JP2023518356A - Ｃｏｖｉｄ－１９関連状態の治療のための方法 - Google Patents

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Abstract

本明細書では、フォスタマチニブ、その活性成分又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを伴う様々な方法が提供される。本方法は、フォスタマチニブ、その活性成分又はその薬学的に許容される塩を、ＣＯＶＩＤ－１９感染症を有するか又はそれを有すると疑われる患者に投与することを含み得る。本方法は、フォスタマチニブ、その活性成分又はその薬学的に許容される塩を、急性呼吸窮迫症候群、急性腎障害及び／又は血栓症を有するか、それを有すると疑われるか又はそれを発症すると予想される患者に投与することを含み得る。本方法は、フォスタマチニブ、その活性成分又はその薬学的に許容される塩を、サイトカイン応答に関連する症状を有するか、それを有すると疑われるか又はそれを発症すると予想される患者に投与することを含み得る。方法の態様は、腎機能不全、例えば急性腎障害及び／又は血栓症を有する患者を特定することを更に含み得る。

Description

相互参照
本出願は、２０２０年３月１２日に出願された米国仮特許出願第６２／９８８，８７６号及び２０２０年６月１２日に出願された同第６３／０３８，５７０号の利益を主張するものであり、これらの出願は、その全体が参照により組み込まれる。
序論
初期報告は、ＣＯＶＩＤ－１９が、症例のおよそ５％において集中治療を必要とする重篤な疾患に関連していることを示唆している。集中治療を必要とする大部分の文書化された理由は、呼吸補助を必要とすることであった。集中治療を必要とする患者のおよそ３分の２は、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を有し、ＡＲＤＳを有する比較的高い割合の患者（例えば、患者の３５～５０％）が死亡する。ＡＲＤＳは、ＣＯＶＩＤ－１９が感染した患者のうちで最も一般的な死因であると思われる（例えば、Wang et al JAMA. 2020: 1585を参照されたい）。急性腎障害がＣＯＶＩＤ－１９感染症の重篤な合併症であり得るという証拠も出ている。急性腎障害は、重症患者の最大２５％で報告されている（Gabarre et al. Intensive Care Med. 2020, 46 (7): 1339-1348）。加えて、ＣＯＶＩＤ－１９患者は、血栓症のリスクが高まることが報告されている（Khan et al. J. Vasc. Surg. 2020, S0741-5214 (20) 31157-5）。
高レベルの炎症性サイトカインがＣＯＶＩＤ－１９感染中に報告されている。これらのサイトカインとしては、インターフェロン、インターロイキン、ケモカイン、コロニー刺激因子及び腫瘍壊死因子が挙げられ、コロナウイルス感染症の症状に寄与する。炎症促進性サイトカインの過剰産生は、「サイトカインストーム」をもたらす場合があり、その間に炎症が循環を介して全身に広がる。サイトカインストームの１つの結果は、急性肺損傷であり、これは、急性呼吸窮迫症候群と呼ばれるより重篤な形態に進行し得る。サイトカインストームの別の結果は、例えば、心不全及び急性腎障害が含まれる多臓器不全を含む。
概要
本開示は、とりわけ、急性呼吸窮迫症候群を治療するための方法、特に患者の生存率を増加させるための方法を提供する。急性腎障害を治療するための方法、特に患者の生存率を増加させるための方法も提供される。血栓を治療するための方法、特に患者の生存率を増加させるための方法も提供される。
本明細書では、フォスタマチニブ、その活性成分又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを伴う様々な方法が提供される。腎臓の機能不全、例えば急性腎障害及び／又は血栓症を有する患者を特定し（例えば、患者における腎機能不全及び／又は血栓症を検出し）、及びフォスタマチニブ、そのプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩を患者に投与するための方法も提供される。
いくつかの実施形態では、方法は、フォスタマチニブ、その活性成分又はその薬学的に許容される塩を、コロナウイルス感染症、例えばＣＯＶＩＤ－１９、重症急性呼吸器症候群関連コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）又は中東呼吸器症候群関連コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）感染症を有するか又はそれを有すると疑われる患者に投与することを含み得る。
いくつかの実施形態では、方法は、フォスタマチニブ、その活性成分又はその薬学的に許容される塩を、急性呼吸窮迫症候群を有するか、それを有すると疑われるか又はそれを発症すると予想される患者に投与することを含み得る。
いくつかの実施形態では、方法は、フォスタマチニブ、その活性成分又はその薬学的に許容される塩を、急性腎障害を有するか、それを有すると疑われるか又はそれを発症すると予想される患者に投与することを含み得る。
いくつかの実施形態では、方法は、フォスタマチニブ、その活性成分又はその薬学的に許容される塩を、血栓症を有するか、それを有すると疑われるか又はそれを発症すると予想される患者に投与することを含み得る。
いくつかの実施形態では、方法は、フォスタマチニブ、その活性成分又はその薬学的に許容される塩を、サイトカイン応答に関連する症状、例えばサイトカインストーム（このサイトカインストームは、例えば、肺及び／又は腎臓における炎症性サイトカインの過剰産生によって引き起こされる）を有するか、それを有すると疑われるか又はそれを発症すると予想される患者に投与することを含み得る。
任意の実施形態では、方法は、フォスタマチニブ、その活性成分又はその薬学的に許容される塩を、急性又は多臓器不全（この多臓器不全は、ＣＯＶＩＤ－１９に関連すると考えられる）を有するか、それを有すると疑われるか又はそれを発症すると予想される患者に投与することを含み得る。
図の簡単な説明
フォスタマチニブの標的の実施形態を示す。 自然免疫細胞によるＣＬＥＣ依存性サイトカイン放出、免疫複合体促進型Ｆｃ受容体媒介単球又は内皮細胞活性化及び好中球活性化並びにNETosisを含むフォスタマチニブの標的（＊）の実施形態を示す。 臨床試験のためのデザインを示す。
詳細な説明
本開示は、とりわけ、ＣＯＶＩＤ－１９関連状態、例えばＣＯＶＩＤ－１９関連ＡＲＤＳ、ＡＫＩ又は血栓症を治療するための方法、特にＣＯＶＩＤ－１９関連状態、例えばＣＯＶＩＤ－１９関連ＡＲＤＳ、ＡＫＩ又は血栓症を有する患者の生存率を増加させるための方法を提供する。本発明は、ＳＡＲＳ及びＭＥＲＳなどの他のコロナウイルス関連疾患を治療するためにも使用することができ、なぜなら、これらのコロナウイルス感染症の全ての症状の一部は、同じ根本原因（例えば、肺及び／又は腎臓におけるサイトカインストーム）を有するためである。
本明細書には、フォスタマチニブ、その活性成分又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを伴う様々な方法が提供される。
本発明を更に説明する前に、本発明は、説明する特定の実施形態に限定されるものではなく、そのため、当然のことながら変化し得ることが理解されるべきである。本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるため、本明細書で用いる用語は、特定の実施形態を説明するためのみのものであり、限定を意図するものではないことも理解されるべきである。
本明細書及び添付の特許請求の範囲で用いている単数形「１つの（a）」、「１つの（an）」及び「その」は、特記しない限り、複数形を含むことを意味する。更に、特許請求の範囲は、あらゆる任意の要素を排除するよう作製し得ることを意味する。したがって、この陳述は、発明特定事項の記載に関連して「単に」、「のみ」などの排他的用語を用いるか、又は「ネガティブ」な限定を用いるための先行詞の役割を果たすことを意図する。
値の範囲を示す場合、特記しない限り、範囲の下限の単位の１０分の１までのその範囲の上限と下限との間及びあらゆる他の記載した値若しくはその記載した範囲間の値が具体的に想定されることが理解される。これらのより小さい範囲の上限と下限とは、独立してより小さい範囲に含まれることがあり、本発明内にも含まれ、記載した範囲内のあらゆる具体的に排除した制限を受ける。記載した範囲が上限及び下限の一方又は両方を含む場合、それらの含まれる限界のいずれか又は両方を排除する範囲も本発明に含まれる。
本明細書で論じられる刊行物は、本出願の出願日よりも前にそれらが開示されたことのみを理由として提供されている。本明細書では、本発明が、先行する発明によってそのような刊行物に先行する権利がないことを認めるものと解釈されるべきではない。更に、提供される公開日は、実際の公開日と異なる可能性があり、個別に確認する必要がある。
別途定義されない限り、本明細書において用いられる全ての技術用語及び科学用語は、この発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと類似又は同等の任意の方法及び材料がまた本発明の実行又は試験で使用され得るが、好ましい方法及び材料がここで記載される。本明細書に記述する全ての刊行物は、刊行物が引用されているものに関連する方法及び／又は材料を開示及び記載するために、参照により本明細書に組み込まれる。
特に記載のない限り、本実施形態の方法及び技術は、一般に、当技術分野において周知である従来の方法に従い、また本明細書の全体を通して引用並びに議論される様々な一般的及びより具体的な参考文献に記載されているように実施される。例えば、Loudon, Organic Chemistry, Fourth Edition, New York: Oxford University Press, 2002, pp. 360-361, 1084-1085；Smith and March,March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Fifth Edition, Wiley-Interscience ,2001；又はVogel, A Textbook of Practical Organic Chemistry, Including Qualitative Organic Analysis, Fourth Edition, New York: Longman, 1978を参照されたい。
対象の化合物を名付けるために、本明細書で使用される命名法は、本明細書の実施例で例示される。この命名法は、市販のAutoNomソフトウェア（MDL, San Leandro, CA.）を使用して一般的に導出される。
用語
以下の用語は、別途記載がない限り、以下の意味を有する。何らかの無定義用語は、それらの技術分野において認識されている意味を有する。
「急性呼吸窮迫症候群」又は「ＡＲＤＳ」という用語は、激しい息切れ、呼吸困難並びに異常な呼吸促迫、低血圧、意識不鮮明と極度の疲労によって特徴付けられる症候群を指す。この症候群は、５ｃｍ Ｈ２Ｏを超えるＰＥＥＰにもかかわらず、３００ｍｍＨｇ未満のＰａＯ２／ＦｉＯ２に基づいて診断され得る（Fan et al JAMA. 319: 698-71）。
ＡＲＤＳは、液体が肺胞に蓄積したときに起こる。液体は、肺が十分な空気で満たされることを妨げ、血流に達する酸素の量を制限し、次には臓器が機能するために、必要な酸素を奪うことになる。ＡＲＤＳの症状は、その原因及び重症度に応じてその強さが異なり得る。激しい息切れ － ＡＲＤＳの特徴である － は、通常、ＣＯＶＩＤ－１９感染後、数時間から数日以内に発症する。ＡＲＤＳを発症する多くの人々は生存することができず、死亡のリスクは年齢及び病気の重症度とともに増加する。ＡＲＤＳから生き残る患者の一部は、完全に回復するが、他の何人かは、その肺に持続的な損傷を有する。ＡＲＤＳは、一部の刊行物では、急性肺損傷（ＡＬＩ）と称され得る。
「急性腎障害」若しくは「ＡＫＩ」、又は「急性腎損傷」若しくは「ＡＲＩ」、又は「急性腎不全」若しくは「ＡＲＦ」という用語は、本明細書で使用される場合、その従来の意味では、例えば、患者の血液から老廃物を排出する能力を含む腎機能の急激な低下によって特徴付けられる症候群を指す。ＡＫＩは、糸球体濾過量の低下、尿量の低下又はその両方によって特徴付けられる。この濾過能力の喪失は、窒素性の（尿素及びクレアチニン）及び通常、腎臓から排出される非窒素性老廃物の保留、尿量の低下又はそれらの両方をもたらす。ＡＫＩは、因果関係で腎前性、腎臓自体に原因があるもの又は腎後性として分類され得る。腎臓自体に原因がある疾患は、糸球体、細尿管、間質及び血管の異常に更に分けられ得る。ＡＫＩは、炎症反応を伴い、これは、チェックされない場合、腎線維症及び慢性腎不全につながり得る。ＡＫＩは、通常、数時間又は数日間にわたって起こり、回復の可能性がある。ＡＫＩは、０．３ｍｇ／ｄｌ以上（≧２６．４μｍｏｌ／ｌ）の血清クレアチニンの絶対的増加、５０％以上の血清クレアチニンの増加率（ベースラインに対して１．５倍）又は尿量の低下（１時間当たり０．５ｍｌ／ｋｇ未満の少なくとも６時間にわたる文書化された尿量過少）によって特定される突然の（すなわち例えば１４日以内、７日以内、７２時間以内又は４８時間以内の）腎機能の低下として特徴付けることができる。リスク因子としては、例えば、主要な血管外科術、冠動脈バイパス術若しくは他の心臓手術を受けているか又は受けた対象；既存のうっ血性心不全、子癇前症、子癇、真性糖尿病、高血圧症、冠動脈疾患、タンパク尿、腎不全、正常範囲未満の糸球体濾過量、肝硬変、正常範囲を上回る血清クレアチニン若しくは敗血症を有する対象；又はＮＳＡＩＤ、シクロスポリン、タクロリムス、アミノグリコシド、フォスカルネット、エチレングリコール、ヘモグロビン、ミオグロビン、イホスファミド、重金属、メトトレキサート、放射線不透過性造影剤又はストレプトゾトシンに曝露された対象が挙げられる。このリストは限定することを意味するものではない。
「腎臓機能全」という用語は、本明細書で使用される場合、腎臓障害、腎臓疾患、腎臓機能障害、腎臓癌、事故、外科的除去若しくは遺伝的障害又は一方若しくは両方の腎臓が適切に機能しない他の状態による少なくとも一方の腎臓の不在を含むことを意図する。腎機能不全という用語は、急性腎障害を含み得る。
本明細書で使用される「血栓症」という用語は、その従来の意味で、過剰の血小板が寄与する凝固障害を指す。血栓症は、血管の内側の血栓（血餅）の形成を指し得る。この用語は、限定されないが、深部静脈血栓症、門脈血栓症、頸静脈血栓症、腎静脈血栓症、脳卒中、心筋梗塞、バッド・キアリ症候群、パジェット・シュレッター病及び脳静脈洞血栓症を含む動脈及び静脈血栓症を包含する。いくつかの実施形態では、患者は、（例えば、認識されたリスク因子によって測定されるように）一般集団と比べて血栓事象の高まる危険性にさらされている。いくつかの実施形態では、患者を一般集団と比べて血栓症を発症する高いリスクを有するようにさせる１つ以上のリスク因子を患者は有する。血栓症に関するリスク因子としては、例えば、従来的な心血管疾患リスク因子：高脂血症、喫煙、糖尿病、高血圧症並びに腹部肥満；強力な従来的な静脈血栓塞栓症リスク因子：外傷若しくは骨折、大規模な整形外科手術並びに腫瘍性外科手術；中程度の従来的な静脈血栓塞栓症リスク因子：非腫瘍性外科手術、経口避妊薬及びホルモン補充療法、妊娠及び産褥、凝固性亢進並びに以前の静脈血栓塞栓症；及び弱い従来的な静脈血栓塞栓症リスク因子：年齢、ベッドでの静養（＞３日間）、長期旅行並びにメタボリックシンドロームが挙げられる。追加のリスク因子としては、例えば、遺伝性：アンチトロンビン欠損症、プロテインＣ欠乏症、プロテインＳ欠乏症、第Ｖ因子ライデン変異、プロトロンビンＧ２０２１０Ａ変異；後天性：抗リン脂質症候群；混合型：高ホモシステイン血症、フィブリノゲンの増加したレベル、第ＶＩＩＩ因子の増加したレベル、第ＩＸ因子の増加したレベルなどの血栓症に関する遺伝性、後天性及び混合型の血液凝固又は代謝性リスク因子が挙げられる。場合により、ヘパリンの使用は、例えば、ヘパリン起因性血小板減少症（ＨＩＴ）を含む血栓症のリスクを増加させることがある。血栓症に関連する疾患及び状態としては、血栓のリスクのある対象における、急性静脈血栓症、肺塞栓症、妊娠期血栓症、出血性皮膚壊死、急性若しくは慢性播種性血管内凝固（ＤＩＣ）、敗血症性凝固（ＳＩＣ）、手術からの血栓形成、長期のベッドでの静養、長期の固定化、静脈血栓、劇症髄膜炎菌血症、急性血栓性脳卒中、急性冠閉塞、急性末梢動脈閉塞、広範肺塞栓症、腋窩静脈血栓症、広範型腸骨大腿静脈血栓症、閉塞した動脈カニューレ、閉塞した静脈カニューレ、心筋症、肝静脈閉塞疾患、高血圧症、心拍出量減少、血管抵抗の減少、肺高血圧症、肺コンプライアンス減少、白血球減少症、血小板減少症（例えば、免疫性血小板減少症）及び免疫性血栓性紫斑病が挙げられるが、これらに限定されず、対象は、血栓のリスクがある患者の止血を維持するための当業者に既知の方法を使用して監視され得る。血栓症のリスクのある患者を監視するための方法の例としては、デジタルサブトラクション血管造影撮影法、インビトロアッセイ又は非侵襲的な方法が挙げられるが、これらに限定されない。血栓症のリスクがある対象を特定及び監視するために、また本方法を使用して治療するために有用なインビトロアッセイの例としては、機能アッセイ及び抗体検出アッセイが挙げられるが、これらに限定されない。
「血栓事象」という用語としては、心筋梗塞、不安定狭心症、脳卒中、肺塞栓症、一過性脳虚血発作、深部静脈血栓症、血栓性再閉塞及び末梢血管血栓症などの血栓性障害が挙げられるが、これらに限定されない。血栓事象は、冠動脈形成術又は血栓溶解療法に引き続いて発症する血栓性再閉塞も含む。「血栓事象」という用語は、動脈又は静脈の血栓による遮断又は部分的遮断を伴ういかなる障害も意味する。
「ＣＯＶＩＤ－１９」という用語は、中国の武漢で最初に出現したコロナウイルスＣＯＶＩＤ－１９（以前は、２０１９－ｎＣｏＶとして知られていた）を指す。
「ＣＯＶＩＤ－１９関連ＡＲＤＳ」という用語は、ＣＯＶＩＤ－１９感染症によって引き起こされるＡＲＤＳを指す。ＣＯＶＩＤ－１９関連ＡＲＤＳを有する患者は、ＣＯＶＩＤ－１９感染症を有すると診断された可能性があるか、ＣＯＶＩＤ１９感染症を有する他の人にさらされた可能性があるか、又はその症状に基づいてＣＯＶＩＤ－１９感染症を有すると疑われ得る。
「ＣＯＶＩＤ－１９関連ＡＫＩ」という用語は、ＣＯＶＩＤ－１９感染症によって引き起こされるＡＫＩを指す。ＣＯＶＩＤ－１９関連ＡＫＩを有する患者は、ＣＯＶＩＤ－１９感染症を有すると診断された可能性があるか、ＣＯＶＩＤ－１９感染症を有する他の人にさらされた可能性があるか、又はその症状に基づいてＣＯＶＩＤ－１９感染症を有すると疑われ得る。場合により、ＣＯＶＩＤ－１９関連ＡＫＩは、例えば、Batlle et al. J. AM. SOC. NEPHROL. 2020, 31 (7): 1380-1383及びGabarre et al. Intensive Care Med. 2020, 46 (7): 1339-1348（その開示はその全体が参照により、本明細書に組み込まれる）に記載されている症状を有するＡＫＩを含む。
「ＣＯＶＩＤ－１９関連血栓症」という用語は、ＣＯＶＩＤ－１９感染症によって引き起こされる血栓症を指す。ＣＯＶＩＤ－１９関連血栓症を有する患者は、ＣＯＶＩＤ－１９感染症を有すると診断された可能性があるか、ＣＯＶＩＤ－１９感染症を有する他の人にさらされた可能性があるか、又はその症状に基づいてＣＯＶＩＤ－１９感染症を有すると疑われ得る。場合により、ＣＯＶＩＤ－１９関連血栓症は、例えば、Connors et al. Blood 2020, 135(23): 2033-2040及びBikdeli et al. J. Am. Coll. Cardiol. 2020, 75(23): 2950-73（その開示はその全体が参照により、本明細書に組み込まれる）に記載されている症状のいずれかを含む。
「ＣＯＶＩＤ－１９に関連する」という用語は、入院／ＣＯＶＩＤ－１９感染症の兆候の２８日以内に発症する症状又は適応症を指す。
「治療」という用語は、症状の軽減を指す。ＣＯＶＩＤ－１９関連ＡＲＤＳに関して、成功的治療には、息切れの減少、より少ない呼吸困難若しくは呼吸促迫、より高い血圧、減少した意識不鮮明及び／又は減少した疲労が含まれ得る。治療は、予防的に、すなわちＡＲＤＳの発症前に施すことができる。予防的治療は、ＡＲＤＳを予防し、ＣＯＶＩＤ－１９感染症を有するか又はそれを有すると疑われるが、ＡＲＤＳの重篤な症状がない患者に施すことができる。例えば、予防的治療は、ＡＲＤＳの他の症状がなく咳が出る患者に施すことができる。
ＣＯＶＩＤ－１９関連ＡＫＩに関して、成功的治療には、腎機能の増加が含まれ得る。腎機能は、血清クレアチニンレベル、血清クレアチニンクリアランス又は血中尿素窒素レベルを測定することによって評価され得る。場合により、成功的治療には、代謝性アシドーシス、高カリウム血症、尿量過少・無尿、高窒素血症の低下、体液バランスの回復及び他の臓器系に対する改善された効果が挙げられる。治療は、予防的に、すなわちＡＫＩの発症前に施され得る。予防的治療はＡＫＩを予防し、ＣＯＶＩＤ－１９感染症を有するか又はそれを有すると疑われるが、ＡＫＩの重篤な症状がない患者に施すことができる。例えば、予防的治療は、ＡＫＩの他の症状がなく、血清若しくは尿クレアチニンの増加、血尿、低タンパク血症、アンチトロンビンＩＩＩの減少したレベル、低アルブミン血症、白血球尿又はタンパク尿を有する患者に施すことができる。
ＣＯＶＩＤ－１９関連血栓症に関して、成功的治療には、対象の凝固プロファイルにおける改善又は対象が危険にさらされている凝固プロファイルの悪化の予防、緩慢化、遅延若しくは阻止を挙げることができる。凝固プロファイルは、例えば、Ｄ－ダイマー、第ＩＩ因子、第Ｖ因子（例えば、第Ｖ因子ライデン）、第ＶＩＩ因子、第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子、第ＸＩ因子、第ＸＩＩ因子、第ＸＩＩＩ因子、Ｆ／フィブリン分解産物、トロンビン－アンチトロンビンＩＩＩ複合体、フィブリノゲン、プラスミノゲン、プロトロンビン及びフォン・ヴィレブランド因子の１つ以上の対象の血清レベルを含む１つ以上の凝固パラメータの測定によって評価され得る。凝固プロファイルについて測定され得る追加の凝固パラメータとしては、例えば、プロトロンビン時間、トロンボプラスチン時間、活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）、アンチトロンビン活性、血小板数、プロテインＣレベル及びプロテインＳレベルが挙げられる。加えて、Ｃ反応性タンパク質のレベルも治療前に患者において評価され得、上昇している場合、これは、患者における血栓症の増加したリスクに関する更なる指標として使用され得る。
「アルキル」は、それ自体で又は別の置換基の一部として、親アルカン、アルケン若しくはアルキンの単一の炭素原子から１つの水素原子を除去することによって誘導される記載された数の炭素原子（すなわち、Ｃ１～Ｃ６は、１～６個の炭素原子を意味する）を有する飽和若しくは不飽和の分岐状、直鎖状又は環式の一価の炭化水素ラジカルを指す。典型的なアルキル基としては、メチル；エタニル、エテニル、エチニルなどのエチル；例えば、プロパン－１－イル、プロパン－２－イル、シクロプロパン－１－イル、プロパ－１－エン－１－イル、プロパ－１－エン－２－イル、プロパ－２－エン－１－イル、シクロプロパ－１－エン－１－イル；シクロプロパ－２－エン－１－イル、プロパ－１－イン－１－イル、プロパ－２－イン－１－イルなどのプロピル；例えば、ブタン－１－イル、ブタン－２－イル、２－メチル－プロパン－１－イル、２－メチル－プロパン－２－イル、シクロブタン－１－イル、ブタ－１－エン－１－イル、ブタ－１－エン－２－イル、２－メチル－プロパ－１－エン－１－イル、ブタ－２－エン－１－イル、ブタ－２－エン－２－イル、ブタ－１，３－ジエン－１－イル、ブタ－１，３－ジエン－２－イル、シクロブタ－１－エン－１－イル、シクロブタ－１－エン－３－イル、シクロブタ－１，３－ジエン－１－イル、ブタ－１－イン－１－イル、ブタ－１－イン－３－イル、ブタ－３－イン－１－イルなどのブチル；及び同種のものが挙げられるが、これらに限定されない。特定のレベルの飽和が意図される場合、命名「アルカニル」、「アルケニル」及び／又は「アルキニル」が以下に定義されるように使用される。本明細書で使用される場合、「低級アルキル」は、（Ｃ１～Ｃ８）アルキルを意味する。
「アルカニル」は、それ自体で又は別の置換基の一部として、親アルカンの単一炭素原子からの１つの水素原子の除去によって誘導された飽和分岐状、直鎖状又は環式アルキルを指す。典型的なアルカニル基としては、メタニル；エタニル；例えば、プロパン－１－イル、プロパン－２－イル（イソプロピル）、シクロプロパン－１－イルなどのプロパニル；例えば、ブタン－１－イル、ブタン－２－イル（ｓｅｃ－ブチル）、２－メチル－プロパン－１－イル（イソブチル）、２－メチル－プロパン－２－イル（ｔ－ブチル）、シクロブタン－１－イルなどのブタニル；及び同種のものが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用される場合、「低級アルカニル」は、（Ｃ１～Ｃ８）アルカニルを意味する。
「アルケニル」は、それ自体で又は別の置換基の一部として、親アルケンの単一炭素原子からの１つの水素原子の除去によって誘導された少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を有する不飽和の分岐状、直鎖状又は環式アルキルを指す。この基は、二重結合の周りにシス若しくはトランス立体配座にあり得る。典型的なアルケニル基としては、エテニル；プロパ－１－エン－１－イル、プロパ－１－エン－２－イル、プロパ－２－エン－１－イル、プロパ－２－エン－２－イル、シクロプロパ－１－エン－１－イル；シクロプロパ－２－エン－１－イルなどのプロペニル；例えば、ブタ－１－エン－１－イル、ブタ－１－エン－２－イル、２－メチル－プロパ－１－エン－１－イル、ブタ－２－エン－１－イル、ブタ－２－エン－２－イル、ブタ－１，３－ジエン－１－イル、ブタ－１，３－ジエン－２－イル、シクロブタ－１－エン－１－イル、シクロブタ－１－エン－３－イル、シクロブタ－１，３－ジエン－１－イルなどのブテニル；及び同種のものが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用される場合、「低級アルケニル」は、（Ｃ２～Ｃ８）アルケニルを意味する。
