SK1972003A3

SK1972003A3 - Acetamide derivatives and the use thereof as inhibitors of coagulation factors XA and VIIA

Info

Publication number: SK1972003A3
Application number: SK197-2003A
Authority: SK
Inventors: Werner Mederski; Horst Juraszyk; Dieter Dorsch; Christos Tsaklakidis; Johannes Gleitz; Christopher Barnes
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 2000-07-29
Filing date: 2001-07-03
Publication date: 2003-06-03
Also published as: AR029999A1; JP2004505106A; EP1309549A1; NO20030431D0; CA2417427A1; CN1444561A; US20030187037A1; CZ2003465A3; HUP0301502A2; NO20030431L; DE10037146A1; PL358756A1; WO2002010127A1; AU2001281941A1; ZA200301633B; BR0112813A; KR20030029531A; MXPA03000780A

Description

A’·

Derivát acetamidu a jeho použitie ako inhibítoru koagulačného faktoru XA a VIIA

Oblasŕ techniky

Vynález sa týka derivátov acetamidu všeobecného vzorca I

kde	znamená
R	skupiny CH₂NH2r -CO-N=C(NH₂)₂, -NH-C(=NH)-NH₂ alebo -C(=NH)-NH₂, ktoré sú prípadne monosubstituované skupinou zo súboru zahŕňajúceho skupinu OH, -O-COOA, -0C00(CH₂)_nNAA', -C00(CH₂)_nNAA', -OCOO(CH₂)_mHet, -COO(CH₂)_m“Het, -CO-CAA'-R³, -COO-CAA'-R³, COOA, COSA, COOAr, COOAr' a bežnou skupinou chrániacou aminoskupinu alebo znamená skupinu _? alebo Λ=( Λη₃
R¹	alkylovú skupinu nerozvetvenú, rozvetvenú alebo cyklickú s až 20 atómami uhlíka, v ktorej sú jedna alebo dve skupiny CH₂ nahradené atómom kyslíka alebo síry alebo znamená skupinu Ar, Ar’ alebo X,

R² skupinu fenylovú monosubstituovanú skupinou zo súboru zahŕňajúceho skupinu S(O)pA, S(O)pNHA, CF₃, COOA, CH₂NHA, CN a OA,

skupinu -C(Hal)₃, -O(C=O)A alebo

Ar	skupinu fenylovú alebo naftylovú, pričom obidve sú nesubstituované alebo monosubstituované, disubstituované alebo trisubstituované skupinou zo súboru zahŕňajúceho skupinu A, OA, NAA', N0₂, CF₃, CN, Hal, NHCOA, COOA, CONAA', S(O)pA alebo S(O)_pNAA',
Ar'	skupinu -(CH₂)_n-Ar,
A	atóm vodíka alebo alkylovú skupinu nerozvetvenú, rozvetvenú alebo cyklickú s až 20 atómami uhlíka,
A'	alkylovú skupinu nerozvetvenú, rozvetvenú alebo cyklickú s až 10 atómami uhlíka,

Het monocyklickú alebo bicyklickú nasýtenú alebo nenasýtenú alebo aromatickú heterocyklickú skupinu s 1 až 4 heteroatómami zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a/alebo síry, viazanú prostredníctvom atómu dusíka alebo uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná skupinou A,

X

Y

Hal skupinu -(CH₂)_n-Y, skupinu COOA alebo skupinu

/ A atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, m 0 alebo 1, n 1,2,3,4,5 alebo 6, p O, 1 alebo 2, a ich farmaceutický prijateľných solí, solvátov a stereoizomérov.

Vynález sa týka tiež opticky aktívnych foriem, racemátov, diastereomérov a hydrátov a solvátov napríklad alkoholátov týchto zlúčenín všeobecného vzorca I.

Úlohou vynálezu je vyvinúť nové zlúčeniny s hodnotnými vlastnosťami, predovšetkým zlúčeniny vhodné na prípravu liečiv.

Zistilo sa, že zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich soli majú pri dobrej znášanlivosti veľmi hodnotné farmakologické vlastnosti. Predovšetkým vykazujú vlastnosti inhibujúce faktor Xa a môžu sa preto používať na liečenie a prevenciu tromboembolikých ochorení, ako sú trombóza, infarkt myokardu, artérioskleróza, zápaly, apoplexia, angína pektoris, restenóza po angioplastii a bolesť v lýtkových svaloch pri chôdzi (Claudicatio intermittens).

Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu môžu byť dalej inhibítormi koagulačného faktoru Vila, faktoru IXa a trombinu v kaskáde koagulácie krvi.

Doterajší stav techniky

Aromatické deriváty amidínu s antitrombotickým pôsobením sú známe z európskeho patentového spisu číslo EP 0 540051 BI a zo svetových patentových spisov číslo WO 98/28269, WO 00/ 71508, WO 00/71511, WO 00/71493, WO 00/71507, WO 00/71509, WO 00/71512, WO 00/71515, WO 00/71516. Cyklické guanidíny na ošetrovanie tromboembolických chorôb sú známe napríklad zo svetového patentového spisu číslo WO 97/08165. Aromatické heterocyklické zlúčeniny s inhibičnou aktivitou na faktor Xa sú známe zo svetového patentového spisu číslo WO 96/10022. Substituované N-[ (aminoiminometyl)fenylalkyl]azaheterocyklylamidy ako inhibítory faktoru Xa sú opísané v svetovom patentovom spisu číslo WO 96/40679.

Antitrombotické a antikoagulačné pôsobenie zlúčenín podlá vynálezu sa odvodzuje od inhibičného pôsobenia na aktivovanú koagulačnú proteázu, označovanú ako faktor Xa alebo od inhibície iných aktivovaných serínových proteáz, ako sú faktor Vila, faktor IXa alebo trombín.

Faktor Xa je proteáza zahrnutá do komplexného procesu zrážania krvi. Faktor Xa katalyzuje premenu protrombínu na trombín. Trombín štiepi fibrinogén na fibrínové monoméry, ktoré po zositení prispievajú elementárne k vytváraniu trombu. Aktivácia trombínu môže viest k tromboembolickým chorobám. Brzdením trombínu sa však môže inhibovat vytváranie fibrínu, ktoré je zahrnuté vo vytváraní trombu. Meranie inhibície trombínu je možné spôsobom, ktorý opísal G.F. Cousins a kol. (Circulation 94, str. 1705 až 1712, 1996).

Inhibícia faktoru Xa tak bráni vytváraniu trombínu.

Zlúčeniny podlá vynálezu všeobecného vzorca I a ich soli zasahujú inhibíciou faktoru Xa do procesu zrážania krvi a brzdia tak vznik trombov.

Inhibícia faktoru Xa zlúčeninami podlá vynálezu a meranie antikoagulačného a antitrombotického pôsobenia je možné bežnými spôsobmi in vitro a in vivo. Vhodný spôsob opísal napríklad J. Hauptmann a kol. (Thrombosis and Haemostasis 63, str. 220 až 223, 1990).

Meranie inhibície faktoru Xa je možné napríklad spôsobom, ktorý opísal T. Hara a kol. (Thromb. Haemostas. 71, str. 314 až 319, 1994).

Faktor zrážania Vila iniciuje po viazaní na tkanivový faktor z vonkajšku pôsobiaci diel kaskády zrážania a prispieva k aktivácii faktoru X na faktor Xa. Inhibícia faktoru Vila tak zabraňuje vzniku faktoru Xa a tým následnému vytváraniu trombínu.

Inhibícia faktoru zrážania Vila zlúčeninami podľa vynálezu a meranie antitrombotickej a antikoagulačnej aktivity sa uskutočňuje známymi spôsobmi in vitro a in vivo. Bežný spôsob merania inhibičného pôsobenia faktoru Vila opísal napríklad H.F. Ronning a kol. (Thrombosis Research 84, str. 73 až 81, 1996) .

Faktor zrážania IXa sa generuje vo vnútornej kaskáde zrážania a podieľa sa rovnako na aktivácii faktoru X na faktor Xa. Inhibícia faktoru IXa môže tak iným spôsobom brániť vytváraniu faktoru Xa.

Inhibícia faktoru IXa zlúčeninami podľa vynálezu a meranie antitrombotickej a antikoagulačnej aktivity sa vykonáva známymi spôsobmi in vitro a in vivo. Vhodný spôsob merania opísal napríklad J. Chang a kol.(Journal of Biological Chemistry 273, str. 12089 až 12094, 1998).

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu sú hore charakterizované zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky prijateľné soli a solváty, ktoré sú použiteľné ako liečivá.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môže ďalej používať na ošetrovanie nádorov, nádorových ochorení a/alebo nádorových metastáz. Vzťah medzi tkanivovým faktorom TF/faktorom VIIA a vývojom rôznych typov rakoviny opísal T. Taniguchi a N.R.

Lemoine (Biomed. Health Res. 41 [Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer] str. 57 až 59, 2000).

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu používať ako liečivo účinné látky v humánnej a vo veterinárnej medicíne, predovšetkým na liečenie a na prevenciu tromboembolických ochorení, ako sú trombóza, infarkt myokardu, artérioskleróza, zápaly, apoplexia, angína pektoris, restenóza po angioplastii a bolesť v lýtkových svaloch pri chôdzi (Claudicatio intermittens)_f žilná trombóza, pulmonárna embólia, arteriálna trombóza, ischémia myokardu, nestabilná angína a mŕtvica na báze trombózy. Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu používať na ošetrovanie a profylaxiu aterosklerotických ochorení, ako sú koronárna arteriálna choroba, mozgová arteriálna choroba alebo periférna arteriálna choroba. Zlúčeniny podlá vynálezu sa môžu používať tiež v kombinácii s inými trombolytickými činidlami v prípade infarktu myokardu, dalej na profylaxiu reoklúzie po trombolýze, perkutánnej transluminálnej angioplastii (PTCA) a po operovaní koronárneho bypasu.

Zlúčeniny podlá vynálezu sa dalej môžu používať na prevenciu retrombózy v mikrochirurgii, dalej ako antikoagulanty spolu s umelými orgánmi alebo pri hemodialýze.

Zlúčeniny podlá vynálezu sa dalej môžu používať pri čistení katétrov a medikálnych pomôcok in vivo v pacientoch, alebo ako antikoagulanty na konzervovanie krvi, plazmy a iných krvných produktov in vitro. Zlúčeniny podlá vynálezu sa dalej môžu používať pri ošetrovaní chorôb, pri ktorých koagulácia krvi sa rozhodujúcim spôsobom podiela na priebehu choroby alebo predstavuje zdroj sekundárnej patológie, ako napríklad v prípade rakoviny, vrátane vytvárania metastáz, pri zápalových chorobách vrátane artritídy a pri diabetes

Pri ošetrovaní hore uvedených chorôb sa zlúčenín podlá vynálezu používajú tiež v kombinácii s inými trombolyticky aktívnymi zlúčeninami, ako sú napríklad tkanivový plazminogénový aktivátor t-PA, modifikovaný t-PA, streptokináza alebo urokináza. Zlúčeniny podlá vynálezu sa podávajú buď súčasne alebo pred podaním alebo po podaní iných uvedených zlúčenín.

Osobitne sa venuje prednosť súčasnému podávaniu s aspirínom na predchádzanie novému vytváraniu zrazenín.

Zlúčeniny podlá vynálezu sa môžu tiež používať spolu s antagonistami glykoproteínového receptoru krvných doštičiek (Ilb/IIIa), ktorý inhibuje agregáciu krvných doštičiek.

Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I, kde znamená R amidinoskupinu a ostatné symboly majú hore uvedený význam, a ich solí, spočíva podlá vynálezu v tom, že

a) sa uvolňujú zo svojich funkčných derivátov spracovaním solvolyzačnými a hydrogenolyzačnými činidlami a/alebo

b) sa zásada alebo kyselina všeobecného vzorca I mení na svoju sol.

Všetky skupiny, ktoré sa vo všeobecnom vzorci I vyskytujú viac ako raz, majú od seba nezávislý význam.

Jednotlivé používané skratky majú nasledujúci význam:

AC	acetyl
BOC	terc-butoxykarbonyl
CBZ alebo Z	benzyloxykarbonyl
DAPEC1	N-(3-dimetylaminopropyl)-N-etylkarbodiimid
DCC1	dicyklohexylkarbodiimid
DMF	dimetylformamid
Et	etyl
Fmoc	9-fluórenylmetoxykarbonyl
HOBt	1-hydroxybenzotriazol

HONSu	N-hydroxysukcínimid
Me	metyl
OBut	terc-butylester
Oct	oktanoyl
OEt	etylester
OMe	metylester
RT	teplota miestnosti
TFA	trifluóroctová kyselina
THF	tetrahydrofurán
Trt	trityl (trifenylmetyl)

Jednotlivé symboly a indexy R, R¹, R², R³, Ar, Ar’, A, A', Het, X, Y, m, n a p majú pri všeobecnom vzorci I uvedený význam, pokiaľ to nie je výslovne uvedené inak.

Symbol A znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu nerozvetvenú (lineárnu), rozvetvenú alebo cyklickú a má 1 až 20 atómov uhlíka, s výhodou 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10 atómov uhlíka. S výhodou znamená A skupinu metylovú, ďalej etylovú, propylovú, izopropylovú, butylovú, izobutylovú, sek-butylovú, terc-butylovú, ďalej tiež skupinu pentylovú, 1-, 2— alebo 3-metylbutylovú, 1,1-, 1,2- alebo 2,2-dimetylpropylovú, 1-etylpropylovú, hexylovú, 1-, 2-, 3- alebo 4-metylpentylovú, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- alebo 3,3-dimetylbutylovú, 1- alebo 2-etylbutylovú, 1-etyl-l-metylpropylovú, l-etyl-2-metylpropylovú, í,1,2- alebo 1,2,2-trimetylpropylovú, ďalej s výhodou trifluórmetylovú skupinu. Celkom prednostne znamená A atóm vodíka, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, s výhodou skupinu metylovú, etylovú, propylovú, izopropylovú, butylovú, izobutylovú, sek-butylovú, terc-butylovú, pentylovú alebo hexylovú. Symbol A znamená ďalej napríklad skupinu cyklopropylovú, cyklobutylovú, cyklopentylovú, cyklohexylovú alebo cyklohexylmetylovú skupinu.

