MXPA04008858A - Carbamatos como inhibidores de vih proteasa. - Google Patents

Carbamatos como inhibidores de vih proteasa.

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Abstract

Se exponen compuestos utiles para inhibir la VIH proteasa. Tambien se exponen los metodos para elaborar los compuestos, y su uso como agentes terapeuticos, por ejemplo, en el tratamiento de VIH tipo silvestre y de las cepas resistentes a multiples farmacos de VIH.

Description

CARBAMATOS COMO INHIBIDORES DE VIH PROTEASA CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con compuestos útiles para inhibir las enzimas de VIH proteasa Mas particularmente, la presente invención se relaciona con inhibidores de VIH proteasa, con los métodos de fabricación de los inhibidores, y su uso como agentes terapéuticos, por ejemplo, en el tratamiento de VIH tipo silvestre y cepas resistentes a múltiples fármacos de VIH ANTECEDENTES DE LA INVENCION Es bien sabido que una amplia gama de enfermedades se provocan por retrovirus Según se comprende actualmente, el síndrome de mmunodef íciencia adquirida (SIDA) es una enfermedad del sistema mmunologico provocada por el retrovirus VIH (Virus de la Inmunode f i ciencia Humana) De acuerdo con estimados provenientes de la Organización de Salud Mundial, el SIDA afecta a millones de personas y continua dispersándose Virtualmente en todos los casos, el SIDA produce la muerte del individuo infectado Se han identificado los retrovirus VIH-1 y VIH-2 como una causa del SIDA Una proteasa retroviral en una enzima proteolitica que participa en la maduración de nuevo viriones infecciosos en células infectadas durante el ciclo reproductivo En varios retro irus, por ejemplo, VIH-1 y VIH- 2, cada uno tiene una región en su genoma que codifica para una "gag-proteasa" La "gag-proteasa" es responsable de la escisión proteolitica correcta de las proteínas precursoras que se producen a partir de las regiones genomicas que codifican para los "Antigenos Específicos de Grupo" (gag, por sus siglas en ingles) La "gag-proteasa" escinde el núcleo principal de la protema p24 de VIH-1 y VIH-2 de preferencia N-termmalmente de residuos de prolina, por ejemplo, en los residuos divalentes Phe-Pro, Leu-Pro, o Tyr-Pro Es una proteasa que tiene un residuo de aspartato catalíticamente activo en el centro activo, es decir, una aspartato proteasa Durante la escisión, las proteínas estructurales del núcleo del virus se liberan La "gag-proteasa" misma es un componente de una protema precursora codificada por la región pol-genoma de VIH-1 y VIH-2, que también contienen las regiones para la "transcriptasa inversa" y "integrasa" y se piensa que se escindirá mediante a ut o -pr o t eo 1 i s i s La proteasa retroviral es una enzima decisiva en el proceso de replicacion retroviral La propagación de un retrovirus, tal como por ejemplo, VIH, se puede impedir mediante la exposición del virus a un inhibidor de proteasa retroviral En el sentido en el que se utiliza en la presente, el inhibidor de proteasa se refiere a compuestos que inhiben la proteasa de origen viral, y que son útiles en la profilaxis o tratamiento de infecciones virales provocadas por retrovirus, tales como por ejemplo, VIH, en animales, tanto humanos como no humanos Los inhibidores de proteasa se desempeñan en la etapa final de la repetición viral, y evitan que el VIH haga nuevas copias de si mismo al interferir con la enzima de VIH proteasa Como resultado, estas nuevas copias de VIH no son capaces de infectar nue as células La inhibición de la proteasa retroviral típicamente implica un estado de transición mimetico mediante el cual la proteasa retroviral se expone a un compuesto que se une, típicamente de una forma reversible, a la enzima en competición con las proteínas gag y gag-pol para inhibir el procesamiento especifico de las proteínas estructurales y la liberación de la proteasa retroviral misma De esta forma, las proteasas de replicacion retroviral se puede inhibir eficazmente Se han propuesto diversas clases de compuestos para la inhibición de proteasas, incluyendo la VIH proteasa Estos compuestos incluyen isosteros de hidroxietilamina, isosteros de amida reducida, e isosteros no peptidicos Véase, por ejemplo, EP 0 346 847 , EP 0 342 541, Roberts et al , "Rational Design of Peptide-Based Protemase Inhibitors", Science, 248, 358 (1990) , Erickson et al , "Design Activity, and 2 8 A Crystal Structure of a C2 Symmetric Inhibitor Complexed to HIV-1 Proteasa", Science, 249,527 (1990) , y S Tha i s r i vongs , " S t ruct u e - Based Design of Non-Peptide HIV Proteasa Inhibitors", 35th Annual Buffalo Medicinal Chemistry Meetmg, State University of New York at Buffalo, Buffalo, NY, Mayo de 1994 También, véanse, por ejemplo, las patente de los Estados Unidos Nos 6,008,228, 6,100,277, y 6,245,806 Algunos compuestos antivirales que actúan como inhibidores de la replicacion de VIH son agentes eficaces en el tratamiento del SIDA y enfermedades similares, por ejemplo, azidotimidina o AZT La WO 99/67254 contiene un análisis del SIDA e inhibidores de VIH proteasa, y se incorpora en la presente como referencia Sin embargo, un problema típico asociado con inhibidores de proteasa retroviral, similares a los inhibidores de VIH proteasa, ha sido el desarrollo de cepas del virus resistente al inhibidor La presente invención proporciona compuestos no peptidicos que son inhibidores eficaces de la VIH proteasa, y son útiles en el tratamiento del SIDA o infecciones por VIH, incluyendo cepas resistentes a múltiples fármacos de VIH SUMARIO DE LA INVENCION La presente invención se dirige a una clase novedosa de inhibidores de VIH proteasa bastante potentes Esta clase de compuestos es útil en el tratamiento de una infección por VIH Los inhibidores de proteasa de esta clase novedosa de compuestos se han sintetizado y probado por su eficacia Los compuestos de la presente invención tienen una formula estructural general (I) Estos compuestos incluyen, de manera enunciativa aquellos que tienen los siguientes componentes estructurales (a) compuestos que contienen una lactama en R3, que incluyen lactamas de 5, 6, y 7 miembros, (b) compuestos que contienen una extensión de la lactama R3 vía un sistema de anillo fusionado o e s i rocíe 1 ico , en especial los sistemas que contienen sust ítuyentes de amina básica y sustituyentes de hidroximet i lo para la afinidad de unión aumentada para la VIH proteasa, (c) compuestos que contienen diversos grupos R", incluyendo isobutilo, lactamas, uretanos, furanos, piranos, pirrolidmas y piperidinas, asi como también, sistemas de anillo fusionado o e spi roe i c 1 i co que se extienden desde las entidades mencionadas anteriormente en la posición R2, (d) compuestos que tienen un grupo R1 tal como por ejemplo, bistetrahidrofurano o un tetrahidrof urano de ciclopentilo fusionado, asi como también, otros sistemas de anillo biciclico expuestos en la presente Una selección juiciosa de grupos R1, R", R3, y R'1 proporciona 1 os compuestos que tienen excelentes propiedades inhibidoras incluyendo potencia m vitro, potencia m vivo, y bi odi sponibi 1 idad oral Un aspecto de la presente invención es proporcionar compuestos que tengan una formula estructural ( I ) en donde R1 se selecciona del grupo consiste de Ci_6alqui lo , arilo, 3alquilenheteroanlo, se selecciona del grupo que consiste de Ci-6alquilo, C;-6alquinilo, C i .3a 1 qu 11 eno ( Rü ) .-; , heterocicloalquilo, -N H ? , -NHBoc, C i _ 3 a 1 qui lenhe t e r oc íc loa lqu i lo , sustituido opc i ona lment e con oxo (=0), H-(Rd)q sustituido opc i ona lment e con oxo, sustituido opciona lmente con oxo, N—Boc R'' se selecciona del grupo que consiste de Rd)q ?? 11 o R"1 y R3 se toman juntos para formar ya sea un sistema de anillo monociclico o biciclico alif ático sustituido opción a lment e , o un sistema de anillo macrocichco sustituido opc i ona lment e que contiene de doce a veinte átomos, incluyendo de uno a tres heteroatomos seleccionados de oxigeno, nitrógeno, y azufre, R4 se selecciona del grupo que consiste de hidro y C - -;,a 1 qu 11 enhe t e roc i c 1 oa 1 qui 1 o sustituido op ci ona lment e con C (=0) arilo o C-;_3alquilenarilo, X se selecciona del grupo que consiste de 0, NRe, S, SO, y SO;-, A y B, independientemente, son un anillo alifático de cinco, seis, o siete miembros, en donde al menos un anillo contiene uno o dos de la entidad X, C es un anillo alifatico de cinco o seis miembros que con iene uno a tres de la entidad X, y se sustituye opcionalmente con oxo, R" es un anillo alifatico de cinco o seis miembros que contiene uno a dos de la entidad X, Rb y Rl" , independientemente, se seleccionan del grupo consiste de hidro, OH, C ¡ - alquilo, C : _ 3alquilenoOH, y Ci_3a 1 qu 11 enoN ( Re ) ? r o R y Rc se toman juntos para formar un anillo alifatico de cinco, seis, o siete miembros que contiene opc i ona lme t e de uno o dos de la entidad X, Rd se selecciona del grupo que consiste de Ci-4alquilo, C2 -ea 1 qu i n 11 o , Ci-3alquilenoCj-8het e r oc i el oa 1 qu 11 o , 0Re, Ci-3a 1 qui 1 enoORe , N(Re)2, SRe, halo, nitro, CHO, ciano, NC, C(=0)Re, OC(=0)Re, C(=0)ORe, C (=0) -N (Re) 2, CH=N0H, CH=CHCH20H, N(Re)C0R% y C i-3a 1 qui 1 enoN ( Re ) 2 f o dos grupos de Rd se toman juntos para formar un anillo alifatico de cinco, seis, o siete miembros que contiene opcionalmente uno o dos de la entidad X, Re se selecciona del grupo que consiste del hidro, C;-t-alquilo, C.2-e.a 1 qu m 11 o , arilo, heteroarilo, C3-Scicloalquilo, THP, Ts, Boc, y C5_ shet e r ocicloa lquilo , q es 0 hasta 3 , y las sales, profarmacos o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos Otro aspecto de la presente invención es proporcionar un inhibidor de VIH proteasa potente útil en el tratamiento del VIH y SIDA, particularmente en el tratamiento del VIH tipo silvestre y cepas resistentes a múltiples fármacos de VIH Los compuestos de la formula estructural (I) han demostrado una significativa actividad para la inhibición de VIH proteasa Otro aspecto de la presente invención es proporcionar un método del tratamiento de las infecciones de VIH en mamíferos utilizando un inhibidor de proteasa retroviral que es eficaz para prevenir la replicacion de los retrovirus m vitro o m vivo Un inhibidor de proteasa de la presente se puede utilizar solo, o en combinación con (a) un segundo inhibidor de proteasa, (b) otro agente anti-viral, o (c) ambos (a) y (b) Todavía otro aspecto de la presente invención es proporcionar composicio es farmacéuticas que contengan uno o mas compuestos de la formula estructural (I), para el uso de los compuestos y composiciones que contienen los compuestos en el tratamiento terapéutico de una enfermedad o trastorno, y con los métodos para preparar los compuestos de la formula estructural (I) y los intermediaros implicados en la síntesis de los mismos Todavía otro aspecto de la presente invención es proporcionar un método para inhibir la proteasa de un retrovirus resistente a múltiples fármacos en un mamífero infectado con el retrovirus, el método comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o mas compuestos de la formula estructural (I) al mamífero para inhibi la proliferación de los retrovirus Otro aspecto de la presente invención es proporcionar un equipo para el tratamiento del VIH o SIDA que comprende un compuesto de la formula estructural (I) , o una composición que contiene el mismo, envasado con las instrucciones para la administración del compuesto o composición para tratar VIH o SIDA Todavía otro aspecto de la presente invención es proporcionar un articulo de fabricación para uso farmacéutico humano, que comprende (a) un separador de envases, ( b ) un recipiente, y ya sea (el) una composición envasada que comprende un compuesto de la formula estructural (I) y un segundo fármaco farmacéutica o (c2) una composición envasada que comprende un compuesto de la formula estructural (I) y una composición envasada que comprende un segundo fármaco farmacéutico El segundo fármaco farmac utico típicamente es útil en el tratamiento de VIH o SIDA Los anteriores y otros aspectos y ventajas de la presente invención se muestran en la siguiente descripción detallada de las modalidades preferidas DESCRIPCION DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS La proteasa retroviral es una enzima decisiva en el proceso de replicacion retroviral La propagación de un retrovirus, tal como por ejemplo VIH, se puede impedir al exponer el virus a un inhibidor de proteasa retroviral La presente invención se dirige a los compuestos de la formula estructural (I) , la inhibición de VIH proteasa, la prevención o tratamiento de la infección por VIH, y el tratamiento del SIDA En particular, la presente invención se dirige a los compuestos que tratan las cepas resistentes a múltiples fármacos de VIH Diversos inhibidores de proteasa actualmente están disponibles come r c ía lmen t e , incluyendo saqumavir (también conocido como INVIRASE®, FORTOVASE®, y Ro31-8959) , nelfmavir (también conocido como VIRACEPT®) , amprenavir (también conocido como AGENERASE® ) , VX-478 , y 141W94) , índmavir (también conocido como CRIXIVAN®,, L-735,524, y M -639) , ritonavir (también conocido como NORVIR®, y ABT-538) y lopinavir (también conocido como ALUVIRAN® y ABT-378) Todos los compuestos anteriores experimentan una incapacidad para tratar las cepas resistentes a múltiples fármacos de VIH Los compuestos de formula estructural (I) se define como sigue (I) en donde R se selecciona del grupo que consiste de C i _ 6alquilo, arilo, C i _ 3alquilenheteroarilo, -CH2 i Y y R' se selecciona del grupo que consiste Ci-6alquilo, C2-6alquinilo, C x _3a 1 qui 1 enoN ( R heterocicloalquilo, - N H2 , - HBoc, 3a 1 quilenhet erocicloalquilo, sustituido opciona lmente con oxo (=0) , sustituido opcionalmente con oxo, sustituido opcionalmente con oxo, se selecciona del grupo que consiste de ?? 21 o R" y R3 se toman untos para formar ya sea un sistema de anillo monociclico o biciclico alifatico sustituido opcionalmente , o un sistema de anillo macrociclico sustituido opcionalmente que contiene de doce a veinte átomos, incluyendo de uno a tres heteroatomos seleccionados de oxigeno, nitrógeno, y azufre, R se selecciona del grupo que consiste de hidro y Ci-.¡ al quilenheterocicloal quilo sustituido opcionalmente con C (=0) arilo o C i _ 3a 1 qu 11 ena r 11 o , X se selecciona del grupo que consiste de 0, NRe, S, SO, y S0:, A y B, independientemente, son un anillo alifatico de cinco, seis, o siete miembros, en donde al menos un anillo contiene uno o dos de la entidad X, C es un anillo alifatico de cinco o seis miembros que contiene uno a tres de la entidad X, y se sustituye opcionalmente con oxo, Rd es un anillo alifatico de cinco o seis miembros que contiene uno a dos de la entidad X, Rb y Rc, independientemente, se seleccionan del grupo consiste de hidro, OH, Ci-ialquilo, C:_ 3alqui lenoOH , y Ci-3a 1 qu 11 enoN ( Re ) ,-: , o Rb y R° se toman juntos para formar un anillo alifatico de cinco, seis, o siete miembros que contiene opcionalmente de uno o dos de la entidad X, Rd se selecciona del grupo que consiste de Ci-4alquilo, C?-e;alquinilo, Ci_3alquilenoC]-eheterocicloalquilo , 0Re, Ci-jalquilenoOR-, N(Re)-, SRe, halo, nitro, CHO, ciano, NC, C(=0)R% OC(=0)Re, C(=0)ORe, C (=0) -N (Re) ?, CH=N0H, CH =CHCH£0H, N(Re)C0R% y C]_3alquilenoN (Re ) ? , o dos grupos de Rd se toman juntos para formar un anillo alifático de cinco, seis, o siete miembros que contiene opciona lmente uno o dos de la entidad X, R° se selecciona del grupo que consiste del hidro, C2-*alquinilo, arilo, heteroarilo, C3_8cicloalquilo, THP, Ts, Boc, y C3-eheterocicloalquilo , q es 0 hasta 3 , y las sales, solvatos o profarmacos farmacéuticamente aceptables de los mismos La presente invención también se dirige a las composiciones farmacéuticas útiles para inhibir la VIH proteasa, las composiciones comprenden un compuesto de la formula estructural (I) y un portador farmacéuticamente aceptable Estas composiciones farmacéuticas son útiles para tratar una infección por VIH, o para tratar el SIDA o ARC La presente invención también se dirige a los métodos para inhibir la VIH proteasa, los métodos para tratar una infección por VIH, y los métodos para tratar SIDA o ARC que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la formula estructural (I) o una composición que contiene un compuesto de la formula estructural (I) a un individuo que necesita del mismo Adicionalmente , la presente invención se dirige a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la formula estructural (I) y un agente para tratamiento de SIDA seleccionado del grupo que consiste de (a) un agente antiviral de SIDA, (b) un agente an t i - i n f e c t i vo , (c) un ímmunomodulador , y (d) mezclas de los mismos El compuesto de la formula estructural (I) y el agente para tratamiento del SIDA se pueden envasar por separado o juntos, y se pueden administrar simultanea o secuencialmente En modalidades preferidas de un compuesto de la formula estructural (I) , R1 se selecciona del grupo que consiste de -C(CH3)3 ?? ?? y R" se selecciona del grupo que consiste C CH ( CH: ) - H , -NHBoc , - ( CH. ) :CH-Cil/: , - (CH; H =CH: , -CH2CH2 — O ?? ?? o R¿ y R" se toman juntos, con el átomo nitrógeno al cual están unidos, para formar sustituido opcionalmente con C(=0)NHCi-galquilo, o un sistema de anillo macrociclico que contiene de 16 a 20 átomos de carbono, que incluye opcionalmente SO2, átomos de oxigeno, o ambos, y se sustituye opcionalmente con uno o mas fenilo, bencilo, oxo (=0) y OR", R'1 es hidro, R"'' y R'"', independientemente, son hidro o C¡_ 3alquilo, o se toman juntos para formar (-CH2-)4 Y Rd se selecciona del grupo que consiste de C1-3alquilenoORe, N ( Re ) , Ci_3alquilo, halo, nitro, Ci-salquilenoC^-eheterocicloalquilo, CHO, CH= OH y 0Re, o dos grupos Rd se toman juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos para formar En el sentido en el que se utiliza en la presente, el termino "alquilo" incluye grupos hidrocarburo de cadena recta o ramificados que contienen el numero indicado de átomos de carbono El grupo hidrocarburo puede contener de 1 a 20 átomos del carbono, típicamente metilo, etilo y grupos propilo y butilo de cadena recta y ramificados El termino "alquilo", "alquilo de puente" es decir, un grupo hidrocarburo biciclico o policiclico Ce-ib por ejemplo, norbornilo, adamantilo, biciclo [2 2 2] octilo, biciclo [2 2 ljheptilo, biciclo [3 2 l]octilo, o decahidronana f t i lo Los grupos alquilo se pueden sustituir, por ejemplo, con grupos hidroxi (OH), halógeno, arilo, heteroarilo, he t eroc i c 1 oa 1 qu 11 o , ammo (N(Re).;) , y grupos sulfonilo (S02Re) El termino "alquinilo" se define similarmente como alquilo, excepto que un grupo alqumilo contiene al menos un doble enlace carbono-carbono El termino "alquileno" se define como un grupo alquilo que tiene un sustituyente Por ejemplo, el termino "Ci-3alquilenoOH" se refiere a un grupo alquilo que contiene de uno a tres átomos carbono y se sustituye con un grupo hidroxi El termino "cicloalquilo" se define como un grupo C -.