EA003947B1 - Бензимидазолы, их получение и их применение в качестве лекарственных средств - Google Patents

Бензимидазолы, их получение и их применение в качестве лекарственных средств Download PDF

Info

Publication number
EA003947B1
EA003947B1 EA200100042A EA200100042A EA003947B1 EA 003947 B1 EA003947 B1 EA 003947B1 EA 200100042 A EA200100042 A EA 200100042A EA 200100042 A EA200100042 A EA 200100042A EA 003947 B1 EA003947 B1 EA 003947B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
alkyl
carboxy
substituted
general formula
Prior art date
Application number
EA200100042A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200100042A1 (ru
Inventor
Уве Риз
Ириз Кауффманн
Норберт Хауэль
Хеннинг Припке
Герберт Нар
Еан Марие Штассен
Вольфганг Винен
Original Assignee
Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE1998129964 external-priority patent/DE19829964A1/de
Priority claimed from DE1998157202 external-priority patent/DE19857202A1/de
Priority claimed from DE1999112690 external-priority patent/DE19912690A1/de
Application filed by Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг filed Critical Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг
Publication of EA200100042A1 publication Critical patent/EA200100042A1/ru
Publication of EA003947B1 publication Critical patent/EA003947B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

описываются новые бензимидазолы общей формулы (I)в которой R, R, R, А, Ar и В имеют значения, указанные в п.1 формулы изобретения, их таутомеры, их стереоизомеры, их смеси, их пролекарственные остатки, их производные, содержащие вместо карбоксигруппы отрицательно заряженную в физиологических условиях группу, и их соли, прежде всего их физиологически приемлемые соли с неорганическими либо органическими кислотами или основаниями, обладающие ценными свойствами. Соединения общей формулы (I), в которых Rпредставляет собой цианогруппу, являются ценными промежуточными продуктами для получения остальных соединений общей формулы (I), а соединения общей формулы (I), в которых Rпредставляет собой одну из указанных в п.1 амидиновых групп, обладают ценными фармакологическими свойствами, прежде всего антитромботическим действием.

