CN115768474A - 用于治疗covid-19相关病症的方法 - Google Patents

Abstract

本文提供了多种方法，这些方法涉及向患者施用福坦替尼、其活性组分或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，该方法可以包括向具有或怀疑具有COVID‑19感染的患者施用福坦替尼、其活性组分或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，该方法可以包括向具有、怀疑具有或预期发展急性呼吸窘迫综合征、急性肾损伤和/或血栓形成的患者施用福坦替尼、其活性组分或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，该方法可以包括向具有、怀疑具有或预期发展与细胞因子应答相关的症状的患者施用福坦替尼、其活性组分或其药学上可接受的盐。这些方法的方面可进一步包括识别患有肾功能障碍例如，急性肾损伤和/或血栓形成的患者。

Description

用于治疗COVID-19相关病症的方法

交叉引用

本申请要求于2020年3月12日提交的美国临时申请序列号62/988,876，以及于2020年6月12日提交的美国临时申请序列号63/038,570的权益，两者通过引用以其整体而并入。

简介

初步报告表明，在大约5％的病例中，COVID-19与需要重症监护的严重疾病有关。需要重症监护的记录最多的原因是呼吸支持。大约三分之二需要重症监护的患者患有急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，并且比例相对较高的患有ARDS的患者(例如，35％至50％的患者)死亡。ARDS似乎是感染COVID-19患者的最常见死因(参见例如Wang等人JAMA.[美国医学会杂志]2020:1585)。也有证据表明，急性肾损伤可能是COVID-19感染的严重并发症。据报道，多达25％的危重患者出现急性肾损伤(Gabarre等人Intensive Care Med.[重症监护医学]2020,46(7):1339-1348)。此外，据报道，COVID-19患者血栓形成的风险增加(Khan等人J.Vasc.Surg.[血管外科杂志]2020,S0741-5214(20)31157-5)。

据报道，在COVID-19感染期间，炎性细胞因子水平较高。这些细胞因子包括干扰素、白介素、趋化因子、集落刺激因子和肿瘤坏死因子，并促成冠状病毒感染的症状。促炎细胞因子的过量产生会导致“细胞因子风暴”，在此期间炎症通过循环扩散到全身。细胞因子风暴的一个后果是急性肺损伤，它可以发展为更严重的形式，称为急性呼吸窘迫综合征。细胞因子风暴的另一个后果包括多个器官的衰竭，包括例如心力衰竭和急性肾损伤。

发明内容

本披露尤其提供了用于治疗急性呼吸窘迫综合征的方法，特别是增加患者存活率的方法。还提供了用于治疗急性肾损伤的方法，特别是增加患者存活率的方法。还提供了治疗血栓形成的方法，特别是增加患者存活率的方法。

本文提供了多种方法，这些方法涉及向患者施用福坦替尼、其活性组分或其药学上可接受的盐。还提供了用于鉴定患有肾功能障碍例如急性肾损伤和/或血栓形成的患者(例如检测患者的肾功能障碍和/或血栓形成)，并且向患者施用福坦替尼、其前药或其药学上可接受的盐的方法。

在一些实施例中，该方法可以包括向具有或怀疑具有冠状病毒感染(例如COVID-19、严重急性呼吸综合征相关的冠状病毒(SARS-CoV)或中东呼吸综合征相关的冠状病毒(MERS-CoV)感染)的患者施用福坦替尼、其活性成分或其药学上可接受的盐。

在一些实施例中，该方法可以包括向具有、怀疑具有或预期发展急性呼吸窘迫综合征的患者施用福坦替尼、其活性组分或其药学上可接受的盐。

在一些实施例中，该方法可以包括向具有、怀疑具有或预期发展急性肾损伤的患者施用福坦替尼、其活性组分或其药学上可接受的盐。

在一些实施例中，该方法可以包括向具有、怀疑具有或预期发展血栓形成的患者施用福坦替尼、其活性组分或其药学上可接受的盐。

在一些实施例中，该方法可以包括向具有、怀疑具有或预期发展与细胞因子应答相关的症状(例如细胞因子风暴)的患者施用福坦替尼、其活性组分或其药学上可接受的盐，其中细胞因子风暴是由炎性细胞因子的过量产生引起的，例如在肺部和/或肾脏中。

在任何实施例中，该方法可以包括向具有、怀疑具有或预期发展急性或多器官衰竭的患者施用福坦替尼、其活性组分或其药学上可接受的盐，其中器官衰竭被认为与COVID-19有关。

附图说明

图1显示了福坦替尼的靶标的实施例。

图2显示了福坦替尼的靶标(*)的实施例，包括先天免疫细胞释放CLEC依赖性细胞因子、免疫复合物驱动的Fc受体介导的单核细胞或内皮细胞活化，以及中性粒细胞活化和NETosis。

图3显示了临床试验的设计。

具体实施方式

本披露尤其提供了用于治疗与COVID-19有关症状(例如，COVID-19相关的ARDS、AKI或血栓形成)的方法，特别是增加患有COVID-19有关症状(例如，COVID-19相关的ARDS、AKI或血栓形成)的患者存活率。本发明方法还可以用于治疗其他冠状病毒相关的疾病(如SARS和MERS)，因为所有这些冠状病毒感染的一些症状具有相同的根本原因(例如，肺部和/或肾脏中的细胞因子风暴)。

本文提供了多种方法，这些方法涉及向患者施用福坦替尼、其活性组分或其药学上可接受的盐。

在进一步描述本发明之前，应理解本发明不限于所描述的特定的实施例，因而本发明当然可以变化。还应理解，因为本发明的范围将仅由所附权利要求限定，所以本文中使用的术语仅是出于描述特定的实施例的目的，而不旨在是限制性的。

必须注意，除非上下文中另外明确指明，否则如本文和所附权利要求中所用，单数形式“一个/一种(a/an)”和“该(the)”包括复数指示物。应进一步注意，可以撰写权利要求书以排除任何任选的要素。因此，此陈述旨在用作使用与权利要求要素的叙述有关的排他性术语如“单独”、“仅”(诸如此类)或使用“否定型”限定的前提基础。

在提供值的范围的情况下，应理解在该范围的上限与下限之间的每个居中值(到下限的十分之一单位，除非上下文中另外明确指明)以及在所陈述范围内的任何其他所陈述的值或居中值均经过特别考虑。这些较小范围的上限和下限可以独立地包括在这些较小范围内，并且也涵盖在本发明内，服从所陈述范围中任何特别排除的限值。在所陈述范围包括一个或两个限值时，排除了那些被包括的限值的任一个或两个的范围也被包括在本发明中。

仅提供本文所讨论的出版物在本申请的提交日期之前的披露内容。本文的任何内容均不得解释为承认本发明因现有发明而无权先于这些出版物。此外，所提供的公开日期可能与实际公开日期不同，实际公开日期可能需要独立地确认。

除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域普通技术人员通常所理解的意义相同的含义。虽然与本文所述的那些方法和材料相似或等同的任意方法和材料也可以用于实施或测试本发明中，但是现在描述优选的方法和材料。本文提及的所有出版物均通过引用并入本文，从而结合所引用的出版物来披露和描述这些方法和/或材料。

除非另有说明，否则本发明实施例的方法和技术一般是根据本领域熟知的常规方法且如本说明书全篇所引用和讨论的各种通用和更特定的参考文献中所描述来进行。参见，例如Loudon,Organic Chemistry[有机化学],第四版,纽约:Oxford University Press[牛津大学出版],2002,第360-361页,1084-1085；Smith和March,March’s AdvancedOrganic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure[玛奇高级有机化学：反应、机制和结构],第五版,Wiley-Interscience[威利出版公司],2001；或Vogel,A Textbook ofPractical Organic Chemistry,Including Qualitative Organic Analysis[实用有机化学教科书，包括定性有机分析],第四版,New York:Longman[纽约：朗文出版社],1978。

本文中用于命名主题化合物的命名法在本文的实例中进行了说明。该命名法一般是使用市售的AutoNom软件(MDL公司，圣莱安德罗，加利福尼亚州)得出的。

术语

除非另有说明，否则以下术语具有以下含义。任何未定义的术语都具有其领域公认的含义。

术语“急性呼吸窘迫综合征”或“ARDS”是指以严重呼吸短促、呼吸费力且异常快速、低血压、意识错乱和极度疲倦为特征的综合征。基于尽管PEEP超过5cm H2O但PaO2/FiO2比率低于300mmHg可以诊断该综合征(Fan等人JAMA.319:698-71)。

当肺泡中积聚流体时会发生ARDS。流体会阻止肺部充满足够的空气，从而限制到达血流的氧气量，进而剥夺器官运作所需的氧气。ARDS症状的强度可能会有所不同，具体取决于其原因和严重程度。严重的呼吸短促—ARDS的标志—通常在COVID-19感染后的几小时到几天内出现。许多患有ARDS的人无法生存，死亡风险随着年龄和疾病严重程度的增加而增加。在ARDS中幸存的患者中，一些人完全康复，而另一些人的肺部受到了持久的损害。在一些出版物中，ARDS可能被称为急性肺损伤(ALI)。

如本文所用，术语“急性肾脏损伤”或“AKI”或“急性肾损伤”或“ARI”或“急性肾衰竭”或“ARF”在其常规意义上是指以肾功能突然下降(包括例如，从患者血液中排泄废物的能力)为特征的综合征。AKI的特征是肾小球滤过率、排尿量或两者的下降。这种过滤能力的丧失导致通常由肾脏排泄的含氮废物(尿素和肌酐)和非含氮废物的滞留，排尿量减少，或两者兼而有之。AKI的病因可分为肾前性、肾因性或肾后性。肾因性疾病可进一步分为肾小球、肾小管、间质和血管异常。AKI伴有炎症应答，如果不加以控制，可导致肾纤维化和慢性肾衰竭。AKI通常在数小时或数天内发生，并且可能是可逆的。AKI可表征为通过以下鉴定的肾功能的突然(例如，在14天内、7天内、72小时或48小时内)降低：血清肌酐的绝对增加大于或等于0.3mg/dl(≧26.4μmol/l)，血清肌酐的增加百分比大于或等于50％(基线的1.5倍)，或尿排除量减少(记录为少尿，至少6小时每小时低于0.5ml/kg)。风险因素包括，例如，受试者正在接受或曾经接受过大血管手术、冠状动脉搭桥术或其他心脏手术；受试者患有预先存在的充血性心力衰竭、先兆子痫、子痫、糖尿病、高血压、冠状动脉疾病、蛋白尿、肾功能不全、肾小球滤过低于正常范围、肝硬化、血清肌酐高于正常范围或败血症；或受试者暴露于NSAID、环孢菌素、他克莫司、氨基糖苷类、膦甲酸、乙二醇、血红蛋白、肌红蛋白、异环磷酰胺、重金属、甲氨蝶呤、不透射线造影剂或链脲佐菌素。该列表并不意味着限制。

如本文所用，术语“肾脏功能障碍”旨在包括肾脏障碍，肾脏疾病，肾脏功能不全，肾癌，由于事故、手术切除或遗传障碍导致的至少一个肾脏缺失，或其中一个或两个肾脏不能正常运作的其他病症。术语肾脏功能障碍可包括急性肾脏损伤。

如本文所用，术语“血栓形成”在其常规意义上是指血小板过量导致的凝血障碍。血栓形成可指在血管内形成血栓(血凝块)。该术语包括但不限于动脉和静脉血栓形成，包括深静脉血栓形成、门静脉血栓形成、颈静脉血栓形成、肾静脉血栓形成、中风、心肌梗塞、Budd-Chiari综合征、Paget-Schroetter病和脑静脉窦血栓形成。在一些实施例中，相对于一般人群，患者处于血栓形成事件的高风险中(例如，如通过公认的风险因素测量)。在一些实施例中，相对于一般人群，患者具有一种或多种使患者具有发生血栓形成的高风险的风险因素。血栓形成的风险因素包括，例如，典型的心血管疾病风险因素：高脂血症、吸烟、糖尿病、高血压和腹部肥胖；强烈的典型静脉血栓栓塞风险因素：创伤或骨折、大型骨科手术和肿瘤手术；中度的典型静脉血栓栓塞风险因素：非肿瘤手术、口服避孕药和激素替代疗法、妊娠和产褥期、高凝状态和既往静脉血栓栓塞；和弱的典型静脉血栓栓塞风险因素：年龄、卧床休息(>3天)、长时间旅行和代谢综合征。其他风险因素包括遗传性、获得性和混合性凝血或血栓形成的代谢风险因素，例如遗传性：抗凝血酶缺乏、蛋白C缺乏、蛋白S缺乏、莱登因子V(Factor V Leiden)、凝血酶原G20210A；获得性：抗磷脂综合征；混合性：高同型半胱氨酸血症、纤维蛋白原水平升高、因子VIII水平升高、因子IX水平升高。在一些情况下，使用肝素可能会增加血栓形成的风险，包括例如肝素诱导的血小板减少症(HIT)。与血栓形成相关的疾病和病症包括但不限于急性静脉血栓形成、肺栓塞、孕期血栓形成、出血性皮肤坏死、急性或慢性弥散性血管内凝血(DIC)、败血症引起的凝血病(SIC)、手术形成凝块、长时间卧床休息、长时间的固定、静脉血栓形成、暴发性脑膜炎球菌血症、急性血栓形成性中风、急性冠状动脉闭塞、急性外周动脉闭塞、大面积肺栓塞、腋静脉血栓形成、大量髂股静脉血栓形成、闭塞的动脉插管、闭塞的静脉插管、心肌病、肝静脉闭塞性疾病、低血压、心输出量减少、血管阻力降低、肺动脉高压、肺顺应性降低、白细胞减少症、血小板减少症(例如免疫性血小板减少症)、和免疫性血小板性紫癜。在有血栓形成风险的受试者中，可以使用在有血栓形成风险的患者中维持止血的领域中技术人员已知的方法来监测该受试者。监测有血栓形成风险的患者的方法的实例包括但不限于数字减影血管造影、体外测定或非侵入性方法。可用于鉴定和监测有血栓形成风险的受试者和使用本方法进行治疗的受试者的体外测定的实例包括但不限于功能测定和抗体检测测定。

术语“血栓性事件”包括但不限于血栓性障碍，例如心肌梗塞、不稳定性心绞痛、中风、肺栓塞、短暂性脑缺血发作、深静脉血栓形成、血栓性再闭塞和外周血管血栓形成。血栓性事件还包括在冠状动脉介入术或溶栓疗法之后发生的血栓性再闭塞。术语“血栓性事件”意指涉及血栓形成的动脉或静脉阻塞或部分阻塞的任何障碍。

术语“COVID-19”是指冠状病毒COVID-19(以前称为2019-nCoV)。

术语“COVID-19相关ARDS”是指由COVID-19感染引起的ARDS。患有COVID-19相关ARDS的患者可能已被诊断为感染了COVID-19，可能曾接触过其他已感染COVID-19的人，或者根据其症状可能被怀疑感染了COVID-19。

术语“COVID-19相关AKI”是指由COVID-19感染引起的AKI。患有COVID-19相关AKI的患者可能已被诊断为感染了COVID-19，可能曾接触过其他已感染COVID-19的人，或者根据其症状可能被怀疑感染了COVID-19。在一些情况下，COVID-19相关AKI包括具有例如以下中描述的症状的AKI：Batlle等人J.AM.SOC.NEPHROL.[美国肾脏病学会杂志]2020,31(7):1380-1383，以及Gabarre等人.Intensive Care Med.[重症监护医学]2020,46(7):1339-1348，将其披露内容通过引用而以其整体并入本文。

术语“COVID-19相关血栓形成”是指由COVID-19感染引起的血栓形成。患有COVID-19相关血栓形成的患者可能已被诊断为感染了COVID-19，可能曾接触过其他已感染COVID-19的人，或者根据其症状可能被怀疑感染了COVID-19。在一些情况下，COVID-19相关血栓形成包括例如以下中描述的任何症状：Connors等人Blood[血液]2020,135(23):2033-2040，以及Bikdeli等人J.Am.Coll.Cardiol.[美国心脏病学会杂志]2020,75(23):2950-73，将其披露内容通过引用而以其整体并入本文。

术语“COVID-19相关”是指在COVID-19感染住院28天内出现的症状或指征/COVID-19感染体征。

术语“治疗”是指症状的减轻。对于COVID-19相关ARDS，成功的治疗可包括减少呼吸短促、更少的劳累或更少的呼吸急促、更高的血压、减少的意识模糊和/或疲劳。可以预防性地进行治疗，即在ARDS发作之前进行。预防性治疗可预防ARDS，并且可施用给已感染或疑似感染COVID-19但没有ARDS严重症状的患者。例如，可以对咳嗽但没有其他ARDS症状的患者施用预防性治疗。

对于COVID-19相关AKI，成功的治疗可以包括增加的肾功能。肾脏功能可以通过测量血清肌酐水平、血清肌酐清除率或血尿素氮水平来评估。在一些情况下，成功的治疗包括减少代谢性酸中毒、高钾血症、少尿或无尿、氮质血症、恢复体液平衡以及改善对其他器官系统的影响。可以预防性地进行治疗，即在AKI发作之前进行。预防性治疗可预防AKI，并且可施用给已感染或疑似感染COVID-19但没有AKI严重症状的患者。例如，可以对患有以下一种或多种的患者进行预防性治疗：血清或尿肌酐升高、血尿、低蛋白血症、抗凝血酶III水平降低、低白蛋白血症、白细胞尿症或蛋白尿，而没有AKI的其他症状。

对于COVID-19相关血栓形成，成功的治疗可包括改善受试者的凝血谱，或预防、减缓、延迟或阻止受试者面临的凝血谱恶化风险。可以通过测量一种或多种凝血参数来评估凝血谱，包括例如受试者的以下中的一种或多种的血清水平：D-二聚体、因子II、因子V(例如莱登因子V)、因子VII、因子VIII，因子IX、因子XI、因子XII、因子XIII、F/纤维蛋白降解产物、凝血酶-抗凝血酶111复合物、纤维蛋白原、纤溶酶原、凝血酶原和血管性血友病因子。可针对凝血谱测量的其他凝血参数包括，例如，凝血酶原时间、促凝血酶原激酶时间、活化的部分促凝血酶原激酶时间(aPTT)、抗凝血酶活性、血小板计数、蛋白C水平和蛋白质S水平。此外，还可以在治疗前评估患者的C反应蛋白水平，如果升高，则可以用作进一步的指标，以表明患者血栓形成的风险增加。

