DE10259407A1

DE10259407A1 - Neue Carbonsäureamide, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel

Info

Publication number: DE10259407A1
Application number: DE2002159407
Authority: DE
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 2002-12-19
Filing date: 2002-12-19
Publication date: 2004-07-01

Abstract

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue substituierte Carbonsäureamide der allgemeinen Formel DOLLAR F1 in der A, B und R·1· bis R·5· wie in Anspruch 1 definiert sind, deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen. DOLLAR A Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sowie deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, und deren Stereoisomere weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung und eine Faktor Xa-inhibierende Wirkung.

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue substituierte Carbonsäureamide der allgemeinen Formel
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen.
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sowie deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, und deren Stereoisomere weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung und eine Faktor Xa-inhibierende Wirkung.
Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind somit die neuen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, deren Herstellung, die die pharmakologisch wirksamen Verbindungen enthaltenden Arzneimittel, deren Herstellung und Verwendung.
In der obigen allgemeinen Formel bedeuten
R¹ eine Amino-, C_1–5-Alkylamino-, C_3–7-Cycloalkylamino- oder (Phenyl-C_1–3-alkyl)aminogruppe, die jeweils am Aminstickstoffatom durch eine Phenylcarbonyl- oder Phenylsulfonylgruppe oder durch eine im Alkylteil gegebenenfalls durch eine Carboxygruppe, eine in vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe, eine Amino-, C_1–3-Alkylamino-, Di-(C_1–3-alkyl)-amino- oder C₃_₆-Cycloalkyleniminogruppe substituierte C₁_₅-Alkyl- oder C_1–5-Alkylcarbonylgruppe substituiert sein kann, wobei zwei Stickstoffatome mindestens durch zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind,
eine Di-(C_1–5-alkyl)amino- oder N-(C_3–7-Cycloalkyl)-C_1–5-alkylaminogruppe, wobei der C_1–5-Alkylteil mit Ausnahme der 1-Position jeweils durch eine Hydroxy-, C_1–3-Alkoxy-, Amino-, C_1–3-Alkylamino-, Di-(C_1–3-alkyl)-amino- oder C_3–6-Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein kann,
eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonyl- oder Cycloalkyleniminosulfonylgruppe, wobei
der Cycloalkyleniminoteil durch eine oder zwei C_1–3-Alkyl-, C_1–3-Alkoxy-C_1–3-alkyl-, Amino-C_1–3-alkyl-, C_1–3-Alkylamino-C_1–3-alkyl-, Di-(C_1–3-alkyl)-amino-C_1–3-alkyl-, C_1–5-Alkyloxycarbonylamino-C_1–3-alkyl-, C_3–6-Cycloalkylamino-C_1–3-alkyl-, Aminocarbonyl-, C_1–3-Alkylaminocarbonyl-, N-(C_3–7-Cycloalkyl)-C_1–5-alkylaminocarbonyl-, N-(Phenyl-C_1–3-alkyl)-C_1–5-alkylaminocarbonyl- oder Di-(C_1–3-alkyl)-aminocarbonylgruppe substituiert sein kann oder
eine nicht der Iminogruppe benachbarte Methylengruppe durch eine Hydroxy-, Benzyloxy-, C_1–3-Alkoxy-, Amino-, C_1–3-Alkylamino-, Di-(C_1–3-alkyl)-amino- oder C_3–6-Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein kann und/oder
eine Methylengruppe in 3-Position einer 5-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Schwefelatom, eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann oder
eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine -NH-, -N-C_1–3-Alkyl-, -N(C₂_₃-Alkanoyl)-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann und/oder
eine -CH₂-CH₂- Gruppe in einer 5- bis 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine -NH-CO-, -CO-NH-, -CO-N(CH₃)- oder eine -N(CH₃)-CO-Gruppe ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C_1–3-Alkyl-, Amino-C_1–3-alkyl-, C_1–3-Alkylamino-C_1–3-alkyl-, Di-(C_1–3-alkyl)-amino-C_1–3-alkyl-, C₃_₆-Cycloalkylenimino-C_1–3-alkyl-, C_1–6-Cycloalkylamino-C_1–3-alkyl-, Aminocarbonyl-, C_1–3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C_1–3-alkyl)-aminocarbonyl- oder C₃_₆-Cycloalkyleniminocarbonylgruppen substituierte 5- bis 7-gliedrige Cycloalkenyleniminocarbonyl- oder Cycloalkenyleniminosulfonylgruppe, wobei die Doppelbindung nicht an ein Stickstoffatom gebunden ist,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C_1–5-Alkylgruppen substituierte Aminocarbonyl- oder Aminosulfonylgruppe,
wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und
jeweils eine der C_1–5-Alkylgruppen durch eine oder zwei C_1–3-Alkyl-, C_1–3-Alkoxy-C_1–3-alkyl-, Amino-C_1–3-alkyl-, C_1–3-Alkylamino-C_1–3-alkyl-, Di-(C_1–3-alkyl)-amino-C_1–3-alkyl-, C₃_₆-Cycloalkylenimino-C_1–3-alkyl-, C_1–5-Alkyloxycarbonylamino-C_1–3-alkyl-, C₃_₆-Cycloalkylamino-C_1–3-alkyl-, Aminocarbonyl-, C_1–3-Alkylaminocarbonyl-, N-(C_3–7-Cycloalkyl)-C_1–5-alkylaminocarbonyl-, N-(Phenyl-C_1–3-alkyl)-C_1–5-alkylaminocarbonyl-, Di-(C_1–3-alkyl)-aminocarbonyl- oder C₃_₆-Cycloalkyleniminocarbonylgruppe substituiert sein kann oder
eine nicht der Iminogruppe benachbarte Methylengruppe durch eine Hydroxy-, Benzyloxy-, C_1–3-Alkoxy-, Amino-, C_1–3-Alkylamino-, Di-(C_1–3-alkyl)-amino- oder C_3–6-Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein kann,
eine C_1–7-Alkylcarbonyl- oder C_3–7-Cycloalkylcarbonylgruppe, wobei
die Methylengruppe in 2-, 3- oder 4-Stellung in einer C₃_₇-Cycloalkylcarbonylgruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl oder eine -NH-Gruppe ersetzt sein kann, in der
das Wasserstoffatom der -NH-Gruppe durch eine C_1–3-Alkyl- oder C_1–3-Alkylcarbonylgruppe ersetzt sein kann,
eine Phenylcarbonyl- oder Heteroarylcarbonylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, C_1–3-Alkyl-, Amino-C_1–3-alkyl-, C_1–3-Alkylamino-C_1–3-alkyl-, Di-(C_1–3-alkyl)-amino-C_1–3-alkyl-, C₃_₆-Cycloalkylenimino-C_1–3-alkyl- oder C_1–3-Alkoxygruppe substituiert sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine Amino-, C_1–3-Alkylamino-, Di-(C_1–3-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Phenyl-, Heteroaryl- oder eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe monosubstituierte C_1–3-Alkylgruppe, wobei
der Phenylteil durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, C_1–3-Alkyl-, Amino-C₁_₃-alkyl-, C_1–3-Alkylamino-C_1–3-alkyl-, Di-(C_1–3-alkyl)-amino-C_1–3-alkyl-, C₃_₆-Cycloalkylenimino-C_1–3-alkyl- oder C_1–3-Alkoxygruppe substituiert sein kann und/oder
wobei eine -CH₂-CH₂- Gruppe in einer 5- bis 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine -NH-CO-, -CO-NH-, -CO-N(CH₃)- oder eine -N(CH₃)-CO-Gruppe oder
eine Methylengruppe, welche benachbart zum Stickstoffatom ist, in einer 5- bis 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
oder eine Gruppe der Formel
in denen im heterocyclischen Teil jeweils ein Wasserstoffatom durch eine Methylsulfonylmethyl-, Amino-C_1–3-alkyl- oder Aminocarbonylgruppe ersetzt sein kann und
m die Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R² ein Wasserstoff , Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine C_1–3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine C₂_₃-Alkenyl-, C₂_₃-Alkinyl-, C_1–3-Alkoxy- oder Trifluormethoxygruppe,
R³ ein Wasserstoffatom oder eine C_1–3-Alkylgruppe,
R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte C_1–5-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, C_1–3-Alkyloxy-, Mercapto-, C_1–3-Alkylsulfanyl-, C_1–3-Alkylsulfinyl-, C_1–3-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, C_1–3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C_1–3-alkyl)-aminocarbonyl-, C₃_₆-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Amino-, C_1–3-Alkylamino-, Di-(C_1–3-alkyl)-amino-, C₃_₆-Cycloalkylenimino-, C_1–3-Alkylcarbonylamino-, C₃_₆-Cycloalkylcarbonylamino-, Benzyloxycarbonylamino- oder Guanidinogruppe substituiert ist,
eine Phenyl- oder Heteroaryl, Phenyl-C_1–3-alkyl- oder Heteroaryl-C_1–3-alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, C_1–4-Alkyloxy-, Benzyloxy-, Hydroxycarbonyl-C_1–3-alkoxy-, C_1–3-Alkyloxycarbonyl-C_1–3-alkyloxy-, Aminocarbonyl-C_1–3-alkyloxy-, C_1–3-Alkylaminocarbonyl-C_1–3-alkyloxy-, Di-(C₁_₃-alkyl)-aminocarbonyl-C_1–3-alkyloxy-, C₃_₆-Cycloalkyleniminocarbonyl-C_1–3-alkoxy-, Carboxy-, C_1–3-Alkyloxycarbonylgruppe substituiert ist,
eine 4- bis 7-gliedrige Cycolalkylenimino-C_1–3-alkylgruppe oder
eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-C_1–3-alkylgruppe, in der eine oder zwei Methylengruppen durch eine -NH- oder -N(C_1–3-Alkyl)- Gruppe ersetzt sein können und in der eine oder zwei der -NH- oder -N(C₁_₃-Alkyl)-Gruppe benachbarte Methylengruppen jeweils durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein können, mit der Maßgabe, dass eine wie oben definierte Cycloalkylgruppe, in der zwei -NH- oder -N(C_1–3-Alkyl)-Gruppen durch genau eine -CH₂-Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen sind,
R⁵ ein Wasserstoffatom oder eine C_1–3-Alkylgruppe oder
R⁴ und R⁵ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C_3–7-Cycloalkylgruppe, wobei
eine der Methylengruppen der C_3–7-Cycloalkylgruppe durch eine Imino-, C_1–3-Alkylimino-, Acylimino- oder Sulfonyliminogruppe ersetzt sein kann,
A eine Carbonylamino- oder Aminocarbonylgruppe, wobei das Wasserstoffatom der Aminofunktion gegebenenfalls durch eine C_1–3-Alkylgruppe substituiert sein kann, und
B eine Gruppe der Formel
in der
n die Zahl 1 oder 2,
R⁶ ein Wasserstoffatom oder eine C_1–3-Alkyl-, Hydroxy-, Amino-, C_1–3-Alkylaminogruppe und
R⁷ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine C_1–3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine C₂_₃-Alkenyl- oder C₂_₃-Alkinyl-, eine Hydroxy-, C_1–3-Alkoxy-, Trifluormethoxy- oder Cyanogruppe darstellen,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls durch eine C₁_₃-Alkyl-, Carboxy-, C_1–3-Alkoxycarbonyl- oder C_1–3-Alkoxy-carbonylaminogruppe substituierte monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei
die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und
die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine C₁_₃-Alkyl- oder Phenyl-C_1–3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
eine gegebenenfalls durch eine C_1–3-Alkyl-, Amino-C_1–3-alkyl-, C_1–3-Alkylamino-C_1–3-alkyl-, Di-(C_1–3-alkyl)-amino-C_1–3-alkyl-, C₃_₆-Cycloalkylenimino-C_1–3-alkyl- oder Phenyl-C_1–3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine C_1–3-Alkyl- oder Phenyl-C_1–3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome enthält,
und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann
und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,
wobei die in den Definitionen enthaltenen Alkyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können.
Unter den voranstehend genannten Ausführungsformen kommt denjenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I eine besondere Bedeutung zu, in denen R³ das Wasserstoffatom bedeutet.
Unter einer in vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe ist beispielsweise eine mit einem Alkohol veresterte Carboxygruppe, in der der alkoholische Teil vorzugsweise ein C_1–6-Alkanol, ein Phenyl-C_1–3-alkanol, ein C₃_₉-Cycloalkanol, ein C_5–7-Cycloalkenol, ein C₃_₅-Alkenol, ein Phenyl-C₃_₅-alkenol, ein C₃_₅-Alkinol oder Phenyl-C₃_₅-alkinol mit der Maßgabe, dass keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt, ein C_3–8-Cycloalkyl-C_1–3-alkanol oder ein Alkohol der Formel R⁸-CO-O-(R⁹CR¹⁰)-OH,in der
R⁸ eine C_1–8-Alkyl-, C_5–7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C_1–3-alkylgruppe,
R⁹ ein Wasserstoffatom, eine C_1–3-Alkyl-, C_5–7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und
R¹⁰ ein Wasserstoffatom oder eine C_1–3-Alkylgruppe darstellen,
zu verstehen.
Als bevorzugte von einer Carboxygruppe in vivo abspaltbare Reste kommen eine C_1–6-Alkoxygruppe wie die Methoxy-, Ethoxy-, n-Propyloxy-, Isopropyloxy-, n-Butyloxy-, n-Pentyloxy-, n-Hexyloxy- oder Cyclohexyloxygruppe oder eine Phenyl-C_1–3-alkoxygruppe wie die Benzyloxygruppe in Betracht.
Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R¹ eine in vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe enthält, stellen Prodrugs für diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I dar, in denen R¹ eine Carboxygruppe enthält.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
R¹ eine Amino-, C_1–5-Alkylamino-, C₃_₇-Cycloalkylamino- oder (Phenyl-C_1–3-alkyl)aminogruppe, die jeweils am Aminstickstoffatom durch eine Phenylcarbonyl- oder Phenylsulfonylgruppe oder durch eine im Alkylteil gegebenenfalls durch eine Carboxygruppe, eine in vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe, eine Amino-, C_1–3-Alkylamino-, Di-(C_1–3-alkyl)-amino- oder C_3–6-Cycloalkyleniminogruppe substituierte C_1–5-Alkyl- oder C_1–5-Alkylcarbonylgruppe substituiert sein kann, wobei zwei Stickstoffatome mindestens durch zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind,
eine Di-(C_1–5-alkyl)amino- oder N-(C_3–7-Cycloalkyl)-C_1–5-alkylaminogruppe, wobei der C_1–5-Alkylteil mit Ausnahme der 1-Position jeweils durch eine Hydroxy-, C_1–3-Alkoxy-, Amino-, C_1–3-Alkylamino-, Di-(C₁_₃-alkyl)-amino- oder C_3–6-Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein kann,
eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonyl- oder Cycloalkyleniminosulfonylgruppe, wobei
der Cycloalkyleniminoteil durch eine oder zwei C_1–3-Alkyl-, C_1–3-Alkoxy-C_1–3-alkyl-, Amino-C_1–3-alkyl-, C_1–3-Alkylamino-C_1–3-alkyl-, Di-(C_1–3-alkyl)-amino-C_1–3-alkyl-, C_3–6-Cycloalkylenimino-C_1–3-alkyl-, C_1–5-Alkyloxycarbonylamino-C_1–3-alkyl-, C_3–6-Cycloalkylamino-C_1–3-alkyl-, Aminocarbonyl-, C_1–3-Alkylaminocarbonyl-, N-(C_3–7-Cycloalkyl)-C_1–5-alkylaminocarbonyl-, N-(Phenyl-C_1–3-alkyl)-C_1–5-alkylaminocarbonyl-, Di-(C₁_₃-alkyl)-aminocarbonyl- oder C_3–6-Cycloalkyleniminocarbonylgruppe substituiert sein kann oder
eine nicht der Iminogruppe benachbarte Methylengruppe durch eine Hydroxy-, Benzyloxy-, C_1–3-Alkoxy-, Amino-, C_1–3-Alkylamino-, Di-(C_1–3-alkyl)-amino- oder C_3–6-Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein kann und/oder
eine Methylengruppe in 3-Position einer 5-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Schwefelatom, eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann oder
eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine -NH-, -N-C_1–3-Alkyl-, -N(C₂_₃-Alkanoyl)-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann und/oder
eine -CH₂-CH₂- Gruppe in einer 5- bis 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine -NH-CO-, -CO-NH-, -CO-N(CH₃)- oder eine -N(CH₃)-CO-Gruppe ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C_1–3-Alkyl-, Amino-C_1–3-alkyl-, C_1–3-Alkylamino-C_1–3-alkyl-, Di-(C_1–3-alkyl)-amino-C_1–3-alkyl-, C₃_₆-Cycloalkylenimino-C_1–3-alkyl-, C_1–6-Cycloalkylamino-C_1–3-alkyl-, Aminocarbonyl-, C_1–3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C_1–3-alkyl)-aminocarbonyl- oder C₃_₆-Cycloalkyleniminocarbonylgruppen substituierte 5- bis 7-gliedrige Cycioalkenyleniminocarbonyl- oder Cycloalkenyleniminosulfonylgruppe, wobei die Doppelbindung nicht an ein Stickstoffatom gebunden ist,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C₁_₅-Alkylgruppen substituierte Aminocarbonyl- oder Aminosulfonylgruppe,
wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und
jeweils eine der C_1–5-Alkylgruppen durch eine oder zwei C_1–3-Alkyl-, C₁_₃-Alkoxy-C_1–3-alkyl-, Amino-C_1–3-alkyl-, C_1–3-Alkylamino-C_1–3-alkyl-, Di-(C_1–3-alkyl)-amino-C₁_₃-alkyl-, C_3–6-Cycloalkylenimino-C_1–3-alkyl-, C_1–5-Alkyloxycarbonylamino-C_1–3-alkyl-, C₃_₆-Cycloalkylamino-C_1–3-alkyl-, Aminocarbonyl-, C_1–3-Alkylaminocarbonyl-, N-(C_3–7-Cycloalkyl)-C₁_₅-alkylaminocarbonyl-, N-(Phenyl-C_1–3-alkyl)-C_1–5-alkylaminocarbonyl-, Di-(C_1–3-alkyl)-aminocarbonyl- oder C₃_₆-Cycloalkyleniminocarbonylgruppe substituiert sein kann oder
eine nicht der Iminogruppe benachbarte Methylengruppe durch eine Hydroxy-, Benzyloxy-, C_1–3-Alkoxy-, Amino-, C_1–3-Alkylamino-, Di-(C_1–3-alkyl)-amino- oder C_3–6-Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein kann,
eine C_1–7-Alkylcarbonyl- oder C_3–7-Cycloalkylcarbonylgruppe, wobei
die Methylengruppe in 2-, 3- oder 4-Stellung in einer C_3–7-Cycloalkylcarbonylgruppe durch ein Sauerstoff oder Schwefelatom, eine Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl oder eine -NH-Gruppe ersetzt sein kann, in der
das Wasserstoffatom der -NH-Gruppe durch eine C_1–3-Alkyl- oder C_1–3-Alkylcarbonylgruppe ersetzt sein kann,
eine Phenylcarbonyl- oder Heteroarylcarbonylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, C_1–3-Alkyl-, Amino-C_1–3-alkyl-, C_1–3-Alkylamino-C_1–3-alkyl-, Di-(C_1–3-alkyl)-amino-C_1–3-alkyl-, C₃_₆-Cycloaikylenimino-C₁_₃-alkyl- oder C_1–3-Alkoxygruppe substituiert sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine Amino-, C_1–3-Alkylamino-, Di-(C_1–3-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Phenyl-, Heteroaryl- oder eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe monosubstituierte C_1–3-Alkylgruppe, wobei
der Phenylteil durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, C_1–3-Alkyl-, Amino-C_1–3-alkyl-, C_1–3-Alkylamino-C_1–3-alkyl-, Di-(C_1–3-alkyl)-amino-C_1–3-alkyl-, C_3–6-Cycloalkylenimino-C₁_₃-alkyl- oder C_1–3-Alkoxygruppe substituiert sein kann und/oder
wobei eine -CH₂-CH₂- Gruppe in einer 5- bis 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine -NH-CO-, -CO-NH-, -CO-N(CH₃)- oder eine -N(CH₃)-CO-Gruppe oder
eine Methylengruppe, welche benachbart zum Stickstoffatom ist, in einer 5- bis 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
oder eine Gruppe der Formel
in denen im heterocyclischen Teil jeweils ein Wasserstoffatom durch eine Methylsulfonylmethyl-, Amino-C_1–3-alkyl- oder Aminocarbonylgruppe ersetzt sein kann und
m die Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R² ein Chlor- oder Bromatom, eine C₁_₃-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, oder eine C₂_₃-Alkenylgruppe;
R³ ein Wasserstoffatom oder eine C_1–3-Alkylgruppe,
R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte C_1–5-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, C_1–3-Alkyloxy-, Mercapto-, C_1–3-Alkylsulfanyl-, C_1–3-Alkylsulfinyl-, C_1–3-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, C_1–3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C_1–3-alkyl)-aminocarbonyl-, C₃_₆-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Amino-, C_1–3-Alkylamino-, Di-(C_1–3-alkyl)-amino-, C₃_₆-Cycloalkylenimino-, C_1–3-Alkylcarbonylamino-, C₃_₆-Cycloalkylcarbonylamino-, Benzyloxycarbonylamino- oder Guanidinogruppe substituiert ist,
eine Phenyl- oder Heteroaryl, Phenyl-C_1–3-alkyl- oder Heteroaryl-C_1–3-alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, C_1–4-Alkyloxy-, Benzyloxy-, Hydroxycarbonyl-C_1–3-alkoxy-, C_1–3-Alkyloxycarbonyl-C_1–3-alkyloxy-, Aminocarbonyl-C_1–3-alkyloxy-, C_1–3-Alkylaminocarbonyl-C_1–3-alkyloxy-, Di-(C_1–3-alkyl)-aminocarbonyl-C_1–3-alkyloxy-, C₃_₆-Cycloalkyleniminocarbonyl-C_1–3-alkoxy-, Carboxy-, C₁_₃-Alkyloxycarbonylgruppe substituiert ist,
eine 4- bis 7-gliedrige Cycolalkylenimino-C_1–3-alkylgruppe oder
eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-C_1–3-alkylgruppe, in der eine oder zwei Methylengruppen durch eine -NH- oder -N(C_1–3-Alkyl)- Gruppe ersetzt sein können und in der eine oder zwei der -NH- oder -N(C_1–3-Alkyl)-Gruppe benachbarte Methylengruppen jeweils durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein können, mit der Maßgabe, dass eine wie oben definierte Cycloalkylgruppe, in der zwei -NH- oder -N(C_1–3-Alkyl)-Gruppen durch genau eine -CH₂-Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen sind,
R⁵ ein Wasserstoffatom oder eine C_1–3-Alkylgruppe oder
R⁴ und R⁵ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C_3–7-Cycloalkylgruppe, wobei
eine der Methylengruppen der C_3–7-Cycloalkylgruppe durch eine Imino-, C₁_₃-Alkylimino-, Acylimino- oder Sulfonyliminogruppe ersetzt sein kann,
A eine Carbonylamino- oder Aminocarbonylgruppe, wobei das Wasserstoffatom der Aminofunktion gegebenenfalls durch eine C_1–3-Alkylgruppe substituiert sein kann, und
B eine Gruppe der Formel
in der
n die Zahl 1,
R⁶ ein Wasserstoffatom oder eine C_1–3-Alkyl-, Hydroxy-, Amino-, C_1–3-Alkylamino gruppe und
R⁷ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine C_1–3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine C₂_₃-Alkenyl- oder C₂_₃-Alkinyl-, eine Hydroxy-, C_1–3-Alkoxy-, Trifluormethoxy- oder Cyanogruppe darstellen,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls durch eine C_1–3-Alkyl-, Carboxy-, C_1–3-Alkoxycarbonyl- oder C_1–3-Alkoxy-carbonylaminogruppe substituierte monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei
die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und
die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine C_1–3-Alkyl- oder Phenyl-C_1–3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
eine gegebenenfalls durch eine C_1–3-Alkyl-, Amino-C_1–3-alkyl-, C_1–3-Alkylamino-C_1–3-alkyl-, Di-(C_1–3-alkyl)-amino-C_1–3-alkyl-, C₃_₆-Cycloalkylenimino-C_1–3-alkyl- oder Phenyl-C_1–3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine C_1–3-Alkyl- oder Phenyl-C_1–3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome enthält,
und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann
und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,
wobei die in den Definitionen enthaltenen Alkyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Unter den voranstehend genannten bevorzugten Ausführungsformen kommt denjenigen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 eine besondere Bedeutung zu, in denen R³ das Wasserstoffatom bedeutet.
Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
R¹ eine Amino-, C_1–5-Alkylamino-, C_3–7-Cycloalkylamino- oder (Phenyl-C_1–3-alkyl)-aminogruppe, die jeweils am Aminstickstoffatom durch eine Phenylcarbonyl- oder Phenylsulfonylgruppe oder durch eine im Alkylteil gegebenenfalls durch eine Carboxygruppe, eine in vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe, eine Amino-, C_1–3-Alkylamino-, Di-(C_1–3-alkyl)-amino- oder C₃_₆-Cycloalkyleniminogruppe substituierte C_1–5-Alkyl- oder C_1–5-Alkylcarbonylgruppe substituiert sein kann, wobei zwei Stickstoffatome mindestens durch zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind,
eine Di-(C_1–5-alkyl)amino- oder N-(C_3–7-Cycloalkyl)-C_1–5-alkylaminogruppe, wobei der C_1–5-Alkylteil mit Ausnahme der 1-Position jeweils durch eine Hydroxy-, C_1–3-Alkoxy-, Amino-, C_1–3-Alkylamino-, Di-(C₁_₃-alkyl)-amino- oder C₃_₆-Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein kann,
eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonyl- oder Cycloalkyleniminosulfonylgruppe, wobei
der Cycloalkyleniminoteil durch eine oder zwei C_1–3-Alkyl-, C_1–3-Alkoxy-C_1–3-alkyl-, Amino-C_1–3-alkyl-, C_1–3-Alkylamino-C_1–3-alkyl-, Di-(C_1–3-alkyl)-amino-C_1–3-alkyl-, C_3–6-Cycloalkylenimino-C₁_₃-alkyl-, C_1–5-Alkyloxycarbonylamino-C_1–3-alkyl-, C_3–6-Cycloalkylamino-C_1–3-alkyl-, Aminocarbonyl-, C_1–3-Alkylaminocarbonyl-, N-(C_3–7-Cycloalkyl)-C_1–5-alkylaminocarbonyl-, N-(Phenyl-C_1–3-alkyl)-C_1–5-alkylaminocarbonyl-, Di-(C_1–3-alkyl)-aminocarbonyl- oder C_3–6-Cycloalkyleniminocarbonylgruppe substituiert sein kann oder
eine nicht der Iminogruppe benachbarte Methylengruppe durch eine Hydroxy-, Benzyloxy-, C_1–3-Alkoxy-, Amino-, C_1–3-Alkylamino-, Di-(C_1–3-alkyl)-amino- oder C_3–6-Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein kann und/oder
eine Methylengruppe in 3-Position einer 5-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Schwefelatom, eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann oder
eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine -NH-, -N-C_1–3-Alkyl-, -N(C₂_₃-Alkanoyl)-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann und/oder
eine -CH₂-CH₂- Gruppe in einer 5- bis 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine -NH-CO-, -CO-NH-, -CO-N(CH₃)- oder eine -N(CH₃)-CO-Gruppe ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C_1–3-Alkyl-, Amino-C₁_₃-alkyl-, C_1–3-Alkylamino-C_1–3-alkyl-, Di-(C_1–3-alkyl)-amino-C_1–3-alkyl-, C_3–6-Cycloalkylenimino-C_1–3-alkyl-, C_1–6-Cycloalkylamino-C_1–3-alkyl-, Aminocarbonyl-, C_1–3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C_1–3-alkyl)-aminocarbonyl- oder C_3–6-Cycloalkyleniminocarbonylgruppen substituierte 5- bis 7-gliedrige Cycloalkenyleniminocarbonyl- oder Cycloalkenyleniminosulfonylgruppe, wobei die Doppelbindung nicht an ein Stickstoffatom gebunden ist,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C_1–5-Alkylgruppen substituierte Aminocarbonyl- oder Aminosulfonylgruppe,
wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und
jeweils eine der C_1–5-Alkylgruppen durch eine oder zwei C_1–3-Alkyl-, C_1–3-Alkoxy-C_1–3-alkyl-, Amino-C_1–3-alkyl-, C_1–3-Alkylamino-C_1–3-alkyl-, Di-(C_1–3-alkyl)-amino-C_1–3-alkyl-, C₃_₆-Cycloalkylenimino-C_1–3-alkyl-, C_1–5-Alkyloxycarbonylamino-C_1–3-alkyl-, C₃_₆-Cycloalkylamino-C_1–3-alkyl-, Aminocarbonyl-, C_1–3-Alkylaminocarbonyl-, N-(C_3–7-Cycloalkyl)-C_1–5-alkylaminocarbonyl-, N-(Phenyl-C_1–3-alkyl)-C_1–5-alkylaminocarbonyl-, Di-(C_1–3-alkyl)-aminocarbonyl- oder C₃_₆-Cycloalkyleniminocarbonylgruppe substituiert sein kann oder
eine nicht der Iminogruppe benachbarte Methylengruppe durch eine Hydroxy-, Benzyloxy-, C_1–3-Alkoxy-, Amino-, C_1–3-Alkylamino-, Di-(C_1–3-alkyl)-amino- oder C_3–6-Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine Amino-, C_1–3-Alkylamino-, Di-(C_1–3-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Phenyl-, Heteroaryl- oder eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe monosubstituierte C_1–3-Alkylgruppe, wobei
der Phenylteil durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, C_1–3-Alkyl-, Amino-C_1–3-alkyl-, C_1–3-Alkylamino-C₁_₃-alkyl-, Di-(C_1–3-alkyl)-amino-C_1–3-alkyl-, C_3–6-Cycloalkylenimino-C_1–3-alkyl- oder C_1–3-Alkoxygruppe substituiert sein kann und/oder
wobei eine -CH₂-CH₂- Gruppe in einer 5- bis 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine -NH-CO-, -CO-NH-, -CO-N(CH₃)- oder eine -N(CH₃)-CO-Gruppe oder
eine Methylengruppe, welche benachbart zum Stickstoffatom ist, in einer 5- bis 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
oder eine Gruppe der Formel
in denen im heterocyclischen Teil jeweils ein Wasserstoffatom durch eine Methylsulfonylmethyl-, Amino-C_1–3-alkyl- oder Aminocarbonylgruppe ersetzt sein kann und m die Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R² ein Chlor- oder Bromatom, eine C_1–3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, oder eine C₁_₃-Alkenylgruppe,
R³ ein Wasserstoffatom,
R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte C_1–5-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, C_1–3-Alkyloxy-, Mercapto-, C_1–3-Alkylsulfanyl-, C_1–3-Alkylsulfinyl-, C_1–3-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, C_1–3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C_1–3-alkyl)-aminocarbonyl-, C₃_₆-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Amino-, C_1–3-Alkylamino-, Di-(C_1–3-alkyl)-amino-, C₃_₆-Cycloalkylenimino-, C_1–3-Alkylcarbonylamino-, C₃_₆-Cycloalkylcarbonylamino-, Benzyloxycarbonylamino- oder Guanidinogruppe substituiert ist,
eine Phenyl- oder Heteroaryl, Phenyl-C_1–3-alkyl- oder Heteroaryl-C_1–3-alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, C_1–4-Alkyloxy-, Benzyloxy-, Hydroxycarbonyl-C_1–3-alkoxy-, C_1–3-Alkyloxycarbonyl-C_1–3-alkyloxy-, Aminocarbonyl-C_1–3-alkyloxy-, C_1–3-Alkylaminocarbonyl-C_1–3-alkyloxy-, Di-(C_1–3-alkyl)-aminocarbonyl-C_1–3-alkyloxy-, C₃_₆-Cycloalkyleniminocarbonyl-C_1–3-alkyloxy, Carboxy-, C_1–3-Alkyloxycarbonylgruppe substituiert ist,
eine 4- bis 7-gliedrige Cycolalkylenimino-C_1–3-alkylgruppe oder
eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-C₁_₃-alkylgruppe, in der eine oder zwei Methylengruppen durch eine -NH- oder -N(C_1–3-Alkyl)- Gruppe ersetzt sein können und in der eine oder zwei der -NH- oder -N(C_1–3-Alkyl)-Gruppe benachbarte Methylengruppen jeweils durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein können, mit der Maßgabe, dass eine wie oben definierte Cycloalkylgruppe, in der zwei -NH- oder -N(C_1–3-Alkyl)-Gruppen durch genau eine -CH₂-Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen sind,
R⁵ ein Wasserstoffatom oder
R⁴ und R⁵ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C₃_₇-Cycloalkylgruppe, wobei
eine der Methylengruppen der C_3–7-Cycloalkylgruppe durch eine Imino-, C_1–3-Alkylimino-, Acylimino- oder Sulfonyliminogruppe ersetzt sein kann,
A eine Carbonylamino- oder Aminocarbonylgruppe, wobei das Wasserstoffatom der Aminofunktion gegebenenfalls durch eine C_1–3-Alkylgruppe substituiert sein kann, und
B eine Gruppe der Formel
in der
n die Zahl 1,
R⁶ ein Wasserstoffatom oder eine C_1–3-Alkyl-, Hydroxy-, Amino-, C_1–3-Alkylamino gruppe und
R⁷ ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine C_1–3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine C₂_₃-Alkenyl-, C₂_₃-Alkinyl- oder eine Hydroxygruppe darstellen,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls durch eine C_1–3-Alkyl-, Carboxy-, C_1–3-Alkoxycarbonyl- oder C_1–3-Alkoxy-carbonylaminogruppe substituierte monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei
die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und
die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine C_1–3-Alkyl- oder Phenyl-C_1–3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
eine gegebenenfalls durch eine C_1–3-Alkyl-, Amino-C_1–3-alkyl-, C_1–3-Alkylamino-C₁_₃-alkyl-, Di-(C_1–3-alkyl)-amino-C_1–3-alkyl-, C₃_₆-Cycloalkylenimino-C_1–3-alkyl-, oder Phenyl-C_1–3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine C_1–3-Alkyl- oder Phenyl-C_1–3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome enthält,
und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann
und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,
wobei die in den Definitionen enthaltenen Alkyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
R¹ eine Amino-, C_1–5-Alkylamino-, C_3–7-Cycloalkylamino- oder (Phenyl-C_1–3-alkyl)-aminogruppe, die jeweils am Aminstickstoffatom durch eine Phenylcarbonyl- oder Phenylsulfonylgruppe oder durch eine im Alkylteil gegebenenfalls durch eine Carboxygruppe, eine in vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe, eine Amino-, C_1–3-Alkylamino-, Di-(C_1–3-alkyl)-amino- oder C_3–6-Cycloalkyleniminogruppe substituierte C_1–5-Alkyl- oder C_1–5-Alkylcarbonylgruppe substituiert sein kann, wobei zwei Stickstoffatome mindestens durch zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind,
eine Di-(C_1–5-alkyl)amino- oder N-(C_3–7-Cycloalkyl)-C_1–5-alkylaminogruppe, wobei der C_1–5-Alkylteil mit Ausnahme der 1-Position jeweils durch eine Hydroxy-, C_1–3-Alkoxy-, Amino-, C_1–3-Alkylamino-, Di-(C_1–3-alkyl)-amino- oder C_3–6-Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein kann,
eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonyl- oder Cycloalkyleniminosulfonylgruppe, wobei
der Cycloalkyleniminoteil durch eine oder zwei C_1–3-Alkyl-, C_1–3-Alkoxy-C_1–3-alkyl-, Amino-C_1–3-alkyl-, C_1–3-Alkylamino-C_1–3-alkyl-, Di-(C_1–3-alkyl)-amino-C_1–3-alkyl-, C_3–6-Cycloalkylenimino-C_1–3-alkyl-, C_1–5-Alkyloxycarbonylamino-C_1–3-alkyl-, C_3–6-Cycloalkylamino-C_1–3-alkyl-, Aminocarbonyl-, C_1–3-Alkylamino-carbonyl-, N-(C_3–7-Cycloalkyl)-C_1–5-alkylaminocarbonyl-, N-(Phenyl-C_1–3-alkyl)-C_1–5-alkylaminocarbonyl-, Di-(C_1–3-alkyl)-aminocarbonyl- oder C_3–6-Cycloalkyleniminocarbonylgruppe substituiert sein kann oder
eine nicht der Iminogruppe benachbarte Methylengruppe durch eine Hydroxy-, Benzyloxy-, C_1–3-Alkoxy-, Amino-, C_1–3-Alkylamino-, Di-(C_1–3-alkyl)-amino- oder C_3–6-Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein kann und/oder
eine Methylengruppe in 3-Position einer 5-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Schwefelatom, eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann oder
eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine -NH-, -N-C_1–3-Alkyl-, -N(C₂_₃-Alkanoyl)-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann und/oder
eine -CH₂-CH₂- Gruppe in einer 5- bis 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine -NH-CO-, -CO-NH-, -CO-N(CH₃)- oder eine -N(CH₃)-CO-Gruppe ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C_1–3-Alkyl-, Amino-C_1–3-alkyl-, C_1–3-Alkylamino-C_1–3-alkyl-, Di-(C_1–3-alkyl)-amino-C_1–3-alkyl-, C_3–6-Cycloalkylenimino-C_1–3-alkyl-, C_1–6-Cycloalkylamino-C_1–3-alkyl-, Aminocarbonyl-, C_1–3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C_1–3-alkyl)-aminocarbonyl- oder C_3–6-Cycloalkyleniminocarbonylgruppen substituierte 5- bis 7-gliedrige Cycloalkenyleniminocarbonyl- oder Cycloalkenyleniminosulfonylgruppe, wobei die Doppelbindung nicht an ein Stickstoffatom gebunden ist,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C_1–5-Alkylgruppen substituierte Aminocarbonyl- oder Aminosulfonylgruppe,
wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und
jeweils eine der C_1–5-Alkylgruppen durch eine oder zwei C_1–3-Alkyl-, C₁_₃-Alkoxy- C_1–3-alkyl-, Amino-C_1–3-alkyl-, C_1–3-Alkylamino-C_1–3-alkyl-, Di-(C_1–3-alkyl)-amino-C_1–3-alkyl-, C_3–6-Cycloalkylenimino-C₁_₃-alkyl-, C_1–5-Alkyloxycarbonylamino-C_1–3-alkyl-, C_3–6-Cycloalkylamino-C_1–3-alkyl-, Aminocarbonyl-, C_1–3-Alkylaminocarbonyl-, N-(C₃_₇-Cycloalkyl)-C_1–5-alkylaminocarbonyl-, N-(Phenyl-C_1–3-alkyl)-C_1–5-alkylaminocarbonyl-, Di-(C_1–3-alkyl)-aminocarbonyl- oder C_3–6-Cycloalkyleniminocarbonylgruppe substituiert sein kann oder
eine nicht der Iminogruppe benachbarte Methylengruppe durch eine Hydroxy-, Benzyloxy-, C_1–3-Alkoxy-, Amino-, C_1–3-Alkylamino-, Di-(C_1–3-alkyl)-amino- oder C_3–6-Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine Amino-, C_1–3-Alkylamino-, Di-(C_1–3-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Phenyl-, Heteroaryl- oder eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe monosubstituierte C_1–3-Alkylgruppe, wobei
der Phenylteil durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, C_1–3-Alkyl-, Amino-C_1–3-alkyl-, C_1–3-Alkylamino-C_1–3-alkyl-, Di-(C_1–3-alkyl)-amino-C_1–3-alkyl-, C_3–6-Cycloalkylenimino-C_1–3-alkyl- oder C_1–3-Alkoxygruppe substituiert sein kann und/oder
wobei eine -CH₂-CH₂- Gruppe in einer 5- bis 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine -NH-CO-, -CO-NH-, -CO-N(CH₃)- oder eine -N(CH₃)-CO-Gruppe oder
eine Methylengruppe, welche benachbart zum Stickstoffatom ist, in einer 5- bis 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
oder eine Gruppe der Formel

