JPH09194360A - 肝線維化防止剤 - Google Patents
肝線維化防止剤Info
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- JPH09194360A JPH09194360A JP361996A JP361996A JPH09194360A JP H09194360 A JPH09194360 A JP H09194360A JP 361996 A JP361996 A JP 361996A JP 361996 A JP361996 A JP 361996A JP H09194360 A JPH09194360 A JP H09194360A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 有用な肝線維化防止剤を見いだすことで
ある。 【解決手段】 一般式（１） Ｈ2Ｎ−ＣＨ2−Ａ−ＣＯ−Ｏ−Ｑ （１） （ここで、Ａはアルキレン基又はシクロアルキレン基
を、Ｑは水素原子又はカルボキシアルキルフェニル基、
を意味する。）で表される化合物又はその塩を有効成分
とする肝線維化防止剤。 【効果】 一般式（１）で表される化合物およびそ
の塩を有効成分とする製剤は、有用な肝線維化防止剤で
あることが確認された。
ある。 【解決手段】 一般式（１） Ｈ2Ｎ−ＣＨ2−Ａ−ＣＯ−Ｏ−Ｑ （１） （ここで、Ａはアルキレン基又はシクロアルキレン基
を、Ｑは水素原子又はカルボキシアルキルフェニル基、
を意味する。）で表される化合物又はその塩を有効成分
とする肝線維化防止剤。 【効果】 一般式（１）で表される化合物およびそ
の塩を有効成分とする製剤は、有用な肝線維化防止剤で
あることが確認された。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】肝線維化抑制剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】肝臓病には、急性肝炎、劇症肝炎、慢性
肝炎、肝硬変、肝細胞癌等があり、ウイルスとアルコー
ルが主な原因となっている場合が多い。ウイルス性肝炎
の場合、急性では肝細胞にウイルスが感染することによ
り免疫機構が働き、肝細胞が多量に破壊され、肝臓の機
能は急激に低下するが、肝臓は再生してもとの正常な肝
臓に戻る。慢性肝炎は急性肝炎のような急激な経過をと
らず、ウイルスが持続感染して炎症が持続し、肝細胞の
壊死、再生が繰り返されて線維化する。肝における線維
化の進展は血行動態を阻害し、肝再生の過程を障害して
肝不全の病態を不可逆的にし、肝硬変、肝癌に移行する
場合も多い。慢性肝炎の治療において、肝硬変、肝癌へ
の移行を抑制することは重要であり、そのためには肝線
維化を抑制する必要がある。従来、肝線維化を抑制する
薬剤としては、銅が肝に蓄積して発病するウイルソン病
の肝線維化抑制に使用されているペニシラミン、及び、
プロリン水酸化酵素阻害剤として開発中のルフィロニル
（lufironil)等があるが、これらは副作用等の面及び有
効性の面から肝線維化防止剤として十分でない。
肝炎、肝硬変、肝細胞癌等があり、ウイルスとアルコー
ルが主な原因となっている場合が多い。ウイルス性肝炎
の場合、急性では肝細胞にウイルスが感染することによ
り免疫機構が働き、肝細胞が多量に破壊され、肝臓の機
能は急激に低下するが、肝臓は再生してもとの正常な肝
臓に戻る。慢性肝炎は急性肝炎のような急激な経過をと
らず、ウイルスが持続感染して炎症が持続し、肝細胞の
壊死、再生が繰り返されて線維化する。肝における線維
化の進展は血行動態を阻害し、肝再生の過程を障害して
肝不全の病態を不可逆的にし、肝硬変、肝癌に移行する
場合も多い。慢性肝炎の治療において、肝硬変、肝癌へ
の移行を抑制することは重要であり、そのためには肝線
維化を抑制する必要がある。従来、肝線維化を抑制する
薬剤としては、銅が肝に蓄積して発病するウイルソン病
の肝線維化抑制に使用されているペニシラミン、及び、