“烃基”本身或作为另一取代基的一部分是指具有所述数目的碳原子(即，C1-C6表示一至六个碳原子)的饱和或不饱和的支链、直链或环状一价烃基团，其通过从母体烷烃、烯烃或炔烃的单个碳原子上去除一个氢原子而得到。典型的烃基基团包括但不限于甲基；乙基，例如乙烷基、乙烯基、乙炔基；丙基，例如丙烷-1-基、丙烷-2-基、环丙烷-1-基、丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基、环丙-1-烯-1-基；环丙-2-烯-1-基、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁基，例如丁烷-1-基、丁烷-2-基、2-甲基-丙烷-1-基、2-甲基-丙烷-2-基、环丁烷-1-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1,3-二烯-1-基、丁-1,3-二烯-2-基、环丁-1-烯-1-基、环丁-1-烯-3-基、环丁-1,3-二烯-1-基、丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等；诸如此类。在表示特定的饱和水平的情况下，使用如下定义的命名法“烷基”、“烯基”和/或“炔基”。如本文所用，“低级烃基”意指(C1-C8)烃基。

“烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指饱和的支链、直链或环状烃基，其通过从母体烷烃的单个碳原子上去除一个氢原子而得到。典型的烷基基团包括但不限于甲烷基；乙烷基；丙烷基，例如丙烷-1-基、丙烷-2-基(异丙基)、环丙烷-1-基等；丁烷基，例如丁烷-1-基、丁烷-2-基(仲丁基)、2-甲基-丙烷-1-基(异丁基)、2-甲基-丙烷-2-基(叔丁基)、环丁烷-1-基等；诸如此类。如本文所用，“低级烷基”意指(C1-C8)烷基。

“烯基”本身或作为另一取代基的一部分是指具有至少一个碳-碳双键的不饱和的支链、直链或环状烃基，其通过从母体烯烃的单个碳原子上去除一个氢原子而得到。围绕该一个或多个双键的基团可以呈顺式或反式构象。典型的烯基基团包括但不限于乙烯基；丙烯基，例如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基、丙-2-烯-2-基、环丙-1-烯-1-基；环丙-2-烯-1-基；丁烯基，例如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1,3-二烯-1-基、丁-1,3-二烯-2-基、环丁-1-烯-1-基、环丁-1-烯-3-基、环丁-1,3-二烯-1-基等；诸如此类。如本文所用，“低级烯基”意指(C2-C8)烯基。

“炔基”本身或作为另一取代基的一部分是指具有至少一个碳-碳三键的不饱和的支链、直链或环状烃基，其通过从母体炔烃的单个碳原子上去除一个氢原子而得到。典型的炔基基团包括但不限于乙炔基；丙炔基，例如丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁炔基，例如丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等；诸如此类。如本文所用，“低级炔基”意指(C2-C8)炔基。

“烃二基”本身或作为另一取代基的一部分是指具有所述数目的碳原子(即，C1-C6表示一至六个碳原子)的饱和或不饱和的支链、直链或环状二价烃基团，其通过从母体烷烃、烯烃或炔烃的两个不同碳原子中的每一个上去除一个氢原子而得到，或通过从母体烷烃、烯烃或炔烃的单个碳原子上去除两个氢原子而得到。两个一价自由基中心或二价自由基中心的每个化合价都可以与相同或不同的原子形成键。典型的烃二基基团包括但不限于甲二基；乙二基，例如乙烷-1,1-二基、乙烷-1,2-二基、乙烯-1,1-二基、乙烯-1,2-二基；丙二基，例如丙烷-1,1-二基、丙烷-1,2-二基、丙烷-2,2-二基、丙烷-1,3-二基、环丙烷-1,1-二基、环丙烷-1,2-二基、丙-1-烯-1,1-二基、丙-1-烯-1,2-二基、丙-2-烯-1,2-二基、丙-1-烯-1,3-二基、环丙-1-烯-1,2-二基、环丙-2-烯-1,2-二基、环丙-2-烯-1,1-二基、丙-1-炔-1,3-二基等；丁二基，例如丁烷-1,1-二基、丁烷-1,2-二基、丁烷-1,3-二基、丁烷-1,4-二基、丁烷-2,2-二基、2-甲基-丙烷-1,1-二基、2-甲基-丙烷-1,2-二基、环丁烷-1,1-二基；环丁烷-1,2-二基、环丁烷-1,3-二基、丁-1-烯-1,1-二基、丁-1-烯-1,2-二基、丁-1-烯-1,3-二基、丁-1-烯-1,4-二基、2-甲基-丙-1-烯-1,1-二基、2-亚甲烷基-丙烷-1,1-二基、丁-1,3-二烯-1,1-二基、丁-1,3-二烯-1,2-二基、丁-1,3-二烯-1,3-二基、丁-1,3-二烯-1,4-二基、环丁-1-烯-1,2-二基、环丁-1-烯-1,3-二基、环丁-2-烯-1,2-二基、环丁-1,3-二烯-1,2-二基、环丁-1,3-二烯-1,3-二基、丁-1-炔-1,3-二基、丁-1-炔-1,4-二基、丁-1,3-二炔-1,4-二基等；诸如此类。在表示特定的饱和水平的情况下，使用命名法烷二基、烯二基和/或炔二基。在明确表示两个化合价在同一碳原子上的情况下，使用命名法“亚烷基”。在一些实施例中，烃二基基团是(C1-C8)烃二基。特定的实施例包括其中自由基中心位于末端碳处的饱和的非环状烷二基基团，例如，甲二基(桥亚甲基)；乙烷-1,2-二基(桥亚乙基)；丙烷-1,3-二基(桥亚丙基)；丁烷-1,4-二基(桥亚丁基)；诸如此类(也称为桥烃基，下文定义)。

“桥烃基”本身或作为另一取代基的一部分是指具有两个末端一价自由基中心的直链饱和或不饱和的烃二基基团，其通过从直链母体烷烃、烯烃或炔烃的两个末端碳原子中的每一个上去除一个氢原子而得到。特定桥烃基中的双键或三键的位次(如果存在)在方括号中表示。典型的桥烃基基团包括但不限于桥亚甲基；桥乙烃基，例如桥亚乙基、桥乙烯基、桥乙炔基；桥丙烃基，例如桥亚丙基、桥丙[1]烯基、桥丙[1,2]二烯基、桥丙[1]炔基等；桥丁烃基，例如桥亚丁基、桥丁[1]烯基、桥丁[2]烯基、桥丁[1,3]二烯基、桥丁[1]炔基、桥丁[2]炔基、桥丁[1,3]二炔基等；诸如此类。在表示特定的饱和水平的情况下，使用命名法桥烷基、桥烯基和/或桥炔基。在一些实施例中，桥烃基基团是(C1-C8)或(C1-C3)桥烃基。特定的实施例包括直链饱和的桥烷基基团，例如，桥亚甲基、桥亚乙基、桥亚丙基、桥亚丁基、诸如此类。

“杂烃基”、“杂烷基”、“杂烯基”、“杂炔基”、“杂烃二基”和“杂桥烃基”本身或作为另一取代基的一部分分别是指其中的一个或多个碳原子各自独立地被相同或不同的杂原子或杂原子基团替代的烃基、烷基、烯基、炔基、烃二基和桥烃基基团。典型的可替代碳原子的杂原子和/或杂原子基团包括但不限于-O-、-S-、-S-O-、-NR’-、-PH-、-S(O)-、-S(O)₂-、-S(O)NR’-、-S(O)₂NR’-、诸如此类，包括其组合，其中每个R’独立地是氢或(C1-C8)烃基。

“环烃基”和“杂环烃基”本身或作为另一取代基的一部分分别是指环状形式的“烃基”和“杂烃基”。对于杂烃基基团而言，杂原子可占据与分子的其余部分附接的位置。典型的环烃基基团包括但不限于环丙基；环丁基，例如环丁烷基和环丁烯基；环戊基，例如环戊烷基和环戊烯基；环己基，例如环己烷基和环己烯基；诸如此类。典型的杂环烃基基团包括但不限于四氢呋喃基(例如，四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基等)、哌啶基(例如，哌啶-1-基、哌啶-2-基等)、吗啉基(例如，吗啉-3-基、吗啉-4-基等)、哌嗪基(例如，哌嗪-1-基、哌嗪-2-基等)、诸如此类。

“非环状杂原子桥基”是指其中主链原子完全是杂原子和/或杂原子基团的二价桥基。典型的非环状杂原子桥基包括但不限于-O-、-S-、-S-O-、-NR’-、-PH-、-S(O)-、-S(O)₂-、-S(O)NR’-、-S(O)₂NR’-、诸如此类，包括其组合，其中每个R’独立地是氢或(C1-C8)烃基。

“母体芳香环系统”是指不饱和的环状或多环系统，其具有共轭π电子系统。在“母体芳香环系统”的定义中特别包括的是稠环系统，其中一个或多个环是芳香环，并且一个或多个环是饱和或不饱和环，例如，芴、茚满、茚、非那烯、四氢化萘等。典型的母体芳香环系统包括但不限于醋蒽烯、苊烯、醋菲烯、蒽、薁、苯、

蒄、荧蒽、芴、并六苯、己芬、己烯、引达省、对称引达省、茚满、茚、萘、并八苯、八苯、八烯、卵烯、戊-2,4-二烯、并五苯、并环戊二烯、戊芬、二萘嵌苯、非那烯、菲、苉、七曜烯、芘、皮蒽、玉红省、四氢化萘、三苯烯、联三萘、诸如此类。

“芳基”本身或作为另一取代基的一部分是指具有所述数目的碳原子(即，C6-C15表示6至15个碳原子)的一价芳香烃基团，其通过从母体芳香环系统的单个碳原子上去除一个氢原子而得到。典型的芳基基团包括但不限于衍生自以下的基团：醋蒽烯、苊烯、醋菲烯、蒽、薁、苯、

蒄、荧蒽、芴、并六苯、己芬、己烯、不对称引达省、对称引达省、茚满、茚、萘、并八苯、八苯、八烯、卵烯、并五苯、并环戊二烯、戊芬、二萘嵌苯、非那烯、菲、苉、七曜烯、芘、皮蒽、玉红省、三苯烯、联三萘、诸如此类，以及其各种氢异构体。在优选的实施例中，芳基基团是(C6-C15)芳基，其中(C6-C10)更典型。特定的示例性芳基包括苯基和萘基。

“芳基芳基”本身或作为另一取代基的一部分是指一价烃基团，其通过从环系统(其中两个或更多个相同或不同的母体芳香环系统通过单键直接连接在一起，其中这种直接环连接的数目比所涉及的母体芳香环系统的数目少一个)的单个碳原子上去除一个氢原子而得到。典型的芳基芳基基团包括但不限于联苯基、三苯基、苯基-萘基、联萘基、联苯基-萘基、诸如此类。在指定芳基芳基基团中的碳原子数目的情况下，这些数目是指构成每个母体芳香环的碳原子。例如，(C6-C15)芳基芳基是其中每个芳香环包含6至15个碳的芳基芳基基团，例如联苯基、三苯基、联萘基、苯基萘基等。在一些实施例中，芳基芳基基团的每个母体芳香环系统独立地是(C6-C15)芳香环系统，更优选(C6-C10)芳香环系统。特定的示例性芳基芳基基团包括其中所有母体芳香环系统都相同的那些，例如联苯基、三苯基、联萘基、三萘基等。

“联芳基”本身或作为另一取代基的一部分是指具有两个通过单键直接连接在一起的相同母体芳香系统的芳基芳基基团。典型的联芳基基团包括但不限于联苯基、联萘基、联蒽基、诸如此类。在一些实施例中，芳香环系统是(C6-C15)芳香环，更典型的是(C6-C10)芳香环。特定的示例性联芳基基团是联苯基。

“芳基烃基”本身或作为另一取代基的一部分是指其中与碳原子(典型地为末端碳原子或sp³碳原子)键合的氢原子之一被芳基基团替代的非环状烃基基团。典型的芳基烃基基团包括但不限于苄基、2-苯基乙烷-1-基、2-苯基乙烯-1-基、萘基甲基、2-萘基乙烷-1-基、2-萘基乙烯-1-基、萘并苄基、2-萘并苯基乙烷-1-基、诸如此类。在表示特定的烃基部分的情况下，使用命名法芳基烷基、芳基烯基和/或芳基炔基。在一些实施例中，芳基烃基基团是(C7-C21)芳基烃基，例如，芳基烃基基团的烷基、烯基或炔基部分是(C1-C6)且芳基部分是(C6-C15)。在一些特定的实施例中，芳基烃基基团是(C7-C13)，例如，芳基烃基基团的烷基、烯基或炔基部分是(C1-C3)且芳基部分是(C6-C10)。

“母体杂芳香环系统”是指其中一个或多个碳原子各自独立地被相同或不同的杂原子或杂原子基团替代的母体芳香环系统。典型的替代碳原子的杂原子或杂原子基团包括但不限于N、NH、P、O、S、S(O)、S(O)₂、Si等。在“母体杂芳香环系统”的定义中特别包括的是稠环系统，其中一个或多个环是芳香环，并且一个或多个环是饱和或不饱和环，例如，苯并二噁烷、苯并呋喃、色满、色烯、吲哚、吲哚啉、氧杂蒽等。在“母体杂芳香环系统”的定义中还包括的是那些可识别的环，它们包括常见的取代基，例如，苯并吡喃酮和1-甲基-1,2,3,4-四唑。“母体杂芳香环系统”的定义中特别排除的是与环状聚亚烷基二醇(例如环状聚乙二醇)融合的苯环。典型的母体杂芳香环系统包括但不限于吖啶、苯并咪唑、苯并异噁唑、苯并二噁烷、苯并二噁茂、苯并呋喃、苯并吡喃酮、苯并噻二唑、苯并噻唑、苯并三唑、苯并噁嗪、苯并噁唑、苯并噁唑啉、咔唑、β-咔啉、色满、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、吲哚啉、吲哚嗪、异苯并呋喃、异色烯、异吲哚、异吲哚啉、异喹啉、异噻唑、异噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、呸啶、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯嗪、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、氧杂蒽、诸如此类。

“杂芳基”本身或作为另一取代基的一部分是指具有所述数目的环原子(例如，“5-14元”表示5至14个环原子)的一价杂芳香基团，其通过从母体杂芳香环系统的单个原子上去除一个氢原子而得到。典型的杂芳基基团包括但不限于衍生自以下的基团：吖啶、苯并咪唑、苯并异噁唑、苯并二噁烷、苯并二唑、苯并呋喃、苯并吡喃酮、苯并噻二唑、苯并噻唑、苯并三唑、苯并噁嗪、苯并噁唑、苯并噁唑啉、咔唑、β-咔啉、色满、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、吲哚啉、吲哚嗪、异苯并呋喃、异色烯、异吲哚、异吲哚啉、异喹啉、异噻唑、异噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、呸啶、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯嗪、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、氧杂蒽、诸如此类，以及其各种氢异构体。在优选的实施例中，杂芳基基团是5-14元杂芳基，其中特别优选5-10元杂芳基。

“杂芳基-杂芳基”本身或作为另一取代基的一部分是指一价杂芳香基团，其通过从环系统(其中两个或更多个相同或不同的母体杂芳香环系统通过单键直接连接在一起，其中这种直接环连接的数目比所涉及的母体杂芳香环系统的数目少一个)的单个原子上去除一个氢原子而得到。典型的杂芳基-杂芳基基团包括但不限于联吡啶基、三吡啶基、吡啶基嘌呤基、联嘌呤基等。在指定原子数目的情况下，这些数目是指构成每个母体杂芳香环系统的原子的数目。例如，5-15元杂芳基-杂芳基是其中每个母体杂芳香环系统包含5至15个原子的杂芳基-杂芳基基团，例如，联吡啶基、三吡啶基等。在一些实施例中，每个母体杂芳香环系统独立地是5-15元杂芳香环系统，更典型的是5-10元杂芳香环系统。特定的示例性杂芳基-杂芳基基团包括其中所有母体杂芳香环系统都相同的那些。

“联杂芳基”本身或作为另一取代基的一部分是指具有两个通过单键直接连接在一起的相同母体杂芳香环系统的杂芳基-杂芳基基团。典型的联杂芳基基团包括但不限于联吡啶基、联嘌呤基、联喹啉基、诸如此类。在一些实施例中，杂芳香环系统是5-15元杂芳香环，更典型的是5-10元杂芳香环。

“杂芳基烃基”本身或作为另一取代基的一部分是指其中与碳原子(典型地为末端碳原子或sp³碳原子)键合的氢原子之一被杂芳基基团替代的非环状烃基基团。在表示特定的烃基部分的情况下，使用命名法杂芳基烷基、杂芳基烯基和/或杂芳基炔基。在一些实施例中，杂芳基烃基基团是6-21元杂芳基烃基，例如，杂芳基烃基的烷基、烯基或炔基部分是(C1-C6)烃基且杂芳基部分是5-15元杂芳基。在一些特定的示例性实施例中，杂芳基烃基是6-13元杂芳基烃基，例如，烷基、烯基或炔基部分是(C1-C3)烃基且杂芳基部分是5-10元杂芳基。

除非另有说明，否则“卤素”或“卤代”本身或作为另一取代基的一部分是指氟、氯、溴和碘。

“卤代烃基”本身或作为另一取代基的一部分是指其中一个或多个氢原子被卤素替代的烃基基团。因此，术语“卤代烃基”旨在包括一卤代烃基、二卤代烃基、三卤代烃基等，直到全卤代烃基。例如，表述“(C1-C2)卤代烃基”包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、1,1-二氟乙基、1,2-二氟乙基、1,1,1-三氟乙基、全氟乙基等。

以上定义的基团可包括在本领域中通常用于创建其他公认的取代基基团的前缀和/或后缀。作为实例，“烃氧基(alkyloxy或alkoxy)”是指具有式-OR”的基团，“烃基胺”是指具有式-NHR”的基团，并且“二烃基胺”是指具有式-NR”R”的基团，其中每个R”独立地是烃基。作为另一实例，“卤代烃氧基(haloalkoxy或haloalkyloxy)”是指具有式-OR”’的基团，其中R”’是卤代烃基。