「アルキニル」は、それ自体で又は別の置換基の一部として、親アルキンの単一炭素原子からの１つの水素原子の除去によって誘導された少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を有する不飽和の分岐状、直鎖状又は環式アルキルを指す。典型的なアルキニル基としては、エチニル；例えば、プロパ－１－イン－１－イル、プロパ－２－イン－１－イルなどのプロピニル；例えば、ブタ－１－イン－１－イル、ブタ－１－イン－３－イル、ブタ－３－イン－１－イルなどのブチニル；及び同種のものが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用される場合、「低級アルキニル」は、（Ｃ２～Ｃ８）アルキニルを意味する
「アルキルジイル」は、それ自体で又は別の置換基の一部として、親アルカン、アルケン若しくはアルキンの２つの異なる炭素原子の各々からの１つの水素原子の除去又は親アルカン、アルケン若しくはアルキンの単一の炭素原子からの２つの水素原子の除去によって誘導された、記載された数の炭素原子（すなわち、Ｃ１～Ｃ６は、１～６個の炭素原子を意味する）を有する飽和若しくは不飽和の分岐状、直鎖状又は環式の二価炭化水素基を指す。２つの一価のラジカル中心又は二価のラジカル中心の各原子価は、同一又は異なる原子と結合を形成することができる。典型的なアルキルジイル基としては、メタンジイル；エタン－１，１－ジイル、エタン－１，２－ジイル、エタン－１，１－ジイル、エタン－１，２－ジイルなどのエチルジイル；例えば、プロパン－１，１－ジイル、プロパン－１，２－ジイル、プロパン－２，２－ジイル、プロパン－１，３－ジイル、シクロプロパン－１，１－ジイル、シクロプロパン－１，２－ジイル、プロパ－１－エン－１，１－ジイル、プロパ－１－エン－１，２－ジイル、プロパ－２－エン－１，２－ジイル、プロパ－１－エン－１，３－ジイル、シクロプロパ－１－エン－１，２－ジイル、シクロプロパ－２－エン－１，２－ジイル、シクロプロパ－２－エン－１，１－ジイル、プロパ－１－イン－１，３－ジイルなどのプロピルジイル；例えば、ブタン－１，１－ジイル、ブタン－１，２－ジイル、ブタン－１，３－ジイル、ブタン－１，４－ジイル、ブタン－２，２－ジイル、２－メチル－プロパン－１，１－ジイル、２－メチル－プロパン－１，２－ジイル、シクロブタン－１，１－ジイル；シクロブタン－１，２－ジイル、シクロブタン－１，３－ジイル、ブタ－１－エン－１，１－ジイル、ブタ－１－エン－１，２－ジイル，ブタ－１－エン－１，３－ジイル、ブタ－１－エン－１，４－ジイル、２－メチルプロパ－１－エン－１，１－ジイル、２－メタニリデン－プロパン－１，１－ジイル、ブタ－１，３－ジエン－１，１－ジイル、ブタ－１，３－ジエン－１，２－ジイル、ブタ－１，３－ジエン－１，３－ジイル、ブタ－１，３－ジエン－１，４－ジイル、シクロブタ－１－エン－１，２－ジイル、シクロブタ－１－エン－１，３－ジイル、シクロブタ－２－エン－１，２－ジイル、シクロブタ－１，３－ジエン－１，２－ジイル、シクロブタ－１，３－ジエン－１，３－ジイル、ブタ－１－イン－１，３－ジイル、ブタ－１－イン－１，４－ジイル、ブタ－１，３－ジイン－１，４－ジイルなどのブチルジイル；及び同種のものが挙げられるが、これらに限定されない。特定のレベルの飽和が意図される場合、アルカニルジイル、アルケニルジイル及び／又はアルキニルジイルという命名が使用される。２つの原子価が同じ炭素原子上にあることが具体的に意図される場合、命名「アルキリデン」が使用される。いくつかの実施形態では、アルキルジイル基は、（Ｃ１～Ｃ８）アルキルジイルである。特定の実施形態は、ラジカル中心が末端炭素にある飽和非環式アルカニルジイル基、例えば、メタンジイル（メタノ）；エタン－１，２－ジイル（エタノ）；プロパン－１，３－ジイル（プロパノ）；ブタン－１，４－ジイル（ブタノ）；及び同種のもの（以下で定義されるアルキレノスとも称される）を含む。
「アルキレノ」は、それ自体で又は別の置換基の一部として、直鎖状親アルカン、アルケン若しくはアルキンの２つの末端炭素原子の各々から１つの水素原子を除去することによって誘導された、２つの末端の一価ラジカル中心を有する直鎖状の飽和若しくは不飽和アルキルジイル基を指す。存在する場合、特にアルキレノにおける二重結合又は三重結合のロカントは、角括弧で示されている。典型的なアルキレノ基としては、メタノ；エタノ、エテノ、エチノなどのエチレノ；例えば、プロパの、プロパ［１］エノ、プロパ［１，２］ジエノ、プロパ［１］イノなどのプロピレノ；例えば、ブタノ、ブタ［１］エノ、ブタ［２］エノ、ブタ［１，３］ジエノ、ブタ［１］イノ、ブタ［２］イノ、ブタ［１，３］ジイノなどのブチレノ；及び同種のものが挙げられるが、これらに限定されない。特定のレベルの飽和が意図される場合、アルカノ、アルケノ及び／又はアルキノという命名が使用される。いくつかの実施形態では、アルキレノ基は、（Ｃ１～Ｃ８）又は（Ｃ１～Ｃ３）アルキレノである。具体的な実施形態は、直鎖状の飽和アルカノ基、例えば、メタノ、エタノ、プロパノ、ブタノなどを含む。
「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルカニル」、「ヘテロアルケニル」、「ヘテロアルキニル」、「ヘテロアルキルジイル」及び「ヘテロアルキレノ」は、それら自体で又は別の置換基の一部として、炭素原子の１つ以上が、各々独立して、同一若しくは異なるヘテロ原子又はヘテロ原子基で置き換えられている、アルキル、アルカニル、アルケニル、アルキニル、アルキルジイル及びアルキレノ基をそれぞれ指す。炭素原子に置き換わることができる典型的なヘテロ原子及び／又はヘテロ原子基としては、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｏ－、－ＮＲ’－、－ＰＨ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ’－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’－及びそれらの組み合わせを含むそれら同種のものが挙げられるが、これらに限定されず、式中、各Ｒ’は、独立して、水素又は（Ｃ１～Ｃ８）アルキルである。
「シクロアルキル」及び「ヘテロシクロアルキル」は、それら自体で又は別の置換基の一部として、それぞれ「アルキル」及び「ヘテロアルキル」基の環式型を指す。ヘテロアルキル基について、ヘテロ原子は、分子の残部に結合されている位置を占有することができる。典型的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル；シクロブタニル及びシクロブテニルなどのシクロブチル；シクロペンタニル及びシクロペンテニルなどのシクロペンチル；シクロヘキサニル及びシクロヘキセニルなどのシクロヘキシル；及び同種のものが挙げられるが、これらに限定されない。典型的なヘテロシクロアルキル基としては、テトラヒドロフラニル（例えば、テトラヒドロフラン－２－イル、テトラヒドロフラン－３－イルなど）、ピペリジニル（例えば、ピペリジン－１－イル、ピペリジン－２－イルなど）、モルホリニル（例えば、モルホリン－３－イル、モルホリン－４－イルなど）、ピペラジニル（例えば、ピペラジン－１－イル、ピペラジン－２－イルなど）及び同種のものが挙げられるが、これらに限定されない。
「非環式ヘテロ原子架橋」は、主鎖原子が排他的にヘテロ原子及び／又はヘテロ原子基である二価架橋を指す。典型的な非環式ヘテロ原子架橋としては、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｏ－、－ＮＲ’－、－ＰＨ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ’－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’－及びそれらの組み合わせを含む同種のものが挙げられるが、これらに限定されず、式中、各Ｒ’は、独立して、水素又は（Ｃ１～Ｃ８）アルキルである。
「親芳香族環系」は、共役π電子系を有する不飽和の環式若しくは多環式環系を指す。具体的には、「親芳香族環系」の定義に含まれるものは、環の１つ以上が芳香族であり、環の１つ以上が飽和若しくは不飽和である縮合環系、例えば、フルオレン、インダン、インデン、フェナレン、テトラヒドロナフタレンなどである。典型的な親芳香族環系としては、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、インダセン、ｓ－インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ－２，４－ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、テトラヒドロナフタレン、トリフェニレン、トリナフタレン及びそれら同種のものが挙げられるが、これらに限定されない。
「アリール」は、それ自体で又は別の置換基の一部として、親芳香族環系の単一の炭素原子から１つの水素原子を除去することによって誘導された、記載された数の炭素原子を有する一価芳香族炭化水素基（すなわち、Ｃ６～Ｃ１５は、６～１５個の炭素原子を意味する）を指す。典型的なアリール基としては、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ－インダセン、ｓ－インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレン及び同種のもの並びにそれらの様々なヒドロ異性体から誘導された基が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施形態では、アリール基は、（Ｃ６～Ｃ１５）アリールであり、（Ｃ６～Ｃ１０）がより典型的である。具体的な例示的アリールとしては、フェニル及びナフチルが挙げられる。
「アリールアリール」は、それ自体で又は別の置換基の一部として、２つ以上の同等の若しくは同等ではない親芳香族環系が単結合により、一緒に直接結合されている環系の単一炭素原子から１つの水素原子を除去することによって誘導された一価炭化水素基を指し、そのような直接環接合部の数は、関与する親芳香族環系の数よりも少ないものである。典型的なアリールアリール基としては、ビフェニル、トリフェニル、フェニル－ナフチル、ビナフチル、ビフェニル－ナフチル及び同種のものが挙げられるが、これらに限定されない。アリールアリール基中の炭素原子の数が特定される場合、この数は各親芳香族環を含む炭素原子を指す。例えば、（Ｃ６～Ｃ１５）アリールアリールは、各芳香族環が６～１５個の炭素原子を含むアリールアリール基、例えば、ビフェニル、トリフェニル、ビナフチル、フェニルナフチルなどである。いくつかの実施形態では、アリールアリール基の各親芳香族環系は、独立して、（Ｃ６～Ｃ１５）芳香族、より好ましくは、（Ｃ６～Ｃ１０）芳香族である。具体的な例示的アリールアリール基は、親芳香族環系の全てが同一であるもの、例えば、ビフェニル、トリフェニル、ビナフチル、トリナフチルなどを含む。
「ビアリール」は、それ自体で又は別の置換基の一部として、単結合によって直接一緒に結合された２つの同一の親芳香族系を有するアリールアリール基を指す。典型的なビアリール基としては、ビフェニル、ビナフチル、ビアントラシル及び同種のものが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、芳香族環系は、（Ｃ６～Ｃ１５）芳香族環、より典型的には、（Ｃ６～Ｃ１０）芳香族環である。特定の例示的ビアリール基はビフェニルである。
「アリールアルキル」は、それ自体で又は別の置換基の一部として、炭素原子、典型的には末端炭素原子又はｓｐ３炭素原子に結合した水素原子の１つがアリール基で置き換えられている非環式アルキル基を指す。典型的なアリールアルキル基としては、ベンジル、２－フェニルエタン－１－イル、２－フェニルエテン－１－イル、ナフチルメチル、２－ナフチルエタン－１－イル、２－ナフチルエテン－１－イル、ナフトベンジル、２－ナフトフェニルエタン－１－イル及び同種のものが挙げられるが、これらに限定されない。特定のアルキル部分が意図される場合、アリールアルカニル、アリールアルケニル及び／又はアリールアルキニルという命名が使用される。いくつかの実施形態では、アリールアルキル基は、（Ｃ７～Ｃ２１）アリールアルキルであり、例えば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニル又はアルキニル部分は、（Ｃ１～Ｃ６）であり、アリール部分は、（Ｃ６～Ｃ１５）である。いくつかの具体的な実施形態では、アリールアルキル基は、（Ｃ７～Ｃ１３）であり、例えば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニル又はアルキニル部分は、（Ｃ１～Ｃ３）であり、アリール部分は、（Ｃ６～Ｃ１０）である。
「親ヘテロ芳香族環系」は、１つ以上の炭素原子が、それぞれ独立して、同一若しくは異なるヘテロ原子又はヘテロ原子基で置き換えられている親芳香族環系を指す。炭素原子に置き換わるための典型的なヘテロ原子又はヘテロ原子基としては、Ｎ、ＮＨ、Ｐ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｓｉなどが挙げられるが、これらに限定されない。具体的には、「親ヘテロ原子環系」の定義内に含まれるものは、環の１つ以上が芳香族であり、環の１つ以上が飽和若しくは不飽和である縮合環系、例えば、ベンゾジオキサン、ベンゾフラン、クロマン、クロメン、インドール、インドリン、キサンテンなどである。また、「親ヘテロ芳香族環系」の定義に含まれるものは、共通の置換基を含む認識された環のもの、例えば、ベンゾピロン及び１－メチル－１，２，３，４－テトラゾールが含まれる。具体的には、「親ヘテロ芳香族環系」の定義から除外されるものは、環式ポリエチレングリコールなどの環式ポリアルキレングリコールに縮合したベンゼン環である。典型的な親ヘテロ芳香族環系としては、アクリジン、ベンズイミダゾール、ベンズイソキサゾール、ベンゾジオキサン、ベンゾジオキソール、ベンゾフラン、ベンゾピロン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサジン、ベンゾオキサゾール、ベンゾオキサゾリン、カルバゾール、β－カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテン及び同種のものが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロアリール」は、それ自体で又は別の置換基の一部として、親ヘテロ芳香族環系の単一の原子から１つの水素原子を除去することによって誘導された、記載された数の環原子を有する一価ヘテロ芳香族基（例えば、「５～１４員」は、５～１４個の環原子を意味する）を指す。典型的なヘテロアリール基としては、アクリジン、ベンズイミダゾール、ベンズイソキサゾール、ベンゾジオキサン、ベンゾジオキソール、ベンゾフラン、ベンゾピロン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサジン、ベンゾオキサゾール、ベンゾオキサゾリン、カルバゾール、β－カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテン及び同種のもの並びにその様々なヒドロ異性体から誘導された基が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施形態では、ヘテロアリール基は、５～１４員ヘテロアリールであり、５～１０員ヘテロアリールが特に好ましい。
「ヘテロアリール－ヘテロアリール」は、それ自体で又は別の置換基の一部として、２つ以上の同一又は同一でない親ヘテロ芳香族環系が単結合によって一緒に直接結合されている環系の単一原子から１つの水素原子を除去することによって誘導された一価ヘテロ芳香族基を指し、そのような直接環接合部の数は、関与する親ヘテロ芳香族環系の数より小さいものである。典型的なヘテロアリール－ヘテロアリール基としては、ビピリジル、トリピリジル、ピリジルプリミル、ビプリニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。原子の数が特定される場合、数は、各親ヘテロ芳香族環系を含む原子の数を指す。例えば、５～１５員ヘテロアリール－ヘテロアリールは、各親ヘテロ芳香族環系が５～１５個の原子を含むヘテロアリール－ヘテロアリール基、例えば、ビピリジル、トリプリジルなどである。いくつかの実施形態では、各親ヘテロ芳香族環系は、独立して、５～１５員ヘテロ芳香族、より典型的には、５～１０員ヘテロ芳香族である。具体的な例示的ヘテロアリール－ヘテロアリール基は、親ヘテロ芳香族環系の全てが同一であるものを含む。
「ビヘテロアリール」は、それ自体で又は別の置換基の一部として、単結合によって直接一緒に結合された２つの同一の親ヘテロ芳香族環系を有するヘテロアリール－ヘテロアリール基を指す。典型的なビヘテロアリール基としては、ビピリジル、ビプリニル、ビキノリニル及び同種のものが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ヘテロ芳香族環系は、５～１５員ヘテロ芳香族環、より典型的には、５～１０員ヘテロ芳香族環である。
「ヘテロアリールアルキル」は、それ自体で又は別の置換基の一部として、炭素原子、典型的には、末端炭素原子又はｓｐ３炭素原子に結合した水素原子の１つがヘテロアリール基で置き換えられている非環式アルキル基を指す。特定のアルキル部分が意図される場合、ヘテロアリールアルカニル、ヘテロアリールアルケニル及び／又はヘテロアリールアルキニルの命名が使用される。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールアルキル基は、６～２１員ヘテロアリールアルキルであり、例えば、ヘテロアリールアルキルのアルカニル、アルケニル又はアルキニル部分は、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり、ヘテロアリール部分は、５～１５員ヘテロアリールである。いくつかの具体的な例示的実施形態では、ヘテロアリールアルキルは、６～１３員ヘテロアリールアルキルであり、例えば、アルカニル、アルケニル又はアルキニル部分は、（Ｃ１～Ｃ３）アルキルであり、ヘテロアリール部分は、５～１０員ヘテロアリールである。
「ハロゲン」又は「ハロ」は、それら自体で又は別の置換基の一部として、特に明記しない限り、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを指す。
「ハロアルキル」は、それ自体で又は別の置換基の一部として、水素原子の１つ以上がハロゲンで置き換えられているアルキル基を指す。したがって、「ハロアルキル」という用語は、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキルなど、ペルハロアルキルまでを含むことを意味する。例えば、「（Ｃ１～Ｃ２）ハロアルキル」という表現は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１－フルオロエチル、１，１－ジフルオロエチル、１，２－ジフルオロエチル、１，１，１－トリフルオロエチル、ペルフルオロエチルなどを含む。
上で定義された基は、追加の十分に認識された置換基を作り出すために、当技術分野において一般に使用される接頭語及び／又は接尾語を含み得る。例として、「アルキルオキシ」又は「アルコキシ」は、式－ＯＲ”の基を指し、「アルキルアミン」は、式－ＮＨＲ”の基を指し、「ジアルキルアミン」は、式－ＮＲ”Ｒ”の基を指し、式中、各Ｒ”は、独立して、アルキルである。別の例として、「ハロアルコキシ」又は「ハロアルキルオキシ」は、式－ＯＲ’’’を指し、式中、Ｒ’’’は、ハロアルキルである。
「置換された」は、指定された基又はラジカルを修飾するために使用される場合、指定された基又はラジカルの１つ以上の水素原子が、それぞれ互いに独立して、同一又は異なる置換基で置き換えられていることを意味する。指定された基又はラジカル中の飽和炭素原子上の水素を置換するために有用な置換基としては、－Ｒ６０、ハロ、－Ｏ－Ｍ＋、＝Ｏ、－ＯＲ７０、－ＳＲ７０、－Ｓ－Ｍ＋、＝Ｓ、－ＮＲ８０Ｒ８０、＝ＮＲ７０、＝Ｎ－ＯＲ７０、トリハロメチル、－ＣＦ３、－ＣＮ、－ＯＣＮ、－ＳＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ２、＝Ｎ２、－Ｎ３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ７０、－Ｓ（Ｏ）２Ｏ－Ｍ＋、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ７０、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒ７０、－ＯＳ（Ｏ）２Ｏ－Ｍ＋、－ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ７０、－Ｐ（Ｏ）（Ｏ－）２（Ｍ＋）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）Ｏ－Ｍ＋、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）（ＯＲ７０）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、－Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、－Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｍ＋、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７０、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、－Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０、－ＯＣ（Ｓ）Ｒ７０、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－Ｍ＋、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７０、－ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７０、－ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、－ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、－ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｍ＋、－ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）ＯＲ７０、－ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、－ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、－ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０及び－ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０が挙げられるが、これらに限定されず、式中、Ｒ６０は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；各Ｒ７０は、独立して、水素又はＲ６０であり；各Ｒ８０は、独立して、Ｒ７０であるか、又は代わりに、２つのＲ８０は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される同一又は異なる追加のヘテロ原子を１～４個任意選択的に含み得る５員、６員若しくは７員シクロヘテロアルキルを形成し；各Ｍ＋は、正電荷、例えば、Ｋ＋、Ｎａ＋、＋Ｎ（Ｒ６０）４及びＬｉ＋から独立して選択される正電荷を有する対イオンであるか、又はＭ＋の２つは、二価の対イオン、例えば、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋及びＢａ２＋から選択される二価の対イオンを形成するために組み合わされる。具体的な例としては、－ＮＲ８０Ｒ８０は、－ＮＨ２、－ＮＨ－アルキル、Ｎ－ピロリジニル及びＮ－モルホリニルを含むことを意味する。
