(48)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-2-{{[4-(六氢-4-甲基-1H-1，4-二氮杂-1-基)-1-哌啶基]乙酰基}氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(49)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-2-{{[4-[4-(甲磺酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}乙酰基}氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(50)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-2-{{{4-[4-(3-二甲氨丙基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}乙酰基}氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(51)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-2-[(1-氧代-3-苯丙基)-氨基]-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(52)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-2-{{3-{[1，4′]联哌啶-1-′基}-1-氧代丙基}氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(53)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-2-{{{N-甲基-N-{1′-甲基-[1，4′]联哌啶-4-基}氨基}乙酰基}氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(54)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-2-{{[4-(1-哌啶基-甲基)-1-哌啶基]乙酰基}氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(55)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-2-{{3-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-哌啶基]-1-氧代丙基}氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(56)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-2-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯甲酰氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(57)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-2-[4-(4-苯甲基-1-哌嗪基)苯甲酰氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(58)4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-2-{[2-(1，1-二甲基乙氧基-羰氨基)-1-氧代-6-(苯甲氧羰氨基)己基]氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(59)4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-2-{[2-氨基-1-氧代-6-(苯甲氧羰氨基)己基]氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(60)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-2-{{3-[4-(二甲氨基)-1-哌啶基]-1-氧代丙基}氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(61)4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-2-{[2-{{{[1，4′]联哌啶-1′-基}-乙酰基}氨基}-1-氧代-6-(苯甲氧羰氨基)己基]氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(62)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-2-{{{2-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-哌啶基]乙基}磺酰基}氨基-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(63)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-2-{{{2-[4-(4-甲基-1-哌啶基)-1-哌嗪基]乙基}磺酰基}氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(64)2-{[6-氨基-2-{{{[1，4′]联哌啶-1′-基}乙酰基}氨基}-1-氧代-己基]氨基}-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(65)4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-2-{[3-(3，5-二溴-4-羟苯基)-2-(1，1-二甲基乙氧羰基氨基)-1-氧代丙基]氨基-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(66)2-{[2-氨基-3-(3，5-二溴-4-羟苯基)-1-氧代丙基]氨基}-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(67)(R，S)-3-{{{[1，4′]联哌啶-1′-基}乙酰基}氨基}-)-4-(3，5-二溴-4-羟苯基)-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(68)(R，S)-4-(3，5-二溴-4-羟苯基)-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-3-{{[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]乙酰基}氨基}-1，4-丁二酮(69)(R，S)-4-(3，5-二溴-4-羟苯基)-3-{[(4-甲基-1-哌嗪基)乙酰基]氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮及其盐。
值得特别注意的一种通式(I)化合物副族包括式中：R代表饱和、单或二-不饱和的5-至7-员氮杂、二氮杂、三氮杂、氧氮杂、硫氮杂、硫二氮杂或S，S-二氧桥-硫二氮杂杂环基，
其中上述杂环基通过一个碳或氮原子连接且
包含一或二个邻接氮原子的羰基，
可在一个氮原子上经烷基取代，
可在一或二个碳原子上经烷基、苯基、苯甲基、萘基、联苯基、吡啶基、
二嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、1，3-噁唑基、1，3-噻唑基、异噁唑
基、吡唑基、1-甲基吡唑基、咪唑基或1-甲基咪唑基取代，其中取代基
可相同或不同，
且其中上述不饱和杂环基中之一的双键可与苯、吡啶、二嗪、1，3-噁
唑、噻吩、呋喃、噻唑、吡咯、N-甲基-吡咯或喹啉环稠合，与一个氮
原子视需要可经烷基取代的2(1H)-氧喹啉环稠合，或与咪唑或N-甲基-
咪唑环稠合，或上述不饱和杂环基中之一的二个烯烃双键可分别与苯环
稠合，
  其中在R中所含的苯基、吡啶基、二嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯
  基、1，3-噁唑基、1，3-噻唑基、异噁唑基、吡唑基、1-甲基吡唑基、
  咪唑基或1-甲基咪唑基及苯并-、噻吩并-、吡啶并-、和二嗪并-稠合
  的杂环基可再于碳骨架上经下列取代基单取代、二取代或三取代：
  氟、氯或溴原子、烷基、烷氧基、硝基、烷硫基、烷亚硫酰基、烷磺
  酰基、烷磺酰氨基、苯基、三氟甲基、烷氧羰基、羧基、二烷氨基、
  羟基、氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、氨羰基、烷氨羰基、二烷氨羰基、
  (4-吗啉基)羰基、(1-吡咯啶基)羰基、(1-哌啶基)羰基、(六氢-1-氮杂
  基)羰基、(4-甲基-1-哌嗪基)羰基、亚甲二氧基、氨羰氨基、烷酰基、
  氰基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲亚硫酰基或三氟甲磺酰基，
  其中取代基可相同或不同，R1代表苯基、1-萘基、2-萘基、1H-吲哚-3-基、1-甲基-1H-吲哚-3-基、1-甲酰基-1H-吲哚-3-基、4-咪唑基、1-甲基-4-咪唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、噻唑基、1H-吲哚-3-基、1-甲基-1H-吲哚-3-基、苯并[b]呋喃-3-基、苯并[b]噻吩-3-基、吡啶基、喹啉基或异喹啉基，
其中上述芳香基与杂芳香基可于碳骨架上再经下列取代基单取代、二取
代或三取代：氟、氯或溴原子、烷基、含3至8个碳原子的环烷基、苯
烷基、链烯基、烷氧基、苯基、苯烷氧基、三氟甲基、烷氧羰基、羧基、
二烷氨基、硝基、羟基、氨基、烷氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、甲磺酰
氧基、氨羰基、烷氨羰基、二烷氨羰基、烷酰基、氰基、四唑基、苯基、
吡啶基、噻唑基、呋喃基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲亚硫酰基
或三氟甲磺酰基，且取代基可相同或不同，R2代表氢原子，A1与A2中的一个基团代表氢原子，而另一个代表氨基，[1，4′]联哌啶-1′-基或烷氨基或下式基团
Figure A0081810600391
其中R3代表氢原子或烷基，
Z代表羰基或磺酰基且
R4代表烷氧基、氨基、烷氨基或二烷氨基、哌啶基(其视需要可经1-甲
基-4-哌啶基、4-甲基-1-哌嗪基或哌啶基取代)、1-甲基-4-哌啶氧基或含
1至4个碳原子的支链或直链烷基，其可在ω位置上经二烷氨基、哌啶
基(其视需要可经二甲氨基、4-甲基-1-哌嗪基或哌啶基取代)或4-甲基-
1-哌嗪基取代，其中上述烷基与链烯基或上述基团中所含的烷基，除非另有说明，否则含有1至5个碳原子且可为支链或直链。
通式I化合物是按原则上已知的方法制备。已证明下列方法特别适合制备本发明通式I化合物：a)为了制备通式(I)化合物，其中A1与A2如上述定义，但视需要经烷基取代的氨基除外：
由通式(III)羧酸与通式(IV)化合物偶合
Figure A0081810600401
式(III)中A1a与A2a如上述A1与A2的定义，但视需要经烷基取代的氨基除外，且R1与R2如上述定义，式(IV)中R如上述定义。
该偶合优选采用肽化学上已知的方法进行(参见例如：Houben-Weyl的“有机化学方法”(Methoden der Organischen Chemie，Vol.15/2)，例如：使用碳二亚胺如，例如：二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)或乙基-(3-二甲氨丙基)碳二亚胺、O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基糖醛鎓六氟磷酸盐(HBTU)或-四氟硼酸盐(TBTU)或1H-苯并三唑-1-基-氧-三-(二甲氨基)-鏻六氟磷酸盐(BOP)。若需要时，添加1-羟基苯并三唑(HOBt)或3-羟基-4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪(HOObt)，以再抑制任何可能的消旋化，或可提高反应速度。该偶合反应通常使用等摩尔量的偶合成份及偶合剂，于溶剂中(如：二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或其混合物)，于-30至+30℃的温度之间，优选为-20至+25℃下进行。若必要时，最好使用N-乙基-二异丙胺(DIEA)(Hunig碱)作为另一种助剂。
采用所谓酸酐法作为通式I化合物合成法的另一种偶合法(亦参见：M.Bodanszky的“肽化学”(Peptide Chemistry)，Springer出版社，1988，p.58-59；M.Bodaszky的“肽合成法原理”(Principles of Peptide Synthesis)，Springer出版社，1984，p.21-27)。优选以混合的酸酐方法的修正法(Vaughan)(J.R.Vaughan Jr.，J.Amer.Chem.Soc. 73，3547(1951))，其中待偶合的通式(III)羧酸与羧酸单异丁酯的混合酸酐是使用氯羧酸异丁酯，于有碱(如：4-甲基吗啉或4-乙基吗啉)的存在下进行。此混合酸酐的制备及与胺的偶合是在单一反应槽中，使用上述溶剂及在-20至+25℃的温度(以0至+25℃之间优选)下进行。b)为了制备通式(I)化合物，其中A1与A2如上述定义，但视需要经烷基取代的胺基除外：
由通式(V)化合物与通式(IV)化合物偶合
Figure A0081810600411
式(V)中A1a与A2a如上述A1与A2的定义，但视需要经烷基取代的胺基除外，且R1与R2如上述定义，且Nu代表去离基，例如：卤原子，如氯、溴或碘原子，烷基部分含有1至10个碳原子的烷磺酰氧基，苯磺酰氧基或萘磺酰氧基(其视需要可经氯或溴原子、甲基或硝基单取代、二取代或三取代，其中取代基可相同或不同)、1H-咪唑-1-基，1H-吡唑-1-基(其碳骨架上视需要可经1或2个甲基取代)、1H-1，2，4-三唑-1-基、1H-1，2，3-三唑-1-基、1H-1，2，3，4-四唑-1-基、乙烯基、炔丙基、对硝基苯基、2，4-二硝基苯基、三氯苯基、五氯苯基、五氟苯基、吡喃基或吡啶基、二甲氨氧基、2(1H)-氧代吡啶-1-基氧、2，5-二氧代吡咯烷-1-基氧、苯二甲酰亚氨基氧、1H-苯并-三唑-1-基氧或叠氮基，
Figure A0081810600412
式(IV)中R如上述定义。
该反应是按Schotten-Baumann或Einhorn条件进行，即由各成份在有至少一当量碱助剂存在下，于-50℃至+120℃的温度间，以-10℃至+30℃较佳，且视需要于溶剂的存在下进行。所用的碱助剂优选为碱金属及碱土金属氢氧化物，例如：氢氧化钠、氢氧化钾、或氢氧化钡，碱金属碳酸盐，如：碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，碱金属乙酸盐，例如：乙酸钠或乙酸钾，及叔胺，例如：吡啶、2，4，6-三甲基吡啶、喹啉、三乙胺、N-乙基-二异丙胺、N-乙基-二环己胺、1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷或1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯，所用的溶剂可为例如：二氯甲烷、四氢呋喃、1，4-二噁烷、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-吡咯烷酮、或其混合物；若使用碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐或乙酸盐作为碱助剂时，亦可加水至反应混合物中作为共溶剂。c)为了制备通式(I)化合物，式中A1与A2中之一代表氢原子，而另一个代表下式基团其中R3如上述定义，R4代表苯并[b]呋喃基或1H-吲哚基、苯基(其视需要可经4-烷基-1-哌嗪基或4-芳烷基-1-哌嗪基取代)或含1至7个碳原子的支链或直链的烷基，其分别在ω位置上经下列基团取代：吡啶基、苯基、苯氧基或苯甲氧羰氨基、二烷氨基、哌啶基或哌嗪基(其视需要可经苯基、吡啶基、二甲氨基、4-吗啉基、4-烷基-六氢-1H-1，4-二氮杂-1-基、4-烷基-1-哌嗪基、4-(烷磺酰基)-1-哌嗪基、4-(二烷氨烷基)-1-哌嗪基、1-烷基-4-哌啶基或哌啶基取代)、4-甲基-1-哌嗪基、N-甲基-N(1′-甲基-[1，4′]-联哌啶-1-基)氨基或4-(1-哌啶甲基)-1-哌啶基，及于α位置上经叔烷氧羰氨基或{{{[1，4′]联哌啶-1′-基}乙酰基}氨基}取代，且Z代表羰基：
由通式(VI)羧酸与通式(VII)胺偶合
Figure A0081810600422
其中R4′代表苯并[b]呋喃基或1H-吲哚基、苯基(其视需要可经4-烷基-1-哌嗪基或4-芳烷基-1-哌嗪基取代)或含1至7个碳原子的支链或直链的烷基，其分别在ω位置上经下列基团取代：吡啶基、苯基、苯氧基或苯甲氧羰氨基、二烷氨基、哌啶基或哌嗪基(其视需要可经苯基、吡啶基、二甲氨基、4-吗啉基、4-烷基六氢-1H-1，4-二氮杂-1-基、4-烷基-1-哌嗪基、4-(烷磺酰基)-1-哌嗪基、4-(二烷氨烷基)-1-哌嗪基、1-烷基-4-哌啶基或哌啶基取代)、4-甲基-1-哌嗪基、N-甲基-N-(1′-甲基[1，4′]-联哌啶-1-基)氨基或4-(1-哌啶甲基)-1-哌啶基，及于α位置上经叔烷氧羰氨基或{{{[1，4′]联哌啶-1′-基}乙酰基}氨基}取代，
Figure A0081810600431
式(VII)中，A1b与A2b中一个基团代表氢原子，另一个代表下式基团
Figure A0081810600432
式(VIII)中R、R1、R2与R3如上述定义。
该偶合最好以肽化学上已知的方法进行(参见例如：Houben-Weyl的“有机化学方法”(Methoden der Organischen Chemie，Vol.15/2)，例如：使用碳二亚胺如，例如：二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)或乙基-(3-二甲氨丙基)碳二亚胺、O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基糖醛鎓六氟磷酸盐(HBTU)或-四氟硼酸盐(TBTU)或1H-苯并三唑-1-基-氧-三-(二甲氨基)-鏻六氟磷酸盐(BOP)。若需要时，添加1-羟基苯并三唑(HOBt)或3-羟基-4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪(HOObt)，以抑制任何可能的消旋化，或可提高反应速度。该偶合反应通常使用等摩尔量的偶合成份及偶合剂，于溶剂中(如：二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或其混合物)，于-30至+30℃的温度间，优选-20至+25℃下进行。若必要时，优选使用N-乙基-二异丙胺(DIEA)(Hunig碱)作为另一种助剂。
采用所谓的酸酐法作为通式I化合物合成法的另一种偶合法(可参见：M.Bodanszky的“肽化学”(Peptide Chemistry)，SPringer出版社，1988，p.58-59；M.Bodanszky的“肽合成法原理”(Principles of Peptide Synthesis)，Springer出版社，1984，p.21-27)。优选以混合物酸酐法的Vaughan修正法(J.R.Vaughan Jr.，J.Amer.Chem.Soc. 73，3547(1951))，其中待偶合的通式(VI)羧酸与碳酸单异丁酯的混合酸酐是使用氯羧酸异丁酯，在碱(如：4-甲基吗啉或4-乙基吗啉)的存在下制得。此混合酸酐的制法及与胺的偶合法是在单一反应槽中，使用上述溶剂及在-20至+25℃的温度间(优选为0至+25℃之间)下进行。d)为了制备通式(I)化合物，其中A1与A2中之一代表氢原子且另一个代表下式基团其中R3如上述定义，R4代表苯并[b]呋喃基或1H-吲哚基、苯基(其视需要可经4-烷基-1-哌嗪基或4-芳烷基-1-哌嗪基取代)或含1至7个碳原子支链或直链的烷基，其分别于ω位置上经下列基团取代：吡啶基、苯基、苯氧基或苯甲氧羰氨基、二烷氨基、哌啶基或哌嗪基(其视需要可经苯基、吡啶基、二甲氨基、4-吗啉基、4-烷基六氢-1H-1，4-二氮杂-1-基、4-烷基-1-哌嗪基、4-(烷磺酰基)-1-哌嗪基、4-(二烷氨烷基)-1-哌嗪基、1-烷基-4-哌啶基或哌啶基取代)、4-甲基-1-哌嗪基、N-甲基-N-(1′-甲基[1，4′]-联哌啶-1-基)氨基或4-(1-哌啶甲基)-1-哌啶基，及于α位置上经叔烷氧羰氨基或{{{[1，4′]联哌啶-1′-基}乙酰基}氨基}取代，而Z是羰基：
由通式(IX)化合物与通式(VII)的胺偶合
Figure A0081810600442