当用于修饰指定基团(group或radical)时，“取代的”意指指定基团的一个或多个氢原子各自彼此独立地被一个或多个相同或不同的取代基替代。可用于在指定基团中的饱和碳原子上取代氢的取代基基团包括但不限于-R⁶⁰、卤代、-O^-M⁺、＝O、-OR⁷⁰、-SR⁷⁰、-S^-M⁺、＝S、-NR⁸⁰R⁸⁰、＝NR⁷⁰、＝N-OR⁷⁰、三卤代甲基、-CF₃、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO₂、＝N₂、-N₃、-S(O)₂R⁷⁰、-S(O)₂O^-M⁺、-S(O)₂OR⁷⁰、-OS(O)₂R⁷⁰、-OS(O)₂O^-M⁺、-OS(O)₂OR⁷⁰、-P(O)(O^-)₂(M⁺)₂、-P(O)(OR⁷⁰)O^-M⁺、-P(O)(OR⁷⁰)(OR⁷⁰)、-C(O)R⁷⁰、-C(S)R⁷⁰、-C(NR⁷⁰)R⁷⁰、-C(O)O^-M⁺、-C(O)OR⁷⁰、-C(S)OR⁷⁰、-C(O)NR⁸⁰R⁸⁰、-C(NR⁷⁰)NR⁸⁰R⁸⁰、-OC(O)R⁷⁰、-OC(S)R⁷⁰、-OC(O)O^-M⁺、-OC(O)OR⁷⁰、-OC(S)OR⁷⁰、-NR⁷⁰C(O)R⁷⁰、-NR⁷⁰C(S)R⁷⁰、-NR⁷⁰C(O)O^-M⁺、-NR⁷⁰C(O)OR⁷⁰、-NR⁷⁰C(S)OR⁷⁰、-NR⁷⁰C(O)NR⁸⁰R⁸⁰、-NR⁷⁰C(NR⁷⁰)R⁷⁰和-NR⁷⁰C(NR⁷⁰)NR⁸⁰R⁸⁰，其中R⁶⁰选自由以下组成的组：烃基、环烃基、杂烃基、环杂烃基、芳基、芳基烃基、杂芳基和杂芳基烃基；每个R⁷⁰独立地是氢或R⁶⁰；每个R⁸⁰独立地是R⁷⁰，或者可替代地两个R⁸⁰'与它们所键合的氮原子一起形成5、6或7元环杂烃基，该环杂烃基可任选地包括选自由O、N和S组成的组的1至4个相同或不同的另外的杂原子；并且每个M⁺是带有正电荷(例如，独立地选自K⁺、Na⁺、⁺N(R⁶⁰)₄和Li⁺的正电荷)的抗衡离子，或者两个M⁺组合形成二价抗衡离子，例如选自Ca²⁺、Mg²⁺和Ba²⁺的二价抗衡离子。作为特定的实例，-NR⁸⁰R⁸⁰旨在包括-NH₂、-NH-烃基、N-吡咯烷基和N-吗啉基。

类似地，可用于在指定基团中的不饱和碳原子上取代氢的取代基基团包括但不限于-R⁶⁰、卤代、-O^-M⁺、-OR⁷⁰、-SR⁷⁰、-S^-M⁺、-NR⁸⁰R⁸⁰、三卤代甲基、-CF₃、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO₂、-N₃、-S(O)₂R⁷⁰、-S(O)₂O^-M⁺、-S(O)₂OR⁷⁰、-OS(O)₂R⁷⁰、-OS(O)₂O^-M⁺、-OS(O)₂OR⁷⁰、-P(O)(O^-)₂(M⁺)₂、-P(O)(OR⁷⁰)O^-M⁺、-P(O)(OR⁷⁰)(OR⁷⁰)、-C(O)R⁷⁰、-C(S)R⁷⁰、-C(NR⁷⁰)R⁷⁰、-C(O)O^-M⁺、-C(O)OR⁷⁰、-C(S)OR⁷⁰、-C(O)NR⁸⁰R⁸⁰、-C(NR⁷⁰)NR⁸⁰R⁸⁰、-OC(O)R⁷⁰、-OC(S)R⁷⁰、-OC(O)O^-M⁺、-OC(O)OR⁷⁰、-OC(S)OR⁷⁰、-NR⁷⁰C(O)R⁷⁰、-NR⁷⁰C(S)R⁷⁰、-NR⁷⁰C(O)O^-M⁺、-NR⁷⁰C(O)OR⁷⁰、-NR⁷⁰C(S)OR⁷⁰、-NR⁷⁰C(O)NR⁸⁰R⁸⁰、-NR⁷⁰C(NR⁷⁰)R⁷⁰和-NR⁷⁰C(NR⁷⁰)NR⁸⁰R⁸⁰，其中R⁶⁰、R⁷⁰、R⁸⁰和M⁺如先前所定义。

可用于在杂烃基和环杂烃基基团的氮原子上取代氢的取代基基团(除了R^p)包括但不限于-R⁶⁰、-O^-M⁺、-OR⁷⁰、-SR⁷⁰、-S^-M⁺、-NR⁸⁰R⁸⁰、三卤代甲基、-CF₃、-CN、-NO、-NO₂、-S(O)₂R⁷⁰、-S(O)₂O^-M⁺、-S(O)₂OR⁷⁰、-OS(O)₂R⁷⁰、-OS(O)₂O^-M⁺、-OS(O)₂OR⁷⁰、-P(O)(O^-)₂(M⁺)₂、-P(O)(OR⁷⁰)O^-M⁺、-P(O)(OR⁷⁰)(OR⁷⁰)、-C(O)R⁷⁰、-C(S)R⁷⁰、-C(NR⁷⁰)R⁷⁰、-C(O)OR⁷⁰、-C(S)OR⁷⁰、-C(O)NR⁸⁰R⁸⁰、-C(NR⁷⁰)NR⁸⁰R⁸⁰、-OC(O)R⁷⁰、-OC(S)R⁷⁰、-OC(O)OR⁷⁰、-OC(S)OR⁷⁰、-NR⁷⁰C(O)R⁷⁰、-NR⁷⁰C(S)R⁷⁰、-NR⁷⁰C(O)OR⁷⁰、-NR⁷⁰C(S)OR⁷⁰、-NR⁷⁰C(O)NR⁸⁰R⁸⁰、-NR⁷⁰C(NR⁷⁰)R⁷⁰和-NR⁷⁰C(NR⁷⁰)NR⁸⁰R⁸⁰，其中R⁶⁰、R⁷⁰、R⁸⁰和M⁺如先前所定义。

来自上述列表的可用于取代其他基团或原子(指定为“取代的”)的取代基基团对本领域技术人员来说是显而易见的。

“保护基团”是指一组原子，当它们与分子中的反应性官能团附接时，会掩盖、降低或阻止该官能团的反应性。通常，可以在合成过程中根据需要选择性地去除保护基团。保护基团的实例可以在Greene和Wuts,Protective Groups in Organic Chemistry[有机化学中的保护基团],第3版,1999,John Wiley&Sons[约翰威利父子],纽约以及Harrison等人,Compendium of Synthetic Organic Methods[有机合成方法纲要],第1-8卷,1971-1996,John Wiley&Sons[约翰威利父子公司],纽约中找到。代表性的氨基保护基包括但不限于甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苄氧羰基(“CBZ”)、叔丁氧基羰基(“Boc”)、三甲基甲硅烷基(“TMS”)、2-三甲基甲硅烷基-乙磺酰基(“TES”)、三苯甲基和取代的三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基(“FMOC”)、硝基-藜芦基氧基羰基(“NVOC”)等。代表性的羟基保护基团包括但不限于其中羟基被酰化或烷基化的那些，例如苄基和三苯甲基醚，以及烷基醚、四氢吡喃基醚、三烷基甲硅烷基醚(例如TMS或TIPPS基团)和烯丙基醚。

术语“药学上可接受的盐”意指对于向患者(例如哺乳动物)施用而言是可接受的盐(含抗衡离子的盐，对于给定的剂量方案，这些盐具有可接受的哺乳动物安全性)。此类盐可以衍生自药学上可接受的无机或有机碱以及药学上可接受的无机或有机酸。“药学上可接受的盐”是指如本领域已知的衍生自各种有机和无机反离子的化合物的药学上可接受的盐，并且包括(仅举例来说)钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵等；以及当分子含有碱性官能性时，有机或无机酸的盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、甲酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等。

术语“其盐”意指当酸的质子被阳离子(例如，金属阳离子或有机阳离子、诸如此类)替代时形成的化合物。在适用的情况下，盐是药学上可接受的盐，尽管对于不打算施用于患者的中间体化合物的盐来说这不是必需的。举例来说，本发明化合物的盐包括其中化合物被无机或有机酸质子化以形成阳离子的那些，其中无机或有机酸的共轭碱作为盐的阴离子组分。

“溶剂化物”是指通过溶剂分子与溶质的分子或离子的组合而形成的复合物。溶剂可以是有机化合物、无机化合物或两者的混合物。溶剂的一些实例包括但不限于甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲亚砜和水。在溶剂是水的情况下，所形成的溶剂化物是水合物。

“一种和多种立体异构体(Stereoisomer和stereoisomers)”是指具有相同原子连通性但在空间中原子排列不同的化合物。立体异构体包括顺反异构体、E和Z异构体、对映异构体和非对映异构体。

“互变异构体”是指仅在原子的电子键合方面和/或质子的位置方面不同的分子的替代形式，例如烯醇-酮和亚胺-烯胺互变异构体，或含有-N＝C(H)-NH-环原子排列的杂芳基基团的互变异构形式，例如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑和四唑。本领域普通技术人员将认识到其他互变异构环原子排列是可能的。

应当理解，术语“或其盐或溶剂化物或立体异构体”旨在包括盐、溶剂化物和立体异构体的所有排列方式，例如主题化合物的立体异构体的药学上可接受的盐的溶剂化物。

“药学有效量”和“治疗有效量”是指足以治疗指定的障碍或疾病或其一种或多种症状和/或足以预防该疾病或障碍发生的化合物的量。

治疗方法

如上所述，本文提供了多种方法，这些方法涉及向患者施用福坦替尼、其前药或其药学上可接受的盐。还提供了用于鉴定患有肾功能障碍例如急性肾损伤和/或血栓形成的患者(例如检测患者的肾功能障碍和/或血栓形成)，并且向患者施用福坦替尼、其前药或其药学上可接受的盐的方法。该方法可以包括例如在施用包括福坦替尼、其前药或其药学上可接受的盐的任何治疗之前，测试患者的肾功能障碍(例如，急性肾损伤)和/或血栓形成的步骤(a)。然后，这些方法可以包括向根据本文所述的实施例中任一项所述的患者施用福坦替尼、其前药或其药学上可接受的盐的步骤(b)。

在一些实施例中，该方法可以包括向具有或怀疑具有COVID-19感染的患者施用福坦替尼、其前药或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，该方法可以包括向具有、怀疑具有或预期发展急性呼吸窘迫综合征的患者施用福坦替尼、其前药或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，该方法可以包括向具有、怀疑具有或预期发展与细胞因子应答相关的症状的患者施用福坦替尼、其前药或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，这些症状与急性呼吸窘迫综合征和/或急性肾损伤相关。在一些实施例中，该方法可以包括向具有、怀疑具有或预期发展急性肾损伤的患者施用福坦替尼、其前药或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，该方法可以包括向具有、怀疑具有或预期发展血栓形成的患者施用福坦替尼、其前药或其药学上可接受的盐。

如上所述，这些方法的方面可以包括鉴定具有肾功能障碍和/或血栓形成的患者(例如，检测患者的肾功能障碍和/或血栓形成)，并且向该患者施用福坦替尼、其前药或其药学上可接受的盐。该方法可以包括测试患者的肾功能障碍和/或血栓形成的步骤(a)。该测试可以在包括施用福坦替尼、其前药或其药学上可接受的盐任何治疗之前进行。用于鉴定具有肾功能障碍的患者的示例性测试包括尿液测试和血液测试(例如，检查肌酐水平和ACR(白蛋白比肌酐比)和估计GFR(肾小球滤过率))、血尿素氮(BUN)测试、肾组织活检和肾脏成像测试(例如，超声扫描、MRI扫描、CT扫描)。用于鉴定具有血栓形成的患者的示例性测试包括成像测试(例如，超声扫描、MRI扫描、CT扫描、双功超声检查)、血液测试(例如，D-二聚体测试)、静脉造影、计算机断层扫描肺血管造影、通气-灌注(V/Q)扫描和肺血管造影。在一些实施例中，步骤(a)可以产生或提供一个或多个测试结果，表明患者具有、怀疑具有或预期会发展肾功能障碍和/或血栓形成。在一些情况下，该方法可以包括基于来自步骤(a)的一个或多个结果确定患者具有、怀疑具有或预期会发展急性肾损伤和/或血栓形成。在某些情况下，步骤(a)或步骤(a)的结果表明患者具有、怀疑具有或预期会发展急性肾损伤和/或血栓形成。然后该方法可以包括将福坦替尼、其前药或其药学上可接受的盐施用给已经基于步骤(a)的结果被鉴定为具有肾功能障碍和/或血栓形成的患者的步骤(b)。可以根据本文所述的任何实施例进行施用。

在一些情况下，福坦替尼调节，例如，增加或减少或抑制与COVID-19感染相关的信号传导途径。例如，福坦替尼(SYK抑制剂)可通过C型凝集素受体(CLR)的组织损伤(DAMP)或病原体(PAMP)信号并通过Fc受体(FcR)的抗体-抗原免疫复合物(两者都参与COVID19的发病机制(图1))来调节，例如，抑制免疫细胞活化。在一些情况下，福坦替尼调节与COVID-19感染相关的CLEC驱动的细胞因子风暴(图2)。在一些情况下，福坦替尼调节与COVID-19感染相关的FcγR驱动的ARDS(图2)。在一些情况下，福坦替尼调节参与COVID-19相关的血栓形成的FcγRIIA、CLEC2和GPVI信号传导。在一些情况下，福坦替尼调节COVID-19相关的血栓形成中的FcγRIIA介导的中性粒细胞NETosis。在一些情况下，福坦替尼调节COVID-19相关的血栓形成而不影响正常止血，并且在此类实施例中，福坦替尼可靶向参与血栓形成但对止血不是必需的受体。例如，在一些实施例中，福坦替尼可抑制FcγRIIa介导的血小板聚集、GPVI介导的血小板聚集和/或CLEC2介导的血小板聚集，并且可能不影响ADP介导的血小板聚集。

在任何实施例中，患者可能患有或可能预期患有或发展为急性呼吸窘迫综合征。然而，在一些情况下，患者可能有呼吸窘迫的体征，例如咳嗽，但没有急性呼吸窘迫综合征。在这些实施例中，患者可以不在重症监护中。

在一些实施例中，患者可能患有或可能预期患有或发展为急性肾脏损伤。在一些情况下，患者可能有肾脏损害或损伤的体征，包括例如，蛋白尿、血尿、尿钾增多、白蛋白尿、少尿、血尿素氮升高和/或血清肌酐升高。然而，在一些情况下，患者可能具有肾功能下降或肾功能不全的体征，例如蛋白尿、血尿、血清肌酐(sCr)和/或血尿素氮的变化(例如增加)、尿排除量减少等。然而，在一些情况下，患者可能具有肾功能下降或肾功能障碍的体征，但没有急性肾损伤。在这些实施例中，患者可以不在重症监护中。

在一些实施例中，患者可能患有或可能预期患有或发展为血栓形成。在一些情况下，患者可能有血栓形成的体征，包括例如，疼痛和肿胀、皮肤发热、皮肤发红或变黑、发绀、静脉肿胀、呼吸短促、心跳不齐、胸痛、头晕、出汗、咳嗽(例如，咳血)和/或低血压。在一些情况下，患者可能具有血栓前凝血状况，但没有血栓形成。在一些情况下，患者可能具有血栓前凝血状况，并且患有或预期会患有血栓形成。血栓前凝血状况可包括如本文所述的任何凝血参数中的一个或多个的恶化，例如水平或活性的增加或减少，例如，与对照相比。例如，在一些情况下，血栓前凝血状况可包括D-二聚体水平升高。对照可以是例如具有COVID-19感染的无症状个体、具有轻度COVID-19感染的个体或健康个体的凝血谱。在这些实施例中，患者可以不在重症监护中。

在任何实施例中，患者可能至少60岁、至少70岁或至少80岁。患者可能患有或过去可能患过一种或多种其他肺疾病。例如，在一些情况下，患者具有或曾具有患有哮喘、气胸、肺不张、支气管炎、慢性阻塞性肺疾病、肺癌或肺炎。

在一些情况下，患者可能患有或过去可能患过一种或多种其他肾脏疾病。在一些实施例中，肾脏疾病包含肢端肥大症、急性肾衰竭(ARF)、淀粉样变性、常染色体显性多囊肾脏疾病、肾脏结石、肾脏囊肿、常染色体隐性多囊肾脏疾病、慢性肾衰竭(CRF)、慢性肾病、科芬-劳里综合征、肺源性心脏病、冷球蛋白血症、糖尿病肾病、血脂异常、戈谢病、肾小球肾炎、肺出血肾炎综合征、溶血性尿毒症综合征、肝炎、肾癌、肾脏结石、白血病、脂蛋白血症、狼疮、多发性骨髓瘤、肾炎、多发性肾脏囊肿、链球菌感染后肾小球肾炎、肾小球肾炎、肾脏疼痛、先兆子痫、肾结核、肾盂肾炎、肾小管酸中毒肾脏疾病、链球菌中毒性休克综合征、血栓栓塞、弓形虫病、尿路感染、膀胱输尿管反流、或威廉姆斯综合征。在一个实施例中，肾脏疾病或障碍是急性的，或在另一实施例中是慢性的。在一个实施例中，关于受试者的短语“易患肾病或病症”与短语“处于危险中的受试者”同义，并且包括处于急性或慢性肾功能衰竭风险中的受试者，或处于有需要进行肾脏替代疗法的风险中的受试者(如果合理预期受试者将遭受与功能性肾单位进行性丧失相关的肾功能进行性丧失)。特定受试者是否处于危险中是可以由相关医学或兽医领域的普通技术人员常规做出的确定。在一些情况下，患者接受或曾接受透析治疗。在一些情况下，患者已经进行过肾移植。

在一些情况下，患者可能患有或过去可能患过血栓形成或血栓性事件。例如，在一些情况下，患者患有或曾经患有与本文所述的血栓形成相关的风险因素、疾病或病症中的任一种，包括例如，深静脉血栓形成、肺栓塞等。在一些情况下，相对于一般人群，患者具有一个或多个发生血栓形成的风险因素。

能以任何便利方式进行施用。例如，施用可以是全身性的，例如口服(通过服用片剂、丸剂或液体)或静脉内(例如通过注射或通过滴注)。在其他实施例中，施用可以通过肺部施用进行，例如，使用吸入器或雾化器。

化合物

可用于本发明的化合物通常是具有结构式(I)的2,4-嘧啶二胺化合物：

包括其盐(例如，药学上可接受的盐)、水合物、溶剂化物和N-氧化物，其中：

L¹和L²各自彼此独立地选自由以下组成的组：直接键和接头；

R²和R⁴如以下实施例和实例中所述；

R⁵选自由以下组成的组：R⁶、任选地被一个或多个相同或不同的R⁸基团取代的(C1-C6)烃基、任选地被一个或多个相同或不同的R⁸基团取代的(C1-C4)烷基、任选地被一个或多个相同或不同的R⁸基团取代的(C2-C4)烯基、以及任选地被一个或多个相同或不同的R⁸基团取代的(C2-C4)炔基；