プロリン水酸化酵素阻害剤として開発中のルフィロニル
（lufironil)等があるが、これらは副作用等の面及び有
効性の面から肝線維化防止剤として十分でない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は肝線維化を抑
制する薬剤を見いだすべく鋭意検討した結果、副作用の
少ないε−アミノカプロン酸、トラネキサム酸及びそれ
らの誘導体に、優れた肝線維化防止効果を有することを
見いだし本発明を完成した。ε−アミノカプロン酸およ
びトラネキサム酸は止血、抗炎症に有効性を示し（医療
用医薬品添付文書集、1994、 第一製薬株式会社）、塩酸
セトラキサートは、胃炎、胃潰瘍に有効性を示すことは
既に知られている（特公昭５６−３２２９６号）。しか
し、これらの化合物の肝炎に対する作用、特に肝線維化
に対する抑制作用は知られていない。
制する薬剤を見いだすべく鋭意検討した結果、副作用の
少ないε−アミノカプロン酸、トラネキサム酸及びそれ
らの誘導体に、優れた肝線維化防止効果を有することを
見いだし本発明を完成した。ε−アミノカプロン酸およ
びトラネキサム酸は止血、抗炎症に有効性を示し（医療
用医薬品添付文書集、1994、 第一製薬株式会社）、塩酸
セトラキサートは、胃炎、胃潰瘍に有効性を示すことは
既に知られている（特公昭５６−３２２９６号）。しか
し、これらの化合物の肝炎に対する作用、特に肝線維化
に対する抑制作用は知られていない。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、次の事項に関
する。 （１）次の一般式（１） Ｈ2Ｎ−ＣＨ2−Ａ−ＣＯ−Ｏ−Ｑ （１） （ここで、Ａはアルキレン基又はシクロアルキレン基
を、Ｑは水素原子又はカルボキシアルキルフェニル基、
を意味する。）で表される化合物又はその塩を有効成分
とする肝線維化防止剤。 （２）Ａが、アルキレン基、Ｑが水素原子である請求項
１記載の肝線維化防止剤に関する。 （３）Ａがシクロアルキレン基である請求項１記載の肝
線維化防止剤に関する。 （４）Ｑがカルボキシアルキルフェニル基である請求項
１又は３のいずれか１項に記載の肝線維化防止剤に関す
る。 （５）６−アミノカプロン酸、トランス−４−アミノメ
チルシクロヘキサンカルボン酸、又は、４−（２−カル
ボキシエチル）フェニル トランス−４−アミノメチル
シクロヘキサンカルボキシレ−ト、又はそれらの塩を有
効成分とする肝線維化防止剤に関する。
する。 （１）次の一般式（１） Ｈ2Ｎ−ＣＨ2−Ａ−ＣＯ−Ｏ−Ｑ （１） （ここで、Ａはアルキレン基又はシクロアルキレン基
を、Ｑは水素原子又はカルボキシアルキルフェニル基、
を意味する。）で表される化合物又はその塩を有効成分
とする肝線維化防止剤。 （２）Ａが、アルキレン基、Ｑが水素原子である請求項
１記載の肝線維化防止剤に関する。 （３）Ａがシクロアルキレン基である請求項１記載の肝
線維化防止剤に関する。 （４）Ｑがカルボキシアルキルフェニル基である請求項
１又は３のいずれか１項に記載の肝線維化防止剤に関す
る。 （５）６−アミノカプロン酸、トランス−４−アミノメ
チルシクロヘキサンカルボン酸、又は、４−（２−カル
ボキシエチル）フェニル トランス−４−アミノメチル
シクロヘキサンカルボキシレ−ト、又はそれらの塩を有
効成分とする肝線維化防止剤に関する。
【０００５】発明は、次の一般式（１）で表される化合
物を有効成分とする肝線維化防止剤に関するものである
が、一般式（１）における置換基について説明する。 Ｈ2Ｎ−ＣＨ2−Ａ−ＣＯ−Ｏ−Ｑ （１） 式（１）中、Ａは、アルキレン基、又はシクロアルキレ
ン基である。Ａがアルキレン基である場合は、アルキレ
ン基の炭素数は３〜６であり、好ましくは、炭素数４で
ある。Ａがシクロアルキレン基である場合は、炭素数５
〜８のシクロアルキレン基を、好ましくは炭素数６のシ
クロヘキシレン基を表す。Ｑは、水素原子又はカルボキ
シアルキルフェニル基、を意味する。カルボキシアルキ