式(IX)中Nu代表去离基，例如：卤原子如：氯、溴或碘原子，烷基部分含有1至10个碳原子的烷磺酰氧基，苯磺酰氧基或萘磺酰氧基(其视需要可经氯或溴原子、甲基或硝基单取代、二取代或三取代，其中取代基可相同或不同)、1H-咪唑-1-基、1H-吡唑-1-基(其碳骨架上视需要可经1或2个甲基取代)、1H-1，2，4-三唑-1-基、1H-1，2，3-三唑-1-基、1H-1，2，3，4-四唑-1-基、乙烯基、炔丙基、对硝基苯基、2，4-二硝基苯基、三氯苯基、五氯苯基、五氟苯基、吡喃基或吡啶基、二甲氨氧基、2(1H)-氧代吡啶-1-基氧、2，5-二氧代吡咯烷-1-基氧、苯二甲酰亚氨基氧、1H-苯并-三唑-1-基氧或叠氮基，且R4’代表苯并[b]呋喃基或1H-吲哚基、苯基(其视需要可经4-烷基-1-哌嗪基或4-芳烷基-1-哌嗪基取代)或含1至7个碳原子的支链或直链的烷基，其分别于ω位置上经下列基团取代：吡啶基、苯基、苯氧基或苯甲氧羰氨基、二烷氨基、哌啶基或哌嗪基(其视需要可经苯基、吡啶基、二甲氨基、4-吗啉基、4-烷基六氢-1H-1，4-二氮杂-1-基、4-烷基-1-哌嗪基、4-(烷磺酰基)-1-哌嗪基、4-(二烷氨烷基)-1-哌嗪基、1-烷基-4-哌啶基或哌啶基取代)、4-甲基-1-哌嗪基、N-甲基-N(1′-甲基[1，4′]-联哌啶-1-基)氨基或4-(1-哌啶甲基)-1-哌啶基，及于α位置上经叔烷氧羰氨基或{{{[1，4′]联哌啶-1′-基}乙酰基}氨基}取代，
Figure A0081810600451
式(VII)中R、R1与R2如上述定义，A1b与A2b中之一代表氢原子而另一个代表下式基团
Figure A0081810600452
其中R3代表氢原子或烷基。
该反应是按Schotten-Baumann或Einhorn的条件进行，即由各成份在有至少一当量碱助剂存在下，于-50℃至+120℃的温度间，优选-10℃至+30℃之间，且视需要在溶剂的存在下进行。所采用的碱助剂优选为碱金属及碱土金属氢氧化物，例如：氢氧化钠、氢氧化钾、或氢氧化钡，碱金属碳酸盐，例如：碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，碱金属乙酸盐，例如：乙酸钠或乙酸钾，及叔胺类，例如：吡啶、2，4，6-三甲基吡啶、喹啉、三乙胺、N-乙基-二异丙胺、N-乙基-二环己胺、1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷或1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯，所采用的溶剂可为例如：二氯甲烷、四氢呋喃、1，4-二噁烷、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-吡咯烷酮、或其混合物；若使用碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐或乙酸盐作为碱助剂时，亦可加水至反应混合物中作为共溶剂。e)为了制备通式(I)化合物，其中A1与A2中之一代表氢原子，且另一个代表需要经烷基取代的氨基：
由下通式化合物酸解其中A1c与A2c中之一代表氢原子且另一个代表下式基团
Figure A0081810600461
其中R5代表叔烷基且R、R1、R2、及R3如上述定义。
最好使用三氟乙酸进行酸解，可使用或不使用惰性溶剂，例如：二氯甲烷，且优选不含水。合适温度为-50至+90℃之间，优选为0℃至室温。亦已证明令人满意的通式(X)的酸解条件为使用甲醇化的盐酸溶液，于回流条件下，但经验显示，无法完全避免与羧酰胺及酯官能基的反应，因此通常选择三氟乙酸的方案。f)为制备通式(I)化合物，其中A1与A2中之一代表氢原子，且另一个代表下式基团其中R3如上述定义，Z代表羰基且R4代表烷氧基、氨基、烷氨基或二烷氨基，1-哌啶基(其可视需要经1-甲基-4-哌啶基、4-甲基-1-哌嗪基或哌啶基取代)、1-甲基-4-哌啶氧基、吡啶氨基或1，2，4-三唑-1-基：
由通式(VII)的胺与通式(XII)化合物以及通式(XIII)的碳酸衍生物反应式(VIII)中A1b与A2b中之一代表氢原子而另一个代表下式基团
Figure A0081810600464
其中R、R1、R2、及R3如上述定义，
                 H-R4f                (XII)式(XII)中R4f代表烷氧基、氨基、烷氨基或二烷氨基，1-哌啶基(其视需要可经1-甲基-4-哌啶基、4-甲基-1-哌嗪基或哌啶基取代)、1-甲基-4-哌啶氧基、吡啶氨基或1，2，4-三唑-1-基，
Figure A0081810600471
式(XIII)中X1与X2可相同或不同，代表离核体基团，优选为1H-咪唑-1-基、1H-1，2，4-三唑-1-基、三氯甲氧基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基氧或氯原子。
该反应理论上为两步反应，但通常以单步骤同槽反应进行，优选是由二种成份XII或VII中之一与等摩尔量通式XIII的碳酸衍生物于合适溶剂中，在较低温下进行第一步骤反应，然后添加至少等摩尔量另一个成份VII或XII，于较高温度下完成反应。若通式XII的成份相当于醇时，也可使用催化剂量的相关醇盐或咪唑-钠而加速反应，但若通式VII化合物为伯胺时，通常不需要催化剂。与双-(三氯甲基)碳酸酯的反应最好在至少2当量(以双-(三氯甲基碳酸酯为准计)的叔碱的存在下进行，例如：三乙胺、N-乙基二异丙基丙胺、吡啶、1.5-二氮杂双环[4，3，0]壬-5-烯，1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷或1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯。溶剂的实例应为无水溶剂，包括四氢呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮或乙腈；若使用双(三氯甲基)碳酸酯作为羰基成份时，以无水氯代烃较佳如：二氯甲烷、1，2二氯乙烷或三氯乙烯。第一个反应步骤的反应温度在-30与+25℃之间，优选为-5至+10℃，第二个反应步骤则在+15℃至所用溶剂的沸点之间，优选为+20℃至+70℃之间(亦参见H.A.Staab与W.Rohr，“使用杂环酰胺的合成法(唑化物)”(Synthesen mit heterocyclischenAmiden(Azoliden)”)，有机化学新制法(Neuere Methoden der PraparativenOrganischen Chemie，Vol.V，p.53-93，化学出版社(Verlag Chemie，Weinheim/Bergstr)1967；P.Majer与R.S.Randad，J.Org.Chem.59，1937-1938(1994)；K.Takeda，Y.Akagi，A.Saiki，T.Sukahara and H.Ogura，Tetrahedron Letters 24(42)，4569-4572(1983))；M.Turconi，M.Nicola，L.Maiocchi，R.Micheletti，E.Giraldo与A.Donetti，J.Med.Chem.33，2101-2108，2106 ff(1990))g)为了制备通式(I)化合物，式中A1与A2中之一为氢原子，另一个代表下式基团
Figure A0081810600481
其中Z代表羰基且R4代表氨基、烷氨基或二烷氨基或1-哌啶基(其可视需要经1-甲基-4-哌啶基、4-甲基-1-哌嗪基或哌啶基取代)：
由通式(VII’)与通式(XII’)化合物以及通式(XV)的碳酸衍生物反应
Figure A0081810600482
式(VII’)中A1d与A2d中之一代表氢原子，另一个代表氨基，且R与R1如上述定义，
               H-R4’                            (XII’)式(XII’)中R4’代表氨基、烷氨基或二烷氨基，或哌啶基(其视需要可经1-甲基-4-哌啶基、4-甲基-1-哌嗪基或哌啶基取代)，式(XV)中若X4代表(1H)-1，2，3，4-四唑-1-基时，X3代表苯氧基，若X4为4-硝基苯氧基时，则X3代表4-硝基苯氧基，若X4代表2，4，5-三氯苯氧基时，则X3代表氯原子。
该反应理论上为两步骤反应，中间形成的氨基甲酸乙酯要进行分离。然而，该反应也可呈单步骤同槽反应进行。优选方案为，第一步骤，使成份XII′或VII′中之一与等摩尔量的通式XV碳酸衍生物于合适溶剂中，于较低温下反应，然后添加至少等摩尔量的另一个成份VII′或XII′，于较高温度下完成反应。该反应优选在无水溶剂中进行，例如：四氢呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮、乙腈或无水氯化烃，例如：二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或三氯乙烯。第一个反应步骤的反应温度为-15至+40℃之间，优选为-10至+25℃，第二个反应步骤则在+20℃至所使用溶剂的沸点间，优选为+20℃至+100℃之间(也参见R.W.Adamiak与J.Stawinski，Tetrahedron Letters 1977，22，1935-1936；A.W.Lipkowski，S.W.Tam及P.S.Portoghese，J.Med.Chem.29.1222-1225(1986)；J.Izdebski与D.Pawlak，Synthesis 1989，423-425)。h)为了制备通式(I)化合物，式中A1与A2中之一代表氢原子，另一个代表下式基团
Figure A0081810600491
其中Z代表磺酰基且R4代表氨基、烷氨基或二烷氨基或哌啶基(其可视需要经1-甲基-4-哌啶基、4-甲基-1-哌嗪基或哌啶基取代)：
由通式(VII′’)化合物与通式(XII′)的胺反应
Figure A0081810600492
式(VIII”)中A1c与A2e中之一代表氢原子，另一个代表下式基团式(XVI)中R与R1如上述定义，Z代表磺酰基且Nu′代表去离基，例如：卤原子如：氯、溴或碘原子，含至多10个碳原子的烷基或芳磺酰氧基或烷氧基，例如：甲氧基或乙氧基，或苯氧基或萘氧基(其视需要可经氯或溴原子、甲基、硝基或羟基单取代、二取代或三取代，其中取代基可相同或不同)，
                 H-R4′              (XII’)式(XII’)中R4′代表氨基、烷氨基或二烷氨基或哌啶基(其视需要可经1-甲基-4-哌啶基、4-甲基-1-哌嗪基或哌啶基取代)，
若通式XVI中，Nu′代表卤原子、烷基或烷磺酰氧基时，该反应是在Schotten-Baumann或Einhorn的条件下进行，即这些成份在至少一当量碱助剂存在下，于-50℃至+120℃的温度间，优选-10℃至+100℃间，视需要可在溶剂的存在下进行。
所用的碱助剂选为碱金属及碱土金属氢氧化物，例如：氢氧化钠、氢氧化钾、碱金属碳酸盐，例如：碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，碱金属乙酸盐，例如：乙酸钠或乙酸钾，及叔胺类，例如：吡啶、2，4，6-三甲基吡啶、喹啉、三乙胺、N-乙基-二异丙胺、N-乙基-二环己胺、1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷或1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯，所采用的溶剂可为例如：二氯甲烷、四氢呋喃、1，4-二噁烷、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-吡咯烷酮、或其混合物；若使用碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐或乙酸盐作为碱助剂时，也可加水至反应混合物中作为共溶剂。
通式XVI中，优选以2-羟基苯氧基作为离核体基团Nu′，而煮沸的二噁烷则为与通式XII′胺反应的优选溶剂。
反应中产生部分结构式如下的不可分离的氮杂亚砜(azasulphenes)XVII，作为中间产物：i)为了制备通式(I)化合物，其中A1与A2中之一代表氢原子，另一个代表下式基团
Figure A0081810600502
其中R4代表含1至7个碳原子的支链或直链烷基，其于ω位置上可经下列基团取代：二烷氨基、哌啶基或哌嗪基(其视需要可经苯基、吡啶基、二甲氨基、4-吗啉基、4-烷基-六氢-1H-1，4-二氮杂-1-基、4-烷基-1-哌嗪基、4-(烷磺酰基)-1-哌嗪基、4-(二烷氨烷基)-1-哌嗪基、1-烷基-4-哌啶基或哌啶基取代)、4-甲基-1-哌嗪基、N-甲基-N(1′-甲基-[1，4′]-联哌啶-1-基)氨基或4-(1-哌啶甲基)-1-哌啶基，及于α位置上经叔烷氧羰氨基或{{{[1，4′]联哌啶-1′-基}乙酰基}氨基}取代：
由二烷胺、哌啶或哌嗪(其视需要可经苯基、吡啶基、二甲氨基、4-吗啉基、4-烷基-六氢-1H-1，4-二氮杂-1-基、4-烷基-1-哌嗪基、4-(烷磺酰基)-1-哌嗪基、4-(二烷氨烷基)-1-哌嗪基、1-烷基-4-哌啶基或1-哌啶基取代，但1-位置未取代)、4-甲基哌嗪、N-甲基-N-(1′-甲基-[1，4′]联哌啶-1-基)胺或4-(1-哌啶甲基)-哌啶，
与通式(XVIII)化合物反应
Figure A0081810600511
其中A1i与A2i中之一代表氢原子，另一个代表下式基团其中R、R1、R2与R3及Z如上述定义，R4′代表含1至7个碳原子的支链或直链亚烷基，其α位置上可经叔烷氧羰氨基或{{{[1，4′]联哌啶-1′-基}乙酰基}氨基}取代，且Nu″代表ω位置上的去离基，例如：卤原子如：氯、溴或碘原子，在烷基部分有1至10个碳原子的烷磺酰氧基，苯磺酰氧基或萘磺酰氧基(其视需要可经氯或溴原子、甲基或硝基单取代、二取代或三取代，其中取代基可相同或不同)。
该反应可使用或不使用碱助剂，于0℃至+140℃的温度间，优选在20℃至+100℃的温度间，且最好在溶剂的存在下进行。合适的碱助剂包括：碱金属与碱土金属氢氧化物，例如：氢氧化钠、氢氧化钾、或氢氧化钡，优选为碱金属碳酸盐，例如：碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，及碱金属乙酸盐，例如：乙酸钠或乙酸钾，及叔胺类，例如：吡啶、2，4，6-三甲基吡啶、喹啉、三乙胺、N-乙基-二异丙胺、N-乙基-二环己胺、1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷或1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯，其中合适的溶剂包括例如：二氯甲烷、四氢呋喃、1，4-二噁烷、优选为偶极性、非质子性溶剂，例如：乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-吡咯烷酮、甲基异丁基酮，或其混合物；若使用碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐或乙酸盐作为碱助剂时，亦可加水至反应混合物中作为共溶剂。此外，为了提高通式V起始物中X基团的反应性，可在反应混合物中添加有机碘化物或优选添加无机碘化物，例如：碘化钠或碘化钾。j)为了制备通式(I)化合物，式中A2代表氢原子且A1代表视需要经烷基取代的氨基或[1，4′]联哌啶-1-′基：
由如下通式化合物
Figure A0081810600521
或其中R、R1与R2如上述定义，与氨、烷胺或与[1，4′]联哌啶反应。
该反应通常在适度条件下及不使用催化剂下进行。该反应通常在-10℃至150℃的温度间，优选+15至+35℃，于常压至300巴压力下，不使用或使用其他溶剂下进行。可使用的优选溶剂为醇类如：甲醇或乙醇，及醚类如：乙醚、四氢呋喃或1，4-二噁烷。若需要催化剂时，可使用碱性与酸性催化剂。优选的碱性催化剂中，是碱金属或碱土金属氢氧化物如：氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡，碱金属醇盐如：乙醇钠或甲醇钾，及苄基三甲基铵氢氧化物(Triton B)，酸性催化剂则首先是冰醋酸。k)为了制备通式(I)化合物，式中A1与A2中之一代表氢原子且另一个代表下式基团其中R3如上述定义，R4代表含1至7个碳原子的支链或直链的烷基，其可于α位置上带有一个{{{[1，4′]联哌啶-1′基}乙酰基}氨基}，ω位置上可经下列基团取代：苯基、吡啶基、苯氧基、苯甲氧羰氨基或N-烷苯氨羰基、二烷氨基、1-哌啶基或1-哌嗪基(其视需要可经苯基、吡啶基、二甲氨基、4-吗啉基、4-烷基-六氢-1H-1，4-二氮杂-1-基、4-烷基-1-哌嗪基、4-(烷磺酰基)-1-哌嗪基、4-(二烷氨烷基)-1-哌嗪基、1-烷基-4-哌啶基或1-哌啶基取代)、4-甲基-1-哌嗪基、N-甲基-N-(1′-甲基[1，4′]-联哌啶-1-基)氨基或4-(1-哌啶基甲基)-哌啶基，且Z代表羰基：由[1，4′]联哌啶-1′-乙酸与下通式胺偶合：
Figure A0081810600531
其中A1k与A2k中之一个基团代表氢原子，且另一个代表下式基团
Figure A0081810600532
其中R、R1与R2如上述定义，且R4k代表含1至7个碳原子的支链或直链烷基，其可于α位置上带有一个氨基，ω位置上可经下列基团取代：苯基、吡啶基、苯氧基、苯甲氧羰氨基或N-烷苯氨基、二烷氨基、1-哌啶基或1-哌嗪基(其视需要可经苯基、吡啶基、二甲氨基、4-吗啉基、4-烷基-六氢-1H-1，4-二氮杂-1-基、4-烷基-1-哌嗪基、4-(烷磺酰基)-1-哌嗪基、4-(二烷氨烷基)-1-哌嗪基、1-烷基-4-哌啶基或1-哌啶基取代)、4-甲基-1-哌嗪基、N-甲基-N(1′-甲基-[1，4′]-联哌啶-1-基)氮基或4-(1-哌啶基甲基)-1-哌啶基，且Z代表羰基。
该偶合法优选使用肽化学上已知的方法进行(参见例如：Houben-Weyl的“有机化学方法”(Methoden der Organischen Chemie，Vol.15/2)，例如：使用碳二亚胺如，例如：二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)或乙基-(3-二甲氨丙基)碳二亚胺、O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基糖醛鎓六氟磷酸盐(HBTU)或-四氟硼酸盐(TBTU)或1H-苯并三唑-1-基-氧-三-(二甲氨基)-鏻六氟磷酸盐(BOP)。若需要时，添加1-羟基苯并三唑(HOBt)或3-羟基-4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪(HOObt)，以需要时抑制任何可能的消旋化，或可提高反应速度。该偶合反应通常使用等摩尔量的偶合成份及偶合剂，于溶剂中(如：二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或其混合物)，于-30至+30℃的温度间，优选在-20至+25℃之间下进行。若必要时，优选使用N-乙基-二异丙胺(DIEA)(Hunig碱)作为另一种助剂。
采用所谓的酸酐法作为通式I化合物合成法的另一种偶合法(可参见：M.Bodanszky的“肽化学”(Peptide Chemistry)，Springer出版社，1988，p.58-59；M.Bodaszky的“肽合成法原理”(Principles of Peptide Synthesis)，Springer出版社，1984，p.21-27)。优选为混合酸酐法的Vaughan修正法(J.R.Vaughan Jr.)，J.Amer.Chem.Soc. 73，3547(1951))，其中待偶合的通式(VI)羧酸与碳酸单异丁酯的混合酸酐是使用氯碳酸异丁酯，于碱(如：4-甲基吗啉或4-乙基吗啉)的存在下制得。此混合酸酐的制备及与胺的偶合法是在单一反应槽中，使用上述溶剂及在-20至+25℃的温度间(优选0至+25℃之间)下进行。1)为了制备通式(I)化合物，其中A1与A2中一个基团代表氢原子且另一个代表下式基团
Figure A0081810600541
其中R3与Z如上述定义且R4代表1，2-亚乙基，且其ω位置上可经下列基团取代：氨基、[1，4′]联哌啶-1-基、苯氨基或N-烷苯氨基、二烷氨基、1-哌啶基或1-哌嗪基(其视需要可经苯基、吡啶基、二甲氨基、4-吗啉基、4-烷基六氢-1H-1，4-二氮杂-1-基、4-烷基-1-哌嗪基、4-(烷磺酰基)-1-哌嗪基、4-(二烷氨烷基)-1-哌嗪基、1-烷基-4-哌啶基或哌啶基取代)、4-甲基-1-哌嗪基、N-甲基-N(1′-甲基[1，4′]-联哌啶-1-基)氨基或4-(1-哌啶基甲基)-1-哌啶基：
由如下通式化合物其中R、R1与R2如上述定义且A1l与A2l中之一代表氢原子，另一个代表下式基团
Figure A0081810600543
其中R3与Z如上述定义，与下列化合物质反应：氨、苯胺或N-烷基苯胺，[1，4′]联哌啶基、二烷胺、哌啶或哌嗪(其视需要可经苯基、吡啶基、二甲氨基、4-吗啉基、4-烷基-六氢-1H-1，4-二氮杂-1-基、4-烷基-1-哌嗪基、4-(烷磺酰基)-1-哌嗪基、4-(二烷氨烷基)-1-哌嗪基、1-烷基-4-哌啶基或哌啶基取代)、1-甲基哌嗪、N-甲基-N-(1′-甲基[1，4′]-联哌啶-1-基)胺或4-(1-哌啶甲基)六氢吡啶。