每个R⁶独立地选自由以下组成的组：氢、电负性基团、-OR^d1、-SR^d1、(C1-C3)卤代烃氧基、(C1-C3)全卤代烃氧基、-NR^cR^c、卤素、(C1-C3)卤代烃基,(C1-C3)全卤代烃基、-CF₃、-CH₂CF₃、-CF₂CF₃、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO₂、-N₃、-S(O)R^d1、-S(O)₂R^d1、-S(O)₂OR^d1、-S(O)NR^cR^c、-S(O)₂NR^cR^c、-OS(O)R^d1、-OS(O)₂R^d1、-OS(O)₂OR^d1、-OS(O)NR^cR^c、-OS(O)₂NR^cR^c、-C(O)R^d1、-C(O)OR^d1、-C(O)NR^cR^c、-C(NH)NR^cR^c、-OC(O)R^d1、-SC(O)R^d1、-OC(O)OR^d1、-SC(O)OR^d1、-OC(O)NR^cR^c、-SC(O)NR^cR^c、-OC(NH)NR^cR^c、-SC(NH)NR^cR^c、-[NHC(O)]_nR^d1、-[NHC(O)]_nOR^d1、-[NHC(O)]_nNR^cR^c和-[NHC(NH)]_nNR^cR^c、任选地被一个或多个相同或不同的R⁸基团取代的(C5-C10)芳基、任选地被一个或多个相同或不同的R⁸基团取代的苯基、任选地被一个或多个相同或不同的R⁸基团取代的(C6-C16)芳基烃基、任选地被一个或多个相同或不同的R⁸基团取代的5-10元杂芳基、以及任选地被一个或多个相同或不同的R⁸基团取代的6-16元杂芳基烃基；

R⁸选自由以下组成的组：R^a、R^b、被一个或多个相同或不同的R^a或R^b取代的R^a、被一个或多个相同或不同的R^a或R^b取代的-OR^a、-B(OR^a)₂、-B(NR^cR^c)₂、-(CH₂)_m-R^b、-(CHR^a)_m-R^b、-O-(CH₂)_m-R^b、-S-(CH₂)_m-R^b、-O-CHR^aR^b、-O-CR^a(R^b)₂、-O-(CHR^a)_m-R^b、-O-(CH₂)_m-CH[(CH₂)_mR^b]R^b、-S-(CHR^a)_m-R^b、-C(O)NH-(CH₂)_m-R^b、-C(O)NH-(CHR^a)_m-R^b、-O-(CH₂)_m-C(O)NH-(CH₂)_m-R^b、-S-(CH₂)_m-C(O)NH-(CH₂)_m-R^b、-O-(CHR^a)_m-C(O)NH-(CHR^a)_m-R^b、-S-(CHR^a)_m-C(O)NH-(CHR^a)_m-R^b、-NH-(CH₂)_m-R^b、-NH-(CHR^a)_m-R^b、-NH[(CH₂)_mR^b]、-N[(CH₂)_mR^b]₂、-NH-C(O)-NH-(CH₂)_m-R^b、-NH-C(O)-(CH₂)_m-CHR^bR^b和-NH-(CH₂)_m-C(O)-NH-(CH₂)_m-R^b；

每个R^a独立地选自由以下组成的组：氢、(C1-C6)烃基、(C3-C8)环烃基、环己基、(C4-C11)环烃基烃基、(C5-C10)芳基、苯基、(C6-C16)芳基烃基、苄基、2-6元杂烃基、3-8元环杂烃基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、4-11元环杂烃基烃基、5-10元杂芳基和6-16元杂芳基烃基；

每个R^b是独立地选自由以下组成的组的合适的基团：＝O、-OR^d1、(C1-C3)卤代烃氧基、-OCF₃、＝S、-SR^d1、＝NR^d1、＝NOR^d1、-NR^cR^c、卤素、-CF₃、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO₂、＝N₂、-N₃、-S(O)R^d1、-S(O)₂R^d1、-S(O)₂OR^d1、-S(O)NR^cR^c、-S(O)₂NR^cR^c、-OS(O)R^d1、-OS(O)₂R^d1、-OS(O)₂OR^d1、-OS(O)₂NR^cR^c、-C(O)R^d1、-C(O)OR^d1、-C(O)NR^cR^c、-C(NH)NR^cR^c、-C(NR^a)NR^cR^c、-C(NOH)R^a、-C(NOH)NR^cR^c、-OC(O)R^d1、-OC(O)OR^d1、-OC(O)NR^cR^c、-OC(NH)NR^cR^c、-OC(NR^a)NR^cR^c、-[NHC(O)]_nR^d1、-[NR^aC(O)]_nR^d1、-[NHC(O)]_nOR^d1、-[NR^aC(O)]_nOR^d1、-[NHC(O)]_nNR^cR^c、-[NR^aC(O)]_nNR^cR^c、-[NHC(NH)]_nNR^cR^c和-[NR^aC(NR^a)]_nNR^cR^c；

每个R^c独立地是R^a，或者可替代地，每个R^c与其所键合的氮原子一起形成5至8元环杂烃基或杂芳基，该基团可任选地包括一个或多个相同或不同的另外的杂原子并且可任选地被一个或多个相同或不同的R^a或合适的R^b基团取代；

每个R^d1独立地是R^a；

每个m独立地是从1至3的整数；以及

每个n独立地是从0至3的整数。

在具有结构式(I)的化合物中，L¹和L²彼此独立地表示直接键或接头。因此，如熟练的技术人员将理解的，取代基R²和/或R⁴可以直接与它们各自的氮原子键合，或者可替代地，通过接头的方式与它们各自的氮原子间隔开。接头的性质并不重要，并且典型的合适的接头包括但不限于(C1-C6)烃二基、(C1-C6)桥烷基和(C1-C6)杂烃二基，其各自可任选地被一个或多个相同或不同的R⁸基团取代，其中R⁸如先前对结构式(I)所定义。在特定的实施例中，L¹和L²各自彼此独立地选自由以下组成的组：直接键、任选地被一个或多个相同或不同的R^a取代的(C1-C3)烃二基、任选地被一个或多个相同或不同的R^a取代的合适的R^b或R⁹基团和1-3元杂烃二基、合适的R^b或R⁹基团，其中R⁹选自由以下组成的组：(C1-C3)烃基、-OR^a、-C(O)OR^a、任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代的(C5-C10)芳基、任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代的苯基、任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代的5-10元杂芳基、以及任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代的6元杂芳基；并且R^a和R^b如先前对结构式(I)所定义。可用于取代L¹和L²的特定的R⁹基团包括-OR^a、-C(O)OR^a、苯基、卤代苯基和4-卤代苯基，其中R^a如先前对结构式(I)所定义。

在某些实施例中，L¹和L²各自彼此独立地选自由以下组成的组：桥亚甲基、桥亚乙基和桥亚丙基，其各自可任选地被R⁹基团单取代，其中R⁹如先前上文所定义。

在某些实施例中，可包括在R⁹基团中的特定的R^a基团选自由以下组成的组：氢、(C1-C6)烃基、苯基和苄基。

在某些实施例中，L¹和L²各自是直接键，使得本发明的2,4-嘧啶二胺化合物是具有结构式(Ia)的化合物：

包括其盐、水合物、溶剂化物和N-氧化物，其中R²、R⁴、R⁵和R⁶如先前对结构式(I)所定义。本发明的2,4-嘧啶二胺化合物的另外特定的实施例如下文所述。

在具有结构式(I)和(Ia)的化合物的某些实施例中，L¹、L²、R⁵、R⁶、R⁸、R^a、R^b、R^c、R^d1、m和n如先前所定义，R²是

其中每个R³¹彼此独立地是甲基或(C1-C6)烃基，并且R⁴是

X选自由以下组成的组：N和CH，Y选自由以下组成的组：O、S、SO、SO₂、SONR³⁶、NH、NR³⁵和NR³⁷，Z选自由以下组成的组：O、S、SO、SO₂、SONR³⁶、NH、NR³⁵和NR³⁷。每个R³⁵彼此独立地选自由以下组成的组：氢和R⁸，或者可替代地，与相同碳原子键合的两个R³⁵一起形成氧代(＝O)、NH或NR³⁸基团，并且另外两个R³⁵各自彼此独立地选自由以下组成的组：氢和R⁸。每个R³⁶独立地选自由以下组成的组：氢和(C1-C6)烃基。每个R³⁷独立地选自由以下组成的组：氢和前基团(progroup)。R³⁸独立地选自由以下组成的组：(C1-C6)烃基和(C5-C14)芳基。

特别地，Y是O，Z是NH，并且X是N。R⁵可以是卤素，并且R⁶是氢。

在具有结构式(I)和(Ia)的化合物的某些实施例中，L¹、L²、R⁵、R⁶、R⁸、R^a、R^b、R^c、R^d1、m、n、R³⁵、R³⁶、R³⁷、R³⁸、X、Y和Z如先前所定义，R²是

其中每个R³¹彼此独立地是甲基或(C1-C6)烃基，并且R⁴是

特别地，Y是O，Z是NH，并且X是N。R⁵可以是卤素，并且R⁶是氢。在一个特定的方面，Y是O，Z是NH，X是N，并且每个R³¹是甲基。

在具有结构式(I)和(Ia)的化合物的某些实施例中，L¹、L²、R⁵、R⁶、R⁸、R^a、R^b、R^c、R^d1、m、n、R³¹、R³⁵、R³⁶、R³⁷、R³⁸、X、Y和Z如先前所定义，R²是

并且R⁴是

并且yy是1-6。特别地，Y是O，Z是NH，并且X是N。R⁵可以是卤素，并且R⁶是氢。

在具有结构式(I)和(Ia)的化合物的某些实施例中，L¹、L²、R⁵、R⁶、R⁸、R^a、R^b、R^c、R^d1、m、n、R³⁵、R³⁶、R³⁷、R³⁸、X、Y和Z如先前所定义，R²是

并且R⁴是

R²苯基环的取代可以在2、3、4、5或6位。特别地，Y是O，Z是NH，并且X是N。R⁵可以是卤素，并且R⁶是氢。

在具有结构式(I)和(Ia)的化合物的某些实施例中，L¹、L²、R⁵、R⁶、R⁸、R^a、R^b、R^c、R^d1、m、n、R³⁵、R³⁶、R³⁷、R³⁸、X、Y和Z如先前所定义，R²是被两个R^b基团双取代的苯基基团，并且R⁴是

R²苯基环的取代可以在2,3、2,4、2,5、2,6、3,4、3,5、3,6、4,5、4,6或5,6位，条件是不包括以下化合物：

N4-(2,2-二甲基-3-氧代-4H-5-吡啶[1,4]噁嗪-6-基)-N2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；

N4-(2,2-二甲基-3-氧代-4H-5-吡啶[1,4]噁嗪-6-基)-N2-(3,5-二甲氧基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；

N2-(3,4-二氯苯基)-N4-(2,2-二甲基-3-氧代-4H-5-吡啶[1,4]噁嗪-6-基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；

N4-(2,2-二甲基-3-氧代-4H-5-吡啶[1,4]噁嗪-6-基)-N2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；

N2-(3,5-二氯苯基)-N4-(2,2-二甲基-3-氧代-4H-5-吡啶[1,4]噁嗪-6-基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；以及

N2-(3-氯-4-三氟甲氧基苯基)-N4-(2,2-二甲基-3-氧代-4H-5-吡啶[1,4]噁嗪-6-基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺。

特别地，Y是O，Z是NH，并且X是N。R⁵可以是卤素，并且R⁶是氢。在某些方面，每个R^b独立地选自(C1-C6)烃氧基、(C1-16)烃基、(C1-C6)全卤代烃基、卤素、羧酸、羧酸酯、羧酰胺、磺酰胺和咪唑。

在具有结构式(I)和(Ia)的化合物的某些实施例中，L¹、L²、R⁵、R⁶、R⁸、R^a、R^b、R^c、R^d1、m、n、R³⁵、R³⁶、R³⁷、R³⁸、X、Y和Z如先前所定义，R²是被三个R^b基团三取代的苯基基团，并且R⁴是

R²苯基环的取代可以在2,3,4、2,3,5、2,3,6、2,4,5、2,4,6、2,5,6、3,4,5、3,4,6、3,5,6或4,5,6位，条件是不包括以下化合物：

N2-(3-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N4-(2,2-二甲基-3-氧代-4H-5-吡啶[1,4]噁嗪-6-基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；

N2-(3-氯-4-羟基-5-甲基苯基)-N4-(2,2-二甲基-3-氧代-4H-5-吡啶[1,4]噁嗪-6-基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；以及

N2-(3,5-二甲基-4-甲氧基苯基)-N4-(2,2-二甲基-3-氧代-4H-5-吡啶[1,4]噁嗪-6-基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺。

特别地，Y是O，Z是NH，并且X是N。R⁵可以是卤素，并且R⁶是氢。在某些方面，每个R^b独立地选自(C1-C6)烃氧基、(C1-16)烃基、(C1-C6)全卤代烃基、卤素、羧酸、羧酸酯、羧酰胺、磺酰胺。

在某些实施例中，嘧啶环的R⁵是卤素原子，例如氟，并且嘧啶环的R⁶是氢原子。

在某些实施例中，L¹和L²是上文鉴定的实施例的共价键。

还特别描述了上述实施例的组合。

在某些实施例中，化合物是N4-(2,2-二甲基-3-氧代-4H-5-吡啶[1,4]噁嗪-6-基)-5-氟-N2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2,4-嘧啶二胺、或其药学上可接受的盐。

其他合适的化合物在美国专利号7,122,542中进行了描述，将其披露内容通过引用并入本文。

化合物的前药

本发明的方面包括本文所述的2,4-嘧啶二胺化合物，其可包括可以被前基团掩蔽以产生前药的官能团。此类前药在转化为它们的活性药物形式之前通常是但不必是药理学上无活性的。实际上，许多活性2,4-嘧啶二胺化合物包括在使用条件下可水解或以其他方式可切割的前体部分。本发明的前药可包括活性组分，其中该活性组分是如本文所述的2,4-嘧啶二胺化合物。

在本发明的前药中，任何可用的官能部分都可以用前基团掩蔽以产生前药。2,4-嘧啶二胺化合物中可以被前基团掩蔽以包含在前体部分中的官能团包括但不限于胺(伯胺和仲胺)、羟基、硫烷基(硫醇)、羧基等。适用于掩蔽此类官能团以产生在所需使用条件下可切割的前体部分的大量前基团在本领域中是已知的。所有这些前基团(单独或组合)都可以包括在本发明的前药中。

前药通常包含生物活性2,4-嘧啶二胺化合物，该化合物在一个或多个伯胺或仲胺基团的氮原子处被前基团R^p取代，该前基团在使用条件下代谢或以其他方式转化以产生活性2,4-嘧啶二胺。在一些实施例中，前基团R^P是含磷前基团。在一些实施例中，前基团包括在使用条件下代谢产生不稳定的α-羟基甲基、α-氨基甲基或α-硫代甲基中间体，然后该中间体在体内进一步代谢产生活性2,4-嘧啶二胺药物的基团或部分。在一些实施例中，前基团包括α-羟基烃基、α-氨基烃基或α-硫代烃基部分，例如，在使用条件下代谢产生活性2,4嘧啶二胺药物的α-羟基甲基、α-氨基甲基、α-硫代甲基部分。例如，在一些实施例中，前基团R^p具有式-CR^dR^d-AR³，其中每个R^d彼此独立地选自氢、氰基、任选地取代的(C1-C20)烃基、(C1-C20)全氟烃基、任选地取代的(C7-C30)芳基烃基和任选地取代的6-30元杂芳基烃基，其中每个任选的取代基彼此独立地选自氢、烃基、芳基、芳基烃基、杂芳基和杂烃基，或者可替代地，两个R^d与它们所键合的碳原子一起形成含有3至8个碳原子的环烃基；A选自O、S和NR⁵⁰，其中R⁵⁰选自氢、烃基、芳基、芳基烃基、杂芳基、杂芳基烃基和环杂烃基，或者可替代地与R³以及其所附接的氮一起组合以形成三至七元环；并且R³表示可在体内代谢产生具有式-CR^dR^d-AH的基团的基团，其中R^d和A如先前所定义。

R³的性质并不重要，前提是它可以在所需使用条件下(例如在胃中的酸性条件下和/或通过体内存在的酶)代谢产生具有式-CR^dR^d-AH的基团，其中A和R^d如先前所定义。因此，熟练的技术人员将理解，R³实际上可包含任何已知的或后来发现的羟基、胺或硫醇保护基团。合适的保护基团的非限制性实例可以在例如，Protective Groups in OrganicSynthesis[有机合成中的保护基团],Greene和Wuts,第2版,约翰威利父子公司(JohnWiley&Sons),纽约,1991(尤其是第10-142页(醇)、第277-308页(硫醇)和第309-405页(胺)，将其披露内容通过引用并入本文)中找到。

在特定的实施例中，R³与A一起包括醚、硫醚、甲硅烷基醚、甲硅烷基硫醚、酯、硫酯、酰胺、碳酸酯、硫代碳酸酯、氨基甲酸酯、硫代氨基甲酸酯、或脲键、-OCH₂SO₃R，其中R是氢、烃基、芳基、芳基烃基或金属盐(例如，钠盐、锂盐、钾盐)；-GCH₂ ⁺N(R⁵¹)₃M^-，其中G不存在、-OPO₃-、OSO₃-或-CO₂-，R⁵¹是氢、烃基、芳基、芳基烃基、环杂烃基或环杂烃基烷基，并且M-是抗衡离子，通常是卤化物离子、诸如此类(乙酸根、硫酸根、磷酸根等)。特定的示例性实施例包括但不限于其中R³选自R^f、-C(O)R^f、-C(O)OR^f、-C(O)NR^fR^f和-SiR^fR^fR^f的前基团R^P，其中每个R^f彼此独立地选自氢、任选地取代的低级烃基、任选地取代的低级杂烃基、任选地取代的低级环烃基、任选地取代的低级杂环烃基、任选地取代的(C6-C10)芳基、任选地取代的5-10元杂芳基、任选地取代的(C7-C18)芳基烃基和任选地取代的6-18元杂芳基烃基。在特定的实施例中，每个R^f是相同的。

可以对前基团R^p的性质进行选择以调整基础的活性2,4-嘧啶二胺化合物的水溶性和其他特性，以针对特定的施用模式进行优化。还可以对其进行选择以便从身体内的指定器官和/或组织，例如消化道、血液和/或血清中清除，或通过存在于特定的器官(例如肝脏)中的酶清除。

在一些实施例中，作为含磷前基团的前基团R^p包括可以在体外被酶(例如酯酶、脂肪酶和/或磷酸酶)切割的磷酸盐部分。此类酶在全身广泛存在，例如存在于胃和消化道、血液和/或血清中，以及几乎所有的组织和器官中。这种含磷酸盐的前基团R^p通常会增加基础的活性2,4-嘧啶二胺化合物的水溶性，使得此类含磷酸盐的前药非常适合于需要水溶性的施用模式，例如口服、含服、静脉内、肌内和眼部施用模式。

在一些实施例中，前药中的每个含磷酸盐的前基团R^p具有式-(CR^dR^d)_y-O-P(O)(OH)(OH)或其盐，其中R^d如先前所定义，并且y是范围为1至3的整数，通常是1或2。在一个特定的实施例中，每个R^d彼此独立地选自氢、取代的或未取代的低级烃基、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的甲基、以及取代的或未取代的苄基。在另一特定的实施例中，每个R^d彼此独立地选自氢和未取代的低级烃基。特定的示例性含磷酸盐的前基团R^p包括-CH₂-O-P(O)(OH)(OH)和-CH₂CH₂-O-P(O)(OH)(OH)和/或相应的盐。