in denen im heterocyclischen Teil jeweils ein Wasserstoffatom durch eine Methylsulfonylmethyl-, Amino-C_1–3-alkyl- oder Aminocarbonylgruppe ersetzt sein kann und
m die Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R² ein Chlor- oder Bromatom, eine C_1–3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, oder eine C₂_₃-Alkenylgruppe,
R³ ein Wasserstoffatom,
R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte C_1–5-Alkylgruppe; die gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, C_1–3-Alkyloxy-, Mercapto-, C_1–3-Alkylsulfanyl-, C_1–3-Alkylsulfinyl-, C_1–3-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, C_1–3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C_1–3-alkyl)-aminocarbonyl-, C₃_₆-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Amino-, C_1–3-Alkylamino-, Di-(C_1–3-alkyl)-amino-, C₃_₆-Cycloalkylenimino-, C_1–3-Alkylcarbonylamino-, C₃_₆-Cycloalkylcarbonylamino-, Benzyloxycarbonylamino- oder Guanidinogruppe substituiert ist,
eine Phenyl- oder Heteroaryl, Phenyl-C_1–3-alkyl- oder Heteroaryl-C_1–3-alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, C_1–4-Alkyloxy-, Benzyloxy-, Hydroxycarbonyl-C_1–3-alkoxy-, C_1–3-Alkyloxycarbonyl-C₁_₃-alkyloxy-, Aminocarbonyl-C_1–3-alkyloxy-, C₁_₃-Alkylaminocarbonyl-C_1–3-alkyloxy-, Di-(C_1–3-alkyl)-aminocarbonyl-C_1–3-alkyloxy-, C₃_₆-Cycloalkyleniminocarbonyl-C_1–3-alkyloxy-, Carboxy-, C_1–3-Alkyloxycarbonylgruppe substituiert ist,
eine 4- bis 7-gliedrige Cycolalkylenimino-C₁_₃-alkylgruppe oder
eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-C_1–3-alkylgruppe, in der eine oder zwei Methylen gruppen durch eine -NH- oder -N(C_1–3-Alkyl)- Gruppe ersetzt sein können und in der eine oder zwei der -NH- oder -N(C_1–3-Alkyl)-Gruppe benachbarte Methylengruppen jeweils durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein können, mit der Maßgabe, dass eine wie oben definierte Cycloalkylgruppe, in der zwei -NH- oder -N(C_1–3-Alkyl)-Gruppen durch genau eine -CH₂-Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen sind,
R⁵ ein Wasserstoffatom,
A eine Carbonylamino- oder Aminocarbonylgruppe und
B eine Gruppe der Formel
in der
n die Zahl 1,
R⁶ ein Wasserstoffatom oder eine C_1–3-Alkyl-, Hydroxy-, Amino-, C_1–3-Alkylaminogruppe und
R⁷ ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine C_1–3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine C₂_₃-Alkenyl-, C₂_₃-Alkinyl- oder eine Hydroxygruppe darstellen,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls durch eine C_1–3-Alkyl-, Carboxy-, C_1–3-Alkoxycarbonyl- oder C_1–3-Alkoxy-carbonylaminogruppe substituierte monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei
die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und
die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine C_1–3-Alkyl- oder Phenyl-C_1–3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
eine gegebenenfalls durch eine C_1–3-Alkyl-, Amino-C_1–3-alkyl-, C_1–3-Alkylamino-C_1–3-alkyl-, Di-(C₁_₃-alkyl)-amino-C_1–3-alkyl-, C₃_₆-Cycloalkylenimino-C_1–3-alkyl- oder Phenyl-C_1–3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine C_1–3-Alkyl- oder Phenyl-C_1–3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome enthält,
und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann
und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,
wobei die in den Definitionen enthaltenen Alkyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Herausragend bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
R¹ eine 2,5-Dihydro-1H-pyrrol-1-yl-carbonyl-, Pyrrolidin-1-yl-carbonyl-, N-Acetyl-N-cyclobutylamino-, 2-(N-tert.-Butoxycarbonylaminomethyl)-pyrrolidin-1-yl-carbonyl-, 2-(Aminomethyl)-pyrrolidin-1-yl-carbonyl-, 3-Oxo-piperazin-1-yl-carbonyl, 4-Methyl-3-oxo-piperazin-1-yl-carbonyl-, Thiazolidin-3-yl-carbonyl-, 1,2,3,6-Tetrahydropyridin-1-yl-carbonyl-, 2-Methyl-thiomorpholin-4-yl-carbonyl-, Thiomorpholin-4-yl-carbonyl-, N-Isopropyl-N-methyl-aminocarbonyl-, 2-Methoxymethyl-pyrrolidin-l-yl-carbonyl-, 3-(Pyrrolidin-1-yl-methyl)-piperidin-1-yl-carbonyl-, Azetidin-1-yl-carbonyl-, 2-Methylpyrrolidin-1-yl-carbonyl-, N-Isobutyl-N-methyl-aminocarbonyl-, [1,4]Oxazepan-1-ylcarbonyl-, 2,5-Dimethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl-, Piperidin-1-yl-carbonyl-, 4-Hydroxypiperidin-1-yl-carbonyl-, 4-Acetyl-piperazin-1-yl-carbonyl-, N,N-Diethylaminocarbonyl-, 3-Methyl-piperidin-1-yl-carbonyl-, 4-Methyl-piperidin-1-yl-carbonyl-, 2-Aminomethylpiperidin-1-yl-carbonyl-, 3-Aminomethyl-piperidin-1-yl-carbonyl-, 3-(2-Aminoethyl)piperidin-1-yl-carbonyl-, 3-Amino-piperidin-1-yl-carbonyl- oder N-(2-Dimethylamino)ethyl-N-ethyl-aminocarbonylgruppe,
R² ein Chlor- oder Bromatom, eine C_1–3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, oder eine C₂_₃-Alkenylgruppe,
R³ ein Wasserstoffatom,
R⁴ ein Wasserstoffatom, die Methyl-, Isobutyl-, Phenyl-, Benzyl-, Pyridin-4-yl-methyl-, Pyridin-2-yl-methyl-, 1H-Imidazol-4-yl-methyl-, Aminocarbonylmethyl- oder 4-Benzyloxycarbonylaminobutylgruppe,
R⁵ ein Wasserstoffatom,
A eine Aminocarbonyl- oder Carbonylaminogruppe und
B eine Gruppe der Formel
in der
R⁶ ein Wasserstoffatom,
R⁷ ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methylgruppe darstellen, bedeuten, deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Beispielsweise seien folgende bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I erwähnt:

(1) N-[1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-ethyl]-3-methyl-4-(2,5-dihydro-pyrrol-1-yl-carbonyl)-benzamid,
(2) N-[1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-ethyl]-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid,
(3) N-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)methyl-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid,
(4) N-[1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-2-phenyl-ethyl]-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid,
(5) N-[1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-2-phenyl-ethyl]-3-methyl-4-(2,5-dihydro-pyrrol-1-yl-carbonyl)-benzamid,
(6) N-[1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-ethyl]-3-ethinyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- benzamid,
(7) N-[1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-ethyl]-3-ethyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid,
(8) N-[1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-ethyl]-3-methyl-4-(N-cyclobutyl-N-acetyl-amino)-benzamid,
(9) N-[1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-ethyl]-3-chlor-4-[2-(N-tert.-butoxycarbonyl-aminomethyl)-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-benzamid,
(10) (S)-N-[1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-2-(pyridin-4-yl)-ethyl]-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid,
(11) (S)-N-[1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-2-(pyridin-2-yl)-ethyl]-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid,
(12) N-[1-(5-Fluor-1H-benzimidazol-2-yl)-ethyl]-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid ,
(13) N-[1-(5-Cyano-1H-benzimidazol-2-yl)-ethyl]-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid,
(14) N-[1-(5-Methoxy-1H-benzimidazol-2-yl)-ethyl]-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid,
(15) (S)-N-[1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-2-(1N-imidazol-4-yl)-ethyl]-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid,
(16) (R)- und (S)-4-(2-Aminomethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-3-chlor-N-[(1S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-(pyridin-4-yl)-ethyl]-benzamid,
(17) N-[1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-ethyl]-3-chlor-4-(2-aminomethyl-pyrrolidin-1- yl-carbonyl)-benzamid ,
(18) 1-[N-(5-Methyl-1H-benzimidazol-2-yl)]-ethyl-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid,
(19) 3-Chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-4-(3-oxo-piperazin-1-yl-carbonyl)-benzamid,
(20) 3-Chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-4-(4-methyl-3-oxo-piperazin-1-yl-carbonyl)-benzamid,
(21) 3-Chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-4-(2-aminomethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid,
(22) N-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-4-(2,3-dihydro-imidazo[2,1-b]thiazol-5-yl)-benzamid,
(23) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-acetamid,
(24) 3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-carbonyl)-N-[1-(5-trifluormethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-ethyl]-benzamid,
(25) (S)-N-[2-Aminocarbonyl-1-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-ethyl]-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid,
(26) 3-Chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-4-(2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-benzamid,
(27) 3-Chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-4-(thiazolidin-3-yl-carbonyl)-benzamid
(28) 3-Chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-4-(1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-1- yl-carbonyl)-benzamid,
(29) 3-Chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-4-(2-methyl-thiomorpholin-4-yl-carbonyl)-benzamid,
(30) 3-Chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-4-(thiomorpholin-4-yl-carbonyl)-benzamid,
(31) 3-Chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-4-(N-isopropyl-N-methyl-amino-carbonyl)-benzamid,
(32) (R)-3-Chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-4-(2-methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid,
(33) 3-Chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-4-[3-(pyrrolidin-1-yl-methyl)-piperidin-1-yl-carbonyl]-benzamid,
(34) (S)-3-Chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-4-(2-methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid,
(35) 3-Chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-4-(azetidin-1-yl-carbonyl)-benzamid,
(36) 3-Chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-4-(2-methyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid,
(37) 3-Chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-4-(N-isobutyl-N-methyl-aminocarbonyl)-benzamid,
(38) 3-Chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-4-([1,4]oxazepan-1-yl-carbonyl)-benzamid,
(39) 3-Chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-4-(2,5-dimethyl-pyrrolidin-1-yl- carbonyl)-benzamid,
(40) 3-Chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-4-(piperidin-1-yl-carbonyl)-benzamid,
(41) 3-Chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-4-(4-hydroxy-piperidin-1-yl-carbonyl)-benzamid,
(42) 4-(4-Acetyl-piperazin-1-yl-carbonyl)-3-chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-benzamid,
(43) 3-Chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid,
(44) 3-Chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-4-(N,N-diethyl-aminocarbonyl)-benzamid,
(45) 3-Chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-4-(3-methyl-piperidin-1-yl-carbonyl)-benzamid,
(46) 3-Chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-4-(4-methyl-piperidin-1-yl-carbonyl)-benzamid,
(47) 4-(2-Aminomethyl-piperidin-1-yl-carbonyl)-3-chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-benzamid,
(48) 4-(3-Aminomethyl-piperidin-1-yl-carbonyl)-3-chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-benzamid,
(49) 4-[3-(2-Amino-ethyl)-piperidin-1-yl-carbonyl]-3-chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-benzamid,
(50) 4-(2-Aminomethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-3-chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2- yl-methyl)-benzamid,
(51) 4-(3-Amino-piperidin-1-yl-carbonyl)-3-chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-benzamid,
(52) N-(6-Chlor-chinolin-2-ylmethyl)-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid,
(53) N-[1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)ethyl]-N-ethyl-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid,
(54) N-(6-Brom-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)methyl-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid,
(55) N-(6-Brom-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)methyl-3-methyl-4-(2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-benzamid,
(56) N-[1-(5-Brom-1H-benzimidazol-2-yl)-ethyl]-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid,
(57) N-[(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-phenyl-methyl]-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid,
(58) N-[1-(1N-benzimidazol-2-yl)-ethyl]-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid,
(59) N-[1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-5-benzyloxycarbonylamino-pentyl]-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid,
(60) N-[1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-ethyl]-3-chlor-4-(3-oxo-piperazin-1-yl-carbonyl)-benzamid,
(61) N-[1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-3-methyl-butyl]-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid,
(62) N-[1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)]ethyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid,
(63) (S)-N-[1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)]ethyl-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid,
(64) N-[1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)]ethyl-3-chlor-4-[N-(2-dimethylamino)ethyl-N-ethyl-aminocarbonyl]-benzamid,
(65) N-[1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)]ethyl-3-brom-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid,
(66) N-[1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)]ethyl-3-trifluormethyl-4-(pyrrolidin-l-yl-carbonyl)-benzamid,
(67) 4-(2-Aminomethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-N-[2-aminocarbonyl-1-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-ethyl]-3-chlor-benzamid
(68) 4-(2-Aminomethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-3-chlor-N-[1-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-2-(1H-imidazol-4-yl)-ethyl]-benzamid,
(69) 4-(2-Aminomethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-3-chlor-N-[1-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-2-(pyridin-2-yl)-ethyl]-benzamid

Erfindungsgemäß kommt den folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel I eine herausragende Bedeutung zu:

(1) N-[1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-ethyl]-3-methyl-4-(2,5-dihydro-pyrrol-1-yl-carbonyl)-benzamid,
(2) N-[1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-ethyl]-3-methyl-4-(pyrrolidin-l-yl-carbonyl)- benzamid,
(3) N-[1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-ethyl]-3-ethyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid,
(4) (S)-N-[1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-2-(pyridin-4-yl)-ethyl]-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid,
(5) (S)-N-[1-(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-(1 H-imidazol-4-yl)-ethyl]-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid,
(6) N-[1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-ethyl]-3-chlor-4-(2-aminomethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid ,
(7) 3-Chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-4-(2-methyl-pyrrolidin-1-y1-carbonyl)-benzamid,
(8) N-[1-(5-Brom-1H-benzimidazol-2-yl)-ethyl]-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid,
(9) N-[(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-phenyl-methyl]-3-methyl-4-(pyrrolidin-l-yl-carbonyl)-benzamid,
(10) N-[1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-5-benzyloxycarbonylamino-pennyl]-3-methyl-4-(pyrrolid in-1-yl-carbonyl)-benzamid,
(11) N-[1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-ethyl]-3-chlor-4-(3-oxo-piperazin-1-yl-carbonyl)-benzamid,
(12) (S)-N-[1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)]ethyl-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid,
(13) N-[1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)]ethyl-3-brom-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- benzamid,
(14) N-[1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)]ethyl-3-trifluormethyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid

Erfindungsgemäß erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise nach folgenden Verfahren:
(a) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
in der R¹ bis R⁵ wie eingangs erwähnt definiert sind, R' das Wasserstoffatom oder eine C_1–3-Alkylgruppe und Z¹ das Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeuten und B' eine Gruppe der Formel
darstellt, in der R⁶ und R⁷ wie eingangs erwähnt definiert sind und X das Stickstoffatom oder die CH-Gruppe bedeutet:
Cyclisierung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildeten Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R⁴ bis R⁷ wie eingangs erwähnt definiert sind, X das Stickstoffatom oder die CH-Gruppe, R' das Wasserstoffatom oder eine C_1–3-Alkylgruppe darstellen und Z¹ das Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeutet, wobei anschließend eine eventuell vorhandene Schutzgruppe abgespalten wird.
Die Cyclisierung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Ethanol, Isopropanol, Eisessig, Benzol, Chlorbenzol, Toluol, Xylol, Glykol, Glykolmonomethylether, Diethylenglykoldimethylether, Sulfolan, Dimethylformamid oder Tetralin, Dimethylsulfoxid, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlormethan, beispielsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 250°C, vorzugsweise jedoch zwischen 20 und 100°C, gegebenenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels wie Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid, Sulfurylchlorid, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Salzsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Essigsäure, Essigsäureanhydrid, N,N-Dicyclohexylcarbodümid oder gegebenenfalls auch in Gegenwart einer Base wie Kaliumethylat oder Kalium-tert.butylat durchgeführt. Die Cyclisierung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel und/oder Kondensationsmittel durchgeführt werden.
(b) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der B und R¹ bis R⁵ wie in Anspruch 1 definiert sind und R' das Wasserstoffatom oder eine C_1–3-Alkylgruppe bedeutet:
Acylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der B, R⁴ und R⁵ wie eingangs erwähnt definiert sind, R' das Wasserstoffatom oder eine C_1–3-Alkylgruppe und Z¹ das Wasserstoffatom bedeuten,
mit einer Carbonsäure oder einem reaktiven Carbonsäurederivat des allgemeinen Formel
in der R¹ bis R³ wie eingangs erwähnt definiert sind und X eine Hydroxy-, C_1–4-Alkoxygruppe, ein Halogenatom oder ein Anhydrid darstellt.
Die Acylierung wird zweckmäßigerweise mit einem entsprechenden Halogenid oder Anhydrid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Acetonitril, Dimethylformamid, Natronlauge oder Sulfolan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base bei Temperaturen zwischen –20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen –10 und 160°C, durchgeführt.
Die Acylierung kann jedoch auch mit der freien Säure gegebenenfalls in Gegenwart eines die Säure aktivierenden Mittels oder eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol, N,N'-Carbonyldiimidazol, O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyl-uroniumtetrafluorborat/N-Methylmorpholin, O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyl-uroniumtetrafluorborat/N-Ethyldiisopropylamin N,N'-Thionyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, bei Temperaturen zwischen –20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen –10 und 160°C, durchgeführt werden.
(c) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der B und R¹ bis R⁵ wie in Anspruch 1 definiert sind und R' das Wasserstoffatom oder eine C_1–3-Alkylgruppe bedeutet:
Acylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der R¹ bis R³ wie eingangs erwähnt definiert sind und R' das Wasserstoffatom oder eine C_1–3-Alkylgruppe bedeutet,
mit einer Carbonsäure oder einem reaktiven Carbonsäurederivat der allgemeinen Formel
in der B, R⁴ und R⁵ wie eingangs erwähnt definiert sind und X eine Hydroxy-, C_1–4-Alkoxygruppe oder ein Halogenatom darstellt.
Die Acylierung wird zweckmäßigerweise mit einem entsprechenden Halogenid oder Anhydrid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Acetonitril, Dimethylformamid oder Sulfolan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base bei Temperaturen zwischen –20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen –10 und 160°C, durchgeführt.
Die Acylierung kann jedoch auch mit der freien Säure oder einem Ester gegebenenfalls in Gegenwart eines die Säure aktivierenden Mittels oder eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, Triethylamin, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol, O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluorborat/N-Methylmorpholin, Propanphosphonsäure-cyclo-anhydrid/N-Methylmorpholin, N,N'-Carbonyldiimidazol oder N,M-Thionyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, bei Temperaturen zwischen –20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen –10 und 160°C, durchgeführt werden.
Weitere Verfahren zur Amidkupplung sind beispielsweise in P.D. Bailey, I.D. Collier, K.M. Morgan in "Comprehensive Functional Group Interconversions", Vol. 5, Seite 257ff., Pergamon 1995 beschrieben.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.
Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Methoxy-, Benzyloxy-, Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, tert.-Butyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,
als Schutzreste für eine Carboxylgruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.-Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe und
als Schutzrest für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Acetyl-, Trifluoracetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.
Weitere Schutzgruppen und deren Abspaltung sind in T.W. Greene, P.G.M. Wuts, "Protecting Groups in Synthesis", Wiley, 1991 beschrieben.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wäßrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder mittels Etherspaltung, z.B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycarbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 1 bis 5 bar.
Die Abspaltung einer Methoxybenzylgruppe kann auch in Gegenwart eines Oxidationsmittels wie Cer(IV)ammoniumnitrat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril oder Acetonitril/Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, erfolgen.
Die Abspaltung einer Methoxygruppe erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart Bortribromid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid bei Temperaturen zwischen –35 und –25°C.
Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.
Die Abspaltung eines tert.-Butyl- oder tert.-Butyloxycarbonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan oder Ether.
Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.
Die Abspaltung eines Allyloxycarbonylrestes erfolgt durch Behandlung mit einer katalytischen Menge Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0) vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran und vorzugsweise in Gegenwart eines Überschusses von einer Base wie Morpholin oder 1,3-Dimedon bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur und unter Inertgas, oder durch Behandlung mit einer katalytischen Menge von Tris-(triphenylphosphin) rhodium(I)chlorid in einem Lösungsmittel wie wässrigem Ethanol und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan bei Temperaturen zwischen 20 und 70°C.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis VII, welche teilweise literaturbekannt sind, erhält man nach literaturbekannten Verfahren. Desweiteren wird ihre Herstellung in den Beispielen beschrieben.
Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formeln II und IV kann beispielsweise analog K. Maekawa, J. Ohtani, Agr. Biol. Chem. 1976, 40, 791-799 erfolgen.
So erhält man beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel III durch Acylierung einer entsprechenden o-Diaminoverbindung mit einem entsprechenden reaktionsfähigen Acylderivat.
Die Herstellung von Carbonsäurederivaten der allgemeinen Formeln V und VII ist in "Methoden der organischen Chemie" (Houben-Weyl), Band E5, Carbonsäuren und Carbonsäurederivate, 4. Auflage, Verlag Thieme, Stuttgart 1985, beschrieben.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestes zwei asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (–)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise der (+)- oder (–)-Menthyloxycarbonylrest in Betracht.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünschtenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere und deren physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung, welche vorzugsweise auf einer Thrombin oder Faktor Xa beeinflussenden Wirkung beruht, beispielsweise auf einer thrombinhemmenden oder Faktor Xa-hemmenden Wirkung, auf einer die aPTT-Zeit verlängernden Wirkung und auf einer Hemmwirkung auf verwandte Serinproteasen wie z. B. Urokinase, Faktor VIIa, Faktor IX, Faktor XI und Faktor XII.
Die im Experimentellen Teil angeführten Verbindungen wurden auf ihre Wirkung auf die Hemmung des Faktors Xa wie folgt untersucht:
Methodik:
Enzymkinetische Messung mit chromogenem Substrat. Die durch humanen Faktor Xa aus dem farblosen chromogenen Substrat freigesetzte Menge an p-Nitroanilin (pNA) wird photometrisch bei 405 nm bestimmt. Sie ist proportional der Aktivität des eingesetzten Enzyms. Die Hemmung der Enzymaktivität durch die Testsubstanz (bezogen auf die Lösungsmittelkontrolle) wird bei verschiedenen Testsubstanz-Konzentrationen ermittelt und hieraus die IC₅₀ berechnet als diejenige Konzentration, die den eingesetzten Faktor Xa um 50 % hemmt.
Material:
Tris(hydroxymethyl)-aminomethan-Puffer (100 mMol) und Natriumchlorid (150 mMol), pH 8.0 plus 1 mg/ml Human Albumin Fraction V, Proteasefrei
Faktor Xa (Calbiochem), Spez. Aktivität: 217 IU/mg, Endkonzentration: 7 IU/ml pro Reaktionsansatz
Substrat S 2765 (Chromogenix), Endkonzentration: 0.3 mM/l (1 KM) pro Reaktionsansatz
Testsubstanz: Endkonzentration 100, 30, 10, 3, 1, 0.3, 0.1, 0.03, 0.01, 0.003, 0.001 μMol/l
Durchführung: 10 μl einer 23.5-fach konzentrierteren Ausgangslösung der Testsubstanz bzw. Lösungsmittel (Kontrolle), 175 μl TRIS/HSA-Puffer und 25 μl Faktor Xa-Gebrauchslösung von 65.8 U/L werden 10 Minuten bei 37°C inkubiert. Nach Zugabe von 25 μl S 2765-Gebrauchslösung (2.82 mMol/L) wird die Probe im Photometer (SpectraMax 250) bei 405 nm für 600 Sekunden bei 37°C gemessen.
Auswertung:

1. Ermittlung der maximalen Zunahme (deltaOD/Minuten) über 21 Messpunkte.
2. Ermittlung der %-Hemmung bezogen auf die Lösungsmittelkontrolle.
3. Erstellen einer Dosiswirkungskurve (%-Hemmung vs Substanzkonzentration).
4. Ermittlung der IC₅₀ durch Interpolation des X-Wertes (Substanzkonzentration) der Dosiswirkungskurve bei Y = 50 % Hemmung.

Alle getesteten Verbindungen zeigten IC₅₀-Werte, die kleiner als 100 μmol/L sind.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind im allgemeinen gut verträglich.
Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Salze zur Vorbeugung und Behandlung venöser und arterieller thrombotischer Erkrankungen, wie zum Beispiel der Vorbeugung und Behandlung von tiefen Beinvenen-Thrombosen, der Verhinderung von Reocclusionen nach Bypass-Operationen oder Angioplastie (PT(C)A), sowie der Occlusion bei peripheren arteriellen Erkrankungen, sowie Vorbeugung und Behandlung von Lungenembolie, der disseminierten intravaskulären Gerinnung, der Prophylaxe und Behandlung der Koronarthrombose, der Prophylaxe des Schlaganfalls und der Verhinderung der Occlusion von Shunts. Zusätzlich sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur antithrombotischen Unterstützung bei einer thrombolytischen Behandlung, wie zum Beispiel mit Alteplase, Reteplase, Tenecteplase, Staphylokinase oder Streptokinase, zur Verhinderung der Langzeitrestenose nach PT(C)A, zur Prophylaxe und Behandlung von ischämischen Vorfällen in Patienten mit allen Formen der koronaren Herzerkrankung, zur Verhinderung der Metastasierung und des Wachstums von Tumoren und von Entzündungsprozessen, z.B. bei der Behandlung der pulmonalen Fibrose, zur Prophylaxe und Behandlung der rheumatoiden Arthritis, zur Verhütung oder Verhinderung von Fibrin-abhängigen Gewebsadhäsionen und/oder Narbengewebebildung sowie zur Förderung von Wundheilungsprozessen geeignet. Die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Salze können therapeutisch in Kombination mit Acetylsalicylsäure, mit Inhibitoren der Plättchen-Aggregation wie Fibrinogen-Rezeptorantagonisten (z.B. Abciximab, Eptifibatide, Tirofiban, Roxifiban), mit physiologischen Aktivatoren und Inhibitoren des Gerinnungssystems und deren rekombinanter Analoga (z.B. Protein C, TFPI, Antithrombin), mit Inhibitoren der ADP-induzierten Aggregation (z.B. Clopidogrel, Ticlopidin), mit P₂T-Rezeptorantagonisten (z.B. Cangrelor) oder mit kombinierten Thromboxan Rezeptorantagonisten/Synthetaseinhibitoren (z.B. Terbogrel) eingesetzt werden.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 0.01 bis 3 mg/kg, vorzugsweise 0.03 bis 1.0 mg/kg, und bei oraler Gabe 0.03 bis 30 mg/kg, vorzugsweise 0.1 bis 10 mg/kg, jeweils 1 bis 4 × täglich.
Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/-Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne diese jedoch in ihrem Umfang zu beschränken:
Experimenteller Teil
Für die hergestellten Verbindungen liegen in der Regel Schmelzpunkte, IR-, UV-, ¹H-NMR und/oder Massenspektren vor. Wenn nicht anders angegeben, wurden R_f-Werte unter Verwendung von DC-Fertigplatten Kieselgel 60 F₂₅₄ (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 1.05714) ohne Kammersättigung bestimmt. Die unter der Bezeichnung Alox ermittelten R_f-Werte wurden unter Verwendung von DC-Fertigplatten Aluminiumoxid 60 F₂₅₄ (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 1.05713) ohne Kammersättigung bestimmt. Die unter der Bezeichnung Reversed-Phase-8 ermittelten R_f-Werte wurden unter Verwendung von DC-Fertigplatten RP-8 F_254s (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 1.15684) ohne Kammersättigung bestimmt. Die bei den Fliessmitteln angegebenen Verhältnisse beziehen sich auf Volumeneinheiten der jeweiligen Lösungsmittel. Zu chromatographischen Reinigungen wurde Kieselgel der Firma Millipore (MATREX^TM, 35-70 my) verwendet. Falls nähere Angaben zur Konfiguration fehlen, bleibt offen, ob es sich um reine Stereoisomere oder um Enantiomeren-/Diastereomerengemische handelt.
In den Versuchsbeschreibungen werden die folgenden Abkürzungen verwendet:

Boc: tert.-Butoxycarbonyl
DMSO: Dimethylsulfoxid
DMF: Dimethylformamid
o: ortho
rac.: racemisch
TBTU:: O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluorborat
tert.: tertiär

Die HPLC/MS-Daten wurden auf dem folgenden System erzeugt: Waters ZMD, Alliance 2690 HPLC, Waters 2700 Autosampler, Waters 996 Diodenarraydetektor
Als mobile Phase wurde eingesetzt:
A: Wasser mit 0.1 % Trifluoressigsäure
B: Acetonitril mit 0.1 % Trifluoressigsäure

