JP2011507940A

JP2011507940A - 抗レトロウイルス性組合せ

Info

Publication number: JP2011507940A
Application number: JP2010540173A
Authority: JP
Inventors: ルッラ、アマー; マロートラ、ジーナ
Original assignee: シプラ・リミテッド
Priority date: 2007-12-24
Filing date: 2008-12-24
Publication date: 2011-03-10
Also published as: CN103638032A; PA8809601A1; CN101925350B; RU2010131006A; US20110008429A1; JO2814B1; EP2242482A2; PE20091530A1; BRPI0819534A2; CN101925350A; PE20140926A1; WO2009081174A3; US9339470B2; JP2015007071A; ES2674730T3; AP2855A; DK2242482T3; AP2013007064A0; RU2531089C2; JO3376B1

Abstract

（ｉ）リトナビルまたは薬学的に許容されるその塩およびエステル；
（ii）ダルナビルまたは薬学的に許容されるその塩およびエステル
を含む固体単位投与量形態を含む医薬組成物。

Description

発明の分野

本発明は、新規抗レトロウイルス性組合せ、特に、薬学的に安定した組成物およびその組成物を製造する方法に関する。

＜背景および先行技術＞
ヒト免疫不全ウイルス（HIV）は病原性レトロウイルスであり、後天性免疫不全症候群（AIDS）および関連する疾患の原因となる病原体である(Barre-Sinossi, F. et al; 1983, Science 220:868-870; Gallo, R. et al., 1984, Science 224:500-503)。少なくとも２つの異なった型のＨＩＶ−１(Barre-Sinossi, F. et al; 1983, Science 220:868-870; Gallo, R. et al., 1984, Science 224:500-503)とＨＩＶ−２(Clavel. F. et al., 1986, Science 223:343-346; Guyader, M. et al., 1987, Nature 326:662-669)が存在する。更に、大量の遺伝学的異種がこれらの型の夫々の母集団には存在する。ヒトＣＤ−４＋Ｔリンパ球のＨＩＶウイルス感染は、その細胞型の枯渇を導き、最終的には日和見感染、神経障害、新生物の増殖および早期の死を導く。

ＨＩＶは、レトロウイルスのレンチウイルス科に属する(Teich, N. et al., 1984; RNA Tumor Viruses, Weiss, R. et al., eds., CSH-press, pp. 949-956)。レトロウイルスは小型のエンベロープウイルスであり、二倍体の、一本鎖ＲＮＡゲノムを含み、ウイルス性にコードされた逆転写酵素、ＲＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼにより生成されるＤＮＡ中間体を経て複製する(Varmus, H., 1988, Science 240:1427-1439)。他のレトロウイルスは、例えば、発癌性ウイルス、例えば、ヒトＴ細胞白血病ウイルス（ＨＴＬＶ−１、−II，−III）およびネコ白血病ウイルスなどを含む。ＨＩＶウイルス粒子はウイルスコアで構成され、ｐ２４およびｐ１８と呼ばれるタンパク質から成り立っている。ウイルスコアはウイルス性ＲＮＡゲノムと複製に付随する諸現象に必要とされる酵素を含む。ミリスチル化されたｇａｇタンパク質は、ウイルスコアを取り囲む外部ウイルス殻を形成し、これは次に感染細胞膜に由来する脂質膜エンベロープで囲まれている。

ＨＩＶエンベロープ表面糖タンパク質は単一の１６０ｋＤの前駆タンパク質として合成され、これは細胞プロテアーゼによってウイルスの発芽の間に２つの糖タンパク質、ｇｐ４１とｇｐ１２０とに切断される。ｇｐ４１は、膜貫通タンパク質であり、ｇｐ１２０は細胞外タンパク質であり、ｇｐ４１との非共有結合的な結合が３量体または多量体の形態で残っている（Hammerwskjold, M. and Rekosh, D., 1989, Biochem. Biophys. Acta 989:269-280）。

注目は、ＨＩＶ感染の治療のためのワクチンの開発にも向かっている。ＨＩＶ−１エンベロープタンパク質（ｇｐ１６０、ｇｐ１２０、ｇｐ４１）は、ＡＩＤＳ患者に存在する抗ＨＩＶ抗体タンパク質の主要な抗原であると見られている(Barin et al., 1985, Science 228:1094-1096)。従って長い間、これらのタンパク質は抗ＨＩＶ開発のための抗原として作用する最も有望な候補であるように思われている。この目的のために、幾つかのグループが宿主免疫系のための免疫原性標的としてｇｐ１６０、ｇｐ１２０および／またはｇｐ４１の種々のタンパク質の使用を開始している。例えば、Ivanoff, L. et al., U.S. Pat. No. 5,141,867; Saith, G. et al., WO 92/22, 654; Schafferman, A., WO 91/09,872; Formoso, C. et al., WO 90/07,119を参照されたい。しかしながら、これらの候補ワクチンに関する臨床的結果は、なお遠く未来に残されている。