同様に、指定された基又はラジカル中の不飽和炭素原子上の水素を置換するために有用な置換基としては、－Ｒ６０、ハロ、－Ｏ－Ｍ＋、－ＯＲ７０、－ＳＲ７０、－Ｓ－Ｍ＋、－ＮＲ８０Ｒ８０、トリハロメチル、－ＣＦ３、－ＣＮ、－ＯＣＮ、－ＳＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ７０、－Ｓ（Ｏ）２Ｏ－Ｍ＋、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ７０、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒ７０、－ＯＳ（Ｏ）２Ｏ－Ｍ＋、－ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ７０、－Ｐ（Ｏ）（Ｏ－）２（Ｍ＋）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）Ｏ－Ｍ＋、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）（ＯＲ７０）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、－Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、－Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｍ＋、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７０、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、－Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０、－ＯＣ（Ｓ）Ｒ７０、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－Ｍ＋、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７０、－ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７０、－ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、－ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、－ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｍ＋、－ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）ＯＲ７０、－ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、－ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、－ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０及び－ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０が挙げられるが、これらに限定されず、式中、Ｒ６０、Ｒ７０、Ｒ８０及びＭ＋は前に定義されたとおりである。
ヘテロアルキル及びシクロヘテロアルキル基中の窒素原子上の水素を置換するために有用な、Ｒｐ以外の置換基としては、－Ｒ６０、－Ｏ－Ｍ＋、－ＯＲ７０、－ＳＲ７０、－Ｓ－Ｍ＋、－ＮＲ８０Ｒ８０、トリハロメチル、－ＣＦ３、－ＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ７０、－Ｓ（Ｏ）２Ｏ－Ｍ＋、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ７０、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒ７０、－ＯＳ（Ｏ）２Ｏ－Ｍ＋、－ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ７０、－Ｐ（Ｏ）（Ｏ－）２（Ｍ＋）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）Ｏ－Ｍ＋、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）（ＯＲ７０）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、－Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、－Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７０、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、－Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０、－ＯＣ（Ｓ）Ｒ７０、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７０、－ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７０、－ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、－ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、－ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）ＯＲ７０、－ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、－ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、－ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０及び－ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０が挙げられるが、これらに限定されず、式中、Ｒ６０、Ｒ７０、Ｒ８０及びＭ＋は前に定義されたとおりである。
他の基又は原子を置換して、「置換された」として特定するのに有用な上記リストからの置換基は、当業者には明らかであろう。
「保護基」とは、分子中の反応性官能基に結合される場合、官能基の反応性をマスクするか、低減するか又は妨げる原子の基を指す。典型的には、保護基は合成の過程において、必要に応じて選択的に除去され得る。保護基の例は、Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 3rdEd., 1999, John Wiley & Sons, NY及びHarrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8, 1971-1996, John Wiley & Sons, NYに見出すことができる。代表的なアミノ保護基としては、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢＺ」）、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、トリメチルシリル（「ＴＭＳ」）、２－トリメチルシリル－エタンスルホニル（「ＴＥＳ」）、トリチル及び置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、ニトロ－ベラトリルオキシカルボニル（「ＮＶＯＣ」）及び同種のものが挙げられるが、これらに限定されない。代表的なヒドロキシル保護基としては、ヒドロキシル基がアシル化又はアルキル化のいずれかを受けているもの、例えば、ベンジル及びトリチルエーテル並びにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル（例えば、ＴＭＳ又はＴＩＰＰＳ基）及びアリルエーテルが挙げられるが、これらに限定されない。
「薬学的に許容される塩」という用語は、哺乳動物などの患者への用途に許容可能である塩を意味する（所与の薬剤投与計画のために許容される哺乳動物安全性を有する対イオンとの塩）。そのような塩は、薬学的に許容される無機若しくは有機塩基及び薬学的に許容される無機若しくは有機酸から誘導され得る。「薬学的に許容される塩」は、その塩が、当技術分野において周知である様々な有機及び無機対イオンから誘導され、単に例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウム及び同種のものが挙げられる、化合物の薬学的に許容される塩を指し、分子が塩基性官能基を含有する場合、有機若しくは無機酸の塩は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、ベシル酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩及び同種のものを指す。
「その塩」という用語は、酸のプロトンが金属カチオン又は有機カチオン及び同種のものなどのカチオンで置き換えられる場合に形成される化合物を意味する。該当する場合、塩は、薬学的に許容される塩であるが、患者への投与を意図されない中間体化合物の塩について、これは、必須ではない。例として、本化合物の塩としては、化合物が無機若しくは有機酸によってプロトン化されてカチオンを形成し、塩のアニオン性成分として無機若しくは有機酸の共役塩基を有するものが挙げられる。
「溶媒和物」は、溶媒分子と溶質の分子又はイオンとの組み合わせによって形成される複合体を指す。溶媒は、有機化合物、無機化合物又はその両方の混合物であり得る。溶媒のいくつかの例としては、メタノール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド及び水が挙げられるが、これらに限定されない。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物である。
「立体異性体」及び「複数の立体異性体」は、同じ原子連結性を有するが、異なる空間における原子配列を有する化合物を指す。立体異性体には、シス－トランス異性体、Ｅ及びＺ異性体、エナンチオマー及びジアステレオマーが挙げられる。
「互変異性体」は、原子の電子結合及び／又はプロトンの位置のみが異なる分子の代替的形態、例えば、エノール－ケト及びイミン－エナミン互変異性体又は－Ｎ＝Ｃ（Ｈ）－ＮＨ－環原子配列を含有するヘテロアリール基の互変異性形態、例えば、ピラゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、トリアゾール及びテトラゾールを指す。当業者であれば、他の互変異性環原子配列が可能であることを理解するであろう。
「又はその塩若しくは溶媒和物若しくは立体異性体」という用語は、主題の化合物の立体異性体の薬学的に許容される塩の溶媒和物などの、塩、溶媒和物及び立体異性体の全ての並び替えを含むことを意図する。
「薬学的有効量」及び「治療有効量」は、特定された障害若しくは疾患又はその症状の１つ以上を治療するために十分な及び／又は疾患若しくは障害の発生を予防するのに十分な化合物の量を指す。
治療方法
上述したように、フォスタマチニブ、そのプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを伴う様々な方法が、本明細書に提供される。また、腎機能不全、例えば急性腎障害及び／又は血栓症を有する患者を特定し（例えば、患者における腎機能不全及び／又は血栓症を検出し）、及びフォスタマチニブ、そのプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩を患者に投与するための方法も提供される。この方法は、例えば、フォスタマチニブ、そのプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩を含む任意の治療が施される前に、腎機能不全（例えば、急性腎障害）及び／又は血栓症について患者を試験するステップ（ａ）を含み得る。この方法は、次いで、本明細書に記載される実施形態のいずれかに従って、フォスタマチニブ、そのプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩を患者に投与するステップ（ｂ）を含み得る。
いくつかの実施形態では、方法は、フォスタマチニブ、そのプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩を、ＣＯＶＩＤ－１９感染症を有するか又はそれを有すると疑われる患者に投与することを含み得る。いくつかの実施形態では、方法は、フォスタマチニブ、そのプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩を、急性呼吸窮迫症候群を有するか、それを有すると疑われるか又はそれを発症すると予想される患者に投与することを含み得る。いくつかの実施形態では、方法は、フォスタマチニブ、そのプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩を、サイトカイン応答に関連する症状を有するか、それを有すると疑われるか又はそれを発症すると予想される患者に投与することを含み得る。いくつかの実施形態では、症状は急性呼吸窮迫症候群及び／又は急性腎障害に関連する。いくつかの実施形態では、方法は、フォスタマチニブ、そのプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩を、急性腎障害を有するか、それを有すると疑われるか又はそれを発症すると予想される患者に投与することを含み得る。いくつかの実施形態では、方法は、フォスタマチニブ、そのプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩を、血栓症を有するか、それを有すると疑われるか又はそれを発症すると予想される患者に投与することを含み得る。
上で要約したように、本方法の態様は、腎機能不全及び／又は血栓症を有する患者を特定し（例えば、患者における腎機能不全及び／又は血栓症を検出し）、及びフォスタマチニブ、そのプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含み得る。方法は、腎機能不全及び／又は血栓症について患者を試験するステップ（ａ）を含み得る。試験は、フォスタマチニブ、そのプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩を含む任意の治療が施される前に行うことができる。腎機能不全を有する患者を特定するための例示的な試験としては、尿検査及び血液検査（例えば、クレアチニンレベル及びＡＣＲ（アルブミン対クレアチニン比）を検査し、ＧＦＲ（糸球体濾過量）を推測するために）、血中尿素窒素（ＢＵＮ）検査、腎組織生検、腎臓画像撮影検査（例えば、超音波スキャン、ＭＲＩスキャン、ＣＴスキャン）が挙げられる。血栓症を有する患者を特定するための例示的な検査としては、画像撮影検査（例えば、超音波スキャン、ＭＲＩスキャン、ＣＴスキャン、デュプレックス超音波検査法）、血液検査（例えば、Ｄ－ダイマー検査）、静脈造影法、コンピュータ断層撮影血管造影法、換気血流（Ｖ／Ｑ）スキャン及び肺血管造影法が挙げられる。いくつかの実施形態では、ステップ（ａ）は、患者が腎機能不全及び／又は血栓症を有するか、それを有すると疑われるか又はそれを発症すると予想されることを示す１つ以上の検査結果をもたらすか又は提供し得る。場合により、方法は、ステップ（ａ）からの１つ以上の結果に基づいて、患者が急性腎障害及び／又は血栓症を有するか、それを有すると疑われるか又はそれを発症すると予想されることを決定することを含み得る。場合により、ステップ（ａ）又はステップ（ａ）の結果は、患者が急性腎障害及び／又は血栓症を有するか、それを有すると疑われるか又はそれを発症すると予想されることを明らかにする。方法は、次いで、フォスタマチニブ、そのプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩を、ステップ（ａ）の結果に基づいて、腎機能不全及び／又は血栓症を有すると特定された患者に投与するステップ（ｂ）を含み得る。投与は、本明細書に記載される実施形態のいずれかに従って行うことができる。
場合により、フォスタマチニブは、ＣＯＶＩＤ－１９感染症に関連するシグナル伝達経路を調節し、例えば、増加又は減少又は阻害する。例えば、ＳＹＫ阻害剤であるフォスタマチニブは、Ｃ型レクチン受容体（ＣＬＲ）を介した組織損傷（ＤＡＭＰ）又は病原体（ＰＡＭＰ）シグナルによる、及びＦｃ受容体（ＦｃＲ）を介した抗体－抗原免疫複合体による免疫細胞活性化（その両方が、ＣＯＶＩＤ１９発症機序に関与する）を調節する、例えば、阻害することができる（図１）。場合により、フォスタマチニブは、ＣＯＶＩＤ－１９感染症に関連するＣＬＥＣ促進型サイトカインストームを調節する（図２）。場合により、フォスタマチニブは、ＣＯＶＩＤ－１９感染症に関連するＦｃγＲ促進型ＡＲＤＳを調節する（図２）。場合により、フォスタマチニブは、ＣＯＶＩＤ－１９関連血栓症に関与するＦｃγＲＩＩＡ、ＣＬＥＣ２及びＧＰＶＩシグナル伝達を調節する。場合により、フォスタマチニブは、ＣＯＶＩＤ－１９関連血栓症における好中球のＦｃγＲＩＩＡ媒介NETosisを調節する。場合により、フォスタマチニブは、正常止血に影響を及ぼすことなく、ＣＯＶＩＤ－１９関連血栓症を調節し、そのような実施形態では、フォスタマチニブは、血栓症に関与する受容体を標的とし得るが、止血に必須ではない。例えば、いくつかの実施形態では、フォスタマチニブは、ＦｃγＲＩＩａ媒介血小板凝集、ＧＰＶＩ媒介血小板凝集及び／又はＣＬＥＣ２媒介血小板凝集を阻害することができ、ＡＤＰ媒介血小板凝集に影響を及ぼす可能性はない。
任意の実施形態では、患者は急性呼吸窮迫症候群を有し得るか、又はそれを有する若しくはそれを発症すると予想され得る。しかしながら、場合により、患者は呼吸窮迫の兆候、例えば、咳を有し得るが、急性呼吸窮迫症候群を有しない。これらの実施形態では、患者は集中治療を受ける可能性はない。
いくつかの実施形態では、患者は急性腎障害を有し得るか、又はそれを有する若しくはそれを発症すると予想され得る。場合により、患者は、例えば、タンパク尿、血尿、カリウム利尿、アルブミン尿、尿量過少、血中尿素窒素の増加及び／又は血清クレアチニンの増加を含む腎臓損傷又は障害の兆候を有し得る。しかしながら、場合により、患者は、低下した腎機能又は腎機能不全の兆候、例えばタンパク尿、血尿、血清クレアチニン（ｓＣｒ）及び／又は血中尿素窒素における変化（例えば、増加）、尿量の減少などを有し得る。しかしながら、場合により、患者は、低下した腎機能又は腎機能不全の兆候を有し得るが、急性腎障害を有しない。これらの実施形態では、患者は集中治療を受ける可能性はない。
いくつかの実施形態では、患者は血栓症を有し得るか、又はそれを有する若しくはそれを発症すると予想され得る。場合により、患者は、例えば、痛みと腫れ、暖かい肌、皮膚の赤化又は黒ずみ、チアノーゼ、拡張した静脈、息切れ、不整脈、胸痛、立ち眩み、発汗、咳（例えば、血を吐く咳）及び／又は低血圧などを含む血栓症の兆候を有し得る。場合により、患者は血栓形成促進性凝固プロファイルを有し得るが、血栓症を有しない。場合により、患者は血栓形成促進性凝固プロファイルを有し得、血栓症を有するか、又は血栓症を有すると予想される。血栓形成促進性凝固プロファイルは、例えば、対照と比べて、本明細書に記載される凝固パラメータのいずれかの１つ以上のレベル又は活性化における悪化、例えば、増加又は減少を含み得る。例えば、場合により、血栓形成促進性凝固プロファイルは、Ｄ－ダイマーのレベルの増加を含み得る。対照は、例えば、ＣＯＶＩＤ－１９感染症を有する無症候性個体、軽度ＣＯＶＩＤ－１９感染症を有する個体又は健康な個体の凝固プロファイルであり得る。これらの実施形態では、患者は集中治療を受ける可能性はない。
任意の実施形態では、患者は少なくとも６０歳、少なくとも７０歳、少なくとも８０歳であり得る。患者は１つ以上の他の肺疾患を有し得るか、又は過去に１つ以上の肺疾患を有した可能性がある。例えば、場合により、患者は喘息、気胸、無気肺、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、肺癌又は肺炎を有するか又はそれを有した経歴を有する。
場合により、患者は１つ以上の他の腎臓疾患を有し得るか、又は過去に有した可能性がある。いくつかの実施形態では、腎臓疾患は先端巨大症、急性腎不全（ＡＲＦ）アミロイドーシス、常染色体優性多発性嚢胞腎、腎結石、腎嚢胞、常染色体劣性多発性嚢胞腎、慢性腎不全（ＣＲＦ）、慢性腎疾患、コフィン・ローリー症候群、肺性心、クリオグロブリン血症、糖尿病性腎症、脂質異常症、ゴーシェ病、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性尿毒症症候群、肝炎、腎臓癌、腎結石、白血病、リポタンパク質血症、ループス、多発性骨髄腫、腎炎、ポリアート腎嚢胞、溶連菌感染後糸球体腎炎、糸球体腎炎、腎臓痛、子癇前症、腎結核、腎盂腎炎、尿細管性アシドーシス腎臓病、連鎖球菌毒素性ショック症候群、血栓塞栓症、トキソプラズマ症、尿路感染症、尿管膀胱逆流又はウィリアムズ症候群を含む。一実施形態では、腎臓疾患若しくは障害は急性であるか、又は別の実施形態では慢性である。一実施形態では、対象に関する「腎臓疾患又は障害にかかりやすい」という語句は、「リスクがある対象」と同義であり、急性若しくは慢性腎不全のリスクがあるか、又は対象が機能するネフロン単位の進行性損失に関連する腎機能の進行性損失を被ることが合理的に予想される場合、腎置換療法の必要性のリスクがある対象が含まれる。特定の対象がリスクにさらされているかどうかは、関連する医療又は獣医学分野における当業者によって日常的に行うことができる決定事項である。場合により、患者は透析治療を有するか、又は透析治療の治療歴を有する。場合により、患者は腎移植を受けている。
場合により、患者は血栓症を有し得るか、又は過去に血栓症若しくは血栓事象を有した可能性がある。例えば、場合により、患者は、例えば、深部静脈血栓症、肺塞栓症などを含む本明細書に記載の血栓症に関連したリスク因子、疾患又は状態のいずれかを有するか又はそれを有した経歴を有する。場合により、患者は一般集団と比較して血栓症を発症する１つ以上のリスク因子を有する。
投与は、任意の便利な方法で行うことができる。例えば、投与は全身的、例えば、経口（錠剤、ピル若しくは液体の注入を介して）又は静脈内（例えば、注射より若しくは点滴を介して）であり得る。他の実施形態では、投与は、例えば、吸入器又は噴霧器を使用して、肺内投与によって行うことができる。
化合物
本発明で使用する化合物は、一般に、構造式（Ｉ）：
Figure 2023518356000002
による２，４－ピリミジンジアミン化合物（その塩（例えば、薬学的に許容される塩）、水和物、溶媒和物及びＮ－オキシドを含む）であり、式中、
Ｌ１及びＬ２は、それぞれ互いに独立して、直接結合及びリンカーからなる群から選択され、
Ｒ２及びＲ４は、以下の実施形態及び実施例で記載されるとおりであり、
Ｒ５は、Ｒ６、同一又は異なるＲ８基の１つ以上で任意選択的に置換された（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、同一又は異なるＲ８基の１つ以上で任意選択的に置換された（Ｃ１～Ｃ４）アルカニル、同一又は異なるＲ８基の１つ以上で任意選択的に置換された（Ｃ２～Ｃ４）アルケニル及び同一又は異なるＲ８基の１つ以上で任意選択的に置換された（Ｃ２～Ｃ４）アルキニルからなる群から選択され、
各Ｒ６は、独立して、水素、陰性基、－ＯＲｄ１、－ＳＲｄ１、（Ｃ１～Ｃ３）ハロアルキルオキシ、（Ｃ１～Ｃ３）ペルハロアルキルオキシ、－ＮＲｃＲｃ、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ３）ペルハロアルキル、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＦ３、－ＣＮ、－ＮＣ、－ＯＣＮ、－ＳＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－Ｓ（Ｏ）Ｒｄ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ１、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲｄ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒｄ１、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒｄ１、－ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｄ１、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｄ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ１、－ＳＣ（Ｏ）Ｒｄ１、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄ１、－ＳＣ（Ｏ）ＯＲｄ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、－ＳＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、－ＯＣ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、－ＳＣ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、－［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＲｄ１、－［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＯＲｄ１、－［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＮＲｃＲｃ並びに－［ＮＨＣ（ＮＨ）］ｎＮＲｃＲｃ、同一又は異なるＲ８基の１つ以上で任意選択的に置換された（Ｃ５～Ｃ１０）アリール、同一又は異なるＲ８基の１つ以上で任意選択的に置換されたフェニル、同一又は異なるＲ８基の１つ以上で任意選択的に置換された（Ｃ６～Ｃ１６）アリールアルキル、同一又は異なるＲ８基の１つ以上で任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリール及び同一又は異なるＲ８基の１つ以上で任意選択的に置換された６～１６員ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
