CN103864710A - 一种3-(3-氨基呋咱-4-基)-5-甲基-5-取代-4-羟基-4h,5h-1,2,4-恶二唑化合物的合成方法 - Google Patents
一种3-(3-氨基呋咱-4-基)-5-甲基-5-取代-4-羟基-4h,5h-1,2,4-恶二唑化合物的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种3-(3-氨基呋咱-4-基)-5-甲基-5-取代-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑化合物的合成方法。该方法包括以下步骤:在温度20℃~25℃搅拌下将3-氨基-4-偕二肟基呋咱、有机溶剂加入到反应瓶中,然后将烷基酮、苄基丙酮或乙酰乙酸乙酯加入到反应瓶中,在温度0℃-40℃搅拌下反应15分钟-24小时,反应完成后蒸除有机溶剂,所得产物经柱层析分离得到3-(3-氨基呋咱-4-基)-5-甲基-5-取代-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑,其中3-氨基-4-偕二肟基呋咱和酮的摩尔比为1:1~5;所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃或乙腈;所述烷基酮的碳数为C3-C7。本发明合成的3-(3-氨基呋咱-4-基)-5-甲基-5-取代-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑化合物可以进一步合成有用的医药中间体,具有潜在的医用价值。
Description
技术领域
本发明涉及一种3-(3-氨基呋咱-4-基)-5-甲基-5-取代-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑化合物的合成方法。
背景技术
恶二唑官能团作为药物分子的重要组成结构,具有明显的生物活性,通常用于取代药物分子中的不稳定的肽键,达到抗水解和提高活性的目的。在恶二唑类化合物中,1,2,4-恶二唑类衍生物在药物化学方面得到了广泛的应用。研究显示,在恶二唑环的不同位置发生不同取代后,药物的抗细菌和抗真菌活性会产生很大变化。此外,1,2,4-恶二唑环氮、氧含量丰富,经修饰后有望应用于含能材料当中。
目前,对于含有饱和1,2,4-恶二唑环的化合物研究已经较为成熟,有多种合成手段可实现饱和1,2,4-恶二唑环的合成,而对于不饱和1,2,4-恶二唑环的研究则相对较少。例如MorrocchiS,Ricca A.Catalytic action of boron trifluoride in the cycloaddition of benzonitrile oxide with theoxime[J].Chimica e l’Industria,1967,49(6):629-630公开了3-苯基-5-甲基-5-取代-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑化合物的合成,方法是以酮肟和氧化腈作为原料,在路易斯酸BF3催化下发生缩合成环反应得到目标化合物。其合成路线如下:
上述方法需加入BF3做为催化剂,反应产率介于20%-24%之间。但是该方法反应收率较低。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术中存在的不足,提供一种无需添加催化剂且反应收率较高的3-(3-氨基呋咱-4-基)-5-甲基-5-取代-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑化合物的合成方法。
本发明的3-(3-氨基呋咱-4-基)-5-甲基-5-取代-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑化合物的合成路线如下所示:
本发明合成路线以3-氨基-4-偕二肟基呋咱和酮为原料,在温度20℃~25℃发生缩合成环反应得到3-(3-氨基呋咱-4-基)-5-甲基-5-取代-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑化合物。
为解决上述技术问题,本发明的3-(3-氨基呋咱-4-基)-5-甲基-5-取代-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑化合物的合成方法,3-(3-氨基呋咱-4-基)-5-甲基-5-取代-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑化合物的结构如式Ⅰ所示:
以3-氨基-4-偕二肟基呋咱为原料,其结构式如式Ⅱ所示,包括以下步骤:
在温度20℃~25℃搅拌下将3-氨基-4-偕二肟基呋咱、有机溶剂加入到反应瓶中,然后将烷基酮、苄基丙酮或乙酰乙酸乙酯加入到反应瓶中,在温度0℃-40℃搅拌下反应15分钟-24小时,反应完成后蒸除有机溶剂,所得产物经柱层析分离得到3-(3-氨基呋咱-4-基)-5-甲基-5-取代-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑,其中3-氨基-4-偕二肟基呋咱和酮的摩尔比为1:1-5;所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃或乙腈;所述烷基酮的碳数为C3-C7。
