CN1604803A - 细胞色素p450依赖性蛋白酶抑制剂的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种改进含六氢呋喃并[2，3－b]呋喃基的HIV蛋白酶抑制剂的药动学的方法，其包含对有需要的人施用治疗有效果的含六氢呋喃并[2，3－b]呋喃基的HIV蛋白酶抑制剂，以及治疗有效量的细胞色素P450抑制剂。

Description

细胞色素P450依赖性蛋白酶抑制剂的组合物
本发明涉及一种改进含六氢呋喃并[2，3-b]呋喃基的HIV蛋白酶抑制剂的药动学的方法，其包含对有需要的人施用治疗有效量的含HIV蛋白酶抑制剂的六氢呋喃并[2，3-b]呋喃基，以及治疗有效量的细胞色素P450抑制剂。
引起获得性免疫缺陷综合症，艾滋病(AIDS)的病毒以各种名称为人所知，包括T-淋巴细胞病毒III(HTLV-III)或淋巴结病相关病毒(LAV)或AIDS相关病毒(ARV)或人类免疫缺损病毒(HIV)，至今为止，已有两类明显的病毒种类被识别出来，即HIV-1和HIV-2，在下文中，将以HIV用作这些病毒的通称。
在逆转录病毒的生命周期中的关键路径之一为通过逆转录病毒蛋白酶进行多蛋白前体加工，例如在HIV病毒的复制周期期间，gag与gag-pol基因转录产物被翻译成蛋白质，其随后被病毒编码的蛋白酶加工得到病毒的酶和病毒核心的结构蛋白，最通常地，此gag前体蛋白被加工成核心蛋白且pol前体蛋白被加工成病毒的酶，例如逆转录酶，整合酶与逆转录病毒蛋白酶，已经显示由逆转录病毒蛋白酶对前体蛋白的正确加工对于传染性的毒粒的组装是必要的。例如，已证明，在HIV的pol基因的蛋白酶区域中的移码突变可阻止gag前体蛋白的加工，还证明，经由定点诱变HIV蛋白酶活性位置中的天冬氨酸残基，可防止gag前体蛋白的加工，故逆转录病毒蛋白酶抑制提供了抗病毒疗法的具吸引力的标靶，特别是在HIV的治疗方面，HIV蛋白酶是一种有吸引力的标靶。
逆转录病毒蛋白酶抑制典型地包含过渡态模拟物，由此逆转录病毒蛋白酶被暴露于模拟化合物，此化合物结合(典型地以可逆的方式)至酶以与gag与gag-pol蛋白竞争，从而抑制结构蛋白的特定加工以及逆转录病毒蛋白酶本身的释放。以这种方式，逆转录病毒的复制蛋白酶可有效地被抑制。
HIV蛋白酶抑制剂类(PIs)常与其他的抗-HIV化合物组合施用于AIDS患者，例如与核苷逆转录酶抑制剂类(NRTIs)、非核苷逆转录酶抑制剂类(NNRTIs)或其他的蛋白酶抑制剂类组合。
Ghosh等(Bioorg.Med.Chem.Lett，1998，8，687-690)，WO 00/47551与WO 99/33815公开了某种包含六氢呋喃并[2，3-b]呋喃基部分的HIV蛋白酶抑制剂类。
某些抗逆转录病毒类，且特别是一些HIV蛋白酶抑制剂类是经由细胞色素P450代谢，引导至次优的药动学状态，导致一种不希望的更频繁与更高的治疗剂量。故需要寻求一种可有效与安全地抗-HIV治疗的医疗法，其中的治疗化合物具良好的生物利用度，有利的药动学与代谢情况，并具有减少的副作用。
许多的公开文献提出以蛋白酶抑制剂类与至少一种第二类的化合物组合以改进所述第一类PI的药动学。例如，WO 00/25784公开一种方法用于改进替普那韦(tipranavir)的药动学，其中包括使用替普那韦与利托那韦(ritonavir)的组合。美国专利No 6,180,634公开包含N-(2(R)-羟基-1(S)-茚满基)-2(R)-苯基甲基-4-(S)-羟基-5-(1-(4-(2-苯并[b]呋喃基甲基)-2(S)-N’-(叔丁基-碳酰氨基)-哌嗪基))-戊烷酰胺与一种或多种抗逆转录病毒剂[例如茚地那韦(indinavir)]的具协同作用的组合物。WO97/01349描述一种用于改进一种经由细胞色素P450单氧化酶代谢的药物的药动学的方法，包含对有需要的患者施用包含所述药物与利托那韦的组合物。WO 95/10281公开一种经选择的蛋白抑制剂，L-735，524，与西咪替丁(cimetidine)或酮康唑(ketoconazole)组合使用。Sadler等(AIDS，2001，15(8)，1009-1018)评估经多重-剂量、共同-施用安普那韦(amprenavir)及利托那韦给健康的志愿者后的药动学与安全性；Tanaka等(J.Clin.Pharmacy Therap.，1998，23，403-416)公开一些HIV蛋白酶抑制剂药物，其代谢可能依赖细胞色素P450的同种型；Hsu等(ClinPharmacokinet.1998，35，275-291)公开利托那韦的药动学，包括其对细胞色素T450同功酶的作用。
本发明的目的是提供改进的含六氢呋喃并[2，3-b]呋喃基的HIV蛋白酶抑制剂类与细胞色素P450抑制剂类的组合，本发明的另一目的为提供含六氢呋喃并[2，3-b]呋喃基的HIV蛋白酶抑制剂类的组合，其中经施用所述的组合物给有需要的患者后，可观察到所述抑制剂具有进一步的协同效果。
已发现组合使用(a)式(1)的HIV蛋白酶抑制剂类或其药学可接受的盐或酯，与(b)细胞色素P450的抑制剂类，更具体地说，细胞色素P450-3A(CYP3A)同种型，对于治疗有效剂量的式(1)HIV蛋白酶抑制剂具有剂量-减低的效果。
本发明的HIV蛋白酶抑制剂类具有下述化学式：
Figure A0282491100111
其中，
L为-C(＝O)-，-O-C(＝O)-，-NR10-C(＝O)-，-O-亚烷基(alkanediyl)-C(＝O)-，-NR10-亚烷基-C(＝O)-，-C＝S，-S(＝O)2-，-O-S(＝O)2-，-NR10-S(＝O)2，其中C(＝O)基或S(＝O)2基连接至NR2部分；其中的R10为氢，烷基，烯基，芳烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，Het1，Het1烷基，Het2或Het2烷基；
R1为氢，烷基，烯基，炔基，亚烷基，烷基羰基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基羰基，烷酰基，环烷基，环烷基烷基，环烷基羰基，环烷基烷酰基，环烷基烷氧基羰基，芳基，芳烷基，芳烯基，芳基羰基，芳氧基羰基，芳烷氧基羰基，芳氧基烷基，卤代烷基，羟基烷基，芳烷酰基，芳酰基，芳氧基羰基烷基，芳氧基烷酰基，Het1，Het1烷基，Het1氧基，Het1氧烷基，Het1芳基，Het1芳烷基，Het1环烷基，Het1羰基，Het1烷氧羰基，Het1氧羰基，Het1烷酰基，Het1芳烷酰基，Het1芳氧烷基，Het1芳氧基羰基，Het1芳烷氧羰基，Het1芳酰基，Het2，Het2氧基，Het2烷基；Het2氧烷基，Het2芳烷基，Het2环烷基，Het2芳基，Het2羰基，Het2氧羰基，Het2烷酰基，Het2烷氧羰基，Het2芳烷酰基，Het2芳烷氧羰基，Het2芳氧基羰基，Het2芳酰基，Het2芳氧基烷基，氨基羰基，氨基烷酰基，氨基烷基，任选被独立选自下列的一个或多个取代基取代：烷基，芳烷基，芳基，Het1，Het2，环烷基，烷氧基羰基，羧基，氨基羰基，单-或二(烷基)氨基羰基，氨基磺酰盐，烷基S(＝O)t，羟基，氰基，卤素或任选被一个或两个独立选自下列的取代基取代的氨基：烷基，芳基，芳烷基，芳氧基，芳基氨基，芳基硫基，芳氧基烷基，芳基氨基烷基，芳烷氧基，烷硫基，烷氧基，芳氧基烷氧基，芳基氨基烷氧基，芳烷基氨基，芳氧基烷基氨基，芳基氨基烷基氨基，芳硫基烷氧基，芳硫基烷基氨基，芳烷硫基，芳氧基烷硫基，芳基氨基烷硫基，芳硫基烷硫基，芳基氨基，环烷基，环烷基烷基，Het1，Het2，Het1烷基，Het2烷基，Het1氨基，Het2氨基，Het1烷基氨基，Het2烷基氨基，Het1硫基，Het2硫基，Het1烷硫基，Het2烷硫基，Het1氧基与Het2氧基，OR7，SR7，SO2NR7R8，SO2N(OH)R7，CN，CR7＝NR8，S(O)R7，SO2R7，CR7＝N(OR8)，N3，NO2，NR7R8，N(OH)R7，C(O)R7，C(S)R7，CO2R7，C(O)SR7，C(O)NR7R8，C(S)NR7R8，C(O)N(OH)R8，C(S)N(OH)R7，NR7C(O)R8，NR7C(S)R8，N(OH)C(O)R7，N(OH)C(S)R7，NR7CO2R8，NR7C(O)NR8R9，与NR7C(S)NR8R9，N(OH)CO2R7，NR7C(O)SR8，N(OH)C(O)NR7R8，N(OH)C(S)NR7R8，NR7C(O)N(OH)R8，NR7C(S)N(OH)R8，NR7SO2R8，NHSO2NR7R8，NR7SO2NHR8，P(O)(OR7)(OR8)，其中t为选自1或2的整数，R7，R8与R9分别独立地选自：H，烷基，烯基，与炔基；
R2为氢，烷基，烯基，炔基，芳基，芳烷基，烷氧基羰基，芳烷氧基羰基，烷基羰基，环烷基羰基，环烷基烷氧基羰基，环烷基烷酰基，烷酰基，芳烷酰基，芳酰基，芳氧基羰基，芳氧基羰基烷基，芳氧基烷酰基，Het1羰基，Het2羰基，Het1氧羰基，Het2氧羰基，Het1烷酰基，Het2烷酰基，Het1烷氧羰基，Het2烷氧羰基，Het1芳烷酰基，Het2芳烷氧羰基，Het1芳氧基羰基，Het2芳氧基羰基，Het1芳酰基，Het2芳酰基，环烷基，芳氧基烷基，Het1芳氧基烷基，Het2芳氧基烷基，羟基烷基，氨基羰基，氨基烷酰基，与单-及双-取代的氨基羰基与单-及双取代的氨基烷酰基，其中取代基分别独立地选自：烷基，芳基，芳烷基，环烷基，环烷基烷基，杂芳基，杂芳烷基，杂环烷基，杂环烷基烷基，或其中所述的氨基烷酰基为双取代的，此取代基与它们连接的氮原子形成Het1，Het2，Het1芳基或Het2芳基；
R3为烷基，芳基，环烷基，环烷基烷基，Het1，Het2，Het1芳基，Het2芳基，或芳烷基，任选被独立选自下列的一或多个取代基取代：烷基，卤素，硝基，氰基，CF3，-OR5，与-SR5，(CH2)PR6，OR7，SR7，CN，N3，C(O)R7，C(S)R7，CO2R7，C(O)SR7，NR7R8，NR7C(O)R8，NR7C(S)R8，NR7CO2R8，C(O)NR7R8，C(S)NR7R8，与NR7C(O)SR8，其中R5是选自氢与烷基的基团，其中p为0至5的整数；R6为环烷基，Het1，芳基，或Het2，其中至少一个氢原子任选被独立选自下列的一或多个取代基取代：卤素，OH，OCH3，NH2，NO2，SH，与CN，其中R7与R8具有上述的定义；
R4为氢，烷氧基羰基，羧基，氨基羰基，单-或二(烷基)氨基羰基，环烷基，环烷基烷基，Het1，Het2，Het1烷基，Het2烷基，Het1环烷基，Het2环烷基，Het1芳基，Het2芳基，烷硫基烷基，烯基，炔基，烷氧基烷基，卤烷基，烷基磺酰基烷基，羟基烷基，芳烷基，氨基烷基，或烷基，任选由一或多个独立选自下列的取代基取代：芳基，Het1，Het2，环烷基，烷氧基羰基，羧基，氨基羰基，单-或二(烷基)氨基羰基，氨基磺酰基，烷基S(＝O)t，羟基，氰基，硝基，硫，卤素或任选被独立选自下列的一或两个取代基取代的氨基：烷基，芳基，芳烷基，环烷基，环烷基烷基，Het1，Het2，Het1烷基与Het2烷基。
本发明也涉及所述组合物作为药物用于治疗、预防或抵抗(combat)逆转录病毒的感染的用途，本发明也涉及所述的组合物用于制备一种治疗、预防或抵抗逆转录病毒感染的药物和用于治疗逆转录病毒感染的用途，本发明了也涉及所述的组合物用于高通量的标靶-分析物分析(例如表型抗性监测分析)的用途。
本文中的“组合物”一词是用于指一种包含特定组分的产品，以及直接或间接地由此特定组分的组合而得到的任何产品。
用于定义式(1)的HIV蛋白酶抑制剂中的“经取代的”一词是指该用语所指定的原子上的一个或多个氢原子被选择自所给出的基团替换，只要所指定原子的正常价数未被超过，且取代后产生化学稳定的化合物，即该化合物在从混合物中分离得到足够纯度的物质和被配制成治疗剂时足够稳定。
本文中作为基团或基团一部分所指“卤”或“卤素”一词是指一般所称的氟、氯、溴或碘。
“烷基”一词，单独或组合存在下，是指具有1至10个碳原子的直链或支链的饱和的烃基，优选具有1至8个碳原子，更优选为具有1至6个，甚至更优选是1至4个碳原子，这类实例为，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基，2-甲基丁基，戊基，异戊基，己基，3-甲基戊基，辛基等。
“亚烷基”，单独或组合出现下，指的是具有1至10个碳原子的二价的直链或支链的饱和烃基，优选具有1至8个碳原子，更优选为具有1至6个，甚至更优选是1至4个碳原子，例如亚甲基、1，2-亚乙基、1，3-亚丙基、1，2-亚丙基，1，4-亚丁基、1，5-亚戊基，1，6-亚己基，2-甲基-1，4-亚丁基，3-甲基-1，5-亚戊基等。
“烯基”一词，单独或组合存在下，是指具有2至约18个碳原子的直链或支链烃基，具有2至约10个碳原子较好，优选具有2至8个碳原子，更优选具2至6个碳原子，甚至更优选1至4个碳原子，且含有至少一个双键者，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等。
“炔基”一词，单独或组合存在下，是指含有至少一个参键的具有2至10个碳原子的直链或支链烃基，优选具有2至约6个碳原子且更优选为具有1至4个碳原子者，炔基的例子例如乙炔基、丙炔基，炔丙基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。
“环烷基”一词，单独或组合存在下，是指饱和的或部分饱和的单环、双环或多环烷基，其中各环部分具有约3至约8个碳原子，优选含有约3至约7个碳原子，更优选为具有3至约6个碳原子，单环的环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基，环庚基，环癸基等，多环的环烷基例子包括十氢萘基、双环[5.4.0]十一烷基、金刚烷基等。
“环烷基烷基”一词代表如本文所定义的烷基，其中至少一个位于烷基上的氢原子被所本文定义的环烷基取代，这类环烷基烷基的实例包括环丙基甲基，环丁基甲基，环戊基甲基，环己基甲基，1-环戊基乙基，1-环己基乙基，2-环戊基乙基，2-环己基乙基，环丁基丙基，环戊基丙基，3-环戊基丁基，环己基丁基等。
“芳基”一词，单独或组合存在下，是指包括苯基与萘基，两者均可任选经一个或多个分别独立地选择以下的取代基取代：烷基、烷氧基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、卤代烷基、羧基、烷氧基羰基、环烷基、Het1、酰氨基、任选地经单-或二取代的氨基-羰基、甲硫基、甲基磺酰基、与任选被选自以下的一个或多个取代基取代的苯基：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、任选被单或双取代的氨基、硝基、氰基、卤代C1-6烷基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C3-7环烷基、Het1、任选被单或双取代的氨基羰基、甲硫基与甲基磺酰基；其中的任何氨基官能团上的任选取代基分别独立地选自：烷基、烷氧基、Het1、Het1烷基、Het1烷基、Het1氧基、Het1氧烷基、苯基、苯氧基、苯氧基烷基、苯基烷基、烷氧基羰基氨基、氨基、与氨基烷基，其中各氨基可任选被烷基单取代或在可能时被烷基双取代。芳基的实例包括苯基、对-甲苯基、4-甲氧基苯基、4-(叔丁氧基)苯基、3-甲基-4-甲氧基苯基，4-氟苯基、4-氯苯基、3-硝基苯基、3-氨基苯基、3-乙酰氨基苯基、4-乙酰氨基苯基、2-甲基-3-乙酰氨基苯基、2-甲基-3-氨基苯基、3-甲基-4-氨基苯基、2-氨基-3-甲基苯基、2，4-二甲基-3-氨基苯基、4-羟基苯基、3-甲基-4-羟基苯基、1-萘基、2-萘基、3-氨基-1-萘基、2-甲基-3-氨基-1-萘基、6-氨基-2-萘基、4，6-二甲氧基-2-萘基等。
“芳烷基”一词，单独或组合存在下，是指如本文定义的烷基，其中烷基上氢原子被如本文定义的芳基取代，芳烷基的实例包括苯甲基、苯乙基、甲基苯基甲基、3-(2-萘基)-丁基等。
本文中，C(＝O)一词代表与其连接的碳原子形成羰基部分。
“卤烷基”一词，单独或组合存在下，是指如上定义的烷基，其中一个或多个烷基上的氢原子被卤素取代，优选为氯或氟原子，更优选为氟原子，这类卤烷基的实例包括氯甲基，1-溴乙基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，1，1，1-三氟乙基等。
“Het1”一词，单独或组合存在下，指的是定义为优选具有3至12个环原子，更优选具有5至10个环原子，且更优选为具有5至8个环原子的饱和或部分不饱和的单环、双环或多环杂环，其环原子包含一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子且其任选在一个或多个碳原子上被下列的取代基取代：烷基、烷氧基、卤素、羟基、氧代、任选被单-或二取代的氨基、硝基、氰基、卤烷基、羧基、烷氧基羰基、环烷基、任选被单-或二取代的氨基羰基、甲硫基、甲基磺酰基、芳基与具有3至12个环原子的饱和的或部分不饱和的单环、双环或三环杂环，其环原子含有一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子且在任一氨基官能团上任选的取代基为分别独立地选自下列的取代基：烷基、烷氧基、Het2、Het2烷基、Het2氧基、Het2氧烷基、芳基、芳氧基、芳氧基烷基、芳烷基、烷氧基羰基氨基、氨基、与氨基烷基，其中各氨基可任选地被烷基单取代或在可能时被烷基双取代。
“Het2”一词，作为基团或基团一部分，定义为优选具有3至12个环原子，更优选具5至10个环原子，且更优选为具有5至6个环原子)的芳族单环的、双环的或三环杂环，其环原子包含一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子且其任选在一个或多个碳原子上带有下列取代基：烷基、烷氧基、卤素、羟基、任选被单-或二取代的氨基、硝基、氰基、卤烷基、羧基、烷氧基羰基、环烷基、任选被单-或二取代的氨基羰基、甲硫基、甲基磺酰基、芳基、Het1与具有3至12个环原子的芳族单环、双环或三环杂环；在任一氨基官能团上任选的取代基为分别独立地选自下列的取代基：烷基、烷氧基、Het1、Het1烷基、Het1氧基、Het1氧烷基、芳基、芳氧基、芳氧基烷基、芳烷基、烷氧基羰基氨基、氨基、与氨基烷基，其中各氨基可任选被一个烷基取代或可能时为二个烷基取代。
“烷氧基”或“烷基氧基”一词，单独或组合下，意指其中烷基如上定义的烷基醚基团，适当的烷基醚基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、己氧基等。
“芳硫基烷氧基”代表如本文定义的烷氧基，其中的烷基氢原子被如本文定义的芳硫基取代，芳硫基烷氧基的实例包括2-(苯硫基)-乙氧基等。
“烷酰基”一词，单独或组合下，代表一种衍生自烷基羧酸的酰基，其实例包括乙酰基，丙酰基，丁酰基，戊酰基，4-甲基戊酰基等。
“烷基氨基”代表一种烷基胺基团，其中的“烷基”的定义如前，其实例包括甲基氨基或NHCH3、乙基氨基或NHCH2CH3、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、异丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、正己基氨基等。
“二烷基氨基”代表一种二烷基胺基团，其中的“烷基”的定义如前，其实例包括二甲基氨基或N(CH3)2、二乙基氨基或N(CH2CH3)2、乙基甲基氨基或N(CH3)(CH2CH3)、二(正丙基)氨基、二异丙基氨基等。
术语“烷基硫基”指一种烷基硫醚基团，其中“烷基”一词如上面定义。烷硫基的实例包括甲硫基(SCH3)，乙硫基(SCH2CH3)，正丙基硫基，异丙基硫基，正丁基硫基，异丁基硫基，仲丁基硫基，叔丁基硫基，正己基硫基等。
“芳硫基”代表一种芳基硫醚基团，其中的“芳基”一词如前面定义，芳硫基的实例包括苯硫基等。
“氨基烷酰基”代表衍生自氨基-取代的烷基羧酸的一种酰基，其中氨基可为含有选自下述取代基的一级、二级或三级氨基：烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基等。
“氨基羰基”，单独或组合下，代表一种氨基-取代的羰基(氨甲酰基)，其中氨基可为含有选自下述取代基的一级、二级或三级氨基：烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基等。
“芳烷酰基”代表衍生自芳基-取代的烷羧酸的一种酰基，例如苯乙酰基、3-苯基丙酰基(氢化肉桂酰基)、4-苯基丁酰基、(2-萘基)乙酰基、4-氯代氢化肉桂酰基、4-氨基氢化肉桂酰基、4-甲氧基氢化肉桂酰基等。
“芳烷氧基”代表如本文定义的烷氧基，其中烷基氢原子被如本文定义的芳基取代，芳烷氧基的实例包括2-苯基乙氧基、2-苯基-1-丙氧基等。
“芳烷氧基羰基”，单独或组合下，代表式为芳烷基-O-C(＝O)-的基团，其中的“芳烷基”的定义同前，芳烷氧基羰基的实例为苯甲氧基羰基与4-甲氧基苯基甲氧基羰基。
“芳烷基氨基”，代表如本文定义的烷基氨基，其中烷基中氢原子被如本文定义的芳基取代，芳烷基氨基的实例包括2-苯乙基氨基、4-苯基-正丁基氨基等。
“芳烷基硫基”代表如本文定义的烷硫基，其中烷基氢原子被如前定义的芳基取代，芳烷硫基的实例包括3-苯基-2-丙基硫基、2-(2-萘基)-乙硫基等。
“芳酰基”代表衍生自芳基羧酸的一种酰基，其中芳基的定义如前，这类芳基羧酸基团的实例包括取代的与未取代的苯甲酸或萘甲酸，例如苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-羧基苯甲酰基、4-(苯甲氧基羰基)苯甲酰基、1-萘甲酰基、2-萘甲酰基、6-羧基-2-萘甲酰基、6-(苯甲基氧羰基)-2-萘甲酰基、3-苯甲基氧-2-萘甲酰基、3-羟基-2-萘甲酰基、3-(苯甲基氧甲酰氨基-2-萘甲酰基等。
“芳基氨基烷氧基”代表如本文定义的烷氧基，其中的烷基氢原子被如本文定义的芳基氨基取代，(芳基氨基)烷氧基的实例包括2-(苯基氨基)-乙氧基、2-(2-萘基氨基)-1-丁氧基等。
“芳基氨基烷基”一词代表如本文所定义的烷基，其中烷基氢原子被本文定义的芳氨基取代。芳氨基烷基的实例包括苯氨基乙基、4-(3-甲氧基苯基氨基)-1-丁基等。
“芳基氨基烷基氨基”一词代表如本文所定义的烷基氨基，其中烷基氢原子被本文所定义的芳基氨基取代，(芳基氨基)烷基氨基的实例包括3-(萘基氨基)-丙基氨基、4-(苯基氨基)-1-丁基氨基等。
“芳基氨基烷基硫基”一词代表如本文所定义的烷基硫基，其中烷基氢原子被本文所定义的芳基氨基取代，(芳基氨基)烷基硫基的实例包括2-(苯基氨基)-乙硫基、3-(2-萘基氨基)-正丙硫基等。
“芳氧基”一词代表式为芳基-O-的基团，其中的芳基如前面所定义。
“芳基氨基”一词代表氨基，其中氨基氢原子被如本文所定义的芳基取代。
“芳氧基烷酰基”一词代表式为芳基-O-烷酰基的酰基，其中的芳基与烷酰基具有如前述的定义。
“芳氧基烷氧基”一词代表如本文所定义的烷氧基，其中的一个烷基氢原子被如本文所定义的芳氧基取代，(芳氧基)烷氧基的实例包括2-苯氧基乙氧基，4-(3-氨基苯氧基)-1-丁氧基等。
“芳氧基烷基”一词代表如本文所定义的烷基，其中的一个烷基氢原子被如本文所定义的芳氧基取代，芳氧基烷基的实例包括苯氧基乙基，4-(3-氨基苯氧基)-1-丁基等。
“芳氧基烷基氨基”一词代表如本文所定义的烷基氨基，其中的一个烷基氢原子被如本文所定义的芳氧基取代，(芳氧基)烷基氨基的实例包括3-苯氧基-正丙基氨基，4-苯氧基丁基氨基等。
“芳氧基烷硫基”一词代表如本文所定义的烷硫基，其中的一个烷基氢原子被如本文所定义的芳氧基取代，(芳氧基)烷硫基的实例包括3-苯氧基丙硫基，4-(2-氟苯氧基)-丁硫基等。
“芳基硫基烷基氨基”一词代表如本文所定义的烷基氨基，其中的一个烷基氢原子被如本文所定义的芳硫基取代，(芳硫基)烷基氨基的实例包括2-(苯硫基)-乙基氨基等。
“芳基硫基烷硫基”一词代表如本文所定义的烷硫基，其中的一个烷基氢原子被如本文所定义的芳硫基取代，(芳硫基)烷硫基的实例包括2-(萘硫基)-乙硫基，3-(苯硫基)-丙硫基等。
“环烷基烷基”代表一种烷基，其中的一个烷基氢原子被如本文所定义的环烷基取代。
“环烷基烷氧基羰基”代表衍生自具有式环烷基烷基-O-COOH的环烷基烷氧基羧酸的酰基基团，其中环烷基烷基如前面所定义。
“环烷基羰基”代表衍生自单环或桥连的环烷羧酸的酰基，例如环丙基羰基，环己基羰基，金刚烷基羰基等，或得自苯并稠合的单环型环烷羧酸，其任选被一个或多个选自下述的取代基取代：烷基，烷氧基，卤素，羟基，氨基，硝基，氰基，卤烷基，羧基，烷氧基羰基，环烷基，杂环烷基，烷酰基氨基，酰氨基，单与二烷基取代的氨基，单与二烷基取代的酰氨基等，例如，1，2，3，4-四氢-2-萘甲酰基，2-乙酰氨基-1，2，3，4-四氢-2-萘甲酰基。
“Het2烷氧基”代表一种如本文定义的烷氧基，其中的一个烷基氢原子被如本文所定义的Het2取代，Het2烷氧基的例子包括2-吡啶基甲氧基，4-(1-咪唑基)-丁氧基等。
“Het2烷基”代表一种如本文定义的烷基，其中的一个烷基氢原子被本文所定义的Het2取代，Het2烷基的例子包括2-吡啶基甲基，3-(4-噻唑基)-丙基等。
“Het2烷基氨基”代表一种如本文定义的烷基氨基，其中的一个烷基氢原子被本文所定义的Het2取代，Het2烷基氨基的例子包括4-吡啶基甲基氨基，3-(2-呋喃基)-丙基氨基等。
“Het2烷硫基”代表一种如本文定义的烷硫基，其中的一个烷基氢原子被本文所定义的Het2取代，Het2烷硫基的例子包括3-吡啶基甲硫基，3-(4-噻唑基)-丙硫基等。
“Het2氨基”代表一种如本文定义的Het2，其中Het2环上的一个氢原子被氮取代，Het2氨基包括，例如4-噻唑基氨基，2-吡啶基氨基等。
“Het2氧基”代表一种如本文定义的Het2，其中Het2环上的一个氢原子被氧取代，Het2氧基包括，例如4-吡啶基氧基，5-喹啉基氧基等。
“Het2氧羰基”代表衍生自以式Het2-O-COOH代表的羧酸的酰基，其中的Het2具有如前面所给定义。
“Het2硫基”代表一种如本文定义的Het2，其中Het2环上的一个氢原子被硫取代，Het2硫基包括，例如3-吡啶基硫基，3-喹啉基硫基，4-咪唑基硫基等。
“Het1烷酰基”代表衍生自Het1-取代的烷基羧酸的酰基，其中的Het1具有如前面所给定义。
“Het1氧羰基”代表衍生自Het1-O-COOH的酰基，其中的Het1具有如前面所给定义。
“烷基磺酰基烷基”代表烷基-S(＝O)2-烷基，其中的“烷基”如前面的定义，烷基-S(＝O)2-烷基的实例包括乙基磺酰基甲基等。
“烷基氧烷基”代表烷基-O-烷基，其中的烷基如前面的定义。
“烷基氧羰基”代表具有式烷基-O-C(＝O)-的基团，烷基氧羰基的例子包括乙基氧羰基，甲基氧羰基，正丙基氧羰基。
“Het1烷氧基羰基”代表一种烷基氧羰基，其中一个烷基氢原子被Het1基取代，其中Het1如本文定义。
“羟基烷基”代表一种如前面所定义的烷基，其中一或多个氢原子被羟基取代，羟基烷基的实例包括羟基甲基，2-羟基-正丁基，3-羟基丁基，2，3-二羟基丁基，二羟基甲基。
“烷基羰基”代表具有式烷基-C(＝O)-的基团，其中烷基如前面的定义，烷基羰基的实例包括甲基羰基，乙基羰基。
“环烷基烷酰基”代表一种如本文定义的烷酰基，其中至少一个烷酰基氢被环烷基取代，其中环烷基如前述的定义。
“芳基烯基”代表一种如本文定义的链烯基，其中至少一个链烯基氢被芳基取代，其中芳基具有如前述的定义。
“芳基羰基”代表具有式芳基-C(＝O)-的基团，其中芳基具有如前述的定义。
“芳氧基羰基”代表具有式芳基-O-C(＝O)-的基团，其中芳基具有如前述的定义。
“芳基氧羰基烷基”代表一种如本文定义的烷基，其中至少一个烷基氢被如前定义的芳氧基羰基取代。
“Het1氧烷基”代表式Het1-O-烷基的基团，其中烷基与Het1如前面的定义。
“Het1芳基”代表一种如前面定义的芳基，其中至少一个芳基氢被Het1基取代，其中Het1如前面的定义。
“Het1芳烷基”代表一种如前面定义的芳烷基，其中至少一个芳烷基氢被Het1基取代，其中Het1如前面的定义。
“Het1环烷基”代表一种如前面定义的环烷基，其中至少一个环烷基氢被Het1基取代，其中Het1如前面的定义。
“Het1羰基”代表式Het1-C(＝O)-的基团，其中Het1如前面的定义。
“Het1芳烷酰基”代表一种如前面定义的芳烷酰基，其中至少一个芳基氢被Het1基取代，其中Het1如前面的定义。
“Het1芳氧烷基”代表一种如前面定义的芳氧烷基，其中至少一个芳基氢被Het1基取代，其中Het1如前面的定义。
“Het1芳基氧羰基”代表一种如前面定义的芳基氧羰基，其中至少一个芳基氢被Het1基取代，其中Het1如前面的定义。
“Het1芳烷氧基羰基”代表一种如前面定义的芳烷氧基羰基，其中至少一个芳基氢被Het1基取代，其中Het1如前面的定义。
“Het1芳酰基”代表一种如本文定义的芳酰基，其中至少一个芳酰基氢被Het1基取代，其中Het1如前面的定义。
“杂芳基”代表一种如本文定义的芳基，其中至少一个碳原子被选自包括氮、硫或氧的杂原子取代。
“杂芳烷基”一词代表一种如本文定义的烷基，其中至少一个烷基氢被如本文定义的杂芳基取代。
“杂环烷基”一词代表一种如本文定义的环烷基，其中至少一个碳原子被选自包括氮、硫或氧的杂原子取代。
“杂环烷基烷基”一词代表一种如本文定义的烷基，其中至少一个烷基氢被如本文定义的杂环烷基取代。
文中的“t”是独立地选自1或2的整数，除非另有定义。
在前面文中所用的“一个或多个”，覆盖适宜时所有可用的待取代的C-原子的可能性，优选为1，2或3个。当任何变量(例如卤素或烷基)在任意组成中出现多于一次时，各定义是独立存在的。
较佳的用于与细胞色素P450抑制剂合用的式(I)化合物类为如下化合物，其中，
L为-C(＝O)-，-O-C(＝O)-，-NR10-C(＝O)-，-O-亚烷基-C(＝O)-，-NR10-亚烷基-C(＝O)-，-C＝S，-S(＝O)2-，-O-S(＝O)2-，-NR10-S(＝O)2，其中C(＝O)基或S(＝O)2基连接至NR2部分；其中的R10为氢，烷基，烯基，芳烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，Het1，Het1烷基，Het2或Het2烷基；
R1为氢，烷基，烯基，炔基，亚烷基，烷基羰基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基羰基，烷酰基，环烷基，环烷基烷基，环烷基羰基，环烷基烷酰基，环烷基烷氧基羰基，芳基，芳烷基，芳烯基，芳基羰基，芳氧基羰基，芳烷氧基羰基，芳氧基烷基，卤代烷基，羟基烷基，芳烷酰基，芳酰基，芳氧基羰基烷基，芳氧基烷酰基，Het1，Het1烷基，Het1氧基，Het1氧烷基，Het1芳基，Het1芳烷基，Het1环烷基，Het1羰基，Het1烷氧羰基，Het1氧羰基，Het1烷酰基，Het1芳烷酰基，Het1芳氧烷基，Het1芳氧基羰基，Het1芳烷氧羰基，Het1芳酰基，Het2，Het2氧基，Het2烷基；Het2氧烷基，Het2芳烷基，Het2环烷基，Het2芳基，Het2羰基，Het2氧羰基，Het2烷酰基，Het2烷氧羰基，Het2芳烷酰基，Het2芳烷氧羰基，Het2芳氧基羰基，Het2芳酰基，Het2芳氧基烷基，氨基羰基，氨基烷酰基，氨基烷基，任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代：烷基，芳烷基，芳基，Het1，Het2，环烷基，烷氧基羰基，羧基，氨基羰基，单-或二(烷基)氨基羰基，氨基磺酰基，烷基S(＝O)t，羟基，氰基，卤素或任选地由一或两个独立选自下列的取代基取代的氨基：烷基，芳基，芳烷基，芳氧基，芳基氨基，芳基硫基，芳氧基烷基，芳基氨基烷基，芳烷氧基，烷硫基，烷氧基，芳氧基烷氧基，芳基氨基烷氧基，芳烷基氨基，芳氧基烷基氨基，芳基氨基烷基氨基，芳硫基烷氧基，芳硫基烷基氨基，芳烷硫基，芳氧基烷硫基，芳基氨基烷硫基，芳硫基烷硫基，芳基氨基，环烷基，环烷基烷基，Het1，Het2，Het1烷基，Het2烷基，Het1氨基，Het2氨基，Het1烷基氨基，Het2烷基氨基，Het1硫基，Het2硫基，Het1烷硫基，Het2烷硫基，Het1氧基与Het2氧基，OR7，SR7，SO2NR7R8，SO2N(OH)R7，CN，CR7＝NR8，S(O)R7，SO2R7，CR7＝N(OR8)，N3，NO2，NR7R8，N(OH)R7，C(O)R7，C(S)R7，CO2R7，C(O)SR7，C(O)NR7R8，C(S)NR7R8，C(O)N(OH)R8，C(S)N(OH)R7，NR7C(O)R8，NR7C(S)R8，N(OH)C(O)R7，N(OH)C(S)R7，NR7CO2R8，NR7C(O)NR8R9，与NR7C(S)NR8R9，N(OH)CO2R7，NR7C(O)SR8，N(OH)C(O)NR7R8，N(OH)C(S)NR7R8，NR7C(O)N(OH)R8，NR7C(S)N(OH)R8，NR7SO2R8，NHSO2NR7R8，NR7SO2NHR8，P(O)(OR7)(OR8)，其中t为介于1和2的整数，R7，R8或R9分别独立地选自：H，烷基，烯基，与炔基；
R2为氢，烷基，烯基，炔基，芳基，芳烷基，烷氧基羰基，芳烷氧基羰基，烷基羰基，环烷基羰基，环烷基烷氧基羰基，环烷基烷酰基，烷酰基，芳烷酰基，芳酰基，芳氧基羰基，芳氧基羰基烷基，芳氧基烷酰基，Het1羰基，Het2羰基，Het1氧羰基，Het2氧羰基，Het1烷酰基，Het2烷酰基，Het1烷氧羰基，Het2烷氧羰基，Het1芳烷酰基，Het2芳烷酰基，Het1芳烷氧羰基，Het2芳烷氧羰基，Het1芳氧基羰基，Het2芳氧基羰基，Het1芳酰基，Het2芳酰基，环烷基，芳氧基烷基，Het1芳氧基烷基，Het2芳氧基烷基，羟基烷基，氨基羰基，氨基烷酰基，与单-及双-取代的氨基羰基与单-及双取代的氨基烷酰基，其中取代基分别独立地选自：烷基，芳基，芳烷基，环烷基，环烷基烷基，杂芳基，杂芳烷基，杂环烷基，杂环烷基烷基，或其中所述的氨基烷酰基为双取代的，此取代基与它们所连接的氮原子形成Het1，Het2，Het1芳基或Het2芳基；
R3为烷基，芳基，环烷基，环烷基烷基，Het1，Het2，Het1芳基，Het2芳基，或芳烷基，任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代：烷基，卤素，硝基，氰基，CF3，-OR5，与-SR5，(CH2)PR6，OR7，SR7，CN，N3，C(O)R7，C(S)R7，CO2R7，C(O)SR7，NR7R8，NR7C(O)R8，NR7C(S)R8，NR7CO2R8，C(O)NR7R8，C(S)NR7R8，与NR7C(O)SR8，其中R5为选自氢与烷基的基团，其中p为0至5的整数；R6为环烷基，Het1，芳基，或Het2，其中至少一个氢原子任选经一或多个分别独立地选自下列的取代基取代：卤素，OH，OCH3，NH2，NO2，SH，与CN，其中R7与R8具有上文的定义；
R4为氢，烷氧基羰基，羧基，氨基羰基，单-或二(烷基)氨基羰基，环烷基，环烷基烷基，Het1，Het2，Het1烷基，Het2烷基，Het1环烷基，Het2环烷基，Het1芳基，Het2芳基，烷硫基烷基，烯基，炔基，烷氧基烷基，卤烷基，烷基磺酰基烷基，羟基烷基，芳烷基，氨基烷基，或烷基，任选被一或多个分别独立地选自下列的取代基取代：芳基，Het1，Het2，环烷基，烷氧基羰基，羧基，氨基羰基，单-或二(烷基)氨基羰基，氨基磺酰基，烷基S(＝O)t，羟基，氰基，硝基，硫，卤素或任选被一或二个分别独立地选自下列的取代基取代的氨基：烷基，芳基，芳烷基，环烷基，环烷基烷基，Het1，Het2，Het1烷基与Het2烷基。
另一较佳的用于与细胞色素P450抑制剂合用的式(1)化合物亚类为如下化合物，其中，
L为-C(＝O)-，-亚烷基-C(＝O)-，其中C(＝O)基连接至NR2部分；其中的R10为氢，烷基，烯基，芳烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，Het1，Het1烷基，Het2或Het2烷基；
R1为氢，烷基，烯基，炔基，亚烷基，烷基羰基，烷氧基，烷氧基烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，芳基烯基，芳氧基烷基，卤基烷基，羟基烷基，芳氧基羰基烷基，芳氧基烷酰基，Het1，Het1烷基，Het1氧基，Het1氧烷基，Het1芳基，Het1芳烷基，Het1环烷基，Het1芳氧烷基，Het2，Het2氧基，Het2烷基；Het2氧烷基，Het2芳烷基，Het2环烷基，Het2芳基，Het2芳氧基烷基，氨基羰基，氨基烷酰基，氨基烷基，任选由一或多个独立选自下列的取代基取代：烷基，芳烷基，芳基，Het1，Het2，环烷基，烷氧基羰基，羧基，氨基羰基，单-或二(烷基)氨基羰基，氨基磺酰基，烷基S(＝O)t，羟基，氰基，卤素或任选地经一或两个分别独立地选自包括下列取代基取代的氨基：烷基，芳基，芳烷基，芳氧基，芳基氨基，芳基硫基，芳氧基烷基，芳基氨基烷基，芳烷氧基，烷硫基，烷氧基，芳氧基烷氧基，芳基氨基烷氧基，芳烷基氨基，芳氧基烷基氨基，芳基氨基烷基氨基，芳硫基烷氧基，芳硫基烷基氨基，芳烷硫基，芳氧基烷硫基，芳基氨基烷硫基，芳硫基烷硫基，烷基氨基，环烷基，环烷基烷基，Het1，Het2，Het1烷基，Het2烷基，Het1氨基，Het2氨基，Het1烷基氨基，Het2烷基氨基，Het1硫基，Het2硫基，Het1烷硫基，Het2烷硫基，Het1氧基与Het2氧基，OR7，SR7，SO2NR7R8，SO2N(OH)R7，CN，CR7＝NR8，S(O)R7，SO2R7，CR7＝N(OR8)，N3，NO2，NR7R8，N(OH)R7，C(O)R7，C(S)R7，CO2R7，C(O)SR7，C(O)NR7R8，C(S)NR7R8，C(O)N(OH)R8，C(S)N(OH)R7，NR7C(O)R8，NR7C(S)R8，N(OH)C(O)R7，N(OH)C(S)R7，NR7CO2R8，NR7C(O)NR8R9，与NR7C(S)NR8R9，N(OH)CO2R7，NR7C(O)SR8，N(OH)C(O)NR7R8，N(OH)C(S)NR7R8，NR7C(O)N(OH)R8，NR7C(S)N(OH)R8，NR7SO2R8，NHSO2NR7R8，NR7SO2NHR8，P(O)(OR7)(OR8)，其中t为选自1或2的整数，R7，R8与R9分别独立地选自：H，烷基，烯基，与炔基；
R2为氢，烷基，烯基，炔基，芳基，芳烷基，烷氧基羰基，芳烷氧基羰基，烷基羰基，环烷基羰基，环烷基烷氧基羰基，环烷基烷酰基，烷酰基，芳烷酰基，芳酰基，芳氧基羰基，芳氧基羰基烷基，芳氧基烷酰基，Het1羰基，Het2羰基，Het1氧羰基，Het2氧羰基，Het1烷酰基，Het2烷酰基，Het1烷氧羰基，Het2烷氧羰基，Het1芳烷酰基，Het2芳烷酰基，Het1芳烷氧羰基，Het2芳烷氧羰基，Het1芳氧基羰基，Het2芳氧基羰基，Het1芳酰基，Het2芳酰基，环烷基，芳氧基烷基，Het1芳氧基烷基，Het2烷芳氧基烷基，羟基烷基，氨基羰基，氨基烷酰基，与单-及双-取代的氨基羰基与单-及双取代的氨基烷酰基，其中取代基分别独立地选自：烷基，芳基，芳烷基，环烷基，环烷基烷基，Het2，Het2烷基，Het1，Het1烷基，或其中所述的氨基烷酰基为双取代的，此取代基与它们所连接的氮原子形成Het1，Het2，Het1芳基或Het2芳基；
R3为烷基，芳基，环烷基，环烷基烷基，Het1，Het2，Het1芳基，Het2芳基，或芳烷基，任选地被一或多个分别独立地选自以下的取代基取代：烷基，卤素，硝基，氰基，CF3，-OR5，与-SR5，(CH2)PR6，OR7，SR7，CN，N3，C(O)R7，C(S)R7，CO2R7，C(O)SR7，NR7R8，NR7C(O)R8，NR7C(S)R8，NR7CO2R8，C(O)NR7R8，C(S)NR7R8，与NR7C(O)SR8，其中R5是选自氢与烷基的基团，其中p为0至5的整数；R6为环烷基，Het1，芳基，或Het2，其中至少一个氢原子任选地经一或多个分别独立地选自下列的取代基取代：卤素，OH，OCH3，NH2，NO2，SH，与CN，其中R7与R8具有上述的定义；
R4为氢，烷氧基羰基，羧基，氨基羰基，单-或二(烷基)氨基羰基，环烷基，环烷基烷基，Het1，Het2，Het1烷基，Het2烷基，Het1环烷基，Het2环烷基，Het1芳基，Het2芳基，烷硫基烷基，烯基，炔基，烷氧基烷基，卤烷基，烷基磺酰基烷基，羟基烷基，芳烷基，氨基烷基，或烷基，任选地经一或多个分别独立地选自下列的取代基取代：芳基，Het1，Het2，环烷基，烷氧基羰基，羧基，氨基羰基，单-或二(烷基)氨基羰基，氨基磺酰基，烷基S(＝O)t，羟基，氰基，硝基，硫，卤素或经一或二个分别独立地选自下列的取代基取代的氨基：烷基，芳基，芳烷基，环烷基，环烷基烷基，Het1，Het2，Het1烷基与Het2烷基。
根据一实施方案，本发明涉及一组合物，其包含(a)式(2)的HIV蛋白酶抑制剂或其药学可接受的盐或酯，与(b)细胞色素P450的抑制剂，
Figure A0282491100261
其中，
R1为氢，烷基，烯基，炔基，亚烷基，烷基羰基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基羰基，烷酰基，环烷基，环烷基烷基，环烷基羰基，环烷基烷酰基，环烷基烷氧基羰基，芳基，芳烷基，芳基烯基，芳基羰基，芳氧基羰基，芳烷氧基羰基，芳氧基烷基，卤代烷基，羟基烷基，芳烷酰基，芳酰基，芳氧基羰基烷基，芳氧基烷酰基，Het1，Het1烷基，Het1氧基，Het1氧烷基，Het1芳基，Het1芳烷基，Het1环烷基，Het1羰基，Het1烷氧羰基，Het1氧基羰基，Het1烷酰基，Het1芳烷酰基，Het1芳氧基烷基，Het1芳氧基羰基，Het1芳烷氧基羰基，Het1芳酰基，Het2，Het2氧基，Het2烷基；Het2氧烷基，Het2芳烷基，Het2环烷基，Het2芳基，Het2羰基，Het2氧羰基，Het2烷酰基，Het2烷氧基羰基，Het2芳烷酰基，Het2烷氧基羰基，Het2芳氧基羰基，Het2芳酰基，Het2芳氧基烷基，氨基羰基，氨基烷酰基，氨基烷基，任选由一或多个独立选自下列的取代基取代：烷基，芳烷基，芳基，Het1，Het2，环烷基，烷氧基羰基，羧基，氨基羰基，单-或二(烷基)氨基羰基，氨基磺酰基，烷基S(＝O)t，羟基，氰基，卤素或任选由一或两个独立选自包括下列的取代基取代的氨基：烷基，芳基，芳烷基，芳氧基，芳基氨基，芳基硫基，芳氧基烷基，芳基氨基烷基，芳烷氧基，烷硫基，烷氧基，芳氧基烷氧基，芳基氨基烷氧基，芳烷基氨基，芳氧基烷基氨基，芳基氨基烷基氨基，芳硫基烷氧基，芳硫基烷基氨基，芳烷硫基，芳氧基烷硫基，芳基氨基烷硫基，芳硫基烷硫基，烷基氨基，环烷基，环烷基烷基，Het1，Het2，Het1烷基，Het2烷基，Het1氨基，Het2氨基，Het1烷基氨基，Het2烷基氨基，Het1硫基，Het2硫基，Het1烷硫基，Het2烷硫基，Het1氧基与Het2氧基，其中t为介于1与2的整数；
R2为氢或烷基；
R3为烷基，芳基，环烷基，环烷基烷基，或芳烷基；
R4为氢，烷氧基羰基，羧基，氨基羰基，单-或二(烷基)氨基羰基，环烷基，烯基，炔基，或烷基，任选经一或多个分别独立地选自下列的取代基取代：芳基，Het1，Het2，环烷基，烷基氧基羰基，羧基，氨基羰基，单-或二(烷基)氨基羰基，氨基磺酰基，烷基S(＝O)t，羟基，氰基，卤素或任选由一或二个独立选自下列的取代基取代的氨基：烷基，芳基，芳烷基，环烷基，环烷基烷基，Het1，Het2，Het1烷基与Het2烷基。
根据另一具体实施方案，本发明涉及一种组合物，其包含(a)式(3)的HIV蛋白酶抑制剂或其药学可接受的盐或酯，与(b)细胞色素P450的抑制剂，
Figure A0282491100271
其中，
R1为环烷基，环烷基烷基，环烷基羰基，环烷基烷酰基，环烷基烷氧基羰基，芳基，芳烷基，芳基烯基，芳基羰基，芳氧基羰基，芳烷氧基羰基，芳氧基烷基，卤代烷基，羟基烷基，芳烷酰基，芳酰基，芳氧基羰基烷基，芳氧基烷酰基，Het1，Het1烷基，Het1氧基，Het1氧烷基，Het1芳基，Het1芳烷基，Het1环烷基，Het1羰基，Het1烷氧羰基，Het1氧基羰基，Het1烷酰基，Het1芳烷酰基，Het1芳氧基烷基，Het1芳氧基羰基，Het1芳烷氧基羰基，Het1芳酰基，Het2，Het2氧基，Het2烷基；Het2氧烷基，Het2芳烷基，Het2环烷基，Het2芳基，Het2羰基，Het2氧羰基，Het2烷酰基，Het2烷氧基羰基，Het2芳烷酰基，Het2芳烷氧基羰基，Het2芳氧基羰基，Het2芳酰基，Het2芳氧基烷基，任选由一或多个独立选自下列的取代基取代：烷基，芳烷基，芳基，Het1，Het2，环烷基，烷氧基羰基，羧基，氨基羰基，单-或二(烷基)氨基羰基，氨基磺酰基，烷基S(＝O)t，羟基，氰基，卤素或任选由一或两个独立选自包括下列的取代基取代的氨基：烷基，芳基，芳烷基，芳氧基，芳基氨基，芳基硫基，芳氧基烷基，芳基氨基烷基，芳烷氧基，烷硫基，烷氧基，芳氧基烷氧基，芳基氨基烷氧基，芳烷基氨基，芳氧基烷基氨基，芳基氨基烷基氨基，芳硫基烷氧基，芳硫基烷基氨基，芳烷硫基，芳氧基烷硫基，芳基氨基烷硫基，芳硫基烷硫基，烷基氨基，环烷基，环烷基烷基，Het1，Het2，Het1烷基，Het2烷基，Het1氨基，Het2氨基，Het1烷基氨基，Het2烷基氨基，Het1硫基，Het2硫基，Het1烷硫基，Het2烷硫基，Het1氧基与Het2氧基，其中t为介于1与2间的整数；
R4为烷基，任选由一或多个独立选自下列的取代基取代：芳基，Het1，Het2，环烷基，与任选由一或二个独立选自包括下列的取代基取代的氨基：烷基，芳基，Het1，Het2。
在一实施方案中，六氢呋喃并[2，3-b]呋喃基具有式(5)的(3R，3aS，6aR)的立体化学结构。
Figure A0282491100281
根据另一实施方案，本发明涉及一种组合物，其包含(a)表A，B，C，D或E中的HIV蛋白酶抑制剂或其药学可接受的盐或酯，与(b)细胞色素P450的抑制剂。
较佳的组合物包括包含(a)具式(4)的HIV蛋白酶抑制剂或其药学可接受的盐或酯与(b)细胞色素P450的抑制剂的组合物。
Figure A0282491100282
其他有利的组合物包括一种如下组合物，其中的细胞色素P450的抑制剂为另种HIV蛋白酶抑制剂，举例来说，可选自：利托那韦，茚地那韦，奈非那韦(nelfinavir)，沙奎那韦(saquinavir)，安普那韦，洛匹那韦(lopinavir)，拉西那韦(lasinavir)，帕利那韦(palinavir)，替利那韦(telinavir)，替普那韦，mozenavir，atazanavir，以及其药学可接受的盐类与酯类。更具体地，所述的抑制剂类可选自利托那韦、安普那韦、奈非那韦以及其药学可接受的盐类与酯类。
通常，两种化合物的组合，可以加成的方式协同性起效或拮抗性起效，两种抑制剂间的协同性代表在不会增加不想要的副作用下达到更有效的组合疗法。就本发明，是经一种实验的设定(其中经测定不同比例的两种HIV-蛋白酶抑制剂类的效力)评估得到。根据Chou与Talalay发表于Adv.Enzyme Regul.22；27-55，1984的方法，将结果绘成等热辐射测量图(isobologram graph)，矛盾的拮抗作用将排除组合并限制使用区域，式(4)的化合物与目前被认可使用的每一HIV蛋白酶抑制剂结合使用的效果见下文实施例(见实施例3)。式(4)的化合物与目前被认可使用的每一HIV蛋白酶抑制剂类的组合未显现拮抗作用。式(4)化合物在全部摩尔比例下，显现与安普那韦、奈非那韦与利托那韦有协同效果，且其证明与茚地那韦与沙奎那韦有加成的抑制作用。
其他有用的细胞色素P450的抑制剂类包括酮康唑、西咪替丁或bergamottin。另一类的细胞色素P450的抑制剂类包括伊曲康唑(itraconazole)、克拉霉素(clarithromycine)、红霉素(erythromycine)、奈法唑酮(nefazodone)、地拉韦啶(delavirdine)或三乙酰竹桃霉素(troleandomycine)。
在一实施方案中，本发明涉及一种组合物，其包含(a)式(4)的HIV蛋白酶抑制剂或其药学可接受的盐或酯与(b)利托那韦或其药学可接受的盐或酯。所述式(4)的HIV蛋白酶抑制剂为氨基甲酸[(1S，2R)-3-[[(4-氨基苯基)-磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯。
利托那韦是一种P450 3A4细胞色素抑制剂。细胞色素P450(CYP)3A4细胞色素以许多的代谢过程氧化广谱的药物。当利托那韦与一种式(1)的HIV蛋白酶抑制剂[例如式(4)的化合物]组合时，它增加了这类式(1)的HIV蛋白酶抑制剂的波谷浓度(trough concentration，Cmim)，而允许减少用药剂量与用药频率。
在下文中的“式(1)的HIV蛋白酶抑制剂”或类似的词句，是指包括一般式(1)的化合物、或任何其亚类，如列示于表A，B，C，D或E中的化合物，其N-氧化物类、盐类、立体异构物，消旋混合物，前药，酯类与代谢物，以及其季铵化的氮类似物。化合物的N-氧化物形式是包括一或多个氮原子被氧化成所谓的N-氧化物的化合物。
本文中所称的“前药”一词，意指药学可接受的衍生物类，例如酯类，酰胺类与磷酸酯类，其在体内会经生物转型成活性药物；在Goodman与Gilman(The Pharmacological Basis of Therapeutics，8th Ed，McGraw Hill，Int.Ed.1992，“Biotransformation of Drugs”，p 13-15)的参考书中公开的前药，在此引入作为参考。包含于本发明的组合物内的组分的前药的制备法可为，将所述组分的官能团进行修饰，使得此修饰物可在常见操作中或在体内被断裂成母体组分。典型的前药的实例被公开于，例如WO 99/33795，WO 99/33815，WO 99/33793与WO 99/33792中，它们均在此引入作为参考。前药的特点为具有改进的水溶性、增进的生物利用度，并在体内易于被代谢成活性抑制剂类。
本发明的式(1)的HIV蛋白酶抑制类也可以其互变异构物型存在、这类形式，虽然未明确在本文所述的化合物中说明，仍被涵盖于本发明范围中。
“式(1)化合物的立体化学异构物形式”是指本发明可能存在的所有由具同样原子以相同连接顺序键连的化合物，但具有不同的三维结构且该结构不可互换。除非另有说明，本文中所示化学式代表所有可能存在化合物的立体异构物型的混合物，此混合物可能含有所述化合物的基本分子结构的全部非对映体及/或对映体。本发明的组合物中的所有组分的立体异构物型，为纯态或为彼此混合的混合物态，均被涵盖于本发明范围中。
供治疗的用途时，被包含于本发明的组合物中的组分是在药学或生理学上可被接受的。
包含于本发明组合物中(成水-、油-可溶解的，或水-、油-可分散的产物形式)的药学可接受的组分的盐类包括可形成的传统的无毒性盐类或季铵盐类，例如来自无机或有机的酸类或碱类，这类酸加成盐类包括乙酸盐、己二酸盐，藻酸盐，天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷-丙酸盐、二葡萄酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、反丁烯二酸盐、葡糖庚烷酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、磷酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐与十一烷酸盐；碱性盐类包括铵盐类，碱金属盐类，例如钠与钾的盐类，碱土金属盐类，例如钙与镁的盐类，与有机碱类形成的盐类，例如二环己基胺盐类，N-甲基-D-葡糖胺，以及与氨基酸类(例如精氨酸，赖氨酸)形成的盐类等等。碱性含氮基团也可被下列试剂进行季铵化：例如低级烷基卤化物类(例如甲基、乙基、丙基与丁基氯化物、溴化物与碘化物类)，二烷基硫酸酯类(例如二甲基，二乙基，二丁基，与二戊基硫酸酯类)，长链卤化物类(例如十一烷基、月桂基、十四烷基与硬脂基氯化物、溴化物与碘化物类)，芳烷基卤化物类(例如苯甲基与苯乙基-溴化物等)。其他药学可接受的盐类包括硫酸盐乙醇化物与硫酸盐类。
本组合物中组分的药学可接受的盐类包含其中之一的个别组分是呈药学可接受的盐形式的组合、其中所有个别组分是呈药学可接受的盐形式的组合、其中之一或多种个别组分是呈药学可接受的盐形式而其余组分以游离碱使用的组合、或合并的组分的药学可接受的盐形式(即，组合物的盐形式)。本发明的式(1)的HIV蛋白酶抑制剂类的药学可接受的酯类是指其无毒性的酯类，优选烷基酯类，例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，或戊基酯类，其中优选甲基酯，然而，其他的酯类，例如苯基-烷基酯，有必要时也可使用。
此外，本发明涉及一种药物组合物，其包含治疗量的根据本发明的组合物与药学可接受的赋型剂，更具体地，本发明涉及一种组合物，其包含(a)治疗有效量的式(1)的HIV蛋白酶抑制剂与(b)治疗有效量的细胞色素P450的抑制剂，与(c)药学可接受的赋型剂。
根据一实施方案，本发明涉及一种药物组合物，其包含(a)治疗有效量的式(1)的HIV蛋白酶抑制剂或任何其亚类的化合物，例如式(4)的化合物，与(b)治疗有效量的细胞色素P450的抑制剂，例如利托那韦，与(c)药学可接受的赋型剂。
药物组合物的制备可以使用本领域的技术人员熟悉的方法，为此，可将至少一种的式(1)的HIV蛋白酶抑制剂或其亚类化合物，与细胞色素P450的抑制剂，与一种或多种固体或液体医药赋型剂一起，和(有需要的话)其他的药物活性化合物结合，做成适当的施用形式或剂量形式，使其可作为人药或兽药使用。
本文中所谓“治疗有效量”意指可在组织、系统、动物或人类身上得到被研究者、兽医、医生或其他的临床师期望实现本发明的目的的生物或医学反应的活性化合物或组分或者药物的量，所述生物或医学反应包括减轻治疗的疾病症状。由于本发明涉及包含两种或多种试剂的组合，“治疗有效量”指试剂一起造成结合的效果引出所要的生物或医学反应的量。例如，包含(a)式(4)化合物与(b)利托那韦的组合物的治疗有效量将是式(4)化合物的量与利托那韦的量当合在一起具有治疗有效的结合效果时的量。
根据本发明“对治疗有效量的剂量减低效果”意指细胞色素P450的抑制剂对所需用来得到治疗效果的式(1)化合物量的影响。本发明的目的为，当细胞色素P450的抑制剂，附加于式(1)化合物，被施用给哺乳动物时，细胞色素P450的抑制剂，相对于仅单独施用所述式(1)化合物者，可减少得到治疗效果所需的式(1)化合物的剂量。
由于本发明的组合物的优良药理学性质，特别是其对抗逆转录病毒的蛋白酶的活性，尤其是其抵抗对多种药物具抗性的HIV的蛋白酶的活性，此种组合物可用于治疗被HIV感染的个体并可预防这些个体的感染。
本发明的组合物的优点为相对于单独施用式(1)的化合物，式(1)化合物的最小浓度增加了。如果HIV抑制剂存在的浓度无法阻HIV病毒的复制时，可能出现HIV病毒的突变种。在本领域中已知，HIV蛋白酶的突变种会对HIV蛋白酶抑制剂类产生抗性。这类突变种的例子包含那些突变作用，其分别独立地选自包括在HIV蛋白酶的以下氨基酸位置发生的突变：10，20，24，30，32，33，36，46，47，48，50，53，54，63，71，73，77，82，84，88或90。本发明的组合物可能可用于防止或延迟在HIV蛋白酶中的突变发生，或如果在治疗初始阶段HIV蛋白酶已含有突变时，可用于防止或延迟在HIV蛋白酶中的额外的突变发生。
目前发现，式(1)化合物与细胞色素P450抑制剂的组合物导致不利副作用减少。故目前发现以式(1)的化合物与细胞色素P450抑制剂的组合，与单独施用式(1)的化合物相比，具有改进的安全性与耐受性。
本文中的“个体”一词，指动物，优选哺乳动物类，最优选为人类，其为受治疗、观察或实验的对象。
或者，本发明的组合物可被配制成组合制剂供同时、分开或顺序地用于HIV的治疗。在这样的情况下，式(1)的化合物被配制成含其他药学可接受的赋型剂的药物组合物，且细胞色素P450的抑制剂被分开地配制成含其他药学可接受的赋型剂的药物组合物。方便地，此两分开的药物组合物可为试剂盒的一部分，供同时的、分开的或顺序地使用。
故，本发明的组合物的个别组分可在治疗期间的不同时间分开给药，或以分开的或单一的组合形式同时给药，本发明因此可理解为包含所有这类的同时或交替的治疗方案，且“施用”一词可据此进行解释。
本发明还涉及本发明的组合物的用途，用于治疗被逆转录病毒感染的个体并用于这些个体的预防治疗。此预防治疗对于如下情况特别有利：用于预防具有暴露于病毒的高危险性的个体，例如当个体与已受感染的个体接触，其间即有病毒传染的高危险性。例如，预防性施用所述的组合物对于如下情况特别有利：暴露于来自HIV-感染个体的血液的健康看护工作者，或参与潜在暴露于HIV病毒的高危险活动的人员。
通常，本发明的组合物可用于治疗病毒感染的温血动物，此病毒的存在是被逆转录病毒的蛋白酶介导，或依赖于逆转录病毒的蛋白酶，特别是HIV蛋白酶。可利用本发明的组合物预防或治疗的病症，特别是与HIV及其他致病性逆转录病毒(包括AIDS，AIDS相关并发症(ARC)，进行性全身化淋巴结病(PGL)，以及由逆转录病毒引起的慢性CNS疾病，例如HIV介导的痴呆与多发性硬皮症)相关的病症。
本发明的组合物因此可被作为药物用于抵抗上述的病症，此种作为医药的用途或治疗的方法包括全身性施用治疗有效量给HIV-感染的对象，以抵抗与HIV有关及其他致病的逆转录病毒(尤其是HIV-1)有关的病症，因此，本发明的组合物可用于制造药物，该药物可被用于治疗、预防或抵抗哺乳动物与逆转录病毒感染相关的感染或疾病，特别是治疗与HIV及其他致病的逆转录病毒相关的病症，更特别的是制造用于治疗被对多种药物具抗性的HIV病毒感染的患者的药物。
本发明也涉及本发明的组合物用于制造抑制受逆转录病毒感染的哺乳动物中的该逆转录蛋白酶的药物的用途。本发明也涉及本发明的组合物用于制造抑制逆转录病毒复制的药物的用途，特别地，当逆转录病毒为人类免疫缺损病毒(HIV)，和更特别的，其为对多种药物具抗性的逆转录病毒时。
本发明也包含一种报告，其包含得自任何上述本发明的组合物的用途的信息。
治疗AIDS或预防或治疗HIV感染被定义为包括，但非仅限于，治疗广范围的HIV感染状态：AIDS，ARC，包含有症状的与无症状的，与真正的或潜在的暴露于HIV。本发明的组合物也有用于治疗进行性全身化淋巴结病，卡波西氏综合症，血小板减少性紫癜(thrombocytopenia purpurea)，AIDS相关的神经病症，例如AIDS痴呆并发症，多发性硬化症，热带parapesis，也包括抗-HIV抗体阳性与HIV-阳性的状况，包括无症状的患者中的状况。例如，本发明的组合物有用于治疗怀疑是否因曾经暴露于HIV从而受到的HIV感染，例如发生于输血、体液交换、叮咬，意外的针刺、或手术期间暴露于患者的血液下。“预防”一词包含HIV感染的预防与预防HIV感染衍变至AIDS。
就这些目的，包含本发明组合的组合物，不管是被共同配制成单一制剂或被配制成同时、分开或顺序施用的配方，可以经由口服(包括悬浮液，胶囊，片剂，小药囊，溶液，悬浮剂，乳剂)、非经胃肠道的(包括皮下注射，静脉内、肌肉内、胸腔内的注射或灌流技术)、经吸入喷雾(包括鼻喷雾)、或经直肠(包括栓剂)施用，为含有传统的无毒性的药学可接受的载体、辅剂与介质的剂量单位配方。
本发明另方面涉及一种试剂盒或容器，其包含本发明的组合物，包括式(1)的HIV蛋白酶抑制剂与细胞色素P450的抑制剂的组合，以有效量作为试验或分析的标准或试剂，用于测定具潜力药物抑制HIV蛋白酶、HIV生长、或两者的能力。本发明的这一方面可用于医药研究中。
本发明的组合物可被用在高通量的标靶-分析物的分析上，例如那些供测定所述组合物用于治疗HIV的效力的分析。
本发明的组合物可被用于表型的抗性监测分析，例如已知的重组体分析，可用于抗性发展的疾病(例如HIV)的临床管理。特别有用的抗性监测系统是一种已知为AntivirogramTM的重组病毒测定法，此AntivirogramTM是一种高度自动化的、高通量的、第二代的、重组体分析，可用于测定对本发明组合物的敏感性，尤其是病毒敏感性。(Hertogs K，de Bethune MP，Miller V等，Antimicrob AgentsChemother，1998；42(2)：269-276，在此引入作为参考)。
本发明也提供一种用于改进经由细胞色素P450代谢的式(1)HIV蛋白酶抑制剂的药动学的方法，包括对有这类治疗需要的个体施用治疗有效量的上述组合物，其包含(a)所述的式(1)的HIV蛋白酶抑制剂或任何其亚类的化合物或其药学可接受的盐，与(b)细胞色素P450的抑制剂或其药学可接受的盐。
式(1)的HIV蛋白酶抑制剂的药动学可使用本领域技术人员已知的药动学参数描述，这类参数的例子包括：t1/2(半衰期)，Cmin[最小浓度，波谷浓度]，Cmax(最高浓度)，AUC(曲线下的面积)，达到最高浓度的时间，稳态浓度(Css)。
本发明也涉及一种治疗HIV感染与AIDS的方法，包括对有这类治疗需要的患者施用本发明的组合物，其包含组合物中治疗有效量的各组分)。
在本发明的方法中，包含式(1)的HIV蛋白酶抑制剂或任何其亚类的化合物(例如式(4)的化合物)与P450细胞色素抑制剂(例如利托那韦)的组合物，可以分开的或单一的组合形式同时给药。
在本发明方法的另一实施方案中，可与食物(例如高脂肪餐食)或不与食物一起施用。“与食物一起施用”是指于施用本发明组合物的一或两种组分期间用餐或前后不超过约一小时内用餐。
就口服给药剂型，本发明的化合物可混入适当的添加物，例如赋型剂、稳定剂或惰性稀释剂，并通过传统方法做成适当的施用形式，例如片剂，包衣的片剂，硬胶囊，水性、醇性或油性溶液类；适当的惰性载体为阿拉伯胶、氧化镁、碳酸镁、磷酸钾、乳糖、葡萄糖、或淀粉，特别是玉米淀粉，此情况下可使用干法与湿法制粒方式进行；适当的油质赋型剂或溶剂为植物或动物油类，例如葵花油或鳕鱼肝油；制备水性或醇性溶液的适当的溶剂为水、乙醇、糖溶液、或其混合物；就其他的施用形式，聚乙二醇与聚丙二醇类也为有用的助剂，作为立即释放的片剂，这些组合物中可含有微晶纤维素，磷酸二钙，淀粉，硬脂酸镁与乳糖，及/或其他本领域已知的赋型剂，粘结剂，膨胀剂，崩解剂，稀释剂与润滑剂等。
口服施用包含(a)式(1)的HIV蛋白酶抑制剂或其任何亚类的化合物(例如式(4)的化合物)与(b)P450细胞色素的抑制剂(例如利托那韦)或二者之一或二者的药学可接受的盐或酯的组合物，适于通过如下方式实现：将适当量的成粉状的各组分均匀且密切地混合，任选也包含研细的固体载体，并将混合物包封于例如硬明胶胶囊中。此固体载体可包括一种或多种物质，作用为粘结剂，润滑剂，崩解剂，着色剂等。适当的固体载体包括，例如，磷酸钙，硬脂酸镁，滑石，糖类，乳糖，糊精，淀粉，明胶，纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，低溶点蜡与离子交换树脂。
口服施用包含例如适当比例组合的式(4)化合物与利托那韦的组合物，也可通过如下方式实现：制备仅含所要量的任选与上述固体载体混合的式(4)化合物的胶囊剂或片剂，与仅含所要量的利托那韦的胶囊。含式(4)的化合物的压制的片剂可制自：将活性成分与例如上述的固体载体经均匀且密切的混合，制得具必要的压缩性质的混合物，然后在适当的机器压制成所要形状与大小。模塑的片剂可通过适当的机器，将用惰性液体稀释剂润湿下的粉状式(4)化合物的混合物模塑制造。口服施用也可通过制备含前述式(4)化合物的压制的或模塑的片剂而实现，所述片剂具有适于插入标准的胶囊(例如，硬明胶胶囊)的大小，然后将片剂插入含适当量的利托那韦粉末的胶囊中。
当用鼻气雾剂或吸入方式施用时，这些组合物可依药剂领域熟知的技术制备并可能被制成在盐水中的溶液，应用苯甲醇或其他适当的防腐剂，用以提升生物利用度的吸收促进剂，氟碳类，及/或其他本领域中已知的增溶剂或分散剂。适当的以气雾剂或喷雾剂形式施用的药物制剂为，例如，此组合物的组分或其生理可耐受的盐类与药学可接受的溶剂(例如乙醇或水，或这类溶剂的混合物)配成的溶液，悬浮液或乳液。有必要的话，此制剂可再含有其他的药学助剂，例如表面活性剂，乳化剂与稳定剂以及推进剂。这样的制剂通常含有活性化合物的浓度为约0.1至50重量％，特别是约0.3至3重量％。
对于供皮下或静脉内施用的制剂，有必要的话，活性化合物可配合其他的常用物质，例如增溶剂、乳化剂或其他的助剂，作成溶液、悬浮液、或浮液。组合物的组分也可被冷冻干燥，并使用其冷冻干燥物，例如，作成注射剂或灌流制剂。适当的溶剂为，例如水、生理盐水或醇类，例如乙醇、丙醇、甘油，此外也包括糖溶液，例如葡萄糖或甘露糖醇溶液，或是所提各种溶剂的混合物。可注射的溶液或悬浮液可依本领域所知的方法，使用适当的无毒性，肠胃外可接受的稀释剂或溶剂，例如甘露糖醇，1，3-丁二醇，水，林氏液或等渗氯化钠溶液，或适当的分散剂或润湿剂及悬浮剂，例如灭菌的、温和的、固定油类，包括合成的单-或二甘油酯类，和脂肪酸类，包括油酸。
当以栓剂形式经直肠施用时，这些制剂的制备可为：将本发明组合物中的个别的组分与适当的无刺激的赋型剂，例如可可脂，合成的甘油酯类或聚乙二醇类混合，所述赋型剂在常温下为固体，但在直肠腔中会液化及/或溶解以释放药物。
为提升在本发明的药物组合物中的组分的溶解度及/或稳定性，可方便地应用α-、β-或γ-环糊精或其衍生物。此外，利用共溶剂类，例如醇类，可改善在药物组合物中的组分的溶解度及/或稳定性。制备含水组合物时，由于所述组合物中的组分的加成盐类具更大的水溶性，因而显然更适于应用。
适当的环糊精为α-、β-或γ-环糊精(CDs)或醚类与其混合的醚类，其中环糊精的脱水葡萄糖单位的一个或多个羟基被如下基团取代：烷基，特别是甲基、乙基或异丙基，例如随机甲基化的β-CD；羟基烷基，特别是羟基乙基、羟基丙基或羟基丁基；羧基烷基，特别是羧基甲基或羧基乙基；烷基羰基，特别是乙酰基；烷氧基羰基烷基或羧基烷氧基烷基，特别是羧基甲氧基丙基或羧基乙氧基丙基；烷基羰氧基烷基，特别是2-乙酰基氧基丙基。特别值得作为络合剂及/或增溶剂的是β-CD、随机甲基化的β-CD、2，6-二甲基-β-CD、2-羟基-乙基-β-CD、2-羟基乙基-γ-CD、2-羟基丙基-γ-CD与(2-羧基甲氧基)-丙基-β-CD，且特别是2-羟基丙基-β-CD(2-HP-β-CD)。“混合的醚”一词代表环糊精衍生物其中至少两个环糊精羟基被不同的基团(例如羟基丙基与羟基乙基)所醚化。以环糊精或其衍生物与本发明组合物的组分制剂的关注方法被公开于EP-A-721,331。虽然其中所述的制剂为与具有抗真菌活性的成分配制而成，它们仍为本组合物的组分的有利配制法。此制剂也可通过添加药学可接受的甜味剂及/或矫味剂而更被调制成更为适口。
更特别地，此组合物可被配制成药物制剂，其包含治疗有效量的粒子，该粒子由含有下列组分的固体分散体构成：(a)式(1)的HIV蛋白酶抑制剂或其任何亚类，(b)细胞色素P450的抑制剂，与(c)一种或多种药学可接受的水溶性的聚合物。
“固体分散体”一词是指呈现固体状态(与液态或气态相对)的系统，其包含至少两种组分，其中的一种组分或多或少平均地分散于另一(或多种)组分中。当所述组分的分散体使得系统在化学与物理上为均一或完全均匀的，或在热力学上属于一相状态时，这样的固体分散体即称作“固体溶液”。固体溶液为优选的物理系统，因为在其内的各组分通常易于被所投药的对象生物利用。“固体分散体”一词也包含较固体溶液而言完全均匀性较低的分散体，这样的分散体在化学与物理上并非完全均一的，或其包含一个以上的相。
粒子中水溶性聚合物通常为如下聚合物，当其在20℃下溶解成2％的水溶液时，表观粘度为1至100mPa.s；优选的水溶性聚合物为羟丙基甲基纤维素或HPMC。具有的甲氧基取代度为约0.8至约2.5且羟丙基的摩尔取代度为约0.05至约3.0的HPMC通常是可溶解于水的。甲氧基的取代度是指出现在纤维素分子中的每个脱水葡萄糖单元上的甲基醚的平均数目。羟丙基的摩尔取代度是指已与纤维素分子上的各个脱水葡萄糖单元起反应的丙烯氧化物的平均摩尔数。上述定义的粒子可用如下方法制备，首先是准备各组分的固体分散体，然后任选粉碎或研磨此分散体。用于制备固体分散体的现有各种技术包括熔融-挤出、喷雾-干燥与溶液-蒸发，以熔融挤出法较佳。
还可以将组合物的组分方便地配制成纳米颗粒的形式，该纳米颗粒在表面上具有表面修饰剂，其量足以维持有效的平均粒子大小为小于1000nm。有用的表面修饰剂被认为包括那些其可物理性地粘附于抗逆转录病毒试剂表面但又不会化学性地结合于抗逆转录病毒试剂上的修饰剂。适当的表面修饰剂优选选自已知的有机与无机的药学赋型剂类。这类赋型剂包括各种的聚合物、低分子量的寡聚物、天然产物与表面活性剂类。优选的表面修饰剂类包括非离子型与阴离子型表面活性剂。
另一有利地配制组合物的组分的方法涉及一种药物组合物，其中的组分被并入亲水性的聚合物中且以此混合物作为包衣薄膜覆于许多的小珠粒上，于是产生了具良好生物利用度的组合物，其可方便地被制造且其适于制备供口服施用的药物制剂。此珠粒包含(a)中心的、圆形或球形的核心，(b)亲水性聚合物与抗逆转录病毒剂的包衣薄膜，与(c)密封-包衣的聚合物层。适于用在珠粒中核心的材料为各式各样的，只要此材料为药学可接受的且具有适当的大小与坚实度，这类材料的例子为聚合物、无机物、有机物、与多醣及其衍生物。
本发明的组合物可施用给人类，其施用的剂量要视包含于所述组合物中的各组分而定。包含于所述组合物中的组分可被一起或分开地施用。式(1)的HIV蛋白酶抑制剂或其任何亚类化合物，与细胞色素P450的抑制剂，或其药学可接受的盐或酯，可使用的剂量水平为0.02至5.0克/天级别。
当以式(1)的HIV蛋白酶抑制剂与细胞色素P450抑制剂组合给药，式(1)的HIV蛋白酶抑制剂对细胞色素P450抑制剂的重量比例宜为自约40∶1至约1∶15的范围，或为约自30∶1至约1∶15，或自约15∶1至约1∶15的范围，典型地为于约10∶1至约1∶10的范围，或更典型地为约自8∶1至约1∶8的范围。还有用的是式(1)的HIV蛋白酶抑制剂与细胞色素P450的抑制剂的重量比例为自约6∶1至约1∶6，或为自约4∶1至约1∶4，或自约3∶1至约1∶3，或自约2∶1至约1∶2，或自约1.5∶1至约1∶1.5。一方面，式(1)的HIV蛋白酶抑制剂的重量等于或大于细胞色素P450抑制剂的重量，其中式(1)的HIV蛋白酶抑制剂与细胞色素P450的抑制剂的适宜的重量比范围为自约1∶1至约15∶1，典型地为自约1∶1至约10∶1，且更典型地为约自1∶1至约8∶1。也有用的式(1)的HIV蛋白酶抑制剂对细胞色素P450抑制剂的重量比例为自约1∶1至约6∶1，或为约自1∶1至约5∶1，或自约1∶1至约4∶1，或自约3∶2至约3∶1，或自约1∶1至约2∶1或自约1∶1至约1.5∶1。
根据一个具体实施方案，式(4)的化合物与利托那韦可一天被共同施用二次，优选经由口服，其中每剂中的式(4)化合物的量为自约10至约2500毫克，且每剂中的利托那韦的量为自约10至约2500毫克。另一实施方案中，供每日两次共同施用的每剂中包含自约50至约1500毫克的式(4)化合物与自约50至约1500毫克利托那韦。在另一实施方案中，供每日两次共同施用的每剂中包含自约100至约1000毫克的式(4)化合物与自约100至约800毫克的利托那韦。又另一具体实施方案中，供每日两次共同施用的每剂中使用自约150至约800毫克的式(4)化合物与自约100至约600毫克的利托那韦。又另一具体实施方案中，供每日两次共同施用的每剂中包含自约200至约600毫克的式(4)化合物与自约100至约400毫克的利托那韦。又另一具体实施方案中，供每日两次共同施用的每剂中包含自约200至约600毫克的式(4)化合物与自约20至约300毫克的利托那韦。在又一实施方案中，供每日两次共同给药的每剂中包含约100至约400mg的式(4)化合物以及约40至约100mg的利托那韦。
供每日两次共同施用的式(4)化合物(毫克)/利托那韦(毫克)的组合剂量的例子包括：50/100，100/100，150/100，200/100，250/100，300/100，350/100，400/100，450/100，50/133，100/133，150/133，200/133，250/133，300/133，50/150，100/150，150/150，200/150，250/150，50/200，100/200，150/200，200/200，250/200，300/200，50/300，80/300，150/300，200/300，250/300，300/300，200/600，400/600，600/600，800/600，1000/600，200/666，400/666，600/666，800/666，1000/666，1200/666，200/800，400/800，600/800，800/800，1000/800，1200/800，200/1200，400/1200，600/1200，800/1200，1000/1200，与1200/1200。其他的供每日两次施用的式(4)化合物(毫克)/利托那韦(毫克)的组合剂量的例子包括：1200/400，800/400，600/400，400/200，600/200，600/100，500/100，400/50，300/50，与200/50。
根据另一实施方案，式(4)的化合物与利托那韦可一天共同施用一次，优选口服，其中每剂中的式(4)化合物的量为自约10至约2500毫克，且每剂中的利托那韦的量为自约10至约2500毫克。另一实施方案中，供每日单次共同施用的每剂中包含自约50至约1500毫克的式(4)化合物与自约50至约1500毫克的利托那韦。又另一实施方案中，供每日单次共同施用的每剂中包含自约100至约1000毫克的式(4)化合物与自约100至约800毫克的利托那韦。又另一实施方案中，供每日单次共同施用的每剂中使用自约150至约800毫克的式(4)化合物与自约100至约600毫克的利托那韦。又另一实施方案中，供每日单次共同施用的每剂中包含自约200至约600毫克的式(4)化合物与自约100至约400毫克的利托那韦。又另一实施方案中，供每日单次共同施用的每剂中包含自约200至约600毫克的式(4)化合物与自约20至约200毫克的利托那韦。又另一具体实施方案中，供每日单次共同施用的每剂中包含自约100至约400毫克的式(4)化合物与自约40至约100毫克的利托那韦。
供每日单次共同施用的式(4)化合物(毫克)/利托那韦(毫克)的组合剂量的例子包括：50/100，100/100，150/100，200/100，250/100，300/100，350/100，400/100，450/100，50/133，100/133，150/133，200/133，250/133，300/133，50/150，100/150，150/150，200/150，250/150，50/200，100/200，150/200，200/200，250/200，300/200，50/300，80/300，150/300，200/300，250/300，300/300，200/600，400/600，600/600，800/600，1000/600，200/666，400/666，600/666，800/666，1000/666，1200/666，200/800，400/800，600/800，800/800，1000/800，1200/800，200/1200，400/1200，600/1200，800/1200，1000/1200，与1200/1200。其他的供每日单次施用的式(4)化合物(毫克)/利托那韦(毫克)的组合剂量的例子包括：1200/400，800/400，600/400，400/200，600/200，600/100，500/100，400/50，300/50，与200/50。
然而可理解的是，对任一具体患者施用的特定剂量值与剂量的施用频率可能不同并取决于多种因素，包括所用的特定化合物的活性，此化合物代谢的稳定性与作用的长短，患者的年龄、体重、身体状况，性别，饮食，用药模式与时间，排泄速率、组合使用的药剂，病症严重程度，与进行治疗的宿主等等而定。
下面实例被用来说明本发明，所举的实例为代表性例子，并非指本发明仅限于此。
附图的简单说明
图1：代表以式(4)化合物与利托那韦的组合物进行临床试验的平均浓度-时间分布图，其中对实验者在第1-14天每天一次(o.d.)口服施用200毫克的式(4)化合物及在第2-16天每天一次口服施用100毫克的利托那韦。底图是以对数为刻度绘制。
图2：代表以式(4)化合物与利托那韦的组合物进行临床试验的首7天的平均浓度-时间分布图，其中实验者在第1-14天每日一次口服施用400毫克的式(4)化合物及在第2-16天每日一次口服施用100毫克的利托那韦。底图是以对数为刻度绘制。
图3：式(4)化合物与HIV蛋白酶抑制剂类的组合物的等热辐射测量图，RTV：利托那韦；IDV：茚地那韦；NFV：奈非那韦；SQV：沙奎那韦；APV：安普那韦；TMC114：式(4)的化合物。
图4：为单独使用单一800毫克的式(4)化合物剂量，或合用“稳态”浓度的利托那韦(RTV)(600毫克b.i.d)的平均血浆浓度-时间分布图，以半对数尺度绘制。(用药期1，n＝10个志原者，仅用式(4)的化合物；用药期2，使用式(4)化合物+利托那韦，n＝9个志原者；自第4天，6个志原者的RTV剂量降至400毫克b.i.d或不连续的摄取RTV)。
图5：上图：以半对数尺度绘制式(4)化合物在不同的剂量水平下的平均血浆中浓度-时间分布图(在第1与第7天，n＝6每剂量水平，第14天，n＝6给400毫克b.i.d.，n＝4给800毫克b.i.d.，n＝3给800毫克t.i.d.，与n＝2给1200毫克t.i.d)；图5的下图：在低剂量的RTV存在下，以半对数尺度绘制式(4)化合物在不同的剂量水平下的平均血浆中浓度-时间分布图(每批实验者n＝8)。第1天，给予单剂量的式(4)化合物，自第2天起，开始施用式(4)化合物与RTV两种化合物。示于表中的治疗法包括200毫克的式(4)化合物/100毫克的利托那韦；400毫克的式(4)化合物/100毫克的利托那韦；300毫克的式(4)化合物/100毫克的利托那韦；600毫克的式(4)化合物/200毫克的利托那韦；1200毫克的式(4)化合物/200毫克的利托那韦。
图6：在至少两个个体中发生的不利事件，结果以占总数的百分比表示。
安慰剂：施用安慰剂的一组。
式(4)的化合物：被施用式(4)化合物的个体群体中发生不利事件的总数。
式(4)的化合物/RTV：施用式(4)化合物合用利托那韦的个体群体中发生不利事件的总数。
为让本领域中的技术人员更了解本发明，下面举出非限制用的实例加以说明。
实施例1.利托那韦对经选择的式(1)化合物的药动学变量的影响
式(4)化合物的药动学变量，对个体单独施用式(4)的化合物及对个体施用式(4)的化合物及合用给予利托那韦进行比较，利托那韦对单剂量的式(4)化合物药动学影响见图4。
表I：将利托那韦降至400毫克b.i.d或自第4天不连续摄取RTV的影 响。
式(4)化合物的药动学(tmax：中数(范围)；平均±SD) 用药期I(仅用式(4)的化合物)(n＝12) 用药期II(使用式(4)的化合物与RTV)(n＝9)
tmax，小时Cmax，纳克/毫升AUC，纳克.小时/毫升t1/2，小时 0.8(0.3-2.5)3306±148710713±312611.3±4.62 1.0(0.3-4.0)6220±282698729±3848112.2±4.03
tmax，小时：达到最高浓度时的时间(小时)；Cmax，纳克/毫升：最高的浓度，以纳克/毫升表示；AUC，纳克.小时/毫升：曲线下的面积，以纳克x小时/毫升表示；t1/2，小时：半衰期，以小时表示。
实施例2.式(4)化合物与利托那韦的组合物的临床试验
此实验研究了低剂量的利托那韦对式(4)化合物的药动学的影响(每批实验者n＝8)。
A批实验者中，每天一次(o.d.)以200毫克的式(4)化合物合用100毫克的利托那韦o.d.。第一天单独给予单一200毫克剂量的式(4)化合物，不给利托那韦。24小时后，浓度降至约3纳克/毫升(图1)。但经组合，每天一次给予200毫克的式(4)化合物与100毫克的利托那韦后，式(4)的化合物的Cmin(最低血清中浓度)水平增加至平均为560纳克/毫升(90-1300纳克/毫升的范围)(见表II)。这代表经添加利托那韦造成式(4)的化合物的Cmin水平增加200倍。
如下表可看到的，在第14天的Cmin水平可相比于在第7天的Cmin水平。在第14天，平均的Cmim水平为480纳克/毫升，而在第7天的Cmin水平为562纳克/毫升，在这两天，个体间的变化极大，从广范围的Cmin水平可以看出。Cmax(最高血清中浓度)与暴露水平(exposurelevels)在这两天也均相当。
B批实验者中，每日一次施用400毫克的式(4)化合物以及每日一次施用100毫克的利托那韦。此剂量水平下，在第7天的平均Cmin水平为1226纳克/毫升，此代表经增加2倍的式(4)化合物的剂量，其Cmin水平也增加2倍。C批实验者中，给药300毫克的式(4)化合物b.i.d合用100毫克的利托那韦b.i.d经14天。D批实验者中每日一次给药600毫克的式(4)化合物合用每日一次给药200毫克的利托那韦经14天。E批实验者每日一次给药1200毫克的式(4)化合物合用每日一次200毫克的利托那韦经14天。与D批实验(每日一次600毫克的式(4)化合物/每日一次200毫克的利托那韦)相比，E批实验者的Cmin水平未增加。在第7天，D批实验者的平均Cmin水平为1740纳克/毫升，而E批实验者的平均Cmin水平为1682纳克/毫升。在两批实验中，Cmin水平在第14天减少，在第14天，D批实验的平均Cmin水平为1511奈无/毫升而E批实验的平均Cmin水平为1486纳克/毫升。
简言之，共同服用利托那韦导致在降低的式(4)化合物的总每日剂量水平下有更高的式(4)化合物的平均血浆浓度与低谷血浆浓度。顶峰浓度减低或相当。式(4)化合物合用低剂量的利托那韦的安全性是好的(参考图6)。意料之外的是，式(4)化合物与利托那韦的组合使副作用的发生减少。意料之外的是，与仅使用式(4)化合物的疗法相比较，所述组合具有改进的安全性与耐受性。
A至D批实验中的志愿者未发现有斑丘疹出现。这是意料之外的结果，因为式(4)的化合物的平均血浆浓度与Cmin血浆浓度通常要比独用式(4)化合物后的值高得多(在一研究中，在单独施用1200毫克式(4)化合物t.i.d后)，6个患者中的4人出现斑丘疹)。Cmin值减低或相当。
E批实验者中，仅有一志愿者出现明显的斑丘疹。此外，另有两志原者身体有瘙痒感及/或皮肤发红。很可能是某些的式(4)化合物代谢物造成此斑丘疹。抑制CYP3A4代谢将使式(4)化合物代谢物的量减低并减少斑丘疹的发生。在E批实验中，有较少的抑制作用，是由于对酶的竞争导致更多的式(4)化合物代谢物形成。以RTV与式(4)化合物组合用于治疗的优点还可由表III至IV的药动学数据给予确证。Css，av代表平均稳态浓度。
表II：以不同剂量方案与低剂量的RTV合用的式(4)化合物的Cmim，Cmax，Css，av，与AUC24小时的平均值与范围(AUC＝曲线下的面积，即药物的总暴露量；Cmax＝最高的血清中浓度，t.i.d为一天三次)
式(4)化合物的药动学(平均(范围)) Cmin(纳克/毫升) Cmax(纳克/毫升) Css，av(纳克/毫升)* AUC24小时(纳克/毫升)**
A批实验(200毫克式(4)的化合物/100毫克RTV o.d.)
第7天(n＝7)第14天(n＝7) 562(92-1290)480(188-910) 1750(1190-3630)1569(1090-2370) 857(370-1739)725(374-1192) 20562(8870-41725)17409(8971-28614)
B批实验(400毫克式(4)的化合物/100毫克RTV o.d.)
第7天(n＝8)第14天(n＝8) 1226(551-1850)981(688-1710) 3540(2440-5060)3125(2150-4650) 1851(1157-2674)1703(1108-3385) 44414(27780-64178)40879(26585-81238)
C批实验(300毫克式(4)的化合物/100毫克RTV b.i.d.)
第7天(n＝8)第14天(n＝7) 1539(832-2500)1650(532-4350) 2893(2310-3780)3854(1910-5330) 1892(1095-2645)1771(970-4075) 45408(26270-63486)42500(23280-97800)
D批实验(600毫克式(4)的化合物/200毫克RTV o.d.)
第7天(n＝8)第14天(n＝8) 1740(764-3290)1511(817-2720) 4196(2890-5820)4628(2790-5910) 2327(1568-3036)2188(1345-3914) 55839(37621-72865)52505(32282-93925)
E批实验(1200毫克式(4)的化合物/200毫克RTV o.d.)
第7天(n＝8)第14天(n＝7) 1682(44-3090)1486(203-2980) 6438(3680-9400)5453(3520-7290) 2767(908-4231)2460(1122-3737) 66399(21799-101534)59045(26925-89679)
*Css，av给药间隔(小时)相应于该给药间隔的AUC
**外推的AUC24小时(对b.i.d.2*AUC12小时)
表III：不同剂量方案下，Cmin，Cmax，Css，av，与AUC24小时的平均值与范围(AUC＝曲线下的面积，即药物的总暴露量；Cmax＝最高的血清中浓度，t.i.d为一天三次)
式(4)化合物的药动学(平均(范围)) Cmin(纳克/毫升） Cmax(纳克/毫升) Css，av(纳克/毫升)* AUC24小时(纳克/毫升)**
F批实验(400毫克式(4)的化合物b.i.d.)
第7天(n＝6)第14天(n＝6) 23(5-45)17(6-30) 2458(1270-3540)2168(1430-3270) 321(203-458)270(185-333) 7702(4864-10990)6477(4438-7988)
G批实验(800毫克式(4)的化合物b.i.d.)
第7天(n＝6)第14天(n＝4) 64(38-84)44(32-52) 5493(3800-6570)5755(3950-7240) 1033(606-1414)951(768-1103) 24798(14554-33938)23202(18442-26474)
H批实验(800毫克式(4)的化合物t.i.d.)
第7天(n＝6)第14天(n＝3) 197(89-432)161(57-303) 5227(3910-6870)5143(4880-5510) 1463(849-1876)1506(1253-1933) 35102(20370-45024)36131(30075-46383)
I批实验(1200毫克式(4)的化合物t.i.d.)
第7天(n＝6)第14天(n＝2) (125-504)142(78-206) 6332(3130-8980)8040(7710-8370) 1714(966-2234)2027(1909-2144) 41121(23175-53616)48639(45813-51465)
*Css，av给药间隔(小时)相应于该给药间隔的AUC
**外推的AUC24小时(对b.i.d.2*AUC12小时，对t.i.d.3*AUC8小时)
表IV：与低剂量RTV合用的不同剂量的式(4)化合物Cmin，Cmax，Css，av，与AUC24小时的平均值与范围
式(4)化合物的药动学(平均(范围)) Cmin(纳克/毫升) Cmax(纳克/毫升) Css，av(纳克/毫升)* AUC24小时(纳克/毫升)**
J批实验(300毫克式(4)的化合物/100毫克RTV b.i.d.)
第14天(n＝12) 1175(684-1890) 4440(2490-10200) 2129(1145-3384) 51092(27476-81226)
K批实验(600毫克式(4)的化合物/100毫克RTV b.i.d.)
第14天(n＝12) 1819(612-5270) 5738(2760-9160) 2915(1049-6404) 69953(25174-153696)
L批实验(900毫克式(4)的化合物/100毫克RTV o.d.)
第14天(n＝9) 1438(468-2140) 6549(4710-7870) 2651(1833-3018) 63611(43985-72430)
*Css，av给药间隔(小时)相应于该给药间隔的AUC
**外推的AUC24小时(对b.i.d.2*AUC12小时)
实施3.式(4)的化合物与其他的HIV蛋白酶抑制剂类的组合物的协同 作用
在HIV-1/LAI感染的MT4细胞中测定三种不同摩尔比例的式(4)化合物与目前的抗-HIV药物的组合的活性，结果依Chou和Talalay(1984)所描述的等热辐射测量图方法进行分析。
结果以三组分开实验的平均值给出，测定各组合物的组合指数(combination index，CI)。介于0.8与1.2间的CI值代表上述化合物有加成抑制作用，低于0.8的CI值显示两分子具协同性，而大于1.2的值显示拮抗作用。
式(4)的化合物与任何试验的药物都没有拮抗作用。其显示在全部摩尔比例下，与下述化合物具加成的抑制作用：茚地那韦(CI：0.87-0.92)，洛匹那韦(CI：0.85-0.95)与沙奎那韦(CI：0.94-1.0)，而在全部摩尔比例下，与下述化合物显示协同作用：安普那韦(CI：0.65-0.77)，奈非那韦(CI：0.61-0.80)与利托那韦(CI：0.66-0.81)。
这些结果也可见图3，其中分别绘出式(4)化合物与HIV蛋白酶抑制剂的组合物的等热辐射测量图，其间，直线代表两抑制剂的加成抑制作用，朝向两轴原点弯曲的曲线代表具协同性。与安普那韦，奈非那韦及利托那韦组合的组合物显现为后者。
实施4.式(1)的HIV蛋白酶抑制剂的非限制的实例
表A
 
Figure A0282491100473
Figure A0282491100481
  
Figure A0282491100482
  
Figure A0282491100492
  
Figure A0282491100511
  
Figure A0282491100512
  
Figure A0282491100522
表B
Figure A0282491100523
Figure A0282491100524
     
Figure A0282491100526
表C
Ra Rb
-(CH2)2-NH-(2-吡啶基) -NH-CO-CH3
表D
Figure A0282491100533
  
Figure A0282491100534
  
Figure A0282491100535
表E
Figure A0282491100541
 Ra Rb
-(CH2)2-NH-(2-吡啶基) -NH-CO-CH3
显然，根据上文的教导，本发明还可能有许多改进及变体。因此，应理解的是，在所附权利要求的范围内，本发明还可以在本文中具体举出的例子之外的方式实施。

Claims (23)

1.一种组合物，其包含(a)式(1)的HIV蛋白酶抑制剂或其药学可接受的盐或酯，与(b)细胞色素P450的抑制剂，其中式(1)的HIV蛋白酶抑制剂具有下列化学式
其中
L为-C(＝O)-，-O-C(＝O)-，-NR10-C(＝O)-，-O-亚烷基-C(＝O)-，-NR10-亚烷基-C(＝O)-，-C＝S，-S(＝O)2-，-O-S(＝O)2，-NR10-S(＝O)2，其中C(＝O)基或S(＝O)2基连接至NR2部分；其中的R10为氢，烷基，烯基，芳烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，Het1，Het1烷基，Het2或Het2烷基；
R1为氢，烷基，烯基，炔基，亚烷基，烷基羰基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基羰基，烷酰基，环烷基，环烷基烷基，环烷基羰基，环烷基烷酰基，环烷基烷氧基羰基，芳基，芳烷基，芳烯基，芳基羰基，芳氧基羰基，芳烷氧基羰基，芳氧基烷基，卤代烷基，羟基烷基，芳烷酰基，芳酰基，芳氧基羰基烷基，芳氧基烷酰基，Het1，Het1烷基，Het1氧基，Het1氧烷基，Het1芳基，Het1芳烷基，Het1环烷基，Het1羰基，Het1烷氧羰基，Het1氧羰基，Het1烷酰基，Het1芳烷酰基，Het1芳氧烷基，Het1芳氧基羰基，Het1芳烷氧羰基，Het1芳酰基，Het2，Het2氧基，Het2烷基；Het2氧烷基，Het2芳烷基，Het2环烷基，Het2芳基，Het2羰基，Het2氧羰基，Het2烷酰基，Het2烷氧羰基，Het2芳烷酰基，Het2芳烷氧羰基，Het2芳氧基羰基，Het2芳酰基，Het2芳氧基烷基，氨基羰基，氨基烷酰基，氨基烷基，任选由一或多个独立选自下列的取代基取代：烷基，芳烷基，芳基，Het1，Het2，环烷基，烷氧基羰基，羧基，氨基羰基，单-或二(烷基)氨基羰基，氨基磺酰基，烷基S(＝O)t，羟基，氰基，卤素或任选由一或两个独立选自包括下列的取代基取代的氨基：烷基，芳基，芳烷基，芳氧基，芳基氨基，芳基硫基，芳氧基烷基，芳基氨基烷基，芳烷氧基，烷硫基，烷氧基，芳氧基烷氧基，芳基氨基烷氧基，芳烷基氨基，芳氧基烷基氨基，芳基氨基烷基氨基，芳硫基烷氧基，芳硫基烷基氨基，芳烷硫基，芳氧基烷硫基，芳基氨基烷硫基，芳硫基烷硫基，芳基氨基，环烷基，环烷基烷基，Het1，Het2，Het1烷基，Het2烷基，Het1氨基，Het2氨基，Het1烷基氨基，Het2烷基氨基，Het1硫基，Het2硫基，Het1烷硫基，Het2烷硫基，Het1氧基与Het2氧基，OR7，SR7，SO2NR7R8，SO2N(OH)R7，CN，CR7＝NR8，S(O)R7，SO2R7，CR7＝N(OR8)，N3，NO2，NR7R8，N(OH)R7，C(O)R7，C(S)R7，CO2R7，C(O)SR7，C(O)NR7R8，C(S)NR7R8，C(O)N(OH)R8，C(S)N(OH)R7，NR7C(O)R8，NR7C(S)R8，N(OH)C(O)R7，N(OH)C(S)R7，NR7CO2R8，NR7C(O)NR8R9，与NR7C(S)NR8R9，N(OH)CO2R7，NR7C(O)SR8，N(OH)C(O)NR7R8，N(OH)C(S)NR7R8，NR7C(O)N(OH)R8，NR7C(S)N(OH)R8，NR7SO2R8，NHSO2NR7R8，NR7SO2NHR8，P(O)(OR7)(OR8)，其中t为选自1或2的整数，R7，R8与R9分别独立选自下列的基团：H，烷基，烯基，与炔基；
R2为氢，烷基，烯基，炔基，芳基，芳烷基，烷氧基羰基，芳烷氧基羰基，烷基羰基，环烷基羰基，环烷基烷氧基羰基，环烷基烷酰基，烷酰基，芳烷酰基，芳酰基，芳氧基羰基，芳氧基羰基烷基，芳氧基烷酰基，Het1羰基，Het2羰基，Het1氧羰基，Het2氧羰基，Het1烷酰基，Het2烷酰基，Het1烷氧羰基，Het2烷氧羰基，Het1芳烷酰基，Het2芳烷酰基，Het1芳烷氧羰基，Het2芳烷氧羰基，Het1芳氧基羰基，Het2芳氧基羰基，Het1芳酰基，Het2芳酰基，环烷基，芳氧基烷基，Het1芳氧基烷基，Het2芳氧基烷基，羟基烷基，氨基羰基，氨基烷酰基，与单-及双-取代的氨基羰基与单-及双取代的氨基烷酰基，其中取代基分别独立地选自下列的基团：烷基，芳基，芳烷基，环烷基，环烷基烷基，杂芳基，杂芳烷基，杂环烷基，杂环烷基烷基，或其中所述的氨基烷酰基为双取代的，此取代基与它们所连接的氮原子形成Het1，Het2，Het1芳基或Het2芳基；
R3为烷基，芳基，环烷基，环烷基烷基，Het1，Het2，Het1芳基，Het2芳基，或芳烷基，任选由一或多个独立选自下列的取代基取代：烷基，卤素，硝基，氰基，CF3，-OR5，与-SR5，(CH2)pR6，OR7，SR7，CN，N3，C(O)R7，C(S)R7，CO2R7，C(O)SR7，NR7R8，NR7C(O)R8，NR7C(S)R8，NR7CO2R8，C(O)NR7R8，C(S)NR7R8，与NR7C(O)SR8，其中R5为选自氢与烷基的基团，其中p为0至5的整数；R6为环烷基，Het1，芳基，或Het2，其中至少一个氢原子任选由一或多个独立选自下列的取代基取代：卤素，OH，OCH3，NH2，NO2，SH，与CN，其中R7与R8具有上述的定义；
R4为氢，烷氧基羰基，羧基，氨基羰基，单-或二(烷基)氨基羰基，环烷基，环烷基烷基，Het1，Het2，Het1烷基，Het2烷基，Het1环烷基，Het2环烷基，Het1芳基，Het2芳基，烷硫基烷基，烯基，炔基，烷氧基烷基，卤烷基，烷基磺酰基烷基，羟基烷基，芳烷基，氨基烷基，或烷基，任选由一或多个独立选自下列的取代基取代：芳基，Het1，Het2，环烷基，烷氧基羰基，羧基，氨基羰基，单-或二(烷基)氨基羰基，氨基磺酰基，烷基S(＝O)t，羟基，氰基，硝基，硫，卤素或任选由一或二个独立选自下列的取代基取代的氨基：烷基，芳基，芳烷基，环烷基，环烷基烷基，Het1，Het2，Het1烷基与Het2烷基。
2.根据权利要求1的组合物，其包含(a)式(2)的HIV蛋白酶抑制剂或其药学可接受的盐或酯，与(b)细胞色素P450的抑制剂或其药学可接受的盐或酯，
其中，
R1为氢，烷基，烯基，炔基，亚烷基，烷基羰基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基羰基，烷酰基，环烷基，环烷基烷基，环烷基羰基，环烷基烷酰基，环烷基烷氧基羰基，芳基，芳烷基，芳基烯基，芳基羰基，芳氧基羰基，芳烷氧基羰基，芳氧基烷基，卤代烷基，羟基烷基，芳烷酰基，芳酰基，芳氧基羰基烷基，芳氧基烷酰基，Het1，Het1烷基，Het1氧基，Het1氧烷基，Het1芳基，Het1芳烷基，Het1环烷基，Het1羰基，Het1烷氧羰基，Het1氧基羰基，Het1烷酰基，Het1芳烷酰基，Het1芳氧基烷基，Het1芳氧基羰基，Het1芳烷氧基羰基，Het1芳酰基，Het2，Het2氧基，Het2烷基；Het2氧烷基，Het2芳烷基，Het2环烷基，Het2芳基，Het2羰基，Het2氧羰基，Het2烷酰基，Het2烷氧基羰基，Het2芳烷酰基，Het2芳烷氧基羰基，Het2芳氧基羰基，Het2芳酰盐，Het2芳氧基烷基，氨基羰基，氨基烷酰基，氨基烷基，任选由一或多个独立选自下列的取代基取代：烷基，芳烷基，芳基，Het1，Het2，环烷基，烷氧基羰基，羧基，氨基羰基，单-或二(烷基)氨基羰基，氨基磺酰基，烷基S(＝O)t，羟基，氰基，卤素或任选由一或两个独立选自包括下列的取代基取代的氨基：烷基，芳基，芳烷基，芳氧基，芳基氨基，芳基硫基，芳氧基烷基，芳基氨基烷基，芳烷氧基，烷硫基，烷氧基，芳氧基烷氧基，芳基氨基烷氧基，芳烷基氨基，芳氧基烷基氨基，芳基氨基烷基氨基，芳硫基烷氧基，芳硫基烷基氨基，芳烷硫基，芳氧基烷硫基，芳基氨基烷硫基，芳硫基烷硫基，芳基氨基，环烷基，环烷基烷基，Het1，Het2，Het1烷基，Het2烷基，Het1氨基，Het2氨基，Het1烷基氨基，Het2烷基氨基，Het1硫基，Het2硫基，Het1烷硫基，Het2烷硫基，Het1氧基与Het2氧基，其中t为介于1与2间的整数；
R2为氢或烷基；
R3为烷基，芳基，环烷基，环烷基烷基，或芳烷基；
R4为氢，烷氧基羰基，羧基，氨基羰基，单-或二(烷基)氨基羰基，环烷基，烯基，炔基，或烷基，任选由一或多个独立选自包括下列的取代基取代：芳基，Het1，Het2，环烷基，烷基氧基羰基，羧基，氨基羰基，单-或二(烷基)氨基羰基，氨基磺酰基，烷基S(＝O)t，羟基，氰基，卤素或任选由一或二个独立选自下列的取代基取代的氨基：烷基，芳基，芳烷基，环烷基，环烷基烷基，Het1，Het2，Het1烷基与Het2烷基。
3.根据权利要求1或2的组合物，其包含(a)式(3)的HIV蛋白酶抑制剂或其药学可接受的盐或酯，与(b)细胞色素P450的抑制剂，
Figure A028249110005C1
其中，
R1为环烷基，环烷基烷基，环烷基羰基，环烷基烷酰基，环烷基烷氧基羰基，芳基，芳烷基，芳基烯基，芳基羰基，芳氧基羰基，芳烷氧基羰基，芳氧基烷基，卤代烷基，羟基烷基，芳烷酰基，芳酰基，芳氧基羰基烷基，芳氧基烷酰基，Het1，Het1烷基，Het1氧基，Het1氧烷基，Het1芳基，Het1芳烷基，Het1环烷基，Het1羰基，Het1烷氧羰基，Het1氧基羰基，Het1烷酰基，Het1芳烷酰基，Het1芳氧基烷基，Het1芳氧基羰基，Het1芳烷氧基羰基，Het1芳酰基，Het2，Het2氧基，Het2烷基；Het2氧烷基，Het2芳烷基，Het2环烷基，Het2芳基，Het2羰基，Het2氧羰基，Het2烷酰基，Het2烷氧基羰基，Het2芳烷酰基，Het2芳烷氧基羰基，Het2芳氧基羰基，Het2芳酰基，Het2芳氧基烷基，任选由一或多个独立选自下列的取代基取代：烷基，芳烷基，芳基，Het1，Het2，环烷基，烷氧基羰基，羧基，氨基羰基，单-或二(烷基)氨基羰基，氨基磺酰基，烷基S(＝O)t，羟基，氰基，卤素或任选由一或两个独立选自包括下列的取代基取代的氨基：烷基，芳基，芳烷基，芳氧基，芳基氨基，芳基硫基，芳氧基烷基，芳基氨基烷基，芳烷氧基，烷硫基，烷氧基，芳氧基烷氧基，芳基氨基烷氧基，芳烷基氨基，芳氧基烷基氨基，芳基氨基烷基氨基，芳硫基烷氧基，芳硫基烷基氨基，芳烷硫基，芳氧基烷硫基，芳基氨基烷硫基，芳硫基烷硫基，烷基氨基，环烷基，环烷基烷基，Het1，Het2，Het1烷基，Het2烷基，Het1氨基，Het2氨基，Het1烷基氨基，Het2烷基氨基，Het1硫基，Het2硫基，Het1烷硫基，Het2烷硫基，Het1氧基与Het2氧基，其中t为介于1与2间的整数；
R4烷基，任选由一或多个独立选自包括下列的取代基取代：芳基，Het1，Het2，环烷基，与任选由一或二个独立选自包括下列的取代基取代的氨基：烷基，芳基，Het1，Het2。
4.根据权利要求1至3任一项的组合物，其包含(a)列于表A或表B或表C或表D或表E中的HIV蛋白酶抑制剂或其药学可接受的盐或酯，与(b)细胞色素P450的抑制剂。
5.根据权利要求1至4中任一项的组合物，其包含(a)式(4)的HIV蛋白酶抑制剂或其药学可接受的盐或酯，与(b)细胞色素P450的抑制剂，其中式(4)的化合物具有下列化学式：
Figure A028249110007C1
6.根据权利要求1至5中任一项的组合物，其中的细胞色素P450的抑制剂选自利托那韦、酮康唑、西咪替丁与bergamottin。
7.根据权利要求1至6中任一项的组合物，特征在于组合指数为约0.8或更低。
8.根据权利要求1至7中任一项的组合物，其包含(a)式(4)的HIV蛋白酶抑制剂或其药学可接受的盐或酯，与(b)利托那韦或其药学可接受的盐或酯。
9.一种药物组合物，其包含治疗量的根据权利要求1至8中任一项的组合物与药学可接受的赋型剂。
10.一种产品，其含有(a)包含治疗量的式(1)的HIV蛋白酶抑制剂的药物组合物与(b)包含治疗量的细胞色素P450抑制剂的药物组合物作为用于HIV治疗中供同时、分开或顺序施用的组合制剂。
11.根据权利要求1至8中任一项的组合物作为药物的用途。
12.根据权利要求1至8中任一项的组合物在制造治疗、预防或抵抗与哺乳动物的逆转录病毒感染关联的感染或疾病的药物中的用途。
13.根据权利要求1至8中任一项的组合物在制造治疗或抵抗与哺乳动物的逆转录病毒感染关联的感染或疾病的药物中的用途。
14.根据权利要求1至8中任一项的组合物在制造抑制受到逆转录病毒感染的哺乳动物中该逆转录病毒的蛋白酶的药物中的用途。
15.根据权利要求1至8中任一项的组合物在制造抑制逆转录病毒复制的药物中的用途。
16.根据权利要求12至15中任一项的用途，其中逆转录病毒为人类免疫缺损病毒(HIV)。
17.根据权利要求12至16中任一项的用途，其中逆转录病毒为对多种药物具抗性的逆转录病毒。
18.用于相对于式(1)化合物单独施用时药动学而言改进式(1)化合物药动学的根据权利要求1至8中任一项的组合物在制造抑制病毒蛋白酶的药物中的用途。
19.根据权利要求1至8中任一项的组合物在制造药物中的用途，所述药物用于治疗或预防HIV或HIV相关病症，包括人类AIDS，特点在于所述的组合物对于相对于仅单独施用式(1)化合物时的药动学变量而言改进式(I)化合物的药动学变量是有效的。
20.根据权利要求18的组合物的用途，其中细胞色素P450抑制剂的量足以相对于仅单独施用式(I)化合物时的药动学变量而言提高至少一种选自下列的药动学变量：Cmin，Cmax，12小时下的AUC。
21.根据权利要求18的组合物的用途，其中细胞色素P450抑制剂的量足以相对于仅单独施用式(I)化合物时的至少一种药动学变量而言提高所述的式(I)化合物的至少一种药动学变量，所述至少一种药动学变量选自：Cmin，Cmax，Css，av，12小时下的AUC，或24小时下的AUC。
22.一种改进式(1)HIV蛋白酶抑制剂的药动学的方法，包括对有此种治疗需求的个体施用治疗有效量的权利要求1至8中任一项的组合物，其中包含治疗有效量的在所述组合物中的各个组分。
23.一种治疗HIV感染与AIDS的方法，包括对有此种治疗需求的患者施用权利要求1至8中任一项的组合物，其中包含治疗有效量的在所述组合物中的各个组分。
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