Ｒ８は、Ｒａ、Ｒｂ、同一又は異なるＲａ若しくはＲｂの１つ以上で置換されたＲａ、同一又は異なるＲａ若しくはＲｂの１つ以上で置換された－ＯＲａ、－Ｂ（ＯＲａ）２、－Ｂ（ＮＲｃＲｃ）２、－（ＣＨ２）ｍ－Ｒｂ、－（ＣＨＲａ）ｍ－Ｒｂ、－Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－Ｒｂ、－Ｓ－（ＣＨ２）ｍ－Ｒｂ、－Ｏ－ＣＨＲａＲｂ、－Ｏ－ＣＲａ（Ｒｂ）２、－Ｏ－（ＣＨＲａ）ｍ－Ｒｂ、－Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－ＣＨ［（ＣＨ２）ｍＲｂ］Ｒｂ、－Ｓ－（ＣＨＲａ）ｍ－Ｒｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（ＣＨ２）ｍ－Ｒｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（ＣＨＲａ）ｍ－Ｒｂ、－Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（ＣＨ２）ｍ－Ｒｂ、－Ｓ－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（ＣＨ２）ｍ－Ｒｂ、－Ｏ－（ＣＨＲａ）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（ＣＨＲａ）ｍ－Ｒｂ、－Ｓ－（ＣＨＲａ）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（ＣＨＲａ）ｍ－Ｒｂ、－ＮＨ－（ＣＨ２）ｍ－Ｒｂ、－ＮＨ－（ＣＨＲａ）ｍ－Ｒｂ、－ＮＨ［（ＣＨ２）ｍＲｂ］、－Ｎ［（ＣＨ２）ｍＲｂ］２、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）ｍ－Ｒｂ、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｍ－ＣＨＲｂＲｂ及び－ＮＨ－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）ｍ－Ｒｂからなる群から選択され、
各Ｒａは、独立して、水素、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、シクロヘキシル、（Ｃ４～Ｃ１１）シクロアルキルアルキル、（Ｃ５～Ｃ１０）アリール、フェニル、（Ｃ６～Ｃ１６）アリールアルキル、ベンジル、２～６員ヘテロアルキル、３～８員シクロヘテロアルキル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、４～１１員シクロヘテロアルキルアルキル、５～１０員ヘテロアリール及び６～１６員ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
各Ｒｂは、＝Ｏ、－ＯＲｄ１、（Ｃ１～Ｃ３）ハロアルキルオキシ、－ＯＣＦ３、＝Ｓ、－ＳＲｄ１、＝ＮＲｄ１、＝ＮＯＲｄ１、－ＮＲｃＲｃ、ハロゲン、－ＣＦ３、－ＣＮ、－ＮＣ、－ＯＣＮ、－ＳＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ２、＝Ｎ２、－Ｎ３、－Ｓ（Ｏ）Ｒｄ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ１、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲｄ１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒｄ１、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒｄ１、－ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｄ１、－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｄ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、－Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｃＲｃ、－Ｃ（ＮＯＨ）Ｒａ、－Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲｃＲｃ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ１、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄ１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、－ＯＣ（ＮＨ）ＮＲｃＲｃ、－ＯＣ（ＮＲａ）ＮＲｃＲｃ、－［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＲｄ１、－［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＲｄ１、－［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＯＲｄ１、－［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＯＲｄ１、－［ＮＨＣ（Ｏ）］ｎＮＲｃＲｃ、－［ＮＲａＣ（Ｏ）］ｎＮＲｃＲｃ、－［ＮＨＣ（ＮＨ）］ｎＮＲｃＲｃ及び－［ＮＲａＣ（ＮＲａ）］ｎＮＲｃＲｃからなる群から独立して選択される好適な基であり、
各Ｒｃは、独立して、Ｒａであるか、又は代わりに、各Ｒｃは、それが結合する窒素原子と一緒になって５～８員シクロヘテロアルキル又はヘテロアリールを形成し、これらは、同一又は異なる追加のヘテロ原子の１つ以上を任意選択的に含み得、これらは、同一又は異なるＲａ又は好適なＲｂ基の１つ以上で任意選択的に置換され、
各Ｒｄ１は、独立してＲａであり、
各ｍは、独立して、１～３の整数であり、
各ｎは、独立して、０～３の整数である。
構造式（Ｉ）の化合物において、Ｌ１及びＬ２は、互いに独立して、直接結合又はリンカーを表す。したがって、当業者に理解されるように、置換基Ｒ２及び／又はＲ４は、それらのそれぞれの窒素原子に直接結合され得るか、又は代わりにリンカーによってそれらのそれぞれの窒素原子から離間され得る。リンカーのアイデンティティは重要ではなく、典型的な好適なリンカーとしては、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルジイル、（Ｃ１～Ｃ６）アルカノ及び（Ｃ１～Ｃ６）ヘテロアルキルジイルが挙げられるが、これらに限定されず、これらの各々は、同一又は異なるＲ８基の１つ以上で任意選択的に置換され得、Ｒ８は、構造式（Ｉ）について前に定義されたとおりである。具体的な実施形態では、Ｌ１及びＬ２は、それぞれ互いに独立して、直接結合、同一又は異なるＲａの１つ以上で任意選択的に置換された（Ｃ１～Ｃ３）アルキルジイル、好適なＲｂ若しくはＲ９基及び同一又は異なるＲａ、好適なＲｂ若しくはＲ９基の１つ以上で任意選択的に置換された１～３員ヘテロアルキルジイルからなる群から選択され、式中、Ｒ９は、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、－ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、同一又は異なるハロゲンの１つ以上で任意選択的に置換された（Ｃ５～Ｃ１０）アリール、同一又は異なるハロゲンの１つ以上で任意選択的に置換されたフェニル、同一又は異なるハロゲンの１つ以上で任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリール及び同一又は異なるハロゲンの１つ以上で任意選択的に置換された６員ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒａ及びＲｂは、構造式（Ｉ）について前に定義されたとおりである。Ｌ１及びＬ２を置換するために使用され得る具体的なＲ９基としては、－ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、フェニル、ハロフェニル及び４－ハロフェニルが挙げられ、式中、Ｒａは、構造式（Ｉ）について前に定義されたとおりである。
特定の実施形態では、Ｌ１及びＬ２は、それぞれ互いに独立して、メタノ、エタノ及びプロパノからなる群から選択され、これらの各々は、Ｒ９基で任意選択的に一置換され得、式中、Ｒ９は、前に定義されたとおりである。
特定の実施形態では、Ｒ９基に含まれ得る具体的なＲａ基は、水素、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、フェニル及びベンジルからなる群から選択される。
特定の実施形態では、Ｌ１及びＬ２は、それぞれ直接結合であり、それにより本発明の２，４－ピリミジンジアミン化合物は、構造式（Ｉａ）：
Figure 2023518356000003
による化合物（その塩、水和物、溶媒和物及びＮ－オキシドを含む）であり、式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、構造式（Ｉ）について前に定義されたとおりである。本発明の２，４－ピリミジンジアミン化合物の追加の具体的実施形態が以下に記載される。
構造式（Ｉ）及び（Ｉａ）の化合物の特定の実施形態では、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ１、ｍ及びｎは、前に定義されたとおりであり、Ｒ２は、
Figure 2023518356000004
であり、式中、各Ｒ３１は、他から独立して、メチル又は（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり、Ｒ４は、
Figure 2023518356000005
である。Ｘは、Ｎ及びＣＨからなる群から選択され、Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯＮＲ３６、ＮＨ、ＮＲ３５及びＮＲ３７からなる群から選択され、Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯＮＲ３６、ＮＨ、ＮＲ３５及びＮＲ３７からなる群から選択される。各Ｒ３５は、他から独立して、水素及びＲ８からなる群から選択されるか、又は代わりに、同じ炭素原子に結合した２つのＲ３５は、一緒になって、オキソ（＝Ｏ）、ＮＨ又はＮＲ３８基を形成し、他方の２つのＲ３５は、それぞれ互いに独立して、水素及びＲ８からなる群から選択される。各Ｒ３６は、水素及び（Ｃ１～Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択される。各Ｒ３７は、水素及びプロ基（progroup）からなる群から独立して選択される。Ｒ３８は、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル及び（Ｃ５～Ｃ１４）アリールからなる群から選択される。
特に、ＹはＯであり、ＺはＮＨであり、ＸはＮである。Ｒ５はハロゲンであり得、Ｒ６は水素である。
構造式（Ｉ）及び（Ｉａ）の化合物の特定の実施形態では、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ１、ｍ、ｎ、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｘ、Ｙ及びＺは、前に定義されたとおりであり、Ｒ２は
Figure 2023518356000006
であり、式中、各Ｒ３１は、他から独立して、メチル又は（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり、Ｒ４は
Figure 2023518356000007
である。特に、ＹはＯであり、ＺはＮＨであり、ＸはＮである。Ｒ５はハロゲンであり得、Ｒ６は水素である。特定の一態様では、ＹはＯであり、ＺはＮＨであり、ＸはＮであり、各Ｒ３１はメチルである。
構造式（Ｉ）及び（Ｉａ）の化合物の特定の実施形態では、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ１、ｍ、ｎ、Ｒ３１、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｘ、Ｙ及びＺは、前に定義されたとおりであり、Ｒ２は
Figure 2023518356000008
であり、Ｒ４は
Figure 2023518356000009
であり、ｙｙは１～６である。特に、ＹはＯであり、ＺはＮＨであり、ＸはＮである。Ｒ５はハロゲンであり得、Ｒ６は水素である。
構造式（Ｉ）及び（Ｉａ）の化合物の特定の実施形態では、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ１、ｍ、ｎ、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｘ、Ｙ及びＺは、前に定義されたとおりであり、Ｒ２は
Figure 2023518356000010
であり、Ｒ４は
Figure 2023518356000011
である。Ｒ２フェニル環の周りの置換は、２、３、４、５又は６位にあり得る。特に、ＹはＯであり、ＺはＮＨであり、ＸはＮである。Ｒ５はハロゲンであり得、Ｒ６は水素である。
構造式（Ｉ）及び（Ｉａ）の化合物の特定の実施形態では、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ１、ｍ、ｎ、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｘ、Ｙ及びＺは、前に定義されたとおりであり、Ｒ２は２つのＲｂ基で二置換されたフェニル基であり、Ｒ４は
Figure 2023518356000012
である。Ｒ２フェニル環の周りの置換は、２，３、２，４、２，５、２，６、３，４、３，５、３，６、４，５、４，６又は５，６位にあり得るが、但し以下の化合物は含まれない：
Ｎ４－（２，２－ジメチル－３－オキソ－４Ｈ－５－ピリド［１，４］オキサジン－６－イル）－Ｎ２－（３－クロロ－４－メトキシフェニル）－５－フルオロ－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｎ４－（２，２－ジメチル－３－オキソ－４Ｈ－５－ピリド［１，４］オキサジン－６－イル）－Ｎ２－（３，５－ジメトキシフェニル）－５－フルオロ－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｎ２－（３，４－ジクロロフェニル）－Ｎ４－（２，２－ジメチル－３－オキソ－４Ｈ－５－ピリド［１，４］オキサジン－６－イル）－５－フルオロ－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｎ４－（２，２－ジメチル－３－オキソ－４Ｈ－５－ピリド［１，４］オキサジン－６－イル）－Ｎ２－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－５－フルオロ－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｎ２－（３，５－ジクロロフェニル）－Ｎ４－（２，２－ジメチル－３－オキソ－４Ｈ－５－ピリド［１，４］オキサジン－６－イル）－５－フルオロ－２，４－ピリミジンジアミン；及び
Ｎ２－（３－クロロ－４－トリフルオロメトキシフェニル）－Ｎ４－（２，２－ジメチル－３－オキソ－４Ｈ－５－ピリド［１，４］オキサジン－６－イル）－５－フルオロ－２，４－ピリミジンジアミン。
特に、ＹはＯであり、ＺはＮＨであり、ＸはＮである。Ｒ５はハロゲンであり得、Ｒ６は水素である。特定の態様では、各Ｒｂは、独立して、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～１６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ペルハロアルキル、ハロゲン、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボキサミド、スルホンアミド及びイミダゾールから選択される。
構造式（Ｉ）及び（Ｉａ）の化合物の特定の実施形態では、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ１、ｍ、ｎ、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｘ、Ｙ及びＺは、前に定義されたとおりであり、Ｒ２は、３つのＲｂ基で三置換されたフェニル基であり、Ｒ４は、
Figure 2023518356000013
である。Ｒ２フェニル環の周りの置換は、２，３，４、２，３，５、２，３，６、２，４，５、２，４，６、２，５，６、３，４，５、３，４，６、３，５，６又は４，５，６位にあり得るが、但し以下の化合物は含まれない：
Ｎ２－（３－クロロ－４－メトキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ４－（２，２－ジメチル－３－オキソ－４Ｈ－５－ピリド［１，４］オキサジン－６－イル）－５－フルオロ－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｎ２－（３－クロロ－４－ヒドロキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ４－（２，２－ジメチル－３－オキソ－４Ｈ－５－ピリド［１，４］オキサジン－６－イル）－５－フルオロ－２，４－ピリミジンジアミン；及び
Ｎ２－（３，５－ジメチル－４－メトキシフェニル）－Ｎ４－（２，２－ジメチル－３－オキソ－４Ｈ－５－ピリド［１，４］オキサジン－６－イル）－５－フルオロ－２，４－ピリミジンジアミン。
特に、ＹはＯであり、ＺはＮＨであり、ＸはＮである。Ｒ５はハロゲンであり得、Ｒ６は水素である。特定の態様では、各Ｒｂは、独立して、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～１６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ペルハロアルキル、ハロゲン、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボキサミド、スルホンアミドから選択される。
特定の実施形態では、ピリミジン環のＲ５は、フッ素などのハロゲン原子であり、ピリミジン環のＲ６は、水素原子である。
特定の実施形態では、Ｌ１及びＬ２は、上記で特定した実施形態について共有結合である。
また、上記実施形態の組み合わせも具体的に記載される。
特定の実施形態では、化合物は、Ｎ４－（２，２－ジメチル－３－オキソ－４Ｈ－５－ピリド［１，４］オキサジン－６－イル）－５－フルオロ－Ｎ２－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－２，４－ピリミジンジアミン又はその薬学的に許容される塩である。
他の好適な化合物は、米国特許第７，１２２，５４２号に記載されており、その開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
化合物のプロドラッグ
本発明の態様は、本明細書に記載される２，４－ピリミジンジアミン化合物に関し、この化合物は、プロドラッグを作り出すためにプロ基でマスクされ得る官能基を含み得る。そのようなプロドラッグは、通常、必ずしもそうである必要はないが、それらの活性薬物形態に変換されるまで、薬理学的に不活性である。実際、活性２，４－ピリミジンジアミン化合物の多くは、使用条件下で加水分解可能であるか、又は別の方法で切断可能であるプロ部分を含む。本発明のプロドラッグは、活性成分を含むことができ、この活性成分は、本明細書に記載される２，４－ピリミジンジアミン化合物である。
本発明のプロドラッグにおいて、任意の利用可能な官能部分は、プロ基でマスクされ、プロドラッグをもたらすことができる。プロ部分に含めるために、プロ基でマスクされ得る２，４－ピリミジンジアミン化合物内の官能基としては、アミン（第一級及び第二級）、ヒドロキシル、スルファニル（チオール）、カルボキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。使用の所望の条件下で切断可能であるプロ部分を得るために、そのような官能基をマスクするのに好適な多種多様なプロ基が当技術分野において既知である。これらのプロ基の全ては、単独で又は組み合わされて、本発明のプロドラッグ中に含まれ得る。
プロドラッグは、一般に、１つ以上の第一級アミン又は第二級アミンの窒素原子においてプロ基Ｒｐで置換され、使用の条件下で代謝するか又は別の方法で変換して、活性な２，４－ピリミジンジアミンをもたらす生物学的に活性な２，４－ピリミジンジアミン化合物を含む。いくつかの実施形態では、プロ基Ｒｐはリン含有プロ基である。いくつかの実施形態では、プロ基は使用の条件下で代謝され、不安定なα－ヒドロキシメチル、α－アミノメチル又はα－チオメチル中間体をもたらす基又は部分を含み、これら中間体はインビボで更に代謝されて、活性な２，４－ピリミジンジアミン薬物をもたらす。いくつかの実施形態では、プロ基は、α－ヒドロキシアルキル、α－アミノアルキル又はα－チオアルキル部分、例えば、α－ヒドロキシメチル、α－アミノメチル、α－チオメチル部分を含み、これは使用の条件下で代謝して、活性な２，４ピリミジンジアミン薬物をもたらす。例えば、いくつかの実施形態では、プロ基Ｒｐは、式－ＣＲｄＲｄ－ＡＲ３のものであり、式中、各Ｒｄは、他から独立して、水素、シアノ、任意選択的に置換された（Ｃ１～Ｃ２０）アルキル、（Ｃ１～Ｃ２０）ペルフルオロアルキル、任意選択的に置換された（Ｃ７～Ｃ３０）アリールアルキル及び任意選択的に置換された６～３０員ヘテロアリールアルキルから選択され、各任意選択の置換基は、他から独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアルキルから選択されるか、又は代わりに、２つのＲｄは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３～８個の炭素原子を含有するシクロアルキルを形成し；Ａは、Ｏ、Ｓ及びＮＲ５０から選択され、式中、Ｒ５０は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル及びシクロヘテロアルキルから選択されるか、又は代わりにＲ３と合わさり、またそれらが連結している窒素と一緒になって３～７員環を形成し；Ｒ３は、インビボで代謝されて、式－ＣＲｄＲｄ－ＡＨの基をもたらすことができる基を表し、式中、Ｒｄ及びＡは、前に定義されたとおりである。
Ｒ３のアイデンティティは重要ではないが、但しそれは使用の所望の条件下、例えば、胃で見出される酸性条件下及び／又はインビボで見出される酵素によって代謝されて、式－ＣＲｄＲｄ－ＡＨ（式中、Ａ及びＲｄは、前に定義されたとおりである）の基をもたらすことができることを条件とする。したがって、当業者は、Ｒ３が実際上任意の既知の又は後に分かるヒドロキシル、アミン又はチオール保護基を含み得ることを理解するであろう。好適な保護基の非限定的な例は、例えばProtective Groups in Organic Synthesis, Greene & Wuts, 2nd Ed., John Wiley & Sons, New York, 1991で見ることができる（特に、ページ１０～１４２（アルコール）、２７７～３０８（チオール）及び３０９～４０５（アミン）、その開示は、参照により本明細書に組み込まれる）。
具体的な実施形態としては、Ｒ３はＡと一緒に、エーテル、チオエーテル、シリルエーテル、シリルチオエーテル、エステル、チオエステル、アミド、カーボネート、チオカーボネート、カルバメート、チオカルバメート又は尿素結合、－ＯＣＨ２ＳＯ３Ｒ（式中、Ｒは、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル又は金属塩（例えば、ナトリウム、リチウム、カリウム）である）；－ＧＣＨ２ ＋Ｎ（Ｒ５１）３Ｍ－（式中、Ｇは存在しないか、－ＯＰＯ３－、ＯＳＯ３－又は－ＣＯ２－であり、Ｒ５１は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロヘテロアルキル又はシクロヘテロアルキルアルキルであり、Ｍ－は、対イオン、通常、ハライドイオン又は同種のもの（酢酸、硫酸、リン酸など）である）を含む。具体的な例示的実施形態としては、Ｒ３が、Ｒｆ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｆ及び－ＳｉＲｆＲｆＲｆから選択されるプロ基Ｒｐが挙げられるが、これらに限定されず、式中、各Ｒｆは、他から独立して、水素、任意選択的に置換された低級アルキル、任意選択的に置換された低級ヘテロアルキル、任意選択的に置換された低級シクロアルキル、任意選択的に置換された低級ヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換された（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択的に置換された（Ｃ７～Ｃ１８）アリールアルキル及び任意選択的に置換された６～１８員ヘテロアリールアルキルから選択される。具体的な実施形態では、各Ｒｆは同一である。
プロ基Ｒｐのアイデンティティは、基底となる活性２，４－ピリミジンジアミン化合物の水溶性及び他の特性を調整して、投与の特定の様式に最適化されるように選択され得る。それは、体内の特定の臓器及び／又は組織、例えば消化管、血液及び／又は血清中での又は肝臓などの特定の臓器に常在する酵素を介した除去を提供するようにも選択され得る。
いくつかの実施形態では、リン含有プロ基であるプロ基Ｒｐは、エステラーゼ、リパーゼ及び／又はホスファターゼなどの酵素によってインビトロで切断され得るリン酸部分を含む。そのような酵素は、全身に蔓延しており、例えば、胃並びに消化管、血液及び／又は血清中に常在し、事実上全ての組織及び臓器に常在する。そのようなリン酸含有プロ基Ｒｐは、一般に、基底の活性２，４－ピリミジンジアミン化合物の水溶性を増加させ、そのようなリン酸含有プロドラッグを、水溶性が望ましい投与の様式、例えば、経口、口腔内、静脈内、筋肉内及び眼投与の様式などに理想的に適したものにする。