该反应通常在适度条件下及不使用催化剂下进行。该反应通常在-10℃至150℃的温度间，优选在+15至+35℃，于常压至300巴压力下，不使用或使用其他溶剂下进行。可使用的优选溶剂为醇类如：甲醇或乙醇，及醚类如：乙醚、四氢呋喃或1，4-二噁烷。若需要催化剂时，可使用碱性与酸性催化剂。优选的碱性催化剂中，是碱金属或碱土金属氢氧化物如：氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡，碱金属醇盐如：乙醇钠或甲醇钾，及苄基三甲基铵氢氧化物(Triton B)，酸性催化剂则首先是冰醋酸。m)为了制备通式(I)化合物，式中A1与A2中之一代表氢原子且另一个代表下式基团
Figure A0081810600551
其中R3与Z如上述定义，且R4代表含1至7个碳原子的支链或直链的烷基，其α-位置经氨基取代，且ω位置上可经下列基团取代：氨基、苯基、吡啶基、苯氧基、苯氨基、苯甲氧羰氨基或N-烷苯氨基、二烷氨基、哌啶基或哌嗪基(其视需要可经苯基、吡啶基、二甲氨基、4-吗啉基、4-烷基-六氢-1H-1，4-二氮杂-1-基、4-烷基-1-哌嗪基、4-(烷磺酰基)-1-哌嗪基、4-(二烷氨烷基)-1-哌嗪基、1-烷基-4-哌啶基或哌啶基取代)、4-甲基-1-哌嗪基、N-甲基-N-(1′-甲基-[1，4′]-联哌啶-1-基)氨基或4-(1-哌啶基甲基)-1-哌啶基：
由下通式化合物进行酸解：
Figure A0081810600552
其中A1m与A2m中之一代表氢原子，另一个代表下式基团
Figure A0081810600553
其中R、R1与R2及Z如上述定义，且R4m代表含1至7个碳原子的支链或直链烷基，其α位置上带有一个叔烷氧羰氨基，ω位置上可经氨基、苯基、吡啶基、苯氧基、苯氨基、苯甲氧基羰氨基或N-烷苯氨基、二烷氨基、哌啶基或哌嗪基(其视需要可经苯基、吡啶基、二甲氨基、4-吗啉基、4-烷基-六氢-1H-1，4-二氮杂-1-基、4-烷基-1-哌嗪基、4-(烷磺酰基)-1-哌嗪基、4-(二烷氨烷基)-1-哌嗪基、1-烷基-4-哌啶基或哌啶基取代)、4-甲基-1-哌嗪基、N-甲基-N-(1′-甲基-[1，4′]-联哌啶-1-基)氨基或4-(1-哌啶甲基)-1-哌啶基。
优选使用三氟乙酸进行酸解，可使用或不使用惰性溶剂，例如：二氯甲烷，且优选不含水。合适温度为-50至+90℃之间，优选为0℃至室温。也已证明令人满意的酸解条件为使用甲醇化的盐酸溶液，于回流条件下酸解通式(XXVI)化合物，但有经验显示，无法完全避免与羰酰胺与酯官能基反应，因此通常选择三氟乙酸的方案。n)为了制备通式(I)化合物，式中A1与A2中之一代表氢原子且另一个代表下式基团其中R3与Z如上述定义，且R4代表含1至7个碳原子的支链或直链烷基，其α位置经氨基或{{{[1，4′]联哌啶-1′-基}乙酰基}氨基}取代，且ω位置经游离氨基取代：
由下通式化合物酸解
Figure A0081810600562
基中A1n与A2n中之一代表氢原子，另一个代表下式基团其中R、R1、R2与Z如上述定义，且R4n代表含1至7个碳原子的支链或直链烷基，其α位置经氨基或{{{[1，4′二]联哌啶-1′-基}乙酰基}氨基}取代，且ω位置经苯甲氧羰氨基取代。
该酸解反应是使用溴化氢，于有机酸中(如：三氟乙酸、新戊酸、异丁酸、异戊酸，优选是乙酸)，于0至40℃的温度间，优选是室温下，且优选在有助剂存在下进行，如：苯甲醚、硫代苯甲醚、五甲基苯或二甲硫。
本发明的新颖通式(I)经取代的哌啶含有至少一个手性中心。若R、A1或A2基团中之一亦为手性时，该化合物可呈对映体的两对非对映异构体型。本发明包括该个别异构体及其混合物。
非对映异构体可根据其不同物化性质分离，例如：利用由合适溶剂中进行分步结晶法，使用手性或优选使用非手性固相进行高压液相或柱色层法。
通式(I)所回收的消旋物可使用例如：在合适的手性固相上(例如：ChiralAGP，Chiralpak AD)进行HPLC而分离。含有碱性或酸性官能基的外消旋物也可使用非对映异构性、旋光性盐分离，该盐是通过与旋光性酸，例如：(+)或(-)酒石酸，(+)或(-)-二乙酰基酒石酸，(+)或(-)-酒石酸单甲酯或(+)-樟脑磺酸，或与旋光性碱，例如：(R)-(+)-1-苯乙胺、(S)-(-)-1-苯乙胺，或(S)-番木鳖碱反应而制成。
根据分离异构体的常用方法，由通式(I)化合物的外消旋物与等摩尔量的上述一种旋光性酸或碱，于溶剂中反应，所得的晶体非对映异构体旋光性盐类则通过其溶解度的差异而分离。此反应可在任何溶剂形式中进行，但其条件为其对盐类的溶解度应有足够的差异。最好使用甲醇、乙醇或其混合物，例如：体积比50∶50。然后使各旋光性盐类溶于水中，以碱中和，如：碳酸钠或碳酸钾，氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液，从而得到(+)或(-)型的相应游离化合物。
通式I所包含的各(R)或(S)对映异构体或二种旋光性非对映异构性化合物的混合物也可按上述合成法，使用(R)或(S)构型的合适反应成份制得。
通式(III)的原料化合物可按类似于文献中已知方法，由α-氨基-γ-氧代-芳烃丁酸(参见(例如：J.E.Nordlander、M.J.Payne，F.G.Njoroge，V.M.Vishwanath，G.R.Han，G.D.Laikos与M.A.Bal k，J.Org.Chem.50，3619(1985))或由β-氨基-γ-氧代-芳烃丁酸(参见(例如：M.Seki，H.Kubota，T.moriya，M.Yamagishi，S.Nishimoto与K.Matsumoto，Chem.pharm.Bull.(日本)34，4516-4522(1986)；K.Basheeruddin，A.A.Siddiqui，N.H.Khan与S.Saleha，Synth.Commun.9，705-712(1979)；S.Ceriani与G.Tarzia，Ann.Chim.(Rom)63，457-466(1973))或其衍生物而制得。文献上尚未知或甚至无法自商品取得的通式(IV)的起始物可根据WO 98/11128及DE 199 52 146中所述方法制得。通式(V)起始化合物可按一般方式，由通式(III)化合物衍生而制得。作为起始物所需的通式(VI)羧酸可由商品取得或可按已知方法制备。通式VII与VII′起始化合物可依上述方法e)制备。通式(IX)羧酸衍生物是已知的或可类似文献上已知方法，由通式(VI)始起化合物制得。通式X起始化合物可根据上述方法a)与b)，由相应的前体产物制备。通式(XII)与(XII′)起始化合物可由商品取得，或按文献上已知方法制备。通式(XIII)与(XV)起始化合物也可由商品取得，或自文献中已知。作为起始化合物所需的通式VII″化合物可由通式VII或VII′胺与下通式硫酸盐反应制得
             Nu′-SO2-Nu″            (XXI)其中Nu′如h)中定义，且Nu″可与Nu′不同，或与Nu′的定义相同。优选的硫酸盐为环状化合物XXII
Figure A0081810600581
(也参见G.E.Dubois与R.A.Stephenson，J.Org.Chem.45，5371-5373(1980))。通式XVIII起始物可由上述通式VII或VII′化合物，于三乙胺的存在下，例如：与主要来自商品的如下通式化合物反应
Figure A0081810600582
其中X代表卤原子，如：氯、溴或碘。通式(XX)与(XX′)起始化合物可按DE199 52 146所示方法制得，但也可由适当取代的4-芳基-4-氧代丁酸哌啶(其2-位置上均带有氨基、烷氨基或二烷氨基)而就地形成。通式(XXI)与(XXVII)起始化合物如通式(I)中的定义，且可采用上述方法制备。通式(XXIII)起始化合物很容易例如：由通式(I)中，A1与A2代表视需要经烷基取代的氨基的化合物与合适酰基氯或酰基溴，按已知方式反应而制备。通式(XXV)起始化合物亦可由通式(I)化合物与适当取代的羧酸或羧酸衍生物(其可取自商品或很容易按已知方法制备)，于反应c)与d)的条件下反应制得。
所得通式I化合物若含有碱性官能基时，特别为了药物用途，可与无机或有机酸反应而转化成其生理上可接受的盐。合适酸类包括例如：盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、扁桃酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸或马来酸。
此外，新颖的式(I)化合物若含有酸官能基时，例如：羧基，若需要时，可与无机或有机碱反应，转化成其加成盐，特别用于药物用途时，则转化成其生理上可接受的加成盐。适合此目的碱包括例如：氢氧化钠、氢氧化钾、氨、环己胺、二环己胺、乙醇胺、二乙醇胺及三乙醇胺。
新颖的通式I化合物及其生理上可接受的盐具有CGRP-拮抗性质，且在CGRP受体结合研究中具有良好亲和性。这些化合物在下文说明的药物试验系统中呈现CGRP-拮抗性质。
下列实验是证明通式I化合物对人类CGRP-受体的亲和性及其拮抗性质：A.与SK-N-MC细胞的结合性研究(该细胞表达人类CGRP受体)
SK-N-MC细胞培养在“Dultecco改良的Eagle培养基”中。由铺满培养物中分离培养基。以PBS缓冲液(Gibco 041-04190 M)洗涤细胞2次，添加PBS缓冲液分离细胞，与0.02％EDTA混合，再分离一次，并离心分离。再悬浮于20毫升“平衡盐溶液”[BSS(mM)：NaCl 120，KCl 5.4，NaNCO3 16.2，MgSO4 0.8，NaHPO4 1.0，CaCl2 1.8，D-葡萄糖5.5，HEPES 30，pH 7.40]中，细胞于100xg下离心2次，再悬浮于BSS中。测得细胞数目后，细胞使用Ultra-Turrax均质化，于3000xg下离心10分钟。弃去上清液，沉淀块再于添加有1％牛血清的白蛋白与0.1％杆菌肽的Tris缓冲液(10mM Tris，50mMNaCl，5mM MgCl2，1mM EDTA，pH 7.40)中离心，再悬浮(1毫升/1000000个细胞)。均质化产物于-80℃下令冻。膜制剂在这些条件下保持稳定6周以上。
解冻后，以分析用缓冲液(50mM Tris，150mM NaCl，5mM MgCl2，1mMEDTA，pH 7.40)稀释均质产物1∶10，于Ultra-Turrax均质化30秒。取230微升均质化产物于周温下，与50pM125I-碘酪氨酰基-降钙素-基因-相关性肽(Amersham公司)并以提高浓度的试验物质培养180分钟，总体积250微升。使用细胞收集器，经过使用聚乙二亚胺(0.1％)处理的GF/B-玻璃纤维滤纸迅速过滤，以终止培养。采用γ-计数器测定与蛋白结合的放射性。非特异性结合的定义为在1μM人类CGRP-α存在下培养时的结合的放射性。
采用计算机协助的非线性曲线调整分析浓度-结合性曲线。
通式I化合物在所述试验中表示IC50值≤10000nM。B.在SK-N-MC细胞中的CGRP拮抗作用
以250微升培养缓冲液(Hanks′HEPES，1mM 3-异丁基-1-甲基黄嘌呤，1％BSA，pH 7.4)洗涤SK-N-MC细胞(1百万个细胞)2次，于37℃下预培养15分钟。添加逐渐提高浓度(10-11至10-6M)的CGRP(10微升)作为激动剂后，或另外使物质呈3至4种不同浓度，混合物再培养15分钟。
通过添加20微升1M HCl萃取细胞内cAMP，并离心(2000xg，4℃，15分钟)。上清液在液态氮中冷冻并存放在-20℃下。
使用放射免疫分析法(Messrs.Amersham公司)测定样品中的cAMP含量，并绘图以测定拮抗作用物质的pA2值。
通式I化合物在10-11至10-5M的剂量范围内，在上述试管内试验模式中具有CGRP-拮抗性质。
就通式I化合物及其与生理上可接受的酸或碱形成的盐的药物性质而言，适合于急性及预防性治疗头痛，特别是偏头痛或簇集性头痛。此外，通式I化合物对下列疾病也具有正面效应：非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)，心血管疾病、吗啡耐受性、皮肤病，特别是热及辐射引起的皮肤伤害，包括晒伤，炎性疾病，例如：关节的炎性疾病(关节炎)、炎性肺部疾病、过敏性鼻炎、气喘、因过度血管舒张而减少通过组织的血流循环而引起的疾病，例如：休克与败血症。本申请的CGRP-拮抗剂可有利地影响缺乏雌激素妇女因血管扩张引起的停经后热潮红症状并增加血流，具有预防及急性治疗的能力，这治疗法不同于激素替代法，没有副作用。此外，通式I化合物对全身疼痛有减轻效果。
要达到相关效果所需的剂量，当经静脉内或皮下投药时，宜为0.001至30毫克/公斤体重，优选为0.02至5毫克/公斤体重，当经口、鼻或吸入投药时，为0.01至50毫克/公斤体重，优选的0.1至30毫克/公斤体重，分别为每天1至3次。
因此，根据本发明制备的通式I化合物视需要可与其他活性物质组合，如，例如：止吐剂、激动剂、安定剂、抗抑郁剂、神经激肽拮抗剂、抗痉挛剂、组胺-H1受体结抗剂、抗蕈毒碱、β-阻断剂、α-激动剂与α-拮抗剂、麦角生物碱、温和止痛剂、非类固醇消炎剂、皮质类甾醇、钙拮抗剂、5-HT1D激动剂或其他抗偏头痛剂，与一种或多种常用惰性载体与/或稀释剂组合，例如：玉米淀粉、乳糖、葡萄糖、微晶纤维素、硬脂酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸、酒石酸、水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨糖醇、水/聚乙二醇、丙二醇、鲸蜡基硬脂醇、羧甲基纤维素或脂肪物质如：硬脂肪或其合适混合物，共同调配成常见的盖伦制剂如：无包衣或有包衣的药片、胶囊、粉剂、悬浮液、溶液、定剂量气溶胶或栓剂。
可用于上述组合的活性物质包括例如：美洛昔康(meloxicam)、麦角胺、二氢麦角胺、甲氧氯普胺(metoclopramide)、多潘立酮(domperidone)、苯海拉明(diphenhydramine)、赛克利嗪(cyclizine)、异丙嗪(promethazine)、氯普吗辛(chlorpromazine)、地塞米松(dexamethasone)、弗桂嗪(flunarizine)、右旋丙氧吩(dextropropoxyphene)、哌替啶(meperidine)、心得安(propranolol)、萘羟心安(nadolol)、阿替洛尔(atenolol)、可乐定(clonidine)、吲哚拉明(indoramine)、卡马西平(carbamazepine)、苯妥英(phenytoin)、丙戊酸酯(valproate)、阿米替林(amitryptilin)、利多卡因(lidocaine)、地尔硫(diltiazem)或舒马曲坦(sumatriptan)及其他5-HT1D-促效剂，如，例如：纳奇丹(naratriptan)、索麻奇丹(zolmitriptan)、阿奇丹(avitriptan)、里奇丹(rizatriptan)及亚奇丹(eletriptan)。这些活性物质的剂量宜为最低建议剂量的1/5至一般建议剂量的1/1，即例如：20至100毫克速麻奇丹。
本发明还有关以通式I化合物作为生产及纯化(用亲和色谱法)抗体的有价值的助剂，且在标记合适的放射性后，例如：于RIA与ELISA分析法中，直接标记125I或131I，或氚化合适前体，例如：以氚置换卤原子，并在神经递质研究中作为诊断剂或分析用助剂。
以下列实例说明本发明：注解：
所有化合物都得到令人满意的元素分析、IR、UV、1H-NMR及质谱。除非另有说明，否则使用现成的硅胶TLC板60F254(E.Merck，Darmstadt，产品编号1.05714)，不需要展开槽饱和，即可得到Rf值。若有关构型的资料未详细说明时，则不知道其是否为纯对映异构体或是否已部分消旋化或甚至完全消旋化。采用下列洗脱液或混合洗脱液进行层析：FM A＝乙酸乙酯/甲醇100/5v/vFM B＝乙酸乙酯/甲醇80/20v/vFM C＝乙酸乙酯/甲醇/浓氨水80/20/1v/v/vFM D＝二氯甲烷/环己烷/甲醇/浓氨水70/15/15/2v/v/v/vFM E＝乙酸乙酯/冰醋酸99/1v/vFM F＝乙酸乙酯/甲醇/冰醋酸90/10/1v/v/vFM G＝二氯甲烷/甲醇/浓氨水90/10/1v/v/vFM H＝石油醚/乙酸乙酯1/1v/vFM I＝二氯甲烷/甲醇/冰醋酸90/10/1.5v/v/vFM K＝二氯甲烷/异丙醇9/1v/vFM L＝乙酸乙酯/甲醇9/1v/vFM M＝二氯甲烷/甲醇/浓氨水75/25/0.5v/v/vFM N＝二氯甲烷/乙酸乙酯1/1v/vFM O＝二氯甲烷/甲醇95/5v/vFM P＝二氯甲烷/乙酸乙酯/环己烷/甲醇/浓氨水60/16/5/5/0.6v/v/v/v/vFM Q＝二氯甲烷/甲醇/浓氨水90/10/0.5v/v/vFM R＝二氯甲烷/甲醇/冰醋酸80/20/1v/v/v在所述试验中使用下列缩略语Mp.：溶点(D)：(分解)DIEA：N，N-二异丙基乙胺Boc：(1，1-二甲基乙氧基)羰基TBTU：2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基糖醛鎓四氟硼酸盐HOBt：1-羟基苯并三唑-水合物CDT：1，1′-羰基二-(1，2，4-三唑)THF：四氢呋喃DMF：二甲基甲酰胺EE：乙酸乙酯PE：石油醚LM：溶剂RT：室温I.No..：产物编号
实例中所用的代号(包括字母与数字)的定义示于下列综合说明中：
Figure A0081810600631
Figure A0081810600641
Figure A0081810600651
Figure A0081810600671
A.中间化合物的制备方法实施例A1 (R，S)-4-氨基-3，5-二溴-α-[(1，1-二甲基乙氧羰基)-氨基]-γ-氧代-苯丁酸
添加3.492克(0.016摩尔)二碳酸二-叔丁酯至含6.5克(0.01454摩尔)(R，S)-α，4-二氨基-3，5-二溴-γ-氧代-苯丁酸氢溴酸盐，100毫升二噁烷，50毫升水及1.59克(0.015摩尔)无水碳酸钠的混合物中，混合物于室温下搅拌过夜。真空除去二噁烷，以1M硫酸氢钾水溶液酸化残留物，以乙酸乙酯完全萃取。合并的乙酸乙酯萃取液经硫酸钠脱水及真空蒸发至干。残留的残渣用乙醚完全研制，抽吸过滤及真空干燥，得到5.0克(理论值的74％)无色晶体。IR(KBr)：1704，1691cm-1(C＝O)ESI-MS：(M+H)+＝463/465/467(Br2)
按类似方法制备下列化合物：
  N   B   C     说明  收率％   FM   Rf     MS IR[cm-1]   Mp.[℃]
  HO   B9   C4   由HO-B6-C4；Boc2O与Na2CO3在二噁烷/H2O中制备     52  ESI：(M-H)-＝375/377/379(Cl2) 3471，3379(NH，NH2)；1716；1689；1672(C＝O)   无色晶体
  EtO   B69   C1   由EtO-B24-Cl，Boc2O与NEt3在THF中制备     80  FMG  0.89  ESI：(M-H)-＝505/507/509(Br2) 3481，3429，3361(NH，NH2)；1738，1697，1678(C＝O)   无色晶体
  HO   B71   C5   由HO-B64-C5，Boc2O与Na2CO3在二噁烷/H2O中制备     55  ESI：(M-H)-＝464/466/468(Br2) 1707，1691(C＝O)   无色晶体
实施例A2 (R，S)-α，4-二氨基-3，5-二溴-γ-氧代-苯丁酸氢溴酸盐
滴加5.822毫升(0.1067摩尔)溴至含14.7克(0.0523摩尔)(R，S)-α，4-二氨基-γ-氧代苯丁酸-二盐酸盐的150毫升70％乙酸水溶液中，混合物于70℃反应温度下搅拌2小时。混合物真空蒸发至干，残留物与乙醚研制，抽吸过滤，真空干燥，得到21.5克(理论值的92％)无色结晶物质。IR(KBr)：1664cm-1(C＝O)ESI-MS：(M+H)+＝365/367/369(Br2)
按类似方法制备下列化合物：
  N   B   C     说明    收率％ FM  Rf     MS   IR[cm-1]   Mp.[℃]
 HO  B64  C5   由HO-B6-C6*uHBr与Br2在70％乙酸水溶液中制备     71   ESI：(M-H)+＝366/368/370(Br2)   1665(C＝O)   氢溴酸盐：无色晶体
实施例A3 (R，S)-α，4-二氨基-γ-氧代-苯丁酸-二盐酸盐
取含18.1克(0.0523摩尔)(R，S)-4-乙酰氨基-α-三氟乙酰氨基-γ-氧代-苯丁酸与200毫升半浓缩盐酸的混合物加热回流2小时，然后真空蒸发至干。残留物与四氢呋喃完全研制，抽吸过滤，真空干燥。得到14.1克(理论值的96％)无色晶体。IR(KBr)：1709，1678cm-1(C＝O)ESI-MS：(M+H)+＝209实施例A4 (R，S)-4-乙酰氨基-α-三氟乙酰氨基-γ-氧代苯丁酸
保持最高反应温度在40℃下添加13.517克(0.1摩尔)乙酰苯胺与21.11克(0.1摩尔)α-三氯乙酰氨基琥珀酸酐的混合物至含133.341克(1.0摩尔)无水氯化铝与21.591毫升(0.28摩尔)无水二甲基甲酰胺的混合物中，混合物再于80℃下保持2小时。冷却的反应混合物搅拌加至500克碎冰与60毫升浓盐酸的混合物中，以乙酸乙酯完全萃取。合并的乙酸乙酯萃取液再用200毫升半饱和的碳酸氢钠水溶液萃取5次。合并这些萃取液，小心地以盐酸酸化，再以乙酸乙酯完全萃取。合并所得乙酸乙酯萃取液，经硫酸钠脱水，经活性碳过滤，并真空蒸发至干。残留物与乙醚研制时结晶析出。收量：22.2克(理论值的64％)无色晶体，Rf0.35(FM F)。IR(KBr)：1741，1714，1648cm-1(C＝O)实施例A5 [1，4′]联哌啶基-1′-乙酸