Symbol A' znamená alkylovú skupinu nerozvetvenú (lineárnu), rozvetvenú alebo cyklickú a má 1 až 10 atómov uhlíka, s výhodou 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka. S výhodou znamená A' skupinu metylovú, ďalej etylovú, propylovú, izopropylovú, butylovú, izobutylovú, sek-butylovú, terc-butylovú, ďalej tiež skupinu pentylovú, 1-, 2- alebo 3-metylbutylovú,

1.1- , 1,2- alebo 2,2-dimetylpropylovú, 1-etylpropylovú, hexylovú, 1-, 2-, 3- alebo 4-metylpentylovú, 1,1-, 1,2-, 1,3-,

2.2- , 2,3- alebo 3,3-dimetylbutylovú, 1- alebo 2-etylbutylovú, 1-etyl-l-metylpropylovú, l-etyl-2-metylpropylovú, 1,1,2- alebo

1.2.2- trimetylpropylovú, ďalej s výhodou trifluórmetylovú skupinu. Celkom prednostne znamená A' skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, s výhodou skupinu metylovú, etylovú, propylovú, izopropylovú, butylovú, izobutylovú, sek-butylovú, terc-butylovú, pentylovú alebo hexylovú. Symbol A' znamená ďalej napríklad skupinu cyklopentylovú alebo cyklohexylovú. Celkom prednostne znamená A' skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, s výhodou skupinu metylovú, etylovú, propylovú, izopropylovú, butylovú, izobutylovú, sek-butylovú, terc-butylovú, pentylovú alebo hexylovú.

Cyklickou alkylovou skupinou alebo cykloalkylovou skupinou je s výhodou skupina cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová alebo cykloheptylová skupina.

Symbolom Hal sa rozumie s výhodou atóm fluóru, chlóru alebo brómu, avšak tiež jódu.

Symbol Ar znamená s výhodou skupinu fenylovú alebo naftylovú, pričom obidve sú nesubstituované alebo substituované jednou, dvoma alebo tromi substituentmi zo súboru zahŕňajúceho skupinu A, OA, NAA', N0₂, CF₃, CN, Hal, NHCOA, COOA, CONAA’, S(O)_pA a S(O)_pNAA'.

Výhodnými substituentmi fenylovej alebo naftylovej skupiny sú napríklad skupina metylové, etylová, propylová, butylová, hydroxylová, metoxyskupina, etoxyskupina, propoxyskupina, butoxyskupina, aminoskupina, metylaminoskupina, dimetyl10 aminoskupina, etylaminoskupina, dietylaminoskupina, nitroskupina, skupina trifluórmetylová, atóm fluóru alebo chlóru, acetamidoskupina, skupina metoxykarbonylová, etoxykarbonylová, aminokarbonylová, sulfónamidoskupina, metylsulfónamidoskupina, etylsulfónamidoskupina, propylsulfónamidoskupina, butylsulfónamidoskupina , terc-butylsulfónamidoskupina, skupina terc-butylaminosulfonylová, dimetylsulfónamidoskupina, fenylsulfónamidoskupina, skupina karboxylová, dimetylaminokarbonylová, fenylaminokarbonylová, acetylová, propionylová, benzoylová, metylsulfonylová alebo fenylsulfonylová skupina.

Symbol Ar osobitne s výhodou znamená napríklad nesubstituovanú fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu monosubstituovanú skupinou SO₂NH₂, SO₂CH₃, atómom fluóru alebo alkoxyskupinou, napríklad metoxyskupinou.

Symbol Ar' znamená skupinu -(CH₂)_n-Ar, kde znamená n s výhodou 1 alebo 2 a Ar má hore uvedený význam. S výhodou znamená Ar skupinu benzylovú, ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná atómom fluóru a/alebo chlóru.

Symbol Y znamená s výhodou napríklad skupinu metoxykarbonylovú, etoxykarbonylovou alebo l-metyltetrazol-5-ylovú.

Index n skupiny X znamená s výhodou napríklad číslo 1 alebo 2.

Symbol Het znamená s výhodou napríklad skupinu 2- alebo

3-furylovú, 2- alebo 3-tienylovú, 1-, 2- alebo 3-pyrolylovú,

1- , 2-, 4- alebo 5-imidazolylovú, 1-, 3-, 4- alebo 5-pyrazolylovú, 2-, 4- alebo 5-oxazolylovú, 3-, 4- alebo 5-izoxazolylovú, 2-, 4- alebo 5-tiazolylovú, 3-, 4- alebo 5-izotiazolylovú,

2- , 3- alebo 4-pyridylovú, 2-, 4-, 5- alebo 6-pyrimidinylovú, d’alej s výhodou skupinu 1,2,3-triazol-l-, -4- alebo -5-ylovú,

1,2,4-triazol-l-, -3- alebo -5-ylovú, 1- alebo 5-tetrazolylovú,

1.2.3- oxadiazol-4- alebo -5-ylovú, 1,2,4-oxadiazol-3- alebo -5-ylovú, 1,3,4-tiadiazol-2- alebo -5-ylovú, 1,2,4-tiadiazol-3alebo -5-ylovú, 1,2,3-tiadiazol-4- alebo -5-ylovú, 3- alebo

4- pyridazinylovú, pyrazinylovú, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-indolylovú, 4- alebo 5-izoindolylovú, 1-, 2-, 4- alebo

5- benzimidazolylovú, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzopyrazolylovú, 2-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzoxazolylovú, 3-, 4-, 5-,

6- alebo 7-benzizoxazolylovú, 2-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benztiazolylovú, 2-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzizotiazolylovú, 4-, 5-,

6- alebo 7-benz-2,l,3-oxadiazolylovú, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7alebo 8-chinolylovú, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-izochinolylovú, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-cinolinylovú, 2-, 4-, 5-,

6-, 7- alebo 8-chinazolinylovú, 5- alebo 6-chinoxalinylovú,

2-, 3-, 5-, 6-, 7- alebo 8-2H-benzo[l,4]oxazinylovú skupinu dalej s výhodou skupinu 1,3-benzodioxol-5-ylovú, 1,4-benzodioxan-6-ylovú, 2,l,3-benzotiadiazol-4- alebo -5-ylovú alebo

2.1.3- benzoxadiazol-5-ylovú skupinu.

Heterocyklické skupiny môžu byť tiež čiastočne alebo úplne hydrogenované.

Het teda môže tiež znamenať napríklad skupinu 2,3-dihydro-2-, -3-, -4- alebo 5-furylovú, 2,5-dihydro-2-, -3-, -4alebo 5-furylovú, tetrahydro-2- alebo -3-furylovú, 1,3-dioxolan-4-ylovú, tetrahydro-2- alebo -3-tienylovú, 2,3-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- alebo -5-pyrolylovú, 2,5-dihydro-l-, -2-, -3-, -4- alebo -5-pyrolylovú, 1-, 2- alebo 3-pyrolidinylovú, tetrahydro-1-, -2- alebo -4-imidazolylovú, 2,3-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- alebo -5-pyrazolylovú, tetrahydro-1-, -3- alebo -4-pyrazolylovú, 1,4-dihydro-l-, -2-, -3-,-4-pyridylovú, 1,2,3,4-tetrahydro-l-, -2-, -3-, -4-, -5- alebo -6-pyridylovú, 1-, 2-, 3- alebo 4-piperidinylovú, 2-, 3- alebo

4-morfolinylovú, tetrahydro-2-, -3- alebo -4-pyranylovú, 1,4-dioxanylovú, 1,3-dioxan-2-, -4- alebo -5-ylovú, hexahydro-1-, -3- alebo -4-pyridazinylovú, hexahydro-1-, -2-,-4- alebo -5-pyrimidinylovú, 1-, 2- alebo 3-piperazinylovú, 1,2,3,4-tetra12 hydro-Ι-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- alebo -8-chinolylovú,

1,2,3,4-tetrahydro-l-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- alebo -8-izochinolylovú, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- alebo 8-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazinylovú skupinu ďalej s výhodou skupinu 2,3-métyléndioxyfenylovú, 3,4-metyléndioxyfenylovú, 2,3-etyléndioxyfenylovú, 3,4-etyléndioxyfenylovú, 3,4-(difluórmetyléndioxy)fenylovú, 2,3-dihydrobenzofuran-5- alebo -6-ylovú, 2,3-(2-oxometyléndio- xy)fenylovú alebo tiež 3,4-dihydro-2H-l,5-benzodioxepin-6- alebo -7-ylovú ďalej tiež 2,3-dihydrobenzofuranylovú alebo 2,3-dihydro-2-oxofuranylovú skupinu.

Symbol Het znamená predovšetkým napríklad skupinu furylovú, tienylovú, tiazolylovú, imidazolylovú, 2,1,3-benzotiadiazolylovú, oxazolylovú, pyridylovú, indolylovú, 1-metylpiperidinylovú, piperidinylovú, alebo pyrolidinylovú, predovšetkým však skupinu pyridylovú, l-metylpiperidin-4-ylovú alebo piperidin-4-ylovú.

S výhodou znamená R napríklad amidinoskupinu, N-metoxykarbonylamidinoskupinu, N-etoxykarbonylamidinoskupinu, N-(2-

2,2-trichlóretoxykarbonyl)amidinoskupinu, N-etyltiokarbonylamidinoskupinu, N-benzyloxykarbonylamidinoskupinu, N-fenoxykarbonylamidinoskupinu, N-(4-fluórfenoxykarbonyl)amidinoskupinu, N-(4-metoxyfenyltiokarbonyl)amidinoskupinu, N-[CH₃CO-O-CH(CH₃)-0-C0]amidín=N-acetoxyetoxykarbonylamidinoskupinu, N-etoxykarbonyloxyamidinoskupinu, N-(N,N-dietylaminoetoxykarbonylamidinokupinu, N-[(l-metylpiperidin-4-yl)oxykarbonyl]amidinoskupinu alebo N-[(pyridin-2-yl)etoxykarbonyl]amidinoskupinu. Skupina symbolu R je osobitne výhodne v polohe metá fenylového jadra.

Symbol R¹ znamená s výhodou napríklad skupinu benzylovú, metylovú, etylovú, propylovú, butylovú, izopropylovú, izobutylovú, sek-butylovú, pentylovú, pent-3-ylovú, cyklohexylmetylovú, 4-fluórbenzylovú, etoxykarbonylmetylovú, etoxykarbo13 nyletylovú, (l-metyltetrazol-5-yl)etylovú, metoxyetylovú, metoxymetylovú alebo metoxybutylovú skupinu.

Symbol R² znamená s výhodou napríklad skupinu fenylovú, ktorá je monosubstituovaná skupinou SO₂NH₂ alebo SO₂Me.

Preto sú podstatou vynálezu najmä zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých aspoň jeden zo symbolov má hore uvedený výhodný význam. Niektorými výhodnými skupinami zlúčenín vše- . obecného vzorca I sú nasledujúce zlúčeniny čiastkových vzorcov la až Ii, kde osobitne neuvedené symboly majú význam uvedený pri všeobecnomho vzorci I, pričom znamená vo všeobecnom vzorci la R skupinu -C(=NH)-NH₂ prípadne monosubstituovanú skupinou OH alebo bežnou skupinou chrániacou aminoskupinu alebo skupinu

HN0 alebo

CH₃

Ib R skupinu -C(=NH)-NH₂ prípadne monosubstituovanú skúpi nou OH alebo bežnou skupinou chrániacou aminoskupinu alebo skupinu alebo

N

R¹ nerozVetvenú, rozvetvenú alebo cyklickú alkylovú skupinu s až 8 atómami uhlíka, pričom jedna skupina CH₂ môže byt nahradená atómom kyslíka alebo znamená skupinu Ar, Ar’ alebo X;

Ic R skupinu -C(=NH)-NH₂ prípadne monosubstituovanú skupinou OH alebo bežnou skupinou chrániacou aminoskupinu alebo skupinu

alebo

R¹ nerozvetvenú, rozvetvenú alebo cyklickú alkylovú skupinu s až 8 atómami, uhlíka, pričom jedna skupina CH₂môže byt nahradená atómom kyslíka alebo znamená skupinu Ar, Ar’ alebo X,

R² skupinu fenylovú monosubstituovanú skupinou zo súboru zahŕňajúceho skupinu SA, SOA, SO₂Ä, SO₂NHA, ČF₃, COOA, CH₂NHA, CN a OA;

Id R skupinu -NH-C(=NH)-NH₂, -CO-N=C(NH₂)₂, -C(=NH)-NH₂prípade monosubstituovanú skupinou zo súboru zahŕňajúceho skupinu OH, O-COA, O-COAr, OCOOA, OCOO(CH₂)_nN(A)₂t COO(CH₂)_nN(A)₂, OCOO(CH₂)_m-Het, COO(CH₂)_m“Het, CO-C(A)₂-R³, COOA, COSA, COSAr, COOAr, COOAr', COA, COAr, COAr' a bežnú skupinu chrániacu aminoskupinu, alebo skupinu

R¹ nerozvetvenú, rozvetvenú alebo cyklickú alkylovú skupinu s až 8 atómami uhlíka, pričom jedna skupina CH₂môže byt nahradená atómom kyslíka alebo znamená skupinu Ar, Ar' alebo X,

R² skupinu fenylovú monosubstituovanú skupinou zo súboru zahŕňajúceho skupinu SA, SOA, SO₂A, SO₂NHA, CF₃, COOA, CH₂NHA, CN a OA,