-«hidrocarburo cíclico, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo y ciclopentilo "Heterocicloalquilo" se define s ími la rment e como cicloalquilo excepto que el anillo contiene de uno a tres heteroatomos seleccionado del grupo que consiste de oxigeno, nitrógeno, y azufre Los grupos cicloalquilo y heterocicloalquilo pueden ser sistemas de anillo saturado o parcialmente insaturado sustituidos con, por ejemplo, uno a tres grupos, seleccionados independientemente de Ci-«alquilo, C x_ :!a 1 qu 11 enoOH , C(=0)NH;:, NH , oxo (=0) , arilo, tr íf luoroetanoil y OH El termino "macrociclico" se define como un sistema del anillo sustituido opcionalmente que contiene de diez a veinte átomos, que incluye opcionalmente hasta cuatro heteroatomos seleccionados de oxigeno, azufre, SO-, y N ( Rc ) Los átomos presentes en un anillo de arilo o heteroarilo pueden contribuir a los átomos del anillo ma crociclico El termino "halo" o "halógeno" se define, en la presente para incluir flúor, bromo, cloro y yodo El termino "arilo", solo o en combinación, se define como un grupo aromático monociclico o policiclico, de preferencia un grupo aromático monociclico o biciclico, por ejemplo, fenilo o naftilo A menos que se indique de otra manera, un grupo "arilo" puede estar sin sustituir o sustituido, por ejemplo, con uno o mas, y en particular de uno a cuatro, halo, CH=NOH, Ci-6alquilo, C _ ca 1 qu i n 11 o , OCF3, N02, CN, NC, N ( R ) - , OR, C02R, C(0)N(R)2, C(0)R, N(Ra)COR , M(Ra)C(0)OR, C:- 3alquilenoOR, y SR, en donde R se selecciona del grupo que consiste de hidro, Ci_e.alquilo, C;-ealqumilo, c i el oa 1 qu 11 o , he t e roc i c loa lqu 11 o , arilo, heteroarilo, S02Re, OTs, NHBoc, OTHP, y Ci_6alquilo sustituido con halo, hidroxi, arilo, heteroarilo, he t e r oc i c 1 oa 1 qu 11 o , N(Re)?., o SO^R6, y R° es como se definió anteriormente Los grupos arilo de ejemplo incluyen fenilo, naftilo, t e t rah i drona ft i 1 o , clorofenilo, metilfemlo, metoxi feni lo , t r i f luo rorne 111 feni 1 o , nitrofenilo, h ídrox i f eni 1 o , y lo semejante Los términos " a r 11 C _3a 1 qu 11 o " y " het e roa r 11 Ci-sa 1 qu 11 o " se definen como un grupo arilo o heteroarilo que tiene un sustituyente Ci-3a lqu i 1 o El termino "heteroarilo" se define en la presente como un sistema de anillo monociclico o biciclico que contiene de uno a dos anillos aromáticos y contiene al menos un átomo de nitrógeno, oxigeno, o azufre en un anillo aromático, y puede estar sin sustituir o sustituido, por ejemplo, con uno o mas, y en particular de uno a cuatro, sust ítuyentes , por ejemplo, hidrogeno, C!_ 6alquilo, Cxalcoxi, arilo, N(Re)¿, 0R': y halo, en donde Re es como se definió anteriormente Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen de manera enunciativa tienilo, furilo, piridilo, oxazolilo, quinolilo, i so - qu i no 111 o , mdolilo, triazolilo, i sot i a z o 1 i lo , isoxazolilo, ímidizolilo, benzotiazolilo, pirazmilo, pi r ímidini lo , tiazolilo y tiadiazolilo El termino "hidroxi" se define como -OH El termino "Boc" se define como t-butoxicarbonilo El termino "THP" se define como tetrahidropiranilo El termino "Ts" se define como p-t o luens u 1 f o 11 o o tosilo El contenido de átomos del carbono de las entidades que contienen hidrocarburos se indica mediante un subíndice que designa el numero mínimo y máximo de átomos de carbono en la entidad, por ejemplo, Ci-salquilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene de uno a seis átomos carbono, inclusive El termino "Me" es metilo (CH3) , "Et" es etilo (C H. , y "Ph" es fenilo (Cc-H.:,) En las estructuras de la presente, para un enlace que carece de un s u s t i t uyent e , el sustituyente es metilo, por ejemplo, e s Cuando no se indica ningún sustituyente unido a un átomo de carbono o un anillo, se debe entender que el átomo de carbono contiene el numero adecuado de átomos de hidrogeno Ademas, cuando no se indica ningún sustituyente unido a un grupo carbonilo o un grupo nitrógeno, por ejemplo, se entiende que el sustituyente sera hidrogeno, por ej emplo , 0 O II II R-C es R-C-H y R-N es R-NH:: La notación Y notaciones similares significan que el sistema de anillo esta unido al resto de los compuestos vía cualquier átomo del anillo A o B La notación N ( Rx ) 2 , en donde x representa un carácter alfa o numérico, tal como por ejemplo, Ra, Rb, R1 , R£, y lo semejante, se utiliza para denotar dos grupos R unidos a un átomo de nitrógeno común Cuando se utiliza en esta notación, el grupo R:'; puede ser igual o diferente, y se selecciona del grupo según se define por el grupo R:': La presente invención también se dirige a composiciones farmacéuticas que contienen uno o mas compuestos de la formula estructural (I) , para utilizarse en los compuestos y composiciones que contienen los compuestos en el tratamiento terapéutico de una enfermedad o trastorno, y con los métodos para preparar los compuestos e intermediarios implicados en la síntesis de los compuestos de formula estructural (I) En el sentido en el que se utiliza en la presente, el termino "composición" pretende abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, asi como también, cualquier producto que de por resultado, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes específicos en las cantidades especificas La presente invención incluye todos los estereoisomeros posibles e isómeros geométricos de los compuestos de la formula estructural (I) La presente invención incluye no solo compuestos racemicos sino que también los isómeros ópticamente activos Cuando un compuesto de la formula estructural (I) se define como un enantiomero individual, este se puede obtener ya sea mediante la resolución del producto final o mediante síntesis e s t ereoe spe c i f i ca a partir de ya sea un material de partida isoméricamente puro o el uso de un reactivo auxiliar quiral, por ejemplo, véase Z Ma et al , Tetrahedron Asymmetry, 8 (6), paginas 883-888 (1997) La resolución del producto final, un intermedio, o un material de partida se puede alcanzar mediante cualquier método adecuado conocido en la técnica Adi c íonalmente , en situaciones en donde sean posibles tautomeros de los compuestos de la formula estructural (I) , la presente invención pretende incluir todas las formas tautomericas de los compuestos Según se demostrara en lo sucesivo, los estereoisomeros específicos pueden exhibir una capacidad excepcional para inhibir VIH proteasa, y se pueden utilizar solos o en combinación con otras terapias de VIH y SIDA En el sentido en el que se utiliza en la presente, el termino sales farmacéuticamente aceptables se refiere a los compuestos de la formula estructural (I) que contienen entidades acidas y forman sales con cationes adecuados Los cationes farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen cationes de metal alcalino (por ejemplo, sodio o potasio) y el metal alcalmoterreo (por ejemplo, calcio o magnesio) Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la formula estructural (I) , que contienen un centro básico, son sales de adición de acido formadas con ácidos farmacéuticamente aceptables Los ejemplos incluyen las sales de clorhidrato, bromhidrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato acido, acetato, benzoato, succmato, fumarato, maleato, lactato, citrato, tartrato, gluconato, metansulf onato, bencensulfonato, y p-toluensul f onato A la luz de lo anterior, cualquier referencia a los compuestos de la presente invención que aparezca en la presente pretende incluir los compuestos de la formula estructural (I), asi como también las sales, profarmacos y solvatos f rmacéuticamente aceptables de los mismos El termino "prof armaco" , en el sentido en el que se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos que se transforman rápidamente m vivo a los compuestos que tengan la formula estructural (I), por ejemplo, mediante hidrólisis El diseño del profarmaco se analiza generalmente en Hardma et al (Eds ) , Goodman and Gilman's The Pha rmaco logi ca 1 Basis of Therapeutics , 9th ed , pp 11-16 (1996) Un análisis total se proporciona en Higuchi et al , Prodrugs as Novel Delivery Systems , Vol 14, ASCD Symposium Series, and m Roche (ed ) , Biorevers íble Ca rriers m Drug Design, American P armaceutical Association and Pergamon Press (1987) Típicamente, la administración de un fármaco esta seguida por la eliminación del cuerpo o alguna biotransformacion mediante la cual la actividad biológica del fármaco se reduce o se elimina Alternativamente, un proceso de biotransformacion puede conducir a un sub-producto metabol ico, que en si mismo es mas o igualmente activo en comparación con el fármaco administrado ínicialmente La comprensión aumentada de estos proceso de biotransformacion permite el diseño de los denominados "profarmacos", que, después de una biotransformacion, son mas activos fisiológicamente en su estado alterado Por lo tanto, los profarmacos abarcan compuestos que se convierten a metabolitos farmacológicamente activo Para ilustrar, los profarmacos se pueden convertir en una forma farmacológicamente activa a través de la hidrólisis de, por ejemplo, un enlace ester o amida, al introducir o exponer con esto un grupo funcional del producto resultante Los profarmacos se pueden diseñar para que reaccionen con un compuesto endógeno para formar un conjugado soluble en agua que ademas mejora las propiedades farmacológicas del compuesto, por ejemplo, la media vida circulatoria aumentada Alternativamente, los profarmacos se pueden diseñar para que experimenten una modificación covalente sobre un grupo funcional con, por ejemplo, acido glucuronico, sulfato, glutation, un aminoácido, o acetato El conjugado resultante se puede mactivar y excretar en la orina, o se puede hacer mas potente que el compuesto original Los conjugados de alto peso molecular también se pueden excretar en la bilis, se pueden someter a escisión enzimatica, y se pueden liberar nuevamente en la circulación, aumentando' eficazmente con esto la media vida biológica del compuesto administrado originalmente Los compuestos de la presente invención se pueden adiri i n i s t rar terapéuticamente como el producto químico puro, aunque se prefiere administrar los compuestos de la formula estructural (I) como una composición farmacéutica o formulación Por consiguiente, la presente invención también proporciona las formulaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la formula estructural (I), o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, junto con uno o mas portadores farmacéuticamente aceptables y, opcionalmente , otros ingredientes terapéuticas y/o profiláctico Los portadores son "aceptables" en el sentido de que sean compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no dañen al recipiente del mismo La inhibición de VIH proteasa típicamente se mide utilizando un análisis de respuesta a la dosis en el cual un sistema de análisis sensible se pone en contacto con un compuesto de ínteres sobre una variación de concentraciones en la cual no se observa ningún efecto o se observan efectos mínimos, hasta concentraciones superiores en las cuales se observa algún efecto parcial, hasta concentraciones de saturación en las cuales se observa un efecto máximo Los análisis del efecto de respuesta a la dosis de los compuestos inhibidores se puede describir como una curva que expresa un grado de inhibición como una función de la concentración La curva teóricamente pasa a través de un punto en el cual la concentración es suficiente para reducir la actividad de la enzima VIH proteasa a un nivel que es del 50% el de la diferencia entre la actividad enzima mínima y máxima en el análisis Esta concentración se define como la Concentración Inhibitoria (50%) o IC50 Con frecuencia se proporcionan las comparaciones de la eficacia de los inhibidores con referencia a los valores IC50 comparativos, en donde un valor ICS.0 mayor indica que el compuesto es menos potente, y un valor IC a indica que el compuesto es mas potente, que un compuesto de referencia Los compuestos útiles para el método de la presente invención demuestran un valor IC¾ menor a 100 µ? cuando se miden utilizando el análisis de respuesta a la dosis Los compuestos preferidos demuestran un valor IC=, menor a 50 µ? Los compuestos mas preferidos demuestran un valor IC5:j menor a 5 µ? Los compuestos todavía mas preferidos para la presente invención demuestran un valor ICf. menor a 3 µ? (3000 M) , menor de 0 5 µ? (500 NM) , y menor de 0 1 µ? (100 NM) , por e]emplo, 5 µ? para 0 1 NM Los compuestos y composiciones farmacéuticas adecuados para utilizarse en la presente invención incluyen aquellos en conde el ingrediente activo se administra en una cantidad eficaz para alcanzar su fin pretendido Mas específicamente, una "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad eficaz para inhibir el desarrollo de, o para aliviar los síntomas existentes de, el sujeto que sera tratado La determinación de la cantidad eficaz esta dentro de la capacidad de aquellos expertos en la técnica, en especial a la luz de la descripción detallada proporcionada en la presente Una "dosis terapéuticamente eficaz" se refiere a aquella cantidad del compuesto que de por resultado en alcanzar el efecto deseado La toxicidad y eficacia terapéutica de estos compuestos se puede determinar mediante procedimientos farmacéuticos estándar en cultivos celulares o animales experimentales, por ejemplo, para determinar el LD50 (la dosis letal al 50% de la población) y el ED5,;, (la dosis terapéuticamente eficaz en el 50% de la población) La proporción de dosis entre los efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico, que se expresa como la proporción de L D5 o a ED50 Se prefieren los compuestos que exhiban altos índices terapéuticos (es decir, una dosis toxica que sea sustancialmente mayor que la dosis eficaz) Los datos obtenidos se pueden utilizar para formular una gama de dosificaciones para uso en seres humanos La dosificación de estos compuestos de preferencia depende de una gama de concentraciones en circulación que incluyen el ED53 con poca o ninguna toxicidad La dosificación puede variar dentro de esta gama dependiendo de la forma de dosificación empleada, y la vía de administración utilizada El termino "recipiente" indica cualquier receptáculo y cierre por lo tanto adecuado para almacenamiento, transporte, distribución y/o manejo de un producto farmacéutico El termino "separado" significa la información que acompaña a un producto que proporciona una descripción de la forma de administrar el producto, junto con los datos de seguridad y eficacia requeridos para permitir que el medico, farmacéutico, y paciente realice una decisión informada con respecto al uso del producto El separador del envase en general se denomina como la "etiqueta" para un producto farmacéutico La formulación exacta, vía de administración, y dosificación se pueden seleccionar por el medico individual en vista de la condición del paciente La cantidad e intervalo de dosificación se pueden ajusfar individualmente para proporcionar niveles plasmáticos de la entidad activa que sean suficientes para mantener los efectos terapéuticos Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden formular para incluir un compuesto de la formula estructural (I) y uno o mas agentes adicionales útiles en el tratamiento del VIH y SIDA Por ejemplo, los compuestos de la presente invención se pueden administrar eficazmente a un periodo de pre-exposicion y /o post-exposición, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de un antiviral del SIDA, mmunomodulador, anti-mfectivo, o vacuna, tales como por ejemplo aquellos descritos en la patente de los Estados Unidos No 6,245,806, incorporada en la presente como referencia Como se apreciara por los expertos en la técnica, en la presente se hace referencia a un tratamiento que se extiende a la profilaxis, asi como también, a un tratamiento o enfermedades o síntomas establecidas Se apreciara adiciona lmente que la cantidad de un compuesto de la invención requerida para tilizarse en el tratamiento varia con la naturaleza de la condición que sera tratada, y con la edad y la condición del paciente, y por ultimo se determinara por el medico o veterinario que atienden Sin embargo, en general, las dosificaciones empleadas para tratamiento humano adulto típicamente están en la gama de O 001 mg/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg por día La dosificación deseada se puede administrar en una dosis individual, o como múltiples dosis administradas a intervalos adecuados, por ejemplo, como dos, tres, cuatro o mas sub-dosis al día En la practica, el medico determina el régimen de dosificación real que sea mas adecuado para un paciente individual, y la dosificación varia con la edad, peso y respuesta del paciente particular Las dosificaciones anteriores son ejemplos del caso promedio, aunque puede haber casos individuales en los cuales se ameriten dosificaciones superiores o menores, y están dentro del alcance de la presente invención Los términos "administración de" y "administrar un" compuesto se deben entender como la provisión de un compuesto de la invención o un profarmaco de un compuesto de la invención a un individuo que necesidad de tratamiento De esta forma, de acuerdo con características importantes de la presente invención, se proporcionan un método de tratamiento, y una composición farmacéutica para el tratamiento de una infección por VIH y SIDA El tratamiento implica administrar a un paciente que necesita de este tratamiento una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéutico, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la formula estructural (I) , y un agente opcional útil en el tratamiento de VIH o SIDA Los compuestos y composiciones de la presente invención se pueden administrar de una forma estándar para el tratamiento de enfermedades indicadas, tal como por ejemplo, oral, parenteral, transmucosal (por ejemplo, sub- 1 ingua lmen t e o vía administración bucal) , tópica, transdermica, rectalmente, vía inhalación (por ejemplo, nasal o inhalación profunda del pulmón) La administración parenteral incluye, de manera enunciativa intravenosa, mtra-arterial , i nt r a -pe r i t onea 1 , subcutánea, intramuscular, mtratecal, e íntra-articular La administración parenteral también se puede llevar a cabo utilizando una técnica de alta presión, similar a POWDERJECTMR Estas preparaciones también se pueden formular como supositorios, por ejemplo, que contengan bases para supositorio convencionales, tales como por ejemplo, manteca de cacao u otros gliceridos Las composiciones para inhalación típicamente se pueden proporcionar en la forma de una solución, suspensión, o emulsión que se pueda administrar como un polvo seco, o en la forma de un aerosol utilizando un propelente convencional, tal como por ejemplo, diclorodif luorometano o triclorof luorometano Las formulaciones tópicas y transdermicas típicas comprenden vehículos acuosos o no acuosos convencionales, tales como por ejemplo, gotas para los ojos, cremas, ungüentos, lociones y pastas, o están en la forma de un emplasto medicado, parche o membrana Adicionalmente , las composiciones de la presente invención se pueden formular para administración parenteral mediante inyección o infusión continua Las formulaciones para inyección pueden estar en la forma de suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación, tales como por ejemplo, agentes de suspensión, estabilizantes, y/o dispersantes Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para constitución con un vehículo adecuado (por ejemplo, agua libre de pirógenos, estéril) antes de utilizarse Una composición de la presente invención también se puede formular como una preparación para deposito Estas formulaciones de acción prolongada se pueden administrar mediante implantación (por ejemplo, subcutánea o mtra-muscularmente ) o mediante inyección intramuscular Por consiguiente, los compuestos de la presente invención se pueden