ルフェニル基の場合のアルキル基は、炭素数１から炭素
数４の基、を意味するが、その中では、特に、炭素数２
のエチル基が好ましい。
物を有効成分とする肝線維化防止剤に関するものである
が、一般式（１）における置換基について説明する。 Ｈ2Ｎ−ＣＨ2−Ａ−ＣＯ−Ｏ−Ｑ （１） 式（１）中、Ａは、アルキレン基、又はシクロアルキレ
ン基である。Ａがアルキレン基である場合は、アルキレ
ン基の炭素数は３〜６であり、好ましくは、炭素数４で
ある。Ａがシクロアルキレン基である場合は、炭素数５
〜８のシクロアルキレン基を、好ましくは炭素数６のシ
クロヘキシレン基を表す。Ｑは、水素原子又はカルボキ
シアルキルフェニル基、を意味する。カルボキシアルキ
ルフェニル基の場合のアルキル基は、炭素数１から炭素
数４の基、を意味するが、その中では、特に、炭素数２
のエチル基が好ましい。
【０００６】本発明の肝線維化防止剤は上記一般式(1)
で表される化合物であるが、これらの化合物の中で中心
となるものは、ε−アミノカプロン酸、トラネキサム酸
および塩酸セトラキサ−トである。これらの化合物およ
び式（１）に示す化合物の合成については、ε−アミノ
カプロン酸の製造法については特公昭２９−７５７７号
に、トラネキサム酸の製法については特公昭４７−２３
５３５号に、塩酸セトラキサ−トの製法については特公
昭５９−１３４７５８号及び特公昭６０−６３５３号に
掲載されている方法により、各々製造することができ
る。
で表される化合物であるが、これらの化合物の中で中心
となるものは、ε−アミノカプロン酸、トラネキサム酸
および塩酸セトラキサ−トである。これらの化合物およ
び式（１）に示す化合物の合成については、ε−アミノ
カプロン酸の製造法については特公昭２９−７５７７号
に、トラネキサム酸の製法については特公昭４７−２３
５３５号に、塩酸セトラキサ−トの製法については特公
昭５９−１３４７５８号及び特公昭６０−６３５３号に
掲載されている方法により、各々製造することができ
る。
【０００７】ε−アミノカプロン酸については、既に、
医薬品として線溶亢進における出血防止剤として、トラ
ネキサム酸については、線溶亢進における出血防止剤、
抗炎症剤として、また、塩酸セトラキサ−トは、胃炎、
胃潰瘍の予防・治療剤として既に用いられている。
医薬品として線溶亢進における出血防止剤として、トラ
ネキサム酸については、線溶亢進における出血防止剤、
抗炎症剤として、また、塩酸セトラキサ−トは、胃炎、
胃潰瘍の予防・治療剤として既に用いられている。
【０００８】毒性については、いずれも既に臨床使用さ
れていることもあり、極めて高い安全性を有する。例え
ば、ε−アミノカプロン酸の急性毒性値ＬＤ50は、マウ
スで１４．３g/kg（経口）、イヌおよびサルで７g/kg以
上（添付文書）であり、トラネキサム酸のＬＤ５０値
は、マウス、ラットで１０g/kg以上、イヌで５g/kg以上
であり、塩酸セトラキサ−トのＬＤ50値は、マウスで８
g/kg 以上、ラットで５g/kg以上（経口）（添付文書、
特公昭５６−３２２９６号）であること、がすでに開示
されている。これらのＬＤ50値は、大きく、各薬剤は極
めて安全であることが判明している。その他の副作用に
ついても、人体に臨床適用されて久しいことから、高い
安全性が多くの臨床経験から確認されている。
れていることもあり、極めて高い安全性を有する。例え
ば、ε−アミノカプロン酸の急性毒性値ＬＤ50は、マウ
スで１４．３g/kg（経口）、イヌおよびサルで７g/kg以
上（添付文書）であり、トラネキサム酸のＬＤ５０値
は、マウス、ラットで１０g/kg以上、イヌで５g/kg以上
であり、塩酸セトラキサ−トのＬＤ50値は、マウスで８
g/kg 以上、ラットで５g/kg以上（経口）（添付文書、
特公昭５６−３２２９６号）であること、がすでに開示
されている。これらのＬＤ50値は、大きく、各薬剤は極
めて安全であることが判明している。その他の副作用に