尽管不希望局限于任何操作理论，当示例性含磷酸盐的前基团R^p中的y是1时，认为含磷酸盐的前药在体内被酶(例如，磷酸酶、脂肪酶和/或酯酶)转化为相应的羟基甲基胺，然后将该羟基甲基胺在体内通过消除甲醛进一步代谢产生活性2,4-嘧啶二胺药物化合物。磷酸盐和甲醛代谢副产物是无害的。

当示例性含磷酸盐的前药中的y是2时，认为前药在体内通过消除烯醇磷酸盐(将其进一步代谢为乙醛和磷酸盐)代谢为活性2,4-嘧啶二胺药物化合物。磷酸盐和乙醛代谢副产物是无害的。

熟练的技术人员将理解，某些类型的前体可在体内转化为磷酸盐基团。此类前体举例来说，包括但不限于磷酸酯、亚磷酸盐和亚磷酸酯。例如，亚磷酸盐可在体内氧化成磷酸盐。磷酸酯可在体内水解成磷酸盐。亚磷酸酯可在体内氧化成磷酸酯，后者又可在体内水解成磷酸盐。由于这些磷酸盐前基团在体内转化为磷酸盐的能力，前药还可以包括包含此类磷酸盐前体的前基团。在一些实施例中，磷酸盐前体基团可直接代谢成活性2,4-嘧啶二胺药物而不用首先转化为磷酸盐前药。在其他实施例中，含有包括此类磷酸盐前体的前基团的前药首先被代谢成相应的磷酸盐前药，后者然后通过羟基甲基胺代谢成活性2,4-嘧啶二胺药物，如上所讨论。

在一些实施例中，此类磷酸盐前体基团是磷酸酯。磷酸酯可以是非环状或环状的，并且可以是磷酸三酯或磷酸二酯。此类酯的水溶性通常低于相应的磷酸前药和相应的活性2,4-嘧啶二胺化合物，因此通常适合于需要低水溶性的活性2,4-嘧啶二胺化合物的前药的递送模式，这举例来说，包括但不限于通过吸入施用。可通过适当选择磷酸酯中酯化基团的数目和一种或多种性质来对前药的溶解性进行特别调整从而适合特定的施用模式。

磷酸酯基团代谢成相应的磷酸盐基团的机制可通过适当选择酯化部分来控制。例如，熟知的是，某些酯是酸(或碱)不稳定的，在胃和消化道中的酸性条件下生成相应的磷酸盐。在需要在消化道中将磷酸酯前药代谢成相应的磷酸盐前药的情况下(例如，在口服施用前药的情况下)，可选择酸不稳定的磷酸酯前基团。其他类型的磷酸酯是酸和碱稳定的，通过身体某些组织和器官中存在的酶转化为相应的磷酸盐(参见例如，Erion等人,2004,J.Am.Chem.Soc.[美国化学学会杂志]126:5154-5163中描述的各种环状磷酸酯，将该文献通过引用并入本文)。在需要在身体内所需靶组织或部位内将磷酸酯前药转化为相应的磷酸盐前药的情况下，可选择具有所需代谢特性的磷酸酯。

在一些实施例中，前药中的每个含磷酸酯的前基团R^p是具有式-(CR^dR^d)_y-O-P(O)(OH)(OR^e)或-(CR^dR^d)_y-O-P(O)(OR^e)(OR^e)或其盐的非环状磷酸酯，其中每个R^e彼此独立地选自取代的或未取代的低级烃基、取代的或未取代的(C6-C14)芳基(例如，苯基、萘基、4-低级烃氧基苯基、4-甲氧基苯基)、取代的或未取代的(C7-C20)芳基烃基(例如，苄基、1-苯基乙烷-1-基、2-苯基乙烷-1-基)、-(CR^dR^d)_y-OR^f、-(CR^dR^d)_y-O-C(O)R^f、-(CR^dR^d)_y-O-C(O)OR^f、-(CR^dR^d)_y-S-C(O)R^f、-(CR^dR^d)_y-S-C(O)OR^f、-(CR^dR^d)_y-NH-C(O)R^f、-(CR^dR^d)_y-NH-C(O)OR^f和-Si(R^d)₃，其中R^d、R^f和y如上文所定义。在特定的实施例中，每个R^d选自氢和未取代的低级烷基，并且/或者每个R^e是未取代的低级烷基或苄基。特定的示例性磷酸酯前基团包括但不限于-CH₂-O-P(O)(OH)(OR^e)、-CH₂CH₂-O-P(O)(OH)(OR^e)、-CH₂-O-P(O)(OR^e)(OR^e)和-CH₂CH₂-O-P(O)(OR^e)(OR^e)，其中R^e选自低级烷基、异丙基和叔丁基。

在其他实施例中，每个含磷酸酯的前基团R^p是具有式

的环状磷酸酯，其中每个R^g彼此独立地选自氢和低级烃基；每个R^h彼此独立地选自氢、取代的或未取代的低级烃基、取代的或未取代的低级环杂烃基、取代的或未取代的(C6-C14)芳基、取代的或未取代的(C7-C20)芳基烃基、以及取代的或未取代的5-14元杂芳基；z是范围为0至2的整数；并且R^d和y如先前所定义。在特定的实施例中，每个含磷酸酯的前基团R^P是具有式

的环状磷酸酯，其中R^d、R^h和y如先前所定义。

包括此类环状磷酸酯前基团的环状磷酸酯前药在体内代谢成活性药物化合物的机制部分取决于R^h取代基的性质。例如，其中每个R^h彼此独立地选自氢和低级烃基的环状磷酸酯前基团在体内被酯酶切割。因此，在一些实施例中，对环状磷酸酯前基团进行选择使得它们可在体内被酯酶切割。此类环状磷酸酯前基团的特定的实例包括但不限于选自

的前基团。

可替代地，具有其中R^h取代基是取代的或未取代的芳基、芳基烃基和杂芳基基团的前基团的环状磷酸酯前药通常不被酯酶切割，而是被存在于肝脏中的酶(例如，细胞色素P₄₅₀酶)代谢成活性前药。例如，在Erion等人,2004,J.Am.Chem.Soc.[美国化学学会杂志]126:5154-5163中描述了经历由主要在肝脏中表达的细胞色素P₄₅₀酶(CYP)催化的氧化切割反应的一系列环状磷酸酯核苷酸前药。在一些实施例中，对环状磷酸酯前基团进行选择使得它们可被肝脏中表达的CYP酶切割。此类环状含磷酸酯的前基团R^p的特定的示例性实施例包括但不限于具有式

的前基团，其中R^h选自苯基、3-氯苯基、4-吡啶基和4-甲氧基苯基。

如熟练的技术人员将理解，亚磷酸盐和亚磷酸酯可以在体内发生氧化，产生相应的磷酸盐和磷酸酯类似物。此类反应可以通过例如氧化酶、氧化还原酶和其他氧化性酶在体内进行。因此，含磷前基团R^p还可以包括上述磷酸盐和磷酸酯前基团中的任一种的亚磷酸盐和亚磷酸酯类似物。在一些实施例中，含磷前基团R^p包括但不限于具有式-(CR^dR^d)_y-O-P(OH)(OH)、-(CR^dR^d)_y-O-P(OH)(OR^e)和-(CR^dR^d)_y-O-P(OR^e)(R^e)或其盐的基团，其中R^d、R^e和y如先前所定义。特定的示例性实施例包括其中每个R^d彼此独立地选自氢和未取代的低级烃基，并且/或者每个R^e彼此独立地选自未取代的低级烷基和苄基的基团。特定的示例性非环状亚磷酸盐和亚磷酸酯前基团包括但不限于-CH₂-O-P(OH)(OH)、-CH₂CH₂-O-P(OH)(OH)、-CH₂-O-P(OH)(OR^e)和-CH₂CH₂-O-P(OR^e)(OR^e)，其中每个R^e选自低级烷基、异丙基和叔丁基。特定的示例性环状亚磷酸酯前药包括上述环状磷酸酯前基团的亚磷酸盐类似物。从概念上来说，包括此类亚磷酸盐和/或亚磷酸酯前基团的前药化合物可被认为是相应的磷酸盐和磷酸酯前药的前药。

如上所述，认为某些含磷酸盐的前药在体内经相应的羟基甲基胺代谢。尽管这些羟基甲基胺在体内代谢成相应的活性2,4-嘧啶二胺化合物，但它们在pH 7下稳定并可制备和施用为含羟基烃基的前药。在一些实施例中，此类前药的每个含羟基烃基的前基团R^p具有式-CR^dR^d-OH，其中R^d如先前所定义。特定的示例性含羟基烃基的前基团R^p是-CH₂OH。

合适的活性2,4-嘧啶二胺化合物描述于，例如，2003年1月31日提交的美国申请序列号10/355,543(US2004/0029902A1)、2003年1月31日提交的国际申请序列号PCT/US03/03022(WO 03/063794)、2003年7月29日提交的美国申请序列号10/631,029、国际申请序列号PCT/US03/24087(WO2004/014382)、2004年7月30日提交的美国申请序列号10/903,263(US2005/0234049)、以及国际申请序列号PCT/US2004/24716中，将其披露内容通过引用并入本文。在此类2,4-嘧啶二胺化合物中，前基团R^P可附接至任何可用的伯胺或仲胺，包括例如，2,4-嘧啶二胺部分的N2氮原子、2,4-嘧啶二胺部分的N4氮原子、和/或2,4-嘧啶二胺化合物取代基中包含的伯或仲氮原子。使用含磷酸盐的前基团R^p对于在生理条件下展示出较差水溶性(例如，溶解性低于约10μg/ml)的2,4-嘧啶二胺化合物尤其有用。尽管不希望局限于任何操作理论，认为含磷酸盐的前基团对于基础的活性2,4-嘧啶二胺化合物的溶解性有帮助，这又提高了它口服施用时的生物利用度。认为磷酸盐前基团R^p被消化道中存在的磷酸酶代谢，从而允许基础的活性药物的摄取。

已发现，当将如下所示的特定的生物活性2,4-嘧啶二胺化合物(化合物1)配制成在用星号突出表示的环氮原子处包含具有式-CH₂-O-P(O)(OH)₂的前基团R^P(化合物4)时，其水溶性和口服生物利用度均显著提高：

值得注意的是，尽管在生理条件下活性药物(化合物1)在水性缓冲液中的水溶性范围为约1-2μg/ml，但在相同条件下相应的磷酸盐前药(化合物4)的溶解性大于5mg/ml，即高出大约2000倍。这种增加的水溶性允许在肠道中更好地溶解，从而促进口服施用。预期当将具有类似较差水溶性的其他活性2,4-嘧啶二胺化合物配制成磷酸盐前药时，其展现出水溶性和口服生物利用度的类似提高。

如上所述，磷酸酯前药的水溶性通常低于相应的磷酸盐前药，因此通常用于需要低水溶性的应用中，例如，通过吸入施用。这同样适用于亚磷酸酯和亚磷酸盐前药的相对水溶性。

在一些实施例中，本文所述的前药是2,4-嘧啶二胺化合物，这些化合物在2,4-嘧啶二胺部分的N4氮处被取代的或未取代的含氮双环取代，该双环在以下的一个或多个处包括至少一个如本文所述的前基团R^P：双环的一个或多个氮原子、2,4-嘧啶二胺部分的N2氮和/或2,4-嘧啶二胺部分的N4氮。在特定的说明性示例性实施例中，前药是具有结构式(I)的化合物：

包括其盐、溶剂化物、水合物和N-氧化物，其中：

Y选自CH₂、NR²⁴、O、S、S(O)和S(O)₂；

Z¹和Z²各自彼此独立地选自CH和N；

R²是任选地取代的低级烃基、低级环烃基、低级杂烃基、低级环杂烃基、芳基、苯基、或杂芳基基团；

R⁵是电负性基团，例如，卤代、氟、氰基、硝基、三卤代甲基或三氟甲基基团；

R¹⁷选自氢、卤素、氟、低级烃基和甲基，或者可替代地，R¹⁷可以与R¹⁸一起形成氧代(＝O)基团，或者与它们所附接的碳原子一起形成含有3至7个碳原子的螺环；

R¹⁸选自氢、卤素、氟、低级烃基和甲基，或者可替代地，R¹⁸可以与R¹⁷一起形成氧代(＝O)基团，或者与它们所附接的碳原子一起形成含有3至7个碳原子的螺环；

R¹⁹选自氢、低级烃基和甲基，或者可替代地，R¹⁹可以与R²⁰一起形成氧代(＝O)基团，或者与它们所附接的碳原子一起形成含有3至7个碳原子的螺环；

R²⁰选自氢、低级烃基和甲基，或者可替代地，R²⁰可以与R¹⁹一起形成氧代(＝O)基团，或者与它们所附接的碳原子一起形成含有3至7个碳原子的螺环；

R²¹、R²²和R²³各自彼此独立地选自氢和如本文所述的前基团R^P；以及

R²⁴选自氢、低级烃基和如本文所述的前基团R^P，条件是R²¹、R²²、R²³和R²⁴中的至少一个必须是前基团R^P。在一些实施例中，R²¹、R²²和R²³中的每一个是上文例证的特定的前基团之一，并且R²⁴是氢。在一些实施例中，R²¹是上文例证的特定的前基团之一，并且R²²、R²³和R²⁴各自是氢。在一些实施例中，R²¹、R²²和R²³各自是上文例证的特定的前基团之一，并且R²⁴是低级烃基。

在另一方面，本披露提供了包含一种或多种本文所述的前药和适当的载体、赋形剂或稀释剂的组合物。载体、赋形剂或稀释剂的确切性质将取决于组合物的所需用途，并且范围可以从适合或可接受用于兽医用途到适合或可接受用于人类用途。组合物可任选地包括一种或多种另外的化合物。

在又一方面，本披露提供了可用于合成本文所述的前药的中间体。在含磷酸盐或亚磷酸盐的前药的情况下，中间体通常包含其中含磷酸盐和/或亚磷酸盐的前基团的氧原子被在指定条件下可选择性除去的保护基团掩蔽的前药。在一些实施例中，保护基团可在弱酸性条件下选择性除去。在一些实施例中，中间体是磷酸盐或亚磷酸酯，它们本身是可代谢成活性2,4-嘧啶二胺化合物的前药。在一个说明性实施例中，中间体包括前药，其中每个R^P前基团彼此独立地具有式-(CR^dR^d)_y-O-P(O)(ORⁱ)(ORⁱ)、-(CR^dR^d)y-O-P(O)(ORⁱ)(OH)、-(CR^dR^d)y-O-P(ORⁱ)(ORⁱ)或-(CR^dR^d)y-O-P(ORⁱ)(OH)，其中每个Rⁱ彼此独立地选自低级未取代的烷基、取代的或未取代的苯基、以及取代的或未取代的苄基，并且R^d和y如先前所定义。在特定的实施例中，中间体包括磷酸盐和/或亚磷酸酯，其中每个Rⁱ彼此独立地选自低级线性烷基、低级支链烷基、异丙基、叔丁基和低级环状烷基。

在一些实施例中，中间体包含活性2,4-嘧啶二胺，其在伯胺或仲胺基团上的氮原子处被具有式-CR^dR^d-AH的基团取代，其中R^d和A如先前所定义。

在再一方面，本披露提供了合成本文所述的中间体和/或前药的方法。含磷酸盐的前药可通过使活性2,4-嘧啶二胺化合物与磷酸酯卤化物，例如，具有式X-(CR^dR^d)_y-O-P(O)(OR^j)(OR^j)或X-(CR^dR^d)_y-O-P(O)(OR^j)(OH)的磷酸酯卤化物反应而合成，其中每个R^j彼此独立地是可选择性除去的保护基团；X是卤化物，例如，氯化物；并且R^d和y如先前所定义。在一些实施例中，每个R^j是如先前所定义的R^e。除去可选择性除去的保护基团R^j产生磷酸盐前药。在一些实施例中，每个R^j均相同并且选自低级线性烃基、低级支链烃基和低级环烃基。在一些实施例中，每个R^j是异丙基或叔丁基。在其中获得中间体混合物，例如，含有不同数目的前基团或在2,4-嘧啶二胺分子的不同位置处含有前基团的中间体混合物的实施例中，可使用标准离析和/或分离技术(例如，柱层析)从混合物中分离所需中间体。可替代地，可使用标准离析和/或分离技术从不同前药的混合物中分离所需前药。

可按类似的方式使活性2,4-嘧啶二胺与磷酸酯卤化物，例如，具有式X-(CR^dR^d)_y-O-P(O)(OH)(OR^e)或X-(CR^dR^d)_y-O-P(O)(OR^e)(OR^e)的磷酸酯卤化物反应获得非环状磷酸酯前药，其中X、R^d、y和R^e如先前所定义。在这种情况下，不需要除去酯化基团R^e。

可按类似的方式从相应的亚磷酸酯卤化物，例如，具有式X-(CR^dR^d)_y-O-P(OR^j)(OR^j)、X-(CR^dR^d)_y-O-P(OR^e)(OH)、X-(CR^dR^d)_y-O-P(OR^e)(OR^e)的亚磷酸酯卤化物制备非环状亚磷酸盐和亚磷酸酯前药，其中X、R^d、y、R^e和R^j如先前所定义。

可使活性2,4-嘧啶二胺化合物与相应的环状磷酸酯或亚磷酸酯卤化物，例如，具有式

的环状磷酸酯卤化物或具有式

的环状亚磷酸酯卤化物反应制备环状磷酸酯和亚磷酸酯前药，其中X、R^d、y、z、R^g和R^h如先前所定义。

其中R^p是-CR^dR^d-AR³的实施例可使用常规方法从相应的2,4-嘧啶二胺药物制备。例如，当A是O时，可使活性2,4-嘧啶二胺化合物与具有式R^d-C(O)-R^d(其中R^d如先前所定义)的醛或酮反应合成中间体，以产生相应的羟基甲基胺中间体(其中R^p是-CR^dR^d-OH)。然后可使用标准技术将羟基甲基胺中间体转化成前药。根据R^p的定义，羟基甲基胺中间体也是本发明的前药。例如，已将含有仲胺的其他药物物质添加到甲醛中以得到它们相应的可分离的羟基甲基胺加合物，Bansal等人,J.Pharmaceutical Sci.[药物科学杂志]1981,70:(8),850-854；Bansal等人,J.Pharmaceutical Sci.[药物科学杂志]1981,70:(8),855-856；Khan等人,J.Pharmaceutical and Biomedical Analysis[药物和生物医学分析杂志]1989,7(6),685-691。可替代地，可分两个步骤制备含羟基烃基的前药：首先使活性2,4-嘧啶二胺与双官能亲电子试剂(例如，具有式X¹-CR^dR^d-X²的卤化物，其中X¹表示第一卤化物，X²表示第二卤化物，并且R^d如先前所定义)反应。在特定的示例性实施例中，卤化物具有式I-CR^dR^d-Cl。然后使用标准技术将未反应的卤化物羟基化以产生含羟基烃基的前药。

