CN101925350A - 抗逆转录病毒的组合 - Google Patents

抗逆转录病毒的组合 Download PDF

Info

Publication number
CN101925350A
CN101925350A CN2008801254224A CN200880125422A CN101925350A CN 101925350 A CN101925350 A CN 101925350A CN 2008801254224 A CN2008801254224 A CN 2008801254224A CN 200880125422 A CN200880125422 A CN 200880125422A CN 101925350 A CN101925350 A CN 101925350A
Authority
CN
China
Prior art keywords
ritonavir
pharmaceutical composition
polymer
tablet
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2008801254224A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101925350B (zh
Inventor
A·卢拉
G·马尔霍特拉
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Cipla Ltd
Original Assignee
Cipla Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=54289250&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN101925350(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Cipla Ltd filed Critical Cipla Ltd
Publication of CN101925350A publication Critical patent/CN101925350A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101925350B publication Critical patent/CN101925350B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C48/00—Extrusion moulding, i.e. expressing the moulding material through a die or nozzle which imparts the desired form; Apparatus therefor
    • B29C48/03—Extrusion moulding, i.e. expressing the moulding material through a die or nozzle which imparts the desired form; Apparatus therefor characterised by the shape of the extruded material at extrusion
    • B29C48/04—Particle-shaped
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C48/00—Extrusion moulding, i.e. expressing the moulding material through a die or nozzle which imparts the desired form; Apparatus therefor
    • B29C48/25—Component parts, details or accessories; Auxiliary operations
    • B29C48/78—Thermal treatment of the extrusion moulding material or of preformed parts or layers, e.g. by heating or cooling
    • B29C48/80—Thermal treatment of the extrusion moulding material or of preformed parts or layers, e.g. by heating or cooling at the plasticising zone, e.g. by heating cylinders
    • B29C48/83—Heating or cooling the cylinders
    • B29C48/832—Heating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Thermal Sciences (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)