ついても、人体に臨床適用されて久しいことから、高い
安全性が多くの臨床経験から確認されている。
【０００９】
【発明の実施の形態】効果を発現する投与方法、投与量
について説明する。本発明の化合物は、経口吸収性を有
するため、経口投与可能である。また、水に可溶性であ
るため、注射剤としても可能であり、その他経皮的な投
与も可能である。従って、経口投与としての剤形は、錠
剤、カプセル剤、散剤等の製剤が可能であり、非経口投
与の剤形は注射剤、貼付剤、パップ剤、坐剤の製剤が可
能である。
について説明する。本発明の化合物は、経口吸収性を有
するため、経口投与可能である。また、水に可溶性であ
るため、注射剤としても可能であり、その他経皮的な投
与も可能である。従って、経口投与としての剤形は、錠
剤、カプセル剤、散剤等の製剤が可能であり、非経口投
与の剤形は注射剤、貼付剤、パップ剤、坐剤の製剤が可
能である。
【００１０】これらの製剤は、主薬である本発明で用い
る化合物に、デンプン、セルロ−ス等の賦形剤、崩壊
剤、安定化剤等の添加剤を組み合わせる公知の製剤技術
により製造することができる。本発明の肝線維化防止剤
の通常の一日の投与量は、ε−アミノカプロン酸の場合
は、１〜２０ｇを用いることができ、好ましくは、３〜
１２ｇを投与することが望ましい。トラネキサム酸を用
いて投与する場合は、成人、一日当たり、２００mg〜５
０００ｍｇを投与することができる、好ましくは、５０
０〜３０００ｍｇである。塩酸セトラキサ−トの投与量
は、一日当たり２００〜２０００ｍｇの範囲で十分に有
効である。
る化合物に、デンプン、セルロ−ス等の賦形剤、崩壊
剤、安定化剤等の添加剤を組み合わせる公知の製剤技術
により製造することができる。本発明の肝線維化防止剤
の通常の一日の投与量は、ε−アミノカプロン酸の場合
は、１〜２０ｇを用いることができ、好ましくは、３〜
１２ｇを投与することが望ましい。トラネキサム酸を用
いて投与する場合は、成人、一日当たり、２００mg〜５
０００ｍｇを投与することができる、好ましくは、５０
０〜３０００ｍｇである。塩酸セトラキサ−トの投与量
は、一日当たり２００〜２０００ｍｇの範囲で十分に有
効である。
【００１１】次に、本発明の肝線維化防止剤の投与処方
について説明する。 ［処方例１］ カプセル剤 １カプセル中に下記成分を含有する。 セトラキサ−ト 100mg( 又は 200mg) 微結晶セルロ−ス 38mg 乳 糖 40mg ステアリン酸マグネシウム 2mg ──────────────────── 180mg（又は280mg)
について説明する。 ［処方例１］ カプセル剤 １カプセル中に下記成分を含有する。 セトラキサ−ト 100mg( 又は 200mg) 微結晶セルロ−ス 38mg 乳 糖 40mg ステアリン酸マグネシウム 2mg ──────────────────── 180mg（又は280mg)
【００１２】 ［処方例２］ 錠剤 一錠中下記成分を含有 セトラキサ−ト 100mg(又は 200mg) Ｄ−マンニット 50mg ポリビニルアルコ−ル 5mg ステアリン酸マグネシウム 30mg ────────────────────── 185mg （又は２８５ｍｇ）
【００１３】 ［処方例３］ 注射剤 凍結乾燥セトラキサ−ト ２００ｍｇ Urea＊ 酢酸緩衝液(pH 3.0) 10ml ─────────────────── ＊（溶解補助剤）
【００１４】 ［処方例４］ 坐 剤 セトラキサ−ト 100mg(又は 200mg) グリセリン脂肪酸エステル 800mg ──────────────────────── 900mg
【００１５】 ［処方例５］ 散剤 セトラキサ−ト 400mg 散剤 200mg 乳糖 380mg コ−ンスタ−チ 20mg ───────────────────────── ＨＰＣ 1000mg
【００１６】カプセル剤、錠剤、注射剤、座剤、散剤の
各処方例を塩酸セトラキサ−トを例にとり示したが、こ
れらの処方例にならって、トラネキサム酸、又はε−ア
