CN103864710B - 一种3-(3-氨基呋咱-4-基)-5-甲基-5-取代-4-羟基-4h,5h-1,2,4-恶二唑化合物的合成方法 - Google Patents

一种3-(3-氨基呋咱-4-基)-5-甲基-5-取代-4-羟基-4h,5h-1,2,4-恶二唑化合物的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种3-(3-氨基呋咱-4-基)-5-甲基-5-取代-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑化合物的合成方法。该方法包括以下步骤：在温度20℃～25℃搅拌下将3-氨基-4-偕二肟基呋咱、有机溶剂加入到反应瓶中，然后将烷基酮、苄基丙酮或乙酰乙酸乙酯加入到反应瓶中，在温度0℃-40℃搅拌下反应15分钟-24小时，反应完成后蒸除有机溶剂，所得产物经柱层析分离得到3-(3-氨基呋咱-4-基)-5-甲基-5-取代-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑，其中3-氨基-4-偕二肟基呋咱和酮的摩尔比为1：1～5；所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃或乙腈；所述烷基酮的碳数为C3-C7。本发明合成的3-(3-氨基呋咱-4-基)-5-甲基-5-取代-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑化合物可以进一步合成有用的医药中间体，具有潜在的医用价值。

Description

一种3-(3-氨基呋咱-4-基)-5-甲基-5-取代-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑化合物的合成方法
技术领域
本发明涉及一种3-(3-氨基呋咱-4-基)-5-甲基-5-取代-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑化合物的合成方法。
背景技术
恶二唑官能团作为药物分子的重要组成结构，具有明显的生物活性，通常用于取代药物分子中的不稳定的肽键，达到抗水解和提高活性的目的。在恶二唑类化合物中，1,2,4-恶二唑类衍生物在药物化学方面得到了广泛的应用。研究显示，在恶二唑环的不同位置发生不同取代后，药物的抗细菌和抗真菌活性会产生很大变化。此外，1,2,4-恶二唑环氮、氧含量丰富，经修饰后有望应用于含能材料当中。
目前，对于含有饱和1,2,4-恶二唑环的化合物研究已经较为成熟，有多种合成手段可实现饱和1,2,4-恶二唑环的合成，而对于不饱和1,2,4-恶二唑环的研究则相对较少。例如MorrocchiS,RiccaA.Catalyticactionofborontrifluorideinthecycloadditionofbenzonitrileoxidewiththeoxime[J].Chimicael’Industria,1967,49(6):629-630公开了3-苯基-5-甲基-5-取代-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑化合物的合成，方法是以酮肟和氧化腈作为原料，在路易斯酸BF3催化下发生缩合成环反应得到目标化合物。其合成路线如下：
上述方法需加入BF3做为催化剂，反应产率介于20%-24%之间。但是该方法反应收率较低。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术中存在的不足，提供一种无需添加催化剂且反应收率较高的3-(3-氨基呋咱-4-基)-5-甲基-5-取代-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑化合物的合成方法。
本发明的3-(3-氨基呋咱-4-基)-5-甲基-5-取代-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑化合物的合成路线如下所示：
本发明合成路线以3-氨基-4-偕二肟基呋咱和酮为原料，在温度20℃～25℃发生缩合成环反应得到3-(3-氨基呋咱-4-基)-5-甲基-5-取代-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑化合物。
为解决上述技术问题，本发明的3-(3-氨基呋咱-4-基)-5-甲基-5-取代-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑化合物的合成方法，3-(3-氨基呋咱-4-基)-5-甲基-5-取代-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑化合物的结构如式Ⅰ所示：
以3-氨基-4-偕二肟基呋咱为原料，其结构式如式Ⅱ所示，包括以下步骤：