取3.86克(0.012摩尔)[1，4′]联哌啶基-1′-乙酸苄酯，100毫升甲醇与1.0克钯黑的混合物进行氢化，直到氢气停止吸收为止。滤除催化剂，真空蒸发滤液至干，残留的残渣用乙醚研制，抽吸过滤，真空干燥。
收量：2.13克(理论值的78％)IR(KBr)：1674cm-1(C＝O)ESI-MS：(M+H)+＝227；(M-H)-＝225；(M+Na)+＝249实施例A6 4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-哌啶乙酸
添加500毫克对甲苯磺酸与12毫升(0.21摩尔)冰醋酸至含10.0克(135.069毫摩尔)无水乙醛酸与24.76克(135.08毫摩尔)4-(4-甲基-1-哌嗪基)哌啶的500毫升四氢呋喃溶液中，然后以小部分添加37.2克(175.555毫摩尔)三乙酰氧基氢硼化钠，混合物于室温下搅拌过夜。滴加60毫升水，再搅拌，倾析四氢呋喃溶液，残留产物再使用20毫升新鲜二氯甲烷煮解数次，然后弃去。产物溶于50毫升水中，所得溶液以30毫升二氯甲烷萃取3次，真空蒸发至干。残留物用20毫升丙酮-二氯甲烷混合物(1/1v/v)完全洗涤3次，真空干燥。得到无色晶体的所需产物，收量18.8克(理论值的58％)。IR(KBr)：1630cm-1(C＝O)ESI-MS：(M+H)+＝242；(M-H)-＝240实施例A7 (R，S)-4-氨基-3，5-二溴-α-{[(4-甲基-1-哌嗪基)-乙酰基]氨基}-γ-氧代-苯丁 酸
添加18毫升1M氢氧化钠溶液至含8.7克(0.01672摩尔)(R，S)-4-氨基-3，5-二溴-α-{[(4-甲基-1-哌嗪基)乙酰基]氨基}-γ-氧代-苯丁酸甲酯的200毫升甲醇溶液中，混合物在室温下搅拌过夜。然后滴加18毫升1M盐酸，混合物真空蒸发至干。残留物悬浮在二氯甲烷与异丙醇(5/1，v/v)混合物中，过滤，以相同溶剂混合物彻底洗涤残留物。合并的滤液在真空中除去溶剂，残留的残渣用乙醚研制，抽吸过滤，真空干燥。得到5.6克(理论值的66％)所需化合物的无色晶体。IR(KBr)：1670cm-1(C＝O)ESI-MS：(M-H)-＝503/505/507(Br2)
按类似方法制备下列化合物：
 N   B  C     说明  收率％ FM  Rf   MS   IR[cm-1]   Mp.[℃]
EtO  B69  Cl  由EtO-B69-Cl与LiOH在H2O/THF1/4(v/v)中皂化    88 FM R  0.74   ESI：(M-H)-＝477/479/481(Br2)   3477，3384(NH，NH2)；1703(C＝O)   无色非晶形物质
实施例A8 [1，4′]联哌啶基1′-乙酸苄酯
滴加3.264毫升(0.019摩尔)DIEA的50毫升THF溶液至含4.0克(0.01746摩尔)[1，4′]联哌啶与2.08毫升(0.018摩尔)溴乙酸苄酯的100毫升四氢呋喃溶液中。混合物搅拌过夜。真空蒸发至干，残留物分布在饱和碳酸氢钠水溶液与乙酸乙酯之间。有机相经硫酸钠脱水，除去溶剂，残留物溶解在二异丙醚中，再蒸发至干。得到3.86克(理论值的70％)所需无色化合物。IR(KBr)：1751cm-1(C＝O)ESI-MS：(M+H)+＝17实施例A9 (R，S)-4-氨基-3，5-二溴-α-{[(4-甲基-1-哌嗪基)乙酰基]氨基}-γ-氧代-苯丁酸 甲酯
类似实施例1的方法，由(R，S)-α，4-二氨基-3，5-二溴-γ-氧代-苯丁酸甲酯氢溴酸盐，4-甲基-1-哌嗪乙酸二盐酸盐、TBTU与HOBt，在有三乙胺与DMF的存在下制备，收量为理论值的43％。无色晶体，Rf0.65(FM D)。IR(KBr)：1751，1673cm-1(C＝O)MS：M+＝518/520/522(Br2)
按类似方法得到下列化合物：
  N   B   C     说明  收率％   FM   Rf     MS   IR[cm-1] Mp.[℃]
N1  B9  C4 由N1-H，HO-B9-C4，TBTU，HOBt与NEt3在THF中制备    98  FM G  0.45 ESI：(M-H)-＝602/604/606(Cl2)；(M+H)+＝604/606/608(Cl2)；(M+Na)+＝626/628/630(Cl2)；EI；M+＝603/605/607(Cl2)弱 3336(NH，NH2)；1709，1657(C＝O) 无色晶体
N1  B69  C1 由N1-H，HO-B69-C1，TBTU，HOBt与NEt3在THF中制备     25  FM G  0.55 ESI：(M-H)-＝704/706/708(Br2)；(M+Na)+＝728/730/732(Br2)； 3384(NH，NH2)；1707(C＝O) 无色非晶形物质
N2  B71  C5 由N2-H，HO-B71-C5，TBTU，HOBt与NEt3在THF中制备     12  FM G  0.51 ESI：(M-H)-＝677/679/681(Br2)；(M+Na)+＝701/703/705(Br2)； 3384，3180(OH，NH)；1710(C＝O) 无色非晶形物质
实施例A10 (R，S)-2-氨基-4-(4-氨基-3，5-二氯苯基)-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3- 苯并二氮杂-3-基]-1-哌嗪基}-1，4-丁二酮-三氟乙酸盐
类似实施例2的方法，由(R，S)]-(4-氨基-3，5-二氯苯基)-2-[(1，1-二甲基乙氧羰基)氨基]-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮与三氟乙酸，于二氯甲烷中制备，定量回收。无色晶体，Rf0.41(FM G)。IR(KBr)：1657(C＝O)；1203，1176(二氟乙酸盐)cm-1ESI-MS：(M-H)-＝502/504/506(Cl2)；(M+H)+＝504/506/508(Cl2)
按类似方法制备下列化合物：
 N  B  C     说明 收率％ FM  Rf     MS     IR[cm-1] Mp.[℃]
 N1  B24 C1 由N1-B69-C1与CF3CO2H在CH2Cl2中制备 100 FM D  0.53 ESI：(M-H)-＝604/606/608(Br2)；(M+H)-＝606/608/610(Br2)；(M+Na)+＝628/630/632(Br2)；     3460，3381(NH，NH2)；1653(C＝O) 三氟乙酸盐：无色非晶形物质
 N2  B64 C5 由N1-B71-C5，与CF3CO2H在CH2Cl2中制备 98 FM D  0.38 ESI：(M-H)-＝577/579/581(Br2)；(M+H)+＝579/581/583(Br2)；     1660(C＝O) 三氟乙酸盐：无色非晶形物质
实施例A11 (R，S)-α，4-二氨基-3，5-二氯-γ-氧代-苯丁酸
取4.0克(15.38毫摩尔)(E)-4-氨基-3，5-二氯-γ-氧代-苯丁酸与100毫升经氨饱和的甲醇用装有干冰与甲醇的强力冷却器，保持在30℃下4小时。除去混合物中的溶剂，残留物与二异丙醚搅拌，抽吸过滤，真空干燥，得到3.69克(理论值的87％)无色晶体。IR(KBr)：3460，3392，3338，3184，3072(NH2，OH)；1668(C＝O)cm-1ESI-MS：(M-H)-＝275/277/279(Cl2)；(M+H)+＝2777/279/281(Cl2)
相应得到下列化合物：
 N   B  C    说明   收率％   FM   Rf     MS     IR[cm-1]  Mp[℃]
EtO  B24  C1 由EtO-B71-C1，与甲醇化的氨溶液制备     26  FM G  0.54  ESI：(M+H)+＝407/409/411(Br2)；     3429，3359，3317(NH2)；1736，1678，(C＝O) 无色晶体
实施例A12 (E)-4-(4-氨基-3，5-二氯苯基)-4-氧代-2-丁烯酸
将69.583克(0.341摩尔)1-(4-氨基-3，5-二氯苯基)-1-乙酮，47.068克(0.511摩尔)乙醛酸水合物，0.8克对甲苯磺酸与500毫升冰醋酸的混合物加热回流7小时。混合物于室温下静置过夜，抽吸过滤沉淀的晶体，以水彻底洗涤，于70℃的循环空气干燥机中干燥，直到达到恒重为止。得到24.0克(理论值的27％)浅黄色晶体。IR(KBr)：3485，3365(NH2)；1711(C＝O)cm-1ESI-MS：(M-H)-＝258/260/262(Cl2)实施例A13 (R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-2-(2-氯乙磺酰氨基)-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4， 5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮
在保持反应温度不超过10℃下滴加0.152毫升(1.414毫摩尔)97％2-氯乙磺酰氯至含1.00克(1.414毫摩尔)(R，S)-2-氨基-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌嗪基}-1，4-丁二酮三氟乙酸盐(I.No.18)，0.418毫升(3.0毫摩尔)三乙胺与20毫升二氯甲烷的混合物中，混合物于室温下搅拌过夜，再加0.3毫升2-氯乙磺酰氯，混合物再于室温下搅拌24小时。真空除去溶剂，残留物分布在100毫升水与100毫升二氯甲烷之间，滤除不溶物，二氯甲烷层经硫酸钠脱水，再真空蒸发至干。残留物经硅胶柱色层法，使用FM G为洗脱液纯化。由适当的洗脱部分得到200毫克(理论值的20％)无色晶体(二异丙醚)，Rf0.52(FM G)。ESI-MS10：(M-H)-＝716718/720(Br2)
类似得到下列化合物：
  N   B   C     说明  收率％   FM   Rf     MS     IR[cm-1]   Mp.[℃]
 N1  B38  C1 由N1-B6-C1溴乙酰基溴与NEt3于CH2Cl2中制备     27   FMG   0.43 ESI：(M-H)-＝710/712/714/716(Br2)；(M+Na)+＝734/736/738/740(Br3)   3331(NH，NH2)；1653(C＝O)   无色晶体
 N1  B48  C1 由N1-B6C1，与丙烯酰基氯与NEt3于CH2Cl2中制备     87   FMG   034 ESI：(M-H)-＝644/646/648(Br2)；(M+Na)+＝668/670/672(Br2)；   3327(NH，NH2)；1657，(C＝O)   无色晶体
实施例A14 4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-2-甲基-4-氧代-2-丁烯酸乙酯
在外围冷却下，制备由20.0克(61.546毫摩尔)4-氨基-3，5-二溴-α-氧代-苯基乙醛-水合物与22.305克(61.546毫摩尔)2-(三苯基亚磷基(phosphylen))丙酸乙酯的300毫升THF混合物，同时保持内温0℃，然后使混合物在2小时内回升到室温，于室温搅拌过夜，真空除去溶剂，残留物使用石油醚/乙酸乙酯1/1(v/v)洗脱液，在硅胶柱上层析。按一般方式操作由适当洗脱液，得到12.8克(理论值的53％)无色晶体，Rf0.79(FM石油醚/乙酸乙酯1/1v/v)。IR(KBr)：3429，3330(NH2)；1712，1658，(C＝O)cm-1ESI-MS：(M-H)-＝388/390/392(Br2)；(M+Na)+＝412/414/416(Br2)实施例A15 4-氨基-3，5-二溴-α-氧代-苯基乙醛水合物
分批添加72.1克(0.246摩尔)4-氨基-3，5-二溴-乙酰苯至由27.2克(0.245摩尔)二氧化硒的240毫升二噁烷与8毫升水混合物的溶液中，混合物再回流4小时。趁热以活性碳澄清反应混合物，过滤，以240毫升水稀释。滤液搅拌1小时后，抽吸过滤沉淀的浅黄色晶体，以水彻底洗涤，悬浮于乙醚中，再抽吸过滤一次，真空干燥、收量：40.02克(理论值的53％)。Rf0.65(FM石油醚/乙酸乙酯1/1 v/v)。IR(KBr)：3462，3354(NH2)；1676(C＝O)cm-1MS：M+＝305/307/309(Br2)实施例A16 (R，S)-β-氨基-4-羟基-γ-氧代苯丁酸氢溴酸盐
将8.0克(14.5摩尔)α-(4-苄氧苯甲酰基)-α-甲酰氨基琥珀酸二苄酯与42毫升33％溴化氢溶液的冰醋酸溶液混合物于室温下搅拌过夜，再于内温50℃下搅拌3小时。降去溶剂，残留物溶于水中，所得溶液以乙酸乙酯洗涤一次。蒸发后，水溶液蒸发后得结晶产物，未于纯化即可用于下一个步骤。收量：1.0克(理论值的24％)。IR(KBr)：1710，1680cm-1(C＝O)ESI-MS：(M+H)+＝210实施例A17 α-(4-苄氧苯甲酰基)-α-甲酰氨基琥珀酸二苄酯
在激烈搅拌下滴加5.3克(0.02摩尔)4-苄氧苯甲酰氯粗产物在含6.468克(0.02摩尔)α-异氰基琥珀酸二苄酯(M.Seki.H.Kubota，T.Moriya，M.Yamagishi，S.Nishimoto and K.Matsumoto，Chem.pharm.Bull.34，4516-4522(1986))及6毫升三乙胺的15毫升THF溶液中，同时保持反应温度在27至34℃。添加完毕后，混合物再于室温下搅拌2小时，然后真空除去挥发性物质。残留物溶于30毫升乙酸乙酯中，所得悬浮液以15毫升水洗涤3次，以硫酸钠脱水，蒸发至干。残留物溶于20毫升98％甲酸中，所得混合物于40至50℃之间搅拌3小时。真空除去甲酸，残留物溶于乙酸乙酯中，所得溶液以水洗涤，经硫酸钠脱水，再蒸发至干。残留物与正己烷研制时会结晶。收量：8.6克(理论值的78％)。IR(KBr)：3340(NH2)；1735，1690，1640(C＝O)cm-1ESI-MS：(M+H)+＝550/552/554B.最终化合物的制法实施例1 (R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-2-[(1，1-二甲基乙氧羰基)甲氨基]-1-{4- [2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二醇(I. No.1)
将1.5克(3.124毫摩尔)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-2-[(1，1-二甲基乙氧羰基)甲氨基]-4-氧代-丁酸，0.7664克(3.124毫摩尔)3-(4-哌啶基)-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-2-(2H)-酮，1.044克(3.25毫摩尔)TBTU，0.4304克(3.18毫摩尔)HOBt，0.479毫升(3.44毫摩尔)三乙胺与50毫升THF的混合物于室温下搅拌一夜。真空除去反应混合物的溶剂，残留物溶于200毫升乙酸乙酯中，所得溶液依次以各50毫升饱和碳酸氢钠溶液、5％柠檬酸溶液及饱和碳酸氢钠溶液萃取，经硫酸钠脱水，再真空蒸发至干。所得产物经硅胶柱色层法，使用二氯甲烷/甲醇/浓氨水(90/10/1v/v/v)为洗脱液纯化。按一般方式处理适当洗脱液后，得到1.05克(理论值的48％)无色晶体产物，Rf0.65(FM乙酸乙酯)。IR(KBr)：3465，3329(NH，NH2)；1652(C＝O)cm-1MS：M+＝705/707/709(Br2)；ESI：(M-H)-＝704/706/708(Br2)；(M+Na)+＝728/730/732(Br2)
依类似方法制备下列化合物：
  产物编号     N     B     C     说明   收率％     FM     Rf     MS   IR[cm-1] Mp.[℃]
    2     N1     B2     C1     由N1-B15-C1，[1，4′]联哌啶基-1′-乙酸，TBTU，HOBt与NEt3于THF中制备     44     FMGFMQ     0.460.43  ESI：(M+H)+＝814/816/818(Br2)；(M-H)-＝812/814/816(Br2)   1649(C＝O) 无色晶体
    3     N1     B3     C1     由N1-B18-C1，乙酸，TBTU，HOBt与NEt3于THF中制备     37     FMGFMQ     0.480.62  ESI：(M+Na)+＝670/672/674(Br2)；(M-H)-＝646/648/650(Br2)   1653(C＝O) 无色晶体
    4     N2     B4     C1     由N2-H，HO-B4-C1，TBTU，HOBt与NEt3于THF中制备     69     AcOEtFMQ     0.500.62  ESI：(M-H)-＝676/678/680(Br2)   1709，1666(C＝O) 无色晶体
    5     N2     B5     C1     由N2-B5-C1，4-二甲氨基丁酸，TBTU，HOBt与NEt3于THF中制备     38     FMDFMQ     0.300.20  ESI：(M+H)+＝691/693/695(Br2)   1666(C＝O) 无色晶体
    7     N2     B7     C1     由N2-B6-C1，1′-甲基-[1，4′]联哌啶基-4-羧酸，TBTU， HOBt与NEt3于DMF中制备     22     FMDFMQ     0.380.15  ESI：(M+H)+u＝786/788/790(Br2)   1664(C＝O) 无色晶体
    8     N2     B8     C1     由N2-B6-c1，4-甲基-1-哌嗪乙酸，TBTU，HOBt与NEt3于DMF中制备     50     FMDFMQ     0.500.34  ESI：(M+H)+＝718/720/722(Br2)   1668(C＝O) 无色晶体
    9     N3     B8     C1     由N3-H，HO-B8-C1，TBTU，HOBt与NEt3于DMF中制备     30     FMQ     0.30  ESI：(M+H)+＝785/787/789(Br2)   1705(C＝O) 无色晶体
    10     N4     B8     C1     由N4-H，HO-B8-C1，TBTU，HOBt与NEt3于DMF中制备     29     FMQ     0.35  EI：M+＝779/781/783(Br2)；ESI：(M-H)-＝778/780/782(Br2)，(M+Na)+＝802/804/806(Br2)；(M+H)+＝780/782/784(Br2)   1677(C＝O) 无色晶体
  产物编号  N  B  C     说明 收率％     FM     Rf     MS   IR[cm-1] Mp.[℃]
  11  N5  B8  C1 由N5-H，HO-B8-C1，TBTU，HOBt与NEt3于DMF中制备     13     FMQ     0.28 ESI：(M+H)+＝730/732/734(Br2)   1680(C＝O) 无色晶体
  12  N6  B8  C1 由N6-H，HO-B8-C1，TBTU，HOBt与NEt3于DMF中制备     22     FMQ     0.27 ESI：(M+H)+＝755/757/759(Br2)   1685(C＝O) 无色晶体
  13  N7  B8  C1 由N7-H，HO-B8-C1，TBTU，HOBt与NEt3于DMF中制备     28     FMQ     0.29 ESI：(M+H)+＝731/733/735(Br2)   1680(C＝O) 无色晶体
  14  N8  B8  C1 由N8-H，HO-B8-C1，TBTU，HOBt与NEt3于DMF中制备     34     FMQ     0.36 ESI：(M+H)+＝762/764/766(Br2)   1653(C＝O) 无色晶体
  15  N1  B8  C1 由N1-H，HO-B8-C1，TBTU，HOBt与NEt3于DMF中制备     14     FMQ     0.36 ESI：(M+H)+＝732/734/736(Br2)   1662(C＝O) 无色晶体
  16  N9  B8  C1 由N9-H，HO-B8-C1，TBTU，HOBt与NEt3于DMF中制备     24     FMQ     0.32 ESI：(M+H)+＝704/706/708(Br2)   1697(C＝O) 无色晶体
  17  N1  B9  C1 由N1-H，HO-B9-C1，TBTU，HOBt与NEt3于THF中制备     53  AcOEtFMQ     0.650.64 ESI：(M-H)-＝690/692/694(Br2)   1714，1666(C＝O) 无色晶体
  19  N1  B10  C1 由N1-B6-C1，[1，4′]联哌啶基-1′-乙酸，TBTU，HOBt与NET3于THF中制备     67     FMDFMQ     0.500.43 ESI：(M+H)+＝800/802/804(Br2)   1653(C＝O) 无色晶体