本发明的优选3-(3-氨基呋咱-4-基)-5-甲基-5-取代-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑化合物的合成方法,包括以下步骤:在温度20℃搅拌下将0.477g3-氨基-4-偕二肟基呋咱和6mL甲醇加入到反应瓶中,然后将0.261g丙酮加入到反应瓶中,在温度20℃搅拌下反应1小时,反应完成后蒸除甲醇,所得产物经柱层析分离得到3-(3-氨基呋咱-4-基)-5,5-二甲基-5-取代-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑。
本发明的优点:
本发明的3-(3-氨基呋咱-4-基)-5-甲基-5-取代-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑化合物的合成方法的反应收率较高,其反应收率可达98%,而对比文件中的所公开的方法反应收率在20%-24%之间;本发明的3-(3-氨基呋咱-4-基)-5-甲基-5-取代-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑化合物的合成方法以3-氨基-4-偕二肟基呋咱和酮为原料,在室温条件下发生缩合成环反应得到目标化合物,本发明的方法无需添加任何催化剂,且合成过程中只有水生成,安全环保,原子经济性高,符合绿色化学要求,而对比文件中的方法,需要加入BF3作为催化剂,该催化剂的价格昂贵且对环境有害;总之,本发明提供了一项高效环保的3-(3-氨基呋咱-4-基)-5-甲基-5-取代-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑化合物的合成方法,实现了以3-氨基-4-偕二肟基呋咱和酮为主体的分子间缩合成环反应,具有重要的应用价值。
具体实施方式
为了进一步了解本发明,下面结合实施例对本发明优选实施方案进行进一步阐述,但本发明并不限于以下实施例。所述方法如无特别说明均为常规方法。
实施例1:
3-(3-氨基呋咱-4-基)-5,5-二甲基-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑化合物(Ⅰa)的制备
在温度20℃下,将0.477g(3mmol)3-氨基-4-偕二肟基呋咱和6mL乙醇加入到一个带有合适大小磁子的圆底烧瓶中,搅拌溶解后加入0.87g(15mmol)丙酮,于温度0℃搅拌下反应2小时。反应完成后蒸除乙醇,所得产物经柱层析分离(洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯,其体积比为3:1),得到3-(3-氨基呋咱-4-基)-5,5-二甲基-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑,收率98%。
结构鉴定:
红外光谱:IR(KBr,cm-1)ν:3467,3339,1636,1604,1523,1375,1103,949,800;
核磁共振:1H NMR(DMSO-d6,500MHz),δ:9.81(s,1H,OH),6.33(s,2H,NH2),1.49(s,6H,CH3);
13C NMR(DMSO-d6,125MHz),δ:155.29,150.93,136.27,102.82,21.78;
元素分析:结构式C6H9N5O3
理论值:C36.18,H4.55,N35.16
实测值:C36.14,H4.51,N34.85;
上述结构鉴定数据证实所得到的物质确实是3-(3-氨基呋咱-4-基)-5,5-二甲基-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑。
实施例2:
3-(3-氨基呋咱-4-基)-5,5-二甲基-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑化合物(Ⅰa)的制备
在温度25℃下,将0.477g(3mmol)3-氨基-4-偕二肟基呋咱和3mL四氢呋喃加入到一个带有合适大小磁子的圆底烧瓶中,搅拌溶解后加入0.348g(6mmol)丙酮,于温度20℃搅拌下反应2小时。反应完成后蒸除四氢呋喃,所得产物经柱层析分离(洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯,其体积比为3:1),得到目标产物Ⅰa,收率36%。
结构鉴定:
红外光谱:IR(KBr,cm-1)ν:3467,3339,1636,1604,1523,1375,1103,949,800;
核磁共振:1H NMR(DMSO-d6,500MHz),δ:9.81(s,1H,OH),6.33(s,2H,NH2),1.49(s,6H,CH3);
13C NMR(DMSO-d6,125MHz),δ:155.29,150.93,136.27,102.82,21.78;
元素分析:结构式C6H9N5O3
理论值:C36.18,H4.55,N35.16
实测值:C36.14,H4.51,N34.85;