Als stationäre Phase diente eine Säule Waters X-Terra^TM MS C₁₈ 3.5 μm, 4.6 mm × 50 mm (Säulentemperatur: konstant bei 25°C)
Die Diodenarraydetektion erfolgte im Wellenlängenbereich 210-500 nm Bereich der massenspektrometrischen Detektion: m/z 120 bis m/z 950
Beispiel 1 rac.-N-[1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-ethyl]-3-methyl-4-(2,5-dihydro-pyrrol-1-yl-carbonyl)-benzamid
(a) rac.-N'-Benzyloxycarbonyl-N-(2-amino-4-chlor)phenyl-alaninamid und rac.-N'-Benzyloxycarbonyl-N-(2-amino-5-chlor)phenyl-alaninamid
4.50 g (20.2 mmol) rac.-N-Benzyloxycarbonylalanin und 3.60 g (22.2 mmol) N,N'-Carbonyldiimidazol werden in 25 ml Dimethylformamid 10 Minuten gerührt und anschließend langsam mit einer Lösung aus 4-Chlor-o-phenylendiamin (6.00 g, 42.1 mmol) und 4.88 ml (44.4 mmol) N-Methylmorpholin in 25 ml Dimethylformamid versetzt und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit Wasser versetzt und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie mit Kieselgel (Gradient: Methylenchlorid/Ethanol = 100:0 → 95:5) gereinigt. Die Titelverbindungen fielen als 4:1-Gemisch mit diacyliertem Phenylendiamin an.
Ausbeute: 6.00 g (Gemisch)
R_f-Wert: 0.35 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)
(b) rac.-N-Benzyloxycarbonyl-1-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl)ethylamin
Das in Beispiel 1 a hergestellte Gemisch (6.00 g) wird in 30 ml Eisessig gelöst, 8 Stunden zum Sieden erhitzt und weitere 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Essigsäure wird abdestilliert und das Rohprodukt durch Chromatographie mit Kieselgel (Gradient: Methylenchlorid/Ethanol = 100:0 → 98:2) gereinigt.
Ausbeute: 5.00 g (verunreinigt, ca. 80% Titelverbindung)
R_f-Wert: 0.40 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)
(c) rac.-1-(5-Chlor-benzimidazol-2-yl)ethylamin
5.00 g (verunreinigt) rac.-N-Benzyloxycarbonyl-1-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl)ethylamin werden in einem Gemisch aus 100 ml Methanol und 40 ml Methylenchlorid gelöst, mit 1.0 g Palladium auf Kohle versetzt und 1 Stunde bei 3.4 bar Wasserstoffdruck hydriert. Die Lösungsmittel werden abdestilliert und das Rohprodukt wird durch Chramatographie mit Kieselgel (Eluens: Methylenchlorid/Ethanol = 95:5 + 0.2% Ammoniak) gereinigt.
Ausbeute: 1.08 g (25% über 3 Stufen)
R_f-Wert: 0.37 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1 + 2% Ammoniak)
C₉H₁₀ClN₃ (195.65)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 196/198 (Chlorisotope)
(d) 4-(2,5-Dihydro-pyrrol-1-yl-carbonyl)-3-methyl-brombenzol
25.0 g (0.12 Mol) 4-Brom-2-methylbenzoesäure werden in 250 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 41.7 g (0.13 Mol) O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluorborat (TBTU), 14.3 ml (0.13 Mol) N-Methylmorpholin und 9.6 ml (0.12 Mol) 2,5-Dihydropyrrol 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird auf Eiswasser gegossen und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Ausbeute: 31.6 g (97% der Theorie)
R_f-Wert: 0.45 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)
(e) 4-(2,5-Dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-3-methyl-benzonitril
31.6 g (0.11 Mol) 4-(2,5-Dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-3-methyl-brombenzol werden in 125 ml Dimethylformamid gelöst, mit 20.2 g (0.23 Mol) Kupfercyanid und 3.2 g (2.7 mMol) Tetrakis-triphenylphosphin-palladium-(0) versetzt. Die Suspension wird 20 Stunden bei 140 °C gerührt. Anschließend wird auf 80°C abgekühlt, mit 150 ml Wasser, 150 ml Essigester und 25 g Celite versetzt und über Celite abfiltriert. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Essigester/Ethanol (50:1 und 19:1) eluiert wird. Die entsprechenden Fraktionen. werden vereinigt und eingedampft.
Ausbeute: 11.7 g (49% der Theorie)
R_f-Wert: 0.55 (Kieselgel; Essigester/Ethanol = 9:1)
(f) 4-(2,5-Dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-3-methyl-benzoesäure
10.6 g (0.05 Mol) 4-(2,5-Dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-3-methyl-benzonitril werden in 106 ml Ethanol und 106 ml 10 molarer Natronlauge 30 Minuten bei 80°C gerührt. Anschließend wird das Ethanol abdestilliert, der Rückstand in Wasser gelöst, über Aktivkohle filtriert und mit 6 molarer Salzsäure sauer gestellt. Die ausgefallene Säure wird abgesaugt und bei 40 °C getrocknet.
Ausbeute: 7.5 g (64% der Theorie)
R_f-Wert: 0.29 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
(g) rac.-N-[1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl]-ethyll-3-methyl-4-(2,5-dihydrogyrrol-1-yl-carbonyl)-benzamid
Eine Lösung aus 0.201 g (0.869 mmol) 3-Methyl-4-(2,5-dihydropyrrol-1-ylcarbonyl)-benzoesäure, 0.335 g (1.04 mmol) TBTU und 0.33 ml (1 .9 mmol) Diisopropylethylamin in 15 ml Tetrahydrofuran wird 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschließend werden 0.170 g (0.869 mmol) rac.-1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)ethylamin zugegeben. Es wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser versetzt und dreimal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit 2M NaOH und dreimal mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und konzentriert.
Ausbeute: 0.34 g (96% der Theorie)
R_f-Wert: 0.50 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
C₂₂H₂₁ClN₄O₂ (408.89)
Massenspektrum: (M-H)^– = 407/409 (Chlorisotope)
(M+H)⁺ = 409/411 (Chlorisotope) Beispiel 2 rac.-N-[1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-ethyl]-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid
Hergestellt analog Beispiel 1g aus 3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)benzoesäure, TBTU, Diisopropylethylamin und rac.-1-(5-Chor-1H-benzimidazol-2-yl)ethylamin in Tetrahydrofuran.
Ausbeute: quantitativ
R_f-Wert: 0.50 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
C₂₂H₂₃ClN₄O₂ (410.91)
Massenspektrum: (M-H)^– = 409/411 (Chlorisotope) Beispiel 3 N-(5-Chlor-1 N-benzimidazol-2-yl)methyl-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid
(a) N'-tert.-Butoxycarbonyl-N-(2-amino-4-chlorphenyl)-glycinamid und Regioisomer
Hergestellt analog Beispiel 1 a aus N-tert.-Butoxycarbonylglycin, N,N'-Carbonyldiimidazol, 4-Chlor-o-phenylendiamin und N-Methylmorpholin in Dimethylformamid und anschließender Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel (Gradient: Methylenchlorid/Ethanol = 100:0 → 88:12).
Ausbeute: 40% (Gemisch)
R_f-Wert: 0.24 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 95:5)
(b) N-tert.-Butoxycarbonyl-C-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl)methylamin
Hergestellt analog Beispiel 1 b aus M-tert.-Butoxycarbonyl-N-(2-amino-4-chlor)phenylglycinamid in Eisessig und anschließender Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel (Gradient: Methylenchlorid/Ethanol = 100:0 → 94:6).
Ausbeute: 23%
R_f-Wert: 0.45 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 8:2)
C₁₃H₁₆ClN₃O₂ (281.74)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 282/284 (Chlorisotope)
(c) C-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)methylamin
4.62 g (16.398 mmol) N'-tert.-Butoxycarbonyl-C-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl)methylamin werden in 100 ml gesättigter ethanolischer Chlorwasserstoff-Lösung gelöst und bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Anschließend werden alle flüchtigen Bestandteile unter reduziertem Druck entfernt und das Rohprodukt weiter umgesetzt.
Ausbeute: quantitativ
R_f-Wert: 0.35 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 8:2)
(d) N-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)methyl-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid
Hergestellt analog Beispiel 1g aus 3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)benzoesäure, TBTU, Diisopropylethylamin und C-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)methylamin in Tetrahydrofuran.
Ausbeute: 99% (über 2 Stufen)
R_f-Wert: 0.77 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1)
C₂₁H₂₁ClN₄O₂ (396.88)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 397/399 (Chlorisotope) Beispiel 4 rac.-N-[1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-2-phenyl-ethyl]-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-benzamid
(a) rac.-N'-tert.-Butoxycarbonyl-N-(2-amino-4-chlorphenyl)-phenylalanin-amid und Regioisomer
Hergestellt analog Beispiel 1a aus rac.-N-tert.-Butoxycarbonyl-phenylalanin, N,N'-Carbonyldiimidazol, 4-Chlor-o-phenylendiamin und N-Methylmorpholin in Dimethylformamid und anschließender Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel (Gradient: Methylenchlorid/Ethanol = 100:0 → 98:2).
Ausbeute: 50%
R_f-Wert: 0.67 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
C₂₀H₂₄ClN₃O₃ (389.89)
Massenspektrum: (M-H)^– = 388/390 (Chlorisotope)
(b) rac.-N-Acetyl-1-(5-chlor-benzimidazol-2-yl)-2-phenyl-ethylamin
Hergestellt analog Beispiel 1 b aus rac.-N'-tert.-Butoxycarbonyl-N-(2-amino-4-chlorphenyl)-phenylalanin-amid und seinem Regioisomer in Eisessig und anschließender Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel (Gradient: Methylenchlorid/Ethanol = 99:1 → 97:3).
Ausbeute: 50%
R_f-Wert: 0.30 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)
C₁₇H₁₆ClN₃O (313.79)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 314/316 (Chlorisotope)
(c) rac.-1-(5-Chlor-benzimidazol-2-yl)-2-phenyl-ethylamin
1.35 g (4.302 mmol) rac.-N-Acetyl-1-(5-chlor-benzimidazol-2-yl)-2-phenyl-ethylamin werden in einem Gemisch aus 20 ml 4-molarer Salzsäure und 15 ml Methanol vorgelegt und die Mischung für 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Anschließend werden alle flüchtigen Bestandteile unter reduziertem Druck entfernt. Das Rohprodukt wird direkt weiter umgesetzt.
R_f-Wert: 0.50 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 8:2)
(d) rac.-N-[1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-)-2-phenyl-ethyl]-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid
Hergestellt analog Beispiel 1g aus 3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)benzoesäure, TBTU, Diisopropylethylamin und, rac.-1-(5-Chlor-benzimidazol-2-yl)-2-phenyl-ethylamin in Tetrahydrofuran.
Ausbeute: 85% (über 2 Stufen)
R_f-Wert: 0.52 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
C₂₈H₂₇ClN₄O₂ (487.01)
Massenspektrum: (M-H)^– = 485/487 (Chlorisotope) Beispiel 5 rac.-N-[1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-2-phenyl-ethyl]-3-methyl-4-(2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-benzamid
Hergestellt analog Beispiel 1g aus 3-Methyl-4-(2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)benzoesäure, TBTU, Diisopropylethylamin und rac.-1-(5-Chlor-benzimidazol-2-yl)-2-phenyl ethylamin in Tetrahydrofuran.
Ausbeute: 90%
R_f-Wert: 0.52 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
C₂₈H₂₅ClN₄O₂ (484.99)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 485/487 (Chlorisotope) Beispiel 6 rac.-N-[1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-ethyl]-3-ethinyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid
(a) 3-Brom-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoesäure
100 g (0.388 mol) 2-Bromterephthalsäure werden in 700 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und langsam mit 69.2 g (0.427 mol) N,N'-Carbonyldiimidazol unter Rühren versetzt. Nach vollständiger Auflösung wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschließend nacheinander langsam 48.5 ml (0.582 mol) Pyrrolidin und 93.9 ml (0.854 mol) N-Methylmorpholin zugetropft. Das Gemisch wird über 2.5 Tage bei Raumtemperatur gerührt und anschließend im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird mit destilliertem Wasser versetzt und mit 2-molarer Salzsäure-Lösung angesäuert. Die wäßrige Phase wird mit Essigsäureethylester ausgeschüttelt. Der ausfallende Niederschlag wird abgesaugt und bei 40°C getrocknet.
Ausbeute: 29.4 g (25%)
R_f-Wert: 0.30 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
C₁₂H₁₂BrNO₃ (298.14)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 298/300 (Bromisotope)
(b) 3-Brom-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoesäure-methylester
20 g (67.1 mmol) 3-Brom-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoesäure werden in 400 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und mit 21.9 g (67.1 mmol) Cäsiumcarbonat unter Rühren versetzt. Anschließend werden langsam 4.21 ml (67.1 mmol) Iodmethan bei Raumtemperatur zugetropft und das Gemisch über 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen fester Bestandteile durch Filtration mit Unterdruck werden flüchtige Bestandteile im Vakuum entfernt.
Ausbeute: 20.94 g (75%)
R_f-Wert: 0.42 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 98:2)
C₁₃H₁₄BrNO₃ (312.17)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 312/314 (Bromisotope)
(c) 4-(Pyrrolidin-l-yl-carbonyl)-3-(2-trimethylsilyl-ethinyl)-benzoesäure-methylester
18 g (57.7 mmol) 3-Brom-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoesäure-methylester werden zusammen mit 6.66 g (5.77 mmol) Tetrakis-triphenylphosphin-palladium(0) und 0.439 g (2.31 mmol) Kupfer(I)iodid in 150 ml N,N-Diisopropylamin unter Stickstoff-Atmosphäre vorgelegt; die Mischung auf 80°C erwärmt und 16.6 ml (115 mmol) Trimethylsilyl-ethin zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 8 Stunden bei 80°C und anschließend .1 o Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden flüchtige Bestandteile im Vakuum entfernt, der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen, unlösliche Bestandteile durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Gradient: Dichlormethan/Ethanol = 100:0 → 95:5).
Ausbeute: 7.7 g (41 %)
R_f-Wert: 0.44 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 95:5)
C₁₈H₂₃NO₃Si (329.48)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 330
(d) 3-Ethinyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoesäure
7.70 g (23.4 mmol) 4-(Pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-3-(2-trimethylsilyl-ethinyl)-benzoesäuremethylester werden in 30 ml Methanol gelöst, mit 46.7 ml (93.4 mmol) 2-molarer Kaliumhydroxid-Lösung versetzt und für 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Entfernen flüchtiger Bestandteile im Vakuum wird der Rückstand mit entmineralisiertem Wasser verdünnt und mit 2-molarer Salzsäure-Lösung angesäuert. Die wäßrige Phase wird dreimal mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und anschließend das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
Ausbeute: 3.14 g (55%)
R_f-Wert: 0.59 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1)
C₁₄H₁₃NO₃ (243.27)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 244
(e) rac.-N-[1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-ethyl]-3-ethinyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid
Hergestellt analog Beispiel 1g aus 3-Ethinyl-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-benzoesäure, TBTU, Diisopropylethylamin und rac.-1-(5-Chlor-benzimidazol-2-yl)ethylamin in Tetrahydrofuran.
Ausbeute: 46%
R_f-Wert: 0.48 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
C₂₃H₂₁ClN₄O₂ (420.90)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 421/423 (Chlorisotope} Beispiel 7 N-[1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-ethyl]-3-ethyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid
60 mg (0.143 mmol) N-[1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-ethyl]-3-ethinyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid werden in 6.0 ml Dioxan/Wasser = 1:1 gelöst, mit 8.0 mg Platin/Aktivkohle versetzt und 7 Stunden mit Wasserstoff (3 bar) hydriert. Anschließend wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel wird abdestilliert.
Ausbeute: 99%
R_f-Wert: 0.15 (Reversed-Phase-8; Methanol/5%-NaCl-Lösung = 3:2)
C₂₃H₂₅ClN₄O₂ (424.93)
Massenspektrum: (M-H)^– = 423/425 (Chlorisotope)
(M+H)⁺ = 425/427 (Chlorisotope) Beispiel 8 N-[1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-ethyl]-3-methyl-4-(N-cyclobutyl-N-acetyl-amino)-benzamid
Hergestellt analog Beispiel 1g aus 3-Methyl-4-(N-cyclobutyl-N-acetyl-amino)benzoesäure, TBTU, Diisopropylethylamin und 1-(5-Chlor-benzimidazol-2-yl)ethylamin in Tetrahydrofuran.
Ausbeute: quantitativ
R_f-Wert: 0.50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9:1)
C₂₃H₂₅ClN₄O₂ (424.93)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 425/427 (Chlorisotope) Beispiel 9 N-[1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-ethyl]-3-chlor-4-[2-(N-tert.-butoxycarbonyl-aminomethyl)-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-benzamid
(a) rac.-4-[2-(N-tert.-Butoxycarbonyl-aminomethyl)-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-3-chlorbenzonitril
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 2-Chlor-4-cyano-benzoesäure, TBTU, N,N-Diisopropylethylamin und rac.-2-(N-tert.-Butoxycarbonyl-aminomethyl)-pyrrolidin in Tetrahydrofuran.
Ausbeute: quantitativ
R_f-Wert: 0.52 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 95:5)
C₁₈H₂₂ClN₃O₃ (363.85)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 364/366 (Chlorisotope)
(b) rac.-4-[2-(N-tert.-Butoxycarbonyl-aminomethyl)-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-3-chlorbenzoesäure
4.08 g (11.2 mmol) rac.-4-[2-(N-tert.-Butoxycarbonyl-aminomethyl)-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-3-chlor-benzonitril werden in je 40 ml Ethanol und 10-molarer Natronlauge für 2 Stunden bei 80°C gerührt. Das Ethanol wird anschließend im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Eiswasser verdünnt. Nach Waschen der wäßrigen Phase mit Diethylether wird die wäßrige Phase unter Eiskühlung mit Kaliumhydrogensulfat-Lösung versetzt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und danach das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
Ausbeute: 3.34 g (78%)
R_f-Wert: 0.25 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 95:5)
C₁₈H₂₃ClN₂O₅ (382.85)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 383/385 (Chlorisotope)
(c) N-[1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-ethyl]-3-chlor-4-[2-(N-tert.-butoxycarbonylaminomethyl)-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-benzamid
Hergestellt analog Beispiel 1 g aus rac.-3-Chlor-4-[2-(N-tert.-butoxycarbonylmethylamino)pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-benzoesäure, TBTU, Diisopropylethylamin und rac.-1-(5-Chlor-benzimidazol-2-yl)-ethylamin in Tetrahydrofuran.
Ausbeute: quantitativ (Gemisch aller vier Stereoisomeren)
R_f-Wert: 0.50 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
C₂₂H₂₃ClN₄O₂ (410.91)
Massenspektrum: (M-H)^– = 409/411 (Chlorisotope) Beispiel 10 (S)-N-[1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-2-(pyridin-4-yl)-ethyl]-3-methyl-4-(pyrrolid in-1-yl-carbonyl)-benzamid
(a) (S)-N'-tert.-Butoxycarbonyl-N-(2-amino-5-chlor)phenyl-3-(pyridin-4-yl)-alaninamid und (S)-N'-tert.-Butoxycarbonyl-N-(2-amino-4-chlor)phenyl-3-(pyridin-4-yl)-alaninamid
Zu einer Lösung von 3.48 g (13.1 mmol) (S)-N-tert.-Butoxycarbonyl-3-(pyridin-4-yl)-alanin und 1.87 g (13.1 mmol) 4-Chlor-ortho-phenylendiamin in 75 ml Tetrahydrofuran werden 2.70 g (13.1 mmol) N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid bei Raumtemperatur zugegeben (analog K. Maekawa, J. Ohtani, Agr. Biol. Chem. 1976, 40, 791-799). Es wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt, alkalisch gestellt und dreimal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Dichlormethan/Methanol (100:5) eluiert wird. Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
Ausbeute: 2.03 g (Gemisch der Regioisomeren; 40% der Theorie)
R_f-Wert: 0.23 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 95:5)
C₁₉H₂₃ClN₄O₃ (390.87)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 391/393 (Chlorisotope)
(b) (S)-N-tert.-Butoxycarbonyl-1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-2-(pyridin-4-yl)-ethylamin
2.03 g (5.19 mmol) der oben erhaltenen regioisomeren (S)-N'-tert.-Butoxycarbonyl-N-(2-amino-5-chlor)phenyl-3-(pyridin-4-yl)-alaninamid und (S)-N'-tert.-Butoxycarbonyl-N-(2-amino-4-chlor)phenyl-3-(pyridin-4-yl)-alaninamid werden in 20 ml Eisessig gelöst. Es wird 1 Stunde bei 55°C gerührt und anschließend das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird mit 2-molarer Natronlauge versetzt und dreimal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird mit Diisopropylether verrieben.
Ausbeute: 1.88 g (97% der Theorie)
R_f-Wert: 0.75 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 95:5)
C₁₉H₂₁ClN₄O₂ (372.86)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 373/375 (Chlorisotope)
(c) (S)-1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-2-(pyridin-4-yl)-ethylamin
1.88 g (5.04 mmol) (S)-N-tert.Butoxycarbonyl-1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-2-(pyridin-4-y1)-ethylamin werden in 35 ml Dichlormethan gelöst und mit 5 ml Trifluoressigsäure versetzt. Es wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend die flüchtigen Bestandteile abdestilliert. Der Rückstand wird mit 2-molarer Natronlauge alkalisch gestellt, eingeengt und anschließend mit wenig Wasser und Essigester digeriert. Die so erhaltenen Kristalle werden getrocknet.
Ausbeute: 1.38 g (quantitativ)
R_f-Wert: 0.09 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9:1) C₁₄H₁₃ClN₄ (272.74)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 273/275 (Chlorisotope)
(d) (S)-N-[1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-2-(pyridin-4-yl)-ethyl]-3-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid
Eine Lösung von 0.150 g (0.579 mmol) 3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoesäure, 0.186 g (0.579 mmol) TBTU und 0.20 ml (1.78 mmol) N-Methylmorpholin in 2 ml N,N-Dimethylformamid wird 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit einer Lösung von 0.158 g (0.579 mmol) (S)-1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-2-pyridin-4-yl-ethylamin versetzt. Es wird einen Tag bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wird die Reaktionsmischung auf Eiswasser gegossen und dreimal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Dichlormethan/Methanol (95:10) eluiert wird.
Ausbeute: 61.5 mg (22% der Theorie)
R_f-Wert: 0.44 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9:1)
C₂₇H₂₆ClN₅O₂ (487.99)
Massenspektrum: (M-H)^– = 486/488 (Chlorisotope) Beispiel 11 (S)-N-[1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-2-(pyridin-2-yl)-ethyl]-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid
(a) (S)-N'-tert.-Butoxycarbonyl-N-(2-amino-5-chlor)phenyl-3-(pyridin-2-yl)-alaninamid und (S)-N'-tert.-Butoxycarbonyl-N-(2-amino-4-chlor)phenyl-3-(pyridin-2-yl)-alaninamid
Zu einer Lösung von 4.00 g (15.0 mmol) (S)-N-tert.-Butoxycarbonyl-3-(pyridin-2-yl)-alanin und 2.15 g (15.1 mmol) 4-Chlor-o-phenylendiamin in 90 ml Dichlormethan werden bei 0°C 6.03 g (15.8 mmol) TBTU und 6.3 ml (44.8 mmol) Triethylamin gegeben. Es wird auf Raumtemperatur erwärmt und für 72 Stunden gerührt; anschließend wird die Reaktionsmischung auf Eiswasser gegossen und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Essigester/Petrolether (60:40) eluiert wird. Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
Ausbeute: 1.36 g (Regioisomerengemisch; 23% der Theorie)
R_f-Wert: 0.19 und 0.28 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 60:40)
C₁₉H₂₃ClN₄O₃ (390.87)
Massenspektrum: (M-H)^– = 389/391 (Chlorisotope)
(b) (S)-N-tert.-Butoxycarbonyl-1-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-2-(pyridin-2-yl)-ethylamin
Hergestellt analog Beispiel 10b aus 1.36 g (3.48 mmol) des oben erhaltenen Gemisches aus (S)-N'-tert.-Butoxycarbonyl-N-(2-amino-4-chlor)phenyl-3-(pyridin-2-yl)-alaninamid und (S)-N'-tert.-Butoxycarbonyl-N-(2-amino-4-chlor)phenyl-3-(pyridin-2-yl)-alaninamid.
Ausbeute: 1.03 g (79% der Theorie)
R_f-Wert: 0.7 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9:1)
C₁₉H₂₁ClN₄O₂ (372.86)
Massenspektrum: (M-H)^– = 371/373 (Chlorisotope)
(c) (S)-1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2yl)-2-(pyridin-2-yl)-ethylamin
Hergestellt analog zu Beispiel 10c aus 1.02 g (2.74 mmol) (S)-N-tert.-Butoxycarbonyl-1-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-2-(pyridin-2-yl)-ethylamin. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Dichlormethan / Methanol (90:10) eluiert wird.
Ausbeute: 0.2 g (27% der Theorie)
R_f-Wert: 0.44 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9:1)
C₁₄H₁₃ClN₄ (272.74)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 273/275 (Chlorisotope)
(d) (S)-N-[1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-2-(pyridin-2-yl)-ethyl]-3-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid
sHergestellt analog zu Beispiel 10d aus 0.20 g (0.733 mmol) (S)-1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-2-(pyridin-2-yl)-ethylamin.
Ausbeute: 149 mg (42% der Theorie)
R_f-Wert: 0.27 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 95:5)
C₂₇H₂₆ClN₅O₂ (487.99)
Massenspektrum: (M-H)^– = 486/488 (Chlorisotope) Beispiel 12 rac.-N-[1-(5-Fluor-1H-benzimidazol-2-yl)-ethyl]-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid
Eine Lösung von 0.10 g (0.43 mmol) 3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoesäure, 0.184 g (0.450 mmol) 1-(5-Fluor-1N-benzimidazol-2-yl)-ethylamin × 2(CF₃COOH) (Hergestellt analog Vorschriften 1a, 10b, 10c) und 0.35 ml (2.50 mmol) Triethylamin in 3 ml Dimethylsulfoxid wird bei Raumtemperatur gerührt und mit 0.193 g (0.600 mmol) TBTU versetzt. Es wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wird die Reaktionsmischung mit Essigester verdünnt und nacheinander mit 10%iger wässriger Zitronensäure, zweimal mit 2-molarer Natronlauge und mit Wasser gewaschen. Die organsche Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wird in Essigester aufgenommen, mit tert.-Butylmethylether ausgefällt und getrocknet.
Ausbeute: 83 mg (49% der Theorie)
R_f-Wert: 0.34 (Kieselgel; Essigester/Ethanol = 9:1) C₂₂H₂₃FN₄O₂ (394.45)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 395 Beispiel 13 rac.-N-[1-(5-Cyano-1H-benzimidazol-2-yl)-ethyl]-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid
Hergestellt analog zu Beispiel 12a aus 0.135 g (0.450 mmol) 1-(5-Cyano-1H- benzimidazol-2-yl)-ethylammmonium-trifluoracetat.
Ausbeute: 23 mg (13% der Theorie)
R_f-Wert: 0.30 (Kieselgel; Essigester/Ethanol = 9:1)
C₂₃H₂₃N₅O₂ (401.47)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 402 Beispiel 14 rac.-N-[1-(5-Methoxy-1H-benzimidazol-2-yl)-ethyl]-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid
Hergestellt analog zu Beispiel 12a aus 86 mg (0.45 mmol) 1-(5-Methoxy-1H-benzimidazol-2-yl)-ethylamin.
Ausbeute: 41 mg (24% der Theorie)
R_f-Wert: 0.25 (Kieselgel; Essigester/Ethanol = 9:1)
C₂₃H₂₆N₄O₃ (406.49)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 407 Beispiel 15 (S)-N-[1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-2-(1H-imidazol-4-yl)-ethyl]-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid
Hergestellt analog zu Beispiel 10d aus (S)-1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-2-(1H-imidazol-4-yl)-ethylamin und 3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoesäure.
Ausbeute: 55% der Theorie.
R_f-Wert: 0.72 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 4:1)
C₂₅H₂₅ClN₆O₂ (476.97)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 477/479 (Chlorisotope) Beispiel 16 4-[(2R/S)-Aminomethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-3-chlor-N-[(1S)-1-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-2-(pyridin-4-yl)-ethyl]-benzamid
Hergestellt analog zu Beispiel 10d aus rac.-4-[2-(tert.-Butoxycarbonylamino-methyl)-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-3-chlor-benzoesäure und (S)-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-2-pyridin-4-yl-ethylamin und anschließende Abspaltung der Schutzgruppe mit Trifluoressigsäure analog Beispiel 10c.
Ausbeute: 52 mg (11 % über 2 Stufen)
R_f-Wert: 0.15 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9:1)
C₂₇H₂₈Cl₂N₆O₂ × 2 C₂F₃O₂ (765.50)
Massenspektrum: (M-H)^– = 537/539/541 (Chlorisotope) Beispiel 17 N-[1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-ethyl]-3-chlor-4-(2-aminomethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid
0.25 g (0.446 mmol) N-[1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-ethyl]-3-chlor-4-[2-(N-tert.-butoxycarbonyl-aminomethyl)-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-benzamid (Bsp. 9) werden in 10 ml Dichlormethan gelöst und nach Zugabe von 0.68 ml (8.9 mmol) Trifluoressigsäure für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen der flüchtigen Bestandteile im Vakuum wird der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen, die Lösung zweimal mit 2-molarer Natronlauge und dreimal mit entmineralisiertem Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Abschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
Ausbeute: 120 mg (58%; Gemisch aller vier Stereoisomeren)
R_f-Wert: 0.10 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
C₂₂H₂₃Cl₂N₅O₂ (460.36)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 460/462/464 (Chlorisotope) Beispiel 18 1-[N-(5-Methyl-1H-benzimidazol-2-yl)]-ethyl-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid
(a) Isomerengemisch aus rac.-N'-Benzyloxycarbonyl-N-(2-amino-4-methyl)phenylalaninamid und rac.-N'-Benzyloxycarbonyl-N-(2-amino-5-methyl)phenyl-alaninamid
1.57 g (7.03 mmol) rac.-N-Benzyloxycarbonylalanin werden zusammen mit 0.86 g (7.03 mmol) 3,4-Diaminotoluen in 100 ml Tetrahydrofuran bei 0°C vorgelegt und langsam unter Rühren mit 1.45 g (7.03 mmol) N,N'-Dicyclohexyl-carbodiimid zugegeben. Man lässt auf Raumtemperatur erwärmen und rührt anschließend noch 16 Stunden. Danach wird der entstandene Niederschlag durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird aus wenig Ethylacetat umkristallisiert.
Ausbeute: 1.1 g (48%)
R_f-Wert: 0.50 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 ).
C₁₈H₂₁N₃O₃ (327.39)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 328
(b) 1-[N-(5-Methyl-1H-benzimidazol-2-yl)1-ethyl-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid
Hergestellt analog Beispiel 1g aus 3-Methyl-4-(pyrrolidin-l-ylcarbonyl)benzoesäure, TBTU, Diisopopylethyiamin und (5-Methyl-benimidazol-2-yl)ethylamin (hergestellt aus dem Isomerengemisch aus Beispiel 18a und der Synthesesequenz 1b, 1c) in Tetrahydrofuran.
Ausbeute: 47%
R_f-Wert: 0.35 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
C₂₃H₂₆N₄O₂ (390.49)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 391 Beispiel 19 3-Chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-4-(3-oxo-piperazin-1-yl-carbonyl)-benzamid
(a) 3-Chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-4-methoxycarbonyl-benzamid
1.61 g (7.50 mmol) 3-Chlor-4-methoxycarbonyl-benzoesäure werden in 40 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und mit 1.30 g (8.00 mmol) N,N'-Carbonyldiimidazol versetzt und 15 Minuten bei Raumtemperatur unter Stickstoff-Atmosphäre gerührt. Anschließend werden nacheinander 1.0 ml (7.5 mmol) Triethylamin, 1.5 ml (15 mmol) N-Methylmorpholin und 1.69 g (7.75 mmol) C-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)methylamin zugegeben und unter Stickstoff-Atmosphäre weitere 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch in 1 l Eiswasser eingegossen, der Niederschlag durch Filtration abgetrennt, mit wenig entmineralisiertem Wasser gewaschen und bei 40°C getrocknet. Abschließend wird aus Petrolether/Ethylacetat 2:1 umkristallisiert.
Ausbeute: 2.40 g (85%)
R_f-Wert: 0.58 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 ).
C₁₇H₁₃Cl₂N₃O₃ (378.22)
Massenspektrum: (M-H)^– = 376/78/80 (Chlorisotope}
(b) 3-Chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-4-hydroxycarbonyl-benzamid 2.15 g 3-Chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-4-methoxycarbonyl-benzamid werden in 50 ml Isopropanol gelöst, es werden 50 ml 1-molare Natronlauge zugefügt und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird in 250 ml Eiswasser eingegossen und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit 1-molarer Salzsäure auf pH 4 gebracht und der anfallende Niederschlag durch Filtration abgetrennt. Der Feststoff wird mit wenig entmineralisiertem Wasser gewaschen und bei 40°C getrocknet. Anschließend wird der erhaltene Feststoff mit 150 ml Lösungsmittelgemisch Petrolether/Diethylether/Ethylacetat behandelt und danach nochmals getrocknet.
Ausbeute: quantitativ
C₁₆H₁₁Cl₂N₃O₃ (364.19)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 364/66/68 (Chlorisotope)
(c) 3-Chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-4-(3-oxo-piperazin-1-yl-carbonyl)-benzamid
0.182 g (0.50 mmol) 3-Chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-4-hydroxy carbonyl-benzamid werden in 5 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und nacheinander 160.5 mg (0.50 mmol) TBTU und 85.6 μl (0.50 mmol) Diisopropylethylamin unter Rühren bei Raumtemperatur zugefügt. Anschließend wird eine Lösung von 50 mg (0.50 mmol) 2-Oxo-piperazin in 5 ml N,N-Dimethylformamid zugetropft und die Reaktionsmischung 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Gradient: Dichlormethan/Methanol = 100:0 → 93:7).
Ausbeute: 99 mg (44%)
C₂₀H₁₇Cl₂N₅O₃ (446.30)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 446/448/450 (Chlorisotope)
Beispiel 20 3-Chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-4-(4-methyl-3-oxo-piperazin-1-yl-carbonyl)-benzamid
Hergestellt analog Beispiel 19c aus 2-Chlor-4-[N-(5-chlor-benzimidazol-2-yl-methyl)-carbamoyl]-benzoesäure, TBTU, Diisopropylethylamin und N-Methyl-piperazinon in N,N-Dimethylformamid.