ミノカプロン酸の場合も、有効成分である薬剤量を調整
することにより処方を示すことができる。また、その他
の本発明に係る肝線維化防止剤に含まれる化合物につい
ても上記と同様な処方が可能である。
各処方例を塩酸セトラキサ−トを例にとり示したが、こ
れらの処方例にならって、トラネキサム酸、又はε−ア
ミノカプロン酸の場合も、有効成分である薬剤量を調整
することにより処方を示すことができる。また、その他
の本発明に係る肝線維化防止剤に含まれる化合物につい
ても上記と同様な処方が可能である。
【００１７】
【発明の効果】肝線維化が生じた場合、肝臓中に蓄積さ
れる線維性結合組織の主成分であるコラーゲンは水酸化
プロリン量を測定することにより定量することができ、
肝臓の水酸化プロリン量の増加は肝線維化と極めて密接
な相関関係を有することが知られている。本発明の医薬
は肝臓の水酸化プロリン量の増加を有意に抑制し、線維
化の進展を抑制するため、肝線維化抑制剤として優れた
効果を有する。以下、本発明を実施例により説明する
が、本発明はこれにより限定されるものではない。
れる線維性結合組織の主成分であるコラーゲンは水酸化
プロリン量を測定することにより定量することができ、
肝臓の水酸化プロリン量の増加は肝線維化と極めて密接
な相関関係を有することが知られている。本発明の医薬
は肝臓の水酸化プロリン量の増加を有意に抑制し、線維
化の進展を抑制するため、肝線維化抑制剤として優れた
効果を有する。以下、本発明を実施例により説明する
が、本発明はこれにより限定されるものではない。
【００１８】
＜実施例＞塩酸セトラキサート、トラネキサム酸、及び
ε−アミノカプロン酸を薬剤添加飼料に用いた。Ｆ−２
飼料（船橋農場）に塩酸セトラキサートの場合は０．６
％、トラネキサム酸の場合は０．４％、ε−アミノカプ
ロン酸の場合は０．８％の割合で添加して薬剤添加飼料
を調製した。動物は６週齢の Slc-SD 系雄性ラット（日
本エスエルシー）を使用した。ブタ血清（ギブコＢＲＬ
社製）の０．５ mlをラット（日本エスエルシ−）の腹
腔内に週２回、１０週間投与した。薬剤添加飼料による
飼育はブタ血清を２週間投与後に開始し、或は、６週間
投与後に開始し、各々１０週後までの８週又は４週間薬
剤添加飼料で飼育した。薬剤非添加Ｆ−２飼料で飼育
し、ブタ血清に腹腔内投与した群を病態対照群、無処置
群を正常対照群とし、実験は各群１０匹で行った。ブタ
血清の最終投与の４日後、ペントバルビタール麻酔下に
下行大静脈より採血を行った後、肝臓は氷冷した生理食
塩水で灌流後に摘出した。
ε−アミノカプロン酸を薬剤添加飼料に用いた。Ｆ−２
飼料（船橋農場）に塩酸セトラキサートの場合は０．６
％、トラネキサム酸の場合は０．４％、ε−アミノカプ
ロン酸の場合は０．８％の割合で添加して薬剤添加飼料
を調製した。動物は６週齢の Slc-SD 系雄性ラット（日
本エスエルシー）を使用した。ブタ血清（ギブコＢＲＬ
社製）の０．５ mlをラット（日本エスエルシ−）の腹
腔内に週２回、１０週間投与した。薬剤添加飼料による
飼育はブタ血清を２週間投与後に開始し、或は、６週間
投与後に開始し、各々１０週後までの８週又は４週間薬
剤添加飼料で飼育した。薬剤非添加Ｆ−２飼料で飼育
し、ブタ血清に腹腔内投与した群を病態対照群、無処置
群を正常対照群とし、実験は各群１０匹で行った。ブタ
血清の最終投与の４日後、ペントバルビタール麻酔下に
下行大静脈より採血を行った後、肝臓は氷冷した生理食
塩水で灌流後に摘出した。
【００１９】肝臓の水酸化プロリン量はジャマル（Jama
ll）らの方法に従って測定した。肝臓 100mg に蒸留水
１．６mlを加えてホモジネートを作製した。ホモジネー
トに等量の１２N塩酸を加え、６Ｎ塩酸の条件下で１１
６℃で１６時間加水分解を行った。加水分解溶液はろ過
後、１００μl を遠心エバポレーターで減圧乾固させて
塩酸を除去し、１．２ ml の５０％イソプロピルアルコ
ールを加えて溶解後、0.2 ml のクロラミンＴ（chlora