Description

Настоящее изобретение относится к обладающим ценными свойствами бензимидазолам общей формулы
к их таутомерам, их стереоизомерам, их смесям, их пролекарственным остаткам, их производным, содержащим вместо карбоксигруппы отрицательно заряженную в физиологических условиях группу, к их солям, прежде всего к их физиологически приемлемым солям с неорганическими или органическими кислотами или основаниями.
Соединения приведенной выше общей формулы I, в которых Кс представляет собой цианогруппу, являются ценными промежуточными продуктами для получения других соединений общей формулы I, а соединения вышеприведенной общей формулы I, в которых К представляет собой одну из представленных ниже амидиновых групп, а также их таутомеры, их стереоизомеры, их смеси, их пролекарственные остатки, их производные, содержащие вместо карбоксигруппы отрицательно заряженную в физиологических условиях группу, и их соли, прежде всего их физиологически приемлемые соли с неорганическими или органическими кислотами, и их стереоизомеры обладают ценными фармакологическими свойствами, прежде всего антитромботическим действием.
Объектом настоящего изобретения в соответствии с этим являются новые соединения вышеприведенной общей формулы I, а также их получение, лекарственные средства, содержащие в своем составе фармакологически эффективные соединения, их получение и применение.
В вышеприведенной общей формуле
Аг обозначает необязательно замещенную атомом фтора, хлора либо брома, трифторметильной, С1-С3алкильной либо С1-С3алкоксигруппой фениленовую или нафтиленовую группу, или обозначает необязательно замещенную в углеродном скелете С1-С3алкильной группой тиениленовую, тиазолиленовую, пиридиниленовую, пиримидиниленовую, пиразиниленовую или пиридазиниленовую группу,
А обозначает С1-С3алкиленовую группу,
В обозначает атом кислорода либо серы, метиленовую, карбонильную, сульфинильную или сульфонильную группу, необязательно замещенную С1-С3алкильной группой иминогруппу, в которой алкильный фрагмент может быть одно- либо двузамещенной карбоксигруппой,
Ка обозначает К1-СО-С3-С5циклоалкильную группу, где
К1 представляет собой
- С1-С3алкокси-, амино-, С1-С4алкиламинолибо ди(С1-С4алкил)аминогруппу, в которых соответственно алкильный фрагмент может быть замещен карбоксигруппой,
- 4-7-членную циклоалкиленимино- либо циклоалкенилениминогруппу, которые могут быть замещены одной или двумя С1-С3алкильными группами, при этом один алкильный заместитель одновременно может быть замещен гидрокси-, С1-С3алкокси-, карбокси-, карбоксиС1-С3алкокси-, карбокси-С1-С3алкиламино-, Ν(С1 -С 3алкил)^-(карбокси-С | -С3алкил)амино-, карбокси-С1 -С3алкиламинокарбонильной, Ν(С1 -С 3алкил)^-(карбокси-С 1 -С3алкил)аминокарбонильной, карбокси-С1 -С3алкиламинокарбониламино-, 1 -(С1 -С3алкил)-3-(карбокси-С1 -С3 алкил)аминокарбониламино-, 3 -(С1 -С3алкил)-3(карбокси-С1-С3алкил)аминокарбониламинолибо 1,3 -ди(С1 -С3алкил)-3 -(карбокси-С1 -С3алкил)аминокарбониламиногруппой,
- замещенную гидроксигруппой 4-7членную циклоалкилениминогруппу,
- необязательно замещенную С1-С3алкильной группой 5-7-членную циклоалкилениминогруппу, с которой через два смежных атома углерода сконденсировано фенильное кольцо,
- морфолиновую, пиперазиновую, Ν-(Οι-Ο3 алкил)пиперазиновую, пирролиновую, 3,4дегидропиперидиновую или пиррол-1-ильную группу, или обозначает К2-СХ-С3-С5циклоалкильную группу, где
К2 представляет собой необязательно замещенную С1-С3алкильной группой фенильную, нафтильную либо моноциклическую 5- или 6членную гетероарильную группу, при этом 6членная гетероарильная группа содержит один, два или три атома азота, а 5-членная гетероарильная группа содержит необязательно замещенную С1-С3алкильной группой иминогруппу, один атом кислорода либо серы или необязательно замещенную С1-С3алкильной группой иминогруппу и один атом кислорода либо серы или один либо два атома азота и упомянутый выше алкильный заместитель может быть замещен карбокси-, карбокси-С1-С3алкокси-, карбокси-С1-С3алкиламино- либо №(СыС3алкил) карбокси-С1-С3алкиламиногруппой, и
Х представляет собой атом кислорода, С1С3алкилимино-, С1-С3алкоксиимино-, С1-С3алкилгидразиновую, ди(С1-С3алкил)гидразиновую, С2-С4алканоилгидразиновую, №(Ц-С3алкил)-С2-С4алканоилгидразиновую или С1-С3алкилиденовую группу, каждая из которых соответственно в алкильном или алканоильном фрагменте либо в алкильном и алканоильном фрагментах может быть замещена карбоксигруппой, или обозначает замещенную имидазольной либо имидазолоновой группой С1-С3 алкильную или С3-С5циклоалкильную группу, где имидазольное кольцо может быть замещено фенильной либо карбоксигруппой и одной или двумя С1-Сзалкильными группами либо одной, двумя или тремя С1-С3алкильными группами, при этом заместители могут быть идентичными или разными и один из выше названных алкильных заместителей одновременно может быть замещен карбоксигруппой или в положении 2 либо 3 амино-, С2-С4алканоиламино-, С1-С3алкиламино-, №(С2-С4алканоил)-С1-С3алкиламино- либо ди(С1-С3алкил) аминогруппой, а имидазолоновое кольцо может быть замещено С1-С3алкильной группой, при этом алкильный заместитель может быть замещен карбоксигруппой или в положении 2 либо 3 амино-, С2-С4алканоиламино-, С1-С3алкиламино-, Ы-(С2-С4алканоил)-С1 -С3алкиламинолибо ди(С1-С3алкил)аминогруппой, и дополнительно с вышеуказанными имидазольным и имидазолоновым кольцами через два смежных атома углерода может быть сконденсировано фенильное либо пиридиновое кольцо, или обозначает имидазолидин-2,4-дион-5ильную группу, которая может быть замещена одной или двумя С1-С3алкильными группами, при этом одновременно один алкильный заместитель может быть замещен карбоксигруппой, или обозначает С1-С4алкильную группу, замещенную -С1 -С3алкил-У 1-С1 -С3алкильной, НООС-С1 -С3алкил-У 1 -С1 -С3алкильной, тетразолил-С1-С3алкил-У2-, Κ3ΝΚ4- или Я3ХК4-С1С3алкильной группой и
- необязательно замещенной С1-С3алкильной группой изоксазолидинилкарбонильной группой, пирролинокарбонильной, 3,4дегидропиперидинокарбонильной, пирролил-1илкарбонильной, карбокси-, аминокарбонильной, С1-С3алкиламинокарбонильной, ди(С1-С3 алкил)аминокарбонильной или 4-7-членной циклоалкилениминокарбонильной группой, при этом в вышеназванных группах циклоалкилениминовый фрагмент замещен одной либо двумя С1-С3алкильными группами и одновременно в каждой из указанных выше С1-С3алкиламинокарбонильных, ди(С1-С3алкил)аминокарбонильных или циклоалкилениминокарбонильных групп один алкильный фрагмент или алкильный заместитель может быть соответственно замещен карбоксигруппой, а остальные атомы водорода С1-С4алкильной группы могут быть полностью либо частично заменены на атомы фтора, где
К3 представляет собой атом водорода или необязательно замещенную карбоксигруппой С1-С3алкильную группу, а
К4 представляет собой атом водорода, С1С3алкил-У 1-С1 -С3алкил-У 2-, карбокси-С1 -С3алкил-У1-С1-С3алкил-У2-, С1-С3алкил-У2- или карбокси-С1-С3алкил-У2-группу или
К3 и К4 вместе с расположенным между ними атомом азота представляют собой необязательно замещенную карбокси-, С1-С3алкильной либо карбокси-С1-С3алкильной группой 4-7членную циклоалкилениминогруппу, при этом
Υ1 представляет собой углеродуглеродную связь, атом кислорода, сульфенильную, сульфинильную, сульфонильную, -ΝΗ-, -ΝΗ-СО-или -NΗ-СΟ-NΗ-группу, а
Υ2 представляет собой углерод-азотную связь или карбонильную, сульфонильную, имино- либо -ΝΗ-СО-группу, причем карбонильная группа в составе -ΝΗ-СО-группы соединена с атомом азота КзИЩ-группы, а каждая из указанных при расшифровке значений остатков Υ1 и Υ2 иминогрупп дополнительно может быть замещена соответственно С1-С3алкильной либо карбокси-С1-С3алкильной группой, или обозначает замещенную Κ5ΝΚ6группой С1-С3алкильную или С3-С5циклоалкильную группу, где представляет собой атом водорода, С1С3алкильную, С5-С7циклоалкильную, фенилкарбонильную, фенилсульфонильную или пиридинильную группу, а
К6 представляет собой С1-С3алкильную, карбокси-С1-С3алкильную или карбокси-С1-С3 алкилкарбонильную группу, или обозначает С1-С3алкильную группу, замещенную С2-С4алканоильной либо С5-С7 циклоалканоильной группой, и замещенную атомом хлора, брома либо иода С1-С3алкильную группу,
Къ обозначает атом водорода или С1-С3алкильную группу и
Кс обозначает цианогруппу или необязательно замещенную одной либо двумя С1-С3 алкильными группами амидиновую группу.
Указанные при расшифровке значений вышеназванных остатков карбоксигруппы могут быть, кроме того, заменены на группу, переводимую ίη νίνο в карбоксигруппу, либо на отрицательно заряженную в физиологических условиях группу или указанные при расшифровке значений вышеназванных остатков амино- и иминогруппы могут быть, кроме того, замещены отщепляемой ίη νίνο группой. Такие группы описаны, в частности, в заявке УО 98/46576 и в публикации Ν.Μ. Νίβίκοη и др., 1п1сгпа11опа1 Ιοιιπκιί о£ Рйагшасеийск 39, стр. 75-85 (1987).
Под группой, переводимой ίη νίνο в харбоксигруппу, имеются в виду, например, гидроксиметильная группа, этерифицированная спиртом карбоксигруппа, в которой спиртовой фрагмент представляет собой предпочтительно С1-С6алканол, фенил-С1-С3алканол, С3-С9циклоалканол, при этом С5-С8циклоалканол дополнительно может быть замещен одной либо двумя С1-С3алкильными группами, С5-С8циклоалканол, в котором метиленовая группа в положении 3 или 4 заменена на атом кислорода либо на необязательно замещенную С1-С3алкильной, фенил-С1-С3алкильной, фенил-С1-С3алкоксикарбонильной или С2-С6алканоильной группой иминогруппу, а циклоалканольный фрагмент дополнительно может быть замещен одной либо двумя С1-С3алкильными группами, С4-С7циклоалкенол, С3-С5алкенол, фенил-С3-С5алкенол, С3С5алкинол или фенил-С3-С5алкинол, при условии, что отсутствует связь между атомом кислорода и атомом углерода, несущим двойную либо тройную связь, С3-С8циклоалкил-С1-С3 алканол, бициклоалканол с в общей сложности 8-10 атомами углерода, который в бициклоалкильном фрагменте дополнительно может быть замещен одной либо двумя С1-С3алкильными группами, 1,3-дигидро-3-оксо-1-изобензфуранол или же спирт формулы
Ка-СО-О-(КеСЯг)-ОН, где На представляет собой С1-С8алкильную, С5С7циклоалкильную, фенильную либо фенил-С1С3алкильную группу,
Ке представляет собой атом водорода, С1С3алкильную, С5-С7циклоалкильную либо фенильную группу и представляет собой атом водорода либо С1-С3алкильную группу;
под отрицательно заряженной в физиологических условиях группой имеются в виду такие группы, как тетразол-5-ильная, фенилкарбониламинокарбонильная, трифторметилкарбониламинокарбонильная, С1 -С6алкилсульфониламино-, фенилсульфониламино-, бензилсульфониламино-, трифторметилсульфониламино-, С1С6алкилсульфониламинокарбонильная, фенилсульфониламинокарбонильная, бензилсульфониламинокарбонильная или перфтор-С1-С6алкилсульфониламинокарбонильная группа, а под отщепляемой ίη νίνο от имино- или аминогруппы группой имеются в виду, например, гидроксигруппа, ацильная группа, такая как одно- либо двузамещенная атомами фтора, хлора, брома или иода, С1-С3алкильными либо С1-С3алкоксигруппами бензоильная группа, при этом заместители могут быть идентичными или разными, пиридиноильная группа или С1С16алканоильная группа, такая как формильная, ацетильная, пропионильная, бутаноильная, пентаноильная и гексаноильная группа, 3,3,3трихлорпропионильная либо аллилоксикарбонильная группа, С1-С16алкоксикарбонильная либо С1-С16алкилкарбонилоксигруппа, в которых атомы водорода полностью или частично могут быть заменены на атомы фтора либо хлора, такие как метоксикарбонильная, этоксикарбонильная, пропоксикарбонильная, изопропоксикарбонильная, бутоксикарбонильная, третбутоксикарбонильная, пентоксикарбонильная, гексоксикарбонильная, октилоксикарбонильная, нонилоксикарбонильная, децилоксикарбонильная, ундецилоксикарбонильная, додецилоксикарбонильная, гексадецилоксикарбонильная, метилкарбонилокси-, этилкарбонилокси-, 2,2,2трихлорэтилкарбонилокси-, пропилкарбонилокси-, изопропилкарбонилокси-, бутилкарбонилокси-, трет-бутилкарбонилокси-, пентилкарбонилокси-, гексилкарбонилокси-, октилкарбони локси-, нонилкарбонилокси-, децилкарбонилокси-, ундецилкарбонилокси-, додецилкарбонилокси- или гексадецилкарбонилоксигруппа, фенил-С1-С6алкоксикарбонильная группа, такая как бензилоксикарбонильная, фенилэтоксикарбонильная или фенилпропоксикарбонильная группа, 3-аминопропионильная группа, в которой аминогруппа является одно- либо двузамещенной С1-С6алкильными или С3-С7циклоалкильными группами и заместители могут быть идентичными или разными, С1-С3алкилсульфонильная, С2-С4алкоксикарбонильная, С1-С3алкокси-С2-С4алкокси-С2-С4алкоксикарбонильная, Щ-СО-О-ЩаСКЭ-О-СО-, С1 -С6алкил-СО-ЫН(К^СКЦ-О-СО- или С1-С6алкил-СО-О-(К8СНь)(К6СКь)-О-СО-группа, в которых Ка-К| имеют значения, указанные выше, а и Кь, которые могут быть идентичными или разными, представляют собой атомы водорода или С1-С3алкильные группы.
Кроме того, группы, указанные при расшифровке значений вышеназванных насыщенных алкильных и алкоксифрагментов, содержащих более двух атомов углерода, включают также их разветвленные изомеры, как, например, изопропильная, трет-бутильная, изобутильная и т. д. группа.
К предпочтительным соединениям относятся такие соединения общей формулы
Кь в которой А обозначает С1-С3алкиленовую группу,
В обозначает атом кислорода либо серы, метиленовую, карбонильную, сульфинильную или сульфонильную группу, необязательно замещенную С1-С3алкильной группой иминогруппу, в которой алкильный фрагмент может быть одно- либо двузамещенной карбоксигруппой,
На обозначает К1-СО-С3-С5 циклоалкильную группу, где К1 представляет собой
- С1-С3алкокси-, амино-, С1-С4алкиламинолибо ди(С1-С4алкил)аминогруппу, в которых соответственно алкильный фрагмент может быть замещен карбоксигруппой,
- 4-7-членную циклоалкиленилимино- ли- бо циклоалкенилениминогруппу, которые могут быть замещены одной или двумя С1-С3алкильными группами, при этом один алкильный заместитель одновременно может быть замещен гидрокси-, С1-С3алкокси-, карбокси-, карбокси-С1-С3алкокси-, карбокси-С1-С3алкиламино-, Ы-(С1-С3алкил)-М-(карбокси-С1-С3алкил)амино-, карбокси-С1-С3алкиламинокарбонильной, Ы-(С1-С3алкил)-М-(карбокси-С1-С3алкил)аминокарбонильной, карбокси-С1-С3алкиламинокарбониламино-, 1 -(С1 -С3алкил)-3-(карбокси-С1 -С3алкил)аминокарбониламино-, 3 -(С1-С3 алкил)-3 -(карбокси-С1 -С3алкил)аминокарбонил003947 амино- либо 1,3-ди(С1-С3алкил)-3-(карбокси-С1Сзалкил)аминокарбониламиногруппой,
- замещенную гидроксигруппой 4-7членную циклоалкилениминогруппу,
- необязательно замещенную С1-С3алкильной группой 5-7-членную циклоалкилениминогруппу, с которой через два смежных атома углерода сконденсировано фенильное кольцо,
- морфолиновую, пиперазиновую, Ы-(С1-С3 алкил)пиперазиновую, пирролиновую, 3,4дегидропиперидиновую или пиррол-1-ильную группу, или обозначает К2-СХ-С3-С5циклоалкильную группу, где К2 представляет собой необязательно замещенную С1-С3алкильной группой фенильную, нафтильную либо моноциклическую 5- или 6-членную гетероарильную группу, при этом 6-членная гетероарильная группа содержит один, два или три атома азота, а 5членная гетероарильная группа содержит необязательно замещенную С1-С3алкильной группой иминогруппу, один атом кислорода либо серы или необязательно замещенную С1-С3алкильной группой иминогруппу и один атом кислорода либо серы или один либо два атома азота и упомянутый выше алкильный заместитель может быть замещен карбокси-, карбокси-С1-С3 алкокси-, карбокси-С1-С3алкиламино- либо Ы-(С1-С3 алкил)карбокси-С1-С3алкиламиногруппой, и Х представляет собой атом кислорода, С1-С3 алкилимино-, С1-С3алкоксиимино-, С1-С3алкилгидразиновую, ди(С1-С3алкил)гидразиновую, С2-С4 алканоилгидразиновую, Ν-(Ο1 -С3алкил)-С2-С4 алканоилгидразиновую или С1-С3алкилиденовую группу, каждая из которых соответственно в алкильном или алканоильном фрагменте либо в алкильном и алканоильном фрагментах может быть замещена карбоксигруппой, или обозначает замещенную имидазольной либо имидазолоновой группой С1-С3алкильную или С3-С5циклоалкильную группу, где имидазольное кольцо может быть замещено фенильной либо карбоксигруппой и одной или двумя С1-С3алкильными группами либо одной, двумя или тремя С1-С3алкильными группами, при этом заместители могут быть идентичными или разными и один из вышеназванных алкильных заместителей одновременно может быть замещен карбоксигруппой или в положении 2 либо 3 амино-, С2-С4алканоиламино-, С1-С3алкиламино-, Ы-(С2-С4алканоил)-С1-С3алкиламино- либо ди(С1-С3алкил)аминогруппой, а имидазолоновое кольцо может быть замещено С1-С3алкильной группой, при этом алкильный заместитель может быть замещен карбоксигруппой или в положении 2 либо 3 амино-, С2-С4алканоиламино-, С1-С3алкиламино-, Ы-(С2-С4алканоил)-С1 -С3алкиламино- либо ди(С1-С3алкил)аминогруппой, и дополнительно с вышеуказанными имидазольным и имидазолоновым кольцами через два смежных атома углерода может быть сконденсировано фенильное либо пиридиновое кольцо, или обозначает имидазолидин-2,4-дион-5ильную группу, которая может быть замещена одной или двумя С1-С3алкильными группами, при этом одновременно один алкильный заместитель может быть замещен карбоксигруппой, или обозначает С1-С4алкильную группу, замещенную
- С1-С3алкил-У1-С1-С3алкильной, НООСС1 -С3алкил-У 1 -С1 -С3алкильной, тетразолил-С1 С3алкил-У2-, Κ3ΝΚ4- или К3ИК4-С1-С3алкильной группой и
- необязательно замещенной С1-С3алкильной группой изоксазолидин-1-илкарбонильной группой, пирролинокарбонильной, 3,4-дегидропиперидинокарбонильной, пирролил-1-илкарбонильной, карбокси-, аминокарбонильной, С1-С3 алкиламинокарбонильной, ди(С1-С3алкил)аминокарбонильной или 4-7-членной циклоалкилениминокарбонильной группой, при этом в вышеназванных группах циклоалкилениминовый фрагмент замещен одной либо двумя С1С3алкильными группами и одновременно в каждой из указанных выше С1-С3алкиламинокарбонильных, ди(С1-С3алкил)аминокарбонильных или циклоалкилениминокарбонильных групп один алкильный фрагмент или алкильный заместитель может быть соответственно замещен карбоксигруппой, а остальные атомы водорода С1-С4алкильной группы могут быть полностью либо частично заменены на атомы фтора, где К3 представляет собой атом водорода или необязательно замещенную карбоксигруппой С1-С3алкильную группу, а К4 представляет собой атом водорода, С1-С3алкил-У1-С1-С3алкилУ2-, карбокси-С1 -С3алкил-У 1-С1 -С3алкил-У 2-, С1-С3алкил-У2- или карбокси-С1-С3алкил-У2группу или К3 и Κ.·| вместе с расположенным между ними атомом азота представляют собой необязательно замещенную карбокси-, С1-С3 алкильной либо карбокси-С1-С3алкильной группой 4-7-членную циклоалкилениминогруппу, при этом
У1 представляет собой углеродуглеродную связь, атом кислорода, сульфенильную, сульфинильную, сульфонильную, -ΝΗ-, -ΝΗ-СО-или -NΗ-СΟ-NΗ-группу, а
У2 представляет собой углерод-азотную связь или карбонильную, сульфонильную, имино- либо -ΝΗ-СО-группу, причем карбонильная группа в составе -ΝΗ-СО-группы соединена с атомом азота КзИЩ-группы, а каждая из указанных при расшифровке значений остатков У1 и У2 иминогрупп дополнительно может быть замещена соответственно С1-С3алкильной либо карбокси-С1 -С3алкильной группой, или обозначает замещенную Κ5ΝΚ6группой С1-С3алкильную или С3-С5циклоалкильную группу, где
К5 представляет собой атом водорода, С1С3алкильную, С5-С7циклоалкильную, фенилкар бонильную, фенилсульфонильную или пиридинильную группу, а
В6 представляет собой С1-С3алкильную, карбокси-С1-С3алкильную или карбокси-С1С3алкилкарбонильную группу, или обозначает С1-С3алкильную группу, замещенную С2-С4алканоильной либо С5-С7 циклоалканоильной группой, и замещенную атомом хлора, брома либо иода С1-С3алкильную группу, В, обозначает атом водорода или С1-С3 алкильную группу и Вс обозначает цианогруппу или амидиновую группу, которая может быть замещена гидроксигруппой, одной либо двумя С1-С3алкильными группами, одной либо двумя С1 -С8алкоксикарбонильными группами, при этом указанные выше при расшифровке значений остатков карбокси-, амино- и иминогруппы могут быть замещены, кроме того, отщепляемой ίη νίνο группой, их таутомеры, их стереоизомеры и их соли.
Особенно предпочтительными являются такие соединения вышеприведенной общей формулы 1а, в которых
А обозначает С1-С3алкиленовую группу, В обозначает атом кислорода, метиленовую, имино- или Ы-(С1-С3алкил)иминогруппу, в которой алкильный фрагмент может быть замещен карбоксигруппой, Ва обозначает замещенную в положении 1 В1-СО-группой С3-С5циклоалкильную группу, где
В1 представляет собой
- С1-С3алкокси-, амино-, С1-С4алкиламинолибо ди(С1-С4алкил)аминогруппу, в каждой из которых соответственно алкильный фрагмент может быть замещен карбоксигруппой,
- 4-7-членную циклоалкилениминогруппу, которая может быть замещена гидроксигруппой либо одной или двумя С1-С3алкильными группами, при этом один алкильный заместитель одновременно может быть замещен гидрокси-, С1-С3алкокси-, карбокси-, карбокси-С1-С3алкокси-, карбокси-С1-С3алкиламино-, Ы-(С1-С3алкил)-Ы-(карбокси-С1 -С3алкил)амино-, карбоксиС1 -С3алкиламинокарбонильной, N-(01 -С3алкил)№(карбокси-С1-С3алкил)аминокарбонильной, карбокси-С1-С3алкиламинокарбониламино-, 1(С1 -С3алкил)-3 -(карбокси-С1 -С3алкил)аминокарбониламино-, 3 -(С1 -С3алкил)-3-(карбокси-С1 С3алкил)аминокарбониламино- либо 1,3-ди(С1С3алкил)-3-(карбокси-С1 -С3алкил)аминокарбониламиногруппой,
- необязательно замещенную С1-С3алкильной группой 5-7-членную циклоалкилениминогруппу, с которой через два смежных атома углерода сконденсировано фенильное кольцо,
- морфолиновую, пиперазиновую, №(Ц-С3 алкил)пиперазиновую, пирролиновую, 3,4дегидропиперидиновую или пиррол-1-ильную группу, или обозначает замещенную в положении 1 В2-СХ-группой С3-С5циклоалкильную группу, где В2 представляет собой необязательно замещенную С1-С3алкильной группой фенильную, нафтильную либо моноциклическую 5- или 6членную гетероарильную группу, при этом 6членная гетероарильная группа содержит один, два или три атома азота, а 5-членная гетероарильная группа содержит необязательно замещенную С1-С3алкильной группой иминогруппу, один атом кислорода либо серы или необязательно замещенную С1-С3алкильной группой иминогруппу и один атом кислорода либо серы или один либо два атома азота и упомянутый выше алкильный заместитель может быть замещен карбокси-, карбокси-С1-С3алкокси-, карбокси-С1-С3алкиламино- либо ^(С|-С3алкил) карбокси-С1-С3алкиламиногруппой, и
Х представляет собой атом кислорода, С1С3алкилимино-, С1-С3алкоксиимино- или С1С3алкилиденовую группу, которые соответственно в алкильном либо алкоксифрагменте могут быть замещены карбоксигруппой, или обозначает замещенную в положении 1 имидазольной либо имидазолоновой группой С1-С3алкильную группу, где имидазольное кольцо может быть замещено фенильной либо карбоксигруппой и одной или двумя С1-С3алкильными группами либо одной, двумя или тремя С1-С3алкильными группами, при этом заместители могут быть идентичными или разными и один из вышеназванных алкильных заместителей одновременно может быть замещен карбоксигруппой или в положении 2 либо 3 амино-, С2-С4алканоиламино-, С1-С3алкиламино-, №(С2-С4алканоил)-С1-С3алкиламино- либо ди(С1-С3алкил) аминогруппой, а имидазолоновое кольцо может быть замещено С1-С3алкильной группой, при этом алкильный заместитель может быть замещен карбоксигруппой или в положении 2 либо 3 амино-, С2-С4алканоиламино-, С1-С3алкиламино-, ^(С2-С|алканоил)-О-С3алкиламинолибо ди(С1-С3алкил)аминогруппой, и дополнительно с вышеуказанными имидазольным и имидазолоновым кольцами через два смежных атома углерода может быть сконденсировано фенильное либо пиридиновое кольцо, или обозначает имидазолидин-2,4-дион-5ильную группу, которая может быть замещена одной либо двумя С1-С3алкильными группами, при этом одновременно один алкильный заместитель может быть замещен карбоксигруппой, или обозначает С1-С4алкильную группу, замещенную в положении 1
- В3NВ4- или В^В-гС'гСАалкильной группой и
- пирролинокарбонильной, 2,3-дегидро- пиперидинокарбонильной, имидазол-1-илкарбонильной, карбокси-, аминокарбонильной, С1С3алкиламинокарбонильной, ди(С1-С3алкил) аминокарбонильной, изоксазолидин-1-илкарбонильной или 4-7-членной циклоалкилениминокарбонильной группой, при этом в вышеназван ных группах циклоалкилениминовый фрагмент замещен одной либо двумя С1-С3алкильными группами и одновременно в каждой из указанных выше С1 -С3алкиламинокарбонильных, ди(С1-С3алкил)аминокарбонильных или циклоалкилениминокарбонильных групп один алкильный фрагмент или алкильный заместитель может быть соответственно замещен карбоксигруппой, а остальные атомы водорода С1С4алкильной группы могут быть полностью либо частично заменены на атомы фтора, где
К3 представляет собой атом водорода или необязательно замещенную карбоксигруппой С1-С3алкильную группу, а
К4 представляет собой атом водорода, С1С3алкил-У2- или карбокси-С1-С3алкил-У2группу, или
К3 и К4 вместе с расположенным между ними атомом азота представляют собой необязательно замещенную в положении 1 карбокси-, С1-С3алкильной либо карбокси-С1-С3алкильной группой 4-7-членную циклоалкилениминогруппу, при этом
Υ2 представляет собой углерод-азотную связь или карбонильную, имино- либо -ΝΗ-СОгруппу, причем карбонильная группа в составе -ΝΗ-СО-группы соединена с атомом азота ЕАЕ4-группы. а указанная при расшифровке значений остатка Υ2 иминогруппа дополнительно может быть замещена С1-С3алкильной либо карбокси-С1-С3алкильной группой, или обозначает замещенную в положении 1 ВАК6-группой С1-С3алкильную или С3-С5 циклоалкильную группу, где
К5 представляет собой атом водорода, С1С3алкильную, С5-С7циклоалкильную, фенилкарбонильную, фенилсульфонильную или пиридинильную группу, а
К6 представляет собой С1-С3алкильную, карбокси-С1-С3алкильную или карбокси-С1-С3 алкилкарбонильную группу, или обозначает С1-С3алкильную группу, замещенную С2-С4алканоильной либо С5-С7 циклоалканоильной группой, и замещенную атомом хлора, брома либо иода С1-С3алкильную группу,
К.,, обозначает С1-С3алкильную группу и
Кс обозначает необязательно замещенную 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильной, С1 -С8алкоксикарбонильной, ацетоксиметилоксикарбонильной, бензилоксикарбонильной или бензоильной группой амидиновую группу, при этом бензоильный фрагмент может быть одно- либо двузамещенным атомами фтора, хлора, брома либо иода, С1 -С3алкильными или С1 -С3 алкоксигруппами, и заместители могут быть идентичными либо разными, их С1-С3алканоловые эфиры, их таутомеры, их стереоизомеры и их соли.
Наиболее предпочтительны такие соединения общей формулы I, в которых
А обозначает метиленовую группу,
В обозначает атом кислорода или иминогруппу,
Ка обозначает замещенную в положении 1
К1-СО-группой циклопропильную группу, где
К1 представляет собой необязательно замещенную метильной либо этильной группой пирролидиновую или пиперидиновую группу, в каждой из которых соответственно метильный либо этильный фрагмент может быть замещен карбокси-, карбокси-С1-С3алкокси-, карбоксиС1-С3алкиламино- или ^(С/-С3алкил)карбоксиС1-С3алкиламиногруппой, или обозначает замещенную в положении 1 К2-СХ-группой циклопропильную группу, где
К2 представляет собой необязательно замещенную С1-С3алкильной группой фенильную, пиридильную или пиразолильную группу, а
Х представляет собой атом кислорода, С1С3алкоксиимино- или С1-С3алкилиденовую группу, замещенные соответственно в алкильном либо алкоксифрагменте карбоксигруппой, или обозначает замещенную в положении 1 имидазольной группой С1-С2алкильную группу, где имидазольное кольцо может быть замещено фенильной или карбоксигруппой и одной- либо двумя С1-С3алкильными группами или одной, двумя либо тремя С1-С3алкильными группами, при этом заместители могут быть идентичными либо разными, а один из вышеназванных алкильных заместителей одновременно может быть замещен карбоксигруппой или в положении 2 либо 3 амино-, С2-С4алканоиламино-, С1С3алкиламино-, ^(С’2-С4алканоил)-С’ 1 -С3алкиламино- или ди(С1-С3алкил)аминогруппой, при этом дополнительно с указанными выше имидазольными кольцами через два смежных атома углерода может быть сконденсировано фенильное либо пиридиновое кольцо, или обозначает замещенную в положении 1 бензимидазолон-1ильной группой С1-С2алкильную группу, при этом имидазолоновое кольцо может быть замещено необязательно замещённой карбоксигруппой метильной либо этильной группой, или обозначает метильную или этильную группу, замещенную в положении 1
- Κ3ΝΚ4- или К3МВ4-С1-С3алкильной группой и
- ди(С1 -С3залкил)аминокарбонильной группой, изоксазолидин-1-илкарбонильной группой, необязательно замещенной С1-С3алкильной группой пирролидинокарбонильной либо пиперидинокарбонильной группой, при этом один алкильный фрагмент или алкильный заместитель в указанных выше группах может быть замещен карбоксигруппой, где
К3 представляет собой атом водорода или необязательно замещенную карбоксигруппой С1-С3алкильную группу, а
К.4 представляет собой атом водорода, С1С3алкилА2- или карбокси-Ц-Халкил-Υ^ группу или
Я3 и Кд вместе с расположенным между ними атомом азота представляют собой необязательно замещенную карбоксигруппой 4-7членную циклоалкилениминогруппу, при этом
Υ2 представляет собой углерод-азотную связь, карбонильную группу или необязательно замещенную С1-С3алкильной группой иминогруппу, или обозначает замещенную в положении 1 ГОИКб-группой С1-С2алкильную группу, где
К5 представляет собой пиридинильную, фенилкарбонильную или фенилсульфонильную группу, а
К6 представляет собой С1-С3алкильную или карбокси-С1-С3алкильную группу, или обозначает замещенную в положении 3 атомом хлора н-пропильную группу, замещенную в положении 1 циклопентилкарбонильной группой, или обозначает замещенную в положении 1 циклопентиламиногруппой циклопропильную группу, замещенную у атома азота карбокси-С1-С3алкилкарбонильной группой, обозначает метильную группу и
Кс обозначает необязательно замещенную С1 -С8алкоксикарбонильной, ацетоксиметилоксикарбонильной, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильной, бензилоксикарбонильной либо бензоильной группой амидиновую группу. Предпочтительны в первую очередь такие соединения общей формулы 1а, в которых
А обозначает метиленовую группу,
В обозначает иминогруппу,
Ка обозначает замещенную в положении 1 К1-СО-группой циклопропильную группу, где
К1 представляет собой необязательно замещенную метильной либо этильной группой пирролидиновую или пиперидиновую группу, в которых соответственно метильный либо этильный фрагмент может быть замещен карбокси-, карбокси-С1 -С3алкокси-, карбокси-С1 -С3алкиламино- или Ы-(С1-С3алкил)карбокси-С1-С3алкиламиногруппой, или обозначает замещенную в положении 1 К2-СХ-группой циклопропильную группу, где
К2 представляет собой необязательно замещенную С1-С3алкильной группой фенильную, пиридильную или пиразолильную группу, а
Х представляет собой атом кислорода, С1С3алкоксиимино- или С1-С3алкилиденовую группу, замещенные соответственно в алкильном либо алкоксифрагменте карбоксигруппой, или обозначает замещенную в положении 1 имидазольной группой С1-С2алкильную группу, где имидазольное кольцо может быть замещено 1-3 метильными группами или замещено двумя метильными группами и одной этильной группой, при этом дополнительно один из вышеуказанных метильных или этильных заместителей одновременно может быть замещен карбоксигруппой, или обозначает метильную либо этильную группу, замещенную в положении 1
- Κ3ΝΚ4- или К3ХК4-СН2-группой и
- ди(С1-С3алкил)аминокарбонильной группой, необязательно замещенной С1-С3алкильной группой пирролидинокарбонильной либо пиперидинокарбонильной группой, при этом соответственно один алкильный фрагмент или алкильный заместитель в составе вышеназванных групп может быть замещен карбоксигруппой, где К3 представляет собой атом водорода или необязательно замещенную карбоксигруппой С1-С3алкильную группу, а К4 представляет собой С|-С3алкил^2- или карбокси-С1-С3алкилΥ2-группу, при этом
Υ2 представляет собой углерод-азотную связь, карбонильную группу или необязательно замещенную С1-С3алкильной группой иминогруппу,
Кь обозначает метильную группу и
Кс обозначает необязательно замещенную С1 -С8алкоксикарбонильной, ацетоксиметилоксикарбонильной, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильной, бензилоксикарбонильной либо бензоильной группой амидиновую группу, при этом предпочтительными являются прежде всего те из вышеуказанных соединений общей формулы I, в которых находится в положении 5, их С1-С3алканоловые эфиры, их таутомеры, их стереоизомеры и их соли.