Ausbeute: 8.7%
C₂₁H₁₉Cl₂N₅O₃ (460.32)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 460/462/464 (Chlorisotope) Beispiel 21 3-Chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-4-(2-aminomethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid
Hergestellt analog Beispiel 19c aus 2-Chlor-4-[N-(5-chlor-benzimidazol-2-yl-methyl)-carbamoyl]-benzoesäure, TBTU, Diisopropylethylamin und 2-(N-tert.-Butoxycarbonylaminomethyl)-pyrrolidin in N,N-Dimethylformamid und anschließender Umsetzung mit Trifluoressigsäure und NaOH analog Beispiel 17.
Ausbeute: 104 mg (47% über 2 Stufen)
C₂₁H₂₁Cl₂N₅O₂ (446.34)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 446/448/450 (Chlorisotope) Beispiel 22 N-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-4-(2,3-dihydro-imidazo[2,1-b]thiazol-5-yl)-benzamid
(a) 4-(2,3-Dihydro-imidazo[2,1-b]thiazol-5-yl)-benzonitril
3.00 g (12.72 mmol) 4-Bromacetyl-benzonitril werden gelöst in 40 ml Acetonitril mit 2.65 g (25.42 mmol) 2-Amino-4,5-dihydro-thiazol versetzt und 2.00 g Molsieb 4 versetzt. Anschließend wird die Mischung 2.5 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand mit 100 ml 1-molarer Salzsäure-Lösung und die unlöslichen Bestandteile mit wenig Methanol und konzentrierter Ammoniak-Lösung aufgenommen. Nach Filtration wird das Filtrat im Vakuum konzentriert und durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Gradient: zunächst Ethylacetat/Ethanol = 100:0 → 40:60 + 0.5% Ammoniak, anschließend Dichlormethan/Methanol = 6:4 + 2% Triethylamin).
Ausbeute: 2.4 g
R_f-Wert: 0.65 (Kieselgel; Ethylacetat/Ethanol = 8:2 + 1 % Ammoniak)
C₁₂H₉N₃S (227.29)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 228
(b) 4-(2,3-Dihydro-imidazo[2,1-b]thiazol-5-yl)-benzoesäure
2.00 g (8.80 mmol) verunreinigtes 4-(2,3-Dihydro-imidazo[2,1-b]thiazol-5-yl)-benzonitril werden in 60 ml 50%-iger Essigsäure-Lösung bei 0°C vorgelegt und langsam unter Kühlung im Eisbad und Rühren mit 30 ml konzentrierte Schwefelsäure versetzt. Die Reaktionsmischung wird 17 Stunden auf 100°C erwärmt und anschließend in 500 ml Eiswasser gegossen. Der entstandene Produktniederschlag wird abfiltriert. Die Mutterlauge wird mit Natriumchlorid versetzt und mit 300 ml Ethylacetat extrahiert, mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der verbleibende Rückstand wird mit dem obigen Niederschlag vereinigt.
Ausbeute: 1.25 g (40% über 2 Stufen).
R_f-Wert: 0.55 (Kieselgel; Ethylacetat/Ethanol = 9:1)
C₁₂H₁₀N₂O₂S (246.29)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 247
(c) N-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-4-(2,3-dihydro-imidazo[2,1-b]thiazol-5-yl)-benzamid
Hergestellt analog Beispiel 1g aus 4-(2,3-Dihydro-imidazo[2,1-b]-thiazol-5-yl)benzoesäure, TBTU, Triethylamin und (5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-methylamin in N,N-Dimethylformamid.
Ausbeute: 73%
R_f-Wert: 0.50 (Kieselgel; Ethylacetat/Ethanol = 9:1)
C₂₀H₁₆ClN₅OS (409.90)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 410/412 (Chlorisotope) Beispiel 23 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-acetamid
(a) N-(2-Amino-4-chlor-phenyl)-carbamoyl-essigsäuremethylester und N-(2-Amino-5-chlor-phenyl)-carbamoyl-essigsäuremethylester
5.70 g (40.0 mmol) 4-Chlor-o-phenylendiamin werden in 75 ml Dichlormethan vorgelegt mit 5.8 ml (42.0 mmol) Triethylamin versetzt und unter Kühlung im Eisbad mit 3 ml (41.0 ml) Malonsäuremethylester-chlorid langsam versetzt. Danach wird auf Raumtemperatur erwärmt und 24 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wird in Eiswasser eingegossen und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Gradient: Petrolether/Ethylacetat = 9:1 → 7:3 → 1:1 ).
Ausbeute: 1.15 g (12%)
R_f-Wert: 0.20 (Kieselgel; Petrolether/Ethylacetat = 1:1)
C₁₀H₁₁ClN₂O₃ (242.66)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 243/245 (Chlorisotope)
(b) (5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-essigsäuremethylester
1.10 g (4.53 mmol) N-(2-Amino-4-chlor-phenyl)-carbamoyl-essigsäuremethylester und N-(2-Amino-5-chlor-phenyl)-carbamoyl-essigsäuremethylester werden in 25 ml Eisessig für 25 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wird in der Kälte mit konzentrierter Ammoniak-Lösung neutralisiert und der ausgefallene Niederschlag abfiltriert und getrocknet.
Ausbeute: 0.78 g (58%) (Reinheit: 75%)
R_f-Wert: 0.30 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)
C₁₀H₉ClN₂O₂ (224.65)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 225/227 (Chlorisotope)
(c) 5-Chlor-1H-benzimidazol-2 yl)-essigsäure-Hydrochlorid
0.68 g (2.27 mmol) 75%-iger (5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-essigsäuremethylester werden in 20 ml konzentrierter Salzsäure-Lösung suspendiert und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt und das Filtrat im Vakuum bei 50°C konzentriert. Der Rückstand wird zweimal in Toluol und zweimal in Diethylether aufgenommen, die flüchtigen Bestandteile werden im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit Diethylether gewaschen.
Ausbeute: 0.23 g (41 %) (Hydrochlorid)
R_f-Wert: 0.15 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 8:2 + 1 % Eisessig)
C₉H₇ClN₂O₂ × HCl (210.62/247.08)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 211/213 (Chlorisotope)
(d) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-acetamid
Hergestellt analog Beispiel 1g aus (5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-essigsäure, TBTU, N-Methylmorpholin und 4-Amino-2-methyl-benzoesäure-pyrrolidin-amid in N,N-Dimethylformamid und anschließender Chromatographie an Kieselgel (Gradient: Dichlormethan/Ethanol = 100:0 → 25:1 → 19:1 → 9:1)
Ausbeute: 14 mg (7.1 %)
R_f-Wert: 0.45 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
C₂₁H₂₁ClN₄O₂ (396.88)
Massenspektrum: (M-H)^– = 395/397 (Chlorisotope) Beispiel 24 3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-carbonyl)-N-[1-(5-trifluormethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-ethyl]-benzamid
Hergestellt analog Beispiel 10d aus 3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)benzoesäure, TBTU, Diisopropylethylamin und rac.-1-(5-Trifluormethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-ethylamin in Dimethylformamid.
Ausbeute: 90 mg (47% der Theorie)
R_f-Wert: 0.38 (Kieselgel; Essigester/Ethanol = 9:1)
C₂₃H₂₃F₄N₃O₂ (444.46)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 445 Beispiel 25 (S)-N-[2-Aminocarbonyl-1-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-ethyl]-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid
Hergestellt analog zu Beispiel 10d aus 3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)benzoesäure, TBTU, Diisopropylethylamin und (S)-3-Amino-3-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-propionsäureamid in Dimethylformamid.
Ausbeute: 97 mg (43% der Theorie)
R_f-Wert: 0.37 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9:1)
C₂₃H₂₄ClN₅O₃ (453.93)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 454/456 (Chlorisotope) Beispiel 26 3-Chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-4-(2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-benzamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 3-Chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-4-carboxy-benzamid und 2,5-Dihydropyrrol, TBTU und Triethylamin in DMSO.
Beispiel 27 3-Chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-4-(thiazolidin-3-yl-carbonyl)-benzamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 3-Chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-4-carboxy-benzamid, Thiazolidin, TBTU und Triethylamin in DMSO bei Raumtemperatur.
HPLC-MS Ergebnisse:
Retentionszeit: 3.51 min
C₁₉H₁₆Cl₂N₄O₂S (435.33)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 435.1 Beispiel 28 3-Chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-4-(1,2,3,6-tetrahydro-piperidin-1-yl-carbonyl)-benzamid
Hergestellt analog Beispiel 1 d aus 3-Chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-4-carboxy-benzamid, 1,2,3,6-Tetrahydropyridin, TBTU und Triethylamin in DMSO bei Raumtemperatur.
HPLC-MS Ergebnisse:
Retentionszeit: 3.61 min
C₂₁H₁₈Cl₂N₄O₂ (429.31)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 429.1 Beispiel 29 3-Chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-4-(2-methyl-thiomorpholin-4-yl-carbonyl)-benzamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 3-Chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-4-carboxy-benzamid, 2-Methylthiomorpholin, TBTU und Triethylamin in DMSO bei Raumtemperatur.
HPLC-MS Ergebnisse:
Retentionszeit: 3.78 min
C₂₁H₂₀Cl₂N₄O₂S (463.39)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 463.1 Beispiel 30 3-Chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-4-(thiomorpholin-4-yl-carbonyl)-benzamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 3-Chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-4-carboxy-benzamid, Thiomorpholin, TBTU und Triethylamin in DMSO bei Raumtemperatur.
HPLC-MS Ergebnisse:
Retentionszeit: 3.60 min
C₂₀H₁₈Cl₂N₄O₂S (449.36)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 449.1 Beispiel 31 3-Chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-4-(N-isopropyl-N-methyl-aminocarbonyl)-benzamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 3-Chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-4-carboxy-benzamid, N-Isopropyl-methylamin, TBTU und Triethylamin in DMSO bei Raumtemperatur.
HPLC-MS Ergebnisse:
Retentionszeit: 3.49 min
C₂₀H₂₀ClN₄O₂ (419.31)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 419.2 Beispiel 32 (R)-3-Chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-4-(2-methoxymethyl-pyrrolidin-l-yl-carbonyl)-benzamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 3-Chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-4-carboxy-benzamid, (R)-2-Methoxymethyl-pyrrolidin, TBTU und Triethylamin in DMSO bei Raumtemperatur.
HPLC-MS Ergebnisse:
Retentionszeit: 3.56 min
C₂₂H₂₂Cl₂N₄O₃ (461.35)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 461.2 Beispiel 33 3-Chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-4-[3-(pyrrolidin-1-yl-methyl)-piperidin-1-yl-carbonyl]-benzamid
Hergestellt analog Beispiel 1 d aus 3-Chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-4-carboxy-benzamid, 3-(Pyrrolidin-1-yl-methyl)-piperidin, TBTU und Triethylamin in DMSO bei Raumtemperatur.
HPLC-MS Ergebnisse:
Retentionszeit: 3.05 min
C₂₆H₂₉Cl₂N₅O₂ (514.45)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 514.2 Beispiel 34 (S)-3-Chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-4-(2-methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 3-Chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-4-carboxy-benzamid, (S)-2-Methoxymethyl-pyrrolidin, TBTU und Triethylamin in DMSO bei Raumtemperatur.
HPLC-MS Ergebnisse:
Retentionszeit: 3.56 min
C₂₂H₂₂Cl₂N₄O₃ (461.35)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 461.1 Beispiel 35 3-Chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-4-(azetidin-1-yl-carbonyl)-benzamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 3-Chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-4-carboxy-benzamid, Azetidin, TBTU und Triethylamin in DMSO bei Raumtemperatur.
HPLC-MS Ergebnisse:
Retentionszeit: 3.25 min
C₁₉H₁₆Cl₂N₄O₃ (403.27)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 403.1 Beispiel 36 3-Chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-4-(2-methyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 3-Chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-4-carboxy-benzamid, 2-Methyl-pyrrolidin, TBTU und Triethylamin in DMSO bei Raumtemperatur.
HPLC-MS Ergebnisse:
Retentionszeit: 3.62 min
C₂₁H₂₀Cl₂N₄O₂ (431.32)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 431.2 Beispiel 37 3-Chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-4-(N-isobutyl-N-methyl-aminocarbonyl)-benzamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 3-Chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-4-carboxy-benzamid, N-Isobutyl-methylamin, TBTU und Triethylamin in DMSO bei Raumtemperatur.
Beispiel 38 3-Chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-4-([1,4]oxazepan-1-yl-carbonyl)-benzamid
Hergestellt analog Beispiel 1 d aus 3-Chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-4-carboxy-benzamid, [1,4]Oxazepan, TBTU und Triethylamin in DMSO bei Raumtemperatur.
HPLC-MS Ergebnisse:
Retentionszeit: 3.28 min
C₂H₂oC1₂N₄0₃ (447.32)
Massenspektrum: (M+H)+ = 447.2 Beispiel 39 3-Chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-4-(2,5-dimethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid
Hergestellt analog Beispiel 1 d aus 3-Chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-4-carboxy-benzamid, 2,5-Dimethyl-pyrrolidin, TBTU und Triethylamin in DMSO bei Raumtemperatur.
HPLC-MS Ergebnisse:
Retentionszeit: 3.77 min
C₂₂H₂₂Cl₂N₄O₂ (445.35)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 445.2 Beispiel 40 3-Chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-4-(piperidin-1-yl-carbonyl)-benzamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 3-Chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-4-carboxy-benzamid, Piperidin, TBTU und Triethylamin in DMSO bei Raumtemperatur.
HPLC-MS Ergebnisse:
Retentionszeit: 3.65 min
C₂₁H₂₀Cl₂N₄O₂ (431.32)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 431.2 Beispiel 41 3-Chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-4-(4-hydroxy-piperidin-1-yl-carbonyl)-benzamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 3-Chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-4-carboxy-benzamid, 4-Hydroxypiperidin, TBTU und Triethylamin in DMSO bei Raumtemperatur.
HPLC-MS Ergebnisse:
Retentionszeit: 3.09 min
C₂₁H₂₀Cl₂N₄O₃ (447.32)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 447.2 Beispiel 42 4-(4-Acetyl-piperazin-1-yl-carbonyl)-3-chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-benzamid
Hergestellt analog Beispiel 1 d aus 3-Chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-4-carboxy-benzamid, N-Acetyl-piperazin, TBTU und Triethylamin in DMSO bei Raumtemperatur.
HPLC-MS Ergebnisse:
Retentionszeit: 3.13 min
C₂₂H₂₁Cl₂N₅O₃ (474.35)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 474.2 Beispiel 43 3-Chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid
Hergestellt analog Beispiel 1 d aus 3-Chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-4-carboxy-benzamid, Pyrrolidin, TBTU und Triethylamin in DMSO bei Raumtemperatur.
HPLC-MS Ergebnisse:
Retentionszeit: 3.43 min
C₂₀H₁₈Cl₂N₄O₂ (417.29)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 417.2 Beispiel 44 3-Chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-4-(N,N-diethyl-aminocarbonyl)-benzamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 3-Chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-4-carboxy-benzamid, Diethylamin, TBTU und Triethylamin in DMSO bei Raumtemperatur.
HPLC-MS Ergebnisse:
Retentionszeit: 3.59 min
C₂₀H₂₀Cl₂N₄O₂ (419.31)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 419.2 Beispiel 45 3-Chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-4-(3-methyl-piperidin-1-yl-carbonyl)-benzamid
Hergestellt analog Beispiel 1 d aus 3-Chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-4-carboxy-benzamid, 3-Methyl-piperidin, TBTU und Triethylamin in DMSO bei Raumtemperatur.
HPLC-MS Ergebnisse:
Retentionszeit: 3.87 min
C₂₂H₂₂Cl₂N₄O₂ (445.35)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 445.2 Beispiel 46 3-Chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-4-(4-methyl-piperidin-1-yl-carbonyl)-benzamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 3-Chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-4-carboxy-benzamid, 4-Methyl-piperidin, TBTU und Triethylamin in DMSO bei Raumtemperatur.
HPLC-MS Ergebnisse:
Retentionszeit: 3.90 min
C₂₂H₂₂Cl₂N₄O₂ (445.35)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 445.2 Beispiel 47 4-(2-Aminomethyl-piperidin-1-yl-carbonyl)-3-chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-benzamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 3-Chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-4-carboxy-benzamid, Piperidin-2-yl-methyl-carbaminsäure-tert.-butylester, TBTU und Triethylamin in DMSO bei Raumtemperatur und anschließender Boc-Abspaltung mit Trifluoressigsäure analog Beispiel 17.
Beispiel 48 4-(3-Aminomethyl-piperidin-1-yl-carbonyl)-3-chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-benzamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 3-Chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-4- carboxy-benzamid, Piperidin-3-yl-methyl-carbaminsäure-tert.-butylester, TBTU und Triethylamin in DMSO bei Raumtemperatur und anschließender Boc-Abspaltung mit Trifluoressigsäure analog Beispiel 17.
HPLC-MS Ergebnisse:
Retentionszeit: 2.96 min
C₂₂H₂₃Cl₂N₅O₂ (460.36)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 460.2 Beispiel 49 4-[3-(2-Amino-ethyl)-piperidin-1-yl-carbonyl]-3-chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-benzamid
Hergestellt analog Beispiel 1 d aus 3-Chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-4-carboxy-benzamid, (2-Piperidin-3-yl-ethyl)-carbaminsäure-tert.-butylester, TBTU und Triethylamin in DMSO bei Raumtemperatur und anschließender Boc-Abspaltung mit Trifluoressigsäure analog Beispiel 17.
HPLC-MS Ergebnisse:
Retentionszeit: 3.01 min
C₂₃H₂₅Cl₂N₅O₂ (474.39)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 474.2 Beispiel 50 4-(2-Aminomethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-3-chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-benzamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 3-Chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-4-carboxy-benzamid, Pyrrolidin-2-yl-methyl-carbaminsäure-tert.-butylester, TBTU und Triethylamin in DMSO bei Raumtemperatur und anschließender Boc-Abspaltung mit Trifluoressigsäure analog Beispiel 17:
HPLC-MS Ergebnisse:
Retentionszeit: 2.98 min
C₂₁H₂₁Cl₂N₅O₂ (446.34)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 446.2 Beispiel 51 4-(3-Amino-piperidin-1-yl-carbonyl)-3-chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-benzamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 3-Chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-4- carboxy-benzamid, Piperidin-3-yl-carbaminsäure-tert.-butylester, TBTU und Triethylamin in DMSO bei Raumtemperatur und anschließender Boc-Abspaltung mit Trifluoressigsäure analog Beispiel 17.
HPLC-MS Ergebnisse:
Retentionszeit: 2.91 min
C₂₁H₂₁Cl₂N₅O₂ (446,34)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 446.2 Beispiel 52 N-(6-Chlor-chinolin-2-ylmethyl)-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid
(a) 6-Chlor-chinolin-2-carbaldehyd-oxim
Zu einer Lösung von 0.83 g (4.34 mmol) 6-Chlor-chinolin-2-carbaldehyd in 20 ml DMF / Ethanol (v/v 1:1) werden 0.33 g (4.8 mmol) Hydroxylaminhydrochlorid und dann 0.9 ml (4.6 mmol) Triethylamin gegeben. Es wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt; anschließend wird die Reaktionsmischung auf Wasser gegossen. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und getrocknet.
Ausbeute: 0.79 g (88% der Theorie)
R_f-Wert: 0.73 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9:1)
C₁₀H₇ClN₂O (206.63)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 407/209 (Chlorisotope)
(b) C-(6-Chlor-chinolin-2-yl)-methylamin
Eine Lösung von 0.78 g (3.79 mmol) 6-Chlor-chinolin-2-carbaldehyd-oxim in 30 ml ges. ammoniakalischem Methanol und 10 ml Tetrahydrofuran wird für 48 Stunden bei 3 bar Wasserstoff-Druck mit Raney-Nickel hydriert. Es wird vom Katalysator abfiltriert und die Lösung konzentriert. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit einem Gradienten Dichlormethan / Methanol (90:10) auf Dichlormethan/Methanol/-25%igen wässrigen Ammoniak (90:10:1) eluiert wird. Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
Ausbeute: 0.33 g (45% der Theorie)
R_f-Wert: 0.43 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9:1)
C₁₀H₉ClN₂ (192.65)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 193/195 (Chlorisotope)
(c) N-(6-Chlor-chinolin-2-ylmethyl)-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid
Hergestellt analog zu Beispiel 10d aus 0.16 g (0.83 mmol) C-(6-Chlor-chinolin-2-yl)-methylamin.
Ausbeute: 135 mg (40% der Theorie)
R_f-Wert: 0.40 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 100:5)
C₂₃H₂₂ClN₃O₂ (407.90)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 408/410 (Chlorisotope) Beispiel 53 N-[1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)ethyl]-N-ethyl-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid
Hergestellt analog Beispiel 1g aus 3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)benzoesäure, TBTU, Diisopropylethylamin und N-[1-(5-Chlor-benzimidazol-2-yl)ethyl]-ethylamin in Tetrahydrofuran.
Ausbeute: 36%
R_f-Wert: 0.45 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
C₂₄H₂₇ClN₄O₂ (438,96)
Massenspektrum: (M-H)^– = 437/439 (Chlorisotope) Beispiel 54 N-(6-Brom-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)methyl-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid
(a) M-(tert.-Butoxycarbonyl)-N-(5-brom-3-nitro-pyridin-2-yl)glycinamid
7.80 g (44.49 mmol) N-tert.-Butoxycarbonyl-glycin werden zusammen mit 7.94 g (48.9 mmol) N,N'-Carbonyldiimidazol in 40 ml N,N-Dimethylformamid unter Stickstoff Atmosphäre vorgelegt und nacheinander mit 10 g (44.5 mmol) 2-Amino-5-brom-3-nitropyridin und 10.8 ml (97.9 mmol) N-Methylmorpholin versetzt. Anschließend wird die Reaktionsmischung 2.5 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird 1 Stunde auf 100°C und 4 Stunden auf Rückfluß erhitzt, dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und weitere 16 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum konzentriert, mit Dichlormethan und entmineralisiertem Wasser versetzt und 20 Minuten gerührt. Der entstandene Niederschlag wird durch Filtration entfernt, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
Ausbeute: 4.71 g (49%)
(b) N'-(tert.-Butoxycarbonyl)-N-(5-brom-3-amino-pyridin-2-yl)glycinamid
2.74 g des oben erhaltenen Produkts werden in 70 ml Ethylacetat gelöst mit 13.88 g (61.5 mmol) Zinn(II)chlorid versetzt und 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und dann in eine Lösung von 12.7 g (150 mmol) Natriumhydrogencarbonat in 400 ml Eiswasser eingegossen. Nach Filtration wird die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
Ausbeute: 1.62 g (69%)
R_f-Wert: 0.63 (RP8; Methanol/5%-igen Natriumchlorid-Lösung = 6:4)
C₁₂H₁₇BrN₄O₃ (345.20)
Massenspektrum: (M-H)^– = 188/190 (Bromisotope)
(c) N-(6-Brom-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)methyl-acetamid
3.19 g (9.24 mmol) N'-(tert.-Butoxycarbonyl)-N-(5-brom-3-amino-pyridin-2-yl)glycinamid werden in 15 ml Eisessig unter Argon-Atmosphäre für 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum konzentriert und der Rückstand mit Diethylether behandelt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert und getrocknet.
Ausbeute: 2.03 g (82%), Reinheit 55%.
R_f-Wert: 0.13 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
C₉H₉BrN₄O (269.10)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 269/271 (Bromisotope)
(d) C-(6-Brom-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)methylamin
2.03g (7.54 mmol) N-(6-Brom-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)methyi-acetamid werden in 15 ml Ethanol mit 30 ml 6-molarer Salzsäure-Lösung versetzt und 2 Stunden auf 40°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit Dichlormethan extrahiert, und die organische Phase mit 5%iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung extrahiert. Die wäßrige Phase wird im Vakuum konzentriert und der Rückstand mit Diethylether behandelt. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand mit 30 ml 6-molarer Salzsäure-Lösung versetzt und 16 Stunden auf 50°C erwärmt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand 2 mal in Methanol aufgenommen und jeweils im Vakuum konzentriert. Die entstandenen Kristalle werden mit Methanol gewaschen und bei 50°C getrocknet.
Ausbeute: 560 mg (28%; Hydrochlorid).
R_f-Wert: 0.15 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 + 2% Ammoniak-Lösung)
C₇H₇BrN₄ × HCl (227.06/263.53)
Massenspektrum: (M-H)^– = 225/227 (Bromisotope)
(e) N-(6-Brom-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)methyl-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid
Hergestellt analog Beispiel 1g aus C-(6-Brom-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)methylamin, TBTU, Diisopropylethylamin und 3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzoesäure in Tetrahydrofuran.
Ausbeute: 190 mg (76%)
R_f-Wert: 0.67 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 8:2 + 2% Ammoniak-Lösung)
C₂₀H₂₀BrN₅O₂ (442,32)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 442/444 (Bromisotope) Beispiel 55 N-(6-Brom-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)methyl-3-methyl-4-(2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-benzamid
Hergestellt analog Beispiel 1 g aus C-(6-Brom-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)methylamin, TBTU, Diisopropylethylamin und 3-Methyl-4-(2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-benzoesäure in Tetrahydrofuran. Reinigung erfolgt durch Chromatographie an Kieselgel (Gradient: Dichlormethan/Ethanol = 100:0 → 80:20).
Ausbeute: 240 mg (96%)
R_f-Wert: 0.68 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 8:2 + 2% Ammoniak-Lösung)
C₂₀H₁₈BrN₅O₂ (440.30)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 440/442 (Bromisotope) Beispiel 56 N-[1-(5-Brom-1H-benzimidazol-2-yl)-ethyl]-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid
Hergestellt analog Beispiel 1g aus 3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)benzoesäure, TBTU, Diisopropylethylamin und 1-(5-Brom-1H-benzimidazol-2-yl)ethylamin in Tetrahydrofuran.
Ausbeute: 49%
R_f-Wert: 0.52 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9:1)
C₂₂H₂₃BrN₄O₂ (455.35)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 455/457 (Bromisotope) Beispiel 57 N-[(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-phenyl-methyl]-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid
Hergestellt analog Beispiel 1g aus 3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)benzoesäure, TBTU, Diisopropylethylamin und C-(5-Chlor-benzimidazol-2-yl)-C-phenyl-methylamin in Tetrahydrofuran.
Ausbeute: quantitativ
R_f-Wert: 0.59 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9:1)
C₂H₂₅ClN₄O₂ (472.97)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 473
(M-H)^– = 471 Beispiel 58 N-[1-(1H-benzimidazol-2-yl)-ethyl]-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid
Hergestellt analog Beispiel 1g aus 3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)benzoesäure, TBTU, Diisopropylethylamin und 1-(1H-benzimidazol-2-yl)-ethylamin in Tetrahydrofuran.
Ausbeute: 83%
Rf-Wert: 0.67 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9:1)
C₂₂H₂₄N₄O₂ (376.46)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 377 Beispiel 59 N-[1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-5-benzyloxycarbonylamino-pentyl]-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid
Hergestellt analog Beispiel 1g aus 3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)benzoesäure, TBTU, Diisopropylethylamin und 1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-5-benzyloxycarbonylamino-pentylamin in Tetrahydrofuran.
Ausbeute: quantitativ
R_f-Wert: 0.52 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9:1)
C₃₃H₃₆ClN₅O₄ (602.13)
Massenspektrum: (M-H)^– = 600/602 (Chlorisotope) Beispiel 60 N-[1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-ethyl]-3-chlor-4-(3-oxo-piperazin-1-yl-carbonyl)-benzamid
Hergestellt analog Beispiel 1 d aus 3-Chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-4-hydroxycarbonyl-benzamid, TBTU, Diisopropylethylamin und 2-Oxo-piperazin in Tetrahydrofuran.
Ausbeute: 36%
R_f-Wert: 0.75 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4:1)
C₂₁H₁₉Cl₂N₅O₃ (460.32)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 460/462/464 (Chlorisotope) Beispiel 61 N-[1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-3-methyl-butyl]-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid
Hergestellt analog Beispiel 1g aus 3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-y1-carbonyl)benzoesäure, TBTU, Diisopropylethylamin und 1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-3-methyl-butylamin in Tetrahydrofuran.
Ausbeute: 82%
R_f-Wert: 0.54 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9:1)
C₂₅H₂₉ClN₄O₂ (452.98)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 453/455 (Chlorisotope)
(M-H)^– = 451/453 (Chlorisotope) Beispiel 62 N-[1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)]ethyl-4-(pyrrolid in-l-yl-carbonyl)-benzamid
Hergestellt analog Beispiel 1g aus 4-(Pyrrolidin-1-yl-carbonyl)benzoesäure, TBTU, Diisopropylethylamin und 1-(5-Chlor-lH-benzimidazol-2-yl)ethylamin in Tetrahydrofuran.
Ausbeute: 98%
R_f-Wert: 0.50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9:1)
C₂₁H₂₁ClN₄O₂ (396.88)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 397/399 (Chlorisotope) Beispiel 63 (S)-N-[1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)]ethyl-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid
Hergestellt analog Beispiel 1 g aus 3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)benzoesäure, TBTU, Diisopropylethylamin und (S)-1-(5-Chlor-benzimidazol-2-yl)ethylamin in Tetrahydrofuran.
Ausbeute: 76%
R_f-Wert: 0.50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol.= 9:1)
C₂₂H₂₃ClN₄O₂ (410.91)
Massenspektrum: (M-H)^– = 409/411 (Chlorisotope) Beispiel 64 rac.-N-[1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)]ethyl-3-chlor-4-[N-(2-dimethylamino)ethyl-N-ethyl-aminocarbonyl]-benzamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 3-Chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-4-carboxy-benzamid, TBTU, Diisopropylethylamin und N-(2-Dimethylamino)ethylethylamin in Tetrahydrofuran.
Ausbeute: 99%
R_f-Wert: 0.10 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9:1)
C₂₃H₂₇Cl₂N₅O₂ (476.40)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 476/478/479 (Chlorisotope)
(M-H)^– = 474/476/477 (Chlorisotope) Beispiel 65 rac.-N-[1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)]ethyl-3-brom-4-(pyrrolid in-1-yl-carbonyl)-benzamid
Hergestellt analog Beispiel 1g aus 3-Brom-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)benzoesäure, TBTU, Diisopropylethyiamin und rac.-1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)ethylamin in Tetrahydrofuran.
Ausbeute: 73%
R_f-Wert: 0.50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9:1)
C₂₁H₂₀BrClN₄O₂ (475.78)
Massenspektrum: (M-H)^– = 473/475/477 (Brom/Chlorisotope) Beispiel 66 rac.-N-[1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)]ethyl-3-trifluormethyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid
Hergestellt analog Beispiel 1g aus 3-Trifluormethyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)benzoesäure, TBTU, Diisopropylethylamin und rac.-1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)ethylamin in Tetrahydrofuran.
Ausbeute: quantitativ
R_f-Wert: 0.50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9:1)
C₂₂H₂₀ClF₃N₄O₂ (464.88)
Massenspektrum: (M-H)^– = 463/465 (Chlorisotope) Beispiel 67 4-(2-Aminomethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-N-[2-aminocarbonyl-1-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-ethyl]-3-chlor-benzamid
Hergestellt analog zu Beispiel 17 aus 4-[2-(N-tert.-Butoxycarbonyl-aminomethyl)-pyrrolidin-1-carbonyl]-N-[2-aminocarbonyl-1-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-ethyl]-3-chlor-benzamid und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 59% (Gemisch aller vier Stereoisomeren)
R_f-Wert: 0.23 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 7:3)
C₂₃H₂₄Cl₂N₆O₃ (503.39)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 503/505/507 (Chlorisotope) Beispiel 68 4-(2-Aminomethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-3-chlor-N-[1-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-2-(1H-imidazol-4-yl)-ethyl]-benzamid
Hergestellt analog zu Beispiel 17 aus 4-[2-(N-tert.-Butoxycarbonyl-aminomethyl)-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-3-chlor-N-[1-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-2-(1H-imidazol-4-yl)-ethyl]-benzamid und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 98% der Theorie
R_f-Wert: 0.47 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 7:3)
C₂₅H₂₅Cl₂N₇O₂ (526.43)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 526/528/530 (Chlorisotope) Beispiel 63 4-(2-Aminomethyl-pyrrolidin-l-yl-carbonyl)-3-chlor-N-[1-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-2-(pyridin-2-yl)-ethyl]-benzamid
Hergestellt analog zu Beispiel 17 aus 4-[2-(N-tert.-Butoxycarbonyl-aminomethyl)-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-3-chlor-N-[1-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-2-(pyridin-2-yl)-ethyl]-benzamid und Trifluoressigsäure.
Ausbeute: 216 mg (85%, Gemisch aus vier Stereoisomeren)
R_f-Wert: 0.27 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 9:1:0.1)
C₂₇H₂₆Cl₂N₆O₂ (537.45)
Massenspektrum: (M-H)^– = 535/537/539 (Chlorisotope)
Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung pharmazeutischer Anwendungsformen, die als Wirkstoff eine beliebige Verbindung der allgemeinen Formel (I) enthalten: Beispiel I Trockenampulle mit 75 mg Wirkstoff pro 10 ml Zusammensetzung:

Wirkstoff 75.0 mg

Mannitol 50.0 mg

Wasser für Injektionszwecke ad 10.0 ml
Herstellung:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke. Beispiel II Trockenampulle mit 35 mg Wirkstoff pro 2 ml Zusammensetzung:

Wirkstoff 35.0 mg

Mannitol 100.0 mg

Wasser für Injektionszwecke ad 2.0 ml
Herstellung:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke. Beispiel III Tablette mit 50 mg Wirkstoff Zusammensetzung:

(1) Wirkstoff 50.0 mg

(2) Milchzucker 98.0 mg

(3) Maisstärke 50.0 mg

(4) Polyvinylpyrrolidon 15.0 mg

(5) Magnesiumstearat 2.0 mg

215.0 mg
Herstellung:
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Durchmesser der Tabletten: 9 mm. Beispiel IV Tablette mit 350 mq Wirkstoff Zusammensetzung:

(1) Wirkstoff 350.0 mg

(2) Milchzucker 136.0 mg

(3) Maisstärke 80.0 mg

(4) Polyvinylpyrrolidon 30.0 mg

(5) Magnesiumstearat 4.0 mg

600.0 mg
Herstellung:
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Durchmesser der Tabletten: 12 mm. Beispiel V Kapseln mit 50 mq Wirkstoff Zusammensetzung:

(1) Wirkstoff 50.0 mg

(2) Maisstärke getrocknet 58.0 mg

(3) Milchzucker pulverisiert 50.0 mg

(4) Magnesiumstearat 2.0 mg

160.0 mg
Herstellung:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 3 abgefüllt. Beispiel VI Kapseln mit 350 mg Wirkstoff Zusammensetzung:

(1) Wirkstoff 350.0 mg

(2) Maisstärke getrocknet 46.0 mg

(3) Milchzucker pulverisiert 30.0 mg

(4) Magnesiumstearat 4.0 mg 430.0 mg
Herstellung:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 0 abgefüllt.
Beispiel VII
Suppositorien mit 100 mg Wirkstoff
1 Zäpfchens enthält:

Wirkstoff 100.0 mg

Polyethylenglykol (M.G. 1500) 600.0 mg

Polyethylenglykol (M.G. 6000) 460.0 mg

Polyethylensorbitanmonostearat 840.0 mg

2000.0 mg
Herstellung:
Das Polyethylenglykol wird zusammen mit Polyethylensorbitanmonostearat geschmolzen. Bei 40°C wird die gemahlene Wirksubstanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen.