R³ skupinu -CC1₃ alebo -O(C=O)A;

Ie R skupinu -NH-C(=NH)-NH₂, -CO-N=C(NH₂)₂, -C(=NH)-NH₂pripadne monosubstituovanú skupinou zo súboru zahŕňajúceho skupinu OH, O-COA, O-COAr, OCOOA, OCOO(CH₂)_n ^N(A)_2rCOO(CH₂)_nN(A)₂, OCOO(CH₂)_m-Het, COO(CH₂)_m~Het, CO-C(A)₂-R³, COOA, COSA, COSAr, COOAr, COOAr', COA, COAr, COAr' a bežnú skupinu chrániacu aminoskupinu alebo skupinu

R¹ nerozvetvenú, rozvetvenú alebo cyklickú alkylovú skupinu s až 8 atómami uhlíka, pričom jedna skupina CH₂môže byť nahradená atómom kyslíka alebo znamená sku— pinu Ar, Ar* alebo X,

R³ skupinu -CC1₃ alebo -O(C=O)A,

Ar skupinu fenylovú nesubstituovanú alebo monosubstituovanú skupinou zo súboru zahŕňajúceho skupinu A, OA, CF₃, Hal a SO₂NH₂;

If R skupinu -NH-C(=NH)-NH₂, -CO-N=C(NH₂)₂, -C(=NH)-NH₂ prípadne monosubstituovanú skupinou zo súboru zahŕňajúceho skupinu OH, OCOA, O-COAr, OCOOA, OCOO(CH₂)_nN(A)₂i

COO(CH₂)_nN(A)₂, OCOO(CH₂)_m-Het, C00(CH₂)_m-Het,

CO-C(A)₂-R³, COOA, COSA, COSAr, COOAr, COOAr’, COA,

COAr, COAr' a bežnú skupinu chrániacu aminoskupinu alebo skupinu

R¹ nerozvetvenú, rozvetvenú alebo cyklickú alkylovú skupinu s až 8 atómami uhlíka, pričom jedna skupina CH₂ môže byt nahradená atómom kyslíka alebo znamená skupinu Ar, Ar’ alebo X,

R² skúpinu fenylovú monosubstituovanú skupinou zo súboru zahŕňajúceho skupinu SA, SOA, SO₂A, SO₂NHA, CF₃, COOA, CH₂NHA, CN a OA,

R³ skupinu -CC1₃ alebo -O(C=O)A,

Ar skupinu fenylovú nesubstituovanú alebo monosubstituovanú skupinou zo súboru zahŕňajúceho skupinu A, OA, CF₃, Hal a SO₂NH₂,

Ar’ skupinu benzylovú nesubstituovanú alebo monosubstituovanú, disubstituovanú alebo trisubstituovanú atómom fluóru;

Ig R Skupinu -NH-C(=NH)-NH₂, -CO-N=C(NH₂)₂, -C(=NH)-NH₂prípadne monosubstituovanú skupinou zo súboru zahŕňajúceho skupinu OH, OCOA, O-COAr, OCOOA, OCOO(CH₂)_nN(A)₂, COO(CH₂)_nN(A)₂, OCOO(CH₂)_m-Het, COO(CH₂)_m-Het, CO-C(A)₂-R³, COOA, COSA, COSAr, COOAr, COOAr', COA, COAr, COAr' a bežnú skupinu chrániacu aminoskupinu alebo skupinu

alebo

R¹ nerozvetvenú, rozvetvenú alebo cyklickú alkylovú skupinu s až 8 atómami uhlíka, pričom jedna skupina CH₂ môže byt nahradená atómom kyslíka alebo znamená skupinu Ar, Ar' alebo X,

R³ skupinu -CC1₃ alebo -O(C=O)A,

Ar' skupinu benzylovú nesubstituovanú alebo monosubstituovanú, disubstituovanú alebo trisubstituovanú atómom fluóru,

A a A' od seba nezávisle atóm vodíka alebo nerozvetvenú, rozvetvenú alebo cyklickú alkylovú skupinu s až 8 atómami uhlíka;

Ih R skupinu -NH-C(=NH)-NH₂, -CO-N=C(NH₂)₂, -C(=NH)-NH₂ prípadne monosubstituovanú skupinou zo súboru zahŕňajúceho skupinu OH, OCOA, O-COAr, OCOOA, OCOO(CH₂)_nN(A) ₂1 COO(CH₂)_nN(A)₂, OCOO(CH₂)_m-Het, COO(CH₂)_m“Het, CO-C(A)₂-R³, COOA, COSA, COSAr, COOAr, COOAr', COA, COAr, COAr' a bežnú skupinu chrániacu aminoskupinu alebo skupinu

alebo

CH₃

R¹	nerozvetvenú, rozvetvenú alebo cyklickú alkylovú skupinu s až 8 atómami uhlíka, pričom jedna skupina CH2 môže byt nahradená atómom kyslíka alebo znamená skupinu Ar, Ar’ alebo X,
R²	skupinu fenylovú monosubstituovanú skupinou zo súboru zahŕňajúceho skupinu SA, SOA, SO₂A, SO₂NHA, CF₃, COOA, CH₂NHA, CN a OA,
R³	skupinu -CC1₃ alebo -O(C=O)A,
Ar	skupinu fenylovú nesubstituovanú alebo monosubstituovanú skupinou zo súboru zahŕňajúceho skupinu A, OA, CFg, Hal a SO₂NH₂,
Ar ’	skupinu benzylovú nesubstituovanú alebo monosubstituovanú, disubstituovanú alebo trisubstituovanú atómom fluóru,
Het	monocyklickú nasýtenú alebo aromatickú, heterocyklickú skupinu s jednám alebo s dvoma atómami dusíka a/alebo kyslíka;
Ii R	skupinu CH₂NH₂, CH₂NHCOA, CH₂NHCOOA, alebo -C(=NH)-NH₂, prípadne monosubstituovanú skupinou zo súboru zahŕňajúceho skupinu OH, OCOA, O-COAr, OCOOA, OCOO(CH₂)_nN(A)₂, C00(CH₂)_nN(A)2, OCOO(CH₂)_m-Het, C00(CH₂)_m~Het, CO-C(A)₂-R³, COOA, COSA, COSAr, COOAr, COOAr’, COA, COAr, COAr' a bežnú skupinu chrániacu aminoskupinu alebo skupinu ϊ .K ; .N, p _alebo p HN~4 n=\ 0 ch_{3 (}
R¹	nerozvetvenú, rozvetvenú alebo cyklickú alkylovú skupinu s až 8 atómami uhlíka, pričom jedna skupina

CH₂ môže byt nahradená atómom kyslíka alebo znamená skupinu Ar, Ar' alebo X,

R³ skupinu -CC1₃ alebo -O(C=O)A,

Het monocyklickú nasýtenú alebo aromatickú, heterocyklickú skupinu s jedným alebo s dvoma atómami dusíka a/alebo kyslíka, a ich farmaceutický prijateíné soli a solváty.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I a východiskové látky na ich prípravu sa pripravujú známymi spôsoby, ktoré sú opísané v literatúre (napríklad v štandardných publikáciách ako je Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za reakčných podmienok, ktoré sú pre menované reakcie známe a vhodné. Pritom sa môžu tiež používat známe, tu bližšie neopisované varianty.

Východiskové látky sa môžu prípadne vytvárat in situ, to znamená že sa z reakčnej zmesi neizolujú, ale reakčná zmes sa ihneď používa na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu pripravovať tak, že sa uvolňujú zo svojich funkčných derivátov spracovaním solvolyzačným alebo hydrogenolyzačným činidlom.

Vhodnými východiskovými látkami na solvolýzu prípadne na hydrogenolýzu sú zlúčeniny, ktoré inak zodpovedajú hore uvedenému všeobecnému vzorcu I, majú však miesto volných aminoskupín alebo hydroxylových skupín zodpovedajúce chránené aminoskupiny alebo hydroxyskupiny, s výhodou zlúčeniny, ktoré miesto atómu vodíka, ktorý je viazaný s atómom dusíka, majú skupinu chrániacu aminoskupinu, predovšetkým zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré miesto skupiny HN majú skupinu R'-N, pričom R' znamená skupinu chrániacu aminoskupinu a/alebo zlúčeniny, ktoré miesto atómu vodíka v hydroxylovej skupine majú skupinu chrániacu hydroxylovú skupinu, napríklad zlúčeniny zodpovedajúce všeobecnému vzorcu I, ktoré miesto skupiny -COOH majú skupinu -COOR’·, kde R” znamená skupinu chrániacu hydroxylovú skupinu.

Výhodnými východiskovými látkami sý tiež deriváty oxadiazolu, ktoré sa môžu meniť na zodpovedajúce amidinozlúčeniny.

Uvolňovanie amidinoskupiny z jej oxadiazolových derivátov je napríklad možné odštepovaním vodíkom v prítomnosti katalyzátoru (napríklad vodou zvlhčeného Raney-niklu). Ako rozpúšťadlá sa hodia ďalej uvedené rozpúšťadla, najmä alkoholy ako metanol, etanol, organické kyseliny ako kyselina octová alebo propiónová alebo ich zmesi. Hydrogenolýza sa spravidla vykonáva pri teplote v rozmedzí 0 až 100’C a za tlaku v rozmedzí 0,1 až 20 MPa, s výhodou pri teplote v rozmedzí 20 až 30°C (za teploty okolia) a za tlaku v rozmedzí 0,1 až 1 MPa.

Zavádzanie oxadiazolovej skupiny sa darí napríklad reakciou kyanozlúčeniny s hydroxylamínom a reakciou s fosgénom, s dialkylkarboxylátom, s chlórformátom, s N,N'-karbonyldiimidazolom alebo s acetanhydridom.

V molekule východiskovej látky môže byt obsiahnutých niekolko rovnakých alebo rôznych skupín chrániacich aminoskupinu a/alebo hydroxylovú skupinu. Pokial sú chrániace skupiny navzájom odlišné, môžu byt v mnohých prípadoch selektívne odštepované.

Výraz skupina chrániaca aminoskupinu je všeobecne známy a ide o skupiny, ktoré sú vhodné na ochranu (blokovanie) aminoskupiny pred chemickými reakciami, ktoré sú však lahko odstránitelné, keď je požadovaná reakcia na inom mieste molekuly vykonaná. Typické pre také skupiny sú predovšetkým nesubstituované alebo substituované skupiny acylové, arylové, aralkoxymetylové alebo aralkylové. Pretože sa skupiny, chrániace aminoskupinu, po žiadúcej reakcii (alebo po slede reakcií) odstraňujú, nemá ich druh a velkost rozhodujúci význam. Výhodné sú však skupiny s 1 až 20 a najmä s 1 až 8 atómami uhlíka. Výraz acylová skupina sa tu vždy rozumie v najširšom zmysle slova. Zahŕňa acylové skupiny odvodené od alifatických, aralifatických, aromatických alebo heterocyklických karboxylových alebo sulfónových kyselín, ako najmä skupiny alkoxykarbonylové, aryloxykarbonylové a predovšetkým aralkoxykarbonylové. Ako príklady takých acylových skupín sa uvádzajú skupiny alkanoylové ako acetylová, propionylová, butyrylová skupina; aralkanoylové ako fenylacetylová skupina; aroylové ako benzoylová alebo toluylová skupina; aryloxyalkanoylové ako fenoxyacetylová skupina; alkoxykarbonylové, ako skupina metoxykarbonylová, etoxykarbonylová, 2,2,2-trichlóretoxykarbonylová, terc-butóxykarbonylová (BOC), 2-jódetoxykarbonylová; aralkoxykarbonylové ako skupina benzyloxykarbonylová (CBZ), 4-metoxybenzyloxykarbonylová, 9-fluórenylmetoxykarbonylová (FMOC) skupina a arylsulfonylová skupina ako skupina Mtr. Výhodnými skupinami, chrániacimi aminoskupinu, sú skupiny BOC a Mtr, ďalej skupina CBZ, Fmoc, benzylová a acetylová skupina.

Uvoľňovanie zlúčenín všeobecného vzorca I z ich funkčných derivátov sa darí - podľa použitej chrániacej skupiny - napríklad silnými kyselinami, účelne kyselinou trifluóroctovou alebo chloristou, avšak tiež inými silnými anorganickými kyselinami, ako kyselinou chlorovodíkovou alebo sírovou, silnými organickými karboxylovými kyselinami ako kyselinou trichlóroctovou alebo sulfónovými kyselinami ako kyselinou benzénsulfónovou alebo p-toluénsulfónovou. Prítomností prídavného inértného rozpúšťadla je možná, nie však vždy nutná. Ako inertné rozpúšťadlá sú vhodné organické napríklad karboxylové kyseliny, ako je kyselina octová, étery, ako je tetrahydrofurán alebo dioxán, amidy, ako je dimetylformamid (DMF), halogénované uhľovodíky, ako je dichlórmetán, ďalej tiež alkoholy, ako je metanol, etanol alebo izopropanol ako tiež voda. Do úvahy môžu prichádzať tiež zmesi týchto rozpúšťadiel. Kyselina trifluóroctová sa s výhodou používa v nadbytku bez prísady ďalších rozpúšťadiel, kyselina chloristá vo forme zmesi kyseliny octovej a 70% kyseliny chloristej v pomere 9:1. Reakčná teplota na odštiepenie je účelne v rozmedzí približne 0 až približne 50’C, s výhodou v rozmedzí 15 až 30°C (teplota miestnosti).

Skupiny BOC, OBut a Mtr sa môžu napríklad s výhodou odštepovať kyselinou trifluóroctovou v dichlórmetáne alebo približne 3 až 5n kyselinou chlorovodíkovou v dioxáne pri teplote 15 až 30°C, skupina FMOC 5 až 50% roztokom dimetylamínu, dietylamínu alebo piperidínu v dimetylformamide pri teplote v rozmedzí 15 až 30°C.