いくつかの実施形態では、プロドラッグにおける各リン酸含有プロ基Ｒｐは、式－（ＣＲｄＲｄ）ｙ－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）のもの又はその塩であり、式中、Ｒｄは、前に定義されたとおりであり、ｙは１～３の範囲の整数、典型的には１又は２である。具体的な一実施形態では、各Ｒｄは、他から独立して、水素、置換若しくは非置換の低級アルキル、置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のメチル及び置換若しくは非置換のベンジルから選択される。別の具体的な実施形態では、各Ｒｄは、他から独立して、水素及び非置換の低級アルキルから選択される。具体的な例示的リン酸含有プロ基Ｒｐは、－ＣＨ２－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）及び－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）及び／又は対応する塩を含む。
いかなる動作理論によっても束縛されることを意図するものではないが、例示的なリン酸含有プロ基Ｒｐにおけるｙが１である場合、リン酸含有プロドラッグは、ホスファターゼ、リパーゼ及び／又はエステラーゼなどの酵素によってインビボで対応するヒドロキシメチルアミンに変換され、次いでそれが、ホルムアルデヒドの除去によりインビボで更に代謝され、活性２，４－ピリミジンジアミン薬物化合物が得られると考えられる。リン酸及びホルムアルデヒド代謝副産物は、無毒である。
例示的なリン酸含有プロドラッグにおいてｙが２である場合、プロドラッグは、エノールリン酸の除去により、インビボで活性２，４－ピリミジンジアミン薬物化合物に代謝され、それが更にアセトアルデヒド及びリン酸に代謝させると考えられる。リン酸及びアセトアルデヒド代謝副産物は、無毒である。
当業者は、特定のタイプの前駆体がインビボでリン酸基に変換され得ることを理解するであろう。そのような前駆体としては、例として及び非限定的に、リン酸エステル、亜リン酸及び亜リン酸エステルが挙げられる。例えば、亜リン酸はインビボでリン酸に酸化され得る。リン酸エステルは、インビボでリン酸に加水分解され得る。亜リン酸エステルは、インビボでリン酸エステルに酸化されることができ、これが次にインビボでリン酸に加水分解され得る。これらのリン酸前駆体基のインビボでのリン酸に変換する能力の結果として、プロドラッグは、そのようなリン酸前駆体を含むプロ基も含み得る。いくつかの実施形態では、リン酸前駆体基は、最初にリン酸プロドラッグに変換されることなく、活性２，４－ピリミジンジアミン薬物に直接代謝させることができる。他の実施形態では、そのようなリン酸前駆体を含むプロ基を含むプロドラッグが、最初に、対応するリン酸プロドラッグに代謝され、次いでそれを、上述のようにヒドロキシメチルアミンを介して活性２，４－ピリミジンジアミン薬物に代謝させる。
いくつかの実施形態では、そのようなリン酸前駆体基は、リン酸エステルである。リン酸エステルは、非環式又は環式であることができ、リン酸トリエステル又はリン酸ジエステルであり得る。そのようなエステルは、一般に、対応するリン酸の酸プロドラッグ及び対応する活性２，４－ピリミジンジアミン化合物よりも水溶性が低く、したがって、典型的には、例として限定されないが、吸入を介した投与を含む低い水溶性が望ましい活性２，４－ピリミジンジアミン化合物のプロドラッグを送達する様式に好適である。プロドラッグの溶解性は、具体的には、リン酸エステル中のエステル化する基の数及びアイデンティティを適切に選択することにより、投与の特定の様式を調整することができる。
リン酸エステル基を対応するリン酸基に代謝させるメカニズムは、エステル化する部分の適切な選択によって制御することができる。例えば、特定のエステルが酸（又は塩基）不安定であり、胃及び消化管で見られる酸性条件下で対応するリン酸を生成することは周知である。リン酸エステルプロドラッグを消化管（例えば、プロドラッグが経口投与する場合など）で、対応するリン酸プロドラッグに代謝させることが望ましい場合、酸不安定なリン酸エステルプロドラッグを選択することができる。他のタイプのリン酸エステルは、酸及び塩基安定であり、体内の特定の組織及び臓器で見られる酵素を介して対応するリン酸に変換される（例えば、参照により本明細書に組み込まれる、Erion et al., 2004, J. Am. Chem. Soc. 126: 5154-5163に記載される様々な環式リン酸エステルを参照されたい）。リン酸エステルプロドラッグを体内の所望の標的組織又は部位内で、対応するリン酸プロドラッグに変換することが望ましい場合、所望の代謝特性を有するリン酸エステルを選択することができる。
いくつかの実施形態では、プロドラッグにおける各リン酸エステル含有プロ基Ｒｐは、式－（ＣＲｄＲｄ）ｙ－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｅ）又は－（ＣＲｄＲｄ）ｙ－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）（ＯＲｅ）の非環式リン酸エステル又はその塩であり、式中、各Ｒｅは、他から独立して、置換若しくは非置換の低級アルキル、置換若しくは非置換の（Ｃ６～１４）アリール（例えば、フェニル、ナフチル、４－低級アルコキシフェニル、４－メトキシフェニル）、置換若しくは非置換の（Ｃ７～Ｃ２０）アリールアルキル（例えば、ベンジル、１－フェニルエタン－１－イル、２－フェニルタン－１－イル）、－（ＣＲｄＲｄ）ｙ－ＯＲｆ、－（ＣＲｄＲｄ）ｙ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、－（ＣＲｄＲｄ）ｙ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、－（ＣＲｄＲｄ）ｙ－Ｓ－Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、－（ＣＲｄＲｄ）ｙ－Ｓ－Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、－（ＣＲｄＲｄ）ｙ－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、－（ＣＲｄＲｄ）ｙ－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ及びＳｉ（Ｒｄ）３から選択され、式中、Ｒｄ、Ｒｆ及びｙは、上記で定義されたとおりである。具体的な実施形態では、各Ｒｄは、水素及び非置換の低級アルキルから選択され、及び／又は各Ｒｅは、非置換の低級アルカニル又はベンジルである。具体的な例示的リン酸エステルプロ基としては、－ＣＨ２－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｅ）、－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｅ）、－ＣＨ２－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）（ＯＲｅ）及び－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）（ＯＲｅ）が挙げられるが、これらに限定されず、式中、Ｒｅは、低級アルカニル、ｉ－プロピル及びｔ－ブチルから選択される。
他の実施形態では、各リン酸エステル含有プロ基Ｒｐは、式
Figure 2023518356000014
の環式リン酸エステルであり、式中、各Ｒｇは、他から独立して、水素及び低級アルキルから選択され；各Ｒｈは、他から独立して、水素、置換若しくは非置換の低級アルキル、置換若しくは非置換の低級シクロヘテロアルキル、置換若しくは非置換の（Ｃ６～Ｃ１４）アリール、置換若しくは非置換の（Ｃ７～Ｃ２０）アリールアルキル及び置換若しくは非置換の５～１４員ヘテロアリールから選択され；ｚは、０～２の範囲の整数であり；Ｒｄ及びｙは、前に定義されたとおりである。具体的な実施形態では、各リン酸エステル含有プロ基Ｒｐは、式
Figure 2023518356000015
の環式リン酸エステルであり、式中、Ｒｄ、Ｒｈ及びｙは、前に定義されたとおりである。
そのような環式リン酸エステルプロ基を含む環式リン酸エステルプロドラッグをインビボで活性薬物化合物に代謝させるメカニズムは、一部には、Ｒｈ置換基のアイデンティティに依存する。例えば、各Ｒｈが、他から独立して、水素及び低級アルキルから選択される環式リン酸エステルプロ基は、エステラーゼによってインビボで切断される。したがって、いくつかの実施形態では、環式リン酸エステルプロ基は、それらがエステラーゼによってインビボで切断可能であるように選択される。そのような環式リン酸エステルプロ基の具体的な例としては、
Figure 2023518356000016
から選択されるプロ基が挙げられるが、これらに限定されない。
代わりに、Ｒｈ置換基が、置換若しくは非置換のアリール、アリールアルキル及びヘテロアリール基であるプロ基を有する環式リン酸エステルプロドラッグは、典型的には、エステラーゼによって切断されないが、その代わりに、肝臓に存在するシトクロムＰ４５０酵素などの酵素によって活性プロドラッグに代謝される。例えば、主として、肝臓で発現されるシトクロムＰ４５０酵素（ＣＹＰ）によって触媒される酸化的切断反応を受ける一連の環式リン酸エステルヌクレオチドプロドラッグは、Erion et al., 2004, J. Am. Chem Soc. 126: 5154-5163に記載されている。いくつかの実施形態では、環式リン酸エステルプロ基は、それらが肝臓で発現されたＣＹＰ酵素によって切断可能であるように選択される。そのような環式リン酸エステル含有プロ基Ｒｐの具体的な例示的実施形態としては、式
Figure 2023518356000017
を有するプロ基が挙げられるが、これらに限定されず、式中、Ｒｈは、フェニル、３－クロロフェニル、４－ピリジル及び４－メトキシフェニルから選択される。
当業者は、亜リン酸及び亜リン酸エステルがインビボで酸化を受けて、対応するリン酸及びリン酸エステル類似体をもたらすことを理解するであろう。そのような反応は、例えば、オキシダーゼ酵素、オキソレダクターゼ酵素及び他の酸化酵素により、インビボで行うことができる。したがって、リン含有プロ基Ｒｐは、上述のリン酸及びリン酸エステルプロ基のいずれかの亜リン酸及び亜リン酸エステル類似体も含み得る。いくつかの実施形態では、リン含有プロ基Ｒｐとしては、式－（ＣＲｄＲｄ）ｙ－Ｏ－Ｐ（ＯＨ）（ＯＨ）、－（ＣＲｄＲｄ）ｙ－Ｏ－Ｐ（ＯＨ）（ＯＲｅ）及び－（ＣＲｄＲｄ）ｙ－Ｏ－Ｐ（ＯＲｅ）（Ｒｅ）の基又はその塩が挙げられるが、これらに限定されず、式中、Ｒｄ、Ｒｅ及びｙは、前に定義されたとおりである。具体的な例示的実施形態は、各Ｒｄが、他から独立して、水素及び非置換の低級アルキルから選択され、及び／又は各Ｒｅが、他から独立して、非置換の低級アルカニル及びベンジルから選択される基を含む。具体的な例示的非環式亜リン酸及び亜リン酸エステルプロ基としては、－ＣＨ２－Ｏ－Ｐ（ＯＨ）（ＯＨ）、－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－Ｐ（ＯＨ）（ＯＨ）、－ＣＨ２－Ｏ－Ｐ（ＯＨ）（Ｒｅ）及び－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－Ｐ（ＯＲｅ）（ＯＲｅ）が挙げられるが、これらに限定されず、式中、Ｒｅは、低級アルカニル、ｉ－プロピル及びｔ－ブチルから選択される。具体的な例示的環式リン酸エステルプロドラッグは、上述した環式リン酸エステルプロ基の亜リン酸類似体を含む。概念的に、そのような亜リン酸及び／又は亜リン酸エステルプロ基を含むプロドラッグ化合物は、対応するリン酸及びリン酸エステルプロドラッグのプロドラッグであると考えられ得る。
上述したように、特定のリン酸含有プロドラッグは、対応するヒドロキシメチルアミンを経てインビボで代謝すると考えられる。これらのヒドロキシメチルアミンは、インビボで対応する活性２，４－ピリミジンジアミン化合物に代謝するが、それらはｐＨ７で安定であり、ヒドロキシアルキル含有プロドラッグとして調製及び投与することができる。いくつかの実施形態では、そのようなプロドラッグの各ヒドロキシアルキル含有プロ基Ｒｐは、式－ＣＲｄＲｄ－ＯＨのものであり、式中、Ｒｄは前に定義されたとおりである。具体的な例示的ヒドロキシアルキル含有プロ基Ｒｐは、－ＣＨ２ＯＨである。
好適な活性２，４－ピリミジンジアミン化合物は、例えば、２００３年１月３１日に出願された米国特許出願第１０／３５５，５４３号（米国特許出願公開第２００４／００２９９０２Ａ１号）、２００３年１月３１日に出願された国際特許出願第ＰＣＴ／米国特許出願公開第０３／０３０２２号（国際公開第０３／０６３７９４号）、２００３年７月２９日に出願された米国特許出願第１０／６３１，０２９号、国際特許出願第ＰＣＴ／米国特許出願公開第０３／２４０８７号（国際公開第２００４／０１４３８２号）、２００４年７月３０日に出願された米国特許出願第１０／９０３，２６３号（米国特許出願公開第２００５／０２３４０４９号）及び国際特許出願第ＰＣＴ／米国特許出願公開第２００４／２４７１６号に記載されており、これらの開示は、参照により本明細書に組み込まれる。そのような２，４－ピリミジンジアミン化合物において、プロ基Ｒｐは、例えば、２，４－ピリミジンジアミン部分のＮ２窒素原子、２，４－ピリミジンジアミン部分のＮ４窒素原子及び／又は２，４－ピリミジンジアミン化合物上の置換基に含まれる第一級若しくは第二級窒素原子を含む任意の利用可能な第一級若しくは第二級アミンに連結され得る。リン酸含有プロ基Ｒｐの使用は、生理学的条件下で不良な水溶性（例えば、約１０μｇ／ｍｌ未満の溶解性）を呈する２，４－ピリミジンジアミン化合物に特に有用である。いかなる動作理論にも束縛されることを意図するものではないが、リン酸含有プロ基は、基底の活性２，４－ピリミジンジアミン化合物の溶解性を助け、これが次には経口投与されるとき、その生物学的利用能を増加させると考えられる。リン酸プロ基Ｒｐが、消化管で見出されるホスファターゼ酵素によって代謝され、基底の活性薬物の取り込みを可能にすると考えられる。
以下に図示した（化合物１）特定の生物学的に活性な２，４－ピリミジンジアミン化合物の水溶性及び経口生物学的利用能が、アスタリスクで強調された環窒素原子（化合物４）において式－ＣＨ２－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２のプロ基Ｒｐを含むように製剤化される場合に劇的に増加することを発見した。
Figure 2023518356000018
意義深いことには、活性薬物（化合物１）の水溶性は、生理学的条件下、水性緩衝液中で約１～２μｇ／ｍｌの範囲であるが、対応するリン酸プロドラッグ（化合物４）の溶解性が同じ条件下で５ｍｇ／ｍｌ超であるか、又は約２０００倍大きい。この水溶性の増加は、消化管における良好な溶解を可能にし、それにより経口投与を容易にする。同様の不良な水溶性を有する他の活性２，４－ピリミジンジアミン化合物は、リン酸プロドラッグとして製剤化されると、同様の水溶性及び経口生物学的利用能の増加を呈すると予想される。
上述したように、リン酸エステルプロドラッグは、一般に、対応するリン酸プロドラッグよりも水溶性が低く、したがって一般に、例えば、吸入を介した投与などの低い水溶性が望ましい用途において有用である。同じことが亜リン酸エステル及び亜リン酸プロドラッグの相対的水溶性について当てはまる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のプロドラッグは、二環式環の窒素原子、２，４－ピリミジンジアミン部分のＮ２窒素及び／又は２，４－ピリミジンジアミン部分のＮ４窒素の１つ以上で、本明細書に記載される少なくとも１つのプロ基Ｒｐを含む、置換若しくは非置換の窒素含有二環式環で２，４－ピリミジンジアミン部分のＮ４窒素において置換されている２，４－ピリミジンジアミン化合物である。具体的な図示した例示的実施形態では、プロドラッグは、構造式（Ｉ）：
Figure 2023518356000019
による化合物（その塩、溶媒和物、水和物及びＮ－オキシド）であり、式中、
Ｙは、ＣＨ２、ＮＲ２４、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から選択され、
Ｚ１及びＺ２は、それぞれ互いに独立して、ＣＨ及びＮから選択され、
Ｒ２は、任意選択的に置換された低級アルキル、低級シクロアルキル、低級ヘテロアルキル、低級シクロヘテロアルキル、アリール、フェニル又はヘテロアリール基であり、
Ｒ５は、例えば、ハロ、フルオロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチル又はトリフルオロメチル基などの陰性基であり、
Ｒ１７は、水素、ハロゲン、フルオロ、低級アルキル及びメチルから選択されるか、又は代わりに、Ｒ１７は、Ｒ１８と一緒になってオキソ（＝Ｏ）基を形成するか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になって３～７個の炭素原子を含有するスピロ環を形成することができ、
Ｒ１８は、水素、ハロゲン、フルオロ、低級アルキル及びメチルから選択されるか、又は代わりに、Ｒ１８は、Ｒ１７と一緒になってオキソ（＝Ｏ）基を形成するか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になって３～７個の炭素原子を含有するスピロ環を形成することができ、
Ｒ１９は、水素、低級アルキル及びメチルから選択されるか、又は代わりに、Ｒ１９は、Ｒ２０と一緒になってオキソ（＝Ｏ）基を形成するか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になって３～７個の炭素原子を含有するスピロ環を形成することができ、
Ｒ２０は、水素、低級アルキル及びメチルから選択されるか、又は代わりに、Ｒ２０は、Ｒ１９と一緒になってオキソ（＝Ｏ）基を形成するか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になって３～７個の炭素原子を含有するスピロ環を形成することができ、
Ｒ２１は、Ｒ２２及びＲ２３は、それぞれ互いに独立して、水素及び本明細書に記載されるプロ基Ｒｐから選択され、
Ｒ２４は、水素、低級アルキル及び本明細書に記載されるプロ基Ｒｐから選択され、
但し、Ｒ２１は、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４の少なくとも１つがプロ基Ｒｐでなければならないことを条件とする。いくつかの実施形態では、Ｒ２１は、Ｒ２２及びＲ２３の各々は、上記で例示された具体的なプロ基の１つであり、Ｒ２４は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ２１は、上記で例示された具体的なプロ基の１つであり、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４は、各々水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ２１は、Ｒ２２及びＲ２３は、上記で例示された具体的なプロ基の各々１つであり、Ｒ２４は低級アルキルである。
別の態様では、本開示は、本明細書に記載のプロドラッグの１つ以上と、適切な担体、賦形剤又は希釈剤と、を含む組成物を提供する。担体、賦形剤又は希釈剤の正確な性質は、組成物についての所望の使用に依存し、獣医学的使用に好適若しくは許容されるものからヒトでの使用に好適若しくは許容されるものまでの範囲に及び得る。組成物は、任意選択的に、１つ以上の追加の化合物を含み得る。
更に別の態様では、本開示は、本明細書に記載のプロドラッグを合成するために有用な中間体を提供する。リン酸含有又は亜リン酸含有プロドラッグの場合、中間体は、一般に、リン酸含有及び／又は亜リン酸含有プロ基の酸素原子が、指定された条件下で選択的に除去可能である保護基でマスクされているプロドラッグを含む。いくつかの実施形態では、保護基は穏やかな酸性条件下で選択的に除去可能である。いくつかの実施形態では、中間体は、活性２，４－ピリミジンジアミン化合物に代謝され得るそれ自体がプロドラッグであるリン酸又は亜リン酸エステルである。例示的な一実施形態では、中間体は、各Ｒｐプロ基が、他から独立して、式－（ＣＲｄＲｄ）ｙ－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＲｉ）（ＯＲｉ）、－（ＣＲｄＲｄ）ｙ－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＲｉ）（ＯＨ）、－（ＣＲｄＲｄ）ｙ－Ｏ－Ｐ（ＯＲｉ）（ＯＲｉ）又は－（ＣＲｄＲｄ）ｙ－Ｏ－Ｐ（ＯＲｉ）（ＯＨ）のものであるプロドラッグを含み、式中、各Ｒｉは、他から独立して、非置換の低級アルカニル、置換若しくは非置換のフェニル及び置換若しくは非置換のベンジルから選択され、Ｒｄ及びｙは、前に定義されたとおりである。具体的な実施形態では、中間体は、各Ｒｉが、他から独立して、低級直鎖状アルカニル、低級分岐状アルカニル、ｉ－プロピル、ｔ－ブチル及び低級環式アルカニルから選択されるリン酸及び／又は亜リン酸エステルを含む。
いくつかの実施形態では、中間体は、第一級若しくは第二級アミン基の窒素原子において式－ＣＲｄＲｄ－ＡＨの基で置換されている活性２，４－ピリミジンジアミンを含み、式中、Ｒｄ及びＡは、前に定義されたとおりである。
更に別の態様では、本開示は、本明細書に記載の中間体及び／又はプロドラッグを合成する方法を提供する。リン酸含有プロドラッグは、活性２，４－ピリミジンジアミン化合物をリン酸エステルハライド、例えば、式Ｘ－（ＣＲｄＲｄ）ｙ－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＲｊ）（ＯＲｊ）又はＸ－（ＣＲｄＲｄ）ｙ－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＲｊ）（ＯＨ）のリン酸エステルハライドと反応させることによって合成することができ、式中、各Ｒｊは、他から独立して、選択的に除去可能な保護基であり、Ｘは、例えば、クロリドなどのハライドであり、Ｒｄ及びｙは、前に定義されたとおりである。いくつかの実施形態では、各Ｒｊは、前に定義されたように、Ｒｅである。選択的に除去可能な保護基Ｒｊの除去は、リン酸プロドラッグをもたらす。いくつかの実施形態では、各Ｒｊは同一であり、低級直鎖状アルキル、低級分岐状アルキル及び低級シクロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒｊは、イソプロピル又はｔ－ブチルである。中間体の混合物、例えば、異なる数のプロ基又は２，４－ピリミジンジアミン分子上の異なる位置でのプロ基を含有する中間体の混合物が得られる実施形態では、所望の中間体は、標準的な分離技法及び／又は単離技法（例えば、カラムクロマトグラフィー）を使用して混合物から単離され得る。代わりに、所望のプロドラッグは、標準的な分離技法及び／又は単離技法を使用して、異なるプロドラッグの混合物から単離され得る。
非環式リン酸エステルプロドラッグは、活性２，４－ピリミジンジアミンを、リン酸エステルハライド、例えば、式Ｘ－（ＣＲｄＲｄ）ｙ－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｅ）又はＸ－（ＣＲｄＲｄ）ｙ－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）（ＯＲｅ）のリン酸エステルハライドと反応させることによって類似した方法で得ることができ、式中、Ｘ、Ｒｄ、ｙ及びＲｅは、前に定義されたとおりである。この例では、エステル化基Ｒｅの除去は必要ではない。
非環式亜リン酸及び亜リン酸エステルプロドラッグは、対応する亜リン酸エステルハライド、例えば、式Ｘ－（ＣＲｄＲｄ）ｙ－Ｏ－Ｐ（ＯＲｊ）（ＯＲｊ）、Ｘ－（ＣＲｄＲｄ）ｙ－Ｏ－Ｐ（ＯＲｅ）（ＯＨ）、Ｘ－（ＣＲｄＲｄ）ｙ－Ｏ－Ｐ（ＯＲｅ）（ＯＲｅ）の亜リン酸エステルハライドから類似した方法で調製することができ、式中、Ｘ、Ｒｄ、ｙ、Ｒｅ及びＲｊは、前に定義されたとおりである。
環式リン酸エステル及び亜リン酸エステルプロドラッグは、活性２，４－ピリミジンジアミン化合物を、対応する環式リン酸エステル又は亜リン酸エステルハライド、例えば、式
Figure 2023518356000020
の環式リン酸エステルハライド、又は
Figure 2023518356000021
の環式亜リン酸エステルハライドと反応させることによって調製することができ、式中、Ｘ、Ｒｄ、ｙ、ｚ、Ｒｇ及びＲｈは、前に定義されたとおりである。
Ｒｐが－ＣＲｄＲｄ－ＡＲ３である実施形態は、従来の方法を使用して対応する２，４－ピリミジンジアミン薬物から調製することができる。例えば、ＡがＯである場合、中間体は、活性２，４－ピリミジンジアミン化合物を、式Ｒｄ－Ｃ（Ｏ）－Ｒｄ（式中、Ｒｄは、前に定義されたとおりである）のアルデヒド又はケトンと反応させて対応するヒドロキシメチルアミン中間体（式中、Ｒｐは、－ＣＲｄＲｄ－ＯＨである）を得ることによって合成することができる。次いで、ヒドロキシメチルアミン中間体は、標準的な技法を使用して、プロドラッグに変換され得る。Ｒｐの定義によれば、ヒドロキシメチルアミン中間体も本発明のプロドラッグである。例えば、第二級アミンを含有する他の製剤原料をホルムアルデヒドに添加して、それらの対応する単離可能なヒドロキシメチルアミン付加物が得られている（Bansal et al., J. Pharmaceutical Sci. 1981, 70: (8), 850-854；Bansal et al., J. Pharmaceutical Sci. 1981, 70: (8), 855-856；Khan et al., J. Pharmaceutical and Biomedical Analysis 1989, 7 (6), 685-691）。代わりに、ヒドロキシアルキル含有プロドラッグは、最初に活性２，４－ピリミジンジアミンを、式Ｘ１－ＣＲｄＲｄ－Ｘ２のハライドなどのビス官能性求電子剤と反応させることによって二段階で調製することができ、式中、Ｘ１は、第１のハライドを表し、Ｘ２は、第２のハライドを表し、Ｒｄは、前に定義されたとおりである。具体的な例示的実施形態では、ハライドは、式Ｉ－ＣＲｄＲｄ－Ｃｌのものである。次いで、未反応のハライドが加水分解され、標準的な技法を使用してヒドロキシ含有プロドラッグを得る。
ＡがＯ、Ｓ又はＮＲ５０であるプロドラッグは、対応するＮ－メチルリン酸エステルから合成することができる。この実施形態によれば、更に以下に詳細に論じられるように、リン酸エステル基は、式Ｒ３－ＡＨ（式中、Ｒ３及びＡは、前に定義されたとおりである）の基で置き換えられ、プロドラッグを得ることができる。
本明細書に記載のプロドラッグにおいて、特に構造式（Ｉ）のプロドラッグにおいて、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、それぞれ水素又はプロ基Ｒｐのいずれかを表す。また、Ｒ２４は、水素、低級アルキル又はプロ基Ｒｐを表す。したがって、プロドラッグは、一部にはＹのアイデンティティに応じて、及びＲ２置換基が任意のＲｐプロ基を含むかどうかに応じて、単一のＲｐプロ基、２つのＲｐプロ基、３つのＲｐプロ基又は更により多くのＲｐプロ基を含み得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のプロドラッグ及び特に構造式（Ｉ）のプロドラッグが１つのみのＲｐ基を含むことが好ましい。いかなる動作理論によっても束縛されることを意図するものではないが、２つ以上のＲｐプロ基を含むプロドラッグ中の異なるＲｐ基が、異なる速度で代謝し得ることが可能である。単一のＲｐプロ基を含むプロドラッグは、このような異なる代謝動態を回避するであろう。単一のプロ基Ｒｐを含む構造式（Ｉ）によるプロドラッグの具体的な実施形態は、構造式（Ｉａ）：
Figure 2023518356000022
による化合物であり、
式中、Ｙ１は、ＣＨ２、ＮＲ２４、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から選択され、Ｚ２、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２４及びＲｐは、前に定義されたとおりであり、但し、Ｒ２がいかなるＲｐ基も含まないことを条件とする。
本明細書に記載のプロドラッグ中に存在するいかなるＲｐプロ基のアイデンティティも成功のために重要ではないが、それが使用の条件下で加水分解し、活性２，４－ピリミジンジアミン化合物を得ることを条件とする。以下に図示される構造：
Figure 2023518356000023
によるリン酸含有プロドラッグが、以下に図示される、対応する活性２，４－ピリミジンジアミン化合物（化合物１）にインビボで代謝することが最近発見されている。
Figure 2023518356000024
いかなる特定の動作理論によっても束縛されることを意図するものではないが、このプロドラッグは、以下に図示された対応するヒドロキシメチルアミン中間体を介して活性化合物１に代謝すると考えられる。
Figure 2023518356000025
そのようなヒドロキシメチルアミン化合物は、生理学的条件下において、及びそれらがインビボで加水分解して、ホルムアルデヒド及び活性薬物物質を得る様々なｐＨ範囲下で不安定であることが知られている。この観察に基づいて、上記で示したヒドロキシメチルアミン中間体を得るために、例えば、胃の酸性条件によって及び／又は消化管若しくは他の臓器及び／又は組織若しくは体液中に存在する酵素により、インビボで代謝され得るヒドロキシル「保護」基を含むプロドラッグが同様に活性２，４ピリミジンジアミン薬物に代謝すると考えられる。
更に、このヒドロキシメチルアミン中間体のアミノ及びチオ類似体が、生理学的条件で同様に不安定であり、インビボでまた活性２，４－ピリミジンジアミン薬物に加水分解すると予想される。したがって、対応するアミノ及びチオ化合物並びにα－アミノ及びα－チオ基が使用の生理学的条件下で除去される「保護」基でマスクされ、α－アミノ及びα－チオ基を得る化合物も同様に好適なプロドラッグも作製すると予想される。
したがって、いくつかの実施形態では、構造式（Ｉ）及び（Ｉａ）のプロドラッグ中のプロ基Ｒｐは、式－ＣＲｄＲｄ－Ａ－Ｒ３のものであり、式中、各Ｒｄは、他から独立して、水素、シアノ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、－Ｃ（ＯＲｅ）（ＯＲｅ）、任意選択的に置換された（Ｃ１～Ｃ２０）アルキル、（Ｃ１～Ｃ２０）ペルフルオロアルキル、任意選択的に置換された（Ｃ７～Ｃ３０）アリールアルキル及び任意選択的に置換された６～３０員ヘテロアリールアルキルから選択され（式中、各Ｒｅは、他から独立して、水素、アルキル（例えば、低級アルキル）、アリール（例えば、フェニル又はナフチル）、アリールアルキル（例えば、ベンジル）、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルである）；ＡはＯ、Ｓ及びＮＲ５０から選択され、式中、Ｒ５０は、Ｒｄ及びシクロアルキルから選択されるか、又は代わりにＲ３と一緒になって、これによりＲ５０及びＲ３が、それらが連結している窒素原子と共に３～７員環を形成し；Ｒ３はＡと共に使用の条件下で代謝して、式－ＣＲｄＲｄＡＨの中間体基をもたらし、式中、Ｒｄ及びＡは、前に定義されたとおりである。上述のように、Ｒｐ基が、式－ＣＲｄＲｄ－ＡＨのものである構造式（Ｉ）及び（Ｉａ）の化合物は、インビボで自発的に加水分解して活性２，４－ピリミジンジアミン薬物をもたらす。
Ｒ３基が代謝して、中間体基－ＣＲｄＲｄ－Ａ－Ｈをもたらすメカニズムは重要ではなく、例えば、胃の酸性条件下での加水分解によって及び／又は消化管及び／又は体内の組織若しくは臓器中に存在する酵素によって引き起こされ得る。実際に、Ｒ３基は、体内の特定の部位で代謝するように選択され得る。例えば、多くのエステルは胃で見出される酸性条件下で切断される。胃において活性２，４－ピリミジンジアミンに化学的に切断するように設計されたプロドラッグは、そのようなエステルを含むプロ基を用いることができる。代わりに、プロ基は、エステラーゼ、アミダーゼ、リポラーゼ、ＡＴＰアーゼ及びキナーゼなどを含むホスファターゼなどの酵素の存在下で代謝して、式－ＣＲｄＲｄ－Ａ－Ｈの中間体基をもたらすように設計することができる。インビボで代謝して、そのような中間体基をもたらすことができる結合を含むプロ基は周知であり、例としてまた限定ではなく、エーテル、チオエーテル、シリルエーテル、シリルチオエーテル、エステル、チオエステル、カーボネート、チオカーボネート、カルバメート、チオカルバメート、尿素、チオ尿素、カルボキサミドなどが挙げられる。場合により、例えば、肝臓のシトクロムＰ４５０などの酸化酵素によって酸化される「前駆体」基が選択され得る。
Ｒ３基のアイデンティティは、プロドラッグに所望の特性を付与するように選択することもできる。例えば、親油性基を使用して水溶性を減少させることができ、親水性基を使用して水溶性を増加させることができる。このようにして、投与の選択された様式のために特別に調整されたプロドラッグを得ることができる。Ｒ３基は、プロドラッグに、例えば改善された受動的腸管吸収、改善された輸送媒介腸管吸収、高代謝に対する保護（徐放性プロドラッグ）、組織選択的送達、標的組織における受動的濃縮、標的特異的トランスポーターなどの他の特定を付与するようにも設計することができる。プロドラッグにこれらの特性を付与することができる基は周知であり、例えば、Ettmayer et al., 2004, J. Med. Chem. 47 (10: 2393-2404)に記載されており、その開示は参照により組み込まれる。これらの参考文献に記載されている様々な基の全てを、本明細書に記載のプロドラッグで利用することができる。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｒｆ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｆ及び－ＳｉＲｆＲｆＲｆから選択され、式中、Ｒｆ基は、プロドラッグに所望の生物学的利用能、切断及び／又は標的化特性を付与するように選択される。具体的な実施形態では、Ｒｆ基は、プロドラッグに基底の活性２，４－ピリミジンジアミン薬物よりも高い水溶性を付与するように選択される。したがって、いくつかの実施形態では、Ｒｆ基は、それらがヘテロ原子又はそれらが結合している基と一緒になって親水性の性質を有するように選択される。そのような親水性基は、当技術分野において周知であるように、荷電又は無荷電であり得る。具体的例として、Ｒｆ基は、水素、任意選択的に置換された低級アルキル、任意選択的に置換された低級ヘテロアルキル、任意選択的に置換された低級シクロアルキル、任意選択的に置換された低級ヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換された（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択的に置換された（Ｃ７～Ｃ１８）アリールアルキル及び任意選択的に置換された６～１８員ヘテロアリールアルキルから選択され得る。当技術分野において既知であるように、任意の本置換基の性質は広範囲に変化することができる。いくつかの実施形態では、任意の本置換基は、互いに独立して、上で定義されたＲｂから選択される。
具体的な実施形態では、式（Ｉ）及び／又は（Ｉａ）のプロドラッグ上のプロ基は、式－ＣＲｄＲｄ－Ａ－Ｒ３のものであり、式中、Ｒ３は、－（ＣＨ２）ｉ－Ｒｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｉ－Ｒｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒａ及び－Ｃ（Ｏ）Ｏ－（ＣＨ２）ｉ－Ｒｂから選択される（式中、Ｘ、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｄは、前に定義されたとおりであり、ｉは、０～６の範囲の整数である）。例示的な水溶性を増加させるプロ基の具体的な非限定的な例としては、例示としてまた限定されずに、アルキル、アリール、アリールアルキル又はシクロヘテロアルキル基などの親水性基が挙げられ、これらはアミン、アルコール、カルボン酸、リン酸、スルホキシド、糖、アミノ酸、ポリオール、エーテル、チオエーテル及び第四級アミン塩の１つ以上で置換されている。
１つの重要な部類のプロ基としては、リン酸基を含有するプロ基、例えば、式－（ＲｄＲｄ）ｙ－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２のリン酸含有基が挙げられ、式中、Ｒｄは、上記で定義されたとおりであり、ｙは１～３の範囲の整数、典型的には、１又は２である。具体的な実施形態では、各Ｒｄは、他から独立して、水素、置換若しくは非置換の低級アルキル、置換若しくは非置換の（Ｃ６～Ｃ１４）アリール及び置換若しくは非置換の（Ｃ７～Ｃ２０）アリールアルキルから選択される。
いかなる動作理論によっても束縛されることを意図するものではないが、そのようなリン酸含有プロ基Ｒｐは、アルカリ及び酸ホスファターゼ酵素の両方の基質として作用し、使用の生理学的条件下でのプロドラッグからのそれらの除去をもたらすと考えられる。アルカリホスファターゼはヒトの消化管に豊富にあるため、アルカリホスファターゼの存在下で切断され得るリン酸含有プロ基Ｒｐは、経口投与を意図したリン酸含有プロドラッグを製剤化するために特に好適である。経口投与を意図したプロドラッグで使用するために好適なリン酸含有プロ基Ｒｐの具体的な例としては、限定されるものではないが、式－（ＲｄＲｄ）ｙ－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２の基が挙げられ、この中で各Ｒｄは、他から独立して、水素及び非置換の低級アルカニルから選択される。そのようなリン酸含有プロ基の例示的な実施形態としては、限定されるものではないが、－ＣＨ２－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２及び－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２が挙げられる。
そのようなプロドラッグのいくつかの実施形態では、リン酸含有プロ基Ｒｐは、亜リン酸基を含む。そのような亜リン酸含有プロ基の具体的な例示的実施形態は、プロ基Ｒｐが、式－（ＣＲｄＲｄ）ｙ－Ｏ－Ｐ（ＯＨ）（ＯＨ）のものであるプロドラッグ化合物を含み、式中、Ｒｄ及びｙは、前に定義されたとおりである。
そのようなプロドラッグの他の実施形態では、リン含有プロ基Ｒｐは、非環式リン酸エステル又は亜リン酸エステル基を含む。そのような非環式リン酸エステル及び亜リン酸エステルプロドラッグの具体的な例示的実施形態は、式－（ＣＲｄＲｄ）ｙ－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｅ）、－（ＣＲｄＲｄ）ｙ－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）２、－（ＣＲｄＲｄ）ｙ－Ｏ－Ｐ（ＯＨ）（ＯＲｅ）及び－（ＣＲｄＲｄ）ｙ－Ｏ－Ｐ（ＯＲｅ）２のプロ基Ｒｐを含み、式中、Ｒｅは、置換若しくは非置換の低級アルキル、置換若しくは非置換の（Ｃ６～Ｃ１４）アリール（例えば、フェニル、ナフチル、４－低級アルコキシフェニル、４－メトキシフェニル）、置換若しくは非置換の（Ｃ７～Ｃ２０）アリールアルキル（例えば、ベンジル、１－フェニルエタン－１－イル、２－フェニルエタン－１－イル）、－（ＣＲｄＲｄ）ｙ－ＯＲｆ、－（ＣＲｄＲｄ）ｙ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、－（ＣＲｄＲｄ）ｙ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、－（ＣＲｄＲｄ）ｙ－Ｓ－Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、－（ＣＲｄＲｄ）ｙ－Ｓ－Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、－（ＣＲｄＲｄ）ｙ－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、－（ＣＲｄＲｄ）ｙ－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ及び－Ｓｉ（Ｒｄ）３から選択される（式中、各Ｒｆは、他から独立して、水素、非置換若しくは置換の低級アルキル、置換若しくは非置換の（Ｃ６～Ｃ１４）アリール及び置換若しくは非置換の（Ｃ７～Ｃ２０）アリールアルキルから選択され、Ｒｄ及びｙは、前に定義されたとおりである）。
更に他の実施形態では、リン酸前駆体を含むリン含有プロドラッグは、リン含有プロ基Ｒｐが、式
Figure 2023518356000026
の環式リン酸エステルを含むプロドラッグであり、式中、Ｒｇは、他から独立して、水素及び低級アルキルから選択され；各Ｒｈは、他から独立して、水素、置換若しくは非置換の低級アルキル、置換若しくは非置換の低級シクロヘテロアルキル、置換若しくは非置換の（Ｃ６～Ｃ１４）アリール、置換若しくは非置換の（Ｃ７～Ｃ２０）アリールアルキル及び置換若しくは非置換の５～１４員ヘテロアリールから選択され；ｚは０～２の範囲の整数であり；Ｒｄ及びｙは、前に定義されたとおりである。
更に他の実施形態では、リン酸前駆体を含むリン含有プロドラッグは、リン酸含有プロ基Ｒｐが、式
Figure 2023518356000027
の非環式亜リン酸エステルを含むプロドラッグであり、式中、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｄ、ｙ及びｚは、前に定義されたとおりである。
いくつかの実施形態では、そのような環式リン酸エステル及び亜リン酸エステルプロドラッグ上の置換基Ｒｈは、プロ基がエステラーゼ酵素によってインビトロで代謝されるように選択される。そのようなリン酸エステル及び亜リン酸エステルプロ基の具体的な例としては、各Ｒｈが、他から独立して、水素、低級アルキル、メチル、エチル及びプロピルから選択されるものが挙げられる。いくつかの実施形態では、そのようなプロ基は、
Figure 2023518356000028
から選択される。
これらのリン酸エステル及び亜リン酸エステルの多くは、酸不安定であり、経口投与されると胃及び／又は腸管の酸性条件下で対応するリン酸及び亜リン酸に代謝する。
したがって、本明細書に記載のリン含有プロドラッグでは、用いられる特定のリン含有プロ基Ｒｐのアイデンティティは、送達の特定の様式などにプロドラッグを調整するように選択され得る。
所望の投与の様式に対する任意の特定のプロ基Ｒｐの適合性は、生化学的アッセイで確認することができる。例えば、プロドラッグが注射によって特定の組織又は臓器に投与されるべき場合及び組織又は臓器で発現される様々なホスファターゼのアイデンティティが既知である場合、特定のプロドラッグは単離されたホスファターゼを用いた生化学的アッセイにおいて代謝について試験され得る。代わりに、特定のプロドラッグは、組織及び／又は臓器の抽出物を用いて、活性２，４－ピリミジンジアミン化合物への代謝について試験され得る。組織及び／又は臓器の抽出物を使用することは、標的組織又は臓器において発現されるホスファターゼのアイデンティティが不明であるとき又は単離されたホスファターゼが便利に利用できない場合に特に都合のよいものであり得る。当業者は、そのようなインビトロ試験を使用して、特定の用途に好適な代謝特性（動態など）を有するプロ基Ｒｐを容易に選択することができるであろう。当然のことながら、特定のプロドラッグは、インビトロ動物モデルでも好適な代謝について試験することができる。
いくつかの実施形態では、プロドラッグは下記から選択される１つ以上の特徴を有する構造式（Ｉ）又は（Ｉａ）によるプロドラッグである：
（ｉ）Ｒ５が、フルオロであること；
（ｉｉ）Ｒ２が、同一若しくは異なるＲ８基の１つ以上で任意選択的に置換されたフェニルであること；
（ｉｉｉ）Ｒ２が、３，４，５－トリ（低級アルコキシ）フェニルであること；
（ｉｖ）Ｒ２が、３，４，５－トリメトキシフェニルであること；
（ｖ）Ｙ又はＹ１が、Ｏであり；Ｚ１が、ＣＨであり、Ｚ２が、Ｎであり；Ｒ１７及びＲ１８が、各々メチルであり；Ｒ１９及びＲ２０が、一緒になってオキソ基を形成すること；並びに
（ｖｉ）Ｒｐが、式－ＣＨ２ＯＨのヒドロキシアルキル含有プロ基若しくは式－（ＣＲｄＲｄ）ｙ－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２のリン酸含有プロ基又はそのリン酸エステル、亜リン酸若しくは亜リン酸エステル類似体であり、式中、ｙが、１又は２であり、各Ｒｄが、他から独立して、水素及び非置換の低級アルキルから選択されること、又は
（ｖｉｉ）Ｒｐが、－ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２－ＳＨ、－ＣＨ２－ＮＨ２、－ＣＨ２ＮＨＲ５０、－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ５０）２、－ＣＨ２－Ａ－Ｒｆ、－ＣＨ２－Ａ－Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、－ＣＨ２－Ａ－Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ及び－ＣＨ２－Ａ－Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｆから選択され、式中、Ａ、Ｒ５０及びＲｆは、前に定義されたとおりであること。
いくつかの実施形態では、構造式（Ｉ）及び（Ｉａ）のプロドラッグは、上で描写された特徴の２つ又は３つを有する。具体的な一実施形態では、プロドラッグは特徴（ｉ）、（ｉｉｉ）及び（ｖ）を有する。別の具体的実施形態では、プロドラッグは特徴（ｉ）、（ｉｖ）及び（ｖ）を有する。更に別の具体的実施形態では、プロドラッグは特徴（ｉ）、（ｉｉｉ）、（ｖ）及び（ｖｉ）又は（ｖｉｉ）を有する。更に別の具体的実施形態では、プロドラッグは特徴（ｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）及び（ｖｉ）又は（ｖｉｉ）を有する。更に別の具体的実施形態では、Ｒｐは、式－（ＣＲｄＲｄ）ｙ－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２のリン酸含有プロ基である。
例えば、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ及びＲｊについて描写された置換基代替物のいくつかなどの置き換えることができる置換基代替物を含む本明細書に記載の化合物の全てにおいて、置換基は、典型的には、互いに独立して、構造式（Ｉ）に関連して記載されたＲｂ基の中から選択される。具体的な実施形態では、任意の本置換基は、互いに独立して、ヒドロキシル、低級アルコキシ、（Ｃ６～Ｃ１４）アリールオキシ、低級アルコキシアルキル、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル、エトキシエチル及びハロゲンから選択される。
当業者であれば、本明細書に記載のプロドラッグの多く並びに本明細書に具体的に記載及び／又は例示された様々なプロドラッグ種が、互変異性、配座異性、幾何異性及び／又は光学異性の現象を呈し得ることを理解するであろう。例えば、プロドラッグは１つ以上のキラル中心及び／又は二重結合を含むことができ、その結果、二重結合異性体（すなわち幾何異性体）、エナンチオマー及びジアステレオマー並びにその混合物、例えば、ラセミ混合物などの立体異性体として存在し得る。別の例として、プロドラッグはエノール型、ケト型及びその混合物を含むいくつかの互変異性型で存在し得る。本明細書及び特許請求の範囲内の様々な化合物名、式及び図面は可能な互変異性型、配座異性型、光学異性型又は幾何異性型の１つのみを表し得るために、本発明が本明細書に記載の有用性の１つ以上を有するプロドラッグの任意の互変異性型、配座異性型、光学異性型及び／又は幾何異性型並びにこれらの様々な異なる異性型の混合物を包含することが理解されるべきである。２，４－ピリミジンジアミン部分の周りで回転が制限されている場合、アトロプ異性体も可能であり、これも本発明の化合物に具体的に含まれる。
更に、当業者は、代替置換基のリストが原子下の要件のため又は他の理由のために特定の基を置換するために使用できないメンバーを含む場合、そのリストは特定の基を置換するために好適であるリストのメンバーのものを含むという状況において読み取ることを意図することを理解するであろう。例えば、当業者はＲｂについて列挙された代替物の全てがアルキル基を置換するために使用することができるが、特定の代替物、例えば、＝Ｏはフェニル基を置換するためには使用することができないことを理解するであろう。置換基ペアの可能な組み合わせのみが意図されることが理解されるべきである。
本明細書に記載のプロドラッグは、それらの化学構造又はそれらの化学名のいずれかによって特定することができる。化学構造と化学名とが矛盾する場合、化学構造が特定のプロドラッグのアイデンティティの決定因子である。
様々な置換基の性質に応じて、本明細書に記載のプロドラッグは、塩の形態であり得る。そのような塩としては、薬学的使用に好適な塩（「薬学的に許容される塩」）、獣医学的使用に好適な塩などが挙げられる。そのような塩は、当技術分野において周知であるように、酸又は塩基に由来し得る。
一実施形態では、塩は薬学的に許容される塩である。一般に、薬学的に許容される塩は、親化合物の所望の薬理活性の実質的に１つ以上を保持するような塩であり、ヒトへの投与に好適なものである。薬学的に許容される塩は、無機酸又は有機酸で形成される酸付加塩を含む。薬学的に許容される酸付加塩を形成するために好適な無機酸としては、例として限定されるものではなく、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸など）、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。薬学的に許容される酸付加塩を形成するために好適な有機酸としては、例として限定されるものではなく、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、パルミチン酸、安息香酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、アルキルスルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２－エタン－ジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸など）、アリールスルホン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸、４－クロロベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、４－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸など）、４－メチルビシクロ［２．２．２．］－オクタ－２－エン－１－カルボン酸、グルコヘプトン酸、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ－ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などが挙げられる。
薬学的に許容される塩は、親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン（例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン又はアルミニウムイオン）によって置き換えられるか、又は有機塩基（例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ－メチルグルカミン、モルホリン、ピペリジン、ジメチルアミン、ジエチルアミンなど）と配位する場合に形成される塩も含む。
本明細書に記載のプロドラッグ並びにその塩は、当技術分野において周知であるように、水和物、溶媒和物及びＮ－オキシドの形態でもあり得る。特段の断りがない限り、「プロドラッグ」という表現は、そのような塩、水和物、溶媒和物及び／又はＮ－オキシドなどを包含するよう意図する。具体的な例示の塩としては、一並びに二ナトリウム塩、一並びに二カリウム塩、一並びに二リチウム塩、一並びに二アルキルアミノ塩、一マグネシウム塩、一カルシウム塩及びアンモニウム塩が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明に好適なプロドラッグの追加の態様は、米国特許第７，４４９，４５８号に記載されており、その開示は参照により本明細書に組み込まれる。