米国特許５，５４１，２０６および欧州特許０６７４５１３Ｂはリトナビルの合成を開示する。

米国特許５，５４１，２０６はＨＩＶ感染を阻害するためのリトナビルの使用を開示する。

米国特許５，６７４，８８２は、ＨＩＶ感染を阻害するための１または１以上のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤との組合せにおけるリトナビルの使用を開示する。

米国特許６，０３７，１５７およびＷＯ９７／０１３４９は、チトクロームｐ４５０モノオキシゲナーゼにより代謝された化合物の薬物動態を増強するためのリトナビルの使用を開示する。

米国特許５，４８４，８０１は経口投与のためのリトナビルの液体剤形を開示する。

ＷＯ９５／０７６９６は、リトナビルのための被包性の固体または半固体剤形を開示する。

ＷＯ９９６７２５４は、ダルナビル（darunavir）の合成とそれがＨＩＶ感染の治療のために使用されてよい様式を開示する。

ＷＯ９９６７２５４は、ダルナビルの経口投与に適した剤形を開示する。

ＵＳ２００７０２０８００９は、テノフォビル（tenofovir）、リトナビルおよびダルナビルを含むＨＩＶ感染の治療または予防のための組合せを開示する。

現行のＡＩＤＳ治療で、当該疾患を治療および／または後退することにおいて全面的に有効であるものは提供されていない。加えて、ＡＩＤＳを治療するために現在使用されている化合物の多くは、低血小板数、腎毒性および骨髄血球減少症を含む有害な副作用を引き起こす。

幾つかの薬物と、特に幾つかのＨＩＶプロテアーゼ阻害剤はチトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼにより代謝され、都合の悪い薬物動態を導くものであり、それ故に、高頻度と高用量が必要とされるが、チトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼによる代謝を阻害する薬剤と合わせてのそのような薬物の投与は、当該薬物の薬物動態が改善されるであろう（例えば、半減期の増大、血漿濃度のピークまでの時間の増大、血中濃度の増大）。

更に、組合せ療法は、高い毒性の殆どの抗ＨＩＶ薬物療法とそれらの有効性の低さが潜在的な問題事項である。従って、治療未処置の患者および治療を経験している患者のための有効であり、更に無毒性の組合せ療法が必要とされている。

驚くべきことに、本発明者らは、薬学的に許容される賦形剤を伴うダルナビルとリトナビルの選択的な組合せ、およびより単純な製造方法の使用が所望の製剤を達成できることを見出した。

我々は、両方の当該活性物が、それ自体が混合されたときには不適合性を示すことから、従って、安定した剤形を形成する必要があることを見出している。

＜発明の目的＞
本発明の目的は、同時に、別々にまたは順次に投与されてよい新規の抗レトロウイルス性組合せを含む医薬組成物を提供することである。

もう１つの本発明の目的は、治療経験のある患者から治療未経験の患者に亘る範囲において優れた有効性をもつ新規の抗レトロウイルス性組合せを有する医薬組成物を提供することである。

本発明のもう１つの目的は、広い種類および多剤抵抗性のＨＩＶ株に対して高い効能をもつ新規の抗レトロウイルス性組合せを含む医薬組成物を提供することである。

また更に、本発明のもう１つの目的は、製造が容易な抗レトロウイルス性の医薬組成物を提供することである。

更なる本発明の目的は、ダルナビルおよびリトナビルの安定した組成物を提供することである。

＜発明の概要＞
本発明の１つの側面に従うと、以下を含む薬学的組合せが提供される：
（ｉ）プロテアーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩；
（ｉｉ）チトクロームＰ４５０阻害剤または薬学的に許容されるその塩。

当該プロテアーゼ阻害剤は、好ましくはダルナビルまたはその薬学的に許容される塩である。

当該チトクロームＰ４５０阻害剤は、好ましくはリトナビルまたはその薬学的に許容される塩である。

プロテアーゼ阻害剤、特にダルナビルは、遊離塩基として、またはその適切な薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される鏡像異性体、薬学的に許容される誘導体、薬学的に許容されるエステル、薬学的に許容される多型または薬学的に許容されるプロドラッグの形態で、提供されてもよいことが理解されるであろう。

当該チトクロームＰ４５０阻害剤、特にリトナビルは、遊離塩基として、または適切な薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される鏡像異性体、薬学的に許容される誘導体、薬学的に許容されるエステル、薬学的に許容される多型または薬学的に許容されるプロドラッグの形態で提供されてもよいことが理解されるであろう。

本発明のもう１つの側面に従うと、単一投与量の処方において、１または１以上のプロテアーゼ阻害剤および１または１以上のチトクロームＰ４５０阻害剤および任意の１または１以上の薬学的に許容される賦形剤を含む抗レトロウイルス性の組成物が提供される。

本発明のもう１つの側面に従うと、１または１以上のプロテアーゼ阻害剤および１または１以上のチトクロームＰ４５０阻害剤を含む当該抗レトロウイルス性の組成物の製造方法が提供される。

また更なる本発明の側面に従うと、１または１以上のプロテアーゼ阻害剤および１または１以上のチトクロームＰ４５０阻害剤、並びに任意に１または１以上の薬学的に許容される賦形剤を含み、ＨＩＶ／ＡＩＤＳに対する治療において使用するための薬学的組合せが提供される。

本発明の更なるもう１つの側面に従うと、１または１以上のプロテアーゼ阻害剤および１または１以上のチトクロームＰ４５０阻害剤、並びに任意に１または１以上の薬学的に許容される賦形剤を含み、ＨＩＶ／ＡＩＤＳに対する治療において使用される医薬の製造における使用のための薬学的組合せが提供される。

ダルナビルおよびリトナビルの不適合性のために、これらの２つの活性物質が互いに別々に製剤化されることが本発明の特徴である。

＜発明の詳細な説明＞
本発明の好ましい態様において、
当該リトナビルまたはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される鏡像異性体、薬学的に許容される誘導体、薬学的に許容される多型、薬学的に許容されるエステルまたは薬学的に許容されるプロドラッグと、ダルナビルまたはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される鏡像異性体、薬学的に許容される誘導体、薬学的に許容される多型、薬学的に許容されるエステルまたは薬学的に許容されるプロドラッグとの共投与による、ヒトにおけるＨＩＶ感染またはＡＩＤＳ(後天性免疫不全症候群)の阻害、治療または予防のための前記組合せを含む組成物が提供される。

好ましくは、本発明に従う当該製剤は、固体の投与量形態にあり、都合よくは単位投与量形態にあり、経口、口腔内または膣内投与に適切な剤形を含む。

本発明に従う固体の投与量形態は、好ましくは錠剤の形態にあるが、通常の他の剤形、例えば、粉末、ペレット、カプセルおよびサッシェ（sachets）も本発明の範囲内に含まれる。

本発明に従う好ましい製剤は、錠剤の投与量形態にある。

錠剤製剤は、そのより優れた安定性、他の医薬との間での化学的相補作用のリスクの低下、より小さなバルク、正確な用量および容易な生産のために、好ましくは固体投与量形態である。

好ましい態様に従うと、当該製剤は、同時に、別々にまたは順次に単一の単位投与量形態で投与されてよい。

好ましい態様に従うと、当該組合せは、経口、直腸内、膣内経路により投与されてよい。ＨＩＶ感染の系統的な治療の最初には、単一の薬学的製剤を使用して同時に投与されることが好ましい。

これらの目的のために、単一の製剤において共製剤化された、または同時、別々または順次使用するために製剤化された本発明の組合せを含む組成物は、種々の投与量形態で投与されてもよく、錠剤、カプセル、サッシュを含んでもよく、それらは顆粒化された製剤を含んでもよく、通常の無毒性の薬学的に許容さえる担体、アジュバントおよび媒体を含んでもよい。

活性物質の不適合性のような製剤化の問題のために、当該薬物の両方が互いに混合された単一層の錠剤での製剤化は困難である。カプセルは、当該両方の薬物を別々に顆粒化し、当該カプセルに充填することにより形成できる。

従って、本発明はまた、多重層を有する錠剤製剤もまた包含するものであり、これは典型的に患者に対して投与され、且つ治療されるべき特定の病態の治療のために有効な薬学的に活性な薬剤の送達を可能にする、または達成することが可能であり、例えば、ＨＩＶの治療のために特に適している。

好ましい態様に従うと、当該製剤は、多重層錠剤、好ましくは二重層錠剤として投与されてよく、ここで各層は単独で薬物および薬学的に許容される賦形剤を含み、それらは次に二重層錠剤を得るために圧縮される。

更に他の態様に従うと、当該製剤はシールコーティングされてよい。更なるもう１つの態様に従うと、当該製剤はシールコーティングされてもよく、更にフィルムコーティングされてもよい。

もう１つの好ましい態様に従うと、本発明はまた性的接触または親密な接触が行われる部位、例えば、生殖器、直腸、口腔、特に膣および口腔に対する適用に適合する形態にある医薬組成物に関し、薬学的に許容される担体および活性成分として本発明に従う組合せの有効量を含む。

適切に特に適用される組成物の場合、膣、直腸、口腔に対する適用のために通常使用される全ての組成物が引用されてよく、例えば、膣用または直腸用または口腔内用錠剤がある。

しかしながら、何れの特定の患者につていの本発明に従う当該組合せの特定の用量程度および頻度は様々であってよく、使用される特定の化合物の活性、代謝的安定性および当該化合物の活性の長さ、特定の状態の重症度および治療を受ける主対象の年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与の様式および時間、排泄率、薬物の組合せを含む種々の因子に依存するだろうことが理解されるだろう。

好ましい態様に従うと、本発明に従う当該組合せは、以下の１日投与量で投与されるであろう; ダルナビル約300〜800 mg、好ましくは300〜600mgおよびリトナビル約50〜100mg。

本発明は、当該技術分野において公知の種々の技術または方法を経て製造されてもよく、それらは以下に限定されるものではないが、直接圧縮、湿式顆粒化、メルト顆粒化、メルト押出、スプレー乾燥および溶液蒸発を含む。

好ましい態様に従うと、本発明は、１または１以上の薬物と１または１以上のポリマーのホットメルト押出を含むホットメルト押出技術を経て処理されてもよく、ここにおいて、当該ポリマーは、１または１以上の水不溶性ポリマーおよび／または１または１以上の水可溶性ポリマーと１または１以上の水不溶性ポリマーの組合せを含み、ここにおいて、当該薬物:ポリマーの割合は、1:1〜1:6の範囲である。

一般的に用語において、ホットメルト押出の処理は、当業者に公知の慣習的な押出機において実施される。

当該メルト押出処理は、１または１以上の薬物、当該ポリマーおよび当該賦形剤の均質な融解物を用意する工程と、当該融解物を固体化するまで冷却する工程を含む。「融解（メルト、Melting）」は、液体またはゴム状状態への変化を意味し、そこにおいて、１つの要素が、他の要素に均質に埋め込まれることを可能にする。

典型的に１つの要素が融解し、他の要素は当該融解物に溶解され、それにより溶液が形成される。融解は通常、当該ポリマーの軟化点以上の加熱を含む。当該融解物の調製は、種々の方法で行われ得る。当該要素の混合が当該融解物の形成の前、形成中または形成後に行われる。例えば、当該要素が最初に混合されて、次に融解物が押出されるか、または均質に混合されて融解物が押出される。通常、当該活性成分を効率的に分散するために、当該融解物は均質である。また、まず当該ポリマーが融解されて、次に当該活性成分が混合されて均質化されることが都合がよいかもしれない。

通常、融解温度は約50℃〜約２００℃、好ましくは約70℃〜約200℃、より好ましくは約80℃〜約180℃、最も好ましくは約90℃〜約150℃の範囲である。

適切な押出機は、単一スクリュー押出機、かみ合い供給スクリュー押出機または他のマルチスクリュー押出機を含み、好ましくはツインスクリュー押出機を含み、これは共回転またはカウンター回転が可能であり、任意に混練ディスクを備える。作業温度は、また押出機の種類または使用される押出機における構成の種類により決定されることが認識されるであろう。

押出物は、ビーズ、粒質物、管状物、糸状体物または円柱状物の形態であってよく、これが更に何れかの所望の形態に加工されてもよい。

ここにおいて使用される用語「押出物」は、１または１以上の薬物と１または１以上のポリマーおよび任意の薬学的に許容される賦形剤の固形産物の溶体（solid product solutions）、固体分散物（solid dispersions）およびガラス溶体（glass solutions）をいう。

好ましい態様に従うと、１または１以上の活性薬物とポリマーおよび任意の薬学的賦形剤の粉末配合物が、単一スクリュー押出機の回転スクリューにより、押出機の加熱されたバレルを通って移動し、それによって当該粉末配合物が融解し、溶解された溶液産物がコンベヤー上に回収され、そこにおいて冷却され、押出物が形成される。押出物の成形は、その表面に相互に整合されたくぼみのある２つのカウンター・回転性ローラーを有するカレンダーにより行われることが都合よい。

錠剤の幅の範囲は、くぼみの異なる型を有するローラーを使用することにより達成される。或いは、押出物は、固体化の後に断片に切断されてもよく、更に適切な剤形に加工されてもよい。より好ましくは、そのように上記の工程から最終的に得られた押出物は次に、当業者に公知の手段により粉砕および磨り潰されて、顆粒とされてもよい。

更に、ホットメルト押出は、更なる乾燥や非連続的な加工工程の必要性を伴わない、早い、連続した、単一ポット製造工程である：それにより、活性物の短時間の熱への暴露が、熱感受性の活性物の処理を可能にし；加工温度は可塑剤の添加により低下でき；他の加工に比べて機器についての比較的により低い投資とできることを可能にする。全体の工程が無水的であり、処理中に生じる激しい混合や粉末配合物の攪拌が、非常に均質な押出物に寄与する。

１つの側面において、本発明に従う好ましい態様は、１または１以上のプロテアーゼ阻害剤または１または１以上のチトクロームＰ４５０阻害剤および１または１以上の水可溶性および／または水不溶性ポリマーを含んでよく、これが、ここにおいて記載された通りの工程によりメルト押出されてもよく、プロテアーゼ阻害剤、もっとも好ましくはダルナビルと、チトクロームＰ４５０阻害剤、もっとも好ましくはリトナビルと、ポリマーと、適切なバルキング剤およびフレーバー剤を含んでよい他の任意の賦形剤の粉末配合物がここにおいて記載された通りの工程によりメルト押出されてもよい。

他の側面において、本発明に従う好ましい態様は、１または１以上のチトクロームＰ４５０阻害剤および１または１以上の水可溶性および／または水不溶性ポリマーを含んでよく、これが、ここにおいて記載された通りの工程によりメルト押出されてもよく、チトクロームＰ４５０阻害剤、最も好ましくはリトナビル、ポリマーおよび適切なバルキング剤およびフレーバー剤を含んでよい他の任意の賦形剤の粉末配合物がここにおいて記載された通りの工程によりメルト押出されてもよい。

当該成分は、加工されて粉末配合物を形成し、押出機の過熱されたバレルを通って移動されて、それにより当該粉末配合物は融解し、溶融された溶液産物はコンベヤーに回収されて、それによって冷却および押出物の形成が可能になる。

或いは、押出物は、固体化の後に断片に切断されてもよく、更に適切な剤形に加工されてもよい。より好ましくは、そのように上記の工程から最終的に得られた押出物は次に、当業者に公知の手段により粉砕および磨り潰されて、顆粒とされてもよい。

もう１つの側面において、本発明に従う好ましい態様は、１または１以上のプロテアーゼ阻害剤または１または１以上のチトクロームＰ４５０阻害剤および１または１以上の水不溶性ポリマーおよび１または１以上の水可溶性ポリマーの組合せを含んでもよく、これらがここにおいて記載された通りの工程によりメルト押出されてもよく、プロテアーゼ阻害剤、最も好ましくはダルナビルおよびチトクロームＰ４５０、もっとも好ましくはリトナビルと、水可溶性ポリマーおよび水不溶性ポリマーの組合せと、および適切なバルキング剤およびフレーバー剤を含んでよい他の賦形剤の粉末配合物がここにおいて記載された通りの工程によりメルト押出されてもよい。

水可溶性ポリマーは、Ｎ−ビニルラクタムのホモポリマーおよびコポリマー、特に、Ｎ−ビニルピロリドン、例えば、ポリビニルピロリドン(PVP)のホモポリマーおよびコポリマー、ＰＶＰおよびビニルアセテートのコポリマー、Ｎ−ビニルピロリドンおよびビニルアセテートまたはビニルプロピオネート、セルロースエステルおよびセルロースエーテル、高分子ポリアルキレンオキサイド、例えば、ポリエチレンオキサイドおよびポリプロピレンオキサイドのコポリマーおよびエチレンオキサイドおよびプロピレンオキサイドのコポリマーから選択されてもよい。薬物のポリマーに対する割合が１：１〜１：６の範囲に存在する。

水不溶性ポリマーは、アクリルコポリマー、例えば、エウドラジットＥ１００(Eudragit E100)またはエウドラジッド EPO(Eudragit EPO)、エウドラジッド L30D-55(Eudragit L30D-55)、エウドラジッド FS30D(Eudragit FS30D)、エウドラジッド RL30D(Eudragit RL30D)、エウドラジッド RS30D(Eudragit RS30D)、エウドラジッド NE30D(Eudragit NE30D)、アクリル−イーズ(Acryl-Eze(Colorcon Co.))；ポリビニルアセテート、例えば、コリコートSR 3OD(Kollicoat SR 3OD (BASF Co.))；セルロース誘導体、例えば、エチルセルロース、セルロースアセテート、例えば、シュアリース(Surelease (Colorcon Co.))、アクアコートECD (Aquacoat ECD)およびアクアコートＣＰＤ(Aquacoat CPD (FMC Co.))から選択されてもよい。当該水不溶性ポリマーは、薬物のポリマーに対する割合が１：１〜１：６の範囲に存在する。

可塑剤は、当該ポリマーと当該方法の要求条件に依存して組込まれる。これらがホットメルト押出工程において使用されると、有利に当該ポリマーのガラス転移温度を低下する。可塑剤はまた、ポリマー融解物の粘度を低下するのに役立ち、それにより、融解押出の間において、より低い処理温度と押出機のより低いトルクを可能にする。本発明において使用される可塑剤の例は、これらに限定するものではないが、ポリソルベート、例えば、ソルビタンモノラウレート(スパン２０(Span 20))、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンモノイソステアレート；シトレートエステル型の可塑剤、例えば、トリエチルシトレート、シトレートフタレート；プロピレングリコール：グリセリン；低分子量ポリエチレングリコール；トリアセチン；ジブチルセバケート、トリブチルセバケート；ジブチルタートレート、ジブチルフタレートを含む。可塑剤は、ポリマーの重量に対して０％〜１０％の範囲の量で存在してよい。

好ましい態様に従うと、本発明は、適切な崩壊剤（disintegrating agent）を含んでもよく、それは、これらに限定されるものではないが、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ソディウムスターチグリコレート(sodium starch glycollate)、コーンスターチ、ポテトスターチ、トウモロコシスターチ、および変性スターチ、ケイ酸カルシウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロースを含んでよい。崩壊剤の量は好ましくは当該組成物の重量の５％〜３５％の範囲にある。

好ましい態様に従うと、本発明は、更に適切なバルキング剤を含んでよく、それは、これらに限定されるものではないが、サッカライド、例えば、モノサッカライド、ジサッカライド、ポリサッカライドおよび糖アルコール、例えば、アラビノース、ラクトース、デキストロース、スクロース、フルクトース、マルトース、マンニトール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、ラクチトールおよび他のバルキング剤、例えば、粉末セルロース、微結晶性セルロース、精製糖、およびその誘導体を含む。当該製剤は、上記のバルキング剤の１または１以上を組込んでよく、好ましくはラクトースおよび微結晶性セルロースがバルキング剤を形成する。バルキング剤の量は、当該組成物の重量の好ましくは１５％〜７０％の範囲である。

従って、本発明は、更に、適切な滑沢剤(lubricants)および潤滑剤(グライダント(glidants))を組込んでもよく、これは、これらに限定するものではないが、ステアリン酸およびその誘導体またはエステル、例えば、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸カルシウム、対応するエステル、例えば、ソディウムステアリルフマレート；タルクおよびコロイド状二酸化ケイ素がそれぞれ含まれてよい。滑沢剤および／または潤滑剤は、好ましくは当該組成物の重量の０．２５％〜５％の範囲である。

もう１つの態様に従うと、本発明は、更に、１または１以上の製造工程を含み、単一投与量形態が形成されてよく、即ち、当該または各薬物が上述の技術により処理され、最終的に圧縮されて単一投与量形態が得られる。好ましくは、１または１以上の任意の賦形剤との組合せにおいて、当該ダルナビルおよびリトナビルが、別々に上述の技術により加工され、組み合わされて、１つの単一投与形態が形成されてもよい。当該ダルナビル配合物は、錠剤へ圧縮されて且つ加圧されて錠剤になり、リトナビル配合物は錠剤へ圧縮されて且つ加圧されて錠剤になり、最終的に各個々の層が二重層錠剤に圧縮されてもよい。更に好ましくは、当該錠剤は、シールコーティングされてよい。最も好ましくは、当該錠剤はシールコーティングされ、最終的にフィルムコーティングされる。当該製剤はレディー・カラー・ミックス・システムReady colour mix systems (such as Opadry colour mix systems)でコートされてよい。

もう１つの更なる態様に従うと、本発明は、当該ダルナビルは湿式顆粒化、メルト顆粒化、直接圧縮、メルト押出などを経て加工されるなど、上述した通りに製剤化されてよく、当該リトナビルは、メルト顆粒化、メルト押出などを経て加工されるなど、上述した通りに製剤化されてよい。

好ましくは、当該ダルナビルは、これらに限定するものではないが、希釈剤、崩壊剤を含む顆粒内賦形剤（intragranular excipients）と共に混合されてもよく、水と粒状化されてもよく、ふるいに掛けられても、シフターに掛けられても、および潤滑されても、および乾燥されてもよい。或いは、乾燥された顆粒が錠剤に加圧されてもよい。

好ましくは当該リトナビルおよび１または１以上の賦形剤、これらに限定するものではないが、ポリマー（即ち、水可溶性または水不溶性またはその混合物の何れかである）、１または１以上の可塑剤、１または１以上の崩壊剤、１または１以上の滑沢剤および潤滑剤を含んでよく、これらがホットメルト押出技術を介して押出しされ、押出し物は、所望の形態に成型されてもよく、サッシェに充填されてもよく、または顆粒化されてもよい。或いは、当該顆粒が錠剤に加圧されてもよい。

好ましい態様に従うと、上述のように得られた当該顆粒（個々の活性物を含む）は、更に混合されても、ふるいに掛けられても、シフターに掛けられても、カプセルまたはサッシェに充填されてもよく、当該顆粒が直接に投与されてもよい。

更なる他の態様に従うと、上述のように得られた当該または各顆粒（個々の活性物を含む）は個々に２つの錠剤に加圧されてもよく、最後に二重層錠剤に圧縮および加圧されてもよい。或いは、当該錠剤がシールコーティングまたは最後にフィルムコーティングされてもよい。或いは、２つの錠剤がカプセルに封入されてもよい。

以下の例は、本発明を説明する目的のためだけのものであり、本発明の範囲を制限するように如何なる方向においても意図するものではない。

＜方法＞
(1) ダルナビルを、予めふるいおよびシフターにかけた量のクロスポビドン、黄酸化鉄(yellow iron oxide)、ポリビニルピロリドンＫ３０、微結晶性セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウムと混合し、精製水で顆粒化した。

(2) 少量のコロイド状二酸化ケイ素を伴うリトナビルをシフターにかけ、コリドンＶＡ６４（kollidon VA64）とスパン２０（Span 20）とミキサー内で混合した。

(3) (2)で得られた内容物を、混合し、最後にホットメルト押出し(HME)に供し（ここにおいて、押出し工程のための融解温度は、７０〜２００℃の範囲である）、それにより得られた融解マスは、コンベヤー上に回収され、冷却されて押出物が形成され、更なる粉砕においてこれらの押出物は顆粒に変えられ、次にクロスポビドン、コロイド状二酸化ケイ素および微結晶性セルロースが添加され、更に、ソディウムステアリルモノステアレートで滑沢化された。

(4) (1)および(3)で得られた顆粒を共に加圧して、二重層錠剤を形成し、次にシールコーティングおよび最後にフィルムコーティングを行った。

＜方法＞
(1) ダルナビルエタノール(Darunavir Ethanolate)を、予めふるいおよびシフターにかけた量のクロスポビドンおよび微結晶性セルロースと混合し、ＰＶＰＫ−３０で顆粒化し、続いて、クロスポビドン、微結晶性セルロース、コロイド状二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムと混合し、滑沢（lubrication）した。

(2) 少量のコロイド状二酸化ケイ素を伴うリトナビルをシフターにかけ、コリドンＶＡ６４（kollidon VA64）とポリオキシル４０硬化ヒマシ油とミキサー中で混合した。

(3) (2)で得られた内容物を、混合し、最後にホットメルト押出し(HME)に供し（ここにおいて、押出し工程のための融解温度は、７０〜２００℃の範囲である）、それにより得られた融解マスは、コンベヤー上に回収され、冷却されて押出物が形成され、更なる粉砕においてこれらの押出物は顆粒に変えられ、次に、コロイド状二酸化ケイ素および無水二塩基性リン酸カルシウムが添加された。

(4) (1)および(3)で得られた顆粒を共に加圧して、二重層錠剤を形成し、次に最後にフィルムコーティングを行った。

種々の置換および修飾が、本発明の範囲を逸脱せずに、ここに開示された本発明に対して行い得ることは当業者には容易且つ明白であろう。従って、本発明は、好ましい態様および任意の特徴により特に開示されているが、ここに開示される概念を変更および変量が当業者により報告されてもよく、そのような変更および変量は本発明の範囲に含まれると見なされることが理解されるべきである。

ここで使用される表現および用語は、説明のためのものであり、制限するものとして見なされるべきではないことが理解されるべきである。ここにおいて、「含む（including）」、「含む（comprising）」または「有する（having）」およびそのバリエーションの使用は、その後に列記される項目、およびその等価物、並びに更なる項目を含むことを意味する。

本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「当該（ｔｈｅ）」は、その状況において他の明確な記載がない限り、複数の言及を含むものである。従って、例えば、「ポリマー」との記載は、単一のポリマーと、２または２以上の異なるポリマーを含み、「可塑剤」との記載は、単一の可塑剤または２または２以上の可塑剤の組合せなどにまで言及するものである。

Claims

（ｉ）リトナビルまたは薬学的に許容されるその塩およびエステル；
（ii）ダルナビルまたは薬学的に許容されるその塩およびエステル
を含む固体単位投与量形態を含む医薬組成物。
請求項１に記載の医薬組成物であって、前記リトナビルをその製剤の第１の層に、前記ダルナビルはその製剤の第2の層に含む錠剤形態である医薬組成物。
更に水不溶性ポリマーおよび／または水可溶性ポリマーを含む前記何れかの請求項に記載の医薬組成物。
請求項３に記載の医薬組成物であって、当該リトナビルまたはダルナビルの当該ポリマーの重量に対する重量が１：１〜１：６である医薬組成物。
請求項３または４に記載の医薬組成物であって、当該ポリマーが少なくとも当該リトナビルを含む層に存在する医薬組成物。
少なくとも１の薬学的に許容される賦形剤を更に含む前記何れかの請求項に記載の医薬組成物。
請求項６に記載の医薬組成物であって、当該賦形剤が可塑剤を含む医薬組成物。
前記何れかの請求項に記載の医薬組成物であって、当該ダルナビルが３００〜８００ｍｇの量で存在する医薬組成物。
前記何れかの請求項に記載の医薬組成物であって、当該リトナビルが５０〜１００ｍｇの量で存在する医薬組成物。
ＨＩＶまたはＡＩＤＳの治療において使用するための前記何れかの請求項に記載の医薬組成物。
請求項２〜１０の何れか１項に記載の医薬組成物であって、請求項２または３に従属している場合に、当該リトナビルを含む層が、前記リトナビルを当該ポリマーとホットメルト押出により得られる医薬組成物。
前記何れかの請求項に記載の医薬組成物の治療学的な有効量を投与することを具備するＨＩＶまたはＡＩＤＳの治療方法。
請求項２〜１１の何れか１項に記載の医薬組成物の製造方法であって、請求項２に従属している場合に、当該リトナビルをホットメルト押出して押出物を形成し、次に当該押出物を前記第１の層に配合すること；前記ダルナビルを前記第２の錠剤層に配合すること；および前記第１および第２の層を組合せて単一単位多重層錠剤製剤を提供することを具備する方法。
請求項１３に記載の方法であって、当該ホットメルト押出工程より先に、当該リトナビルが水可溶性ポリマーおよび／または水不溶性ポリマーと混合される方法。
請求項１３に記載の方法であって、当該ダルナビルが、水可溶性ポリマーおよび／または水不溶性ポリマーと混合され、且つホットメルト造粒処理またはメルト造粒処理により押し出される方法。
当該リトナビルまたはダルナビルの実質的に均質な溶融物と任意の１または１以上の賦形剤とを準備すること、当該溶融物を押出すること、およびそれが凝固するまで当該溶融物を冷却することを含む請求項１３または１４または１５に記載の方法。
請求項１６に記載の方法であって、当該溶融物が実質的に５０℃〜実質的に２００℃の温度で形成される方法。
請求項１３または１４に記載の方法であって、当該リトナビル、当該ポリマーおよび任意の１または１以上の賦形剤を加工することにより、当該押出器の加熱バレルを通って移動される粉末混合物を形成すること、それによって、当該粉末混合溶融物および溶融溶液産物を形成し、これを冷やして押出物を形成する方法。
当該冷却された押出物を所望の医薬剤形に加工することを含む請求項１８に記載の方法。
錠剤またはカプセルまたはカプセル中の錠剤の形態にある請求項１９に記載の医薬剤形。
請求項１３、１４、１８、１９および２０の何れか１項に記載の方法であって、当該ダルナビルを含む層が直接の圧縮または湿式造粒により製造される方法。
請求項１３〜２１の何れか１項に記載の方法により製造され、ＨＩＶまたはＡＩＤＳの治療において使用するための組成物。