在温度20℃～25℃搅拌下将3-氨基-4-偕二肟基呋咱、有机溶剂加入到反应瓶中，然后将烷基酮、苄基丙酮或乙酰乙酸乙酯加入到反应瓶中，在温度0℃-40℃搅拌下反应15分钟-24小时，反应完成后蒸除有机溶剂，所得产物经柱层析分离得到3-(3-氨基呋咱-4-基)-5-甲基-5-取代-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑，其中3-氨基-4-偕二肟基呋咱和酮的摩尔比为1：1-5；所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃或乙腈；所述烷基酮的碳数为C3-C7。
本发明的优选3-(3-氨基呋咱-4-基)-5-甲基-5-取代-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑化合物的合成方法，包括以下步骤：在温度20℃搅拌下将0.477g3-氨基-4-偕二肟基呋咱和6mL甲醇加入到反应瓶中，然后将0.261g丙酮加入到反应瓶中，在温度20℃搅拌下反应1小时，反应完成后蒸除甲醇，所得产物经柱层析分离得到3-(3-氨基呋咱-4-基)-5,5-二甲基-5-取代-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑。
本发明的优点：
本发明的3-(3-氨基呋咱-4-基)-5-甲基-5-取代-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑化合物的合成方法的反应收率较高，其反应收率可达98%，而对比文件中的所公开的方法反应收率在20%-24%之间；本发明的3-(3-氨基呋咱-4-基)-5-甲基-5-取代-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑化合物的合成方法以3-氨基-4-偕二肟基呋咱和酮为原料，在室温条件下发生缩合成环反应得到目标化合物，本发明的方法无需添加任何催化剂，且合成过程中只有水生成，安全环保，原子经济性高，符合绿色化学要求，而对比文件中的方法，需要加入BF3作为催化剂，该催化剂的价格昂贵且对环境有害；总之，本发明提供了一项高效环保的3-(3-氨基呋咱-4-基)-5-甲基-5-取代-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑化合物的合成方法，实现了以3-氨基-4-偕二肟基呋咱和酮为主体的分子间缩合成环反应，具有重要的应用价值。
具体实施方式
为了进一步了解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行进一步阐述，但本发明并不限于以下实施例。所述方法如无特别说明均为常规方法。
实施例1：
3-(3-氨基呋咱-4-基)-5,5-二甲基-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑化合物(Ⅰa)的制备
在温度20℃下，将0.477g(3mmol)3-氨基-4-偕二肟基呋咱和6mL乙醇加入到一个带有合适大小磁子的圆底烧瓶中，搅拌溶解后加入0.87g(15mmol)丙酮，于温度0℃搅拌下反应2小时。反应完成后蒸除乙醇，所得产物经柱层析分离(洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯，其体积比为3:1)，得到3-(3-氨基呋咱-4-基)-5,5-二甲基-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑，收率98%。
结构鉴定：
红外光谱：IR(KBr,cm-1)ν:3467,3339,1636,1604,1523,1375,1103,949,800;
核磁共振：1HNMR(DMSO-d6,500MHz),δ:9.81(s,1H,OH),6.33(s,2H,NH2),1.49(s,6H,CH3);
13CNMR(DMSO-d6,125MHz),δ:155.29,150.93,136.27,102.82,21.78;
元素分析：结构式C6H9N5O3
理论值：C36.18,H4.55,N35.16
实测值：C36.14,H4.51,N34.85；
上述结构鉴定数据证实所得到的物质确实是3-(3-氨基呋咱-4-基)-5,5-二甲基-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑。
实施例2：
3-(3-氨基呋咱-4-基)-5,5-二甲基-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑化合物(Ⅰa)的制备
在温度25℃下，将0.477g(3mmol)3-氨基-4-偕二肟基呋咱和3mL四氢呋喃加入到一个带有合适大小磁子的圆底烧瓶中，搅拌溶解后加入0.348g(6mmol)丙酮，于温度20℃搅拌下反应2小时。反应完成后蒸除四氢呋喃，所得产物经柱层析分离(洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯，其体积比为3:1)，得到目标产物Ⅰa，收率36%。