医薬組成物
特定の実施形態では、本開示は、薬学的に許容される担体と、治療有効量の、本開示の化合物又はプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物若しくは立体異性体とを含む医薬組成物を提供する。
主題の化合物を含む医薬組成物は、単独で又は他の補助的活性薬剤と併用して患者に投与され得る。例えば、本開示による１つ以上の化合物は、補助的活性薬剤を伴って又は伴わずに患者に投与することができる。医薬組成物は、従来の混合、溶解、造粒、糖剤製造、微粒子化、乳化、カプセル化、封入、凍結乾燥などが挙げられるが、これらに限定されない様々なプロセスのいずれかを使用して製造され得る。医薬組成物は、無菌溶液、懸濁液、エマルジョン、噴霧乾燥分散、凍結乾燥物、マイクロ錠、ピル、ペレット、カプセル、粉末、シロップ、エリキシル又は投与に好適な任意の他の剤形が挙げられるが、これらに限定されない様々な形態のいずれかをとることができる。
主題の化合物又はプロドラッグは、疾患状態又は症状における所望の軽減をもたらすことができる任意の好都合な手段を使用して対象に投与され得る。したがって、主題の化合物又はプロドラッグは、治療的投与のための様々な製剤に組み込むことができる。より具体的には、主題の化合物は、適切な薬学的に許容される担体又は希釈剤と組み合わせることによって医薬組成物に製剤化することができ、固形物、半固形物、液体若しくは気体の形態の調製物、例えば、錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、軟膏、溶液、坐剤、注射剤、吸入剤、エアロゾル及び同種のものなどに製剤化され得る。
特定の実施形態では、主題の化合物又はプロドラッグは、医薬組成物として製剤化することができ、この医薬組成物は、錠剤などの経口投与製剤である。本発明に好適な経口投与製剤（例えば、錠剤）の追加の態様は、米国特許第８，７７１，６４８号に記載されており、その開示は参照により本明細書に組み込まれる。
医薬組成物のための製剤は、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, by E. W. Martin, Mack Publishing Co., Easton, Pa., 19th Edition, 1995に記載されており、これは開示された化合物又はプロドラッグの薬学的送達に好適な製剤（及びその成分）の例を記載している。主題の化合物又はプロドラッグの少なくとも１つを含む医薬組成物は、ヒトの医学又は獣医学で使用するために製剤化することができる。開示された医薬組成物の特定の製剤は、例えば、投与の様式及び／又は治療される対象の場所に依存し得る。いくつかの実施形態では、製剤は、少なくとも１つの活性成分、例えば、主題の化合物又はプロドラッグに加えて、薬学的に許容される担体を含む。他の実施形態では、例えば、治療される疾患又は状態に対して同様の関連するか若しくは補完的な効果を有する他の医薬品又は薬剤が、医薬組成物中の活性成分としても含まれ得る。
開示された方法及び組成物に有用な薬学的に許容される担体は、用いられる投与の特定の様式に依存し得る。例えば、非経口性剤は、注射可能な流体、例えば、限定されないが、水、生理食塩水、平衡塩類溶液、水性デキストロース、グリセロール又は同種のものなどの薬学的及び生理学的に許容される流体をビヒクルとして含み得る。固形組成物（例えば、粉末、ピル、錠剤又はカプセル形態）の場合、非毒性固形担体としては、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン又はステアリン酸マグネシウムを挙げることができる。生物学的に中性の担体に加えて、投与される医薬組成物は、任意選択的に、少量の非毒性の補助物質（例えば、賦形剤）を含有することができ、例えば、湿潤若しくは乳化剤、防腐剤及びｐＨ緩衝材などであり、例えば、酢酸ナトリウム又はソルビタンモノラウレートである。賦形剤の他の例としては、クレモホールなどの非イオン性可溶化剤又はヒト血清アルブミン若しくは血漿調製物などのタンパク質が挙げられる。
薬学的に許容される担体として機能することができる材料のいくつかの例としては、（１）ラクトース、グルトース及びスクロースなどの糖；（２）コーンスターチ及び馬鈴薯デンプンなどのデンプン；（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースなどのセルロース並びにその誘導体；（４）粉末トラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）ココアバター及び座薬ワックスなどの賦形剤；（９）ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及び大豆油などの油；（１０）プロピレングリコールなどのグリコール；（１１）グリセリンソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールなどのポリオール；（１２）オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエーテル；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝材；（１５）アルギン酸；（１６）水（例えば、パイロジェンフリー水）；（１７）等張食塩水；（１８）リンガー溶液；（１９）エチルアルコール；（２０）ｐＨ緩衝液；（２１）ポリエステル、ポリカーボネート及び／又はポリ無水物；並びに（２２）医薬製剤中で用いられる他の非毒性適合性物質が挙げられる。
開示された医薬組成物は、開示された化合物又はプロドラッグの薬学的に許容される塩として製剤化され得る。薬学的に許容される塩の例としては、遊離塩基の所望の薬理活性を有する化合物の遊離塩基の形態の非毒性塩が含まれる。これらの塩は、無機又は有機酸に由来し得る。好適な無機酸の非限定的な例は、塩酸、硝酸、臭化水素酸、硫酸、ヨウ化水素酸及びリン酸である。好適な有機酸の非限定的な例は、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、メチルスルホン酸、サリチル酸、ギ酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、アスパラガス酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ－トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、それらの組み合わせ及び同種のものである。特定の実施形態では、薬学的に許容される塩は、ギ酸を含む。薬学的に許容される塩の他の例としては、本開示による化合物又はプロドラッグの遊離酸形態の非毒性塩が挙げられる。そのような塩は、無機又は有機塩基に由来する。薬学的に許容される塩基付加塩としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガンなどの無機塩基に由来するもの、アルミニウム塩、それらの組み合わせ及び同種のものが挙げられる。塩の例は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウム塩である。本発明に開示される化合物又はプロドラッグの塩は、限定されないが、第一級、第二級及び第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環式アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２－ジメチルアミノエタノール、２－ジエチルアミノエタノール、２－アミノ－２－ヒドロキシメチル－プロパン－１，３－ジオール（「トリス」塩）、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、それらの組み合わせ及び同種のものなどの塩が挙げられるが、これらに限定されない薬学的に許容される有機非毒性塩基に由来し得る。薬学的に許容される塩は、更にS. M. Berge, et al., “Pharmaceutical Salts,”J. Pharm. Sci., 1977; 66: 1-19及びRemington’s Pharmaceutical Sciences, 19th Edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1995に記載されている。
特定の実施形態では、主題の化合物又はプロドラッグは、薬学的に許容される塩として製剤化され、ここでは薬学的に許容される塩は、主題化合物又はプロドラッグの二ナトリウム六水和物形態である。本発明に好適な主題の化合物及びプロドラッグの塩及び水和物の追加の態様は、米国特許第８，１６３，９０２号及び米国特許第８，４４５，４８５号に記載されており、それらの開示は参照により本明細書に組み込まれる。
主題の化合物又はプロドラッグは、単独で又は適切な添加剤と組み合わせて使用され、錠剤、粉末剤、顆粒剤又はカプセル剤を作製することができ、例えば、ラクトース、マンニトール、コーンスターチ又は馬鈴薯デンプンなどの好都合な添加剤と；結晶セルロース、セルロース誘導体、アカシア、コーンスターチ又はゼラチンなどの結合剤と；コーンスターチ、馬鈴薯デンプン又はカルボキシメチルセルロースナトリウムなどの崩壊剤と；タルク又はステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤と；及び所望の場合、希釈剤、緩衝材、湿潤剤、防腐剤、香味剤と組み合わされる。そのような調製物は、経口投与に使用され得る。
主題の化合物又はプロドラッグは、水性又は非水性溶媒、例えば、植物油若しくは他の類似の油、合成脂肪族酸グリセリド、高級脂肪族酸のエステル又はプロピレングリコール中に化合物を溶解、懸濁又は乳化することにより、及び必要に応じて可溶化剤、等張剤、懸濁剤、乳化剤、安定剤及び防腐剤とともに注射用の調製物に製剤化され得る。この調製物は、乳化させることもできるか、又はリポソームビヒクル中に活性成分をカプセル化することができる。注射に好適な製剤は、硝子体内、眼内、筋肉内、舌下又は投与の他の経路、例えば、歯肉組織若しくは他の口腔組織によって投与され得る。そのような製剤は、局所投与にも好適である。
主題の化合物又はプロドラッグは、肺内投与される（例えば、吸入を介して）エアロゾル製剤で利用することができる。主題の化合物又はプロドラッグは、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素及び同種のものなどの加圧された許容される推進剤に製剤化され得る。
更に、主題の化合物又はプロドラッグは、乳化基剤又は水溶性基剤などの様々な基剤と混合することによって坐剤に作製され得る。主題の化合物又はプロドラッグは、坐剤を介して直腸投与され得る。坐剤は、ココアバター、カーボワックス及びポリエチレングリコールなどのビヒクルを含み、これらは体温で溶解するが、室温では実質的に固形物である。
「単位剤形」という用語は、本明細書で使用される場合、ヒト及び動物のための単位投薬量として適合した物理的に分離した単位を指し、各単位は薬学的に許容される希釈剤、担体又はビヒクルに関連した所望の効果を生じるように計算された所定の量の主題の化合物又はプロドラッグを含有する。主題の化合物又はプロドラッグのための明細は、用いられる特定の化合物並びに達成される効果及び宿主における各化合物又はプロドラッグに関連する薬物動態に依存する。
開示された医薬組成物の剤形は、選択される投与の様式によって決定することができる。例えば、注射溶液に加えて、局所又は経口剤形が使用され得る。局所用調製物には、点眼液、軟膏、スプレーなどが含まれ得る。経口性剤は、液体（例えば、シロップ、溶液又は懸濁液）又は固形物（例えば、粉末剤、ピル、錠剤又はカプセル剤）であり得る。他の実施形態では、主題の化合物又はプロドラッグは、肺内投与用に製剤化され得る。例えば、主題のプロドラッグの肺内製剤としては、ドライパウダー又は溶液製剤を挙げることができるが、これらに限定されず、主題化合物の肺内製剤としては、ドライパウダー又は懸濁液製剤を挙げることができるが、これらに限定されない。そのような剤形を調製する方法は、当業者に既知であるか又は明らかであろう。
主題の化合物又はプロドラッグを含む医薬組成物の特定の実施形態は、正確な投与量の個々の投与に好適な単位剤形で製剤化され得る。投与される活性成分の量は、治療される対象、苦痛の重症度及び投与の方法に依存することができ、当業者に既知である。場合により、投与される製剤は、治療される対象において所望の効果を達成するのに有効な量で、本明細書に開示された化合物又はプロドラッグの量を含有する。
各治療用化合物又はプロドラッグは、独立して、本明細書に記載のものなどの任意の剤形であることができ、本明細書に記載される様々な方法で投与することもできる。例えば、化合物又はプロドラッグは、単一の投与単位で（すなわちカプセル剤、錠剤、粉末剤又は液剤などの１つの形態に一緒に組み合わされて）組み合わせ製品として一緒に製剤化され得る。代わりに、単一の投与単位で一緒に製剤化されない場合、個々の主題の化合物又はプロドラッグは、別の治療用化合物若しくはプロドラッグとして同時に投与され得るか、又はその任意の順番で連続して投与され得る。
開示された化合物又はプロドラッグは、唯一の活性医薬品として単独で投与され得るか、或いは本開示の１つ以上の追加の化合物若しくはプロドラッグと組み合わせて又は他の薬剤と共に投与され得る。組み合わせとして投与される場合、治療薬は、同時に又は異なる時間に投与される別個の組成物として製剤化され得るか、又は治療薬は、２つ以上の治療薬を組み合わせる単一の組成物として一緒に投与され得る。したがって、本開示の化合物を含有する本明細書に開示された医薬組成物は、任意選択的に他の治療薬を含む。したがって、特定の実施形態は、そのような医薬組成物を目的とし、この組成物は、治療有効量の当業者に既知であるような選択された薬剤を更に含む。
併用療法
本化合物は、１つ以上の他の治療薬と併用して投与され得、他の治療薬は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２又はＣＯＶＩＤ－１９感染症の症状のいずれかを標的とし得る。薬剤としては、（ａ）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の細胞侵入の阻害剤、（ｂ）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の複製、膜融合及びアセンブリの阻害剤並びに（ｃ）コロナウイルスを標的とするフィトケミカル及び天然産物が挙げられる。本療法は、場合により、血漿療法と組み合わされ得る。
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の細胞侵入の阻害剤
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の細胞侵入の阻害剤としては、ＴＭＰＲＳＳ２セリンプロテアーゼの阻害剤及びアンジオテンシン変換酵素２（ＡＣＥ２）の阻害剤が挙げられる。
ＴＭＰＲＳＳ２セリンプロテアーゼの阻害剤としては、限定されないが、下記のものが挙げられる。
カモスタットメシル酸塩（フオイパン（商標））
カモスタット、（ＦＯＹ－３０５）、［Ｎ，Ｎ－ジメチルカルバモイルメチル４－（４－グアニジノベンゾイルオキシ）－フェニルアセテート］メタンスルフェート及びカモスタットメシル酸塩（フオイパン（商標））、別名カモスタットメシラート、（ＮＩ－０３）、（ＣＡＳ番号：５９７２１－２８－７）。
ナファモスタットメシル酸塩（ブイペル（商標））
ナファモスタットメシル酸塩（ブイペル（商標））、（６－アミジノ－２－ナフチル－４－グアニジノベンゾエート－ジメタンスルホネート）（ＦＵＴ－１７５）、（ＣＡＳ番号：８１５２５－１０－２）。
ＡＣＥ２の阻害剤及び抗マラリア剤／寄生虫駆除薬としては、限定されないが、下記のものが挙げられる。
リン酸クロロキン及びヒドロキシクロロキン
リン酸クロロキン（レゾシン（Resochin）（商標））及びその誘導体のヒドロキシクロロキン（クエンシル（Quensyl）（商標）、プラキニル（Plaquenil）（商標）、ヒドロキン（Hydroquin）（商標）、ドルキン（Dolquine）（商標）、キノリック（Quinoric）（商標））、これらはマラリアの予防及び治療に数十年間にわたって使用されており、最近になって有望な広域スペクトル抗ウイルス薬として実証された。
セファランチン／セラメクチン／メフロキン塩酸塩
セファランチン（Stephania cepharantha Hayata（タマサキツヅラフジ）からの抗炎症性アルカロイド）、（ＣＡＳ番号：４８，１０４，９０２）、セラメクチン（treptomyces avermitilis（ストレプトマイセス・アベルミチリス）から単離されたアベルメクチンであり、獣医学で抗蠕虫及び寄生虫駆除薬として使用される）、（ＣＡＳ番号：２２０１１９－１７－５）及びメフロキン塩酸塩（ラリアム（Lariam）（商標）、マラリアの予防及び治療に使用される）の三重組み合わせがセンザンコウコロナウイルスＧＸ＿Ｐ２Ｖ／２０１７／Guangxi（ＧＸ＿Ｐ２Ｖ）によるサルＶｅｒｏ Ｅ６細胞の感染を阻害することが示された。
ＡＣＥ２の実験阻害剤
上記に加えて、多数のＡＣＥ２の実験阻害剤が存在し、これらとしては、ペプチド阻害剤（例えば、ＤＸ６００、２．８ｎｍのＫｉ及び１０．１μＭのＩＣ５０を有した（Huang et al, J. Biol. Chem. 2003; 278: 15532-15540）、ジペプチド及びトリペプチド）、小分子（例えば、ＭＬＮ－４７６０（ＣＡＳ番号：３０５３３５－３１－３）、Ｎ－（２－アミノエチル）－１アジリジン－エタナミン及びＴＮＦ－α変換酵素（ＴＡＣＥ）小分子阻害剤ＴＡＰＩ－２）が挙げられる。加えて、フィトケミカルニコチアナミン（ＣＡＳ番号：３４４４１－１４－０）、高等植物中に遍在する金属キレート剤は、それが８４ｎＭのＩＣ５０を有するヒトＡＣＥ２の有望な阻害剤であるため使用することができる。
カシリビマブ（ＲＥＧＮ１０９３３）
カシリビマブは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の感染力をブロックするように特異的に設計されたモノクローナル抗体である。カシリビマブは、ＦＤＡによってイムデビマブと併用して使用することを緊急使用許可（ＥＵＡ）で許可された。カクテルを形成するこれらの２つの強力なウイルス中和抗体は、ウイルスのスパイクタンパク質の重要な受容体結合ドメインに非競合的に結合し、これにより変異体ウイルスが治療をすり抜ける能力を低下させ、ヒト集団中で発生したスパイクバリアントに対して防御する。
イムデビマブ（ＲＥＧＥＮ１０９８７）
イムデビマブは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の感染力をブロックするように特異的に設計されたモノクローナル抗体である。イムデビマブは、ＦＤＡによってカシリビマブと併用して使用することをＥＵＡで許可された。カクテルを形成する２つの強力なウイルス中和抗体は、ウイルスのスパイクタンパク質の重要な受容体結合ドメインに非競合的に結合し、これにより変異体ウイルスが治療をすり抜ける能力を低下させ、ヒト集団中で発生したスパイクバリアントに対して防御する。
カシリビマブ及びイムデビマブは、一緒に、例えば、別個に又は混合物として投与され得る。この組み合わせはリジェネロン（Regeneron）抗体カクテルとしても知られる。
バムラニビマブ（ＬＹ－ＣｏＶ５５５）
バムラニビマブは、組換え中和ヒトＩｇＧ１ｋモノクローナル抗体であり、これはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質の受容体結合ドメインに結合し、スパイクタンパク質のヒトＡＣＥ２受容体との付着を妨害する。バムラニビマブは、入院していない成人及び青少年であり、重度のＣＯＶＩＤ－１９症状を発症するリスクがあるか、入院を必要とする軽度から中等症のＣＯＶＩＤ－１９を有する患者において、エテセビマブと併せて使用されることがＦＤＡによってＥＵＡとして許可されている。
エテセビマブ（ＬＹ－ＣｏＶ０１６）
エテセビマブ（ＬＹ－ＣｏＶ０１６、ＪＳ０１６としても知られる）は、組換え完全ヒトモノクローナル中和抗体であり、これはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の表面スパイクタンパク質受容体結合ドメインに高い親和性で特異的に結合し、ウイルスがＡＣＥ２宿主細胞表面受容体に結合することをブロックすることができる。エテセビマブは、入院していない成人及び青少年であり、重度のＣＯＶＩＤ－１９症状を発症するリスクがあるか、入院を必要とする軽度から中等症のＣＯＶＩＤ－１９を有する患者において、バムラニビマブと併せて使用することがＦＤＡによってＥＵＡとして許可されている。
バムラニビマブ及びエテセビマブは、一緒に、例えば、別個に又は混合物として投与され得る。この組み合わせはリリー（Lilly）抗体カクテルとしても知られる。
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の複製、膜融合及びアセンブリの阻害剤
これらの薬剤には、リボヌクレオシド類似体、プロテアーゼ阻害剤、膜融合の阻害剤、グアニン類似体及び他の化合物が挙げられ、これらの例が以下に記載される。
レムデシビル（ベクルリー（VeKlury））
レムデシビル（ＧＳ－５７３４）、（ＣＡＳ番号：１８０９２４９－３７－３）は、アカゲザルにおけるエボラウイルスに対して有効性を示す、小分子アデニンヌクレオチド類似体抗ウイルス薬である。この薬剤は、１０ｍｇ
ｋｇ（－１）のレムデシビルの数日間にわたる静脈内投与によって毎日投与され得る。レムデシビルは、その活性型ＧＳ－４４１５２４、すなわちウイルスＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＲｄＲｐ）の活性を妨害し、ウイルスエキソリボヌクレアーゼによる校正の回避を促進して、ウイルスＲＮＡ合成の阻害をもたらすアデニンヌクレオチド類似体に代謝されるプロドラッグである。この薬剤は、予防的及び治療的活性を有する。レムデシビルは、入院を必要とするＣＯＶＩＤ－１９の治療用にＦＤＡによって承認されている。
Ｎ４－ヒドロキシシチジン
Ｎ４－ヒドロキシシチジン又はＥＩＤＤ－１９３１は、ＲＮＡビリオンにおける変異を誘導するリボヌクレオシド類似体である。Ｎ４－ヒドロキシシチジン Ｎ４－ヒドロキシシトジンは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２並びに他のヒト及びコウモリコロナウイルスをマウス及びヒトの気道上皮において阻害することが示されている。Sheahan et al. Sci. Transl. Med. 2020 12 541。Ｎ４－ヒドロキシシチジン又はプロドラッグ（例えば、ＥＩＤＤ－２８０１）を使用することができる。Ｎ４－ヒドロキシシチジンのプロドラッグ、ＥＩＤＤ－２８０１もウイルスのコロナウイルスファミリーに対してその広域スペクトル活性が調査されている。３
ロピナビル／リトナビル（カレトラ（Kaletra）（商標））
ロピナビル（ＡＢＴ－３７８）は、細胞内ＨＩＶアセンブリに必須であるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）プロテアーゼの非常に強力な阻害剤である。ロピナビルとリトナビルとの組み合わせ（カレトラ（商標））は、コロナウイルスによって感染された患者の治療のための有効な経口薬として確立されている。患者は、ロピナビル（４００ｍｇ）／リトナビル（１００ｍｇ）の組み合わせで、例えば、１２時間ごとに１４日間経口治療され得る。
ウミフェノビル（アルビドール（Arbidol）（商標））
ウミフェノビル（アルビドール（商標））、（エチル－６－ブロモ－４－［（ジメチルアミノ）メチル］－５－ヒドロキシ－１－メチル－２［（フェニルチオ）メチル］－インドール－３－カルボキシレート塩酸塩一水和物）、（ＣＡＳ番号：１３１７０７－２５－０）は、クラスリン媒介エンドサイトーシスの阻害を介したいウイルスエンベロープ及び宿主細胞の細胞質膜の膜融合の阻害によってウイルスの宿主細胞侵入を妨害するインドール由来の小分子である。
ファビピラビル（アビガン（Avigan）（商標））
ファビピラビル（アビガン（商標））、（Ｔ－７０５）、（６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－ピラジンカルボキサミド）、（ＣＡＳ番号：２５９７９３－９６－９）は、経口ピラジンカルボキサミド誘導体及びグアニン類似体であり、これはＲＮＡウイルスのＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＲｄＲｐ）を選択的及び強力に阻害して、致死的なＲＮＡ転換変異を誘導し、それによって生存不能なウイルス表現型を生成する。ファビピラビルは、Ａ型インフルエンザ、フラビウイルス、αウイルス、フィロウイルス、ブニヤウイルス、アレナウイルス及びノロウイルス並びにウエストナイルウイルス、黄熱病ウイルス、手足口病ウイルス、エボラウイルス及びラッサウイルスを含む多数のＲＮＡウイルスの複製を阻害する。
この治療は、ヒトインターロイキン－６受容体に対するモノクローナル抗体、例えば、トシリズマブ又はリン酸クロロキンと組み合わせることができる。
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の３Ｃｌｐｒｏプロテアーゼの阻害剤
３Ｃｌｐｒｏ（Ｍｐｒｏとも呼ばれる）は、ウイルスＲＮＡから翻訳されたポリタンパク質のプロセッシングに必須であるベータコロナウイルスの主なプロテアーゼを構成する。Ｎ３と呼ばれる３Ｃｌｐｒｏの阻害剤は、コンピュータ支援医薬品設計において同定された。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ及びＭＥＲＳ－ＣｏＶの３Ｃｌｐｒｏを阻害することができるマイケル受容体の阻害剤であるＮ３も使用することができる。
オセルタミビル（タミフル）
