CN103951660B - 一种恶二唑化合物的合成方法 - Google Patents

一种恶二唑化合物的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种恶二唑化合物的合成方法。该方法包括以下步骤：在温度20℃～25℃搅拌下将2-偕二肟基吡嗪、醇加入到反应瓶中，然后加入烷基酮或苄基丙酮，在温度20℃-40℃下搅拌反应12h-24h，反应完成后蒸除醇，粗产物经柱层析分离得到3-(吡嗪-2-基)-5-甲基-5-取代-4-羟基-4H，5H-1，2，4-恶二唑，其中2-偕二肟基吡嗪和酮的摩尔比为1∶1.5-5；所述醇为甲醇或乙醇；所述的烷基酮为C3-C7的烷基酮。本发明主要用于合成的3-(吡嗪-2-基)-5-甲基-5-取代-4-羟基-4H，5H-1，2，4-恶二唑化合物。

Description

一种恶二唑化合物的合成方法
技术领域
本发明涉及一种3-(吡嗪-2-基)-5-甲基-5-取代-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑化合物的合成方法。
背景技术
恶二唑官能团作为药物分子的重要组成结构，具有明显的生物活性，通常用于取代药物分子中的不稳定的肽键，达到抗水解和提高活性的目的。在恶二唑类化合物中，1,2,4-恶二唑类衍生物在药物化学方面得到了广泛的应用。研究显示，在恶二唑环的不同位置发生不同取代后，药物的抗细菌和抗真菌活性会产生很大变化。此外，1,2,4-恶二唑环氮、氧含量丰富，经修饰后有望应用于含能材料当中。
目前，对于含有饱和1,2,4-恶二唑环的化合物研究已经较为成熟，有多种合成手段可实现饱和1,2,4-恶二唑环的合成，而对于不饱和1,2,4-恶二唑环的研究则相对较少。例如MorrocchiS,RiccaA.Catalyticactionofborontrifluorideinthecycloadditionofbenzonitrileoxidewiththeoxime[J].Chimicael’Industria,1967,49(6):629-630公开了3-苯基-5-甲基-5-取代-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑化合物的合成，方法是以酮肟和氧化腈作为原料，在路易斯酸BF3催化下发生缩合成环反应得到目标化合物。其合成路线如下：
上述方法需加入BF3做为催化剂，反应产率介于20%-24%之间。但是该方法反应收率较低。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术中存在的不足，提供一种无需添加催化剂且反应收率较高的3-(吡嗪-2-基)-5-甲基-5-取代-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑化合物的合成方法。
本发明的3-(吡嗪-2-基)-5-甲基-5-取代-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑化合物的合成路线如下所示：
本发明合成路线以2-偕二肟基吡嗪和酮为原料，在室温下于有机溶剂中搅拌发生缩合成环反应得到3-(吡嗪-2-基)-5-甲基-5-取代-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑化合物。
为解决上述技术问题，本发明的3-(吡嗪-2-基)-5-甲基-5-取代-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑化合物的合成方法，3-(吡嗪-2-基)-5-甲基-5-取代-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑化合物的结构如式Ⅰ所示：
以2-偕二肟基吡嗪为原料，其结构式如式Ⅱ所示，包括以下步骤：
在温度20℃-25℃搅拌下将2-偕二肟基吡嗪、醇加入到反应瓶中，然后加入丙酮、3-甲基-2-丁酮、庚酮或苄基丙酮，在温度20℃-40℃下搅拌反应12小时-24小时，反应完成后蒸除醇，粗产物经柱层析分离得到3-(吡嗪-2-基)-5-甲基-5-取代-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑，其中2-偕二肟基吡嗪和酮的摩尔比为1︰(1.5-5)；所述醇为甲醇或乙醇；所述式Ⅰ中的R基为甲基、异丙基、正戊基或2-苯乙基。
本发明优选的3-(吡嗪-2-基)-5-甲基-5-取代-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑化合物的合成方法，包括以下步骤：
在温度20℃下将0.462g(3mmol)2-偕二肟基吡嗪和6mL甲醇加入到反应瓶中。经搅拌溶解后加入0.435g(7.5mmol)丙酮，于20℃下搅拌反应24小时。反应完成后蒸除甲醇，粗产物经柱层析分离得到3-(吡嗪-2-基)-5,5-二甲基-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑。
本发明的优点：
本发明提供的3-(吡嗪-2-基)-5-甲基-5-取代-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑化合物的合成方法，以2-偕二肟基吡嗪和酮为原料，在室温条件下发生缩合成环反应得到目标化合物。本方法无需添加任何催化剂，且制备过程中只有水生成，安全环保，原子经济性高，符合绿色化学要求。对比文件中的方法，需要加入BF3作为催化剂，价格昂贵且对环境有害；本方法反应收率可达84％，而对比文件中的方法反应收率仅在20％-24％之间。总之，本发明提供了一项高效环保的3-(吡嗪-2-基)-5-甲基-5-取代-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑化合物的合成方法，实现了以2-偕二肟基吡嗪和酮为主体的分子间缩合成环反应，具有重要的应用价值。
具体实施方式
为了进一步了解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行进一步阐述，但本发明并不限于以下实施例。所述方法如无特别说明均为常规方法。
实施例1：
化合物3-(吡嗪-2-基)-5,5-二甲基-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑(Ⅰa)的制备其合成路线如下所示：
在温度20℃下，将0.462g(3mmol)2-偕二肟基吡嗪和3mL甲醇加入到一个带有合适大小磁子的圆底烧瓶中，搅拌溶解后加入0.522g(9mmol)丙酮，于25℃下搅拌反应24小时。反应完成蒸除甲醇，粗产物经柱层析分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯=1:1，体积比)，得到目标产物Ⅰa，收率84%。