В качестве примеров наиболее предпочтительных соединений можно назвать следующие соединения из группы, включающей (а) 2-(4-амидинофениламинометил)-1-метил-5 -[1 -(пирролидин-1 -илкарбонил)циклопро пил] бензимидазол, (б) (Е^)-2-(4-амидинофениламинометил)1-метил-5 -[1- [(пиридин-2-ил)-(карбоксиметилоксиимино)метилен]циклопропил]бензимидазол, (в) 2-(4-амидинофениламинометил)-1-метил-5 -[1 -(2-карбоксиэтиламино)-1-(пирролидин1-илкарбонил)этил] бензимидазол, (г) 2-(4-амидинофениламинометил)-1-метил-5 -[1-[2-(2-карбоксиэтил)пирролидин-1-илкарбонил]циклопропил]бензимидазол, (д) 2-(4-амидинофениламинометил)-1метил-5-[2-(2-карбоксиэтил)-4,5-диметилимидазол-1 -илметил] бензимидазол, (е) 2-(4-амидинофениламинометил)-1метил-5 -[ 1-(карбоксиметиламино)-1-(пирролидин-1-илкарбонил)этил]бензимидазол и (ж) 2-(4-амидинофениламинометил)-1метил-5 -[ 1-Щ-метилкарбоксиметилкарбониламинометил)-1-метил-1-(пирролидин-1-илкарбонил)этил]бензимидазол, а также их С1-С3алканоловые эфиры, их N (С1 -С8алкоксикарбонил)-, №бензилоксикарбонил- и №бензоиламидины, их таутомеры, их стереоизомеры и их соли.
Согласно изобретению соединения общей формулы I получают по известным способам, например по следующим способам.
а) Для получения соединения общей формулы I, в которой Вс представляет собой цианогруппу, циклизуют образующееся при определенных условиях в реакционной смеси соединение общей формулы II
Кь в которой
В,. К.ь, Аг, А и В имеют значения, указанные выше,
Ζ1 и Ζ2 могут быть идентичными либо разными и обозначают необязательно замещенные алкильными группами с 1-6 атомами углерода амино-, гидрокси- либо меркаптогруппы или
Ζ1 и Ζ2 вместе обозначают атом кислорода либо серы, необязательно замещенную алкильной группой с 1-3 атомами углерода имино группу, алкилендиокси- либо алкилендитиогруппу соответственно с 2 или 3 атомами углерода.
Циклизацию целесообразно осуществлять в растворителе либо в смеси растворителей, таких как этанол, изопропанол, ледяная уксусная кислота, бензол, хлорбензол, толуол, ксилол, гликоль, монометиловый эфир гликоля, диметиловый эфир диэтиленгликоля, сульфолан, диметилформамид, тетралин или с использованием избытка ацилирующего агента, применяемого для получения соединения общей формулы II, например, в соответствующем нитриле, ангидриде, галогенангидриде кислоты, сложном эфире или амиде, например при температурах в интервале от 0 до 250°С, предпочтительно, однако, при температуре кипения реакционной смеси, необязательно в присутствии агента конденсации, такого как оксихлорид фосфора, тионилхлорид, сульфурилхлорид, серная кислота, птолуолсульфокислота, метансульфокислота, соляная кислота, фосфорная кислота, полифосфорная кислота, уксусная кислота, ангидрид уксусной кислоты, Ν,Ν-дициклогексилкарбодиимид, или необязательно в присутствии основания, такого как этилат калия либо третбутилат калия. Циклизацию, однако, можно проводить и без растворителя и/или агента конденсации.
Особенно предпочтительно осуществлять реакцию таким образом, чтобы получить соединение общей формулы II в реакционной смеси восстановлением соответствующего о-нитросоединения, необязательно в присутствии карбоновой кислоты общей формулы III
НО-СО-А-В-Аг-ΟΝ (III), в которой Аг, А и В имеют указанные выше значения, и ацилированием образующегося при определенных условиях в реакционной смеси аминосоединения.
б) Для получения соединения общей формулы I, в которой Ва обозначает В2-СХ'-С3
С5циклоалкиленовую группу, где В2 имеет значения, указанные выше, а X' представляет собой одну из вышеуказанных для Х иминогрупп, соединение общей формулы IV
Кь в которой Вь, Вс, Аг, А и В имеют значения, указанные выше, а Ва' представляет собой В2-СО-С3-С5циклоалкиленовую группу, где В2 имеет значения, указанные выше, подвергают взаимодействию с амином общей формулы V Н2Х' (V) в которой X' представляет собой одну из вышеуказанных для Х иминогрупп.
Реакцию целесообразно проводить в растворителе, таком как метанол/толуол, этанол, изопропанол или ксилол, и предпочтительно в присутствии обезвоживающего агента, такого как молекулярное сито, сульфат натрия или хлорид кальция, необязательно в присутствии основания, такого как триэтиламин, при температурах в интервале от 50 до 100°С, предпочтительно при температуре кипения реакционной смеси.
в) Для получения соединения общей формулы I, в которой Ва обозначает В2-СХ-С3С5циклоалкиленовую группу, где В2 имеет значения, указанные выше, а X представляет собой одну из указанных выше для Х алкилиденовых групп, соединение общей формулы IV
Кь в которой Вь, Вс, Аг, А и В имеют значения, указанные выше, а Ва' представляет собой В2-СО-С3-С5циклоалкиленовую группу, где В2 имеет значения, указанные выше, подвергают взаимодействию с фосфоном общей формулы VI
Ζ3-ΗΧ (VI) в которой X представляет собой одну из указанных выше для Х алкилиденовых групп, а Ζ3 представляет собой трифенилфосфоновую либо ди(С1-С3алкокси)фосфоновую группу, такую как триэтоксифосфоновая группа.
Реакцию предпочтительно проводить в атмосфере защитного газа в растворителе, таком как тетрагидрофуран, диметилформамид, диоксан, диэтиловый эфир или диметилсульфоксид, в присутствии основания, такого как третбутилат калия, метилат натрия или гидрид натрия, при температурах в интервале от -25 до 50°С, предпочтительно в интервале от -15°С до комнатной температуры.
г) Для получения соединения общей формулы I, в которой Вс представляет собой амидиновую группу, которая может быть замещена одной либо двумя С1-С3алкильными группами, образующееся при определенных условиях в реакционной смеси соединение общей формулы
VII
Еь в которой Ка, Кь, Аг, А и В имеют указанные выше значения, а Ζ4 представляет собой алкокси- либо аралкоксигруппу, такую как метокси-, этокси-, н-пропокси-, изопропокси- или бензилоксигруппа, или представляет собой алкилтио- либо аралкилтиогруппу, такую как метилтио-, этилтио-, н-пропилтио- или бензилтиогруппа, подвергают взаимодействию с амином общей формулы VIII
Η-Κ7ΝΚ8 (VIII), в которой К7 и К могут быть идентичными либо разными и обозначают соответственно атом водорода или С1-С3алкильную группу, либо осуществляют взаимодействие с его солями.
Эту реакцию целесообразно проводить в растворителе, таком как метанол, этанол, нпропанол, тетрагидрофуран или диоксан, при температурах в интервале от 0 до 150°С, предпочтительно при температурах в интервале от 0 до 80°С, осуществляя при этом взаимодействие с указанным выше амином общей формулы VIII либо с соответствующей кислотно-аддитивной солью, такой как карбонат аммония или ацетат аммония.
Соединение общей формулы VII получают, например, взаимодействием соответствующего цианосоединения с соответствующим спиртом, таким как метанол, этанол, нпропанол, изопропанол или бензиловый спирт, в присутствии кислоты, такой как соляная кислота, либо взаимодействием соответствующего амида с солью триалкилоксония, такой как тетрафторборат триэтилоксония, в растворителе, таком как метиленхлорид, тетрагидрофуран или диоксан, при температурах в интервале от 0 до 50°С, предпочтительно, однако, при 20°С, либо взаимодействием соответствующего нитрила с сероводородом, предпочтительно в растворителе, таком как пиридин или диметилформамид, и в присутствии основания, такого как триэтиламин, и последующим алкилированием образовавшегося тиоамида соответствующим алкилили аралкилгалогенидом.
д) Для получения соединения общей формулы I, в которой К., представляет собой имидазолидин-2,4-дион-5-ильную группу, которая может быть замещена одной либо двумя С1-С3 алкильными группами, при этом одновременно алкильный заместитель может быть замещен карбокси- либо С1-С3алкоксикарбонильной группой, циклизуют образующееся при определенных условиях в реакционной смеси соединение общей формулы IX
в которой Кь, Аг, А и В имеют значения, указанные выше, а Ка представляет собой аминокарбониламиногруппу, замещенную в положении 3 С1-С3алкоксикарбонил-С1-С3алкильной группой.
Эту реакцию целесообразно проводить в растворителе, таком как метанол, этанол, нпропанол, изопропанол или бензиловый спирт, в присутствии кислоты, такой как соляная кислота, при температурах в интервале от 0 до 50°С, предпочтительно, однако, при 20°С.
е) Для получения соединения общей формулы I, в которой Кс представляет собой гидроксиамидиновую группу, нитрил общей формулы Х
в которой Ка, Кь, Аг, А и В имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию с гидроксиламином либо его солями.
Эту реакцию целесообразно проводить в растворителе, таком как метанол, этанол, нпропанол, вода, метанол/вода, тетрагидрофуран, тетрагидрофуран/вода, диоксан или диоксан/вода, при температурах в интервале от 0 до 150°С, предпочтительно в интервале от 0 до 80°С.
ж) Для получения соединения общей формулы I, в которой Ка содержит карбоксигруппу, а Кс имеет значения, указанные выше, или Ка имеет значения, указанные выше, а Кс представляет собой необязательно замещенную гидроксигруппой либо одной или двумя С1-С3 алкильными группами амидиновую группу, соединение общей формулы XI
Кь в которой К.ь, Аг, А и В имеют значения, указанные выше, а Ка' и Кс' имеют значения, указанные выше для Ка и Кс соответственно, при условии, что Ка содержит группу, переводимую путем гидролиза, обработки кислотой либо основанием, путем термолиза или гидрогенолиза в карбоксигруппу, а Кс имеет значения, указанные выше, или Кс представляет собой группу, переводимую путем гидролиза, обработки кислотой либо основанием, путем термолиза или гидрогенолиза в необязательно замещенную гидроксигруппой либо одной или двумя С1С3алкильными группами амидиновую группу, а Ка имеет значения, указанные выше, переводят путем гидролиза, обработки кислотой либо основанием, путем термолиза или гидрогенолиза в соединение общей формулы I, в которой К, содержит карбоксигруппу, а Кс имеет значения, указанные выше, или Ка имеет значения, указанные выше, а К представляет собой необязательно замещенную гидроксигруппой либо одКь ной или двумя С1-С3алкильными группами амидиновую группу.
В качестве группы, переводимой в карбоксигруппу, могут рассматриваться среди прочих защищенная защитной группой карбоксильная группа, в том числе ее функциональные производные, например ее незамещенные или замещенные амиды, сложные эфиры, тиоэфиры, триметилсилиловые эфиры, ортоэфиры либо иминоэфиры, которые целесообразно переводить в карбоксильную группу путем гидролиза, ее сложные эфиры с третичными спиртами, например трет-бутиловый эфир, которые целесообразно переводить в карбоксильную группу путем обработки кислотой либо путем термолиза, и ее сложные эфиры с аралканолами, например бензиловый эфир, которые целесообразно переводить в карбоксильную группу путем гидрогенолиза.
Гидролиз целесообразно осуществлять либо в присутствии кислоты, такой как соляная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, уксусная кислота, трихлоруксусная кислота, трифторуксусная кислота, или их смесей, либо в присутствии основания, такого как гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия, в соответствующем растворителе, таком как вода, вода/метанол, вода/этанол, вода/изопропанол, метанол, этанол, вода/тетрагидрофуран или вода/диоксан, при температурах в интервале от -10 до 120°С, например при температурах в интервале от комнатной температуры до температуры кипения реакционной смеси.
Если соединение формулы XI содержит, например, трет-бутильную или третбутилоксикарбонильную группу, то эти группы можно отщеплять также путем обработки кислотой, такой как трифторуксусная кислота, муравьиная кислота, п-толуолсульфокислота, серная кислота, соляная кислота, фосфорная кислота или полифосфорная кислота, необязательно в инертном растворителе, таком как метиленхлорид, хлороформ, бензол, толуол, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан, предпочтительно при температурах в интервале от -10 до 120°С, например при температурах в интервале от 0 до 60°С, или же путем термообработки, необязательно в инертном растворителе, таком как метиленхлорид, хлороформ, бензол, толуол, тетрагидрофуран или диоксан, и предпочтительно в присутствии каталитического количества кислоты, такой как птолуолсульфокислота, серная кислота, фосфорная кислота или полифосфорная кислота, предпочтительно при температуре кипения используемого растворителя, например при температурах в интервале от 40 до 120°С.
Если соединение формулы XI содержит, например, бензилокси- или бензилоксикарбонильную группу, то эти группы можно также отщеплять путем гидрогенолиза в присутствии катализатора гидрирования, такого как палладий на угле, в соответствующем растворителе, таком как метанол, этанол, этанол/вода, ледяная уксусная кислота, этиловый эфир уксусной кислоты, диоксан или диметилформамид, предпочтительно при температурах в интервале от 0 до 50°С, например при комнатной температуре, и при давлении водорода 1-5 бар.
з) Для получения соединения общей формулы I, в которой К.с представляет собой амидиновую группу, замещенную одной или двумя С1-С8алкоксикарбонильными группами либо отщепляемым ίη νίνο остатком, соединение общей формулы XII
Кь в которой В,,. К.ь, Аг, А и В имеют значения, указанные выше, а Вс обозначает амидиновую группу, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы XIII /,-Н. (XIII) в которой В9 представляет собой С1С8алкоксикарбонильную группу или ацильную группу одного из указанных выше отщепляемых ίη νίνο остатков, а Ζ5 обозначает нуклеофобную уходящую группу, такую как атом галогена, например атом хлора, брома либо иода, или обозначает п-нитрофенильную группу.
Эту реакцию целесообразно проводить в растворителе, таком как метанол, этанол, метиленхлорид, тетрагидрофуран, толуол, диоксан, диметилсульфоксид или диметилформамид, необязательно в присутствии неорганического либо третичного органического основания, предпочтительно при температурах в интервале от 20°С до температуры кипения используемого растворителя.
Взаимодействие с соединением общей формулы XIII, в которой Ζ5 представляет собой нуклеофобную уходящую группу, предпочтительно проводить в растворителе, таком как метиленхлорид, ацетонитрил, тетрагидрофуран, толуол, ацетон/вода, диметилформамид или диметилсульфоксид, необязательно в присутствии основания, такого как гидрид натрия, карбонат калия, трет-бутилат калия или Νэтилдиизопропиламин, при температурах в интервале от 0 до 60°С.
Если согласно изобретению получают соединение общей формулы I, содержащее в своем составе (Κ.3NΚ4)-С1-С3алкильную группу, в которой, по меньшей мере, один из остатков В3 или Я4 представляет собой атом водорода, то его можно переводить затем с помощью соответствующего изоцианата или карбамоилгалогенида в соответствующее карбамидное соединение общей формулы I и/или если получают соединение общей формулы I, содержащее в своем составе ΝΉ2-^С3алкильную группу, то его можно затем пере водить с помощью соответствующего эфира акриловой кислоты в соответствующее 2-(С1С3алкоксикарбонил)этильное соединение общей формулы I и/или если получают соединение общей формулы I, содержащее в своем составе (К3ЫК4)-С1С3алкильную группу, в которой К3 и К4 представляют собой соответственно атом водорода, то его можно затем переводить с помощью соответствующего дигалогеналкана в соответствующее соединение общей формулы I, в которой К3 и К4 вместе с расположенным между ними атомом азота представляют собой соответствующую 4-7-членную циклоалкилениминогруппу, и/или если получают соединение общей формулы I, в которой Рс представляет собой амидиновую группу, то его можно затем переводить с помощью производного галогенуксусной кислоты и последующими гидролизом и декарбоксилированием в соответствующее замещенное одной либо двумя метильными группами амидиновое соединение, и/или если получают соединение общей формулы I, в которой Кс представляет собой гидроксиамидиновую группу, то его можно затем переводить путем каталитического гидрирования в соответствующее амидиновое соединение, и/или если получают соединение общей формулы I, в которой Ка содержит карбоксигруппу, то его можно затем переводить этерифицированием в соответствующий сложный эфир.
Указанный выше последующий процесс получения соответствующего карбамидного соединения общей формулы I целесообразно осуществлять с использованием соответствующего изоцианата или карбамоилхлорида, предпочтительно в растворителе, таком как диметилформамид, и необязательно в присутствии третичного органического основания, такого как триэтиламин, при температурах в интервале от 0 до 50°С, предпочтительно при комнатной температуре.
Указанный выше последующий процесс получения соответствующего 2-(С1-С3алкоксикарбонил)этильного соединения целесообразно осуществлять с использованием соответствующего эфира акриловой кислоты, предпочтительно в растворителе, таком как метанол, этанол или изопропанол, при температурах в интервале от 50 до 100°С, предпочтительно при температуре кипения реакционной смеси.
Указанный выше последующий процесс получения соответствующего 4-7-членного циклоалкилениминосоединения общей формулы I целесообразно осуществлять с использованием соответствующего дигалогеналкана, предпочтительно в растворителе, таком как метанол, этанол или изопропанол, в присутствии основания, такого как карбонат натрия, при температурах в интервале от 50 до 100°С, предпочтительно при температуре кипения реакционной смеси.
Указанное выше последующее алкилирование целесообразно осуществлять в растворителе, таком как метиленхлорид, тетрагидрофуран, диоксан, диметилсульфоксид, диметилформамид или ацетон, необязательно в присутствии ускорителя реакции, такого как иодид натрия или калия, и предпочтительно в присутствии основания, такого как карбонат натрия или карбонат калия, либо в присутствии третичного органического основания, такого как Νэтилдиизопропиламин или Ν-метилморфолин, которые одновременного могут служить и растворителями, либо необязательно в присутствии карбоната серебра или оксида серебра, при температурах в интервале от -30 до 100°С, предпочтительно, однако, при температурах в интервале от -10 до 80°С.
Указанный выше последующий гидролиз целесообразно осуществлять либо в присутствии кислоты, такой как соляная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, уксусная кислота, трихлоруксусная кислота, трифторуксусная кислота, или их смесей, либо в присутствии основания, такого как гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия, в соответствующем растворителе, таком как вода, вода/метанол, вода/этанол, вода/изопропанол, метанол, этанол, вода/тетрагидрофуран или вода/диоксан, а последующее декарбоксилирование осуществлять в присутствии кислоты из числа вышеназванных, при температурах в интервале от -10 до 120°С, например при температурах в интервале от комнатной температуры до температуры кипения реакционной смеси.
Последующую этерификацию целесообразно осуществлять с использованием соответствующего спирта, предпочтительно в растворителе либо в смеси растворителей, таких как метиленхлорид, бензол, толуол, хлорбензол, тетрагидрофуран, бензол/тетрагидрофуран или диоксан, предпочтительно, однако, применяя избыток используемого спирта, необязательно в присутствии кислоты, такой как соляная кислота, или же в присутствии обезвоживающего агента, например в присутствии изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты, тионилхлорида, триметилхлорсилана, соляной кислоты, серной кислоты, метансульфокислоты, птолуолсульфокислоты, трихлорида фосфора, пентоксида фосфора, Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимида, Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимида/Ы-гидроксисукцинимида, Ν,Ν'-карбонилдиимидазола либо Ν,Ν'-тионилдиимидазола, трифенилфосфина/тетрахлорметана или трифенилфосфина/диэтилового эфира азодикарбоновой кислоты, необязательно в присутствии основания, такого как карбонат калия, Νэтилдиизопропиламин или Ν,Ν-диметиламинопиридин, предпочтительно при температурах в интервале от 0 до 150°С, более предпочти23 тельно при температурах в интервале от 0 до 80°С, или же этерификацию осуществлять с использованием соответствующего галогенида в растворителе, таком как метиленхлорид, тетрагидрофуран, диоксан, диметилсульфоксид, диметилформамид или ацетон, необязательно в присутствии ускорителя реакции, такого как иодид натрия или калия, и предпочтительно в присутствии основания, такого как карбонат натрия или карбонат калия, либо в присутствии третичного органического основания, такого как Ν-этилдиизопропиламин или Ν-метилморфолин, которые одновременно могут служить и растворителями, либо необязательно в присутствии карбоната серебра или оксида серебра при температурах в интервале от -30 до 100°С, предпочтительно, однако, при температурах в интервале от -10 до 80°С.
В описанных выше реакциях в ходе их проведения для необязательно имеющихся реакционноспособных групп, таких как гидрокси-, карбокси-, амино-, алкиламино- или иминогруппы, можно предусмотреть обычные защитные группы и по завершении реакции снова их отщеплять.
В качестве защитной группы для гидро ксигруппы может использоваться, например, триметилсилильная, ацетильная, бензоильная, трет-бутильная, тритильная, бензильная или тетрагидропиранильная группа, в качестве защитной группы для карбоксильной группы - триметилсилильная, метильная, этильная, трет-бутильная, бензильная или тетрагидропиранильная группа, а в качестве защитной группы для амино-, алкиламино- или иминогруппы -ацетильная, трифторацетильная, бензоильная, этоксикарбонильная, трет-бутоксикарбонильная, бензилоксикарбонильная, бензильная, метоксибензильная или 2,4-диметоксибензильная группа, а для аминогруппы, помимо названных, можно использовать и фталильную группу.
В случае использования защитных групп их последующее отщепление можно осуществлять, например, гидролитическим путем в водном растворителе, например в воде, изопропаноле/воде, тетрагидрофуране/воде или диоксане/воде, в присутствии кислоты, такой как трифторуксусная кислота, соляная кислота или серная кислота, либо в присутствии основания щелочного металла, такого как гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия, или же отщеплением группы простого эфира, например, в присутствии иодтриметилсилана, при температурах в интервале от 0 до 100°С, предпочтительно при температурах в интервале от 10 до 50°С.
В отличие от вышеописанного бензильную, метоксибензильную или бензилоксикарбонильную группу отщепляют, например, путем гидрогенолиза с помощью, например, водорода, в присутствии катализатора, такого как палла дий на угле, в растворителе, таком как метанол, этанол, этиловый эфир уксусной кислоты, диметилформамид, диметилформамид/ацетон или ледяная уксусная кислота, необязательно с добавлением кислоты, такой как соляная кислота, при температурах в интервале от 0 до 50°С, предпочтительно, однако, при комнатной температуре, и при давлении водорода в пределах от 1 до 7 бар, предпочтительно, однако, в пределах от 3 до 5 бар.
Отщепление метоксибензильной группы можно осуществлять также в присутствии окислителя, такого как аммонийнитрат церия (IV), в растворителе, таком как метиленхлорид, ацетонитрил или ацетонитрил/вода, при температурах в интервале от 0 до 50°С, предпочтительно, однако, при комнатной температуре.
Отщепление же 2,4-диметоксибензильной группы предпочтительно осуществлять в трифторуксусной кислоте в присутствии анизола.
Отщепление трет-бутильной или третбутилоксикарбонильной группы предпочтительно осуществлять путем обработки кислотой, такой как трифторуксусная кислота или соляная кислота, необязательно с использованием растворителя, такого как метиленхлорид, диоксан или простой эфир.
Отщепление фталильной группы предпочтительно осуществлять в присутствии гидразина или первичного амина, такого как метиламин, этиламин или н-бутиламин, в растворителе, таком как метанол, этанол, изопропанол, толуол/вода или диоксан, при температурах в интервале от 20 до 50°С.
Отщепление аллилоксикарбонильной группы осуществляют путем обработки каталитическим количеством тетракис(трифенилфосфин)палладия (0), предпочтительно в растворителе, таком как тетрагидрофуран, и предпочтительно в присутствии избытка основания, такого как морфолин или 1,3-димедон, при температурах в интервале от 0 до 100°С, предпочтительно при комнатной температуре и в атмосфере инертного газа, либо путем обработки каталитическим количеством хлорида трис (трифенилфосфин)родия (I) в растворителе, таком как водный этанол, и необязательно в присутствии основания, такого как 1,4-диазабицикло[2,2,2]октан, при температурах в интервале от 20 до 70°С.
Применяемые в качестве исходных веществ соединения общих формул ΙΙ-ΧΙΙΙ, частично известные из литературных источников, получают по способам, известным из соответствующих публикаций, более подробно получение указанных соединений описано в представленных примерах.
Химия соединений общей формулы ΙΙΙ описана, например, у 1аск КоЫикои в 1оиги. С11ст. §ос. 1941. 744, химия бензимидазолов описана у 1<а1п1хку и Веех в Сотргейеиауе Не1егосусйс СйстШгу, ОхГогб. изд-во Регдатои
Рге88, 1984, у 8сйаитапп в Не!агепе III, Мс11юбеп бег огдашксйеп Сйет1е (НоиЬеп-ЭДеу1), 4-ое издание, изд-во Уег1ад ТЫете, Штуттгарт, 1993.
Так, например, соединение общей формулы II получают путем ацилрования соответствующего о-диаминосоединения с помощью соответствующего реакционноспособного производного соединения общей формулы III, соединение общих формул IV, VII, IX, X, XI и XII получают путем циклизации соответствующего замещенного соединения согласно варианту а) и при необходимости последующим восстановлением содержащейся в фенильном фрагменте нитрогруппы, а также последующим ацилированием, амидированием и/или галогенированием.
Кроме того, полученные соединения общей формулы I можно разделять на их энантиомеры и/или диастереомеры. Так, например, полученные соединения общей формулы I, образующиеся в форме рацематов, можно разделять по известным методам (см. АШидег НЬ. и Е11е1 Е.Ь. в Торю5 т §1егеосйет181гу, том 6, изд-во ЭДбеу [Щегеаепсе. 1971) на их оптические антиподы, а соединения общей формулы I с по меньшей мере 2 асимметричными атомами углерода благодаря их физико-химическим различиям можно разделять по известным методам, например посредством хроматографии и/или путем фракционированной кристаллизации на их диастереомеры, которые затем в случае их образования в рацемической форме можно разделять, как указано выше, на энантиомеры.
Разделение на энантиомеры предпочтительно осуществлять на колонках на хиральных фазах либо путем перекристаллизации из оптически активного растворителя, либо взаимодействием с оптически активной субстанцией, образующей с рацемическим соединением соли или производные, как, например, сложные эфиры или амиды, прежде всего с кислотами и их активированными производными или спиртами, разделяя затем полученную таким образом диастереоизомерную солевую смесь или производное, например, исходя из различной степени их растворимости, при этом из чистых диастереомерных солей или производных под действием соответствующих агентов могут высвобождаться свободные антиподы. Наиболее часто используемыми, оптически активными кислотами являются, в частности, Ό- и Ь-формы винной кислоты либо дибензоилвинной кислоты, ди-отолилвинной кислоты, яблочной кислоты, миндальной кислоты, камфорной сульфокислоты, глутаминовой кислоты, аспарагиновой кислоты или хинной кислоты. В качестве оптически активного спирта приемлем, например, (+)- или (-)-ментол, а в качестве оптически активной ацильной группы в амидах -, например, (+)- или (-)-ментилоксикарбонильная группа.
Далее, полученные соединения общей формулы I можно переводить в их соли, прежде всего в физиологически приемлемые соли с неорганическими или органическими кислотами, предназначенные для применения в фармацевтике. В качестве таких кислот для этих целей могут рассматриваться среди прочих соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, метансульфокислота, фосфорная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, молочная кислота, лимонная кислота, винная или малеиновая кислота.
Кроме того, полученные описанным выше путем новые соединения общей формулы I в случае наличия в их структуре карбоксигруппы при необходимости можно переводить затем в их соли с неорганическими или органическими основаниями, прежде всего в физиологически приемлемые соли, предназначенные для применения в фармацевтике. В качестве таких оснований для этих целей могут рассматриваться среди прочих гидроксид натрия, гидроксид калия, циклогексиламин, этаноламин, диэтаноламин и триэтаноламин.
Как уже указывалось выше, новые соединения общей формулы I и их соли обладают ценными свойствами. Так, в частности, соединения общей формулы I, в которых Рс представляет собой цианогруппу, являются ценными промежуточными продуктами для получения остальных соединении общей формулы I, а соединения общей формулы I, в которых К.с представляет собой одну из названных выше амидиновых групп, равно как и их таутомеры, их стереоизомеры и их физиологически приемлемые соли обладают ценными фармакологическими свойствами, прежде всего антитромботическим эффектом, основанном предпочтительно на воздействии на тромбин или фактор Ха, например на подавлении тромбина или фактора Ха, на действии, увеличивающем продолжительность аЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время) и на подавлении родственных сериновых протеаз, таких, например, как трипсин, урокиназа, фактор ЩШ, фактор IX, фактор XI и фактор XII. Представленные ниже соединения из группы, включающей
А=гидрохлорид 2-(4-амидинофениламинометил)-1 -метил-5 - [ 1 -(пирролидин-1-илкарбонил)циклопропил] бензимидазола,
Б=гидрохлорид (Е/2)-2-(4-амидинофениламинометил)-1 -метил-5 -[1-[(пиридин-2-ил)(карбоксиметилоксиимино)метилен]циклопропил]бензимидазола,
В=гидрохлорид 2-(4-амидинофениламинометил)-1 -метил-5 - [ 1 -(2-карбоксиэтиламино)-1(пирролидин-1 -илкарбонил)этил] бензимидазола,
Г=гидрохлорид 2-(4-амидинофениламинометил)-1 -метил-5 -[1- [2-(2-карбоксиэтил)пирролидин-1-илкарбонил] циклопропил] бензимидазола,
Д=гидрохлорид 2-(4-амидинофениламинометил)-1 -метил-5 -[2-(2 -карбоксиэтил)-4,5диметилимидазол-1 -илметил] бензимидазола,
Е=гидрохлорид 2-(4-амидинофениламинометил)-1 -метил-5 - [ 1 -(карбоксиметиламино)-1(пирролидин-1 -илкарбонил)этил] бензимидазола и
Ж=дигидрохлорид 2-(4-амидинофениламинометил)-1 -метил-5 -[1-(Ν-метилкарбоксиметилкарбониламинометил)-1-метил-1-(пирролидин1-илкарбонил)этил] бензимидазола, исследовали на их влияние на увеличение продолжительности аЧТВ следующим образом.
Материал:
плазма, из нитратной крови человека, ЧТВ-реагент, фирма Воейппдег Маппйспп (524298), раствор кальция (0,025 моль/л) фирма Ве11пп§ Уегке, Марбург (ΘΚΗ 056/57), диэтилбарбитуратацетатный буфер (ДБА), фирма Вейгшд Уегке, Марбург (ОР\УН 60/61), коагулометр типа Вютайс В10, фирма Эекада, У1е81осй. Проведение исследований:
продолжительность аЧТВ определяли с помощью коагулометра типа Вютайс В10 фирмы Эе^ща.
Тестируемую субстанцию помещали совместно с 0,1 мл плазмы из нитратной крови человека и 0,1 мл ЧТВ-реагента в соответствующие сосуды согласно инструкциям изготовителя. Смесь инкубировали в течение 3 мин при 37°С. Добавлением 0,1 мл раствора кальция инициировали реакцию свертывания. В зависимости от особенностей используемого измерительного прибора после введения раствора кальция определяли время, потребовавшееся для завершения свертывания смеси. В качестве контроля использовали смеси, к которым добавляли ДБА-буфер.
Эффективную концентрацию соответствующей субстанции, при которой аЧТВ удваивалось по сравнению с контролем, определяли по кривой зависимости эффекта от дозы.
В нижеследующей таблице представлены полученные показатели:
Соединение аЧТВ (ΕΌ200 в мкм)
А 0,12
Б 0,42
В 0,31
Г 0,29
Д 0,29
Е 0,20
Ж 0,17
Получаемые согласно изобретению соединения отличаются хорошей совместимостью, что подтверждает отсутствие каких-либо токсических побочных действий при их использовании в терапевтических дозах.
Благодаря их фармакологическим свойствам новые соединения и их физиологически приемлемые соли могут применяться для предупреждения и лечения венозных и артериальных тромботических заболеваний, например, для лечения тромбофлебита глубоких вен нижних конечностей, для предупреждения повторной окклюзии после операций шунтирования или ангиопластики (РТ(С)А), а также окклюзии при периферических артериальных заболеваниях, таких как легочная эмболия, распространенного внутрисосудистого свертывания, для профилактики тромбоза коронарных сосудов, для профилактики инсульта и предупреждения окклюзии шунта. Помимо этого, предлагаемые в изобретении соединения могут применяться в качестве дополнительных антитромботических средств при лечении тромболитических заболеваний, например, предполагающем применение препаратов й-РА или стрептокиназы, для предупреждения длительного рестеноза после ангиопластики, для предупреждения метастазирования и роста зависящих от коагуляции опухолей и зависящих от содержания фибрина воспалительных процессов, например при лечении фиброзиса легочной артерии.