Hydrogenolyticky odstrániteľné chrániace skupiny (napríklad skupina CBZ alebo skupina benzylová alebo amidinoskupiny z oxadiazolového derivátu) sa môžu odštepovať napríklad spracovaním vodíkom v prítomnosti katalyzátoru (napríklad katalyzátoru na báze ušľachtilého kovu, ako je paládium, účelne na nosiči, ako na uhlí). Ako rozpúšťadlá sa hodia hore uvedené rozpúšťadlá, predovšetkým napríklad alkoholy, ako metanol alebo etanol alebo amidy ako dimetylformamid. Hydrogeholýza sa spravidla uskutočňuje pri teplote približne v rozmedzí 0 až 100’C, za tlaku v rozmedzí približne 0,1 až 20 MPä, s výhodou pri teplote v rozmedzí 20 až 30°C, za tlaku v rozmedzí približne 0,1 až 1 MPa. Hydrogenolýza CBZ skupiny sa darí napríklad dobre na 5 až 10% paládiu na uhlí v metanole alebo amóniumformiátom (miesto vodíkom) v prítomnosti paládia na uhlí v systému metanol/dimetylformamid pri teplote v rozmedzí 20 až 30°C.

Ako inertné rozpúšťadlá sú vhodné napríklad uhíovodíky ako hexán, petroléter, benzén, toluén alebo xylén; chlórované uhíovodíky ako trichlóretylén, 1,2-dichlóretán alebo tetrachlórmetán, trifluórmetylbenzén, chloroform alebo dichlórmetán; alkoholy ako metanol, etanol, izopropanol, n-propanol, n-butanol alebo terc-butanol; étery ako dietyléter, diizopropyléter, tetrahydrofurán (THF) alebo dioxán; glykolétery ako etylénglykolmonometyléter alebo etylénglykolmonoetyléter (metylglykol alebo etylglykol), etylénglykoldimetyléter (diglyme); ketóny ako acetón alebo butanón; amidy ako acetamid, dimetylacetamid, N-metylpyrolidón (NMP), dimetylformamid (DMF); nitrily ako acetonitril; sulfoxidy ako dimetylsulfoxid (DMSO); sírouhlík; organické karboxylové kyseliny ako je kyselina mravčia alebo octová; nitrozlúčeniny ako nitrometán alebo nitrobenzén; estery ako etylacetát; alebo zmesi týchto rozpúšťadiel.

Skupina SO₂NH₂ napríklad vo význame symbolu R², sa s výhodou používa vo forme svojho terc-butylového derivátu. terc-Butylová skupina sa odštepuje napríklad pri použití trifluóroctovej kyseliny za pridania alebo bez pridania inertného rozpúšťadla, s výhodou za pridania malého množstva anizolu (1 až 10 obj. %).

Premena kyanoskupiny na amidinoskupinu sa vykonáva reakciou napríklad s hydroxylamínom a následnou redukciou

N-hydroxyamidínu vodíkom v prítomnosti katalyzátoru, ako je paládium na uhlí. Pri príprave amidínu všeobecného vzorca I (kde znamená napríklad Ar jednou skupinou C(=NH)-NH₂ substituovanú fenylovú skupinu) sa môže na nitril adovať tiež amoniak. Adícia sa s výhodou vykonáva v niekolkých stupňoch, pričom sa necháva známym spôsobom a) reagovať nitril so sírovodíkom za získania tioamidu, ktorý sa pôsobením alkylačného činidla napríklad metyljodidom mení na zodpovedajúci S-alkylimidotioester, ktorý sa potom reakciou s amoniakom (NH₃) mení na amidín; b) necháva sa reagovať nitril s alkoholom napríklad s etanolom, v prítomnosti chlorovodíka za získania zodpovedajúceho imidoesteru, ktorý sa potom spracováva amoniakom alebo

c) necháva sa reagovať nitril s lítium-bis-(trimetylsilyl)amidom a produkt sa potom hydrolyzuje.

Prekurzory zlúčenín všeobecného vzorca I sa pripravujú napríklad reakciou zlúčenín všeobecného vzorca II

NH'

R¹ (II) kde znamená

R skupinu CN, -CO-N=C(NH₂)₂, -NH-C(=NH)-NH₂ alebo

-C(=NH)-NH₂ prípadne monosubstituovanú skupinou zo súboru zahŕňajúceho skupinu OH, -OCOA, -OCOO(CH₂)_nNAA' , -C00(CH₂)_nNAA', -OCOO(CH₂)_m“Het, -C00(CH₂)_m“Het, -CO-CAA'-R³, -COO-CAA'-R³, COOA, COSA, COOAr alebo COOAr' alebo bežnú skupinu chrániacu aminoskupinu, alebo skupinu alebo

N

má hore uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca III

(III) kde znamená L atóm chlóru, brómu alebo jódu alebo νοϊηύ alebo reaktívne funkčne modifikovanú hydroxylovú skupinu a R² napríklad atóm brómu.

V zlúčenine všeobecného vzorca III znamená L atóm chlóru, brómu alebo jódu alebo volnú alebo reaktívne modifikovanú hydroxylovú skupinu, napríklad aktivovanú esterovú skupinu, skupinu imidazolidovú alebo alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka (s výhodou metylsulfonyloxyskupinu) alebo arylsulfonyloxyskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka (s výhodou fenylsulfonyloxyskupinu alebo p-tolylsulfonyloxyskupinu).

Reakcia derivátov karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca III s aminozložkami všeobecného vzorca II sa vykonáva známym spôsobom, s výhodou v protickom alebo v aprotickom, polárnom alebo nepolárnom, inertnom organickom rozpúšťadle.

Niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca II a III, používané

sú známe alebo sa môžu pripravovať známymi

Avšak podlá výhodného variantu sa reakčné zložky nechávajú reagovať priamo bez pridania rozpúšťadla.

Je tiež výhodné uskutočňovať opísané reakcie v prítomnosti zásady alebo pri použití nadbytku zásaditej zložky. Pri26 kladom vhodných rozpúšťadiel sú hydroxidy, uhličitany a alkoxidy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín alebo organické zásady, ako je trietylamín alebo pyridín, ktoré sa tiež používajú v nadbytku a môžu súčasne slúžiť ako rozpúšťadlá.

Ako inertné rozpúšťadlá sú osobitne vhodné alkoholy, ako metanol, etanol, izopropanol, n-butanol, alebo terc-butanol; étery ako dietyléter, diizopropyléter, tetrahydrofurán (THF) alebo dioxán; glykolétery ako etylénglykolmonometyléter alebo etylénglykolmonoetyléter (metylglykol alebo etylglykol), etylénglykoldimetyléter (diglyme); ketóny ako acetón alebo butanón; nitrily ako acetonitril; nitrozlúčeniny ako nitrometán alebo nitrobenzén; estery ako etylacetát; amidy ako triamid hexametylfosforečnej kyseliny; sulfoxidy ako dimetylsulfoxid (DMSO); chlórované uhíovodíky ako dichlórmetán, chloroform, trichlóretylén, 1,2-dichlóretán alebo tetrachlórmetán; uhíovodíky ako benzén, toluén alebo xylén. Vhodné sú tiež vzájomné zmesi týchto rozpúšťadiel. ...... ...

Osobitne vhodnými rozpúšťadlami sú metanol, tetrahydrofurán, dimetoxyetán, dioxán, voda alebo ich zmesi. Vhodnými reakčnými teplotami sú napríklad teploty v rozmedzí 20°C až teplota varu použitého rozpúšťadla. Reakčný čas je v rozmedzí 5 minút až 30 hodín. Pri reakcii je výhodné používať lapače kyseliny. Na tento účel sú vhodné všetky typy zásad, ktoré nenarušujú samotnú reakciu. Osobitne vhodné sú však anorganické zásady ako uhličitan draselný a organické zásady, ako trietylamín a pyridín.

Estery sa môžu zmydelňovať napríklad kyselinou octovou alebo použitím hydroxidu sodného alebo hydroxidu draselného vo vode, v systému voda/tetrahydrofurán alebo voda/dioxán pri teplote v rozmedzí 0 až 100’C.

Produkty, získané reakciou zlúčenín všeobecného vzorca II so zlúčeninami všeobecného vzorca III, sa nechávajú ďalej reagovať s vhodnými derivátmi kyseliny boritej za získania bifenylových prekurzorov, napríklad reakciou, ktorú opísal Suzuki. Táto reakcia sa s výhodou vykonáva v prítomnosti paladia s výhodou pridaním Pd(PPh₃)₄ alebo Pd(II)Cl₂dppf, v prítomnosti zásady napríklad uhličitanu draselného, v inertom rozpúšťadle alebo v zmesi rozpúšťadiel, napríklad v dimetylformamide, pri teplote v rozmedzí 0 až 150“C, s výhodou v rozmedzí 60 až 120’C. V závislosti od použitých podmienok je reakčný čas v rozmedzí niekoľkých minút až niekoľkých dní. Deriváty kyseliny boritej sa môžu pripravovať známymi spôsobmi alebo sú obchodne dostupné. Reakcia sa môže uskutočňovať obdobne, ako opísal Suzuki a kol. (J. Am. Chem. Soc. 111 od str. 314, 1989) a Suzuki a kol. (Chem. Rev. 95, od str. 2457, 1995).

Zásada všeobecného vzorca I sa môže kyselinou meniť na príslušnú adičnú soľ s kyselinou, napríklad reakciou ekvivalentného množstva zásady a kyseliny v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad etanol, a následným odparením rozpúšťadla. Pre túto reakciu prichádzajú do úvahy najmä kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky prijateľné soli. Môžu sa používať anorganické kyseliny, ako sú kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, ako chlorovodíková alebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, ako kyselina ortofosforečná, sulfamínová kyselina a organické kyseliny, predovšetkým alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické alebo heterocyklické jednosýtne alebo niekoľkosýtne karboxylové, sulfónové alebo sírové kyseliny, ako sú kyselina mravčia, octová, propiónová, pivalová, dietyloctová, malónová, jantárová, pimelová, fumarová, maleínová, mliečna, vínna, jablčná, citrónová, glukónová, askorbová, nikotínová, izonikotínová, metánsulfónová, etánsulfónová, etándisulfónová, 2-hydroxyetánsulfónová, benzénsulfónová, p-toluénsulfónová, naftalénmonosulfónová a naftaléndisulfónová a laurylsírová kyselina. Soli s fyziologicky nevhodnými kyselinami, napríklad pikráty, sa môžu používať na izoláciu a/alebo na čistenie zlúčenín všeobecného vzorca I.

Na druhej strane sa zlúčeniny všeobecného vzorca I reakciou so zásadou (napríklad s hydroxidom alebo s uhličitanom sodným alebo draselným) môžu meniť na zodpovedajúce soli s kovmi najmä s alkalickými kovmi alebo s kovmi alkalických zemín alebo na zodpovedajúce soli amóniové. Môžu sa používať tiež fyziologicky prijateľné organické zásady, ako je napríklad etanolamín.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu byť na základe svoje molekulovej štruktúry chirálne a môžu byť preto v rôznych enantiomérnych formách. Môžu byť preto v racemickej alebo v opticky aktívnej forme.

Pretože sa farmaceutická účinnosť racemátov alebo stereoizomérov zlúčenín podľa vynálezu môže líšiť, môže byť žiadúce používať enantioméry. V takých prípadoch sa hotový produkt alebo už medziprodukty môžu deliť na enantiomérne zlúčeniny chemickými alebo fyzikálnymi spôsobmi známymi pracovníkom v odbore alebo používanými pri takých syntézach.

V prípade racemických amínov sa zo zmesi reakciou s opticky aktívnym deliacim činidlom môžu vytvárať diastereoméry. Ako príklady takých deliacich činidiel sa uvádzajú opticky aktívne kyseliny, ako sú R a S formy kyseliny vínnej, diacetylvínnej, dibenzoylvínnej, kyseliny mandľovej, jablčnej alebo mliečnej, vhodne na atómu dusíka chránené aminokyseliny (napríklad N-benzoylprolín alebo N-benzolsulfonylprolín) alebo rôzne opticky aktívne gáforsulfónové kyseliny. Výhodné je tiež chromatografické delenie enantiomérov pomocou stĺpcov plnených opticky aktívnymi deliacimi činidlami (napríklad dinitrobenzoylfenylglycínom, triacetátom celulózy, alebo inými derivátmi uhľovodíkov alebo na silikagéli fixovanými chirálne derivatizovanými metakrylátovými polymérmi). Ako elučné činidlo je vhodná napríklad zmes hexán/izopropanol/acetonitril napríklad v objemovom pomere 82:15:3.

Vynález sa tiež týka použitia zlúčenín všeobecného vzorca I a/alebo ich fyziologicky prijateľných solí na výrobu farmaceutických prostriedkov predovšetkým nechemickou cestou. Za týmto účelom sa môžu spolu s aspoň jedným pevným, kvapalným a/alebo s polokvapalným nosičom alebo pomocným činidlom a prípadne v kombinácii s jednou alebo s niekoľkými ďalšími účinnými látkami meniť na vhodnú dávkovaciu formu.

Vynález sa preto tiež týka prostriedkov, najmä farmaceutických prostriedkov, obsahujúcich aspoň jednu zlúčeninu podľa vynálezu, prípadne excipienty a/alebo pomocné látky a prípadne ďalšiu účinnú látku.