  22  N1  B13  C1 由N1-B6-C1，4-二甲氨基哌啶-1-乙酸，TBTU，HOBt与DIEA于THF中制备     22     FMQ     0.36 ESI：(M-H)-＝758/760/762(Br2)；(M+H)+＝760/762/764(Br2)   1660(C＝O) 无色晶体
产物编号   N   B   C   说明   收率％     FM     Rf MS   IR[cm-1] Mp.[℃]
23   N1   B14   C1   由N1-B6-C1，4-(4-甲基-1-哌嗪基)哌啶-1-乙酸，TBTU，HOBt与DIEA于THF中制备     14     FMQ     0.47 ESI：(M-H)-＝813/815/817(Br2)；(M+H)+＝815/817/819(Br2)   1660(C＝O) 无色晶体
25   N1   B17   C1   由N1-B6-C1，乙酸，TBTU，HOBt与NEt3于THF中制备     100     FMQ     0.56 EI：M+＝633/635/637(Br2)；ESI：(M-H)-＝632/634/636(Br2)；(M+Na)+＝656/658/660(Br2)   3327(NH，NH2)；1662(C＝O) 无色晶体
26   N1   B10   C1   由N1-B6-C4*CF3CO2H，[1，4′]联哌啶基-1′-乙酸，TBTU，HOBt与NEt3于THF中制备     52     FMGFMQ     0.380.37 ESI：(M+H)-＝712/714/716(Cl2) 无色晶体
27   N1   B14   C1   由N1-B6-C4*CF3CO2H，4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-哌啶乙酸，TBTU，HOBt与NEt3于THF中制备     16     FMGFMQ     0.270.26 ESI：(M-H)-＝725/727/729(Cl2) 无色晶体
30   N1   B25   C1   由N1-B24-C1*CF3CO2H，[1，4′]联派啶基-1′-乙酸，TBTU，HOBt与NEt3于THF中制备     57     FMG     0.38 ESI：(M-H)-＝812/814/816(Br2)；(M+H)+＝814/816/818(Br2)   3444，3344(NH，NH2)；1664(C＝O) 无色、无定形物
31   N1   B26   C1   由N1-B6-C1*CF3CO2H，苯氧乙酸，TBTU与NEt3于THF中制备     46     FMG     0.38 ESI：(M-H)-＝724/726/728(Br2)；(M+Na)+＝748/750/752(Br2)   3460，3329(NH，NH2)；1660(C＝O) 无色、无色晶体
32   N1   B27   C1   由  N1-B6-C1*CF3CO2H，4-氯苯氧基乙酸，TBTU与NEt3于DMF/THF(1/2)中制备     32     FMG     0.55 ESI：(M-H)-＝758/760/762(Br2)；(M+Na)+＝782/784/786(Br2)   3421，3329(NH，NH2)；1660(C＝O) 无色，无定形物
33   N1   B28   C1   由N1-B6-C1*CF3CO2H，4-羟苯氧基乙酸，TBTU与NEt3于THF中制备     38     FMG     0.51 ESI：(M-H)-＝740/742/744(Br2)；(M+Na)+＝764/766/768(Br2)   3446，3344，3072(OH，NH，NH2)；1653(C＝O) 无色，无定形物
34   N1   B29   C1   由N1-B6-C1*CF3CO2H，4-溴苯氧基乙酸，TBTU与NEt3于DMF/THF(1/2)中制备     51     FMG     0.53 ESI(M-H)-＝802/804/806(Br2)；(M+Na)+＝826/828/830(Br3)   3329(NH，NH2)；1659(C＝O) 无色，无定形物
产物编号   N   B   C   说明  收率％   FM   Rf MS IR[cm-1] Mp.[℃]
35   N1   B30   C1   由N1-B6-C1*CF3CO2H，4-氰基苯氧基乙酸，TBTU与NEt3于DMF/THF(1/2)中制备   44   FMG   0.53 ESI：(M-H)-＝749/751/7653(Br2)；(M+Na)+＝773/775/777(Br2) 3481，3323(NH，NH2)；2216(ar.CN)；1684，1655(C＝O) 无色，无定形物
36   N1   B31   C1   由N1-B6-C1*CF3CO2H，苯并[b]呋喃-2-羧酸，TBTU与NEt3于DMF/THF(1/2)中制备   55   FMG   0.52 ESI：(M-H)-＝734/736/738(Br2)；(M+Na)+＝758/760/762(Br2) 3394，3278(NH，NH2)；1676，1660(C＝O) 无色，无定形物
38   N1   B33   C1   由N1-B6-C1*CF3CO2H，1H-吲哚-2-羧酸，TBTU和NEt3在DMF中   40   FMG   0.55 ESI：(M-H)-＝733/735/737(Br2)；(M+Na)+＝757/759/761(Br2) 3377，3331(NH，NH2)；1660(C＝O) 无色无定形物
39   N1   B34   C1   由N1-B6C1y*CF3CO2H，N-苯基甘氨酸，T3TU和NEt3在DMF中   31   FMG   0.55 ESI：(M-H)-＝723/725/727(Br2)；(M+Na)+＝747/749/751(Br2) 3377(NH，NH2)；1653(C＝O) 无色无定形物
40   N1   B35   C1   由N1-B6-C1*CF3CO2H，N-苯基肌氨酸，TBTU和NEt3在DMF中   69   FMG   0.55 ESI；(M-H)-＝737/739/741(Br2)；(M+Na)+＝761/763/765(Br2) 3440，3321(NH，NH2)；1659，1630(C＝O) 无色无定形物
41   N1   B36   C1   由N1-B6-C1*CF3CO2H，N-4-氯苯基肌氨酸，TBTU和NEt3在DMF中   36   FMG   0.55 ESI：(M-H)-＝773/775；(M+Na)+＝795/797/799/801(ClBr2) 3331(NH，NH2)；1653(C＝O) 无色无定形物
44   N1   B40   C1   由N1-B6-C1*CF3CO2H，2-吡啶乙酸，TBTU和NEt3在DMF中   44   FMG   0.53 ESI：(M-H)-＝709/711/713(Br2)；(M+H)+＝711/713/715(Br2)；(M+Na)+＝733/735/737(Br2) 3326(NH，NH2)；1657(C＝O) 无色无定形物
51   N1   B47   C1   由N1-B6-C1*CF3CO2H，苯丙酸，TBTU和NEt3在DMF中   90   FMG   0.55 ESI：(M-H)-＝724；(M+Na)+＝746/748/750(Br2) 3327(NH，NH2)；1660(C＝O) 无色无定形物
  产物编号    N    B   C     说明  收率％     FM     Rf MS     IR[cm-1] Mp.[℃]
  56    N1    B53   C1     由N1-B6-C1*CF3CO2H，4-(4-甲基-1-哌嗪)-苯甲酸，TBTU和NEt3在DMF中     59     FMG    0.38 ESI：(M-H)-＝792/794/796(Br2)；(M+H)+＝794/796/798(Br2)     3452，3329(NH，NH2)；1653(C＝O) 无色无定形物
  57    N1    B54   C1     由N1-B6-C1*CF3CO2H，4-[4-苯甲基-1-哌嗪]-苯甲酸，TBTU和NEt3在DMF中     26     FMG    0.55 ESI：(M+H)+＝870/872/874(Br2)；(M+Na)+＝892/894/896(Br2) 无色无定形物
  58    N1    B55   C1     由N1-B6-C1*CF3CO2H，(R，S)-N2-(1，1-二甲基-乙氧羰基)-N6-(苯甲氧羰基)-正亮氨酸，TBTU，HOBt与NEt3于THF中制备     93     FMG    0.539                                                               3329(NH，NH2)；1707(C＝O) 无色无定形物
  61    N1    B58   C1     由N1-B56-C1*CF3CO2H，[1，4′]联哌啶基-1′-乙酸，TBTU ，HOBt与NEt3于THF中制备     50     FMG    0.28 ESI：(M-H)-＝1060/1062/1064(Br2)；(M+H)+＝1062/1064/1066(Br2) 无色无定形物
  65    N1    B62   C1     由N1-B6-C1*CF3CO2H，(R，S)-3，5-二溴N-(1，1-二甲基乙氧羰基)-酪氨酸，TBTU，HOBt与NEt3于THF中制备     72     FMG    0.34 ESI：(M-H)-＝1013；(M+Na)+＝1037     1653(C＝O) 无色无定形物
  67    N2    B66   C5     由N2-B64-C5*CF3CO2H，[1，4′]联哌啶基-1′-乙酸，TBTU与NEt3于DMF中制备     28     FMG    0.43 ESI：(M-H)-＝785/787/789(Br2)；(M+Na)+＝809/811/813(Br2)     1657(C＝O) 无色无定形物
  68    N2    B67   C5     由N2-B64-C5*CF3CO2H，4-(4-吡啶基)-1-哌嗪乙酸，TBTU与NEt3于DMF中制备     32     FMG    0.44 ESI：(M-H)-＝780/782/784(Br2)；(M+Na)+＝804/806/808(Br2)     1660(C＝O) 无色无定形物
  69    N2    B68   C5     由N2-B64-C5*CF3CO2H，4-甲基-1-哌嗪乙酸，TBTU与NEt3于DMF中制备     35     FMD    0.47 ESI：(M-H)-＝717/719/721(Br2)；(M+Na)+＝741/743/745(Br2)     1665(C＝O) 无色无定形物
实施例2 (R，S)-2-氨基-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3- 苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮-三氟乙酸盐(I.No.18)
将50毫升三氟乙酸加至38.0克(0.055摩尔)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-2-[(1，1-二甲基乙氧羰基)氨基]-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(I，No.17)的500毫升二氯甲烷冰冷溶液中，混合物于周温下搅拌6小时，于40℃下搅拌5小时后，真空蒸发至干燥。残留物与乙醚研制，抽吸过滤，真空干燥。得到38.5克(理论值的99％)无色晶体，Rf0.46(FM Q)或0.70(FM D)。IR(KBr)：1670(C＝O)cm-1ESI-MS：(M+H)+＝592/594/596(Br2)
依此得到下列化合物：
产物编号   N   B   C     说明  收率％   FM   Rf     MS     IR[cm-1]     Mp.[℃]
  6   N2   B6   C1   由N2-B4-C1与乙醇化的HCl溶液制备     99  FM Q  0.43  ESI：(M+H)+＝578/580/582(Br2) 1653(C＝O) 无色晶体
  53   N1   B56   C1   由N1-B55-C1与CF3CO2H于CH2Cl2中制备     99  FM G  0.38  ESI：(M+H)+＝854/856/858(Br2) 3336(NH，NH2)；1676(C＝O) 三氟乙酸盐：无色无定形物
  66   N1   B63   C1   由N1-B62-C1与CF3CO2H于CH2Cl2中制备     79  FM G  0.36  ESI：(M-H)-＝909/911/913(Br2) 3381(NH，NH2)；1674(C＝O) 三氟乙酸盐：无色无定形物
实施例3 (R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-2-{{[1，4′]联哌啶-1′-基}羰基}氨基}-1-{4- [2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(I. No.21)
于40分钟内，滴加含1.0克(1.414毫摩尔)(R，S)-2-氨基-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮三氟乙酸盐(I.No.18)与0.222毫升(1.6毫摩尔)三乙胺的四氢呋喃溶液(50毫升)至含0.249克(1.52毫摩尔)CDT的50毫升四氢呋喃溶液中，搅拌并冷却至-10℃。反应混合物搅拌1小时，同时以冰自外面冷却，于周温下30分钟后，与0.239克(1.420毫摩尔)[1，4′]联哌啶混合。混合物回流6小时。反应混合物真空蒸发至干，残留物经柱色层法，使用由二氯甲烷、甲醇与浓氨水构成的梯度系统纯化。取相应的洗脱部分除去溶剂，残留物与醚研制，抽吸过滤所得的固体，干燥(0.41克，理论值的37％)。Rf＝0.48(FM Q)IR(KBr)：1676cm-1(C＝O)ESI-MS：(M+H)+＝786/788/790(Br2)
依类似方法制备下列化合物：
 产物编号  N  B  C     说明   收率％  FM     Rf     MS IR[cm-1] Mp.[℃]
  20  N1  B11  C1 由N1-B6-C1*CF3CO2H，CDT，4-(4-甲基-1-哌嗪基)-哌啶与NEt3于THF中制备     35  FM Q   0.36 ESI：(M+H)+＝801/803/805(Br2) 1660(C＝O) 无色晶体
  37  N1  B32  C1 由N1-B6-C1*CF3CO2H，N，N′-羰基二-(三唑)与NEt3于THF中及RT下制备     76  FM G   0.36 (M+Na)+＝709/711/713(Br2) 3329(NH，NH2)；1732，1637(C＝O) 无色无定形物
  43  N1  B39  C1 由N1-B62-C1*CF3CO2H，N，N′-羰基二咪唑，2-吡啶胺与NEt3于THF中制备     38  FM G   0.48 ESI：(M-H)-＝710/712/714(Br2)；(M+Na)+＝734/736/738(Br2) 3460，3329(NH，NH2)；1659(C＝O) 无色无定形物
实施例4 (R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-2-{{[(1-甲基-4-哌啶基)氧]羰基}氨基}-1-{4- [2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(I. No.24)
滴加2.657毫升(0.022摩尔)双光气至2.4克(0.016摩尔)1-甲基-4-哌啶醇盐酸盐的20毫升乙腈悬浮液中，同时自外部，以冰水冷却，所得混合物于0℃反应温度下搅拌30分钟，于室温下搅拌过夜，这时形成澄清溶液，真空除去溶剂。残留物与乙醚研制，抽吸过滤及干燥。将这产物添加到含0.8克(1.131毫摩尔)(R，S)-2-氨基-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮三氟乙酸盐(I.No.18)，0.175毫升DIEA及100毫升THF混合物中，于室温下搅拌，直到形成澄清溶液为止。除去溶剂，残留物加至10毫升浓氨水与100毫升水的混合物中。以乙醚完全萃取，合并的醚萃取液经硫酸钠脱水，蒸发至干。得到0.10克(理论值的12％)无色晶体。Rf＝0.27(FM Q)IR(KBr)：1716，1655cm-1(C＝O)ESI-MS：(M-H)-＝731/733/735(Br2)；(M+H)+＝733/735/737(Br2)实施例5 (R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-2-{[1，4′]联哌啶-1′-基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3， 4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(I.No.28)
将246.6毫克(1.244毫摩尔)N，N′-磺酰基二咪唑添加到含800毫克(1.131毫摩尔)(R，S)-2-氨基-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮三氟乙酸盐(I.No.18)、20毫升三乙胺与40毫升四氢呋喃的混合物中，混合物于室温下搅拌2小时，于回流条件下搅拌5小时。添加211.5毫克(1.131毫摩尔)90％[1，4′]联哌啶后，混合物再回流4小时，除去混合物中的溶剂，残留物经硅胶用FM G作为洗脱液而纯化。取适当洗脱部分处理后，得到420毫克(理论值的50％)无色晶体(二异丙醚)，Rf0.39(FM G)或0.40(FM Q)，根据1H-NMR，IR及MS，其结构如标题所示，。IR(KBr)：3464，3379，3334(NH，NH2)；1664，1643(C＝O)cm-1ESI-MS：(M-H)-＝741/743/745(Br2)；(M+H)+＝743/745/747(Br2)实施例6 (R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-2-{{{2-{[1，4′]联哌啶-1′-基}乙基}磺酰基}氨 基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4- 丁二酮(I.No.29)
添加51.98毫克(0.278毫摩尔)90％[1，4′]联哌啶至含200毫克(0.278毫摩尔)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-2-(2-氯乙磺酰氨基)-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮、0.1毫升三乙胺与20毫升二氯甲烷的混合物中，同时保持反应温度不超过+10℃，混合物保持在室温下过夜，真空除去溶剂，残留物经硅胶用FM G为洗脱液纯化。取适当洗脱部分处理后，得到57.0克(理论值的24％)无色晶体(二异丙醚)，Rf0.33(FM G)或0.35(FM Q)。IR(KBr)：3462，3346，3126(NH，NH2)；1653(C＝O)cm-1ESI-MS：(M-H)-＝850/850/854(Br2)
依类似方法，得到下列化合物：
产物编号  N   B  C     说明  收率％   FM   Rf     MS     IR[cm-1] Mp.[℃]
42  N1  B37  C1 由N1-B38-C1，1-甲基-4-(1-哌嗪基)-哌啶-三盐酸盐水合物与NEt3于CH2Cl2中制备    26  FM G   0.61 ESI：(M-Cl)-＝849/851/853(Br2)；(M+H)+＝815/817/819(Br2) 3427(NH，NH2)；1649(C＝O) 无色晶体
45  N1  B41  C1 由N1-B38-C1，4-(4-吗啉基)-哌啶与NEt3于CH2Cl2中制备    22  FM G   0.47 ESI：(M-H)-＝802；(M+H)+＝802/804/806(Br2)；(M+Na)+＝824/826/828(Br2) 3460，3327(NH，NH2)；1655(C＝O) 无色晶体
46  N1  B42  C1 由N1-B38-C1，4-(4-吡啶基)-哌嗪与NEt3于CH2Cl2中制备    9  FM G   0.47 ESI：(M+H)+＝795/797/799(Br2) 1645(C＝O) 无色晶体
47  N1  B43  C1 由N1-B38-C1，1-甲基乙基-4-(4-哌啶基)-哌嗪-三(三氟乙酸盐)与NEt3于CH2Cl2中制备    9  FM G   0.43 ESI：(M-H)-＝843；(M+H)+＝843/845/847(Br2) 3329(NH，NH2)；1647(C＝O) 无色无定形物