Дозировка, необходимая для достижения соответствующего эффекта, составляет при внутривенном введении от 0,1 до 30 мг/кг, более предпочтительно от 0,3 до 10 мг/кг, а при оральном введении она составляет от 0,1 до 50 мг/кг, предпочтительно от 0,3 до 30 мг/кг, соответственно из расчета на 1-4 приема в день. С этой целью полученные согласно изобретению соединения формулы I, необязательно в сочетании с другими активными веществами, совместно с одним либо несколькими обычными инертными носителями и/или разбавителями, например с кукурузным крахмалом, молочным сахаром, тростниковым сахаром, микрокристаллической целлюлозой, стеаратом магния, поливинилпирролидоном, лимонной кислотой, винной кислотой, водой, водой/этанолом, водой/ глицерином, водой/сорбитом, водой/полиэтиленгликолем, пропиленгликолем, цетилстеариловым спиртом, карбоксиметилцеллюлозой или жирными субстанциями, такими как отвержденный жир, либо их соответствующими смесями перерабатывают в обычные галеновы формы, такие как таблетки, драже, капсулы, порошки, суспензии или свечи.
Ниже изобретение более подробно поясняется на примерах.
Пример 1. Гидрохлорид 2-(4-амидинофениламинометил)-1-метил-5-[1-(пирролидин-1илкарбонил)циклопропил]бензимидазола.
а) 1 -(4-Хлор-3 -нитрофенил)-1 -циклопропанкарбоновая кислота.
К 350 мл дымящей азотной кислоты порциями добавляют при -25°С 50,0 г (0,21 моля) 1(4-хлорфенил)-1-циклопропанкарбоновой кислоты. Раствор перемешивают в течение 15 мин при -25°С, после чего сливают на ледяную воду.
Выпавший продукт удаляют вакуумфильтрацией, промывают водой и сушат.
Выход: 58,5 г (95% от теории).
^(-значение: 0,45 (силикагель; метиленхлорид/метанол в соотношении 9,5:0,5).
б) 1 -(4-Метиламино-3-нитрофенил)-1 циклопропанкарбоновая кислота.
20,0 г (0,083 моля) 1-(4-хлор-3-нитрофенил)-1-циклопропанкарбоновой кислоты и 100 мл раствора метиламина (40%-ного в Н2О) нагревают в автоклаве в течение 5 ч при 80°С. Содержимое сосуда упаривают досуха, растворяют в воде и подкисляют ледяной уксусной кислотой. Выпавший в осадок продукт отфильтровывают вакуум-фильтрацией, промывают водой и сушат.
Выход: 16,9 г (93% от теории),
Кгзначение: 0,58 (силикагель; метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1).
в) 4-[ 1 -(Пирролидин-1 -илкарбонил)циклопропил]-2-нитро-Х-метиланилин.
2,4 г (0,01 моля) 1-(4-метиламино-3-нитрофенил)-1-циклопропанкарбоновой кислоты растворяют в 50 мл диметилформамида и после добавления 3,2 г (0,01 моля) тетрафторобората О-(бензотриазол-1 -ил)-Л^,№,№-тетраметилурония, 0,7 г (0,01 моля) пирролидина и 1,1 г (0,01 моля) Ν-метилморфолина перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре. Затем растворитель отгоняют и остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя при этом метиленхлоридом. Требуемые фракции упаривают, растирают с простым эфиром, отфильтровывают вакуум-фильтрацией и сушат.
Выход: 1,8 г (61% от теории).
Ει-значение: 0,51 (силикагель; метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1).
г) 4-[1-(Пирролидин-1-илкарбонил)циклопропил]-2-амино-Х-метиланилин.
1,8 г (6,2 ммоля) 4-[1-(пирролидин-1илкарбонил)циклопропил]-2-нитро-Л-метиланилина растворяют в 40 мл метанола и 40 мл метиленхлорида и после добавления 0,4 г палладия на активированном угле (10%-ного) гидрируют в течение 4 ч при комнатной температуре. Затем отфильтровывают от катализатора и упаривают.
Выход: 1,6 г (100% от теории).
Кгзначение: 0,26 (силикагель; метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1).
д) 4-[1-(Пирролидин-1-илкарбонил)циклопропил]-2-(4-цианофенил)аминометилкарбониламино -Ν-метиланилин.
Получение аналогично примеру 1в из 4-[1(пирролидин-1-илкарбонил)циклопропил]-2амино-Ν-метиланилина, тетрафторобората О(бензотриазол-1-ил)-П^,№,№-тетраметилурония, 4-цианофенилглицина и триэтиламина в диметилформамиде.
Выход: 66% от теории.
Кгзначение: 0,51 (силикагель; метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1).
е) 2-(4-Цианофениламинометил)-1-метил5-[1 -(пирролидин-1 -илкарбонил)циклопропил] бензимидазол.
1,7 г (0,004 моля) 4-[1-(пирролидин-1илкарбонил)циклопропил]-2-(4-цианофенил) аминометилкарбониламино-Х-метиланилина в 7 мл ледяной уксусной кислоты нагревают в течение 2 ч с обратным холодильником. Затем растворитель отгоняют, остаток растворяют в воде и экстрагируют метиленхлоридом. Органическую фазу сушат, упаривают и в завершение хроматографируют на силикагеле, элюируя при этом метиленхлоридом +2-3% метанола.
Выход: 1,0 г (62% от теории).
К(-значение: 0,49 (силикагель; метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1).
ж) Гидрохлорид 2-(4-амидинофениламинометил)-1-метил-5-[1-(пирролидин-1-илкарбонил)циклопропил]бензимидазола.
1,0 г (2,5 ммоля) 2-(4-цианофениламинометил)-1-метил-5-[1-(пирролидин-1-илкарбонил)циклопропил]бензимидазола растворяют в 50 мл насыщенного раствора соляной кислоты в этаноле и перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре. Затем растворитель отгоняют, остаток растворяют в 50 мл абсолютного этанола и смешивают с 2,3 г (25 ммолей) карбоната аммония. После выдержки в течение 60 ч при комнатной температуре упаривают досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя при этом метиленхлоридом/метанолом в соотношении 7:1.
Выход: 700 мг (62% от теории).
К(-значение: 0,61 (силикагель; метиленхлорид/метанол в соотношении 4:1).
С24Н28Х6О-НС1 (416,54/453,0), масс-спектр: (М+Н)+=417.
Аналогично примеру 1 получают следующие соединения:
(1) Гидрохлорид 2-(4-амидинофениламинометил)-1 -метил-5 -[1-(3 -метилпиперидин-1илкарбонил)циклопропил]бензимидазола.
Выход: 45% от теории.
К(-значение: 0,25 (силикагель; метиленхлорид/метанол в соотношении 4:1).
С.11;;Х6О-11С1 (444,59/481,05), масс-спектр: (М+Н)+=445;
(2) Гидрохлорид 2-(4-амидинофениламинометил)-1-метил-5-[1-(пиперидин-1-илкарбонил)циклопропил]бензимидазола.
Выход: 57% от теории.
К(-значение: 0,23 (силикагель; метиленхлорид/метанол в соотношении 4:1).
С;,Н 3 Х..О-НС1 (430,56/467,93), масс-спектр: (М+Н)+=431.
(3) Гидрохлорид 2-(4-амидинофениламинометил)-1-метил-5-[1-(4-метилпиперазин-1илкарбонил)циклопропил]бензимидазола.
Выход: 32% от теории.
Нгзначение: 0,26 (силикагель; метиленхлорид/метанол/аммиак в соотношении 2:1: 0,25).
С25Н31^О-НС1 (445,58/482,04), масс-спектр: (М+Н)+=446.
(4) Гидрохлорид 2-(4-амидинофениламинометил)-1 -метил-5 -[1-(2,3 -дигидроиндолин-1илкарбонил)циклопропил]бензимидазола.
Выход: 60% от теории.
Назначение: 0,34 (силикагель; метиленхлорид/метанол в соотношении 4:1).
С28Н28Н5О-НС1 (464,58/501,04), масс-спектр: (М+Н)+=465.
(5) Гидрохлорид 2-(4-амидинофениламинометил)-1-метил-5-[1-((2-этоксикарбонилэтил) пиперидин-1-илкарбонил)циклопропил]бензимидазола.
Выход: 85% от теории.
К-значение: 0,57 (силикагель; метиленхлорид/метанол в соотношении 4:1).
С30Н38Н5О3-НС1 (530,67/567,13), масс-спектр: (М+Н)+=531.
(6) Гидрохлорид 2-(4-амидинофениламинометил)-1-метил-5-[1-((2-этоксикарбонилэтил) пирролидин-1-илкарбонил)циклопропил]бензимидазола:
Выход: 60% от теории.
С29Н3&Ы6О3-НС1 (516,64/553,10). масс-спектр: (М+Н)+=517, (М+2Н)++=259.
(7) Гидрохлорид 2-(4-амидинофениламинометил)-1 -метил-5 -[1- [(№(2-этоксикарбонилэтил)-И-метиламинометил)пирролидин-1-илкарбонил]циклопропил]бензимидазола.
Выход: 65% от теории.
С31Н41^О3-НС1 (559,72/596,18), масс-спектр: (М+Н)+=560, (М+2Н)++=280,6.
(8) Гидрохлорид 2-(4-амидинофенил- аминометил)-1 -метил-5-[ 1 - [(2-этоксикарбонилметилоксиметил)пирролидин-1-илкарбонил] циклопропил]бензимидазола.
Выход: 61% от теории.
К-значение: 0,20 (силикагель; метиленхлорид/этанол в соотношении 8:2 + 1% ледяной уксусной кислоты).
С29Н3&Ы6О4-НС1 (532,66/569,11), масс-спектр: (М+Н)+=533, (М+2Н)++=267.
Пример 2. Гидрохлорид 2-(4-амидинофениламинометил)-1-метил-5-(1 -циклопентилкарбонил-3-хлор-н-пропил)бензимидазола.
а) 4-[1-(Циклопентилкарбонил)циклопропил]хлорбензол.
2,4 г (0,1 моля) магниевой стружки суспендируют в 10 мл простого эфира. После добавления на кончике шпателя иода медленно добавляют по каплям 14,9 г (0,1 моля) бромпиклопентана в 40 мл простого эфира, инициируя при этом реакцию начальным легким нагреванием суспензии. По завершении процесса до бавления нагревание продолжают еще в течение 30 мин с обратным холодильником. Затем добавляют раствор из 14,0 г (0,08 моля) 1-(4хлорфенил)-1-циклопропанкарбонитрила в 75 мл простого эфира и продолжают нагревание еще в течение 3 ч с обратным холодильником. После этого реакционный раствор сливают на ледяную воду, значение рН с помощью соляной кислоты устанавливают на 3 и экстрагируют простым эфиром. Органические экстракты сушат и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле и элюируют петролейным эфиром/уксусным эфиром в соотношении 19:1 и 15:1.
Выход: 3,0 г (12% от теории).
Н£-значение: 0,58 (силикагель; петролейный эфир/уксусный эфир в соотношении 4:1).
б) 4-[1-(Циклопентилкарбонил)циклопропил]-2-нитрохлорбензол.
Получение аналогично примеру 1а из 4-[1(циклопентилкарбонил)циклопропил]хлорбензола и дымящей азотной кислоты.
Выход: 87% от теории.
Н£-значение: 0,60 (силикагель; петролейный эфир/уксусный эфир в соотношении 9:1).
в) 4-[1-(Циклопентилкарбонил)циклопропил]-2 -нитро -Ν-метиланилин.
Получение аналогично примеру 1б из 4-[1(циклопентилкарбонил)циклопропил]-2-нитрохлорбензола и водного раствора метиламина. Выход: 18% от теории,
Н£-значение: 0,54 (силикагель; метиленхлорид/этанол в соотношении 19:1).
г) 4-[1-(Циклопентилкарбонил)циклопропил]-2-амино-И-метиланилин.
2,3 г (7,9 ммоля) 4-[1-(циклопентилкарбонил)циклопропил]-2-нитро-Ы-метиланилина растворяют в 125 мл уксусного эфира и 25 мл этанола и после добавления 1,0 г никеля Ренея гидрируют в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Затем отфильтровывают от катализатора и упаривают.
Выход: 2,0 г (98% от теории).
Назначение: 0,15 (силикагель; метиленхлорид/этанол в соотношении 19:1).
д) 4-[1-(Циклопентилкарбонил)циклопропил]-2-(4-цианофениламинометилкарбониламино)-И-метиланилин.
Получение аналогично примеру 1в из 4-[1(циклопентилкарбонил)циклопропил]-2-аминоΝ-метиланилина, тетрафторобората О-(бензотриазол-1 -ил)-И,^№,№-тетраметилурония, 4цианофенилглицина и триэтиламина в диметилформамиде.
Выход: 96% от теории.
Н£-значение: 0,54 (силикагель; метиленхлорид/этанол в соотношении 19:1).
е) 2-(4-Цианофениламинометил)-1-метил5-[1 -(циклопентилкарбонил)циклопропил]бензимидазол.
Получение аналогично примеру 1е из 4- [1(циклопентилкарбонил)циклопропил]-2-(4 цианофениламинометилкарбониламино)-№ метиланилина в ледяной уксусной кислоте.
Выход: 53% от теории.
Н£-значение: 0,46 (силикагель; метиленхлорид/этанол в соотношении 19:1).
ж) Гидрохлорид 2-(4-амидинофениламинометил)-1-метил-5-(1-циклопентилкарбонил-3-хлор-н-пропил)бензимидазола.
Получение аналогично примеру 1ж из 2-(4цианофениламинометил)-1-метил-5-(1-циклопентилкарбонил-3-хлор-н-пропил)бензимидазола и соляной кислоты/карбоната аммония в этаноле.
Выход: 61% от теории.
С25Н30СШ5О-НС1 (452,00/488,56), масс-спектр: (М+Н)+=452/4 (С1).
Пример 3. Гидрохлорид (Е^)-2-(4-амидинофениламинометил)-1 -метил-5-[1- [(пиридин-3ил)(этоксикарбонилметилоксиимино)метилен] циклопропил]бензимидазола.
а) 1 - [(Пиридин-3 -ил)карбонил] циклопропилбензол.
К 100 мл бутиллития (1,6 М в гексане) при температуре в интервале от -40 до -50°С по каплям добавляют раствор из 21,4 г (0,135 моля) 3бромпиридина в 125 мл простого эфира, после чего перемешивают еще в течение 20 мин при -40°С. Затем охлаждают до -60°С и по каплям добавляют раствор из 20,1 г (0,14 моля) 1фенилциклопропанкарбонитрила в 125 мл простого эфира. По завершении процесса добавления реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 5 ч. Далее к суспензии примешивают 20%-ную соляную кислоту и в течение 30 мин нагревают до 100°С. После охлаждения значение рН с помощью 20%-ного едкого натра устанавливают на 8 и экстрагируют уксусным эфиром. Объединенные органические экстракты сушат и упаривают. Остаток хроматографируют на оксиде алюминия, элюируя при этом петролейным эфиром/уксусным эфиром в соотношении 9:1.
Выход: 14,0 г (46% от теории).
Назначение: 0,27 (оксид алюминия; петролейный эфир/уксусный эфир в соотношении 9:1).
б) 4-[1-[(Пиридин-3-ил)карбонил]циклопропил]нитробензол.
Получение аналогично примеру 1а из 1[(пиридин-3-ил)карбонил]циклопропилбензола и дымящей азотной кислоты.
Выход: 53,7% от теории.
Н£-значение: 0,29 (оксид алюминия; петролейный эфир/уксусный эфир в соотношении 4:1).
в) 4-[1-[(Пиридин-3-ил)карбонил]циклопропил]анилин.
Получение аналогично примеру 2г из 4-[1[(пиридин-3-ил)карбонил]циклопропил]нитробензола в присутствии никеля Ренея в уксусном эфире/этаноле.
Выход: 94% от теории, Назначение: 0,51 (силикагель; метиленхлорид/ этанол в соотношении 19:1).
г) 4-[1-[(Пиридин-3-ил)карбонил]циклопропил]трифторацетиланилин.
8,0 г (33,5 ммоля) 4-[1-[(пиридин-3ил)карбонил]циклопропил]анилина растворяют в 100 мл хлорбензола и после добавления 15 мл ангидрида трифторуксусной кислоты перемешивают в течение 2 ч при 110°С. Затем растворитель отгоняют, остаток тщательно размешивают с петролейным эфиром/простым эфиром (соотношение 9:1), отфильтровывают вакуумфильтрацией и сушат.
Выход: 10,0 г (88% от теории).
Н£-значение: 0,54 (силикагель; метиленхлорид/этанол в соотношении 19:1).
д) 4-[1-[(Пиридин-3-ил)карбонил]циклопропил]-2-нитротрифторацетиланилин.
мл концентрированной серной кислоты и 16 мл 65%-ной азотной кислоты при -5°С порциями смешивают с 1,7 г (5 ммолей) 4-[1[(пиридин-3-ил)карбонил] циклопропил]трифторацетиланилина. Затем без охлаждения перемешивают еще в течение 30 мин, сливают на ледяную воду и экстрагируют уксусным эфиром. Органические экстракты сушат и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле и элюируют метиленхлоридом/этанолом в соотношении 50:1 и 25:1. Требуемые фракции упаривают, растирают с простым эфиром и петролейным эфиром, отфильтровывают вакуумфильтрацией и сушат.
Выход: 1,2 г (75% от теории).
Н£-значение: 0,70 (силикагель; метиленхлорид/этанол в соотношении 19:1).
е) 4-[1-[(Пиридин-3-ил)карбонил]циклопропил]-2-нитро -Ν-трифторацетил-Ν-метиланилин.
1,15 г (3,0 ммоля) 4-[1-[(пиридин-3-ил) карбонил]циклопропил]-2-нитротрифторацетиланилина растворяют в 50 мл ацетона и после добавления 2,0 г карбоната калия и 0,8 мл метилиодида нагревают в течение 2 ч с обратным холодильником. Нерастворимый материал отфильтровывают и раствор концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя при этом петролейным эфиром/уксусным эфиром в соотношении 1:1 и 1:4.
Выход: 0,88 г (75% от теории).
Назначение: 0,38 (силикагель; петролейный эфир/уксусный эфир в соотношении 1:1).
ж) 4-[1-[(Пиридин-3-ил)карбонил]циклопропил]-2-нитро-№метиланилин.
7,4 г (18,8 ммоля) 4-[1-[(пиридин-3-ил) карбонил]циклопропил]-2-нитро-№трифторацетил-№метиланилина перемешивают в 200 мл 20%-ного едкого кали в течение 1 ч при 30°С. Затем разбавляют изопропанолом, органическую фазу отделяют, смешивают с 10,0 г оксида алюминия и упаривают досуха. Остаток хроматографируют на оксиде алюминия, элюируя при этом петролейным эфиром/уксусным эфиром в соотношении 4:1 и 1:1.
Выход: 2,6 г (47% от теории).
К-значение: 0,50 (силикагель; петролейный эфир/уксусный эфир в соотношении 1:1).
з) 4 - [ 1 - [(Пиридин-3-ил)карбонил] цикло пропил]-2-амино-Ы-метиланилин.
Получение аналогично примеру 2г из 4-[1[(пиридин-3-ил)карбонил]циклопропил]-2-нитро-Ы-метиланилина и никеля Ренея в уксусном эфире/этаноле.
Выход: 98% от теории.
К-значение: 0,51 (силикагель; метиленхлорид/этанол в соотношении 19:1).
и) 4- [ 1 - [(пиридин-1 -ил)карбонил] циклопропил]-2-(4-цианофенил)аминометилкарбониламино -Ν-метиланилин.
Получение аналогично примеру 1в из 4-[1[(пиридин-З-ил)карбонил] циклопропил]-2-амино-Ы-метиланилина, тетрафторобората О(бензотриазол-1-ил)-Ы,Ы,Ы',Ы'-тетраметилурония, 4-цианофенилглицина и триэтиламина в диметилформамиде.
Выход: 97% от теории.
К-значение: 0,48 (силикагель; метиленхлорид/этанол в соотношении 19:1).
к) 2-(4-Цианофениламинометил)-1-метил5-[1-[(пиридин-3-ил)карбонил]циклопропил] бензимидазол.
Получение аналогично примеру 1е из 4(пиридин-3-илкарбонил)циклопропил-2-(4-цианофенил)аминометилкарбониламино-Ыметиланилина в ледяной уксусной кислоте.
Выход: 76% от теории.
К-значение: 0,52 (силикагель; метиленхлорид/этанол в соотношении 19:1).
л) (Е^)-2-(4-Цианофениламинометил)-1 метил-5-[1- [(пиридин-3 -ил)(карбоксиметилоксиимино)метилен] циклопропил] бензимидазол.
1,6 г (4,0 ммоля) 2-(4-цианофениламинометил)-1 -метил-5 -[1-[(пиридин-3-ил)карбонил] циклопропил]бензимидазола, 3,0 г (12 ммолей) полугидрата карбоксиметоксиламина, 0,84 мл триэтиламина, 12 г молекулярного сита 3А и 12 г молекулярного сита 4А нагревают с обратным холодильником в течение 12 ч в 80 мл метанола и 40 мл толуола. Затем отфильтровывают от молекулярного сита и упаривают. Остаток тщательно размешивают с водой, отфильтровывают вакуум-фильтрацией и сушат. Сырой продукт хроматографируют на силикагеле, элюируя при этом метиленхлоридом/этанолом/ледяной уксусной кислотой в соотношении 25:1:0 и 8:2: 0,2.
Выход: 0,9 г (48% от теории).
К-значение: 0,34 (силикагель; метиленхлорид/этанол/ледяная уксусная кислота в соотношении 8:2:0,2).
м) Гидрохлорид (Е^)-2-(4-амидинофениламинометил)-1-метил-5-[1-[(пиридин-3-ил)-(этоксикарбонилметилоксиимино)метилен]циклопропил]бензимидазола.
Получение аналогично примеру 1ж из (Е^)-2-(4 -циано фениламинометил)-1-метил-5[1 - [(пиридин-3 -ил)(этоксикарбонилметилоксиимино)метилен]циклопропил]бензимидазола и соляной кислоты/карбоната аммония в этаноле.
Выход: 60% от теории.
Назначение: 0,28 (силикагель; метиленхлорид/этанол/ледяная уксусная кислота в соотношении 8:2:0,2).
С29Н31Ы7О3-НС1 (525,62/562,09), масс-спектр: (М+Н)+=526.
Аналогично примеру 3 получают следующие соединения:
(1) Гидрохлорид (Е^)-2-(4-амидино- фениламинометил)-1-метил-5-[1- [(пиридин-2ил)(этоксикарбонилметилоксиимино)метилен] циклопропил]бензимидазола.
Выход: 52% от теории.
К£-значение: 0,21 (силикагель; метиленхлорид/этанол/ледяная уксусная кислота в соотношении 8:2:0,2).
С29Н31Ы7О3-НС1 (525,62/562,09), масс-спектр: (М+Н)+=526.
(2) Г идрохлорид (Е^)-2-(4-амидинофениламинометил)-1-метил-5 -[1- [фенил(этоксикарбонилметилоксиимино)метилен]циклопропил]бензимидазола.
Выход: 18% от теории.
С30Н32Ы6О3-НС1 (524,63/561,09), масс-спектр: (М+Н)+=525, (М-Н+НС1)-=559/61 (С1).
(3) Гидрохлорид 2-(4-амидинофениламинометил)-1-метил-5-[1-(1-метилпиразол-5-илкарбонил)циклопропил]бензимидазола.
Выход: 10% от теории.
С24Н25Ы7О-НС1 (427,51/463,97), масс-спектр: (М+Н)+=428, (М+Н+НС1)-=464/6 (С1).
(4) Гидрохлорид (Е^)-2-(4-амидинофениламинометил)-1-метил-5-[1-[(1-метилпиразол-5-ил)(этоксикарбонилметилоксиимино)метилен]циклопропил]бензимидазола.
Выход: 80% от теории.
К£-значение: 0,20 (силикагель; метиленхлорид/этанол в соотношении 8:2+1% ледяной уксусной кислоты).
С28Н32Ы8О3-НС1 (528,63/565,08), масс-спектр: (М+Н)+=529.
(5) Дигидрохлорид (Е^)-2-(4-амидинофениламинометил)-1 -метил-5-[1- [фенил(3 -этоксикарбонил-н-пропилоксиимино)метилен]циклопропил]бензимидазола.
Выход: 47% от теории.
К£-значение: 0,06 (силикагель; метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1).
С32Н36Ы6О3-2НС1 (552,69/625,60), масс-спектр: (М+Н)+=553.
Пример 4. Гидрохлорид (Γ/Ζ)-2-(4амидинофениламинометил)-1-метил-5-[1-[(пиридин-2-ил)(карбоксиметилоксиимино)метилен] циклопропил]бензимидазола.
150 мг гидрохлорида (Е^)-2-(4-амидинофениламинометил)-1-метил-5-[1- [(пиридин-2ил)(этоксикарбонилметилоксиимино)метилен] циклопропил] бензимидазола и 2,5 мл 2н. едкого натра перемешивают в 10 мл этанола в течение 5 ч при комнатной температуре. Затем спирт отгоняют и значение рН остатка устанавливают с помощью соляной кислоты на 5. Кристаллический продукт отфильтровывают вакуумфильтрацией, промывают водой и сушат.
Выход: 46% от теории.
^{-значение: 0,10 (силикагель; метиленхлорид/этанол/ледяная уксусная кислота в соотношении 8:2:0,1).
С27Н27Ы7ОгНС1 (497,58/534,05), масс-спектр: (М+Н)+=498, (Μ+Νη)'=520.
Аналогично примеру 4 получают следующие соединения.
(1) Гидрохлорид 2-(4-амидинофениламинометил)-1-метил-5-[1-[2-(2-карбоксиэтил)пиперидин-1-илкарбонил]циклопропил]бензимидазола.
Выход: 94% от теории.
К-значение: 0,57 (обращенная фаза КР 18; метанол/5%-ный раствор хлорида натрия в соотношении 3:2).
С28Н34Ы6ОГНС1 (502,62/539,08), масс-спектр: (М+Н)+=503, (М+№1)'=525.
(2) Гидрохлорид 2-(4-амидинофениламинометил)-1-метил-5-[1-(2-карбоксиэтиламино)1-(пирролидин-1-илкарбонил)этил]бензимидазола.
Выход: 98% от теории.
К-значение: 0,73 (обращенная фаза КР 8; метанол/5%-ный раствор хлорида натрия в соотношении 1:2).
026Η33Ν703·Η01 (491,60/564,54), масс-спектр: (М+Н)+=492, (М+2Н)++=247.
(3) Гидрохлорид 2-(4-амидинофениламинометил)-1-метил-5-[1-(3-карбоксипропиониламино)-1-(этоксикарбонил)этил]бензимидазола.
Выход: 98% от теории.
К-значение: 0,70 (обращенная фаза КР 8; метанол/5%-ный раствор хлорида натрия в соотношении 1:2).
С25Н3(^6О5ШС1 (494,55/531,05), масс-спектр: (М+Н)+=495, (2М+Н)+=989.
(4) Гидрохлорид 2-(4-амидинофениламинометил)-1-метил-5-[1-(карбоксиметиламино)-1(пирролидин-1-илкарбонил)метил]бензимидазола.
Выход: 87% от теории.
024Η29Ν703·Η01 (463,54/500,04), масс-спектр: (М+Н)+=464, (Μ+2Η)+=232,6;
(5) Гидрохлорид 2-(4-амидинофенил- аминометил)-1-метил-5-[1-[2-(2-карбоксиэтил) пирролидин-1-илкарбонил]циклопропил]бензимидазола.
Выход: 94% от теории.
С27Н32Ы6ОГНС1 (488,59/525,05), масс-спектр: (М+Н)+=489, (М+Ыа)+=511.
(6) Гидрохлорид 2-(4-амидинофениламинометил)-1-метил-5-[1-(карбоксиметилкарбониламино)-1-(пирролидин-1-илкарбонил)метил] бензимидазола.
Выход: 49% от теории.
С25Н29Ы7О<НС1 (491,55/528,01), масс-спектр: (М+Н)+=492, (Μ+Η+Νη)=257.7.
(7) Гидрохлорид 2-(4-амидинофениламинометил)-1-метил-5-[1-(карбоксиметилкарбониламино)-1-(пирролидин-1-илкарбонил)этил] бензимидазола.
Выход: 92% от теории.
С26Н31^О<НС1 (505,58/542,04), масс-спектр: (М+Н)+=506, (Μ+Η+Νη)=264,7.
(8) Гидрохлорид 2-(4-амидинофениламинометил)-1-метил-5-(5-метил-3-карбоксиметилимидазолин-2,4-дион-5-ил)бензимидазола.
Выход: 88% от теории.
С22Н33Н7О4Ж1 (449,47/485,94), масс-спектр: (М+Н)+=450, (М+2№1)'=247,7.
(9) Гидрохлорид (Е^)-2-(4-амидинофениламинометил)-1 -метил-5 -[1- [(пиридин-3-ил)(карбоксиметилоксиимино)метилен]циклопропил] бензимидазола.
Выход: 54% от теории.
Ο^Η^Ν^ΉΟ (497,56/534,09), масс-спектр: (М+Н)+=498, (М+№1)=520.
(10) Гидрохлорид 2-(4-амидинофениламинометил)-1 -метил-5 - [1-[2-Ν-(2 -карбоксиэтил)-Ы-(метиламинометил)пирролидин-1илкарбонил]циклопропил]бензимидазола.
Выход: 100% от теории.
С^^^ОуНС (531,66/568,12), масс-спектр: (М+Н)+=532, (М-Н)-=530.
(11) Гидрохлорид 2-(4-амидинофениламинометил)-1-метил-5-[Ы-(2-карбоксиэтил)-М(2-пиридиламинометил)]бензимидазола.
Выход: 91% от теории,
С25Н27Н7ОГНС1 (457,54/493,96), масс-спектр: (М+Н)+=458.
(12) Гидрохлорид 2-(4-амидинофениламинометил)-1-метил-5-[Ы-бензолсульфонил-Мкарбоксиметиламинометил]бензимидазола.
Выход: 84% от теории.
Ο^Η^Ν^ΗΟ (506,59/543,06), масс-спектр: (М+Н)+=507.
(13) Гидрохлорид 2-(4-амидинофениламинометил)-1-метил-5-[2-(2-карбоксиэтил) бензимидазол-1-илметил]бензимидазола.
Выход: 76% от теории.
С27Н27Ы7О28ШС1 (481,56/518,05), масс-спектр: (М+Н)+=482, (М+2Н)2+=242, (Μ+Να)'=504.
(\1-Ц-\а) 253.
(Μ-Η+2Να)+=526, (\1-2\а)' 264.
(14) Гидрохлорид 2-(4-амидинофениламинометил)-1-метил-5-(2-метил-4-карбоксиимидазол-1-илметил)бензимидазола.
Выход: 61% от теории,
С22Н23Х7О2-НС1 (417,47/453,92), масс-спектр: (М+Н)+=418.
(15) Гидрохлорид 2-(4-амидинофениламинометил)-1 -метил-5-[3 -(3 -карбокси-н-пропил)бензимидазол-2-он-1-илметил]бензимидазола.
Выход: 86% от теории.
^Η^Ν^ΉΟ (511,59/548,04), масс-спектр: (М+Н)+=512, (Μ+Να)'=534, (Μ+Η+Να):'=267,7, (Μ+2Νη):'=278,8.
(16) Гидрохлорид 2-(4-амидинофениламинометил)-1-метил-5-[3-(2-карбоксиэтил)имидазо [4,5 -Ь] пиридин-2-он-1 -илметил] бензимидазола.
Выход: 83% от теории.
^Η^Ν^-ΗΟ (498,55/535), масс-спектр: (М+Н)+=499, (Μ+Να)'=521, (М-Н)-=497, (2М-Н)-=995.
(17) Гидрохлорид 2-(4-амидинофениламинометил)-1-метил-5-[2-(2-карбоксиэтил)-4,5диметилимидазол-1-илметил]бензимидазола.
Выход: 68% от теории.
К-значение: 0,70 (обращенная фаза КР 8; метанол/5%-ный раствор хлорида натрия в соотношении 6:4).
Ο^Η^Ν^-ΗΟ (459,56/496,01), масс-спектр: (М+Н)+=460, (Μ+Να)'=482, (\1-||-\а)241.
(18) Дигидрохлорид (Е/2)-2-(4-амидинофениламинометил)-1-метил-5-[1-[фенил(карбоксиметилоксиимино)метилен]циклопропил] бензимидазола.
Выход: 70% от теории.
С28Н28Ы6О3-2НС1 (496,57/569,5), масс-спектр: (М+Н)+=497, (М-Н)-=495.
(19) Гидрохлорид (Е/2)-2-(4-амидинофениламинометил)-1-метил-5-[1-[(пиридин-3ил)-(карбоксиметилиден)метилен]циклопропил]бензимидазола.
Выход: 37% от теории.
К-значение: 0,45 (обращенная фаза КР 8; метанол/5%-ный раствор хлорида натрия в соотношении 6:4).
Ο^Η^Ν^-ΗΟ (466,55/503,0), масс-спектр: (М+Н)+=467.
(20) Гидрохлорид (Е/2)-2-(4-амидинофениламинометил)-1-метил-5-[1-[(1 -метилпи разол-5-ил)(карбоксиметилоксиимино)метилен] циклопропил]бензимидазола.
Выход: 30% от теории.
Кг-значение: 0,25 (обращенная фаза КР 8; 5%-ный раствор поваренной соли/метанол в соотношении 1:1).
С26Н28Х8О3-НС1 (500,58/537,03), масс-спектр: (М+Н)+=501, (М-Н)-=499, (М+С1)+=535/537 (С1).
(21) Дигидрохлорид (Е/2)-2-(4-амидинофениламинометил)-1-метил-5 -[1- [фенил-(3 -карбокси-н-пропилоксиимино)метилен]циклопропил]бензимидазола.
Выход: 37% от теории.
Кг-значение: 0,35 (обращенная фаза КР 8; 5%-ный раствор поваренной соли/метанол в соотношении 3:2).
С30Н32Ы6О3-2НС1 (524,64/597,55), масс-спектр: (М+Н)+=525.
Пример 5. Гидрохлорид 2-(4-амидинофениламинометил)-1-метил-5-[1 -(пирролидин1-илкарбонил)аминометил] бензимидазола.
а) 5-(4-Хлорфенил)имидазолидин-2,4дион.
15,0 г (0,11 моля) 4-хлорбензальдегида, 51,3 г (0,53 моля) карбоната аммония и 7,6 г (0,12 моля) цианата калия перемешивают в 150 мл воды и 150 мл метанола в течение 18 ч при 55°С. Затем растворитель отгоняют, остаток растворяют в воде и экстрагируют уксусным эфиром. Объединенные органические экстракты сушат и упаривают.
Выход: 8,6 г (38% от теории),
1Ш. 215°С.
б) 5 -(4-Хлор-3 -нитрофенил)имидазолидин2,4-дион.
Получение аналогично примеру 1а из 5-(4хлорфенил)имидазолидин-2,4-диона и дымящей азотной кислоты.
Выход: 52% от теории, Кгзначение: 0,63 (силикагель; метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1).
в) Гидрохлорид 4-хлор-3-нитрофенилаланина.
560 мг (2,2 моля) 5-(4-хлор-3-нитрофенил) имидазолидин-2,4-диона нагревают с обратным холодильником в 20 мл полуконцентрированной соляной кислоты в течение 24 ч. Затем растворитель отгоняют, остаток растворяют в воде, отфильтровывают от нерастворимых компонентов и упаривают. Остаток трижды растворяют в этаноле, упаривают досуха, растирают с простым эфиром, отфильтровывают вакуумфильтрацией и сушат.
Выход: 380 мг (65% от теории), и 186°с.
г) 4-Хлор-3 -нитро-Ы-трет-бутилоксикарбонилфенилаланин.
5,7 г (17,8 ммоля) гидрохлорида 4-хлор-3нитрофенилаланина растворяют в 50 мл диокса на и 25 мл воды и после добавления 5,5 мл (39,1 ммоля) триэтиламина и 4,8 г (21,3 ммоля) дитрет-бутилдикарбоната перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре. Затем примешивают 0,5М раствор гидросульфата калия и экстрагируют уксусным эфиром. Объединенные органические экстракты сушат и упаривают.
Выход: 6,3 г (100% от теории).
К-значение: 0,20 (силикагель; метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1).
д) 2-(4-Хлор-3 -нитрофенил)-2-трет-бутилоксикарбониламино-1-(пирролидин-1-ил)этанон.
Получение аналогично примеру 1в из 4хлор-3-нитро-Ы-трет-бутилоксикарбонилфенилаланина, тетрафторобората О-(бензотриазол)Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилурония, пирролидина и Νэтилдиизопропиламина в тетрагидрофуране.
Выход: 68% от теории,
1пл. 203°С.
е) 2-(4-Метиламино-3 -нитрофенил)-2-третбутилоксикарбониламино-1-(пирролидин-1ил)этанон.
Получение аналогично примеру 16 из 2-(4хлор-3-нитрофенил)-2-трет-бутилоксикарбониламино-1-(пирролидин-1-ил)этанона и раствора метиламина.
Выход: 76% от теории.
К-значение; 0,33 (силикагель; циклогексан/уксусный эфир в соотношении 1:1).
ж) 2-(4-Метиламино-3-аминофенил)-2трет-бутилоксикарбониламино-1-(пирролидин1-ил)этанон.
Получение аналогично примеру 1г из 2-(4метиламино-3-нитрофенил)-2-трет-бутилоксикарбониламино-1-(пирролидин-1-ил)этанона и палладия на активированном угле в метиленхлориде/этаноле.
Выход: 100% от теории.
К-значение: 0,12 (силикагель; циклогексан/уксусный эфир в соотношении 1:1).
з) 2 - [4 -Метиламино -3 -(4 -циано фениламинометилкарбониламино)фенил]-2-трет-бутилоксикарбониламино-1-(пирролидин-1-ил)этанон.
Получение аналогично примеру 1в из 2-(4метиламино -3-амино фенил)-2-трет-бутилоксикарбониламино-1-(пирролидин-1-ил)этанона, тетрафторобората О-(бензотриазол-1-ил )-Ν,Ν, Ν',Ν'-тетраметилурония, 4-цианофенилглицина и триэтиламина в тетрагидрофуране.
Выход: 100% от теории,
К-значение: 0,50 (силикагель; метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1).
и) 2-(4-Цианофениламинометил)-1-метил5-[1 -(пирролидин-1 -илкарбонил)аминометил] бензимидазол.
Получение аналогично примеру 1е из 2-[4метиламино-3-(4-цианофениламинометилкарбониламино)фенил]-2-трет-бутилоксикарбониламино-1-(пирролидин-1-ил)этанона в ледяной уксусной кислоте.
Выход: 30% от теории,
К£-значение: 0,19 (силикагель; метиленхлорид/метанол в соотношении 9,5:0,5).
к) Гидрохлорид 2-(4-амидинофениламинометил)-1-метил-5-[1-(пирролидин-1-илкарбонил)аминометил]бензимидазола.
Получение аналогично примеру 1ж из 2-(4цианофениламинометил)-1-метил-5-[1-(пирролидин-1-илкарбонил)аминометил] бензимидазола и соляной кислоты/карбоната аммония в этаноле.
Выход: 27% от теории,
С22Н27Ы7О-НС1 (405,50/441,96), масс-спектр: (М+Н)+=406.
Аналогично примеру 5 получают следующие соединения:
(1) Гидрохлорид 2-(4-амидинофенил- аминометил)-1 -метил-5 -[ 1 -(пирролидин-1-илкарбонил)-Ы-ацетиламинометил]бензимидазола.
Выход: 29% от теории.
С24Н29Ы7О2-НС1 (447,54/484,54), масс-спектр: (М+Н)+=448.
(2) Гидрохлорид 2-(4-амидинофениламинометил)-1 -метил-5 -[ 1 -(пирролидин-1-илкарбонил)-Ы-(2-этоксикарбонилэтил)-Ы-метиламино метил] бензимидазола.
Выход: 74% от теории,
С28Н3ЖОз-НС1 (519,65/556,11), масс-спектр: (М+Н)+=520.
(3) Гидрохлорид 2-(4-амидинофениламинометил)-1-метил-5-[1-(пирролидин-1-илкарбонил)-Ы-(этоксикарбонилметил)аминометил]бензимидазола.
Выход: 76% от теории.
С26Н33Ы7О3-НС1 (491,59/528,05), масс-спектр: (М+Н)+=492, (М+2Н)++=246,7.
(4) Гидрохлорид 2-(4-амидинофениламинометил)-1-метил-5-[1-(пирролидин-1-илкарбонил)-Ы,№ди(этоксикарбонилметил)аминометил]бензимидазола.
Выход: 51% от теории.
С30Н3ЖО5-НС1 (577,68/614,14), масс-спектр: (М+Н)+=578, (Μ+Ν;·ι)'=600.
(5) Гидрохлорид 2-(4-амидинофениламинометил)-1-метил-5-[1-(пирролидин-1-илкарбонил)-Ы-(этоксикарбонилметилкарбонил)аминометил]бензимидазола.
Выход: 29% от теории.
С27Н33Ы7О4-НС1 (519,60/556,06), масс-спектр: (М+Н)+=520, (М+2Н)++=260,7.
(6) Гидрохлорид 2-(4-амидинофенил- аминометил)-1 -метил-5 -[ 1 -(пирролидин-1-илкарбонил)-Ы-(2-этоксикарбонилэтил)аминометил]бензимидазола.
Выход: 84% от теории.
С27Н35^О3-НС1 (505,62/542,62), масс-спектр: (М+Н)+=506, (М+2Н)+=253,7.
Пример 6. Гидрохлорид 2-(4-амидинофениламинометил)-1-метил-5-[1- [№(2-этоксикарбонилэтил)амино]- 1-(пирролидин-1-илкарбонил)этил] бензимидазола.
а) 5-(4-Хлор-3-нитрофенил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион.
К 50 мл дымящей азотной кислоты при температуре в интервале от -25 до -35°С добавляют порциями 10,0 г (4,45 ммоля) 5-(4хлорфенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона. По истечении 45 мин выдержки при температуре в интервале от -25 до -20°С реакционную смесь сливают на ледяную воду. Кристаллический продукт отфильтровывают вакуумфильтрацией, промывают водой и сушат.
Выход: 10,5 г (100% от теории).
1пл. 173-178°С,
Назначение: 0,30 (силикагель; циклогексан/уксусный эфир в соотношении 1:1).
б) 2-Амино-2-(4-хлор-3-нитрофенил)пропионовая кислота.
10,5 г (0,044 моля) 5-(4-хлор-3- нитрофенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона нагревают с обратным холодильником в 200 мл диоксана и 700 мл 6н. соляной кислоты в течение 5 дней. Затем раствор упаривают, остаток растворяют в воде и экстрагируют уксусным эфиром. Водную фазу упаривают, смешивают с толуолом, после чего упаривают досуха. Остаток растирают с простым эфиром, отфильтровывают вакуум-фильтрацией и сушат.