Tieto prostriedky podľa vynálezu sa môžu používať ako liečivá v humánnej a vo veterinárnej medicíne. Ako nosiče prichádzajú do úvahy anorganické alebo-organické látky, ktoré sú vhodné na ertterálne (napríklad orálne) alebo na parenterálne alebo topické podávanie a ktoré nereagujú so zlúčeninami všeobecného vzorca I, ako sú napríklad voda, rastlinné oleje, benzylalkoholy, alkylénglykoly, polyetylénglykoiy, glyceríntriacetát, želatína, uhľohydráty, ako laktóza alebo škroby, stearát horečnatý, mastenec a vazelína. Na orálne použitie sa hodia najmä tablety, pilulky, dražé, kapsuly, prášky, granuláty, sirupy, šťavy alebo kvapky, na rektálne použitie čapí ky, na parenterálne použitie roztoky, predovšetkým olejové alebo vodné roztoky, ďalej suspenzie, emulzie alebo implantáty, na topické použitie masti, krémy alebo púdre. Zlúčeniny podľa vynálezu sa tiež môžu lyofilizovať a získané lyofilizáty sa môžu napríklad používať na prípravu vstrekovateľných prostriedkov. Prostriedky sa môžu sterilizovať a/alebo môžu obsahovať pomocné látky, ako sú klzné činidlá, konzervačné, stabilizačné činidlá a/alebo namáčadlá, emulgátory, soli na ovplyvnenie osmotického tlaku, tlmivé roztoky, farbivá, chuťové prísady a/alebo ešte jednu ďalšiu alebo ešte niekoľko ďalších účinných látok, ako sú napríklad vitamíny.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky prijateľné soli sa môžu používať na ošetrovanie a na prevenciu tromboembolických chorôb, ako sú trombóza, infarkt myokardu, artérioskleróza, zápaly, apoplexia, angína pektoris, restenóza po angioplastii a bolesť v lýtkových svaloch pri chôdzi.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu sa spravidla používajú v dávkach približne 1 až 500 mg, najmä 5 až 100 mg na dávkovaciu jednotku. Denná dávka je s výhodou približne 0,02 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti. Určitá dávka pre každého jednotlivého -pacienta závisí od najrôznejších faktorov, napríklad od účinnosti určitej použitej zlúčeniny, na veku, telesnej hmotnosti, všeobecného zdravotného stavu, pohlavia, stravy, od okamihu a cesty podania, od rýchlosti vylučovania, od kombinácie liečiv a od závažnosti určitého ochorenia. Výhodné je orálne podávanie.

Vynález objasňujú, žiadnym spôsobom však neobmedzujú nasledujúce príklady praktického uskutočnenia. Teploty sa uvádzajú vždy v stupňoch Celsia. Výraz spracovanie obvyklým spôsobom v nasledujúcich príkladoch praktického uskutočnenia znamená:

Prípadne sa pridáva voda, prípadne podľa konštitúcie konečného produktu sa hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom alebo dichlórmetánom, vykonáva sa oddelenie, vysušenie organickej fázy síranom sodným, odparenie a čistenie chromatografiou na silikagéli a/alebo kryštalizáciou. Hodnoty Rf sú na silikagéli, mobilná fáza je systém etylacetát/metanol v objemovom pomere 9:1.

Hmotová spektrometria (MS): EI (elektrónový náraz-ionizácia)M⁺FAB (bombardovanie rýchlymi atómami) (M+H)⁺

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Príprava východiskových látok všeobecného vzorca II

Prekurzory n-propylových radov

1.1

Pridá sa 10 ml trietylamínu do roztoku 4,6 ml n-pŕopylamínu v 100 ml tetrahydrofuránu. Následne sa pridá 8,5 ml anhydridu trifluóroctovej kyseliny po kvapkách. Reakčná zmes sa mieša počas štyroch hodín a spracuje sa obvyklým spôsobom, čím sa získa 5,58 g N-propyl-2,2,2-trifluóracetamidu (AA) v podobe žltého oleja. EI 155.

1.2

----_ Pridá sa 13,0 g uhličitanu cézneho do roztoku 5,0 g AA v 200 ml dimetylformamidu a zmes sa mieša pri teplote miestnosti 0,5 hodiny. Pridá sa 10,0 g 3-[3-brómmetyl)fenyl]-5-metyl-l,2,4-oxadiazolu (AB) po kvapkách a reakčná zmes sa mieša počas ďalších 18 hodín. Obvyklým spracovaním sa získa

9,32 g 2,2,2-trifluór-N-propyl-N-{3-[5-metyl-(l,2,4-oxadiazol)-3-yl]benzyl}acetamidu (AC) v podobe žltého oleja.

FAB 328.

1.3

Pridá sa 1,9 g hydroxidu lítneho a 15 ml vody do roztoku

8,5 g AC v 300 ml metanolu a zmes sa mieša počas ďalších 2,5 hodín. Obvyklým spracovaním sa získa 4,51 g [3-(5-metyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl]propylaminu (AD) v podobe žltého oleja. FAB 232.

Prekurzory fenylových radov

1.4

Podobne ako podlá príkladu 1.1 poskytuje 5,0 ml anilínu

10,25 g N-fenyl-2,2,2-trifluóracetamidu (BA). FAB 190.

1.5

Podobne ako podlá príkladu 1.2 poskytuje 6,0 g BA

9,37 g 2,2,2-trifluór-N-fenyl-N-(3-[5-metyl-(l,2,4-oxadiazol)-3-yl]-benzyl}acetamidu (BB). FAB 362.

1-6

Podobne ako podlá príkladu 1.3 poskytuje 9,5 g BB

6,61 g [3-(5-metyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl]fenylamínu (BC) s teplotou topenia 75 až 76’C, FAB 266.

Príklad 2

2.1

Roztok 1,31 g AD, 1,22 g kyseliny 4-brómfenyloctovej, 1,09 g N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimidhydrochloridu, 0,76 g 1-hydroxybenzotriazolu a 0,62 ml 4-metylmorfolínu v 40 ml dimetylformamidu sa mieša pri teplote miestnosti počas šiestich hodín. Obvyklým spracovaním sa získa 2,33 g N-[3-(5-metyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl]-N-propyl-2-(4-brómfenyl)acetamidu (AE). EI 427/429.

2.2

Podobne ako podlá príkladu 2.1 1,5 g BC poskytuje 2,23 g N-[3-(5-metyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl]-N-fenyl-2-(4-brómfenyl)acetamidu (BD). EI 427/429.

Príklad 3

3.1

Roztok 1,5 g 2-(térc-butylaminosulfonyl)fenylboritej kyseliny, 12,0 ml 2M roztoku uhličitanu sodného a 0,12 g chloridu paladnatého (dppf) sa v prostredí dusíka postupne pridá do roztoku 1,0 g AE v 60 ml etylenglykoldimetyléteru a reakčná zmes sa mieša dve hodiny pri teplote 85“C. Obvyklým spracovaním sa získa 1,3 g N-[3-(5-metyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)benzylJ-N-propyl-2- (2 ' -terc-butylsulfamoylbifenyl-4-ylJacetamidu (CA) s teplotou topenia 132 až 133°C. FAB 561.

3.2

Pridá sa 0,5 ml kyseliny octovej do roztoku 0,5 g CA v 30 ml metanolu, pridá sa 2,5 g Raney-niklu a reakčná zmes sa mieša v prostredí vodíka počas 18 hodín. Katalyzátor sa oddelí a obvyklým spracovaním sa získa 0,46 g N-(3-amidinobenzyl)-N-propyl-2-(2'-terc-butylsulfamoylbifenyl-4-yl)acetamidu (CB). FAB 521.

3.3

Roztok 0,35 g CB v 3,5 ml trifluóroctovej kyseliny a 0,35 ml anizolu sa mieša pri teplote miestnosti počas 16 hodín. Obvyklým spracovaním sa získa 0,26 g N-(3-amidinobenzyl)-N-propyl-2-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamidu. FAB 465.

Afinita k receptorom:

IC₅₀ hodnota [nM/liter] IC₅₀ (faktor Xa, ludský) = 2000,0

IC₅₀ (TF/VIIa) = 900,0

Nasledujúce zlúčeniny sa získajú obdobne ako podlá príkladu 1, 2 a 3.1 až 3.3

N-(3-amidinobenzyl)-N-metyl-2-(2’-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-amidinobenzyl)-N-etyl-2-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-amidinobenzyl)-N-izopropyl-2-(2’-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-amidinobenzyl)-N-butyl-2-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-amidinobenzyl)-N-izobutyl-2-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)---------acetamid,

N-(3-amidinobenzyl)-N-pentyl-2-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-amidinobenzyl)-N-sek-butyl-2-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-amidinobenzyl)-N-cyklohexylmetyl-2-(2'-sulfamoylbif enyl-4-yl ) acetamid ,

N-(3-amidinobenzyl)-N-cyklohexyl-2-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-amidinobenzyl)-N-cyklopentyl-2-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-amidinobenzyl)-N-benzyl-2-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-amidinobenzyl)-N-fenyl-2-(2’-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid, FAB 499.

Afinita k receptorom:

Hodnoty IC_5Q [nM/liter] ^Icso (faktor Xa, ľudský) = 2000,0

IC₅₀ (TF/VIIa) = 1500,0

Príklad 4

4.1

Obdobne ako podľa príkladu 3.1 poskytuje 1,0 g AE 1,0 g N-[3-(5-metyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl]-N-propyl-2-(2' -metylsulfanylbifenyl-4-yl)acetamidu (DA). EI 471.

4.2

Suspenduje sa 0,9 g DA a 1,5 g nátriumperboráttrihydrátu v 25 ml kyseliny octovej a mieša sa 48 hodín pri teplote miestnosti. Obvyklým spracovaním sa získa 0,51 g N-[3-(5-metyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl]-N-propyl-2-(2'-metylsulfonylbifenyl-4-yl)acetamidu (DB). EI 503.

4.3

Obdobne ako podlá príkladu 3.2 sa reakciou 0,45 g DB získa 0,37 g N-(3-amidinobenzyl)-N-propyl-2-(2'-metylsulfonylbifenyl-4-yl)acetamidu. FAB 464.

Afinita k receptorom:

Hodnoty IC₅₀ [nM/liter] IC₅₀ (faktor Xa, ludský) = 1000,0

IC₅₀ (TF/VIIa) = 700,0

Obdobne sa získajú nasledujúce zlúčeniny:

N-(3-amidinobenzyl)-N-metyl-2-(2'-metylsulfonylbifeny1-4-yl)acetamid,

N-(3-amidinobenzyl)-N-etyl-2-(2'-metylsulfonylbifenyl-4-y1)acetamid,

N-(3-amidinobenzyl)-N-izopropyl-2-(2'-metylsulfonylbifenyl-4-y1)acetamid,

N-(3-amidinobenzyl)-N-butyl-2-(2'-metylsulfonylbifenyl-4-yl) acetamid,

N-(3-amidinobenzyl)-N-izobutyl-2-(2'-metylsulfonylbifenyl-4-yl) acetamid,

N-(3-amidinóbenzyl)-N-pentyl-2-(2'-metylsulfonylbifenyl-4-yl) acetamid,

N-(3-amidinobenzyl)-N-sek-butyl-2-(2'-metylsulfonylbifenyl-4-yl)-acetamid,

N-(3-amidinobenzyl)-N-cyklohexylmetyl-2-(2'-metylsulfonylbif enyl-4-yl )-acetamid,

N-(3-amidinobenzyl)-N-cyklohexyl-2-(2'-metylsulfonylbifenyl-4-yl)-acetamid,

N-(3-amidinobenzyl)-N-cyklopentyl-2-(2'-metylsulfonylbifenyl-4-yl)-acetamid,

N-(3-amidinobenzyl)-N-benzyl-2-(2'-metylsulfonylbifenyl-4-yl) acetamid,

N-(3-amidinobenzyl)-N-fenyl-2-(2'-metylsulfonylbifenyl-4-yl) acetamid, FAB 498.

Afinita k receptorom:

Hodnoty IC₅₀ [nM/liter] IC₅₀ (faktor Xa, ludský) = 550,0 IC_5Q (TF/VIIa) = 650,0

Príklad 5

Reakcie podlá tohto príkladu sa uskutočňujú obdobne ako opísal S.M. Rahmatullah a kol. (J. Med. Chem. 42, str. 3994 až 4000, 1999). Zodpovedajúce chloridy kyselín sa najskôr derivatizujú za získania 4-nitrofenylkarbonátových zlúčenín, ktoré sa nechávajú ďalej reagovať s amidinozlúčeninami.

Pri použití chlórformátu ako východiskovej zlúčeniny sa získajú reakciou s nasledujúcimi amidinozlúčeninami:

N-(3-amidinobenzyl)-N-propyl-2-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-amidinobenzyl)-N-metyl-2-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-amidinobenzyl)-N-etyl-2-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl) acetamid,

N-(3-amidinobenzyl)-N-izopropyl-2-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-amidinobenzyl)-N-butyl-2-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl) acetamid,

N-(3-amidinobenzyl)-N-izobutyl-2-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-amidinobenzyl)-N-pentyl-2-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-amidinobenzyl)-N-sek-butyl-2-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl) acetamid,

N-(3-amidinobenzyl)-N-cyklohexylmetyl-2-(2'-sulfamoyllbifenyl-4-yl)-acetamid,

N-(3-amidinobenzyl)-N-cyklohexyl-2-(2’-sulfamoylbifenyl4-yl)-acetamid,

N- ( 3-amidinobenzyl) -N-cyklopentyl-2- ( 2 ' -sulfamoylbifenyl-4-yl)-acetamid,

N- (3-amidinobenzyl) -N-benzyl-2- (2 ' -sulfamoylbifenyl-4-yl) acetamid, . . ,

N- (3-amidinobenzyl) -N-f enyl-2- (2' -sulf amoylbif enyl-4-yl) acetamid, nasledujúce zlúčeniny:

N- (3-N-metoxykarbonylamidinobenzyl)-N-propyl-2- (2 ' -sulf amoylbif enyl-4-yl )acetamid,

N- (3-N-metoxykarbonylamidinobenzyl)-N-metyl-2-(2 ' -sulfamoylbif enyl-4-yl )acetamid,

N- (3-N-metoxykarbonylamidinobenzyl) -N-etyl-2- (2' -sulf amoylbif enyl-4-yl) acetamid,

N- (3-N-metoxykarbonylamidinobenzyl) -N-izopropyl-2- (2' -sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N- (3-N-metóxykarbonylamidinobenzyl) -N-butyl-2- (2 ' -sulfamoylbif enyl-4-yl)acetamid,

N-(3-N-metoxykarbonylamidinobenzyl)-N-izobutyl-2-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-N-metoxykarbonylamidinobenzyl)-N-pentyl-2-(2'-sulfamoylbif enyl-4-yl ) acetamid ,

N-(3-N-metoxykarbonylamidinobenzyl)-N-sek-butyl-2-(2’-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-N-metoxykarbonylamidinobenzyl)-N-cyklohexylmetyl-2-(2*— sulfamoyllbifenyl-4-yl)-acetamid,

N-(3-N-metoxykarbonylamidinobenzyl)-N-cyklohexyl-2-(2'sulfamoylbifenyl-4-yl)-acetamid,

N-(3-N-metoxykarbonylamidinobenzyl)-N-cyklopentyl-2-(2’sulfamoylbifenyl-4-yl)-acetamid,

N-(3-N-metoxykarbonylamidinobenzyl)-N-benzyl-2-(2'-sulfamoylbif enyl-4-yl )acetamid,

N-(3-N-metoxykarbonylamidinobenzyl)-N-fenyl-2-(2'-sulfamoylbif enyl-4-yl )acetamid.