mine T）溶液を加え、室温で１０分間反応させた。クロ
ラミンＴ(chororamine T) 溶液は、０．８４％クロラミ
ンＴを４２ mM酢酸ナトリウム（sodium acetate）、
１．６ mM クエン酸（citric acid ）を含む39.5 ％
(v/v) イソプロピルアルコール (pH６．０) に溶解す
ることにより調製した。
ll）らの方法に従って測定した。肝臓 100mg に蒸留水
１．６mlを加えてホモジネートを作製した。ホモジネー
トに等量の１２N塩酸を加え、６Ｎ塩酸の条件下で１１
６℃で１６時間加水分解を行った。加水分解溶液はろ過
後、１００μl を遠心エバポレーターで減圧乾固させて
塩酸を除去し、１．２ ml の５０％イソプロピルアルコ
ールを加えて溶解後、0.2 ml のクロラミンＴ（chlora
mine T）溶液を加え、室温で１０分間反応させた。クロ
ラミンＴ(chororamine T) 溶液は、０．８４％クロラミ
ンＴを４２ mM酢酸ナトリウム（sodium acetate）、
１．６ mM クエン酸（citric acid ）を含む39.5 ％
(v/v) イソプロピルアルコール (pH６．０) に溶解す
ることにより調製した。
【００２０】さらに、１ ml のエ−リッヒ試薬（ Ehrli
ch´s reagent ）を加えて５０0 Ｃで９０分間反応さ
せ、室温に冷却後、558 nmの吸光度を測定して水酸化プ
ロリン量を測定した。トランス−４−ヒドロキシプロリ
ン（trans-4-hydroxyproline）を用いて検量線を作成し
た。エーリッヒ(Ehrlich) 試薬はパラメチルアミノベン
ズアルデヒド（p-methylaminobenzaldehyde)の１０ｇを
１１mlの過塩素酸に溶解させ、この溶液３mlに８mlのイ
ソプロピルアルコールを加えることにより調製した。肝
ホモジネ−ト中の蛋白量はBIO ・RAD 社の蛋白定量キッ
ト(protein assay kit) を用いて牛アルブミン（BSA ）
を標準品として測定した。血清中の GOTおよび GPT値は
IFCG 勧告法準拠試薬を用いて、日立 7150 型自動分析
装置で測定した。
ch´s reagent ）を加えて５０0 Ｃで９０分間反応さ
せ、室温に冷却後、558 nmの吸光度を測定して水酸化プ
ロリン量を測定した。トランス−４−ヒドロキシプロリ
ン（trans-4-hydroxyproline）を用いて検量線を作成し
た。エーリッヒ(Ehrlich) 試薬はパラメチルアミノベン
ズアルデヒド（p-methylaminobenzaldehyde)の１０ｇを
１１mlの過塩素酸に溶解させ、この溶液３mlに８mlのイ
ソプロピルアルコールを加えることにより調製した。肝
ホモジネ−ト中の蛋白量はBIO ・RAD 社の蛋白定量キッ
ト(protein assay kit) を用いて牛アルブミン（BSA ）
を標準品として測定した。血清中の GOTおよび GPT値は
IFCG 勧告法準拠試薬を用いて、日立 7150 型自動分析
装置で測定した。
【００２１】病理組織学的検査については、採取した肝
臓は直ちに、１０％ホルマリン固定し、包埋薄切後、マ
ッソン−トリクロ−ム染色を施し。光学顕微鏡により線
維化の程度を観察した。病理所見は各病変毎に−（変化
なし）、±（極微小変化）、＋（微小変化）、＋＋（中
程度変化）、＋＋＋（強度変化）の５段階で表し、各病
変の程度をスコア−化し、（−）を(0) 、（±）を（0.
5)、（＋）を(1.0) 、（＋＋）を(2.0) 、（＋＋＋）を
(3.0) とし、その平均値で表した（表２）。
臓は直ちに、１０％ホルマリン固定し、包埋薄切後、マ
ッソン−トリクロ−ム染色を施し。光学顕微鏡により線
維化の程度を観察した。病理所見は各病変毎に−（変化
なし）、±（極微小変化）、＋（微小変化）、＋＋（中
程度変化）、＋＋＋（強度変化）の５段階で表し、各病
変の程度をスコア−化し、（−）を(0) 、（±）を（0.