其中A是O、S或NR⁵⁰的前药可从相应的N-甲基磷酸酯合成。根据该实施例，磷酸酯基团可用具有式R³-AH的基团代替，其中R³和A如先前所定义，以产生前药，如下文将更加详细地讨论的。

在本文描述的前药(特别是具有结构式(I)的前药)中，R²¹、R²²和R²³各自表示氢或前基团R^p。并且，R²⁴表示氢、低级烃基或前基团R^P。因此，前药可包括单个R^P前基团、两个R^P前基团、三个R^P前基团或甚至更多个R^P前基团，这部分取决于Y的性质以及R²取代基是否包括任何R^P前基团。在一些实施例中，优选的是本文所述的前药(特别是具有结构式(I)的前药)仅包括一个R^P基团。不局限于任何操作理论，包括多于一个R^P前基团的前药中的不同R^P基团可能以不同速率代谢。包括单个R^P前基团的前药将避免这种差异性的代谢动力学。包括单个前基团R^P的具有结构式(I)的前药的特定实施例是具有结构式(Ia)的化合物：

其中Y¹选自CH₂、NR²⁴、O、S、S(O)和S(O)₂；并且Z²、R²、R⁵、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰、R²⁴和R^P如先前所定义，条件是R²不包括任何R^P基团。

本文所述的前药中存在的任何R^P前基团的性质不是成功的关键，前提是它在使用条件下水解产生活性2,4-嘧啶二胺化合物。最近已发现，具有如下所示结构的含磷酸盐的前药：

在体内代谢成如下所示的相应的活性2,4-嘧啶二胺化合物(化合物1)：

尽管不希望局限于任何特定的操作理论，认为这种前药通过如下所示的相应的羟基甲基胺中间体代谢成活性化合物1：

已知这种羟基甲基胺化合物在其体内水解产生甲醛和活性药物物质的生理条件和各种pH范围下不稳定。基于这一观察结果，认为包括可在体内代谢(例如通过胃的酸性条件和/或通过消化道或身体内的其他器官和/或组织或体液中存在的酶)产生如上所述的羟基甲基胺中间体的羟基“保护”基团的前药会同样代谢成活性2,4嘧啶二胺药物。

此外，预期这种羟基甲基胺中间体的氨基和硫代类似物在生理条件下同样不稳定，并且也会在体内水解成活性2,4-嘧啶二胺药物。相应地，还预期相应的氨基和硫代化合物以及其中α-氨基和α-硫代基团被“保护”基团(这些“保护”基团在生理使用条件下被除去以产生α-氨基和α-硫代基团)掩蔽的化合物将同样是合适的前药。

因此，在一些实施例中，具有结构式(I)和(Ia)的前药中的前基团R^p具有式-CR^dR^d-A-R³，其中每个R^d彼此独立地选自氢、氰基、-C(O)R^e、-C(O)OR^e、-C(O)NR^eR^e、-C(OR^e)(OR^e)、任选地取代的(C1-C20)烃基、(C1-C20)全氟烃基、任选地取代的(C7-C30)芳基烃基和任选地取代的6-30元杂芳基烃基，其中每个R^e彼此独立地选自氢、烃基(例如，低级烃基)、芳基(例如，苯基或萘基)、芳基烃基(例如，苄基)、杂芳基和杂芳基烃基；A选自O、S和NR⁵⁰，其中R⁵⁰选自R^d和环烃基，或者可替代地与R³一起使得R⁵⁰和R³与它们所附接的氮原子一起形成三至七元环；并且R³是与A一起在使用条件下代谢产生具有式-CR^dR^dAH的中间体基团的基团，其中R^d和A如先前所定义。如上所述，具有结构式(I)和(Ia)的化合物(其中R^p基团具有式-CR^dR^d-AH)在体内自发水解以产生活性2,4-嘧啶二胺药物。

R³基团代谢产生中间体基团-CR^dR^d-A-H的机制并不重要，并可通过例如在胃的酸性条件下和/或通过身体的消化道和/或组织或器官中存在的酶的水解而引起。实际上，可以对一个或多个R³基团进行选择以在身体内的特定部位代谢。例如，许多酯可在胃中的酸性条件下被切割。经设计在胃中被化学切割成活性2,4-嘧啶二胺的前药可采用包括此类酯的前基团。可替代地，可将前基团设计成在酶(例如，酯酶、酰胺酶、脂肪酶、磷酸酶(包括ATP酶和激酶等))存在的情况下代谢产生具有式-CR^dR^d-A-H的中间体基团。包括能够在体内代谢产生这种中间体基团的键联的前基团是熟知的，并且举例来说，包括但不限于醚、硫醚、甲硅烷基醚、甲硅烷基硫醚、酯、硫酯、碳酸酯、硫代碳酸酯、氨基甲酸酯、硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲、羧酰胺等。在一些情况下，可选择被氧化酶(例如，肝脏中的细胞色素P450)氧化成可代谢基团的“前体”基团。

还可以对R³基团的性质进行选择以赋予前药所需特性。例如，亲脂基团可用来降低水溶性，而亲水基团可用来提高水溶性。以这种方式，可以获得针对选定的施用模式进行特别调整的前药。还可以将R³基团设计成赋予前药其他特性，例如，改善的被动肠吸收、改善的转运介导的肠吸收、保护免受快速代谢(缓释前药)、组织选择性递送、靶组织中的被动富集、靶向特异性转运蛋白等。能够赋予前药这些特性的基团是熟知的，并且描述于，例如，Ettmayer等人,2004,J.Med.Chem.[医药化学杂志]47(10:2393-2404)中，将其披露内容通过引用并入。这些参考文献中描述的所有各种基团都可用于本文所述的前药中。

在一些实施例中，R³选自-R^f、-C(O)R^f、-C(O)NR^fR^f和-SiR^fR^fR^f，其中对R^f基团进行选择以赋予前药所需生物利用度、切割和/或靶向特性。在特定的实施例中，对R^f基团进行选择以赋予前药高于基础的活性2,4-嘧啶二胺药物的水溶性。因此，在一些实施例中，对R^f基团进行选择使得它们与它们所键合的杂原子或基团一起具有亲水特性。如本领域所熟知的，此类亲水基团可带电或不带电。作为特定的实例，R^f基团可选自氢、任选地取代的低级烃基、任选地取代的低级杂烃基、任选地取代的低级环烃基、任选地取代的低级杂环烃基、任选地取代的(C6-C10)芳基、任选地取代的5-10元杂芳基、任选地取代的(C7-C18)芳基烃基和任选地取代的6-18元杂芳基烃基。如本领域已知的，任何存在的取代基的性质可以广泛变化。在一些实施例中，任何存在的取代基彼此独立地选自上文定义的R^b。

在特定的实施例中，具有式(I)和/或(Ia)的前药上的前基团具有式-CR^dR^d-A-R³，其中R³选自-(CH₂)_i-R^b、-C(O)R^a、-C(O)-(CH₂)_i-R^b、-C(O)O-R^a和-C(O)O-(CH₂)_i-R^b，其中X、R^a、R^b和R^d如先前所定义，并且i是范围为0至6的整数。示例性提高水溶性的前基团的特定的非限制性实例举例来说，包括但不限于亲水基团，例如，被胺、醇、羧酸、磷酸、亚砜、糖、氨基酸、硫醇、多元醇、醚、硫醚和季铵盐中的一个或多个取代的烃基、芳基、芳基烃基或环杂烃基基团。

一类重要的前基团包括含有磷酸盐基团的前基团，例如，具有式-(R^dR^d)_y-O-P(O)(OH)₂的含磷酸盐的前基团，其中R^d如上文所定义，并且y是范围为1至3的整数，通常是1或2。在特定的实施例中，每个R^d彼此独立地选自氢、取代的或未取代的低级烃基、取代的或未取代的(C6-C14)芳基、以及取代的或未取代的(C7-C20)芳基烃基。

尽管不希望局限于任何操作理论，认为这种含磷酸盐的前基团R^p同时作为碱性和酸性磷酸酶的底物，使得它们在生理使用条件下从前药中除去。由于在人类的消化道中富含碱性磷酸酶，可在存在碱性磷酸酶的情况下被切割的含磷酸盐的前基团R^P特别适合配制供口服施用的含磷酸盐的前药。适用于供口服施用的前药的含磷酸盐的前基团R^P的特定实例包括但不限于具有式-(R^dR^d)_y-O-P(O)(OH)₂的基团，其中每个R^d彼此独立地选自氢和未取代的低级烷基。此类含磷酸盐的前基团的示例性实施例包括但不限于-CH₂-O-P(O)(OH)₂和-CH₂CH₂-O-P(O)(OH)₂。

在此类前药的一些实施例中，含磷前基团R^p包含亚磷酸盐基团。此类含亚磷酸盐的前药的特定的示例性实施例包括其中前基团R^p具有式-(CR^dR^d)_y-O-P(OH)(OH)的前药化合物，其中R^d和y如先前所定义。

在此类前药的其他实施例中，含磷前基团R^p包含非环状磷酸酯或亚磷酸酯基团。此类非环状磷酸酯和亚磷酸酯前药的特定的示例性实施例包括具有式-(CR^dR^d)_y-O-P(O)(OH)(OR^e)、-(CR^dR^d)_y-O-P(O)(OR^e)₂、-(CR^dR^d)_y-O-P(OH)(OR^e)和-(CR^dR^d)_y-O-P(OR^e)₂的前基团R^p，其中R^e选自取代的或未取代的低级烃基、取代的或未取代的(C6-C14)芳基(例如，苯基、萘基、4-低级烃氧基苯基、4-甲氧基苯基)、取代的或未取代的(C7-C20)芳基烃基(例如，苄基、1-苯基乙烷-1-基、2-苯基乙烷-1-基)、-(CR^dR^d)_y-OR^f、-(CR^dR^d)_y-O-C(O)R^f、-(CR^dR^d)_y-O-C(O)OR^f、-(CR^dR^d)_y-S-C(O)R^f、-(CR^dR^d)_y-S-C(O)OR^f、-(CR^dR^d)_y-NH-C(O)R^f、-(CR^dR^d)_y-NH-C(O)OR^f和-Si(R^d)₃，其中每个R^f彼此独立地选自氢、未取代的或取代的低级烃基、取代的或未取代的(C6-C14)芳基、以及取代的或未取代的(C7-C20)芳基烃基，并且R^d和y如先前所定义。

在又其他实施例中，包括磷酸盐前体的含磷前药是其中含磷前基团R^p包含具有式

的环状磷酸酯的前药，其中每个R^g彼此独立地选自氢和低级烃基；每个R^h彼此独立地选自氢、取代的或未取代的低级烃基、取代的或未取代的低级环杂烃基、取代的或未取代的(C6-C14)芳基、取代的或未取代的(C7-C20)芳基烃基、以及取代的或未取代的5-14元杂芳基；z是范围为0至2的整数；并且R^d和y如先前所定义。

在又其他实施例中，包括磷酸盐前体的含磷前药是其中含磷前基团R^P包含具有式

的环状亚磷酸酯的前药，其中R^g、R^h、R^d、y和z如先前所定义。

在一些实施例中，对此类环状磷酸酯和亚磷酸酯前药上的取代基R^h进行选择使得前基团在体外被酯酶代谢。此类磷酸酯和亚磷酸酯前基团的特定的实例包括其中每个R^h彼此独立地选自氢、低级烃基、甲基、乙基和丙基的那些。在一些实施例中，此类前基团选自

这些磷酸酯和亚磷酸酯中的许多都是酸不稳定的，并且当口服施用时可在胃和/或肠道的酸性条件下代谢成相应的磷酸盐和亚磷酸盐。

因此，在本文所述的含磷前药中，可对所用特定的含磷前基团R^p的性质进行选择以使这些前药配合特定的递送模式等。

任何特定的前基团R^p针对所需施用模式的适用性可通过生化测定确定。例如，如果要通过注射将前药施用至特定的组织或器官，且在该组织或器官中表达的各种磷酸酶的性质是已知的，则可在生化测定中用一种或多种分离的磷酸酶对该特定前药的代谢进行测试。可替代地，可以用组织和/或器官提取物对特定前药代谢成活性2,4-嘧啶二胺化合物进行测试。当在靶组织或器官中表达的磷酸酶的一种或多种性质未知时，或者在分离的磷酸酶不能方便地获得的情况下，使用组织和/或器官提取物可能特别便利。熟练的技术人员将能够使用此类体外测试容易地选择具有适合特定应用的代谢特性(例如动力学)的前基团R^p。当然，也可在体外动物模型中对特定前药的合适代谢进行测试。

在一些实施例中，前药是具有结构式(I)或(Ia)的前药，其具有选自以下的一个或多个特征：

(i)R⁵是氟；

(ii)R²是被一个或多个相同或不同的R⁸基团任选地取代的苯基；

(iii)R²是3,4,5-三(低级烃氧基)苯基；

(iv)R²是3,4,5-三甲氧基苯基；

(v)Y或Y¹是O；Z¹是CH，Z²是N；R¹⁷和R¹⁸各自是甲基；并且R¹⁹和R²⁰一起形成氧代基团；以及

(vi)R^p是具有式-CH₂OH的含羟基烃基的前基团，或具有式-(CR^dR^d)_y-O-P(O)(OH)₂的含磷酸盐的前基团，或其磷酸酯、亚磷酸盐或亚磷酸酯类似物，其中y是1或2，并且每个R^d彼此独立地选自氢和未取代的低级烃基，或

(vii)R^p选自-CH₂OH、CH₂-SH、-CH₂-NH₂、-CH₂-NHR⁵⁰、-CH₂-N(R⁵⁰)₂、-CH₂-A-R^f、-CH₂-A-C(O)R^f、-CH₂-A-C(O)OR^f和-CH₂-A-C(O)NR^fR^f，其中A、R⁵⁰和R^f如先前所定义。

在一些实施例中，具有结构式(I)和(Ia)的前药具有两个或三个上述特征。在一个特定的实施例中，前药具有特征(i)、(iii)和(v)。在另一特定的实施例中，前药具有特征(i)、(iv)和(v)。在又一特定的实施例中，前药具有特征(i)、(iii)、(v)和(vi)或(vii)。在又一特定的实施例中，前药具有特征(i)、(iv)、(v)和(vi)或(vii)。在又一特定的实施例中，R^p是具有式-(CR^dR^d)_y-O-P(O)(OH)₂的含磷酸盐的前基团。

在本文所述的所有包括可被取代的取代基替代物(例如，表示为R^d、R^e、R^f、R^g、R^h、Rⁱ和R^j的一些取代基替代物)的化合物中，取代通常彼此独立地选自结合结构式(I)描述的R^b基团。在特定的实施例中，任何存在的取代彼此独立地选自羟基、低级烃氧基、(C6-C14)芳氧基、低级烃氧基烃基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基和卤素。

本领域技术人员将理解，本文所述的许多前药以及本文特别描述和/或说明的各种前药种类可展现出互变异构、构象异构、几何异构和/或光学异构现象。例如，前药可包括一个或多个手性中心和/或双键，并因此可以作为立体异构体存在，例如双键异构体(即几何异构体)、对映异构体、非对映体及其混合物(例如外消旋混合物)。作为另一实例，前药能以几种互变异构形式，包括烯醇形式、酮形式及其混合物存在。由于在说明书和权利要求书内的各种化合物名称、化学式和附图可以仅代表可能的互变异构、构象异构、光学异构、或几何异构形式之一，应理解本发明涵盖本文所述的具有一种或多种应用的前药的任何互变异构、构象异构、光学异构、和/或几何异构形式、以及这些各种不同异构形式的混合物。在围绕2,4-嘧啶二胺部分的旋转受限的情况下，也可能存在阻转异构体并同样特别包括在本发明的化合物中。

此外，熟练的技术人员将理解，当替代取代基列表包括由于化合价要求或其他原因而不能用于取代特定基团的成员时，该列表旨在结合上下文阅读，以包括列表中适合取代特定基团的那些成员。例如，熟练的技术人员将理解，虽然所有列出的R^b替代物都可用于取代烃基基团，但某些替代物(例如＝O)不能用于取代苯基基团。应理解，仅意指取代基-基团对的可能的组合。

本文所述的前药可以通过它们的化学结构或它们的化学名称来鉴定。当化学结构和化学名称冲突时，化学结构决定了特定前药的身份。

取决于各种取代基的性质，本文所述的前药可以呈盐的形式。此类盐包括适用于药物用途的盐(“药学上可接受的盐”)、适用于兽医用途的盐等。如本领域所熟知的，此类盐可衍生自酸或碱。

在一个实施例中，盐是药学上可接受的盐。通常，药学上可接受的盐是基本上保留母体化合物的一种或多种所需药理活性并且适合向人类施用的那些盐。药学上可接受的盐包括用无机酸或有机酸形成的酸加成盐。适合形成药学上可接受的酸加成盐的无机酸举例来说，包括但不限于氢卤酸(例如，盐酸、氢溴酸、氢碘酸等)、硫酸、硝酸、磷酸、诸如此类。适合形成药学上可接受的酸加成盐的有机酸举例来说，包括但不限于乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、草酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、棕榈酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、烃基硫酸(例如，甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸等)、芳基磺酸(例如，苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸等)、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘酸、水杨酸、硬脂酸、己二烯二酸、诸如此类。

药学上可接受的盐还包括当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子(例如，碱金属离子、碱土金属离子或铝离子)替代时形成的盐，或与有机碱(例如，乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺、吗啉、哌啶、二甲胺、二乙胺等)配位时形成的盐。

如本领域所熟知的，本文所述的前药以及其盐也可以呈水合物、溶剂化物和N-氧化物的形式。除非另有明确说明，否则表述“前药”旨在涵盖此类盐、水合物、溶剂化物和/或N-氧化物。特定的示例性盐包括但不限于单钠盐和二钠盐、单钾盐和二钾盐、单锂盐和二锂盐、单烃基氨基盐和二烃基氨基盐、单镁盐、单钙盐以及铵盐。

适用于本发明的前药的其他方面描述于美国专利号7,449,458中，将其披露内容通过引用并入本文。

药物组合物

在某些实施例中，本披露提供了药物组合物，其包括药学上可接受的载体和治疗有效量的本披露的化合物或前药或其药学上可接受的盐或溶剂化物或立体异构体。

包括主题化合物的药物组合物可以单独或与其他补充活性剂组合施用于患者。例如，根据本披露的一种或多种化合物可以在有或没有补充活性剂的情况下施用于患者。药物组合物可以使用多种方法中的任一种来制备，这些方法包括但不限于常规混合、溶解、制粒、糖衣丸制造、磨粉、乳化、包封、包埋、冻干、诸如此类。药物组合物可以采用多种形式中的任一种，这些形式包括但不限于无菌溶液、悬浮液、乳液、喷雾干燥的分散体、冻干物、片剂、微片剂、丸剂、微丸、胶囊、粉末、糖浆、酏剂或适合施用的任何其他剂型。