Pri použití tioetylchlórformátu ako východiskovej zlúčeniny sa reakciou s amidinozlúčeninami získajú nasledujúce zlúčeniny:

N- (3-N-etyltiokarbonylamidinobenzyl)-N-propyl-2-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N- (3-N-etyltiokarbonylamidinobenzyl)-N-metyl-2-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N- (3-N-etyltiokarbonylamidinobenzyl)-N-etyl-2-(2'-sulfamoylbifenyl-4-y1)acetamid,

N-(3-N-etyltiokarbonylamidinobenzyl)-N-izopropyl-2-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-N-etyltiokarbonylamidinobenzyl)-N-butyl-2-(2'-sulfamoylbifeny1-4-yl)acetamid,

N-(3-N-etyltiokarbonylamidinobenzyl)-N-izobutyl-2-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-N-etyltiokarbonylamidinobenzyl)-N-pentyl-2-(2'-sulfamoylbi fenyl-4-y1)acetamid,

N-(3-N-etyltiokarbonylamidinobenzyl)-N-sek-butyl-2-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-N-etyltiokarbonylamidinobenzyl)-N-cyklohexylmetyl-2(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N- (3-N-etyltiokarbonylamidinobenzyl)-N-cyklohexyl-2(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-N-etyltiokarbonylamidinobenzyl)-N-cyklopentyl-2(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-N-etyltiokarbonylamidinobenzyl)-N-benzyl-2-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-N-etyltiokarbonylamidinobenzyl)-N-fenyl-2-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid.

Pri použití 2,2,2-ťríchlóretylchlórformátu ako východiskovej zlúčeniny sa reakciou s amidinozlúčeninou získajú nasledujúce zlúčeniny:

N-(3-N-(2,2,2-trichlóretoxykarbonyl)amidinobenzyl)-N-propyl-2-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-N-(2,2,2-trichlóretoxykarbonyl)amidinobenzyl)-N-metyl-2-(2’-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-N-(2,2,2-trichlóretoxykarbonyl)amidinobenzyl)-N-etyl-2-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-N-(2,2,2-trichlóretoxykarbonyl)amidinobenzyl)-N-izopropyl-2-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-N-(2,2,2-trichlóretoxykarbonyl)amidinobenzyl)-N-butyl-2-(2’-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-N-(2,2,2-trichlóretoxykarbonyl)amidinobenzyl)-N-izobutyl-2-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-N-(2,2,2-trichlóretoxykarbonyl)amidinobenzyl)-N-pentyl-2-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-N-(2,2,2-trichlóretoxykarbonyl)amidinobenzyl)-N-sek-butyl-2-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-N-(2,2,2-trichlóretoxykarbonyl)amidinobenzyl)-N-cyklohexylmetyl-2-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-N-(2,2,2-trichlóretoxykarbonyl)amidinobenzyl)-N-cyklopentyl-2-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-N-(2,2,2-trichlóretoxykarbonyl)amidinobenzyl)-N-benzyl-2-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-N-(2,2,2-trichlóretoxykarbonyl)amidinobenzyl)-N-fenyl-2-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid.

Pri použití benzylchlórformátu ako východiskovej zlúčeniny sa reakciou s amidinozlúčeninami získajú nasledujúce zlúčeniny:

N-(3-N-benzyloxykarbonylamidinobenzyl)-N-propy1-2-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-N-benzyloxykarbonylamidinobenzyl)-N-metyl-2-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-N-benzyloxykarbonylamidinobenzyl)-N-etyl-2-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-N-benzyloxykarbonylamidinobenzyl)-N-izopropyl-2-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N- (3-N-benzyloxykarbonylamidinobenzyl) -N-butyl-2- ( 2 ' -sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-N-benzyloxykarbonylamidinobenzyl)-N-izobutyl-2-(2'-sulfamoylbif enyl-4-yl )acetamid,

N-(3-N-benzyloxykarbonylamidinobenzyl)-N-pentyl-2-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-( 3-N-benzyloxykarbonylamidinobenzyl )-N-sek-buty1-2-( 2 ’ -sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-N-benzyloxykarbonylamidinobenzyl)-N-cyklohexylmetyl-2-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-N-benzyloxykarbonylamidinobenzyl)-N-cyklohexyl-2-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-N-benzyloxykarbonylamidinobenzyl)-N-cyklopentyl-2-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-N-benzyloxykarbonylamidinobenzyl)-N-benzyl-2-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-N-benzyloxykarbonylamidinobenzyl)-N-fenyl-2-(2'-sulfamoylbif enyl-4-yl)acetamid.

Pri použití fenylchlórformátu ako východiskovej zlúčeniny sa reakciou s amidinozlúčeninami získajú nasledujúce zlúčeniny:

N-(3-N-fenoxykarbonylamidinobenzyl)-N-propy1-2-(2'-sulfamoylbif enyl-4-yl ) acetamid ,

N-(3-N-fenoxykarbonylamidinobenzyl)-N-metyl-2-(2'-sulfamoylbif enyl-4-yl ) acetamid ,

N-(3-N-fenoxykarbonylamidinobenzyl)-N-etyl-2-(2'-sulfamoylbif enyl-4-yl ) acetamid ,

N- (3-N-fenoxykarbonylamidinobenzyl)-N-izopŕopyl-2-(2'-sulfamoylbif enyl-4-yl) acetamid,

N-(3-N-fenoxykarbonylamidinobenzyl)-N-butyl-2-(2'-sulfamoylbif enyl-4-yl ) acetamid ,

N-(3-N-fenoxykarbonylamidinobenzyl)-N-izobutyl-2-(2'-sulfamoylbif enyl-4-yl ) acetamid ,

N-(3-N-fenoxykarbonylamidinobenzyl)-N-pentyl-2-(2'-sulfamoylbif enyl-4-yl ) acetamid,

N- ( 3-N-fenoxykarbonylamídinobenzyl)-N-sek-butyl-2-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N- (3-N-fenoxykarbonylamídinobenzyl)-N-cyklohexylmetyl-2-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N- (3-N-fenoxykarbonylamídinobenzyl)-N-cyklohexyl-2-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N- (3-N-fenoxykarbonylamídinobenzyl)-N-cyklopentyl-2-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N- (3-N-fenoxykarbonylamídinobenzyl)-N-benzyl-2-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-N-fenoxykarbonylamídinobenzyl)-N-fenyl-2-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid.

Pri použití 4-fluórfenylchlórformátu ako východiskovej zlúčeniny sa reakciou s amidinozlúčeninami získajú nasledujúce zlúčeniny:

N-(3-N-(4-fluórfenoxykarbonyl)amidinobenzyl-N-propyl-2-(2’sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-N-(4-fluórfenoxykarbonyl)amidinobenzyl-N-metyl-2-(2'sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-N-(4-fluórfenoxykarbonyl)amidinobenzyl-N-ety1-2-(2·sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-N-(4-fluórfenoxykarbonyl)amidinobenzyl-N-izopropyl-2-(2'sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-N-(4-fluórfenoxykarbonyl)amidinobenzyl-N-butyl-2-(2'sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-N-(4-fluórfenoxykarbonyl)amidinobenzyl-N-izobutyl-2-(2'sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-N-(4-fluórfenoxykarbonyl)amidinobenzyl-N-péntyl-2-(2’sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-N-(4-fluórfenoxykarbonyl)amidinobenzyl-N-sek-butyl-2-(2'sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-N-(4-fluórfenoxykarbonyl)amidinobenzyl-N-cyklohexylmetyl-2-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-N-(4-fluórfenoxykarbonyl)amidinobenzyl-N-cyklohexyl—2—(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N- (3-N-(4-fluórfenoxykarbonyl)amidinobenzyl-N-cyklopentyl-2-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-N-(4-fluórfenoxykarbonyl)amidinobenzyl-N-benzyl-2-(2'sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-N-(4-fluórfenoxykarbonyl)amidinobenzyl-N-fenyl-2-(2 ’ sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid.

Pri použití tio-4-metoxyfenylchlórformátu ako východiskovej zlúčeniny sa reakciou s amidinozlúčeninami získajú nasledujúce zlúčeniny:

N-(3-N-(4-metoxyfenyltiokarbonyl)amidinobenzyl-N-propyl-2-(2’sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-N-(4-metoxyfenyltiokarbonyl)amidinobenzyl-N-metyl-2-(2' sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-N-(4-metoxyfenyltiokarbonyl)amidinobenzyl-N-etyl-2-(2 sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-N-(4-metoxyfenyltiokarbonyl)amidinobenzyl-N-izopropyl-2-(2'sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-N-(4-metoxyfenyltiokarbonyl)amidinobenzyl-N-butyl-2-(2 ¹ sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-N-(4-metoxyfenyltiokarbonyl)amidinobenzyl-N-izobutyl-2-(2'sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-N-(4-metoxyfenyltiokarbonyl)amidinobenzyl-N-pentyl-2-(2'sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-N-(4-metoxyfenyltiokarbonyl)amidinobenzyl-N-sek-butyl-2-(2’-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-N-(4-metoxyfenyltiokarbonyl)amidinobenzyl-N-cyklohexylmetyl-2-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-N-(4-metoxyfenyltiokarbonyl)amidinobenzyl-N-cyklohexyl-2-(2’-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-N-(4-metoxyfenyltiokarbonyl)amidinobenzyl-N-cyklopentyl-2-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-N-(4-metoxyfenyltiokarbonyl)amidinobenzyl-N-benzyl-2-(2'sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-N-(4-metoxyfenyltiokarbonyl)amidinobenzyl-N-fenyl-2-(2*— sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid.

Reakciou amidinozlúčenín s l-acetoxyetyl-4-nitrofenylkarbonátom sa získajú nasledujúce zlúčeniny:

N-(3-N-acetoxyetoxykarbonylamidinobenzyÍ-N-propyl-2-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-N-acetoxyetoxykarbonylamidinobenzyl-N-metyl-2-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-N-acetoxyetoxykarbonylamidinobenzyl-N-etyl-2-(2'sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-N-acetoxyetoxykarbonylamidinobenzyl-N-izopropyl-2-(2 ‘ sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-N-acetoxyetoxykarbonylamidinobenzyl-N-butyl-2-(2' sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-N-acetoxyetoxykarbonylamidinobenzyl-N-izobutyl-2-(2 ’ — sulf amoylbif enyl-4-yl)acetamid ,

N-(3-N-acetoxyetoxykarbonylamidinobenzyl-N-pentyl-2-(2'sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-N-acetoxyetoxykarbonylamidinobenzyl-N-sek-butyl-2-(2’sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-N-acetoxyetoxykarbonylamidinobenzyl-N-cyklohexylmetyl-2-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-N-acetoxyetoxykarbonylamidinobenzyl-Ň-cyklohexyl-2-(2’-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-N-acetoxyetoxykarbonylamidinobenzyl-N-cyklopentyl-2-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-N-acetoxyetoxykarbonylamidinobenzyl-N-benzyl-2-(2'sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-N-acetoxyetoxykarbonylamidinobenzyl-N-fenyl-2-(2'sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid.

Príklad 6

Reakcia sa uskutočňuje obdobne ako opísal S.M. Rahmatullah a kol. (J. Med.Chem. 42, st. 3994 až 4000, 1999.