Abstract

本发明涉及包括固体单位剂型的药物组合物，其包含：(i)利托那韦或其药学上可接受的盐和酯；(ii)地瑞那韦或其药学上可接受的盐和酯。

Description

抗逆转录病毒的组合
技术领域
本发明涉及新型抗逆转录病毒的组合，具体而言，涉及药学上稳定的组合物及其制造方法。
背景技术
人类免疫缺陷病毒(HIV)是病原性逆转录病毒且是获得性免疫缺陷综合征(AIDS)以及相关病症的病原体(Barre-Sinossi，F.等人；1983，Science 220：868-870；Gallo，R.等人，1984，Science 224：500-503)。存在至少两种不同类型的HIV-1(Barre-Sinossi，F.等人；1983，Science 220：868-870；Gallo，R.等人，1984，Science 224：500-503)和HIV-2(Clavel.F.等人，1986，Science223：343-346；Guyader，M.等人，1987，Nature 326：662-669)。此外，大量遗传异质性存在于这些类型中的每一种的群体中。用HIV病毒感染人CD-4+T-淋巴细胞导致所述细胞类型的消耗并最终导致机会性感染、神经功能障碍、肿瘤生长和过早死亡。
HIV是逆转录病毒慢病毒家族的成员(Teich，N.等人，1984；RNA Tumor Viruses，Weiss，R.等人，编辑，CSH出版社，第949-956页)。逆转录病毒是含有二倍体单链RNA基因组的小的有包膜病毒，并且通过由病毒编码的逆转录酶(RNA依赖性DNA聚合酶)所产生的DNA中间体进行复制(Varmus，H.，1988，Science 240：1427-1439)。其它逆转录病毒包括例如致癌病毒诸如人T-细胞白血病病毒(HTLV-1、-II、-III)和猫白血病病毒。HIV病毒颗粒由病毒核心组成，病毒核心由名为p24和p18的蛋白构成。病毒核心含有病毒RNA基因组和复制事件所需的那些酶。十四烷基化的gag蛋白形成环绕病毒核心的病毒外壳，病毒外壳又被来源于受感染的细胞膜的脂质膜包膜所环绕。
HIV包膜表面糖蛋白以单个160kD前体蛋白的形式合成，所述蛋白在病毒出芽(bud)成两个糖蛋白gp41和gp120期间由细胞蛋白酶裂解。gp41是跨膜蛋白，而gp120是保持与gp41非共价连接的细胞外蛋白，可能为三聚或多聚形式(Hammerwskjold，M.和Rekosh，D.，1989，Biochem.Biophys.Acta 989：269-280)。
还对于治疗HIV感染的疫苗的发展给予关注。已显示HIV-1包膜蛋白(gp160、gp120、gp41)为存在于AIDS患者体内的抗HIV抗体的主要抗原(Barin等人，1985，Science 228：1094-1096)。迄今为止，这些蛋白似乎是作为抗HIV发展的抗原的最有希望的候选者。为此，一些团体已开始将gp160、gp120和/或gp41的不同部分用作宿主免疫系统的免疫原性靶。参见例如Ivanoff，L.等人，美国专利第5,141,867号；Saith，G.等人，WO 92/22,654；Schafferman，A.，WO 91/09,872；Formoso，C.等人，WO 90/07,119。然而，距离获得这些候选疫苗的临床结果在时间上仍很遥远。
美国专利第5,541,206号和EP 0674513B1公开了利托那韦的合成。
美国专利第5,541,206号公开了利托那韦用于抑制HIV感染的用途。
美国专利第5,674,882号公开了利托那韦与一种或多种HIV蛋白酶抑制剂组合用于抑制HIV感染的用途。
美国专利6,037,157号和WO 97/01349公开了利托那韦用于增强由细胞色素(cytpchrome)P450单加氧酶代谢的化合物的药代动力学的用途。
美国专利第5,484,801号公开了用于口服给药的利托那韦的液体剂型。
WO 95/07696公开了利托那韦的胶囊化的固体或半固体剂型。
WO 9967254公开了地瑞那韦(darunavir)的合成及其可用于治疗HIV感染的方式。
WO 9967254公开了适于地瑞那韦的口服给药的剂型。
US 20070208009公开了用于治疗或预防HIV感染的包含替诺福韦、利托那韦和地瑞那韦的组合。
还没有一种目前的AIDS治疗被证明在治疗和/或扭转该疾病中完全有效。另外，许多目前用于治疗AIDS的化合物会引起不良副作用，包括血小板数量减少、肾毒性和骨髓血细胞减少。
某些药物，特别是某些HIV蛋白酶抑制剂被细胞色素P450单加氧酶代谢，导致不利的药代动力学并因此需要使用更频繁和更高的剂量，尽管将这些药物与抑制经由细胞色素P450单加氧酶的代谢的活性物质一起给药将改善这些药物的药代动力学(即：增加半衰期、增加达到峰值血浆浓度的时间、增加血液水平)。
此外，考虑到大多数抗HIV疗法的高毒性及其低的有效性水平，联合治疗可能是成问题的。因此，需要对未曾接受治疗的患者和曾接受过治疗的患者有效且无毒的联合治疗。
令人吃惊地，本发明的发明人发现了地瑞那韦和利托那韦与药学上可接受的赋形剂的选择性组合，并使用较简单的制备方法获得所期望的制剂。
我们已经发现这两种活性物质在自身混合时显示出不相容性，因此需要配制稳定的剂型。
发明目的
本发明的目的是提供药物组合物，其包含可以同时地、分别地或顺序地给药的新型抗逆转录病毒的组合。
本发明的另一个目的是提供药物组合物，其包含在曾接受过治疗的患者和未曾接受治疗的患者的范围内具有优良功效的新型抗逆转录病毒的组合。
本发明的另一个目的是提供药物组合物，其包含高效地对抗野生型(wild type)和多重耐药HIV菌株的新型抗逆转录病毒的组合。
本发明的另一个目的是提供容易制备的药用抗逆转录病毒的组合物。
本发明的另一个目的是提供地瑞那韦和利托那韦的稳定的组合物。
发明内容
根据本发明的一个方面，提供了药物组合，其包括：
(i)蛋白酶抑制剂或其药学上可接受的盐；
(ii)细胞色素P450抑制剂或其药学上可接受的盐。
所述蛋白酶抑制剂优选为地瑞那韦或其药学上可接受的盐。
所述细胞色素P450抑制剂优选为利托那韦或其药学上可接受的盐。