可以使用能够使疾病状况或症状发生希望的减轻的任何便利方式将主题化合物或前药施用于受试者。因此，可以将主题化合物或前药掺入用于治疗性施用的多种配制品中。更特别地，主题化合物可以通过与适当的药学上可接受的载体或稀释剂组合配制成药物组合物，并且可以配制成呈固体、半固体、液体或气体形式的制剂，例如片剂、胶囊、粉末、颗粒、软膏、溶液、栓剂、注射剂、吸入剂、气溶胶、诸如此类。

在某些实施例中，主题化合物或前药可以配制成药物组合物，其中药物组合物是口服剂量配制品，例如片剂。适用于本发明的口服剂量配制品(例如片剂)的其他方面描述于美国专利号8,771,648中，将其披露内容通过引用并入本文。

药物组合物的配制品描述于例如，E.W.Martin的Remington'sPharmaceuticalSciences[雷明顿药物科学],马克出版公司(Mack Publishing Co.),伊斯顿,宾夕法尼亚州,第19版,1995中，该文献描述了适用于所披露的化合物或前药的药物递送的配制品(及其组分)的实例。可以配制包括至少一种主题化合物或前药的药物组合物以用于人类医学或兽医学。所披露的药物组合物的特定配制品可以取决于例如施用模式和/或待治疗受试者的位置。在一些实施例中，除了至少一种活性成分，例如主题化合物或前药之外，配制品还包括药学上可接受的载体。在其他实施例中，例如，对所治疗的疾病或病症具有相似、相关或互补作用的其他药物或药剂也可以作为活性成分包括在药物组合物中。

可用于所披露的方法和组合物的药学上可接受的载体可能取决于所采用的特定施用模式。例如，肠胃外配制品可以包括可注射流体，例如但不限于药学上和生理学上可接受的流体，例如水、生理盐水、平衡盐溶液、右旋糖水溶液、甘油、诸如此类作为媒介物。对于固体组合物(例如粉末、丸剂、片剂或胶囊形式)，无毒固体载体可以包括例如药物级的甘露醇、乳糖、淀粉或硬脂酸镁。除了生物学中性载体之外，待施用的药物组合物还可以任选地含有少量的无毒辅助物质(例如赋形剂)，例如润湿剂或乳化剂、防腐剂和pH缓冲剂、诸如此类；例如乙酸钠或脱水山梨糖醇单月桂酸酯。赋形剂的其他实例包括非离子增溶剂，例如cremophor，或蛋白质，例如人血清白蛋白或血浆制剂。

可用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；(4)粉末状黄芪胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；(9)油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)水(例如，无热原水)；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)pH缓冲溶液；(21)聚酯、聚碳酸酯和/或聚酸酐；以及(22)在药物配制品中采用的其他无毒相容物质。

所披露的药物组合物可以配制成所披露的化合物或前药的药学上可接受的盐。药学上可接受的盐的实例包括具有所需游离碱药理活性的化合物的游离碱形式的无毒盐。这些盐可以衍生自无机或有机酸。合适的无机酸的非限制性实例是盐酸、硝酸、氢溴酸、硫酸、氢碘酸和磷酸。合适的有机酸的非限制性实例是乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲基磺酸、水杨酸、甲酸、三氯乙酸、三氟乙酸、葡糖酸、天冬氨酸、门冬氨酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、它们的组合、诸如此类。在某些实施例中，药学上可接受的盐包括甲酸。药学上可接受的盐的其他实例包括根据本披露的化合物或前药的游离酸形式的无毒盐。此类盐衍生自无机或有机碱。药学上可接受的碱加成盐包括衍生自无机碱例如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐、它们的组合、诸如此类的那些。盐的实例是铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。目前披露的化合物或前药的盐可以衍生自药学上可接受的有机无毒碱，包括但不限于伯胺、仲胺和叔胺的盐，取代的胺包括天然存在的取代的胺、环状胺和碱性离子交换树脂，例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、2-氨基-2-羟基甲基-丙烷-1,3-二醇(“Tris”盐)、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、它们的组合、诸如此类。药学上可接受的盐进一步描述于S.M.Berge等人,“Pharmaceutical Salts[药用盐],”J.Pharm.Sci.[药物科学杂志]1977；66:1-19以及Remington’s Pharmaceutical Sciences[雷明顿制药科学],第19版,Mack Publishing Company[马克出版公司]，伊斯顿，宾夕法尼亚州,1995中。

在某些实施例中，主题化合物或前药配制成药学上可接受的盐，其中该药学上可接受的盐是主题化合物或前药的二钠六水合物形式。适用于本发明的主题化合物和前药的盐和水合物的其他方面描述于美国专利号8,163,902和美国专利号8,445,485中，将其披露内容通过引用并入本文。

主题化合物或前药可单独使用或与适当的添加剂组合使用以制备片剂、粉末、颗粒或胶囊，例如与常规添加剂(例如乳糖、甘露醇、玉米淀粉或马铃薯淀粉)组合；与粘合剂(例如结晶纤维素、纤维素衍生物、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶)组合；与崩解剂(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉或羧甲基纤维素钠)组合；与润滑剂(例如滑石或硬脂酸镁)组合；并且如果需要，与稀释剂、缓冲剂、湿润剂、防腐剂和调味剂组合。此类制剂可用于口服施用。

主题化合物或前药可通过将化合物溶解、悬浮或乳化于水性或非水性溶剂，例如植物油或其他类似油、合成脂肪酸甘油酯、高级脂肪酸酯或丙二醇中而配制成注射用制剂；并且如果需要，可以使用常规添加剂，例如增溶剂、等渗剂、悬浮剂、乳化剂、稳定剂和防腐剂。也可以乳化制剂或将活性成分包封在脂质体媒介物中。适用于注射的配制品可以通过玻璃体内、眼内、肌内、皮下、舌下或其他施用途径施用，例如注射到牙龈组织或其他口腔组织中。此类配制品也适用于局部施用。

主题化合物或前药可用于气溶胶配制品中以进行肺内施用(例如，通过吸入)。可以将主题化合物或前药配制成加压的可接受的推进剂，例如二氯二氟甲烷、丙烷、氮气、诸如此类。

此外，主题化合物或前药可以通过与多种基质(例如乳化基质或水溶性基质)混合制成栓剂。主题化合物或前药可以通过栓剂经直肠施用。栓剂可以包括媒介物，例如可可脂、碳蜡和聚乙二醇，它们在体温下熔化，但在室温下基本上是固体。

如本文所用，术语“单位剂型”是指适合作为单位剂量用于人类和动物受试者的物理离散单位，每个单位含有预定量的主题化合物或前药，以与药学上可接受的稀释剂、载体或媒介物结合足以产生所需效果的量计算。主题化合物或前药的规格取决于所使用的特定化合物和要达到的效果，以及与宿主中每种化合物或前药相关的药效学。

所披露的药物组合物的剂型可以通过所选的施用模式来确定。例如，除了可注射流体之外，还可以采用局部或口服剂型。局部制剂可包括滴眼剂、软膏、喷雾剂、诸如此类。口服配制品可以是液体(例如糖浆、溶液或悬浮液)或固体(例如粉末、丸剂、片剂或胶囊)。在其他实施例中，可以配制主题化合物或前药用于肺内施用。例如，主题前药的肺内配制品可包括但不限于干粉末或溶液配制品，并且主题化合物的肺内配制品可包括但不限于干粉末或悬浮液配制品。制备此类剂型的方法对于本领域技术人员来说是已知的，或者是显而易见的。

包括主题化合物或前药的药物组合物的某些实施例可以配制成适合于精确剂量的个体施用的单位剂型。施用的活性成分的量可以取决于所治疗的受试者、病痛的严重程度和施用方式，并且是本领域技术人员已知的。在某些情况下，待施用的配制品含有一定量的本文披露的化合物或前药，其量可有效地在所治疗的受试者中实现所需效果。

每种治疗性化合物或前药可以独立地呈任何剂型，例如本文所述的那些，并且还能以各种方式施用，如本文所述。例如，可以将化合物或前药一起配制在单一剂量单位中(即，以一种形式组合在一起，例如胶囊、片剂、粉末或液体等)作为组合产品。可替代地，当不一起配制在单一剂量单位中时，单个主题化合物或前药可以与另一治疗性化合物或前药同时或以其任何顺序依次施用。

所披露的化合物或前药可以单独施用，作为唯一的活性药剂，或与本披露的一种或多种另外的化合物或前药组合或与其他药剂结合施用。当作为组合施用时，治疗剂可以配制成同时或在不同时间施用的分开的组合物，或者治疗剂可以作为组合两种或更多种治疗剂的单一组合物一起施用。因此，本文披露的含有本披露化合物的药物组合物任选地包括其他治疗剂。相应地，某些实施例涉及此类药物组合物，其中该组合物进一步包括治疗有效量的如本领域技术人员已知的选择的药剂。

组合疗法

本发明化合物可以与一种或多种其他治疗剂组合施用，这些其他治疗剂可以针对SARS-CoV-2或COVID-19感染的任何症状。这些药剂包括(a)SARS-CoV-2的细胞进入抑制剂，(b)SARS-CoV-2的复制、膜融合和组装抑制剂和(c)针对冠状病毒的植物化学物质和天然产物。在一些情况下，本发明的疗法可以与血浆疗法组合。

SARS-CoV-2细胞进入抑制剂

SARS-CoV-2细胞进入抑制剂包括TMPRSS2丝氨酸蛋白酶抑制剂和血管紧张素转换酶2(ACE2)抑制剂。

TMPRSS2丝氨酸蛋白酶抑制剂包括但不限于：

甲磺酸卡莫司他(Foipan^TM)

卡莫司他，(FOY-305)，[N,N-二甲基氨基甲酰基甲基4-(4-胍基苯甲酰(氧基)-苯基乙酸酯]甲磺酸盐和甲磺酸卡莫司他(camostatmesilate)(Foipan^TM)，可替代地称为甲磺酸卡莫司他(amostat mesylate)(NI-03)，(CAS号：59721-28-7)。

甲磺酸萘莫司他(Buipel^TM)

甲磺酸萘莫司他(Buipel^TM)，(6-脒基-2-萘基-4-胍基苯甲酸酯二甲磺酸酯)(FUT-175),(CAS号：81525-10-2)。

ACE2抑制剂和抗疟药物/杀寄生虫药物包括但不限于：

磷酸氯喹和羟氯喹

磷酸氯喹(Resochin^TM)及其衍生物羟氯喹(Quensyl^TM、Plaquenil^TM、Hydroquin^TM、Dolquine^TM、Quinoric^TM)已被用于疟疾的预防和治疗数十年，已被证明是作为潜在的广谱抗病毒药物。

头孢菌素/司拉克丁/盐酸甲氟喹

头孢菌素(一种来自头花千金藤(Stephania cepharanthaHayata)的抗炎生物碱)(CAS编号：48,104,902)、司拉克丁(一种从阿维链霉菌(Streptomyces avermitilis)中分离出来的阿维菌素，在兽医学中用作抗蠕虫和杀寄生虫药物)(CAS编号220119-17-5)和盐酸甲氟喹(Lariam^TM，用于预防和治疗疟疾)的三重组合已被证明可抑制穿山甲冠状病毒GX_P2V/2017/Guangxi(GX_P2V)对猿Vero E6细胞的感染)。

ACE2的实验性抑制剂

除了上述之外，还有许多实验性ACE2抑制剂，包括肽抑制剂(例如，DX600，其K_i为2.8nm，IC₅₀为10.1μM(Huang等人,J.Biol.Chem.[生物化学杂志]2003；278:15532-15540)、二肽以及三肽)，小分子(例如，MLN-4760(CAS号：305335-31-3)，N-(2-氨基甲基)-1氮丙啶-乙胺，以及TNF-α转化酶(TACE)小分子抑制剂(TAPI-2)。此外，植物化学烟酰胺(CAS号：34441-14-0)，(一种普遍存在于高等植物中的金属螯合剂)可以使用，因为它是人ACE2的有效抑制剂，IC₅₀为84nM。

卡西瑞单抗(REGN10933)

卡西瑞单抗(Casirivimab)是单克隆抗体，专门用于阻断SARS-CoV-2的传染性。卡西瑞单抗被FDA允许紧急使用授权(EUA)，可与英得维单抗(imdevimab)联合使用。形成混合物的两种有效的病毒中和抗体以非竞争性方式与病毒刺突蛋白的关键受体结合结构域结合，从而降低突变病毒逃避治疗的能力，并防止刺突变体出现在人类群体中。

英得维单抗(REGEN10987)

英得维单抗是单克隆抗体，专门用于阻断SARS-CoV-2的传染性。英得维单抗被FDA允许EUA与卡西瑞单抗联合使用。形成混合物的两种有效的病毒中和抗体以非竞争性方式与病毒刺突蛋白的关键受体结合结构域结合，从而降低突变病毒逃避治疗的能力，并防止刺突变体出现在人类群体中。

卡西瑞单抗和英得维单抗可以一起施用，例如单独施用或作为混合物施用。这种组合也称为Regeneron抗体混合物。

巴尼韦单抗(LY-CoV555)

巴尼韦单抗(Bamlanivimab)是重组中和人IgG1k单克隆抗体，可与SARS-CoV-2的刺突蛋白的受体结合结构域结合，阻止刺突蛋白与人ACE2受体结合。巴尼韦单抗已被FDA允许EUA与埃特司韦单抗(etesevimab)联合用于非住院成人和青少年以及处于发生严重COVID-19症状或需要住院治疗的高风险中患者的COVID-19轻度至中度症状。

埃特司韦单抗(LY-CoV016)

埃特司韦单抗(LY-CoV016，又名JS016)是一种重组全人源单克隆中和抗体，以高亲和力特异性结合SARS-CoV-2表面刺突蛋白受体结合域并且可阻断病毒与ACE2宿主细胞表面受体的结合。埃特司韦单抗已被FDA允许EUA与巴尼韦单抗联合用于非住院成人和青少年以及处于发生严重COVID-19症状或需要住院治疗的高风险中患者的COVID-19轻度至中度症状。

巴尼韦单抗和埃特司韦单抗可以一起施用，例如单独施用或作为混合物施用。这种组合也被称为礼来抗体混合物

SARS-CoV-2复制、膜融合和组装的抑制剂

这些药剂包括核糖核苷类似物、蛋白酶抑制剂、膜融合抑制剂、鸟嘌呤类似物和其他化合物，其实例如下所述。

瑞德西韦(VeKlury)

瑞德西韦(GS-5734)(CAS号：1809249-37-3)是小分子腺嘌呤核苷酸类似物抗病毒药物，其已在恒河猴中显示出对抗埃博拉病毒的功效。该药剂可以每天通过静脉施用10mgkg(-1)瑞德西韦数天来施用。瑞德西韦是前药，其可代谢成其活性形式GS-441524，这是腺嘌呤核苷酸类似物，可干扰病毒RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp)的活性，并促进逃避病毒外切核糖核酸酶的校对，从而抑制病毒RNA合成。该药剂具有预防和治疗活性。瑞德西韦已被FDA批准用于治疗需要住院治疗的COVID-19。

N⁴-羟基胞苷

N4-羟基胞苷或EIDD-1931是核糖核苷类似物，其诱导RNA病毒粒子中的突变。N4-羟基胞苷N4-羟基胞嘧啶核苷已被证明可抑制小鼠和人气道上皮细胞中的SARS-CoV-2以及其他人和蝙蝠冠状病毒。Sheahan等人.Sci.Transl.Med.[科学转化医学]2020 12 541。可以使用N4-羟基胞苷或前药(例如，EIDD-2801)。也正在研究N4-羟基胞苷的前药EIDD-2801针对冠状病毒家族的广谱活性。3

洛匹那韦/利托那韦(Kaletra^TM)

洛匹那韦(ABT-378)是对细胞内HIV组装至关重要的人免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶的高效抑制剂。洛匹那韦和利托那韦的组合(Kaletra^TM)已被确定为有效的口服药物治疗感染冠状病毒的患者。例如，患者可以每12小时口服一次洛匹那韦(400mg)/利托那韦(100mg)，持续14天。

乌米非诺韦(Arbidol^TM)

乌米非诺韦(Umifenovir)(Arbidol^TM)(乙基-6-溴-4-[(二甲基氨基)甲基]-5-羟基-1-甲基-2[(苯基硫基)甲基]-吲哚-3-甲酸酯盐酸盐一水合物),(CAS编号：131707-25-0)是小的吲哚衍生物分子，其通过经由抑制网格蛋白介导的内吞作用而抑制病毒包膜和宿主细胞胞质膜的膜融合来阻止病毒宿主细胞进入。

法匹拉韦(Avigan^TM)

法匹拉韦(Favipiravir)(Avigan^TM)(T-705)(6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺),(CAS编号：259793-96-9)是口服吡嗪甲酰胺衍生物和鸟嘌呤类似物，其选择性且有效地抑制RNA病毒的RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp)并诱导致命的RNA颠换突变，从而产生无活力的病毒表型。法匹拉韦抑制大量RNA病毒的复制，包括甲型流感病毒、黄病毒、α病毒、丝状病毒、布尼亚病毒、沙粒病毒和诺如病毒，以及西尼罗河病毒、黄热病病毒、口蹄疫病毒、埃博拉病毒和拉沙病毒。

这种治疗可以与针对人白介素6受体的单克隆抗体、托珠单抗或磷酸氯喹联合。

SARS-CoV-2 3Clpro蛋白酶抑制剂

3Clpro(也称为Mpro)构成β冠状病毒的主要蛋白酶，其对于从病毒RNA翻译的多蛋白加工至关重要。已通过计算机辅助药物设计鉴定一种3Clpro抑制剂，称为N3。可以使用N3，N3是迈克尔受体抑制剂，其可以抑制SARS-CoV和MERS-CoV的3Clpros。

奥司他韦(达菲(Tamiflu))

奥司他韦(Oseltamivir)(GS-4104)是神经氨酸酶抑制剂，即流感神经氨酸酶的竞争性抑制剂。这种酶会切割人体细胞表面糖蛋白上的唾液酸，帮助新的病毒粒子离开细胞。因此，奥司他韦防止新的病毒颗粒被释放。

免疫调节剂

地塞米松

地塞米松是皮质类固醇和免疫调节剂/免疫抑制剂，已用于治疗各种炎性病症，包括但不限于类风湿性关节炎、支气管痉挛、狼疮等。地塞米松是糖皮质激素受体的激动剂，结合后可活化糖皮质激素信号传导，从而抑制免疫应答。地塞米松已被FDA允许紧急使用授权(EUA)，用于治疗需要住院和补充氧气的严重COVID病例。COVID-19疗法的随机评估(RECOVERY)试验发现，与接受标准护理的患者相比，地塞米松治疗降低了COVID死亡率。当患者需要增加氧气量时，地塞米松也被允许EUA以与瑞德西韦联合使用。