结构鉴定：
红外光谱：IR(KBr,cm-1)ν:3467,3339,1636,1604,1523,1375,1103,949,800;
核磁共振：1HNMR(DMSO-d6,500MHz),δ:9.81(s,1H,OH),6.33(s,2H,NH2),1.49(s,6H,CH3);
13CNMR(DMSO-d6,125MHz),δ:155.29,150.93,136.27,102.82,21.78;
元素分析：结构式C6H9N5O3
理论值：C36.18,H4.55,N35.16
实测值：C36.14,H4.51,N34.85；
上述结构鉴定数据证实所得到的物质确实是3-(3-氨基呋咱-4-基)-5,5-二甲基-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑。
实施例3：
3-(3-氨基呋咱-4-基)-5-甲基-5-乙基-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑化合物(Ⅰb)的制备
在温度25℃下，将0.477g(3mmol)3-氨基-4-偕二肟基呋咱和6mL异丙醇加入到一个带有合适大小磁子的圆底烧瓶中，搅拌溶解后加入0.540g(7.5mmol)丁酮，于温度40℃搅拌下反应3小时。反应完成后蒸除异丙醇，所得产物经柱层析分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯=3:1，体积比)，得到目标产物3-(3-氨基呋咱-4-基)-5-甲基-5-乙基-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑Ⅰb，收率72%。
该产物的结构确认数据如下：
红外光谱：IR(KBr,cm-1)ν:3469,3341,1636,1604,1528,1376,1124,958,821;
核磁共振：1HNMR(DMSO-d6,500MHz),δ:9.79(s,1H,OH),6.32(s,2H,NH2),1.71-1.85(m,2H,CH2),1.46(s,3H,CH3),0.97(t,J=8.0Hz,3H,CH3);
13CNMR(DMSO-d6,125MHz),δ:155.28,150.88,136.11,104.96,29.28,18.21,7.91;
元素分析：结构式C7H11N5O3
理论值：C39.44,H5.20,N32.85
实测值：C39.85,H5.22,N32.82；
上述结构鉴定数据证实所得到的物质确实是3-(3-氨基呋咱-4-基)-5-甲基-5-乙基-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑。
实施例4：
3-(3-氨基呋咱-4-基)-5-甲基-5-正戊基-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑化合物(Ⅰc)的制备
在温度20℃下，将0.477g(3mmol)3-氨基-4-偕二肟基呋咱和6mL乙腈加入到一个带有合适大小磁子的圆底烧瓶中，搅拌溶解后加入0.513g(15mmol)庚酮，于温度30℃搅拌下反应2.5小时。反应完成后蒸除乙腈，所得产物经柱层析分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯=3:1，体积比)，得到目标产物Ⅰc，收率64%。
该产物的结构确认数据如下：
红外光谱：IR(KBr,cm-1)ν:3435,3331,2955,1646,1607,1530,1382,1119,939;
核磁共振：1HNMR(DMSO-d6,500MHz),δ:9.77(s,1H,OH),6.32(s,2H,NH2),1.68-1.80(m,2H,CH2),1.46(s,3H,CH3),1.37-1.43(m,2H,CH2),1.28-1.29(m,4H,CH2),0.87(t,J=7.0Hz,3H,CH3);
13CNMR(DMSO-d6,125MHz),δ:155.83,151.40,136.66,105.20,36.73,31.79,23.32,22.44,19.26,14.30;
元素分析：结构式C10H17N5O3
理论值：C47.05,H6.71,N27.43
实测值：C46.88,H6.68,N27.15；
上述结构鉴定数据证实所得到的物质确实是3-(3-氨基呋咱-4-基)-5-甲基-5-正戊基-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑。
实施例5：
3-(3-氨基呋咱-4-基)-5-甲基-5-异丁基-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑化合物(Ⅰd)的制备