结构鉴定：
红外光谱：IR(KBr,cm-1)ν:3311,2981,2936,1429,1364,1163,1132,1020,926;
核磁共振：1HNMR(DMSO-d6,500MHz),δ:9.61(s,1H,OH),9.04(m,1H,pyrazine),8.77-8.79(m,2H,pyrazine),1.50(s,3H,CH3);
13CNMR(DMSO-d6,125MHz),δ:157.23,145.83,144.73,143.78,141.88,102.36,22.05;
元素分析：结构式C8H10N4O2
理论值：C49.48,H5.19,N28.85
实测值：C49.55,H5.07,N28.54；
上述结构鉴定数据证实所得到的物质确实是3-(吡嗪-2-基)-5,5-二甲基-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑。
实施例2：
化合物3-(吡嗪-2-基)-5-甲基-5-异丙基-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑(Ⅰb)的制备
在温度25℃下，将0.462g(3mmol)2-偕二肟基吡嗪和6mL乙醇加入到一个带有合适大小磁子的圆底烧瓶中，搅拌溶解后加入0.387g(4.5mmol)3-甲基-2-丁酮，于40℃下搅拌反应24小时。反应完成蒸除乙醇，粗产物经柱层析分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯=1:1，体积比)，得到目标产物Ⅰb，收率38%。
结构鉴定：
红外光谱：IR(KBr,cm-1)ν:3251,2970,2878,1599,1443,1367,1135,1018,954;
核磁共振：1HNMR(DMSO-d6,500MHz),δ:9.54(s,1H,OH),9.04(m,1H,pyrazine),8.77-8.79(m,2H,pyrazine),1.94-2.00(m,1H,CH),1.41(s,3H,CH3),1.03(d,J=6.5Hz,3H,CH3),0.99(d,J=6.5Hz,3H,CH3);
13CNMR(DMSO-d6,125MHz),δ:157.68,146.34,145.25,144.36,142.42,107.20,35.45,17.34,17.29,15.45;
元素分析：结构式C10H14N4O2
理论值：C54.04,H6.35,N25.21
实测值：C53.87,H6.29,N25.43；
上述结构鉴定数据证实所得到的物质确实是3-(吡嗪-2-基)-5-甲基-5-异丙基-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑。
实施例3：
化合物3-(吡嗪-2-基)-5-甲基-5-正戊基-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑(Ⅰc)的制备
在温度20℃下，将0.462g(3mmol)2-偕二肟基吡嗪和4mL甲醇加入到一个带有合适大小磁子的圆底烧瓶中，搅拌溶解后加入0.855g(7.5mmol)庚酮，于20℃下搅拌反应20小时。反应完成蒸除甲醇，粗产物经柱层析分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯=1:1，体积比)，得到目标产物Ⅰc，收率80%。
结构鉴定：
红外光谱：IR(KBr,cm-1)ν:3280,2954,2871,1599,1455,1361,1164,1135,1019,930;
核磁共振：1HNMR(DMSO-d6,500MHz),δ:9.56(s,1H,OH),9.03(m,1H,pyrazine),8.77-8.79(m,2H,pyrazine),1.67-1.81(m,2H,CH2),1.38-1.53(m,5H,CH2+CH3),1.25-1.34(m,4H,CH2),0.87(t,J=7.0Hz,3H,CH3);
13CNMR(DMSO-d6,125MHz),δ:157.17,145.79,144.70,143.76,141.86,104.21,36.49,31.30,22.87,21.89,18.92,13.75;
元素分析：结构式C12H18N4O2
理论值：C57.58,H7.25,N22.38
实测值：C57.44,H7.27,N22.53；
上述结构鉴定数据证实所得到的物质确实是3-(吡嗪-2-基)-5-甲基-5-正戊基-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑。
实施例4：
化合物3-(吡嗪-2-基)-5-甲基-5-苯乙基-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑(Ⅰd)的制备
在温度20℃下，将0.462g(3mmol)2-偕二肟基吡嗪和6mL甲醇加入到一个带有合适大小磁子的圆底烧瓶中，搅拌溶解后加入2.22g(15mmol)苄基丙酮，于25℃下搅拌反应12小时。反应完成蒸除甲醇，粗产物经柱层析分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯=1:1，体积比)，得到目标产物Ⅰd，收率67%。
结构鉴定：
红外光谱：IR(KBr,cm-1)ν:3285,3027,2948,1599,1454,1431,1363,1138,1020,932;
核磁共振：1HNMR(DMSO-d6,500MHz),δ:9.70(s,1H,OH),9.07(s,1H,pyrazine),8.78-8.80(m,2H,pyrazine),7.23-7.30(m,4H,Ph),7.17-7.20(m,1H,Ph),2.74-2.85(m,2H,CH2),1.99-2.14(m,2H,CH2),1.55(s,3H,CH3);
13CNMR(DMSO-d6,125MHz),δ:157.27,145.87,144.71,143.87,141.76,141.36,128.28,128.10,125.75,103.85,38.42,29.44,19.10;
元素分析：结构式C15H16N4O2
理论值：C63.37,H5.67,N19.71
实测值：C63.50,H5.65,N19.62；
上述结构鉴定数据证实所得到的物质确实是3-(吡嗪-2-基)-5-甲基-5-苯乙基-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑。