formular con materiales polimericos o hidrof obicos adecuados (por ejemplo, una emulsión en un aceite aceptable) , resmas de intercambio iónico, o como derivado escasamente solubles (por ejemplo, una sal escasamente soluble) Para uso veterinario, un compuesto de la formula (I) , o una sal no toxica del mismo, se administra como una formulación adecuadamente aceptable de acuerdo con la practica veterinaria normal El veterinario puede determinar fácilmente el régimen de dosificación y la vía de administración que sea mas adecuada para un animal pa r11 cu la r Como se estableció anteriormente, los inhibidores de VIH proteasa de la presente invención se pueden administrar como el único agente activo, o se pueden utilizar en combinación con un segundo agente activo que sea eficaz contra los retro-virus, tales como por ejemplo, VIH-1 Estos segundos agentes activos incluyen, de manera enunciativa otros inhibidores de VIH proteasa, diversos análogos de nucleosido, inhibidores de transcriptasa inversa sin nucleosido, ant i -vi ra les , inmunomoduladores, anti-inf ectivos, antagonistas tat, e inhibidores de glucosidasa Muchos ejemplos de estos segundos agentes activos se muestran en las patentes de los Estados Unidos Nos 6,100,277 y 6,245,806, las dos incorporadas en la presente como referencia, e incluyen de manera enunciativa Ro 31-859, KNI-272, AZT, DDI, DDC, 3 TC , D4T, PMEA, Ro 5-3335, Ro 24-7429, mdinavir, ritonavir, saquinavir, nelfmavir, amprenavir, abacavir, castanospremina, castanospermina 6-but r i lester , N-butil-1-desoxinojirimicina, N-butil-l-desoxino] ínmicina per-butrilester , 097, acemannan, aciclovir, AD-439, AD-519, adefovir clipivoxil AL-721, alfa inferieron, ansamicina, beta-f luoro-ddA, BMS-232623, BMS-234475, CI-1012, cidofovir, de 1 a i r i di na , EL-10, efaviren, f ame i c 1 ovi r , FTC, hipericma, Compuesto Q, ISIS 2922 , lobucavir, nevirapma, novapreno, peptido T, octapeptido, PNU-140690, probacol, estavudina, valaciclovir , virazol, zalcitabina, ABT-378, bropirimma, gamma inferieron, interleucma-2 , TNF, etanercept, mfliximab, fluconalzol, piritrexim, trimetrexato, daunorubicma , antagonista del receptor B4 de leucotrieno y análogo y profarmacos de los mismos Los inhibidores de proteasa de la presente invención y el segundo agente activo se pueden formular como composiciones por separado que se administran prácticamente al mismo tiempo, es decir, simultanea o secuencialmente, o los agentes terapéuticos se pueden administrar a partir de una sola composición, de tal forma que todos los agentes activos estén presentes en el hospedero en una cantidad terapéuticamente eficaz Alternativamente, los agentes terapéuticos se pueden administrar al hospedero a diferentes tiempos, es decir, por separado, de tal forma que únicamente uno de los dos agentes activos en un momento estén presentes en el hospedero en una cantidad terapéuticamente eficaz Los compuestos de la formula estructural (I) son compuestos antivirales eficaces y, en particular, son inhibidores retrovirales eficaces De esta forma, los compuestos de la presente son inhibidores de VIH proteasa eficaces Los compuestos de la presente invención también inhiben otro retrovirus, tales como por ejemplo, lentivirus, en particular, otras cepas de VIH, por ejemplo VIH-2 , virus de leucemia de células T humanas, virus de sarcoma rous, virus de mmunodef íciencia de simios, virus de leucemia felina, virus de mmunodef íciencia felina, y lo semejante Los compuestos de la formula estructural (I), por lo tanto, son eficaces en el tratamiento y/o profilaxis de infecciones retrovirales Ademas, los compuestos de la formula estructural (I) son eficaces para prevenir el crecimiento de retrovirus en una solución Los cultivos celulares tanto humanos como animales, tales como por ejemplo, cultivos de linfocitos T, se utilizan para una variedad de fines, tales como por ejemplo, la investigación y diagnostico de procedimientos que incluyen calibradores y controles Antes y durante el crecimiento y almacenamiento de un cultivo celular, los inhibidores de la presente se pueden agregar a un medio de cultivo celular, los inhibidores de la presente se pueden agregar a un medio de cultivo celular a una concentración eficaz para evitar la replicacion inesperada o no deseada de un retrovirus que pueda estar presente inadvertidamente o sin darse cuenta en el cultivo celular Por ejemplo, los virus pueden estar presentes originalmente en el cultivo celular debido a que VIH se conoce para estar presente en linf ocitos T humanos por periodos prolongados antes de que se pueda detectar e la sangre, o a través de la exposición al virus Este uso de los inhibidores de la presente evita la exposición sin darse cuenta o inadvertida de un retrovirus potencialmente letal a un investigador o medí co La presente invenció , por lo tanto, proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la formula estructural (I) , junto con un diluyeme o portador farmacéuticamente aceptable del mismo La presente invención también proporciona un proceso para preparar una composición farmacéutica que comprende mezclar un compuesto de la formula (I) , junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable del mismo Ademas, se proporcionan artículos de fabricación que comprenden un compuesto de la formula estructural (I) y un segundo fármaco farmacéutico, envasado por separado o juntos, y un separador que tiene las instrucciones para utilizar los agentes activos Los ejemplos no limitantes específicos de los compuestos de la formula estructura (I) se proporcionan enseguida, las síntesis de los mismos se realizan de acuerdo con los procedimientos mostrados en lo sucesivo Ejemplo 1 H Ejemplo 2 Ejemplo 10 H O 60 Ejemplo 14 14a R=Me (metilo) 14b R=Et (etilo) Ejemplo 15 15a Y=OH 15b Y=NHMe Ejemplo 16 16a Z=OH 16b Z=CH2OMe En general, los compuestos de la formula estructural (I) se pueden preparar de acuerdo con los esquemas sintéticos representados en la presente En estos esquemas sintéticos, se entiende en la técnica que los grupos protectores se pueden emplear cuando sea necesario de acuerdo con los principios generales de la química sintética Estos grupos protectores se retiran en los pasos finales de la síntesis bajo condiciones básicas acidas o hidrogenol i ca s que son fácilmente evidentes para aquellos expertos en la técnica Al emplear manipulación y protección adecuada de los grupos funcionales químicos, la síntesis de los compuestos de la formula estructural (I) no muestran específicamente en la presente se puedan llevar a cabo mediante métodos análogos al esquema mostrado en la presente Los compuestos de la invención presente invención se probaron por su capacidad para inhibir la VIH-1 proteasa mediante el método de prueba mostrado mas adelante Los datos mostrados en lo sucesivo en la forma de valores I ^¡ muestran que los compuestos de la presente invención son potentes inhibidores de VIH proteasa Análisis para inhibición de VIH-1 proteasa El gen de VIH-1 proteasa se subclono en el vector pET30a (Novagen) y luego se transformo en células BL21 (dE3)pLysS para la expresión de proteínas La expresión de proteínas y la purificación se siguieron de acuerdo con el procedimiento de Tang (Hong et al , Biochemistry, 1996, 35, 10627-10633) La acumulación de proteínas dio por resultado en cuerpos de inclusión celular Los lisados celulares analizados mediante electroforesis en gel de SDS pol i ac r i 1 amida mostraron la banda principal 11 kDa esperada El cuerpo de inclusión que contiene algunas proteínas bacterianas se lavo completamente al utilizar TRITON X-100, solubilizado en urea 8M y se hizo pasar a través de una columna de Q-sefarosa para retirar las proteínas bacterianas que interfirieron con los pasos de replegado posteriores La VIH-1 proteasa se replegó a partir de la urea a una forma activa mediante diálisis Como un paso final, se utilizo cromatografía de filtración en gel para eliminar las impurezas después de replegar Las actividades de la VIH-1 proteasa purificada se examinaron utilizando un substrato f luorogeni co , 2-ammobenzoil-Thr-Ile-Nle-Phe (pN02) -Gln-Arg-NH2 (Novabiochem) Las mediciones cinéticas de la escisión del sustrato fluorogenico de antranililo mediante la VIH-1 proteasa mostraron un comportamiento Michaelis-Menten típico La constante Michaelis para el sustrato es Kra = 4 5 µ? Utilizando la primera ecuación derivada, se calcula kcat En la condición de S0 << Kr., v=E0 ( kcat Km) Sc, donde E0 es la concentración enzimatica total, y S0 es el concentrado del sustrato Luego, k t = 0 70 ± 0 05 s"1 Los análisis se llevaron a cabo como se describe por Toth and Marshal (Toth et al , Int J Pept Protem Res , 1990 , 36, 544-50) EXPERIMENTACIONES (3aR, 5R, 6aR) - (2' r5' -dioxo-pirrolidin-1-il-ester) - hexahidrociclopenta [b] furan-5-il-ester del acido carbónico (4) Ciclopentadieno f ,g,n OTB E plicación (a) Tíourea, Rose Bengal, 0.¦ , MeOH, hv, 8h, (b) Ac?0, Py, DMAP, CH;:C12, 1 hora 42* durante dos pasos, (c) NaN3, acetilcolinesterasa (tipo Vl-S) amortiguador de fosfonato (0 5 M, pH 7 0) , 12 horas, 70%, (d) TBSC1, ímidazol, DMF, 30 minutos, ( e ) K CO 3 , MeOH, 20 minutos 94 duran e dos pasos, ( f ) N B S , etilvinileter, - 450 C a 23 ° C , 12 horas, ( g ) n - Bu 3 S n H , AIBN, benceno, reflujo, 4 horas, (h) B F ·OEt - , Et-¾SiH, CH2Cl.-:, 0°C, 10 minutos, (1) 45% de HF acuoso, CH5CN, 15 minutos, (j) DSC, EtiN, CH3CN, 2 horas, 47* durante dos pasos Una solución f ía de c 1 c 1 ope n t a d 1 e n o (16 mL) , tiourea (10 g) , y Rose Benqal (300 rr.q ) en metanol (MeOH) (1000 mL) se purgo con oxigeno y se irradio con una lampara de halógeno de 75 Watts Después de 8 horas, la solución se mantuvo a temperatura ambiente en ausencia de luz durante 12 horas Los solventes se e aporaron bajo p esión reducida, luego se agrego MeOH (200 mL) Después de filt ar, el filtrado se concent o y el roducto crudo se hizo pasar a través de una columna de gel de sílice para proporcionar un diol c udo El diol c udo, anhíd ido acético (AC:>0) (58 8 g, 0 57 moles) , p indina (77 g , 1 15 moles) y DMAP ( 4 -d íme 111 ammop 1 r 1 di na ) (200 mg) en cloruro de metileno (CH2CI2) (1000 mL ) se agitaron durante 2 horas La mezcla de reacción se lavo con agua (2 x 300 mL) luego se concentro El diacetato crudo resultante se purifico mediante cromatografía en gel de sílice para obtener 17 9 g (42%, dos pasos) del diacetato H NMR (CDC13, 00 MHz) d 6 07 (m, 2H) , 5 5 (m, 2H) r 2 85 (m, 1H) , 2 05 (s, 6H) , 1 7 (m, 1H) El diacetato (4 1 g, 22 8 mmol) , azida de sodio ( N aN ¦¾ ) (15 mg) , y colinesterasa de acetilo (2 8 mg, tipo VI-S, de Electric Eel, Sigma, Inc ) se agitaron lentamente en amortiguador de fosfato (0 5 M, pH 7 0) durante 12 horas Luego, la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (EtOAcj (3 x 200 mL) , se lavo con salmuera (200 mL), y se concentro bajo presión reducida El producto crudo se purifico mediante cromatografía en gel de sílice para obtener 2 2 g (70%) del compuesto 1, [a] -' +59 35 (89% ee) (IR, S) -4- (ter-butil-dimetilsilaniloxi) -ciclopent-2-enol (2) El alcohol (200 mg, 1 48 mmol) , cloruro de ter-butildimetilsilanilo (TBSC1) (267 mg, 1 48 mmol) , e ímidazol (191 mg, 2 86 mmol) en dime t 11 f ormamida (D F) (10 mL) se agitaron durante 30 minutos Luego, la mezcla de reacción se diluyo con EtOAc (50 mL) y se lavo varias veces con agua (2 x 50 mL) La capa orgánica se seco sobre sulfato de sodio anhidro ( a2S04) y los solventes se evaporaron m vacuo La purificación del producto crudo mediante cromatografía en gel de sílice proporciono el éter TBS como un liquido incoloro El éter TBS y carbonato de potasio (K2C03) (323 mg, 2 34 mmol) en MeOH (10 mL) se agitaron durante 20 minutos a temperatura ambiente El MeOH se evaporo y la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL) , se seco sobre a2SO^ anhidro, y se concentro bajo presión reducida La purificación cromatograf ica en gel de sílice del producto crudo proporciono el compuesto 2 (300 mg, 94%, dos pasos) como un aceite incoloro 'NMR (CDC13 / 200 MHz) 6 5 92 (m, 2H) , 4 6 (m, 2H), 2 68 (m, 1H) , 1 77 (m, 1H) , 1 49 (m, 1H) , 0 90 (s, 9H) , 0 09 (s, 6H) (3aR, 5R, 6aR) -5-ter-butildimetisiloxi-hexahidrociclopenta [b] furano (3) Una solución del compuesto 2 (300 mg, 1 4 mmol) y N-bromosuccimmida (NBS) (248 mg, 1 4 mmol) en CH2CI2 (5 mL) a -45 °C se agrego a etilvinileter (151 mg, 2 1 mmol) La mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y, después de 12 horas, se trato con cloruro de amonio acuoso (NH C1) (10 raL] , luego se lavo con salmuera (50 mL) La capa orgánica se seco sobre Na2SC anhidro, luego se concentro m vacuo La purificación del producto crudo mediante cromatografía en gel de sílice proporciono un compuesto de bromoetoxi (468 mg ) como liquido incoloro El compuesto de bromoetoxi ( 464 mg, 1 18 mmol) , hidruro de t 1 -n-but 11 t 1 n (nBu3SnH) (412 mg, 1 41 mmol) , y AIBN (10 mg ) en benceno (5 mL) se llevaron a reflujo durante 4 horas La mezcla de reacción luego se enfrio a temperatura ambiente, y el producto crudo se sometió a cromatografía en gel de sílice para obtener un éter biciclico (300 mg) como un liquido viscoso Al éter biciclico y t r 1 e t 11 s 11 ano (EtiSiH) (331 mg, 2 85 mmol) en CH2CI2 (5 mL) a 00 C se agrego t r 1 f 1 uoru roe t e ra~ o de boro (BF.^OEt.-) (2 85 mmol) La reacción se c omp leto en 10 minutos Se agrego bicarbonato de sodio (NaHCC>3) (10 mL) y la mezcla de reacción se extrajo con CH2CI2 (2 x 10 mL) Los extractos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro y se concentraron ín vacuo La purificación mediante cromatografía en gel de sílice proporciono el compuesto 3 como un liquido incoloro 1 H NMR (CDC13, 400 MHz) d 4 39 ( m , 1H) , 4 06 (m, 1H) , 3 88 (m, 1H) , 3 78 (m, 1H j , 2 53 (m, 1H) , 2 1-1 9 (m, 3H) , 1 72 (m, 1H) , 1 58 (m, 1H) , 1 42 (m, 1H) , 0 91 (s, 9H) , 0 03 (s, 6H) (3aR, 5R, 6aR) - (-2' , 5' -dioxo-pirrolidin-l-ilester del acido carbónico) -hexahidro-ciclopenta [b] furan-5-llester (4) Se agitaron el éter 3 (175 mg, 0 72 mmol) , HF (45%, 0 2 mL), y CHjC (2 mL ) en un recipiente de plástico durante 15 minutos Se agrego NaHCO;, acuoso (5 mL) a la mezcla y los contenidos del matraz se extrajeron con EtOAc La capa orgánica combinada se lavo con salmuera (10 mL) para obtener el alcohol crudo que se purifico mediante cromatografía en gel de sílice [a]25D -14 67°, c, 1 85, CHC13 :H NMR (CDCl;,, 200 MHz) d 4 36 (dt, 1H, J=l 43 Hz, 6 4 Hz) , 4 22 (m, 1H) , 3 98 (m, 1H) , 3 58 (m, 1H) , 2 71 (mr 1H) , 2 5 (s, 1H) , 2 2-1 5 (m, 6H) El alcohol anterior (73 mg, 609 mmol), carbonato de ,?'-disuccimmidilo (187 mg, 0 731 mmol) , y trietilamma (Et-j ) (92 mg, 0 913 mmol) en CH3CN (2 mL) se agitaron durante 12 horas Los solventes se evaporaron y el alcohol crudo se purifico mediante cromatografía en gel de sílice para proporcionar el carbonato 4 (91 mg , 47 % , dos pasos ) <3aS,5S,6aS)-(2' ,5' -dioxo-pirrolidin-l-ilester acido carbónico) -hexahidrociclopenta [b] furan ílester (6) Explicación (a) NBS, et 11 vini leter , -45°C a 23°C, 12 horas, (b) n-Bu3SnH, AIBN, benceno, reflujo, 4 horas, (c) BF3 0Et;:, Et3SiH, CH2Clr, 0°C, 10 minutos, 58% durante tres pasos, (d) K2C03, MeOH, 90 minutos, y ( j ) DSC, Et3N, CH3CN, 12 horas, 92% durante dos pasos (3aS,5S, 6aS) -hexahidrociclopenta [b] -furan-5-ilester del acido acético (5) Al alcohol 1 (199 mg, 1 4 mmol) y N-bromosuccinimida (249 mg, 1 4 mmol) en CH2CI2 (5 mL) a -45°C se agrego e 111 vini 1 e t er (152 mg, 2 11 mmol) utilizando las mismas condiciones de reacción como en la síntesis del compuesto 3 para obtener un compuesto bromo (332 mg) H NMR (CDC15, 200 MHz ) d 6 0 (m, 2H) , 5 5 (m, 1H) , 4 7 (m, 2H) , 3 6 (m, 2H), 3 35 (d, 2H, J=5 3 Hz) , 2 8 (m, 1H) , 2 0 (s, 3H) , 1 8 (m, 1H) , 1 2 (t, 3H, J= 7 Hz) El compuesto bromo (332 mg , 1 13 mmol) , nBu3SnH (395 mg, 1 35 mmol) , y 2, 2' -azobisiso-butironitrilo (AIBN) (20 mg ) en tolueno se llevaron a reflujo como se describe en la síntesis del compuesto 3 para obtener un éter biciclico (228 mg) como un aceite incoloro Al éter biciclico (228 mg, 1 065 mmol) y Et3SiH (370 mg, 3 196 mmol) en CH C12 (5 mL ) a temperatura ambiente, se agrego BF3»OEtv (450 mg, 3 196 mmol) siguiendo las mismas condiciones de reacción que las descritas en la síntesis del compuesto 3 para obtener el compuesto 5 (140 mg, 58% tres pasos) como un aceite XH NMR (CDC13, 200 MHz) 8 5 (m, 1H) , 4 5 (m, 1H) , 3 95 (m, 1H) , 3 74 (m, 1H) , 2 7 (m, 1H) , 2 1 (m, 3H) , 2 (s, 3H) , 1 5-1 9 (m, 3H) (3aS,5S,6aS)-(2',5' -dioxo-pirrolidxn-l-ilester del acido carbónico) -hexahidrociclopenta [b] furan-5-ilestei (6) El Compuesto 5 (133 mg, 0 78 mmol) y K2C03 (215 mg, 1 56 mmol) en MeOH (5 mL) se agitaron durante 1 5 horas La mezcla de reacción luego se diluyo con EtOAc (20 mL) y se lavo varias veces con agua La capa orgánica se seco sobre Na^SC anhidro y se concentro a o presión reducida a 30°C para obtener un alcohol volátil [ ]25D +8 6, c, 0 7, CHC13 El alcohol, carbonato de ?,?'-di s ucc i nimidi 1 o (240 mg, 0 938 mmol) , y Et3N (157 mg, 1 56 mmol) en acetonitrilo (5 mL) se agitaron durante 12 horas Luego, la mezcla de reacción se diluyo con EtOAc (20 mL) , y se lavo con salmuera (20 mL ) La capa orgánica se seco sobre Na;:SO,j anhidro y se concentro bajo presión reducida El producto crudo se purifico mediante una columna de gel de sílice para obtener compuesto 6 (195 mg, 92%, dos pasos) como un aceite :H NMR (CDC13, 300 MHz) d 5 1 (m, 1H) , 4 48 (m, 1H) , 3 95 (m, 1H) , 2 0-2 3 (m, 4H) , 1 8 (m, 2H) Síntesis del acido 4-hidroxi-3-metilbenzoico (8) 7 8 Explicación a) NaN02, H2S04, H20, -5°C, reflujo 2 , 5-dioxo-pirrolidin-l-ilester hexahidro-furo [2,3 b] furan-3-ilester del acido carbónico (15) y (16) 15 Explicación (a) N-yodosuccmimida , alcohol propargilico, CH2C12, 0-23°C, 2 horas, 92%, (b) Cobaloxima (cat), NaBH4, EtOH, 50°C, 2 horas, 73% o Bu3SnH, AIBN, tolueno, reflujo, 1 hora, 76%, (c) 03, CH2C12 MeOH, 30 minutos, Me2S, -78 0 °C a 23°C, 30 minutos, (d) NaBH4, EtOH, 0°C, 2 horas, 75%, (e) lipasa 30 inmovilizada, Arc20, DME, 23°C, 42%, (f) DSC, E13 , CH3CN, 24 horas, 75%, (q) K2C03, MeOH, 1 hora (h) DSC, Et3N, CH3C , 1 hora, 73% durante dos pasos Trans-2- (propargiloxi) -3 -yodótetrahidrofurano (10) A una suspensión enfriada con hielo, agitada de 15 g (66 6 mmol) de -yodosuccimmida en 150 mL de CH2C12 se agrego una mezcla de dihidrof urano (66 6 mmol, 4 67 g, 5 1 mL) y alcohol propargilico (100 mmol, 5 0 g, 5 2 mL ) en 50 mL de CH?C12 sobre 20 minutos Después de calentar a 24 °C con agitación durante 2 horas, se agregaron 200 mL de agua y continuo la agitación durante 1 hora Las capas se separaron y la capa acuosa se e trajo con 2 x 100 mL de CH2C12 Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución de salmuera que contenía una pequeña cantidad de tiosulfato de sodio ( N a i- S20 j ) (70 mg ) , se secaron sobre N a ? S 0.