Claims

Substituierte Carbonsäureamide der allgemeinen Formel
in der R¹ eine Amino-, C_1–5-Alkylamino-, C_3–7-Cycloalkylamino- oder (Phenyl-C_1–3-alkyl)aminogruppe, die jeweils am Aminstickstoffatom durch eine Phenylcarbonyl- oder Phenylsulfonylgruppe oder durch eine im Alkylteil gegebenenfalls durch eine Carboxygruppe, eine in vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe, eine Amino-, C_1–3-Alkylamino-, Di-(C_1–3-alkyl)-amino- oder C₃_₆-Cycloalkyieniminogruppe substituierte C_1–5-Alkyl- oder C_1–5-Alkylcarbonylgruppe substituiert sein kann, wobei zwei Stickstoffatome mindestens durch zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, eine Di-(C_1–5-alkyl)amino- oder N-(C_3–7-Cycloalkyl)-C_1–5-alkylaminogruppe, wobei der C_1–5-Alkylteil mit Ausnahme der 1-Position jeweils durch eine Hydroxy-, C_1–3-Alkoxy-, Amino-, C_1–3-Alkylamino-, Di-(C_1–3-alkyl)-amino- oder C₃_₆-Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein kann, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonyl- oder Cycloalkyleniminosulfonylgruppe, wobei der Cycloalkyleniminoteil durch eine oder zwei C_1–3-Alkyl-, C_1–3-Alkoxy-C_1–3-alkyl-, Amino-C_1–3-alkyl-, C_1–3-Alkylamino-C_1–3-alkyl-, Di-(C_1–3-alkyl)-amino-C_1–3-alkyl-, C_1–5-Alkyloxycarbonylamino-C_1–3-alkyl-, C₃_₆-Cycloalkylamino-C_1–3-alkyl-, Aminocarbonyl-, C_1–3-Alkylamino-carbonyl-, N-(C_3–7-Cycloalkyl)-C_1–5-alkylaminocarbonyl-, N-(Phenyl-C_1–3-alkyl)-C_1–5-alkylaminocarbonyl- oder Di-(C_1–3-alkyl)-aminocarbonylgruppe substituiert sein kann oder eine nicht der Iminogruppe benachbarte Methylengruppe durch eine Hydroxy-, Benzyloxy-, C_1–3-Alkoxy-, Amino-, C_1–3-Alkylamino-, Di-(C_1–3-alkyl)-amino- oder C_3–6-Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein kann und/oder eine Methylengruppe in 3-Position einer 5-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Schwefelatom, eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann oder eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine -NH-, -N-C_1–3-Alkyl-, -N(C₂_₃-Alkanoyl)-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann und/oder eine -CH₂-CH₂- Gruppe in einer 5- bis 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine -NH-CO-, -CO-NH-, -CO-N(CH₃)- oder eine -N(CN₃)-CO-Gruppe ersetzt sein kann, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C_1–3-Alkyl-, Amino-C_1–3-alkyl-, C_1–3-Alkylamino-C_1–3-alkyl-, Di-(C_1–3-alkyl)-amino-C_1–3-alkyl-, C_3–6-Cycloalkylenimino-C_1–3-alkyl-, C_1–6-Cycloalkylamino-C_1–3-alkyl-, Aminocarbonyl-, C_1–3-Alkylaminocarbonyl-, Di(C_1–3-alkyl)-aminocarbonyl- oder C_3–6-Cycloalkyleniminocarbonylgruppen substituierte 5- bis 7-gliedrige Cycloalkenyleniminocarbonyl- oder Cycloalkenyleniminosulfonylgruppe, wobei die Doppelbindung nicht an ein Stickstoffatom gebunden ist, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C_1–5-Alkylgruppen substituierte Aminocarbonyl- oder Aminosulfonylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und jeweils eine der C_1–5-Alkylgruppen durch eine oder zwei C_1–3-Alkyl-, C_1–3-Alkoxy-C_1–3-alkyl-, Amino-C_1–3-alkyl-, C_1–3-Alkylamino-C_1–3-alkyl-, Di-(C_1–3-alkyl)-amino-C_1–3-alkyl-, C_3–6-Cycloalkylenimino-C_1–3-alkyl-, C_1–5-Alkyloxycarbonylamino-C_1–3-alkyl-, C_3–6-Cycloalkylamino-C_1–3-alkyl-, Aminocarbonyl-, C_1–3-Alkylamino carbonyl-, N-(C_3–7-Cycloalkyl)-C_1–5-alkylaminocarbonyl-, N-(Phenyl-C_1–3-alkyl)-C_1–5-alkylaminocarbonyl-, Di-(C_1–3-alkyl)-aminocarbonyl- oder C_3–6-Cycloalkyleniminocarbonylgruppe substituiert sein kann oder eine nicht der Iminogruppe benachbarte Methylengruppe durch eine Hydroxy-, Benzyloxy-, C_1–3-Alkoxy-, Amino-, C_1–3-Alkylamino-, Di-(C_1–3-alkyl)-amino- oder C_3–6-Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein kann, eine C_1–7-Alkylcarbonyl- oder C_3–7-Cycloalkylcarbonylgruppe, wobei die Methylengruppe in 2-, 3- oder 4-Stellung in einer C_3–7-Cycloalkylcarbonylgruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl oder eine -NH-Gruppe ersetzt sein kann, in der das Wasserstoffatom der -NN-Gruppe durch eine C_1–3-Alkyl- oder C_1–3-Alkylcarbonylgruppe ersetzt sein kann, eine Phenylcarbonyl- oder Heteroarylcarbonylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, C_1–3-Alkyl-, Amino-C_1–3-alkyl-, C_1–3-Alkylamino-C₁_₃-alkyl-, Di-(C_1–3-alkyl)-amino-C_1–3-alkyl-, C_3–6-Cycloalkylenimino-C_1–3-alkyl- oder C_1–3-Alkoxygruppe substituiert sein kann, eine gegebenenfalls durch eine Amino-, C_1–3-Alkylamino-, Di-(C_1–3-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Phenyl-, Heteroaryl- oder eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe monosubstituierte C_1–3-Alkylgruppe, wobei der Phenylteil durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, C_1–3-Alkyl-, Amino-C_1–3-alkyl-, C_1–3-Alkylamino-C₁_₃-alkyl-, Di-(C_1–3-alkyl)-amino-C_1–3-alkyl-, C_3–6-Cycloalkylenimino-C_1–3-alkyl- oder C_1–3-Alkoxygruppe substituiert sein kann und/oder wobei eine -CH₂-CH₂- Gruppe in einer 5- bis 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine -NH-CO-, -CO-NH-, -CO-N(CH₃)- oder eine -N(CH₃)-CO-Gruppe oder eine Methylengruppe, welche benachbart zum Stickstoffatom ist, in einer 5- bis 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, oder eine Gruppe der Formel
in denen im heterocyclischen Teil jeweils ein Wasserstoffatom durch eine Methylsulfonylmethyl-, Amino-C_1–3-alkyl- oder Aminocarbonylgruppe ersetzt sein kann und m die Zahl 1 oder 2 bedeutet, R² ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine C_1–3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine C₂_₃-Alkenyl-, C₂_₃-Alkinyl-, C_1–3-Alkoxy- oder Trifluormethoxygruppe, R³ ein Wasserstoffatom oder eine C_1–3-Alkylgruppe, R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte C_1–5-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, C_1–3-Alkyloxy-, Mercapto-, C_1–3-Alkylsulfanyl-, C_1–3-Alkylsulfinyl-, C_1–3-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, C_1–3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C_1–3-alkyl)-aminocarbonyl-, C₃_₆-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Amino-, C_1–3-Alkylamino-, Di-(C_1–3-alkyl)-amino-, C₃_₆-Cycloalkylenimino, C_1–3-Alkylcarbonylamino-, C₃_₆-Cycloalkylcarbonylamino-, Benzyloxycarbonylamino- oder Guanidinogruppe substituiert ist, eine Phenyl- oder Heteroaryl, Phenyl-C_1–3-alkyl- oder Heteroaryl-C_1–3-alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, C-Alkyloxy-, Benzyloxy-, Hydroxycarbonyl-C_1–3-alkoxy-, C_1–3-Alkyloxycarbonyl-C_1–3-alkyloxy-, Aminocarbonyl-C_1–3-alkyloxy-, C_1–3-Alkylaminocarbonyl-C_1–3-alkyloxy-, Di-(C_1–3-alkyl)-aminocarbonyl-C_1–3-alkyloxy-, C_3–6-Cycloalkyleniminocarbonyl-C_1–3-alkyloxy- Carboxy-, C_1–3-Alkyloxycarbonylgruppe substituiert ist, eine 4- bis 7-gliedrige Cycolalkylenimino-C_1–3-alkylgruppe oder eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-C₁_₃-alkylgruppe, in der eine oder zwei Methylengruppen durch eine -NH- oder -N(C_1–3-Alkyl)- Gruppe ersetzt sein können und in der eine oder zwei der -NH- oder -N(C_1–3-Alkyl)-Gruppe benachbarte Methylengruppen jeweils durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein können, mit der Maßgabe, dass eine wie oben definierte Cycloalkylgruppe, in der zwei -NH- oder -N(C_1–3-Alkyl)-Gruppen durch genau eine -CH₂-Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen sind, R⁵ ein Wasserstoffatom oder eine C_1–3-Alkylgruppe oder R⁴ und R⁵ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C_3–7-Cycloalkylgruppe, wobei eine der Methylengruppen der C_3–7-Cycloalkylgruppe durch eine Imino-, C_1–3-Alkylimino-, Acylimino- oder Sulfonyliminogruppe ersetzt sein kann, A eine Carbonylamino- oder Aminocarbonylgruppe, wobei das Wasserstoffatom der Aminofunktion gegebenenfalls durch eine C_1–3-Alkylgruppe substituiert sein kann, und B eine Gruppe der Formel
in der n die Zahl 1 oder 2, R⁶ ein Wasserstoffatom oder eine C_1–3-Alkyl-, Hydroxy-, Amino-, C_1-3-Alkylaminogruppe und R⁷ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine C₁_₃-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine C₂_₃-Alkenyl- oder C₂_₃-Alkinyl-, eine Hydroxy-, C₁_₃-Alkoxy-, Trifluormethoxy- oder Cyanogruppe darstellen, bedeuten wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls durch eine C_1–3-Alkyl-, Carboxy-, C₁_₃-Alkoxycarbonyl- oder C_1–3-Alkoxy-carbonylaminogruppe substituierte monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine C_1–3-Alkyl- oder Phenyl-C_1–3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine C_1–3-Alkyl-, Amino-C_1–3-alkyl-, C_1–3-Alkylamino-C_1–3-alkyl-, Di-(C_1–3-alkyl)-amino-C_1–3-alkyl-, C_3–6-Cycloalkylenimino-C_1–3-alkyl- oder Phenyl-C_1–3-alkylgnrppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine C_1–3-Alkyl- oder Phenyl-C_1–3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome enthält, und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt, wobei die in den Defnitionen enthaltenen Alkyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können, und wobei die Wasserstoffatome der in den Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze, wobei unter einer in vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe beispielsweise eine mit einem Alkohol veresterte Carboxygruppe, in der der alkoholische Teil vorzugsweise ein C_1–6-Alkanol, ein Phenyl-C_1–3-alkanol, ein C₃_₉-Cycloalkanol, ein C_5–7-Cycloalkenol, ein C₃_₅-Alkenol, ein Phenyl-C₃_₅-alkenol, ein C₃_₅-Alkinol oder Phenyl-C₃_₅-alkinol mit der Maßgabe, dass keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt, ein C_3–8-Cycloalkyl-C₁_₃-alkanol oder ein Alkohol der Formel R⁸-CO-O-(R⁹CR¹⁰)-OH, in der R⁸ eine C_1–8-Alkyl-, C_5–7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C_1–3-alkylgruppe, R⁹ ein Wasserstoffatom, eine C_1–3-Alkyl-, C_5–7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und R¹⁰ ein Wasserstoffatom oder eine C_1–3-Alkylgruppe darstellen, zu verstehen ist.
Substituierte Carbonsäureamide der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in denen R³ das Wasserstoffatom bedeutet.
Substituierte Carbonsäureamide der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in denen R¹ eine Amino-, C_1–5-Alkylamino-, C_3–7-Cycloalkylamino- oder (Phenyl-C_1–3-alkyl)-aminogruppe, die jeweils am Aminstickstoffatom durch eine Phenylcarbonyl- oder Phenylsulfonylgruppe oder durch eine im Alkylteil gegebenenfalls durch eine Carboxygruppe, eine in vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe, eine Amino-, C_1–3-Alkylamino-, Di-(C_1–3-alkyl)-amino- oder C₃_₆-Cycloalkyleniminogruppe substituierte C_1–5-Alkyl- oder C_1–5-Alkylcarbonylgruppe substituiert sein kann, wobei zwei Stickstoffatome mindestens durch zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, eine Di-(C_1–5-alkyl)amino- oder N-(C_3–7-Cycloalkyl)-C_1–5-alkylaminogruppe, wobei der C_1–5-Alkylteil mit Ausnahme der 1-Position jeweils durch eine Hydroxy-, C_1–3-Alkoxy-, Amino-, C_1–3-Alkylamino-, Di-(C_1–3-alkyl)-amino- oder C₃_₆-Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein kann, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonyl- oder Cycloalkyleniminosulfonylgruppe, wobei der Cycloalkyleniminoteil durch eine oder zwei C_1–3-Alkyl-, C_1–3-Alkoxy-C_1–3-alkyl-, Amino-C_1–3-alkyl-, C_1–3-Alkylamino-C_1–3-alkyl-, Di-(C_1–3-alkyl)-amino-C_1–3-alkyl-, C_3–6-Cycloalkylenimino-C_1–3-alkyl-, C_1–5-Alkyloxycarbonylamino-C_1–3-alkyl-, C_3–6-Cycloalkylamino-C_1–3-alkyl-, Aminocarbonyl-, C_1–3-Alkylaminocarbonyl-, N-(C_3–7-Cycloalkyl)-C_1–5-alkylaminocarbonyl-, N-(Phenyl-C_1–3-alkyl)-C_1–5-alkylaminocarbonyl-, Di-(C_1–3-alkyl)-aminocarbonyl- oder C_3–6-Cycloalkyleniminocarbonylgruppe substituiert sein kann oder eine nicht der Iminogruppe benachbarte Methylengruppe durch eine Hydroxy-, Benzyloxy-, C_1–3-Alkoxy-, Amino-, C_1–3-Alkylamino-, Di-(C_1–3-alkyl)-amino- oder C_3–6-Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein kann und/oder eine Methylengruppe in 3-Position einer 5-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Schwefelatom, eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann oder eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine -NH-, -N-C_1–3-Alkyl-, -N(C₂_₃-Alkanoyl)-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann und/oder eine -CH₂-CH_Z- Gruppe in einer 5- bis 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine -NH-CO-, -CO-NH-, -CO-N(CH₃)- oder eine -N(CN₃)-CO-Gruppe ersetzt sein kann, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C_1–3-Alkyl-, Amino-C_1–3-alkyl-, C_1–3-Alkylamino-C₁_₃-alkyl-, Di-(C_1–3-alkyl)-amino-C_1–3-alkyl-, C_3–6-Cycloalkylenimino-C_1–3-alkyl-, C_1–6-Cycloalkylamino-C_1–3-alkyl-, Aminocarbonyl-, C_1–3-Alkylaminocarbonyl- oder Di(C_1–3-alkyl)-aminocarbonyl- oder C_3–6-Cycloalkyleniminocarbonylgruppen substituierte 5- bis 7-gliedrige Cycloalkenyleniminocarbonyl- oder Cycloalkenyleniminosulfonylgruppe, wobei die Doppelbindung nicht an ein Stickstoffatom gebunden ist, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C_1–5-Alkylgruppen substituierte Aminocarbonyl- oder Aminosulfonylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und jeweils eine der C_1–5-Alkylgruppen durch eine oder zwei C₁_₃-Alkyl-, C_1–3-Alkoxy-C_1–3-alkyl-, Amino-C_1–3-alkyl-, C_1–3-Alkylamino-C_1–3-alkyl-, Di-(C_1–3-alkyl)-amino-C_1–3-alkyl-, C_3–6-Cycloalkylenimino-C_1–3-alkyl-, C_1–5-Alkyloxycarbonylamino-C_1–3-alkyl-, C_3–6-Cycloalkylamino-C_1–3-alkyl-, Aminocarbonyl-, C_1–3-Alkylaminocarbonyl-, N-(C_3–7-Cycloalkyl)-C_1–5-alkylaminocarbonyl-, N-(Phenyl-C_1–3-alkyl)-C_1–5-alkylaminocarbonyl-, Di-(C_1–3-alkyl)-aminocarbonyl- oder C_3–6-Cycloalkyleniminocarbonylgruppe substituiert sein kann oder eine nicht der Iminogruppe benachbarte Methylengruppe durch eine Hydroxy-, Benzyloxy-, C_1–3-Alkoxy-, Amino-, C_1–3-Alkylamino-, Di-(C_1–3-alkyl)-amino- oder C_3–6-Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein kann, eine C_1–7-Alkylcarbonyl- oder C₃_₇-Cycloalkylcarbonylgruppe, wobei die Methylengruppe in 2-, 3- oder 4-Stellung in einer C_3–7-Cycloalkylcarbonylgruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl oder eine -NH-Gruppe ersetzt sein kann, in der das Wasserstoffatom der -NH-Gruppe durch eine C_1–3-Alkyl- oder C_1–3-Alkylcarbonylgruppe ersetzt sein kann, eine Phenylcarbonyl- oder Heteroarylcarbonylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, C_1–3-Alkyl-, Amino-C_1–3-alkyl-, C_1–3-Alkylamino-C_1–3-alkyl-, Di-(C_1–3-alkyl)-amino-C_1–3-alkyl-, C_3–6-Cycloalkylenimino-C_1–3-alkyl- oder C_1–3-Alkoxygruppe substituiert sein kann, eine gegebenenfalls durch eine Amino-, C_1–3-Alkylamino-, Di-(C_1–3-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Phenyl-, Heteroaryl- oder eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe monosubstituierte C_1–3-Alkylgruppe, wobei der Phenylteil durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, C_1–3-Alkyl-, Amino-C_1–3-alkyl-, C_1–3-Alkylamino-C_1–3-alkyl-, Di-(C_1–3-alkyl)-amino-C_1–3-alkyl-, C₃_₆-Cycloalkylenimino-C_1–3-alkyl- oder C_1–3-Alkoxygruppe substituiert sein kann und/oder wobei eine -CH₂-CH₂- Gruppe in einer 5- bis 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine -NH-CO-, -CO-NH-, -CO-N(CH₃)- oder eine -N(CH₃)-CO-Gruppe oder eine Methylengruppe, welche benachbart zum Stickstoffatom ist, in einer 5- bis 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, oder eine Gruppe der Formel
in denen im heterocyclischen Teil jeweils ein Wasserstoffatom durch eine Methylsulfonylmethyl-, Amino-C_1–3-alkyl- oder Aminocarbonylgruppe ersetzt sein kann und m die Zahl 1 oder 2 bedeutet, R² ein Chlor- oder Bromatom, eine C_1–3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, oder eine C₂_₃-Alkenylgruppe, R³ ein Wasserstoffatom oder eine C_1–3-Alkylgruppe, R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte C_1–5-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, C_1–3-Alkyloxy-, Mercapto-, C_1–3-Alkylsulfanyl-, C_1–3-Alkylsulfinyl-, C_1–3-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, C_1–3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C_1–3-alkyl)-aminocarbonyl-, C₃_₆-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Amino-, C_1–3-Alkylamino-, Di-(C_1–3-alkyl)-amino-, C₃_₆-Cycloalkylenimino, C_1–3-Alkylcarbonylamino-, C₃_₆-Cycloalkylcarbonylamino-, Benzyloxycarbonylamino- oder Guanidinogruppe substituiert ist, eine Phenyl- oder Heteroaryl, Phenyl-C_1–3-alkyl- oder Heteroaryl-C_1–3-alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, C-Alkyloxy-, Benzyloxy-, Hydroxycarbonyl-C_1–3-alkoxy-, C_1–3-Alkyloxycarbonyl-C_1–3-alkyloxy-, Aminocarbonyl-C_1–3-alkyloxy-, C_1–3-Alkylaminocarbonyl-C_1–3-alkyloxy-, Di-(C_1–3-alkyl)-aminocarbonyl-C_1–3-alkyloxy-, C₃_₆-Cycloalkyleniminocarbonyl-C_1–3-alkyloxy-, Carboxy-, C_1–3-Alkyloxycarbonylgruppe substituiert ist, eine 4- bis 7-gliedrige Cycolalkylenimino-C_1–3-alkylgruppe oder eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-C_1–3-alkylgruppe, in der eine oder zwei Methylengruppen durch eine -NH- oder -N(C_1–3-Alkyl)- Gruppe ersetzt sein können und in der eine oder zwei der -NH- oder -N(C_1–3-Alkyl)-Gruppe benachbarte Methylengruppen jeweils durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein können, mit der Maßgabe, dass eine wie oben definierte Cycloalkylgruppe, in der zwei -NH- oder -N(C₁_₃-Alkyl)-Gruppen durch genau eine -CH₂-Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen sind, R⁵ ein Wasserstoffatom oder eine C_1–3-Alkylgruppe oder R⁴ und R⁵ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C_3–7-Cycloalkylgruppe, wobei eine der Methylengruppen der C_3–7-Cycloalkylgruppe durch eine Imino-, C_1–3-Alkylimino-, Acylimino- oder Sulfonyliminogruppe ersetzt sein kann, A eine Carbonylamino- oder Aminocarbonylgruppe, wobei das Wasserstoffatom der Aminofunktion gegebenenfalls durch eine C₁_₃-Alkylgruppe substituiert sein kann, und B eine Gruppe der Formel
in der n die Zahl 1, R⁶ ein Wasserstoffatom oder eine C_1–3-Alkyl-, Hydroxy-, Amino-, C_1–3-Alkylaminogruppe und R⁷ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine C_1–3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome, ersetzt sein können, eine C₂_₃-Alkenyl- oder C₂_₃-Alkinyl-, eine Hydroxy-, C_1–3-Alkoxy-, Trifluormethoxy- oder Cyanogruppe darstellen, bedeuten wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls durch eine C_1–3-Alkyl-, Carboxy-, C_1–3-Alkoxycarbonyl- oder C_1–3-Alkoxy-carbonylaminogruppe substituierte monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine C_1–3-Alkyl- oder Phenyl-C_1–3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine C_1–3-Alkyl-, Amino-C_1–3-alkyl-, C_1–3-Alkylamino-C_1–3-alkyl-, Di-(C_1–3-alkyl)-amino-C_1–3-alkyl-, C₃_₆-Cycloalkylenimino-C_1–3-alkyl- oder Phenyl-C_1–3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine C_1–3-Alkyl- oder Phenyl-C_1–3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome enthält, und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt, wobei die in den Definitionen enthaltenen Alkyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können, und wobei die Wasserstoffatome der in den Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Substituierte Carbonsäureamide der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 3, in denen R³ das Wasserstoffatom bedeutet.
Substituierte Carbonsäureamide der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in denen R¹ eine Amino-, C_1–5-Alkylamino-, C_3–7-Cycloalkylamino- oder (Phenyl-C_1–3-alkyl)aminogruppe, die jeweils am Aminstickstoffatom durch eine Phenylcarbonyl- oder Phenylsulfonylgruppe oder durch eine im Alkylteil gegebenenfalls durch eine Carboxygruppe, eine in vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe, eine Amino-, C_1–3-Alkylamino-, Di-(C_1–3-alkyl)-amino- oder C₃_₆-Cycloalkyleniminogruppe substituierte C_1–5-Alkyl- oder C_1–5-Alkylcarbonylgruppe substituiert sein kann, wobei zwei Stickstoffatome mindestens durch zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, eine Di-(C_1–5-alkyl)amino- oder N-(C_3–7-Cycloalkyl)-C_1–5-alkylaminogruppe, wobei der C_1–5-Alkylteil mit Ausnahme der 1-Position jeweils durch eine Hydroxy-, C_1–3-Alkoxy-, Amino-, C_1–3-Alkylamino-, Di-(C_1–3-alkyl)-amino- oder C_3–6-Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein kann, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonyl- oder Cycloalkyleniminosulfonylgruppe, wobei der Cycloalkyleniminoteil durch eine oder zwei C_1–3-Alkyl-, C_1–3-Alkoxy-C_1–3-alkyl-, Amino-C_1–3-alkyl-, C_1–3-Alkylamino-C_1–3-alkyl-, Di-(C_1–3-alkyl)-amino-C_1–3-alkyl-, C_3–6-Cycloalkylenimino-C_1–3-alkyl-, C_1–5-Alkyloxycarbonylamino-C_1–3-alkyl-, C_3–6-Cycioalkylamino-C_1–3-akyl-, Aminocarbonyl-, C_1–3-Alkylaminocarbonyl-, N-(C_3–7-Cycloalkyl)-C_1–5-alkylaminocarbonyl-, N-(Phenyl-C_1–3-alkyl)-C_1–5-alkylaminocarbonyl-, Di-(C_1–3-alkyl)-aminocarbonyl- oder C_3–6-Cycloalkyleniminocarbonylgruppe substituiert sein kann oder eine nicht der Iminogruppe benachbarte Methylengruppe durch eine Hydroxy-, Benzyloxy-, C_1–3-Alkoxy-, Amino-, C_1–3-Alkylamino-, Di-(C_1–3-alkyl)-amino- oder C_3–6-Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein kann und/oder eine Methylengruppe in 3-Position einer 5-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Schwefelatom, eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann oder eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine -NH-, -N-C_1–3-Alkyl-, -N(C₂_₃-Alkanoyl)-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann und/oder eine -CH₂-CH₂- Gruppe in einer 5- bis 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine -NH-CO-, -CO-NH-, -CO-N(CH₃)- oder eine -N(CH₃)-CO-Gruppe ersetzt sein kann, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C_1–3-Alkyl-, Amino-C₁_₃-alkyl-, C_1–3-Alkylamino-C_1–3-alkyl-, Di-(C_1–3-alkyl)-amino-C_1–3-alkyl-, C_3–6-Cycloalkylenimino-C_1–3-alkyl-, C_1–6-Cycloalkylamino-C_1–3-alkyl-, Aminocarbonyl-, C_1–3-Alkylaminocarbonyl-, Di(C_1–3-alkyl)-aminocarbonyl- oder C_3–6-Cycloalkyleniminocarbonylgruppen substituierte 5- bis 7-gliedrige Cycloalkenyleniminocarbonyl- oder Cycloalkenyleniminosulfonylgruppe, wobei die Doppelbindung nicht an ein Stickstoffatom gebunden ist, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C_1–5-Alkylgruppen substituierte Aminocarbonyl- oder Aminosulfonylgruppe, wobei die Sutistituenten gleich oder verschieden sein können und jeweils eine der C_1–5-Alkylgruppen durch eine oder zwei C_1–3-Alkyl-, C_1–3-Alkoxy-C_1–3-alkyl-, Amino-C_1–3-alkyl-, C_1–3-Alkylamino-C_1–3-alkyl-, Di-(C_1–3-alkyl)-amino-C_1–3-alkyl-, C_3–6-Cycloalkylenimino-C_1–3-alkyl-, C_1–5-Alkyloxycarbonylamino-C_1–3-alkyl-, C_3–6-Cycloalkylamino-C_1–3-alkyl-, Aminocarbonyl-, C_1–3-Alkylaminocarbonyl-, N-(C_3–7-Cycloalkyl)-C_1–5-alkylaminocarbonyl-, N-(Phenyl-C_1–3-alkyl)-C_1–5-alkylaminocarbonyl-, Di-(C_1–3-alkyl)-aminocarbonyl- oder C_3–6-Cycloalkyleniminocarbonylgruppe substituiert sein kann oder eine nicht der Iminogruppe benachbarte Methylengruppe durch eine Hydroxy-, Benzyloxy-, C_1–3-Alkoxy-, Amino-, C_1–3-Alkylamino-, Di-(C_1–3-alkyl)-amino- oder C_3–6-Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein kann, eine gegebenenfalls durch eine Amino-, C_1–3-Alkylamino-, Di-(C_1–3-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Phenyl-, Heteroaryl- oder eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe monosubstituierte C_1–3-Alkylgruppe, wobei der Phenylteil durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, C_1–3-Alkyl-, Amino-C_1–3-alkyl-, C_1–3-Alkylamino-C_1–3-alkyl-, Di-(C_1–3-alkyl)-amino-C_1–3-alkyl-, C₃_₆-Cycloalkylenimino-C_1–3-alkyl- oder C_1–3-Alkoxygruppe substituiert sein kann und/oder wobei eine -CH₂-CH₂- Gruppe in einer 5- bis 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine -NH-CO-, -CO-NH-, -CO-N(CH₃)- oder eine -N(CH₃)-CO-Gruppe oder eine Methylengruppe, welche benachbart zum Stickstoffatom ist, in einer 5- bis 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, oder eine Gruppe der Formel
in denen im heterocyclischen Teil jeweils ein Wasserstoffatom durch eine Methylsulfonylmethyl-, Amino-C_1–3-alkyl- oder Aminocarbonylgruppe ersetzt sein kann und m die Zahl 1 oder 2 bedeutet, R² ein Chlor- oder Bromatom, eine C_1–3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, oder eine C₂_₃-Alkenylgruppe, R³ ein Wasserstoffatom, R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte C_1–5-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, C_1–3-Alkyloxy-, Mercapto-, C_1–3-Alkylsulfanyl-, C_1–3-Alkylsulfinyl-, C_1–3-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, C_1–3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C_1–3-alkyl)-aminocarbonyl-, C₃_₆-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Amino-, C_1–3-Alkylamino-, Di-(C_1–3-alkyl)-amino-, C₃_₆-Cycloalkylenimino-, C_1–3-Alkylcarbonylamino-, C₃_₆-Cycloalkylcarbonylamino-, Benzyloxycarbonylamino- oder Guanidinogruppe substituiert ist, eine Phenyl- oder Heteroaryl, Phenyl-C_1–3-alkyl- oder Heteroaryl-C_1–3-alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, C-Alkyloxy-, Benzyloxy-, Hydroxycarbonyl-C_1–3-alkoxy-, C_1–3-Alkyloxycarbonyl-C_1–3-alkyloxy-, Aminocarbonyl-C_1–3-alkyloxy-, C_1–3-Alkylaminocarbonyl-C_1–3-alkyloxy-, Di-(C_1–3-alkyl)-aminocarbonyl-C_1–3-alkyloxy-, C₃_₆-Cycloalkyleniminocarbonyl-C_1–3-alkyloxy-, Carboxy-, C_1–3-Alkyloxycarbonylgruppe substituiert ist, eine 4- bis 7-gliedrige Cycolalkylenimino-C_1–3-alkylgruppe oder eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-C₁_₃-alkylgruppe, in der eine oder zwei Methylengruppen durch eine -NH- oder -N(C_1–3-Alkyl)- Gruppe ersetzt sein können und in der eine oder zwei der -NH- oder -N(C_1–3-Alkyl)-Gruppe benachbarte Methylengruppen jeweils durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein können, mit der Maßgabe, dass eine wie oben definierte Cycloalkylgruppe, in der zwei -NH- oder -N(C_1–3-Alkyl)-Gruppen durch genau eine -CH₂-Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen sind, R⁵ ein Wasserstoffatom oder R⁴ und R⁵ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C_3–7-Cycloalkylgruppe, wobei eine der Methylengruppen der C_3–7-Cycloalkylgruppe durch eine Imino-, C_1–3-Alkylimino-, Acylimino- oder Sulfonyliminogruppe ersetzt sein kann, A eine Carbonylamino- oder Aminocarbonylgruppe, wobei das Wasserstoffatom der Aminofunktion gegebenenfalls durch eine C_1–3-Alkylgruppe substituiert sein kann, und B eine Gruppe der Formel