48  N1  B44  C1 由N1-B38-C1，六氢-1-甲基-4-(4-哌啶基)-1H-1，4-二氮杂与NEt3于CH2Cl2中制备    9  FM G   0.34 ESI：(M-H)-＝829；(M+H)+＝829/831/833(Br2) 3329(NH，NH2)；1647(C＝O) 无色无定形物
  产物编号  N  B  C 说明    收率％   FM   Rf MS IR[cm-1] Mp.[℃]
  49  N1  B45  C1 由N1-B38-C1，1-(甲磺酰基)-4-(4-哌啶基)-哌嗪-双-(三氟乙酸盐)与NEt3于CH2Cl2中制备     34  FM G   0.55 ESI：(M-H)-＝879；(M+H)+879/881/883(Br2)；(M+Na)+＝901/903/905(Br2) 3334(NH，NH2)；1653(C＝O) 无色无定形物
  50  N1  B46  C1 由N1-B38-C1，1-(3-二甲氨丙基)-4-(4-哌啶基)-哌嗪与NEt3于CH2Cl2中制备     18  FM G   0.31 ESI：(M+H)+＝886/888/890(Br2) 3466，3304(NH，NH2)；1662，1637(C＝O) 无色无定形物
  53  N1  B50  C1 由N1-B38-C1，1-甲基-4-[4-(甲氨基)-1-哌啶基]-哌啶与NEt3于CH2Cl2中制备     2.2  FM G   0.18 ESI：(M+H)+＝843/845/847(Br2) 3446，3331(NH，NH2)；1653(C＝O) 无色无定形物
  54  N1  B51  C1 由N1-B38-C1，4-(1-哌啶基甲基)哌啶与NEt3于CH2Cl2中制备     30  FM G   0.30 ESI：(M+H)+＝814/816/818(Br2) 3456，3336(NH，NH2)；1662(C＝O) 无色无定形物
  62  N1  B59  C1 由N1-B22-C1，4-(1-甲基-4-哌嗪基)-哌啶与NEt3于CH2Cl2中制备     4  FM G   0.55 ESI：(M-H)-＝863/865/867(Br2)；(M+H)+＝865/867/869(Br2) 3458，3350(NH，NH2)；1656(C＝O) 无色无定形物
  63  N1  B60  C1 由N1-B22-C1，1-甲基-4-[1-哌嗪基]-哌啶与NEt3于CH2Cl2中制备     6  FM G   0.30 ESI：(M+H)+＝865/867/869(Br2) 1647(C＝O) 无色无定形物
实施例7 (R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-2-{{3-[1，4′]联哌啶-1′-基}-1-氧丙基}氨基}-1- {4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1 4-丁二 酮(I.No.52)
将370毫克(0.572毫摩尔)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-2-(1-氧代-2-丙烯基-1-基氨基)-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮与96.256毫克(0.572毫摩尔)[1，4′]联哌啶的20毫升二氯甲烷混合物于室温下搅拌一夜。混合物与20毫升二氯甲烷振荡2次，经硫酸钠脱水，真空蒸发至干。残留物经硅胶柱色层法使用FM G为洗脱液纯化。依一般方式进一步处理后所得到的无色不定形物质与少量二异丙醚搅拌。收量：170毫克(理论值的36％)IR(KBr)：1657(C＝O)cm-1ESI：(M+H)+＝814/816/818(Br2)
依类似方法制备下列化合物：
产物编号   N   B  C     说明   收率％ FM  Rf     MS     IR[cm-1]   Mp.[℃]
  55   N1   B52   C1   由N1-B48-C1与4-(1-甲基-4-哌嗪基)-哌啶于CH2Cl2中制备     13  ESI：(M+H)+＝829/831/833(Br2) 3421(NH，NH2)；1684(C＝O) 无色无定形物
  60   N1   B57   C1   由N1-B48-C1与4-(二甲氨基)-哌啶于CH2Cl2中制备     7 FM G  0.38  ESI：(M+H)+＝774/776/778(Br2) 3331(NH，NH2)；1649(C＝O) 无色无定形物
实施例8 2-{[6-氨基-2-{{{[1，4′]联哌啶-1′-基}乙酰基}氨基}-1-氧代己基]氨基}-4-(4-氨 基-3，5-二溴苯基)-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]- 1-哌啶基}-1，4-丁二酮(I.No.64)
将含480毫克(0.451毫摩尔)4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-2-{[2-{{{[1，4′]联哌啶-1′-基}乙酰基}氨基}-1-氧代-6-(苯甲氧羰基)己基]氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮，25毫升冰醋酸，10毫升48％氢溴酸的冰醋酸溶液与0.9毫升苯甲醚混合物在室温下搅拌过夜。首先使用5％氢氧化钠溶液，然后使用碳酸氢钠固体小心中和混合物，沉淀的油性产物溶于甲醇中，所形成溶液真空蒸发至干，残留物溶于二异丙醚中，所得产物经硅胶使用二氯甲烷/甲醇/浓氨水(80/20/1)为洗脱液纯化。按一般方式处理洗脱液后，得到200毫克(理论值的48％)的无色无定形物，Rf0.14(FM二氯甲烷/甲醇/浓氨水80/10/1)。IR(KBr)：3437(NH，NH2)；1641(C＝O)cm-1ESI：(M+H)+＝928/930/7932(Br2)；(M+Na)+＝950/952/954(Br2)/
下列实例说明一些药物配制剂的制法，其中含有任何所需的通式I化合物为活性成份：实施例I 用于吸入性粉剂的胶囊，含1毫克活性成份组成：每粒吸入性粉剂的胶囊包含：活性成份                                 1.0毫克乳糖                                     20.0毫克硬明胶囊                                 50.0毫克
                                     71.0毫克制法
研磨活性成份至吸入性物质所需的粒子大小。磨好的活性成份与乳糖均匀混合。混合物移至硬明胶囊中。实施例II 用于Respimat 的吸入性溶液，含1毫克活性成份组成：每吸一次，含有：活性成份                                1.0毫克氯苄烷铵                                0.002毫克乙二胺四乙酸二钠                        0.0075毫克纯水加至                                15.0微升制法：
取活性成份与氯苄烷铵溶于水中，移至Respimat卡管中。实施例III 用于喷雾器的吸入性溶液，含1毫克活性成份组成：每瓶含有：活性成份                                 1.0克氯化钠                                   0.18克氯苄烷铵                                 0.002毫克纯水加至                                 20.0毫升制法：
取活性成份、氯化钠及氯苄烷铵溶于水中。实施例IV 推进剂气体一定量气溶胶，含1毫克活性成份组成：每喷一次，含有：活性成份                                 1.0毫克卵磷脂                                   0.1％推进剂气体加至                           50.0微升制法：
取微粉化活性成份均匀悬浮在卵磷脂与推进剂气体的混合物中。悬浮物充填入有计量阀的加压容器中。实施例V 鼻用喷雾剂，含1毫克活性物质组成：活性物质                                 1.0毫克氯化钠                                  0.9毫克氯苄烷铵                                0.025毫克乙二氨四乙酸二钠                        0.05毫克纯水加至                                0.1微升制法：
取活性物质和助剂溶于水中，并装入相应的容器内。实施例VI 注射液，每5毫升含5毫克活性物质组成：活性物质                                15毫克葡萄糖                                  250毫克人血清白蛋白                            10毫克葡糖糠醛                                250毫克注射用水加到                            5毫升制法：
将葡糖糠醛和葡萄糖溶于注射用水(WfI)，加入人血清白蛋白，加热下溶解活性物质，用注射用水加到规定体积，氮气下充入安瓿瓶中。实施例VII 注射液，每20毫升含100毫克活性物质组成：活性物质                                100毫克磷酸二氢钾＝KH2PO4                    12毫克磷酸氢二钠＝Na2HPO4·2H2O            2毫克氯化钠                                  180毫克人类血清白蛋白                          50毫克聚山梨酸酯80                            20毫克注射用水加至                            20毫升制法：
将聚山梨酸酯80、氯化钠、磷酸二氢钾及磷酸氢二钠溶于液射用水(WfI)中；添加人类血清白蛋白；加热溶解活性成份；以WfI配至指定体积；移入安瓿中。实施例VIII 冷冻干燥物，含10毫克活性物质组成：活性成份                                   10毫克甘露糖醇                                   300毫克人类血清白蛋白                             20毫克制法：
将甘露糖醇溶于注射用水(WfI)中；添加人类血清白蛋白；加热溶解活性成份；以WfI配至指定体积；移至小瓶中；冷冻干燥。冷冻干燥物的溶剂：聚山梨酸酯80＝Tween 80                     20毫克甘露糖醇                                   200毫克注射用水加至                               10毫升制法：
将聚山梨酸酯80与甘露糖醇溶于注射用水(WfI)中；移入安瓿中。实施例IX 药片，含20毫克活性物质组成：活性物质                                   20毫克乳糖                                       120毫克玉米淀粉                                   40毫克硬脂酸镁                                   2毫克Povidon K25                                18毫克制法：
均匀混合活性物质、乳糖及玉米淀粉；与Povidone的水溶液形成颗粒；与硬脂酸镁混合；于压片机中压制；药片重200毫克。实施例X 胶囊，含20毫克活性物质组成：活性物质                                   20毫克玉米淀粉                                   80毫克高分散性硅石                            5毫克硬脂酸镁                                2.5毫克制法：
均匀混合活性物质、玉米淀粉与硅石；用硬脂酸镁混合；于胶囊填充机中，将混合物填入3号明胶囊中。实施例XI 栓剂，含50毫克活性物质组成：活性物质                                50毫克硬脂肪(Adeps solidus)适量加至           1700毫克制法：
取硬脂肪于约38℃下熔化；取磨好的活性物质均匀分散在熔化的硬脂肪中；冷却至约35℃后，倒至预冷的模型中。实施例XII 注射液，每1毫升含10毫克活性物质组成：活性物质                                10毫克甘露糖醇                                50毫克人类血清白蛋白                          10毫克注射用水加至                            1毫升制法：
将甘露糖醇溶于注射用水(WfI)中；添加人类血清白蛋白；加热溶解活性成份；以WfI配至指定体积；于氮气下移至安瓿中。

Claims (13)

1.一种如下通式的取代的哌啶其中R代表饱和、单-或二-不饱和的5-至7-员氮杂、二氮杂、三氮杂、氧氮杂、硫氮杂、硫二氮杂或S，S-二氧桥-硫二氮杂杂环基，
其中上述杂环基通过一个碳或氮原子连接且
含有一或二个邻接氮原子的羰基，
在其中一个氮原子上可经烷基取代，
在一或二个碳原子上可经烷基、苯基、苯甲基、萘基、联苯基、吡啶基、
二嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、1，3-噁唑基、1，3-噻唑基、异噁唑
基、吡唑基、1-甲基吡唑基、咪唑基或1-甲基咪唑基取代，其中取代基
可相同或不同，
且其中上述不饱和杂环基中之一的双键可与苯、吡啶、二嗪、1，3-噁
唑、噻吩、呋喃、噻唑、吡咯、N-甲基吡咯或喹啉环稠合，视需要与氮
原子可经烷基取代的2(1H)-氧喹啉环稠合，或与咪唑或N-甲基咪唑环稠
合，或上述不饱和杂环基之一的二个烯烃系双键可分别与苯环稠合，
其中在R中所含的苯基、吡啶基、二嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、
1，3-噁唑基、1，3-噻唑基、异噁唑基、吡唑基、1-甲基吡唑基、咪唑
基或1-甲基咪唑基及苯并-、噻吩并-、吡啶并-、与二嗪并-稠合的杂环
基在碳骨架上可再经下列取代基单取代、二取代或三取代：氟、氯或
溴原子、烷基、烷氧基、硝基、烷硫基、烷亚硫酰基、烷磺酰基、烷
磺酰氨基、苯基、三氟甲基、烷氧羰基、羧基、二烷氨基、羟基、氨
基、乙酰氨基、丙酰氨基、氨羰基、烷氨羰基、二烷氨羰基、(4-吗啉
基)羰基、(1-吡咯烷基)羰基、(1-哌啶基)羰基、(六氢-1-氮杂基)羰基、
(4-甲基-1-哌嗪)羰基、亚甲二氧基、氨羰氨基、烷酰基、氰基、三氟
甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲亚硫酰基或三氟甲磺酰基、其中取代基
可相同或不同，R1代表苯基、1-萘基、2-萘基、1H-吲哚-3-基、1-甲基-1H-吲哚-3-基、1-甲酰基-1H-吲哚-3-基、4-咪唑基、1-甲基-4-咪唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、噻唑基、1H-吲哚-3-基、1-甲基-1H-吲哚-3-基、苯并[b]呋喃-3-基、苯并[b]噻吩-3-基、吡啶基、喹啉基或异喹啉基，
其中上述芳香基与杂芳香基在碳骨架上可再经下列取代基单取代、二取
代或三取代：氟、氯或溴原子、烷基、含3至8个碳原子的环烷基、苯
烷基、链烯基、烷氧基、苯基、苯烷氧基、三氟甲基、烷氧羰基、羧基、
二烷氨基、硝基、羟基、氨基、烷氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、甲磺酰
氧基、氨羰基、烷氨羰基、二烷氨羰基、烷酰基、氰基、四唑基、苯基、
吡啶基、噻唑基、呋喃基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲亚硫酰基
或三氟甲磺酰基，且取代基可相同或不同，R2代表氢原子或C1-3烷基，A1与A2中的一个基团代表氢原子，则另一个代表氨基，[1，4′]联哌啶-1′-基或烷氨基或下式基团
其中R3代表氢原子或烷基，
Z代表羰基或磺酰基且
R4代表烷氧基、氨基、烷氨基或二烷氨基、哌啶基(其视需要可经1-甲
基-4-哌啶基、4-甲基-1-哌嗪基或哌啶基取代)、1-甲基-4-哌啶氧基、哌
啶氨基、苯并[b]呋喃基、1，2，4-三唑-1-基、或1H-吲哚基、苯基(其视
需要可经4-烷基-1-哌嗪基或4-芳烷基-1-哌嗪基取代)或含1至7个碳原
子的支链或直链烷基，其可分别
  于ω位置上经下列基团取代：氨基、苯基、吡啶基、苯氧基、苯氨基、
  苯甲氧羰氨基、或N-烷苯氨基、二烷氨基、哌啶基或哌嗪基(其视需
  要可经苯基、吡啶基、二甲氨基、4-吗啉基、4-烷基-六氢-1H-1，4-
  二氮杂-1-基、4-烷基-1-哌嗪基、4-(烷磺酰基)-1-哌嗪基、4-(二烷
  氨烷基)-1-哌嗪基、1-烷基-4-哌啶基或哌啶基取代)、4-甲基-1-哌嗪
  基、N-(C1-3烷基)-N-(1′-C1-3烷基[1，4′]-联哌啶-1-基)氨基或4-(1-哌啶
  甲基)-1-哌啶基，及
  于α位置上经氨基、叔烷氧羰氨基或{{{[1，4′]联哌啶-1′-基}-乙酰基}
  氨基}取代，其中上述烷基与链烯基或上述基团中所含的烷基，除非另有说明，否则包含1至5个碳原子且可为支链或直链，且上述芳香基与杂芳香基可再经氟、氯或溴原子、氰基或羟基单取代、二取代或三取代，这些取代基可相同或不同，及其互变异构体、非对映异构体、对映异构体与其混合物及其盐。
2.根据权利要求1的通式I化合物，其中R代表单取代或二取代的5-至7-氮杂、二氮杂、三氮杂或硫氮杂杂环基，
其中上述杂环基通过碳或氮原子连接，且
含有一或二个邻接氮原子的羰基，
在一个碳原子上可经下列基团取代：苯基、吡啶基、二嗪基、噻吩基、
吡咯基、1，3-噻唑基、异噁唑基、吡唑基或1-甲基吡唑基，
且其中上述未饱和杂环基中之一的烯族双键可与苯、吡啶、二嗪或喹啉
环稠合，或与一个视需要可于氮原子上经甲基取代的2(1H)-氧代喹啉环
稠合，或上述一个不饱和杂环基的二个烯族双键可分别与苯环稠合，
  其中在R中所含的苯基、吡啶基、二嗪基、噻吩基、吡咯基、1，3-
  噻唑基、异噁唑基、吡唑基或1-甲基吡唑基及苯并-、吡啶并-与二嗪
  并-稠合的杂环基在碳骨架上，可再经氟、氯或溴原子、烷基、烷氧
  基、硝基、三氟甲基、羟基、氨基、乙酰氨基、酰基、氰基或三氟甲
  氧基单取代，二取代或三取代，其中取代基可相同或不同，R1u代表苯基、1-萘基或2-萘基，
其中这些芳香基可经下列取代基单取代、二取代或三取代：氟、氯或溴
原子、支链或直链烷基、烷氧基、三氟甲基、硝基、羟基、氨基或乙酰
氨基，其中取代基可相同或不同，R2代表氢原子或甲基，A1与A2中之一代表氢原子，另一个代表氨基、甲氨基或乙氨基，[1，4′]联哌啶-1′-基或下式基团
其中R3代表氢原子，甲基或乙基，
Z代表羰基或磺酰基且
R4代表烷氧基、氨基、烷氨基或二烷氨基、1-或4-哌啶基(其视需要可
经1-甲基-4-哌啶基、4-甲基-1-哌嗪基或1-哌啶基取代)、1-甲基-4-哌啶
氧基、吡啶氨基、苯并[b]呋喃基、1，2，4-三唑-1-基、或1H-吲哚基、苯
基(其视需要可经4-甲基-1-哌嗪基或4-苯甲基-1-哌嗪基取代)，或含1
至7个碳原子的支链或直链烷基，其可分别
  于ω位置上经下列基团取代：氨基、苯基、吡啶基、苯氧基、苯氨基、
  苯甲氧羰氨基、或N-甲苯氨基、二甲氨基、1-哌啶基或1-哌嗪基(其
  视需要可经苯基、吡啶基、二甲氨基、4-吗啉基、4-甲基六氢-1 H-
  1，4-二氮杂-1-基、4-甲基-1-哌嗪基、4-(甲磺酰基)-1-哌嗪基、4-
  (二甲氨烷基)-1-哌嗪基、1-甲基-4-哌啶基或1-哌啶基取代)、4-甲基
  -1-哌嗪基、N-甲基-N-(1′-甲基-[1，4′]-联哌啶-1-基)氨基或4-(1-哌啶
  甲基)-1-哌啶基，及
  于α位置上经氨基、叔丁氧羰氨基或{{{[1，4′]联哌啶-1′-基}-乙酰基}
  氨基}取代，其中上述烷基或上述基团中所含的烷基，除非另有说明，否则包含1至4个碳原子且可为支链或直链，且上述芳香基与杂芳香基可再经氟、氯或溴原子、氰基或羟基单取代、二取代或三取代，这些取代基可相同或不同，其互变异构体、非对映异构体、对映异构体及盐类。
3.根据权利要求1的通式I化合物，式中R代表单不饱和5-至7-员二氮杂或三氮杂杂环基，
其中上述杂环基通过氮原子连接，
含有一个与氮原子邻接的羰基，及
在碳原子上可再经苯基取代，
且其中上述一个不饱和杂环基的烯烃双键可经苯或喹啉环或经其氮原
子视需要经甲基取代的2(1H)-氧代喹啉环取代，或上述一个不饱和杂环
基的二个烯烃双键可分别与苯环稠合，
其中在R中所含的苯基及苯并稠合的杂环基在碳骨架上可再经下列取
代基单取代、二取代或三取代：氟、氯、或溴原子、甲基、甲氧基、硝
基、三氟甲基、羟基、氨基、乙酰氨基、乙酰基、氰基或三氟甲氧基，
其中取代基可相同或不同，且优选未取代或经氟、氯或溴原子，或经甲
基或甲氧基单取代，R1代表苯基、其视需要要可经下列取代基单取代、二取代或三取代：氟、氯或溴原子、甲基、甲氧基、三氟甲基、硝基、羟基或氨基、其中取代基可相同或不同，R2代表氢原子或甲基，且A1与A2中的一个代表氢原子，另一个代表氨基或甲氨基，[1，4′]联哌啶-1′-基或下式基团
Figure A0081810600061
其中R3代表氢原子或甲基，Z代表羰基或磺酰基，且R4代表支链或直链C1-5烷氧基、1-或4-哌啶基(其视需要可经1-甲基-4-哌啶基、4-甲基-1-哌嗪基或1-哌啶基取代)、1-甲基-4-哌啶氧基、2-吡啶氨基、苯并[b]呋喃-2-基、1，2，4-三唑-1-基或1H-吲哚-2-基、苯基(其视需要可经4-甲基-1-哌嗪基或4-苯甲基-1-哌嗪基取代)或为支链或直链的1至7个碳原子的烷基，其
在ω位置上经下列基团取代：氨基、苯基、2-吡啶基、苯氧基、苯氨基、
苯甲氧羰氨基、或N-甲苯氨基、二甲氨基、1-哌啶基或1-哌嗪基(其视
需要可经苯基、吡啶基、二甲氨基、4-吗啉基、4-甲基-六氢-1H-1，4-
二氮杂-1-基、4-甲基-1-哌嗪基、4-(甲磺酰基)-1-哌嗪基、4-(二甲氨
丙基)-1-哌嗪基、(2-二甲氨乙基)-1-哌嗪基、1-甲基-4-哌啶基或1-哌啶
基取代)、4-甲基-1-哌嗪基、N-甲基-N-(1′-甲基-[1，4′]-联哌啶-1-基)氨
基或4-(1-哌啶甲基)-1-哌啶基，或
  于α位置上经氨基、叔丁氧羰氨基或{{{[1，4′]联哌啶-1′-基}-乙酰基}
  氨基}取代或
  于ω位置上经氨基、苯基或苯甲氧羰氨基取代，
  并于α位置上经氨基、叔丁氧羰氨基或{{{[1，4′]联哌啶-1′-基}-乙酰基}
  氨基}取代，其中上述烷基或在上述基团中所含的烷基，除非另有说明，否则包含1至4个碳原子，且可为支链或直链，且上述芳香基与杂芳香基可再经氟、氯或溴原子、氰基或羟基单取代、二取代或三取代，其互变异构体、非对映异构体、对映异构体及盐类。
4.根据权利要求1的通式I化合物，其中R代表3，4-二氢-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基、1，3-二氢-4-苯基-2H-2-氧代咪唑-1-基、2，4-二氢-5-苯基-3(3H)-氧代-1，2，4-三唑-2-基、1，3-二氢-2(2H)-氧代咪唑并[4，5-c]喹啉-3-基、1，3，4，5-四氢-2-氧代-1，3-苯并二氮杂-3-基、1，3-二氢-5-甲基-2，4(2H，5H)-二氧代咪唑并[4，5-c]喹啉-3-基、5，7-二氢-6-氧代-1，3-二苯并二氮杂-5-基或1，3-二氢-2-氧代苯并咪唑-1-基，
其中上述双环系杂环基在碳骨架上可再经甲氧基取代，R1代表苯基，其视需要可经下列取代基单取代、二取代或三取代：氟、氯或溴原子或羟基或氨基，其中取代基可相同或不同，R2代表氢原子或甲基，且A1与A2中之一代表氢原子，另一个代表氨基或甲氨基，[1，4′]联哌啶-1′-基或下式基团
Figure A0081810600071
其中R3代表氢原子或甲基，Z代表羰基或磺酰基，且R4代表支链或直链C1-4烷氧基、1-或4-哌啶基(其视需要可经1-甲基-4-哌啶基、4-甲基-1-哌嗪基或1-哌啶基取代)、1-甲基-4-哌啶氧基、2-吡啶氨基、苯并[b]呋喃-2-基、1，2，4-三唑-1-基或1H-吲哚-2-基、苯基(其视需要可经4-甲基-1-哌嗪基或4-苯甲基-1-哌嗪基取代)或为支链或直链的1至7个碳原子(优选1至5个碳原子)的烷基，其
在ω位置上经下列基团取代：氨基、2-吡啶基、苯氧基、苯氨基、苯甲
氧羰氨基、或N-甲苯氨基、二甲氨基、1-哌啶基或1-哌嗪基(其视需要
可经苯基、4-吡啶基、二甲氨基、4-吗啉基、4-甲基六氢-1H-1，4-二氮
杂-1-基、4-甲基-1-哌嗪基、4-(甲磺酰基)-1-哌嗪基、4-(3-二甲氨丙
基)-1-哌嗪基、1-甲基-4-哌啶基或1-哌啶基取代)、4-甲基-1-哌嗪基、
N-甲基-N-(1′-甲基-[1，4′]-联哌啶-1-基)氨基或4-(1-哌啶甲基)-1-哌啶基，
或
于ω位置上经氨基、苯基或苯甲氧羰氨基取代，
并于α位置上经氨基、叔丁氧羰氨基或{{{[1，4′]联哌啶-1 ′-基}-乙酰基}
氨基}取代，其中上述烷基或在上述基团中所含的烷基，除非另有说明，否则包含1至4个碳原子，且可为支链或直链，且上述芳香基与杂芳香基可再经氟、氯或溴原子、氰基或羟基单取代、二取代或三取代，其互变异构体、非对映异构体、对映异构体及盐类。
5.根据权利要求1的通式I化合物：(1)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-2[(1，1-二甲基乙氧羰基)甲氨基]-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(2)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-2{{{[(1，4′]-联哌啶-1′-基}乙酰基}甲氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(3)(R，S)-2-[(乙酰基)甲氨基]-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(4)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-1-{4-[1，4-二氢-2(2H)-氧代喹唑啉-3-基]-1-哌啶基}-2-[(1，1-二甲基乙氧羰基)氨基]-1，4-丁二酮(5)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-1-{4-[1，4-二氢-2(2H)-氧代喹唑啉-3-基]-1-哌啶基}-2-{[4-(二甲基氨基)-1-氧代丁基]氨基}-1，4-丁二酮(6)(R，S)-2-氨基-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-1-{4-[1，4-二氢-2(2H)-氧代喹唑啉-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(7)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-1-{4-[1，4-二氢-2(2H)-氧代喹唑啉-3-基]-1-哌啶基}-2{{(1’-甲基-[1，4′]-联哌啶-4-基}羰基}氨基}-1，4-丁二酮(8)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-1-{4-[1，4-二氢-2(2H)-氧代喹唑啉-3-基]-1-哌啶基}-2{[(4-甲基-1-哌嗪基)乙酰基]氨基]-1，4-丁二酮(9)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-1-{4-[5-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-咪唑并[4，5，-c]喹唑啉-3-基]-1-哌啶基}-2{[(4-甲基-1-哌嗪基)乙酰基]氨基}-1，4-丁二酮(10)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-1-{4-[5，7-二氢-6(6H)-氧代二苯并[d，f][1，3]二氮杂-5-基]-1-哌啶基}-2{[(4-甲基-1-哌嗪基)乙酰基]氨基}-1，4-丁二酮(11)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-1-{4-[1，3-二氢-2(2H)-氧代-4-苯基-1-咪唑基]-1-哌啶基}-2-{[(4-甲基-1-哌嗪基)乙酰基]氨基}-1，4-丁二酮(12)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-1-{4-[1，3-二氢-2(2H)-氧代-咪唑并[4，5-c]喹啉-3-基]-1-哌啶基}-2{[(4-甲基-1-哌嗪基)乙酰基]氨基}-1，4-丁二酮(13)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-1-{4-[1，4-二氢-5(5H)-氧代-3-苯基-[1，2，4]三唑-1-基]-1-哌啶基}-2{[(4-甲基-1-哌啶)乙酰基]氨基}-1，4-丁二酮(14)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-1-{4-[7-甲氧基-2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-2{[(4-甲基-1-哌嗪)乙酰基]氨基}-1，4-丁二酮(15)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-2-{[(4-甲基-1-哌嗪基)乙酰基]氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3--苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(16)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3-二氢苯并咪唑-1-基]-1-哌啶基}-2{[(4-甲基-1-哌啶)乙酰基]氨基}-1，4-丁二酮(17)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-2-[(1，1-二甲基-乙氧羰基)氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(18)(R，S)-2-氨基-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(19)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-2-{{{[1，4’]-联哌啶-1′-基}乙酰基}氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(20)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-2-{{[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1哌啶]羰基}-氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(21)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-2-{{{[1，4’]-联哌啶-1′-基}-羰基}氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(22)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-2-{{[4-(二甲氨基)-1-哌啶基]乙酰基}氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(23)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-2-{{[4-(4-甲基-1-哌嗪基-1-哌啶基]乙酰基}氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(24)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-2-{{[1-甲基-4-哌啶基)氧]羰基}氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(25)(R，S)-2-(乙酰氨基)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(26)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二氯苯基)-2-{{{[1，4’]-联哌啶-1′-基}-乙酰基}氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(27)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二氯苯基)-2-{{[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-哌啶基]乙酰基}氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(28)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-2-{[1，4′]-联哌啶-1′-基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(29)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-2-{{{2-{[1，4’]-联哌啶-1′-基}-乙基}磺酰基}氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(30)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-2-{{{[1，4’]-联哌啶-1′-基}-乙酰基}氨基}-2-甲基-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(31)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-2-(苯氧乙酰氨基)-1，4-丁二酮(32)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-2-(4-氯苯氧乙酰氨基)-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(33)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-2-(4-羟苯氧乙酰氨基)-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(34)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-2-(4-溴苯氧乙酰氨基)-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(35)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-2-(4-氰苯氧乙酰氨基)-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(36)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-2-(苯并[b]呋喃-2-羰氨基]-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(3 7)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-羰氨基)-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(38)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-2-(1H-吲哚-2-羰氨基)-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(39)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-2-(苯氨基乙酰基氨基)-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(40)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-2-[(N-甲苯氨基)乙酰氨基-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(41)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-2-[(N-甲基-4-氯苯氨基)乙酰氨基-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(42)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-2-{{[4-(1-甲基-4-哌啶基)-1-哌嗪基]乙酰基}氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(43)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-2-(2-吡啶基乙酰氨基)-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(44)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-2-(2-吡啶基氨基羰氨基)-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(45)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-2-{{[4-(4-吗啉基)-1-哌啶基]乙酰基}氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(46)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-2-{{[4-(4-哌啶基)-1-哌嗪基]乙酰基}氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(47)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-2-{{{4-[4-(1-甲基-乙基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基]乙酰基}氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(48)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-2-{{[4-(六氢-4-甲基-1H-1，4-二氮杂-1-基)-1-哌啶基]乙酰基}氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(49)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-2-{{[4-[4(甲磺酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}乙酰基}氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(50)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-2-{{{4-[4-(3-甲氨丙基)-1-哌嗪基-1-哌啶基}乙酰基}氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(51)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-2-[(1-氧代-3-苯丙基)氨基]-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(52)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-2-{{3-{[1，4′]联哌啶-1-′基}-1-氧代丙基}氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(53)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-2-{{{N-甲基-N-{1′-甲基-[1，4′]-联哌啶-4-基}-氨基}乙酰基}氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(54)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-2-{{[4-(1-哌啶基-甲基)-1-哌啶基]乙酰基}氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(55)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