5)、（＋）を(1.0) 、（＋＋）を(2.0) 、（＋＋＋）を
(3.0) とし、その平均値で表した（表２）。
【００２２】前記で調整した薬剤添加飼料で飼育を行う
と薬剤投与量は塩酸セトラキサート300mg/kg/day 、ト
ラネキサム酸 200mg/kg/day、イプシロンアミノカプロ
ン酸400mg/kg/day にほぼ相当する。正常対照群の肝臓
の水酸化プロリン量は１．３９ (mg/g蛋白）であった
(表１) 。病態対照群では、ブタ血清の投与によりコラ
ーゲン量の指標となる水酸化プロリン量は増加し、２週
間投与で１．６７ (mg/g蛋白) 、６週間投与で３．９２
(mg/g 蛋白) 、１０週間投与では５．６７(mg/g蛋白)
となり、１０週間の投与により４倍に増加した（表
１）。
と薬剤投与量は塩酸セトラキサート300mg/kg/day 、ト
ラネキサム酸 200mg/kg/day、イプシロンアミノカプロ
ン酸400mg/kg/day にほぼ相当する。正常対照群の肝臓
の水酸化プロリン量は１．３９ (mg/g蛋白）であった
(表１) 。病態対照群では、ブタ血清の投与によりコラ
ーゲン量の指標となる水酸化プロリン量は増加し、２週
間投与で１．６７ (mg/g蛋白) 、６週間投与で３．９２
(mg/g 蛋白) 、１０週間投与では５．６７(mg/g蛋白)
となり、１０週間の投与により４倍に増加した（表
１）。
【００２３】これに対して、薬剤投与により肝臓の水酸
化プロリン量の増加は抑制され、２週から１０週までの
８週間投与した場合、塩酸セトラキサート投与群は３．
９４(mg/g 蛋白) 、トラネキサム酸投与群は４．２６(m
g/g 蛋白) 、ε−アミノカプロン酸投与群は３．６３(m
g/g 蛋白) と有意な抑制が認められ、肝臓のコラーゲン
の増加は４３〜５１％抑制されていた。６週から１０週
までの４週間投与した場合においても水酸化プロリン量
の増加は抑制され、塩酸セトラキサート投与群は4.18(m
g/g 蛋白) 、トラネキサム酸投与群は４．４２(mg/g 蛋
白) 、ε−アミノカプロン酸投与群は３．８９(mg/g 蛋
白) となり、各々に増加の抑制が有意に認められ、中で
もε−アミノカプロン酸は水酸化プロリン量の増加を完
全に抑制した。肝臓の組織学的な検索において、ブタ血
清投与２週後の肝臓では線維の形成はまだ見られなかっ
たが、６週後には偽小葉の形成が認められ、１０週後に
なるとさらに偽小葉の形成の進展がみられた。線維化の
スコアーはそれぞれ、0.05、1.75、2.50 と増加し、肝
臓の線維化が進展した。
化プロリン量の増加は抑制され、２週から１０週までの
８週間投与した場合、塩酸セトラキサート投与群は３．
９４(mg/g 蛋白) 、トラネキサム酸投与群は４．２６(m
g/g 蛋白) 、ε−アミノカプロン酸投与群は３．６３(m
g/g 蛋白) と有意な抑制が認められ、肝臓のコラーゲン
の増加は４３〜５１％抑制されていた。６週から１０週
までの４週間投与した場合においても水酸化プロリン量
の増加は抑制され、塩酸セトラキサート投与群は4.18(m
g/g 蛋白) 、トラネキサム酸投与群は４．４２(mg/g 蛋
白) 、ε−アミノカプロン酸投与群は３．８９(mg/g 蛋
白) となり、各々に増加の抑制が有意に認められ、中で
もε−アミノカプロン酸は水酸化プロリン量の増加を完
全に抑制した。肝臓の組織学的な検索において、ブタ血
清投与２週後の肝臓では線維の形成はまだ見られなかっ
たが、６週後には偽小葉の形成が認められ、１０週後に
なるとさらに偽小葉の形成の進展がみられた。線維化の
スコアーはそれぞれ、0.05、1.75、2.50 と増加し、肝
臓の線維化が進展した。
【００２４】これに対して、薬剤を２週から１０週まで
８週間投与すると、偽小葉の形成は見られるもののその
サイズに改善がみられ、線維の太さも細くなっていた。
線維化のスコアーはそれぞれ、1.65、2.11、2.00 であ
り、線維化の進展は組織学的にも抑制されていることが
確認できた。用いた薬剤の中では、薬剤の種類による効
果の差はあまり認められなかったが、塩酸セトラキサー
ト投与群で線維の形成がほとんど認められない例が見ら
れた。６週後から１０週までの４週間投与した場合、偽
小葉のサイズは、６週後と同程度であり、線維も細いも
のが多かった。線維化のスコアーはそれぞれ、2.00、2.
