JP2009525265A - Hivインテグラーゼ阻害剤の薬物動態の改善方法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図1
Description
本出願は、米国仮特許出願第60/755,039号(2005年12月30日出願);第60/756,631号(2006年1月6日出願);および60/763,901号(2006年2月1日出願)の優先権を請求する。
ヒト免疫不全ウイルス(HIV)として知られているレトロウイルスによる感染は、深刻な人々の健康の問題として継続している。HIV感染症を治療する方法は、ウイルスのライフサイクルに必須であるウイルス酵素の活性を阻害する医薬の投与を含む。
本発明は、4−オキソキノリン化合物の薬物動態の改善方法に関する。本発明はさらに、レトロウイルスインテグラーゼの阻害方法、特にヒト免疫不全ウイルス(HIV)インテグラーゼの阻害方法、およびレトロウイルス感染、特にHIV感染の阻害方法に関する。
環Cyは、C3−10炭素環基または複素環基であり、各基はA群から選ばれる1〜5個の置換基で置換されていてもよく;
該複素環基は、窒素、酸素および硫黄からなる群から選ばれる少なくとも1つのヘテロ原子を含む飽和または不飽和の環であり;
A群は、シアノ、フェニル、ニトロ、ハロゲン、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、ハロC1−4アルキルオキシ、−ORa1、−SRa1、−NRa1Ra2、−CONRa1Ra2、−SO2NRa1Ra2、−CORa3、−NRa1CORa3、−SO2Ra3、−NRa1SO2Ra3、−COORa1または−NRa2COORa3であり;
Ra1およびRa2は、同一または異なって、それぞれ水素、C1−4アルキルまたはベンジルであり;
Ra3はC1−4アルキルであり;
R1は、B群から選択されるか、または、ハロゲンあるいはB群から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−10アルキルであり;
B群は:
A群から選ばれる1〜5個の置換基で置換されていてもよいC3−10炭素環、
A群から選ばれる1〜5個の置換基で置換されていてもよい複素環基、
−ORa4、
−SRa4、
−NRa4Ra5、
−CONRa4Ra5、
−SO2NRa4Ra5、
−CORa6、
−NRa4CORa6、
−SO2Ra6、
−NRa4SO2Ra6、
−COORa4または
−NRa5COORa6であり;
Ra4およびRa5は、同一または異なってそれぞれ:
水素、
C1−4アルキル、
A群から選ばれる1〜5個の置換基で置換されていてもよいC3−10炭素環基または、
A群から選ばれる1〜5個の置換基で置換されていてもよい複素環基であり;
Ra6は、
C1−4アルキル、
A群から選ばれる1〜5個の置換基で置換されていてもよいC3−10炭素環基または、
A群から選ばれる1〜5個の置換基で置換されていてもよい複素環基であり;
R2は、水素またはC1−4アルキルであり;
R31は、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルスルファニル、ハロC1−4アルキルまたはハロC1−4アルキルオキシ基であり;
Xは、C−R32またはNであり;
Yは、C−R33またはNであり;
R32およびR33は、同一または異なってそれぞれ:
水素、
シアノ、
ニトロ、
ハロゲン、
A群から選ばれる1〜5個の置換基で置換されていてもよいC3−10炭素環基、
A群から選ばれる1〜5個の置換基で置換されていてもよい複素環基、ハロゲンまたはB群から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−10アルキル、
−ORa7、
−SRa7、
−NRa7Ra8、
−NRa7CORa9、
−COORa10または
−N=CH−NRa10Ra11であり;
Ra7およびRa8は、同一または異なって、それぞれ水素、B群またはハロゲンあるいはB群から選ばれる1〜3個の置換基で置換されてもよいC1−10アルキルから選ばれ;
Ra9は、C1−4アルキルであり;および
Ra10およびRa11は、同一または異なって、それぞれ水素またはC1−4アルキルであり、
当該方法は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容できる塩およびリトナビルまたはその薬学的に許容できる塩を、それを必要とする患者に投与することを含む。
リトナビル効果
式(I)の化合物はHIVインテグラーゼ阻害剤である。式(I)の化合物の特異的な群は、式(II)の化合物である:
R4およびR6は、同一または異なって、それぞれ群Aから選ばれ;
R5は、水素またはA群から選ばれ;
またはR4およびR5は、一緒になって、それらが結合しているベンゼン環に縮合する環を形成し;
mは0〜3であり;および
R1、R31、R32およびR33は、それぞれ式(I)中と同一に定義され;
但し、mが2または3のとき、各mのR6は同一または異なってもよい。
化合物1の定常状態での薬物動態に対する100mgのリトナビル(RTV)の同時投与の効果を測定した。化合物1の単回投与および複数回投与の薬物動態もまた測定した。単独投与したおよびRTVと共に投与した化合物1の複数回投与の安全性もまた測定した。
調査は、非盲検の、固定シーケンスの、クロスオーバーの、薬物動態研究を12人の被験者で行った。被験者は、包括的に、年齢18〜45歳の間の健康な男性および妊娠していない授乳していない女性である。
薬物動態:以下のパラメーターを血漿中の化合物1(および可能な場合は代謝物)について計算した:Cmax、Tmax、Clast、Tlast、Ctau、λz、AUC0−last、AUCinf、%AUCexp、AUCtau、T1/2、Vz/FおよびCL/F。
薬物動態:化合物1およびRTVの薬物動態を、記述的統計を用いて要約した。加えて、クロスオーバー設計に適切な混合効果モデルを使用するパラメーター(正規理論)分散分析(ANOVA)を、化合物1の薬物動態パラメーター(AUCおよびCmax)の自然対数変換に適合させた。化合物1の複数回投与〜単回投与の薬物動態、およびRTVを用いるおよび用いない場合の化合物1の複数回投与の薬物動態の比較を、各処置ペアについての幾何平均の比について90%の信頼区間を用いて実行した。
薬物動態の結果:RTVの非存在下、または単回投与(100mg、11日目)または複数回投与(100mgを毎日2回、20日目)として経口投与されたRTVの存在下、化合物1の単回経口投与(100mg、1日目)および化合物1の複数回経口投与(100mgを毎日2回、10日目)後の化合物1およびRTVの平均(%CV)血漿薬物動態パラメーターは以下のとおりであった。
b Ctauは、1日目、10日目、11日目および20日目について、投与の間隔の最後の濃度を示す。
c 中央値(最小、最大)
d リトナビルについて、AUCは11日目のAUCinfおよび20日目のAUCtauを示す。
RTVとの同時投与は、化合物1の代謝の正味の阻害、および有意に増加した全身曝露、特にトラフ濃度を生じた。データは、化合物1の薬物動態ブースターとしての低用量RTVの使用を支持する。
最近、抗レトロウイルス治療を受けていない慢性的にHIV−1に感染した被験者において10日間連続の用量(集団1、2および4について毎日2回;集団3および5について毎日1回)として経口投与された化合物1の安全性、耐性および抗ウイルス活性を調査した。化合物1の薬物動態および薬物力学もまた調査した。
調査は、抗レトロウイルスを受けたことがない、または抗レトロウイルスを経験したHIV感染成人(最近、抗レトロウイルス治療を受けていない)における、化合物1治療の、二重盲検の、無作為の、プラセボ対照の、逐次集団の、投与量決定の、フェーズ1/2調査である。スクリーニング時、被験者は、
効能:第一の効能終点は、基準日から11日目までの最大HIV−1 RNA減少(log10コピー/ml)であった。個々の被験者の最大減少は、2日目と11日目との間の、基準日からの変化のうちで最大の降下であった。
効能:一対比較をウイルコクソンの順位和正確検定を用いて行い、プラセボグループ(集団1〜4からのそれぞれ2人の被験者を合わせた)と化合物1の5つの用量レベルのそれぞれ(それぞれの用量レベルで6人の被験者)および化合物1の5つの用量レベルのうちの各ペア間を比較した。プラセボ+100mgのRTVを受けた2人の被験者を、別個のグループとして処置した。検出限界(50コピー/mL)よりも下のHIV−1 RNA値を、49コピー/mLとして入力した。
効能、薬物動態および薬物力学の結果 単独投与(200mgを毎日2回、400mgを毎日2回、800mgを毎日2回または800mgを毎日1回)または50mgを毎日1回、100mgのRTVと同時投与した場合の、化合物1の定常状態の薬物動態パラメーター(平均値[%CV])および抗ウイルス活性を以下の表に示す:
b 2面ウイルコクソンの順位和正確検定からの連続データについての一対p−値に基づいた、化合物1の用量レベルのそれぞれ対プラセボについてのp=0.0007。
c 2面ウイルコクソンの順位和正確検定により計算された連続データについての一対p−値に基づいた、800mgの化合物1、毎日1回のグループ対800mgの化合物1、毎日2回の用量レベル対400mgの化合物1、毎日2回についてのp=0.0152。
d 50mgの化合物1+RTVの用量レベル、毎日1回対プラセボ+RTV、p=0.0714;対200mg、毎日2回、p=0.1797;対400mg、毎日2回、p=0.9372;対800mg、毎日1回、p=0.0022;対800mg、毎日2回、p=0.8182。
e 割合はすべての無作為化され処置された被験者に基づく。
f 10日目(毎日2回投与)または11日目(毎日1回投与)に集められた投与間隔(tau)の終わりに相当する12および24時間の薬物動態のサンプルは、それぞれ12時間または24時間の仮時間が割り当てられた。
効能:抗ウイルス剤を受けたことがないまたは抗ウイルス剤を経験したHIV感染被験者に対し、単剤療法として連続10日間、200、400または800mgの用量で毎日2回;800mgの用量で毎日1回、または50mgの用量+100mgのRTVで毎日1回の化合物1の投与は、すべての用量レベルでプラセボと比較して著しくHIV−1 RNAを減少させた。400mgを毎日2回、800mgを毎日2回および50mg+100mgのRTVを毎日1回の化合物1の用量は、それぞれ基準日から−1.94、−1.91および−1.99log10コピー/mLの平均減少を生じた。21日目の間、化合物1の耐性変異は、いずれの被験者のインテグラーゼ遺伝子中においても検出されなかった。
化合物1の薬物動態に対するリトナビル(RTV)用量(20、50、100および200mgを毎日1回)の範囲の効果を評価した。肝シトクロムP450 3A(CYP3A)活性に対するRTV用量(20、50、100および200mgを毎日1回)の範囲の効果もまた、CYP3A基質を用いて評価した。化合物1と組み合わせたRTV用量の範囲の安全性および耐性もまた、評価した。
無作為化した、非盲検の、単一中心の、複数回投与の、二群の、フェーズ1調査を、包括的に、年齢が18〜45歳の間である健康な男性および妊娠していない授乳していない女性の被験者をほぼ均等に配分して実施した(2つのグループにおいて24人の被験者(16人の評価可能な)被験者;それぞれのグループにおいて12人(8人の評価可能な))。
処置A:化合物1、1×125mgの錠剤+RTV 20mg(80mg/mL溶液を希釈して20mgの用量を得た)QD(午前中に両方の薬物)
処置B:化合物1、1×125mgの錠剤+RTV 50mg(80mg/mL溶液を希釈して50mgの用量を得た)QD(午前中に両方の薬物)
処置C:化合物1、1×125mgの錠剤+RTV 100mg(80mg/mL溶液を希釈して100mgの用量を得た)QD(午前中に両方の薬物)
処置D:化合物1、1×125mgの錠剤+RTV 200mg(80mg/mL溶液を用いて200mgの用量を得た)QD(午前中に両方の薬物)。
1.化合物1、1×125mgの錠剤+RTV 20mg QD(午前中)
2.化合物1、1×125mgの錠剤+RTV 50mg QD(午前中)
3.化合物1、1×125mgの錠剤+RTV 200mg QD(午前中)
すべての化合物1/r用量を、標準化した食事の終了直後に投与した。
化合物1、1×125mgの錠剤+RTV 100mg QD(午前中)
すべての化合物1/r用量を、標準化した食事の終了直後に投与した。
安全性を、臨床実験室試験、ECG、調査中の種々の時点での生体信号を含む定期的な身体検査の評価および有害事象の文書調査により評価した。
1,2 p<0.05対20mg、互いに対してp=ns
1 RTV 50、100および200mgは、すべてのPKパラメーターについて20mgとは異なる
2 p<0.05対50mg
・T1/2およびMDZクリアランスデータは、用量依存性のRTV初回通過を示唆する
・<100mgの用量でより高いCV%
低用量のリトナビルと共の化合物1の毎日1回の投与は、曝露の著しい増大(10〜16倍)に加えて、代謝の正味の阻害を生じる。さらに、毎日1回のリトナビルでブーストした化合物1は、高いトラフ濃度を達成し、これは、化合物1のブーストしなかった投与計画と比較して
ジドブジンはHIV患者に使用されるNRTIである。ジドブジンと化合物1/rとの間の薬物相互作用の可能性を、無作為化した調査において決定した。ジドブジンまたは化合物1の薬物動態が、ジドブジン+化合物1/rの同時投与後に単独投与と比較して影響を受けるのかどうかを評価した。さらに、ジドブジン+化合物1/rの同時投与の安全性を評価した。
本発明はまた、患者への投与時に化合物1の薬物動態特性を改善する方法を提供する。本発明はまた、疾患、障害および状態の処置または予防のための化合物1の治療上の有効性を改善する方法を提供する。
50mgおよび200mgの錠剤中、化合物1の単位投与形態を、化合物1の臨床調査のために調製した。化合物1は、I形、II形およびIII形で存在する。III形は最終処方で使用したが、II形またはII形とIIIとの混晶もまた、処方調査の間に使用した。
化合物1の薬物動態特性に対する食物の効果を、32人の健康な日本人男性のボランティアに対する単盲検の、無作為化した、プラセボ制御した単回経口投与の拡大調査において特定した。
(1)年齢20〜35歳の健康な日本人男性;
(2)18.5〜25.0のボディーマスインデックス(BMI)、BMI=[体重(kg)/身長(m)]2;および
(3)調査への参加に先立って書面のインフォームドコンセントを得た被験者。
160mLのリンゴジュース
ゆで卵(50g)
ブレッドロール(105g)
8gのバター
14gのイチゴジャム
1合計エネルギー含有量:574.6Kcal;合計脂質含有量:21.4g(全カロリーの33%);合計タンパク質:17.5g(全カロリーの12%);合計炭水化物:79.0g(全カロリーの55%)。
tmax 観察された最大血漿濃度の時間;
Cmax 観察された最大血漿濃度;
t1/2λz 末期の排出半減期
AUC0−tz 時間0から最後の定量化可能な濃度(AUC(0−tz))までの血漿濃度時間曲線下面積(AUC);および
AUC0−inf 時間0から無限までのAUC。
平均値±SD(n=6)
n=6 被験者/各グループ
Claims (51)
- 患者におけるHIVインテグラーゼ阻害剤またはその薬学的に許容できる塩の薬物動態を改善するための医薬の製造のための、リトナビルまたはその薬学的に許容できる塩の使用。
- 患者における前記インテグラーゼ阻害剤が式(I)の化合物またはその薬学的に許容できる塩である、請求項1記載の使用:
環Cyは、C3−10炭素環基または複素環基であり、各基はA群から選ばれる1〜5個の置換基で置換されていてもよく;
該複素環基は、窒素、酸素および硫黄からなる群から選ばれる少なくとも1つのヘテロ原子を含む飽和または不飽和の環であり;
A群は、シアノ、フェニル、ニトロ、ハロゲン、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、ハロC1−4アルキルオキシ、−ORa1、−SRa1、−NRa1Ra2、−CONRa1Ra2、−SO2NRa1Ra2、−CORa3、−NRa1CORa3、−SO2Ra3、−NRa1SO2Ra3、−COORa1または−NRa2COORa3であり;
Ra1およびRa2は、同一または異なって、それぞれ水素、C1−4アルキルまたはベンジルであり;
Ra3は、C1−4アルキルであり;
R1は、B群から選択されるか、または、ハロゲンあるいはB群から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−10アルキルであり;
B群は:
A群から選ばれる1〜5個の置換基で置換されていてもよいC3−10炭素環、
A群から選ばれる1〜5個の置換基で置換されていてもよい複素環基、
−ORa4、
−SRa4、
−NRa4Ra5、
−CONRa4Ra5、
−SO2NRa4Ra5、
−CORa6
−NRa4CORa6、
−SO2Ra6、
−NRa4SO2Ra6、
−COORa4または
−NRa5COORa6であり;
Ra4およびRa5は、同一または異なって、それぞれ:
水素、
C1−4アルキル、
A群から選ばれる1〜5個の置換基で置換されていてもよいC3−10炭素環基または、
A群から選ばれる1〜5個の置換基で置換されていてもよい複素環基であり;
Ra6は、
C1−4アルキル、
A群から選ばれる1〜5個の置換基で置換されていてもよいC3−10炭素環基または、
A群から選ばれる1〜5個の置換基で置換されていてもよい複素環基であり;
R2は、水素またはC1−4アルキルであり;
R31は、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルスルファニル、ハロC1−4アルキルまたはハロC1−4アルキルオキシ基であり;
Xは、C−R32またはNであり;
Yは、C−R33またはNであり;
R32およびR33は、同一または異なって、それぞれ:
水素、
シアノ、
ニトロ、
ハロゲン、
A群から選ばれる1〜5個の置換基で置換されていてもよいC3−10炭素環基、
A群から選ばれる1〜5個の置換基で置換されていてもよい複素環基、ハロゲンまたはB群から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−10アルキル、
−ORa7、
−SRa7、
−NRa7Ra8、
−NRa7CORa9、
−COORa10または
−N=CH−NRa10Ra11であり;
Ra7およびRa8は、同一または異なって、それぞれ水素、B群またはハロゲンあるいはB群から選ばれる1〜3個の置換基で置換されてもよいC1−10アルキルから選ばれ;
Ra9は、C1−4アルキルであり;および
Ra10およびRa11は、同一または異なって、それぞれ水素またはC1−4アルキルである。 - 前記インテグラーゼ阻害剤またはその薬学的に許容できる塩の血中濃度を増加させる、請求項1記載の使用。
- 患者においてHIVインテグラーゼを阻害するための医薬の製造のための、リトナビルまたはその薬学的に許容できる塩および式(I)の化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用:
環Cyは、C3−10炭素環基または複素環基であり、各基はA群から選ばれる1〜5個の置換基で置換されていてもよく;
該複素環基は、窒素、酸素および硫黄からなる群から選ばれる少なくとも1つのヘテロ原子を含む飽和または不飽和の環であり;
A群は、シアノ、フェニル、ニトロ、ハロゲン、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、ハロC1−4アルキルオキシ、−ORa1、−SRa1、−NRa1Ra2、−CONRa1Ra2、−SO2NRa1Ra2、−CORa3、−NRa1CORa3、−SO2Ra3、−NRa1SO2Ra3、−COORa1または−NRa2COORa3であり;
Ra1およびRa2は、同一または異なって、それぞれ水素、C1−4アルキルまたはベンジルであり;
Ra3は、C1−4アルキルであり;
R1は、B群から選択されるか、または、ハロゲンあるいはB群から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−10アルキルであり;
B群は:
A群から選ばれる1〜5個の置換基で置換されていてもよいC3−10炭素環、
A群から選ばれる1〜5個の置換基で置換されていてもよい複素環基、
−ORa4、
−SRa4、
−NRa4Ra5、
−CONRa4Ra5、
−SO2NRa4Ra5、
−CORa6
−NRa4CORa6、
−SO2Ra6、
−NRa4SO2Ra6、
−COORa4または
−NRa5COORa6であり;
Ra4およびRa5は、同一または異なって、それぞれ:
水素、
C1−4アルキル、
A群から選ばれる1〜5個の置換基で置換されていてもよいC3−10炭素環基または、
A群から選ばれる1〜5個の置換基で置換されていてもよい複素環基であり;
Ra6は、
C1−4アルキル、
A群から選ばれる1〜5個の置換基で置換されていてもよいC3−10炭素環基または、
A群から選ばれる1〜5個の置換基で置換されていてもよい複素環基であり;
R2は、水素またはC1−4アルキルであり;
R31は、水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルスルファニル、ハロC1−4アルキルまたはハロC1−4アルキルオキシ基であり;
Xは、C−R32またはNであり;
Yは、C−R33またはNであり;
R32およびR33は、同一または異なって、それぞれ:
水素、
シアノ、
ニトロ、
ハロゲン、
A群から選ばれる1〜5個の置換基で置換されていてもよいC3−10炭素環基、
A群から選ばれる1〜5個の置換基で置換されていてもよい複素環基、ハロゲンまたはB群から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−10アルキル、
−ORa7、
−SRa7、
−NRa7Ra8、
−NRa7CORa9、
−COORa10または
−N=CH−NRa10Ra11であり;
Ra7およびRa8は、同一または異なって、それぞれ水素、B群またはハロゲンあるいはB群から選ばれる1〜3個の置換基で置換されてもよいC1−10アルキルから選ばれ;
Ra9は、C1−4アルキルであり;および
Ra10およびRa11は、同一または異なって、それぞれ水素またはC1−4アルキルである。 - 前記式(I)の化合物またはその薬学的に許容できる塩がHIVインテグラーゼ阻害剤である、請求項4記載の使用。
- 前記式(I)の化合物が6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸である、請求項2〜5のいずれか1項記載の使用。
- 前記化合物またはその薬学的に許容できる塩およびリトナビルまたはその薬学的に許容できる塩が患者に単一の組成物として患者に投与される、請求項1〜6のいずれか1項記載の使用。
- 前記化合物またはその薬学的に許容できる塩およびリトナビルまたはその薬学的に許容できる塩が経口投与される、請求項1〜7のいずれか1項記載の使用。
- 前記経口投与が一日一回である、請求項8記載の使用。
- 前記患者が、スタブジン、エムトリシタビン、テノホビル、エムトリシタビン、アバカビル、ラミブジン、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、ホスファジド、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン、チプラナビル、サキナビル、インジナビル、アタザナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、サムプレナビル、ホスアンプレナビル、ロピナビル、リトナビル、エンフュヴィルタイド、フォジブジン チドキシル、アロブジン、デクセルブシタビン、アプリシタビン、アムドキソビル、エルブシタビン(ACH126443)、ラシビル(ラセミFTC、PS1−5004)、MIV−210、KP−1461、フォスアルブジン チドキシル(HDP99.0003)、AVX756、ジオキソラン チミン(DOT)、TMC−254072、INK−20、4’−Ed4T、TMC−125(エトラビリン)、カプラビリン、TMC−278(リルピビリン)、GW−695634、カラノライドA、BILR355BSおよびVRX840773、およびそれらの薬学的に許容できる塩からなる群から選ばれる1またはそれ以上の剤も投与される、請求項1〜9のいずれか1項記載の使用。
- 食物と共に投与されるべき治療有効量の化合物6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸またはその薬学的に許容できる塩を患者に投与することを含む、該化合物の生物学的利用能を増加させるための医薬の製造のための、該化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用。
- 食物と共に投与されるべき治療有効量の化合物6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸またはその薬学的に許容できる塩を患者に投与することを含む、患者における該化合物の吸収を増加させるための医薬の製造のための、該化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用。
- 前記投与が、化合物またはその薬学的に許容できる塩を食物なしで投与した場合よりも大きな化合物の最大血漿濃度を生じる、請求項11または12記載の使用。
- 前記投与が、化合物またはその薬学的に許容できる塩を食物なしで投与した場合よりも大きな化合物の時間0〜無限の血漿濃度時間曲線下面積(AUC0−inf)を生じる、請求項11または12記載の使用。
- 食物と共に投与されるべき治療有効量の化合物6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸またはその薬学的に許容できる塩を患者に投与することを含む、患者においてレトロウイルスインテグラーゼの活性を阻害するための医薬の製造のための、該化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用。
- 食物と共に投与されるべき治療有効量の化合物6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸またはその薬学的に許容できる塩を患者に投与することを含む、患者におけるレトロウイルス感染症の治療または予防のための医薬の製造のための、該化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用。
- 前記レトロウイルスがヒト免疫不全ウイルス(HIV)である、請求項15または16記載の使用。
- 前記治療有効量が約10mg〜約2000mgである、請求項11〜117のいずれか1項記載の使用。
- 前記化合物またはその薬学的に許容できる塩が、飲食の約1時間前から飲食の約2時間後の間に投与される、請求項11〜19のいずれか1項記載の使用。
- 前記化合物またはその薬学的に許容できる塩が、飲食と実質的に同時に投与される、請求項19記載の使用。
- 前記化合物またはその薬学的に許容できる塩が、飲食直後および飲食の約1時間後までに投与される、請求項19記載の使用。
- 前記化合物またはその薬学的に許容できる塩が医薬組成物で投与される、請求項11〜21のいずれか1項記載の使用。
- 前記医薬組成物が錠剤の単位投与形態である、請求項22記載の使用。
- 前記化合物またはその薬学的に許容できる塩が経口投与される、請求項11〜23のいずれか1項記載の使用。
- (1)6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸またはその薬学的に許容できる塩および薬学的に許容できる担体を含有する医薬組成物;(2)処方情報;および(3)容器を含み、該処方情報が、食物と共に6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸またはその薬学的に許容できる塩を投与することに関する助言を含む、キット。
- 前記処方情報が、6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸の生物学的利用能が食物なしよりも食物と共に投与した場合に増加するという記載を含む、請求項25記載のキット。
- 前記処方情報が、飲食の約1時間前から飲食の約2時間後の間に6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸またはその薬学的に許容できる塩を投与することに関する助言を含む、請求項25記載のキット。
- 前記処方情報が、飲食と実質的に同時に6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸またはその薬学的に許容できる塩を投与することに関する助言を含む、請求項25記載のキット。
- 前記処方情報が、飲食直後および飲食後約1時間までに6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸またはその薬学的に許容できる塩を投与することに関する助言を含む、請求項25記載のキット。
- 前記医薬組成物が錠剤の単位投与形態である、請求項25〜29のいずれか1項記載のキット。
- 前記医薬が食物と共に患者に投与するためのものである、請求項1〜10のいずれか1項記載の使用。
- 前記医薬が単位投与形態の錠剤として処方される、請求項1〜10のいずれか1項記載の使用。
- リトナビルまたはその薬学的に許容できる塩をさらに含む、請求項25〜29のいずれか1項記載のキット。
- リトナビルまたはその薬学的に許容できる塩と共に投与されるべきその医薬が食物と共に投与される場合、患者における化合物6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸の生物学的利用能を増加させるための医薬の製造のための、化合物6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸またはその薬学的に許容できる塩の使用。
- リトナビルまたはその薬学的に許容できる塩と共に投与されるべきその医薬が食物と共に投与される場合、患者における化合物6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸の吸収を増加させるための医薬の製造のための、化合物6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸またはその薬学的に許容できる塩の使用。
- リトナビルまたはその薬学的に許容できる塩と共に投与されるべきその医薬が食物と共に投与される場合、患者においてレトロウイルスインテグラーゼの活性を阻害するための医薬の製造のための、化合物6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸またはその薬学的に許容できる塩の使用。
- リトナビルまたはその薬学的に許容できる塩と共に投与されるべきその医薬が食物と共に投与される場合、患者におけるレトロウイルス感染症の治療または予防のための医薬の製造のための、化合物6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸またはその薬学的に許容できる塩の使用。
- 患者におけるHIVインテグラーゼ阻害剤の薬物動態を改善するための、リトナビルまたはその薬学的に許容できる塩を含有する医薬組成物。
- 食物と共に投与されるべきである、請求項38記載の医薬組成物。
- 食物と共に投与されるべき、6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸の生物学的利用能を増加させるための、該化合物またはその薬学的に許容できる塩を含有する医薬組成物。
- 食物と共に投与されるべき、患者における6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸の吸収を増加させるための、該化合物またはその薬学的に許容できる塩を含有する医薬組成物。
- 食物と共に投与されるべき、患者においてレトロウイルスインテグラーゼの活性を阻害するための、6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸またはその薬学的に許容できる塩を含有する医薬組成物。
- 食物と共に投与されるべき、患者におけるレトロウイルス感染症の治療または予防のための、6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸またはその薬学的に許容できる塩を含有する医薬組成物。
- リトナビルまたはその薬学的に許容できる塩と共に投与されるべきである、請求項40〜43のいずれか1項記載の医薬組成物。
- 患者におけるHIVインテグラーゼ阻害剤の薬物動態を改善するための、リトナビルまたはその薬学的に許容できる塩を含有する抗レトロウイルス剤。
- 食物と共に投与されるべきである、請求項45記載の抗レトロウイルス剤組成物。
- 食物と共に投与されるべき、6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸の生物学的利用能を増加させるための、該化合物またはその薬学的に許容できる塩を含有する抗レトロウイルス剤組成物。
- 食物と共に投与されるべき、患者における6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸の吸収を増加させるための、該化合物またはその薬学的に許容できる塩を含有する抗レトロウイルス剤。
- 食物と共に投与されるべき、患者においてレトロウイルスインテグラーゼの活性を阻害するための、6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸またはその薬学的に許容できる塩を含有する抗レトロウイルス剤。
- 食物と共に投与されるべき、患者におけるレトロウイルス感染症の治療または予防のための、6−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)−1−[(2S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル]−7−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸またはその薬学的に許容できる塩を含有する抗レトロウイルス剤。
- リトナビルまたはその薬学的に許容できる塩と共に投与されるべきである、請求項47〜50のいずれか1項記載の抗レトロウイルス剤組成物。
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Cited By (2)
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JP2010532372A (ja) * | 2007-06-29 | 2010-10-07 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | 治療用組成物およびその使用 |
JP2010532373A (ja) * | 2007-06-29 | 2010-10-07 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | 治療組成物およびその使用 |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20090233964A1 (en) * | 2005-12-30 | 2009-09-17 | Gilead Sciences, Inc. | Methods for improving the pharmacokinetics of hiv integrase inhibitors |
AR065439A1 (es) | 2007-02-23 | 2009-06-10 | Gilead Sciences Inc | Derivados de tiazoles 1,3 no condensados,composiciones farmaceuticas que los contienen y usos como agentes antivirales, en particular anti hiv. |
GB2470494B (en) * | 2008-01-17 | 2012-08-08 | Univ Holy Ghost Duquesne | Antiretroviral drug formulations for treatment of children exposed to HIV/AIDS |
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WO2013109354A2 (en) * | 2011-12-07 | 2013-07-25 | Texas Southern University | Etravirine formulations and uses thereof |
SG11201504857SA (en) | 2012-12-21 | 2015-07-30 | Gilead Sciences Inc | Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use |
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TW201613936A (en) | 2014-06-20 | 2016-04-16 | Gilead Sciences Inc | Crystalline forms of(2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide |
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CA2972259A1 (en) | 2014-12-26 | 2016-06-30 | Emory University | N4-hydroxycytidine and derivatives and anti-viral uses related thereto |
PL3277691T3 (pl) | 2015-04-02 | 2019-07-31 | Gilead Sciences, Inc. | Policykliczne związki karbamoilopirydonowe i ich zastosowanie farmaceutyczne |
PE20181207A1 (es) | 2015-11-09 | 2018-07-23 | Gilead Sciences Inc | Composiciones terapeuticas para el tratamiento del virus de inmunodeficiencia humana |
US11331331B2 (en) | 2017-12-07 | 2022-05-17 | Emory University | N4-hydroxycytidine and derivatives and anti-viral uses related thereto |
Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH11508884A (ja) * | 1995-06-29 | 1999-08-03 | アボツト・ラボラトリーズ | エイズを処置する方法におけるチトクロームp450により代謝される薬物の薬物動態を改善するためのリトナビル(abt−538)の使用 |
US20020045658A1 (en) * | 2000-08-09 | 2002-04-18 | Singh Sheo Bux | HIV integrase inhibitors |
WO2004067531A1 (en) * | 2003-01-27 | 2004-08-12 | Pfizer Inc. | Hiv-integrase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods for their use |
WO2004101512A2 (en) * | 2003-05-13 | 2004-11-25 | Smithkline Beecham Corporation | Naphthyridine integrase inhibitors |
JP2005002092A (ja) * | 2002-11-20 | 2005-01-06 | Japan Tobacco Inc | 4−オキソキノリン化合物及びそのhivインテグラーゼ阻害剤としての利用 |
JP2005511723A (ja) * | 2001-12-12 | 2005-04-28 | テイボテク・フアーマシユーチカルズ・リミテツド | シトクロムp450依存性プロテアーゼ阻害剤の併用 |
WO2005113508A1 (en) * | 2004-05-20 | 2005-12-01 | Japan Tobacco Inc. | Stable crystal of 4-oxoquinoline compound |
WO2005112930A1 (en) * | 2004-05-21 | 2005-12-01 | Japan Tobacco Inc. | Combinations comprising a 4-isoquinolone derivative and anti-hiv agents |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5354866A (en) * | 1989-05-23 | 1994-10-11 | Abbott Laboratories | Retroviral protease inhibiting compounds |
US5696270A (en) | 1989-05-23 | 1997-12-09 | Abbott Laboratories | Intermediate for making retroviral protease inhibiting compounds |
KR100187990B1 (ko) | 1992-12-29 | 1999-06-01 | 스티븐 에프. 웨인스톡 | 레트로바이러스성 프로테아제 억제 화합물 제조용 합성 중간체 |
US5567823A (en) | 1995-06-06 | 1996-10-22 | Abbott Laboratories | Process for the preparation of an HIV protease inhibiting compound |
DE60042092D1 (de) * | 1999-06-04 | 2009-06-04 | Abbott Lab | Arzneizubereitungen enthaltend mindestens einen HIV Preoteaseinhibitor |
US6407128B1 (en) * | 2001-12-03 | 2002-06-18 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Method for increasing the bioavailability of metaxalone |
WO2004035577A2 (en) | 2002-10-16 | 2004-04-29 | Gilead Sciences, Inc. | Pre-organized tricyclic integrase inhibitor compounds |
DE60329318D1 (de) | 2002-11-20 | 2009-10-29 | Japan Tobacco Inc | 4-oxochinolinverbindungen und deren verwendung als hiv-integrase-inhibitoren |
US7531554B2 (en) * | 2004-05-20 | 2009-05-12 | Japan Tobacco Inc. | 4-oxoquinoline compound and use thereof as HIV integrase inhibitor |
AU2006252519B2 (en) * | 2005-06-02 | 2012-08-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | HCV protease inhibitors in combination with food |
US20090233964A1 (en) * | 2005-12-30 | 2009-09-17 | Gilead Sciences, Inc. | Methods for improving the pharmacokinetics of hiv integrase inhibitors |
WO2008033836A2 (en) * | 2006-09-12 | 2008-03-20 | Gilead Sciences, Inc. | Process and intermediates for preparing integrase inhibitors |
US20100331331A1 (en) * | 2007-06-29 | 2010-12-30 | Therapeutic Compositons And Use Thereof | Therapeutic compositions and the use thereof |
SG182228A1 (en) * | 2007-06-29 | 2012-07-30 | Gilead Sciences Inc | Therapeutic compositions and uses thereof |
AR068403A1 (es) * | 2007-09-11 | 2009-11-18 | Gilead Sciences Inc | Proceso e intermediarios para la preparacion de inhibidores de integrasa |
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Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH11508884A (ja) * | 1995-06-29 | 1999-08-03 | アボツト・ラボラトリーズ | エイズを処置する方法におけるチトクロームp450により代謝される薬物の薬物動態を改善するためのリトナビル(abt−538)の使用 |
US20020045658A1 (en) * | 2000-08-09 | 2002-04-18 | Singh Sheo Bux | HIV integrase inhibitors |
JP2005511723A (ja) * | 2001-12-12 | 2005-04-28 | テイボテク・フアーマシユーチカルズ・リミテツド | シトクロムp450依存性プロテアーゼ阻害剤の併用 |
JP2005002092A (ja) * | 2002-11-20 | 2005-01-06 | Japan Tobacco Inc | 4−オキソキノリン化合物及びそのhivインテグラーゼ阻害剤としての利用 |
WO2004067531A1 (en) * | 2003-01-27 | 2004-08-12 | Pfizer Inc. | Hiv-integrase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods for their use |
WO2004101512A2 (en) * | 2003-05-13 | 2004-11-25 | Smithkline Beecham Corporation | Naphthyridine integrase inhibitors |
WO2005113508A1 (en) * | 2004-05-20 | 2005-12-01 | Japan Tobacco Inc. | Stable crystal of 4-oxoquinoline compound |
WO2005112930A1 (en) * | 2004-05-21 | 2005-12-01 | Japan Tobacco Inc. | Combinations comprising a 4-isoquinolone derivative and anti-hiv agents |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010532372A (ja) * | 2007-06-29 | 2010-10-07 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | 治療用組成物およびその使用 |
JP2010532373A (ja) * | 2007-06-29 | 2010-10-07 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | 治療組成物およびその使用 |
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Publication number | Publication date |
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