Claims (2)

1.一种3-(吡嗪-2-基)-5-甲基-5-取代-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑化合物的合成方法，3-(吡嗪-2-基)-5-甲基-5-取代-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑化合物的结构如式Ⅰ所示：
以2-偕二肟基吡嗪为原料，其结构式如式Ⅱ所示，包括以下步骤：
在温度20℃-25℃搅拌下将2-偕二肟基吡嗪、醇加入到反应瓶中，然后加入丙酮、3-甲基-2-丁酮、庚酮或苄基丙酮，在温度20℃-40℃下搅拌反应12小时-24小时，反应完成后蒸除醇，粗产物经柱层析分离得到3-(吡嗪-2-基)-5-甲基-5-取代-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑，其中2-偕二肟基吡嗪和酮的摩尔比为1︰(1.5-5)；所述醇为甲醇或乙醇；所述式Ⅰ中的R基为甲基、异丙基、正戊基或2-苯乙基。
2.根据权利要求1所述3-(吡嗪-2-基)-5-甲基-5-取代-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑化合物的合成方法，包括以下步骤：
在温度20℃下将0.462g2-偕二肟基吡嗪和6mL甲醇加入到反应瓶中，经搅拌溶解后加入0.435g丙酮，于20℃下搅拌反应24小时，反应完成后蒸除甲醇，粗产物经柱层析分离得到3-(吡嗪-2-基)-5,5-二甲基-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑。
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101506151A (zh) * 2006-07-21 2009-08-12 第三专利投资有限两合公司 改善药物中具有脒官能团的活性物质的生物利用度
CN101693699A (zh) * 2009-10-29 2010-04-14 西安近代化学研究所 3,4-二(4'-硝基苯基)氧化呋咱的合成方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5772983A (en) * 1980-10-27 1982-05-07 Toray Ind Inc Preparation of 1,2,3,4,6,7,8,9-octahydrophenazine

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101506151A (zh) * 2006-07-21 2009-08-12 第三专利投资有限两合公司 改善药物中具有脒官能团的活性物质的生物利用度
CN101693699A (zh) * 2009-10-29 2010-04-14 西安近代化学研究所 3,4-二(4'-硝基苯基)氧化呋咱的合成方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Laura Schwarz，等.Synthesis and Characterization of para-Substituted N,N’-Dihydroxybenzamidines and Their Derivatives as Model Compounds for a Class of Prodrugs.《European Journal of Organic Chemistry》.2014,第2014卷(第9期), *

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