in der n die Zahl 1, R⁶ ein Wasserstoffatom oder eine C_1–3-Alkyl-, Hydroxy-, Amino-, C_1–3-Alkylaminogruppe und R⁷ ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine C_1–3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine C₂_₃-Alkenyl-, C₂_₃-Alkinyl- oder eine Hydroxygruppe darstellen, bedeuten wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls durch eine C_1–3-Alkyl-, Carboxy-, C_1–3-Alkoxycarbonyl- oder C_1–3-Alkoxy-carbonylaminogruppe substituierte monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine C_1–3-Alkyl- oder Phenyl-C_1–3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine C_1–3-Alkyl-, Amino-C_1–3-alkyl-, C_1–3-Alkylamino-C_1–3-alkyl-, Di-(C_1–3-alkyl)-amino-C_1–3-alkyl-, C_3–6-Cycloalkylenimino-C_1–3-alkyl- oder Phenyl-C_1–3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine C_1–3-Alkyl- oder Phenyl-C_1–3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome enthält, und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt, wobei die in den Definitionen enthaltenen Alkyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können, und wobei die Wasserstoffatome der in den Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Substituierte Carbonsäureamide der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 3, in denen R¹ eine Amino-, C_1–5-Alkylamino-, C₃_₇-Cycloalkylamino- oder (Phenyl-C₁_₃-alkyl)aminogruppe, die jeweils am Aminstickstoffatom durch eine Phenylcarbonyl- oder Phenylsulfonylgruppe oder durch eine im Alkylteil gegebenenfalls durch eine Carboxygruppe, eine in vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe, eine Amino-, C_1–3-Alkylamino-, Di-(C_1–3-alkyl)-amino- oder C₃_₆-Cycloalkyleniminogruppe substituierte C_1–5-Alkyl- oder C_1–5-Alkylcarbonylgruppe substituiert sein kann, wobei zwei Stickstoffatome mindestens durch zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, eine Di-(C_1–5-alkyl)amino- oder N-(C_3–7-Cycloalkyl)-C_1–5-alkylaminogruppe, wobei der C_1–5-Alkylteil mit Ausnahme der 1-Position jeweils durch eine Hydroxy-, C_1–3-Alkoxy-, Amino-, C_1–3-Alkylamino-, Di-(C_1–3-alkyl)-amino- oder C_3–6-Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein kann, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonyl- oder Cycloalkyleniminosulfonylgruppe, wobei der Cycloalkyleniminoteil durch eine oder zwei C_1–3-Alkyl-, C_1–3-Alkoxy-C_1–3-alkyl-, Amino-C_1–3-alkyl-, C_1–3-Alkylamino-C_1–3-alkyl-, Di-(C_1–3-alkyl)-amino-C_1–3-alkyl-, C_3–6-Cycloalkylenimino-C_1–3-alkyl-, C_1–5-Alkyloxycarbonylamino-C_1–3-alkyl-, C_3–6-Cycloalkylamino-C₁_₃-alkyl-, Aminocarbonyl-, C_1–3-Alkylaminocarbonyl-, N-(C_3–7-Cycloalkyl)-C_1–5-alkylaminocarbonyl-, N-(Phenyl-C_1–3-alkyl)-C₁_₅-alkylaminocarbonyl-, Di-(C_1–3-alkyl)-aminocarbonyl- oder C_3–6-Cycloalkyleniminocarbonylgruppe substituiert sein kann oder eine nicht der Iminogruppe benachbarte Methylengruppe durch eine Hydroxy-, Benzyloxy-, C_1–3-Alkoxy-, Amino-, C_1–3-Alkylamino- oder Di-(C_1–3-alkyl)-aminogruppe substituiert sein kann und/oder eine Methylengruppe in 3-Position einer 5-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Schwefelatom, eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann oder eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine -NH-, -N-C_1–3-Alkyl-, -N(C₂_₃-Alkanoyl)-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann und/oder eine -CH₂-CH₂- Gruppe in einer 5- bis 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine -NH-CO-, -CO-NH-, -CO-N(CH₃)- oder eine -N(CH₃)-CO-Gruppe ersetzt sein kann, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C_1–3-Alkyl-, Amino-C₁_₃-alkyl-, C_1–3-Alkylamino-C_1–3-alkyl-, Di-(C_1–3-alkyl)-amino-C_1–3-alkyl-, C_3–6-Cycloalkylenimino-C_1–3-alkyl-, C_1–6-Cycloalkylamino-C_1–3-alkyl-, Aminocarbonyl-, C_1–3-Alkylaminocarbonyl-, Di- (C_1–3-alkyl)-aminocarbonyl- oder C_3–6-Cycloalkyleniminocarbonylgruppen substituierte 5- bis 7-gliedrige Cycloalkenyleniminocarbonyl- oder Cycloalkenyleniminosulfonylgruppe, wobei die Doppelbindung nicht an ein Stickstoffatom gebunden ist, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C_1–5-Alkylgruppen substituierte Aminocarbonyl- oder Aminosulfonylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und jeweils eine der C_1–5-Alkylgruppen durch eine oder zwei C_1–3-Alkyl-, C_1–3-Alkoxy-C_1–3-alkyl-, Amino-C_1–3-alkyl-, C_1–3-Alkylamino-C_1–3-alkyl-, Di-(C_1–3-alkyl)-amino-C_1–3-alkyl-, C_3–6-Cycloalkylenimino-C_1–3-alkyl-, C_1–5-Alkyloxycarbonylamino-C_1–3-alkyl-, C_3–6-Cycloalkylamino-C_1–3-alkyl-, Aminocarbonyl-, C_1–3-Alkylaminocarbonyl-, N-(C_3–7-Cycloalkyl)-C₁_₅-alkylaminocarbonyl-, N-(Phenyl-C_1–3-alkyl)-C_1–5-alkylaminocarbonyl-, Di-(C_1–3-alkyl)-aminocarbonyl- oder C_3–6-Cycloalkyleniminocarbonylgruppe substituiere sein kann oder eine nicht der Iminogruppe benachbarte Methylengruppe durch eine Hydroxy-, Benzyloxy-, C_1–3-Alkoxy-, Amino-, C_1–3-Alkylamino-, Di-(C_1–3-alkyl)-amino- oder C_3–6-Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein kann, eine gegebenenfalls durch eine Amino-, C_1–3-Alkylamino-, Di-(C_1–3-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Phenyl-, Heteroaryl- oder eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe monosubstituierte C_1–3-Alkylgruppe, wobei der Phenylteil durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, C_1–3-Alkyl-, Amino-C_1–3-alkyl-, C_1–3-Alkylamino-C_1–3-alkyl-, Di-(C_1–3-alkyl)-amino-C_1–3-alkyl-, C_3–6-Cycloalkylenimino-C_1–3-alkyl- oder C_1–3-Alkoxygruppe substituiert sein kann und/oder wobei eine -CH₂-CH₂- Gruppe in einer 5- bis 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine -NH-CO-, -CO-NH-, -CO-N(CH₃)- oder eine -N(CH₃)-CO-Gruppe oder eine Methylengruppe, welche benachbart zum Stickstoffatom ist, in einer 5- bis 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, oder eine Gruppe der Formel
in denen im heterocyclischen Teil jeweils ein Wasserstoffatom durch eine Methylsulfonylmethyl-, Amino-C_1–3-alkyl- oder Aminocarbonylgruppe ersetzt sein kann und m die Zahl 1 oder 2 bedeutet, R² ein Chlor- oder Bromatom, eine C_1–3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, oder eine C₂_₃-Alkenylgruppe, R³ ein Wasserstoffatom, R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte C_1–5-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, C_1–3-Alkyloxy-, Mercapto-, C_1–3-Alkylsulfanyl-, C_1–3-Alkylsulfinyl-, C_1–3-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, C_1–3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C_1–3-alkyl)-aminocarbonyl-, C₃_₆-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Amino-, C_1–3-Alkylamino-, Di-(C_1–3-alkyl)-amino-, C₃_₆-Cycloalkylenimino-, C_1–3-Alkylcarbonylamino-, C₃_₆-Cycloalkylcarbonylamino-, Benzyloxycarbonylamino- oder Guanidinogruppe substituiert ist, eine Phenyl- oder Heteroaryl, Phenyl-C_1–3-alkyl- oder Heteroaryl-C_1–3-alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, C-Alkyloxy-, Benzyloxy-, Hydroxycarbonyl-C_1–3-alkoxy-, C_1–3-Alkyloxycarbonyl-C_1–3-alkyloxy-, Aminocarbonyl-C_1–3-alkyloxy-, C_1–3-Alkylaminocarbonyl-C_1–3-alkyloxy-, Di-(C_1–3-alkyl)-aminocarbonyl-C_1–3-alkyloxy-, C₃_₆-Cycloalkyleniminocarbonyl-C_1–3-alkyloxy-, Carboxy-, C_1–3-Alkyloxycarbonylgruppe substituiert ist, eine 4- bis 7-gliedrige Cycolalkylenimino-C_1–3-alkylgruppe oder eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-C_1–3-alkylgruppe, in der eine oder zwei Methylengruppen durch eine -NH- oder -N(C_1–3-Alkyl)- Gruppe ersetzt sein können und in der eine oder zwei der -NH- oder -N(C_1–3-Alkyl)-Gruppe benachbarte Methylengruppen jeweils durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein können, mit der Maßgabe, dass eine wie oben definierte Cycloalkylgruppe, in der zwei -NH- oder -N(C_1–3-Alkyl)-Gruppen durch genau eine -CH₂-Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen sind, R⁵ ein Wasserstoffatom, A eine Carbonylamino- oder Aminocarbonylgruppe und B eine Gruppe der Formel
in der n die Zahl 1, R⁶ ein Wasserstoffatom oder eine C_1–3-Alkyl-, Hydroxy-, Amino-, C₁_₃-Alkylaminogruppe und R⁷ ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine C_1–3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine C₂_₃-Alkenyl-, C₂_₃-Alkinyl- oder eine Hydroxygruppe darstellen, bedeuten wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls durch eine C₁_₃-Alkyl-, Carboxy-, C_1–3-Alkoxycarbonyl- oder C_1–3-Alkoxy-carbonylaminogruppe substituierte monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine C_1–3-Alkyl- oder Phenyl-C_1–3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine C_1–3-Alkyl-, Amino-C_1–3-alkyl-, C_1–3-Alkylamino-C_1–3-alkyl-, Di-(C_1–3-alkyl)-amino-C_1–3-alkyl-, C_3–6-Cycloalkylenimino-C_1–3-alkyl- oder Phenyl-C_1–3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine C_1–3-Alkyl- oder Phenyl-C_1–3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome enthält, und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt, wobei die in den Definitionen enthaltenen Alkyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können, und wobei die Wasserstoffatome der in den Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Substituierte Carbonsäureamide der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in denen R¹ eine 2,5-Dihydro-1H-pyrrol-1-yl-carbonyl-, Pyrrolidin-1-yl-carbonyl-, N-Acetyl-N-cyclobutylamino-, 2-(N-tert.-Butoxycarbonylaminomethyl)-pyrrolidin-1-yl-carbonyl-, 2-(Aminomethyl)-pyrrolidin-1-yl-carbonyl-, 3-Oxo-piperazin-1-yl-carbonyl, 4-Methyl-3-oxo-piperazin-1-yl-carbonyl-, 2,3-Dihydro-imidazo[2,1-b]-thiazol-5-yl, Thiazolidin-3-yl-carbonyl-, 1,2,3,6-Tetrahydropyridin-1-yl-carbonyl-, 2-Methyl-thiomorpholin-4-yl-carbonyl-, Thiomorpholin-4-yl-carbonyl-, N-Isopropyl-N-methyl-aminocarbonyl-, 2-Methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl-, 3-(Pyrroiidin-1-yl-methyl)-piperidin-1-yl-carbonyl-, Azetidin-1-yl-carbonyl-, 2-Methyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl-, N-Isobutyl-N-methyl-aminocarbonyl-, [1,4]Oxazepan-1-yl-carbonyl-, 2,5-Dimethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl-, Piperidin-1-yl-carbonyl-, 4-Hydroxy-piperidin-1-yl-carbonyl-, 4-Acetylpiperazin-1-yl-carbonyl-, N,N-Diethylaminocarbonyl-, 3-Methyl-piperidin-1-yl-carbonyl-, 4-Methyl-piperidin-1-yl-carbonyl-, 2-Aminomethyl-piperidin-1-yl-carbonyl-, 3-Aminomethyl-piperidin-1-yl-carbonyl-, 3-(2-Aminoethyl)-piperidin-1-yl-carbonyl-, 3-Aminopiperidin-1-yl-carbonyl- oder N-(2-Dimethylamino)-ethyl-N-ethyl-aminocarbonylgruppe, R² ein Chlor- oder Bromatom, eine C_1–3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, oder eine C₂_₃-Alkenylgruppe, R³ ein Wasserstoffatom, R⁴ ein Wasserstoffatom, die Methyl-, Isobutyl-, Phenyl-, Benzyl-, Pyridin-4-yl-methyl-, Pyridin-2-yl-methyl-, 1H-Imidazol-4-yl-methyl-, Aminocarbonylmethyl- oder 4-Benzyloxycarbonylaminobutylgruppe, R⁵ ein Wasserstoffatom, A eine Aminocarbonyl- oder Carbonylaminogruppe und B eine Gruppe der Formel
in der R⁶ ein Wasserstoffatom, R⁷ ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methylgruppe darstellen, bedeuten, deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1: (1) N-[1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-ethyl]-3-methyl-4-(2,5-dihydro-pyrrol-1-yl-carbonyl)-benzamid, (2) N-[1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-ethyl]-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid, (3) N-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)methyl-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid, (4) N-[1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-2-phenyl-ethyl]-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid, (5) N-[1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-2-phenyl-ethyl]-3-methyl-4-(2,5-dihydro-pyrrol-1-yl-carbonyl)-benzamid, (6) N-[1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-ethyl]-3-ethinyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid, (7) N-[1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-ethyl]-3-ethyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid, (8) N-[1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-ethyl]-3-methyl-4-(N-cyclobutyl-N-acetylamino)-benzamid, (9) N-[1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-ethyl]-3-chlor-4-[2-(N-tert.-butoxycarbonyl-aminomethyl)-pyrrolidin-1-yl-carbonyl]-benzamid, (10) (S)-N-[1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-2-(pyridin-4-yl)-ethyl]-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid, (11) (S)-N-[1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-2-(pyridin-2-yl)-ethyl]-3-methyl-4-(pyrrolidin-l-yl-carbonyl)-benzamid, (12) N-[1-(5-Fluor-1H-benzimidazol-2-yl)-ethyl]-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid , (13) N-[1-(5-Cyano-1H-benzimidazol-2-yl)-ethyl]-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid, (14) N-[1-(5-Methoxy-1H-benzimidazol-2-yl)-ethyl]-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid, (15) (S)-N-[1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-2-(1H-imidazol-4-yl)-ethyl]-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid, (16) (R)- und (S)-4-(2-Aminomethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-3-chlor-N-[(1 S)-1-(5-chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-(pyridin-4-yl)-ethyl]-benzamid, (17) N-[1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-ethyl]-3-chlor-4-(2-aminomethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid , (18) 1-[N-(5-Methyl-1H-benzimidazol-2-yl)]-ethyl-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)benzamid, (19) 3-Chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-4-(3-oxo-piperazin-l-yl-carbonyl)-benzamid, (20) 3-Chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-4-(4-methyl-3-oxo-piperazin-1-yl-carbonyl)-benzamid, (21) 3-Chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methy)-4-(2-aminomethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid, (22) N-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-4-(2,3-dihydro-imidazo[2,1-b]thiazol-5-yl)-benzamid, (23) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-acetamid, (24) 3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-carbonyl)-N-[1-(5-trifluormethyl-1N-benzimidazol-2-yl)-ethyl]-benzamid, (25) (S)-N-[2-Aminocarbonyl-1-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-ethyl]-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid, (26) 3-Chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-4-(2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-benzamid, (27) 3-Chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-4-(thiazolidin-3-yl-carbonyl)-benzamid (28) 3-Chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-4-(1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-1-yl-carbonyl)-benzamid, (29) 3-Chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-4-(2-methyl-thiomorpholin-4-yl-carbonyl)-benzamid, (30) 3-Chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-4-(thiomorpholin-4-yl-carbonyl)-benzamid, (31) 3-Chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-4-(N-isopropyl-N-methyl-aminocarbonyn-benzamid, (32) (R)-3-Chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-4-(2-methoxymethylpyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid, (33) 3-Chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-4-[3-(pyrrolidin-1-yl-methyl)-piperidin-1-yl-carbonyl]-benzamid, (34) (S)-3-Chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-4-(2-methoxymethylpyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid, (35) 3-Chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-4-(azetidin-1-yl-carbonyl)-benzamid, (36) 3-Chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-4-(2-methyl-pyrrolidin-l-yl-carbonyl)-benzamid, (37) 3-Chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-4-(N-isobutyl-N-methyl-aminocarbonyl)-benzamid, (38) 3-Chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-4-([1,4]oxazepan-1-yl-carbonyl)-benzamid, (39) 3-Chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-4-(2,5-dimethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid, (40) 3-Chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-4-(piperidin-1-yl-carbonyl)-benzamid, (41) 3-Chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-4-(4-hydroxy-piperidin-1-yl-carbonyl)-benzamid, (42) 4-(4-Acetyl-piperazin-1-yl-carbonyl)-3-chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-benzatid, (43) 3-Chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid, (44) 3-Chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-4-(N,N-diethyl-aminocarbonyl)-benzamid, (45) 3-Chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-4-(3-methyl-piperidin-l-yl-carbonyl)-benzamid, (46) 3-Chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-4-(4-methyl-piperidin-1-yl-carbonyl)-benzamid, (47) 4-(2-Aminomethyl-piperidin-1-yl-carbonyl)-3-chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-benzamid, (48) 4-(3-Aminomethyl-piperidin-1-yl-carbonyl)-3-chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-benzamid, (49) 4-[3-(2-Amino-ethyl)-piperidin-1-yl-carbonyl]-3-chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-benzamid, (50) 4-(2-Aminomethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-3-chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-benzamid, (51) 4-(3-Amino-piperidin-1-yl-carbonyl)-3-chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-benzamid, (52) N-(6-Chlor-chinolin-2-ylmethyl)-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid, (53) N-[1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)ethyl]-N-ethyl-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid, (54) N-(6-Brom-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)methyl-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid, (55) N-(6-Brom-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)methyl-3-methyl-4-(2,5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-benzamid, (56) N-[1-(5-Brom-1H-benzimidazol-2-yl)-ethyl]-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid, (57) N-[(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-phenyl-methyl]-3-methyl-4-(pyrrolidin-l-yl-carbonyl)-benzamid, (58) N-[1-(1H-benzimidazol-2-yl)-ethyl]-3-methyl-4-(pyrrolidin-l-yl-carbonyl)-benzamid, (59) N-[1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-5-benzyloxycarbonylamino-pentyl]-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid, (60) N-[1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-ethyl]-3-chlor-4-(3-oxo-piperazin-1-yl-carbonyl)-benzamid, (61) N-[1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-3-methyl-butyl]-3-methyl-4-(pyrrolidin-l-yl-carbonyl)-benzamid, (62) N-[1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)]ethyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid, (63) (S)-N-[1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)]ethyl-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid, (64) N-[1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)]ethyl-3-chlor-4-[N-(2-dimethylamino)ethyl-N-ethyl-aminocarbonyl]-benzamid, (65) N-[1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)]ethyl-3-brom-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid, (66) N-[1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)]ethyl-3-trifluormethyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid, (67) 4-(2-Aminomethyl-pyrrolidin-l-yl-carbonyl)-N-[2-aminocarbonyl-1-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-ethyl]-3-chlor-benzamid, (68) 4-(2-Aminomethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-3-chlor-N-[1-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-2-(1H-imidazol-4-yl)-ethyl]-benzamid, (69) 4-(2-Aminomethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-3-chlor-N-[1-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-2-(pyridin-2-yl)-ethyl]-benzamid und deren Salze.
Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1: (1) N-[1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-ethyl]-3-methyl-4-(2,5-dihydro-pyrrol-1-yl-carbonyl)-benzamid, (2) N-[1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-ethyl]-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid, (3) N-[1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-ethyl]-3-ethyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid, (4) (S)-N-[1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-2-(pyridin-4-yl)-ethyl]-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid, (5) (S)-N-[1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-2-(1 H-imidazol-4-yl)-ethyl]-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid, (6) N-[1-(5-Chlor-lH-benzimidazol-2-yl)-ethyl]-3-chlor-4-(2-aminomethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid, (7) 3-Chlor-N-(5-chlor-1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-4-(2-methyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid, (8) N-[1-(5-Brom-1H-benzimidazol-2-yl)-ethyl]-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid, (9) N-[(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-phenyl-methyl]-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid, (10) N-[1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-5-benzyloxycarbonylamino-pentyl]-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid, (11) N-[1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-ethyl]-3-chlor-4-(3-oxo-piperazin-1-yl-carbonyl)-benzamid, (12) (S)-N-[1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)]ethyl-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid, (13) N-[1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)]ethyl-3-brom-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-benzamid, (14) N-[1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)]ethyl-3-trifluormethyl-4-(pyrrolidin-l-yl-carbonyl)-benzamid und deren Salze.
Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 9.
Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 9 oder ein. physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 10 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 9 oder eines physiologisch verträglichen Salzes gemäß Anspruch 10 zur Herstellung eines Arzneimittels mit einem inhibitorischen Effekt auf Faktor Xa und/oder einem inhibitorischen Effekt auf verwandte Serinproteasen.
Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 9 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 10 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass (a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
in der R¹ bis R⁵ wie in den Anspruch 1 definiert sind, R' das Wasserstoffatom oder eine C_1–3-Alkylgruppe und Z¹ das Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeuten und B' eine Gruppe der Formel
darstellt, in der R⁶ und R⁷ wie in Anspruch 1 definiert sind und X das Stickstoffatom oder die CH-Gruppe bedeutet, eine gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildete Verbindung der allgemeinen Formel
in der R⁴ bis R⁷ wie in Anspruch 1 definiert sind, X das Stickstoffatom oder die CH-Gruppe, R' das Wasserstoffatom oder eine C₁_₃-Alkylgruppe darstellen und Z' das Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeutet, cyclisiert wird, wobei anschließend eine eventuell vorhandene Schutzgruppe abgespalten wird, oder (b) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der B und R¹ bis R⁵ wie in Anspruch 1 definiert sind und R' das Wasserstoffatom oder eine C_1–3-Alkylgruppe bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der B, R⁴ und R⁵ wie in Anspruch definiert sind, R' das Wasserstoffatom oder eine C_1–3-Alkylgruppe und Z das Wasserstoffatom bedeuten, mit einer Carbonsäure oder einem reaktiven Carbonsäurederivat der allgemeinen Formel
in der R¹ bis R³ wie in Anspruch 1 definiert sind und X eine Hydroxy-, C-Alkoxygruppe, ein Halogenatom oder ein Anhydrid darstellt, umgesetzt wird oder (c) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der B und R¹ bis R⁵ wie in Anspruch 1 definiert sind und R' das Wasserstoffatom oder eine C_1–3-Alkylgruppe bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der R¹ bis R³ wie in Anspruch definiert sind und R' das Wasserstoffatom oder eine C_1–3-Alkylgruppe bedeutet, mit einer Carbonsäure oder einem reaktiven Carbonsäurederivat der allgemeinen Formel
in der B, R⁴ und R⁵ wie in Anspruch 1 definiert sind und X eine Hydroxy-, C-Alkoxygruppe oder ein Halogenatom darstellt, umgesetzt wird und ein während den Umsetzungen zum Schutze von reaktiven Gruppen verwendeter Schutzrest abgespalten wird und/oder eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base, übergeführt wird.