应理解，蛋白酶抑制剂(特别是地瑞那韦)可以作为游离碱或以其适当的药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的对映体、药学上可接受的衍生物、药学上可接受的酯、药学上可接受的多晶型物或药学上可接受的前药的形式来提供。
应理解，细胞色素P450抑制剂(特别是利托那韦)可以作为游离碱或以其适当的药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的对映体、药学上可接受的衍生物、药学上可接受的酯、药学上可接受的多晶型物或药学上可接受的前药的形式来提供。
根据本发明的另一个方面，提供了抗逆转录病毒的组合物，在单独的给药方案中，其包含一种或多种蛋白酶抑制剂和一种或多种细胞色素P450抑制剂，且任选地包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
根据本发明的另一个方面，提供了制备抗逆转录病毒的组合物的方法，所述抗逆转录病毒的组合物包含一种或多种蛋白酶抑制剂和一种或多种细胞色素P450抑制剂。
根据本发明的另一个方面，提供了用于治疗HIV/AIDS的药物组合，所述药物组合包含一种或多种蛋白酶抑制剂和一种或多种细胞色素P450抑制剂，且任选地包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
根据本发明的另一个方面，提供了用于制备用于治疗HIV/AIDS的药物的药物组合，所述药物组合包含一种或多种蛋白酶抑制剂和一种或多种细胞色素P450抑制剂，且任选地包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
由于地瑞那韦和利托那韦的不相容性，本发明的特征是配制组合物，其中这两种活性物质是彼此分开的。
具体实施方式
在本发明的优选的实施方案中，提供了组合物，其包括通过将利托那韦或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的对映体、药学上可接受的衍生物、药学上可接受的多晶型物、药学上可接受的酯或药学上可接受的前药与地瑞那韦或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的对映体、药学上可接受的衍生物、药学上可接受的多晶型物、药学上可接受的酯或药学上可接受的前药共同给药来抑制、治疗或预防人类中的HIV感染或AIDS(获得性免疫缺陷综合征)的所述组合。
优选地，根据本发明的制剂呈现为固体剂型(方便地以单位剂型的形式)，且包括适于口服、口腔(buccal)或阴道给药的剂型。
根据本发明的固体剂型优选以片剂的形式，但其它常规剂型诸如散剂、小球剂、胶囊剂和扁囊剂也可以落入本发明的范围内。
根据本发明的优选制剂是片剂剂型的形式。
由于具有更强的稳定性、较少的不同药物之间的化学相互作用的风险、较小的体积、准确的剂量以及容易制备，因此片剂是优选的固体剂型。
根据优选的实施方案，制剂可以以单独的单位剂型的形式同时地、分别地或顺序地给药。
根据优选的实施方案，所述组合可以通过口服、直肠、阴道途径给药。对于HIV感染的一线治疗，采用单元的(unitary)药物制剂的同时给药是优选的。
为了这些目的，无论是在单一制剂中共同配制还是配制用于同时、分别或顺序使用，包含本发明的组合的组合物都可以以包含常规的无毒的药学上可接受的载体、佐剂和运载体的各种剂型给药，所述剂型包括片剂、胶囊剂、包含制粒的配方的扁囊剂。
由于像活性物质的不相容性这样的配制问题，很难配制其中两种药物混合在一起的单层片剂。可以通过将两种药物分别地制粒并随后填充到胶囊中来形成胶囊剂。
因此，本发明还涵盖多层片剂，其通常可以被给药至患者并允许或实现对将要治疗的具体病理学的治疗有效的药学上活性的活性物质的递送，并因此特别适于治疗HIV。
根据优选的实施方案，制剂可以以多层片剂、优选双层片剂的形式给药，其中每一层分别含有药物和药学上可接受的赋形剂，其随后被压缩以得到双层片剂。根据另一个实施方案，制剂可以被密封包衣。根据另一个实施方案，制剂可以被密封包衣并进一步被薄膜包衣。
根据另一个优选的实施方案，本发明还涉及药物组合物，其为适合于被应用至可以发生性交或相关的密切接触的部位(例如生殖器、直肠、嘴，尤其是阴道和嘴)的形式，包含药学上可接受的载体和作为活性成分的有效量的根据本发明的组合。作为适当的特别适用的组合物，可以引用通常用于被应用至阴道、直肠、嘴的所有组合物例如阴道或直肠或口含片剂。
然而应理解，用于任何特定的患者，根据本发明的组合的具体剂量水平和给药频率可以改变且将取决于许多因素，包括所使用的具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时间长短(1ength of action)、年龄、体重、整体健康、性别、饮食、给药方式和时间、排泄率、药物组合、特定病症的严重性、以及经历治疗的主体。
根据优选的实施方案，根据本发明，所述组合将以下述每日剂量给药；地瑞那韦约300至800mg，优选300至600mg，利托那韦约50至100mg。
本发明可以通过本领域已知的各种技术或方法来制备，所述技术或方法包括但不限于直接压缩、湿法制粒、熔融制粒、熔融挤出、喷雾干燥和溶液蒸发。
根据优选的实施方案，本发明可以通过热熔挤出技术来进行，所述热熔挤出技术包括一种或多种药物和一种或多种聚合物一起热熔挤出，其中所述聚合物包含一种或多种水不溶性聚合物和/或一种或多种水溶性聚合物与一种或多种水不溶性聚合物的组合，其中所述药物：聚合物的比例在1∶1至1∶6的范围内。
一般来说，热熔挤出方法在本领域技术人员已知的常规的挤出机中进行。
熔融挤出方法包括制备一种或多种药物、聚合物和赋形剂的均质熔融物，将所述熔融物冷却直至其固化的步骤。“熔化”意指转变为液态或橡胶态，在所述状态中一种成分可能均匀地包埋入另一种成分中。
通常，一种成分将熔化而另一种成分将溶于熔融物中由此形成溶液。熔化通常包括在高于聚合物的软化点下加热。熔融物的制备可以以多种方式来进行。成分的混合可以在形成熔融物之前、在形成熔融物的过程中、或在形成熔融物之后进行。例如，可以将成分首先混合然后熔融挤出或同时混合并熔融挤出。通常，将熔融物均质化以有效地分散活性成分。而且，首先熔化聚合物并随后混入活性成分并均质化活性成分可以是便利的。