上述结构鉴定数据证实所得到的物质确实是3-(3-氨基呋咱-4-基)-5,5-二甲基-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑。
实施例3:
3-(3-氨基呋咱-4-基)-5-甲基-5-乙基-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑化合物(Ⅰb)的制备
在温度25℃下,将0.477g(3mmol)3-氨基-4-偕二肟基呋咱和6mL异丙醇加入到一个带有合适大小磁子的圆底烧瓶中,搅拌溶解后加入0.540g(7.5mmol)丁酮,于温度40℃搅拌下反应3小时。反应完成后蒸除异丙醇,所得产物经柱层析分离(洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯=3:1,体积比),得到目标产物3-(3-氨基呋咱-4-基)-5-甲基-5-乙基-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑Ⅰb,收率72%。
该产物的结构确认数据如下:
红外光谱:IR(KBr,cm-1)ν:3469,3341,1636,1604,1528,1376,1124,958,821;
核磁共振:1H NMR(DMSO-d6,500MHz),δ:9.79(s,1H,OH),6.32(s,2H,NH2),1.71-1.85(m,2H,CH2),1.46(s,3H,CH3),0.97(t,J=8.0Hz,3H,CH3);
13C NMR(DMSO-d6,125MHz),δ:155.28,150.88,136.11,104.96,29.28,18.21,7.91;
元素分析:结构式C7H11N5O3
理论值:C39.44,H5.20,N32.85
实测值:C39.85,H5.22,N32.82;
上述结构鉴定数据证实所得到的物质确实是3-(3-氨基呋咱-4-基)-5-甲基-5-乙基-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑。
实施例4:
3-(3-氨基呋咱-4-基)-5-甲基-5-正戊基-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑化合物(Ⅰc)的制备
在温度20℃下,将0.477g(3mmol)3-氨基-4-偕二肟基呋咱和6mL乙腈加入到一个带有合适大小磁子的圆底烧瓶中,搅拌溶解后加入0.513g(15mmol)庚酮,于温度30℃搅拌下反应2.5小时。反应完成后蒸除乙腈,所得产物经柱层析分离(洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯=3:1,体积比),得到目标产物Ⅰc,收率64%。
该产物的结构确认数据如下:
红外光谱:IR(KBr,cm-1)ν:3435,3331,2955,1646,1607,1530,1382,1119,939;
核磁共振:1H NMR(DMSO-d6,500MHz),δ:9.77(s,1H,OH),6.32(s,2H,NH2),1.68-1.80(m,2H,CH2),1.46(s,3H,CH3),1.37-1.43(m,2H,CH2),1.28-1.29(m,4H,CH2),0.87(t,J=7.0Hz,3H,CH3);
13C NMR(DMSO-d6,125MHz),δ:155.83,151.40,136.66,105.20,36.73,31.79,23.32,22.44,19.26,14.30;
元素分析:结构式C10H17N5O3
理论值:C47.05,H6.71,N27.43
实测值:C46.88,H6.68,N27.15;
上述结构鉴定数据证实所得到的物质确实是3-(3-氨基呋咱-4-基)-5-甲基-5-正戊基-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑。
实施例5:
3-(3-氨基呋咱-4-基)-5-甲基-5-异丁基-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑化合物(Ⅰd)的制备
在温度20℃下,将0.477g(3mmol)3-氨基-4-偕二肟基呋咱和6mL甲醇加入到一个带有合适大小磁子的圆底烧瓶中,搅拌溶解后加入0.450g(4.5mmol)甲基异丁基甲酮,于温度25℃搅拌下反应3小时。反应完成后蒸除甲醇,粗产物经柱层析分离(洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯=3:1,体积比),得到目标产物3-(3-氨基呋咱-4-基)-5-甲基-5-异丁基-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑Ⅰd,收率82%。
该产物的结构确认数据如下:
红外光谱:IR(KBr,cm-1)ν:3433,3330,2956,1647,1607,1531,1382,1114,959;
核磁共振:1H NMR(DMSO-d6,500MHz),δ:9.77(s,1H,OH),6.32(s,2H,NH2),1.85-1.93(m,1H,CH),1.69-1.70(m,2H,CH2),1.45(s,3H,CH3),0.96(d,J=6.5Hz,6H,CH3);