在温度20℃下，将0.477g(3mmol)3-氨基-4-偕二肟基呋咱和6mL甲醇加入到一个带有合适大小磁子的圆底烧瓶中，搅拌溶解后加入0.450g(4.5mmol)甲基异丁基甲酮，于温度25℃搅拌下反应3小时。反应完成后蒸除甲醇，粗产物经柱层析分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯=3:1，体积比)，得到目标产物3-(3-氨基呋咱-4-基)-5-甲基-5-异丁基-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑Ⅰd，收率82%。
该产物的结构确认数据如下：
红外光谱：IR(KBr,cm-1)ν:3433,3330,2956,1647,1607,1531,1382,1114,959;
核磁共振：1HNMR(DMSO-d6,500MHz),δ:9.77(s,1H,OH),6.32(s,2H,NH2),1.85-1.93(m,1H,CH),1.69-1.70(m,2H,CH2),1.45(s,3H,CH3),0.96(d,J=6.5Hz,6H,CH3);
13CNMR(DMSO-d6,125MHz),δ:155.28,150.87,136.09,104.81,44.25,23.93,23.59,23.41,18.81;
元素分析：结构式C9H15N5O3
理论值：C44.81,H6.27,N29.03
实测值：C44.75,H6.24,N29.36；
上述结构鉴定数据证实所得到的物质确实是3-(3-氨基呋咱-4-基)-5-甲基-5-异丁基-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑。
实施例6：
3-(3-氨基呋咱-4-基)-5-甲基-5-异丙基-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑化合物(Ⅰe)的制备
在温度25℃下，将0.477g(3mmol)3-氨基-4-偕二肟基呋咱和6mL乙醇加入到一个带有合适大小磁子的圆底烧瓶中，搅拌溶解后加入0.516g(6mmol)3-甲基-2-丁酮，于温度20℃搅拌下反应6小时。反应完成后蒸除乙醇，所得产物经柱层析分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯=3:1，体积比)，得到目标产物3-(3-氨基呋咱-4-基)-5-甲基-5-异丙基-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑Ⅰe，收率87%。
该产物的结构确认数据如下：
红外光谱：IR(KBr,cm-1)ν:3431,3328,2971,1728,1646,1607,1533,1385,1128,957;
核磁共振：1HNMR(DMSO-d6,500MHz),δ:9.79(s,1H,OH),6.31(s,2H,NH2),1.97(quint,J=6.5Hz,1H,CH),1.40(s,3H,CH3),1.02(d,J=6.5Hz,3H,CH3),0.98(d,J=6.5Hz,3H,CH3);
13CNMR(DMSO-d6,125MHz),δ:155.83,151.35,136.57,107.66,35.28,17.20,15.26;
元素分析：结构式C8H13N5O3
理论值：C42.29,H5.77,N30.82
实测值：C42.07,H5.69,N31.08；
上述结构鉴定数据证实所得到的物质确实是3-(3-氨基呋咱-4-基)-5-甲基-5-异丙基-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑。
实施例7：
3-(3-氨基呋咱-4-基)-5-甲基-5-苯乙基-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑化合物(Ⅰf)的制备
在温度25℃下，将0.477g(3mmol)3-氨基-4-偕二肟基呋咱和6mL甲醇加入到一个带有合适大小磁子的圆底烧瓶中，搅拌溶解后加入0.444g(3mmol)苄基丙酮，于温度30℃搅拌下反应15分钟。反应完成后蒸除甲醇，所得产物经柱层析分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯=3:1，体积比)，得到目标产物3-(3-氨基呋咱-4-基)-5-甲基-5-苯乙基-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑Ⅰf，收率33%。
该产物的结构确认数据如下：
红外光谱：IR(KBr,cm-1)ν:3427,3327,1647,1606,1530,1454,1381,1119,957;
核磁共振：1HNMR(DMSO-d6,500MHz),δ:9.92(s,1H,OH),7.17-7.30(m,5H,Ph),6.35(s,2H,NH2),2.71-2.82(m,2H,CH2),2.00-2.14(m,2H,CH2),1.54(s,3H,CH3);