Выход: 6,8 г (63% от теории),
Назначение: 0,24 (обращенная фаза НР 8; 5%-ный раствор поваренной соли/метанол в соотношении 1:1).
в) 2-трет-Бутилоксикарбониламино-2-(4хлор-3-нитрофенил)пропионовая кислота.
Получение аналогично примеру 5г из 2амино-2-(4-хлор-3-нитрофенил)пропионовой кислоты, ди-трет-бутилдикарбоната пироугольной кислоты и триэтиламина в диоксане.
Выход: 9,6 г (100% от теории).
Нгзначение: 0,31 (обращенная фаза НР 8; 5%-ный раствор поваренной соли/метанол в соотношении 1:2).
г) 2-(4-Хлор-3-нитрофенил)-2-трет-бутилоксикарбониламино-1-(пирролидин-1-ил)пропанон.
Получение аналогично примеру 1в из 2трет-бутилоксикарбониламино-2-(4-хлор-3-нитрофенил)пропионовой кислоты, тетрафторобората О-(бензотриазол-1 -ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония, пирролидина и Ν-метилморфолина в диметилформамиде.
Выход: 94% от теории,
Назначение: 0,11 (силикагель; циклогексан/уксусный эфир в соотношении 1:1).
д) 2-(4-Метиламино-3 -нитрофенил)-2-третбутилоксикарбониламино-1-(пирролидин-1-ил) пропанон.
Получение аналогично примеру 1б из 2-(4хлор-3-нитрофенил)-2-трет-бутилоксикарбонил амино-1-(пирролидин-1-ил)пропанона и раствора метиламина в диметилформамиде при 160°С.
Н£-значение: 0,79 (силикагель; уксусный эфир/этанол в соотношении 9:1).
е) 2-(4-Метиламино-3-аминофенил)-2-третбутилоксикарбониламино-1-(пирролидин-1-ил) пропанон.
Получение аналогично примеру 1г из 2-(4метиламино-3-нитрофенил)-2-трет-бутилоксикарбониламино-1-(пирролидин-1-ил)пропанона и палладия на активированном углеводороде в метаноле.
Выход: 100% от теории,
Назначение: 0,63 (силикагель; уксусный эфир/этанол в соотношении 9:1).
ж) 2-[4-Метиламино-3-(4-цианофениламинометилкарбониламино)фенил]-2-трет-бутилоксикарбониламино-1-(пирролидин-1-ил)пропанон.
Получение согласно примеру 1в из 2-(4метиламино-3-аминофенил)-2-трет-бутилоксикарбониламино-1-(пирролидин-1-ил)пропанона, тетрафторобората О-(бензотриазол-1-ил)-N,N, Ν',Ν'-тетраметилурония, 4-цианофенилглицина и Ν-метилморфолина в диметилформамиде.
Выход: 37% от теории.
Назначение: 0,47 (силикагель; уксусный эфир).
з) 2-(4-Цианофениламинометил)-1 -метил5-[1 -(Ν-трет-бутилоксикарбониламино )-1-( пирролидин-1 -илкарбонил)этил] бензимидазол.
Получение аналогично примеру 1е из 2-[4метиламино-3-(4-цианофениламинометилкарбониламино)фенил]-2-трет-бутилоксикарбониламино-1-(пирролидин-1-ил)пропанона и ледяной уксусной кислоты.
Выход: 60% от теории.
Н£-значение: 0,37 (силикагель; уксусный эфир).
и) 2-(4-Цианофениламинометил)-1-метил5-[1-амино-1-(пирролидин-1-илкарбонил)этил] бензимидазол.
1,3 г (2,3 ммоля) 2-(4-цианофениламинометил)-1 -метил-5 -[ 1 -(Ν-трет-бутилоксикарбониламино)-1-(пирролидин-1-илкарбонил) этил] бензимидазола растворяют в 20 мл диоксана и после добавления 40 мл полуконцентрированной соляной кислоты перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем раствор смешивают со льдом, подщелачивают аммиаком и экстрагируют уксусным эфиром. Объединенные органические экстракты сушат и упаривают.
Выход: 0,9 г (98% от теории).
Н£-значение: 0,49 (силикагель; уксусный эфир/этанол в соотношении 9:1).
к) 2-(4-Цианофениламинометил)-1-метил5-[1-[N-(2-этоксикарбонилэтил)амино]-1 -(пирролидин-1 -илкарбонил)этил] бензимидазол.
0,4 г (1,04 ммоля) 2-(4-цианофениламинометил)-1-метил-5-[1-амино-1-(пирролидин-1илкарбонил)этил]бензимидазола растворяют в мл этанола и после добавления 0,3 мл (2,7 ммоля) этилового эфира акриловой кислоты перемешивают в течение 24 ч при 95°С. Затем растворитель отгоняют, остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя при этом метиленхлоридом/этанолом в соотношении 20:1 и 4:1.
Выход: 0,16 г (31% от теории).
Назначение: 0,26 (силикагель; уксусный эфир/этанол в соотношении 9:1).
л) Гидрохлорид 2-(4-амидинофениламинометил)- 1-метил-5 -[1- [Ы-(2-этоксикарбонилэтил)амино]-1 -(пирролидин-1-илкарбонил)этил] бензимидазола.
Получение аналогично примеру 1ж из 2-(4циано фениламинометил) - 1-метил-5-[1-[Ы-(2этоксикарбонилэтил)амино]-1 -(пирролидин-1илкарбонил)этил]бензимидазола и соляной кислоты/карбоната аммония в этаноле.
Выход: 96% от теории.
С28Н37^О3-НС1 (519,65/556,11), масс-спектр: (М+Н)+=520, (Μ+Ν;·ι)'=542.
Аналогично примеру 6 получают следующие соединения.
(1) Гидрохлорид 2-(4-амидинофенил- аминометил)-1-метил-5-[1-(3-этоксикарбонилпропиониламино)-1-этоксикарбонилэтил]бензимидазола.
Выход: 69% от теории.
С27Н34^О5-НС1 (522,62/555,08), масс-спектр: (М+Н)+=523, (Μ+Η+Ν;·ι)''=273;
(2) Гидрохлорид 2-(4-амидинофенил- аминометил)-1-метил-5-[1-(этоксикарбонилметилкарбониламино)-1-(пирролидин-1-илкарбонил)этил]бензимидазола.
Выход: 95% от теории.
С28Н35^О4-НС1 (533,64/570,10), масс-спектр: (М+Н)-=534, (Μ+Ν;·ι)'=556;
(3) Гидрохлорид 2-(4-амидинофенил- аминометил)-1-метил-5-[1-(3-этоксикарбонилпропиониламино)-1-(пирролидин-1-илкарбонил)этил]бензимидазола.
Выход: 20% от теории.
С29Н37^О4-НС1 (547,66/584,12), масс-спектр: (М+Н)+=548, (Μ+Η+Να)=285,7.
(4) Гидрохлорид 2-[4-амидинофенил-Ы-(2этоксикарбонилэтил)аминометил]-1-метил-5-[1диметиламино-1-(пирролидин-1-илкарбонил) этил]бензимидазола.
Выход: 91% от теории.
С30Н41^О3-НС1 (547,71/584,17), масс-спектр: (М+Н)-=548, (М-Н)-=546.
(5) Гидрохлорид 2-(4-амидинофениламинометил)-1-метил-5-[1-(2-этоксикарбонилэтиламино)-1-(диметиламинокарбонил)этил]бензимидазола.
Выход: 40% от теории.
Нг-значение: 0,60 (обращенная фаза НР 8;
5%-ный раствор поваренной соли/метанол в соотношении 1:1).
СУМА-ИС! (493,63/530,08), массспектр: (М+Н)+=494, (М-Н+2НС1)-=564/566/568 (С12).
(6) Гидрохлорид 2-(4-амидинофенил- аминометил)-1-метил-5-[1-(этоксикарбонилметиламино)-1-(пирролидин-1-илкарбонил)этил] бензимидазола.
Выход: 77% от теории.
Нг-значение: 0,40 (силикагель; метиленхлорид/метанол в соотношении 4:1 +1% ледяной уксусной кислоты).
Ο^Η^Ν^-ΗΟ (505,63/542,08), масс-спектр: (М+Н)+=506.
(7) Гидрохлорид 2-(4-амидинофениламинометил)-1-метил-5-[1-(2-этоксикарбонилэтиламино)-1 -(№этил-Ы-метиламинокарбонил)этил] бензимидазола.
Выход: 85% от теории.
К^-значение: 0,44 (силикагель; метиленхлорид/этанол в соотношении 9:1).
Ο^Η^Ν^-ΗΟ (507,64/544,14), масс-спектр: (Μ+Η)+=508, (М+С1)-=542/4 (С1);
(8) Гидрохлорид 2-(4-амидинофениламинометил)-1-метил-5-[1-(метоксикарбонилметиламино)-1-(пирролидинокарбонил)этил]бензимидазола.
Выход: 99% от теории.
Назначение: 0,21 (силикагель; метиленхлорид/метанол в соотношении 4:1 +1% ледяной уксусной кислоты).
ед^-Иа (491,60/528,05), масс-спектр: (М+Н)+=492, (Μ-Η+ΗΟ1)-=526/8 (С1), (М-Н+2НС1)-=562/4/8 (С12).
(9) Гидрохлорид 2-(4-амидинофенил- аминометил)-1 -метил-5 -[ 1 -(^№бис(этоксикарбонилметил)амино)-1-(пирролидинокарбонил) этил]бензимидазола.
Выход: 65% от теории.
Нг-значение: 0,35 (силикагель; метиленхлорид/метанол в соотношении 4:1 +1% ледяной уксусной кислоты).
СлЩ^Оз-На (591,72/628,17), масс-спектр: (М+Н)+=592, (Μ-Η+ΗΟ)-=626/8 (С1), (Μ-Η+2ΗΟ)-=662/4/6 (С1).
(10) Гидрохлорид 2-(4-амидинофениламинометил)-1-метил-5-[1-(этоксикарбонилметиламино)-1-(изоксазолидин-1-илкарбонил) этил]бензимидазола.
Выход: 9% от теории.
Нг-значение: 0,50 (обращенная фаза НР 8; метанол/5%-ный раствор поваренной соли в соотношении 3:2).
С26Н33Ы7О4-НС1 (507,60/544,05), масс-спектр: (М+Н)+=508.
(11) Гидрохлорид 2-(4-амидинофениламинометил)-1 -метил-5-[1 -(2-этоксикарбонилэтиламино)-1-(изоксазолидин-1-илкарбонил) этил]бензимидазола.
(12) Дигидрохлорид 2-(4-амидинофениламинометил)-1-метил-5-[1-(этоксикарбонилметиламино)-1 -(№метил-№этиламинокарбонил) этил]бензимидазола.
Выход: 58% от теории.
Вгзначение: 0,70 (обращенная фаза ВР 8; метанол/5%-ный раствор поваренной соли в соотношении 3:2).
Ο26Η35Ν7Θ3·2ΗΟ1 (493,62/566,52), масс-спектр: (М+Н)+=494, (М+НС1-Н)-=528/30 (С1).
(13) Дигидрохлорид 2-(4-амидинофениламинометил)-1 -метил-5-[1 -(^№ди(этоксикарбонилметил)амино)-1 -(№метил-№этиламинокарбонил)этил]бензимидазола.
Выход: 30% от теории.
Вгзначение: 0,40 (обращенная фаза ВР 8; метанол/5%-ный раствор поваренной соли в соотношении 3:2).
С30Н41^Оу2НС1 (579,71/652,62), масс-спектр: (М+Н)+=580, (М-Н)-=578.
(14) Дигидрохлорид 2-(4-амидинофениламинометил)-1-метил-5-[1-(этоксикарбонилметиламино)-1-(пиперидинокарбонил)этил]бензимидазола.
Выход: 82% от теории.
Вгзначение: 0,60 (обращенная фаза ВР 8; метанол/5%-ный раствор поваренной соли в соотношении 3:2).
С28Н37^ОГ2НС1 (519,65/592,75), масс-спектр: (М+Н)+=520, (М-Н+НС1)-=534/6 (С1), (М-Н+2НС1)-=590/2/4 (С12).
(15) Дигидрохлорид 2-(4-амидинофениламинометил)-1-метил-5-[1-(этоксикарбонилметиламино)-1-(диэтиламинокарбонил)этил]бензимидазола.
Выход: 88% от теории.
Вгзначение: 0,60 (обращенная фаза ВР 8; метанол/5%-ный раствор поваренной соли в соотношении 3:2).
С27Н37^О3^2НС1 (507,64/580,56), масс-спектр: (М+Н)+=508, (М-Н+2НС1)-=578/580/582 (С12).
(16) Дигидрохлорид 2-(4-амидинофениламинометил)-1-метил-5-[1-(этоксикарбонилметилметиламино)-1-(пирролидин-1-илкарбонил) этил]бензимидазола.
Выход: 46% от теории.
Вгзначение: 0,43 (силикагель; метиленхлорид/метанол в соотношении 4:1+1% ледяной уксусной кислоты).
С28Н37^ОГ2НС1 (519,65/592,56), масс-спектр: (М+Н)+=520, (М+С1)-=554/6 (С1).
(17) Дигидрохлорид 2-(4-амидинофе- ниламинометил)-1-метил-5-[1-(тетразол-5-илметиламино)-1-(пирролидин-1-илкарбонил)этил] бензимидазола.
(18) Дигидрохлорид 2-(4-амидинофениламинометил)-1-метил-5-[1-(3-этоксикарбонилпропиламино)-1-(пирролидин-1-илкарбонил) этил]бензимидазола.
Выход: 95% от теории.
В£-значение: 0,50 (обращенная фаза ВР 8; метанол/5%-ный раствор поваренной соли в соотношении 1:1).
С29Н39^ОГ2НС1 (533,68/606,58), масс-спектр: (М+Н)+=534.
Пример 7. Гидрохлорид 2-(4-амидинофениламинометил)-1 -метил-5-[1-[№циклопентил-№(3-этоксикарбонилпропионил)амино] циклопропил]бензимидазола.
а) 4-((1-трет-Бутилоксикарбониламино) циклопропил)-2 -нитро -Ν-метиланилин.
15,0 г (63,5 ммоля) 4-((1-карбокси)циклопропил)-2-нитро-№метиланилина и 17,6 мл (127 ммолей) триэтиламина растворяют в 250 мл дихлорметана и при 0°С примешивают 8,3 г (76 ммолей) этилового эфира хлормуравьиной кислоты. По истечении 1 ч выдерживания при комнатной температуре добавляют 0,75 г бромида тетрабутиламмония. Затем по каплям добавляют раствор из 6,3 г (96 ммолей) азида натрия в 20 мл воды. По истечении 1 ч при 0°С раствор разбавляют водой и экстрагируют уксусным эфиром. Органические экстракты сушат и упаривают. Остаток растворяют в 200 мл третбутанола и в течение 2 ч нагревают с обратным холодильником. После этого растворитель выпаривают, остаток хроматографируют на силикагеле и элюируют метиленхлоридом.
Выход: 15,5 г (77% от теории).
В£-значение: 0,83 (силикагель; метиленхлорид/метанол в соотношении 9,5:0,5).
б) Гидрохлорид [(1-амино)циклопропил]2-нитро -Ν-метиланилина.
15,5 г (0,05 моля) 4-((1-трет-бутилоксикарбониламино)циклопропил)-2-нитро-№метиланилина растворяют в 50 мл этанола и 50 мл соляной кислоты в этаноле и в течение 7 ч перемешивают при комнатной температуре. Затем растворитель отгоняют, остаток растирают с простым эфиром, отфильтровывают вакуумфильтрацией и сушат.
Выход: 98% от теории.
В£-значение: 0,44 (силикагель; метиленхлорид/метанол в соотношении 9,5:0,5).
в) 4-[Ν-( 1 -циклопентиламино)циклопропил]-2-нитро-№метиланилин.
12,0 г (0,05 моля) гидрохлорида 4-[(1амино)циклопропил]-2-нитро-№метиланилина растворяют в 500 мл тетрагидрофурана и после добавления 4,1 г (0,05 моля) циклопентанона и 3,2 мл ледяной уксусной кислоты порциями смешивают в атмосфере азота с 13,6 г (0,064 моля) триацетоксиборогидрида натрия. По ис течении 16 ч выдерживания при комнатной температуре разбавляют раствором гидрокарбоната натрия и экстрагируют уксусным эфиром. Органические экстракты сушат и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле и элюируют уксусным эфиром/циклогексаном в соотношении 1:1.
Выход: 10,8 г (80% от теории).
Назначение: 0,56 (силикагель; метиленхлорид/метанол в соотношении 9,5:0,5).
г) 4-[1-(№(3-этоксикарбонилпропионил)№циклопентиламино)циклопропил]-2-нитро-№ метиланилин.
1,0 г (3,6 ммоля) 4-[(1-циклопентиламино) циклопропил]-2-нитро -Ν-метиланилина раство ряют в 30 мл тетрагидрофурана и после добавления 0,45 г (4,4 ммоля) триэтиламина примешивают 0,65 г (4,4 ммоля) хлорангидрида моноэтилового эфира янтарной кислоты и в течение 4 ч перемешивают при комнатной температуре. После этого разбавляют уксусным эфиром и раствором гидрокарбоната натрия, органические экстракты сушат и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя при этом уксусным эфиром/циклогексаном в соотношении 1:1.
Выход: 1,3 г (90% от теории).
НГ-значение: 0,46 (силикагель; уксусный эфир/циклогексан в соотношении 1:1).
д) 4-[1-(№(3-этоксикарбонилпропионил)№циклопентиламино)циклопропил]-2-амино-№ метиланилин.
Получение аналогично примеру 1г из 4-[1(№(3-этоксикарбонилпропионил)-№циклопентиламино)циклопропил]-2-нитро-№метиланилина и палладия на активированном угле/водорода в метиленхлориде/этаноле.
Выход: 100% от теории.
НГ-значение: 0,18 (силикагель; уксусный эфир/циклогексан в соотношении 1:1).
е) 4-[1-(Ν-(3-Этоксикарбонилпропионил)№циклопентиламино)циклопропил]-2-(4-цианофенил)аминометилкарбониламино-Ы-метиланилин.
Получение аналогично примеру 1в из 4-[1(№(3-этоксикарбонилпропионил)-Ы-циклопентиламино)циклопропил]-2-амино-Н-метиланилина, тетрафторобората О-(бензотриазол-1-ил)Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилурония, 4-цианофенилглицина и триэтиламина в диметилформамиде.
Выход: 96% от теории.
НГ-значение: 0,54 (силикагель; метиленхлорид/метанол в соотношении 9,5:0,5).
ж) 2-(4-Цианофениламинометил)-1-метил5-[1-[№циклопентил-И-(3-этоксикарбонилпропионил)амино]циклопропил]бензимидазол.
Получение аналогично примеру 1е из 4-[1(№(3-этоксикарбонилпропионил)-Ы-циклопентиламино)циклопропил]-2-(4-цианофенил)аминометилкарбониламино-И-метиланилина в ледяной уксусной кислоте.
Выход: 52% от теории.
НГ-значение: 0,81 (силикагель; метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1).
з) Гидрохлорид 2-(4-амидинофениламинометил)-1 -метил-5 -[1- [N-циклопентил-N-(3этоксикарбонилпропионил)амино]циклопропил] бензимидазола.
Получение аналогично примеру 1ж из 2-(4циано фениламинометил) - 1-метил-5-[1-[М-циклопентил-Ы-(3-этоксикарбонилпропионил)амино]циклопропил] бензимидазола и соляной кислоты/карбоната аммония в этаноле.
Выход: 36% от теории.
СзоНз^Оз-НО (530,68/567,14), масс-спектр: (М+Н)+=531.
Пример 8. Гидрохлорид 2-(4-амидинофениламинометил)-1-метил-5-(5-метил-3-этоксикарбонилметилимидазолин-2,4-дион-5-ил) бензимидазола.
а) 2-(4-Цианофениламинометил)-1-метил5-[1 -(этоксикарбонилметиламинокарбониламино)-1 -(пирролидин-1-илкарбонил)этил] бензимидазол.
1,0 г (2,5 ммоля) 2-(4-цианофениламинометил)-1 -метил-5-[1 -амино-1-(пирролидин-1илкарбонил)этил]бензимидазола растворяют в 10 мл диметилформамида и после добавления 0,9 мл (7,9 ммоля) этилового эфира изоцианатоуксусной кислоты перемешивают в течение 45 мин при комнатной температуре. Затем раствор сливают на ледяную воду, кристаллический продукт отфильтровывают вакуум-фильтрацией и сушат. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя при этом метиленхлоридом/этанолом/аммиаком в соотношении 20:1:0,01 и 10:1:0,01.
Назначение: 0,77 (силикагель; метиленхлорид/этанол/аммиак в соотношении 9:1:0,01).
б) Гидрохлорид 2-(4-амидинофениламинометил)-1 -метил-5 -(5 -метил-3-этоксикарбонилметилимидазолин-2,4-дион-5-ил)бензимидазола.
Получение аналогично примеру 1ж из 2-(4цианофениламинометил)-1-метил-5-[1 -(этоксикарбонилметиламинокарбониламино)-1-(пирролидин-1-илкарбонил)этил]бензимидазола и соляной кислоты/карбоната аммония в этаноле.
Выход: 68% от теории.
С^з^О^На (477,52/513,99), масс-спектр: (М+Н)+=478.
Пример 9. Гидрохлорид 2-(4-амидинофениламинометил)-1-метил-5-[№(2-пиридил)N-(2-этоксикарбонилэтил)аминометил]бензимидазола.
а) 4 -(2 -трет-Бутилоксикарбонилэтил)-2(пиридиламинометил)-2-нитрохлорбензол.
13,4 г (0,053 моля) 4-хлор-3-нитробензилбромида и 11,8 г (0,053 моля) 2-третбутилоксикарбонилэтиламинопиридина перемешивают в 80 мл Ν-этилдиизопропиламина в течение 3 ч при 90°С. Затем раствор упаривают, остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя при этом петролейным эфиром/уксусным эфиром в соотношении 8:2 и 7:3.
Выход: 8,2 г (40% от теории).
К-значение: 0,64 (силикагель; петролейный эфир/уксусный эфир в соотношении 8:2).
б) 4-(2-трет-Бутилоксикарбонилэтил)-2(пиридиламинометил)-2-нитро-И-метиланилин.
Получение аналогично примеру 1б из 4-(2трет-бутилоксикарбонилэтил)-2-(пиридиламинометил)-2-нитрохлорбензола и раствора метиламина.
Выход: 20% от теории.
К-значение: 0,65 (силикагель; метиленхлорид/этанол в соотношении 9:1). в) 4-(2-третбутилоксикарбонилэтил)-2-(пиридиламинометил)-2-амино-И-метиланилин.
1,6 г (4 ммоля) 4-(2-трет-Бутилоксикарбонилэтил)-2-(пиридиламинометил)-2нитро-Ν-метиланилина растворяют в 200 мл метанола и после добавления 2 г никеля Ренея примешивают 1 мл гидразингидрата. Затем раствор перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле и элюируют метиленхлоридом/этанолом в соотношении 95:5.
Выход: 1,2 г (82% от теории).
К-значение: 0,33 (силикагель; метиленхлорид/этанол в соотношении 9:1).
г) 2-(4-Цианофениламинометил)-1-метил5-|Ν-(2-пиридил )-Ν-(2 -этоксикарбонилэтил) аминометил] бензимидазол.
Получение аналогично примеру 1в из 4-(2трет-бутилоксикарбонилэтил)-2-(пиридиламинометил)-2 -амино -Ν-метиланилина, тетрафторобората О-(бензотриазол-1-ил)-И,И,И',И'-тетраметилурония, 4-цианофенилглицина в тетрагидрофуране и ледяной уксусной кислоты.
Выход: 72% от теории.
К-значение: 0,36 (силикагель; метиленхлорид/этанол в соотношении 9:1).
д) Гидрохлорид 2-(4-амидинофениламинометил)-1-метил-5-[И-(2-пиридил)-И-(2-этоксикарбонилэтил)аминометил]бензимидазола.
Получение аналогично примеру 1ж из 4[(5-(2-трет-бутилоксикарбонилэтил)-2-пиридинаминометил-1-метилбензимидазол-2-ил)метиламино]бензонитрила и соляной кислоты/карбоната аммония в этаноле.
Выход: 59% от теории.
С27Н31И7О2-НС1 (485,59/522,1), масс-спектр: (М+Н)+=486.
Аналогично примеру 9 получают следующие соединения.
(1) Гидрохлорид 2-(4-амидинофенил- аминометил)-1-метил-5-[И-(этоксикарбонилметил)бензолсульфониламинометил]бензимидазола.
Выход: 53% от теории.
С27Нэ0И6О48-НС1 (534,64/571,1), масс-спектр: (М+Н)+=535.
(2) Гидрохлорид 2-(4-амидинофениламинометил)-1-метил-5-(Ц-метилфенилкарбониламинометил)бензимидазола.
Выход: 42% от теории,
С25Н26И6О-НС1 (426,53/462,96), масс-спектр: (М+Н)+=427.
Пример 10. Гидрохлорид 2-(4-амидинофениламинометил)-1 -метил-5-[(2-метилбензимидазол-1 -ил)метил] бензимидазола.
а) 1-(4-Хлор-3-нитробензил)-2-метилбензимидазол.
Получение аналогично примеру 9а из 2метилбензимидазола и 4-хлор-3-нитробензилхлорида в диметилсульфоксиде.
Выход: 78% от теории.
СД5НД2С1И3О2 (301,7), масс-спектр: М+=301/303.
б) 1 -(4-Метиламино-3 -нитробензил)-2метилбензимидазол.
Получение аналогично примеру 1б из 1-(4хлор-3-нитробензил)-2-метилбензимидазола и метиламина.
Выход: 96% от теории.
ГО-значение: 0,56 (силикагель; метиленхлорид/этанол в соотношении 19:1).
в) 1-(4-Метиламино-3-аминобензил)-2метилбензимидазол.
Получение аналогично примеру 1в из 1-(4метиламино-3-нитробензил)-2-метилбензимидазола и водорода/никеля Ренея.
Выход: 100% от теории.
ГО-значение: 0,34 (силикагель; метиленхлорид/этанол в соотношении 19:1).
г) 2-(4-Цианофениламинометил)-1-метил5-[(2-метилбензимидазол-1-ил)метил]бензимидазол.
Смесь из 1,94 г (11,0 ммолей) И-(4-цианофенил)глицина и 1,78 г (11,0 ммолей) карбонилдиимидазола нагревают с обратным холодильником в 80 мл абсолютного тетрагидрофурана в течение 15 мин. После добавления 2,7 г (10,46 ммоля) 1-(4-метиламино-3-аминобензил)-2метилбензимидазола смесь нагревают с обратным холодильником еще в течение 16 ч. Затем раствор упаривают досуха, остаток смешивают с 80 мл ледяной уксусной кислоты и в течение 1 ч нагревают с обратным холодильником. После этого вновь упаривают досуха, полученный в результате остаток смешивают с 50 мл воды и подщелачивают концентрированным аммиаком (приблизительно рН 10). Выпавший при этом в осадок кристаллический продукт отфильтровывают вакуум-фильтрацией, промывают небольшим количеством воды и сушат.
Выход: 4,1 г (96% от теории).
ГО-значение: 0,30 (силикагель; метиленхлорид/этанол в соотношении 19:1).
С25Н22И (406,5), масс-спектр: М+=406.
д) Гидрохлорид 2-(4-амидинофениламинометил)-1-метил-5-[(2-метилбензимидазол1-ил)метил]бензимидазола.
Получение аналогично примеру 1ж из 2-(4цианофениламинометил)-1-метил-5-[(2-метилбензимидазол-1-ил)метил]бензимидазола и соляной кислоты/карбоната аммония.
Выход: 59% от теории.
С25Н25И-НС1 (423,5/459,9), масс-спектр: (М+Н)+=424, (М+2Н)2+=217,7.
Аналогично примеру 10 получают следующие соединения.
(1) Гидрохлорид 2-(4-амидинофенило- ксиметил)-1-метил-5 -[(имидазол-1-ил)метил] бензимидазола.
Выход: 30% от теории.
С20Н20МбО-НС1 (360,4/396,9), масс-спектр: (М+Н)+=361, (М+2Н)2+=181.
(2) Гидрохлорид 2-(4-амидинофениламинометил)-1 -метил-5-[1 -(имидазол-1-ил)этил] бензимидазола.
Выход: 70% от теории.
С21Н23Ы7-НС1 (373,46/410), масс-спектр: (М+Н)+=374, (Μ+2Η)2+=187,6.
(3) Дигидрохлорид 2-(4-амидинофениламинометил)-1-метил-5-[1-(2-этил-4-метилимидазол-1-ил)этил]бензимидазола.
Выход: 18% от теории.
С24Н29Ы7-2НС1 (415,55/488,46), масс-спектр: (М+Н)+=416, (М+2Н)2+=208,7.
(4) Дигидрохлорид 2-(4-амидинофениламинометил)-1-метил-5-[(2-этил-4-метилимидазол-1-ил)метил]бензимидазола.
Выход: 36% от теории.
С23Н27Ы7-2НС1 (401,52/437,97). масс-спектр: (М+Н)+=402, (М+2Н)2+=201,7.
(5) Дигидрохлорид 2-(4-амидинофениламинометил)-1 - метил-5-[Ы-( пиридин-2- ил)-Νметиламинометил] бензимидазола.
Выход: 78% от теории.
С23Н25Ы7-2НС1 (399,5/435,95), масс-спектр: (М+Н)+=400, (Μ+2Η)2+=200,6.
(6) Дигидрохлорид 2-(4-амидинофениламинометил)-1-метил-5-[2-(2-этоксикарбонилэтил)бензимидазол-1 -илметил] бензимидазола.
Выход: 61% от теории,
С29Н31Ы7О2-НС1 (509,62/546,07), масс-спектр: (М+Н)+=510, (М+2Н)2+=255,7, (М+Н+Ыа)2+=266,7.
(7) Гидрохлорид 2-(4-амидинофениламинометил)-1 -метил-5 -[(имидазол-1-ил)метил] бензимидазола.
Выход: 35% от теории.
С20Н21Ы7-НС1 (359,44/395,89), масс-спектр: (М+Н)+=360, (Μ+2Η)2+=180,6.
(8) Дигидрохлорид 2-(4-амидинофениламинометил)-1-метил-5-[(2-(2-ацетиламиноэтил)-4,5-диметилимидазол-1-ил)метил]бензимидазола.
Выход: 42% от теории.
С26Н32Ы8О-2НС1 (472,6/545,51), масс-спектр: (М+Н)+=473, (М+2Н)2+=237, (Μ-Η-Ν10 248.
(9) Дигидрохлорид 2-(4-амидинофениламинометил)-1-метил-5-[(2-(2-аминокарбонилэтил)-4,5-диметилимидазол-1-ил)метил] бензимидазола.
Выход: 68% от теории.
С25Н30Ы8О-2НС1 (458,6/531,51), масс-спектр: (М+Н)+=459, (М+2Н)2+=230;
(10) Гидрохлорид 2-(4-амидинофенил- аминометил)-1-метил-5-[(2-метил-4-этоксикарбонилимидазол-1-ил)метил]бензимидазола.
Выход: 34% от теории.
С24Н27Ы7О2-НС1 (445,53/481,98), масс-спектр: (М+Н)+=446, (М+2Н)2+=223,5, (М+Н+№):'=234,5.
(11) Гидрохлорид 2-(4-амидинофенил- аминометил)-1-метил-5-[(3-(3-этоксикарбонилн-пропил)бензимидазол-2-он-1-ил)метил]бензимидазола.
Выход: 58% от теории.
С30Н33НО3-НС1 (539,64/576,09), масс-спектр: (М+Н)+=540, (Μ+Η+Νι):'=281,7.
(12) Гидрохлорид 2-(4-амидинофенил- аминометил)-1-метил-5-[(3-(2-этоксикарбонилэтил)имидазо [4,5-Ь]пиридин-2-он-1 -ил)метил] бензимидазола.
Выход: 29% от теории.
С28Н30НО3-НС1 (526,6/563,05), масс-спектр: (М+Н)+=527, (М+2Н)2+=264, (\ΓΗ·Ν;ι)275.
(13) Гидрохлорид 2-(4-амидинофенил- аминометил)-1-метил-5-[(2-фенилимидазол-1ил)метил]бензимидазола.
Выход: 58% от теории.
С25Н25Н-НС1 (435,54/472), масс-спектр: (М+Н)+=436, (Μ+Νη)'=218,6.
(14) Дигидрохлорид 2-(4-амидинофениламинометил)-1-метил-5-[(4,5-диметил-2-(2-этоксикарбонилэтил)имидазол-1-ил)метил]бензимидазола.
Выход: 52% от теории.
С27Н33НО2-2НС1 (487,61/560,52), масс-спектр: (М+Н)+=488, (М+2Н)2+=244,6.
Пример 11. Гидрохлорид 2-(4-амидинофениламинометил)-1-метил-5-[1-(2-этоксикарбонилазетидин-1-ил)-1-(пирролидин-1-илкарбонил)этил]бензимидазола.
а) 2-(4-Цианофениламинометил)-1-метил5-[1 -(2-трет-бутилоксикарбонилазетидин-1-ил)1-(пирролидин-1 -илкарбонил)этил] бензимидазол.
0,8 г (1,86 ммоля) 2-(4-цианофениламинометил)-1-метил-5-[1-амино-1-(пирролидин-1-илкарбонил)этил]бензимидазола и 1,65 г (5,5 ммоля) трет-бутилового эфира 2,4диброммасляной кислоты растворяют в 5 мл этанола, примешивают 0,2 г (1,86 ммоля) карбоната натрия и перемешивают в атмосфере азота в течение 30 ч при 55°С. После охлаждения отфильтровывают от белого осадка и промывают этанолом. Фильтрат упаривают и остаток хроматографируют на силикагеле, используя в качестве элюентов уксусный эфир и уксусный эфир/этанол/аммиак в соотношении 20:1:0,01. Требуемые фракции объединяют и упаривают.
Выход: 0,44 г (44% от теории) в виде смеси диастереомеров.
СзЙ8^Оз (542,69), масс-спектр: (М+Н)+=543.
б) Гидрохлорид 2-(4-амидинофениламинометил)-1 -метил-5-[1 -(2-этоксикарбонилазетидин-1-ил)-1-(пирролидин-1-илкарбонил) этил]бензимидазола (смесь диастереомеров).
Получение аналогично примеру 1ж из 2-(4циано фениламинометил) - 1-метил-5-[1-(2 -третбутилоксикарбонилазетидин-1-ил)-1-(пирролидин-1-илкарбонил)этил] бензимидазола и соляной кислоты/карбоната аммония в этаноле.
Выход: 12% от теории.
С29Н37^О3-НС1 (531,66/568,12), масс-спектр: (М+Н)+=532, (М+Н+НС1)2+=568/70 (С1).
Пример 12. Гидрохлорид (Ξ/Ζ)-2-(4амидинофениламинометил)-1-метил-5-[1-[(пиридин-3-ил)-(этоксикарбонилметилиден)метилен]циклопропил]бензимидазола.
а) (Е^)-2-(4-цианофениламинометил)-1метил-5 -[1- [(пиридин-З-ил)-(этоксикарбонилметилиден)метилен]циклопропил]бензимидазол.
897 мг (4,0 ммоля) триэтилового эфира фосфоноуксусной кислоты растворяют в атмосфере аргона в 30 мл тетрагидрофурана, после чего при -15°С добавляют 449 мг (4,0 ммоля) трет-бутилата калия. По истечении 30 мин порциями добавляют 815 мг (2 ммоля) 2-(4цианофениламинометил)-1-метил-5-[1 -(пиридин-3-илкарбонил)циклопропил] бензимидазола и в течение ночи перемешивают при комнатной температуре. После этого раствор в течение 6 ч нагревают с обратным холодильником и концентрируют. Остаток смешивают с раствором хлорида натрия и трижды экстрагируют уксусным эфиром. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток растворяют в дихлорметане и хроматографируют на силикагеле, используя при этом в качестве элюента дихлорметан с 5% этанола. В завершение требуемые фракции концентриру ют, остаток растирают с простым эфиром, отфильтровывают вакуум-фильтрацией и сушат.
Выход: 365 мг (38% от теории).
6) Гидрохлорид (Е^)-2-(4-амидинофениламинометил)-1-метил-5-[1-[(пиридин-3ил)-(этоксикарбонилметилиден)метилен]циклопропил]бензимидазола.
Получение аналогично примеру 1ж из (Е^)-2-(4 -циано фениламинометил)-1-метил-5[1 - [(пиридин-3 -ил)-(этоксикарбонилметилиден) метилен] циклопропил] бензимидазола и соляной кислоты/карбоната аммония в этаноле.
Выход: 58% от теории.
С29Н30^О2-НС1 (494,60/531,05), масс-спектр: (М+Н)+=495.
Аналогично примеру 12 получают следующее соединение:
гидрохлорид (Е^)-2-(4-амидинофениламинометил)-1-метил-5 -[1-[(пиридин-2-ил)(этоксикарбонилметилиден)метилен]циклопропил] бензимидазола.
Выход: 72% от теории.
С29Н3(Ц6О2-НС1 (494,60/531,05), масс-спектр: (М+Н)+=495.
Пример 13. Гидрохлорид 2-(4амидинофениламинометил)-1 -метил-5-[1 -(2карбоксиазетидин-1-ил)-1-(пирролидин-1илкарбонил)этил] бензимидазола (смесь диастереомеров).
200 мг (0,35 ммоля) гидрохлорида 2-(4амидинофениламинометил)-1-метил-5-[1-(2этоксикарбонилазетидин-1-ил)(пирролидин-1илкарбонил)этил]бензимидазола растворяют в 30 мл 6н. соляной кислоты и в течение 13 ч перемешивают при комнатной температуре. Затем реакционную смесь упаривают, добавляя при этом толуол, остаток растирают с ацетоном/простым эфиром, отфильтровывают вакуум-фильтрацией, промывают простым эфиром и сушат.
Выход: 200 мг (>100% от теории, с содержанием хлорида аммония),
С27Н37Ц7О3-НС1 (503,62/540,07), масс-спектр: (М+Н)+=504.
Аналогично примеру 13 получают следующие соединения:
(1) Гидрохлорид 2-(4-амидинофениламинометил)-1 -метил-5 -[ 1 -(2-карбоксиэтиламино)-1-(диметиламинокарбонил)этил]бензимидазола.
Выход: 91% от теории.
Егзначение: 0,75 (обращенная фаза КР 8; 5%-ный раствор поваренной соли/метанол в соотношении 1:1).
С24Н31^О3-НС1 (465,56/502,01), масс-спектр: (М+Н)+=466, (М-Н+2НС1)-=537/539 (С12).
(2) Дигидрохлорид 2-(4-амидинофениламинометил)-1 -метил-5 -[ 1 -(карбоксиметиламино)-1-(пирролидин-1-илкарбонил)этил]бензимидазола.
Выход: 70% от теории.
Назначение: 0,51 (обращенная фаза НР 8; 5%-ный раствор поваренной соли/метанол в соотношении 3:2).
С25Нз1М7Оз-2НС1 (477,57/550,48), масс-спектр: (М+Н)+=478.
(3) Гидрохлорид (Е/2)-2-(4-амидинофениламинометил)-1-метил-5-[1-[(пиридин-2-ил)карбоксиметилиденметилен]циклопропил]бензимидазола.
Выход: 65% от теории.
С27Н26Ы6О2-НС1 (466,55/503,0), масс-спектр: (М+Н)+=467, (М+С1)+=501/503 (С1).
(4) Дигидрохлорид 2-(4-амидинофениламинометил)-1 -метил-5-[1 -(Ν-метилкарбоксиметилкарбониламино)-2-(пирролидинокарбонил) проп-2-ил]бензимидазола.
Выход: 99% от теории.
Нгзначение: 0,55 (обращенная фаза НР 8; метанол/5%-ный раствор поваренной соли в соотношении 1:1).
С28Н35НО4-2НС1 (533,64/606,64), масс-спектр: (М+Н)+=534, (М-Н)-=532, (М-Н+НС1)-=568/70 (С1).
(5) Дигидрохлорид 2-(4-амидинофениламинометил)-1-метил-5-[1-(2-карбоксиэтиламино)-1-(№этил-№метиламинокарбонил)этил] бензимидазола.
Выход: 75% от теории.
Н-значение: 0,54 (обращенная фаза НР 8; метанол/5%-ный раствор поваренной соли в соотношении 1:1).
С25НззНОз-2НС1 (479,59/552,59), масс-спектр: (М+Н)+=480.
Пример 14. 2-[4-(№гексилоксикарбониламидино)фениламинометил]-1-метил-5-[1-(2этоксикарбонилэтиламино)-1-(диметиламинокарбонил)этил]бензимидазол.
1,5 г (2,8 ммоля) гидрохлорида 2-(4амидинофениламинометил)-1-метил-5-[1-(2этоксикарбонилэтиламино)-1-(диметиламинокарбонил)этил]бензимидазола растворяют в 14 мл воды и 55 мл тетрагидрофурана, к раствору примешивают 2,0 г карбоната калия и 1,0 мл (6 ммолей) гексилового эфира хлормуравьиной кислоты и в течение 4 ч перемешивают при комнатной температуре. После удаления под вакуумом растворителя остаток смешивают с раствором поваренной соли и трижды экстрагируют метиленхлоридом, объединенные органические фазы промывают небольшим количеством воды, сушат над сульфатом магния и упаривают. Сырой продукт очищают на силикагеле, используя при этом в качестве элюентов метиленхлорид и 2-7,5% этанола. Однородные фракции объединяют, упаривают, растворяют в небольшом количестве уксусного эфира и смешивают с петролейным эфиром. Образовавшийся твердый продукт отфильтровывают вакуум фильтрацией, промывают петролейным эфиром и сушат.
Выход: 0,8 г (43% от теории).
Назначение: 0,50 (силикагель; метиленхлорид/этанол в соотношении 19:1).
СззН47НО5 (621,79), масс-спектр: (М+Н)+=622, (М+№1)'=644.
Пример 15. Гидрохлорид 2-(4-амидинофениламинометил)-1-метил-5-[1 -(Ν-этоксикарбонилметилкарбонилметиламино)-2-(пирролидинокарбонил)проп-2-ил]бензимидазола.
а) Метиловый эфир 2-(4-хлорфенил)-3гидрокси-2-метилпропионовой кислоты.
К раствору из 8,1 мл диизопропиламина (85 ммолей) в 20 мл тетрагидрофурана при -78°С по каплям добавляют 35 мл 1,6-молярного раствора н-бутиллития в гексане (61 ммоль). Затем при той же температуре -78°С по каплям добавляют раствор из 10,0 г (50 ммолей) метилового эфира 2-(4-хлорфенил)пропионовой кислоты в 30 мл тетрагидрофурана. После этого через реакционную смесь при -20°С пропускают в течение 30 мин газообразный формальдегид. После добавления 5%-ной лимонной кислоты и ледяной уксусной кислоты экстрагируют уксусным эфиром. Органические фазы промывают 1 н. серной кислотой, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и раствором поваренной соли и сушат над сульфатом магния. Сырой продукт очищают на силикагеле, используя при этом в качестве элюента циклогексан/уксусный эфир в соотношении 19:1, 9:1, 4:1,1:1 и 0:1. Однородные фракции объединяют и упаривают.
Выход: 9,7 г (84% от теории) желтого масла.
Назначение: 0,25 (силикагель; петролейный эфир/уксусный эфир в соотношении 4:1).
б) 2-(4-Xлорфенил)-3-гидрокси-2-метилпропионовая кислота.
Получение аналогично примеру 4 из метилового эфира 2-(4-хлорфенил)-3-гидрокси-2метилпропионовой кислоты и едкого натра в этаноле.
Выход: 83% от теории.
Н£- значение: 0,55 (силикагель; уксусный эфир/циклогексан в соотношении 2:1+ледяная уксусная кислота).
в) 2-(4-Хлор-3 -нитрофенил)-2-метил-3нитрооксипропионовая кислота.
Получение аналогично примеру 1а из 2-(4хлорфенил)-3-гидрокси-2-метилпропионовой кислоты и азотной кислоты.
Выход: 90% от теории.
!пл. 129-132°С,
СюЩСИНОз (304,64).
г) 2-(4^лор-3 -нитрофенил)-2-метил-3гидроксипропионовая кислота.
Получение аналогично примеру 6 из 2-(4хлор-3-нитрофенил)-3 -нитроокси-2 метилпропионовой кислоты и 6н. соляной кислоты в диоксане.
Выход: 98% от теории.