泼尼松

泼尼松是皮质类固醇和免疫调节剂/免疫抑制剂，已用于治疗各种炎性病症，包括但不限于哮喘、慢性阻塞性肺病、类风湿性关节炎等。泼尼松是糖皮质激素受体的激动剂，结合后可激活糖皮质激素信号传导，从而导致抑制免疫应答。泼尼松已被FDA允许EUA，以替代地塞米松用于治疗需要住院和补充氧气的严重COVID病例。

甲基泼尼松

甲基泼尼松是一种合成糖皮质激素，主要用于抗炎和免疫抑制。甲基泼尼松是糖皮质激素受体激动剂，结合后可活化糖皮质激素信号传导，从而抑制免疫应答。甲基泼尼松已被FDA允许EUA，以替代地塞米松用于治疗需要住院和补充氧气的严重COVID病例。

氢化可的松

氢化可的松是一种糖皮质激素，并且是激素皮质醇的药物形式。氢化可的松用于治疗自身免疫性障碍和免疫抑制。氢化可的松是糖皮质激素受体激动剂，结合后可活化糖皮质激素信号传导，从而抑制免疫应答。氢化可的松已被FDA允许EUA，以替代地塞米松用于治疗需要住院和补充氧气的严重COVID病例。世界卫生组织发表的题为COVID-19疗法的快速证据评估(REACT)的荟萃分析研究发现，与标准护理相比，氢化可的松可有效降低COVID-19重症患者的死亡率。

巴瑞替尼(Baricitinib)(Olumiant)

巴瑞替尼是一种Janus激酶(JAK)抑制剂，除了治疗其他自身免疫性疾病外，它还经常用于治疗类风湿性关节炎。巴瑞替尼已获得FDA的EUA许可，当在极少数情况下可以使用皮质类固醇时，它仅与瑞德西韦组合使用。巴瑞替尼已被证明可特异性抑制Janus激酶1和2的活性。

其他

其他免疫调节剂包括奥西利珠单抗(ocilizumab)和萨瑞鲁单抗(sarilumab)、靶向细胞因子或其受体的单克隆抗体、以及其他JAK抑制剂(例如，托法替尼、乌帕替尼和鲁索替尼等)。

存在的疗法也可以与血浆疗法和/或伊佛霉素(invermectin)联合使用。

施用方法

可以根据多种因素选择施用途径，包括但不限于待治疗的病症、使用的配制品和/或装置、待治疗的患者、诸如此类。可用于所披露的方法的施用途径包括但不限于口服和肠胃外途径，例如静脉内(iv)、腹膜内(ip)、直肠、局部、经眼、经鼻和经皮。本文描述了这些剂型的配制品。

主题化合物的有效量可以至少取决于特定的使用方法、所治疗的受试者、病痛的严重程度以及治疗性组合物的施用方式。组合物的“治疗有效量”是足以在所治疗的受试者(例如患者)中实现所需效果的指定化合物或前药的量。例如，这可以是预防、抑制、减轻或缓解受试者的疾病或障碍所必需的主题化合物或前药的量。理想地，化合物的治疗有效量是足以预防、抑制、减轻或缓解受试者的疾病或障碍而不对受试者的宿主细胞造成显著的细胞毒性作用的量。

主题化合物或前药或药物组合物的治疗有效剂量可由本领域技术人员确定，目标是达到与本文披露的适用化合物的EC₅₀至少一样高的局部(例如组织)浓度。

剂量范围的一个实例是0.1至200mg/kg体重，以单次剂量或分次剂量口服。在一些实施例中，剂量范围为1.0至100mg/kg体重，以单次剂量或分次剂量口服，包括1.0至50mg/kg体重、1.0至25mg/kg体重、1.0至10mg/kg体重(假设平均体重为大约70kg；对于体重高于或低于平均水平的人，数值可能会相应调整)。对于口服施用，例如，组合物以含有约10至约1000mg的活性成分，例如25至750mg、或50至500mg，例如75mg、100mg、200mg、250mg、400mg、500mg、600mg、750mg或1000mg的活性成分的片剂形式提供，用于对所治疗的受试者的剂量进行症状性调整。在口服给药方案的某些实施例中，施用一次含有500mg至1000mg活性成分的片剂(例如，负荷剂量)，随后每6至24小时施用1/2(即，一半)剂量的片剂(例如，250至500mg)，持续3天或更长时间。

任何特定受试者的特定剂量水平和给药频率可以变化，并且可能取决于多种因素，包括主题化合物或前药的活性，该化合物的代谢稳定性和作用时长，受试者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食，施用模式和时间，排泄率，药物组合，以及接受治疗的宿主病症的严重程度。

本披露的实施例还包括一种或多种所披露的化合物或前药与一种或多种可用于治疗疾病或障碍的其他药剂或疗法的组合。术语“组合施用”是指活性剂的同时施用和依次施用。

尽管已经参考本发明的特定实施例对本发明进行了描述，但是本领域技术人员应理解，在不背离本发明的真实精神和范围的情况下，可以进行各种改变并且可以对等效物进行替换。另外，可以进行许多修改以使特定情况、材料、物质组成、方法、方法的一个或多个步骤适应本发明的目的、精神和范围。所有这些修改都旨在落入所附权利要求的范围内。

以下实例说明了用于实施本发明的某些实施例的程序。这些实例不是限制性的。

实例1

向COVID-19患者施用福坦替尼

如上所述，COVID-19感染可能导致下游事件，例如细胞因子风暴、NETosis和血小板活化，最终导致ALI、ARDS和血栓形成。福坦替尼是一种可逆的口服SYK抑制剂，已在超过(>)3500名患有不同疾病的患者中进行了评估。福坦替尼于2018年在美国获批，随后在加拿大和欧洲获批用于治疗慢性免疫性血小板减少症(ITP)，并且两项随机研究显示ITP患者的血小板计数增加且出血事件减少。福坦替尼在一系列疾病中一直表现出可控的安全性特征。在类风湿性关节炎(RA)患者中，福坦替尼被证明可在治疗的第一周内降低血浆IL-6水平(Weinblatt等人.Arth Rheum[关节炎风湿病学]2008；58:3309-18)。活性代谢物R406被证明对患有LPS诱导的ALI的小鼠具有保护作用(Nadeem A等人.Int Immunopharm[国际免疫药理学]2019；68:39-47)。另外，已证明通过血小板受体抑制SYK可降低血栓栓塞小鼠模型中血栓形成的发生率(Van Eeuwijk JMM等人.ArteriosclerThrombVasc Biol.[动脉硬化血栓与血管生物学],2016；36:1247-53)。在体外研究中，福坦替尼也被证明可阻断人类中性粒细胞的NETosis(Strich JR等人.J infect Dis.[感染性疾病杂志]2020；Jiaa789)。ARDS患者的粘蛋白1(MUC1)水平升高，MUC1是气道中粘液的主要组分。高内涵成像筛选将福坦替尼鉴定为具有降低ARDS中MUC1水平的潜力的药物，并且R406降低了ALI小鼠模型中的MUC1(Kost-Alimova M等人.Cell Rep Med.[细胞报告医学]2020；1(8):100137)。总的来说，这些研究提供了强有力的证据，证明福坦替尼是一种通过SYK抑制治疗COVID-19的潜在疗法。

进行了一项临床研究以在住院治疗的COVID-19患者中测试福坦替尼。

该临床研究的设计在图3中提供。进行了一项双盲、随机、安慰剂对照、适应性设计、多中心的3期研究，以评估福坦替尼在成人COVID-19患者中的安全性和功效。

纳入标准必须满足以下所有项：年龄大于18岁且小于100岁；未接受任何氧气疗法或正在通过面罩或鼻塞接受辅助供养的住院治疗的COVID-19受试者，且没有呼吸衰竭；在随机分组前7天内，经医院批准的诊断测试(例如，美国食品和药物管理局授权的测试)记录的具有COVID-19感染的男性或非妊娠期、非哺乳期女性。

排除标准不得具有以下任何一项：有生育能力的妊娠期或哺乳期女性；使用体外膜肺氧合(ECMO)或ARDS；不受控制的高血压(收缩压[BP]≥160mmHg和/或舒张压[BP]≥100mmHg)；不稳定型心绞痛；纽约心脏协会III或IV级充血性心力衰竭；需要治疗的严重心律失常；筛查前3个月内有心肌梗塞病史。

知情同意后，患者每天接受两次福坦替尼或安慰剂治疗，持续14天。每个福坦替尼剂量在100至200mg之间，因此每天施用200至400mg之间的福坦替尼。例如，每个福坦替尼剂量为125mg、150mg、175mg或200mg。口服施用福坦替尼。还测试了其他施用途径。

福坦替尼作为TAVALISSE^TM施用，其含有福坦替尼二钠六水合物。TAVALISSE^TM口服片剂可含有100mg或150mg福坦替尼，分别相当于126.2mg或189.3mg福坦替尼二钠六水合物。片芯中的非活性成分是甘露醇、碳酸氢钠、羟基乙酸淀粉钠、聚维酮和硬脂酸镁。薄膜包衣中的非活性成分是聚乙烯醇、二氧化钛、聚乙二醇3350、滑石、氧化铁黄和氧化铁红。

除了福坦替尼或安慰剂外，还为入选的参与者提供了COVID-19患者的标准护理。

主要结果量度是在研究治疗的首次剂量的29天内进展为严重/危重疾病。

结果：与安慰剂组相比，在福坦替尼组中，预期在研究治疗的首次剂量的29天内发生严重或危重疾病的患者百分比要小得多。预期结果如下：1)福坦替尼有望显著降低COVID-19感染患者发展为需要重症监护的严重疾病的百分比；2)在发展为需要重症监护的严重疾病的患者中，福坦替尼有望显著降低发展为ARDS的患者的百分比；以及3)在发展为ARDS的患者中，福坦替尼有望显著减少死亡患者的数目。

实例2

使用福坦替尼治疗特定的COVID-19症状

进一步的结果——在COVID-19感染患者中，福坦替尼有望显著减轻COVID-19的某些特定症状。特别地，与安慰剂组相比，在福坦替尼组中，预期COVID-19的几种严重症状的发生率将显著减少。例如，预期更少百分比的患者会发展以下一种或多种症状：AKI；肾脏功能障碍；急性肺损伤等；血栓形成；和凝血病。

福坦替尼组的这些症状预期将通过以下一种或多种机制减少：抑制中性粒细胞肺部浸润和活化、抑制IL-17产生、抑制细胞因子风暴、抑制NETosis、抑制Fc受体依赖性肥大细胞脱颗粒、抑制Fc受体依赖性巨噬细胞TNF-α释放、抑制Fc受体依赖性中性粒细胞氧化爆发、抑制B细胞受体介导的B细胞CD69上调、抑制SYK介导的血小板聚集、以及抑制肺部上皮细胞中粘蛋白-1的表达、以及抑制抗体诱导的急性肾脏损伤。

实例3

研究与一种或多种其他治疗剂组合施用的福坦替尼

通常如实例1中所述使用包括福坦替尼与一种或多种其他治疗剂的组合的附加小组进行研究。这些其他治疗剂包括上文节标题为“组合疗法”中所述的那些。通常，这种研究中的一个小组包括施用福坦替尼与另外的治疗剂加标准护理组合，而另一小组包括施用安慰剂与另外的治疗剂加标准护理组合。

结果：与仅接受福坦替尼的患者相比，接受福坦替尼与某些其他治疗剂组合的患者预期将进一步展现出特定疾病症状和/或疾病严重程度的发生率的显著降低。

Claims (68)

1.一种治疗方法，该治疗方法包括：

向具有或怀疑具有COVID-19感染的患者施用福坦替尼、其活性组分或其药学上可接受的盐。

2.如权利要求1所述的方法，其中该患者具有或预期发展急性呼吸窘迫综合征。

3.如权利要求1-2中任一项所述的方法，其中该患者具有咳嗽但没有急性呼吸窘迫综合征。

4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中该患者年龄超过60岁并且/或者患有一种或多种其他肺病。

5.如权利要求4所述的方法，其中该患者具有或曾具有哮喘、气胸、肺不张、支气管炎、慢性阻塞性肺病、肺癌或肺炎。

6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中该患者具有或预期发展急性肾损伤。

7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中该患者的肾功能下降，但没有急性肾损伤。

8.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中该患者年龄超过60岁并且/或者患有一种或多种其他肾脏疾病。

9.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中该患者接受或曾接受透析治疗并且/或者进行过肾脏移植。

10.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中该患者具有或预期发展血栓形成。

11.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中该患者具有血栓前凝血状况，但没有血栓形成。

12.如权利要求11所述的方法，其中该患者具有增加的D-二聚体水平。

13.如权利要求1-12中任一项所述的方法，其中该患者年龄超过60岁并且/或者具有一个或多个发生血栓形成的风险因素。

14.如权利要求1-13中任一项所述的方法，其中该患者发生或发生过血栓性事件。

15.如权利要求1-14中任一项所述的方法，其中该施用是全身施用。

16.如权利要求15所述的方法，其中口服或静脉内进行该施用。

17.如权利要求1-15中任一项所述的方法，其中通过肺施用进行该施用。

18.如权利要求17所述的方法，其中使用吸入器或雾化器进行该施用。

19.如权利要求1-18中任一项所述的方法，其中该患者在重症监护中。

20.如权利要求1-19中任一项所述的方法，其中该活性组分具有下式：

21.一种用于治疗急性呼吸窘迫综合征的方法，该方法包括：

向具有、怀疑具有或预期发展急性呼吸窘迫综合征的患者施用福坦替尼、其活性组分或其药学上可接受的盐。

22.如权利要求21所述的方法，其中该患者具有COVID-19感染。

23.如权利要求21-22中任一项所述的方法，其中该患者具有或预期发展急性呼吸窘迫综合征。

24.如权利要求21-23中任一项所述的方法，其中该患者具有咳嗽但没有急性呼吸窘迫综合征。

25.如权利要求21-24中任一项所述的方法，其中该患者年龄超过60岁并且/或者患有一种或多种其他肺病。

26.如权利要求25所述的方法，其中该患者具有或曾具有哮喘、气胸、肺不张、支气管炎、慢性阻塞性肺病、肺癌或肺炎。

27.如权利要求21-26中任一项所述的方法，其中该施用是全身施用。

28.如权利要求27所述的方法，其中口服或静脉内进行该施用。

29.如权利要求21-26中任一项所述的方法，其中通过肺施用进行该施用。

30.如权利要求29所述的方法，其中使用吸入器或雾化器进行该施用。

31.如权利要求21-30中任一项所述的方法，其中该患者在重症监护中。

32.如权利要求21-31中任一项所述的方法，其中该活性组分具有下式：

33.一种用于抑制患者细胞因子应答的方法，该方法包括

向具有、怀疑具有或预期发展与细胞因子应答相关的症状的患者施用福坦替尼、其活性组分或其药学上可接受的盐。

34.如权利要求33所述的方法，其中该患者具有COVID-19感染。

35.如权利要求33或34所述的方法，其中这些症状与细胞因子风暴相关。

36.如权利要求35所述的方法，其中这些症状与急性呼吸窘迫综合征和/或急性肾损伤相关。

37.如权利要求33-36中任一项所述的方法，其中该患者年龄超过60岁并且/或者患有一种或多种其他肺病和/或肾病。

38.如权利要求37所述的方法，其中该患者具有或曾具有哮喘、气胸、肺不张、支气管炎、慢性阻塞性肺病、肺癌或肺炎。

39.如权利要求37所述的方法，其中该患者接受或曾接受透析治疗并且/或者进行过肾脏移植。

40.如权利要求33-39中任一项所述的方法，其中该施用是全身施用。

41.如权利要求40所述的方法，其中口服或静脉内进行该施用。

42.如权利要求33-38中任一项所述的方法，其中通过肺施用进行该施用。

43.如权利要求42所述的方法，其中使用吸入器或雾化器进行该施用。

44.如权利要求33-43中任一项所述的方法，其中该患者在重症监护中。

45.如权利要求33-44中任一项所述的方法，其中该活性组分具有下式：

46.一种用于治疗急性肾损伤的方法，该方法包括：

向具有、怀疑具有或预期发展急性肾损伤的患者施用福坦替尼、其活性组分或其药学上可接受的盐。

47.如权利要求46所述的方法，其中该方法进一步包括测试该患者肾功能障碍。

48.如权利要求46-47中任一项所述的方法，其中该患者具有COVID-19感染。

49.如权利要求46-48中任一项所述的方法，其中该患者具有或预期发展急性肾损伤。

50.如权利要求46-49中任一项所述的方法，其中该患者的肾功能下降，但没有急性肾损伤。

51.如权利要求46-50中任一项所述的方法，其中该患者年龄超过60岁并且/或者患有一种或多种其他肾脏疾病。

52.如权利要求46-51中任一项所述的方法，其中该患者接受或曾接受透析治疗并且/或者进行过肾脏移植。

53.如权利要求46-52中任一项所述的方法，其中该施用是全身施用。

54.如权利要求53所述的方法，其中口服或静脉内进行该施用。

55.如权利要求46-54中任一项所述的方法，其中该患者在重症监护中。

56.如权利要求46-55中任一项所述的方法，其中该活性组分具有下式：

57.一种治疗血栓形成的方法，该方法包括：

向具有、怀疑具有或预期发展血栓形成的患者施用福坦替尼、其活性组分或其药学上可接受的盐，其中该患者具有COVID-19感染。

58.如权利要求57所述的方法，其中该方法进一步包括测试该患者血栓形成。

59.如权利要求58所述的方法，其中该患者具有或预期发展血栓形成。

60.如权利要求56-59中任一项所述的方法，其中该患者具有血栓前凝血状况，但没有血栓形成。

61.如权利要求60所述的方法，其中该患者具有增加的D-二聚体水平。

62.如权利要求56-61中任一项所述的方法，其中该患者年龄超过60岁并且/或者具有一个或多个发生血栓形成的风险因素。

63.如权利要求56-62中任一项所述的方法，其中该患者发生或发生过血栓性事件。

64.如权利要求56-63中任一项所述的方法，其中该施用是全身施用。

65.如权利要求64所述的方法，其中口服或静脉内进行该施用。

66.如权利要求56-65中任一项所述的方法，其中该患者在重症监护中。

67.如权利要求56-66中任一项所述的方法，其中该活性组分具有下式：

68.如任一前述权利要求所述的方法，其中将福坦替尼、其活性组分或其药学上可接受的盐作为组合疗法的组分与以下的一种或多种一起施用：甲磺酸卡莫司他、甲磺酸萘莫司他、磷酸氯喹、羟氯喹、头孢菌素/司拉克丁/盐酸甲氟喹、瑞德西韦、N4、羟基胞苷、洛匹那韦/利托那韦、乌米非诺韦、法匹拉韦、奥司他韦、N3、卡西瑞单抗、英得维单抗、巴尼韦单抗、埃特司韦单抗、地塞米松、泼尼松、甲基泼尼松、氢化可的松、巴瑞替尼或invermetin。

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