Reakcia etylchlórformátu a nasledujúcich N-hydroxyamidinozlúčenín

N-(3-N-hydroxyamidinobenzyl)-N-propyl-2-(2'-sulfamoylbifenyl-

4-yl)acetamid,

N-(3-N-hydroxyamidinobenzyl)-N-metyl-2-(2'-sulfamoylbifenyl-

4-y1)acetamid ,

N-(3-N-hydroxyamidinobenzyl)-N-etyl-2-(2'-sulfamoylbifenyl-

4-yl)acetamid,

N-(3-N-hydroxyamidinobenzyl)-N-izopropyl-2-(2'-sulfamoylbifenyl-

4-yl)acetamid,

N-(3-N-hydroxyamidinobenzyl)-N-butyl-2-(2'-sulfamoylbifenyl-

4-y1)acetamid,

N-(3-N-hydroxyamidinobenzyl)-N-izobutyl-2-(2'-sulfamoylbifenyl-

4-y1)acetamid,

N-(3-N-hydroxyamidinobenzyl)-N-pentyl-2-(2'-sulfamoylbifenyl4-yl)acetamid,

N-(3-N-hydroxyamidinobenzyl)-N-sek-butyl-2-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-N-hydroxyamidinobenzyl)-N-cyklohexylmetyl-2-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-N-hydroxyamidinobenzyl)-N-cyklohexyl-2-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-N-hydroxyamidinobenzyl)-N-cyklopentyl-2-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-N-hydroxyamidinobenzyl)-N-benzyl-2-(2'-sulfamoylbifenyl4-yl)acetamid,

N-(3-N-hydroxyamidinóbenzyl)-N-fenyl-2-(2'-sulfamoylbifenyl4-y1)acetamid, poskytuje nasledujúce zlúčeniny:

N-(3-N-etoxykarbonyloxyamidinobenzyl)-N-propyl-2-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-N-etoxykarbonyloxyamidinobenzyl)-N-metyl-2-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-N-etoxykarbonyloxyamidinobenzyl)-N-etyl-2-(2'-sulfamoylbif enyl-4-yl ) acetamid ,

N- ( 3-N-etoxykarbonyloxyamidinobenzyl) -N-izopropyl^-2- ( 2 ' -sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-N-etoxykarbonyloxyamidinobenzyl)-N-butyl-2-(2'-sulfamoylbif enyl-4-yl)acetamid,

N-(3-N-etoxykarbonyloxyamidinobenzyl)-N-izobutyl-2-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-N-etoxykarbonyloxyamidinobenzyl)-N-pentyl-2-(2’-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-N-etoxykarbonyloxyamidinobenzyl)-N-sec-butyl-2-(2¹-sulfamoylbif enyl-4-yl )acetamid,

N-(3-N-etoxykarbonyloxyamidinobenzyl)-N-cyklohexylmetyl-2-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-N-etoxykarbonyloxyamidinobenzyl)-N-cyklohexyl-2-(2' sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-N-etoxykarbonyloxyamidinobenzyl)-N-cyklopentyl-2-(2'— sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-N-etoxykarbonyloxyamidinobenzyl)-N-benzyl-2-(2·-sulfamoylbif enyl-4-yl )acetamid,

N-(3-N-etoxykarbonyloxyamidinobenzyl)-N-fenyl-2-(2'-sulfamoylbif enyl-4-yl ) acetamid .

Príklad 7

Obdobne ako podía príkladu 5 sa získajú nasledujúce zlúčeniny:

N-(3-N-(N,N-dietylaminoetoxykarbonyl)amidinobenzyl)-N-propyl-

2-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-N-(N,N-dietylaminoetoxykarbonyl)amidinobenzyl)-Nmetyl-2-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-N-(N,N-dietylaminoetoxykarbonyl)amidinobenzyl) HN-etyl— 2—(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-N-(N,N-dietylaminoetoxykarbonyl)amidinobenzyl)-N-izopropyl-2-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N- (3-N- (N, N-dietylaminoetoxykarbonyl) amidinobenzyl) -N-butyl-2- ( 2 ' -sulf ainoylbif enyl-4-yl)acetamid,

N- (3-N- (N, N-dietylaminoetoxykarbonyl) amidinobenzyl) -Nizobutyl-2-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N- (3-N- (N, N-dietylaminoetoxykarbonyl) amidinobenzyl) -N-pentyl-2-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N- (3-N- (N, N-dietylaminoetoxykarbonyl) amidinobenzyl) -N-sekbutyl-2-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N- (3-N- (N, N-dietylaminoetoxykarbonyl) amidinobenzyl) -N-cyklohexylmetyl-2-(2’-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-N-(N,N-dietylaminoetoxykarbonyl)amidinobenzyl)-N-cyklohexyl-2-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-N-(N,N-dietylaminoetoxykarbonyl)amidinobenzyl)-N-cyklopentyl-2-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N- (3-N- (N, N-dietylaminoetoxykarbonyl) amidinobenzyl) -N-benzyl-2-(2'sulfamoylbifenyl-4-y1)acetamid,

N- (3-N- (N, N-dietylaminoetokykarbonyl) amidinobenzyl) -N-f enyl-2-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-N-(N-metylpiperidin-4-yloxykarbonyl)amidinobenzyl)-N-propyl-2-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-N-(N-metylpiperidin-4-yloxykarbonyl)amidinobenzyl)-N-metyl-2-(2 *-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-N-(N-metylpiperidin-4-yloxykarbonyl)amidinobenzyl)-N-etyl-2-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-N-(N-metylpiperidin-4-yloxykarbonyl)amidinobenzyl)-N-izopropýl-2-(2 *-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-N-(N-metylpiperidin-4-yloxykarbonyl)amidinobenzyl)-N-butyl-2-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-N-(N-metylpiperidin-4-yloxykarbonyl)amidinobenzyl)-N-izobutyl-2-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-N-(N-metylpiperidin-4-yloxykarbonyl)amidinobenzyl)-N-pentyl-2-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-N-(N-metylpiperidin-4-yloxykarbonyl)amidinobenzyl)-N-sek-butyl-2-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-N-(N-metylpiperidin-4-yloxykarbonyl)amidinobenzyl)-N-cyklohexylmetyl-2-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

- 47 N- (3-N- (N-metylpiperidin-4-yloxykarbonyl) amidinobenzyl) -N-cyklohexyl-2-( 2 ' -sulfamoylbif enyl-4-yl )acetamid,

N- (3-N- (N-metylpiper idin-4-yloxykarbonyl) amidinobenzyl) -N-cyklopentyl-2- ( 2 ' -sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N- (3-N- (N-metylpiperidin-4-yloxykarbonyl) amidinobenzyl) -N-benzyl-2-(2 'sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N- (3-N- (N-metylpiperidin-4-yloxykarbonyl) amidinobenzyl) -N-fenyl-2-(2 ’-sulfamoylbif enyl-4-yl) acetamid.

N- (3-N- (pyridin-2-yletoxykarbonyl) amidinobenzyl) -N-propyl-2— (2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N- (3-N- (pyridin-2-ylezhoxykarbonyl) amidinobenzyl)-N-metyl-2-(2’-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-N-(pyridin-2-yletoxykarbonyl)amidinobenzyl)-N-etyl-2-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-N-(pyridin-2-yletoxykarbonyl)amidinobenzyl)-N-izopropyl-2-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-N-(pyridin-2-yletoxykarbonyl)amidinobenzyl)-N-butyl-2-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-N-(pyridin-2-yletoxykarbonyl)amidinobenzyl)-N-izobutyl-2-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N- (3-N- (pyridin-2-yletoxykarbonyl) amidinobenzyl) -N-pentyl-2-(2¹-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-N-(pyridin-2-yletoxykarbonyl)amidinobenzyl)-N-sek-butyl-2-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-N-(pyridin-2-yletoxykarbonyl)amidinobenzyl)-N-cyklohexylmetyl-2-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-N-(pyridin-2-yletoxykarbonyl)amidinobenzyl)-N-cyklohexyl-2-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-N-(pyridin-2-yletoxykarbonyl)amidinobenzyl)-N-cyklopentyl-2-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-N-(pyridin-2-yletoxykarbonyl)amidinobenzyl)-N-benzyl-2-(2'sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid,

N-(3-N-(pyridin-2-yletoxykarbonyl)amidinobenzyl)-N-fenyl-2-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid.

Príklad 8

Reakciou 2,2,2-trifluóracetamidu s etylbrómacetátom obdobne ako podľa 1.1 a dalšou reakciou obdobnou 1.2, 1.3, 3.1, 3.2 a 3.3 sa získa N-(3-amidinobenzyl)-2-(2'-sulfamoylbif enyl-4-yl) -N-etoxykarbonylmetylacetamid.

Obdobnou reakciou s metylbrómpropionátom sa získa N-(3amidinobenzyl)-2-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)-N-metoxykarbonyletylacetamid.

Príklad 9

Príprava N-(3-amidinobenzyl)-2-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)-N-(l-metyltetrazol-5-yletyl)acetamidu (GA)

Obdobne ako v predchádzajúcich príkladoch sa získa pri použití 3-brómpropionitrilu N-(3-(5-metyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl) -benzyl)-2-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)-N-(2-kyanoetyl)acetamid.

Konverzia kyanoskupiny na skupinu lH-tetrazol-5-ylovú sa vykonáva obvyklými spôsobmi reakciou nátriumazidu alebo trimetylsilylazidu za získania N-(3-(5-metyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl)-2-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)-N-(2-(lH-tetrazol-5-yl))acetamidu.

Metyláciou pri použití metyljodidu a následnou hydrogenáciou v systému metanol/octová kyselina v prítomnosti Raneyniklu ako katalyzátoru sa získa po odstránení katalyzátoru a po obvyklom spracovaní zlúčenina GA .

Obdobnými reakciami

2-metoxyetylbromidu 1-brómdimetyléteru a

4-metoxybutylbromidu sa získajú nasledujúce zlúčeniny:

N-(3-amidinobenzyl)-2-(2¹-sulfamoylbifenyl-4-yl)-N-metoxyetyl acetamid,

N-(3-amidinobenzyl)-2-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)-N-metoxymetyl acetamid,

N-(3-amidinobenzyl)-2-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)-N-metoxybutyl acetamid.

Nasledujúce príklady objasňujú farmaceutické prostriedky:

Príklad A >

Inj ekčné ampulky

Roztok 100 g účinnej látky všeobecného vzorca I a 5 g

I dinátriumhydrogenfosfátu v 3 1 dvakrát destilovanej vody sa nastaví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilné sa prefiltruje a plní sa do injekčných ampuliek, lyofilizuje sa za sterilných podmienok a ampulky sa sterilné uzatvoria. Každá injekčná ampulka obsahuje 5 mg účinnej látky.

Príklad B

Čapíky

Roztopí sa zmes 20 g účinnej látky všeobecného vzorca I so 100 g sójového lecitínu a 1400 g kakaového masla, vleje sa do formičiek a nechá sa vychladnúť. Každý čapík obsahuje 20 mg účinnej látky.

Príklad C

Roztok

Pripraví sa roztok 1 g účinnej zlúčeniny všeobecného vzorca I, 9,38 g dihydrátu nátriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinátriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkóniumchloridu v 940 ml dvakrát destilovanej vody. Hodnota pH roztoku sa upraví na 6,8, doplní sa na jeden liter a sterilizuje sa ožiarením. Tento roztok je možné používať vo forme očných kvapiek.

Príklad D

Masť

500 mg účinnej látky všeobecného vzorca I sa zmieša s

99,5 g vazelíny za aseptických podmienok.

Príklad E

Tablety

Zo zmesi 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca I, 4 kg laktózy, 1,2 kg zemiakového škrobu, 0,2 kg mastenca a 0,1 kg stearátu horečnatého sa obvyklým spôsobom vylisujú tablety, tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinnej látky.

Príklad F

Potiahnuté tablety

Obdobne ako podlá príkladu E sa vylisujú tablety, ktoré sa potom obvyklým spôsobom potiahnu povlakom zo sacharózy, zemiakového škrobu, mastenca, tragantu a farbiva.

Príklad G

Kapsuly

Známym spôsobom sa plnia do kapsúl z tvrdej želatíny 2 kg účinnej látky všeobecného vzorca I tak, že každá kapsula obsahuje 20 mg účinnej látky.

Príklad H

Ampuly

Roztok 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca I v 60 1 dvakrát destilovanej vody sa sterilné prefiltruje a plní sa do ampúl, lyofilizuje sa za sterilných podmienok a ampuly sa sterilné uzatvoria. Každá ampula obsahuje 10 mg účinnej látky.

Priemyselná využitelnosť

Derivát acetamidu a jeho farmaceutický prijatelné soli a solváty sú ako inhibítory faktoru koagulácie Xa a Vila použitelné na výrobu farmaceutických prostriedkov na ošetrovanie trombózy, infarktu myokardu, artériosklerózy, zápalov, apoplexie, angíny pektoris, restenózy po angioplastii a bolesti v lýtkových svaloch pri chôdzi, nádorov a nádorových ochorení.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Derivát acetamidu všeobecného vzorca I kde znamená

R Skupiny CH₂NH_2/ -CO-N=C(NH₂)₂, -NH-C(=NH)-NH₂ alebo

-C(=NH)-NH₂, ktoré sú prípadne monosubstituované skupinou zo súboru zahŕňajúceho skupinu OH, -O-COOA, -OCOO(CH₂)_nNAA', -C00(CH₂)_nNAA', -OCOO(CH₂)_m-Het, -COO(CH₂)_m“Het, -CO-CAA'-R³, -COO-CAA¹-R³, COOA, COSA, COOAr, COOAr' a bežnou skupinou chrániacou aminoskupinu alebo znamená skupimu

R³· alkylovú skupinu nerozvetvenú, rozvetvenú alebo cyklickú s až 20 atómami uhlíka, v ktorej sú jedna alebo dve skupiny CH₂ nahradené atómom kyslíka alebo síry alebo znamená skupinu Ar, Ar' alebo X, skupinu fenylovú monosubstituovanú skupinou zo súboru zahŕňajúceho skupinu S(O)pA,

COOA, CH₂NHA, CN a OA, skupinu -C(Hal)₃, -O(C=O)A alebo

S(0)_pNHA, CF₃,

A { — CH

Ar skupinu fenylovú alebo naftylovú, pričom obidve sú nesubstituované alebo monosubstituované, disubstituované alebo trisubstituované skupinou zo súboru zahŕňajúceho skupinu A, OA, NAA', N0₂, CF₃, CN, Hal, NHCOA, COOA, CONAA', S(O)pA alebo S(O)_pNAA',

Ar' skupinu -(CH₂)_n-Ar,

A atóm vodíka alebo alkylovú skupinu nerozvetvenú, rozvetvenú alebo cyklickú s až 20 atómami uhlíka,

A' alkylovú skupinu nerozvetvenú, rozvetvenou alebo cyklickú s až 10 atómami uhlíka,

Het monocyklickú alebo bicyklickú nasýtenú alebo nenasýtenú alebo aromatickú heterocyklickú skupinu s 1 až 4 heteroatómami zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a/alebo síry, viazanú prostredníctvom atómu dusíka alebo uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná skupinou A, skupinu -(CH₂)_n-Y/ skupinu COOA alebo skupinu

Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, m 0 alebo 1, n 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6, p 0,1 alebo 2, a jeho farmaceutický prijatelné soli, solváty a stereoizoméry.
2. Derivát acetamidu podľa nároku. 1 všeobecného vzorca I, kde znamená skupinu -C(=NH)-NH₂ prípadne monosubstituovanú skupinou OH alebo bežnou skupinou chrániacou aminoskupinu alebo znamená skupinu alebo a jeho farmaceutický prijateľné soli, solváty a stereoizoméry.

kde

R¹
3. Derivát acetamidu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, znamená skupinu -C(=NH)-NH₂ prípadne monosubstituovanú skupinou OH alebo bežnou skupinou chrániacou aminoskupinu alebo znamená skupinu alebo nerozvetvenú, rozvetvenú alebo cyklickú alkylovú skupinu s až 8 atómami uhlíka, pričom jedna skupina CH₂môže byt nahradená atómom kyslíka alebo znamená skupinu Ar, Ar' alebo X, a jeho farmaceutický prijateľné soli, solváty a stereoizoméry.
4. Derivát acetamidu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde znamená

R skupinu -C(=NH)-NH₂ prípadne monosubstituovanú skupinou OH alebo bežnou skupinou chrániacou aminoskupinu alebo znamená skupinu

R¹ nerozvetvenú, rozvetvenú alebo cyklickú alkylovú skupinu s až 8 atómami uhlíka, pričom jedna skupina CH₂môže byť nahradená atómom kyslíka alebo znamená skupinu Ar, Ar' alebo X,

R² skupinu fenylovú monosubstituovanú skupinou zo súboru zahŕňajúceho skupinu SA, SOA, SO₂A, SO₂NHA, CF₃, COOA, CH₂NHA, CN a OA, a jeho farmaceutický prijatelné soli, solváty a stereoizoméry.
5. Derivát acetamidu podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde znamená

R skupinu -NH-C(=NH)-NH₂, -CO-N=C(NH₂)₂, -C(=NH)-NH₂ prípadne monosubstituovanú skupinou zo súboru zahŕňajúceho skupinu OH, O-COA, O-COAr, OCOOA, OCOO(CH₂)_nN(A)₂, COO(CH₂)_nN(Ä)₂, OCOO(CH₂)_m-Het, COO(CH₂)_mHet, CO-C(A)₂-R³, COOA, COSA, COSAr, COOAr, COOAr', COA, COAr, COAr' a bežnú skupinu chrániacu aminoskupinu alebo znamená skupinu alebo

Π

R nerozvetvenu, rozvetvenú alebo cyklickú alkylovú skupinu s až 8 atómami uhlíka, pričom jedna skupina CH₂ môže byť nahradená atómom kyslíka alebo znamená skupinu Ar, Ar' alebo X,

R skupinu fenylovú monosubstituovanú skupinou zo súboru zahŕňajúceho skupinu SA, SOA, SO₂A, SO₂NHA, CF₃, COOA, CH₂NHA, CN a OA, !

R³ skupinu -CC1₃ alebo -O(C=O)A, a jeho farmaceutický prijateľné soli, solváty a stereoizoméry.
6. Derivát acetamidu podlá kde znamená nároku 1 všeobecného vzorca I,

R skupinu -NH-C(=NH)-NH₂, -CO-N=C(NH₂)₂, -C(=NH)-NH₂ prípadne monosubstituovanú skupinou zo súboru zahŕňajúceho skupinu OH, O-COA, O-COAr, OCOOA, OCOO(CH₂)_nN( A) ₂ , COO(CH₂)_nN(A)₂, OCOO(CH₂)_m-Het, C00(CH₂J^-Het, CO-C(A)₂-R³, COOA, COSA, COSAr, COOAr, COOAr', COA, COAr, COAr' a bežnú skupinu chrániacu aminoskupinu alebo znamená skupinu

O alebo

HN-ζ

R¹ nerozvetvenú, rozvetvenú alebo cyklickú alkylovú skupinu s až 8 atómami uhlíka, pričom jedna skupina CH₂môže byť nahradená atómom kyslíka alebo znamená skupinu Ar, Ar' alebo X,

R² skupinu fenylovú monosubstituovanú skupinou zo súboru zahŕňajúceho skupinu SA, SOA, SO₂A, SO₂NHA, CF₃, COOA, CH₂NHA, CN a OA,

- 57 R³ skupinu -CC1₃ alebo -O(C=O)A,

Ar skupinu fenylovú nesubstituovaná alebo monosubstituovanú skupinou zo súboru zahŕňajúceho skupinu A, OA, ^!CF₃, Hal a SO₂NH_2/ a jeho farmaceutický prijatelné soli, solváty a stereoizoméry.
7. Derivát acetamidu podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde znamená

If R skupinu -NH-C(=NH)-NH₂, -CO-N=C(NH₂)₂, -C(=NH)-NH₂prípadne monosubstituovaná skupinou zo súboru zahŕňajúceho skupinu OH, OCOA, O-COAr, OCOOA, OCOO(CH₂)_nN(A) ₂ , C00(CH₂)_nN(A)₂, OCOO(CH₂)_m-Het, COO(CH₂)_m“Het, CO-C(A)₂-R³, COOA, COSA, COSAr, COOAr, COOAr', COA, COAr, COAr' a bežnú skupinu chrániacu aminoskupinu alebo znamená skupinu

R¹ nerozvetvenú, rozvetvenú alebo cyklickú alkylovú skupinu s až 8 atómami uhlíka, pričom jedna skupina CH₂ môže byt nahradená atómom kyslíka alebo znamená skupinu Ar, Ar' alebo X,

R skupinu fenylovú monosubstituovanu skupinou zo súboru zahŕňajúceho skupinu SA, SOA, SO₂A, SO₂NHA, CF₃,

COOA, CH₂NHA, CN a OA,

R³ skupinu -CC1₃ alebo -O(C=O)A,

Ar skupinu fenylovú nesubstituovanú alebo monosubstituovanú skupinou zo súboru zahŕňajúceho skupinu.A, OA, CF₃, Hal a SO₂NH₂, Ar' skupinu benzylovú nesubstituovanú alebo monosubstituovanú, disubstituovanú alebo trisubstituovanú atómom fluóru,

a jeho farmaceutický prijateľné soli, solváty a stereoizoméry.
8. Derivát acetamidu podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde znamená

Ig R skupinu -NH-C(=NH)-NH₂, -CO-N=C(NH₂)₂, -c(=nh)-nh₂prípadne monosubstituovanú skupinou zo súboru zahŕňajúceho skupinu OH, OCOA, O-COAr, OCOOA, OCOO(CH₂)_nN(A)₂, COO(CH₂)_nN(A)₂, OCOO(CH₂)_m-Het, COO(CH₂)_m“Het, CO-C(A)₂-R³, COOA, COSA, COSAr, COOAr, COOAr', COA, CÓAr, COAr' a bežnú skupinu chrániacu aminoskupinu alebo znamená skupinu HN—^alebo N=< 0 CH, ' R¹ nerozvetvenú, rozvetvenú alebo cyklickú alkylovú skupinu s až 8 atómami uhlíka, pričom jedna skupina CH₂ môže byť nahradená atómom kyslíka alebo znamená skupinu Ar, Ar’ alebo X, R² skupinu fenylovú monosubstituovanú skupinou zo súboru zahŕňajúceho skupinu SA, SOA, SO₂A, SO₂NHA, CF₃, COOA, CH₂NHA, CN a OA, R³ skupinu ~CC1₃ alebo -O(C=O)A,

Ar skupinu fenylovú nesubstituovaná alebo monosubstituovanú skupinou zo súboru zahŕňajúceho skupinu A, OA, CF₃, Hal a SO₂NH₂,

Ar' skupinu benzylovú nesubstituovaná alebo monosubstituovanú, disubstituovanú alebo trisubstituovaná atómom fluóru,

A a A' od seba nezávisle atóm vodíka alebo nerozvetvenú, rozvetvenú alebo cyklickú alkylovú skupinu s až 8 atómami uhlíka, a jeho farmaceutický prijateľné soli, solváty a stereoizoméry.
9. Derivát acetamidu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde znamená

Ih R Skupinu -NH-C(=NH)-NH₂, -CO-N=C(NH₂)₂, -C(=NH)-NH₂prípadne monosubstituovanú skupinou zo súboru zahŕňajúceho skupinu OH, OCOA, O-COAr, OCOOA, 0C00(CH₂)_nN(A) ₂, C00(CH₂)_nN(A)₂, OCOO(CH₂)_m-Het, C00(CH₂)_m“Het, CO-C(A)₂-R³, COOA, COSA, COSAr, COOAr, COOAr'/ COA, COAr, COAr' a bežnú skupinu chrániacu aminoskupinu alebo znamená skupinu

R¹ nerozvetvenú, rozvetvenú alebo cyklickú alkylovú skupinu s až 8 atómami uhlíka, pričom jedna skupina CH₂ môže byt nahradená atómom kyslíka alebo znamená skupinu Ar, Ar' alebo X,

R² skupinu fenylovú monosubstituovanú skupinou zo sú boru zahŕňajúceho skupinu SA, SOA, SO₂A, S0₂NHA, CF₃, COOA, CH₂NHA, CN a OA,

R³ skupinu -CC1₃ alebo -O(C=O)A,

Ar skupinu fenylovú nesubstituovanú alebo monosubstítuovanú skupinou zo súboru zahŕňajúceho skupinu A, OA, CF₃, Hal a SO₂NH₂,

Ar' skupinu benzylovú nesubstituovanú alebo monosubstituovanú, disubstituovanú alebo trisubstituovanú atómom fluóru,

Het monocyklickú nasýtenú alebo aromatickú, heterocyklickú skupinu s jedným alebo s dvoma atómami dusíka a/alebo kyslíka,

I a jeho farmaceutický prijateľné soli, solváty a stereoizoméry.
10. Derivát acetamidu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde znamená

Ii R Skupinu CH₂NH₂, CH₂NHCOA, CH₂NHCOOA, alebo -C(=NH)-NH₂, prípadne monosubstituovanú skupinou zo súboru zahŕňajúceho skupinu OH, OCOA, O-COAr, OCOOA, OCOO(CH₂)^N(A)₂, COO(CH₂)_nN(A)₂, OCOO(CH₂)_ln-Het, C00( CH₂ )_mHet, CO-C(A)₂-R³, COOA, COSA, COSAr, COOAr, COOAr', COA, COAr, COAr' a bežnú skupinu chrániacu aminoskupinu alebo znamená skupinu alebo nerozvetvenú, rozvetvenú alebo cyklickú alkylovú skupinu s až 8 atómami uhlíka, pričom jedna skupina

CH₂ môže byť nahradená atómom kyslíka alebo znamená skupinu Ar, Ar' alebo X, n

R skupinu fenylovú monosubstituovanú skupinou zo súboru zahŕňajúceho skupinu SA, SOA, SO₂A, SO₂NHA, CF₃, COOA, CH₂NHA, CN a OA,

R³ skupinu -CC1₃ alebo -O(C=O)A,

Ar skupinu fenylovú nesubstituovanú alebo monosubstituovanú skupinou zo súboru zahŕňajúceho skupinu A, OA, CF₃, Hal a SO₂NH₂,

Ar' skupinu benzylovú nesubstituovanú alebo monosubstituovanú, disubstituovanú alebo trisubstituovanú atómom fluóru,

Het monocyklickú nasýtenú alebo aromatickú, heterocyklickú skupinu s jedným alebo s dvoma atómami dusíka a/alebo kyslíka, a jeho farmaceutický prijateľné soli, solváty a stereoizoméry.
11. Derivát acetamidu podľa nároku 1 zo súboru zahŕňajúceho

a) N-(3-amidinobenzyl)-N-propyl-2-(2'-aminosulfonylbifenyl-4-yl)acetamid,

b) N- (3-amidinobenzyl)-N-propyl-2-(2'-metylsulfonylbifenyl-4-yl)acetamid,

c) N-(3-amidinobenzyl)-N-fenyl-2-(2'-sulfamoylbifenyl-4-yl)acetamid a ich farmaceutický prijateľné soli a solváty.
12. Spôsob prípravy derivátu acetamidu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I a ich solí, vyznačujúci sa tým, že

a) sa uvolňujú zo svojich funkčných derivátov spracovaním solvolyzačnými a hydrogenolyzačnými činidlami a/alebo

b) sa zásada alebo kyselina všeobecného vzorca I menia na svoju sol.
13. Zlúčeniny podlá nároku 1 až 11 všeobecného vzorca I á ich fyziologicky prijatelné soli a solváty ako liečivá.
14. Liečivá podlá nároku 13 ako inhibítory faktoru koagulácie Xa.
15. Liečivá podlá nároku 13 ako inhibítory faktoru koagulácie Vila.
16. Liečivá podlá nároku 13, 14 alebo 15 na ošetrovanie trombózy, infarktu myokardu, artériosklerózy, zápalov, apoplexie, angíny pektoris, restenózy po angioplastii a bolesti v lýtkových svaloch pri chôdzi, nádorov, nádorových ochorení a/alebo nádorových metastáz.
17. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jedno liečivo podlá nároku 13 až 16 a prípadne excipienty a/alebo pomocné látky a prípadne dalšiu účinnú látku.
18. Použitie zlúčenín podlá nároku 1 až 11 a/alebo ich fyziologicky prijatelných solí a solvátov na výrobu liečiv na ošetrovanie trombózy, infarktu myokardu, artériosklerózy, zápalov, apoplexie, angíny pektoris, restenózy po angioplastii a bolesti v lýtkových svaloch pri chôdzi, nádorov, nádorových ochorení a/alebo nádorových metastáz.