13CNMR(DMSO-d6,125MHz),δ:155.31,150.92,141.19,136.06,128.30,128.10,125.81,104.27,38.00,29.32,18.90;
元素分析：结构式C13H15N5O3
理论值：C53.97,H5.23,N24.21
实测值：C54.32,H5.18,N24.04；
上述结构鉴定数据证实所得到的物质确实是3-(3-氨基呋咱-4-基)-5-甲基-5-苯乙基-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑。
实施例8：
3-(3-氨基呋咱-4-基)-5-甲基-5-乙酸乙酯基-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑化合物(Ⅰg)的制备
在温度25℃下，将0.477g(3mmol)3-氨基-4-偕二肟基呋咱和5mL甲醇加入到一个带有合适大小磁子的圆底烧瓶中，搅拌溶解后加入0.585g(4.5mmol)乙酰乙酸乙酯，于温度20℃搅拌下反应24小时。反应完成后蒸除甲醇，所得产物经柱层析分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯=5:1，体积比)，得到目标产物3-(3-氨基呋咱-4-基)-5-甲基-5-乙酸乙酯基-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑Ⅰg，收率74%。
该产物的结构确认数据如下：
红外光谱：IR(KBr,cm-1)ν:3465,3359,2986,1728,1633,1525,1375,1204,1028;
核磁共振：1HNMR(DMSO-d6,500MHz),δ:9.98(s,1H,OH),6.33(s,2H,NH2),4.07(quart,J=7.0Hz,2H,CH2),2.91(d,J=15.0Hz,1H,CH2),2.81(d,J=15.0Hz,1H,CH2),1.67(s,3H,CH3),1.18(d,J=7.0Hz,3H,CH3);
13CNMR(DMSO-d6,125MHz),δ:168.68,155.85,151.30,136.50,102.79,60.68,41.21,20.07,14.41;
元素分析：结构式C9H13N5O5
理论值：C39.85,H4.83,N25.82
实测值：C39.67,H4.90,N25.98；
上述结构鉴定数据证实所得到的物质确实是3-(3-氨基呋咱-4-基)-5-甲基-5-乙酸乙酯基-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑。

Claims (2)

1.一种3-(3-氨基呋咱-4-基)-5-甲基-5-取代-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑化合物的合成方法，3-(3-氨基呋咱-4-基)-5-甲基-5-取代-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑化合物的结构如式Ⅰ所示：
以3-氨基-4-偕二肟基呋咱为原料，其结构式如式Ⅱ所示，包括以下步骤：
在温度20℃～25℃搅拌下将3-氨基-4-偕二肟基呋咱、有机溶剂加入到反应瓶中，然后将烷基酮、苄基丙酮或乙酰乙酸乙酯加入到反应瓶中，在温度0℃-40℃搅拌下反应15分钟-24小时，反应完成后蒸除有机溶剂，所得产物经柱层析分离得到3-(3-氨基呋咱-4-基)-5-甲基-5-取代-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑，其中，3-氨基-4-偕二肟基呋咱和烷基酮的摩尔比为1：1-5，3-氨基-4-偕二肟基呋咱和苄基丙酮的摩尔比为1：1-5，3-氨基-4-偕二肟基呋咱和乙酰乙酸乙酯的摩尔比为1：1-5；所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃或乙腈；所述烷基酮的碳数为C3-C7；所述式Ⅰ中的R基为C1-C5烷基、苯乙基或中的其中一种。
2.根据权利要求1所述3-(3-氨基呋咱-4-基)-5-甲基-5-取代-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑化合物的合成方法，包括以下步骤：在温度20℃搅拌下将0.477g3-氨基-4-偕二肟基呋咱和6mL甲醇加入到反应瓶中，然后将0.261g丙酮加入到反应瓶中，在温度20℃搅拌下反应1小时，反应完成后蒸除甲醇，所得产物经柱层析分离得到3-(3-氨基呋咱-4-基)-5,5-二甲基-5-取代-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑。
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