С10Н10СШО5 (259,65), масс-спектр: (М-Н)-=258/60 (С1), (2М-Н)-=517,9 (С12).
д) 2- [4-(Х-бензилметиламино)-3-нитрофенил]-2-метил-3-гидроксилропионовая кислота.
Получение аналогично примеру 1б из 2-(4хлор-3-нитрофенил)-3-гидрокси-2-метилпропионовой кислоты и Ν-метилбензиламина.
Выход: 81% от теории,
СЩ20СШ2О5 (344,37), масс-спектр: М+=344.
е) 2-[4-(Х-бензилметиламино)-3-нитрофенил]-2-метил-3 -гидрокси-1 -пирролидин-1-илпропан-1-он.
Получение аналогично примеру 1в из 2-[4(Х-бензилметиламино)-3-нитрофенил]-3 -гидрокси-2-метилпропионовой кислоты и Νметилбензиламина.
Выход: 96% от теории.
С22Н27^О4 (397,48), масс-спектр: М+=398, (Μ+Να)'=420.
ж) 2-[4-(№бензилметиламино)-3-нитрофенил]-2-метил-3 -метансульфонилокси-1-пирролидин-1-илпропан-1-он.
Раствор из 1,2 г (3,0 ммоля) 2-[4-(Νбензилметиламино)-3-нитрофенил]-2-метил-3гидрокси-1-пирролидин-1-илпропан-1-она в 20 мл тетрагидрофурана смешивают при комнатной температуре с 1,3 мл (9,3 ммолей) триэтиламина. Затем при 2-5°С по каплям добавляют 0,27 мл (3,5 ммоля) метансульфонилхлорида. По истечении 2 ч выдерживания при комнатной температуре образовавшийся осадок отфильтровывают вакуум-фильтрацией и фильтрат упаривают. Сырой продукт используют без очистки в последующей реакции.
Выход: 1,4 г (98% от теории).
з) 2-[4-(№бензилметиламино)-3-нитрофенил]-2-метил-3-метиламино-1-пирролидин-1илпропан-1-он.
К раствору из 1,4 г (2,9 ммоля) 2-[4-(Νбензилметиламино)-3-нитрофенил]-2-метил-3метансульфонилокси-1-пирролидин-1-илпропан-1-она в 10 мл диметилформамида примешивают 20 мл 40%-ного водного раствора метиламина и в течение 70 мин нагревают до 100°С. После охлаждения реакционную смесь смешивают с ледяной водой и экстрагируют уксусным эфиром. Органические фазы промывают водой и раствором поваренной соли, сушат над сульфатом магния и упаривают. Сырой продукт очищают на силикагеле, используя при этом в качестве элюента уксусный эфир/этанол в соотношении 10:1, 9:1, 4:1 плюс 1% концентрированного аммиака. Однородные фракции объединяют и упаривают.
Выход: 740 мг (61% от теории).
К(-значение: 0,45 (силикагель; метиленхлорид/этанол в соотношении 9:1 плюс 1% концентрированного аммиака).
и) 2 - [4 -(Бензилметиламино)-3-нитрофе нил]-2-метил-3-Щ-метоксикарбонилметилкарбонилметиламино)-1-пирролидин-1-илпропан-1он.
Получение аналогично примеру 7г из 2-[4(Ν-бензилметиламино)-3-нитро фенил]-2 -метил3-метиламино-1 -пирролидин-1-илпропан-1-она и хлорангидрида метилового эфира малоновой кислоты.
Выход: 84% от теории.
К(-значение: 0,65 (силикагель; уксусный эфир/этанол в соотношении 9:1+аммиак).
С27Н34ЩО6 (510,60), масс-спектр: (М-Н)-=509, (Μ+Να)'=533.
к) 2-(4-Метиламино-3-аминофенил)-2метил-3-Щ-метоксикарбонилметилкарбонилметиламино)-1-пирролидин-1-илпропан-1-он.
Получение аналогично примеру 1г из 2- [4(бензилметиламино)-3-нитрофенил]-2-метил-3(Ν-метоксикарбонилметилкарбонилметиламино)-1-пирролидин-1-илпропан-1-она и водорода/ палладия на активированном угле.
Выход: 100% от теории.
К(-значение: 0,40 (силикагель; уксусный эфир/этанол в соотношении 9:1+1% концентрированного аммиака).
С20Н30ЩО4 (390,49), масс-спектр: М+=390.
л) 4-[2-(3-(№метоксикарбонилметилкарбонилметиламино))-2-метил-1-пирролидин-1илпропан-1-он-2-ил]-2-(4-цианофенил)аминометилкарбониламино-№метиланилин.
Получение аналогично примеру 1д из 2-(4метиламино-3-аминофенил)-2-метил-3-Щ-метоксикарбонилметилкарбонилметиламино)-1пирролидин-1-илпропан-1-она и тетрафторобората О-(бензотриазол-1-ил)-^^№,№-тетраметилурония, 4-цианофенилглицина и триэтиламина в диметилформамиде.
Выход: 95% от теории.
К(-значение: 0,35 (силикагель; уксусный эфир/этанол в соотношении 9:1 плюс 1% концентрированного аммиака).
м) 2-(4-Цианофениламинометил)-1-метил5-[1 -(Ν-этоксикарбонилметилкарбонилметиламино)-2-(пирролидинокарбонил)проп-2-ил] бензимидазол.
Получение аналогично примеру 1е из 4-[2(3-Щ-метоксикарбонилметилкарбонилметиламино))-2-метил-1-пирролидин-1-илпропан-1он-2-ил]-2-(4-цианофенил)аминометилкарбониламино-№метиланилина в ледяной уксусной кислоте.
Выход: 47% от теории.
К(-значение: 0,20 (силикагель; уксусный эфир/этанол в соотношении 9:1).
С29Н3^6О4 (530,63), масс-спектр: (М+Н)+=531, (Μ+Ν;·ι)'=553.
н) Гидрохлорид 2-(4-амидинофениламинометил)-1 -метил-5 - [ 1 -(Ν-этоксикарбонилметилкарбонилметиламино)-2-(пирролидинокарбонил)проп-2-ил]бензимидазола.
Получение аналогично примеру 1ж из 2-(4циано фениламинометил) - 1-метил-5-[1-^-это ксикарбонилметилкарбонилметиламино)-2(пирролидинокарбонил)проп-2-ил]бензимидазола и соляной кислоты/карбоната аммония в этаноле.
Выход: 65% от теории.
К-значение: 0,30 (силикагель; метиленхлорид/метанол в соотношении 4:1+ледяная уксусная кислота).
С3оН39^04 (561,69/598,19), масс-спектр: (М+Н)+=562, (М+С1)-=596/8 (С1).
Аналогично примеру 15 получают следующие соединения.
(1) Гидрохлорид 2-(4-амидинофениламинометил)-1 -метил-5 -[1-(Ν-метоксикарбонилметилметиламино)-2-(пирролидинокарбонил) проп-2-ил]бензимидазола.
Выход: 89% от теории.
К-значение: 0,35 (обращенная фаза КР 8; метанол/5%-ный раствор поваренной соли в соотношении 3:2).
С28Н37^03-НС1 (519,66/556,11), масс-спектр: (М+Н)+=520, (М-Н+НС1)-=554/6 (С1).
(2) Ацетат 2-(4-амидинофениламинометил)-1-метил-5-[1 -(Ν-этоксикарбонилметилкарбониламино)-2-(пирролидинокарбонил) проп-2-ил]бензимидазола.
Выход: 45% от теории.
К£-значение: 0,20 (силикагель; метиленхлорид/этанол в соотношении 8:2+1% уксусного эфира).
С29Н37^04-СН3СООН (547,66/607,71), масс-спектр: (М+Н)+=548, (М-Н)-=546, (М-Н+СН3СООН)-=606;
(3) Гидрохлорид 2-(4-амидинофенил- аминометил)-1 -метил-5-[1 -(Ν-этоксикарбонилметилкарбонилметиламино)-2-(№метилэтиламинокарбонил)проп-2-ил]бензимидазола;
(4) Гидрохлорид 2-(4-амидинофениламинометил)-1 -метил-5 -[1-(Ν-этоксикарбонилметилметиламино )-2-(Ν -метил-Ы-этиламинокарбо нил)проп-2-ил]бензимидазола;
(5) Гидрохлорид 2-(4-амидинофениламинометил)-1 -метил-5 -[1-(Ν-этоксикарбонилметилкарбонилметиламино)-2-(пиперидинокарбонил)проп-2-ил]бензимидазола;
(6) Гидрохлорид 2-(4-амидинофениламинометил)-1 -метил-5 -[1-(Ν-этоксикарбонилметилсульфонилметиламино)-2-(пиперидинокарбонил)проп-2-ил]бензимидазола;
(7) Ацетат 2-(4-амидинофениламино- метил)-1 -метил-5 - [ 1 -(Ν-метоксикарбонилметил карбонилметиламино)-2-(пирролидинокарбонил)проп-2-ил]бензимидазола.
Выход: 72% от теории.
Назначение: 0,20 (силикагель; метиленхлорид/этанол в соотношении 8:2+1% ледяной уксусной кислоты).
^9Η37Ν704·0Η^00Η (547,66/607,71), масс-спектр: (М+Н)+=548, (М-Н)-=546.
(8) Гидрохлорид 2-(4-амидинофенил- аминометил)-1-метил-5-[1-(2-этоксикарбонилэтилкарбониламино)-2-(пирролидинокарбонил) проп-2-ил]бензимидазола;
(9) Гидрохлорид 2-(4-амидинофениламинометил)-1-метил-5-[1-(этоксикарбонилметилсульфониламино)-2-(пирролидинокарбонил) проп-2-ил]бензимидазола.
Выход: 14% от теории.
Назначение: 0,20 (силикагель; метиленхлорид/этанол в соотношении 8:2).
^8Η37Ν7Ο58·Ηα (583,65/620,17). масс-спектр: (М+Н)+=584, (Μ+Ν;·ι)'=606.
(10) Гидрохлорид 2-(4-амидинофениламинометил)-1-метил-5-[1-(1Н-тетразол-5-ил) метилкарбониламино-2-(пирролидинокарбонил)проп-2-ил]бензимидазола.
(11) Дигидрохлорид 2-(4-амидинофе- ниламинометил)-1-метил-5-[1-(этоксикарбонилметиламино)-2-(пирролидинокарбонил)проп-2ил]бензимидазола.
Выход: 40% от теории.
^8Η37Ν703·2ΗΟ (519,65/592,56), масс-спектр: (М+Н)+=520, (Μ+Νο)'=542, (Μ+Ηί'Ό0)-=564, (М+С1)-=554.
Пример 16. Гидрохлорид 2-(4-амидинофениламинометил)-1-метил-5-[1-(карбоксиметиламино)-1-(изоксазолидин-1-илкарбонил) этил]бензимидазола.
Получение путем гидролиза гидрохлорида 2-(4-амидинофениламинометил)-1-метил-5-[1(этоксикарбонилметиламино)-1-(изоксазолидин1-илкарбонил)этил]бензимидазола в присутствии едкого натра в этаноле.
Выход: 90% от теории.
Н£-значение: 0,65 (обращенная фаза НР 8; метанол/5%-ный раствор поваренной соли в соотношении 3:2).
С24Н29И70<НС1 (479,54/515,99), масс-спектр: (М+Н)+=480.
Аналогично примеру 16 получают следующие соединения.
(1) Гидрохлорид 2-(4-амидинофенил- аминометил)-1 -метил-5 -[ 1 -(2-карбоксиэтиламино)-1 -(изоксазолидин-1-илкарбонил)этил] бензимидазола.
(2) Гидрохлорид 2-(4-амидинофениламинометил)-1 -метил-5 -[ 1 -(карбоксиметиламино)-1 (N-метил-N-этиламинокарбонил)этил]бензимидазола.
Выход: 93% от теории.
Н£-значение: 0,40 (обращенная фаза НР 8; метанол/5%-ный раствор поваренной соли в соотношении 1:1).
С24Н31№Оз-НС1 (465,57/502,02), масс-спектр: (М+Н)+=466, (М+С1-Н)-=500/2 (С1).
(3) Дигидрохлорид 2-(4-амидинофениламинометил)-1 -метил-5-[1 -(Ν-карбоксиметилметиламино)-2-(пирролидинокарбонил)проп-2-ил] бензимидазола.
Выход: 89% от теории.
Н£-значение: 0,57 (обращенная фаза НР 8; метанол/5%-ный раствор поваренной соли в соотношении 4:3).
С27Н35№Оз-2НС1 (505,63/578,54), масс-спектр: (М+Н)+=506, (М+2Н)++=253, (Μ+Η+Ν;·ι)=264.5.
(4) Гидрохлорид 2-(4-амидинофенил- аминометил)-1-метил-5-[1-(карбоксиметилкарбониламино)-2-(пирролидинокарбонил)проп-2ил]бензимидазола.
Выход: 90% от теории.
Н£-значение: 0,55 (обращенная фаза НР 8; метанол/5%-ный раствор поваренной соли в соотношении 4:6).
С27Нзз№О4-НС1 (519,61/556,06), масс-спектр: (М+Н)+=520, (М-Н)-=518.
(5) Гидрохлорид 2-(4-амидинофениламинометил)-1 -метил-5 -[1-(Ν-карбоксиметилметиламино)-2-(№этилметиламинокарбонил)проп-2ил]бензимидазола.
(6) Гидрохлорид 2-(4-амидинофенил- аминометил)-1 -метил-5-[1 -(Ν-карбоксиметилкарбонилметиламино)-2-(Ы-этилметиламино карбонил)проп-2-ил]бензимидазола.
(7) Гидрохлорид 2-(4-амидинофенил- аминометил)-1 -метил-5-[1 -(Ν-карбоксиметилкарбонилметиламино)-2-(пиперидинокарбонил) проп-2-ил]бензимидазола.
(8) Гидрохлорид 2-(4-амидинофенил- аминометил)-1 -метил-5-[1 -(Ν-карбоксиметилсульфонилметиламино)-2-(пиперидинокарбонил)проп-2-ил]бензимидазола;
(9) Гидрохлорид 2-(4-амидинофенил- аминометил)-1 -метил-5-[1 -(карбоксиметиламино)-1-(пирролидинокарбонил)этил]бензимидазола.
Выход: 81% от теории.
Н£-значение: 0,40 (обращенная фаза НР 8; метанол/5%-ный раствор поваренной соли в соотношении 1:1).
С26Нзз№Оз (491,60/528,05), масс-спектр: (М+Н)+=492, (М-Н)-=490.
(10) Гидрохлорид 2-(4-амидинофениламинометил)-1-метил-5-[1-(2-карбоксиэтилкар бониламино)-2-(пирролидинокарбонил)проп-2ил]бензимидазола.
(11) Гидрохлорид 2-(4-амидинофениламинометил)-1-метил-5-[1-(карбоксиметилсульфониламино)-2-(пирролидинокарбонил)проп-2-ил] бензимидазола.
(12) Гидрохлорид 2-(4-амидинофениламинометил)-1 -метил-5 -[ 1 -(карбоксиметиламино)-1-(диэтиламинокарбонил)этил]бензимидазола.
Выход: 70% от теории.
Н£-значение: 0,50 (обращенная фаза НР 8; метанол/5%-ный раствор поваренной соли в соотношении 1:1).
С25Нзз№Оз-НС1 (479,59/516,05), масс-спектр: (М+Н)+=480, (М-Н)-=478, (М-Н+НС1)-=514/516 (С1).
(13) Дигидрохлорид 2-(4-амидинофениламинометил)-1 -метил-5 -[ 1 -(карбоксиметиламино)-2-(пирролидинокарбонил)проп-2-ил]бензимидазола.
Выход: 22% от теории.
Н£-значение: 0,50 (обращенная фаза НР 8; метанол/5%-ный раствор поваренной соли в соотношении 1:1).
С26Нзз№Оз-2НС1 (491,60/564,51), масс-спектр: (М+Н)+=492, (М-Н)-=490.
(14) Дигидрохлорид 2-(4-амидинофениламинометил)-1 -метил-5 -[ 1 -(Ν-карбоксиметилметиламино)-1-(пирролидинокарбонил)этил] бензимидазола.
Н£-значение: 0,48 (обращенная фаза НР 8; 5%-ный раствор поваренной соли/метанол в соотношении 3:2).
С26Нзз№Оз-2НС1 (491,60/564,51), масс-спектр: (М+Н)+=492, (М-Н)-=490.
(15) Дигидрохлорид 2-(4-амидинофениламинометил)-1 -метил-5 -[1-(3 -карбоксипропиламино)-1-(пирролидинокарбонил)этил]бензимидазола.
Выход: 82% от теории.
Н£-значение: 0,73 (обращенная фаза НР 8; 5%-ный раствор хлорида натрия/метанол в соотношении 1:1).
СэтН^ОННО (505,63/578,54), масс-спектр: (М+Н)+=506.
Пример 17. 2-[4-(№Фенилкарбониламидино)фениламинометил]- 1-метил-5-[1 -(этоксикарбонилметиламино)-1-(пирролидинокарбонил)этил] бензимидазол.
К суспензии из 1,4 г (2,4 ммоля) дигидрохлорида 2-(4-амидинофениламинометил)-1метил-5 -[ 1-(этоксикарбонилметиламино)-1(пирролидинокарбонил)этил]бензимидазола в 5 мл Ν-этилдиизопропиламина и 2 мл диметилформамида примешивают 1,5 г (6 ммолей) 4нитрофенилового эфира бензойной кислоты, при этом при нагревании образуется прозрач ный раствор. По истечении 2 ч выдержки при 120°С раствор упаривают под вакуумом, остаток после охлаждения растворяют в дихлорметане и очищают на силикагеле, элюируя сначала дихлорметаном, а затем дихлорметаном/этанолом в соотношении 50:1, 25:1 и 18:1. Однородные фракции объединяют, упаривают, растирают с водой, отфильтровывают вакуумфильтрацией и сушат.
Выход: 0,7 г (49% от теории).
К-значение: 0,40 (силикагель; метиленхлорид/этанол в соотношении 19:1).
С34Н39Ы7О4 (609,73), масс-спектр: (М+Н)+=610, (Μ+Ν;·ι)'=632, (М-Н)-=608.
Аналогично примерам 14 и 17 получают следующие соединения.
(1) 2-[4-(Ы-н-Гексилоксикарбониламидино)фениламинометил]- 1-метил-5-[1 -(этоксикарбонилметиламино)-1-(пирролидинокарбонил)этил] бензимидазол.
Выход: 53% от теории.
К-значение: 0,35 (силикагель; метиленхлорид/этанол в соотношении 9:1).
С34Н47Ы7О5 (633,79), масс-спектр: (Μ+Ν;·ι)'=656, (М-Н)-=632.
(2) 2-[4-(Ы-н-Октилоксикарбониламидино)фениламинометил]- 1-метил-5-[1 -(этоксикарбонилметиламино)-1-(пирролидинокарбонил) этил]бензимидазол.
Выход: 46% от теории.
К£-значение: 0,43 (силикагель; метиленхлорид/этанол в соотношении 9:1).
С36Н51^О5 (661,84), масс-спектр: (М+№1)'=684, (М-Н)-=660.
(3) 2-[4-(Ы-н-Гексилоксикарбониламидино)фениламинометил]- 1-метил-5-[1 -(метоксикарбонилметиламино)-1-(пирролидинокарбонил)этил] бензимидазол;
(4) 2-[4-(Ы-н-Октилоксикарбониламидино)фениламинометил]- 1-метил-5-[1-(метоксикарбонилметиламино)-1-(пирролидинокарбонил)этил] бензимидазол.
Выход: 32% от теории.
К£-значение: 0,27 (силикагель; метиленхлорид/этанол в соотношении 9:1).
С35Н49М7О5 (647,82), масс-спектр: (М+№1)'=670, (М-Н)-=646.
(5) 2-[4-(Ы-н-Гексилоксикарбониламидино)фениламинометил]- 1-метил-5-[1 -(Ν-этоксикарбонилметилкарбонилметиламино)-2-(пирролидинокарбонил)проп-2-ил]бензимидазол.
Выход: 52% от теории.
К£-значение: 0,60 (силикагель; метиленхлорид/этанол в соотношении 9:1).
С37Н51Ы7О6 (689,85), масс-спектр: (М+Н)+=690, (М-Н)-=688, (Μ+Ν;·ι)'=712, (М+НС1-Н)-=724/26 (С1).
(6) 2-[4-(Ы-н-Октилоксикарбониламидино)фениламинометил]- 1-метил-5-[1 -(Ν-этоксикарбонилметилкарбонилметиламино)-2-(пирролидинокарбонил)проп-2-ил]бензимидазол.
(7) 2-[4-(Ы-н-Гексилоксикарбониламидино)фениламинометил]- 1-метил-5-[1 -(Ν-метоксикарбонилметилкарбонилметиламино)-2-(пирролидинокарбонил)проп-2-ил]бензимидазол.
Выход: 21% от теории.
К£-значение: 0,55 (силикагель; метиленхлорид/этанол в соотношении 9:1).
С36Н4<^7О6 (675,83), масс-спектр: (М+Н)+=676, (Μ+Ν;·ι)'=698, (М+НС1-Н)-=724/26 (С1).
(8) 2-[4-(Ы-Н-Октилоксикарбониламидино) фениламинометил] - 1-метил-5-[1 -(Ν-метоксикарбонилметилкарбонилметиламино)-2-(пирролидинокарбонил)проп-2-ил]бензимидазол.
(9) 2-[4-(Ы-Фенилкарбониламидино)фениламинометил]- 1-метил-5 -[ 1 -(метоксикарбонилметиламино)-1-(пирролидинокарбонил)этил] бензимидазол.
Выход: 34% от теории.
К£-значение: 0,55 (силикагель; метиленхлорид/этанол в соотношении 9:1+1% аммиака).
С33Н37Ы7О4 (595,70), масс-спектр: (М-Н)-=594, (Μ+Ν;·ι)'=618.
(10) 2-[4-(Ы-Изопропилоксикарбониламидино)фениламинометил]- 1-метил-5-[1 -(Ν-этоксикарбонилметилкарбонилметиламино)-2-(пирролидинокарбонил)проп-2-ил]бензимидазол.
Выход: 66% от теории.
К£-значение: 0,45 (силикагель; метиленхлорид/этанол в соотношении 9:1).
С34Н45Ы7О6 (647,77), масс-спектр: (М+Н)+=648, (М-Н)-=646, (Μ+Να)=670.
(11) 2-[4-(Ы-Фенилкарбониламидино)фениламинометил]- 1-метил-5 -[1 -(Ν-этоксикарбонилметилкарбонилметиламино)-2-(пирролидинокарбонил)проп-2-ил]бензимидазол.
Выход: 23% от теории.
К£-значение: 0,45 (силикагель; метиленхлорид/этанол в соотношении 9:1).
С37Н43Ы7О5 (665,79), масс-спектр: (М+Н)+=666, (М-Н)-=664, (М+№1)=688, (М+Н+С1)+=700/2 (С1).
(12) 2-[4-(Ы-Фенилкарбониламидино)фениламинометил]- 1-метил-5 -[1 -(Ν-метоксикарбонилметилкарбонилметиламино)-2-(пирролидинокарбонил)проп-2-ил]бензимидазол.
Выход: 67% от теории.
К£-значение: 0,60 (силикагель; метиленхлорид/этанол в соотношении 9:1).
С36Н41Ы7О5 (651,76), масс-спектр: (М+Н)+=652, (М-Н)-=650, (\1-\а)'674.
(13) 2-[4-(Ν-н-Бутилоксикарбониламидино)фениламинометил]- 1-метил-5-[1 -(Ν-метоксикарбонилметилкарбонилметиламино)-2-(пирролидинокарбонил)проп-2-ил]бензимидазол.
Выход: 45% от теории.
К-значение: 0,50 (силикагель; метиленхлорид/этанол в соотношении 9:1).
034^5^6 (647,77), масс-спектр: (М+Н)+=648, (М-Н)-=646, (Μ+Νη)'=670, (М-Н+С1)-=682/4 (С1).
(14) 2-[4-(М-Этилоксикарбониламидино) фениламинометил]-1-метил-5-[1 -(Ν-этоксикарбонилметилкарбонилметиламино)-2-(пирролидинокарбонил)проп-2-ил]бензимидазол.
Выход: 54% от теории.
К-значение: 0,40 (силикагель; метиленхлорид/этанол в соотношении 9:1).
033^3^6 (633,75), масс-спектр: (М+Н)+=634, (М-Н)-=632, (Μ+Νη)'=656.
(15) 2-[4-(М-Этилоксикарбониламидино) фениламинометил] -1 -метил-5-[1 -(Ν-метоксикарбонилметилкарбонилметиламино)-2-(пирролидинокарбонил)проп-2-ил]бензимидазол.
Выход: 53% от теории.
К-значение: 0,45 (силикагель; метиленхлорид/этанол в соотношении 9:1).
(VII X О.. (619,72), масс-спектр: (М+Н)+=620, (М-Н)-=618, (М+Ма)+=642.
(16) 2-[4-(М-Пиридин-3-илкарбониламидино)фениламинометил]- 1-метил-5-[1 -(Ν-этоксикарбонилметилкарбонилметиламино)-2-(пирролидинокарбонил)проп-2-ил]бензимидазол.
Выход: 16% от теории.
К-значение: 0,45 (силикагель; метиленхлорид/этанол в соотношении 9:1).
Сз6Η42N8О5 (666,78), масс-спектр: (М-Н)-=665, (М+Ма)+=689.
(17) 2- [4-(Ν-н-Бутилоксикарбониламидино)фениламинометил]- 1-метил-5-[1 -(этоксикарбонилметиламино)-1-(пирролидинокарбонил) этил]бензимидазол.
Выход: 52% от теории.
К-значение: 0,42 (силикагель; метиленхлорид/этанол в соотношении 9:1).
Сз2Η4зN7О5 (605,74), масс-спектр: (М+Н)+=606, (М+Ма)+=628, (М-Н)-=604.
(18) 2-[4-(М-Этилоксикарбониламидино) фениламинометил]-1-метил-5-[1 -(этоксикарбонилметиламино)-1-(пирролидинокарбонил)этил] бензимидазол.
Выход: 30% от теории.
К£-значение: 0,44 (силикагель; метиленхлорид/этанол в соотношении 9:1).
СЩ^Оз (577,68), масс-спектр: (М+Н)+=578, (М+Ма)+=600, (М-Н)-=576.
(19) 2-[4-(М-Бензилоксикарбониламидино)фениламинометил]- 1-метил-5-[1 -(этоксикарбонилметиламино)-1-(пирролидинокарбонил) этил]бензимидазол.
Выход: 51% от теории.
К£-значение: 0,50 (силикагель; метиленхлорид/этанол в соотношении 9:1).
СЩ^Оз (639,75), масс-спектр: (М+Ма)+=662, (М-Н)-=638.
(20) 2-[4-(М-Пиридин-3-илкарбониламидино)фениламинометил]- 1-метил-5-[1 -(этоксикарбонилметиламино)-1-(пирролидинокарбонил)этил] бензимидазол.
Выход: 84% от теории.
К£-значение: 0,20 (силикагель; уксусный эфир/этанол в соотношении 4:1).
СззΗз8N8О4 (610,72), масс-спектр: (М+Н)+=611, (М-Н)-=609, (М-НСОО)-=611.
(21) 2-[4-(М-Ацетоксиметилоксикарбониламидино)фениламинометил]-1 -метил-5-[1 -(этоксикарбонилметиламино)-1-(пирролидинокарбонил)этил] бензимидазол.
Выход: 42% от теории.
К£-значение: 0,44 (силикагель; метиленхлорид/этанол в соотношении 9:1).
^Η^Ν^ (621,09), масс-спектр: (М+Ма)+=644, (М-Н)-=620.
(22) 2-[4-(М-(2,2,2-Трихлорэтилоксикарбонил)амидино)фениламинометил]-1-метил-5[1-(этоксикарбонилметиламино)-1-(пирролидинокарбонил)этил]бензимидазол.
Выход: 73% от теории.
К£-значение: 0,54 (силикагель; метиленхлорид/этанол в соотношении 9:1).
С30Н36С13М7О5 (681), масс-спектр: М+=679/81/3 (С13), (М+Ма)+=702/4/6 (С13), (М-Н)-=678/80/2 (С13).
Пример 18. 2-[4-(М-н-октилоксикарбониламидино)фениламинометил]-1 -метил-5-[1 -(карбоксиметиламино)-1-(пирролидинокарбонил) этил]бензимидазол.
К раствору из 0,2 г (0,3 ммоля) 2-[4-(М-ноктилоксикарбониламидино)фениламинометил]-1 -метил-5 -[ 1 -(этоксикарбонилметиламино)-1-(пирролидинокарбонил)этил]бензимидазола в 3 мл тетрагидрофурана и 2,5 мл этанола примешивают 1,1 мл 1н. едкого натра и в течение 4 ч перемешивают при комнатной температуре. Затем реакционную смесь упаривают и смешивают с 1 мл 1н. соляной кислоты. По ис течении 12 ч выдерживания при комнатной температуре (рН 4) добавляют две капли аммиака (33%-ного) и при этом выпадает осадок светло-желтого цвета. После отфильтровывания вакуум-фильтрацией образовавшегося твердого вещества фильтрат смешивают с 1 мл 1н. соляной кислоы и, добавляя толуол, упаривают. Остаток растирают с ацетоном, отфильтровывают вакуум-фильтрацией, промывают диэтиловым эфиром и сушат.
Выход: 0,1 г (50% от теории).
К-значение: 0,35 (обращенная фаза КР 8; метанол/5%-ный раствор поваренной соли в соотношении 2:1).
СзШ^Оз (633,79), масс-спектр: (М+Н)+=634, (Μ+Η+Νη)=328,5.
Пример 19. 2-[4-(Ы-гидроксиамидино) фениламинометил]- 1-метил-5 -[1 -(этоксикарбонилметиламино)-1-(пирролидинокарбонил)этил] бензимидазол.
К суспензии из 0,6 г (1,2 ммоля) 2-(4цианофениламинометил)-1-метил-5-[1 -(этоксикарбонилметиламино)-1-(пирролидинокарбонил)этил]бензимидазола в 50 мл этанола примешивают 0,47 г (7,8 ммолей) гидрохлорида гидроксиламина и 0,35 г (3,5 ммоля) карбоната натрия и в течение 17 ч нагревают с обратным холодильником. После охлаждения остаток отфильтровывают, фильтрат упаривают и растворяют в воде. После двукратной экстракции дихлорметаном объединенные органические фазы сушат и упаривают. Сырой продукт очищают на силикагеле, элюируя при этом дихлорметаном/этанолом в соотношении 19:1 и 7:1. Однородные фракции объединяют, упаривают, растирают с диизопропиловым эфиром и сушат.
Выход: 0,025 г (4% от теории).
К-значение: 0,68 (силикагель; метиленхлорид/этанол в соотношении 4:1).
С27Ηз5N7О4 (521,62), масс-спектр: (М-Н)-=520, (М+№1)=544.
Пример 20. 2-[4-(Ы-фенилкарбониламидино)фениламинометил]- 1-метил-5-[1 -(изопропилоксикарбонилметиламино)-1-(пирролидинокарбонил)этил] бензимидазол.
а) Этиловый эфир 4-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фениламиноуксусной кислоты.
Получение аналогично примеру 9а из 4-(5метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)анилина и этилового эфира бромуксусной кислоты в Νэтилдиизопропиламине.
Выход: 78% от теории.
К-значение: 0,60 (силикагель; уксусный эфир/петролейный эфир в соотношении 1:1).
б) 4-(5-Метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фениламиноуксусная кислота.
Получение аналогично примеру 4 из этилового эфира 4-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3ил)фениламиноуксусной кислоты и едкого натра в этаноле.
Выход: 75% от теории.
К{-значение: 0,15 (силикагель; метиленхлорид/этанол в соотношении 9:1).
в) 2-[4-(5-Метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил) фениламинометил] - 1-метил-5-[1-амино(пирролидин-1-илкарбонил)этил]бензимидазол.
Получение аналогично примеру 1д/1е из 2(4 -метиламино -3 -амино фенил)-2 -трет-бутило ксикарбониламино-1-пирролидин-1-илпропанона, 4-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фениламиноуксусной кислоты и карбонилдиимидазола в тетрагидрофуране и последующей обработкой ледяной уксусной кислотой.
Выход: 34% от теории.
К{-значение: 0,10 (силикагель; метиленхлорид/этанол в соотношении 9:1).
г) 2-[4-(5-Метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил) фениламинометил] - 1-метил-5-[1 -(изопропилоксикарбонилметиламино)-1-(пирролидинокарбонил)этил]бензимидазол.
Получение аналогично примеру 11 из 2-[4(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фениламинометил]-1 -метил-5 -[ 1 -амино-1 -(пирролидинокарбонил)этил]бензимидазола, изопропилового эфира бромуксусной кислоты и карбоната калия в изопропаноле/метиленхлориде.
Выход: 42% от теории.
К{-значение: 0,60 (силикагель; метиленхлорид/этанол в соотношении 9:1).
д) Ацетат 2-(4-амидинофениламинометил)1-метил-5 -[ 1-(изопропилоксикарбонилметиламино)-1-(пирролидинокарбонил)этил]бензимидазола.
Получение аналогично примеру 1г из 2-[4(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фениламинометил]-1 -метил-5 -[ 1 -(изопропилоксикарбонилметиламино)-1-(пирролидинокарбонил)этил]бензимидазола и водорода/палладия (10%-ного на активированном угле) в этаноле/ледяной уксусной кислоте.
Выход: 69% от теории.
К{-значение: 0,30 (силикагель; метиленхлорид/этанол в соотношении 7:3).
е) 2-[4-(Ы-Фенилкарбониламидино)фениламинометил]-1-метил-5-[1-(изопропилоксикарбонилметиламино)-1-(пирролидинокарбонил)этил]бензимидазол.
Получение аналогично примеру 17 из ацетата 2-(4-амидинофениламинометил)-1-метил-5[1-(изопропилоксикарбонилметиламино)-1(пирролидинокарбонил)этил]бензимидазола и 4нитрофенилового эфира бензойной кислоты в Ν-этилдиизопропиламине/диметилформамиде.
Выход: 26% от теории.
К{-значение: 0,50 (силикагель; метиленхлорид/этанол в соотношении 9:1).
Сз5Η41N7О4 (623,75), масс-спектр: (М+№)'=646, (М-Н)-=622.
Аналогично примеру 20 получают следующие соединения.
(1) 2-[4-(Ы-Фенилкарбониламидино)фениламинометил]- 1-метил-5 -[ 1 -(н-бутилоксикарбонилметиламино)-1-(пирролидинокарбонил)этил] бензимидазол.
(2) 2-[4-(Ы-Фенилкарбониламидино)фениламинометил]- 1-метил-5 -[1 -(2-фенилэтилоксикарбонилметиламино)-1-(пирролидинокарбонил)этил] бензимидазол;
(3) 2-[4-(Н-н-Гексилоксикарбониламидино)фениламинометил]- 1-метил-5-[1 -(изопропилоксикарбонилметиламино)-1-(пирролидинокарбонил)этил] бензимидазол:
Выход: 40% от теории.
К-значение: 0,45 (силикагель; метиленхлорид/этанол в соотношении 9:1).
С35Н49Ы7О5 (647,82), масс-спектр: (М+Н)+=648, (М-Н)-=646, (М+Ыа)+=670.
(4) 2-[4-(Ы-н-Октилоксикарбониламидино)фениламинометил]- 1-метил-5-[1 -(изопропилоксикарбонилметиламино)-1-(пирролидинокарбонил)этил] бензимидазол.
Выход: 31% от теории.
К-значение: 0,48 (силикагель; метиленхлорид/этанол в соотношении 9:1).
С37Н53Ы7О5 (675,88), масс-спектр: (М+Н)+=674, (М+Ыа)+=698.
(5) 2-[4-(Ы-(2,2,2-Трихлорэтилоксикарбонил)амидино)фениламинометил]-1 -метил-5-[1(изопропилоксикарбонилметиламино)-1(пирролидинокарбонил)этил]бензимидазол.
Выход: 43% от теории.
К-значение: 0,50 (силикагель; метиленхлорид/этанол в соотношении 9:1).
С31Н38СШО5 (695,05), масс-спектр: (М-Н)-=692/694/696/698 (С13).
(6) 2-[4-(Ы-Фенилкарбониламидино)фениламинометил]- 1-метил-5 -[ 1 -(н-пропилоксикарбонилметиламино)-1-(пирролидинокарбонил) этил]бензимидазол.
Выход: 79% от теории.
К-значение: 0,35 (силикагель; уксусный эфир/этанол в соотношении 9:1).
С33Н41Ы7О4 (623,76), масс-спектр: (М+Н)+=624, (М-Н)-=622, (М+НСОО)-=668.
(7) 2-[4-(Ы-н-Октилоксикарбониламидино)фениламинометил]-1 -метил-5-[1 -(н-пропилоксикарбонилметиламино)-1-(пирролидинокарбонил)этил]бензимидазол.
Выход: 53% от теории.
К-значение: 0,39 (силикагель; уксусный эфир/этанол в соотношении 9:1).
С37Н53Ы7О5 (675,88), масс-спектр: (М+Н)+=676, (М+Ыа)+=698, (М-Н)-=674.
Пример 21. Гидрохлорид (К)-2-(4амидинофениламинометил)-1-метил-5-[1-(карбоксиметиламино)-1-(пирролидинокарбонил) этил]бензимидазола.
а) Этиловый эфир 2-амино-2-(4-хлор-3нитрофенил)пропионовой кислоты.
Смесь из 28 г (0,11 моля) 2-амино-2-(4хлор-3-нитрофенил)пропионовой кислоты в 200 мл 5,6н. соляной кислоты в этаноле нагревают в течение 36 ч с обратным холодильником. После выпаривания растворителя остаток взмучивают в 300 мл уксусного эфира и смешивают с 300 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия. Органическую фазу дважды промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и один раз водой, затем сушат над сульфатом натрия и упаривают.
Выход: 21,1 г (68% от теории) светлокоричневого масла.
б) Этиловый эфир (К)-(+)-2-амино-2-(4хлор-3-нитрофенил)пропионовой кислоты.
17,33 г (63,6 ммоля) этилового эфира 2амино-2-(4-хлор-3-нитрофенил)пропионовой кислоты растворяют в 247 мл изопропанола и 207 мл метанола и смешивают с 9,54 г (63,6 ммоля) Ь-(+)-винной кислоты. Затем реакционную смесь нагревают до 100°С и при этом образуется прозрачный раствор. Далее раствор в течение 3 ч охлаждают до 27°С, образовавшийся осадок отфильтровывают вакуум-фильтрацией, промывают этанолом и сушат. Затем образовавшееся твердое вещество (21,5 г) взмучивают в 400 мл уксусного эфира и к взвеси примешивают 400 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия. После экстракции и разделения фаз органическую фазу промывают водой, сушат и упаривают.
Выход: 7,68 г (44,4% от теории) светложелтого масла.
[α]20=+4,38° (уксусный эфир).
ЖХВР-анализ: энантиомерный избыток (ее) >98,6%.
в) (К)-(-)-2-Амино-2-(4-хлор-3-нитрофенил)пропионовая кислота.
Получение аналогично примеру 4 из этилового эфира (К)-(+)-2-амино-2-(4-хлор-3нитрофенил)пропионовой кислоты и едкого натра в тетрагидрофуране.
Выход: 63% от теории, [α]20=-59,6° (метанол/вода в соотношении 1:1).
г) (К)-2-трет-бутилоксикарбониламино-2(4-хлор-3 -нитрофенил)пропионовая кислота.
Получение аналогично примеру 5г из (К)(-)-2-амино-2-(4-хлор-3-нитрофенил)пропионовой кислоты и ди-трет-бутилдикарбоната пироугольной кислоты и триэтиламина в диоксане.
Выход: 100% от теории.
д) (К)-2-трет-бутилоксикарбониламино-2(4-метиламино-3 -нитрофенил)пропионовая кислота.
Получение аналогично примеру 1б из (К)2-трет-бутилоксикарбониламино-2-(4-хлор-3 нитрофенил)пропионовой кислоты и метиламина.
Выход: 69% от теории.
е) (К) -2-(4 -метиламино -3 -нитро фенил)-2 трет-бутилоксикарбониламино-1-пирролидинопропанон.
Получение аналогично примеру 1в из (К)2-трет-бутилоксикарбониламино-2-(4-метиламино-3 -нитрофенил)пропионовой кислоты, пирролидина и карбонилдиимидазола в тетрагидрофуране.
Выход: 96% от теории.
ж) (К)-2-(4-Метиламино-3-аминофенил)-2трет-бутилоксикарбониламино-1-пирролидинопропанон.
Получение аналогично примеру 1в из (К)2-(4-метиламино-3-нитрофенил)-2-трет-бутилоксикарбониламино-1-пирролидинопропанона и водорода/палладия на активированном угле в метаноле.
Выход: 99% от теории.
з) (К)-2-(4-Цианофениламинометил)-1метил-5 -[ 1-(И-трет-бутилоксикарбониламино )-
1- (пирролидинокарбонил)этил] бензимидазол.
Получение аналогично примеру 1в/1е из (К)-2-(4 -метиламино -3 -амино фенил)-2-трет-бу тилоксикарбониламино-1-пирролидинопропанона, 4-цианофенилглицина, карбонилдиимидазола в тетрагидрофуране и последующим замыканием кольца в ледяной уксусной кислоте.
Выход: 100% от теории.
и) (К)-2-(4-цианофениламинометил)-1метил-5 -[ 1-амино-1 -(пирролидинокарбонил) этил]бензимидазол.
Получение аналогично примеру 6и из (К)-
2- (4-цианофениламинометил)-1 -метил-5-[1-(Итрет-бутилоксикарбониламино)-1-(пирролидинокарбонил)этил]бензимидазола и 6н. соляной кислоты в диоксане.
Выход: 76% от теории.
к) (К)-2-(4-Цианофениламинометил)-1метил-5 -[ 1-(этоксикарбонилметиламино)-1(пирролидинокарбонил)этил]бензимидазол.
Получение аналогично примеру 6к из (К)2-(4-цианофениламинометил)-1-метил-5-[1амино-1-(пирролидинокарбонил)этил]бензимидазола и этилового эфира иодуксусной кислоты/карбоната калия в ацетоне.
Выход: 75% от теории.
л) Гидрохлорид (К)-2-(4-амидинофениламинометил)-1 -метил-5-[1 -(этоксикарбонилметиламино)-1-(пирролидинокарбонил)этил]бензимидазола.
Получение аналогично примеру 1ж из (К)2-(4-цианофениламинометил)-1 -метил-5-[1-(этоксикарбонилметиламино)-1-(пирролидинокарбонил)этил] бензимидазола и соляной кислоты/ карбоната аммония в этаноле.
Выход: 95% от теории.
м) Гидрохлорид (К)-2-(4-амидинофениламинометил)-1 -метил-5-[1 -(карбоксиметилами но)-1-(пирролидинокарбонил)этил]бензимидазола.
Получение аналогично примеру 4 из (К)-2(4-амидинофениламинометил)-1-метил-5-[1(этоксикарбонилметиламино)-1-(пирролидинокарбонил)этил]бензимидазола и едкого натра в этаноле.
Выход: 100% от теории.
С25Н31И7О3-2НС1 (477,57/550,5), масс-спектр: (М+Н)+=478, (М-Н+НС1)-=512/514 (С1), (М-Н+2НС1)-=448/550/552 (С12).
Пример 22. Ампула с сухим препаратом, содержащим 75 мг активного вещества из расчета на 10 мл.
Состав:
Активное вещество 75,0 мг
Маннит 50,0 мг
Вода для инъекционных целей До 10,0 мл
Получение. Активное вещество и маннит растворяют в воде. После заполнения ампулы проводят сушку вымораживанием. Для приготовления готового к использованию раствора разбавляют специальной водой для инъекционных целей.
Пример 23. Ампула с сухим препаратом, содержащим 35 мг активного вещества из расчета на 2 мл.
Состав:
Активное вещество 35,0 мг
Маннит 100,0 мг
Вода для инъекционных целей До 2,0 мл
Получение. Активное вещество и маннит растворяют в воде. После заполнения ампулы проводят сушку вымораживанием. Для приготовления готового к использованию раствора разбавляют специальной водой для инъекционных целей.
Пример 24. Таблетка, содержащая 50 мг активного вещества.
Состав:
(1) активное вещество 50,0 мг (2) молочный сахар 98,0 мг (3) кукурузный крахмал 50,0 мг (4) поливинилпирролидон 15,0 мг (5) стеарат магния 2,0 мг
215,0 мг
Изготовление. Ингредиенты (1), (2) и (3) смешивают и гранулируют с использованием водного раствора ингредиента (4). К высушенному грануляту примешивают ингредиент (5). Из этой смеси прессуют плоские с обеих сторон таблетки с двусторонней фасеткой и насечкой с одной стороны. Диаметр таблеток: 9 мм.
Пример 25. Таблетка, содержащая 350 мг активного вещества.
Состав:
(1) Активное вещество (2) Молочный сахар (3) Кукурузный крахмал
350,0 мг
136,0 мг
80,0 мг охлаждают до 38°С и разливают в предварительно слегка охлажденные формы.