-2-{{3-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-哌啶基]-1-氧代丙基}氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(56)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-2-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯甲酰氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(57)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-2-[4-(4-苯甲基-1-哌嗪基)苯甲酰氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(58)4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-2-{[2-(1，1-二甲基乙氧基-羰氨基)-1-氧代-6-(苯甲氧羰氨基)己基]氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(59)4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-2-{[2-氨基-1-氧代-6-(苯甲氧羰氨基)己基]氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(60)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-2-{{3-[4-(二甲氨基)-1-哌啶基]-1-氧代丙基}氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(61)4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-2-{[2-{{{[1，4′]联哌啶-1′-基}-乙酰基}氨基}-1-氧代-6-(苯甲氧羰氨基)己基]氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(62)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-2-{{{2-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-哌啶基]乙基}磺酰基}氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(63)(R，S)-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-2-{{{2-[4-(4-甲基-1-哌啶基)-1-哌嗪基]乙基}磺酰基}氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(64)2-{[6-氨基-2-{{{[1，4′]联哌啶-1′-基}乙酰基}氨基}-1-氧代-己基]氨基}-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(65)4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-2-{[3-(3，5-二溴-4-羟苯基)-2-(1，1-二甲基乙氧羰氨基)-1-氧代丙基]氨基-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(66)2-{[2-氨基-3-(3，5-二溴-4-羟苯基)-1-氧代丙基]氨基}-4-(4-氨基-3，5-二溴苯基)-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(67)(R，S)-3-{{{[1，4′]联哌啶-1′-基}乙酰基}氨基}-4-(3，5-二溴-4-羟苯基)-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮(68)(R，S)-4-(3，5-二溴-4-羟苯基)-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-3-{{{4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]乙酰基}氨基}-1，4-丁二酮(69)(R，S)-4-(3，5-二溴-4-羟苯基)-3-{[(4-甲基-1-哌嗪基)乙酰基]氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-1-哌啶基}-1，4-丁二酮及其盐。
6.一种由权利要求1至5中至少一项的化合物与无机或有机酸或碱所形成的生理上可接受的盐。
7.一种药物组合物，其包含权利要求1至5中至少一项的化合物或权利要求6的生理上可接受的盐，视需要包含一种或多种惰性载体和/或稀释剂。
8.根据权利要求1至6中至少一项化合物的用途，它用于制备具有CGRP-拮抗性质的药物组合物。
9.根据权利要求1至6中至少一项化合物的用途，它用于制备药物组合物，该药物组合物适于急性及预防性治疗头痛，治疗非胰岛素依赖型糖尿病、心血管疾病、皮肤病、炎症、过敏性鼻炎、气喘、因血管过度扩张而导致通过组织的血流量减少所引起的疾病，吗啡耐受性或用于控制停经后热潮红。
10.一种制备权利要求7的药物组合物的方法，其特征在于，通过非化学方法，添加权利要求1至6中至少一项的化合物至一种或多种惰性载体与/或稀释剂中。
11.一种制备权利要求1至6中之一的通式I化合物的方法，其特征在于：a)为了制备通式(I)化合物，其中A1与A2如权利要求1至5项中所定义，但视需要经烷基取代的氨基除外：
由通式(III)羧酸与通式(IV)化合物偶合式(III)中A1a与A2a如权利要求1至5中A1与A2所定义，但视需要经烷基取代的氨基除外，且R1与R2如权利要求1至5中所定义，式(IV)中R如权利要求1至5中所定义，或b)为了制备通式(I)化合物，其中A1与A2如权利要求1至5中所定义，但视需要经烷基取代的氨基除外：
由下通式(V)化合物与下通式(IV)化合物偶合式(V)中A1a与A2a如权利要求1至5中A1与A2所定义，但视需要经烷基取代的氨基除外，且R1与R2如权利要求1至5中所定义，且Nu代表去离基，式(IV)中，R如权利要求1至5中所定义，或c)为制备通式(I)化合物，式中A1与A2中之一代表氢原子，且另一个代表下式基团
Figure A0081810600152
其中R3如权利要求1至5中所定义，R4代表苯并[b]呋喃基或1H-吲哚基、苯基(其视需要可经4-烷基-1-哌嗪基或4-芳烷基-1-哌嗪基取代)或支链或直链的含1至7个碳原子的烷基，其分别于ω位置上经下列基团取代：吡啶基、苯基、苯氧基或苯甲氧羰氨基、二烷氨基、哌啶基或哌嗪基(其视需要可经苯基、吡啶基、二甲氨基、4-吗啉基、4-烷基-六氢-1H-1，4-二氮杂-1-基、4-烷基-1-哌嗪基、4-(烷磺酰基)-1-哌嗪基、4-(二烷氨烷基)-1-哌嗪基)、1-烷基-4-哌啶基或哌啶基取代)、4-甲基-1-哌嗪基、N-甲基-N(1′-甲基[1，4′]-联哌啶-1-基)氨基或4-(1-哌啶甲基)-1-哌啶基，及于α位置上经叔烷氧羰氨基或{{{[1，4′]联哌啶-1′-基}乙酰基}氨基}取代，且Z代表羰基：
由下通式(VI)羧酸和通式(VII)的胺偶合：
Figure A0081810600153
式(VI)中R4代表苯并[b]呋喃基或1H-吲哚基、苯基(其视需要可经4-烷基-1-哌嗪基或4-芳烷基-1-哌嗪基取代)或支链或直链的含1至7个碳原子的烷基，其分别于ω位置上经下列基团取代：吡啶基、苯基、苯氧基或苯甲氧羰氨基、二烷氨基、哌啶基或哌嗪基(其视需要可经苯基、吡啶基、二甲氨基、4-吗啉基、4-烷基-六氢-1H-1，4-二氮杂-1-基、4-烷基-1-哌嗪基、4-(烷磺酰基)-1-哌嗪基、4-(二烷氨烷基)-1-哌嗪基、1-烷基-4-哌啶基或哌啶基取代)、4-甲基-1-哌嗪基、N-甲基-N-(1′-甲基[1，4′]-联哌啶-1-基)氨基或4-(1-哌啶甲基)-1-哌啶基，及于α位置上经叔烷氧羰氨基或{{{[1，4′]联哌啶-1′基}乙酰基}氨基}取代，式(VII)中A1b与A2b中一个基团代表氢原子，另一个代表下式基团
Figure A0081810600162
其中R、R1、R2与R3如权利要求1至5中所定义，或d)为了制备通式(I)化合物，其中A1与A2中之一代表氢原子且另一个代表下式基团其中R3如权利要求1至5中所定义，R4代表苯并[b]呋喃基或1H-吲哚基、苯基(其视需要可经4-烷基-1-哌嗪基或4-芳烷基-1-哌嗪基取代)或支链或直链的含1至7个碳原子的烷基，其分别于ω位置上经下列基团取代：吡啶基、苯基、苯氧基或苯甲氧羰氨基、二烷氨基、哌啶基或哌嗪基(其视需要可经苯基、吡啶基、二甲氨基、4-吗啉基、4-烷基-六氢-1H-1，4-二氮杂-1-基、4-烷基-1-哌嗪基、4-(烷磺酰基)-1-哌嗪基、4-(二烷氨烷基)-1-哌嗪基)、1-烷基-4-哌啶基或哌啶基取代)、4-甲基-1-哌嗪基、N-甲基-N-(1′-甲基[1，4′]-联哌啶-1-基)氨基或4-(1-哌啶甲基)-1-哌啶基，及于α位置上经叔烷氧羰氨基或{{{[1，4′]联哌啶-1′-基}乙酰基}氨基}取代：
由下通式(IX)化合物与下通式(VII)的胺偶合：
Figure A0081810600164
式(IX)中，Nu代表去离基，且R4代表苯并[b]呋喃基或1H-吲哚基、苯基(其视需要可经4-烷基-1-哌嗪基或4-芳烷基-1-哌嗪基取代)或支链或直链的含1至7个碳原子的烷基，其分别于ω位置上经下列基团取代：吡啶基、苯基、苯氧基或苯甲氧羰氨基、二烷氨基、哌啶基或哌嗪基(其视需要可经苯基、吡啶基、二甲氨基、4-吗啉基、4-烷基-六氢-1H-1，4-二氮杂-1-基、4-烷基-1-哌嗪基、4-(烷磺酰基)-1-哌嗪基、4-(二烷氨烷基)-1-哌嗪基、1-烷基-4-哌啶基或哌啶基取代)、4-甲基-1-哌嗪基、N-甲基-N-(1′-甲基-[1，4′]-联哌啶-1-基)氨基或4-(1-哌啶甲基)-1-哌啶基，及于α位置上经叔烷氧羰氨基或{{{[1，4′]联哌啶-1′-基}乙酰基}氨基}取代，式(VII)中R、R1与R2如权利要求1至5中所定义，A1b与A2b中之一代表氢原子且另一个代表下式基团
Figure A0081810600172
其中R3代表氢原子或烷基，或e)为制备通式(I)化合物，其中A1与A2中之一代表氢原子且另一个代表需要经烷基取代的氨基：
由下通式(X)化合物酸解其中A1c与A2c中之一代表氢原子且另一个代表下式基团其中R5代表叔烷基且R、R1、R2、及R3如权利要求1至5中所定义，或f)为制备通式(I)化合物，其中A1与A2中之一代表氢原子且另一个代表下式基团其中R3如权利要求1至5中所定义，Z代表羰基且R4代表烷氧基、氨基、烷氨基或二烷氨基，1-哌啶基(其视需要可经1-甲基-4-哌啶基、4-甲基-1-哌嗪基或哌啶基取代)、1-甲基-4-哌啶氧基、吡啶氨基或1，2，4-三唑-1-基，
由下通式(VII)的胺与下通式(XII)化合物以及下通式(XIII)的碳酸衍生物反应式(VII)中A1b与A2b中之一代表氢原子且另一个代表如下式基团
Figure A0081810600183
式(VIII)中，R、R1、R2、及R3如权利要求1至5中所定义，
                      H-R4f                (XII)式(XII)中R4f代表烷氧基、氨基、烷氨基或二烷氨基，1-哌啶基(其视需要可经1-甲基-4-哌啶基、4-甲基-1-哌嗪基或哌啶基取代)、1-甲基-4-哌啶氧基、吡啶氨基或1，2，4-三唑-1-基，式(XIII)中X1与X2可相同或不同，分别代表离核体基团，或g)为制备通式(I)化合物，式中A1与A2中之一代表氢原子，且另一个代表下式基团其中Z代表羰基且R4代表氨基、烷氨基或二烷氨基或1-哌啶基(其视需要可经1-甲基-4-哌啶基、4-甲基-1-哌嗪基或哌啶基取代)，
由下通式(VII′)的胺与下通式(XII′)化合物以及下通式(XV)的碳酸衍生物反应
Figure A0081810600191
式(VII′)中，A1d与A2d中之一代表氢原子，另一个代表氨基，且R与R1如权利要求1至5中所定义，
                   H-R4’                  (XII’)式(XII′)中R4’代表氨基、烷氨基或二烷氨基，或哌啶基(其视需要可经1-甲基-4-哌啶基、4-甲基-1-哌嗪基或哌啶基取代)，
Figure A0081810600192
式(XV)中若X4代表(1H)1，2，3，4-四唑-1-基时，X3代表苯氧基，若X4为4-硝基苯氧基时，则X3代表4-硝基苯氧基，若X4代表2，4，5-三氯苯氧基时，则X3代表氯原子，或h)为制备通式(I)化合物，式中A1与A2中之一代表氢原子，另一个代表下式基团其中Z代表磺酰基且R4代表氨基、烷氨基或二烷氨基或哌啶基(其可视需要经1-甲基-4-哌啶基、4-甲基-1-哌嗪基或哌啶基取代)，
由下通式(VII’′)化合物式(VII’′)中，A1e与A2e中之一代表氢原子，另一个代表下式基团
Figure A0081810600202
其中R与R1如权利要求1至5中所定义，Z代表磺酰基且Nu′代表去离基，
与下通式(XII′)的胺反应
               H-R4’               (XII’)，式(XII′)中，R4’代表氨基、烷氨基或二烷氨基或哌啶基(其视需要可经1-甲基-4-哌啶基、4-甲基-1-哌嗪基或哌啶基取代)，或i)为了制备通式(I)化合物，式中A1与A2中之一代表氢原子，另一个代表下式基团
Figure A0081810600203
其中R4代表含1至7个碳原子的支链或直链的烷基，其可于ω位置上经下列基团取代：二烷氨基、哌啶基或哌嗪基(其视需要可经苯基、吡啶基、二甲氨基、4-吗啉基、4-烷基-六氢-1 H-1，4-二氮杂-1-基、4-烷基-1-哌嗪基、4-(烷磺酰基)-1-哌嗪基、4-(二烷氨烷基)-1-哌嗪基、1-烷基-4-哌啶基或1-哌啶基取代)、4-甲基-1-哌嗪基、N-甲基-N(1′-甲基-[1，4′]-联哌啶-1-基)氨基或4-(1-哌啶甲基)-1-哌啶基，及于α位置上经叔烷氧羰氨基或{{{[1，4′]联哌啶-1′-基}乙酰基}氨基}取代：
由二烷胺、哌啶或哌嗪(其视需要可经苯基、吡啶基、二甲氨基、4-吗啉基、4-烷基-六氢-1H-1，4-二氮杂-1-基、4-烷基-1-哌嗪基、4-(烷磺酰基)-1-哌嗪基、4-(二烷氨烷基)-1-哌嗪基、1-烷基-4-哌啶基或1-哌啶基取代，但1-位置未取代)、4-甲基哌嗪、N-甲基-N(1′-甲基-[1，4′]-联哌啶-1-基)胺或4-(1-哌啶甲基)-哌啶，
与下通式化合物反应
Figure A0081810600211
式(XVIII)中，A1i与A2i中之一代表氢原子，另一个代表下式基团
Figure A0081810600212
其中R、R1、R2与R3及Z如权利要求1至5中所定义，R4i代表含1至7个碳原子的支链或直链亚烷基，其α位置上可经叔烷氧羰氨基或{{{[1，4′]联哌啶-1′基}乙酰基}氨基}取代，且Nu″代表ω位置上的去离基，或j)为制备通式(I)化合物，式中A2代表氢原子且A1代表视需要经烷基取代的氨基或[1，4′]联哌啶-1-′基：
由下通式(XX)或(XX′)化合物与氨、烷胺或[1，4′]联哌啶反应或
Figure A0081810600214
式中R、R1与R2如权利要求1至5中所定义，或k)为制备通式(I)化合物，式中A1与A2中之一代表氢原子且另一个代表下式基团
Figure A0081810600215
其中R3如权利要求1所定义，R4代表含1至7个碳原子的支链或直链烷基，其可于α位置上带有一个{{{[1，4′]联哌啶-1′-基}乙酰基}氨基}，并在ω位置上可经下列基团取代：苯基、苯氧基、吡啶基、苯甲氧羰氨基或N-烷苯氨基、二烷氨基、1-哌啶基或1-哌嗪基(其视需要可经苯基、吡啶基、二甲氨基、4-吗啉基、4-烷基-六氢-1H-1，4-二氮杂-1-基、4-烷基-1-哌嗪基、4-(烷磺酰基)-1-哌嗪基、4-(二烷氨烷基)-1-哌嗪基、1-烷基-4-哌啶基或1-哌啶基取代)、4-甲基-1-哌嗪、N-甲基-N-(1′-甲基-[1，4′]-联哌啶-1-基)氨基或4-(1-哌啶甲基)-1-哌啶基，且Z代表羰基，
由[1，4′]联哌啶-1′-乙酸与下通式胺偶合：其中A1k与A2k中一个基团代表氢原子，且另一个代表下式基团
Figure A0081810600222
其中R、R1与R2如权利要求1至5中所定义，且R4k代表含1至7个碳原子的支链或直链烷基，其可于α位置上带有一个氨基，在ω位置上可经下列基团取代：苯基、苯氧基、吡啶基、苯甲氧羰氨基或N-烷苯氨羰基、二烷氨基、1-哌啶基或1-哌嗪基(其视需要可经苯基、吡啶基、二甲氨基、4-吗啉基、4-烷基-六氢-1H-1，4-二氮杂-1-基、4-烷基-1-哌嗪基、4-(烷磺酰基)-1-哌嗪基、4-(二烷氨烷基)-1-哌嗪基、1-烷基-4-哌啶基或1-哌啶基取代)、4-甲基-1-哌嗪基、N-甲基-N-(1′-甲基-[1，4′]-联哌啶-1-基)氨基或4-(1-哌啶基甲基)-1-哌啶基，且Z代表羰基，或1)为制备通式(I)化合物，式中A1与A2中一个基团代表氢原子且另一个代表下式基团
Figure A0081810600223
其中R3与Z如权利要求1至5中所定义且R4代表1，2-亚乙基，且其ω位置上可经下列基团取代：氨基、[1，4′]联哌啶-1-基、苯氨基或N-烷苯氨基、二烷氨基、1-哌啶基或1-哌嗪基(其视需要可经苯基、吡啶基、二甲氨基、4-吗啉基、4-烷基-六氢-1H-1，4-二氮杂-1-基、4-烷基-1-哌嗪基、4-(烷磺酰基)-1-哌嗪基、4-(二烷氨烷基)-1-哌嗪基、1-烷基-4-哌啶基或哌啶基取代)、4-甲基-1-哌嗪基、N-甲基-N-(1′-甲基-[1，4′]-联哌啶-1-基)氨基或4-(1-哌啶甲基)-1-哌啶基，
由下通式化合物其中R、R1与R2如权利要求1至5中所定义且A11与A21中之一代表氢原子，另一个代表下式基团其中R3与Z如权利要求1至5中所定义，与下列化合物反应：氨、苯胺或N-烷基苯胺，[1，4′]联哌啶-1-基、二烷胺、哌啶或哌嗪(其视需要可经苯基、吡啶基、二甲氨基、4-吗啉基、4-烷基-六氢-1H-1，4-二氮杂-1-基、4-烷基-1-哌嗪基、4-(烷磺酰基)-1-哌嗪基、4-(二烷氨烷基)-1-哌嗪基、1-烷基-4-哌啶基或哌啶基取代)、1-甲基哌嗪、N-甲基-N-(1′-甲基[1，4′]-联哌啶-1-基)胺或4-(1-哌啶甲基)-1-哌啶，或m)为制备通式(I)化合物，式中A1与A2中之一代表氢原子且另一个代表下式基团其中R3与Z如权利要求1至5中所定义，且R4代表含1至7个碳原子的支链或直链的烷基，其α-位置上经氨基取代，且ω位置上可经下列基团取代：氨基、苯基、吡啶基、苯氧基、苯氨基、苯甲氧羰氨基或N-烷苯氨羰基、二烷氨基、哌啶基或哌嗪基(其视需要可经苯基、吡啶基、二甲氨基、4-吗啉基、4-烷基-六氢-1H-1，4-二氮杂-1-基、4-烷基-1-哌嗪基、4-(烷磺酰基)-1-哌嗪基、4-(二烷氨烷基)-1-哌嗪基、1-烷基-4-哌啶基或哌啶基取代)、4-甲基-1-哌嗪基、N-甲基-N-(1′-甲基-[1，4′]-联哌啶-1-基)氨基或4-(1-哌啶甲基)-1-哌啶基：
由下通式化合物进行酸解：其中A1m与A2m中之一代表氢原子，另一个代表下式基团其中R、R1与R2及Z如权利要求1至5中所定义，且R4m代表含1至7个碳原子的支链或直链烷基，其α位置上带有一个烷氧羰氨基，ω位置上可经氨基、苯基、吡啶基、苯氧基、苯氨基、苯甲氧基羰氨基或N-烷苯氨基、二烷氨基、哌啶基或哌嗪基(其视需要可经苯基、吡啶基、二甲氨基、4-吗啉基、4-烷基-六氢-1H-1，4-二氮杂-1-基、4-烷基-1-哌嗪基、4-(烷磺酰基)-1-哌嗪基、4-(二烷氨烷基)-1-哌嗪基、1-烷基-4-哌啶基或哌啶基取代)、4-甲基-1-哌嗪基、N-甲基-N-(1′-甲基-[1，4′]-联哌啶-1-基)氨基或4-(1-哌啶甲基)-1-哌啶基，或n)为了制备通式(I)化合物，式中A1与A2中之一代表氢原子且另一个代表下式基团
Figure A0081810600243
其中R3与Z如权利要求1至5中所定义，且R4代表含1至7个碳原子的支链或直链烷基，其α位置经氨基或{{{[1，4′]联哌啶-1-′基}乙酰基}氨基}取代，且ω位置经游离氨基取代
由如下通式化合物酸解其中A1n与A2n中之一代表氢原子，另一个代表下式基团
Figure A0081810600251
其中R、R1、R2与Z如权利要求1至5中所定义，且R4n代表含1至7个碳原子的支链或直链烷基，其α位置是经氨基或{{{[1，4′]联哌啶-1-′基}乙酰基}氨基}取代，且ω位置上经苯甲氧羰氨基取代，且若需要时，由所得的通式I化合物解析为在其非对映异构体及/或对映异构体及/或由所得通式I化合物转化成其盐，特别是其生理上可接受的盐。
12.根据权利要求1通式I化合物的用途，其用于制造或纯化抗体。
13.根据权利要求1通式I化合物的用途，其用于RIA或ELISA分析法，或在神经递质研究中，用作诊断或分析助剂。
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