¾ anhidro, se filtraron, y se concentraron La cromatografía sobre gel de sílice utilizando 30% de EtOAc en hexano proporciono (15 4 g, 92%) del yodoeter 10 como un aceite 1H-NMR (CDC13) d 5 4 (br s, 1H) , 4 0-4 3 (m, 5H), 2 7 (m, 1H) , 2 48 (br s, 1H) , 2 25 (m, 1H) , IR (puro) , 2956, 2180, 1621, 1440 cnT1 (3aR,6aS) y ( 3aS , 6aR) -3-metilen- 4H-hexahidro- uro [2 , 3-b] furan (11) (procedimiento de hidruro de tnbutiltin) A una solución en reflujo de hidruro de tributiltm (20 7 mL , 77 mmol) que contenía AIBN (100 mg ) en tolueno (200 mL ) se agrego una solución de 15 4 g (61 mmol) del yodotetrahidrof urano 10 en tolueno (50 mL) gota a gota durante un periodo de una hora La mezcla resultante se agito a reflujo durante unas 4 horas adicionales (se superviso mediante TLC) La mezcla luego se enfrio a 23°C y se concentro bajo presión reducida El residuo se dividió entre petroleoeter y acetonitrilo (200 mL de cada uno), y la capa de acetomtrilo (inferior) se concentro El residuo se purifico mediante cromatografía en gel de sílice, utilizando 10% de EtOAc en hexano como el eluyente para proporcionar el producto 11 (5 84 g, 76%) como un aceite 1H-NMR (CDC13) 6 5 7 (d, 1H, J=4 9 Hz) , 4 9-5 1 (m, 2H), 4 3-4 6 (m, 2H) , 3 7-4 O (m, 2H) , 3 3 (m, 1H) , 1 8-2 2 (m, 2H) , IR (puro) , 2970,1645, 1430 cm"1 (3aR, 6aS) y (3aS, 6aR) -3-metilen- 4H-hexahidro-furo [2 , 3-b] furan (11) (procedimiento de cobaloxima catalítica) A una solución de yodoeter 10 (6 4 g, 25 4 mmol) en 95% de etanol (80 mL) se agrego borohidruro de sodio solido (NaBH4) (1 06 g, 28 mmol) e hidroxido de sodio 10 N (NaOH) (2 6 mi, 26 mmol) La solución se lavo abundantemente con N2 y se agregaron varias porciones de cobaloxima finamente pulverizada (611 mg, 1 5 mmol) durante un periodo de una hora a 50°C (temperatura del baño 65°C) La mezcla resultante se agito durante una hora adicional, luego la mezcla de reacción se concentro bajo presión reducida El residuo resultante se diluyo con salmuera y la mezcla se extra]o completamente con éter (3 x 150 mL) Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, luego salmuera, y se secaron sobre Na,:SO- anhidro La evaporación del solvente proporciono un residuo que se sometió a cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar el producto 11 (2 3 g, 73%) como un aceite 1H-NMR (CDC13) d 5 7 (d, 1H, J=4 9 Hz) , 4 9-5 1 (m, 2H) , 4 3-4 6 (m, 2H) , 3 7-4 O (m, 2H) , 3 3 (m, 1H) , 1 8-2 2 (m, 2H) , IR (puro) 2970 , 1645, 1430 cm"1, MS (70 eV) m/z 126 (m+) (3S,3aR,6aS) y (3R, 3aS , 6aR) -3-hidroxi-4H-hexahidrofuro [2 , 3-b] furano (12) Una corriente de ozono se disperso sobre una solución del compuesto 11 (5 84 g, 46 4 mmol) en MeOH (150 mL ) y CH2C1- (150 mL ) a -78°C durante 30 minutos La solución azul resultante se purgo con nitrógeno hasta que perdió el color, luego se inactivo con 20 mL de sulfuro de dimetilo La mezcla resultante se dejo calentar a 23°C La mezcla luego se concentro ba]o presión reducida para proporcionar una cetona cruda La cetona se disolvió en etanol (50 mL ) , se enfrio a 0°C, y se agrego borohidruro de sodio (2 1 g, 55 6 mmol) La mezcla de reacción se agito durante unas 2 horas adicionales a 0°C, y luego se inactivo con 10% de acido cítrico acuoso (10 mL) La mezcla resultante se concentro bajo presión reducida, y el residuo se dividió entre EtOAc y salmuera Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL) Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SC> 4 anhidro y se concentraron cuidadosamente bajo presión reducida El residuo resultante se sometió a cromatografía sobre gel de sílice utilizando 30% de EtOAc en hexano como el eluyente para proporcionar (4 52 g, 75%) el alcohol racemico 12 como un aceite 1H-NMR (CDC13) 6 5 7 (d, J=5 13, 1H), 4 45 {dd, J=6 8, 14 6, 1H) , 3 9-4 0 (m, 3H), 3 65 (dd, 1H, J=7, 9 1) , 2 9 (m, 1H) , 2 3 (m, 1H) , 1 85 (m, 2H) , IR (puro) 2951, 1640 , 1346, 1210 cm"1, MS (70 eV) m/z 131 (m++ H) Preparación de lipasa amano 30 inmovilizada El celite 521 disponible comercialmente (4 g, Aldrich) se cargo en un embudo Buchner y se lavo sucesivamente con 50 mL de agua desiomzada y 50 mL de amortiguador de fosfato 0 05 N (pH= 7 0, Fisher Scientific) El celite lavado luego se agrego a una suspensión de 1 g de la lipasa amano 30 en 20 mL de amortiguador de fosfato 0 05 N La suspensión resultante se disperso en un plato de vidrio y se dejo secar con aire a 23°C durante 48 horas (peso 5 4 g, contenido de agua de aproximadamente 2% mediante el método Fisher ) (3R, 3aS , 6aR) -3-hidroxihexahidrofuro [2 , 3-b] furano (13) mediante acilacion catalizada por lipasa inmovilizada A una solución agitada del alcohol racemico 12 (2 g, 15 4 mmol) y Ac20 (4 g, 42 4 mmol) en 100 mL de DME (dimetileter de e 111 eng 1 ico 1 ) se agrego 2 7 g (aproximadamente 25% en peso de la lipasa, PS30) de la lipasa amano inmovilizada y la suspensión resultante se agito a 23°C La reacción se superviso mediante TLC y análisis LH NMR hasta que se alcanzo una conversión del 50?; La mezcla de reacción se filtro, y la torta de filtro se lavo repetidamente con EtOAc El filtrado combinado se concentro cuidadosamente en un evaporador giratorio, manteniendo el baño de temperatura por debajo de 15°C El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar 843 mg (42%) del compuesto 13 (95% ee, [a]2-:, -11 9o, c 1 24, MeOH ) , 1 H-NMR (CDC13) 6 5 7 (d, 1H, J=5 1 Hz) , 4 45 (dd, 1H, J=6 8, 14 6 Hz) , 3 85-4 0 (m, 3H), 3 65 (dd, 1H, J=7 0, 9 1 Hz) , 2 9 (m, 1H) , 2 3 (m, 1H) , 1 85 ( , 2H) , también, 1 21 g del compuesto 14 después de lavar con 5% de carbonato de sodio acuoso (45%, [a]25D +31 8o, c 1 86, MeOH) , 1 H - NMR (CDC13) 8 5 7 (d, 1H, J=5 2 Hz) , 5 2 (dd, 1H, J=6 4, 14 5 Hz) , 3 8-4 1 (m, 3H) , 3 75 (dd, 1H, J=6 6, 9 2 Hz) , 3 1 (m, 1H) , 2 1 (s, 3H) , 1 85-2 1 (m, 2H) , IR (puro) 2947, 1750, 1630, 1338, 1220 cm": (3S , 3aS , 6aR) -2 , 5-dioxo-pirrolidin-l-ilester hexahidrofuro [2 , 3-b] furan-3-ilester del acido carbónico (15) El compuesto 13 (2 g, 15 3 mitiol ) , carbonato de N , N ' -di succmimidi lo (4 76 g, 18 5 mmol) , y trietilamina (Et:,N) (4 12 g, 40 8 mmol) en acetonitrilo (CH3CN) (50 mL ) se agitaron durante 24 horas La mezcla de reacción luego se diluyo con EtOAc (100 mi) , se lavo varias veces con salmuera, luego se seco sobre N a SO4 anhidro y se concent o bajo presión reducida para proporcionar el compuesto crudo 15, que se purifico mediante cromatografía en columna para obtener el carbonato 15 activo Rendimiento (3 1 g, 75%) , p f 128-130°C LH NMR ( CDC 13 , 200 MHz) d 5 74 (d, 1H, J=5 1 Hz) , 5 26 (m, 1H) , 4 (m, 4H) , 3 1 (m, 1H) , 2 84 (s, 4H) , 1 88-2 2 (m, 2H) (3S , 3aS , 6aR) -2 , 5-dioxo-pirrolidin-l-ilester hexahidrofuro [2 , 3-b] furan-3-ilester del acido carbónico (16) El compuesto 14 (500 mg, 2 9 mmol) y K?C03 (802 mg, 5 S mmol) en MeOH (25 mL) se agitaron durante 1 hora La mezcla de reacción luego se diluyo con EtOAc (60 mL ) y se lavo varias veces con salmuera (50 mL] La capa acuosa se e trajo con EtOAc (40 mL) , y los extractos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro y se concentraron ba ] o presión reducida El residuo se purifico mediante una columna de gel de sílice para obtener un alcohol biciclico El alcohol biciclico, carbonato de N , N ' -disuccinimidilo (890 mg, 3 48 mmol) , y Et3N (585 mg , 5 8 mmol) se sometieron a las mismas condiciones como en la preparación del compuesto 15 para proporcionar el compuesto 16 (573 mg , 73%, dos pasos) [ ]2"':; +22 5 °, c, 1 6, MeOH :H NMR (CDC1 , 200 MH 2 ) d 5 76 (d, 1H, J=5 2 Hz) 5 25 (m, 1H) , 3 9-4 3 (m, 4H) , 3 14 (m, 1H) , 2 85 (s, 4H) , 1 9-2 2 (m, 2H) Síntesis de los carbonatos (18) y (20) mezclados con piridilo 17 18 Explicación (a) NaBH4, MeOH, 0°C, 15 minutos, (b) DSC, Et3N, CH3CN, 1 hora, 90% durante dos pasos 2 , 5-dioxo-pirrolidin-l-ilester piridin-3-ílmetilester del acido carbónico (18) Al compuesto 17 (430 mg, 4 mmol) en MeOH (10 mL) a 0°C se agrego NaBH4 (279 mg, 8 mmol) en una porción Después de 15 minutos, la mezcla de reacción se diluyo con EtOAc (20 mL ) y se lavo con salmuera (20 mL ) La capa orgánica se seco sobre Na2S0.¾ anhidro, luego se concentro bajo presión reducida para obtener un alcohol, que se filtro a través de una columna de gel de sílice, luego se concentro El alcohol anterior, carbonato de ?,?'-disuccinimidilo (1 47 g, 5 76 mmol) , y Et3N (606 mg, 6 mmol) en CH CN (10 mL) se agitaron durante 1 hora La mezcla de reacción luego se diluyo con EtOAc (20 mL) y se lavo varias veces con agua, y se seco sobre Na2SCu anhidro El producto crudo se purifico mediante columna en gel de sílice para obtener el compuesto 18 (900 mg, 90%, dos pasos) Este carbonato fue inestable y se utilizo inmediatamente 2 , 5-dioxo-pirrolidin-l-ilester piridin-4-ílmetilester del acido carbónico (20) Al compuesto 19 (400 mg , 3 7 mmol) en MeOH (10 mL ) a 0°C se agrego NaBH4 (236mg, 7 4 mmol) en una porción siguiendo las condiciones utilizadas en la preparación del compuesto 18 para obtener un alcohol que se filtro a través de una columna de gel de sílice, luego se concentro El alcohol, carbonato de ?,?'-disuccimmidi lo (1 4 g, 5 5 mmol) , y Et3 (606 mg , 6 mmol) en CH3CN (10 mL ) se dejaron reaccionar bajo las mismas condiciones utilizadas en la preparación del compuesto 18 para obtener el compuesto 20 (824 mg, 88%, dos pasos) Este carbonato también fue inestable y se utilizo inmediatamente (3S) -2 , 5-dioxo-pirrolidin-l-ilester del tetrahidrofuran-3-iles ter del acido carbónico (22) 21 22 Explicación (b) DSC , Et3N, CH-.;CN, 12 horas, 92% El compuesto 21 (250 mg, 2 84 mmol) , carbonato de ?, ' -disuccinimidilo (799 mg, 3 12 mmol) , y Et3 (431 mg, 4 27 mmol) en CH3CN (5 mL ) se agitaron durante 12 horas a temperatura ambiente Luego la mezcla de reacción se diluyo con EtO/Ac (20 mL ) , se lavo con salmuera, luego se concentro bajo presión reducida para obtener el compuesto 22 (595 mg, 92%) como un solido P F 97-99°C 1- {3-Hidroxipropil) -2- (tetra idropiran-2-iloxi) ciclopentanol (25) 23 24 25 26 Explicación (a) DHP, CH.::C12, 1 5 horas 63%, (b) bromuro de a 11 lmagne s ?? , THF, 0°C, 73%, (c) 9-BBN , THF, 12 horas, luego MeOH, H202 , aOH, 650 °C, 1 hora 68%, (d) MsCl, Py, 12 horas, (e) TsOH, MeOH, 30 minutos 60%, (f) DSC, Et3N, CH3CN, 12 horas, 40% El compuesto 24 (1 13 g, 13 mmol) y dihidropirano (DHP) (1 42 g, 16 9 mmol) en CH2C12 (25 mL) se agitaron durante 1 5 horas Se agrego NaHCOj acuoso (10 mL) , y el mezcla de reacción se extrajo con CH2C12 (10 mL) Los extractos combinados se secaron sobre N a 2 SO¿ anhidro y se concentraron baio presión reducida La purificación del producto crudo mediante cromatogr fía en gel de sílice proporciono la hidroxicetona THP protegida (540 mg, 63%) como un aceite ? NMR (CDC13, 200 MHz) d 5 9 (m, 1H) , 5 1 (m, 2H) , 1 ( m , 1H) , 3 9 (m, 2H) , 3 5 (m, 1H) , 2 1-2 5 (m, 2H) , 1 3-2 0 (m, 12H) La cetona (500 mg, 2 7 mmol) en THF (10 mL) se enfrio a 0 ° C , y se agrego gota a gota bromuro de alilmagnesio (5 4 mL, 5 4 mmol) Después de 3 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se trato con NH4C1 acuoso (10 mL), luego se diluyo con EtOAc (20 mL) La capa orgánica se lavo con salmuera y se seco sobre Na2SO¿¡ anhidro Los solventes se evaporaron ba o presión reducida y el producto crudo se purifico mediante columna en gel de sílice para obtener una mezcla de diastereomeros (443 mg , 73%) como un aceite La mezcla (260 mg, 1 15 mmol) y 9-BBN (9-borabiciclo [3 3 1] nona no) (9 2 mL, 4 6 mmol, solución 0 5M ) en THF a 0°C se agito durante 12 horas a temperatura ambiente MeOH (0 3 mL) , peróxido de hidrogeno (H20-) (2 5 mL, 30%) , Ma O H (7 mL, 30%) se calentaron a 65°C durante 1 hora Después de enfriar a temperatura ambiente, los solventes se evaporaron bajo presión reducida y el producto crudo se purifico mediante columna en gel de sílice para obtener el compuesto 25 (191 mg, 68%) como un aceite *H NMR (CDC13, 400 MHz) d 4 7 (m, 1H) , 3 8 , 3 7 , y 3 5 (tres m, 5H) , 2 5 (br s, 2H), 1 4-2 (m, 16H) 2 , 5-dioxo-pirrolidin-l-ilester 1-oxa-spiro [4 4]non-6-ilester del acxdo carbónico (26) Al diol 25 (170 mg, 0 69 mmol) y piridma (1 mL) se agrego cloruro de me t an s u 1 f on i 1 o (MsCl) (103 mg, 0 9 mmol) La mezcla resultante se agito durante 12 horas Luego la mezcla se diluyo con EtOAc (10 mL) y la capa orgánica se lavo con salmuera, se seco sobre a2SÜ4 anhidro y se concentro bajo presión reducida El éter cíclico crudo se purifico mediante columna en gel de sílice para obtener (111 mg, 71%) del producto cíclico :? NMR ( C DC 13 , 400 MHz) 5 71 (m, 1H) , 3 95 (m, 4H) , 3 87 (m, 1H) , 1 6-2 (m, 16H) Al éter anterior (110 mg, 0 48 mmol) en MeOH (5 mL) se agrego acido p- t o luensu 1 f on i co (TsOH) (16 mg ) Después de agitar durante 30 minutos, el solvente se evaporo y el producto crudo se e trajo con EtOAc (2 x 10 mL) y las capas orgánicas se lavaron con salmuera (10 mL) y se concentraron La purificación mediante columna en gel de sílice proporciono el e spi ro -a 1 coho 1 (41 mg, 60%) como un aceite !H NMR (CDC13, 400 MHz) 6 4 1 (m, 1H) , 3 7 (m, 2H) , 1 5-2 (m, 10H) El espiro-alcohol anterior (27 mg, 0 19 mmol) , el carbonato de , N ' -di s ucc mimi di 1 o (52 mg, 0 204 mmol) , Et3N (25 mg, 0 25 mmol) en CH3CN (5 mL) se agitaron durante 12 horas, siguiendo las mismas condiciones según se describe para el compuesto 22 para obtener el compuesto 26 (22 mg, 40%) XH NMR (CDCI3, 200 MHz) 5 4 7 (m, 1H), 3 8 (m, 2H) , 2 8 (s, 4H) , 1 5-2 1 (m, 10H) (2S) -2 , 5-dioxo-pirrolidin-l-ilester 2-oxo-tiazolidin-4-ilmetilester del acido carbónico (29) Explicación (a) (COCI)-, KOH , agua, 2 horas, (b) EtOH, HCl concentrado, 12 horas, 20%, dos pasos (c) NaBH , MeOH 3 horas (a) DSC, Et3N, CH3CN, 12 horas Al compuesto 27 (2 42 g, 20 mmol) e hidroxido de potasio (KOH) (40%, 5 raL) en agua (30 mL), a 0°C, se agrego cloruro de oxalilo ( (COCI):.) (13 mL , 20%) Después de agitar durante 2 horas, la capa bifásica se coloco en un embudo de separación La capa orgánica se desecho y la capa acuosa se lavo con éter (10 mL) , luego se acidifico a pHl con 10% de HC1 (20 mL ) El agua luego se evaporo bajo presión reducida El residuo solido se extra o con etanol caliente (EtOH) (4 x 25 mL) La capa de EtOH se concentro a 20 mL y se agregaron 0 2 mL de HC1 concentrado, seguido por agitación durante 12 horas El etanol luego se evaporo y el producto crudo se extrajo con EtOAc (2 x 25 mL ) La concentración y purificación mediante columna en gel de sílice proporciono el etilester ( 668 mg, 20%, dos pasos) como un aceite El etilester se sometió a reducción con NaBHj (2-3 equiv ) en MeOH durante 2-3 a temperatura ambiente para obtener alcohol 28 El tratamiento del alcohol 28 con carbonato de N,N-disuccinimidilo (2 equiv ) y E 1 N (4 equiv) en C H CN durante 12-24 horas proporciono el carbonato 29 mezclado en excelente rendimiento Explicación (a) NaBH4, MeOH, 0°C, 12 horas cuantitativo, (b) DSC, Et3N, CH CN, 1 hora, 58% durante dos pasos Al compuesto 30 (300 mg, 2 mmol) en MeOH (5 mL) a 0°C se agrego NaBHj (145 mg, 3 8 mmol) La mezcla resultante se agito durante 12 horas El trabajo estándar y la purificación proporcionaron el alcohol correspondiente en rendimiento cuantitativo El alcohol (50 mg, 0 31 mmol) , carbonato de N, ' -disuccimmidilo (1128 mg, 0 5 mmol) , y Et3N (63 mg, 0 63 mmol) en CH3CN (2 mL ) se agitaron durante 12 horas Después de la dilución con EtOAc (10 mL ) y el lavado varias veces con salmuera (3 x 10 mL ) , la capa orgánica se seco sobre Na S 04 anhidro y se concentro ba]o presión reducida El producto crudo se purifico mediante cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto 31 (52 mg, 58%) como un solido P F 94°C :H N R (CDC13, 400 MH z ) 8 8 9 (d, 1H, J=4 4 Hz) , 8 1 (d, 1H, J=8 5 Hz) , 7 9 (d, 1H, J=8 3 Hz) , 7 74 (m, 1H) 7 63 (m, 1H) , 7 49 (d, 1H, J=4 3 Hz) , 2 84 (s, 4H) Cloruro de 3- (tetrahidropiran-2-íloxi ) bencensulfonilo (33) Explicación (a) NaN0:, H;SO.;, ?,-?, 0°C, 30 minutos, (b) S0C12, DMF, reflujo, 4 horas, (c) DHP, PPTS, CH2C12, 1 hora A una solución del compuesto 32 (5 g, 29 mmol) y acido sulfúrico (H2S04) (8 6 g, 88 mmol) en agua (100 mL) a 0°C se agrego nitrito de sodio (NaN02) (2 2 g, 32 mmol) en porciones Luego la mezcla de reacción se agito durante 30 minutos a temperatura ambiente, seguida por ebullición durante 20 minutos La solución roja se concentro bajo presión reducida El producto crudo resultante se extrajo con EtOH caliente (2 x 100 mL) Todas las extracciones se concentraron y se trataron con solución de NaOH acuoso hasta que se hicieron básicas, y nuevamente se concentraron para proporcionar la sal de sodio del acido 3-hidroxibencensulf onico crudo La sal (5 6 g, 29 mmol) y cloruro de tionilo (SOC1;) (15 mL ) se llevaron a reflujo, y se agrego dimet i 1 formamida (DMF) (0 1 mL) El reflujo se continuo durante 4 horas La mezcla de reacción luego se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con EtOAc (100 mL ) , y la capa orgánica se lavo con salmuera (2 x 50 mL) La capa orgánica combinada se seco sobre Na S04 anhidro y se evaporo bajo presión reducida La purificación del producto crudo resultante mediante cromatografía en gel de sílice instantánea proporciono el cloruro de hidroxibencensulfonilo Al cloruro de sulfonilo (lg, 5 2 mmol) y DHP (0 87 g, 10 mmol) en CH2C1: (25 mL ) se agrego PPTS (p-toluensulf onato de piridinio) (100 mg ) La mezcla de reacción se agito durante 1 hora a temperatura ambiente Luego la mezcla de reacción se diluyo con CH2CI2 (20 mL ) y la capa orgánica se lavo con solución de NaHCOs acuoso (20 mL) y salmuera (2 x 20 mL) La capa orgánica combinada se seco sobre a;S04 anhidro y se evaporo ba o presión reducida La purificación del producto crudo resultante mediante cromatografía en gel de sílice instantánea proporciono el compuesto 33 (670 mg, 56%) XH NMR ( C DC 13 , 200 MHz) d 7 67 (m, 1H) , 7 55 (m, 1H) , 7 4 (m, 1H) , 5 5 (m, 1H) , 3 9 y 3 6 (dos m, 2H) , 1 5-2 (m, 6H) Cloruros de bisacetoxi toluensulfonilo (35) , (37) , y (37b) 35 Explicación (a) H2S0 , Ac20, AcOH, CrC , 0°C-5°C, 33% Acetoxi- (4-clorosulfonilfenil) metilester del acido acético (35) Al compuesto 34 (2 g, 10 5 mmol) , H2SO..¡ (2 g, 21 mmol) , Ac:0 (8 mL) , AcOH (8 mL) a 0°C-5°C se agrego CrO;, (2 1 g, 21 mmol) en porciones La mezcla de reacción resultante se superviso mediante TLC Cuando la reacción se completo al 50%, se agrego agua enfriada hielo (50 mL) y la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc La capa orgánica se lavo con salmuera (2 x 20 mL ) y luego con solución de NaHC05 acuoso La capa orgánica combinada se seco sobre a2S04 anhidro y se evaporo ba o presión reducida La purificación del producto crudo resultante mediante cromatografía en gel de sílice instantánea proporciono el compuesto 35 (1 09 g, 33%) XH NMR (CDC13, 200 MHz) d 8 0 (d, 2H, J=6 7 Hz) , 7 78 (m, 3H) , 2 15 (s, 6H) Acetoxi- (3-clorosulfonilfenil) metilester del acido acético (37) Se siguió el mismo procedimiento como para la preparación del compuesto 35 iniciando con cloruro de m- toluen-sul f oni lo (36) :H NMR (CDC13, 200 ???) d 8 19 (m, 1H) , 8 1 (m, 1H) , 7 9 (m, 1H) , 7 65 (m, 1H) , 2 16 ( s, 6H) 37a 37b Explicación (a) H2S04, AC20, AcOH, Cr03, 0°C-5°C, 33% Acetoxi- ( 3-clorosulfonil-2 -metil-fenil ) metilester del acido acético (37b) Siguiendo la misma reacción ba] o condiciones controladas como se describe para el compuesto 35, se obtuvo una mezcla de isómeros del compuesto 37b Cloruro de 3 , 5-Bis- ( tetrahidropiran-2 ¦ íloxi) bencensulfonilo (39) 39 38 Explicación (a) S02, NaHCC>3, 6 horas luego el compuesto 38, reflujo, cuatro días, (b) S0 C1, reflujo, DMF, 50% durante dos pasos, (c) DHP, PPTS, CH2C12, 1 hora, 67% A una suspensión de NaHC03 (10 g, 119 mmol) en agua (30 raL ) se burbujeo gas de S0 El burbujeo continuo hasta que el NaHC03 se solubilizo (6 horas) A esta solución amarilla (los gases de salida tuvieron un pH 1-2) se agrego el f luoroglucinol 38 (5 g, 30 8 mmol) La mezcla de reacción se llevo a reflujo durante cuatro días, luego se enfrio a temperatura ambiente, el solvente se evaporo, y el solido resultante se seco para obtener acido 3 , 5-dihidr oxibencensul fónico El acido crudo (500 mg , 2 35 mmol) y S02C1 (7 raL) se llevaron a reflujo en presencia de DMF (0 1 mL) durante 40 minutos La mezcla de reacción resultante se extrajo con EtOAc (50 mL ) y la capa orgánica se lavo con salmuera (2 x 20 mL) y solución de NaHCOi acuoso Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na SC>4 anhidro luego se evaporaron bajo presión reducida La purificación del producto crudo resultante mediante cromatografía en gel de sílice instantánea proporciono el cloruro de di h ídrox ibe ncensu 1 f on i 1 o (246 mg, 50%) como un aceite :H NMR (CDCl:i, 200 MHz) d 7 1 (m, 2H) , 6 8 (m, 1H) El compuesto dihidroxi (222 mg, 1 06 mmol), DHP (224 mg, 2 66 mmol) en CH C1;: (10 mL) , y PPTS (50 mg ) se agitaron durante 30 minutos a tempe atura ambiente Luego, la mezcla de reacción se diluyo con CH2C1:; (20 mL) , y la capa orgánica se lavo con salmuera (2 x 20 mL) La capa orgánica combinada se seco sobre a2SÜ4 anhidro y se evaporo bajo presión reducida La purificación del producto crudo resultante mediante c omatografía en gel de sílice instantánea proporciono el compuesto 39 (237 mg, 67%) como un aceite ? NMR (CDCl;i, 300 MHz) 6 7 3 (m, 2H) , 7 (m, 1H) , 5 4 (m, 2H) , 3 8 y 3 6 (dos m, 4H) , 1 4-2 (m, 12 H) Cloruro de 5-ni tropiridin-3-sulfonilo (42) 40 41 42 Explicación (a) Br:, 130°C, 8 horas, (b) H20, 100 °C, 2 horas, (c) NH4OH, C uSO,,«5 H ;:0 , 170 ° C , 20 horas, (d) H S04 humeante, H202, 0°C-23°C, 40 horas, (e) PC15, POCI3, reflujo, 6 horas, 45*. durante cinco pasos Acido 5-bromopiridin-3-sulfónico (41) El compuesto 40 (7 g, 35 mmol) y bromo (6 7 g, 42 mmol) en un tubo sellado se calentaron a 130° C durante 8 horas en un baño de aceite Después de enfriar a temperatura ambiente, se agrego agua (70 mL) , y la mezcla de reacción se calentó nuevamente a 100°C durante 2 horas Después de enfriar, se agrego acetona (60 mL) y el solido resultante se filtraron, y se seco para obtener compuesto 41 como un solido blanco como producto crudo "H NMR (dMSO-d6, 300 MHz) d 9 3 (br s, 1H), 8 8 (m, 2H) , 8 2 (m, 1H) Cloruro de 5-nitropiridin- 3- sulfonilo (42) El acido 41 (4 5 g, 19 mmol) , hidroxido de amonio (NH4OH) (15 mL, 28%) , y sulfato de cobre (CuS04-5H:O) (470 mg , 1 9 mmol) se calentaron a 170°C en un tubo sellado durante 20 horas Después de enfriar, se agrego agua (5 mL) seguida por sulfuro de sodio (Na2S»9H20) (450 mg ) La evaporación del agua proporciono el acido aminopi ídinsul fónico crudo El H2SO4 humeante (30 mL ) se coloco en un matraz enfriado a 0°C Se agrego cuidadosamente peróxido de hidrogeno (H2O2) (14 mL, 30%) luego, el acido sulfonico crudo anterior (2 8 g, 16 mmol) en H2SO4 (8 mL ) se agrego a la mezcla anterior La solución resultante se agito a temperatura ambiente, durante 40 horas, y luego se vacio en carbonato de sodio que contenía agua helada Se agrego suficiente Na C05 para hacer a la solución básica, que se acidifico nuevamente a pH 1-2 La solución resultante se concentro a un volumen mínimo (20 mL) El NaCl precipitado se filtro, y el filtrado se concentro El solido resultante se extra o con MeOH (3 x 50 mL) Las extracciones de MeOH combinado se concentraron a 20 mL, y se agrego acetona (80 mL) El solido obtenido se filtro y se seco para obtener acido mtropiridm sulfomco Este acido (1 7 g, 7 mmol) y pentacloruro de fosforo (PC15) (1 7 g, 8 mmol) en POCl? (50 mL) se llevaron a reflujo durante 6 horas Después de enfriar a temperatura ambiente, los solidos se filtraron, y el filtrado se concentro El residu oleoso se diluyo con EtOAc (100 mL) y la capa orgánica se lavo con salmuera (2 x 20 mL) La capa orgánica combinada se seco sobre Na?S0,¡ anhidro y se evaporo para obtener el compuesto 42 (730 mg, 45%) como un aceite :H NMR (CDC13, 400 MHz) d 9 15 (m, 1H) , 9 02 (m, 1H) , 8 43 (m, 1H) Cloruro de 4-fluoro-3-?? trobencenosulfonilo (44) 43 44 Explicación (a) H^SO^ humeante, 60°C, 30 minutos, cuantitativo, (b) PCI;., P0C1:¾, reflujo, 6 horas, cuantitativo Al compuesto 43 (7 g, 5 mmol) se agrego cuidadosamente H2SO4 humeante (60 mL) La mezcla resultante se calentó a 60°C durante 30 minutos Luego, la mezcla caliente se vacio lenta y muy cuidadosamente en un vaso de precipitación que contenía cloruro de potasio ( KC 1 ) (30 g) y hielo El solido blanco resultante obtenido se recristalizo a partir de agua caliente para proporcionar el acido 4 - f 1 uo ro- 3 -n 11 robencen s u 1 f on 1 co en rendimiento cuantitativo El acido (2 g, 7 7 mmol) y pentacloruro de fosforo (PC15) (1 8 g, 7 5 mmol) en oxitricloruro de fosforo (P0C13) (60 mL) se llevaron a reflujo durante 6 horas La mezcla resultante se enfrio a temperatura ambiente, y se concentro Se agrego hielo triturado al residuo oleoso El solido se filtro y se lavo con agua (2 x 50 mL) , se seco para obtener el compuesto 44 (cuantitativo) H NMR (CDCI3, 500 MHz) 6 8 8 (m, 1H) , 8 36 (m, 1H) , 7 6 (m, 1H) Síntesis de las pirrolidinaminas (46) y (50) Explicación (a) Boc20, CH.:C1:, 2 horas, (b) p-TsCl, Et3N, DMAP, CHSC1:, 8 horas, cua titativo, (c) N aN 3 , DMF, 80°C, 4 horas, (d) H2, Pd-C (10%), MeOH , 5-6 horas, 92% Ter-butiles er del acido (3R) -3-amino-pirrolidin-l-carboxilico (46) El compuesto 45 (775 mg, 9 mmol) y Boc20 (2 33 g, 10 6 mmol) en CH2C12 (40 mL) se agitaron durante 2 horas a temperatura ambiente Luego, la mezcla de reacción se diluyo con CH2CI2 (20 mL ) , y la capa orgánica se lavo con salmuera (2 x 20 mL) La capa orgánica combinada se seco sobre Na2SO.i anhidro y se concentro La purificación del producto crudo resultante mediante cromatografía en gel de sílice instantánea proporciono N-Boc pirrolidinol como un aceite Este alcohol (7 3 g, 39 mmol) , p-TsCl (8 2 g, 43 mmol) , Et-,N (9 8 g, 97 mmol) , DMAP (240 mg ) en CH2CI2 (100 mL) se agitaron durante 8 horas a temperatura ambiente Luego la mezcla de reacción se lavo con salmuera (100 mL ) La capa orgánica se seco sobre NaiS04 anhidro y se concentro La purificación del producto crudo resultante mediante cromatografía en gel de sílice instantánea proporciono el ester en rendimiento cuantitativo Este sulfonatoester (12 5 g, 38 mmol) y NaN3 (3 7 g, 57 mmol) en DMF (70 mL) se calentaron a 80°C durante 4 horas Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyo con EtOAc (200 mL ) La capa orgánica se lavo con salmuera (2 x 100 mL) La capa orgánica combinada se seco sobre Na2SC>4 anhidro y se concentro La purificación del producto crudo resultante mediante cromatografía en gel de sílice instantánea proporciono el compuesto azido, que se hidrogeno en presencia de Pd-C (10%) en MeOH durante 5-6 horas para obtener el compuesto 46 (7 43 g, 921) como un aceite JH NMR (CDC13, 300 MHz) d 4 12 (m, 1H) , 3 5 (m, 4H), 2 (m, 2H) , 1 45 (s, 9H) 48 49 NH2 50 Explicación (a) L1AIH4, THF, 55°C, 24 horas, 55%, (b) MsCl, E13N , CH2C1¿, 0°C, 45 minutos, 90%, (c) BnNH , reflu o, 36 horas, (d) Pd(OH)2, Boc20, Et-,?, THF, 8 horas, 85%, (e) TsOH, MeOH, 1 hora 96%, (f) MsCl, Et3N, 0°C, CH::C1^, 10 minutos, (g) NaN3, DMF, 80°C, 6 horas, (h) H2, Pd-C (10%), MeOH, 5-6 horas, 81% durante dos pasos 4-Metansulfoniloxi-3- (tetra-hidropiran-2-iloxi)b tilester del acido metansulfonico (48) Al compuesto 47 (8 4 g, 34 mmol) en THF (130 mL) se agrego hidruro de 11110 - a 1 umi n i o (LiAlH4) (7 6 g, 206 mmol) en porciones La mezcla resultante se calentó a 55°C durante 24 horas Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregaron secuencialmente H.-O (7 2 mi) , Na OH (7 2 mL, 20%) , y H20 (14 4 mL ) y la mezcla se agito durante 12 horas El solido se filtro y el filtrado se concentro La purificación del producto crudo resultante mediante cromatografía en gel de sílice instantánea proporciono el diol (3 66, 55%) como un aceite ]H NMR (CDC13 , 400 MHz) ó 4 6 (m, 1H) , 4 (m, 1H) , 3 5-3 9 ( m , 6H) , 2 92 (s, 2 H ) , 1 4-1 82 (m, 8H) , ( s, 9H) A este diol (3 66 g, 19 mmol) y Et3N (5 23 g, 51 mmol) en CH2C1;: (80 mL) a 0°C se agrego MsCl (5 48 g, 48 mmol) La mezcla de reacción resultante se agito durante 45 minutos a temperatura ambiente, luego la mezcla de reacción se diluyo con CH2CI2 (50 mL) y el capa orgánica se lavo con salmuera (2 x 20 mL) La capa orgánica combinada se seco sobre Na2S0.i anhidro y se concentro La purificación del producto crudo resultante mediante cromatografía en gel de sílice instantánea proporciono el compuesto 48 (6 g, 90%) como un aceite :H MMR (CDC13, 300 MHz) 4 6 (m, 1H) , 4 2-4 4 (m, 4H) , 3 8-4 1 (m, 2H) , 3 fm, 6H) , 2 (m, 2H) , 1 75 ( m , 2 H ) , 1 45 ( m , 4H) Ter-butilester del acxdo 3-hidroxipirrolidin-l-carboxilico (49) El compuesto 48 (6 g, 17 mmol) y BnNH2 (6 5 g, 60 mmol) en THF (150 mL) se llevaron a reflujo durante 12 horas Luego, se agrego nuevamente bencilamina (Bn H:) (6 5 g, 60 mmol) y el reflujo se continuo durante 24 horas, seguido por enfriamiento a temperatura ambiente La mezcla de reacción se diluyo con EtOAc (100 mL) y la capa orgánica se lavo con salmuera (2 x 20 mL ) La capa orgánica combinada se seco sobre Na-SC anhidro y se concentro La purificación del producto crudo resultante mediante cromatografía en gel de sílice instantánea proporciono el compuesto de pirrolidma (4 4g) como un aceite :H NMR (CDC13, 300 MHz) d 7 2 (m, 5H) , 4 55 (m, 1H) , 4 38 (m, 1H) , 3 8 (m, 1H) , 3 6 (m, 2H) , 3 41 (m, 1H) , 2 4-2 7 (m, 4H) , 2 1 (m, 1H) , 1 4-1 9 (m, 7H) Este compuesto amino (4 4 g, 17 mmol) en MeOH (50 mL ) se hidrogeno sobre Pd(OH)- (1 g, 20%) durante 18 horas Se agregaron BociO (4 4 g, 20 mmol) y Et:iN (3 g, 21 mmol) y se agitaron durante 8 horas a temperatura ambiente La mezcla de reacción se diluyo con EtOAc (100 mL) y la capa orgánica se lavo con salmuera (2 x 20 mL ) La capa orgánica combinada se seco sobre Na2S04 anhidro y se concentro La purificación del producto crudo resultante mediante cromatografía en gel de sílice instantánea proporciono el compuesto Boc (3 9 g, 85%) A este THP éter (3 9 g, 14 3 mmol) en MeOH (60 mL ) se agrego TsOH (140 rag) , seguido por agitación durante 1 hora a temperatura ambiente Entonces la mezcla de reacción se diluyo con EtOAc (100 mL) y el capa orgánica se lavo con salmuera (2 x 20 mL) La capa orgánica combinada se seco sobre Na2S04 anhidro y se concentro La purificación del producto crudo resultante mediante cromatografía en gel de sílice instantánea proporciono el compuesto 49 (2 56, 96%) [a]D25 +24 2 o, c, 2 1, CHC13 ? NMR (CDC13, 300 MHz) d 4 4 (m, 1H) , 3 4 (m, 3H) , 3 3 (m, 1H) , 1 89 (m, 2H) , 1 4 (m, 9H) Ter-butilester del acido (3S) -3-aminopirrolidin-l-carboxilico (50) Al compuesto 49 (g, 10 7 mmol ) y Et3N (2 15 g, 21 mmol) en CH2C12 (50 mL ) a 0°C se agrego MsCl (1 46 g, 12 8 mmol) , seguido por agitación durante 10 minutos a temperatura ambiente Luego la mezcla de reacción se diluyo con CH2CI2 (50 mL) y la capa orgánica se lavo con salmuera (2 x 50 mL) La capa orgánica combinada se seco sobre Na^SO^ anhidro y se concentro La purificación del producto crudo resultante mediante cromatografía en gel de sílice instantánea proporciono el compuesto dimesolato (2 9 g) como un aceite Este mesolato (2 9 g, 11 mmol) y NaN3 (1 g, 16 mmol) en DMF (20 mL) se agitaron durante 6 horas a 60°C Luego la mezcla de reacción se diluyo con EtOAc (50 mL) y la capa orgánica se lavo con salmuera (2 x 20 mL) La capa orgánica combinada se seco sobre a^SC anhidro y se concentro La purificación del producto crudo resultante mediante cromatografía en gel de sílice instantánea proporciono un compuesto azido, que se hidrogeno según se describió anteriormente para proporcionar el compuesto 50 (1 87 g, 81%) como un aceite NMR (CDC13, 400 MHz) d 4 12 (m, 1 H ) , 3 4 (m, 4H) (m, 2H) , 1 45 (s, 9H) Ter-butilester del acido 3-aminoazetidin carboxilico (53) 51 52 53 Explicación (a) ben zh i dr i 1 ami na , MeOH, 72 horas, 23°C, luego reflujo 72 horas, (b) MeOH, EtOH (1 1) , Pd(OH)2 (20%) , 12 horas, (c) Boc20, NaHCOj saturado, 24 horas, (d) MsCl, Et3M, CH2C12, 1 hora, 83%, (e) NaNj, DMF, 70°C, 72 horas, luego H2/ Pd-C (10%) , MeOH, 5-6 horas, cuantitativo Ter-butilester del acido 3-hidroxiazetidin-l-carboxilico (52) El 2- (2-cloroetil) oxirano (51) (5 g, 54 mmol) y ben zhid i lamina (10 g, 53 mmol) en MeOH (25 mL ) se de aron reposar durante 72 horas, luego se llevaron a reflujo durante 72 horas La mezcla de reacción se enfrio a temperatura ambiente, luego se concentro para obtener un solido del producto crudo El producto crudo (1 7 g, 7 mmol) , en MeOH y EtOH (10+10 mL) , se hidrogeno en presencia de Pd(0H)2 (500 mg, 20%) durante 12 horas La mezcla de reacción luego se filtro, y se agregaron Boc;0 (2 3 g, 10 mmol) y solución de NaHCOj saturado (10 mL) , seguido por agitación durante 24 horas a temperatura ambiente Luego la mezcla de reacción se diluyo con EtOAc (50 mL ) y la capa orgánica se lavo con salmuera (2 x 20 mL) La capa orgánica combinada se seco sobre Na2S0j anhidro y se concentro La purificación del producto crudo resultante mediante cromatografía en gel de sílice instantánea proporciono el compuesto 52 (1 35g) H NMR (CDC13 , 300 MHz) 6 4 5 (m, 1H) , 4 04 (m, 2H), 3 7 (dd, 2H) , 1 45 (s, 9H) Ter-butilester del ácido 3-aminoazetidin-l-carboxilico (53) Al compuesto 52 (928 mg , 5 3 mmol) y Et.jN (lg, 10 7 mmol) en CH¿Clv (20 mL) se agrego MsCl (733 mg, 6 4 mmol) , seguido por agitación durante 1 hora a temperatura ambiente Luego la mezcla de reacción se diluyo con CH2 I2 (20 mL) y la capa orgánica se lavo con salmuera (20 mL) La capa orgánica combinada se seco sobre Na^SO^ anhidro y se concentro La purificación del producto crudo resultante mediante cromatografía en gel de sílice instantánea proporciono el compuesto de mesolato (1 11 g, 83%) como un aceite El mesolato (1 11 g, 4 4 ramol) y NaN3 (574 mg , 8 8 mmol) en DMF (10 mL ) se agitaron durante 12 horas a 72°C Luego la mezcla de reacción se diluyo con EtOAc (20 mL ) , y la capa orgánica se lavo con salmuera (2 x 20 mL ) La capa orgánica combinada se seco sobre Na:: S O 4 anhidro y se concentro La purificación del producto crudo resultante mediante cromatografía en gel de sílice instantánea proporciono el compuesto azido, que se convirtió posteriormente al compuesto 53 en rendimiento cuantitativo mediante hidrogenacion ? NMR (CDC13, 300 Hz) d 4 15 (m, 3H) , 3 82 (m, 2H) , 1 4 (s, 9H) 3-Aminotetrah3.drofurano (55) 54 55 Explicación (a) MsCl, E 13 N , C H2C 12 , 1 hora, (b) aN 3 , DMF, 7Q°C, 72 horas, (c) H2, Pd-C (10%), MeOH, 5-6 horas, cuantitativo Las mismas condiciones de reacción utilizadas para preparar el compuesto 53 se utilizaron para obtener el compuesto 55 en rendimiento cuantitativo Se obtuvo un NMR satisfactorio para este compuesto Cloruro de 3,5-Bis- (tetrahidropiran-2-iloxi ) bencenosulfonilo (57) E licación (a) acido aminosulfonico, 180-200 °C, 1 5 horas, 40%, (b) SO-Cl, reflujo, DMF, 1 hora, 44%, (c) DHP, PPTS, CH2C1;, 2 horas, 56% El compuesto 56 (25 g, 220 mmol) se calentó a 180-200 °C, luego se agrego en porciones acido ammosul fónico (9 7 g, 100 mmol) La suspensión resultante se agito y se calentó durante 1 5 horas, luego se enfrio, y se disolvió en una cantidad mínima de agua La solución clara se trato con carbón vegetal decolorante y se filtro El filtrado se lavo con éter (2 x 50 mL ) , y la capa acuosa se concentro a un volumen mínimo (20 mL) Al reposar los cristales se separaron, los mismos se secaron para obtener acido 3, 4-dihidroxibencensulfonico (7 56 g, 40%) P F 254-255°C, lit 260°C Al acido sulfonico anterior (7 g, 38 mmol), se agrego SOCl^ (15 mL ) y DMF (0 1 mL) siguiendo las mismas condiciones descritas anteriormente para el compuesto 39 para obtener el cloruro de sulfonilo (3 6 g, 44%) como un aceite Este cloruro (3 5 g, 16 8 mmol) , DHP (3 lg, 37 mmol) , y PPTS (200 mg ) en CH:C12 (50 mL) se agitaron durante 2 horas a temperatura ambiente Luego la mezcla de reacción se diluyo con CH2CI2 (20 mL) y la capa orgánica se lavo con NaHC03 (20 mL), luego salmuera (2 x 20 mL ) La capa orgánica combinada se seco sobre anhidro y se concentro La purificación del producto crudo resultante mediante cromatografía en gel de sílice instantánea proporciono el compuesto 57 (3 2 g, 56%) como un aceite JH NMR (CDC13, 200 MHz) d 8 (d, 1H, J=2 Hz) , 7 63 (m, 1H) , 7 25 (d, 1H, J=8 4 Hz) , 5 58 (m, 2H) , 3 4-4 2 (m, 4H) , 1 4-2 2 (m, 12H) Síntesis de carbonatos mezclados de espirociclos 61 Explicación (a) DHP, PPTS, CH C12, 4-5 horas, (b) K2C03, MeOH, 30 minutos, (c) Rh/Al202 , H2, EtOAc, 8-12 horas, (d) BnBr, NaH, TBAI, THF, 12-14 horas, (e) p-TsOH, MeOH, 20-30 minutos, (f) PCC, CH2C12, MS (4A) , 12 horas, (g) bromuro de alilmagnesio, THF, 0°C, 30 minutos, (h) 9BBN, THF, temperatura ambiente 24 horas, (1) MsCl, Py, 24 horas, ( 3 ) H , Pd(OH) EtOAc, 12 horas, (k) carbonato de , N-di s uccin ími di 1 o , Et3 , aceto nitrilo, 12-24 horas Se siguieron las mismas condiciones para la síntesis del carbonato mezclado 63 62 63 Variación de los ligandos p2 del isostero de hidroxibencensulfonamida i—R=0THP R=H Explicación (a) I s obut 11 ami na , isopropanol, reflujo, 6 horas, (b) cloruro de sulfomlo 33, CH2CI2, solución de NaHC03 acuoso, 12 horas, (c) Pd-C (10%) , H2, MeOH, 6-8 horas, (d) diversos carbonatos mezclados, Et3N, CH2C12, 4-6 horas Compuesto 75 el compuesto 66 (0 12 mmol), el compuesto 26 (0 14 mmol) , y Et¾N (2 equiv ) en CH2CI2 (1 mL ) se agitaron durante 6 horas a temperatura ambiente La mezcla de reacción se diluyo con CH2C12 (10 mL) y la capa orgánica se lavo con salmuera (2 x 20 mL) La capa orgánica combinada se seco sobre Na2SO anhidro y se concentro La purificación del producto crudo resultante mediante cromatografía en gel de sílice instantánea proporciono el THP éter El THP éter (O 011 mmol) y p-TsOH (2 mg ) en MeOH (0 5 raL) se agitaron durante 10 minutos a temperatura ambiente Luego la mezcla de reacción se diluyo con EtOAc (10 mL) y la capa orgánica se lavo con salmuera (2 x 20 mL) La capa orgánica combinada se seco sobre NatS04 anhidro y se concentro La purificación del producto crudo resultante mediante cromatografía en gel de sílice instantánea proporciono el compuesto 75 (5 mg ) como un solido ;H NMR (CDC13, 400 MHz ) d 8 3 (s, 1H) , 7-7 4 (m, 9H) , 5 05 (m, 1H) , 4 68 (d, 1H, 4Hz) , 3 8-4 (m, 3H) , 3 6 (m, 1H) , 2 6-3 1 (m, 6H) , 1 5-2 1 (m, 1H ) , 0 93 (m, 6H) Compuesto 78 el compuesto 66 (22 mg, 0 055 mmol) , el compuesto 4 (18 mg, 0 066 mmol) , y Et3N (2 equiv ) en CH2CI2 (1 mL) se sometieron a las mismas condiciones según se describió anteriormente para el compuesto 75 para obtener el compuesto 78 (23 mg ) como un solido lti NMR (CDC13, 400 MHz) 6 7 2-7 5 (m, 9H) , 5 5 (m, 1H) , 4 86 (m, 2H) , 4 4 (m, 1H) , 3 6-3 8 (m, 6H) , 2 8-3 2 (m, 6H) , 2 6 (m, 1H) , 1 4-2 1 (m, 13H) , 0 96 (ABq, 6H, J=6 5 Hz) Compuesto 79 el compuesto 78 (19 mg, 0 03 mmol) y TsOH (6 mg) en MeOH (1 mL ) se sometieron a las mismas condiciones según se describió anteriormente para el compuesto 75 para obtener el compuesto 79 (12 mg ) como un solido H NMR ( C DC 13 , 400 MHz) d 8 9 (s, 1H) , 7 1-7 4 (m, 8H) , 7 03 (d, 1H, J=6 9 Hz) , 5 29 (m, 1H) , 5 (d, 1H, J=8 8 Hz) , 4 6 (t, 1H, J=6 1 Hz) , 4 1 (m, 1H) , 3 85-4 (m, 2H) , 3 75 (q, 1H, J=7 9 Hz) , 3 53 (dd, 1H, J=3 Hz, 15 Hz) , 3 1 (m, 1H) , 2 91 (dd, 1H, J= 5 2 Hz, 14 Hz) , 2 82 (m, 1H) , 2 65 (dd, 1H, J=7 6 Hz, 14 9 Hz) , 2 59 (dd, 1H, J=4 6 Hz, 13 1 Hz) , 1 7-2 2 (m, 7H) , 0 98 y 0 88 (ABq, 6H, J=6 4 Hz) Variación de los ligandos p2 del isostero de 2,4-dihidroxibencensulfonamida R=H Explicación a) I sobutilamina , isopropanol, reflujo, 6 horas, b) cloruro de sulfonilo 39, CH2C1;, solución de NaHC03 acuoso, 12 horas, c) Pd-C (10%), H2, MeOH, 6 horas, d) carbonato mezclado, Et3N, CH2C12, 2-3 horas, e) p-TsOH, MeOH, 5-15 minutos Compuesto 87 el compuesto 80 (55 mg, 0 9 mmol) , el compuesto 4 (25 mg, 0 9 mmol) , y Et3N (2 0 equiv ) en CH;Cl2 (2 mL) se sometieron a las mismas condiciones según se describió anteriormente para el compuesto 75 para obtener el compuesto 87 (26 mg) como un solido ?? NMR (CDC13, 400 MHz) d 7 2-7 5 (m, 8H) , 5 56 (m, 2H) , 4 86 (m, 2H), 4 3 (m, 1H) , 3 5-4 (m, 8H) , 2 8-3 2 (m, 6H), 2 6 (m, 1H) , 1 6-2 1 (m, 19H) , 0 86 (ABq, 6H, J=6 3 Hz) Compuesto 88 el compuesto 87 (21 mg, 0 028 mmol) y p-TsOH (10 mg ) en MeOH (1 mL) se sometieron a las mismas condiciones según se describió anteriormente para el compuesto 75 para obtener el compuesto 88 (8 mg) como un solido P F 80-82 °C [a]D25 +9 7o, c, 0 82 , MeOH lti NMR (CDClj, 400 MHz) 5 9 5 (s, 1H) , 7 2 (m, 7H) , 7 (d, 1H, J=8 3 Hz) , 6 (s, 1H) , 5 03 (t, 1H, J=5 2 Hz) , 4 91 (d, 1H, J=8 9 Hz) , 4 58 (t, 1H, J=6 2 Hz) , 4 18 (dd, 1H, J=6 5 Hz, 7 7 Hz) , 3 9 (m, 2H) , 3 82 (m, 1H) , 3 51 (dd, 1H, J=3 5 Hz, 15 Hz), 3 25 (m, 1H) , 3 1 (m, 2H) , 2 95 (dd, 1H, J=8 2 Hz, 14 Hz) , 2 87 (m, 1H) , 2 58 (m, 1H) , 2 49 (dd, 1H, J=4 3 Hz, 13 Hz) , 1 9-2 2 (m, 4H) , 1 75 (d, 1H, J=14 2 Hz) , 1 02 y 0 87 (ABq, 6H, 6 4 Hz) Variación de los ligandos p2 de isosteros de 3,5-dihidroxibencensulfonamida Explicación a) Isobutilamina, isopropanol, reflujo, 6 horas, b) cloruro de sulfomlo 39 Na HC0 ? acuoso, CH C1 , 12 horas, c) Pd-C (10%) , H2, MeOH, 6 horas, d) diversos carbonatos mezclados, Et3N, CH2C12, 6 horas, e) p-TsOH, MeOH, 5-15 minutos Compuesto 99 el compuesto 89 (102 mg, 0 178 mmol) , el compuesto 4 (48 mg , 0 178 mmol) , y Et3N (2 0 equiv ) en CH2C1 (5 mL) se sometieron a las mismas condiciones según se describió anteriormente para el compuesto 75 para obtener el compuesto 99 (110 mg) como un solido :H NMR (CDC13, 400 MHz) d 7 25 (m, 5H) , 7 09 (s, 2H) , 6 96 (s, 1H) , 5 43 (m, 2H) , 4 78 (m, 2H) , 4 39 (m, 1H) , 3 9 (m, 5H) , 3 65 (m, 3H) , 3 15 (m, 2H) , 3 05 (m, 1H), 2 87 (m, 2H), 2 6 (m, 1H) , 2 02, 1 85 y 1 7 (tres m, 18H) , 0 92 y 0 87 (ABq, 6H, J=6 4 Hz) Compuesto 100 el compuesto 99 (88 mg, 0 12 mmol) y TsOH (20 mg ) en MeOH (5 mL ) se sometieron a las mismas condiciones según se describió anteriormente para el compuesto 75 para obtener el compuesto 100 como un solido Lti NMR (CDC13, 200 MHz) d 8 08 (s, 2H) , 7 23 (m, 5H) , 6 78 (s, 2H) , 6 54 (s, 1H) , 5 21 (d, 1H, J=8 Hz), 4 93 (m, 1H) , 4 52 (m, 1H) , 3 8-4 1 (m, 3H) , 3 68 (dd, 1H, J=7 Hz, 14 5 Hz) , 3 5 (m, 2H) , 2 5-3 1 (m, 7H) , 1 5-2 2 (m, 7H) , 0 92 y 0 89 (ABq, 6H, J=6 4 Hz) Incorporación de los ligandos p2 de alta afinidad a una clase novedosa de isostero de hidroxietilamina Explicación a) I sobut i lamina , isopropanol, reflujo, 6 horas, b) cloruro de sulfonilo 35, NaHC03 acuoso, CH2C12, 12 horas, c) K2CO0 MeOH, 30 minutos, d) NaBHj , MeOH, 15 minutos, e) Pd-C (10%) , H2, MeOH, 6 horas, f) diversos carbonatos mezclados, Et;.,N, CH2C12, 6 horas Compuesto 110 el compuesto 101 (70 mg, 0 17 mraol) , el compuesto 4 (46 mg, 0 17 mmol) , y Et3 (2 0 equiv ) en CH,;Cl2 (10 mL ) se sometieron a las mismas condiciones según se describió anteriormente para el compuesto 75 para obtener el compuesto 110 (75 mg) como un solido P F 110-112°C [alv +10°, c, 0 72, CHCl3 ]H NMR <CDC1 , 400 MHz) 5 7 75 (d, 2H) , 7 5 (d, 2H) , 4 85 (s, 1H) , 4 76 (m, 3H), 4 37 (m, 1H) , 3 6-3 9 (m, 4H), 2 8- 3 15 (m, 6H) , 2 6 (m, 1H) , 2 (m, 2H) , 1 8 (m, 2H) , 1 69, 1 55, y 1 44 (tres m, 3H) , 0 89 (ABq, 6H, J=6 4 Hz) Compuesto 111 el compuesto 101 y el compuesto 6 se sometieron a las condiciones descritas anteriormente para el compuesto 75 para obtener 111 como un solido XH NMR (CDC13, 300 MHz ) d 7 76 (d, 2H, J=8 Hz), 7 42 (d, 2H, J=3 1 Hz) , 7 2 (m, 5H) , 4 8 (m, 1H) , 4 77 (s, 2H) , 4 66 (m, 1H) , 4 35 (m, 1H) , 3 6-3 82 (m, 4H) , 2 71-3 05 (m, 6H), 2 6 (m, 1H) , 1 4-2 1 (m, 6H), 0 82 (ABq, 6H, J=6 4 Hz) Compuesto 113 el compuesto 112 y el compuesto 4 se sometieron a las condiciones descritas anteriormente para el compuesto 75 para obtener 113 cono un solido [a]L, ''r +4 4°C, c, 0 67 , CHCI3 JH NMR (CDCI3, 300 MHz) 8 (s, 1H), 7 61 (d, 1H, J=10 Hz) , 7 44 (m, 2H) , 7 21 (m, 5H) , 4 92 (d, 1H, J=10 8 Hz), 4 81 (m, 1H), 4 71 (s, 2H) , 4 38 (m, lH) r 3 6-3 91 (m, 3H) , 3 39 (m, 1H) , 3 01 (m, 3H) , 2 92 (d, 2H, J=10 Hz) , 2 5- 2 8 (m, 2H) , 1 78-2 02 (m, 5H) , 1 4-1 65 (m, 2H) , O 91 (ABq, 6H, J=6 3 Hz) Compuesto 114 el compuesto 112 y el compuesto 15 se sometieron a las condiciones según se describió anteriormente para el compuesto 75 para obtener 114 como un solido LH MR (CDCl-=, 400 MH ) d 7 15-7 65 (m, 9H) , 5 6 (d, 1H, J=5 1 Hz) , 5 54 (d, 1H, J=9 2 Hz) , 4 96 (m, 1H) , 4 69 (s, 2H) , 3 57-3 83 (m, 6H) , 2 72-3 2 (m, 7H) , 1 9, 1 32 y 1 26 (tres m, 3H) , 0 88 (ABq, 6H, J=6 4 Hz) Bis-THF como el ligando p2 en el isostero de hidroxietilsulfonamida con variación el la región pl1 Explicación a) íBuNH;, íPrOH, reflujo, 6 horas, b) cloruro de sulfonilo 35 o 36, NaHC03 acuoso, CH2C1:, 12 horas, c) Pd-C (10%) , MeOH, 6-8 horas, d) K2C03, MeOH, 30 minutos, c) H , Pd-C (10%), carbonato mezclado 15, Et 3N , THF, 12 horas, d) (i) NaBHí , EtOH, (n) TsCl, Et3N, DMAP para el compuesto 117, e) animación reductiva (NaCNBH4, AcOH, MeOH) , con NH4OAc para el compuesto 118, con MeNH2 para el compuesto 119, f) NH2OH, HC1, Et3N, MeOH, para el compuesto 120, g) (i) t r i fen i 1 f os fono-a ce t at o , NaH, THF, 0°C, 30 minutos, (n) DIBAL-H, CH2C12, -78°C, 1 hora para el compuesto 121 ?? Compuesto 117 el compuesto 116 se sometió a reducción con N a BH .< y el alcohol resultante se trato con pTsCl en piridma para obtener el compuesto 117 como un aceite 1ti NM (CDC13, 400 MHz) 6 7 79 (d, 2H, J= 8 Hz) , 7 74 (d, 2H, J=8 4 Hz) , 7 43 (d, 2H, J=8 Hz) , 7 36 (d, 2H, J=8 4 Hz) , 7 23 (m, 5H) , 5 64 (d, 1H, J=5 2 Hz) , 5 1 (s, 2H) , 5 02 (m, 2H) , 3 8-4 (m, 3H) , 3 7 (m, 2H) , 3 61 (m, 1H) , 2 75-3 2 (m, 7H) , 2 45 (s, 3H) , 1 45, 1 6, y 1 83 (tres m, 3H) , 0 89 (ABq, 6H, J=6 4 Hz) Compuesto 118 el compuesto 117 (26 mg, 0 036 mmol) y NaN3 (5 mg , 0 073 mmol) en DMF (2 mL) se agitaron durante 30 minutos a 65-70°C Luego la mezcla de reacción se diluyo con EtOAc (20 mL) y la capa orgánica se lavo con salmuera (2 x 20 mL) La capa orgánica combinada se seco sobre Na?SO¿, anhidro y se concentro La purificación del producto crudo resultante mediante cromatografía en gel de sílice instantánea proporciono un intermediario azido El intermediario azido (21 mg, 0 036 mmol) y trif emlf osf ina (Ph3P) (14 mg, 0 054 mmol) en THF»H20 (9 1,2 mL) se agitaron durante 12 horas a temperatura ambiente La mezcla de reacción se diluyo con EtOAc (20 mL) y la capa orgánica se lavo con salmuera (2 x 20 mL) La capa orgánica combinada se seco sobre Na2S0.j anhidro y se concentro La purificación del producto crudo resultante mediante cromatografía en gel de sílice instantánea proporciono el compuesto 118 como un solido :H NMR (CDC1 , 200 MHz) d 7 75 (d, 2H, J=8 2 Hz) , 7 51 (d, 2H, J=8 Hz) , 7 23 (m, 5H) , 5 65 (d, 1H, J=5 2 Hz) , 4 99 (m, 2H) , 3 62-4 1 (m, 6H) , 2 73-3 2 (m, 7H¡ , 1 85 ( m , 1H) , 1 6 ( m , 2H) , 0 91 (ABq, 6H, J=6 4 Hz) Compuesto 119 al compuesto 116 (75 mg, 0 133 mmol) , metilamma (MeNH:;) (8 3 mg, 0 026 mmol) , y acido acético (AcOH) (9 5 mg, 0 015 mmol) en MeOH (5 mL) se agrego cianoborohidruro de sodio (NaCNBH,,) (10 mg, 0 159 mmol) a temperatura ambiente La mezcla de reacción resultante se agito durante 12 horas a temperatura ambiente Luego la mezcla de reacción se diluyo con EtOAc (20 mL) y solución de NaHC03 (5 mL) La capa orgánica se lavo con salmuera (2 x 20 mL) La capa orgánica combinada se seco sobre Na;SCu anhidro y se concentro La purificación del producto crudo resultante mediante cromatografía en gel de sílice instantánea proporciono el compuesto 119 como un solido P F 57-62 °C 1tt NMR (CDC13, 400 MHz) d 7 75 (d, 2H, J=7 6 Hz), 7 75 (d, 2H, J=8 Hz) , 5 64 (d, 1H, J=5 2 Hz) , 5 03 (m, 2H) , 3 8-4 (m, 5H) , 3 88 (s, 2H) , 3 67 (ra, 1H), 2 75-3 2 (m, 7H), 1 44, 1 63 , y 1 93 (tres m, 3H) , 0 89 (ABq, 6H, J=6 4 Hz) Compuesto 120 el azido epoxido anterior se convirtió en el aldehido correspondiente utilizando la siguiente secuencia i) abertura de epoxido terminal con isobuti lamina en alcohol isopropiico durante 3 horas, n) tratamiento de la amina resultante con el compuesto 37 en NaHCOs/H^O, y m) hidrólisis del compuesto bis-acetoxi resultante utilizando K2C03 en MeOH para obtener el aldehido El aldehido resultante (35 mg , 0 062 mmol), clorhidrato de hidroxi lamina (NH20H-HC1) (86 mg, 0 12 mmol) , y Et3N (2 eq) en MeOH (5 mL ) se agitaron durante 24 horas a temperatura ambiente Luego la mezcla de reacción se diluyo con EtOAc (20 mL) y la capa orgánica se lavo con salmuera (2 x 20 mL) La capa orgánica combinada se seco sobre Na:jS04 anhidro y se concentro La purificación del producto crudo resultante mediante cromatografía en gel de sílice instantánea proporciono la azido oxima como un aceite La función azido de la oxima se hidrogeno sobre Pd/C (10%) en MeOH durante 6 horas, y la amina resultante se trato con el compuesto 15 (1 eq ) y Et3N (2 eq ) en CH2C12 durante 3 horas para obtener el compuesto 120 como un solido lH NMR (CDC13, 400 MHz) d 8 15 y 8 05 (dos s, 2H) , 7 77 (d, 1H, J=7 6 Hz) , 7 72 (d, 1H, J=7 6 Hz) , 7 54 (dd, 1H, J=7 6 Hz, 8 0 Hz) , 5 67 (d, 1H, J=5 2 Hz) , 5 05 (m, 2H) , 3 7-4 (m, 6H) , 3 19 (m, 1H) , 3 1 (m, 2H) , 2 95 (d, 2H, J=7 6 Hz) , 2 8 (dd, 1H, J=7 6 Hz, 12 4 Hz) , 1 6, 1 7 y 1 85 (tres m, 3H) , 0 89 (d, 6H, J=6 4 Hz) Compuesto 121 A ( Et O ) P ( O ) C H2CO-E t (1 1 equiv ) en THF se agrego NaH (37 mg, 0 93 mmol) , seguido por agitación durante 10 horas a temperatura ambiente Luego se agrego el aldehido 116 (222 mg, 0 54 mmol) en THF (2 mL) y la agitación se continuo durante 10 minutos a temperatura ambiente La mezcla de reacción se diluyo con EtOAc (20 mL) y la capa orgánica se lavo con salmuera (2 :¦: 20 mL) La capa orgánica combinada se seco sobre Na2SO,j anhidro y se concentro La purificación del roducto crudo resultante mediante cromatografía en gel de sílice instantánea proporciono un ester Al ester (50 q, 0 1 mmol) en CH?C12 (5 mL ) se agrego DIBAL-H (hidruro de diisobutilaluminio ) (1M, 0 5 mL) a -78°C Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, luego se trato con MeOH (1 mL ) para destruir el exceso de DIBAL-H Se agrego cuidadosamente acido clorhídrico diluido frío (HC1) (10%, 15 mL) y la mezcla resultante se agito hasta que se obtuvo una capa orgánica clara que se extrajo con EtOAc (2 x 10 mL ) La capa orgánica se lavo con salmuera (2 x 20 mL) La capa orgánica combinada se seco sobre Na2SCu anhidro y se concentro para obtener un alcohol amino alilico como producto crudo El amino alcohol (1 equiv ) , el compuesto 15 (1 equiv ) , y Et3N (2 equiv ) en CH2C12 se agitaron durante 3 horas a temperatura ambiente Luego la mezcla de reacción se diluyo con EtOAc y la capa orgánica se lavo con salmuera La capa orgánica combinada se seco sobre Na-SOj anhidro y se concentro La purificación del producto crudo resultante mediante cromatografía en gel de sílice instantánea proporciono el compuesto 121 como un solido lH NMR (CDC13, 400 MHz) d 7 72 (d, 2H, J=8 Hz) , 7 5 (d, 2H, J=8 Hz) , 7 29 (m, 5H) , 6 69 (d, 1H, J=16 Hz) , 6 51 (m, 1H) , 5 6 (d, 1H, J=5 2 Hz) , 5 (m, 1H) , 4 95 (d, 1H, J=8 4 Hz) , 4 37 (d, 2H, J=4 4 Hz) , 3 86 (m, 4H) , 3 65 (m, 2H), 3 15 (m, 1H) , 3 1 (dd, 1H, J=4 Hz, 14 4 Hz) , 3 (m, 2H) , 2 81 (m, 2H) , 1 45, 1 61, y 1 8 (tres m, 3H) , 0 91 (ABq, 6H, J=6 4 Hz) o2 Explicación a) iBuNH , íPrOH, reflujo, 6 horas, b ) cloruro de s u 1 f o n 11 o 35, a H CO 3 acuoso, CH2C12, 12 horas, c) H-, Pd-C {10%) , carbonato mezclado 4, Et3N, THF, 12 horas, d) K::C03, MeOH, 30 minutos, e) aminacion reductiva (NaCNBH.i, AcOH, MeOH) , con NH^OAc para el compuesto 125, con M e N H ¿ para el compuesto 126, con dimet 11 am 1 na (Me:NH) para el compuesto 127, f) NH.OH«HCl, Et3N, MeOH, para el compuesto 128, g) RSC CI, en donde R es cloruro de 4 -hidr oximet 11 su 1 foni lo , o TsCl, o cloruro de 8-qu i no 1 i n s u 1 fon i 1 o , o cloruro de benci lsul f oni lo , NaHC03 acuoso, CH2C12, 12 horas, h) Ph3P, THF agua, 12 horas 125 1 1 126 127 128 0 53 Compuesto 125 el compuesto 124 se convirtió al compuesto 125 utilizando la siguiente secuencia de reacción i) reducción con aBH4 del aldehido 124 para el alcohol primario, n) tosilacion del alcohol primario, m) desplazamiento nucleof ílico del sulfonato ester con Na 3/DMF/ calor (65°C) , ív) conversión de la función azido a la amina utilizando Ph3P/THFH20 (9 1)/12 horas, para obtener el compuesto 125 XH NMR (CDC13, 400 MHz) d 7 74 (d, 2H, J=8 4 H?) , 7 48 (d, 2H, J=8 4 Hz) , 7 3 (m, 5 H ) , 4 9 ( m , 2 H ) , 4 41 (m, 1 H ) , 4 (s, 2 H ) , 3 78 (m, 3H) , 3 68 (m, 1H) , 2 72-3 2 (m, 6H) , 2 65 (m, 1H) , 2 46 (br s, 2H) , 1 8-2 1 (m, 5H) , 1 4 (m, 2H), 0 88 (ABq, 6H, J=6 4 Hz) Compuesto 126 el aldehido 124 (50 mg , 0 89 mmol) y MeNH;: (120 mg, 40% en agua) en MeOH (5 mL) se agitaron en presencia de hidrogeno durante 12 horas a temperatura ambiente Luego la mezcla de reacción se filtro y se concentro La purificación del producto crudo resultante mediante cromatografía en gel de sílice instant nea proporciono el compuesto 126 (39 mg) como un solido H NMR (CDCI3, 400 MHz) d 7 73 (d, 2H, J=6 8 Hz) , 7 47 (d, 2H, J=7 6 Hz), 7 25 (m, 5H), 4 86 (m, 1H) , 4 79 (d, 1H, J=7 6 Hz) , 4 39 (t, 1H, J=6 4 Hz) , 3 82 (s, 2H) , 3 82 (m, 3H) , 3 7 (m, 1H) , 3 (m, 4H) , 2 8 (ra, 2H) , 2 62 (m, 1H) , 2 5 (s, 3H) , 2 (m, 4H), 1 85 (m, 2H), 1 4 y 1 6 (dos m, 2H) r 0 89 (ABq, 6H, J=6 4 Hz) Compuesto 127 el aldehido 124 (32 mg, 0 076 mmol) y HNMe2 (0 09 mL, 0 019 mmol) en MeOH (5 mL) se hidrogeno en presencia de Pd-C (10%, 10 mg) durante 12 horas La filtración, seguida por concentración, proporciono un producto crudo La purificación del producto crudo resultante mediante cromatografía en gel de sílice instantánea proporciono el compuesto 127 (27 mg ) como un solido [a]D25 + 19 29 , c 0 57, CHC13 :H NMR (CDC13, 200 MHz) d 7 78 (d, 2H, J=8 2 Hz) , 7 58 (d, 2H, J=8 2 Hz) , 7 25 (m, 5H) , 4 84 (m, 2H) , 4 39 (dt, 1H, J=6 4 Hz, 4 4 Hz) , 3 6-3 85 (m, 6H) , 2 75-3 2 (m, 6H) , 2 6 (m, 1H) , 2 38 (s, 6H) , 2 (m, 3H) , 1 9 y 1 5 (dos m, 4H) , 0 88 (ABq, 6H, J=6 4 Hz) Compuesto 128 el aldehido 124 (137 mg, 0 339 mmol) , NH:0H«HC1 (46 mg , 0 67 mmol) , y Et3N (68 mg, 0 67 mmol) en MeOH (5mL) se agitaron durante 12 horas a temperatura ambiente Luego la mezcla de reacción se diluyo con EtOAc (30 mL) y la capa orgánica se lavo con salmuera (2 x 20 mL) La capa orgánica combinada se seco sobre Na2SC anhidro y se concentro La purificación del producto crudo resultante mediante croma ografía en gel de sílice instantánea proporciono el compuesto 128 (84 mg ) como un solido 1H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 8 53 y 8 1 (dos s, 2H), 7 73 (d, 2Hr J=8 4 Hz) , 7 65 (d, 2H, J=8 7 Hz) , 7 2 (m, 5H) , 4 83 (m, 1H) , 4 79 (d, 1H, J=8 7 Hz), 4 35 (m, 1H) , 3 78 (m, 3H) , 3 61 (m, 1H) , 2 75-3 12 (m, 6H) , 2 6 (m, 1H) , 1 4, 1 8, y 2 (tres m, total 7H) , 0 83 ( ABq , 6H, J=6 4 Hz) Compuesto 129 el compuesto 37 se utilizo en lugar del compuesto 35 en la secuencia de reacción según se describió para el compuesto 124 para obtener el aldehido meta-sustituido correspondiente en rendimiento cuantitativo El aldehido se sometió a condiciones similares según se describió para el compuesto 128 para obtener el compuesto 129 como un solido en rendimiento cuantitativo ]H NMR (CDC13, 400 MHz) 6 9 5 (s, 1H) , 8 1 (s, 2H), 7 77 (d, 1H, J=8 Hz) , 7 62 (d, 1H, J=7 6 Hz), 7 55 (t, 1H, J=4 Hz) , 7 23 (m, 5H) , 5 02 (d, 1H, J=8 8 Hz) , 4 94 (m, 1H) , 4 44 (m, 1H) , 3 6-4 (m, 4H) , 3 4, 3, y 2 83 (tres m, 6H), 2 65 (m, 1H), 2 05 (m, 4H) , 1 5, 1 63, y 1 9 (tres m, 3H) , 0 89 (ABq, 6H, J=6 4 Hz) Compuesto 130 al alcohol 4-bromobencilico (1 equiv ) en THF se agrego hidruro de sodio ( a H ) (2 equiv ) a 0°C Al alcoxido de sodio resultante después de 20 minutos, se agrego yoduro de metilo (Mel) (4 equiv ) , y el mezcla de reacción se dejo agitar durante 24 horas a temperatura ambiente Después del trabajo y purificación, se utilizo n-BuLi (2 1 equiv ) para el derivado de metileter resultante en THF a -78 °C, seguido por agitación durante 1 hora En otro matraz, S02C1 (5 equiv ) en THF se cargo y se enfrio a-78°C Esta solución se agrego a la solución anterior Después de una hora, el trabajo con solución de NH4C1 saturado y cromatografía instantánea, se proporciono cloruro de p-me t ox íme 11 lbencensu 1 fon 11 o en un rendimiento del 33% Después del paso (a) en el esquema anterior, la amina resultante (1 equiv ) , el cloruro de p-met o ímet i lbencensu 1 f on i 1 o anterior (1 1 equiv ) y Et3 (2 equiv ) en CH2C12 se agitaron durante 12 horas a temperatura ambiente El lavado de la mezcla de reacción con salmuera y NH,¡C1 saturado, y la purificación de residuo crudo, proporcionaron la sulfonamida correspondiente La función azido de la sulfonamida se convirtió a la amina utilizando Ph3P/TH«H20 (9 1)/12 horas Después de la purificación, la amina resultante (1 equiv ) , el carbonato activo 4 (1 1 equiv ) , y Et?N (2 equiv ) en CH CI2 se agitaron durante 2 horas a temperatura ambiente Luego la mezcla de reacción se diluyo con EtOAc y la capa orgánica se lavo con salmuera La capa orgánica combinada se seco sobre Na^SC anhidro y se concentro La purificación del producto crudo resultante mediante cromatografía en gel de sílice instantánea proporciono el compuesto 130 como un liquido H NMR (CDC13 , 400 MHz) d 7 76 (d, 2H, J=8 4 Hz) , 7 48 (d, 2H, J=8 4 Hz) , 7 27 (m, 5H) , 3 8 (m, 3H) , 3 63 (m, 1H) , 3 43 (s, 3H) , 3-3 15 (m, 3H) , 2 95 (dd, 1H, J=13 6 Hz, 8 4 Hz) , 2 83 (m, 2H) , 2 63 (m, 1H) , 2 05 (m, 3H) , 1 81 (m, 2H) , 1 49 y 1 55 (dos m, 2H) , 0 87 (ABq, 6H, J=6 4 Hz) Compuesto 131 Después del paso (a) en el esquema anterior, la amina resultante (1 equiv ) y TsCl (1 1 equiv ) , en una mezcla de solución de N a HCO3 saturado y CH¾ C 1.-: , se agitaron durante 12 horas a temperatura amb íente Luego la me z c 1 a de reacción se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se lavo con salmuera La capa orgánica combinada se seco sobre N a 2 S O4 anhidro y se concentro La purificación del producto crudo resultante mediante cromatografía en gel de sílice instantánea proporciono el derivado de ?-toluensul f onamida La función azido de la sulfonamida anterior se hidrogeno en presencia de Pd-C (10%) durante 6 horas y la amina resultante (1 equiv ) , el carbonato activo 4 (1 1 equiv ) , Et3N (2 equiv ) en CH2C12 se agitaron durante 4 horas a temperatura ambiente Luego la mezcla de reacción se diluyo con EtOAc y la capa orgánica se lavo con salmuera La capa orgánica combinada se seco sobre Na2S04 anhidro y se concentro La purificación del producto crudo resultante mediante cromatografía en gel de sílice instantánea proporciono el compuesto 131 como un solido XH NMR (CDC15, 400 MHz) 6 7 6 (d, 2H, J=8 4 Hz) , 7 31 (d, 2H, J=8 Hz) , 7 25 (m, 5H) , 4 87 (m, 1H) , 4 75 (m, 1H) , 4 4 (m, 1H) , 3 8 (m, 3H) , 3 7 (m, 1H) , 2 7-3 2 (m, 6H) , 2 62 (m, 1H) , 2 42 (s, 3H), 2 03 (m, 3H) , 1 82 (m, 2H) , 1 4 y 1 53 (dos m, 2H), 0 87 ( ABq , 6H, J=6 4 Hz) Compuesto 132 Después de paso (a) en el esquema anterior, la amina resultante (1 equiv ) y el cloruro de 8-quinolmsulf onilo disponible comercialmente (1 1 equiv ) en una mezcla de una solución de NaHCO^ saturado y CH:.C12 se agitaron durante 12 horas a temperatura ambiente Luego la mezcla de reacción se diluyo con EtOAc y la capa orgánica se lavo con salmuera La capa orgánica combinada se seco sobre Na^SC anhidro y se concentro La purificación del producto crudo resultante mediante cromatografía en gel de sílice instantánea proporciono el derivado de 8 -qu i no 11 n s 1 f onamida correspondiente La función azido del derivado de qumolma anterior (7 mg, 0 016 mmol) se hidrogeno en presencia de Pd-C (10%) en THF durante 6 horas, y la amina resultante se trato ín situ con el carbonato activo 4 (4 mg , 0 016 mmol) y Et3 (2 equiv ) en CH-CI2 (2mL) La mezcla resultante se agito durante 2 horas a temperatura ambiente Luego la mezcla de reacción se diluyo con EtOAc y la capa orgánica se lavo con salmuera La capa orgánica combinada se seco sobre Na2SO anhidro y se concentro La purificación del producto crudo resultante mediante cromatografía en gel de sílice instantánea proporciono el compuesto 132 (6 6 mg ) como un solido ? NMR (CDC13, 300 MHz) d 9 02 (dd, 1H, J=l 8 Hz, 3 9 Hz) , 8 51 (dd, 1H, J=0 92 Hz, 7 2 Hz), 8 23 (dd, 1H, J= 1 8 Hz, 8 7 Hz), 8 03 (dd, 1H, J=0 9 Hz, 8 1 Hz) , 7 6 (dd, 1H, J=7 5 Hz, 7 8 Hz), 7 53 (dd, 1H, J=4 5 Hz, 8 4 Hz) , 7 2 (m, 5H) , 4 8 (m, 1H) , 4 73 (d, 1H, J=7 8 Hz) , 4 34 (dd, 1H, J=5 4 Hz, 6 3 Hz) , 3 76-3 92 (m, 3H) , 3 6 (m, 1H) , 3 29 (d, 1H, 14 Hz) , 3 02 (m, 3H) , 2 91 (m, 2H) , 2 62 (m, 1H) , 1 97 (m, 3H) , 1 7 (m, 2H) , 1 52 y 1 4 (dos m, 2H) , O 65 (ABq, 6H, J=6 4 Hz) Compuesto 133 Después del paso de reacción (a) , la amina resultante (41 mg, 0 157 mmol) , el cloruro de benc 11 su 1 f oni lo disponible comercialmente (1 1 equiv ) , y Et3N (2 equiv ) en CH2C12 (3 raL) se agitaron durante 12 horas a temperatura ambiente Luego la mezcla de reacción se diluyo con EtOAc (20 mL) y la capa orgánica se lavo con salmuera (20 mL) La capa orgánica combinada se seco sobre Na2SC>4 anhidro y se concentro La purificación del producto crudo resultante mediante cromatografía en gel de sílice instantánea proporciono la sulfonamida correspondiente La sulfonamida anterior (38 mg, 0 091 mmol) y Ph3P (47 mg, 0 18 mmol) en THF«H20 (9 1) se agitaron durante 12 horas a temperatura ambiente Luego la mezcla de reacción se diluyo con EtOAc (20 mL ) y la capa orgánica se lavo con salmuera (20 mL) La capa orgánica combinada se seco sobre N a,: S0^ anhidro y se concentro El producto crudo de amina resultante, el carbonato activo 4 (25 mg, 0 93 mmol) , y (2 equiv ) en CH2C12 (5mL) se agitaron durante 4 horas a temperatura ambiente Luego la mezcla de reacción se diluyo con EtOAc (20 mL) y la capa orgánica se lavo con salmuera (20 mL ) La capa orgánica combinada se seco sobre Na SC anhidro y se concentro La purificación del producto crudo resultante mediante cromatografía en gel de sílice instantánea proporciono el compuesto 133 como un solido *H NMR (CDC13, 400 MHz) 6 7 18-7 36 (m, 10H) , 4 9, 4 73, y 4 4 (tres m, 3H) , 4 27 (s, 2H), 3 72 (m, 4H) , 3 05 y 3 16 (dos m, 2H) , 2 81 (m, 5H), 1 5-2 1 (m, 7H) , 0 84 ABq, 6, H, J=6 4 Hz) Compuesto 134 Después del paso de reacción (a) , la amina resultante (1 equiv ) , el acido 3,5-dihidroxibenzoico (1 equiv ) , EDCI (clorhidrato de 1 - ( 3 -dime 111 aminopropi 1 ) - 3 -et 11 ca rbodi ímida ) (1 2 equiv ) , HOBt ( 1 -h i dr oxiben z ot r ía z ol hidratado) (1 2 equiv ) , y Et3N (4 equiv ) en (9 1) se agitaron durante 12 horas a temperatura ambiente Luego la mezcla de reacción se diluyo con EtOAc y la capa orgánica se lavo con salmuera La capa orgánica combinada se seco sobre Na-SCu anhidro y se concentro La purificación del producto crudo resultante mediante cromatografía en gel de sílice instantánea proporciono el derivado de 3,5-dihidroxibenzamida correspondiente El derivado anterior (1 equiv ) y el carbonato activo 4 (1 1 equiv ) en THF se agitaron ba o una atmosfera de hidrogeno en presencia de Pd-C (10%) durante 12 horas a temperatura ambiente Luego la mezcla de reacción se filtraron y la capa orgánica se lavo con salmuera La capa orgánica combinada se seco sobre N a 2 S04 anhidro y se concentro La purificación del producto crudo resultante mediante cromatografía en gel de sílice instantánea proporciono el compuesto 134 como un solido Explicación a) Isobutilamina, isopropanol, reflujo, 6 horas, b) cloruro de sulfonilo 35, N a HC03 acuoso, CH2C1 , c) K2C03r MeOH, 30 minutos, d) N -metilpirazma o morfolina, NaCNBH , AcOH, MeOH, 12 horas, e) TFA, CH2C12, f) carbonato mezclado 22, E13 , CH2C12 Compuesto 137 XH NMR ÍCDC1<, 400 MHz) ó 7 71 (d, 2H, J=8 Hz) , 7 47 (d, 2H, 8 4 Hz) , 7 27 (m, 5H) , 4 65 (d, 1H, J=8 4 Hz) , 3 79 (m, 2H) , 3 55 (s, 2H) , 2 8-3 12 (m, 6H) , 2 5 (br m, 8H) , 2 31 (s, 3H), 1 84 (m, 1H) , 1 33 (s, 9H) , 0 9 (ABq, 6H, J=6 4 Hz) Compuesto 138 el compuesto 125 se sometió a TFA»CH2C1- (20%) durante 20 minutos a temperatura ambiente, lo que proporciono una sal de amina cruda después de la concentración La sal de amina (8 7 mg) , el carbonato activo 22 (5 mq ) , y Et3 (2 equiv ) en CH2C12 (2 mL ) se agitaron durante 4 horas a temperatura amoiente Luego la mezcla de reacción se diluyo con EtOAc (20 rtiL) y la capa orgánica se lavo con salmuera (20 mL) La capa orgánica combinada se seco sobre a2SO,j anhidro y se concentro La purificación del producto crudo resultante mediante cromatografía en gel de sílice instantánea proporciono el compuesto 138 ~H MMR (CDC13. , 400 MHz) d 7 74 (d, 2H, J=8 Hz] , 7 51 (d, 2H, J=8 4 Hz) , 7 29 (m, 5H) , 5 11 (m, 1H) , 4 88 (d, 1H, J=8 4 Hz) , 3 79 (m, 5H) , 3 61 (m, 1H) , 3 56 (s, 2H) , 3 12 (m, 1H) , 2 95 (d, 2H, J=13 6) , 2 92 y 2 87 (dos m, 2H) , 2 82 (dd, 1H, J=6 8 Hz, 13 6 Hz) , 2 5 ( m , 8H) , 2 37 (s, 3H) , 2 1, 1 92, y 1 81 (tres m, 3H) , 0 88 (ABq, 6H, J=6 4 Hz) Compuesto 139 al compuesto 135 (17 mg ) , AcOH (3 mg) , y morfolma (9 mg ) en MeOH se agrego NaCNBH4 (4 mg ) La mezcla de reacción resultante se agito durante 12 horas a temperatura ambiente Luego la mezcla de reacción se diluyo con EtOAc (20 mL) y el capa orgánica se lavo con salmuera (2 x 20 mL ) La capa orgánica combinada se seco sobre Na.-^SC^ anhidro y se concentro La purificación del producto crudo resultante mediante cromatografía en gel de sílice instantánea proporciono el derivado de morfolina El derivado de morfolina (10 mg) se trato con 20% de TFA (acido t r 1 f 1 uo r oa ce t 1 co ) H2C12 (3 mL) durante 30 minutos Después de la evaporación del solvente y el secado, la sal de amina resultante, el carbonato activo 22 (6 mg ) y Et3 (2 equiv ) en CH2CI2 (3 mL) se agitaron durante 3 horas a temperatura ambiente Luego la mezcla de reacción se diluyo con EtOAc (20 mL) y la capa orgánica se lavo con salmuera (20 mL) La capa orgánica combinada se seco sobre Na-SO^ anhidro y se concentro La purificación del producto crudo resultante mediante cromatografía en gel de sílice instantánea proporciono el compuesto 139 LH NMR ( CDCI3 , 400 MHz) d 7 75 (d, 2H, J=8 Hz) , 7 5 (d, 2H, J=8 Hz) , 5 1 (m, 1H) , 4 88 (d, 1H, J=8 4 Hz) , 3 8 (m, 9H) , 3 6 (m, 1H) , 3 55 (s, 2H), 3 14 (dd, 1H, J=7 6 Hz, 15 2 Hz) , 3 05 (m, 3H) , 2 91 (m, 1H) , 2 88 (dd, 1H, J=6 4 Hz, 13 2 Hz) , 2 5 (s, 4H) , 2 1, 1 9, y 1 87 (tres m, 3H) , 0 89 (ABq, 6H, J=6 4 Hz) ?? IC50 Ki o (nM) (nM) 150 540 i52 i53 i55 ??? ??? ?? 160 ?? ?? i63 i64 ?? ??? 251 252 BocHN. 1-PrOH, compuesto 252 12 horas Ph' EtOH, 3 Angstroms MS Me2CHCHO, ? , 12 horas 252a 15 22 3S-Aminop.Lrrol.Ld.in-2 -ona (252) Una solución de clorhidrato del acido (S)- -ammo-2-met i lbut ir ico (251, 190 mq , 1 23 ramol) en acetonitrilo (25 mL) y hexame t i ldi s i la ano (HMDS) (1 mL) se calentó bajo reflujo durante 72 horas El solvente se evaporo bajo vacio, y el residuo se purifico mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 15% MeOH en CHC13, con rendimiento de 36 mg del compuesto 252 (29%) como un solido incoloro, Rf = 0 20 Ter-butilester del acido { lS-bencil-2R-hidroxi-3 - [ ( 3 ' S) -oxopirrolidin-3-ílammo ] propil } carbamico (252a) Una solución de ter-butil [S- (R*, R*) ] -(-)-( l-oxiranil-2-fenileti 1 ) carbamato (26 mg, 0 10 mmol) , 3S-ammopirrolidin-2-ona (252, 20 mg, 0 20 mmol) , e 1 sopropi 1 et 11 amina (70 pL, 0 40 mmol) en isopropanol (3 raL) se calentó bajo reflujo durante 12 horas El solvente se evaporo bajo vacio, y el residuo se purifico mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 15% MeOH en cloroformo (CHC13) , con rendimiento de 10 mg del compuesto 252a (28%) como un solido incoloro, Rf = 0 25 Ter-but ílester del acido { lS-bencil-2R-hidroxi-3- [ (3' S) -isobutil (2-oxopirrolidin-3-íl ) amino ] propil } carbamico (252b) Una solución de ter-butilester del acido { 1 S -benc 11 - 2 R- h 1 droxi - 3 -[ (3' S) -oxopirrolidin-3-ilamino] propil (carbamico (252a, 5 0 mg, 0 014 mmol) , iso-butiraldehido (0 10 raL, 1 1 mmol) , y tamiz molecular (3A, 100 mg ) en EtOH (1 mL) bajo argón se calentó a reflujo durante 12 horas El solvente se evaporo bajo vacio, y el residuo se volvió a disolver en EtOH (1 mL) Se agrego el acido acético helado (0 10 mL) , seguido por cianoborhidruro de sodio (30 mg, 0 048 mmol) Después de 30 minutos, se agrego aHCOj acuoso saturado (5 mL ) , y la mezcla se extrajo con CHC13 (3 x 10 mL) La capa orgánica se seco, se evaporo bajo presión reducida, y el residuo se purifico mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 5% MeOH en CHC13, proporcionando 4 9 mg del compuesto 252b (85%) como un solido incoloro, Rf = 0 22 Compuesto 248 Una solución de ter-butilester del acido {lS-bencil-2R-hidroxi-3-[ (3r S) isobutil - (2-oxopirrolidm-3-il) -amino ] propi 1 } ca r ami co (252b, 5 0 mg, 0 012 mmol) en TfA al 20% en CH2C12 (5 mL ) se agito durante 30 minutos La mezcla de reacción luego se concentro y se volvió a disolver CH Cl? (5 mL) A esta solución se agrego trietilamina (0 1 mL) , y, después de 5 minutos, carbamato 22 (3 0 mg, 0 013 mmol) Después de agitar durante 20 minutos, el solvente se evaporo bajo vacio, y el residuo se purifico mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 5% MeOH en CHC1:>, propo cionando 4 5 mg del compuesto 248 (86%) como un solido incoloro, Rr = O 15 ^-NMR (400 MHz, CDC13) d 7 29-7 17 (m, 5H) , 6 05 (bs, 1H) , 5 10 (bs, 1H), 4 88 (d, 1H, J=9 3 Hz) , 3 84-3 63 (m, 7H) , 3 34-3 28 (m, 2H) , 2 93-2 87 (m, 2H) , 2 46-2 43 (m, 2H), 2 31-2 05 (m, 4H) , 1 95-1 87 (ra, 2H) , 1 77-1 70 (m, 1H) , 0 94 (d, 3H, J=6 4 Hz ) , 0 87 (d, 3H, J=6 4 Hz Compuesto 249 Una solución de ter-butilester del acido { lS-bencil-2R-hidroxi-3- [ ( 3 ' S) -isobutil (2-oxopirrolidin-3-il) -ammo ] propi 1 } carbami co (252b, 5 0 mg, 0 012 mmol) en TFA al 20% en CH2C12 (5 mL) se agito durante 30 minutos La mezcla de reacción luego se concentro y y se volvió a disolver en CH2CI2 (5 mL) A esta solución se agrego t riet 1 lamina (0 1 mL ) , y, después de 5 minutos, carbamato 15 (3 4 mg, 0 013 mmol) Después de agitar durante 20 minutos, el solvente se evaporo bajo vacio, y el residuo se purifico mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 5% MeOH en CHCI3, proporcionando 3 8 mg del compuesto 249 (67%) como un solido incoloro, Rf=0 25 1H-NMR (400 MHz, CDC13) d 7 26-7 16 (m, 5H) , 5 63 (d, 1H, J=5 2 Hz) , 5 10 (bs, 1H) , 5 00-4 97 (m, 1H) , 3 98-3 92 (m, 2H) , 3 86-3 72 (m, 2H), 3 71-3 61 (ra, 5H) , 3 40-3 25 (m, 2H), 3 05-2 95 (m, 1H) , 2 92-2 81 (m, 1H) , 2 75-2 69 (m, 1H) , 2 53-2 37 (m, 2H) , 2 33-2 18 (m, 2H) , 1 95-1 83 (m, 2H) , 1 1 52 (m, 3H) , 0 95 (d, 3H, J=6 2 Hz), 0 88 (d, J=5 4 Hz) 3-Isobutilimino-l,3-dihidro-indol-2-ona (245) A una suspensión agitada de ísatma (5 00 g) en EtOH absoluto (40 mL) se agrego i s obu 111 ami na (3 7 mL) a 23°C y la mezcla se agito durante 4 horas La mezcla luego se filtro, y se recolecto un solido amarillo claro y se recristalizo a partir de EtOH para proporcionar 2 32 g , 34%, de c istales amarillos claros La formación de ímina resulto en una mezcla de isómeros geometrios en un aproximado de 2 1 1 H -NMR (300 MHz, CDC13) d 10 05 (bs, mayor) , 9 0 (bs, menor) , 7 67 (d, J=7 2 Hz, mayor) , 7 62 (d, J=7 2 Hz, menor) , 7 34 (m, 2H) , 7 04 (m, 3H) , 7 86 (d, J=7 8 Hz, menor) , 4 19 (d, J=6 9 Hz, menor) , 3 82 (d, J=6 9 H?, mayor) , 2 31 (m, mayor) , 2 12 (m, menor) , 1 08 (d, J=6 3 Hz, mayor) , 1 03 (d, J=6 9 Hz, menor) , 13C-NMR (75 MHz, CDC13) d 165 8, 154 6, 145 0, 133 3, 132 5, 127 1, 122 9, 122 2, 117 4, 111 9, 110 5, 62 3, 59 8, 30 5, 30 1, 21 0, 20 7 3 - I s obu 11 ami n o - 1 , 3 - d i h i dr o - i ndo 1 - 2 - o na (246) A una solución de ímma 255 (3 0 g) en EtOAc (50 mL) se agrego 10% Pd/C (0 10 g) , y la mezcla se hidrogeno bajo una esfera durante 8 horas La mezcla se filtro a través de una almohadilla de celite y se concentro m vacuo para proporcionar un solido blanquecino A este solido se agrego 100 mL de una solución de diet i leter-HCl anhídrido y la mezcla se agito durante 10 minutos La sal rosa brillante resultante se filtro bajo recr i s t al i z ac ion a partir de éter EtOH para proporcionar 2 2 g (61%) de clorhidrato de 3 - 1 s obut 11 ami no - 1 , 3 -di h i dro - 1 ndo 1 -2-ona 1 H-NMR (300 MHz, CD3OD) d 7 67 (d, J=8 1 Hz, 1H), 7 41 (t, J=7 8 Hz, 1H) , 7 14 (t, J=7 8 Hz, 1H), 7 00 (d, J=7 8 Hz, 1H) , 5 07 (s, 1H) , 3 06 (dd, J=12 0, 7 2 Hz, 1H), 2 91 (dd, J=12 0 , 6 9 Hz, 1H), 2 08 (m, 1H), 1 04 (d, J=l 8 Hz, 3H) , 1 02 (d, J=l 5 Hz, 3H) , 13C-NMR (75 MHz, CD3OD) d 172 9, 144 7 , 132 5 , 127 3, 124 2 , 121 5 , 112 1, 58 5, 53 4 , 27 5, 20 4 La sal de clorhidrato se convirtió para la amina libre inmediatamente antes de utilizarse en la siguiente reacción para lavado con NaHC03 y se extrajo con CH C12 1H-NMR (300 MHz, CDC13) d 9 62 (s, 1H) , 7 35 (d, J=7 5 Hz, 1H) , 7 21 (t, J=7 5 Hz, 1H) , 7 03 (t, J=7 2 Hz, 1H) , 6 89 (d, J=7 8 Hz, 1H) , 4 39 (s, 1H), 2 41 (dd, J=10 5, 6 6 Hz) , 2 20 (dd, J=10 5, 6 9 Hz) , 1 67 (m, 1H) , 0 88 (d, J=2 4 Hz, 3H) , 0 86 (d, J=2 4 Hz, 3H) Picos a 2 41 y 2 20 combinados durante 3H debido a la porción de pocos NH , 1 C-NMR (75 MHz, CDC13) d 180 4 , 141 7 , 128 8 , 127 6, 125 0, 122 6, 110 2, 61 0, 52 7, 28 9, 20 6, 20 5 (2R,3S)-3-[ (3-Azido-2-hidroxi-4-fenil-butil ) - ísobutil-ammo] -1, 3-dihidro-mdol-2-ona (247 ) Se agrego a una solución de ( 2 R , 3 S ) - 2 - ( 1 -a z ido-2 - fen- i 1 -et i 1 ) oxir ano (64) (16 2 mg) en isopropanol (2 mL ) se lavo en frío 3- i sobut i 1 ami no-1 , 3-dihidro-indol-2-ono (15 4 mg) , y la solución se llevo a reflujo durante 22 horas La mezcla se enfrio y el solvente se ilumino bajo presión reducida La columna en cromatografía instantánea (40, 70% EtOAc /hexano ) proporcionaron el alcohol azido (12 4 mg, 37%) como una mezcla de diastereomeros al 2 1 1H-NMR (300 MHz, CDC13) d 7 99 (s, menor), 7 77 (s, mayor), 7 37 (d, J=7 8 Hz) , 7 32-7 20 (m) , 7 12-7 05 (m) , 6 89 (t, J=7 5 Hz, 2H) , 4 46 (s, menor) , 4 43 (s, mayor) , 4 30 (bs, mayor) , 4 04 (bs, menor) , 3 82-3 76 (m) , 3 65-3 59 (m) , 3 56-3 53 (m) , 3 30 (dd, J=12 9, 2 4 Hz) , 3 00-2 91 (m) , 2 76-2 69 (m) , 2 60-2 47 (m) , 2 07-1 99 (m) , 1 84-1 80 (m) , 1 59 (s, menor) , 1 28-1 23 (m) , 0 97-0 85 (m) Compuesto 250 A una solución de azida 247 THF en seco (2 mL) se agrego carbonato mezclado 15 (10 0 mg), trietilamina (10 µ?) , y 10% Pd/C (7 6 mg) , y la mezcla se hidrogeno ba o una esfera durante 2 horas La mezcla se filtro a través de una almohadilla de celite y el filtrado se concentro m vacuo El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (60, 100% EtOAc/hexano ) del compuesto 250 como un solido blanco (10 9 mg, 60%) como un una mezcla de diaster omeros 1H-NMR (500 MHz, CD3OD) d 7 43 (d, J=7 5 Hz, 1H) , 7 39 (d, J=7 4 Hz), 7 25-7 13 (m) , 7 04 (t, J=6 8 Hz, 1H) , 6 99 (t, J=7 4 Hz, 1H) , 6 86 (d, J=7 8 Hz) , 5 57 (t, J=4 9 Hz), 4 56 (s), 4 54 (s) , 3 92-3 88 (m) , 3 78-3 63 (m) , 3 24-3 22 (m) , 3 15 (dd, J=14 0, 3 6 Hz) , 2 96 (dd, J=13 9, 3 6 Hz) , 2 86-2 84 (m) , 2 81 (m) , 2 77 (d, J=5 3 Hz), 2 69-2 65 (m) , 2 60-2 53 (m) , 2 32-2 28 (m) , 2 06-2 01 (m) , 1 83-1 78 (m) , 1 57-1 48 (m) , 1 40-1 34 (m) , 1 29 (s), 0 93-0 84 (m) ??? ??? 180 301a R b S 02a R 303a b S b S 303a R b S 304a R b S 305a R b S Esquema B Ph' 304a R b S 309a R b S Esquema C 305a R b S 401a R b S 307a R b S i85 Ter-bu liestei del acido { (1S) -benoil- (2R) -hidroxi-3- [ (4-metoxibencen-sulfonil) - (5-oxopirrolidin- (2R) -ílmetil) amino] -propil) carbamico (305a) Una solución del ter-butilester del acido { (1S) -bencil- (2R) -hidroxi-3- [ (5-oxopirrolidin- (2R) -i lme t i 1 ) amino ] prop i 1 } -carbamico (304a, 19 4 mg, 0 051 mmol) y cloruro de 4-metoxibencensulfonilo (32 0 mg, 0 154) en CH2C12 (4 mL) y NaHC03 acuoso saturado (4 mL) se agito durante la noche a temperatura ambiente La mezcla luego se extrajo con CHC13 (3 x 5 mL) La capa orgánica se seco sobre NaSC , y el residuo se purifico mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 10% MeOH en CHC 1 -¡ , proporcionando 22 mg del compuesto 305a (78¾) como un solido incoloro, Rf=0 45 XH NMR (300 MHz, CDC13) d 1 33 (s, 9H), 1 58-1 76 (m, 1H), 2 10-2 26 (m, 1H), 2 27-2 42 (m, 2H) , 2 73-2 83 (m, 1?) , 2 84-3 07 (m, 3H) , 3 19 (t , 2H, J=14 4 Hz ) , 3 70-3 84 (m, 1H) , 3 85 (s, 3H) , 3 92-4 05 (m, 2H) , 4 90 (bs, 1H) , 6 95 (d, 2H, J=9 0 Hz) , 7 18-7 30 (m, 5H) , 7 68 (d, 2H, J=9 0 Hz ) , 7 37 (bs, 1H) Ter-butiléster del acido ( (1S) -bencil- (2R) -hidroxi-3- [ (4-nitrobencensulfon-il) - (5-oxopirrolidin- (2R) -ílmetil) amino] propil) -carbámico (307a) Una solución del ter-butilester del acido { (lS)-bencil-(2R)-hidroxi-3-[ (5-oxopirrolidin- (2R) -i lmet 11 ) ammo ] propi 1 } carbámico ( 304a, 29 0 mg 0 0768 mraol) y cloruro de 4 -ni t r obencen su 1 f oni 1 o (51 0 mg 0 230) en CH2C12 (1 mL) y NaHC03 acuoso saturado (1 mL) se agito durante la noche a temperatura ambiente La mezcla luego se extrajo con CHCI3 (3 x 5 mL) La capa orgánica se seco sobre NaS04, y el residuo se purifico mediante cromatografía en columna de gel de sílice con 6% de MeOH en CHC13, proporcionando 38 mg del compuesto 307a (88%) como un solido incoloro, Rf= 0 20 ? NMR (400 MHz, CDCI3) d 1 37 (s, 9H) , 1 60-1 74 (m, 1H) , 2 23-2 30 (m, 1H) , 2 35-2 40 (m, 2H) , 2 88-2 93 (m, 1H) , 2 94-3 08 (m, 3H) , 3 36-3 42 (m, 2H) , 2 67-3 84 (m, 1H), 3 92-4 05 (m, 2H) , 4 69 (bs, 1H) , 7 20-7 33 (m, 6H), 7 96 (d, 2H, J=6 8 Hz), 8 36 (d, 2H, J=6 8 Hz) Compuesto 273 Una solución del t er-bu t i 1 e s t e r del acido { ( 1S) -bencil- (2R) -hidroxi-3- [ (4-metoxibencensulfonil ) - (5-oxopirrolidin- (2R) -ílmetil ) amino] propil } carbamico (305a, 8 2 mg, 0 0150 mmol) en 20% de TFA en CH2C12 (5 mL) se agito durante 30 minutos La mezcla de reacción luego se concentro y se volvió a disolver CH2CI2 (2 mL) Se agrego trietilamma (0 00104 mL) a esta solución, y después de 5 minutos se agrego el carbamato 528b ( 5 7 mg 0 0749 mmol) Después de agitar durante 20 minutos, el solvente se evaporo bajo vacio, y el residuo se purifico mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 5% de MeOH en CH2C12, proporcionando 7 7 mg del compuesto 306a (83%) como un solido incoloro, Rf=0 20 XH NMR (400 MHz, CDCI ) d 1 52-1 73 (m, 3H), 2 15-2 26 (m, 1H), 2 35-2 41 (m, 2H) , 2 70-2 78 (m, 1H), 2 81-3 01 (m, 3H) , 3 04-3 15 (m, 1H) , 3 24-3 31 (m, 2H) , 3 61-3 80 (m, 3H), 3 86 (s, 3H), 3 92-4 01 (m, 2H), 4 03-4 13 (m, 2H) , 4 97-5 02 (m, 1H) , 5 60 (bs, 1H) , 5 61 (d, 1H, J=5 4 Hz) , 6 97 (d, 2H, J=7 2 Hz), 7 19-7 26 (m, 5H) , 7 70 (d, 2H, J=7 2 Hz) , 7 91 (bs, 1H) Compuesto 274 Una solución del ter-but i lester del acido { (lS)-bencil-(2R)-hidroxi-3-[ (4-nitrobencensulfonil) - (5-oxopirrolidm- (2R) - 11 -metil ) amino] propil } carbamico (307a, 15 0 mg 0 0267 mmol) en 20% del TFA en CH2C12 (5 mL) se agito durante 30 minutos La mezcla de reacción luego se concentro y se volvió a disolver CH-Cl; (2 mL) Se agrego trietilamina (0 00185 mL ) a esta solución, y después de 5 minutos se agrego carbamato 28b (10 1 mg, 0 0373 mmol) Después de agitar durante 20 minutos, el solvente se evaporo bajo vacio, y el residuo se purifico mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 6% de CH2CI2 en CHCI3, proporcionando 13 3 mg del compuesto 308a (81%) como un solido incoloro, R;=0 19 lti NMR (500 MHz, CDCI3 ) d 1 59-1 69 (m, 2H) , 1 70-1 80 (m, 1H), 2 18-2 28 (m, 1H) , 2 34-2 41 (m, 2H), 2 70-2 77 (m, 1H) , 2 88-2 93 (m, 1H) , 3 03-3 16 (m, 3H) , 3 22-3 28 (m, 2H) , 3 60-3 69 (m, 1 H ) , 3 71-3 76 (m, 1H) , 3 78- 3 83 (m, 1H) , 3 91-3 99 (m, 2H) , 4 00-4 12 (m, 2H), 4 99-5 04 (m, 1H), 5 57 (bs, 1H) , 5 63 (d, 1H, J=5 2 Hz) , 7 19-7 28 (m, 5H) , 7 95 (d, 2H, J=8 8 Hz) , 8 14 (bs, 1H) , 8 36 (d, 2H, J=8 8 Hz) Compuesto 276 Una solución del compuesto 308a (20 mg , 0 032 mmol) , zinc (65 mg, 0 99 mmol) , cloruro de calcio (CaCl2) (2 5 mg, 0 023) en etanol (EtOH) (4 mL) , y agua (1 mL) se llevaron a reflujo durante 5 5 horas Se agrego NaHCO;, acuoso saturado a esta mezcla (5 mL) , luego la mezcla de reacción se extrajo con CHC13 (3 x 5 mL) La capa orgánica se seco sobre NaSO^, y el residuo se purifico mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 10% de MeOH en CHClj, proporcionando 9 0 mg del compuesto 309a (47%) como un solido incoloro, R;= 0 24 XH NMR (400 MHz, CDC1 ) 6 1 60-1 69 (m, 2H) , 1 73-1 81 (m, 1H) , 2 15-2 16 (m, 1H) , 2 31-2 41 (m, 2 H ) , 2 60-2 71 (m, 2 H ) , 2 72-2 93 (m, 2H) , 3 07-3 11 (m, 1 H ) , 3 22-3 35 (m, 2H) , 3 60-3 72 (m, 2 H ) , 3 81-3 99 (m, 4H) , 4 00-4 05 (m, 1H), 4 97-5 03 (m, 1H) , 5 35 (bs, 1H) , 5 63 (d, 1H, J=5 2 Hz) , 6 66 (d, 2H, J= ll 2 Hz) , 8 14 (bs, 1H) , 7 19-7 28 (ra, 5H), 7 53 (d, 2H, J=ll 2 Hz) Compuesto 277 Una solución del ter-butilester del acido de { (1S) -bencil- (2R) -hidroxi-3- [ (4-me t o ibencens u lfonil) - (5-oxopirrolidin- ( 2 R ) -i lmet i 1 ) amino ] propi 1 } carbamico (305a, 11 0 mg, 0 0201 mmol) en 20% de TFA en CH:C1: (5 mL ) se agito durante 30 minutos La mezcla de reacción luego se concentro y se volvió a disolver CH-Clj (2 mL) Se agrego trietilamina (0 00084 mL ) a esta solución, y después de 5 minutos se agrego el compuesto 40 (6 5 mg, 0 024 mmol) Después de agitar durante 20 minutos, el solvente se evaporo bajo vacio, y el residuo se purifico mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 5% de MeOH en CHC13, proporcionando 6 5 mg del compuesto 401a (54%) como un solido incoloro, F = 0 22 H NMR (400 MHz) CDCI3) d 1 46-1 56 (m, 1H) , 1 59-1 67 (m, 2H), 1 93-2 08 (m, 3H) , 2 18-2 25 (m, 2H) , 2 28-2 41 (m, 3H) , 2 60-2 72 (m, 2H) , 2 95-3 22 (m, 5H) , 3 54-3 60 (m, 1H) , 3 80-3 87 (m, 3H) , 3 88 (s, 3H) , 3 92-4 00 (m, 1H) , 4 35-4 41 (m, 1H) , 4 92 (bs, 1H) , 5 33 (m, 1H) , 6 99 (d, 2H, J=8 8 Hz), 7 18-7 29 (m, 5H) , 7 71 (d, 2H, J=8 8 Hz) Compuesto 279 Una solución del t e r -but 11 e s t e r del acido { (1S) -bencil- (2R)-hidroxi-3-[ (4-mtrobencensulfonil) - (5-oxopirrolidin- (2R) - 11 -me t i 1 ) ami no ] prop i 1 } ca rbami co (307a, 19 0 mg, 0 0337 mmol) en 20% de TFA en CH2C12 (5 mL ) se agito durante 30 minutos La mezcla de reacción luego se concentro y se volvió a disolver CH2C1; (2 mL) Se agrego trietilamma (0 00091 mL) a esta solución, y después de 5 minutos se agrego el compuesto 400 (12 0 mg, 0 0439 mmol) Después de agitar durante 20 minutos, el solvente se evaporo bajo vacio, y el residuo se purifico mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 5% de MeOH en CHCI3, proporcionando 16 8 mg de 402a (81%) como un solido incoloro, Rf=0 21 lti NMR (400 MHz, CDC13) d 1 44-1 53 (m, 1H) , 1 56-1 62 (m, 2H) , 1 90-2 06 (m, 5H) , 2 18-2 24 (m, 1H) , 2 28-2 41 (m, 2H) , 2 60-2 69 (m, 1H) , 2 70-2 78 (m, 1H) , 2 99-3 22 (m, 4H) , 3 23-3 35 (m, 1H) , 3 54-3 62 (m, 1H) , 3 80-3 90 (m, 3H), 3 95-4 02 (m, 1H) , 4 31-4 40 (m, 1H) , 4 91 (bs, 1H), 5 22 (m, 1H), 7 20-7 30 (m, 5H) , 7 98 (d, 2H, J= 8 7 Hz ) , 8 36 (d, 2H, J=8 7 Hz ) (5R) -Hidroximetilpirrolidin-2-ona (302a) Al acido 5 -oxopi r ro 11 di n - ( 2 R ) - ca rbox 111 co {301a, 5 00 g, 38 7 mmol) en MeOH (50 mL ) y DMF (0 5 mL) se agrego SOCI2 (3 4 mL, 45 5 mmol) gota a gota a 0°C Después de agitar durante la noche, el solvente se evaporo bajo vacio, CHCI3 (70 mL) y se agrego NaHC03 saturado (30 mL) , y la mezcla se extrajo con CHCI3 (3 x 10 mL ) La capa orgánica se seco sobre NaSCu La destilación bajo vacio (1 mm) proporciono 3 35 g (60%) del metilester del acido 5-oxopirrolidm- (2R) -carboxilico, p f 140°C Se agrego borohidruro de sodio (44 28 mmol) a 0°C a este ester (3 17 g, 22 14 mmol) en Et OH (75 mL) Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción se inactivo con solución de NH4CI acuoso saturado El precipitado blanco se filtro, y el residuo se lavo con acetato de etilo (EtOAc) La evaporación del solvente proporciono 2 30 g (90%) del compuesto 302a, que se utilizo sin purificación adicional JH NMR (300 MHz, CDCli) d 1 67-1 79 (m, 1H) , 2 03-2 12 (m, 1H) , 2 15-2 35 (m, 2H), 3 35-3 43 (m, 1H) , 3 56-3 62 (m, 1H) , 3 69-3 77 (m, 1H) , 4 81 (bs, 1H) , 7 55 (bs, 1H) (5R) -Aminometilpirrolidin-2-ona (303a) A una solución de la ( 5R ) -hidroximet 11 -pirrolidin-2-ona (302a, 0 800 g, 6 96 mmol) y Et3N (1 94 mL, 13 91 mmol) en CH2C1..: (40 mL) a 0°C se agrego MsCl (0 591 mL, 7 65 mmol) Después de agitar durante la noche, se agregaron CHCI3 (70 mL ) y NaHCC acuoso saturado (30 mL) , y la mezcla se extrajo con CHC13 (6 x 20 mL) y EtOAc (6 x 20 mL) La capa orgánica se seco sobre NaS04, y el residuo se purifico mediante cromatografía en columna de gel de sílice al eluir con 7% de MeOH en CHC13, proporcionando 864 mg del mesilato correspondiente (65%) como un solido incoloro, R£=0 21 Una solución de este mesilato (0 306 g, 1 60 mmol) y NaN3 ( 0 208 g, 3 20 mmol) en DMF (5 mL) se agito durante 6 horas a 80°C Luego el solvente se elimino, y el residuo se purifico mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 8% MeOH en CHC13, proporcionando 236 mg de la azida correspondiente (98%) como un solido incoloro, Rf=0 30 Una solución de esta azida (72 5 mg , 0 518 mmol) en EtOAc (10 mL ) se hidrogeno con Pd/C (10%) a 20 psi durante 4 horas La filtración a través de una almohadilla de gel de sílice (5 g) con MeOH (50 mL) proporciono 53 mg del compuesto 303a (90%) :H NMR (300 MHz, CDC13) d 1 64-1 71 (m, 1H), 2 11-2 19 (m, 1H) , 2 20-2 27 (m, 2H) , 2 57-2 64 (m, 1H) , 2 65-2 77 (m, 1H) , 2 81 (bs, 2H) , 3 63-3 67 (m, 1H) , 7 59 (bs, 1H) Ter-butilester del acido { (1S) -bencil- (2R) -hidroxi- 3- [ (S-oxopirrolidin- (2R) -limetil) aniño] ropil } carbamico (304a) ?na solución de [ S -( R + , R * ) ]-(-)-( 1 -oxiranil-2-f eniletil ) carbamato de ter-butilo (2,65 0 mg, 0 247 mmol) , ( 5 R ) - aminome 11 lp i r r o 1 ídi n - 2 - ona (303a, 120 mg, 0 105 mmol) , y di i sop ropi le 11 lamina ( (íPr) 2 Et ) (0 200 mL, 1 15 mmol) en ísopropanol (10 mL) se calentó bajo agitación a 70°C durante 14 horas El solvente se evaporo ba o vacio, y el residuo se purifico mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 15% MeOH en CHC1;., proporcionando 71 mg del compuesto 272 (761) como un solido incoloro, Rf=0 22 :H NMR (400 MHz, C DC 13 ) ó 1 34 (s, 9H) , 1 63-1 78 (m, 1H) , 2 12-2 28 (m, 1H) , 2 29-2 38 (m, 2H) , 2 53-2 63 (m, 1H) , 2 64- 2 73 (m, 1H) , 2 74-2 86 (m, 2H) , 2 92-3 00 (m, 2H) , 3 52- 3 59 (m, 1H) , 3 72- 3 90 (m, 2H), 4 88 (d, 1H, J=9 0 Hz), 7 18-7 22 (m, 3H), 7 26-7 30 (m, 2H), 7 42 (bs, 1H) Compuesto 281 Una solución del compuesto 4G2a (15 0 mg, 0 024 mmol) , zinc (50 mg, 0 77 mmol ) , CaCl2 (2 0 mg, 0 018) en EtOH (1 5 mL), y agua (0 5 mL) se llevo a reflujo durante 4 horas Se agrego a esta mezcla NaHC03 acuoso saturado (5 mL) , luego la mezcla se extrajo con CHCl? (3 x 5 mL) La capa orgánica se seco sobre Na ? S04 , y el residuo se purifico mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 10% de MeOH en CHC13, proporcionando 8 0 mg del compuesto 403a (57%) como un solido incoloro, R;=0 23 :H NMR (400 MHz, C DC 13 ) d 1 49-1 56 (m, 1H) , 1 59-1 64 (m, 2H) , 1 83-1 92 (m, 3H) , 1 93-2 05 (m, 2H) , 2 15-2 27 (m, 1H), 2 30-2 41 (m, 2H) , 2 58-2 65 (m, 1H) , 2 65-2 73 (m, 1 H ) , 2 95-3 03 (m, 1 H ) , 3 04-3 20 (m, 4H) , 3 53-3 62 (m, 1H) , 3 78-3 88 (m, 3 H ) , 3 92-4 0 (m, 1H) , 4 35-4 41 (m, 1H) , 4 92 (bs, 1H) , 5 38 (m, 1H) , 6 67 (d, 2H, J=8 7 Hz) , 7 26-7 36 (m, 5H) , 7 54 (d, 2H, J=8 7 Hz ) Compuestos 284 y 285 Compuesto 284 Compuesto 285 Para los compuestos 284 y 285, RL se define como hidro o C^-ealquilo De preferencia, Rr es hidro, metilo, o etilo Los compuestos 284 y 285 se prepararon mediante los métodos descritos anteriormente El ligando se preparo mediante el método expuesto en A D Rao et al , J Indian Chem Soc , 62 3, paginas 234-237 (1985) Obviamente, se pueden realizar muchas modificaciones y variaciones de la invención según se muestra en la presente sin apartarse del espíritu y alcance de la misma, y, por lo tanto, estas limitaciones únicamente se deberán imponer como se indica por las reivindicaciones anexas

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION Habiendo descrito el presente invento, considera como una novedad y, por lo tanto, reclama como propiedad lo contenido en siguientes RE IVIND ICAC IONE S Un compuesto que tiene una formula (I) caracteri zado que R" se selecciona del grupo que consiste C i _ealquilo, arilo, C i -3alquilenheteroarilo, Q 1 ' y R" se selecciona del grupo que consiste Ci-6alquilo, C2-e.a 1 qui n 11 o , Ci - ¡alquilenoN ( Re) he t e roc i c 1 oa 1 qui lo , -NH2, -NHBoc, ( 3alquilenheterocicloalquilo, sustituido opcionalmente con oxo (=0) , (Rd), sustituido opcionalmente con oxo. sustituido opcionalmente con oxo, N—CH3 N—Boc RJ se selecciona del grupo que consiste de ?? 206 o R' y R3 se toman juntos para formar ya sea un sistema de anillo monociclico o biciclico alifatico sustituido opcionalmente , o un sistema de anillo macrociclico sustituido opcionalmente que contiene de doce a veinte átomos, incluyendo de uno a tres heteroatomos seleccionados de oxigeno, nitrógeno, y azufre, R4 se selecciona del grupo que consiste de hidro y Ci_3a 1 qu 11 enhe t eroc i c 1 oa 1 qui 1 o sustituido opcionalmente con C (=0) arilo o C i -3a lqui lena r i lo , X se selecciona del grupo que consiste de 0, NRe , S, SO, y S02, A y B, independientemente, son un anillo alifatico de cinco, seis, o siete miembros, en donde al menos un anillo contiene uno o dos de la entidad X, C es un anillo alifatico de cinco o seis miembros que contiene uno a tres de la entidad X, y se sustituye opcionalmente con oxo, Ra es un anillo alifatico de cinco o seis miembros que contiene uno a dos de la entidad X, Rb y R1- , independientemente, se seleccionan del grupo consiste de hidro, OH, C;-3alquilo, Ct-3a 1 qu 11 enoOH , y Ci_3alqui lenoN ( Re ) 2 , o Rb y Rc se toman juntos para formar un anillo alifatico de cinco, seis, o siete miembros que contiene opcionalmente de uno o dos de la entidad X, Rd se selecciona del grupo que consiste de Ci-4alqui lo , C2- f.a 1 qu m 11 o , C i-?,a 1 qu 11 enoC3-sheterocicloalquilo, ORe, C i-]a 1 qu 11 enoORe , N(Re);, SRe, halo, nitro, CHO, ciano, NC, C(=0)Re, OC(=0) Rt, C(=0)0Re, C (=0) -N (Re) 2, CH=N0H, CH =CHCH 0H, N(Re)CORe, y Ci_3a 1 qu 11 enoN ( Re ) 2 / o dos grupos de Rd se toman juntos para formar un anillo alifatico de cinco, seis, o siete miembros que contiene opciona lmente uno o dos de la entidad X, Re se selecciona del grupo que consiste del hidro, Ci -¿a lqui lo , C;-¿alquinilo, arilo, heteroarilo, C3-8cicloalquilo, THP, Ts, Boc, y C3_ 8heterocicloalqu lo, q es 0 hasta 3, y las sales, solvatos o profarmacos farmacéuticamente aceptables de los mismos 2 El compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque R~ se selecciona del grupo que consiste de -C (CH3) 3 5 10 15 20 25 3 El compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque R~ se selecciona del grupo que consiste de O y 4 El método según la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es 5 El compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque R" se selecciona del grupo que consiste de-NH,, -NHBoc . - ( CH-. ) -<CH= CH -, , - ( CH2 ) 4C H =C H~ , CH3 -CH2CH \ CH3 -CH2CH2—N 0 -CH2CH2-N(CH3)? N—CH3 ^ —Boc 10 15 25 6 El compuesto según la reivindicación 1 caracterizado porque R" se selecciona del grupo qu consiste de - N H2 , -NHBoc , - ( CH ) 3CH= CH; - (CH2) 4CH=CH2, CH 3 / -CH CH \ CH3 7 El compuesto según la reivindicación caracterizado porque R3 se selecciona del grupo consiste de -so2 8 El compuesto según la reivindicación caracterizado porque R3 se selecciona del grupo consiste de y 9 El compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque R' y R3 se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, para formar sustituido opciona lmente con C(=0)NHCi_ galquilo, o un sistema de anillo macrociclico que contiene de 14 a 20 átomos de carbono, que incluye opcionalmente SO2, átomos de oxigeno, o ambos, y se sustituye opcionalmente con uno o mas femlo, bencilo, oxo(=0) y 0R~ 10 El compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque R'1 es hidro 11 El compuesto según la reivindicación 4, caracterizado porque Ra independientemente se selecciona del grupo que consiste de CH-??, NH2, OH, CH3, CH:CH3, CH2NH2, CHO, Cl, F, nitro, OTHP, OCH3, CH2NHCH3, CH=N-OH, y CH2OCH3, o dos grupos Rd se toman unto con los átomos a los cuales están unidos para formar 12 El compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto tiene un valor IC50 contra VIH-1 proteasa menor de aproximadamente 500 nM 13 El compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto tiene un valor IC50 contra VIH proteasa de menos de aproximadamente 20 nM 14 Un compuesto caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de 223 R=metilo o etilo ?? en donde Rf es hidro o C i - ¿alquilo 17 El compuesto según la reivindicación 16, caracterizado porque R£ e hidro, metilo o etilo 18 Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste de los compuesto números 75, 78, 79, 87, 88 , 99, 100, 113 , 114, 117-121, 125-133, 137-139, 145a, 145d, 146-149, 151-153, 156,157, 163-172, 179, 181-183, 185, 186, 207, 209-213, 253-261, 284 , y 285 , según se expone en la presente 19 Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste de los compuesto números 143-145, 154,155, 158-162,188-191 y 200-206, según se expone en la presente 20 Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste de los compuesto números 225, 225a-225i, 226, 227 y 229-239, según se expone en la presente 21 Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste de los compuesto números 248-250, 262-270, 272-275 y 276-283, según se expone en la presente 22 Un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque tiene una estructura 23 El compuesto según la reivindicación caracterizado porque el grupo contiene de uno a tres sustituyentes Rd, los sust ítuyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste del halo, C2_6alquimlo, OCF3, N02, CN, NC, N(Re)2, OR C02Re, C(0)N(Re)2, C(0)Re, N(Ra)C0R N ( Ra ) C ( O ) OR , Ci-3alquilenoORe, y SRe 24 Una composición caracterizada porque comprende un compuesto según la reivindicación 1, y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable 25 Un método para tratar a un mamífero macho (masculino) o hembra (femenino) que padece de una condición en donde la inhibición de VIH proteasa proporciona un beneficio terapéuticos que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 26 El método según la reivindicación 25, caracterizado porque la condición se selecciona del grupo que consiste de VIH tipo silvestre y VIH resistente a múltiples fármacos 27 El método según la rei indicación 25, caracterizado porque el mamífero es un ser humano 28 Un método para tratar a un mamífero macho (masculino) o hembra (femenino) que padece de una condición en donde la inhibición de la VIH proteasa proporciona un beneficio terapéuticos que comprende administra al mamífero una cantidad eficaz de una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1, y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable 29 Un método de tratar a un mamífero macho (masculino) o hembra (femenino) que padece de una condición en donde la inhibición de VIH proteasa proporciona un beneficio terapéutico que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de (a) un compuesto según la reivindicación 1, y (b) un segundo ingrediente terapéuticamente activo útil en el tratamiento de la condición 30 El método según la reivindicación 29, caracterizado porque (a) y (b) se administran simultáneamente, por separado, o secuenc ía lmente 31 El método según la reivindicación 29, caracterizado porque la condición se selecciona del grupo que consiste de VIH tipo sil estre y IH resistente a múltiples fármacos 32 El método según la reivindicación 29, caracterizado porque el segundo agente terapéuticamente activo se selecciona del grupo que consiste de un segundo inhibidor de VIH proteasa, un agente antiviral, un ímmunomodulador , un análogo de nucleosido, un antagonista tat, un inhibidor de glucosidasa, y mezclas de los mismos 33 El método según la rei indicación 31, caracterizado porque el segundo ingrediente terapéuticamente activo se selecciona del grupo que consiste de Ro 31-859, KNI-272 , AZT, DDI , DDC, 3TC , D4T, PMEA, Ro 5-3335, Ro 24-7429, indinavir, ritonavir, saquinavir, nelfinavir, amprenavir, abacavir, castanospremina , castano-spermma , 6-butrilester, -bu 111 - 1 -deoxino] i r ímic ma , per-butrilester de N-butil-l-desoxmojirimicina, 097, acemannan, aciclovir, AD-439, AD-519, adefovir clipivoxil, AL-721, alfa interferon, ansamicma, beta-f luoro-ddA, BMS-232623, BMS-234475, CI-1012, cidofovir, delaviridina, EL-10, efaviren, famciclovir, FTC, hipericm, Compuesto Q, ISIS 2922, lobucavir, nevirapina, novapren, peptido T, octapeptido, PNU - 1406 0 , probacol, etavudina va 1 a ci cl ovi r , virazol, zalcitabma, ABT-378, bropi r ímina gamma mterferon, interleucina-2 , TNF, etanercept, mfliximab, fluconalzol, piritrexim, trimetrexato , daunorubicma , antagonista del receptor leucotriena B4, y análogos y profarraacos de los mismos 34 Un equipo para el tratamiento de VIH o SIDA caracterizado porque comprende un compuesto según la reivindicación 1, o una composición que contiene un compuesto según la reivindicación 1, envasado con las instrucciones para la administración del compuesto, o composición, a un mamífero para tratar VIH o SIDA 35 Un método para inhibir un retrovirus caracterizado porque comprende poner en contacto el retrovirus con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 36 El método según la reivindicación 35, caracterizado porque el retrovirus comprende un lentivirus 37 El método según la reivindicación 33, caracterizado porque el retrovirus se selecciona del grupo que consiste de VIH-1, VIH-2, virus de leucemma de célula T humana, virus de sarcoma rous, virus de mmunodef íciencia de simios, virus de leucemia felina y virus de mmunodef íciencia felina 38 Un articulo de fabricación caracterizado porque comprende (a) una composición envasada que comprende un compuesto seg n la reivindicación 1, (b) una composición envasada que comprende un segundo fármaco farmacéutico útil en un tratamiento de VIH o SIDA, (c) un separador que proporciona las instrucciones para una administración simultanea o secuencial de (a) y (b) para tratar VIH o SIDA en un mamífero, y (d) un recipiente para (a) , ( b ) y (c) 39 Un articulo de fabricación caracterizado porque comprende (a) una composición envasada que comprende un compuesto según la reivindicación 1, y un segundo fármaco farmacéutico útil en un tratamiento de VIH o SIDA, (b) un separador que proporciona las instrucciones para la administración de (a) y (b) para tratar VIH o SIDA en un mamífero, y (c) un recipiente para (a) y (b)
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