オセルタミビル（ＧＳ－４１０４）は、ノイラミダーゼ阻害剤、すなわちインフルエンザのノイラミダーゼ酵素の競合的阻害剤である。この酵素は、ヒトの細胞の表面上の糖タンパク質で見出されるシアル酸を切断し、これが新しいビリオンが細胞から出るのを助ける。したがって、オセルタミビルは、新しいウイルス粒子が放出されることを防止する。
免疫調節剤
デキサメタゾン
デキサメタゾンはコルチコステロイドであり、関節リウマチ、気管支痙攣、ループスなどが挙げられるが、これらに限定されない様々な炎症性状態を治療するために使用されてきた免疫調節剤／免疫抑制剤である。デキサメタゾンは、グルココルチコイド受容体のアゴニストであり、結合の際にグルココルチコイドシグナル伝達を活性化させて免疫応答の抑制をもたらす。デキサメタゾンは、入院及び酸素補給を必要とする重篤なＣＯＶＩＤの症例の治療のためにＦＤＡによって緊急使用許可（ＥＵＡ）が許可された。ＣＯＶＩＤ－１９治療のランダム化比較（ＲＥＣＯＶＥＲＹ）試験は、デキサメタゾンによる治療が標準治療を受けたヒトと比べるとき、ＣＯＶＩＤによる死亡率を減少させることを見出した。デキサメタゾンは、患者がより多くの酸素を必要とする場合、レムデシビルと併せて使用することもＥＵＡで許可されている。
プレドニゾン
プレドニゾンはコルチコステロイドであり、喘息、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチなどが挙げられるが、これらに限定されない様々な炎症性状態を治療するために使用されてきた免疫調節剤／免疫抑制剤である。プレドニゾンは、グルココルチコイド受容体のアゴニストであり、結合の際にグルココルチコイドシグナル伝達を活性化させて免疫応答の抑制をもたらす。プレドニゾンは、デキサメタゾンの代替品として入院及び酸素補給を必要とする重篤なＣＯＶＩＤの症例の治療のためにＦＤＡによってＥＵＡが許可された。
メチルプレドニゾン
メチルプレドニゾンは、抗炎症及び免疫抑制のために主に使用される合成グルココルチコイドである。メチルプレドニゾンは、グルココルチコイド受容体のアゴニストであり、結合の際にグルココルチコイドシグナル伝達を活性化させて免疫応答の抑制をもたらす。メチルプレドニゾンは、デキサメタゾンの代替品として入院及び酸素補給を必要とする重篤なＣＯＶＩＤの症例の治療のためにＦＤＡによってＥＵＡが許可された。
ヒドロコルチゾン
ヒドロコルチゾンはグルココルチコイドであり、ホルモンのコルチゾールの投薬形態である。ヒドロコルチゾンは、自己免疫障害及び免疫抑制の治療のために使用される。ヒドロコルチゾンは、グルココルチコイド受容体のアゴニストであり、結合の際にグルココルチコイドシグナル伝達を活性化させて免疫応答の抑制をもたらす。ヒドロコルチゾンは、デキサメタゾンの代替品として入院及び酸素補給を必要とする重篤なＣＯＶＩＤの症例の治療のためにＦＤＡによってＥＵＡが許可された。Rapid Evidence Appraisal for COVID－19 Therapies（ＲＥＡＣＴ）という名称の世界保健機関によって公開されたメタ分析試験は、ヒドロコルチゾンが標準治療と比較するとき、重篤疾患のＣＯＶＩＤ－１９患者の死亡率の低減において有効であることを見出した。
バリシチニブ（オルミエント）
バリシチニブは、他の自己免疫疾患に加えて、関節リウマチの治療にしばしば使用されるヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）の阻害剤である。バリシチニブは、まれな状況でコルチコステロイドが使用される場合、レムデシビルと併用してのみ使用されることがＦＤＡによってＥＵＡが許可された。バリシチニブは、ヤヌスキナーゼ１及び２の活性を特異的に阻害することが示されている。
その他
他の免疫調節剤としては、オシリズマブ及びサリルマブ、サイトカイン又はそれらの受容体を標的とするモノクローナル抗体並びに他のＪＡＫ阻害剤（例えば、トファシチニブ、アパダシチニブ及びルキソリチニブなど）が挙げられる。
本療法は、血漿療法及び／又はイベルメクチンと併せても使用され得る。
投与の方法
投与の経路は、治療される状態、使用される製剤及び／又はデバイス、治療される患者などが挙げられるが、これらに限定されない様々な因子に従って選択され得る。開示された方法で有用な投与の経路は、経口及び非経口、例えば、静脈内（ｉｖ）、腹腔内（ｉｐ）、直腸、局所、眼内、鼻腔内並びに経皮が挙げられるが、これらに限定されない。これらの剤形のための製剤は、本明細書に記載される。
主題化合物の有効量は、少なくとも、使用の特定の方法、治療される対象、苦痛の重症度及び治療用組成物の投与の様式に依存し得る。組成物の「治療有効量」は、治療される対象（例えば、患者）において所望の効果を達成するのに十分な指定された化合物又はプロドラッグの量である。例えば、これは対象における疾患又は障害を予防し、阻害し、低減若しくは緩和するのに必要な主題の化合物又はプロドラッグの量であり得る。理想的には、化合物の治療有効量は、対象における宿主細胞に実質的な細胞傷害的影響を引き起こすことなく、対象において疾患又は障害を予防し、阻害し、低減若しくは緩和するのに十分な量であり得る。
主題化合物又はプロドラッグ若しくは医薬組成物の治療有効用量は、本明細書に開示される該当化合物のＥＣ５０と少なくとも同じ程度の高さである局所（例えば、組織）濃度を達成することを目標に、当業者によって決定することができる。
投与量範囲の例は、経口で、単回若しくは分割投与で０．１～２００ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、投与量範囲は経口で、単回若しくは分割投与で１．０～１００ｍｇ／ｋｇ体重であり、これらには、１．０～５０ｍｇ／ｋｇ体重、１．０～２５ｍｇ／ｋｇ体重、１．０～１０ｍｇ／ｋｇ体重が含まれる（約７０ｋｇの平均体重を想定し、値は体重が平均より多いか又は少ない人に応じて調整され得る）。経口投与について、組成物は、例えば、２５～７５０ｍｇ又は５０～５００ｍｇなどの約１０～約１０００ｍｇの活性成分を含有する錠剤の形態で提供され、例えば、治療される対象に対して症状に応じた投与量が調整のための７５ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７５０ｍｇ又は１０００ｍｇの活性成分である。経口投与レジメンの特定の実施形態では、５００ｍｇ～１０００ｍｇの活性成分を含有する錠剤が一回投与され（例えば、初回負荷用量）、その後、１／２（すなわち半分の）投与量の錠剤（例えば、２５０～５００ｍｇ）の６～２４時間ごとに３日間以上の投与が続く。
任意の特定の対象についての特定の容量レベル及び投与の頻度は、変化し得、主題化合物又はプロドラッグの活性、その化合物の代謝安定性及び作用の長さ、対象の年齢、体重、全身の健康状態、性別及び食事、投与の様式及び時間、排泄率、薬物併用並びに治療を受けている宿主の状態の重症度を含む様々な因子に依存し得る。
本開示の実施形態は、１つ以上の開示された化合物又はプロドラッグと、疾患又は障害の治療に有効な１つ以上の他の薬剤又は療法との組み合わせも含む。「～と組み合わせた投与」という用語は、活性薬剤の同時及び逐次投与の両方を指す。
本発明がその具体的な実施形態を参照して記載されてきたが、様々な変更形態がなされ得、本発明の真の趣旨及び範囲から逸脱することなく、均等物が代用され得ることが当業者によって理解されるべきである。加えて、特定の状況、材料、物質の組成、プロセス、プロセスステップを本発明の目的、趣旨及び範囲に適応させるために、多くの変更形態がなされ得る。全てのそのような変更形態は、本明細書に添付された請求項の範囲内であることが意図される。
以下の実施例は、本発明の特定の実施形態を実行するための手順を例示する。これらの実施例は、限定するものではない。
実施例１
フォスタマチニブのＣＯＶＩＤ－１９患者への投与
上述のように、ＣＯＶＩＤ－１９感染症は、ＡＬＩ、ＡＲＤＳ及び血栓症において最高点に達するサイトカインストーム、NETosis及び血小板活性化などの下流事象をもたらし得る。フォスタマチニブは、可逆的経口ＳＹＫ阻害剤であり、異なる疾患を有する＞３５００人の患者で評価されている。フォスタマチニブは、慢性免疫性血小板減少症（ＩＴＰ）の治療について米国において２０１８年に承認され、その後カナダ及びヨーロッパで承認されており、２つのランダム化試験は、ＩＴＰ患者における血小板数の増加及び出血症状の現象を示した。フォスタマチニブは、様々な疾患にわたる管理可能な安全性プロファイルを一貫して実証している。関節リウマチ（ＲＡ）患者では、フォスタマチニブは治療の最初の週内にＩＬ－６の血漿レベルを低下させることを示した（Weinblatt et al. Arth Rheum 2008; 58: 3309-18）。活性代謝産物のＲ４０６は、ＬＰＳ誘発ＡＬＩを有するマウスにおいて保護的であることを示した（Nadeem A et al. Int Immunopharm 2019; 68: 39-47）。別に、血小板受容体を通してのＳＹＫ阻害は、血栓塞栓症のマウスモデルにおいて血栓症の発症を減少させることを示した（Van Eeuwijk JMM et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol., 2016; 36: 1247-53.）。フォスタマチニブは、インビトロ試験において、ヒト好中球のNETosisを遮断することも示している（Strich JR et al. J infect Dis. 2020; jiaa789）。ＡＲＤＳを有する患者は、気道の粘液の主要な成分であるムチン－１（ＭＵＣ１）のレベルを増加させる。ハイコンテントイメージングスクリーンは、フォスタマチニブをＡＲＤＳにおいてＭＵＣ１レベルを低下させる可能性のある薬物として及びＲ４０６をＡＬＩのマウスモデルにおいて、ＭＵＣ１を低下させる可能性のある薬物として特定した（Kost-Alimova M et al. Cell Rep Med. 2020; 1 (8): 100137）。まとめると、これらの試験は、フォスタマチニブがＳＹＫ阻害を通してのＣＯＶＩＤ－１９に対する可能性のある療法であるという有力な証拠を提供している。
入院したＣＯＶＩＤ－１９患者において、フォスタマチニブを試験するために臨床試験を実施した。
この臨床試験についての設計を、図３に提供する。ＣＯＶＩＤ－１９を有する成人患者において、フォスタマチニブの安全性及び有効性を評価するために、二重盲検、ランダム化、プラセボ対照、適切に計画された多施設第３相試験を実施した。
選択基準は、以下の全てを満たす必要がある：１８歳超であり、及び１００歳未満の年齢であること；呼吸不全を有しない入院したＣＯＶＩＤ－１９対象であって、いかなる酸素療法も受けていないか、又は酸素マスク若しくは鼻カニューレを介して酸素補給を受けている人；無作為化前７日以内の病院が承認した診断テスト（例えば、米国において食品医薬品局 が認定した試験）によって確認されたＣＯＶＩＤ－１９感染症を有する男性又は妊娠していない授乳をしていない女性であること。
除外基準は、以下のいずれかを有してはならない：出産の可能性のある妊娠中又は授乳中の女性であること；体外式膜型人工肺（ＥＣＭＯ）又はＡＲＤＳを使用していること；管理不良の高血圧症（収縮期血圧［ＢＰ］≧１６０ｍｍＨｇ及び／又は拡張期ＢＰ≧１００ｍｍＨｇ）であること；不安定狭心症があること；ニューヨーク心臓協会（New York Heart Association）心機能分類ＩＩＩ又はＩＶを有すること；治療を必要とする深刻な不整脈があること；スクリーニング前３か月以内に心筋梗塞の病歴があること。
インフォームドコンセント後に、患者をフォスタマチニブ又はプラセボで１日２回１４日間処置する。各フォスタマチニブの容量は、１００～２００ｍｇであり、これによって１日当たり２００～４００ｍｇのフォスタマチニブを投与する。例えば、各フォスタマチニブの容量は１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ又は２００ｍｇである。フォスタマチニブは経口投与される。投与の他のルートも試験される。
フォスタマチニブは、タバリス（TAVALISSE）（商標）として投与され、これはフォスタマチニブ二ナトリウム六水和物を含有する。タバリス（商標）経口錠剤は、１００ｍｇ又は１５０ｍｇのフォスタマチニブを含有することができ、これはそれぞれ１２６．２ｍｇ又は１８９．３ｍｇのフォスタマチニブ二ナトリウム六水和物と均等である。錠剤コア中の不活性成分は、マンニトール、重炭酸ナトリウム、グリコール酸デンプンナトリウム、ポビドン及びステアリン酸マグネシウムである。フィルムコーティング中の不活性成分は、ポリビニルアルコール、二酸化チタン、ポリエチレングリコール３３５０、タルク、酸化鉄黄及び酸化鉄赤である。
フォスタマチニブ又はプラセボに加えて、登録された患者にはＣＯＶＩＤ－１９患者のための標準治療が提供される。
主要評価項目は、試験治療の初回投与から２９日以内の重症な／重篤な疾患への進行である。
アウトカム：プラセボ群と比べて、フォスタマチニブ群では、有意に少ない割合の患者が試験治療の初回投与から２９日以内に重症又は重篤な疾患を発症すると予想される。以下のアウトカムが予想される：１）フォスタマチニブが集中治療を必要とする重症疾患を発症するＣＯＶＩＤ－１９感染患者の割合を有意に低下させると予想されること；２）集中治療を必要とする重症疾患を発症した患者の中では、フォスタマチニブはＡＲＤＳを発症する患者の割合を有意に低下させると予想されること；及び３）ＡＲＤＳを発症した患者の中では、フォスタマチニブは死亡する患者の人数を有意に低下させると予想されること。
実施例２
フォスタマチニブを使用する具体的なＣＯＶＩＤ－１９症状の治療
更なるアウトカム－ＣＯＶＩＤ－１９感染患者では、フォスタマチニブは、ＣＯＶＩＤ－１９の特定の具体的な症状を有意に低下させると予想される。特に、プラセボ群と比べて、フォスタマチニブ群ではＣＯＶＩＤ－１９のいくつかの重篤な症状の発症が有意に低下すると予想される。例えば、より少ない割合の患者が、以下の症状：ＡＫＩ；腎機能不全；急性肺損傷など；血栓；及び凝固障害の１つ以上を発症すると予想される。
これらの症状は、以下のメカニズムの１つ以上を介して、フォスタマチニブ群において症状が低減すると予想される：好中球肺浸潤の阻害及び活性化、ＩＬ－１７産生の阻害、サイトカインストームの阻害、NETosisの阻害、Ｆｃ受容体依存性マスト細胞脱顆粒の阻害、Ｆｃ受容体依存性マクロファージＴＮＦ－α放出の阻害、Ｆｃ受容体依存性好中球酸化バーストの阻害、Ｂ細胞受容体媒介Ｂ細胞ＣＤ６９アップレギュレーションの阻害、ＳＹＫ媒介血小板凝集の阻害及び肺上皮におけるムチン－１発現の阻害並びに抗体誘導急性腎障害の阻害。
実施例３
１つ以上の他の治療薬と併用して投与されるフォスタマチニブの試験
フォスタマチニブと１つ以上の他の治療薬との組み合わせを含む追加のアームを伴って、試験を実施例１に概ね記載されるように実施した。これらの他の治療薬としては、上記のセクション見出し「併用療法」に上述されたものが含まれる。典型的には、そのような試験における１つのアームは、追加の治療薬と併用したフォスタマチニブの投与に加えて標準治療を含み、他のアームは追加の治療薬と併用したプラセボの投与に加えて標準治療を含む。
アウトカム：フォスタマチニブのみを受容した患者に比べて、特定の他の治療薬と併用してフォスタマチニブを受容した患者は、特定の疾患症状の発生及び／又は疾患の重症度の更なる有意な低下を示すと予想される。

Claims (68)

  1. 治療の方法であって、フォスタマチニブ、その活性成分又はその薬学的に許容される塩を、ＣＯＶＩＤ－１９感染症を有するか又はそれを有すると疑われる患者に投与することを含む方法。
  2. 前記患者は、急性呼吸窮迫症候群を有するか又はそれを発症すると予想される、請求項１に記載の方法。
  3. 前記患者は、咳をしているが、急性呼吸窮迫症候群を有しない、請求項１又は２に記載の方法。
  4. 前記患者は、６０歳超であり、及び／又は１つ以上の他の肺疾患を有する、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 前記患者は、喘息、気胸、無気肺、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、肺癌又は肺炎を有するか又はそれを有した経歴を有する、請求項４に記載の方法。
  6. 前記患者は、急性腎障害を有するか又はそれを発症すると予想される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 前記患者は、低下した腎機能を有するが、急性腎障害を有しない、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
  8. 前記患者は、６０歳超であり、及び／又は１つ以上の他の腎臓疾患を有する、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
  9. 前記患者は、透析治療を受けているか若しくはそれを受けた経歴を有し、及び／又は腎移植を受けたことがある、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
  10. 前記患者は、血栓症を有するか又はそれを発症すると予想される、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
  11. 前記患者は、血栓形成促進性凝固プロファイルを有するが、血栓症を有しない、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
  12. 前記患者は、Ｄ－ダイマーの増加したレベルを有する、請求項１１に記載の方法。
  13. 前記患者は、６０歳超であり、及び／又は血栓症を発症する１つ以上のリスク因子を有する、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
  14. 前記患者は、血栓事象を有するか又は有したことがある、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
  15. 前記投与は、全身投与である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
  16. 前記投与は、経口又は静脈内で行われる、請求項１５に記載の方法。
  17. 前記投与は、肺内投与によって行われる、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
  18. 前記投与は、吸入器又は噴霧器を使用して行われる、請求項１７に記載の方法。
  19. 前記患者は、集中治療を受けている、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。
  20. 前記活性成分は、式：
    Figure 2023518356000029
    のものである、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
  21. 急性呼吸窮迫症候群を治療するための方法であって、フォスタマチニブ、その活性成分又はその薬学的に許容される塩を、急性呼吸窮迫症候群を有するか、それを有すると疑われるか又はそれを発症すると予想される患者に投与することを含む方法。
  22. 前記患者は、ＣＯＶＩＤ－１９感染症を有する、請求項２１に記載の方法。
  23. 前記患者は、急性呼吸窮迫症候群を有するか又はそれを発症すると予想される、請求項２１又は２２に記載の方法。
  24. 前記患者は、咳をしているが、急性呼吸窮迫症候群を有しない、請求項２１～２３のいずれか一項に記載の方法。
  25. 前記患者は、６０歳超であり、及び／又は１つ以上の他の肺疾患を有する、請求項２１～２４のいずれか一項に記載の方法。
  26. 前記患者は、喘息、気胸、無気肺、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、肺癌又は肺炎を有するか又はそれを有した経歴を有する、請求項２５に記載の方法。
  27. 前記投与は、全身投与である、請求項２１～２６のいずれか一項に記載の方法。
  28. 前記投与は、経口又は静脈内で行われる、請求項２７に記載の方法。
  29. 前記投与は、肺内投与によって行われる、請求項２１～２６のいずれか一項に記載の方法。
  30. 前記投与は、吸入器又は噴霧器を使用して行われる、請求項２９に記載の方法。
  31. 前記患者は、集中治療を受けている、請求項２１～３０のいずれか一項に記載の方法。
  32. 前記活性成分は、式：
    Figure 2023518356000030
    のものである、請求項２１～３１のいずれか一項に記載の方法。
  33. 患者におけるサイトカイン応答を阻害するための方法であって、フォスタマチニブ、その活性成分又はその薬学的に許容される塩を、サイトカイン応答に関連する症状を有するか、それを有すると疑われるか又はそれを発症すると予想される患者に投与することを含む方法。
  34. 前記患者は、ＣＯＶＩＤ－１９感染症を有する、請求項３３に記載の方法。
  35. 前記症状は、サイトカインストームに関連する、請求項３３又は３４に記載の方法。
  36. 前記症状は、急性呼吸窮迫症候群及び／又は急性腎障害に関連する、請求項３５に記載の方法。
  37. 前記患者は、６０歳超であり、及び／又は１つ以上の他の肺疾患及び／又は腎臓疾患を有する、請求項３３～３６のいずれか一項に記載の方法。
  38. 前記患者は、喘息、気胸、無気肺、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、肺癌又は肺炎を有するか又はそれを有した経歴を有する、請求項３７に記載の方法。
  39. 前記患者は、透析治療を受けているか若しくはそれを受けた経歴を有し、及び／又は腎移植を受けたことがある、請求項３７に記載の方法。
  40. 前記投与は、全身投与である、請求項３３～３９のいずれか一項に記載の方法。
  41. 前記投与は、経口又は静脈内で行われる、請求項４０に記載の方法。
  42. 前記投与は、肺内投与によって行われる、請求項３３～３８のいずれか一項に記載の方法。
  43. 前記投与は、吸入器又は噴霧器を使用して行われる、請求項４２に記載の方法。
  44. 前記患者は、集中治療を受けている、請求項３３～４３のいずれか一項に記載の方法。
  45. 前記活性成分は、式：
    Figure 2023518356000031
    のものである、請求項３３～４４のいずれか一項に記載の方法。
  46. 急性腎障害を治療するための方法であって、フォスタマチニブ、その活性成分又はその薬学的に許容される塩を、急性腎障害を有するか、それを有すると疑われるか又はそれを発症すると予想される患者に投与することを含む方法。
  47. 前記患者を腎機能不全について検査することを更に含む、請求項４６に記載の方法。
  48. 前記患者は、ＣＯＶＩＤ－１９感染症を有する、請求項４６又は４７に記載の方法。
  49. 前記患者は、急性腎障害を有するか又はそれを発症すると予想される、請求項４６～４８のいずれか一項に記載の方法。
  50. 前記患者は、低下した腎機能を有するが、急性腎障害を有しない、請求項４６～４９のいずれか一項に記載の方法。
  51. 前記患者は、６０歳超であり、及び／又は１つ以上の他の腎臓疾患を有する、請求項４６～５０のいずれか一項に記載の方法。
  52. 前記患者は、透析治療を受けているか若しくはそれを受けた経歴を有し、及び／又は腎移植を受けたことがある、請求項４６～５１のいずれか一項に記載の方法。
  53. 前記投与は、全身投与である、請求項４６～５２のいずれか一項に記載の方法。
  54. 前記投与は、経口又は静脈内で行われる、請求項５３に記載の方法。
  55. 前記患者は、集中治療を受けている、請求項４６～５４のいずれか一項に記載の方法。
  56. 前記活性成分は、式：
    Figure 2023518356000032
    のものである、請求項４６～５５のいずれか一項に記載の方法。
  57. 血栓症を治療するための方法であって、フォスタマチニブ、その活性成分又はその薬学的に許容される塩を、血栓症を有するか、それを有すると疑われるか又はそれを発症すると予想される患者に投与することを含み、前記患者は、ＣＯＶＩＤ－１９感染症を有する、方法。
  58. 前記患者を血栓症について検査することを更に含む、請求項５７に記載の方法。
  59. 前記患者は、血栓症を有するか又はそれを発症すると予想される、請求項５８に記載の方法。
  60. 前記患者は、血栓形成促進性凝固プロファイルを有するが、血栓症を有しない、請求項５６～５９のいずれか一項に記載の方法。
  61. 前記患者は、Ｄ－ダイマーの増加したレベルを有する、請求項６０に記載の方法。
  62. 前記患者は、６０歳超であり、及び／又は血栓症を発症する１つ以上のリスク因子を有する、請求項５６～６１のいずれか一項に記載の方法。
  63. 前記患者は、血栓事象を有するか又は有したことがある、請求項５６～６２のいずれか一項に記載の方法。
  64. 前記投与は、全身投与である、請求項５６～６３のいずれか一項に記載の方法。
  65. 前記投与は、経口又は静脈内で行われる、請求項６４に記載の方法。
  66. 前記患者は、集中治療を受けている、請求項５６～６５のいずれか一項に記載の方法。
  67. 前記活性成分は、式：
    Figure 2023518356000033
    のものである、請求項５６～６６のいずれか一項に記載の方法。
  68. 前記フォスタマチニブ、その活性成分又はその薬学的に許容される塩は、カモスタットメシル酸塩、ナファモスタットメシル酸塩、リン酸クロロキン、ヒドロキシクロロキン、セファランチン／セラメクチン／メフロキン塩酸塩、レムデシビル、Ｎ４、ヒドロキシシチジン、ロピナビル／リトナビル、ウミフェノビル、ファビピラビル、オセルタミビル、Ｎ３、カシリビマブ、イムデビマブ、バムラニビマブ、エテセビマブ、デキサメタゾン、プレドニゾン、メチルプレドニゾン、ヒドロコルチゾン、バリシチニブ又はイベルメクチンの１つ以上と一緒に併用療法の成分として投与される、請求項１～６７のいずれか一項に記載の方法。
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