13C NMR(DMSO-d6,125MHz),δ:155.28,150.87,136.09,104.81,44.25,23.93,23.59,23.41,18.81;
元素分析:结构式C9H15N5O3
理论值:C44.81,H6.27,N29.03
实测值:C44.75,H6.24,N29.36;
上述结构鉴定数据证实所得到的物质确实是3-(3-氨基呋咱-4-基)-5-甲基-5-异丁基-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑。
实施例6:
3-(3-氨基呋咱-4-基)-5-甲基-5-异丙基-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑化合物(Ⅰe)的制备
在温度25℃下,将0.477g(3mmol)3-氨基-4-偕二肟基呋咱和6mL乙醇加入到一个带有合适大小磁子的圆底烧瓶中,搅拌溶解后加入0.516g(6mmol)3-甲基-2-丁酮,于温度20℃搅拌下反应6小时。反应完成后蒸除乙醇,所得产物经柱层析分离(洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯=3:1,体积比),得到目标产物3-(3-氨基呋咱-4-基)-5-甲基-5-异丙基-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑Ⅰe,收率87%。
该产物的结构确认数据如下:
红外光谱:IR(KBr,cm-1)ν:3431,3328,2971,1728,1646,1607,1533,1385,1128,957;
核磁共振:1H NMR(DMSO-d6,500MHz),δ:9.79(s,1H,OH),6.31(s,2H,NH2),1.97(quint,J=6.5Hz,1H,CH),1.40(s,3H,CH3),1.02(d,J=6.5Hz,3H,CH3),0.98(d,J=6.5Hz,3H,CH3);
13C NMR(DMSO-d6,125MHz),δ:155.83,151.35,136.57,107.66,35.28,17.20,15.26;
元素分析:结构式C8H13N5O3
理论值:C42.29,H5.77,N30.82
实测值:C42.07,H5.69,N31.08;
上述结构鉴定数据证实所得到的物质确实是3-(3-氨基呋咱-4-基)-5-甲基-5-异丙基-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑。
实施例7:
3-(3-氨基呋咱-4-基)-5-甲基-5-苯乙基-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑化合物(Ⅰf)的制备
在温度25℃下,将0.477g(3mmol)3-氨基-4-偕二肟基呋咱和6mL甲醇加入到一个带有合适大小磁子的圆底烧瓶中,搅拌溶解后加入0.444g(3mmol)苄基丙酮,于温度30℃搅拌下反应15分钟。反应完成后蒸除甲醇,所得产物经柱层析分离(洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯=3:1,体积比),得到目标产物3-(3-氨基呋咱-4-基)-5-甲基-5-苯乙基-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑Ⅰf,收率33%。
该产物的结构确认数据如下:
红外光谱:IR(KBr,cm-1)ν:3427,3327,1647,1606,1530,1454,1381,1119,957;
核磁共振:1H NMR(DMSO-d6,500MHz),δ:9.92(s,1H,OH),7.17-7.30(m,5H,Ph),6.35(s,2H,NH2),2.71-2.82(m,2H,CH2),2.00-2.14(m,2H,CH2),1.54(s,3H,CH3);
13C NMR(DMSO-d6,125MHz),δ:155.31,150.92,141.19,136.06,128.30,128.10,125.81,104.27,38.00,29.32,18.90;
元素分析:结构式C13H15N5O3
理论值:C53.97,H5.23,N24.21
实测值:C54.32,H5.18,N24.04;
上述结构鉴定数据证实所得到的物质确实是3-(3-氨基呋咱-4-基)-5-甲基-5-苯乙基-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑。
实施例8:
3-(3-氨基呋咱-4-基)-5-甲基-5-乙酸乙酯基-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑化合物(Ⅰg)的制备
在温度25℃下,将0.477g(3mmol)3-氨基-4-偕二肟基呋咱和5mL甲醇加入到一个带有合适大小磁子的圆底烧瓶中,搅拌溶解后加入0.585g(4.5mmol)乙酰乙酸乙酯,于温度20℃搅拌下反应24小时。反应完成后蒸除甲醇,所得产物经柱层析分离(洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯=5:1,体积比),得到目标产物3-(3-氨基呋咱-4-基)-5-甲基-5-乙酸乙酯基-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑Ⅰg,收率74%。
该产物的结构确认数据如下:
红外光谱:IR(KBr,cm-1)ν:3465,3359,2986,1728,1633,1525,1375,1204,1028;
核磁共振:1H NMR(DMSO-d6,500MHz),δ:9.98(s,1H,OH),6.33(s,2H,NH2),4.07(quart,J=7.0Hz,2H,CH2),2.91(d,J=15.0Hz,1H,CH2),2.81(d,J=15.0Hz,1H,CH2),1.67(s,3H,CH3),1.18(d,J=7.0Hz,3H,CH3);
13C NMR(DMSO-d6,125MHz),δ:168.68,155.85,151.30,136.50,102.79,60.68,41.21,20.07,14.41;
元素分析:结构式C9H13N5O5
理论值:C39.85,H4.83,N25.82
实测值:C39.67,H4.90,N25.98;
上述结构鉴定数据证实所得到的物质确实是3-(3-氨基呋咱-4-基)-5-甲基-5-乙酸乙酯基-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑。
Claims (2)
1.一种3-(3-氨基呋咱-4-基)-5-甲基-5-取代-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑化合物的合成方法,3-(3-氨基呋咱-4-基)-5-甲基-5-取代-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑化合物的结构如式Ⅰ所示:
以3-氨基-4-偕二肟基呋咱为原料,其结构式如式Ⅱ所示,包括以下步骤:
在温度20℃~25℃搅拌下将3-氨基-4-偕二肟基呋咱、有机溶剂加入到反应瓶中,然后将烷基酮、苄基丙酮或乙酰乙酸乙酯加入到反应瓶中,在温度0℃-40℃搅拌下反应15分钟-24小时,反应完成后蒸除有机溶剂,所得产物经柱层析分离得到3-(3-氨基呋咱-4-基)-5-甲基-5-取代-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑,其中3-氨基-4-偕二肟基呋咱和酮的摩尔比为1:1-5;所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃或乙腈;所述烷基酮的碳数为C3-C7。
2.根据权利要求1-3所述3-(3-氨基呋咱-4-基)-5-甲基-5-取代-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑化合物的合成方法,包括以下步骤:在温度20℃搅拌下将0.477g3-氨基-4-偕二肟基呋咱和6mL甲醇加入到反应瓶中,然后将0.261g丙酮加入到反应瓶中,在温度20℃搅拌下反应1小时,反应完成后蒸除甲醇,所得产物经柱层析分离得到3-(3-氨基呋咱-4-基)-5,5-二甲基-5-取代-4-羟基-4H,5H-1,2,4-恶二唑。
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Patent Citations (3)
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JPS5772983A (en) * | 1980-10-27 | 1982-05-07 | Toray Ind Inc | Preparation of 1,2,3,4,6,7,8,9-octahydrophenazine |
CN101506151A (zh) * | 2006-07-21 | 2009-08-12 | 第三专利投资有限两合公司 | 改善药物中具有脒官能团的活性物质的生物利用度 |
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Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
LAURA SCHWARZ,等: "Synthesis and Characterization of para-Substituted N,N′-Dihydroxybenzamidines and Their Derivatives as Model Compounds for a Class of Prodrugs", 《EUROPEAN JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY》, vol. 2014, no. 9, 27 January 2014 (2014-01-27), pages 1961 - 1975 * |
翟连杰 等: "3-氨基-4-偕羟胺肟基呋咱合成、歧化与水解反应研究", 《有机化学》, vol. 33, no. 8, 31 August 2013 (2013-08-31), pages 1755 - 1761 * |
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