RU2531089C2 - Антиретровирусная комбинация - Google Patents
Антиретровирусная комбинация Download PDFInfo
- Publication number
- RU2531089C2 RU2531089C2 RU2010131006/15A RU2010131006A RU2531089C2 RU 2531089 C2 RU2531089 C2 RU 2531089C2 RU 2010131006/15 A RU2010131006/15 A RU 2010131006/15A RU 2010131006 A RU2010131006 A RU 2010131006A RU 2531089 C2 RU2531089 C2 RU 2531089C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- ritonavir
- polymer
- darunavir
- melt
- Prior art date
Links
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 title description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 50
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 44
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 34
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 claims abstract description 34
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 claims abstract description 34
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 26
- 229960005107 darunavir Drugs 0.000 claims abstract description 25
- CJBJHOAVZSMMDJ-HEXNFIEUSA-N darunavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1[C@@H]2CCO[C@@H]2OC1)C1=CC=CC=C1 CJBJHOAVZSMMDJ-HEXNFIEUSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims abstract description 17
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 claims abstract description 11
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 25
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 17
- 239000000155 melt Substances 0.000 claims description 16
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 13
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 claims description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 8
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 claims description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 7
- 238000009474 hot melt extrusion Methods 0.000 claims description 7
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 6
- 239000012943 hotmelt Substances 0.000 claims description 5
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 claims description 4
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 claims description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 2
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract 1
- 238000001192 hot extrusion Methods 0.000 abstract 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 15
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 description 14
- 208000003311 Cytochrome P-450 Enzyme Inhibitors Diseases 0.000 description 13
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 12
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 11
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 10
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 10
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 10
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 10
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 8
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 8
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 8
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 7
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 7
- 229940122280 Cytochrome P450 inhibitor Drugs 0.000 description 6
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 6
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 description 6
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 101800001690 Transmembrane protein gp41 Proteins 0.000 description 5
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 5
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 5
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920003083 Kollidon® VA64 Polymers 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 4
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710198130 NADPH-cytochrome P450 reductase Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710090322 Truncated surface protein Proteins 0.000 description 3
- LWZFANDGMFTDAV-BURFUSLBSA-N [(2r)-2-[(2r,3r,4s)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O LWZFANDGMFTDAV-BURFUSLBSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- -1 for example Polymers 0.000 description 3
- 238000007909 melt granulation Methods 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 3
- 235000011067 sorbitan monolaureate Nutrition 0.000 description 3
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 102100034349 Integrase Human genes 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 2
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 2
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 2
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRZLYTLRXDGNJS-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O RRZLYTLRXDGNJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- IYUQBXMKIJCNHX-UHFFFAOYSA-N C(=C)OC=C.C(CC)(=O)O Chemical compound C(=C)OC=C.C(CC)(=O)O IYUQBXMKIJCNHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003119 EUDRAGIT E PO Polymers 0.000 description 1
- 102100038132 Endogenous retrovirus group K member 6 Pro protein Human genes 0.000 description 1
- 101710091045 Envelope protein Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003149 Eudragit® E 100 Polymers 0.000 description 1
- 229920003143 Eudragit® FS 30 D Polymers 0.000 description 1
- 229920003138 Eudragit® L 30 D-55 Polymers 0.000 description 1
- 229920003163 Eudragit® NE 30 D Polymers 0.000 description 1
- 229920003157 Eudragit® RL 30 D Polymers 0.000 description 1
- 229920003161 Eudragit® RS 30 D Polymers 0.000 description 1
- 108050001049 Extracellular proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000714165 Feline leukemia virus Species 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 101710177291 Gag polyprotein Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010020460 Human T-cell lymphotropic virus type I infection Diseases 0.000 description 1
- 241000714260 Human T-lymphotropic virus 1 Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 101710125418 Major capsid protein Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 108010090054 Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000012750 Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010033661 Pancytopenia Diseases 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 101710188315 Protein X Proteins 0.000 description 1
- IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N Sorbitan monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 208000000389 T-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000028530 T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010003533 Viral Envelope Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108020000999 Viral RNA Proteins 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCHJGQKLPRTMAO-XWVZOOPGSA-N [(2R)-2-[(2R,3R,4S)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] 16-methylheptadecanoate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NCHJGQKLPRTMAO-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- QWSHKNICRJHQCY-VBTXLZOXSA-N [(3as,4r,6ar)-2,3,3a,4,5,6a-hexahydrofuro[2,3-b]furan-4-yl] n-[(2s,3r)-4-[(4-aminophenyl)sulfonyl-(2-methylpropyl)amino]-3-hydroxy-1-phenylbutan-2-yl]carbamate;ethanol Chemical compound CCO.C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1[C@@H]2CCO[C@@H]2OC1)C1=CC=CC=C1 QWSHKNICRJHQCY-VBTXLZOXSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006243 acrylic copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 239000002259 anti human immunodeficiency virus agent Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 1
- NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N butyl 2-methylprop-2-enoate;2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(C)=C.CCCCOC(=O)C(C)=C.CN(C)CCOC(=O)C(C)=C NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 208000024389 cytopenia Diseases 0.000 description 1
- 229960004080 darunavir ethanolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- PCYQQSKDZQTOQG-NXEZZACHSA-N dibutyl (2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(=O)OCCCC PCYQQSKDZQTOQG-NXEZZACHSA-N 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 1
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 1
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 1
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 210000004779 membrane envelope Anatomy 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000009251 neurologic dysfunction Effects 0.000 description 1
- 208000015015 neurological dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRIHMTRPBJOBFY-UHFFFAOYSA-N octadecyl octadecanoate;sodium Chemical compound [Na].CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC GRIHMTRPBJOBFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000233 poly(alkylene oxides) Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005606 polypropylene copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000008299 semisolid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 239000001570 sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 235000011071 sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 229940031953 sorbitan monopalmitate Drugs 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002277 temperature effect Effects 0.000 description 1
- 229960004556 tenofovir Drugs 0.000 description 1
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
- A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
- B29C48/00—Extrusion moulding, i.e. expressing the moulding material through a die or nozzle which imparts the desired form; Apparatus therefor
- B29C48/03—Extrusion moulding, i.e. expressing the moulding material through a die or nozzle which imparts the desired form; Apparatus therefor characterised by the shape of the extruded material at extrusion
- B29C48/04—Particle-shaped
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
- B29C48/00—Extrusion moulding, i.e. expressing the moulding material through a die or nozzle which imparts the desired form; Apparatus therefor
- B29C48/25—Component parts, details or accessories; Auxiliary operations
- B29C48/78—Thermal treatment of the extrusion moulding material or of preformed parts or layers, e.g. by heating or cooling
- B29C48/80—Thermal treatment of the extrusion moulding material or of preformed parts or layers, e.g. by heating or cooling at the plasticising zone, e.g. by heating cylinders
- B29C48/83—Heating or cooling the cylinders
- B29C48/832—Heating
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Virology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Thermal Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармацевтической композиции в таблетированной дозированной форме, которая включает первый слой, содержащий ритонавир и полимер в соотношении 1:1 - 1:6, и второй слой, содержащий дарунавир. При этом первый слой получают экструзией из горячего расплава, а второй слой - прямым прессованием или влажной грануляцией. Также изобретение относится к способу получения указанной фармацевтической композиции и к способу лечения HIV или AIDS, включающему введение указанной композиции. Изобретение позволяет преодолеть несовместимость между ритонавиром и дарунавиром, а также обеспечивает оптимальный профиль растворения обоих активных веществ. 4 н. и 13 з.п. ф-лы, 2 табл., 2 пр.
Description
Область Техники:
Настоящее изобретение относится к новой антиретровирусной комбинации, конкретно к фармацевтически стабильной композиции и к способу ее производства.
Уровень Техники:
Вирус иммунодефицита человека (HIV) представляет собой патогенный ретровирус и причинный фактор синдрома приобретенного иммунодефицита (AIDS) и родственных расстройств (Barre-Sinossi, F. et al; 1983, Science 220:868-870; Gallo, R. et al, 1984, Science 224:500-503). Существует, по меньшей мере, два индивидуальных типа HIV-I (Barre-Sinossi, F. et al; 1983, Science 220:868-870; Gallo, R. et al., 1984, Science 224:500-503) и HIV-2 (Clavel. F. et al., 1986, Science 223:343-15 346; Guyader, M. et al., 1987, Nature 326:662-669). Кроме того, в популяцях каждого из этих типов существует большое количество генетической гетерогенности. Инфекция человеческих CD-4+T-лимфоцитов вирусом HIV приводит к истощению клеточного типа и, в конечном счете, к оппортунистическим инфекциям, неврологическим дисфункциям, неопластическому росту и к преждевременной смерти.
HIV является членом лентивирусного семейства ретровирусов (Teich, N. et al., 1984; RNA Tumor Viruses, Weiss, R. et al., eds., CSH-press, pp. 949-956). Ретровирусы представляют собой небольшие покрытые оболочкой вирусы, которые содержат диплоидный геном в виде одноцепочечной РНК, и реплицируются посредством ДНК-интермедиата, продуцируемого с помощью кодируемой вирусным геномом обратной транскриптазы, РНК-зависимой ДНК-полимеразы (Varmus, H., 1988, Science 240:1427-1439). Другие ретровирусы включают, например, онкогенные вирусы, такие как человеческие вирусы Т-клеточного лейкоза (HTLV-I,-II, -III), и кошачий вирус лейкоза. Вирусные частицы HIV состоят из вирусной сердцевины, состоящей из белков, обозначенных p24 и p18. Вирусная сердцевина содержит вирусный РНК-геном и те ферменты, которые требуются для репликационных событий. Миристилированный gag-белок образует внешнюю вирусную оболочку вокруг вирусного ядра, которая, в свою очередь, окружена оболочкой липидной мембраны, произошедшей из мембраны инфицированных клеток.
Поверхностные гликопротеины оболочки HIV синтезируются в виде одного 160 кДа-белка-предшественника, который расщепляется клеточной протеазой во время активной репликации вируса в результате проникновения в клетку на два гликопротеина, gp41 и gp120. gp41 представляет собой трансмембранный белок, а gpl20 представляет собой внеклеточный белок, который остается нековалентно связанным с gp41, возможно в форме триммера или мультимера (Hammerwskjold, M. and Rekosh, D., 1989, Biochem. Biophys. Acta 989:269-280).
Также обращается внимание на разработку вакцин для лечения HIV-инфекции. Было показано, что белки оболочки HIV-I (gp160, gp120, gp41) являются основными антигенами для анти-HIV антител, присутствующих у пациентов с AIDS (Barin et al., 1985, Science 10 228:1094-1096). На сегодняшний день эти белки, как представляется, являются наиболее многообещающими кандидатами для функционирования в качестве антигенов для разработки анти-HIV терапии. С этой целью, несколько групп начали использовать различные участки gp160, gp120, и/или gp41 в качестве иммуногенных мишеней для иммунных систем хозяина. Смотри, например, Ivanoff, L. et al., Пат. США No. 5141867; Saith, G. et al., WO 92/22654; Schafferman, A., WO 91/09872; Formoso, C. et al., WO 90/07119. Однако клинические результаты, касающиеся этих кандидатных вакцин, все еще остаются далекой перспективой.
Патент США No. 5541206 и EP 0674513 Bl раскрывают синтез Ритонавира.
Патент США No. 5541206 раскрывает применение ритонавира для ингибирования HIV-инфекции.
Патент США No. 5674882 раскрывает применение ритонавира в комбинации с одним или более из ингибиторов HIV-протеаз для ингибирования HIV-инфекции.
Патент США 6037157 и WO 97/01349 раскрывают применение ритонавира для улучшения фармакокинетики соединений, метаболизируемых цитохром-P450-монооксигеназой.
Патент США No. 5484801 раскрывает жидкую дозированную форму ритонавира для перорального введения.
W095/07696 раскрывает инкапсулированную или полутвердую дозированную форму ритонавира.
WO 9967254 раскрывает синтез дарунавира и способ, с помощью которого он может использоваться для лечения HIV-инфекции.
WO 9967254 раскрывает дозированные формы, подходящие для перорального введения дарунавира.
US 20070208009 раскрывает комбинацию, включающую тенофовир, ритонавир и дарунавир, для лечения или предотвращения HIV-инфекций.
Не доказано, что какое-либо из существующих в настоящее время лечений AIDS является полностью эффективным в лечении и/или обратном развитии заболевания. Кроме того, многие из соединений, которые используются в настоящее время для лечения AIDS, вызывают вредные побочные эффекты, включающие тромбоцитопению, нефротоксичность и цитопению костного мозга.
Некоторые лекарственные средства и, конкретно, некоторые ингибиторы HIV-протеаз метаболизируются цитохром-P450-монооксигеназой, приводя в результате к неблагоприятной фармакокинетике, и, следовательно, требуют более частых и более высоких доз, хотя введение таких лекарственных средств с агентом, который ингибирует метаболизм с помощью цитохром-P450-монооксигеназы, улучшит фармакокинетику (т.e., увеличит период полужизни, увеличит время достижения максимальной концентрации в плазме, увеличит уровень в крови) лекарственного седства.
Кроме того, комбинированная терапия является потенциально проблематичной, принимая во внимание высокую токсичность большинства анти-HIV лекарственных средств и низкий уровень их эффективности. Таким образом, существует необходимость создания комбинированной терапии, которая эффективна и к тому же не токсична для лечения пациентов, не получавших лекарственной терапии, и пациентов, получавших лечение.
Неожиданно, авторы настоящего изобретения обнаружили, что селективная комбинация дарунавира и ритонавира с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами и использование более простых способов производства обеспечивают с помощью целевой композиции.
Нами было обнаружено, что обе активности при их смешивании демонстрируют несовместимость и, следовательно, существует необходимость создания стабильной дозированной формы.
Цель изобретения:
Целью настоящего изобретения является предоставление фармацевтической композиции, включающей новую антиретровирусную комбинацию, которая может вводиться одновременно; по отдельности, или последовательно.
Другой целью настоящего изобретения является предоставление фармацевтической композиции, включающей новую антиретровирусную комбинацию с большей эффективностью для совокупности ряда пациентов, получавших лечение, и пациентов, не получавших лекарственной терапии.
Другой целью настоящего изобретения является предоставление фармацевтической композиции, включающей новую антиретровирусную комбинацию, которая высокоэффективна против штаммов HIV дикого типа и против штаммов HIV с множественной лекарственной устойчивостью.
Еще одной целью настоящего изобретения является предоставление фармацевтической антиретровирусной композиции с простым способом производства.
Еще одной дополнительной целью изобретения является предоставление стабильной композиции дарунавира и ритонавира.
Сущность изобретения:
Согласно одному аспекту настоящего изобретения предлагается фармацевтическая комбинация, включающая:
(i) ингибитор протеаз или его фармацевтически приемлемую соль
(ii) ингибитор цитохрома Р450 или его фармацевтически приемлемую соль.
Ингибитор протеаз предпочтительно представляет собой дарунавир или его фармацевтически приемлемую соль. Ингибитор цитохрома Р450 предпочтительно представляет собой ритонавир или его фармацевтически приемлемую соль.
Понятно, что ингибитор протеаз, конкретно, дарунавир, может быть представлен в виде свободного основания, или в форме подходящей фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемого сольвата, фармацевтически приемлемого энантиомера, фармацевтически приемлемого производного, фармацевтически приемлемого сложного эфира, фармацевтически приемлемого полиморфа или в форме его фармацевтически приемлемого пролекарственного средства.
Понятно, что ингибитор цитохрома Р450, конкретно, ритонавир, может быть представлен в виде свободного основания, или в форме подходящей фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемого сольвата, фармацевтически приемлемого энантиомера, фармацевтически приемлемого производного, фармацевтически приемлемого сложного эфира, фармацевтически приемлемого полиморфа или в форме его фармацевтически приемлемого пролекарственного средства.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения предлагается антиретровирусная композиция, включающая один или более ингибиторов протеаз и один или более ингибиторов цитохрома Р450, и, необязательно, одно или более вспомогательных веществ, в режиме однократной дозы.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения предлагается способ производства антиретровирусной композиции, включающей один или более ингибиторов протеаз и один или более ингибиторов цитохрома P450.
Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения предлагается фармацевтическая комбинация, включающая один или более ингибиторов протеаз и один или более ингибиторов цитохрома P450, и, необязательно, одно или более из фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, для применения в лечении против HIV/AIDS.
Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения предлагается фармацевтическая комбинация, включающая один или более ингибиторов протеаз и один или более ингибиторов цитохрома P450, и, необязательно, одно или более из фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, для применения в производстве лекарственного средства, используемого в лечении против HIV/AIDS.
Из-за несовместимости дарунавира и ритонавира, признаком изобретения является создание композиции, в которой эти два активных вещества отделены один от другого.
Подробное описание изобретения:
В предпочтительном воплощении настоящего изобретения предлагается композиция, включающая указанную комбинацию для ингибирования, лечения или профилактики HIV-инфекции или AIDS (синдром приобретенного иммунодефицита) у людей с помощью совместного введения ритонавира или его фармацевтически приемлемых солей, фармацевтически приемлемых сольватов, фармацевтически приемлемых энантиомеров, фармацевтически приемлемых производных, фармацевтически приемлемых полиморфов, фармацевтически приемлемого эфира или фармацевтически приемлемых пролекарственных средств вместе с дарунавиром или его фармацевтически приемлемыми солями, фармацевтически приемлемыми сольватами, фармацевтически приемлемыми энантиомерами, фармацевтически приемлемыми производными, фармацевтически приемлемыми полиморфами, фармацевтически приемлемым эфиром или фармацевтически приемлемыми пролекарственными средствами.
Предпочтительно, композиция согласно изобретению представлена в твердой дозированной форме, в удобной стандартной дозированной форме и включает дозированную форму, подходящую для перорального, буккального или вагинального введения.
Твердые дозированные формы согласно настоящему изобретению предпочтительно представлены в форме таблеток, но другие удобные дозировки, такие как порошки, пилюли, капсулы и саше могут попадать в рамки сущности изобретения.
Предпочтительная препаративная форма композиция согласно изобретению представлена в таблетированной дозированной форме.
Таблетированная препаративная форма является предпочтительной твердой дозированной формой благодаря ее высокой стабильности, меньшему риску химического взаимодействия между различными лекарственными средствами, меньшим размерам, точной дозировке и легкости производства.
Согласно предпочтительному воплощению, композиция может вводиться одновременно, по отдельности или последовательно в единой дозированной форме.
Согласно предпочтительному воплощению, комбинация может вводиться пероральным, ректальным, вагинальным путем. Для терапии первой линии HIV-инфекции предпочтительным является одновременное введение с применением единой фармацевтической композиции.
Для этих целей, композиции, включающие комбинацию по настоящему изобретению, или созданные с совместным включением в одной композиции, или созданные для включения в композицию для одновременного, отдельного или последовательного использования, могут вводиться в различных дозированных формах, включающих таблетки, капсулы, саше, содержащие гранулированную композицию, содержащие подходящие не токсические фармацевтически приемлемые носители, аъюванты и наполнители.
Из-за проблем связанных с технологией призводства, подобных несовместимости активностей, трудно создать однослойную таблетку, где оба лекарственных средства смешаны вместе. Капсулы могут быть образованы с помощью грануляции обоих лекарственных средств по отдельности и затем путем их заполнения в капсулы.
Следовательно, настоящее изобретение также охватывает многослойную таблетированную композицию, которая может вводиться пациентам обычным образом и дает возможность доставки или осуществляет доставку фармацевтически активных агентов, эффективных для лечения конкретной патологии, которая подвергается лечению, и, таким образом, является особенно удобной для лечения HIV.
Согласно предпочтительному воплощению, композиция может вводиться в виде многослойной таблетки, предпочтительно, двухслойной таблетки, где каждый слой отдельно содержит лекарственное средство и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, которые затем спрессовываются с получением двухслойной таблетки. Согласно еще одному воплощению, композиция может быть покрыта защитной оболочкой. Согласно еще одному воплощению, композиция может быть покрыта защитной оболочкой и дополнительно покрыта пленочной оболочкой.
Согласно другому предпочтительному воплощению, настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции в форме, адаптированной к применению в месте, где может иметь место половой контакт или другой непосредственный контакт, в таком месте как гениталии, прямая кишка, ротовая полость, особенно, влагалище и ротовая полость, причем фармацевтическая композиция включает фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активных ингредиентов эффективное количество комбинации согласно настоящему изобретению. При необходимости специальных адаптированных композиций, могут быть перечислены все композиции, обычно применяемые во влагалище, прямой кишке, ротовой полости, такие как, например, вагинальные или ректальные или буккальные таблетки.
Однако понятно, что конкретный уровень дозы и частота дозирования комбинации согласно изобретению для конкретного пациента может варьироваться и будет зависеть от различных факторов, включающих активность конкретного применяемого соединения, метаболической стабильности и продолжительности действия этого соединения, возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола, питания, способа и времени введения, степени выведения, комбинации лекарственного средства, тяжести конкретного патологического состояния и терапии, которой подвергается реципиент.
Согласно предпочтительному воплощению, комбинация согласно изобретению будет вводиться в следующих суточных дозировках; дарунавир примерно 300-800 мг, предпочтительно, 300-600 мг, и ритонавир примерно 50-100 мг.
Настоящее изобретение может быть осуществлено посредством различных методов или способов, известных из уровня техники, которые включают, но не ограничены этим, прямое прессование, влажную грануляцию, грануляцию из расплава, экструзию из расплава, сушку распылением, выпаривание из раствора.
Согласно предпочтительному воплощению, изобретение может быть осуществлено посредством метода экструзии из горячего расплава, который включает экструзию из горячего расплава одного или более лекарственных средств с одним или более полимеров, где полимер включает один или более нерастворимых в воде полимеров и/или комбинацию одного или более водорастворимых полимеров и одного или более нерастворимых в воде полимеров, где соотношение лекарственное средство:полимер колеблется в интервале от 1:1 до 1:6.
В общих чертах, способ экструзии из горячего расплава проводят в подходящих экструдерах, как известно специалисту в данной области.
Способ экструзии из расплава включает стадии получения гомогенного расплава одного или более лекарственных средств, полимера и вспомогательных веществ, и охлаждения расплава до его отверждения. "Плавление" обозначает переход в жидкое или высокоэластичное состояние, в котором для одного компонента становится возможным гомогенное включение в другой компонент.
Обычно, один компонент будет плавиться и другие компоненты будут растворяться в расплаве, образуя таким образом раствор. Плавление обычно включает нагревание выше температуры размягчения полимера. Получение расплава может проводиться различными путями. Смешивание компонентов может проводиться перед, во время или после образования расплава. Например, компоненты могут быть сначала смешаны и затем проводится экструзия из расплава или может быть одновременное смешивание компонентов и экструзия из расплава. Обычно расплав гомогенизируется с целью эффективного диспергирования активных ингредиентов. Также, может быть удобным сначала расплавить полимер и затем смешать с ним и гомогенизировать активные ингредиенты.
Обычно температура расплава находится в интервале примерно от 50ºC примерно до 200ºC, предпочтительно, примерно от 70ºC примерно до 200ºC, более предпочтительно, примерно от 80ºC примерно до 180ºC, наиболее предпочтительно, примерно от 90ºC примерно до 150ºC.
Подходящие экструдеры включают одношнековые экструдеры, экструдер вытесняющего действия со шнеками, находящимися в зацеплении, или еще многошнековые экструдеры, предпочтительно, двухшнековые экструдеры, которые могут вращаться в одном направлении или со встречным вращением, и, необязательно, оборудованы месильными дисками. Понятно, что рабочие температуры также будут определяться по типу экструдера или по типу конфигурации, в которой этот экструдер используется.
Экструдаты могут быть представлены в форме шариков, гранулированного материала, трубки, нити или цилиндра, которые могут дополнительно обрабатываться до любой целевой формы.
При использовании в настоящем документе, термин 'экструдаты' обозначает растворы твердого продукта, твердые дисперсии и стеклянные растворы одного или более лекарственных средств с одним или более полимеров и, необязательно, с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами.
Согласно предпочтительному воплощению, порошкообразная смесь одного или более активных лекарственных средств и полимеров и, необязательно, фармацевтических вспомогательных веществ поступает на вращающийся шнек одношнекового экструдера через нагретый цилиндр экструдера, в результате чего порошкообразная смесь плавится, и продукт в виде расплавленного раствора собирается на конвейере, где ему дают возможность охладиться с образованием экструдата. Формовка экструдата может проводиться подходящим образом с помощью каландра с двумя роллерами со встречным вращением, имеющими на своей поверхности взаимно-парные отпечатки.
Широкий спектр таблетированных форм может достигаться с использованием различных форм отпечатков. Альтернативно, экструдат режется на кусочки после отверждения, и может дополнительно обрабатываться до подходящих дозированных форм. Более предпочтительно, наконец полученные таким образом с использованием вышеописанного способа экструдаты затем перемалывают и измельчают до гранул с помощью способов, известных специалисту в данной области.
Кроме того, экструзия из горячего расплава представляет собой быстрый, непрерывный, одноаппаратный производственный процесс, не требующий дополнительной сушки или дискретных стадий процесса; он обеспечивает короткое температурное воздействие активных агентов, дает возможность обработки чувствительных к нагреванию активных агентов; температуры процесса могут быть уменьшены путем добавления пластификаторов; сравнительно низкие капиталовложения на оборудование по сравнению с другими процессами. Весь процесс является безводным и интенсивное смешивание и взбалтывание порошкообразной смеси, которое происходит во время обработки способствуют образованию высоко гомогенного экструдата(ов).
В одном аспекте, предпочтительное воплощение согласно настоящему изобретению может включать один или более ингибиторов протеаз или один или более ингибиторов цитохрома P450 и один или более водорастворимых и/или не растворимых в воде полимеров, которые представляют собой расплав, экструдированный с помощью процесса, описанного в настоящем документе, где порошкообразная смесь ингибитора протеаз, наиболее предпочтительно, дарунавира и ингибитора цитохрома P450, наиболее предпочтительно, ритонавира, и полимера и других необязательных вспомогательных веществ может включать подходящие агенты-наполнители и ароматизаторы.
В другом аспекте, предпочтительное воплощение согласно настоящему изобретению может включать один или более ингибиторов цитохрома Р450 и один или более из водорастворимых и/или не растворимых в воде полимеров, которые представляют собой расплав, экструдированный с помощью процесса, описанного в настоящем документе, где порошкообразная смесь ингибитора цитохрома Р450, наиболее предпочтительно, ритонавира, и полимера и других необязательных вспомогательных веществ может включать подходящие агенты-наполнители и ароматизаторы.
Ингредиенты могут быть обработаны с образованием порошкообразной смеси, которая поступает через нагретый цилиндр экструдера, в результате чего порошкообразная смесь плавится, и продукт в виде расплавленного раствора собирается на конвейере, где ему дают возможность охладиться с образованием экструдата.
Альтернативно, экструдат режется на кусочки после отверждения, и может дополнительно обрабатываться до желательных дозированных форм. Более предпочтительно, наконец полученные таким образом с использованием вышеописанного способа экструдаты затем перемалывают и измельчают до гранул с помощью способов, известных специалисту в данной области.
В другом аспекте, предпочтительное воплощение согласно настоящему изобретению может включать один или более ингибиторов протеаз или один или более ингибиторов цитохрома Р450 и комбинацию одного или более из нерастворимых в воде полимеров и одного или более из водорастворимых полимеров, которые представляют собой расплав, экструдированный с помощью процесса, описанного в настоящем документе, где порошкообразная смесь ингибитора протеаз и ингибитора цитохрома Р450, более предпочтительно, ритонавира, и комбинации водорастворимого полимера(ов) и нерастворимого в воде полимера(ов) и других вспомогательных веществ может включать подходящие агенты-наполнители, пластификаторы и ароматизаторы.
Ингредиенты могут обрабатываться с образованием порошкообразной смеси, которая поступает через нагретый цилиндр экструдера, в результате чего порошкообразная смесь плавится и продукт в виде расплавленного раствора собирается на конвейере, где ему дают возможность охладиться и образовать экструдат.
Альтернативно, экструдат может быть разрезан на кусочки после отверждения, и может быть дополнительно обработан до образования подходящих дозированных форм. Более предпочтительно, наконец полученные таким образом с использованием вышеописанного способа экструдаты затем перемалывают и измельчают до гранул с помощью способов, известных специалисту в данной области.
Водорастворимый полимер может быть выбран из гомополимеров и сополимеров N-винил-лактамов, особенно гомополимеров и сополимеров N-винил-пирролидона, например, поливинилпирролидона (PVP), сополимеров PVP и винилацетата, сополимеров N-винил-пирролидона и винилацетата или винилпропионата, сложных эфиров целлюлозы и простых эфиров целлюлозы, высокомолекулярных полиалкиленоксидов, таких как полиэтиленоксид и полипропиленоксид, и сополимеров этиленоксида и пропиеноксида. Он присутствует в количественном интервале, где соотношение лекарственного средства к полимеру составляет от 1:1 до 1:6.
Нерастворимый в воде полимер может быть выбран из акриловых сополимеров, например, Эудрагит (Eudragit) E100 или Эудрагит EPO; Эудрагит L30D-55, Эудрагит FS30D, Эудрагит RL30D, Эудрагит RS30D, Эудрагит NE30D, Acryl-Eze (Colorcon Co.); поливинилацетата, например, Kollicoat SR 3OD (BASF Co.); производных целлюлозы, таких как этилцеллюлоза, ацетат целлюлозы, например, Surelease (Colorcon Co.), Aquacoat ECD и Aquacoat CPD (FMC Co.). Нерастворимый в воде полимер может присутствовать в количественном интервале, где соотношение лекарственного средства к полимеру составляет от 1:1 до 1:6.
Пластификаторы могут быть включены в зависимости от полимера и технологических требований. Пластификаторы при использовании в процессе экструзии из горячего расплава уменьшают температуру стеклования полимера. Пластификаторы также помогают уменьшать вязкость полимерного расплава и, таким образом, дают возможность использования более низкой температуры обработки и крутящего момента экструдера во время экструзии из горячего расплава. Примеры пластификаторов, которые могут использоваться по настоящему изобретению, включают, но не ограничены ими, полисорбаты, такие как сорбитан монолаурат (Span 20), сорбитан монопальмитат, сорбитан моностеарат, сорбитан моноизостеарат; пластификаторы типа эфиров лимонной кислоты типа триэтилцитрата, цитрат фталата; пропиленгликоль; глицерин; низкомолекулярный полиэтиленгликоль; триацетин; дибутилсебацинат, трибутилсебацинат; дибутилтартрат, дибутилфталат. Пластификатор может присутствовать в количестве, которое колеблется в интервале от 0% до 10% от массы полимера.
Согласно предпочтительному воплощению, настоящее изобретение может включать подходящие дезинтегрирующие агенты, которые включают, но не ограничены ими, натриевую соль кроскармелозы, кросповидон, натрия крахмалгликолят, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, маисовый крахмал и модифицированные крахмалы, силикаты кальция, гидрокси-пропилцеллюлозу с низкой степенью замещения. Количество дезинтегрирующих агентов предпочтительно колеблется в интервале 5%-35% от массы композиции.
Согласно предпочтительному воплощению, настоящее изобретение может дополнительно включать подходящие агенты-наполнители, которые включают, но не ограничены ими, сахариды, включающие моносахариды, дисахариды, полисахариды и сахарные спирты, такие как арабиноза, лактоза, декстроза, сахароза, фруктоза, мальтоза, маннит, эритрит, сорбит, ксилит, лактитол, и другие агенты-наполнители, такие как порошкообразная целлюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, очищенный сахар и его производные. Композиция может включать один или более из вышеописанных агентов-наполнителей, предпочтительно, лактоза и микрокристаллическая целлюлоза образуют агенты-наполнители. Количество агента-наполнителя предпочтительно колеблется в интервале 15%-70% от массы композиции.
Соответственно, настоящее изобретение может дополнительно включать подходящие любриканты и глиданты, которые могут включать, но не ограничены этим, стеариновую кислоту и ее производные или сложные эфиры типа стеарата натрия, стеарата магния и стеарата кальция и соответствующие сложные эфиры, такие как натрий стеарилфумарат; тальк и коллоидный диоксид кремния, соответственно. Количество любриканта и/или глиданта колеблется в интервале 0,25%-5% от массы композиции.
Согласно другому воплощению, настоящее изобретение может дополнительно включать один или более способов производства с получением единой дозированной формы, т.е. где каждое лекарственное средство обрабатывается по методу, как обсуждалось выше, и, наконец, уплотняется с получением единой дозированной формы. Предпочтительно, дарунавир и ритонавир в комбинации с одним или более необязательными вспомогательными веществами обрабатываются по отдельности с помощью метода, как обсуждалось выше, и могут объединяться с образованием единой дозированной формы. Смесь дарунавира может быть уплотнена и спрессована в таблетку, и смесь ритонавира может быть уплотнена и спрессована в таблетку, и, наконец, каждый индивидуальный слой может быть спрессован в двухслойную таблетку. Более предпочтительно, таблетка может быть покрыта защитной оболочкой. Наиболее предпочтительно, таблетка может быть покрыта защитной оболочкой и, наконец, покрыта пленочной оболочкой. Композиция может быть покрыта с помощью систем цветных смесей (таких как система цветной смеси Opadry).
Согласно еще одному воплощению, может быть создана композиция по настоящему изобретению, где дарунавир обрабатывается с помощью влажной грануляции, грануляции из расплава, прямого прессования, экструзии из расплава и тому подобное, как упомянуто выше, и ритонавир обрабатывается с помощью грануляции из расплава, экструзии из расплава и тому подобное, как упомянуто выше.
Предпочтительно, дарунавир смешивают с внутригранулярными вспомогательными веществами, которые включают, но не ограничены ими, разбавители, дезинтеграторы, и гранулируют с водой, просеивают, фильтруют и пластифицируют и сушат. Альтернативно, высушенные гранулы могут быть спрессованы в таблетки.
Предпочтительно, ритонавир и одно или более из вспомогательных веществ, которые включают, но не ограничены ими, полимеры (т.e. или водорастворимый или нерастворимый в воде или их смесь), один или более пластификаторов, один или более дезинтеграторов, один или более любрикантов и глидантов экструдируют с помощью метода экструзии из горячего расплава, где получают экструдаты, которые могут быть отлиты в целевую форму, которая может быть наполнена в саше или может быть гранулированной. Альтернативно, гранулы могут быть спрессованы в таблетки.
Согласно предпочтительному воплощению, гранулы (включающие индивидуальные активности), как получено выше, могут быть дополнительно смешаны, просеяны, отфильтрованы и наполнены в капсулы или саше, или могут вводиться непосредственно гранулы.
Согласно еще одному воплощению, гранулы или каждые гранулы (включающие индивидуальные активности), как получено выше, могут быть индивидуально спрессованы в две таблетки и, наконец, уплотнены и спрессованы в двухслойную таблетку. Альтернативно, таблетка может быть покрыта защитной оболочкой и, наконец, покрыта пленочной оболочкой. Альтернативно, две таблетки могут быть заключены в капсулу.
Следующие примеры представлены исключительно с целью иллюстрации изобретения и никоим образом не предназначены для ограничения рамок сущности настоящего изобретения.
Состав I: | ||
Сер.No. | Ингредиенты | Кол-во/Таб.(мг) |
Премикс лекарственных средств | ||
1. | Ритонавир | 100,00 |
2. | Коллоидный диоксид кремния | 5,00 |
Премикс полимера | ||
3. | Коллидон VA64 | 400,00 |
4. | Span 20 | 40,00 |
Смешивание | ||
5. | Кросповидон | 50,00 |
6. | Коллоидный диоксид кремния | 5,00 |
7. | Микрокристаллическая целлюлоза | 50,00 |
Обработка любрикантом | ||
8. | Натрия стеарил фумарат | 10,00 |
Всего | 650,00 | |
Слой Дарунавира | ||
10. | Дарунавир | 300,00 |
11. | Кросповидон | 10,00 |
Связующее вещество | ||
12. | PVP K 30 | 15,00 |
13. | Очищенная вода | q.s. |
Смешивание и обработка любрикантом | ||
14. | Кросповидон | 10,00 |
15. | Желтый оксид железа | 0,50 |
16. | Микрокристаллическая целлюлоза | 254,00 |
17. | Коллоидный диоксид кремния | 4,00 |
18. | Стеарат Магния | 6,00 |
Всего | 600,00 | |
Защитная оболочка | ||
19. | Opadry АМВ OY-B-29000 Прозрачный | 5,00 |
20. | Очищенная вода | q.s. |
Пленочная оболочка | ||
21. | Opadry 04F 52201 Желтый | 15,00 |
22. | Очищенная вода | q.s. |
Всего | 1270 |
Процесс:
(1) Дарунавир смешивали с количествами предварительно просеянных и предварительно отфильтрованных кросповидона, желтого оксида железа, поливинилпирролидона K30, микрокристаллической целлюлозы, коллоидного диоксида кремния, стеарата магния и гранулировали с очищенной водой.
(2) Ритонавир вместе с небольшим количеством коллоидного диоксида кремния фильтровали и смешивали в миксере вместе с Коллидоном (Kollidon) VA 64 и Span 20.
(3) Содержимое, полученное в стадии (2), смешивали и, наконец, подвергали экструзии из горячего расплава (HME), где температура плавления для процесса экструзии колеблется в интервале от 70 до 200ºC, полученную таким образом расплавленную массу собирали на конвейере, где она охлаждалась с образованием экструдатов, и эти дополнительно перемолотые экструдаты превращали в гранулы, после чего добавляли кросповидон, коллоидный диоксид кремния и микрокристаллическую целлюлозу и дополнительно пластифицировали их с помощью натрия стеарил моностеарата.
(4) Гранулы, полученные в стадии (1) и (3) спрессовывали вместе с образованием двухслойной таблетки, которую затем покрывали защитной оболочкой и, наконец, покрывали пленочной оболочкой.
Состав II: | |||
Сер.No. | Ингредиенты | Кол-во/Таб.(мг) | |
Часть Дарунавира | |||
Сухой микс | |||
1. | Дарунавира Этанолат | 325,00 | |
2. | Микрокристаллическая целлюлоза | 145,00 | |
3. | Кросповидон | 10,00 | |
Связующее вещество | |||
4. | Провидон (PVP K-30) | 15,00 | |
5. | Очищенная вода | q.s. | |
Экстрагранулирующее вещество | |||
6. | Микрокристаллическая целлюлоза | 110,00 | |
7. | Стеарат магния | 10,00 | |
Обработка любрикантом | |||
8. | Коллоидный диоксид кремния | 4,00 | |
9. | Стеарат магния | 6,00 | |
Всего | 625,00 | ||
Часть Ритонавира | |||
Активная часть | |||
10. | Ритонавир | 50,00 | |
11. | Коллоидный диоксид кремния (Aerosil 200) | 3,45 | |
Полимерная часть | |||
12. | Коллидон VA64 | 246,50 | |
13. | Полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло | 33,35 | |
Смешивание и обработка любрикантом | |||
14. | Коллоидный диоксид кремния (Aerosil 200) | 6,95 | |
15. | Двухосновный фосфат кальция (безводный) | 84,70 | |
Всего | 1050,00 | ||
Пленочная оболочка | |||
16. | Opadry II 85G82999 Желтый | 25,00 | |
17. | Очищенная вода | q.s. | |
Всего | 1075,00 |
Процесс:
(1) Дарунавира Этанолат смешивали с количествами предварительно просеянного и предварительно отфильтрованного кросповидона и микрокристаллической целлюлозы и гранулировали с PVP K-30, после чего смешивали и пластифцировали с помощью кроспровидона, микрокристаллической целлюлозы, коллоидного диоксида кремния и стеарата магния.
(2) Ритонавир вместе с небольшим количеством коллоидного диоксида кремния фильтровали и смешивали в миксере вместе с Коллидоном (Kollidon) VA 64 и полиоксил-40-гидрогенизированным касторовым маслом.
(3) Содержимое, полученное в стадии (2), смешивали и наконец подвергали экструзии из горячего расплава (HME), где температура плавления для процесса экструзии колеблется в интервале от 70 до 200ºC, полученную таким образом расплавленную массу собирали на конвейере, где она охлаждалась с образованием экструдатов, и эти дополнительно перемолотые экструдаты превращали в гранулы, после чего добавляли коллоидный диоксид кремния и безводный двухосновный фосфат кальция.
(4) Гранулы, полученные в стадии (1) и (3) спрессовывали вместе с образованием двухслойной таблетки, которую затем наконец покрывали пленочной оболочкой.
Специалисту в данной области понятно, что в изобретении, раскрытом в настоящем документе, могут быть произведены различные замены и модификации, не выходя при этом за рамки сущности изобретения. Таким образом, следует понимать, что хотя настоящее изобретение было конкретно раскрыто с помощью предпочтительных воплощений, и тем не менее специалисты в данной области могут прибегнуть к необязательным признакам, модификациям и вариациям данных, раскрытых в настоящем документе, и, предполагается, что такие модификации и вариации попадают в рамки сущности изобретения.
Следует понимать, что фразеология и терминология, используемые в настоящем документе, предназначены для целей описания и не должны рассматриваться как ограничение. Использование в настоящем документе терминов "включающий ", или "имеющий" и их вариаций предназначено для схватывания позиций, перечисленных после этого и их эквивалентов, а также дополнительных позиций. Следует заметить, что при использовании в настоящем описании и в прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают ссылку на множественное число до тех пор, пока из контекста ясно не следует другое. Таким образом, например ссылка на "полимер" включает один полимер, а также два или более различных полимера; ссылка на "пластификатор" обозначает один пластификатор или комбинации двух или более пластификаторов, и так далее.
Claims (17)
1. Фармацевтическая композиция, представляющая собой таблетированную дозированную форму, включающую первый слой, который содержит ритонавир или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или сложный эфир и полимер в соотношении от 1:1 до 1:6, и второй слой, содержащий дарунавир или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или сложный эфир, где первый слой получают экструзией из горячего расплава, а второй слой получают прямым прессованием или влажной грануляцией.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, где сольватом дарунавира является дарунавира этанолят.
3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, где полимером является нерастворимый в воде полимер и/или водорастворимый полимер.
4. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, дополнительно включающая по меньшей мере одно вспомогательное вещество.
5. Фармацевтическая композиция по п.4, где вспомогательное вещество включает пластификатор.
6. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1, 2 или 5, где дарунавир присутствует в количестве от 300 до 800 мг.
7. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1, 2 или 5, где ритонавир присутствует в количестве от 50 до 100 мг.
8. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1, 2 или 5 для применения в лечении HIV или AIDS.
9. Способ лечения HIV или AIDS, включающий введение терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, определенной в любом из пп.1-8.
10. Способ получения фармацевтической композиции, определенной в любом из пп.1-8, включающий экструзию из горячего расплава ритонавира с образованием экструдата, затем включение экструдата в указанный первый слой; включение указанного дарунавира в указанный второй слой таблетки, полученный прямым прессованием или влажной грануляцией; и объединение указанных первого и второго слоев с получением единой многослойной таблетированной препаративной формы.
11. Способ по п.10, где ритонавир смешивают с водорастворимым полимером и/или нерастворимым в воде полимером перед стадией экструзии из горячего расплава.
12. Способ по п.10 или 11, включающий получение, по существу, гомогенного расплава ритонавира и необязательно одного или более вспомогательных веществ, экструзию расплава и охлаждение расплава до его отверждения.
13. Способ по п.12, где расплав образуется при температуре от, по существу, 50°С до, по существу, 200°С.
14. Способ по п.10 или 11, где ритонавир, полимер и необязательно одно или более из вспомогательных веществ обрабатывают с образованием порошкообразной смеси, которая поступает через нагретый цилиндр экструдера, в результате чего порошкообразная смесь расплавляется и образуется продукт в виде расплавленного раствора, которому дают возможность охладиться с образованием экструдата.
15. Способ по п.14, включающий обработку охлажденного экструдата с получением фармацевтической дозированной формы.
16. Способ по п.15, где фармацевтическая дозированная форма представлена в форме таблетки или капсулы или таблетки в капсуле.
17. Композиция, полученная способом по любому из пп.10-16, для применения в лечении HIV или AIDS.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IN2538MU2007 | 2007-12-24 | ||
IN2538/MUM/2007 | 2007-12-24 | ||
PCT/GB2008/004291 WO2009081174A2 (en) | 2007-12-24 | 2008-12-24 | Anti - retroviral combination |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2014111723A Division RU2675831C2 (ru) | 2007-12-24 | 2014-03-26 | Антиретровирусная комбинация |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2010131006A RU2010131006A (ru) | 2012-02-10 |
RU2531089C2 true RU2531089C2 (ru) | 2014-10-20 |
Family
ID=54289250
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2010131006/15A RU2531089C2 (ru) | 2007-12-24 | 2008-12-24 | Антиретровирусная комбинация |
RU2014111723A RU2675831C2 (ru) | 2007-12-24 | 2014-03-26 | Антиретровирусная комбинация |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2014111723A RU2675831C2 (ru) | 2007-12-24 | 2014-03-26 | Антиретровирусная комбинация |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9339470B2 (ru) |
EP (2) | EP2505193B1 (ru) |
JP (2) | JP2011507940A (ru) |
CN (2) | CN103638032A (ru) |
AP (2) | AP2855A (ru) |
AT (1) | ATE555778T1 (ru) |
AU (1) | AU2008339633A1 (ru) |
BR (1) | BRPI0819534A2 (ru) |
CA (1) | CA2710605C (ru) |
DK (1) | DK2242482T3 (ru) |
ES (2) | ES2385819T3 (ru) |
GT (1) | GT200800303A (ru) |
HK (1) | HK1149905A1 (ru) |
JO (2) | JO2814B1 (ru) |
MX (1) | MX2010007083A (ru) |
PA (1) | PA8809601A1 (ru) |
PE (2) | PE20140926A1 (ru) |
RU (2) | RU2531089C2 (ru) |
WO (1) | WO2009081174A2 (ru) |
ZA (1) | ZA201004505B (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2760129C1 (ru) * | 2020-12-04 | 2021-11-22 | Общество с ограниченной ответственностью "АМЕДАРТ" | Твёрдая фармацевтическая композиция для изготовления перорального антиретровирусного терапевтического средства |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PA8809601A1 (es) | 2007-12-24 | 2009-07-23 | Cipla Ltd | Combinación anti-retroviral |
US8921415B2 (en) | 2009-01-29 | 2014-12-30 | Mapi Pharma Ltd. | Polymorphs of darunavir |
AU2011210349A1 (en) | 2010-01-28 | 2012-07-05 | Mapi Pharma Limited | Process for the preparation of darunavir and darunavir intermediates |
CN103347539A (zh) * | 2010-12-22 | 2013-10-09 | 范斯坦医药研究院 | 使用hiv蛋白酶抑制剂治疗系统性红斑狼疮的方法 |
CN103841962B (zh) * | 2011-07-07 | 2016-08-17 | 爱尔兰詹森科学公司 | 地瑞纳韦配制品 |
BR112014000290B1 (pt) * | 2011-07-07 | 2022-05-10 | Gilead Sciences, Inc. | Forma de dosagem oral de combinação de darunavir, processo para preparação de uma forma de dosagem oral e uso de granulado de darunavir |
AU2013255666A1 (en) * | 2012-05-03 | 2014-11-20 | Cipla Limited | Antiretroviral composition |
RU2505286C1 (ru) * | 2012-12-29 | 2014-01-27 | Открытое Акционерное Общество "Фармасинтез" | Фармацевтическая композиция для лечения вич-инфекции, способ ее получения и способ лечения |
CA2918707A1 (en) | 2013-08-29 | 2015-03-05 | Teva Pharmaceuticals Industries Ltd. | Unit dosage form comprising emtricitabine, tenofovir, darunavir and ritonavir and a monolithic tablet comprising darunavir and ritonavir |
TW201622731A (zh) | 2014-04-08 | 2016-07-01 | 泰瓦藥品工業有限公司 | 包含恩曲他濱(Emtricitabine)、替諾福韋(Tenofovir)、地瑞那韋(Darunavir)及利托那韋(Ritonavir)之單位劑型以及包含地瑞那韋及利托那韋之單層錠劑 |
US11045423B2 (en) * | 2016-08-08 | 2021-06-29 | Hetero Labs Limited | Anti-retroviral compositions |
RU2659693C1 (ru) * | 2017-06-30 | 2018-07-03 | Общество с ограниченной ответственностью "Изварино Фарма" | Фармацевтическая композиция, обладающая активностью против ВИЧ-инфекции |
EP3569225A1 (en) | 2018-05-18 | 2019-11-20 | Pharmaceutical Oriented Services Ltd | Solid dispersion containing ritonavir |
CN114146061B (zh) * | 2020-09-07 | 2023-06-30 | 歌礼生物科技(杭州)有限公司 | 包含固体分散体的蛋白酶抑制剂增效组合物及其制备方法 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2275361C2 (ru) * | 2002-11-20 | 2006-04-27 | Джапан Тобакко Инк. | Соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора вич интегразы |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5141867A (en) | 1987-02-02 | 1992-08-25 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Nucleotide sequence encoding a human immunodeficiency virus antigen |
WO1990007119A1 (en) | 1988-12-20 | 1990-06-28 | Immunodiagnostics, Inc. | Synthetic hiv-like peptides, their compositions and uses |
AU4810490A (en) | 1988-12-20 | 1990-07-10 | Mawzones Developments Limited | Focussing device for a microwave antenna |
US5696270A (en) * | 1989-05-23 | 1997-12-09 | Abbott Laboratories | Intermediate for making retroviral protease inhibiting compounds |
US6248574B1 (en) | 1989-12-13 | 2001-06-19 | Avigdor Shaffermann | Polypeptides selectively reactive with antibodies against human immunodeficiency virus and vaccines comprising the polypeptides |
IL102092A (en) | 1991-06-11 | 1996-11-14 | Microgenesys Inc | Use of recombinant VIH protein wrapped in VIH abduction drug and a pharmaceutical preparation containing the accumulated protein |
CA2502856C (en) | 1992-12-29 | 2009-01-20 | Abbott Laboratories | Intermediates for retroviral protease inhibiting compounds |
IL110752A (en) | 1993-09-13 | 2000-07-26 | Abbott Lab | Liquid semi-solid or solid pharmaceutical composition for an HIV protease inhibitor |
IL111991A (en) | 1994-01-28 | 2000-07-26 | Abbott Lab | Liquid pharmaceutical composition of HIV protease inhibitors in organic solvent |
US6037157A (en) * | 1995-06-29 | 2000-03-14 | Abbott Laboratories | Method for improving pharmacokinetics |
AU4828199A (en) | 1998-06-23 | 2000-01-10 | Board Of Trustees Of The University Of Illinois, The | Multi-drug resistant retroviral protease inhibitors and associated methods |
TWI286476B (en) | 2001-12-12 | 2007-09-11 | Tibotec Pharm Ltd | Combination of cytochrome P450 dependent protease inhibitors |
US8025899B2 (en) * | 2003-08-28 | 2011-09-27 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage form |
US20050048112A1 (en) | 2003-08-28 | 2005-03-03 | Jorg Breitenbach | Solid pharmaceutical dosage form |
US8377952B2 (en) * | 2003-08-28 | 2013-02-19 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage formulation |
CN1984654A (zh) | 2004-07-08 | 2007-06-20 | 泰博特克药品有限公司 | 抗-hiv逆转录酶和蛋白酶抑制剂的组合 |
US20060135562A1 (en) * | 2004-11-16 | 2006-06-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for treating HIV infection through co-administration of tipranavir and darunavir |
TWI471145B (zh) * | 2005-06-13 | 2015-02-01 | Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc | 單一式藥學劑量型 |
BRPI0620705A2 (pt) | 2005-12-14 | 2011-11-22 | Cipla Ltd | formulação farmacêutica em uma forma única de dosagem unitária, produto farmacêutico, uso de uma formulação farmacêutico e uso de um inibidor de transcriptase-reversa de nucleosìdeo ou derivado fisiologicamente funcional do mesmo e um inibidor de transcriptase-reversa de nucleotìdeo ou derivado fisiologicamente funcional do mesmo |
PA8809601A1 (es) | 2007-12-24 | 2009-07-23 | Cipla Ltd | Combinación anti-retroviral |
-
2008
- 2008-12-23 PA PA20088809601A patent/PA8809601A1/es unknown
- 2008-12-23 GT GT200800303A patent/GT200800303A/es unknown
- 2008-12-24 ES ES08864958T patent/ES2385819T3/es active Active
- 2008-12-24 RU RU2010131006/15A patent/RU2531089C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-12-24 CN CN201310534883.XA patent/CN103638032A/zh active Pending
- 2008-12-24 DK DK08864958.7T patent/DK2242482T3/da active
- 2008-12-24 PE PE2013001497A patent/PE20140926A1/es not_active Application Discontinuation
- 2008-12-24 EP EP12166011.2A patent/EP2505193B1/en active Active
- 2008-12-24 JO JO2008578A patent/JO2814B1/en active
- 2008-12-24 AT AT08864958T patent/ATE555778T1/de active
- 2008-12-24 PE PE2008002186A patent/PE20091530A1/es not_active Application Discontinuation
- 2008-12-24 BR BRPI0819534-0A patent/BRPI0819534A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2008-12-24 EP EP08864958A patent/EP2242482B1/en not_active Not-in-force
- 2008-12-24 MX MX2010007083A patent/MX2010007083A/es active IP Right Grant
- 2008-12-24 WO PCT/GB2008/004291 patent/WO2009081174A2/en active Application Filing
- 2008-12-24 AU AU2008339633A patent/AU2008339633A1/en not_active Abandoned
- 2008-12-24 US US12/810,301 patent/US9339470B2/en active Active
- 2008-12-24 CA CA2710605A patent/CA2710605C/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-12-24 AP AP2010005325A patent/AP2855A/xx active
- 2008-12-24 ES ES12166011.2T patent/ES2674730T3/es active Active
- 2008-12-24 JP JP2010540173A patent/JP2011507940A/ja active Pending
- 2008-12-24 CN CN200880125422.4A patent/CN101925350B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2008-12-24 AP AP2013007064A patent/AP2013007064A0/xx unknown
-
2010
- 2010-06-25 ZA ZA2010/04505A patent/ZA201004505B/en unknown
-
2011
- 2011-04-27 HK HK11104197.0A patent/HK1149905A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-07-29 JO JOP/2012/0207A patent/JO3376B1/ar active
-
2014
- 2014-03-26 RU RU2014111723A patent/RU2675831C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-08-06 JP JP2014160671A patent/JP2015007071A/ja active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2275361C2 (ru) * | 2002-11-20 | 2006-04-27 | Джапан Тобакко Инк. | Соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора вич интегразы |
Non-Patent Citations (1)
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2760129C1 (ru) * | 2020-12-04 | 2021-11-22 | Общество с ограниченной ответственностью "АМЕДАРТ" | Твёрдая фармацевтическая композиция для изготовления перорального антиретровирусного терапевтического средства |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2531089C2 (ru) | Антиретровирусная комбинация | |
US20100173921A1 (en) | Antiretroviral Solid Oral Composition | |
WO2014184553A1 (en) | Pharmaceutical antiretroviral compositions | |
KR20150015500A (ko) | 엔테카비어의 약제학적 조성물 및 제조 방법 | |
RU2508105C2 (ru) | Новая антиретровирусная комбинация | |
WO2013057469A1 (en) | Pharmaceutical antiretroviral compositions | |
US20160136097A1 (en) | Ultrafast-disintegrating tablet and method for manufacturing same | |
EP3238712B1 (en) | Very rapidly disintegrating tablet, and method for producing same | |
US10864165B2 (en) | Super-rapid disintegrating tablet, and method for producing same | |
WO2017029226A1 (en) | Solid pharmaceutical composition of abacavir, lamivudine, and efavirenz | |
JP2017210435A (ja) | イルベサルタン及びアムロジピンベシル酸塩配合錠の製造方法 | |
JP2022167880A (ja) | 固形製剤 | |
JP2021102610A (ja) | 医薬組成物 | |
JP2021075528A (ja) | 医薬組成物 | |
JP2020026433A (ja) | 固形製剤の製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20191225 |