30、2.10 であり、線維化の進展は組織学的にも抑制さ
れていた。
８週間投与すると、偽小葉の形成は見られるもののその
サイズに改善がみられ、線維の太さも細くなっていた。
線維化のスコアーはそれぞれ、1.65、2.11、2.00 であ
り、線維化の進展は組織学的にも抑制されていることが
確認できた。用いた薬剤の中では、薬剤の種類による効
果の差はあまり認められなかったが、塩酸セトラキサー
ト投与群で線維の形成がほとんど認められない例が見ら
れた。６週後から１０週までの４週間投与した場合、偽
小葉のサイズは、６週後と同程度であり、線維も細いも
のが多かった。線維化のスコアーはそれぞれ、2.00、2.
30、2.10 であり、線維化の進展は組織学的にも抑制さ
れていた。
【００２５】ブタ血清を１０週間投与することにより肝
機能の指標である、血清のGPT 値は有意に増加し、GOT
値も僅かに上昇する傾向が見られた (表３) 。これに対
して薬剤投与群では、２週後からの１０週までの８週間
投与において塩酸セトラキサートの投与は GPTおよび G
OT値を有意に改善し、トラネキサム酸の投与は GPT値
を、ε−アミノカプロン酸は GOT値を有意に改善した。
機能の指標である、血清のGPT 値は有意に増加し、GOT
値も僅かに上昇する傾向が見られた (表３) 。これに対
して薬剤投与群では、２週後からの１０週までの８週間
投与において塩酸セトラキサートの投与は GPTおよび G
OT値を有意に改善し、トラネキサム酸の投与は GPT値
を、ε−アミノカプロン酸は GOT値を有意に改善した。
【００２６】
【表１】
【００２７】
【表２】
【００２８】
【表３】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ｃ０７Ｍ 9:00
Claims (5)
- 【請求項１】 次の一般式（１） Ｈ2Ｎ−ＣＨ2−Ａ−ＣＯ−Ｏ−Ｑ （１） （ここで、Ａはアルキレン基又はシクロアルキレン基
を、 Ｑは水素原子又はカルボキシアルキルフェニル基、 を意味する。）で表される化合物又はその塩を有効成分
とする肝線維化防止剤。 - 【請求項２】 Ａが、アルキレン基、Ｑが水素原子であ
る請求項１記載の肝線維化防止剤。 - 【請求項３】 Ａがシクロアルキレン基である請求項１
記載の肝線維化防止剤。 - 【請求項４】 Ｑがカルボキシアルキルフェニル基であ
る請求項１又は３のいずれか１項に記載の肝線維化防止
剤。 - 【請求項５】 ６−アミノカプロン酸、トランス−４−
アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸、又は、４−
（２−カルボキシエチル）フェニル トランス−４−ア
ミノメチルシクロヘキサンカルボキシレ−ト、又はそれ
らの塩を有効成分とする肝線維化防止剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1996003619A JP4504465B6 (ja) | 1996-01-12 | 肝線維化防止剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1996003619A JP4504465B6 (ja) | 1996-01-12 | 肝線維化防止剤 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09194360A true JPH09194360A (ja) | 1997-07-29 |
| JP4504465B2 JP4504465B2 (ja) | 2010-07-14 |
| JP4504465B6 JP4504465B6 (ja) | 2010-10-20 |
Family
ID=
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002098405A1 (fr) * | 2001-06-05 | 2002-12-12 | Ajinomoto Co., Inc. | Inhibiteurs de fibrose du foie |
| EP4099997A4 (en) * | 2020-02-03 | 2024-05-15 | Tranexamic Tech Llc | METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF DISEASES |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002098405A1 (fr) * | 2001-06-05 | 2002-12-12 | Ajinomoto Co., Inc. | Inhibiteurs de fibrose du foie |
| EP4099997A4 (en) * | 2020-02-03 | 2024-05-15 | Tranexamic Tech Llc | METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF DISEASES |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP4504465B2 (ja) | 2010-07-14 |
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| A711 | Notification of change in applicant |
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