Claims (21)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ (4) Поливинилпирролидон 30,0 мг (5) Стеарат магния 4,0 мг
    600,0 мг Изготовление. Ингредиенты (1), (2) и (3) смешивают и гранулируют с использованием водного раствора ингредиента (4). К высушенному грануляту примешивают ингредиент (5). Из этой смеси прессуют плоские с обеих сторон таблетки с двусторонней фасеткой и насечкой с одной стороны. Диаметр таблеток: 12 мм.
    Пример 26. Капсулы, содержащие 50 мг активного вещества.
    Состав:
    (1) Активное вещество 50,0 мг (2) Кукурузный крахмал высушенный 58,0 мг (3) Молочный сахар порошкообразный 50,0 мг (4) Стеарат магния 2,0 мг
    160,0 мг
    Изготовление. Ингредиент (1) растирают вместе с ингредиентом (3). Эту растертую массу добавляют при интенсивном перемешивании к смеси из ингредиентов (2) и (4). В завершение эту порошковую смесь с помощью машины для заполнения капсул расфасовывают в разъемные капсулы размером 3 с твердым желатиновым покрытием.
    Пример 27. Капсулы, содержащие 350 мг активного вещества.
    Состав:
    (1) Активное вещество 350,0 мг (2) Кукурузный крахмал высушенный 46,0 мг (3) Молочный сахар порошкообразный 30,0 мг (4) Стеарат магния 4,0 мг
    430,0 мг
    Изготовление. Ингредиент (1) растирают вместе с ингредиентом (3). Эту растертую массу добавляют при интенсивном перемешивании к смеси из ингредиентов (2) и (4). В завершение эту порошковую смесь с помощью машины для заполнения капсул расфасовывают в разъемные капсулы размером 0 с твердым желатиновым покрытием.
    Пример 28. Суппозитории, содержащие
    100 мг активного вещества.
    Одна свеча содержит:
    Активное вещество 100,0 мг
    Полиэтиленгликоль (мол. масса 1500) 600,0 мг
    Полиэтиленгликоль (мол. масса 6000) 460,0 мг
    Полиэтиленсорбитанмоностеарат 840,0 мг
    2000,0 мг
    Изготовление. Полиэтиленгликоль расплавляют совместно с полиэтиленсорбитанмоностеаратом. При температуре 40°С измельченную активную субстанцию диспергируют в этом расплаве до достижения гомогенности. Затем
    1. Бензимидазолы общей формулы I
    Кь в которой
    Аг обозначает необязательно замещенную атомом фтора, хлора либо брома, трифторметильной, С1-С3алкильной либо С1-С3алкоксигруппой фениленовую или нафтиленовую группу, или обозначает необязательно замещенную в углеродном скелете С1-С3алкильной группой тиениленовую, тиазолиленовую, пиридиниленовую, пиримидиниленовую, пиразиниленовую или пиридазиниленовую группу,
    А обозначает С1-С3алкиленовую группу,
    В обозначает атом кислорода либо серы, метиленовую, карбонильную, сульфинильную или сульфонильную группу, необязательно замещенную С1-С3алкильной группой аминогруппу, в которой алкильный фрагмент может быть одно- либо двузамещенным карбоксигруппой,
    На обозначает Н1-СО-С3-С5циклоалкильную группу, где
    Н1 представляет собой
    - С1-С3алкокси-, амино-, С1-С4алкиламинолибо ди(С1-С4алкил)аминогруппу, в которых соответственно алкильный фрагмент может быть замещен карбоксигруппой,
    - 4-7-членную циклоалкиленимино- либо циклоалкенилениминогруппу, которые могут быть замещены одной или двумя С1-С3алкильными группами, при этом один алкильный заместитель одновременно может быть замещен гидрокси-, С1-С3алкокси-, карбокси-, карбоксиС1-С3алкокси-, карбокси-С1-С3алкиламино-, Ν(С1 -С3алкил)-Ы-(карбокси-С1 -С3алкил)амино-, карбокси-С1 -С3алкиламинокарбонильной, Ν(С1 -С 3алкил)-Ы-(карбокси-С1 -С3алкил)аминокарбонильной, карбокси-С1 -С3алкиламинокарбониламино-, 1 -(С1 -С3алкил)-3-(карбокси-С1 -С3 алкил)аминокарбониламино-, 3-(С1 -С3алкил)-3(карбокси-С1-С3алкил)аминокарбониламинолибо 1,3 -ди(С1 -С3алкил)-3 -(карбокси-С1 -С3алкил)аминокарбониламиногруппой,
    - замещенную гидроксигруппой 4-7членную циклоалкилениминогруппу,
    - необязательно замещенную С1-С3алкильной группой 5-7-членную циклоалкилениминогруппу, с которой через два смежных атома углерода сконденсировано фенильное кольцо,
    - морфолиновую, пиперазиновую, И-(С1-С3 алкил)пиперазиновую, пирролиновую, 3,4дегидропиперидиновую или пиррол-1-ильную группу, или обозначает К2-СХ-С3-С5циклоалкильную группу, где представляет собой необязательно замещенную С1-С3алкильной группой фенильную, нафтильную либо моноциклическую 5- или 6членную гетероарильную группу, при этом 6членная гетероарильная группа содержит один, два или три атома азота, а 5-членная гетероарильная группа содержит необязательно замещенную С1-С3алкильной группой иминогруппу, один атом кислорода либо серы или необязательно замещенную С1-С3алкильной группой иминогруппу и один атом кислорода либо серы или один либо два атома азота и упомянутый выше алкильный заместитель может быть замещен карбокси-, карбокси-С1-С3алкокси-, карбокси-С1-С3алкиламино- либо №(С1-С3алкил) карбокси-С1-С3алкиламиногруппой, и
    Х представляет собой атом кислорода, С1С3алкилимино-, С1-С3алкоксиимино-, С1-С3алкилгидразиновую, ди(С1 -С3алкил)гидразиновую, С2-С4алканоилгидразиновую, №(С1-С3алкил)-С2-С4алканоилгидразиновую или С1-С3алкилиденовую группу, каждая из которых соответственно в алкильном или алканоильном фрагменте либо в алкильном и алканоильном фрагментах может быть замещена карбоксигруппой, или обозначает замещенную имидазольной либо имидазолоновой группой Ц-С3алкильную или С3-С5циклоалкильную группу, где имидазольное кольцо может быть замещено фенильной либо карбоксигруппой и одной или двумя С1-С3алкильными группами либо одной, двумя или тремя С1-С3алкильными группами, при этом заместители могут быть идентичными или разными и один из вышеназванных алкильных заместителей одновременно может быть замещен карбоксигруппой или в положении 2 либо 3 амино-, С2-С4алканоиламино-, С1-С3алкиламино-, №(С2-С4алканоил)-Ц -С3алкиламинолибо ди(С1-С3алкил)аминогруппой, а имидазолоновое кольцо может быть замещено С1-С3 алкильной группой, при этом алкильный заместитель может быть замещен карбоксигруппой или в положении 2 либо 3 амино-, С2-С4 алканоиламино-, С1-С3алкиламино-, Ы-(С2-С4алканоил)-С1-С3алкиламино- либо ди(С1-С3алкил) аминогруппой, и дополнительно с вышеуказанными имидазольным и имидазолоновым кольцами через два смежных атома углерода может быть сконденсировано фенильное либо пиридиновое кольцо, или обозначает имидазолидин-2,4-дион-5ильную группу, которая может быть замещена одной или двумя С1-С3алкильными группами, при этом одновременно один алкильный заместитель может быть замещен карбоксигруппой, или обозначает С1-С4алкильную группу, замещенную
    - С1-С3алкил-У1-С1-С3алкильной, НООСС1 -С3алкил-У 1-С1 -С3алкильной, тетразолил-С1
    С3алкил-У2-, Κ3ΝΚ4- или К3МК4-С1-С3алкильной группой и
    - необязательно замещенной С1-С3алкильной группой изоксазолидинилкарбонильной группой, пирролинокарбонильной, 3,4-дегидропиперидинокарбонильной, пирролил-1-илкарбонильной, карбокси-, аминокарбонильной, С1-С3 алкиламинокарбонильной, ди(С1-С3алкил)аминокарбонильной или 4-7-членной циклоалкилениминокарбонильной группой, при этом в вышеназванных группах циклоалкилениминовый фрагмент замещен одной либо двумя СгС3алкильными группами и одновременно в каждой из указанных выше С1-С3алкиламинокарбонильных, ди(С1-С3алкил)аминокарбонильных или циклоалкилениминокарбонильных групп один алкильный фрагмент или алкильный заместитель может быть соответственно замещен карбоксигруппой, а остальные атомы водорода С1-С4алкильной группы могут быть полностью либо частично заменены на атомы фтора, где
    К3 представляет собой атом водорода или необязательно замещенную карбоксигруппой С1-С3алкильную группу, а представляет собой атом водорода, С1С3алкил-У 1-С1 -С3алкил-У 2-, карбокси-С1 -С3алкил-У1-С1-С3алкил-У2-, С1-С3алкил-У2- или карбокси-С1-С3алкил-У2-группу или
    К3 и К4 вместе с расположенным между ними атомом азота представляют собой необязательно замещенную карбокси-, С1-С3алкильной либо карбокси-С1-С3алкильной группой 4-7членную циклоалкилениминогруппу, при этом
    Υ1 представляет собой углеродуглеродную связь, атом кислорода, сульфенильную, сульфинильную, сульфонильную, -ΝΉ-, -ΝΉ-СО- или -МН-СО-ЯН-группу, а
    Υ2 представляет собой углерод-азотную связь или карбонильную, сульфонильную, имино- либо -ΝΉ-СО-группу, причем карбонильная группа в составе -ИН-СО-группы соединена с атомом азота Я3ИК4-группы, а каждая из указанных при расшифровке значений остатков Υ1 и Υ2 иминогрупп дополнительно может быть замещена соответственно С1-С3алкильной либо карбокси -С1-С3алкильной группой, или обозначает замещенную К3ХК6-группой С1-С3алкильную или С3-С5циклоалкильную группу, где
    К5 представляет собой атом водорода, С1С3алкильную, С5-С7циклоалкильную, фенилкарбонильную, фенилсульфонильную или пиридинильную группу, а
    К.6 представляет собой С1-С3алкильную, карбокси-С1-С3алкильную или карбокси-С1-С3 алкилкарбонильную группу, или обозначает С1-С3алкильную группу, замещенную С2-С4алканоильной либо С5-С7 циклоалканоильной группой, и замещенную атомом хлора, брома либо иода С1-С3алкильную группу,
    К.,, обозначает атом водорода или С1-С3алкильную группу и
    Кс обозначает цианогруппу или необязательно замещенную одной либо двумя С1-С3 алкильными группами амидиновую группу, причем указанные при расшифровке значений вышеназванных остатков карбоксигруппы могут быть, кроме того, заменены на группу, переводимую ίη νίνο в карбоксигруппу, либо на отрицательно заряженную в физиологических условиях группу; или указанные при расшифровке значений вышеназванных остатков амино- и иминогруппы могут быть, кроме того, замещены отщепляемой ίη νίνο группой;
    при этом под группой, переводимой ίη νίνο в карбоксигруппу, имеются в виду, например, гидроксиметильная группа, этерифицированная спиртом карбоксигруппа, в которой спиртовой фрагмент представляет собой предпочтительно С1-С6алканол, фенил-С1-С3алканол, С3-С9циклоалканол, при этом С5-С8циклоалканол дополнительно может быть замещен одной либо двумя С1-С3алкильными группами, С5-С8циклоалканол, в котором метиленовая группа в положении 3 или 4 заменена на атом кислорода либо на необязательно замещенную С1-С3алкильной, фенил-С1-С3алкильной, фенил-С1-С3алкоксикарбонильной или С2-С6алканоильной группой иминогруппу, а циклоалканольный фрагмент дополнительно может быть замещен одной либо двумя С1-С3алкильными группами, С4-С7циклоалкенол, С3-С5алкенол, фенил-С3-С5алкенол, С3С5алкинол или фенил-С3-С5алкинол, при условии, что отсутствует связь между атомом кислорода и атомом углерода, несущим двойную либо тройную связь, С3-С8циклоалкил-С1-С3 алканол, бициклоалканол с в общей сложности 8-10 атомами углерода, который в бициклоалкильном фрагменте дополнительно может быть замещен одной либо двумя С1-С3алкильными группами, 1,3-дигидро-3-оксо-1-изобензфуранол или же спирт формулы
    К4-СО-О-(ВеСКг)-ОН, где На представляет собой С1-С8алкильную, С5С7циклоалкильную, фенильную либо фенил-С1С3алкильную группу,
    Ке представляет собой атом водорода, С4С3алкильную, С5-С7циклоалкильную либо фенильную группу и представляет собой атом водорода либо С1-С3алкильную группу;
    под отрицательно заряженной в физиологических условиях группой имеются в виду такие группы, как тетразол-5-ильная, фенилкарбониламинокарбонильная, трифторметилкарбониламинокарбонильная, С1 -С6алкилсульфониламино-, фенилсульфониламино-, бензилсульфониламино-, трифторметилсульфониламино-, С1С6алкилсульфониламинокарбонильная, фенилсульфониламинокарбонильная, бензилсульфо ниламинокарбонильная или перфтор-С4-С6алкилсульфониламинокарбонильная группа, а под отщепляемой ίη νίνο от имино- или аминогруппы группой имеются в виду, например, гидроксигруппа, ацильная группа, такая как одно- либо двузамещенная атомами фтора, хлора, брома или иода, С1-С3алкильными либо С1-С3алкоксигруппами бензоильная группа, при этом заместители могут быть идентичными или разными, пиридиноильная группа или С4-С46 алканоильная группа, такая как формильная, ацетильная, пропионильная, бутаноильная, пентаноильная и гексаноильная группа, 3,3,3трихлорпропионильная либо аллилоксикарбонильная группа, С1-С16алкоксикарбонильная либо С1-С16алкилкарбонилоксигруппа, в которых атомы водорода полностью или частично могут быть заменены на атомы фтора либо хлора, такие как метоксикарбонильная, этоксикарбонильная, пропоксикарбонильная, изопропоксикарбонильная, бутоксикарбонильная, третбутоксикарбонильная, пентоксикарбонильная, гексоксикарбонильная, октилоксикарбонильная, нонилоксикарбонильная, децилоксикарбонильная, ундецилоксикарбонильная, додецилоксикарбонильная, гексадецилоксикарбонильная, метилкарбонилокси-, этилкарбонилокси-, 2,2,2трихлорэтилкарбонилокси-, пропилкарбонилокси-, изопропилкарбонилокси-, бутилкарбонилокси-, трет-бутилкарбонилокси-, пентилкарбонилокси-, гексилкарбонилокси-, октилкарбонилокси-, нонилкарбонилокси-, децилкарбонилокси-, ундецилкарбонилокси-, додецилкарбонилокси- или гексадецилкарбонилоксигруппа, фенил-С1-С6алкоксикарбонильная группа, такая как бензилоксикарбонильная, фенилэтоксикарбонильная или фенилпропоксикарбонильная группа, 3-аминопропионильная группа, в которой аминогруппа является одно- либо двузамещенной С1-С6алкильными или С3-С7циклоалкильными группами и заместители могут быть идентичными или разными, С1-С3 алкилсульфонильная, С2-С4алкоксикарбонильная, С1-С3алкокси-С2-С4алкокси-С2-С4алкоксикарбонильная, Ка-СО-О-(КаСК£)-О-СО-, С4-С6 алкил-СОАН-(В,СК||)-О-СО- или С1-С6алкилСО-О-(^СВь)-(К6СКь)-О-СО-группа, в которых К.,|-К.г имеют значения, указанные выше, а и Кь, которые могут быть идентичными или разными, представляют собой атомы водорода или С1-С3алкильные группы;
    их таутомеры, их стереоизомеры, их смеси и их соли.
  2. 2. Бензимидазолы общей формулы 1а в которой
    А обозначает С1-С3алкиленовую группу, В обозначает атом кислорода либо серы, метиленовую, карбонильную, сульфинильную или сульфонильную группу, необязательно замещенную СгС3алкильной группой аминогруппу, в которой алкильный фрагмент может быть одно- либо двузамещенным карбоксигруппой,
    Ва обозначает ВгСО-СгСщиклоалкильную группу, где
    В1 представляет собой
    - С1-С3алкокси-, амино-, С1-С4алкиламинолибо ди(С1-С4алкил)аминогруппу, в которых соответственно алкильный фрагмент может быть замещен карбоксигруппой,
    - 4-7-членную циклоалкиленилимино- ли- бо циклоалкенилениминогруппу, которые могут быть замещены одной или двумя С1-С3алкильными группами, при этом один алкильный заместитель одновременно может быть замещен гидрокси-, С1-С3алкокси-, карбокси-, карбоксиС1-С3алкокси-, карбокси-С1-С3алкиламино-, Ν(С1 -С3алкил)-№(карбокси-С1 -С3алкил)амино-, карбокси-С1-С3алкиламинокарбонильной, Ν(С1 -С3алкил)-№(карбокси-С1 -С3алкил)аминокарбонильной, карбокси-С1 -С3алкиламинокарбониламино-, 1 -(С1 -С3алкил)-3-(карбокси-С1 -С3 алкил)аминокарбониламино-, 3 -(С1 -С3алкил)-3(карбокси-С1-С3алкил)аминокарбониламинолибо 1,3 -ди(С1 -С3алкил)-3 -(карбокси-С1 -С3алкил)аминокарбониламиногруппой,
    - замещенную гидроксигруппой 4-7членную циклоалкилениминогруппу,
    - необязательно замещенную С1С3алкильной группой 5-7-членную циклоалкилениминогруппу, с которой через два смежных атома углерода сконденсировано фенильное кольцо,
    - морфолиновую, пиперазиновую, №(Ц-С3 алкил)пиперазиновую, пирролиновую, 3,4дегидропиперидиновую или пиррол-1-ильную группу, или обозначает В2-СХ-С3-С5циклоалкильную группу, где
    В2 представляет собой необязательно замещенную С1-С3алкильной группой фенильную, нафтильную либо моноциклическую 5- или 6членную гетероарильную группу, при этом 6членная гетероарильная группа содержит один, два или три атома азота, а 5-членная гетероарильная группа содержит необязательно замещенную СгС3алкильной группой иминогруппу, один атом кислорода либо серы или необязательно замещенную СгС3алкильной группой иминогруппу и один атом кислорода либо серы или один либо два атома азота и упомянутый выше алкильный заместитель может быть замещен карбокси-, карбокси-С1-С3алкокси-, карбокси-С1-С3алкиламино- либо №(С1-С3алкил) карбокси-С1-С3алкиламиногруппой, и
    Х представляет собой атом кислорода, С1С3алкилимино-, С1-С3алкоксиимино-, С1-С3алкилгидразиновую, ди(С1-С3алкил)гидразиновую, С2-С4алканоилгидразиновую, Ν-Ю-Сщлкил)-С2-С4алканоилгидразиновую или С1-С3 алкилиденовую группу, каждая из которых со ответственно в алкильном или алканоильном фрагменте либо в алкильном и алканоильном фрагментах может быть замещена карбоксигруппой, или обозначает замещенную имидазольной либо имидазолоновой группой СгС3алкильную или С3-С5циклоалкильную группу, где имидазольное кольцо может быть замещено фенильной либо карбоксигруппой и одной или двумя С1-С3алкильными группами либо одной, двумя или тремя С1-С3алкильными группами, при этом заместители могут быть идентичными или разными и один из вышеназванных алкильных заместителей одновременно может быть замещен карбоксигруппой или в положении 2 либо 3 амино-, С2-С4алканоиламино-, С1-С3алкиламино-, №(С2-С4алканоил)-С1-С3алкиламино- либо ди(С1-С3алкил)аминогруппой, а имидазолоновое кольцо может быть замещено СгС3алкильной группой, при этом алкильный заместитель может быть замещен карбоксигруппой или в положении 2 либо 3 амино-, С2-С4алканоиламино-, С1 -С3алкиламино-, №(С2-С4алканоил)-С1 -С3алкиламино- либо ди(С1-С3алкил)аминогруппой, и дополнительно с вышеуказанными имидазольным и имидазолоновым кольцами через два смежных атома углерода может быть сконденсировано фенильное либо пиридиновое кольцо, или обозначает имидазолидин-2,4-дион-5ильную группу, которая может быть замещена одной или двумя С1-С3алкильными группами, при этом одновременно один алкильный заместитель может быть замещен карбоксигруппой, или обозначает С1-С4алкильную группу, замещенную
    - С1-С3алкил-У1-С1-С3алкильной, НООСС1 -С3алкил-У 1 -С1 -С3алкильной, тетразолил-С1 С3алкил-У2-. В3NΚ4- или В3NΚ4-С1-С3алкильнοй группой и
    - необязательно замещенной СгС3алкильной группой изоксазолидин-1-илкарбонильной группой, пирролинокарбонильной, 2,3-дегидропиперидинокарбонильной, пирролил-1-илкарбонильной, карбокси-, аминокарбонильной, С1-С3 алкиламинокарбонильной, ди(С1-С3алкил)аминокарбонильной или 4-7-членной циклоалкилениминокарбонильной группой, при этом в вышеназванных группах циклоалкилениминовый фрагмент замещен одной либо двумя С1-С3алкильными группами и одновременно в каждой из указанных выше С1-С3алкиламинокарбонильных, ди(С1-С3алкил)аминокарбонильных или циклоалкилениминокарбонильных групп один алкильный фрагмент или алкильный заместитель может быть соответственно замещен карбоксигруппой, а остальные атомы водорода С1-С4алкильной группы могут быть полностью либо частично заменены на атомы фтора, где
    В3 представляет собой атом водорода или необязательно замещенную карбоксигруппой С1-С3алкильную группу, а
    Β.·ι представляет собой атом водорода, С1С3алкил-У 1-С1 -С3алкил-У 2-, карбокси-С, -С3алкил-У1-С1-С3алкил-У2-, С1-С3алкил-У2- или карбокси-С1-С3алкил-У2-группу или
    К3 и К4 вместе с расположенным между ними атомом азота представляют собой необязательно замещенную карбокси-, С1-С3алкильной либо карбокси-С1-С3алкильной группой 4-7членную циклоалкилениминогруппу, при этом
    Υι представляет собой углерод-углеродную связь, атом кислорода, сульфенильную, сульфинильную, сульфонильную, -ΝΗ-, -ΝΗСО- или -МН-СО-МН-группу, а
    Υ2 представляет собой углерод-азотную связь или карбонильную, сульфонильную, имино- либо -ΝΗ-СО-группу, причем карбонильная группа в составе -ΝΗ-СО-группы соединена с атомом азота К3МК4-группы, а каждая из указанных при расшифровке значений остатков Υ, и Υ2 иминогрупп дополнительно может быть замещена соответственно С1-С3алкильной либо карбокси-С1-С3алкильной группой, или обозначает замещенную Κ5ΝΚ6группой С4-С3алкильную или С3-С5циклоалкильную группу, где
    К5 представляет собой атом водорода, С,С3алкильную, С5-С7циклоалкильную, фенилкарбонильную, фенилсульфонильную или пиридинильную группу, а
    К.6 представляет собой С1-С3алкильную, карбокси-С1-С3алкильную или карбокси-С1-С3 алкилкарбонильную группу, или обозначает С1-С3алкильную группу, замещенную С2-С4алканоильной либо С5-С7 циклоалканоильной группой и замещенную атомом хлора, брома либо иода С1-С3алкильную группу,
    К.Ь обозначает атом водорода или С4-С3алкильную группу и
    Кс обозначает цианогруппу или амидиновую группу, которая может быть замещена гидроксигруппой, одной либо двумя С1-С3алкильными группами, одной либо двумя С1-С8алкоксикарбонильными группами, при этом указанные выше при расшифровке значений остатков карбоксигруппы могут быть, кроме того, заменены на группу, переводимую ίη νίνο в карбоксигруппу и охарактеризованную в соответствии с п.1, либо на отрицательно заряженную в физиологических условиях группу, а указанные выше при расшифровке значений остатков амино- и иминогруппы могут быть замещены, кроме того, охарактеризованной в соответствии с п.1 отщепляемой ίη νίνο группой, их таутомеры, их стереоизомеры и их соли.
  3. 3. Бензимидазолы общей формулы 1а по п.2, в которой
    А обозначает С4-С3алкиленовую группу,
    В обозначает атом кислорода, метиленовую, амино- или М-(С1-С3алкил)аминогруппу, в которой алкильный фрагмент может быть замещен карбоксигруппой,
    К обозначает замещенную в положении 1 Я|-СО-группой С3-С5циклоалкильную группу, где
    Η представляет собой
    - С1-С3алкокси-, амино-, С1-С4алкиламинолибо ди(С1-С4алкил)аминогруппу, в каждой из которых соответственно алкильный фрагмент может быть замещен карбоксигруппой,
    - 4-7-членную циклоалкилениминогруппу, которая может быть замещена гидроксигруппой либо одной или двумя С1-С3алкильными группами, при этом один алкильный заместитель одновременно может быть замещен гидрокси-, С4-С3алкокси-, карбокси-, карбокси-С4-С3алкокси-, карбокси-С1-С3алкиламино-, М-(С4-С3алкил)-М-(карбокси-С1 -С3алкил)амино-, карбоксиС1 -С3алкиламинокарбонильной, Ν-(Οι -С3алкил)М-(карбокси-С1-С3алкил)аминокарбонильной, карбокси-С1 -С3алкиламинокарбониламино-, 1 (С)-С3алкил)-3 -(карбокси-С1 -С3алкил)аминокарбониламино-, 3 -(С) -С3алкил)-3-(карбокси-С1 С3алкил)аминокарбониламино- либо 1,3-ди(С1С3алкил)-3-(карбокси-С1 -С3алкил)аминокарбониламиногруппой,
    - необязательно замещенную С4-С3 алкильной группой 5-7-членную циклоалкилениминогруппу, с которой через два смежных атома углерода сконденсировано фенильное кольцо,
    - морфолиновую, пиперазиновую, Ν-(Οι-Ο3 алкил)пиперазиновую, пирролиновую, 3,4дегидропиперидиновую или пиррол-1-ильную группу, или обозначает замещенную в положении 1 К2-СХ-группой С3-С5циклоалкильную группу, где
    К2 представляет собой необязательно замещенную С1-С3алкильной группой фенильную, нафтильную либо моноциклическую 5- или 6членную гетероарильную группу, при этом 6членная гетероарильная группа содержит один, два или три атома азота, а 5-членная гетероарильная группа содержит необязательно замещенную С1-С3алкильной группой иминогруппу, один атом кислорода либо серы или необязательно замещенную С1-С3алкильной группой иминогруппу и один атом кислорода либо серы или один либо два атома азота и упомянутый выше алкильный заместитель может быть замещен карбокси-, карбокси-С4-С3алкокси-, карбокси-С1-С3алкиламино- либо М-(С4-С3алкил) карбокси-С1-С3алкиламиногруппой, и
    Х представляет собой атом кислорода, С1С3алкилимино-, С1-С3алкоксиимино- или С1-С3 алкилиденовую группу, которые соответственно в алкильном либо алкоксифрагменте могут быть замещены карбоксигруппой, или обозначает замещенную в положении 1 имидазольной либо имидазолоновой группой С1-С3алкильную группу, где имидазольное кольцо может быть замещено фенильной либо карбоксигруппой и одной или двумя С1-С3алкильными группами либо одной, двумя или тремя С1-С3алкильными группами, при этом заместители могут быть идентичными или разными и один из вышеназванных алкильных заместителей одновременно может быть замещен карбоксигруппой или в положении 2 либо 3 амино-, С2-С4алканоиламино-, С1-С3алкиламино-, №(С2-С4алканоил)С1-С3алкиламино- либо ди(С1-С3алкил)аминогруппой, а имидазолоновое кольцо может быть замещено С1-С3алкильной группой, при этом алкильный заместитель может быть замещен карбоксигруппой или в положении 2 либо 3 амино-, С2-С4алканоиламино-, С1-С3алкиламино-, №(С2-С4алканоил)-С1 -С3алкиламинолибо ди(С1-С3алкил)аминогруппой, и дополнительно с вышеуказанными имидазольным и имидазолоновым кольцами через два смежных атома углерода может быть сконденсировано фенильное либо пиридиновое кольцо, или обозначает имидазолидин-2,4-дион-5ильную группу, которая может быть замещена одной либо двумя С1-С3алкильными группами, при этом одновременно один алкильный заместитель может быть замещен карбоксигруппой, или обозначает С1-С4алкильную группу, замещенную в положении 1
    - Κ.3ΝΚ..·|- или Н3NΚ4-С1-С3алкильной группой и
    - пирролинокарбонильной, 2,3-дегидро- пиперидинокарбонильной, имидазол-1-илкарбонильной, карбокси-, аминокарбонильной, С|-Сз алкиламинокарбонильной, ди(С | -С3алкил)аминокарбонильной, изоксазолидин-1-илкарбонильной или 4-7-членной циклоалкилениминокарбонильной группой, при этом в вышеназванных группах циклоалкилениминовый фрагмент замещен одной либо двумя С1-С3алкильными группами и одновременно в каждой из указанных выше С1 -С3алкиламинокарбонильных, ди(С1-С3алкил)аминокарбонильных или циклоалкилениминокарбонильных групп один алкильный фрагмент или алкильный заместитель может быть соответственно замещен карбоксигруппой, а остальные атомы водорода С4-С4 алкильной группы могут быть полностью либо частично заменены на атомы фтора, где
    Н3 представляет собой атом водорода или необязательно замещенную карбоксигруппой С1-С3алкильную группу, а
    Н4 представляет собой атом водорода, С1С3алкил-У2- или карбокси-С1-С3алкил-У2группу, или
    Н3 и Н4 вместе с расположенным между ними атомом азота представляют собой необязательно замещенную в положении 1 карбокси-, С4-С3алкильной либо карбокси-С1-С3алкильной группой 4-7-членную циклоалкилениминогруппу, при этом
    Υ2 представляет собой углерод-азотную связь или карбонильную, имино- либо -№Н-СОгруппу, причем карбонильная группа в составе -ΝΉ-СО-группы соединена с атомом азота Н3NΚ4-гρуппы, а указанная при расшифровке значений остатка Υ2 иминогруппа дополнительно может быть замещена С1-С3алкильной либо карбокси-С1 -С3алкильной группой, или обозначает замещенную в положении 1 Н5NΚ6-группой С1-С3алкильную или Сз-С5 циклоалкильную группу, где
    Н5 представляет собой атом водорода, С4С3алкильную, С5-С7циклоалкильную, фенилкарбонильную, фенилсульфонильную или пиридинильную группу, а
    Н6 представляет собой С1-С3алкильную, карбокси-С4-С3алкильную или карбокси-С|-С3 алкилкарбонильную группу, или обозначает С4-С3алкильную группу, замещенную С2-С4алканоильной либо С5С7циклоалканоильной группой, и замещенную атомом хлора, брома либо иода С1-С3алкильную группу,
    НЬ обозначает С1-С3алкильную группу и
    Нс обозначает необязательно замещенную 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильной, С | -С8алкоксикарбонильной, ацетоксиметилоксикарбонильной, бензилоксикарбонильной или бензоильной группой амидиновую группу, при этом бензоильный фрагмент может быть одно- либо двузамещенным атомами фтора, хлора, брома либо иода, С1-С3алкильными или С|-С3алкоксигруппами, и заместители могут быть идентичными либо разными, их С1-С3алканоловые эфиры, их таутомеры, их стереоизомеры и их соли.
  4. 4. Бензимидазолы общей формулы Е1 по п.2, в которой
    А обозначает метиленовую группу,
    В обозначает атом кислорода или аминогруппу,
    На обозначает замещенную в положении 1 Н4-СО-группой циклопропильную группу,где
    Н1 представляет собой необязательно замещенную метильной либо этильной группой пирролидиновую или пиперидиновую группу, в каждой из которых соответственно метильный либо этильный фрагмент может быть замещен карбокси-, карбокси-С4-С3алкокси-, карбоксиС1-С3алкиламино- или №(С1-С3алкил)карбоксиС1 -С3алкиламиногруппой, или обозначает замещенную в положении 1 Н2-СX-группой циклопропильную группу, где
    Н2 представляет собой необязательно замещенную С| -С3алкильной группой фенильную, пиридильную или пиразолильную группу, а
    Х представляет собой атом кислорода, С4С3алкоксиимино- или С1-С3алкилиденовую группу, замещенные соответственно в алкильном либо алкоксифрагменте карбоксигруппой, или обозначает замещенную в положении 1 имидазольной группой С4-С2алкильную груп87 пу, где имидазольное кольцо может быть замещено фенильной или карбоксигруппой и одной либо двумя С1-С3алкильными группами или одной, двумя либо тремя С1-С3алкильными группами, при этом заместители могут быть идентичными либо разными, а один из вышеназванных алкильных заместителей одновременно может быть замещен карбоксигруппой или в положении 2 либо 3 амино-, С2-С4алканоиламино-, С1-Сзалкиламино-, ^^-^алканоил)-С1-С3алкиламино- или ди(С1-С3алкил)аминогруппой, при этом дополнительно с указанными выше имидазольными кольцами через два смежных атома углерода может быть сконденсировано фенильное либо пиридиновое кольцо, или обозначает замещенную в положении 1 бензимидазолон-1-ильной группой С1-С2алкильную группу, при этом имидазолоновое кольцо может быть замещено необязательно замещенной карбоксигруппой метильной либо этильной группой, или обозначает метильную или этильную группу, замещенную в положении 1
    - Η3ΝΗ4- или Н3МН4-С1-С3алкильной группой и
    - ди(С1-С3алкил)аминокарбонильной группой, изоксазолидин-1-илкарбонильной группой, необязательно замещенной С1-С3алкильной группой пирролидинокарбонильной либо пиперидинокарбонильной группой, при этом один алкильный фрагмент или алкильный заместитель в указанных выше группах может быть замещен карбоксигруппой, где
    Н3 представляет собой атом водорода или необязательно замещенную карбоксигруппой С1-С3алкильную группу, а
    Н4 представляет собой атом водорода, С1С3алкил-У2- или карбокси-С1-С3алкил-У2группу или
    Н3 и Н4 вместе с расположенным между ними атомом азота представляют собой необязательно замещенную карбоксигруппой 4-7членную циклоалкилениминогруппу, при этом
    Υ2 представляет собой углерод-азотную связь, карбонильную группу или необязательно замещенную С1-С3алкильной группой иминогруппу, или обозначает замещенную в положении 1 Н5МН6-группой С1-С2алкильную группу, где
    Н5 представляет собой пиридинильную, фенилкарбонильную или фенилсульфонильную группу, а
    Н6 представляет собой С1-С3алкильную или карбокси-С1-С3алкильную группу, или обозначает замещенную в положении 3 атомом хлора н-пропильную группу, замещенную в положении 1 циклопентилкарбонильной группой, или обозначает замещенную в положении 1 циклопентиламиногруппой циклопропильную группу, замещенную у атома азота карбокси-С1-С3алкилкарбонильной группой,
    Нь обозначает метильную группу и
    Нс обозначает необязательно замещенную
    С1 -С8алкоксикарбонильной, ацетоксиметилоксикарбонильной, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильной, бензилоксикарбонильной либо бензоильной группой амидиновую группу, их С1-С3алканоловые эфиры, их таутомеры, их стереоизомеры и их соли.
  5. 5. Бензимидазолы общей формулы Б1 по п.2, в которой
    А обозначает метиленовую группу,
    В обозначает аминогруппу,
    На обозначает замещенную в положении 1 Н1-С0-группой циклопропильную группу, где
    Н1 представляет собой необязательно замещенную метильной либо этильной группой пирролидиновую или пиперидиновую группу, в которых соответственно метильный либо этильный фрагмент может быть замещен карбокси-, карбокси-С) -С3алкокси-, карбокси-С) -С3алкиламино- или N-(С1-С3алкил)карбокси-С1-С3алкиламиногруппой, или обозначает замещенную в положении 1 К2-СX-группой циклопропильную группу, где
    Н2 представляет собой необязательно замещенную С1-С3алкильной группой фенильную, пиридильную или пиразолильную группу, а
    Х представляет собой атом кислорода, С1С3алкоксиимино- или С1-С3алкилиденовую группу, замещенные соответственно в алкильном либо алкоксифрагменте карбоксигруппой, или обозначает замещенную в положении 1 имидазольной группой С1-С2алкильную группу, где имидазольное кольцо может быть замещено 1-3 метильными группами или замещено двумя метильными группами и одной этильной группой, при этом дополнительно один из вышеуказанных метильных или этильных заместителей одновременно может быть замещен карбоксигруппой, или обозначает метильную либо этильную группу, замещенную в положении 1
    - ΗμΝ^- или К3NК4-СН2-группой и
    - ди(С1-С3алкил)аминокарбонильной группой, необязательно замещенной С)-С3алкильной группой пирролидинокарбонильной либо пиперидинокарбонильной группой, при этом соответственно один алкильный фрагмент или алкильный заместитель в составе вышеназванных групп может быть замещен карбоксигруппой, где
    Н3 представляет собой атом водорода или необязательно замещенную карбоксигруппой С)-С3алкильную группу, а
    Н4 представляет собой С)-С3алкил^2- или карбокси-С)-С3алкил^2-группу, при этом
    Υ2 представляет собой углерод-азотную связь, карбонильную группу или необязательно замещенную С1-С3алкильной группой иминогруппу,
    Нь обозначает метильную группу и
    Нс обозначает необязательно замещенную С1 -С8алкоксикарбонильной, ацетоксиметилок89 сикарбонильной, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильной, бензилоксикарбонильной либо бензоильной группой амидиновую группу, их С1-С3алканоловые эфиры, их таутомеры, их стереоизомеры и их соли.
  6. 6. Бензимидазолы общей формулы Ι по любому из пп.1-5, в которых остаток На находится в положении 5, их таутомеры, их стереоизомеры и их соли.
  7. 7. Соединения общей формулы Ια из группы, включающей (а) 2-(4-амидинофениламинометил)-1метил-5-[1-(пирролидин-1-илкарбонил)циклопропил]бензимидазол, (б) (Ε/Ζ) -2 -(4 -амидино фениламинометил)1-метил-5 -[1- [(пиридин-2-ил)(карбоксиметилоксиимино)метилен]циклопропил]бензимидазол, (в) 2-(4-амидинофениламинометил)-1метил-5-[1-(2-карбоксиэтиламино)-1-(пирролидин-1-илкарбонил)этил] бензимидазол, (г) 2-(4-амидинофениламинометил)-1метил-5-[1- [2-(2-карбоксиэтил)пирролидин-1илкарбонил] циклопропил] бензимидазол, (д) 2-(4-амидинофениламинометил)-1метил-5-[2-(2 -карбоксиэтил)-4,5 -диметилимидазол-1-илметил] бензимидазол, (е) 2-(4-амидинофениламинометил)-1метил-5 -[ 1-(карбоксиметиламино)-1-(пирролидин-1-илкарбонил)этил] бензимидазол и (ж) 2-(4-амидинофениламинометил)-1метил-5 -[ 1-(№метилкарбоксиметилкарбониламинометил)-1-метил-1-(пирролидин-1-илкарбонил)этил] бензимидазол, а также их С1-С3алканоловые эфиры, их Ν(С1 -С8алкоксикарбонил)-, Ν-бензилоксикарбонил- и Ν-бензоиламидины, их таутомеры, их стереоизомеры и их соли.
  8. 8. 2-(4-Амидинофениламинометил)-1- метил-5 -[ 1-(карбоксиметиламино)-1-(пирролидин-1-илкарбонил)этил] бензимидазол, его С1С3алканоловые эфиры и их №(С1-С8алкоксикарбонил)-, Ν-бензилоксикарбонил- и Νбензоиламидины, их таутомеры, стереоизомеры и соли.
  9. 9. (Н)-2-(4-амидинофениламинометил)-1- метил-5-[1-(карбоксиметиламино)-1-(пирролидинокарбонил)этил]бензимидазол, его С1-С3 алканоловые эфиры и их №(С1-С8алкоксикарбонил)-, Ν-бензилоксикарбонил- и Νбензоиламидины, их таутомеры, стереоизомеры и соли.
  10. 10. Физиологически приемлемые соли соединений по любому из пп.1-9, в которых В, представляет собой одну из указанных в пп.1-9 амидиновых групп.
  11. 11. Лекарственные средства, содержащие соединение по любому из пп.1-9, в котором Нс представляет собой одну из указанных в пп.1-9 амидиновых групп, или соль по п.10 наряду с одним либо несколькими инертными носителями и/или разбавителями.
  12. 12. Применение соединения по любому из пп.1-9, в котором Нс представляет собой одну из указанных в пп.1-9 амидиновых групп, или соли по п.10 для получения лекарственного средства, обладающего увеличивающим продолжительность тромбинового времени действием, подавляющим тромбин действием и ингибирующим действием по отношению к родственным протеазам серина.
  13. 13. Способ получения лекарственного средства по п.11, отличающийся тем, что соединение по любому из пп.1-9, в котором Нс представляет собой одну из указанных в пп.1-9 амидиновых групп, или соль по п.10 нехимическим путем вводят в один либо несколько инертных носителей и/или разбавителей.
  14. 14. Способ получения соединений по пп.110, отличающийся тем, что для получения соединения общей формулы Ι, в которой Нс представляет собой цианогруппу, циклизуют соединение общей формулы ΙΙ
    Кь в которой
    На, Нь, Аг, А и В имеют значения, указанные в пп.1-8,
    Ζ1 и Ζ2 могут быть идентичными либо разными и обозначают необязательно замещенные алкильными группами с 1-6 атомами углерода амино-, гидрокси- либо меркаптогруппы или
    Ζ1 и Ζ2 вместе обозначают атом кислорода либо серы, необязательно замещенную алкильной группой с 1-3 атомами углерода иминогруппу, алкилендиокси- либо алкилендитиогруппу соответственно с 2 или 3 атомами углерода;
    и при необходимости полученное таким путем соединение общей формулы Ι, содержащее в своем составе (Н3МК4)-С1-С3алкильную группу, в которой по меньшей мере один из остатков Н3 или Н4 представляет собой атом водорода, переводят затем с помощью соответствующего изоцианата или карбамоилгалогенида в соответствующее карбамидное соединение общей формулы Ι, и/или полученное описанным путем соединение общей формулы Ι, содержащее в своем составе МН2-С1-С3алкильную группу, переводят с помощью соответствующего эфира акриловой кислоты в соответствующее 2-(С1-С3алкоксикарбонил)этильное соединение общей формулы Ι, и/или полученное описанным путем соединение общей формулы Ι, содержащее в своем составе (Н3МК4)-С1-С3алкильную группу, в которой Н3 и Н4 представляют собой соответственно атом водорода, переводят с помощью соответствующего дигалогеналкана в соответствующее соединение общей формулы Ι, в которой Н3 и Н4 вместе с расположенным между ними атомом азота представляют собой соответствующую 47-членную циклоалкилениминогруппу, и/или полученное описанным путем соединение общей формулы I, в которой Ка содержит карбоксигруппу, переводят этерифицированием в соответствующий сложный эфир, и/или используемую в реакциях для защиты реакционноспособных групп защитную группу отщепляют, и/или полученное описанным путем соединение общей формулы I разделяют на его стереоизомеры, и/или полученное описанным путем соединение общей формулы I переводят в его соли, прежде всего в его предназначенные для применения в фармацевтике физиологически приемлемые соли с неорганическими или органическими кислотами либо основаниями.
  15. 15. Способ получения соединений по пп.110, отличающийся тем, что для получения соединения общей формулы I, в которой Ка обозначает К2-СХ'-С3-С5циклоалкиленовую группу, где К2 имеет значения, указанные в пп.1-9, а Х' представляет собой одну из указанных для Х в пп.1-9 иминогрупп, соединение общей формулы IV
    Кь в которой
    Кь, Кс, Аг, А и В имеют значения, указанные в пп.1-9, а
    Ка' представляет собой К2-СО-С3-С5 циклоалкиленовую группу, где К2 имеет значения, указанные в пп.1-9, подвергают взаимодействию с амином общей формулы V
    Н2Х' (V) в которой Х' представляет собой одну из указанных для Х в пп.1-9 иминогрупп;
    и при необходимости полученное таким путем соединение общей формулы I, содержащее в своем составе (К3ИК4)-С1-С3алкильную группу, в которой по меньшей мере один из остатков К3 или К4 представляет собой атом водорода, переводят затем с помощью соответствующего изоцианата или карбамоилгалогенида в соответствующее карбамидное соединение общей формулы I, и/или полученное описанным путем соединение общей формулы I, содержащее в своем составе ИН2-С1-С3алкильную группу, переводят с помощью соответствующего эфира акриловой кислоты в соответствующее 2-(С1-С3алкоксикарбонил)этильное соединение общей формулы I, и/или полученное описанным путем соединение общей формулы I, содержащее в своем составе (К3ИК4)-С1-С3алкильную группу, в которой К3 и К4 представляют собой соответственно атом водорода, переводят с помощью соответствую щего дигалогеналкана в соответствующее соединение общей формулы I, в которой К3 и К4 вместе с расположенным между ними атомом азота представляют собой соответствующую 47-членную циклоалкилениминогруппу, и/или полученное описанным путем соединение общей формулы I, в которой Кс представляет собой амидиновую группу, переводят с помощью производного галогенуксусной кислоты и последующими гидролизом и декарбоксилированием в соответствующее замещенное одной либо двумя метильными группами амидиновое соединение, и/или полученное описанным путем соединение общей формулы I, в которой Кс представляет собой гидроксиамидиновую группу, переводят каталитическим гидрированием в соответствующее амидиновое соединение, и/или полученное описанным путем соединение общей формулы I, в которой Ка содержит карбоксигруппу, переводят этерифицированием в соответствующий сложный эфир, и/или используемую в реакциях для защиты реакционноспособных групп защитную группу отщепляют, и/или полученное описанным путем соединение общей формулы I разделяют на его стереоизомеры, и/или полученное описанным путем соединение общей формулы I переводят в его соли, прежде всего в его предназначенные для применения в фармацевтике физиологически приемлемые соли с неорганическими или органическими кислотами либо основаниями.
  16. 16. Способ получения соединений по пп.110, отличающийся тем, что для получения соединения общей формулы I, в которой к, обозначает К2-СХ-С3-С5циклоалкиленовую группу, где К2 имеет значения, указанные в пп.1-9, а Х представляет собой одну из указанных для Х в пп.1-9 алкилиденовых групп, соединение общей формулы IV
    Кь в которой Кь, Кс, Аг, А и В имеют значения, указанные в пп.1-9, а Ка' представляет собой К2-СОС3-С5циклоалкиленовую группу, где К2 имеет значения, указанные в пп.1-9, подвергают взаимодействию с фосфоном общей формулы VI
    Ζ^Χ (VI) в которой Х представляет собой одну из указанных для Х в пп.1-9 алкилиденовых групп, а Ζ3 представляет собой трифенилфосфоновую либо ди(С1-С3алкокси)фосфоновую группу;
    и при необходимости полученное таким путем соединение общей формулы I, содержащее в своем составе (К3ИК4)-С1-С3алкильную группу, в которой по меньшей мере один из остатков К3 или К4 представляет собой атом водорода, переводят затем с помощью соответствующего изоцианата или карбамоилгалогенида в соответствующее карбамидное соединение общей формулы I, и/или полученное описанным путем соединение общей формулы I, содержащее в своем составе ЫН2-С1-С3алкильную группу, переводят с помощью соответствующего эфира акриловой кислоты в соответствующее 2-(С1-С3алкоксикарбонил)этильное соединение общей формулы I, и/или полученное описанным путем соединение общей формулы I, содержащее в своем составе (Н3МН4)-С1-С3алкильную группу, в которой Н3 и Н4 представляют собой соответственно атом водорода, переводят с помощью соответствующего дигалогеналкана в соответствующее соединение общей формулы I, в которой Н3 и Н4 вместе с расположенным между ними атомом азота представляют собой соответствующую 47-членную циклоалкилениминогруппу, и/или полученное описанным путем соединение общей формулы I, в которой Нс представляет собой амидиновую группу, переводят с помощью производного галогенуксусной кислоты и последующими гидролизом и декарбоксилированием в соответствующее замещенное одной либо двумя метильными группами амидиновое соединение, и/или полученное описанным путем соединение общей формулы I, в которой Нс представляет собой гидроксиамидиновую группу, переводят каталитическим гидрированием в соответствующее амидиновое соединение, и/или полученное описанным путем соединение общей формулы I, в которой На содержит карбоксигруппу, переводят этерифицированием в соответствующий сложный эфир, и/или используемую в реакциях для защиты реакционноспособных групп защитную группу отщепляют, и/или полученное описанным путем соединение общей формулы I разделяют на его стереоизомеры, и/или полученное описанным путем соединение общей формулы I переводят в его соли, прежде всего в его предназначенные для применения в фармацевтике физиологически приемлемые соли с неорганическими или органическими кислотами либо основаниями.
  17. 17. Способ получения соединений по пп.110, отличающийся тем, что для получения соединения общей формулы I, в которой Нс представляет собой амидиновую группу, которая может быть замещена одной либо двумя С1С3алкильными группами, соединение общей формулы VII в которой На, Нь, Аг, А и В имеют значения, указанные в пп.1-9, а Ζ4 представляет собой алкокси-, аралкокси-, алкилтио- или аралкилтиогруп пу, подвергают взаимодействию с амином общей формулы VIII
    Η-^Ν^ (VIII) в которой Н7 и Н8 могут быть идентичными либо разными и обозначают соответственно атом водорода или С1-С3алкильную группу, либо взаимодействие осуществляют с его солями;
    и при необходимости полученное таким путем соединение общей формулы I, содержащее в своем составе (Н3МН4)-С1-С3алкильную группу, в которой по меньшей мере один из остатков Н3 или Н4 представляет собой атом водорода, переводят затем с помощью соответствующего изоцианата или карбамоилгалогенида в соответствующее карбамидное соединение общей формулы I, и/или полученное описанным путем соединение общей формулы I, содержащее в своем составе МН2-С1-С3алкильную группу, переводят с помощью соответствующего эфира акриловой кислоты в соответствующее 2-(С1-С3алкоксикарбонил)этильное соединение общей формулы I, и/или полученное описанным путем соединение общей формулы I, содержащее в своем составе (Н3МН4)-С1-С3алкильную группу, в которой Н3 и Н4 представляют собой соответственно атом водорода, переводят с помощью соответствующего дигалогеналкана в соответствующее соединение общей формулы I, в которой Н3 и Н4 вместе с расположенным между ними атомом азота представляют собой соответствующую 47-членную циклоалкилениминогруппу, и/или полученное описанным путем соединение общей формулы I, в которой На содержит карбоксигруппу, переводят этерифицированием в соответствующий сложный эфир, и/или используемую в реакциях для защиты реакционноспособных групп защитную группу отщепляют, и/или полученное описанным путем соединение общей формулы I разделяют на его стереоизомеры, и/или полученное описанным путем соединение общей формулы I переводят в его соли, прежде всего в его предназначенные для применения в фармацевтике физиологически приемлемые соли с неорганическими или органическими кислотами либо основаниями.
  18. 18. Способ получения соединений по пп.110, отличающийся тем, что для получения соединения общей формулы I, в которой На представляет собой имидазолидин-2,4-дион-5ильную группу, которая может быть замещена одной либо двумя С1-С3алкильными группами, при этом одновременно алкильный заместитель может быть замещен карбокси- либо С1-С3алкоксикарбонильной группой, циклизуют соединение общей формулы IX
    К* в которой Кь, Аг, А и В имеют значения, указанные в пп.1-8, а К., представляет собой аминокарбониламиногруппу, замещенную в положении 3 С1-С3алкоксикарбонил-С1-С3алкильной группой;
    и при необходимости полученное описанным путем соединение общей формулы I, содержащее в своем составе МТ2-С1-С3алкильную группу, переводят с помощью соответствующего эфира акриловой кислоты в соответствующее 2-(С1 -С3алкоксикарбонил)этильное соединение общей формулы I, и/или полученное описанным путем соединение общей формулы I, в которой К. содержит карбоксигруппу, переводят этерифицированием в соответствующий сложный эфир, и/или используемую в реакциях для защиты реакционноспособных групп защитную группу отщепляют, и/или полученное описанным путем соединение общей формулы I разделяют на его стереоизомеры, и/или полученное описанным путем соединение общей формулы I переводят в его соли, прежде всего в его предназначенные для применения в фармацевтике физиологически приемлемые соли с неорганическими или органическими кислотами либо основаниями.
  19. 19. Способ получения соединений по пп.110, отличающийся тем, что для получения соединения общей формулы I, в которой Кс представляет собой гидроксиамидиновую группу, нитрил общей формулы Х
    Кь в которой Ка, Кь, Аг, А и В имеют значения, указанные в пп.1-9, подвергают взаимодействию с гидроксиламином либо с его солями;
    и при необходимости полученное таким путем соединение общей формулы I, содержащее в своем составе (К3ХК4)-СХС’3алкильную группу, в которой по меньшей мере один из остатков К3 или К4 представляет собой атом водорода, переводят затем с помощью соответствующего изоцианата или карбамоилгалогенида в соответствующее карбамидное соединение общей формулы I, и/или полученное описанным путем соединение общей формулы I, содержащее в своем составе МН2-С1-С3алкильную группу, переводят с помощью соответствующего эфира акриловой кислоты в соответствующее 2-(С1-С3алкоксикарбонил)этильное соединение общей формулы I, и/или полученное описанным путем соединение общей формулы I, содержащее в своем составе (КзNК4)-С1-Сзалкильную группу, в которой К3 и
    К4 представляют собой соответственно атом водорода, переводят с помощью соответствующего дигалогеналкана в соответствующее соединение общей формулы I, в которой К3 и К4 вместе с расположенным между ними атомом азота представляют собой соответствующую 47-членную циклоалкилениминогруппу, и/или полученное описанным путем соединение общей формулы I, в которой Ка содержит карбоксигруппу, переводят этерифицированием в соответствующий сложный эфир, и/или используемую в реакциях для защиты реакционноспособных групп защитную группу отщепляют, и/или полученное описанным путем соединение общей формулы I разделяют на его стереоизомеры, и/или полученное описанным путем соединение общей формулы I переводят в его соли, прежде всего в его предназначенные для применения в фармацевтике физиологически приемлемые соли с неорганическими или органическими кислотами либо основаниями.
  20. 20. Способ получения соединений по пп.110, отличающийся тем, что для получения соединения общей формулы I, в которой Ка содержит карбоксигруппу, а Кс имеет значения, указанные в пп.1-9, или Ка имеет значения, указанные в пп.1-9, а Кс представляет собой необязательно замещенную гидроксигруппой либо одной или двумя С1-С3алкильными группами амидиновую группу, соединение общей формулы XI
    Кь в которой Кь, Аг, А и В имеют значения, указанные в пп.1-9, а Ка' и Кс' имеют значения, указанные для Ка и Кс в пп.1-9, при условии, что Ка содержит группу, переводимую путем гидролиза, обработки кислотой либо основанием, путем термолиза или гидрогенолиза в карбоксигруппу, а Кс имеет значения, указанные в пп.1-9, или Кс представляет собой группу, переводимую путем гидролиза, обработки кислотой либо основанием, путем термолиза или гидрогенолиза в необязательно замещенную гидроксигруппой либо одной или двумя С1-С3алкильными группами амидиновую группу, а Ка имеет значения, указанные в пп.1-9, переводят путем гидролиза, обработки кислотой либо основанием, путем термолиза или гидрогенолиза в соединение общей формулы I, в которой Ка содержит карбоксигруппу, а Кс имеет значения, указанные в пп.1-9, или Ка имеет значения, указанные в пп.19, а Кс представляет собой необязательно замещенную гидроксигруппой либо одной или двумя С1-С3алкильными группами амидиновую группу;
    и при необходимости полученное таким путем соединение общей формулы I, содержа нильными группами либо отщепляемым ίη νίνο остатком, соединение общей формулы XII щее в своем составе (Н^НД-Ц-С^лкильную группу, в которой по меньшей мере один из остатков Н3 или Н4 представляет собой атом водорода, переводят затем с помощью соответствующего изоцианата или карбамоилгалогенида в соответствующее карбамидное соединение общей формулы I, и/или полученное описанным путем соединение общей формулы I, содержащее в своем составе МН2-С1-С3алкильную группу, переводят с помощью соответствующего эфира акриловой кислоты в соответствующее 2-(С1-С3алкоксикарбонил)этильное соединение общей формулы I, и/или полученное описанным путем соединение общей формулы I, содержащее в своем составе (Н3ХК4)-С1-С3алкильную группу, в которой Н3 и Н4 представляют собой соответственно атом водорода, переводят с помощью соответствующего дигалогеналкана в соответствующее соединение общей формулы I, в которой Н3 и Н4 вместе с расположенным между ними атомом азота представляют собой соответствующую 47-членную циклоалкилениминогруппу, и/или полученное описанным путем соединение общей формулы I, в которой Нс представляет собой амидиновую группу, переводят с помощью производного галогенуксусной кислоты и последующими гидролизом и декарбоксилированием в соответствующее замещенное одной либо двумя метильными группами амидиновое соединение, и/или полученное описанным путем соединение общей формулы I, в которой Нс представляет собой гидроксиамидиновую группу, переводят каталитическим гидрированием в соответствующее амидиновое соединение, и/или полученное описанным путем соединение общей формулы I, в которой Н, содержит карбоксигруппу, переводят этерифицированием в соответствующий сложный эфир, и/или используемую в реакциях для защиты реакционноспособных групп защитную группу отщепляют, и/или полученное описанным путем соединение общей формулы I разделяют на его стереоизомеры, и/или полученное описанным путем соединение общей формулы I переводят в его соли, прежде всего в его предназначенные для применения в фармацевтике физиологически приемлемые соли с неорганическими или органическими кислотами либо основаниями.
  21. 21. Способ получения соединений по пп.110, отличающийся тем, что для получения соединения общей формулы I, в которой Нс представляет собой амидиновую группу, замещенную одной или двумя С1-С8алкоксикарбо-
    Кь в которой На, Нь, Аг, А и В имеют значения, указанные в пп. 1-9, а Нс обозначает амидиновую группу, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы XIII
    25-Н9 (XIII) в которой
    Н9 представляет собой С1-С8алкоксикарбонильную группу или ацильную группу одного из указанных выше отщепляемых ίη νίνο остатков, а Ζ5 обозначает нуклеофобную уходящую группу;
    и при необходимости полученное таким путем соединение общей формулы I, содержащее в своем составе (Н3МН4)-С1-С3алкильную группу, в которой по меньшей мере один из остатков Н3 или Н4 представляет собой атом водорода, переводят затем с помощью соответствующего изоцианата или карбамоилгалогенида в соответствующее карбамидное соединение общей формулы I, и/или полученное описанным путем соединение общей формулы I, содержащее в своем составе МН2-С1-С3алкильную группу, переводят с помощью соответствующего эфира акриловой кислоты в соответствующее 2-(С1-С3алкоксикарбонил)этильное соединение общей формулы I, и/или полученное описанным путем соединение общей формулы I, содержащее в своем составе (Н3МН4)-С1-С3алкильную группу, в которой Н3 и Н4 представляют собой соответственно атом водорода, переводят с помощью соответствующего дигалогеналкана в соответствующее соединение общей формулы I, в которой Н3 и Н4 вместе с расположенным между ними атомом азота представляют собой соответствующую 47-членную циклоалкилениминогруппу, и/или полученное описанным путем соединение общей формулы I, в которой На содержит карбоксигруппу, переводят этерифицированием в соответствующий сложный эфир, и/или используемую в реакциях для защиты реакционноспособных групп защитную группу отщепляют, и/или полученное описанным путем соединение общей формулы I разделяют на его стереоизомеры, и/или полученное описанным путем соединение общей формулы I переводят в его соли, прежде всего в его предназначенные для применения в фармацевтике физиологически приемлемые соли с неорганическими или органическими кислотами либо основаниями.
EA200100042A 1998-07-04 1999-07-01 Бензимидазолы, их получение и их применение в качестве лекарственных средств EA003947B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE1998129964 DE19829964A1 (de) 1998-07-04 1998-07-04 Benzimidazole, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE1998157202 DE19857202A1 (de) 1998-12-11 1998-12-11 Benzimidazole, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE1999112690 DE19912690A1 (de) 1999-03-20 1999-03-20 Benzimidazole, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
PCT/EP1999/004531 WO2000001704A2 (de) 1998-07-04 1999-07-01 Benzimidazole, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200100042A1 EA200100042A1 (ru) 2001-06-25
EA003947B1 true EA003947B1 (ru) 2003-10-30

Family

ID=27218486

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200100042A EA003947B1 (ru) 1998-07-04 1999-07-01 Бензимидазолы, их получение и их применение в качестве лекарственных средств

Country Status (34)

Country Link
EP (1) EP1095025B1 (ru)
JP (1) JP4224215B2 (ru)
KR (1) KR20010083087A (ru)
CN (1) CN1152866C (ru)
AR (1) AR019222A1 (ru)
AT (1) ATE229511T1 (ru)
AU (1) AU763094C (ru)
BG (1) BG105111A (ru)
BR (1) BR9911826A (ru)
CA (1) CA2337804C (ru)
CO (1) CO5080729A1 (ru)
DE (1) DE59903765D1 (ru)
DK (1) DK1095025T3 (ru)
EA (1) EA003947B1 (ru)
EE (1) EE04236B1 (ru)
ES (1) ES2188192T3 (ru)
HK (1) HK1036976A1 (ru)
HR (1) HRPK20010007B1 (ru)
HU (1) HUP0200710A3 (ru)
ID (1) ID26774A (ru)
IL (1) IL140060A0 (ru)
MX (1) MXPA00012819A (ru)
MY (1) MY123310A (ru)
NO (1) NO20010028L (ru)
NZ (1) NZ509625A (ru)
PE (1) PE20000754A1 (ru)
PL (1) PL345852A1 (ru)
PT (1) PT1095025E (ru)
SK (1) SK283744B6 (ru)
TR (1) TR200100148T2 (ru)
TW (1) TWI248435B (ru)
UA (1) UA70951C2 (ru)
WO (1) WO2000001704A2 (ru)
YU (1) YU84700A (ru)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19907813A1 (de) * 1999-02-24 2000-08-31 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte bicyclische Heterocyclen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
AR023510A1 (es) 1999-04-21 2002-09-04 Astrazeneca Ab Un equipo de partes, formulacion farmaceutica y uso de un inhibidor de trombina.
US6451832B2 (en) 1999-12-23 2002-09-17 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Benzimidazoles with antithrombotic activity
DE19962329A1 (de) * 1999-12-23 2001-06-28 Boehringer Ingelheim Pharma Benzimidazole, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1193248A1 (en) * 2000-09-30 2002-04-03 Aventis Pharma Deutschland GmbH Malonamid and malonamic ester derivatives with antithrombotic activity, their preparation and their use
US7186855B2 (en) 2001-06-11 2007-03-06 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US6818787B2 (en) 2001-06-11 2004-11-16 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US7169934B2 (en) 2002-06-20 2007-01-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh (R) 2-(4-amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(carboxymethylamino)-1 (pyrrolidinocarbonyl)-ethyl]-benzimidazole, the monohydrochloride thereof, preparation thereof and the use as pharmaceutical composition
DE10227666A1 (de) * 2002-06-20 2004-01-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg (R)-2-(4-Amidinophenylaminomethyl)-1-methyl-5-[1-(carboxymethylamino)-1-(pyrrolidinocarbonyl)- ethyl]-benzimidazol, dessen Monohydrochlorid, Verfahren zu deren Herstellung sowie Verwendung als Arzneimittel
DE10227668A1 (de) * 2002-06-20 2004-01-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Arzneimittel zur Behandlung des systemic inflammatory response syndrome
WO2004010996A1 (ja) * 2002-07-29 2004-02-05 Shizuoka Coffein Co., Ltd. 1,3アゾール誘導体及び同誘導体を含む血栓症治療のための医薬組成物
HUE025683T2 (hu) 2002-12-03 2016-04-28 Pharmacyclics Llc VIIA faktor inhibitor 2-(2-hidroxi-bifenil-3-il)-1H-benzoimidazol-5-karboxamidin-származékok
PE20040804A1 (es) * 2002-12-19 2004-12-31 Boehringer Ingelheim Pharma DERIVADOS DE CARBOXAMIDAS COMO INHIBIDORES DEL FACTOR Xa
DE10359797A1 (de) 2003-12-19 2005-07-21 Bayer Chemicals Ag Verfahren zur Herstellung von N,N'-Carbonyldiazolen
US7371743B2 (en) 2004-02-28 2008-05-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Carboxylic acid amides, the preparation thereof and their use as medicaments
TWI350168B (en) * 2004-05-07 2011-10-11 Incyte Corp Amido compounds and their use as pharmaceuticals
DE102004027821A1 (de) * 2004-06-08 2006-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Benzimidazole, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1609784A1 (de) * 2004-06-25 2005-12-28 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Verfahren zur Herstellung von 4-(Benzimidazolylmethylamino)-Benzamidinen
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
DE102005061624A1 (de) * 2005-12-21 2007-06-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Salzen von 4-(Benzimidazolylmethylamino)-Benzamidinen
DE102005061623A1 (de) 2005-12-21 2007-06-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 4-(Benzimidazolylmethylamino)-Benzamidinen und deren Salzen
CA2736522C (en) 2008-09-09 2016-09-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Aza-benzimidazolone chymase inhibitors
US20110301192A1 (en) * 2008-10-01 2011-12-08 The Regents Of The University Of California Inhibitors of Cyclin Kinase Inhibitor p21
US8501804B2 (en) 2008-10-27 2013-08-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Bicyclic compound
AU2011281134B2 (en) * 2010-07-23 2015-05-14 Connexios Life Sciences Pvt. Ltd. Agonists of GPR40
US9533971B2 (en) 2012-10-29 2017-01-03 Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd Process for the synthesis of dabigatran and its intermediates
US10077251B2 (en) 2012-10-29 2018-09-18 Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd. Process for the synthesis of Dabigatran Etexilate and its intermediates
CN103214422B (zh) * 2013-05-07 2015-07-15 南通大学 一类新型取代胺基咪唑酮衍生物的制备方法及抗癌作用
CN110343089A (zh) * 2018-04-02 2019-10-18 上海美悦生物科技发展有限公司 苯并咪唑类衍生物及其药学用途

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS59139357A (ja) * 1983-01-28 1984-08-10 Torii Yakuhin Kk アミジン誘導体
EP0664792B1 (en) * 1992-10-14 2000-01-05 Merck & Co. Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5849759A (en) * 1995-12-08 1998-12-15 Berlex Laboratories, Inc. Naphthyl-substituted benzimidazole derivatives as anti-coagulants
JP2002514162A (ja) * 1996-07-08 2002-05-14 デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー Ｘａ因子阻害薬およびトロンビン阻害薬としてのアミジノインドール類、アミジノアゾール類、およびそれらの類似体
PE121699A1 (es) * 1997-02-18 1999-12-08 Boehringer Ingelheim Pharma Heterociclos biciclicos disustituidos como inhibidores de la trombina

Also Published As

Publication number Publication date
AU763094C (en) 2004-01-08
BR9911826A (pt) 2001-03-27
PT1095025E (pt) 2003-04-30
CN1152866C (zh) 2004-06-09
PE20000754A1 (es) 2000-08-25
MXPA00012819A (es) 2004-06-03
HK1036976A1 (en) 2002-01-25
PL345852A1 (en) 2002-01-14
SK283744B6 (sk) 2003-12-02
EA200100042A1 (ru) 2001-06-25
JP4224215B2 (ja) 2009-02-12
CO5080729A1 (es) 2001-09-25
EP1095025A2 (de) 2001-05-02
NO20010028D0 (no) 2001-01-03
TR200100148T2 (tr) 2001-09-21
TWI248435B (en) 2006-02-01
JP2002519429A (ja) 2002-07-02
ES2188192T3 (es) 2003-06-16
CA2337804C (en) 2008-12-09
MY123310A (en) 2006-05-31
WO2000001704A3 (de) 2000-04-06
KR20010083087A (ko) 2001-08-31
DE59903765D1 (de) 2003-01-23
IL140060A0 (en) 2002-02-10
EE200100009A (et) 2002-06-17
EP1095025B1 (de) 2002-12-11
ID26774A (id) 2001-02-08
AU4903399A (en) 2000-01-24
HRPK20010007B1 (en) 2003-04-30
NZ509625A (en) 2003-08-29
DK1095025T3 (da) 2003-04-07
CA2337804A1 (en) 2000-01-13
EE04236B1 (et) 2004-02-16
HUP0200710A3 (en) 2003-05-28
NO20010028L (no) 2001-01-03
BG105111A (en) 2001-12-29
AU763094B2 (en) 2003-07-10
HUP0200710A2 (en) 2002-06-29
SK82001A3 (en) 2001-08-06
ATE229511T1 (de) 2002-12-15
UA70951C2 (ru) 2004-11-15
CN1308614A (zh) 2001-08-15
HRP20010007A2 (en) 2001-12-31
WO2000001704A2 (de) 2000-01-13
AR019222A1 (es) 2001-12-26
YU84700A (sh) 2003-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA003947B1 (ru) Бензимидазолы, их получение и их применение в качестве лекарственных средств
JP4955009B2 (ja) 凝固因子Ｘａの阻害剤としての炭素環式縮合環アミン
JP4860698B2 (ja) 因子Ｘａ阻害剤としての新規なシクロアルカンカルボキシアミド
KR101634656B1 (ko) 피롤리딘 유도체
AU2007211319B2 (en) Substituted imidazole derivatives and their use as PTPase inhibitors
IE922420A1 (en) Heterocyclic compounds
JP4624982B2 (ja) 血栓症の処置のための凝固因子Ｘａ阻害剤としての１−Ｎ−（フェニル）−２−Ｎ−（フェニル）ピラゾリジン−１，２−ジカルボキサミド誘導体
EA003697B1 (ru) Дизамещенные бициклические гетероциклы, их получение и применение в качестве лекарственных средств
AU2012200212A1 (en) Novel pyrrolidine-3,4-dicarboxamide derivatives
JP2009511516A (ja) ＴＡＦＩａのインヒビターとしてのイミダゾール誘導体
CZ301855B6 (cs) N-guanidinoalkylamidy, jejich príprava, použití a farmaceutické smesi, které je obsahují
JP2003506432A (ja) カルボン酸アミド、その調製法及び医薬組成物としてのその使用
JP4954895B2 (ja) 新規なヘテロアリールアセトアミド類
WO2006095822A1 (ja) スルホンアミド化合物およびその医薬
US6521625B2 (en) Pyrazinone thrombin inhibitors
US7026324B2 (en) Thrombin inhibitors
JP2008501746A (ja) ベンズイミダゾール、それらの製造方法、及び医薬としての使用
EP4204397A1 (en) Inhibitors of pseudomonas aeruginosa virulence factor lasb
DE19829964A1 (de) Benzimidazole, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE19912690A1 (de) Benzimidazole, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
CZ200147A3 (cs) Benzimidazoly, jejich výroba a použití jako léčivo
DE19857202A1 (de) Benzimidazole, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
JP2006527732A (ja) Ｘａ因子の阻害剤としての３−スルホニルアミノ−ピロリジン−２−オン誘導体
DE10335545A1 (de) Neue Carbonsäureamide, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10259407A1 (de) Neue Carbonsäureamide, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
PD1A Registration of transfer to a eurasian application by order of succession in title
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU