KR20090024257A

KR20090024257A - 2-(치환된-아미노)-벤조티아졸 설폰아미드 ｈｉｖ 프로테아제 저해제

Info

Publication number: KR20090024257A
Application number: KR1020097000754A
Authority: KR
Inventors: 코크 허만 데; 팀 휴고 마리아 욘커스; 파울 요제프 가브리엘 마리아 보오난츠; 스테판 율리엔 라스트; 인게 디린크; 유디쓰 에바 바우마이스터; 클로오스터 게르벤 알베르트 엘로이테리우스 반트
Original assignee: 티보텍 파마슈티칼즈 리미티드
Priority date: 2006-06-23
Filing date: 2007-06-22
Publication date: 2009-03-06
Also published as: AP2008004679A0; IL195381A0; CN101479275B; KR101419320B1; HK1125633A1; MX2009000160A; TW200817416A; WO2007147884A1; AU2007262943B2; CN101479275A; CY1112971T1; NZ573286A; CL2007001826A1; AU2007262943A1; DK2035432T3; AP2069A; SI2035432T1; EA200970052A1; US8202887B2; AR061619A1

Abstract

본 발명은 2-(치환된-아미노)-벤조티아졸 설폰아미드 화합물 및 유도체, 프로테아제 저해제, 특히 광범위 스펙트럼의 HIV 프로테아제 저해제로서의 용도, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 진단용 키트에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 2-(치환된-아미노)-벤조티아졸 설폰아미드 화합물 및 유도체와 또다른 항-레트로바이러스제와의 배합물에 관한 것이다. 추가로 분석에서 기준 화합물 또는 시약으로서 이의 용도에 관한 것이다.

Description

2-(치환된-아미노)-벤조티아졸 설폰아미드 ＨＩＶ 프로테아제 저해제{2-(SUBSTITUTED-AMINO)-BENZOTHIAZOLE SULFONAMIDE HIV PROTEASE INHIBITORS}

본 발명은 2-(치환된-아미노)-벤조티아졸 설폰아미드 화합물 및 유도체, 프로테아제 저해제, 특히 광범위 스펙트럼의 HIV 프로테아제 저해제로서의 용도, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 진단용 키트에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 2-(치환된-아미노)-벤조티아졸 설폰아미드 화합물 및 유도체와 또다른 항-레트로바이러스제와의 배합물에 관한 것이다. 추가로 기준 화합물 또는 시약으로서 분석에서 이의 용도에 관한 것이다.

후천성 면역 결핍 증후군(AIDS)을 유발하는 바이러스는 T-림프구 바이러스 III (HTLV-III) 또는 림프절병 관련 바이러스 (LAV) 또는 AIDS-관련 바이러스 (ARV) 또는 인간 면역 결핍 바이러스(HIV)를 비롯한 상이한 명칭으로 공지되어 있다. 현재까지, 두개의 상이한 패밀리, 즉 HIV-1 및 HIV-2가 동정되었다. 이하, HIV가 통상 이들 바이러스들을 명명하기 위해 사용될 것이다.

레트로바이러스 라이프 사이클에서 중요한 경로 중 하나는 아스파르틱 프로테아제에 의한 폴리단백질 전구체의 처리이다. 예를 들면, HIV 바이러스 gag-pol 단백질은 HIV 프로테아제에 의해 처리된다. 전구체 폴리단백질이 아스파르틱 프로 테아제로 올바르게 처리되기 위해서는 감염성 비리온(virion)이 어셈블리되어 아스파르틱 프로테아제를 항바이러스 치료법에 대하여 관심이 있는 표적으로 만드는 것이 요구된다. 특히 HIV 치료를 위하여, HIV 프로테아제는 관심이 있는 표적이다.

HIV 프로테아제 저해제 (PI)는 통상 다른 항-HIV 화합물 예를 들면, 뉴클레오시드 역전사효소 저해제 (NRTIs), 비-뉴클레오시드 역전사효소 저해제 (NNRTIs), 융합 저해제, 이를 테면 T-20, 또는 다른 프로테아제 저해제와 배합되어 AIDS 환자에게 투여된다. 이들 항레트로바이러스는 매우 유용하다는 사실에도 불구하고, 이들은 공통적인 제한성을 가지는데, 즉, HIV에서 표적되는 효소는 돌연변이화하여 공지된 약물을 이들 돌연변이 HIV 바이러스에 대하여 덜 유효하게 하거나, 심지어는 비효과적으로 만들 수 있다. 또는 다시 말해, HIV는 유용한 약물에 대하여 끊임없는 내성 증가를 생성한다.

저해제에 대한 레트로바이러스, 특히 HIV의 내성은 치료 실패의 주된 원인이다. 예컨대, 항-HIV 배합 요법을 받는 환자의 반은 주로 사용된 하나 이상의 약물에 대한 바이러스의 내성 때문에 치료에 완전히 반응하지 않는다. 또한, 내성 바이러스가 새롭게 감염된 환자에 운반되면 이들 약물을 투약해보지 않은 환자에 대해 치료 선택이 매우 제한되는 것이 관찰되었다. 따라서, 본 분야에서 레트로바이러스 치료법, 특히 AIDS 치료법을 위한 새로운 화합물이 필요하다. 야생형 HIV 바이러스 뿐만 아니라 점점 더 보편화되고 있는 내성 HIV에 활성인 화합물에 대한 필요가 본 분야에서 특히 시급하다.

종종 병용 치료 요법에서 투여된, 공지의 항레트로바이러스제는 상기에 언급 한 바와 같이 점점 더 내성을 유발할 것이다. 이것은 종종 임상의가 돌연변이된 HIV에 대한 상기 항레트로바이러스제의 효율성을 다시 얻기 위해 활성 약물의 혈장 농도를 올리게 한다. 그 결과는 필 버든 (pill burden)에서의 바람직하지 않은 높은 증가이다. 혈장 수준을 부스팅(boosting)시키는 것은 또한 처방된 치료에 대한 비 순응도의 위험을 증가시킬 수 있다. 이와 같이, 광범위 스펙트럼의 HIV 돌연변이에 대해 활성을 나타내는 화합물이 중요할 뿐만 아니라, 광범위 스펙트럼의 돌연변이 HIV 스트레인에서 돌연변이 HIV 바이러스에 대한 활성 대 야생형 HIV 바이러스에 대한 활성 사이의 비(또한 폴드 내성 또는 FR으로도 정의됨)가 거의 없거나 변화가 없는 것이 또한 중요하다. 이와 같이, 돌연변이 HIV 바이러스가 활성 성분에 대하여 민감할 가능성이 증가할 것이기 때문에, 환자에 장기간 동일한 병용 치료법을 사용할 수 있다.

야생형 및 각종 돌연변이에 대한 높은 효능을 갖는 화합물을 발견하는 것은 또한 치료적 수준이 최소로 유지되면 필 버든이 감소될 수 있기 때문에 중요하다. 이러한 필 버든을 줄이는 하나의 방법은 우수한 생체이용성, 즉 우수한 약동학적 및 대사적 프로필을 갖는 항-HIV 화합물을 찾는 것이며, 이에 따라 일일 용량을 최소화할 수 있고, 결과적으로 복용하는 알약의 수를 최소화할 수 있다.

우수한 항-HIV 화합물의 또다른 중요한 특성은 상기 저해제의 혈장 단백질 결합이 그 효능에 대하여 최소의 영향을 갖거나 심지어 영향이 없다는 것이다.

지금까지, 몇몇 프로테아제 저해제가 판매 중이거나, 개발 중에 있다.

시판중인 프로테아제 저해제가 훌륭한 성능을 갖더라도, 인간에서 가능한 부 작용을 거의 나타내지 않고, 혈장 단백질 결합에 기인한 그들의 효능에의 영향이 거의 없거나 심지어 영향이 없고, 우수한 생체이용성, 즉 바람직한 약동학적 및 대사적 프로필을 갖는 폴드 내성의 변화가 거의 없는, 광범위 스펙트럼의 HIV 돌연변이를 퇴치할 수 있는 신규한 프로테아제 저해제가 의학적으로 매우 필요하다.

놀랍게도, 본 발명의 2-(치환된-아미노)-벤조티아졸 설폰아미드 화합물 및 유도체가 바람직한 약리학적 및 약동학적 프로필을 갖는 것으로 관찰되었다.

또한, 이들은 야생형 HIV에 대하여 활성이 있을 뿐 아니라, 또한 이들은 공지의 프로테아제 저해제에 대하여 내성을 갖는 다양한 돌연변이 HIV에 대하여 광범위 스펙트럼의 활성을 나타낸다.

본 발명에 따른 화합물은 피부 질병, 예를 들어 홍반 및/또는 부종과 같은 소위 과민 반응을 유도하지 않는다.

본 발명은 하기 화학식 (I)의 프로테아제 저해제로서의 2-(치환된-아미노)-벤조티아졸 설폰아미드 화합물 및 유도체, 이의 염, 입체 이성체 및 입체 이성체 혼합물에 관한 것이다:

상기 식에서,

R은 하나 이상의 환 원 상에서 C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₇사이클로알킬, C₁ _- ₆알킬-옥시-C_1-6알킬, -C(=O)-C₁ _- ₆알킬-아미노-C₁ _- ₆알킬, -C(=O)-C₁ _- ₆알킬-Het¹, -C(=O)-C₁ _- ₆알킬-Het², 벤질, 페닐, 또는 Het²로 치환된 C₁ _- ₆알킬로 임의로 치환되는 피페리딘 또는 피롤리딘 환을 나타내며;

여기에서,

Het¹은 그룹 또는 그룹의 부분으로서, 질소, 산소, 또는 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자 환 원을 함유하고, 하나 이상의 질소 및/또는 탄소 원자 상에서, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬옥시, 아미노C₁ _- ₆알킬, 할로겐, 하이드록시, 아세틸, 옥소, 임의로 일- 또는 이치환된 아미노, 임의로 일- 또는 이치환된 아미노알킬, 니트로, 시아노, 할로C₁ _- ₆알킬, 카복실, C₁ _- ₆알콕시카보닐, C₃ _- ₇사이클로알킬, 임의로 일- 또는 이치환된 아미노카보닐, 메틸티오, 메틸설포닐, 아릴 및 3 내지 14개 환 원을 포함하는 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭, 비사이클릭, 또는 트리사이클릭 사이클 또는 헤테로사이클로 임의로 치환되는, 3 내지 14개 환 원, 더욱 바람직하게 5 내지 10개 환 원, 보다 바람직하게 5 내지 6개 환 원을 갖는 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭, 비사이클릭, 또는 트리사이클릭 헤테로사이클로 정의되며;

Het²는 그룹 또는 그룹의 부분으로서, 질소, 산소, 또는 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자 환 원을 함유하고, 하나 이상의 질소 및/또는 탄소 원자 상에서 C₃ _- ₇사이클로알킬로 임의로 치환될 수 있는 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬옥시, 아미노C₁ _- ₆알킬, 할로겐, 하이드록시, 임의로 일- 또는 이치환된 아미노, 니트로, 시아노, 할로C_1- ₆알킬, 카복실, C₁ _- ₆알콕시카보닐, C₃ _- ₇사이클로알킬, 임의로 일- 또는 이치환된 아미노카보닐, 메틸티오, 메틸설포닐, 아릴, Het¹ 및 3 내지 12개 환 원을 갖는 방향족 모노사이클릭, 비사이클릭, 또는 트리사이클릭 사이클 또는 헤테로사이클로 임의로 치환되는, 3 내지 14개 환 원, 더욱 바람직하게 5 내지 10개 환 원, 보다 바람직하게 5 내지 6개 환 원을 갖는 방향족 모노사이클릭, 비사이클릭, 또는 트리사이클릭 헤테로사이클로 정의된다.

본 발명에 따른 유용한 화합물은 R이 환의 N-원자 상에서 C₃ _- ₇사이클로알킬로 치환된 피페리딘 환인 화합물이다.

바람직한 화합물은 상기 C₃ _- ₇사이클로알킬이 C₅-사이클로알킬인 것이다.

가장 바람직한 것은 하기 화학식 (II)의 화합물이다:

또한, 본 발명은 적어도 하나의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 유효량 및 통상적인 약제학적으로 허용되는 부형제 및 보조제를 포함하는 약제학적 조성물 및 상기 약제학적 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

약제학적 제제는 통상 화학식 (I 또는 II)의 화합물을 0.1 내지 90 중량%로 함유한다. 약제학적 제제는 당업자에게 공지의 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 이러한 목적으로, 적어도 하나의 화학식 (I 또는 II)의 화합물은 하나 이상 고체 또는 액체 약제학적 부형제 및/또는 보조제와 함께, 그리고 필요하다면 다른 약제학적 활성 화합물과 병용하여, 인간 의약 또는 수의학 의약에서 약제로서 사용될 수 있는 적합한 투여 형태 또는 용량 형태로 할 수 있다.

본 발명에 따른 화합물을 포함하는 약제는 예를 들어, 현탁제, 캡슐, 정제, 샤셋(sachet), 용제, 현탁제, 유제를 사용하여 경구; 예를 들어, 피하, 정맥내, 근육내, 흉골내 주사, 또는 주입 기술을 사용하여 비경구; 예를 들어 좌약을 사용하여 직장내; 질내; 흡입 또는 국소적으로 투여할 수 있다. 바람직한 투여는 각각의 경우, 예컨대 치료될 질병의 특정 경과 등에 따른다. 경구 투여가 바람직하다.

당업자는 그의 지식에 기초하여 목적하는 약제학적 제제에 적합한 보조제에 익숙할 것이다. 용매 외에, 겔형성제, 좌제 기제, 정제 보조제 및 다른 활성 화합물 담체, 항산화제, 분산제, 유화제, 항거품제, 향교정제, 방부제, 용해화제, 데포 효과를 달성하기 위한 제제, 완충 물질 또는 착색제가 또한 유용하다.

경구 투여 형태를 위해, 본 발명의 화합물은 적합한 첨가제, 예컨대, 부형제, 안정제 또는 불활성 희석제와 혼합되고, 통상의 방법의 수단으로 적합한 투여 형태, 예컨대, 정제, 코팅된 정제, 경질 캡슐, 수성, 알콜성 또는 오일성 용제로 할 수 있다. 적합한 불활성 담체의 예는 아라비아 검, 마그네시아, 탄산 마그네슘, 인산 칼륨, 락토오스, 글루코오스, 또는 전분, 특히, 옥수수 전분이다. 이 경우에, 상기 제조는 건조 및 습윤 과립으로 둘 다 수행될 수 있다. 적합한 유성 부형제 또는 용매는 식물 또는 동물성 유, 예컨대, 해바라기 유 또는 대구 간유이다. 수성 또는 알콜성 용제를 위한 적합한 용매는 물, 에탄올, 당 용액 또는 이들의 혼합물이다. 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜이 또한 다른 투여 형태를 위한 추가적인 보조제로서 유용하다.

피하 또는 정맥내 투여를 위해, 활성 화합물은 또한 필요하다면 용해화제, 유화제, 또는 추가의 보조제와 같은 통상의 물질과 함께 용제, 현탁제, 또는 유제로 할 수 있다. 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물은 또한 동결건조될 수 있고, 수득된 동결건조물은 예컨대, 주사 또는 주입 제제의 생산을 위해 사용된다. 적합한 용매는 예컨대, 물, 생리 식염수 용액 또는 알콜 예를 들어, 에탄올, 프로판올, 글리세롤, 또한 글루코오스 또는 만니톨 용액과 같은 당 용액 또는 언급된 다양한 용매의 혼합물이다.

에어로졸 또는 스프레이 형태로 투여하기에 적합한 약제학적 제제는 예컨대, 약제학적으로 허용가능한 용매, 예컨대, 에탄올 또는 물, 또는 상기 용매의 혼합물중의 화학식 (I 또는 II)의 화합물 또는 이의 생리적으로 허용되는 염의 용제, 현탁제 또는 유제이다. 필요하다면 상기 제제는 또한 추가적으로 다른 약제학적 보조제, 예컨대, 계면활성제, 유화제, 및 안정제 및 추진제(propellent)를 포함할 수 있다. 상기 제제는 통상 약 0.1 내지 50 중량%, 특히 약 0.3 내지 3 중량%의 농도로 활성 화합물을 함유한다.

우수한 약리학적 특성, 특히 다중 약물 내성 HIV 프로테아제 효소에 대한 이의 활성에 때문에, 본 발명의 화합물은 HIV에 감염된 개체의 치료 및 이들 개체의 예방에 유용하다.

개체가 바이러스 전달 위험이 큰 감염된 개체와 접촉할 때 발생할 수 있기 때문에, 개체가 바이러스에 노출될 위험이 큰 경우 예방적 치료가 유익할 수 있다. 예로서, 상기 화합물의 예방적 투여는 건강 관리 종사자가 HIV로 감염된 개체의 혈액에 노출되는 상황 또는 개체가 잠재적으로 HIV에 노출될 고-위험 활성에 속하는 다른 상황에서 유익할 것이다.

일반적으로, 본 발명의 화합물은 그 존재가 프로테아제 효소에 의해 매개되거나 이에 따라 달라지는 바이러스에 감염된 온혈 동물의 치료에 유익할 수 있다. 본 발명의 화합물로 예방되거나 치료될 수 있는 증상은 증상 및 무증상의 AIDS, AIDS-관련 합병증(ARC), 및 HIV에 대한 실제적 또는 잠재적 노출의 광범위 스펙트럼의 HIV 감염 상태를 치료하는 것을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 화합물은 예를 들어, 수혈, 체액 교환, 물림, 사고에 의한 바늘 찔림에 의해, 또는 수술 도중 환자 혈액에 노출됨으로써, 과거에 HIV에 노출된 것으로 의심되는 후에, HIV에 의한 감염을 치료하는 데 유용하다. 용어 예방은 HIV 감염의 예방 및 HIV 감염이 AIDS로 진행되는 것을 예방하는 것을 포함한다.

이에 따라, 본 발명의 화합물 또는 이의 임의의 유도체는 상기 언급된 증상에 대한 의약으로서 사용될 수 있다. 의약으로서 상기 용도 또는 치료 방법은 HIV 및 다른 병인성 레트로바이러스, 특히 HIV-1과 관련된 증상을 퇴치하기에 유효한 양을 HIV-감염된 대상에 전신 투여하는 것을 포함한다. 결과적으로, 본 발명의 화합물은 HIV 및 다른 병인성 레트로바이러스와 관련된 증상을 치료하는 데 유용한 의약, 특히 다중-약물 내성 HIV 바이러스로 감염된 환자를 치료하는데 유용한 의약의 제조에 사용될 수 있다.

항레트로바이러스 화합물 및 본 발명의 화합물의 배합물이 의약으로 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한, 레트로바이러스 감염의 치료, 특히 다중-약물 내성 레트로바이러스 감염의 치료에서 동시, 분리 또는 순차적인 이용을 위한 배합된 제제로서, (a) 본 발명의 화합물 (화학식 (I 또는 II)에 따른) 및 (b) 또다른 항레트로바이러스 화합물을 포함하는 생성물 또는 조성물에 관한 것이다. 이에 따라, HIV 감염, 또는 HIV 감염과 관련된 질환 및 감염, 이를 테면 후천성 면역결핍 증후군 (AIDS) 또는 AIDS 관련 복합체 (ARC)를 퇴치하거나 치료하기 위하여, 본 발명의 화합물은 예를 들어, 결합 저해제, 융합 저해제, 공동-수용체 결합 저해제, RT 저해제, 뉴클레오시드 RTIs, 뉴클레오티드 RTIs, NNRTIs, RNAse H 저해제, TAT 저해제, 인테그라아제 저해제, 프로테아제 저해제, 또는 글리코실화 저해제와 배합되어 공동-투여될 수 있다.

본 발명의 화합물은 개체에 약물의 적용 후에 대사 조절제와 배합되어 투여될 수도 있다. 이들 조절제는 사이토크롬, 이를 테면 사이토크롬 P450에서 대사를 방해하는 화합물을 포함한다. 일부 조절제는 사이토크롬 P450을 저해한다. 사이토크롬 P450의 일부 동질 효소가 존재하는 것으로 알려져 있으며, 이중 하나는 사이토크롬 P450 3A4이다. 리토나비르는 사이토크롬 P450을 통한 대사 조절제의 예이다. 사이토크롬 P450에서 효과를 갖는 유용한 화합물은 티아졸릴, 이미다졸릴 또는 피리디닐 부분을 함유하는 화합물을 포함한다. 다른 제제에서 이러 배합 요법은 동시에, 따로, 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 선택적으로, 이러한 배합물은 단일 제제로 투여될 수 있고, 이에 의해 활성 성분이 제제로부터 동시에, 또는 따로 방출된다.

이러한 조절제는 본 발명의 화합물과 동일하거나 상이한 비로 투여될 수 있다. 바람직하게, 조절제 대 본 발명의 화합물의 중량비 (조절제 : 본 발명의 화합물)는 1:1 이하이며, 더욱 바람직하게 비는 1:3 이하이며, 적합하게 비는 1:10 이하이고, 더욱 적합하게 비는 1:30 이하이다.

배합물은 바이러스 감염성 및 그와 관련된 증상을 예방하거나, 실질적으로 저하시키거나, 완전하게 제거할 수 있는 시너지 효과를 제공할 수 있다. 화학식(I 또는 II)의 화합물과 또다른 HIV 프로테아제 저해제, 또는 사이토크롬 P₄₅₀ 저해제로서 리토나비르와 같은 소위 부스터와의 배합물은 시너지적, 부가적인 방식 또는 길항적으로 작용할 수 있다. 이는 상이한 비의 두개의 HIV-프로테아제 저해제의 효능을 측정하는 실험상의 세팅에서 평가할 수 있다. Chou 및 Talalay (Adv. Enzyme Regul. 22: 27-55, 1984)에 의해 기술되는 방법에 따라 아이소볼로그램(isobologram) 그래프에 결과를 플롯팅(plotted)할 수 있다. 두 저해제 사이의 시너지 효과는 더욱 유력한 배합 요법을 의미할 뿐만 아니라 바람직하지 못한 부작용의 증가가 없음을 의미한다.

본 발명의 일부는 인간에서 사이토크롬 P450에 의해 대사되는 화합물 I 또는 II, 바람직하게 화합물 II와 배합되어, HIV 감염 또는 AIDS의 저해 또는 치료를 위한 의약을 제조하는 데에서 리토나비르 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도이며, 여기에서 리토나비르의 양은 단독으로 투여되는 경우 각각의 화합물 I 또는 II의 약동학에 비하여, 환자에서 상기 화합물 I 또는 II의 약동학을 개선시키기에 충분하다.

본 발명의 또다른 면은 HIV 프로테아제, HIV 증식, 또는 둘 모두를 저해하는 효능이 있는 약물의 능력을 결정하기 위한 시험 또는 분석에서 표준 또는 시약으로서 사용하기 위한 유효량의 화학식(I 또는 II)의 화합물을 포함하는 키트 또는 컨테이너(container)에 관한 것이다. 본 발명의 이 일면은 약제학적 연구 프로그램에서의 그 용도를 찾을 수 있다.

본 발명의 화합물은 HIV와 같은 내성 발달 질환의 임상 관리에서 표현형 내성 모니터링 분석법, 이를 테면 공지된 재조합 바이러스 분석에서 사용될 수 있다. 특히 유용한 내성 모니터링 시스템은 Antivirogram™로서 알려져 있는 재조합 바이러스 분석법이다. Antiarirogram™은 본 발명의 화합물에 대한 감수성, 특히 바이러스 감수성을 측정할 수 있는, 고도로 자동화된 고출력의 제 2세대 재조합 바이러스 분석법이다(Hertogs K, de Bethune MP, Miller V et al. Antirnicrob Ageyits Chemother, 1998; 42 (2): 269-276).

용어 "치환된"이 화학식(I 또는 II)의 화합물을 정의하는 데 사용될 때, 이는 "치환된"을 사용하는 표현에서 지정된 원자 상의 하나 이상 수소가 지정된 그룹으로부터 선택되는 것으로 치환되나, 단 지시된 원자의 정상 원자가를 초과하지 않고, 치환이 화학적으로 안정한 화합물, 즉, 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로 분리 및 치료제로의 제제화에서 존속하기에 충분하게 강한 화합물을 나타나는 것을 의미한다.

본 명세서에서 사용되는, 그룹 또는 그룹의 일부로서 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 총칭한다.

그룹 또는 그룹의 일부로서 용어 "C₁ _- ₆알킬"은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 2-메틸-프로필, 펜틸, 헥실, 2-메틸부틸, 3-메틸펜틴 등과 같은 1 내지 6개 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼을 의미한다.

그룹 또는 그룹의 일부로서 용어 "C₃ _- ₇사이클로알킬"은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸의 일반명이다.

본원에 사용되는 용어 (=O)는 그것이 부탁되는 탄소 원자와 함께 카보닐 부분을 형성한다.

임의의 변수(예, 할로겐 또는 C₁ _- ₄알킬)가 임의의 구성체에서 한 번 이상 나타나면, 각각의 정의는 독립적이다.

Het²는 그룹 또는 그룹의 부분으로서, 질소, 산소, 또는 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자 환 원을 함유하고, 하나 이상의 질소 및/또는 탄소 원자 상에서 C₃ _- ₇사이클로알킬로 임의로 치환될 수 있는 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬옥시, 아미노C_1- ₆알킬, 할로겐, 하이드록시, 임의로 일- 또는 이치환된 아미노, 니트로, 시아노, 할로C₁ _- ₆알킬, 카복실, C₁ _- ₆알콕시카보닐, C₃ _- ₇사이클로알킬, 임의로 일- 또는 이치환된 아미노카보닐, 메틸티오, 메틸설포닐, 아릴, Het¹ 및 3 내지 12개 환 원을 갖는 방향족 모노사이클릭, 비사이클릭, 또는 트리사이클릭 사이클 또는 헤테로사이클로 임의로 치환되는, 3 내지 14개 환 원, 더욱 바람직하게 5 내지 10개 환 원, 보다 바람직하게 5 내지 6개 환 원을 갖는 방향족 모노사이클릭, 비사이클릭, 또는 트리사이클릭 헤테로사이클로 정의된다.

용어 "아릴"은 단순 방향족 환에서 유래된 임의의 작용기 또는 치환체를 말한다. 미치환된 아릴 그룹 및 아릴 그룹의 서브세트 (및 임의로 치환된 그룹)를 기술하기 위한 페닐과 같은 더욱 자세한 용어가 있으나, "아릴"이 약어 또는 일반화의 목적으로 사용된다.

치료적 이용을 위하여, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 염은 반대 이온이 약제학적 또는 생리학적으로 허용가능한 것이다. 그러나 약제학적으로 허용불가능한 반대 이온을 갖는 염도 또한 예를 들어, 약제학적으로 허용가능한 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 제조 또는 정제에서 용도를 찾을 수 있다. 모든 염은 약제학적으로 허용가능하거나 또는 가능하지 않거나 모두 본 발명의 목적 내에 포함된다.

본 발명에 사용되는 화합물이 형성할 수 있는 약제학적으로 허용가능하거나 또는 생리학적으로 허용할 수 있는 부가 염 형태는 적합한 산, 예컨대, 염화수소산 또는 브롬화수소산과 같은 할로겐화수소산; 황산; 헤미설푸릭산(hemisulphuric aicd); 질산; 인산 등과 같은 무기산; 또는 예컨대, 아세트산, 아스파르트산, 도데실설푸릭산, 헵타노익산, 헥사노익산, 니코틴산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파모인산 등의 유기산을 사용하여 편리하게 제조할 수 있다.

역으로 상기 산 부가 염 형태는 적합한 염기로 처리하여 유리 염기 형태로 전환될 수 있다.

산성 프로톤을 포함하는 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물은 또한 적절한 유기 및 무기 염기를 처리하여 이의 비독성 금속 또는 아민 부가 염 형태로 전환될 수 있다. 적절한 염기 염 형태는 예컨대, 암모늄 염, 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 염 등과 같은 알칼리 및 알칼리 토금속 염, 벤자틴, N-메틸, -D-글루카민, 하이드라바민 염와 같은 유기 염기와의 염, 및 예컨대 아르기닌, 라이신 등과 같은 아미노산과의 염이다.

역으로 상기 염기 부가 염 형태는 적절한 산으로 처리하여 유리 산 형태로 전환될 수 있다.

용어 "염"은 또한 본 발명의 화합물이 형성할 있는 수화물 및 용매 부가 형태를 포함한다. 상기 형태의 예는 예를 들어, 수화물, 알콜화물 등이다.

본 발명에 사용되는 화합물은 하나 또는 수개의 질소 원자가 소위 N-옥사이드로 산화된 화학식 (I) 또는 (II)의 N-옥사이드 형태로 존재할 수도 있다. 상기 N-옥사이드를 수득하기 위하여, 화학식 (I 또는 II)의 화합물은 3가의 질소를 이의 N-옥사이드 형태로 전환하기 위한 공지의 방법에 따라 상응하는 N-옥사이드 형태로 전환될 수 있다. 상기 N-산화 반응은 일반적으로 화학식(I 또는 II)의 출발 물질을 적합한 유기 또는 무기 과산화물과 반응시켜 수행될 수 있다. 적절한 무기 과산화물은 예컨대, 과산화 수소, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 과산화물, 예, 과산화 나트륨, 과산화 칼륨을 포함하고; 적절한 유기 과산화물은 퍼옥시산 예컨대, 벤젠카보퍼옥소산 또는 할로 치환된 벤젠카보퍼옥소산, 예, 3-클로로-벤젠카보퍼옥소산, 퍼옥소알칸산, 예, 퍼옥소아세트산, 알킬하이드로퍼옥사이드, 예, tert-부틸 하이드로퍼옥사이드를 포함할 수 있다. 적합한 용매는 예컨대, 물, 저급 알칸올, 예, 에탄올 등, 탄화수소, 예, 톨루엔, 케톤, 예, 2-부탄온, 할로겐화 탄화수소, 예, 디클로로메탄, 및 상기 용매들의 혼합물을 포함한다.

용어 "화학식 (I) 또는 (II)의 화합물(들)" 또는 유사 용어, 이를 테면 "본 발명의 화합물(들)" 등은 또한, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물이 형성할 수 있는 임의의 전구 약물을 포함하는 것을 의미한다. 본원에 사용되는 용어 "전구 약물"은 약리학적으로 허용가능한 유도체, 예컨대, 에스테르, 아미드 및 포스페이트를 포함하는 것을 의미하고, 생성된 상기 유도체의 생체내 생물적 변환 생성물은 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물에서 정의된 활성 약물이다. 통상의 전구 약물을 기술하는 Goodman 및 Gilman에 의한 참조 문헌 (The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th ed, McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs", p 13-15)이 본 명세서에 인용된다. 전구 약물은 바람직하게 우수한 수용성, 증가된 생체이용률을 가지며, 생체 내에서 활성이 있는 저해제로 즉시 대사된다. 본 발명의 화합물의 전구 약물은 생체 내에서 또는 통상의 조작에 의하여, 모체 화합물로 절단되는 방식으로 화합물에 존재하는 작용기를 변형시켜 제조될 수 있다.

바람직한 것은 하이드록시 또는 카복실 그룹을 갖는 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물로부터 유래되며 생체 내에서 가수분해할 수 있는 약제학적으로 허용되는 에스테르 전구 약물이다. 생체 내 가수분해 가능한 에스테르는 모체 산 또는 알코올을 생산하기 위하여 인간 또는 동물 신체에서 가수분해되는 에스테르이다. 카복시에 적합한 약제학적으로 허용되는 에스테르는 본 발명의 화합물 중 임의의 카복시 그룹에서 형성될 수 있는 C₁ _- ₆알콕시메틸 에스테르, 예를 들어 메톡시메틸, C₁ _- ₆알카노일옥시메틸 에스테르, 예를 들어 피발로일옥시메틸, 프탈리딜 에스테르, C₃ _- ₈사이클로알콕시카보닐옥시C_1- ₆알킬 에스테르, 예를 들어 1-사이클로헥실카보닐옥시에틸; 1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸 에스테르, 예를 들어 5-메틸-1,3-디옥솔렌-2-온리-메틸; 및 C₁ _- ₆알콕시카보닐옥시에틸 에스테르, 예를 들어 1-메톡시카보닐-옥시에틸을 포함한다.

하이드록시 그룹을 함유하는 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 생체 내 가수분해 가능한 에스테르는 무기 에스테르, 이를 테면 포스페이트 에스테르 및 α-아실옥시알킬 에테르 및 모체 하이드록시 그룹을 제공하기 위한 에스테르의 생체 내 가수 분해의 결과로서의 관련 화합물을 포함한다. α-아실옥시알킬 에테르의 예는 아세톡시메톡시 및 2,2-디메틸프로피오닐옥시-메톡시를 포함한다. 하이드록시를 위한 생체 내 가수분해 가능한 에스테르 형성 그룹의 선택은 알카노일, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환된 벤조일 및 페닐아세틸, 알콕시카보닐(알킬 카보네이트 에스테르를 제공하기 위하여), 디알킬카바모일 및 N-(디알킬아미노에틸)-N-알킬카바모일 (카바메이트를 제공하기 위하여), 디알킬아미노아세틸 및 카복시아세틸을 포함한다. 벤조일 상의 치환체의 예는 벤조일 환의 3- 또는 4-위치에 메틸렌 그룹을 통하여, 환 질소 원자로부터 결합된 모르폴리노 및 피페라지노를 포함한다. 알카노일 에스테르는 예를 들어, 임의의 C₁ _- ₃₀알카노일 에스테르, 특히 C₈ _- ₃₀알카노일 에스테르, 및 더욱 특히 C₁₀ _- ₂₄알카노일 에스테르, 더더욱 특히 C₁₆ _- ₂₀알카노일 에스테르이며, 여기에서 알킬 부분은 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있다. 알카노일 에스테르의 예는 데카노에이트, 팔미테이트 및 스테아레이트이다.

용어 "화학식 (I) 또는 (II)의 화합물(들)" 또는 임의의 유사 용어, 이를 테면 "본 발명의 화합물(들)" 등은 또한 약물의 투여에 따라 생체 내에서 형성되는 임의의 대사물을 포함하는 것을 의미한다. 본 발명에 따른 대사물의 일부 예는 (a) 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물이 메틸 그룹을 포함하는 경우, 이의 하이드록시메틸 유도체; (b) 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물이 알콕시 그룹을 포함하는 경우, 이의 하이드록시 유도체; (c) 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물이 3급 아미노 그룹을 함유하는 경우, 이의 2차 아미노 유도체; (d) 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물이 2차 아미노 그룹을 함유하는 경우, 이의 1차 유도체; (e) 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물이 페닐 부분을 함유하는 경우, 이의 페놀 유도체; 및 (f) 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물이 아미드 그룹을 함유하는 경우, 이의 카복실산 유도체를 포함하나 이에 한정되지 않는다.

본 발명은 또한 본 발명의 화합물에 존재하는 원자의 임의의 동위 원소를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 수소의 동위 원소는 3중 수소 및 중수소를 포함하며, 탄소의 동위 원소는 C-13 및 C-14를 포함한다.

본 발명에 사용되는 화합물은 그의 토토머 형태로 존재할 수도 있다. 상기 화학식에서 명시적으로 나타내지 않았더라도, 이러한 형태는 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.

본 발명에 사용되는 본 화합물은 그의 입체화학적 이성체 형태로 존재할 수도 있으며, 동일한 서열의 결합으로 결합된 동일한 원자로 구성되나, 상이한 3-차원 구조를 갖는, 상호호환할 수 없는 모든 가능한 화합물로 정의된다. 달리 언급되거나 나타내지 않는 한, 화합물의 화학적 명명은 상기 화합물이 가질 수 있는 모든 가능한 입체화학적 이성체 형태의 혼합물을 포함한다.

상기 혼합물은 상기 화합물의 기본 분자 구조의 모든 디아스테레오머 및/또는 에난티오머를 포함할 수 있다. 임의의 라세미 혼합물 또는 라세미체를 포함하는 순수한 형태 또는 서로 혼합된 본 발명의 화합물에서 사용되는 모든 입체화학적 이성체 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 의도된다.

본원에서 언급되는 화합물 및 중간체의 순수한 입체 이성체 형태는 상기 화합물 또는 중간체의 동일한 기본 분자 구조의 다른 에난티오머 또는 디아스테레오머가 실질적으로 없는 이성체로 정의된다. 특히, 용어 "입체화학적으로 순수한"은 80% 이상의 입체 이성체 과량(즉, 최소 90%의 하나의 이성체 및 최대 10%의 다른 가능한 이성체) 100% 이하의 입체 이성체 과량(즉, 100%의 하나의 이성체 및 다른 것이 없음), 보다 특히, 90% 내지 100%의 입체 이성체 과량, 더욱 특히 94% 내지 100%의 입체 이성체 과량, 가장 특히 97% 내지 100%의 입체 이성체 과량을 갖는 화합물 또는 중간체에 관한 것이다. 용어 "에난티오머적으로 순수한" 및 "디아스테레오머적으로 순수한"은 유사한 방식으로, 그러나 각각 대상 혼합물의 에난티오머적 과량, 디아스테레오머적 과량을 갖는 것으로 이해될 것이다.

본 발명에 사용되는 화합물 및 중간체의 순수한 입체 이성체 형태는 공지의 방법을 적용하여 수득될 수 있다. 예컨대, 에난티오머는 광학적으로 활성인 산 또는 염기로, 그의 디아스테레오머적 염의 선택적 결정화에 의해 서로 각각 분리될 수 있다. 이의 예는 타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산 및 캄포설폰산이다. 또한 에난티오머는 키랄 정지상을 사용하는 크로마토그래피 기술에 의해 분리할 수 있다. 상기 순수한 입체화학적 이성체 형태는 단 반응이 입체특이적으로 발생하는 경우, 적절한 출발 물질의 상응하는 순수한 입체화학적 이성체 형태로부터 유도될 수 있다. 바람직하게는, 만일 특정 입체 이성체를 원한다면, 상기 화합물은 입체특이적 제조 방법에 의해 합성될 것이다. 이들 방법은 바람직하게 에난티오머적으로 순수한 출발 물질을 사용할 것이다.

화학식 (I 또는 II)의 디아스테레오머적 라세미체는 통상의 방법으로 분리 수득될 수 있다. 바람직하게 사용될 수 있는 적절한 물리적 분리 방법은 예를 들어 선택적 결정화 및 크로마토그래피, 예를 들어 컬럼 크로마토그래피이다.

화학식 (I) 또는 (II)의 화합물이 5개의 비대칭 중심을 함유하며, 이에 따라 상이한 입체 이성체 형태로 존재할 수 있는 것이 당업자에게 명백하다. 두 개의 비대칭 중심을 하기 화학식 (I)을 위한 도식에서 별표(^*)로 나타내었다:

화학식 (I)의 화합물에 존재하는 각각의 비대칭 중심의 절대 배위는 입체화학적 기술어 R 및 S에 의해 나타날 수 있고, 상기 R 및 S 기호는 [Pure Appl. Chem. 1976, 45,11-30]에 기술된 규칙에 상응한다.

동일한 것이 화학식 (II)에 적용가능하다.

일반적 실험 방법

용매로서 CDCl₃를 사용하여 ¹H를 위하여 400 MHz에서 작동하는 Bruker Avance 400 분광계에서 NMR 스펙트럼을 기록하였다. 모든 경우에 테트라메틸실란 (TMS)를 내부 표준으로 사용하였다. 화학적 이동을 ppm으로, J 값을 Hz로 제공하였다. 다음 약어를 사용하여 다중도를 나타내었다: 이중에 대하여 d, 삼중에 대하여 t, 다중에 대하여 m 등. 간결하게 하기 위한 목적으로, 완전하게 특성화하기 위하여(NMR 포함), 화합물의 각 서브세트의 하나의 대표적 예를 선택하였다. 저-분할 질량 스펙트럼 (LRMS)을 양성 모드에서 전기분무 이혼화 (ESI)를 사용하여 비행 시간 (Waters LCT) 질량 분석계 또는 이온 트랩 (ThermoFinnigan LCQ Deca) 상 에서 수행하였다. 모든 시약을 상업적 소스로부터 구입하고 (Acros, Aldrich, Fluorochem,...), 받은 대로 사용하였다. 실리카 겔 60 Å, 60-200 ㎛ (ROCC)상에서 컬럼 크로마토그래피를 수행하였다. 박막 크로마토그래피를 실리카 겔 60 F₂₅₄ 플레이트 (Merck)상에서 수행하였다. 분석적 HPLC를 Waters 996 포토 다이오드 어레이-검출기 (시스템 1 및 시스템 2)가 장착된 Waters Alliance 2795 (펌프 + 오토 샘플러) 시스템 상에서 행하였다. 최종 생성물의 순도를 체크하기 위하여, 두개의 크로마토그래피 시스템을 사용하였다. 시스템 1: 컬럼: Waters Xterra MS C 18, (3.5 ㎛, 4.60 mm x 100 mm), 이동상 A: 20 mM CH₃COONH₄ 및 H₂O 중 5% CH₃CN, 이동상 B: CH₃CN. 55 ℃에서 다음의 구배를 적용하여 1.5 ㎖/분의 유속을 사용하여 분석을 수행하였다: 0 분: 95%A, 5.4 분: 5%A, 7.2 분: 5%A. 모든 경우에, 1 mM 용액 10 ㎕를 주입하였다. 두개의 흐름 사이의 평형화 시간은 1.8 분이었다. 용리된 피크를 단일 파장에서 검출하였다 (λmax). 시스템 2: 컬럼: Waters SunFire C18, (3.5 ㎛, 4.60 mm x 100 mm), 이동상 A: 10 mM HCOONH₄ 및 H₂O 중 0.1% HCOOH, 이동상 B: CH₃CN. 55 ℃에서 다음의 구배를 적용하여 1.5 ㎖/분의 유속을 사용하여 분석을 수행하였다: 0 분: 95%A, 5.4 분: 5%A, 7.2 분: 5%A. 용리된 피크를 단일 파장(λ_max)에서 검출하였다. 화합물의 각각의 서브세트의 하나의 대표적인 예를 위한 정체 시간을 제공하고, 분으로 기록하였다. 하나의 대표적인 예(분류 A의 화합물 7)의 합성을 완전히 기술하였다. 다른 화합물 (각각 분류 A 및 B, C 및 D)을 이전에 기술된 동일한 방식으로 합성하였다.

반응식 1. {1-벤질-3-[(2-아미노-벤조티아졸-6-설포닐)-이소부틸-아미노]-2-하이드록시-프로필}-카밤산 헥사하이드로-푸로[2,3-b]푸란-3-일 에스테르 유도체 5-25의 합성

(i) RNH₃ ⁺Cl^-, Et₃N, THF/10% Na₂CO₃.

반응식 2. 1-사이클로펜틸-피페리딘-4-일-암모늄 클로라이드 (4)의 합성.

(ii) 요오도-사이클로펜탄, K₂CO₃, CH₃CN; (iii) HCl/i-PrOH, CH₃OH.

실시예 1

반응식 2에 대한 화학 반응의 설명

(1- 사이클로펜틸 -피페리딘-4-일)- 카밤산 tert -부틸 에스테르 (3)

이 화합물은 상업적으로 입수가능한 피페리딘-4-일-카밤산 tert-부틸 에스테르 (2) (5 g, 25 mmol, 1 당량)를 아세토니트릴 (150 mL) 중에 용해시킨 다음, 요오도-사이클로펜탄 (9.79 g, 50 mmol, 2 당량) 및 K₂CO₃ (3.45 g, 25 mmol, 1 당량)를 첨가하여 합성하였다. 상기 용액을 48 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응의 불완전함 때문에, 요오도사이클로-펜탄 (1.70 g, 8.69 mmol, 0.35 당량) 및 K₂CO₃ (1 g, 7.25 mmol, 0.29 당량)를 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 수시간 동안 교반하였다. 용액을 디칼라이트 베드를 통해 여과하고, 여액을 감압 하에 증발시켜 3 (6.70 g, 25 mmol, 정량적으로)을 수득하였다. LRMS(ES+): m/z 269.

1- 사이클로펜틸 -피페리딘-4-일-암모늄 클로라이드 (4)

(1-사이클로펜틸-피페리딘-4-일)-카밤산 tert-부틸 에스테르 (3) (6.70 g, 25 mmol, 1 당량)을 메탄올 (30 mL) 중에 용해시킨 다음, 이소프로판올 (10 mL) 중의 6 N HCl를 첨가하였다. 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응의 불완전함 때문에, 메탄올 (50 mL) 및 이소프로판올 (10 mL) 중의 6 N HCl을 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 24시간 동안 더 교반하였다. LC-MS가 반응의 불완전함을 나타내었다. 테트라하이드로푸란 (20 mL), 메탄올 (200 mL) 및 이소프로판올 (10 mL) 중의 6 N HCl를 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 5 시간 동안 교반한 다음, 이소프로판올 (10 mL) 중의 6 N HCl을 첨가하였다. 용액을 실온에서 72 시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 증발시켜 4 (4.20 g, 25 mmol, 정량적으로)를 수득하였다. LRMS(ES+): m/z 169.

실시예 2

반응식 1에 대한 화학 반응의 설명

화합물 (1-벤질-3-{[2-(1- 사이클로펜틸 -피페리딘-4- 일아미노 )- 벤조티아졸 -6-설포닐]-이소부틸-아미노}-2- 하이드록시 -프로필)- 카밤산 헥사하이드로 - 푸로 [2,3-b]푸란-3-일 에스테르 (7)의 제조 (분류 A)

{1-벤질-2-하이드록시-3-[이소부틸-(2-메탄설포닐-벤조티아졸-6-설포닐)-아미노]-프로필}-카밤산 헥사하이드로-푸로[2,3-b]푸란-3-일 에스테르 (1) ^1,2 (10 g, 15 mmol, 1 당량), 1-사이클로펜틸-피페리딘-4-일-암모늄 클로라이드 (4) (6.02 g, 25 mmol, 1.67 당량) 및 트리에틸아민 (6.10 g, 60 mmol, 4 당량)을 테트라하이드로푸란 (200 mL) 중에 용해하고, 수 중 10% Na₂CO₃ (50 mL)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 NaHCO₃ 용액으로 세 정하였다. 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 메탄올 (7N) 중의 디클로로메탄:암모니아 (100 내지 95:5)를 사용한 용리액으로 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (4.45 g, 15 mmol, 39%).

¹ Surleraux, D. L. N. G. et al. Broad spectrum 2-(substituted-amino)-benzothiazolesulfonamide HIV protease inhibitors/ PCT Int. Apl. 2002, WO2002083657.

² Surleraux, D. L. N. G. et al. Design of HIV-I Protease Inhibitors Active on Multidrug- Resistant Virus.; J. Med. Chem. 2005, 48, 1965-1973.

화합물 (1-벤질-3-{[2-(1-벤질-피페리딘-4- 일아미노 )- 벤조티아졸 -6- 설포닐 ]-이소부틸-아미노}-2- 하이드록시 -프로필)- 카밤산 헥사하이드로 - 푸로[2,3-b]푸란 -3-일 에스테르 (11)의 제조 (분류 B)

화합물 [1-벤질-2- 하이드록시 -3-(이소부틸-{2-[1-(2- 메톡시 -에틸)- 피롤리딘 -3-일 아미 노]- 벤조티아졸 -6- 설포닐 }-아미노)-프로필]- 카밤산 헥사하이드로 - 푸로[2,3-b]푸란 -3-일 에스테르 (17)의 제조 (분류 C)

화합물 (1-벤질-2- 하이드록시 -3-{이소부틸-[2-(1-피리딘-3- 일메틸 - 피롤리딘 -3-일 아미 노)- 벤조티아졸 -6- 설포닐 ]-아미노}-프로필)- 카밤산 헥사하이드로 -푸 로[2,3-b]푸란 -3-일 에스테르 (21)의 제조 (분류 D)

제조된 화합물 (번호 5-25)을 하기 표 1에 나타내었으며, 각각 분류 A, B, C 및 D로 그룹화하였다.

실시예 3

본 발명의 화합물의 바이러스학적 특성

항-바이러스 활성을 위하여 MT4-LTR-EGFP 세포를 사용하는 세포 분석으로 화합물을 시험하였다. 이 분석은 이들 화합물이 야생형 실험실 HIV 스트레인 (WT IIIB-2-001)에 대하여 강력한 항-HIV 활성을 보유하는 것으로 나타났다. 약물 내성 HIV 스트레인 발생의 증가 때문에, 몇몇 돌연변이를 갖는 임상적으로 분리된 HIV 스트레인에 대한 효능에 대하여 본 화합물을 시험하였다. 이들 돌연변이는 프로테아제 저해제에 대한 내성과 관련이 있으며, 예를 들어, 사퀴나비르, 리토나비르, 넬피나비르, 인디나비르 및 암프레나비르와 같은 현재 상업적으로 입수가능한 약물에 대하여 다양한 정도의 교차-내성 표현형을 나타내는 바이러스가 된다. A, B, C 및 D로 암호화된 바이러스 스트레인은 하기 표 2에 나타낸 돌연변이를 함유한다.

다음 방법에 따라 세포 분석을 수행하였다.

HIV- 또는 모의(mock)-감염된 MT4-LTR-EGFP 세포를 다양한 농도의 본 발명에 따른 화합물의 존재 하에서 3 일 동안 인큐베이션하였다. 감염에 따라, 바이러스 tat 단백질이 GFR 리포터를 활성화시킨다. 인큐베이션 기간이 끝나고, GFP 신호를 측정하였다. 바이러스 대조군 샘플에서 (어떠한 저해제도 없음), 최대 형광 신호가 수득되었다. 화합물의 저해 활성을 바이러스-감염된 세포에서 모니터하고, EC₅₀으로 나타내었다. 이들 값은 50%의 세포를 바이러스 감염으로부터 보호하는데 필요한 화합물의 양을 나타낸다 (표 3).

표에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 광범위 스펙트럼의 돌연변이 스트레인을 저해하는 데 효과적이다.

실시예 4

생체이용률

장 흡수를 위한 Caco -2 투과성 분석

32 내지 45 세포 계대수의 Caco-2 세포를 21 내지 25일 동안 24-웰 세포 배양 접시에서 배양함으로써 Augustijns 등 (Augustijns et al. (1998). Int. J. ofPharm, 166, 45-54)에 의해 기술된 Caco-2 시험 프로토콜에 따라 상이한 화합물의 투과성을 평가하였다. 상피관통 전기 저항성(TEER)을 측정하여, 세포 단층의 안정성을 확인하였다. 이 시험은 100 μM 공여 화합물 농도 및 pH 7.4에서 수행하였다.

상이한 pH 수준에서의 수용성

열역학적 조건 하에서 인공 위장 용액 중의 평형 상태 가용성은 위 및 장의 다른 부분에서의 화합물의 용해도 프로필을 위한 훌륭한 측정치이다. 인공 위액 (SGF) (펩신 부재)을 pH 1.5로 세팅하였다. 인공 장액 (SIF) (담즙 염 부재)을 pH 5, pH 6.5, pH 7 및 pH 7.5로 세팅하였다. 실험적 프로토콜에서 웰 당 1 mg의 화합물이 첨가된(메탄올 중 원액) 96-웰 평면 바닥 마이크로플레이트를 사용하였고, 증발하여 건조시켰다. 화합물을 SGF 및 SIF 중에 재용해하고, 37 ℃, 수평의 쉐이킹 장치 상에서 밤새 인큐베이션하였다. 여과 후, 화합물 농도를 UV 분광광도법으로 결정하였다.

단백질 결합 분석:

알부민 등의 인간 혈청 단백질 (HSA) 또는 알파-1 산 당단백질 (AAG)이 많은 약물에 결합하여, 이러한 화합물의 효과의 감소 가능성을 유발할 수 있는 것으로 알려져 있다. 본 화합물이 이러한 결합에 의하여 불리한 영향을 받을 수 있는지 결정하기 위하여, 인간 혈청의 존재 하에서 화합물의 항-HIV 활성을 측정하여, 단백질에 대한 프로테아제 저해제의 결합의 영향을 측정하였다.

랫트에서 경구 생체이용률

화합물을 수 중 사이클로덱스트린 40%, DMSO 또는 PEG400 중 20 mg/ml의 용제 또는 현탁제로서 제제화하였다. 랫트(수컷 및 암컷 랫트)에서 대부분의 실험을 위하여, 세개의 투여 그룹을 형성하였다: 1/ DMSO 제제를 사용하여 20 mg/kg로 단일 복막내 (IP) 투여; 2/ PEG400 제제를 사용하여 20 mg/kg로 단일 경구 투여 및 3/ PEG400 제제를 사용하여 20 mg/kg로 단일 경구 투여. 투여 후 규칙적인 시간 간격을 두고 혈액을 표본화하고, 혈청 중에 약물 농도를 LC-MS 생물분석법을 사용하여 결정하였다. 혈청 농도를 ng/mg으로 표현하였다. 30 분 (30') 및 3 시간 (180')에서의 혈청 농도를 결정하였고, 이들 값은 흡수의 범위 (30') 및 제거의 속도 (180')를 반영한다.

전신 생체이용률 부스팅

기술된 유형의 화합물(프로테아제-저해제)과 함께, 대사 분해 과정의 저해제는 혈장으로부터 대사적 제거 및 간에서 일차통과대사(first-pass metabolism)를 감소시켜 전신 생체이용률을 상당히 증가시킬 수 있다. 이러한 "부스팅" 원리는 임상적 세팅에서 약물의 약리학적 활성에 적용될 수 있다. 이러한 원리는 또한 Cyt-P450 대사 효소를 저해하는 화합물의 동시 투여에 의하여 랫트 또는 개 둘 모두에서 탐구될 수 있다. 공지의 차단제는 예를 들어 리토나비르 및 케토코나졸이 다. 랫트 및 개에서 5 mg/kg으로 리토나비르를 단일 경구 투여하면, 전신 생체이용률의 증가를 유발할 수 있다.

본 발명에 따른 화합물의 과민증 시험

개에서 홍반 및 부종의 발생을 시험하기 위하여 연구를 수행하였다. 구조식 (II)의 화합물을 비글 개에 단일-투여 용량-상승 연구 디자인으로서 적절한 제제로 경구 투여하였다. 높은 전신 노출을 성취하기 위하여, 소위 부스터 화합물을 공동-투여하였다(리토나비르, RTV). 혈액 샘플을 투여 후 규칙적 시간 간격으로 취하였다. 임상적 징후를 치료 기간 동안 적어도 하루 한번 기록하고, 계속 수행하였다(적어도 24 시간 동안). 징후를 1-3급으로 점수화하였고, 0은 징후가 없는 것, 1 경도, 2 중등도, 3 중증, 4 심한 중증이다. 홍반 및 부종의 발생에 특별히 주의를 기울였다.

개 혈장에서 화학식 (II)의 화합물의 농도를 LC-MS/MS 방법을 사용하여 결정하였다. 미처리 데이터를 사용하여 전신 노출의 측정치로서 표준 약동학적 변수 (예를 들어 AUC)를 측정하였다. 화학식 (II)의 화합물에 대한 전신 노출을 부스터(리토나비르)의 부재 하에서, 개에서 유사 단일-투여 실험에 있어서의 구조식 (III)의 참조 화합물의 노출과 비교하였다.

하기 표는 이들 개에서 홍반 및 부종에 대한 관찰 결과와 함께, 화학식 (II)의 화합물 및 화학식 (III)을 갖는 화합물에 대한 비교 혈장 노출을 제공한다.

놀랍게도, 개에서의 단일 투여 실험 중 구조식 (II)의 화합물이 홍반 및/또는 부종을 유도하지 않는 반면, 화학식 (III)의 화합물은 이들 임상적 징후를 유발하는 것이 관찰되었다.

* RTV: 화학식 (II)의 화합물의 노출을 증가시키기 위하여 리토나비르("부스터")의 공동투여

* 4개의 동물로부터 측정된 AUC 의미

화합물 ( III )의 홍반/부종 효과를 화합물 ( II ) 프로필과 비교

화합물 ( III) :

비글 개의 단일 투여 증대/5일 반복 투여 독성학 내성 연구에서 화합물 (III)으로 처리한 두 마리의 수컷 중 한 마리 및 두 마리의 암컷 중 한 마리는 80 mg/kg/일의 높은 용량 수준으로 5일 연속 처리 후, 전신적 홍반을 나타내었다.

비글 개에서 독성학 연구 28일에, 화합물 (III)으로 처리한 대부분의 동물은 모든 용량 수준에서 경증 내지 중증의 피부 발적을 나타내었다(홍반; 전신 또는 반점). 40 mg/kg/일의 낮은 용량 수준에서 이들 증상을 연구의 3주에 발생하기 시작하였고; 80 및 120 mg/kg/일의 용량 수준에서, 이들 효과는 연구의 시작과 함께 나타났다. 대부분 경우에, 홍반은 머리, 윗입술, 눈 및/또는 귀에서 부기(부종)을 동반하고, 일부 경우에, 머리, 코나 주둥이(snout), 목부위, 복부, 귀 및/또는 다리에서의 결절성 부기를 동반한다. 투여 직후 발생한 이러한 관찰은 사실상 일시적이었으며, 투여 대략 1 내지 2 시간 후에 최대이고, 이후에 사라졌다. 이러한 반응은 용량-반응 관계 없이, 각 개체간에 많은 다양성이 존재하였다. 홍반의 원인을 명확하게 하기 위한 기계적 연구는 활성의 히스타민-계 기작을 나타내지 않았다.

비글 개에서 화합물 (III)의 개 경구 독성학 연구 3 달에, 전 처리 기간 내내 120 mg/kg/일로 투여한 동물의 대부분에서 부기를 동반한 피부의 경증 내지 중증 홍반이 기록되었다. 일부 경우에, 이들 징후는 반점 홍반 및/또는 결절성 부기로 시작하고, 확산/전신 홍반 및 부기로 진행되었다. 귀, 눈주위 영역 및 복부를 포함한 가는/희박한 털을 지닌 영역에서 두드러지게 증후가 관찰되었다. 이러한 관찰은 일시적이었으며, 투여 1 시간 후에 최대 중증도를 가지며, 투여 4 시간 후 에 더 낮은 중증도로 감소하거나 사라졌다. 처리 5 주 후, 40 mg/kg/일로 투여한 4 마리의 수컷 중 한 마리는 전신성 홍반을 나타내었다. 10 mg/kg/일의 투여 수준의 임의의 동물에서 홍반 또는 부종이 관찰되지 않았다.

화합물 ( II ):

단일 투여 증대/5일 반복 투여 개 독성학 연구에서, 40 내지 최대 144 mg/kg/일의 투여량 수준의 본 발명에 따른 화합물 (II)로 비글 개를 처리하였다. 본 연구의 임의의 동물들에서 부종 또는 홍반의 증거가 관찰되지 않았다.

그 다음 비글 개에서 5, 20 및 40 mg/kg/일의 용량 수준에서의 화합물 (II)의 1-달 독성학 연구에서, 연구 기간 동안 홍반 또는 부종이 기록되지 않았다.

화합물 (III)의 경구 투여가 최대 1달 기간의 독성학 연구에서 임상적 관찰로 관찰된 바와 같이 비글 개에서 홍반 및 부종을 나타내었다. 이러한 관찰의 발생이 투여 기간 및 투여량 수준의 증가와 함께 증가하는 것으로 나타났지만, 영향의 중증도에서 각 개체간에 큰 다양성이 있었다. 반대로, 화합물 (II)의 경구 투여는 최대 1 개월의 기간 동안의 독성학 연구 중 비글 개에서 홍반 및/또는 부종을 유도하지 않았다.

10 또는 40 mg / kg 으로 화합물 ( II )의 단일 경구 투여 후 비육된 수컷 비글 개에서 화합물 ( II )의 약동학 및 리토나비르의 부스팅 효과

본 연구를 10 또는 40 mg/kg의 단일 경구 투여 후, 수컷 비글 개에서 화합물 (II)의 혈장 약동학을 연구하고, 화합물 (II)의 생체이용률에서 매일 2회 10 mg/kg로 투여된 리토나비르의 유력한 부스팅 효과를 평가하기 위하여 수행하였다.

비글 개 (7-11 kg 체중)에 급식 후 투여하였다. 화합물 (II) 및 리토나비르 둘 다를 경구 액제의 위관 영양으로 제공하였다. 모든 동물에 먼저 화합물 (II)를 단독으로 제공하고, 1 주의 세척 후, 아침에 리토나비르 및 화합물 (II)의 배합물을 제공하였다. 리토나비르 투여를 저녁 및 다음날 아침에 반복하였다. 혈장을 샘플 로하여, 화합물 (II)의 투여 후 32시간까지 화합물 (II) 및 리토나비르 농도를 측정하였다.

본 연구의 결과는 개에서 리토나비르가 화합물 (II)에 대한 유력한 약동학적 증진제임을 나타낸다. 리토나비르의 공동-투여와 함께 그리고 이것 없이 화합물 II에 대한 평균 혈장 농도 시간 곡선을 나타내는 표 4 및 도 1에 상술한 바와 같이, 화합물 II의 총 혈장 노출 (AUC) 및 피크 혈장 농도 (C_max)는 10 mg/kg 리토나비르가 매일 2회 함께 공동 투여된 후에 상당히 증가하였다.

표 4: 리토나비르의 공동-투여와 함께 및 이것 없이, 비글 개에서 10 및 40 mg/kg의 화합물 (II)의 상대 생체이용률(F_rel)

AUC가 10배 증가한 반면, C_max는 4 내지 7배 증가하였다. 후자는 리토나비르의 존재 하에서 화합물 (II)에 대한 개선된 흡수력 및 감소된 일차-통과 효과를 나타낸다. AUC에서 더 높은 증가는 리토나비르의 일차적 효과가 화합물 (II)의 제거율을 감소시키는 것임을 나타낸다.

필름-코팅 정제

정제 코어의 제조

100 g의 활성 성분, 화학식 (I)의 화합물, 570 g 락토오스 및 200 g 전분의 혼합물을 잘 혼합한 후, 약 200 ml의 수 중 5 g 소듐 도데실 설페이트 및 1O g 포폴리비닐피롤리돈의 용액으로 적셨다. 젖은 분말 혼합물을 체에 거르고, 건조시키고 다시 체에 걸렀다. 그 다음, 100 g 미정질 셀룰로오스 및 15 g 수소화 야채유를 첨가하였다. 전부를 잘 혼합하고 정제로 압축하여 각각이 10 mg의 활성 성분을 포함하는 10.000개의 정제를 제공하였다.

코팅

75 ml의 변성 에탄올 중의 10 g 메틸셀룰로오스의 용액에 150 ml의 디클로로메탄 중의 5 g의 에틸셀룰로오스의 용액을 첨가하였다. 그 다음, 75 ml의 디클로로메탄 및 2.5 ml 1,2,3-프로판트리올을 첨가하였다. 10 g의 폴리에틸렌 글리콜을 녹이고, 75 ml의 디클로로메탄 중에 용해하였다. 후자 용액을 전자에 첨가한 다 음, 2.5 g의 마그네슘 옥타데카노에이트, 5 g의 폴리비닐피롤리돈 및 30 ml의 농축 색 현탁액을 첨가하고, 전부를 균질화하였다. 정제 코어를 수득된 혼합물로 코팅 장치에서 코팅하였다.

Claims

하기 화학식 (I)의 화합물, 이의 염, 입체 이성체 또는 입체 이성체의 혼합물:

상기 식에서,

R은 하나 이상의 환 원 상에서 C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₇사이클로알킬, C₁ _- ₆알킬옥시-C₁ _- ₆알킬, -C(=O)-C₁ _- ₆알킬아미노-C₁ _- ₆알킬, -C(=O)-C₁ _- ₆알킬-Het¹, -C(=O)-C₁ _- ₆알킬-Het², 벤질, 페닐, 또는 Het²로 치환된 C₁ _- ₆알킬로 임의로 치환되는 피페리딘 또는 피롤리딘 환을 나타내며;

여기에서,

Het¹은 그룹 또는 그룹의 부분으로서, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자 환 원을 함유하고, 하나 이상의 질소 및/또는 탄소 원자 상에서, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬옥시, 아미노C₁ _- ₆알킬, 할로겐, 하이드록시, 아세틸, 옥소, 임의로 일- 또는 이치환된 아미노, 임의로 일- 또는 이치환된 아미노알킬, 니트로, 시아노, 할로C₁ _- ₆알킬, 카복실, C₁ _- ₆알콕시카보닐, C₃ _- ₇사이클로알킬, 임의로 일- 또는 이치환된 아미노카보닐, 메틸티오, 메틸설포닐, 아릴 및 3 내지 14개 환 원을 포함하는 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 사이클 또는 헤테로사이클로 임의로 치환되는, 3 내지 14개 환 원, 더욱 바람직하게 5 내지 10개 환 원, 보다 바람직하게 5 내지 6개 환 원을 갖는 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭, 비사이클릭, 또는 트리사이클릭 헤테로사이클로 정의되며;

Het²는 그룹 또는 그룹의 부분으로서, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자 환 원을 함유하고, 하나 이상의 질소 및/또는 탄소 원자 상에서 C₃ _- ₇사이클로알킬로 임의로 치환될 수 있는 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬옥시, 아미노C_1-6알킬, 할로겐, 하이드록시, 임의로 일- 또는 이치환된 아미노, 니트로, 시아노, 할로C₁ _- ₆알킬, 카복실, C₁ _- ₆알콕시카보닐, C₃ _- ₇사이클로알킬, 임의로 일- 또는 이치환된 아미노카보닐, 메틸티오, 메틸설포닐, 아릴, Het¹ 및 3 내지 12개 환 원을 갖는 방향족 모노사이클릭, 비사이클릭, 또는 트리사이클릭 사이클 또는 헤테로사이클로 임의로 치환되는, 3 내지 14개 환 원, 더욱 바람직하게 5 내지 10개 환 원, 보다 바람직하게 5 내지 6개 환 원을 갖는 방향족 모노사이클릭, 비사이클릭, 또는 트리사이클릭 헤테로사이클로 정의된다.
제 1항에 있어서, R은 환 중 N-원자 상에서 C₃ _- ₇사이클로알킬로 치환된 피페 리딘 환인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 2항에 있어서, C₃ _- ₇사이클로알킬은 C₅-사이클로알킬임을 특징으로 하는 화합물.
제 3항에 있어서, 하기 화학식 (II)의 화합물:
제 4항에 있어서, 화학 명칭 (1-벤질-3-{[2-(1-사이클로펜틸-피페리딘-4-일아미노)-벤조티아졸-6-설포닐]-이소부틸-아미노}-2-하이드록시-프로필)-카밤산 헥사하이드로-푸로[2,3-b]푸란-3-일 에스테르를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물의 유효량 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물
제 6항에 따른 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로 사용하기 위한 화합물.
제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 프로테아제-저해량을 이를 요하는 포유동물에 투여하는 것을 포함하여, 레트로바이러스로 감염된 포유 동물에서 다중-약물 내성 레트로바이러스의 프로테아제를 저해하는 방법.
제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물의 유효량을 포유동물에 투여하는 것을 포함하여, 포유 동물에서 다중-약물 내성 레트로바이러스 감염과 관련된 감염 또는 질환을 치료하거나 퇴치하는 방법.
레트로바이러스를 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물의 유효량과 접촉시키는 것을 포함하여, 다중-약물 내성 레트로바이러스의 복제를 저해하는 방법.
포유 동물에서 다중-약물 내성 레트로바이러스 감염과 관련된 감염 또는 질환을 치료하거나 퇴치하기 위한 의약의 제조에서, 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
동시, 분리 또는 순차 사용하기 위한, 적어도 (a) 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 및 (b) 제2 항레트로바이러스제를 포함하는 조성물.
제 13항에 있어서, 제2 제제가 리토나비르임을 특징으로 하는 조성물.
제 14항에 있어서, 화학식 II의 화합물이 (1-벤질-3-{[2-(1-사이클로펜틸-피페리딘-4-일아미노)-벤조티아졸-6-설포닐]-이소부틸-아미노}-2-하이드록시-프로필)-카밤산 헥사하이드로-푸로[2,3-b]푸란-3-일 에스테르임을 특징으로 하는 조성물.