通常，熔融温度在约50℃至约200℃的范围内、优选在约70℃至约200℃的范围内、更优选在约80℃至约180℃的范围内、最优选在约90℃至约150℃的范围内。
合适的挤出机包括单螺杆挤出机、啮合型螺杆挤出机或其它多螺杆挤出机，优选双螺杆挤出机，其可以同向旋转或反向旋转，且任选地配备有捏合盘。应理解，工作温度还将由挤出机的类型或所使用的挤出机内部构造的类型来确定。
挤出物可以是小珠、颗粒、管、绞股或圆柱的形式且其可被进一步加工成任何所期望的形状。
本文所使用的术语“挤出物”是指一种或多种药物与一种或多种聚合物和任选的药学上可接受的赋形剂的固态产物溶液、固态分散体和玻璃溶液。
根据优选的实施方案，一种或多种活性药物和聚合物和任选的药用赋形剂的掺混粉料由单螺杆挤出机的旋转螺杆递送通过挤出机的加热的机筒，由此所述掺混粉料熔化，在输送机上收集熔融的溶液产物，熔融的溶液产物在其中被冷却以形成挤出物。挤出物的成形可以方便地通过带有两个反向旋转的辊筒(在其表面上具有相互匹配的凹陷)的压延机来进行。
各种各样的片剂形式可以通过使用具有不同形式的凹陷的辊筒来获得。可选择地，将挤出物在固化后切碎并可将其进一步加工成合适的剂型。更优选地，随后通过本领域技术人员已知的方法将如此从上述方法最终获得的挤出物碾磨和研磨成颗粒。
此外，热熔挤出是无需进一步的干燥或间歇操作步骤的快速、连续、单罐(single pot)的制造方法；它提供了活性物质的短时间的热暴露，允许加工热敏活性物质；可以通过添加增塑剂来降低加工温度；与其它方法相比相对较低的设备投资。整个方法是无水的且在加工过程中发生的掺混粉料的强烈混合和搅动有助于形成非常均质的挤出物。
在一个方面，根据本发明的优选的实施方案可以包括通过本文所述的方法熔融挤出的一种或多种蛋白酶抑制剂、或一种或多种细胞色素P450抑制剂以及一种或多种水溶性和/或水不溶性聚合物，其中蛋白酶抑制剂(最优选地瑞那韦)和细胞色素P450抑制剂(最优选利托那韦)和聚合物和其它任选的赋形剂的掺混粉料可包含适当的填充剂(bulking agent)和调味剂(navourant)。
在另一个方面，根据本发明的优选实施方案可以包括通过本文所述的方法熔融挤出的一种或多种细胞色素P450抑制剂和一种或多种水溶性和/或水不溶性聚合物，其中细胞色素P450抑制剂(最优选利托那韦)和聚合物和其它任选的赋形剂的掺混粉料可包括适当的填充剂和调味剂。
可以加工各成分以形成掺混粉料，其通过挤出机的加热的机筒来递送，由此所述掺混粉料熔化，在输送机上收集熔融溶液的产物，由此熔融的溶液产物被冷却并形成挤出物。
可选择地，可以将挤出物在固化后切碎并可将其进一步加工成合适的剂型。更优选地，随后通过本领域技术人员已知的方法将如此从上述方法最终获得的挤出物碾磨和研磨成颗粒。
在另一个方面，根据本发明的优选的实施方案可以包括通过本文所述的方法熔融挤出的一种或多种蛋白酶抑制剂、或一种或多种细胞色素P450抑制剂以及一种或多种水不溶性聚合物和一种或多种水溶性聚合物的组合，其中蛋白酶抑制剂(最优选地瑞那韦)、和细胞色素P450抑制剂(更优选利托那韦)、和水溶性聚合物&水不溶性聚合物的组合和其它的赋形剂的掺混粉料可包括适当的填充剂、增塑剂和调味剂。
可以加工各成分以形成掺混粉料，其通过挤出机的加热的机筒来递送，由此所述掺混粉料熔化，在输送机上收集熔融的溶液产物，由此熔融的溶液产物被冷却并形成挤出物。
可选择地，可以将挤出物在固化后切碎并可将其进一步加工成合适的剂型。更优选地，随后通过本领域技术人员已知的方法将如此从上述方法最终获得的挤出物碾磨和研磨成颗粒。
水溶性聚合物可选自N-乙烯基内酰胺的均聚物和共聚物，特别是N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物和共聚物，例如聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、PVP和醋酸乙烯酯的共聚物、N-乙烯基吡咯烷酮和醋酸乙烯酯或丙酸乙烯酯的共聚物)、纤维素酯和纤维素醚、高分子聚环氧烷烃例如聚环氧乙烷和聚环氧丙烷以及环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物。其存在的范围为其中药物与聚合物的比例为1∶1至1∶6。
水不溶性聚合物可选自丙烯酸共聚物例如Eudragit E100或Eudragit EPO；Eudragit L30D-55、Eudragit FS30D、Eudragit RL30D、Eudragit RS30D、Eudragit NE30D、Acryl-Eze(Colorcon Co.)；聚醋酸乙烯酯，例如Kollicoat SR 3OD(BASF Co.)；诸如乙基纤维素、醋酸纤维素的纤维素衍生物，例如Surelease(Colorcon Co.)、Aquacoat ECD和Aquacoat CPD(FMC Co.)。水不溶性聚合物可以存在的范围为其中药物与聚合物的比例为1∶1至1∶6。
可以根据聚合物和方法的要求并入增塑剂。在用于热熔挤出方法中时，这些增塑剂有利地降低了聚合物的玻璃化转变温度。增塑剂还有助于降低聚合物熔融物的粘度并因此在热熔挤出过程中允许较低的加工温度和挤出机的扭矩。可用于本发明中的增塑剂的实例包括但不限于聚山梨醇酯，例如山梨聚糖单月桂酸酯(Span 20)、山梨聚糖单棕榈酸酯、山梨聚糖单硬脂酸酯、山梨聚糖单异硬脂酸酯；柠檬酸酯型增塑剂如柠檬酸三乙酯、柠檬酸邻苯二甲酸酯(citrate phthalate)；丙二醇；甘油；低分子量聚乙二醇；甘油三醋酸酯；癸二酸二丁酯，癸二酸三丁酯；酒石酸二丁酯、邻苯二甲酸二丁酯。增塑剂可以以聚合物重量的0％至10％的范围内的量存在。
根据优选的实施方案，本发明可以包含适当的崩解剂，其包括但不限于交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、淀粉乙醇酸钠、玉米淀粉、马铃薯淀粉、玉蜀黍淀粉和改性淀粉、硅酸钙、低取代羟基丙基纤维素。崩解剂的量优选在组合物的5重量％至35重量％的范围内。
根据优选的实施方案，本发明可进一步包含适当的填充剂，所述填充剂包括但不限于糖类，包括单糖、二糖、多糖和糖醇如阿拉伯糖、乳糖、葡萄糖、蔗糖、果糖、麦芽糖、甘露醇、赤藓醇、山梨醇、木糖醇、乳糖醇，以及其它填充剂例如粉状纤维素、微晶纤维素、精炼糖及其衍生物。制剂可并入一种或多种上述填充剂，优选地，乳糖&微晶纤维素形成所述填充剂。填充剂的量优选在按组合物的15重量％至70重量％的范围内。
因此，本发明可进一步并入适当的润滑剂和助流剂，其分别地可包括但不限于硬脂酸及其衍生物或酯如硬脂酸钠、硬脂酸镁和硬脂酸钙及相应的酯例如硬脂酰富马酸钠；滑石和胶体二氧化硅。润滑剂和/或助流剂的量优选在组合物的0.25重量％至5重量％的范围内。
根据另一个实施方案，本发明可进一步包括一种或多种制造方法以获得单独的单元剂型，即其中所述药物或每种药物通过如上面所讨论的技术来加工并最终压紧以获得单独的剂型。优选地，地瑞那韦和利托那韦与一种或多种任选的赋形剂的组合分别用如上面所讨论的技术来加工且可以相结合以形成单独的单元剂型。地瑞那韦共混物可被压紧和压缩成片剂，利托那韦共混物可被压紧和压缩成片剂，且最终每个单独的层可被压缩成双层片剂。更优选地，所述片剂可以被密封包衣。最优选地，所述片剂可以被密封包衣并最终被薄膜包衣。制剂可用现有的颜色混合系统(例如Opadry颜色混合系统)来包衣。
根据另一个实施方案，本发明可配制为其中地瑞那韦通过如上所述的湿法制粒、熔融制粒、直接压缩、熔融挤出等方法来加工，而利托那韦通过如上所述的熔融制粒、熔融挤出等方法来加工。
优选地，将地瑞那韦与包括但不限于稀释剂、崩解剂的颗粒内赋形剂混合，用水制粒，筛分，筛选，润滑和干燥。可选择地，干燥的颗粒可被压缩成片剂。
优选地，将利托那韦和包括但不限于聚合物(即水溶性聚合物或水不溶性聚合物或它们的混合物)的一种或多种赋形剂、一种或多种增塑剂、一种或多种崩解剂、一种或多种润滑剂和助流剂通过热熔挤出技术挤出，挤出过程中获得挤出物，其可被模制成可填入扁囊剂的期望的形状或可被制粒。可选择地，颗粒可被压缩成片剂。
根据优选的实施方案，如上述所获得的颗粒(包含单独的活性物质)可被进一步混合、筛分、筛选并填入胶囊剂或扁囊剂中或所述颗粒可以直接给药。
根据另一个实施方案，如上述所获得的所述颗粒或每种颗粒(包含单独的活性物质)可以被单独地压缩成两种片剂并最终压紧和压缩成双层片剂。可选择地，片剂可以被密封包衣并最终被薄膜包衣。可选择地，这两种片剂可被封入胶囊中。
以下实施例仅仅是为了说明本发明，并不意味着以任何方式限制本发明的范围。
实施例
制剂I：
  序号   成分   用量/片(mg)
  药物预混合料
  1   利托那韦   100.00
  2   胶体二氧化硅   5.00
  聚合物预混合料
  3   Kollidon VA64   400.00
  4   Span 20   40.00
  配料
  5   交聚维酮   50.00
  6   胶体二氧化硅   5.00
  7   微晶纤维素   50.00
  润滑剂   5.00
  8   硬脂酰富马酸钠   10.00
  总计   650.00
  地瑞那韦层
  10   地瑞那韦   300.00
  11   交聚维酮   10.00
  粘合剂
  12   PVPK30   15.00
  13   纯化水   适量
  配料和润滑剂
  14   交聚维酮   10.00
  15   黄色氧化铁   0.50
  16   微晶纤维素   254.00
  17   胶体二氧化硅   4.00
  18   硬脂酸镁   6.00
  总计   600.00
  密封包衣
  19   Opadry AMB OY-B-29000半透明   5.00
  20   纯化水   适量
  薄膜包衣
  21   Opadry 04F 52201黄色   15.00
  22   纯化水   适量
  总计   1270mg
方法：
(1)将地瑞那韦与预筛分和预筛选量的交聚维酮、黄色氧化铁、聚乙烯基吡咯烷酮K30、微晶纤维素、胶体二氧化硅、硬脂酸镁混合并用纯化水制粒。
(2)将利托那韦与少量胶体二氧化硅进行筛选&在混合器中与Kollidon VA 64和Span 20混合在一起。
(3)将在(2)中获得的物质混合并最终进行热熔挤出(HME)，其中用于挤出过程的熔融温度的范围是70至200℃，且在输送机上收集由此获得的熔融物料，在其中所述熔融物料被冷却以形成挤出物，对这些挤出物进行进一步碾磨而使其转化为颗粒，随后添加交聚维酮、胶体二氧化硅和微晶纤维素并进一步用硬脂酰单硬脂酸钠(sodium stearyl monostearate)润滑。
(4)将(1)和(3)中获得的颗粒在一起压缩以形成双层片剂，随后将其密封包衣并最终薄膜包衣。
制剂II：
Figure BPA00001185930400121
方法：
(1)将地瑞那韦乙醇合物与预筛分和预筛选量的交聚维酮和微晶纤维素混合，并用PVPK-30制粒，随后用交聚维酮、微晶纤维素、胶体二氧化硅和硬脂酸镁混合和润滑。
(2)将利托那韦与少量的胶体二氧化硅进行筛选&在混合器中与Kollidon VA 64和聚氧乙烯40氢化蓖麻油在一起混合。
(3)将在(2)中获得的物质混合并最终进行热熔挤出(HME)，其中用于挤出过程的熔融温度的范围是70至200℃，且在输送机上收集由此获得的熔融物料，在其中所述熔融物料被冷却以形成挤出物，对这些挤出物进行进一步碾磨而使其转化为颗粒，随后添加胶体二氧化硅和无水磷酸氢钙。
(4)将(1)和(3)中获得的颗粒在一起压缩以形成双层片剂，随后将其最终薄膜包衣。
对本领域技术人员而言显而易见，可以对本文所公开的本发明进行不同的替换和修改而不背离本发明的精神。因此，应理解，尽管已经通过优选的实施方案和任选的特征具体地公开了本发明，但本领域技术人员可以采用本文所公开的概念的变更和变体，且这些变更和变体被认为是落入本发明的范围内。
应理解，本文所使用的措词和术语是为了描述的目的，且不应将其看作是限制。使用的“包括”、“包含”或“具有”及其变体意指涵盖其后列举的项目及其等价物以及其他项目。
应注意，如在此说明书和所附的权利要求中所使用的，单数形式“a”、“an”和“the”包括复数引用，除非上下文另外清楚地指明。因此，例如提及“聚合物”包括单个聚合物以及两种或更多种不同的聚合物；提及“增塑剂”是指单个增塑剂或指两种或更多种增塑剂的组合等。

Claims (22)

1.药物组合物，其包括固体单位剂型，所述固体单位剂型包含：
(i)利托那韦或其药学上可接受的盐和酯；
(ii)地瑞那韦或其药学上可接受的盐和酯。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其是片剂，所述制剂包含在所述制剂的第一层中的所述利托那韦和在所述制剂的第二层中的所述地瑞那韦。
3.如前述权利要求之一所述的药物组合物，其进一步包含水不溶性聚合物和/或水溶性聚合物。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其中所述利托那韦或地瑞那韦的重量与所述聚合物的重量的比例是1∶1至1∶6。
5.如权利要求3或4所述的药物组合物，其中所述聚合物至少存在于包含所述利托那韦的层中。
6.如前述权利要求之一所述的药物组合物，其进一步包含至少一种药学上可接受的赋形剂。
7.如权利要求6所述的药物组合物，其中所述赋形剂包括增塑剂。
8.如前述权利要求之一所述的药物组合物，其中所述地瑞那韦以300至800mg的量存在。
9.如前述权利要求之一所述的药物组合物，其中所述利托那韦以50至100mg的量存在。
10.如前述权利要求之一所述的药物组合物在治疗HIV或AIDS中的用途。
11.如权利要求2至10之一所述的药物组合物，当从属于权利要求2和3时，其中所述包含利托那韦的层可通过将所述利托那韦和所述聚合物一起热熔挤出而获得。
12.治疗HIV或AIDS的方法，其包括给药治疗有效量的如前述权利要求之一中所定义的药物组合物。
13.制备如权利要求2至11之一所定义的药物组合物的方法，当从属于权利要求2时，其包括热熔挤出所述利托那韦以形成挤出物，然后将所述挤出物配制到所述第一层中；将所述地瑞那韦配制到所述第二片剂层中；以及将所述第一层和第二层结合以提供单独的单元多层片剂。
14.如权利要求13所述的方法，其中在所述热熔挤出步骤之前将所述利托那韦与水溶性聚合物和/或水不溶性聚合物混合。
15.如权利要求13所述的方法，其中将所述地瑞那韦与水溶性聚合物和/或水不溶性聚合物混合并通过热熔制粒方法或熔融制粒方法挤出。
16.如权利要求13或14或15所述的方法，其包括制备所述利托那韦或地瑞那韦与任选存在的一种或多种赋形剂的基本上均质的熔融物，挤出所述熔融物，并冷却所述熔融物直至其固化。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述熔融物在基本上50℃至基本上200℃的温度下形成。
18.如权利要求13或14所述的方法，其中将所述利托那韦、所述聚合物和任选存在的一种或多种赋形剂进行加工以形成掺混粉料，将其递送通过挤出机的加热的机筒，由此所述掺混粉料熔化并形成熔融的溶液产物，将所述熔融的溶液产物冷却以形成挤出物。
19.如权利要求18所述的方法，其包括将冷却的挤出物加工成期望的药物剂型。
20.如权利要求19所述的药物剂型，其是片剂或胶囊剂或外包胶囊片剂(tablet in capsule)的形式。
21.如权利要求13、14、18、19、20之一所述的方法，其中所述包含地瑞那韦的层通过直接压缩或通过湿法制粒制备。
22.通过如权利要求13至21之一所述的方法制备的组合物在治疗HIV或AIDS中的应用。
CN200880125422.4A 2007-12-24 2008-12-24 抗逆转录病毒的组合 Expired - Fee Related CN101925350B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN2538/MUM/2007 2007-12-24
IN2538MU2007 2007-12-24
PCT/GB2008/004291 WO2009081174A2 (en) 2007-12-24 2008-12-24 Anti - retroviral combination

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201310534883.XA Division CN103638032A (zh) 2007-12-24 2008-12-24 抗逆转录病毒的组合

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101925350A true CN101925350A (zh) 2010-12-22
CN101925350B CN101925350B (zh) 2014-04-30

Family

ID=54289250

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201310534883.XA Pending CN103638032A (zh) 2007-12-24 2008-12-24 抗逆转录病毒的组合
CN200880125422.4A Expired - Fee Related CN101925350B (zh) 2007-12-24 2008-12-24 抗逆转录病毒的组合

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201310534883.XA Pending CN103638032A (zh) 2007-12-24 2008-12-24 抗逆转录病毒的组合

Country Status (20)

Country Link
US (1) US9339470B2 (zh)
EP (2) EP2242482B1 (zh)
JP (2) JP2011507940A (zh)
CN (2) CN103638032A (zh)
AP (2) AP2855A (zh)
AT (1) ATE555778T1 (zh)
AU (1) AU2008339633A1 (zh)
BR (1) BRPI0819534A2 (zh)
CA (1) CA2710605C (zh)
DK (1) DK2242482T3 (zh)
ES (2) ES2674730T3 (zh)
GT (1) GT200800303A (zh)
HK (1) HK1149905A1 (zh)
JO (2) JO2814B1 (zh)
MX (1) MX2010007083A (zh)
PA (1) PA8809601A1 (zh)
PE (2) PE20140926A1 (zh)
RU (2) RU2531089C2 (zh)
WO (1) WO2009081174A2 (zh)
ZA (1) ZA201004505B (zh)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103826616A (zh) * 2011-07-07 2014-05-28 爱尔兰詹森研发公司 地瑞纳韦组合配制品
CN103841962A (zh) * 2011-07-07 2014-06-04 爱尔兰詹森研发公司 地瑞纳韦配制品
CN104884050A (zh) * 2012-12-29 2015-09-02 法玛希泰股份公司 用于治疗hiv感染的药物组合物
CN110325192A (zh) * 2017-06-30 2019-10-11 伊兹瓦里诺帕玛有限责任公司 具有抗hiv活性的药物组合物
CN114146061A (zh) * 2020-09-07 2022-03-08 歌礼生物科技（杭州）有限公司 包含固体分散体的蛋白酶抑制剂增效组合物及其制备方法

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PA8809601A1 (es) 2007-12-24 2009-07-23 Cipla Ltd Combinación anti-retroviral
US8921415B2 (en) 2009-01-29 2014-12-30 Mapi Pharma Ltd. Polymorphs of darunavir
CN102725295A (zh) 2010-01-28 2012-10-10 Mapi医药公司 制备达芦那韦和达芦那韦中间体的方法
WO2012088305A1 (en) * 2010-12-22 2012-06-28 The Feinstein Institute For Medical Research Methods for treating systemic lupus erythematosus using hiv protease inhibitors
KR20150021510A (ko) * 2012-05-03 2015-03-02 시플라 리미티드 항레트로바이러스 조성물
CA2918707A1 (en) 2013-08-29 2015-03-05 Teva Pharmaceuticals Industries Ltd. Unit dosage form comprising emtricitabine, tenofovir, darunavir and ritonavir and a monolithic tablet comprising darunavir and ritonavir
EP3129009A1 (en) 2014-04-08 2017-02-15 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Unit dosage form comprising emtricitabine, tenofovir, darunavir and ritonavir
WO2018029561A1 (en) * 2016-08-08 2018-02-15 Hetero Labs Limited Anti-retroviral compositions
EP3569225A1 (en) 2018-05-18 2019-11-20 Pharmaceutical Oriented Services Ltd Solid dispersion containing ritonavir
RU2760129C1 (ru) * 2020-12-04 2021-11-22 Общество с ограниченной ответственностью "АМЕДАРТ" Твёрдая фармацевтическая композиция для изготовления перорального антиретровирусного терапевтического средства

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5141867A (en) * 1987-02-02 1992-08-25 E. I. Du Pont De Nemours And Company Nucleotide sequence encoding a human immunodeficiency virus antigen
DE68925909T2 (de) 1988-12-20 1996-11-14 Clarity Technologies Inc Synthetische hiv ähnliche peptide, deren zusammensetzungen und verwendungen
WO1990007199A1 (en) 1988-12-20 1990-06-28 Mawzones Developments Limited Focussing device for a microwave antenna
US5539122A (en) 1989-05-23 1996-07-23 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
IL102092A (en) 1991-06-11 1996-11-14 Microgenesys Inc Use of recombinant VIH protein wrapped in VIH abduction drug and a pharmaceutical preparation containing the accumulated protein
KR100360964B1 (ko) 1992-12-29 2002-11-22 아보트 러보러터리즈 레트로바이러스성 프로테아제 억제 화합물의 중간체의제조방법
IL110752A (en) 1993-09-13 2000-07-26 Abbott Lab Liquid semi-solid or solid pharmaceutical composition for an HIV protease inhibitor
IL111991A (en) * 1994-01-28 2000-07-26 Abbott Lab Liquid pharmaceutical composition of HIV protease inhibitors in organic solvent
US6037157A (en) 1995-06-29 2000-03-14 Abbott Laboratories Method for improving pharmacokinetics
AU4828199A (en) 1998-06-23 2000-01-10 Board Of Trustees Of The University Of Illinois, The Multi-drug resistant retroviral protease inhibitors and associated methods
AR037797A1 (es) * 2001-12-12 2004-12-01 Tibotec Pharm Ltd Combinacion de inhibidores de proteasa dependientes del citocromo p450
RU2275361C3 (ru) * 2002-11-20 2021-10-01 Джапан Тобакко Инк. Соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора вич интегразы
US8025899B2 (en) * 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
US8377952B2 (en) * 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
US20050048112A1 (en) * 2003-08-28 2005-03-03 Jorg Breitenbach Solid pharmaceutical dosage form
ATE406161T1 (de) * 2004-07-08 2008-09-15 Tibotec Pharm Ltd Kombination aus tenofovir, ritonavir und tmc114
US20060135562A1 (en) * 2004-11-16 2006-06-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating HIV infection through co-administration of tipranavir and darunavir
TWI471145B (zh) * 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
EP2051703B1 (en) 2005-12-14 2010-07-21 Cipla Limited Pharmaceutical combination comprising nucleotide and nucleoside reverse transcriptase inhibitors (such as tenofovir and lamivudine) in different parts of the dosage unit
PA8809601A1 (es) 2007-12-24 2009-07-23 Cipla Ltd Combinación anti-retroviral

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103826616A (zh) * 2011-07-07 2014-05-28 爱尔兰詹森研发公司 地瑞纳韦组合配制品
CN103841962A (zh) * 2011-07-07 2014-06-04 爱尔兰詹森研发公司 地瑞纳韦配制品
CN103826616B (zh) * 2011-07-07 2016-08-10 爱尔兰詹森科学公司 地瑞纳韦组合配制品
CN103841962B (zh) * 2011-07-07 2016-08-17 爱尔兰詹森科学公司 地瑞纳韦配制品
CN104884050A (zh) * 2012-12-29 2015-09-02 法玛希泰股份公司 用于治疗hiv感染的药物组合物
CN110325192A (zh) * 2017-06-30 2019-10-11 伊兹瓦里诺帕玛有限责任公司 具有抗hiv活性的药物组合物
CN114146061A (zh) * 2020-09-07 2022-03-08 歌礼生物科技（杭州）有限公司 包含固体分散体的蛋白酶抑制剂增效组合物及其制备方法
CN114146061B (zh) * 2020-09-07 2023-06-30 歌礼生物科技（杭州）有限公司 包含固体分散体的蛋白酶抑制剂增效组合物及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0819534A2 (pt) 2015-05-26
JP2015007071A (ja) 2015-01-15
JO3376B1 (ar) 2019-03-13
HK1149905A1 (en) 2011-10-21
CN103638032A (zh) 2014-03-19
RU2531089C2 (ru) 2014-10-20
RU2675831C2 (ru) 2018-12-25
RU2014111723A (ru) 2015-10-10
EP2242482A2 (en) 2010-10-27
DK2242482T3 (da) 2012-08-06
CA2710605A1 (en) 2009-07-02
AP2855A (en) 2014-02-28
PE20091530A1 (es) 2009-09-25
ES2385819T3 (es) 2012-08-01
US20110008429A1 (en) 2011-01-13
MX2010007083A (es) 2010-10-20
AP2010005325A0 (en) 2010-08-31
EP2242482B1 (en) 2012-05-02
ES2674730T3 (es) 2018-07-03
CA2710605C (en) 2017-05-02
EP2505193A1 (en) 2012-10-03
WO2009081174A2 (en) 2009-07-02
PA8809601A1 (es) 2009-07-23
EP2505193B1 (en) 2018-05-02
ZA201004505B (en) 2013-05-29
WO2009081174A3 (en) 2009-08-27
PE20140926A1 (es) 2014-08-06
CN101925350B (zh) 2014-04-30
AU2008339633A1 (en) 2009-07-02
ATE555778T1 (de) 2012-05-15
AP2013007064A0 (en) 2013-08-31
JO2814B1 (en) 2014-09-15
GT200800303A (es) 2009-09-18
US9339470B2 (en) 2016-05-17
JP2011507940A (ja) 2011-03-10
RU2010131006A (ru) 2012-02-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101925350B (zh) 抗逆转录病毒的组合
TWI257311B (en) Rapidly disintegrable solid preparation
US6248357B1 (en) Solid pharmaceutical preparation with improved buccal disintegrability and/or dissolubility
JPH10182436A (ja) 固形医薬製剤
CN1883456A (zh) 掩味药物颗粒及其制备方法和用途
US20160136097A1 (en) Ultrafast-disintegrating tablet and method for manufacturing same
CN101909625A (zh) 新型抗逆转录病毒组合
US10864165B2 (en) Super-rapid disintegrating tablet, and method for producing same
US10426732B2 (en) Rapidly disintegrating tablet, and method for producing same
JP4601271B2 (ja) 圧縮成形製剤およびその製造方法
WO2017029225A1 (en) Solid pharmaceutical composition of abacavir, lamivudine, and efavirenz
JP2010159289A (ja) 圧縮成形製剤およびその製造方法
JP2020026433A (ja) 固形製剤の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20140430

Termination date: 20191224

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee