KR100296463B1 - 레트로바이러스프로테아제저해제로서유용한히드록시에틸아미노술폰아미드 - Google Patents

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Abstract

R, R', R1, Rl', R1", R2, R3, R4, R6, x, t, Y, P1및 P2가 특허성구범위 제 1항 및 제 171항에 정의되어 있는 것과 같은 식(I, II) 의 히드록시에틸아미노 술폰아미드 화합물은 레트로바이러스 프로테아제 같은 저해제로서, HIV 프로테아제의 저해제로서 효과적이다.

Description

[발명의 명칭]
레트로바이러스 프로테아제 저해제로서 유용한 히드록시에틸아미노 술폰아미드
[관련출원]
이 출원은 1992년 8월 25일 출원된 미국출원 일련번호 076/934,984의 부분계속출원이다.
[발명의 배경]
[발명의 분야]
본 발명은 레트로바이러스 프로테아제 저해제에 관한 것이며, 더 구체적으로는, 레트로바이러스 프로테아제를 저해하는 신규한 화합물 및 조성물 그리고 방법에 관한 것이다. 본 발명은 구체적으로, 술폰아미드-함유 히드록시에틸아민 프로테아제 저해제 화합물, 사람 면역결핍 바이러스(HIV) 프로테아제와 같은 레트로바이러스 프로테아제를 저해하기 위해서와 레트로바이러스 감염, 예를 들면 HIV 감염을 치료하기 위한 조성물과 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 화합물을 제조하는 방법과 이러한 방법에 유용한 중간체에도 관한 것이다.
[관련기술]
레트로바이러스의 복제사이클의 동안에, gag 및 gag-pol 유전자 생성물은 단백질로서 번역된다. 이들 단백질은 이어서 바이러스에 의해 코딩된 프로테아제 (또는 단백질 분해효소) 에 의해 프로세싱하여 바이러스 호소 및 바이러스 코어의 구조적 단백질을 수득한다. 가장 통상적으로, gag 전구체 단백질은 프로세싱되어 코어 단백질로 되고 po1 전구체 단백질은 프로세싱되어 바이러스 효소, 예를 들면 역전사요소 및 레트로바이러스 프로테아제로 된다. 레트로바이러스 프로테아제에 의한 전구체 단백질의 올바른 프로세싱이 감염성 비리온의 조립체에 대해 필요한 것으로 나타났다.
예를 들면, HIV 의 po1 유전자의 프로테아제 영역에서 프레임쉬프트 변이가 gag 전구체 단백질의 프로세싱을 방해하는 것으로 나타났다. gag 전구체 단백질의 프로세싱이 방해된다는 것이 HIV 프로테아제에서 아스파르트산 잔기의 특성부위 돌연변이 유발을 통해서 또한 나타났다. 따라서, 레트로바이러스 프로테아제의 작용을 억제함으로써 바이러스 복제를 저해하기 위한 시도가 행해져왔다.
레트로바이러스 프로테아제 저해작용은 의사 천이상태를 수반할 수도 있고 이로써 레트로바이러스 프로테아제는 gag 및 gag-pol 단백질과 경쟁하여 효소에 결합하는 의사 화합물에 노출되어 이로써 구조적 단백질의 복재, 더 중요하게는 레트로바이러스 프로테아제 자체를 저해한다. 이런 방법으로, 레트로바이러스 복제 프로테아제는 효과적으로 저해될 수 있다.
HIV 프로테아제의 저해를 위해서와 같은 구체적으로 프로테아제의 저해를 위해 몇가지 부류의 화합물들이 제안되었다. 이러한 화합물들은 히드록시에틸아민 등배전자체(isosteres) 및 환원된 아미드 등배전자체를 포함한다. 예를 들면, EP 0 346 847, EP 0 342,541, Roberts et al. , “Rational Design of Peptide-Based Proteinase Inhibitors”, Science, 248, 358 (1990), 그리고 Erickson et al., “Design Activity, and 2.8Å Crysta1 Structure of a C2Symmetric Inhibitor Complexed to HIV-1 Protease”, Science, 249, 527 (1990) 참조.
몇가지 부류의 화합물들이 단백질 분해효소 레닌의 저해제로서 유용한 것으로 알려져 있다. 예를 들면, U.S. No. 4,599,198, U.K. 2,184,730, G.B. 2,209,752, Ep 0 264 795, G.B. 2,200.115 및 U.S. SIR H725 참조. 이들중, G.B. 2,200.115. G.B. 2,209,752, EP 0 264 795. U.S SIR H725 및 U.S. 4,599,198은 요소함유 히드록시에틸아민 레닌 저해제를 개시한다. G.B. 2,200,115는 또한 술파오일-함유 히드록시에틸아민 레닌 저해제를 개시하며, EP 0 264 795는 어떠한 술폰아미드-함유 히드록시에틸아민 레닌 저해제를 개시하다. 그러나, 레닌과 HIV 프로테아제가 둘다 아스파르틸 프로테아제로서 분류될지라 도 효과적인 레닌 저해제인 화합물들이 효과적인 HIV 프로테아제 저해제인 것으로 예측할 수 없는 것으로 알려져 있다.
[발명의 개요]
본 발명은 바이러스 저해화합물 및 조성물에 관한 것이다. 더 구체적으로는, 본 발명은 레트로바이러스 프로테아제 저해화합물 및 조성물, 레트로바이러스 프로테아제의 저해방법, 화합물의 제조방법 그리고 이런한 방법에 유용한 중간체에 관한 것이다. 본 발명 화합물은 술폰아미드-함유 히드록시에틸아민 저해제 화합물로 특정지어진다.
[발명의 상세한 설명]
본 발명에 따르면, 다음식의 레트로바이러스 프로테아제 저해화합물 또는 그의 약학적 으로 허용되는 염, 프로드럭 또는 에스테르를 제공한다.
상기식에서
R 은 수소, 알콕시카르보닐, 아르알콕시카르보닐, 알킬카르보닐, 시클로알킬카르보닐, 시클로알킬알콕시카르보닐, 시클로알킬알카노일, 알카노일, 아르알카노일, 아로일, 아릴옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐알킬. 아릴옥시알카노일, 헤테로시클릴카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 헤테로시클릴알카노일, 헤테로시클릴 알콕시카르보닐, 헤테로아르알카노일, 헤테로아르알콕시카르보닐, 헤테로아릴옥시 카르보닐, 헤테로아로일, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 아 릴옥시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 히드록시알킬, 아미노카르보닐, 아미노알카노일 , 그리고 모노-및 디치환된 아미노카르보닐 및 모노-및 디치환된 아미노알카노일 라디칼이며 치환기들은 알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬 라디칼로 부터 선택되거나, 또는 상기 아미노카르보닐 및 아미노알카노일 라디칼이 디치환되어 있는 경우에는, 상기 치환기들은 그것들이 부착되어 있는 질소윈자와 함께 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 라디칼을 형성하며, R'은 수소, R3에 대해 정의된 것과 같은 라디칼 또는 R"SO2-(여기서 R"는 R3에 대해 정의된 것과 같은 라디칼을 나타냄) 를 나타내거나 R 과 R'가 그것들이 부착되어 있는 질소와 함께 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴 라디칼을 나타내며;
R1은 수소, -CH2SO2NH2, -CH2CO2CH3, -CO2CH3, -CONH2, -CH2C(O)NHCH3, -C(CH3)2(SH), -C(CH3)2(SCH3), -C(CH3)2(S[O]CH3), -C(CH3)2(S[O]2CH3), 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐 및 시클로알킬 라디칼, 그리고 아스파라긴, S-메틸시스테인 및 그의 술폭시드 (SO) 및 술폰 (SO2) 유도체, 이소류신, 알로-이소류신, 알라닌, 류신, tert-류신, 페닐알라닌, 오르니틴, 히스티딘, 노르류신, 글루타민, 트레오닌, 글리신, 알로-트레오닌, 세린, O-알킬세린, 아스파르트산, 베다-시아노알라닌 및 발린 측쇄로부터 선택된 아미노산 측쇄를 나타내며,
R1'및 R1″는 독립적으로 수소 그리고 R1에 대해 정의된 것과 같은 라디칼을 나타내거나, 또는 R1′및 R1″중 하나가 R1, R1′및 R1″가 부착되어 있는 탄소 원자와 R1과 함께 시클로알킬 라디칼을 나타내며,
R2는 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 및 아르알킬 라디칼을 나타내는데, 이들 라디칼은 임의적으로 알킬과 할로겐 라디칼, -NO2, -CN, CF3, -OR9,-SR9로부터 선택된 기로 치환되며, 여기서 R9은 수소 및 알킬 라디칼을 나타내며, R3은 수소, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아미노알킬 및 모노-및 디치환된 아미노알킬 라디칼을 나타내며, 여기서 상기치한기들은 알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬알킬 라디칼로부터 선택되거나, 또는 디치환된 아미노알킬 라디칼의 경우에는 상기 치환기들은 그것들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 라디칼을 형성하며,
R4는 수소는 제외하고 R3에 정의된 것과 같은 라디칼이며,
R6는 수소 및 알킬라디칼을 나타내며,
x는 0,1 또는 2를 나타내며,
t는 0이거나 아니면 1을 나타내고
Y는 O, S 및 NR15를 나타내고 R15는 수소와 R33에 대해 정의된 것과 같은 라디칼을 나타낸다.
식 I내의 특별한 관심있는 화합물 군은 식 II에 의해 포함되는 화합물들이다.
상기식에서
R 은 수소, 알콕시카르보닐, 아르알콕시카르보닐, 알킬카르보닐, 시클로알킬카르보닐, 시클로알킬알콕시카르보닐, 시클로알킬알카노일, 알카노일, 아르알카노일, 아로일, 아릴옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐알킬, 아릴옥시알카노일, 헤테로시클릴카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 헤테로시클릴알카노일, 헤테로시클릴알콕시카르보닐, 헤테로아르알카노일, 헤테로아르알콕시카르보닐, 헤테로아릴옥시 카르보닐, 헤테로아로일, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 히드록시알킬, 아미노카르보닐, 아미노알카노일, 그리고모노-및 디치환된 아미노카르보닐과 모노-및 디치환된 아미노알카노일 라디칼을 나타내며, 치환기들은 알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬 라디칼로부터 선택되거나, 또는 상기 아미노 알카노일 라디칼이 디치환되어 있는 경우에는 상기 치환기들이 그것들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 라디칼을 형성하며,
R'는 수소 그리고 R3에 대해 정의된 것과 같은 라디칼을 나타내거나 또는 R 과 R' 가 그것들이 부착되어 있는 질소와 함께 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴 라디칼을 나타내며,
R1은 수소, -CH2S02NH2, -CH2CO2CH3, -CO2CH3, -CONH2, -CH2C(0)NHCH3, -C(CH3)2(SH), -C(CH3)2(SCH3), -C(CH3)2(S[O]CH3), -C(CH3)2(S[O]2CH3), 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐 및 시클로알킬 라디칼, 그리고 아스파라긴, S-메틸시스테인 및 그의 술폭시드 (SO) 및 술폰 (SO2) 유도체, 이소류신, 알로-이소류신, 알라닌, 류신, tert-류신, 페닐알라닌, 오르니틴, 히스티딘, 노르류신, 글루타민, 트레오닌, 글리신, 알로-트레오닌, 세린, 0-메틸세린, 아스파르트산, 베타-시아노알라닌 및 발린 측쇄로부터 선택된 아미노산 측쇄를 나타내며,
R2는 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 및 아르알킬 라디칼을 나타내는데, 이들 라디칼은 임의적으로 알킬과 할로겐 라디칼, -NO2, -C≡N, CF3, -OR9, -SR9로부터 선택된 기로 치환되며, 여기서 R9은 수소 및 알킬라디칼을 나타내며,
R3은 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아미노알킬 및 모노-및 디치환된 아미노알킬 라디칼을 나타내며, 여기서 상기 치환기들은 알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬알킬 라디칼로부터 선택되거나, 또는 디치환된 아미노알킬라디칼의 경우에는 상기 치환기들은 그것들이 부착되어 있는 질소원자와 함꼐 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 라디칼을 형성하며,
R4는 R3에서 정의된 것과 같은 라디칼을 나타낸다.
식 II 내의 더 바람직한 화합물군은 각 기호가 다음을 나타내는 화합물들이다:
R은 수소, 알콕시카르보닐, 아르알콕시카르보닐, 알킬카르보닐, 시클로알킬카르보닐, 시클로알킬알콕시카르보닐, 시클로알킬알카노일, 알카노일, 아르알카노일, 아로일, 아릴옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐알킬, 아릴옥시알카노일, 헤테로시클릴카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 헤테로시클릴알카노일, 헤테로시클릴알콕시카르보닐, 헤테로아르알카노일, 헤테로아르알콕시카르보닐, 헤테로아릴옥시카르보닐, 헤테로아로일, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 히드록시알킬, 아미노카르보닐, 아미노알카노일, 그리고 모노-및 디치환된 아미노카르보닐과 모노-및 디치환된 아미노알카노일 라디칼을 나타내며, 치환기들은 알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬 라디칼로부터 선택되거나, 또는 상기 아미노알카노일 라디칼이 디치환되어 있는 경우에는, 상기 치환기들은 그것들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 라디칼을 형성하며,
R'은 수소 그리고 R3에 대해 정의된 것과 같은 라디칼을 나타내거나 또는 R 과 R'가 그것들이 부착되어 있는 질소와 함께 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴 라디칼을 나타내며,
R1은 CH2C(O)NHCH3, C(CH3)2(SCH3), C(CCH3)2(S[O]CH3), C(CH3)2(S[O]2CH3), 알킬, 알케닐 및 알키닐 라디칼, 그리고 아스파라긴, 발린, 트레오닌, 알로-트레오닌, 이소류신, tert-류신, S-메틸 시스테인 및 그의 술폰 및 술폭시드 유도체, 알라닌, 및 알로-이소류신으로 구성되는 군으로부터 선택된 아미노산 측쇄를 나타내며, R2는 알킬, 시클로알킬알킬 및 아르알킬을 나타내는데, 이들 라디칼은 임의적으로 할로겐 라디칼과 R9이 알킬 라디칼을 나타내는 식 -OR9및 -SR9로 표시되는 라디칼로 치환되며,
R3및 R4는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬 및 헤테로아르알킬 라디칼을 나타낸다.
가장 흥미있는 것은 각 기호가 다음을 나타내는 식 II 내의 화합물들이다:
R은 알콕시카르보닐, 아르알콕시카르보닐, 알킬카르보닐, 시클로알킬카르보닐, 시클로알킬알콕시카르보닐, 시클로알킬알카노일, 알카노일, 아르알카노일, 아로일, 아릴옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐알킬, 아릴옥시알카노일, 헤테로시클릴카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 헤테로시클릴알카노일, 헤테로시클릴알콕시카르보닐, 헤테로아르알카노일, 헤테로아르알콕시카르보닐, 헤테로아릴옥시카르보닐, 헤테로아로일, 아미노카르보닐, 아미노알카노일, 그리고 모노-및 디치환된 아미노카르보닐과 모노-및 디치환된 아미노알카노일라디칼을 나타내며, 치환기들은 알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬 라디칼로부터 선택되거나, 또는 상기 아미노알카노일 라디칼이 디치환되어 있는 경우에는, 상기 치환기들이 그것들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 라디칼을 형성하며,
R'은 수소 그리고 R3에 대해 정의된 것과 같은 라디칼을 나타내거나 또는 R 및 R'가 그것들이 부착되어 있는 질소와 함께 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴 라디칼을 나타내며,
R1은 CH2C(O)NHCH3, C(CH3)2(SCH3), C(CH3)2(S[O]CH3), C(CH3)2(S[O]2CH3), 메틸, 프로파르길, t-부틸, 이소프로필 및 sec-부틸 라디칼, 그리고 아스파라긴, 발린, S-메틸 시스테인 알로-이소류신, 이소류신 및 베타-시아노알라닌 측쇄로 구성되는 군으로부터 선택된 아미노산 측쇄를 나타내며,
R2는 CH3SCH2CH2-, 이소-부틸, n-부틸, 벤질, 4-플루오로벤질, 2-나프틸메틸 및 시클로헥실메틸 라디칼을 나타내며,
R3는 이소아밀, n-부틸, 이소부틸 및 시클로헥실 라디칼을 나타내며.
R4는 페닐, 치환된 페닐 및 메틸 라디칼을 나타낸다.
식 I내의 특별한 관심있는 또다른 화합물군은 식 III에 의해 포함되는 화합물들이다.
상기식에서
R 은 수소, 알콕시카르보닐, 아르알콕시카르보닐. 알킬카르보닐, 시클로알킬카르보닐, 시클로알킬알콕시카르보닐, 시클로알킬알카노일, 알카노일, 아르알카노일, 아로일, 아릴옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐알킬, 아릴옥시알카노일, 헤테로시클릴카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 헤테로시클릴알카노일, 헤테로시클릴알콕시카르보닐, 헤테로아르알카노일, 헤테로아르알콕시, 카르보닐, 헤테로아릴옥시카르보닐, 헤테로아로일, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 히드록시알킬, 아미노카르보닐, 아미노알카노일, 그리고 모노-및 디치환된 아미노카르보닐과 모노-및 디치환된 아미노알카노일 라디칼을 나타내며, 치환기들은 알킬, 아릴, 아르알킬. 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬 라디칼로부터 선택되거나, 또는 상기 아미노 알카노일 라디칼이 디치환되어 있는 경우에는 상기 치환기들이 그것들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 라디칼을 형성하며,
R'는 수소 그리고 R3에 대해 정의된 것과 같은 라디칼을 나타내거나 또는 R과 R′가 그것들이 부착되어 있는 질소와 함께 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴 라디칼을 나타내며,
R1은 수소, -CH2SO2NH2, -CH2CO2CH3, -CO2CH3, -CONH2, -CH2C(O)NHCH3, -C(CH3)2(SH), -C(CH3)2(SCH3), -C(CH3)2(S[O]CH3), -C(CH3)2(S[O]2CH3), 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐 및 시클로알킬 라디칼, 그리고 아스파라긴, S-메틸시스테인 및 그의 술폭시드 (SO) 및 술폰 (SO2) 유도체, 이소류신, 알로-이소류신, 알라닌, 류신, tert-류신, 페닐알라닌, 오르니틴, 히스티딘, 노르류신, 글루타민, 트레오닌, 글리신, 알로-트레오닌, 세린, 아스파르트산, 베타-시아노알라닌 및 발린 측쇄로부터 선택된 아미노산 측쇄를 나타내며,
R2는 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 및 아르알킬 라디칼을 나타내는데, 이들 라디칼은 임의적으로 알킬과 할로겐 라디칼, -NO2, -C≡N, CF3, -OR9, -SR9로부터 선택된 기로 치환되며, 여기서 R9은 수소 및 알킬 라디칼을 나타내며,
R3은 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아미노알킬 및 모노-및 디치환된 아미노알킬 라디칼을 나타내며, 여기서 상기 치환기들은 알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬알킬 라디칼로부더 선택되거나, 또는 디치환된 아미노알킬라디칼의 경우에는 상기 치환기들은 그것들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 라디칼을 형성하며,
R4는 R3에시 정의된 것과 같은 라디칼을 나타낸다.
식 III내의 더 바람직한 화합물군은 각 기호가 다음을 나타내는 화합물들이다:
R 은 수소, 알콕시카르보닐, 아르알콕시카르보닐, 알킬카르보닐, 시클로알킬카르보닐, 시클로알킬알콕시카르보닐, 시클로알킬알카노일, 알카노일, 아르알카노일, 아로일, 아릴옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐알킬, 아릴옥시알카노일, 헤테로시클릴카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 헤테로시클릴알카노일, 헤테로시클릴알콕시카르보닐, 헤테로아르알카노일, 헤테로아르알콕시카르보닐, 헤테로아릴옥시카르보닐, 헤테로아로일, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 히드록시알킬, 아미노카르보닐, 아미노알카노일, 그리고 모노-및 디치환된 아미노카르보닐과 모노-및 디치환된 아미노알카노일 라디칼을 나타내며, 치환기들은 알킬, 아릴. 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬 라디칼로부터 선택되거나, 또는 상기 아미노알카노일 라디칼이 디치환되어 있는 경우에는. 상기 치환기들은 그것들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 라디칼을 형성하며,
R'은 수소 그리고 R3에 대해 정의된 것과 같은 라디칼을 나타내거나 또는 R과 R'가 그것들이 부착되어 있는 질소와 함께 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴 라디칼을 나타내며,
R1은 수소, 알킬, 알케닐 및 알키닐 라디칼, 그리고 아스파라긴, 발린, 트레오닌, 알로-트레오닌, 이소류신, tert-류신, S-메틸 시스테인 및 그의 술폰 및 술폭시드 유도체, 알라닌, 및 알로-이소류신으로 구성되는 군으로부터 선택된 아미노산 측쇄를 나타내며, R2는 알킬, 시클로알킬알킬 및 아르알킬을 나타내는테, 이들 라디칼은 임의적으로 할로겐 라디칼과 R9이 수소 및 알킬 그리고 할로겐라디칼을 나타내는 식 -OR9및-SR9로 표시되는 라디칼로 치환되며,
R3및 R4는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아르알킬 라디칼을 나타낸다.
가장 흥미있는 것은 각 기호가 다음을 나타내는 식 III내의 화합물들이다:
R 은 수소, 알콕시카르보닐, 아르알콕시카르보닐, 알킬카르보닐. 시클로알킬카르보닐, 시클로알킬알콕시카르보닐, 시클로알킬알카노일, 알카노일, 아르알카노일, 아로일, 아릴옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐알킬, 아릴옥시알카노일, 헤테로시클릴카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 헤테로시클릴알카노일, 헤테로시클릴알콕시카르보닐, 헤테로아르알카노일, 헤테로아르알콕시카르보닐, 헤테로아릴옥시카르보닐, 헤테로아로일, 아미노카르보닐, 아미노알카노일, 그리고 모노-및 디치환된 아미노카르보닐과 모노-및 디치환된 아미노알카노일 라디칼을 나타내며, 치환기들은 알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬 라디칼로부터 선택되거나, 또는 상기 아미노알카노일 라디칼이 디치환되어 있는 경우에는, 상기 치환기들이 그것들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 라디칼을 형성하며,
R'은 수소 그리고 R3에 대해 정의된 것과 같은 라디칼을 나타내거나 또는 R 및 R'가 그것들이 부착되어 있는 질소와 함께 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴 라디칼을 나타내며,
R1은 수소, 메틸. 프로파르길, t-부틸, 이소프로필 및 sec-부틸 라디칼, 그리고 아스파라긴, 발린, S-메틸 시스테인, 알로-이소류신, 이소류신, 트레오닌, 세린, 아스파르트산, 베타-시아노알라닌 및 알로-트레오닌 측쇄로 구성되는 군으로부터 선택된 아미노산 측쇄를 나타내며,
R2는 CH3SCH2CH2-, 이소-부틸, n-부틸, 벤질, 4-플루오로벤질, 2-나프틸메틸 및 시클로헥실메틸 라디칼을 나타내며,
R3는 알킬, 시클로헥실, 이소부틸, 이소아밀, 및 n-부틸기를 나타내며,
R4는 메틸, 폐닐 및 치환된 폐닐 라디칼을 나타내는테, 치환기들은 할로, 알콕시, 히드록시, 니트로 및 아미노 치환기들로부터 선택된다.
식 I내의 특별한 관심있는 또다른 화합물군은 식 IV 에 의해 포함되는 화합물들이다.
상기식에서
R은 수소, 알콕시카르보닐, 아르알콕시카르보닐, 알킬카르보닐, 시클로알킬카르보닐, 시클로알킬알콕시카르보닐, 시클로알킬알카노일, 알카노일, 아르알카노일, 아로일, 아릴옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐알킬, 아릴옥시알카노일, 헤테로시클릴카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 헤테로시클릴알카노일, 헤테로시클릴알콕시카르보닐, 헤테로아르알카노일, 헤테로아르알콕시카르보닐, 헤테로아릴옥시카르보닐, 헤테로아로일, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 히드록시알킬, 아미노카르보닐, 아미노알카노일, 그리고 모노-및 디치환된 아미노카르보닐 및 모노-및 디치환된 아미노알카노일 라디칼이며 치환기들은 알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬 라디칼로부터 선택되거나, 또는 상기 아미노알카노일라디칼이 디치환되어 있는 경우에는, 상기 치환기들은 그것들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 라디칼을 형성하며,
R'은 수소, R3에 대해 정의된 것과 같은 라디칼 또는 R 과 R'가 그것들이 부착되어있는 질소와 함께 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴 라디칼을 나타내며;
R1은 수소, -CH2SO2NH2, -CH2CO2CH3, -CO2CH3, -CONH2, -CH2C(O)NHCH3, -C(CH3)2(SH), -C(CH3)2(SCH3), -C(CH3)2(S[O]CH3), -C(CH3)2(S[O]2CH3), 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐 및 시클로알킬 라디칼, 그리고 아스파라긴, S-메틸시스테인 및 그의 술폭시드(SO) 및 술폰(SO2) 유도체, 이소류신, 알로-이소류신, 알라닌, 류신, tert-류신, 페닐알라닌, 오르니틴, 히스티딘, 노르류신, 글루타민, 트레오닌, 글리신, 알로-트레오닌, 세린, 아스파르트산, 베타-시아노알라닌 및 발린 측쇄로부터 선택된 아미노산 측쇄를 나타내며,
R1및 R1″는 독립적으로 수소 그리고 R1에 대해 정의된 것파 같은 라디칼을 나타내거나, 또는 R1및 R1″중 하나가 R1, R1′및 R1″가 부착되어 있는 탄소원자와 R1과 함께 시클로알킬 라디칼을 나타내며,
R2는 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 및 아르알킬 라디칼을 나타내는데, 이들 라디칼은 임의적으로 알킬과 할로겐 라디칼, -NO2, -C≡N, CF3, -OR9, -SR9로부터 선택된 기로 치환되며, 여기서 R9은 수소 및 알킬라디칼을 나타내며,
R3은 알킬, 할로알킬. 알케닐, 알키닐, 히드록시알킬. 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아미노알킬 및 모노-및 디치환된 아미노알킬 라디칼을 나타내며, 여기서 상기 치환기들은 알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬알킬 라디칼로부터 선택되거나, 또는 디치환된 아미노알킬라디칼의 경우에는 상기 치환기들은 그것들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 라디칼을 형성하며,
R4는 R3에 정의된 것과 같은 라디칼을 나타낸다.
식 IV 내의 더 바람직한 화합물군은 각 기호가 다음을 나타내는 화합물들이다:
R은 아릴알카노일, 헤테로아로일, 아릴옥시알카노일, 아릴옥시카르보닐, 알카노일, 아미노카르보닐, 모노치환된 아미노알카노일, 또는 디치환된 아미노알카노일, 또는 모노-또는 디알킬아미노카르보닐 라디칼을 나타내며,
R'는 수소 그리고 R3에 대해 정의된 것과 같은 라디칼을 나타내거나 또는 R 과 R'가 그것들이 부착되어 있는 질소와 함께 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 라디칼을 나타내며,
R1, R1′및 R1″는 독립적으로 수소 및 1내지 약 4 탄소원자를 갖는 알킬 라디칼, 알케닐, 알키닐, 아르알킬 라디칼, 그리고 식-CH2(O)R″또는 -C(O)R″로 표시된 라디칼을 나타내는테, R″는 R38, -NR38R39및 OR38을 나타내며 R38및 R39는 독립적으로 수소 및 1 내지 약 4 탄소원자를 갖는 알킬 라디칼을 나타내며,
R2는 알킬, 시클로알킬알킬 및 아르알킬 라디칼을 나타내는테, 이들 라디칼은 할로겐라디칼 및 R9이 수소 및 알킬 라디칼을 나타내는 식 -OR9및 -SR9으로 표시되는 라디칼로 임의적으로 치환되며,
R3및 R4는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알콕시알킬. 시클로알킬, 시클로알킬알킬. 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아르알킬 라디칼을 나타낸다.
가장 흥미있는 것은 각 기호가 다음올 나타내는 식 IV 의 화합물이다.
R 은 아릴알카노일, 아릴옥시카르보닐, 아릴옥시알카노일, 알카노일, 아미노카르보닐, 모노치환된 아미노알카노일, 또는 디치환된 아미노알카노일, 또는 모노-또는 디알킬아미노카르보닐 라디칼을 나타내며,
R'는 수소 그리고 R3에 대해 정의된 것과 같은 라디칼을 나타내나나 또는 R 및 R'가 그것들이 부착되어 있는 질소와 함께 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 라디칼을 나타내며.
R1, R1′및 R1″는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 벤질, 페닐프로필 및 프로파르길 라디칼을 나타내며,
R2는 CH3SCH2CH2-. 이소-부틸, n-부틸, 벤질, 4-플루오로벤질, 2-나프틸메틸 및 시클로헥실메틸 라디칼을 나타내며,
R3는 알킬, 시클로헥실, 이소부틸, 이소아밀 및 n-부틸 라디칼을 나타내며,
R4는 메틸, 페닐 및 치환된 페닐 라디칼을 나타내는데 치환기를은 할로, 알콕시, 아미노 및 니트로 치환기들로부터 선택된다.
여기서 사용된 것과 같은 용어 “알킬”은 단독으로 또는 조합하여, 1 내지 약 10, 바람직하게는 1 내지 약 8 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄알킬 라디칼을 의미한다. 이러한 라디칼의 예들은 메틸, 에틸, n-프로밀, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소-아밀, 헥실, 옥틸 등을 포함한다. 용어“알케닐”은 단독으로 또는 조합하여 2 내지 약 18 탄소윈자, 바람직하게는 2 내지 약 8 탄소원자를 함유하는 하나 또는 그 이상의 이중결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. 적합한 알케닐 라디칼의 예는 에테닐, 프로페닐, 알킬, 1,4-부타디에닐 등을 포함한다. 용어 “알키닐”은 단독으로 또는 조합하여, 2 내지 약 10 탄소원자를 함유하는 하나 이상의 삼중결합을 갖는 직쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다.
알키닐 라디칼의 예는 에티닐, 프로피닐 (프로파르길), 부티닐 등을 포함한다. 용어 “알콕시”는 단독으로 또는 조합하여 용어 알킬이 상기 정의된 것파 같은 알킬 에테르 라디칼을 의미한다. 적합한 알킬에테르 라디칼의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시 등을 포함한다. 용어 "시클로알킬" 은 단독으로 또는 조합하여, 포화 또는 부분적으로 포화된 1 고리, 2고리 또는 3고리 알킬 라디칼을 의미하는테 여기서 각 고리부분은 약 3내지 약 8 탄소원자를 함유하며 고리형이다. 용어 "시클로알킬알킬" 은 약 3 내지 약 8, 바람직하게는 약 3 내지 약 6 탄소원자를 함유하는 시클로알킬 라디칼에 의해 치환되는 상기 정의한 것과 같은 알킬 라디칼을 의미한다. 이러한 시클로알킬 라디칼의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 포함한다. 용어 "아릴" 은 단독으로 또는 조합하여, 페닐, p-톨릴, 4-메톡시페닐, 4-(tert-부톡시)페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-히드록시페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 등과 같은, 알킬, 알콕시, 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 할로알킬 등으로부터 선택된 하나 이상의 치환기들을 임의적으로 지니는 페닐 또는 나프틸 라디칼을 의미한다. 용어 "아르알킬" 은 단독으로 또는 조합하여, 벤질, 2-페닐에틸 등과 같은, 한 수소원자가 상기 정의한 것과 같은 아릴 라디칼에 의해 치환되는 상기 정의한 것과 같은 알킬 라디칼을 의미한다. 용어 "아르알콕시카르보닐" 은 단독으로 또는 조합하여 용어 "아르알킬" 이 상기 주어진 의미를 갖는 식 -C(0)-0-아르알킬의 라디칼을 의미한다. 아르알콕시카르보닐 라디칼의 예는 벤질옥시카르보닐이다. 용어 "아릴옥시" 는 용어 "아릴" 이 상기 주어진 의미를 갖는 식 아릴-O-의 라디칼을 의미한다. 용어 "알카노일" 은 단독으로 또는 조합하여, 알칸카르복실산으로부터 유도된 아실 라디칼을 의미하는테, 그의 예들은 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴, 4-메틸발레릴 등을 포함한다. 용어 "시클로알킬카르보닐" 은 시클로프로판카르보닐, 시클로헥산카르보닐, 아다만탄카르보닐 등과 같은, 1 고리 또는 다리결합된 시클로알칸카르복실산으로부터, 또는 1,2,3,4-테트라히드로-2-나프토일, 2-아세트아미도-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프토일과 같은, 예를 들어서 알카노일아미노에 의해 임의적으로 치환되는 벤즈-융합된 1 고리 시클로알칸카르복실산으로부터 유도된 아실기를 의미한다. 용어 "아르알카노일" 은 페닐아세틸, 3-페닐프로피오닐 (히드로신나모일), 4-페닐부티릴, (2-나프틸) 아세틸, 4-클로로히드로신나모일, 4-아미노히드로신나모일, 4-메톡시히드로신나모일 등과 같은 아릴-치한된 알칸카르복실산으로부터 유도된 아실 라디칼을 의미한다. 용어 "아로일" 은 방향족 카르복실산으로부터 유도된 아실 라디칼을 의미 한다. 이러한 라디칼의 예들은 벤조일, 4-클로로벤조일, 4-카르복시벤조일, 4-(벤질옥시카르보닐) 벤조일, 1-나프토일, 2-나프토일, 6-카르복시-2-나프토일, 6-(벤질옥시카르보닐)-2-나프토일, 3-벤질옥시-2-나프토일, 3-히드록시-2-나프토일, 3-(벤질옥시포름아미도)-2-나프토일 등과 같은 방향족 카르복실산, 임의적으로 치환된 벤조산 또는 나프토산을 포함한다. 헤테로시클릴카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 헤테로시클릴알콕시카르보닐, 또는 헤테로시클릴알킬기 등의 헤테로시클릴 또는 헤테로시클로알킬 부분은 하나 이상의 탄소원자상에서 할로겐, 알킬. 알콕시, 옥소 등에 의해, 그리고/ 또는 2 차 질소원자 (즉, -NH-) 상에서 알킬, 아르알콕시카르보닐, 알카노일, 페닐 또는 페닐알킬에 의해 또는 3 차 질소원자 (즉, =N-)상에서 옥시도에 의해 임의적으로 치환되며, 탄소윈자를 통해 부착되어 있는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 부분적으로 불포화된 1 고리, 2 고리 또는 3고리 헤테로고리이다. 헤테로아로일, 헤테로아릴옥시카르보닐, 또는 헤테로아르알콕시카르보닐기 등의 헤테로아릴 부분은 헤테로 윈자를 함유하며 헤테로시클릴의 정의에 관하여 상기 정의한 것과 같이 임의적으로 치환되어 있는 방향족 1 고리, 2 고리, 또는 3 고리 헤테로고리이다. 이러한 헤테로시클릴 및 헤테로아릴기의 예는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 피롤릴, 이미다졸릴 (예를 들면, 이미다졸 4-일, 1-벤질옥시카르보닐이미다졸-4-일, 등), 피라졸틸, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 푸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 인돌릴 (예를 들면, 2-인돌릴 등), 퀴놀리닐 (예를 들면, 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 1-옥시도-2-퀴놀리닐 등), 이소퀴놀리닐 (예를 들면, 1-이소퀴놀리닐, 3-이소퀴놀리닐, 등), 테트라히드로퀴놀리닐 (예를 를면, 1, 2, 3, 4-테트라히드로-2-퀴놀릴, 등), 1, 2, 3, 4-테트라히드로이소퀴놀니릴 (예를 들면, 1, 2, 3, 4-테드라히드로-1-옥소-이소퀴놀리닐, 등), 퀴녹살리닐, β-카르볼리닐, 2-벤조푸란카르보닐, 1-, 2-, 4-또는 5-벤즈아미다졸릴 등을 포함한다. 용어 "시클로알킬알콕시카르보닐" 은 시클로알킬알킬이 상기 주어진 의미를 갖는 식 시클로알킬알킬-O-COOH 의 시클로알킬알콕시카르복실산으로부터 유도된 아실기를 의미한다. 용어 "아릴옥시알카노일" 은 아릴과 알카노일이 상기 주어진 의미를 갖는 식 아릴-0-알카노일의 아실 라디칼을 의미한다. 용어 "헤테로시클릴옥시카르보닐" 은 헤테로시클릴이 상기 정의한 것과 같은 헤테로시클릴-O-COOH로부터 유도된 아실기를 의미한다. 용어 "헤테로시클릴알카노일" 은 헤테로시클릴이 상기 주어진 의미를 갖는 헤테로시클릴-치환된 알칸카르복실산으로부터 유도된 아실 라디칼이다. 용어 "헤테로시클릴알콕시카르보닐" 은 헤테로시클릴이 상기 주어진 정의를 갖는 헤테로시클릴-치환된 알칸-0-COOH로부터 유도된 아실 라디칼을 의미한다. 용어 "헤테로아릴옥시카르보닐" 은 헤테로아릴이 상기 주어진 정의를 갖는 헤테로아릴-O-COOH로 표시되는 카르복실산으로 부터 유도된 아실 라디칼을 의미한다. 용어 "아미노카르보닐" 은 단독으로 또는 조합하여, 아미노기가 수소, 그리고 알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬라디칼 등으로부터 선택된 치환기들을 함유하는 1차. 2차 또는 3차 아미노기일 수 있는 아미노-치환된 카르복실산으로부터 유도된 아미노-치한된 카르보닐 (카바모일) 기를 의미한다. 용어 "아미노알카노일" 은 아미노기가 수소, 그리고 알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 라디칼 등으로부터 선텍된 치환기들을 함유하는 1 차, 2 차 또는 3 차 아미노기일 수 있는 아미노-치환된 알칸카르복실산으로부터 유도된 아실기를 의미한다. 용어 "할로겐" 은 플루오르, 염소. 브톰 또는 요오드를 의미한다. 용어 "할로알킬" 은 하나 이상의 수소가 할로겐으로 치환되는 상기 정의한 것과 같은 의미를 갖는 알킬 라디칼을 의미한다. 이러한 할로알킬 라디칼의 예들은 클로로메틸, 1-브로모에틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1,1,1-트리플루오로에틸 등을 포함한다. 용어 "이탈기" 는 일반적으로 아민, 티올 또는 알코올 뉴클레오필과 같은 뉴클레오필에 의해 쉽게 치환될 수 있는 기들을 말한다. 이러한 이탈기는 본 분야에 잘 공지되어 있다. 이러한 이탈기의 예들은 N-히드톡시숙신이미드, N-히드록시벤조트리아졸, 할라이드. 트리플레이트, 토실레이트 등을 포함하나 이들에 제한되지 않는다. 바람직한 이탈기는 경우에 따라 여기에 표시한다.
식 I의 화합물의 제조방법을 이하에 제시한다. 일반적 방법은 명시된 입체화학을 갖는 화합물의 제조에 관련되는 것으로서 나타나 있는데, 예를 들면, 여기서 히드록실기에 대한 절대입체화학은 (R) 로서 지칭함올 주목해야 한다. 그러나, 이러한 방법은 일반적으로 반대구조, 예를 들면, 히드록실기에 대한 입채화학이 (S) 인 경우의 이들 화합물에 일반적으로 적용가능하다. 게다가, (R) 입체화학을 갖는 화합물은 (S) 입체화학을 갖는 것들을 생성하기 위해 이용될 수 있다. 예를 를면, (R) 입체화학을 갖는 화합물은 잘 공지된 사용하여 (S) 입체화학으로 전환될 수 있다.
[식 I의 화합물의 제조]
상기 식 I로 표시되는 본 발명 화합물들은 다음의 일반적 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 이 과정은 다음의 반응도 I 및 II에 개략적으로 나타낸다.
[반응도 I]
a) 아민 b) 술포닐 클로라이드 R4S02C1 (또는 무수물) + 산 스캐빈저
c) 탈보호 d) 커플링 e) 커플링
[반응도 II]
a) 아민 b) 술포닐 클로라이튼 R4S02C1 (또는 무수물) + 산 스캐빈저
c) 탈보호 d) 커플링 e) 커플링
다음식
(상기식에서 P는 아미노보호기를 나타내며, R2는 상기 성의된 것과 같다) 을 갖는 아미노산의 N-보호된 클로로케톤 유도체는 적당한 환원제를 이용하여 해당 알코올로 환원된다. 적당한 아미노보호기는 본 분야에 잘 공지되어 있고 카르보벤족시, t-부톡시 카르보닐 등을 포함한다. 바람직한 아미노보호기는 카르보벤족시이다. 바람직한 N-보호된 클로로케톤은 N-벤질옥시카르보닐-L-페닐알라닌 클로로메틸 케톤이다. 바람직한 환원제는 수소화붕소나트륨이다. 환원반응은 예를 들면, 태트라히드로푸란 등과 같은 적합한 용메시스템에서 -10℃ 내지 약 25℃의 온도에서 바람직하게는 약 0℃에서 행해진다. N-보호된 클로로케톤은 시중구입되며, 예를 들면, 바켐사 (Bachem, Inc., Torrance, california) 로부러 구입된다. 또 다르게는, 클로로케톤은 S. J. Fitt-kau,, 1037 (1973)에 제시된 방법에 의해 제조될 수 있고 이어서 본 분야에 잘 공지되어 있는 방법을 이용하여 N-보호될 수 있다.
할로알코올은 하기한 바와 같이 직접 이용될 수 있고, 또는 바람직하게는 그 다음에 적합한 용매시스템에서 적합한 염기와 바람직하게는 실온에서 반응시켜 다음식의 N-보호된 아미노에폭시드를 생성시킨다.
상기식에서 P 및 R2는 상기 정의한 바와 같다. 아미노에폭시드를 제조하기 위해 적합한 용메시스템은 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 테트라히드로푸란, 디옥산 등을 포함하며 이것들의 혼합물도 포함한다. 환원된 클로로케톤으로부터 에폭시드를 제조하기위한 적합한 염기는 수산화칼륨, 수산화나트륨, t-부톡시화 칼륨, DBU 등을 포함한다. 바람직한 염기는 수산화칼륨이다.
또 다르게는, 보호된 아미노에폭시드는 여기에 참고로 포함되는 공동 소유되고 공동 계류중인 PCT특허출원 일련번호 PCT/US93/04804에서와 같이 제조될 수 있는데 L-아미노산으로 출발하여 이것을 적합한 용매에서 적합한 아미노보호기와 반응시켜 다음식의 아미노보호된 L-아미노산 에스테르를 생성한다.
상기식에서 P3은 카르복실보호기, 예를 들면, 메틸, 에틸, 벤질, tert-부틸 등을 나타내며, R2는 상기 정의한 바와 같고, P1및 P2는 독립적으로, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 시클로알케닐알킬 및 치환된 시클로알케닐알킬, 알릴, 치환된 알릴, 아실, 알콕시카르보닐, 아르알콕시 카르보닐 및 실릴을 포함하나 이들에 제한되지 않는다. 아릴알킬의 예들은 할로겐, C1-C8의 알킬, 알콕시, 히드록시, 니트로, 알킬렌, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노 및 아실로 임의적으로 치환될 수 있는 벤질, 오르토메틸벤질, 트리틸 및 벤즈히드릴, 또는 포스포늄 및 암모늄염과 같은 이것를의 염을 포함하나 이들에 제한되지 않는다. 아릴기의 예들은 페닐, 나프탈레닐, 인다닐, 안트라세닐, 듀레닐, 9-(9-페닐플루오레닐) 및 페난트레닐, 시클로알케닐알킬 또는 C6-C10의 시클로알킬을 함유하는 치환된 시클로알킬레닐알킬 라디칼을 포함한다. 적합한 아실기는 카보벤족시, t-부톡시카르보닐, 이소-부톡시카르보닐, 벤조일. 치환된 벤조일, 부티릴, 아세틸, 트리-플루오로아세틸, 트리클로로아세틸, 프탈로일 등을 포함한다.
추가로 P1및/ 또는 P2보호기는 그것들이 부착되어 있는 질소와 헤테로환 고리를 형성할 수 있는데, 예를 들면, 1,2,-비스 (메틸렌) 밴젠, 프탈이미딜, 숙신이미딜, 말레이미딜 등이며 이들 헤테로환기는 인접한 아릴 및 시클로알킬 고리를 더 포함할 수 있다. 게다가, 헤테로환기는 모노-, 디-또는 트리-치환될 수 있고, 예를 들면 니트로프탈이미딜이 될 수 있다. 용어 실릴은 하나 이상의 알킬, 아릴 및 아르 알킬기에 의해 임의적으로 치환된 규소원자를 말한다.
적합한 실릴 보호기는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리-이소프로필실릴, tert-부틸디메틸실릴, 디메틸페닐실릴, 1,2-비스 (디메틸실릴) 벤젠, 1,2-비스 (디메틸실릴) 에탄 및 디페닐메틸실릴을 포함하나 이들에 제한되지 않는다. 모노-또는 비스-디실릴아민을 제공하기 위한 아민기능의 실릴화는 아미노알코올, 아미노산, 아미노산 에스테르 및 아미노산 아미드의 유도체를 제공할 수 있다. 아미노산, 아미노산 에스테르 및 아미노산 아미드의 경우에, 카르보닐 기능의 환원은 요구되는 모노-또는 비스-실릴아미노알코올을 제공한다. 아미노알코올의 실릴화는 N,N.O-트리-실릴 유도체를 이끌 수 있다. 실틸에테르 기능으로부터 실릴 기능의 제거는 별개의 반응단계로서, 아니면 아미노알데히드 시약의 제조의 동안에 그 자리에서 예를 들면, 금속 수산화물 또는 플루오로화 암모늄 시약으로 처리에 의해 쉽게 달성된다. 적합한 실릴화제는 예를 들면, 트리메틸실릴클로라이드, tert-부틸디메틸실릴클로라이드, 페닐디메틸실릴클로라이드, 디페닐메틸실릴클로라이드, 또는 이미다졸이나 DMF 와의 그것들의 조합생성물이다. 아민의 실릴화 및 실릴 보호기의 제거방법은 당업자에게 잘 공지되어 있다. 대응 아미노산, 아미노산 아미드 또는 아미노산 에스테르로부터 이를 아민유도체의 제조방법도 아미노산/ 아미노산 에스테르 또는 아미노알코올 화학을 포함하는 유기화학의 분야에서 숙련자들에게 잘 공지되어 있다.
바람직하게는 P1및 P2는 아르알킬 및 치환된 아르알킬로부터 독립적으로 선택된다. 더 바람직하게는, P1및 P2의 각각은 벤질이다.
그 다음 아미노-보호된 L-아미노산 에스테르를 대응 알코올로 환원시킨다. 예를 들면, 아미노-보호된 L-아미노산 에스테르는 톨루엔과 같은 적합한 용매에서 -78℃에서 수소화 디이소부틸알루미늄과 환원시킬 수 있다. 바람직한 환원제는 수소화 알루미늄리튬, 수소화붕소리튬, 수소화붕소나트륨, 보란, 수소화 트리-tert-부톡시알루미늄리튬, 보란/ THF 착체를 포함한다. 가장 바람직하게는, 환원제는 톨루엔중의 수소화 디이소부틸알루미늄(DiBAL-H) 이다. 결과된 알코올은 예를 들면, 스원(Swern) 산화에 의해 다음식의 대응 알데히드로 전환된다.
상기식에서 P1, P2및 R2는 상기 정의한 것과 같다. 따라서, 알코올의 디클로로메탄 용액을 디클로로메탄중의 옥살릴클로라이드와 디클로로메탄중의 DMSO의 냉각된 (-75내지 -68℃) 용액에 첨가하고 35분간 교반한다.
허용되는 산화제는, 예를 들면, 삼산화황-피리딘 착체와 DMSO, 염화옥실릴과 DMSO. 아세틸클로라이드 또는 무수물과 DHSO, 트리플루오로아세틸 클로라이드 또는 무수물과 DMSO, 메탄술포닐 클로라이드와 DMSO 또는 테트라히드로티아펜-S-옥사이드, 톨루엔술포닐브로마이드와 DMSO, 트리플루오로메탄술포닐 무수물 (트리플릭 무수물) 과 DMSO, 오염화인과 DMSO, 디메틸포스포릴 클로라이드와 DMSO 그리고 이소부틸클로로포르메이트와 DMSO를 포함한다. 리츠 등 [Reetz et al.,, p. 1186,(1987)],P. 1141, (1987)에 의해 본 발명에서 기술된 바람직한 산화방법은 실온에서 삼산화화 피리딘 착체, 트리에틸 아민 및 DMSO이다. 이 시스템은 정제에 대한 필요없이 사용할 수 있는 원하는 카이랄보호된 아미노알데히드의 탁월한 수율을 제공한다. 즉, 크로마토그라피 의에 수킬로그램의 중간체를 정제할 필요를 제거하며 대규모 조작이 덜 위험해진다. 실온에서 반응 또한 저온반응기의 사용에 대한 필요를 제거하여 이것은 공정을 상업적 제조에 더욱 적합하게 한다.
반응은 질소 또는 아르곤. 또는 보통 또는 건조한 공기와 같은 비활성분위기하에서, 대기압하에서 또는 정압(positive pressure)하의 밀봉된 반응용기에서 수행될 수도 있다. 바람직한 것은 질소분위기이다. 또 다른 아민염기를은, 예를 들면, 트리-부틸아민, 트리-이소프로필아민, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 아자비시클로노난, 디이소프로밀에틸아민, 2,2,6,6-테트라메틸피레리딘, N,N-디메틸아미노피리딘, 또는 이들 염기의 혼합물을 포함한다. 트리에틸아민은 바람직한 염기이다. 용매로서 순수한 DMS의 대용물은 테트라히드로푸란, 에틸아세테이트, 톨루엔, 크실렌, 디클로로메탄, 에틸렌디크로라이드등과 같은 비양성자성 또는 할로겐화된 용매와의 DMSO의 혼합물을 포함한다. 쌍극성 비양성자성 조용매는 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 아세트아미드, 테트라메틸 우레아 및 그것의 환식유사체, N-메틸피롤리돈, 술폴란 등을 포함한다. 알데히드 전구물질로서 N,N-디벤질페닐알라닌올 보다는, 상기 논의된 페닐알린올 유도체가 대응 N-모노치환된 [P1아니면 P2=H] 또는 N,N-디치환된 알데히드를 제공하기 위해 사용될 수 있다.
게다가, 대응 알킬, 벤질 또는 시클로알케닐 질소보호된 페닐알라닌의 아미드 또는 에스테르 유도체, 치환된 페닐알라닌 또는 페닐알라닌 유도체의 시클로알킬 유사체의 수소화물 환원을 수행하여 알데히드를 제공할 수 있다. 수소화물 이동은 알데히드 축합이 회피되는 조건하에서 알데히드 합성의 추가의 방법이다. 오페나우어 산화(Oppenauer Oxidation) 참조.
이 방법의 알데히드는 또한 예를 들면 에탄올에서 HC1 또는 암모니아에서 리튬 또는 나트륨 또는 칼륨 또는 칼슘과의 나트륨아말감에 의해 보호된 페닐알라닌 및 폐닐 알라닌 유사체 또는 그것들의 아미드 또는 에스테르 유도체를 환원시키는 방법에 의해 서도 제조될 수 있다. 반응온도는 약 -20℃ 내지 약 45℃ 바람직하게는 약 5℃ 내지 약 25℃가 될 수 있다. 질소보호된 알데히드를 얻는 두가지 추가의 방법 들은 촉매량의 2,2,6,6-레트라메틸-1-피리덜옥시 자유라디칼의 존재하에 대응 알코올의 표백제와의 산화를 포함한다. 두번쩨 방법은 알코올의 알테히드로의 산화는 N-메틸모르폴린-N-옥사이드의 존재하에 촉매량의 테트라프로필 암모늄 퍼루테네이트에 의해 달성된다.
또 다르게는, 상기한 바와 같은 보호된 페닐알라닌 또는 페닐알라닌 유도채의 산염화물 유도체는 황 또는 티올과 같은 추가의 촉매조절제와 함께 (Rosenmund 환원) 또는 없이 탄산바륨 또는 황산바륨상의 Pd와 같은 촉매와 수소로 환윈시킬 수 있다.
스원산화로부터 결과되는 알테히드는 그 다음 할로메틸리튬 시약과 반응시키는테, 이 시약은 알킬리튬 또는 아릴리튬 화합물을 식 X1CH2X2(여기서 X1및 X2는 독립적으로 I. Br 또는 Cl을 나타낸다) 로 표시되는 디할로메탄과 반응시킴으로써 그 자리에서 발생된다. 예를 들면, THF중의 알데히드 및 클로로요오도메탄 용액을 -78℃로 냉각 시키고 핵산중의 n-부틸리튬 용액을 첨가한다. 결과된 생성물은 다음식의 대응 아미노-보호된 에폭시드의 디아스테레오머들의 혼합물이다.
디아스테리오머는 예를 들면, 크로마토그라피에 의해 분리될 수 있고, 또 다르게는 일단 후속단계에서 반응했을때 디아스테레오머 생성물이 분리될 수 있다. (S) 입체화학을 갖는 화합물들에 대해 L-아미노산의 대신에 D-아미노산이 이용될 수 있다.
카이랄아미노알데히드에 클로로메틸리튬 또는 브로모메틸리튬의 첨가는 크게 디아스테레오머 선택적이다. 바람직하게는, 디할로메탄과 n-부틸리튬의 반응으로부터 그 자리에서 클로로메틸리튬 또는 브로모메틸리튬이 발생된다. 허용되는 메틸렌화 할로메탄은 클로로요오도메탄, 브로모클로로메탄, 디브로모메탄, 디요오도메 탄, 브로모플루오로메탄등을 포함한다. 예를 들면 포름알데히드에 브롬화수소의 부가생성물의 술포네이트에스테르도 또한 메틸렌화제이다. 테트레히드로푸란이 바람직한 용매이나 톨루엔, 디메톡시에탄, 에틸렌디클로라이드, 염화메틸렌과 같은 대용용매가 순수용매로서 또는 혼합물로서 사용될 수 있다. 아세토니트릴, DMF, N-메틸피롤리돈과 같은 쌍극성 비양성자성 용매는 용매로서 또는 용매혼합물의 일부로 유용하다. 반응은 질소 또는 아르곤과 같은 비활성분위기하에 수행될 수 있다. n-부틸리튬에 대해 메틸리튬, tert-부틸리튬, sec-부틸리튬, 페닐리튬. 페닐소디움 등과 같은 다른 유기금속시약이 치환될 수 있다. 반응은 약 -80℃ 내지 0℃, 바람직하게는 약 -80℃ 내지 -20℃의 온도에서 수행될 수 있다. 가장 바람직한 반응온도는 -40℃ 내지 -15℃이다. 시약은 단독으로 첨가될 수 있고 어떤 조건들에서는 다수첨가가 바람직하다.
반응의 바람직한 압력은 대기압이나 고습환경과 같은 어떤 조건하에서는 정압이 가치가 있다.
본 발명의 에폭시드로 전환의 또 다른 방법은 다른 하전된 메틸렌화 전구물질종의치환과 이어서 그것을 염기로 처리하여 유사체 음이온을 형성시키는 것을 포함한다. 이들 종의 예들은 트리메틸술포늄 토실레이트 또는 트리플레이트, 테트라메틸암모늄할라이드, 메틸디페닐술포늄 할라이드 (여기서 할라이드는 클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드이다) 를 포함한다.
본 발명의 알데히드의 그것들의 에폭시드 유도체로의 전환은 또한 다수 단계들로 수행될 수 있다. 예를 들면, 부틸 또는 아릴리튬 시약으로부터 제조된 티오아니솔의 음이온의 보호된 아미노알테히드에의 첨가, 결과된 보호된 아미노술피드 알코올의 과산화수소, tert-부틸하이포클로라이트, 표백제 또는 과요오드산나트륨과 같은 잘 공지된 산화제로 산화시켜 술폭시드 제공. 유기 또는 무기염기의 존제하에 예를 들면, 요오드화 또는 브롬화메틸, 메틸토실레이트, 메틸메실레이트, 메틸트리플레이트, 에틸브로마이드, 이소프로필브로마이드. 벤질클로라이드 등으로 술폭시드의 알킬화, 또 다르게는, 보호된 아미노술피드 알코올을 예를 들면, 상기 알킬화제로 알킬화하여 술포늄염을 제공하고 이것을 이어서 tert-아민 또는 미네랄염기로 목적 에폭시드로 전한시킨다.
가장 바람직한 조건을 사용하여 비율에 있어서 디아스테레오머 선택적으로 형성된 원하는 에폭시드는 적어도 약 85:15 비(S:R) 가 된다. 생성물은 크로마토그라피에의해 정제하여 디아스테레오머에 있어서 및 거울상체에 있어서 순수한 생성물을 얻으나 레트로바이러스 프로테아제 저해제를 제조하기 위해서는 더욱 편리하게도 정제없이 직접 사용된다. 전술한 방법은 분해된(reso1ved) 화합물 뿐맘 아니라 광학이성질체들의 혼합물에도 적용가능하다. 만일 특정한 광학이성질체를 원한다면, 출발물질, 예를들면, L-페닐알라닌, D-페닐알라닌, L-페닐알라닌올, D-페닐알라닌올, D-헥사히드로페닐알라닌올등의 선택에 의해 선택될 수 있고, 또는 중간 또는 최종 단계들에서 분해가 일어날 수 있다. 1 또는 2 당량의 캄퍼술폰산, 시트르산, 캄퍼산, 2-메톡시페닐아세트산 등과 같은 카이랄 보조제를 사용하여 본 발명 화합물의 염, 에스테르 또는 아미드를 형성할 수 있다. 이들 화합물 또는 유도체는 결정화시키거나 당업자에게 잘 공지되어 있는 바와 같은 카이랄 또는 비카이랄 컬럼을 사용하여 크로마토그라피에 의해 분리될 수 있다.
그 다음 아미노에폭시드를 적합한 용매시스템에서. 등량 또는 바람직하게는 과량의 다음식의 원하는 아민과 반응시킨다.
R3NH2
상기식에서 R3는 수소이거나 또는 상기한 것과 같다. 반응은 넓은 범위의 온도, 예를 들면, 약 10℃ 내지 약 100℃에 걸쳐 행해질 수 있으나, 반드시는 아니나, 바람직하게는, 용매가 환류하기 시작하는 온도에서 행해진다. 적합한 용매시스템은 양성자성, 비양성자성 및 쌍극성 비양성자성 유기용매들, 예를 들면, 용매가 메탄올. 에탄올, 이소프로판올 등과 같은 알코올, 테트라히드로푸란, 디옥산 등과 같은 에테르, 그리고 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드. 디메틸술폭시드, 및 그의 혼합물들인 것들을 포함한다. 바람직한 용매는 이소프로판올이다. 식 R3NH2에 해당하는 예로든 아민은 벤질아민, 이소부틸 아민, n-부틸아민, 이소펜틸아민, 이소아밀아민, 시클로헥산메틸아민, 나프틸렌메틸아민 등을 포함한다. 결과된 생성물은 3-(N-보호된 아미노)-3-(R2)-1-(NHR3)-프로판-2-올유도체 (이후 아미노알코올이라 함) 이며 다음식들로 나타낼 수 있다.
여기서 P, P1, P2, R2및 R3는 상기한 바와 같다. 또 다르게는, 할로알코올이 아미노에폭시드의 대신에 이용될 수 있다.
상기한 아미노알코올은 그 다음 산 스케빈저의 존재하에 술포닐클로라이드(R4S02Cl) 또는 술포닐무수물과 적합한 용매에서 반응시킨다. 반응이 행해질 수 있는 적합한 용매는 메틸렌클로라이드, 테트라히드로푸란을 포함한다. 적합한 산 스케빈저는 트리에틸아민, 피리딘을 포함한다. 바람직한 술포닐클로라이드는 메탄술포닐클로라이드 및 벤젠술포닐클로라이드이다. 결과된 술폰아미드 유도체는 이용된 에폭시드에 따라 다음식들로 표시될 수 있다.
상기식에서 P, P1, P2, R2, R3및 R4는 상기 정의한 바와 같다. 이들 중간체는본 발명의 처해제 화합물을 제조하기 위해 유용하며 또한 레트로바이러스 프로테아제의 활성 저해제이다.
식 R4S02X의 술포닐할라이드는 적합한 그리나드 또는 알킬리튬 시약의 술포닐클로라이드, 또는 이산하황과의 반응과 이어서 할로겐, 바람직하게는 염소로 산화에 의해 제조될 수 있다. 또한, 티올은 주의깊게 조절된 조전하에 물의 존재하에 염소를 사용하여 술포닐클로라이드로 산화될 수도 있다. 추가로, 술폰산은 PCl5와 같은 시약을 사용하여 술포닐할라이드로 전환될 수도 있고 또는 적합한 탈수제를 사용하여 무수물로 전환될 수도 있다. 술폰산은 차례로 본 분야에 잘 공지된 방법들을 사용하여 제조될 수도 있다. 이러한 술폰산은 또한 시중구입된다. 술포닐할라이드의 대신에 술피닐할라이드(R4SOX) 또는 술페닐할라이드(R4SX) 를 이용하여 -S02-기가 각각 -SO-또는 -S-기로 바뀐 화합물들이 제조될 수 있다.
술폰아미드 유도체의 제조에 이어서, 아미노보호기 P 또는 P1및 P2아미노보호기들은 분자의 나머지 부분에 영양을 주지 않는 조건하에 제거된다. 이들 방법은 본 분야예 잘 공지되어 있고 산가수분해, 가수소분해 등을 포함한다. 바람직한 방법은 알코올, 아세트산등 또는 그의 혼합물과 같은 적합한 용매시스템에서 탄소상의 팔라듐을 이용하여 가수소분해에 의해 보호기의 제거, 예를 들면, 카보벤족시기의 제거를 수반한다. 보호기가 t-부톡시카르보닐기인 경우에, 적합한 용매시스템, 예를 들면, 디옥산 또는 염화메틸렌에서 무기 또는 유기산, 예를 들면, HCl 또는 트리플루오로아세트산을 이용하여 제거될 수 있다. 결과된 생성물은 아민염 유도체이다. 염의 중화에 이어서, 그 다음 아민을 식 (PN[CR1′R1″]tCH(R1)COOH) (여기서 t, R1, R1′및 R1″는 상기한 바와 같다) 로 표시되는 아미노산 또는 그의 대응유도체와 반응시켜 다음식을 갖는 본 발명의 항바이러스 화합물을 제조한다.
상기식에서 t, P, R1, R1′, R1″, R2, R3및 R4는 상기 정의한 바와 같다.
이 경우에 바람직한 보호기는 벤질옥시카르보닐기 또는 t-부톡시카르보닐기이다. 아민이 아미노산의 유도체와 반응하는 경우, 예를 들면, t=1 이고 R1′및 R1″가 둘다 H 로서 아미노산이 β-아미노산일때, 이러한 β-아미노산은 공동 계류중 출원 미국 일련번호 07/345,808에 제시된 방법에 따라 제조될 수 있다. t가 1이고, R1′및 R1″중 하나가 H이고 R1이 수소로서 아미노산이 호모-β-아미노산인 경우, 이러한 호모-β-아미노산은 공동계류중 출원, 미국일련번호 07/853,561에 제시된 방법에 의해 제조될 수 있다. t가 O이고 R1이 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬,-CH2SO2NH2, -CH2CO2CH3, -CO2CH3, -CDNH2, -CH2C(O)NHCH3, -C(CH3)2(SH), -C(CH3)2(SCH3), -C(CH3)2[S(O)CH3], -C(CH3)2[S(O2)CH3], 또는 아미노산 측쇄인 경우 이러한 물질은 공지이며 많은 것들이 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich) 로 부터 시중구입된다.
N-보호기는 이어서 원한다면 상기한 방법들을 이용하여 제거될 수 있고 그 다음 다음식으로 표시되는 카르복실레이트와 반응시킨다.
상기식에서 R 은 상기 정의한 바이고 L 은 할라이드와 같은 적당한 이탈기이다. 바람직하게는, R1은 천연발생 α-아미노산의 측쇄인 경우, R 은 N-히드록시숙신이미드-2-퀴놀린 카르복실레이트로부터 유도된 2-퀴놀린 카르보닐기이며, 즉, L이 히드톡시 숙신이미드이다. 유리아민 (또는 아민아세테이트염) 과 약 1.0 당량의 카르복실 레이트의 용액은 적당한 용매시스템에서 혼합되며 임의적으로, 예를 들면, "-메틸모르폴린과 같은 염기 5 당량까지로 약 실온에서 처리된다. 적당한 용매시스템은 테트라히드로푸란, 염화메틸렌 또는 N,N-디메틸포름아미드 등을 포함하며 그들의 혼합물도 포함한다.
또 다르게는, 에폭시드 개환으로부터 보호된 아미노알코올은 보호기 P'로 새로이 도입된 아미노기에서 더 보호될 수 있는데 이것은 처음 보호기 P가 제거될때 제거되지 않는다. 당업자는 P 와 P'의 적당한 조합을 선택할 수 있다. 한가지 적합한 선택은 P가 Cbz 이고 P'가 Boc 일때이다. 다음식
으로 표시되는 결과된 화합물은 합성의 나머지를 통해 수행되어 다음식
의 화합물을 제공하며, 새로이 보호된 기 P'는 선택적으로 제거되고 이어서 탈보호하며, 결과된 아민은 상기한 바와 같이 반응하여 술폰아미드 유도체를 형성한다. 술폰아미드로의 이 선택적 탈보호 및 전환은 합성의 끝에서 아니면 원한다면 어떤 적당한 중간단계에서 달성될 수 있다.
술포닐할라이드의 대신에, 술피닐할라이드(RS0Cl) 와 술페닐할라이드(RSCl)를 이용하여 -S02-기가 각각 -SO-또는 -S-로 바뀐 화합물을 제조할 수 있다.
R6를 갖는 식의 화합물을 제조하기 위해, 화합물은 상기 제시된 과정을 따라 제조될 수 있으며, 술폰아미드 유도체 또는 그의 유사체를 커플링하기에 앞서, 예를 들면 아이노산 PNH(CH2) tCH(R1)COOH에 커플링하기에 앞서 환원성 아민화와 같은 본 분야에 언급된 과정올 통해 수행될 수 있다고 생각된다. 따라서, 수소화시아노붕소 나트륨과 적당한 알데히드 또는 캐톤을 실온에서 술폰아미드 유도체 화합물 또는 적당한 유사체와 반응시켜 식 I-IV 의 화합물중 어떤것도 환원성 아민화할 수 있다. 아미노알코올 중간체의 R3가 수소인 경우에, R3가 알킬이거나, 또는 α-C가 적어도 하나의 수소를 함유하는 다른 치환기인 본 발명의 저해제 화합물을 아미노알코올과 아민간의 반응의 최종생성물의 환원성 아민화를 통해서 또는 저해제 화합물을 제조하기 위한 합성의 어떤 다른 단계에서 제조될 수 있음도 생각된다.
중간체 뿐만 아니라 항바아러스 화합물 및 유도체를 위한 상기 제시된 일반식의 생각되는 등가물은 달리 거기에 대응하며 같은 일반적 성질을 갖는 화합물들, 화합물뿐만 아니라 그것의 토토머와 같은 것들인테, 여기서 여러가지 R 기중 하나이상이 거기서 정의된 것과 같은 치한기들의 간단한 변형이며, 예를 들어서, R은 가리킨 것보다 더 고급 알킬기이다. 게다가 치환기가 수소를 가리키거나 또는 수소가 될 수 있는 경우, 그 위치에서 수소 이외인 치환기, 예를 들면, 탄화수소 라디칼 또는 할로겐, 히드록시, 아미노 및 유사 작용기의 정확한 화학적 성질은 전체적인 활성 및/ 또는 합성과정에 불리하게 영향을 미치지 않는한 중대하지 않다.
상기한 화학반응들은 본 발명 화합물의 제조에 그것들의 광범위한 이용분야에 의해 일반적으로 개시되어 있다. 경우에 따라, 반응은 개시된 범위내에 포함된 각 화합물에 기술된 바와 같이 적용가능하지 않을 수도 있다. 이것이 일어나는 화합물들은 당업자들에 의해 쉽게 인식될 것이다. 모든 이러한 경우들에서 반응은 당업자들에게 공지된 종래적인 변형에 의해, 예를 들면, 방해기의 적당한 보호에 의해, 또 다른 종래의 시약으로 변경함으로써, 반응조건의 일상적 변형 등에 의해서 성공적으로 수행될 수 있고, 아니면, 여기 기술되거나 달리 종래의 다른 반응들이 본 발명의 대응 화합물의 제조에 적용가능할 것이다. 모든 제조방법들에서, 모든 출발물질은 공지이거나 또는 공지의 출발물질로부터 쉽게 제조될 수 있다.
더 애쓰지 않고, 당업자들은 전술한 설명을 사용하여 충분히 본 발명을 이용할 수 있다고 생각된다. 그러므로, 다음의 바람직한 특정 구체예들은 단순히 예시이며 어떤식으로든 명세서의 나머지 부분을 한정하지 않는 것으로 해석된다.
모든 시약들은 정제없이 받은 대로 사용되었다. 모든 양성자 및 탄소 NMR스펙트럼은 Varian VXR-300 또는 VXR-400 핵자기공명 분광계에서 얻어졌다.
다음의 실시예 1 내지 9 는 중간체의 제조를 예시한다. 이들 중간체는 실시예 10-16 에 예시된 바와 같이 본 발명의 저해제 화합물들을 제조하는데 유용하다.
게다가, 실시예2-6의 중간체는 또한 레트로바이러스 프로테아제 저해제이며 특히 HIV 프로테아제를 저해한다..
[실시예 1A]
N[3(S)-벤질옥시카르보닐아미노-2(R)-히드록시-4-페닐부틸]-N-이소아밀아민의 제조
파트 A:
-2℃에서 807㎖의 메탄올과 807㎖의 테트라히드로푸란의 혼합물중의 75.0g(0.226몰)의 N-벤질옥시카르보닐-L-페닐알라닌 클로로메틸케톤 용액에 100분에 걸쳐 13.17g(0.348몰, 1.54당량) 의 고체 수소화 붕소나트륨을 첨가하였다. 40℃에서 감압하에 용매를 제거하고 잔류물을 에틸아세테이트 (대략 1ℓ) 에 용해시켰다. 용액을 1M 황산수소칼륨, 포화중탄산나트륨, 그 다음 포화염화나트륨 용액으로 연속해서 세척하였다. 무수황산마그네슘상에서 건조시키고 여과후, 용액을 감압하에 제거하였다. 결과된 오일에 헥산(대략 1ℓ)을 첨가하고 혼합물을 소용돌이치게 하면서 60℃로 가온하였다.
실온으로 냉각후, 고체를 수집하고 2ℓ의 헥산으로 세척하였다. 결과된 고체를 뜨거운 에틸아세테이트 및 헥산으로부터 재결정하여 32.3g(43% 수율) 의 N-벤질옥시카르보닐-3(S)-아미노-1-클로로-4-페닐-2(S)-부탄올, 융점 150-151℃ 및 M+Ni+= 340 을 제공 하였다.
파트 B:
실온에서 968㎖의 무수에탄올중의 6.52g(0.116 몰, 1.2 당량)의 수산화칼륨용액에 32.3g(0.097 몰) 의 N-CBZ-3(S)-아미노-1-클로로-4-페닐-2(S)-부탄올을 첨가하였다.
15분간 교반후, 감압하에 용매를 제거하고 고체를 염화메틸렌에 용해시켰다. 물로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 벗겨낸후, 27.9g 의 백색고체를 얻는다. 뜨거운 에틸아세테이트 및 헥산으로부터 재결정하여 22.3g(77% 수율) 의 N-벤질옥시카르보닐-3(S)-아미노-1,2(S)-에폭시-4-페닐부탄, 융점 102-103℃ 및 MH+298 을 제공하였다.
파트 C:
1O㎖의 이소프로필알코올중의 N-벤질옥시카르보닐 3(S)-아미노-1,2-(S)-에폭시-4-페닐부탄 (1.00g, 3.36mmol) 과 이소아밀아민 (4.90g, 67.2mmol, 20당량) 의 용액을 1.5 시간동안 환류로 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축시킨 다음 1OO㎖의 교반하는 헥산에 붓는데 이때 용액으로부터 생성물이 결정화하였다. 생성물을 여과에 의해 분리하고 풍건하여 1.18g, 95%의 N=[[3(S)-페닐메틸카바모일)아미노-2(R)-히드록시-4-페닐부틸]N-[(3-메틸부틸)]아민 융점 108.0-109.5℃, MH+m/z=371 을 얻었다.
[실시예 1B]
N,N-디벤질-3(S)-아미노-1,2-(S)-에폭시-4-페닐부탄의 제조
단계 A:
물(50O㎖) 중의 L-페닐알라닌(50.0g, 0.302몰), 수산화나트륨(24.2g, 0.605 몰) 및 탄산칼륨(83.6g, 0.605 몰) 의 용액을 97℃로 가열하였다. 그 다음 벤질브로마이드(108.5㎖, 0.912 몰) 를 서서히 가하였다 (첨가시간 ∼25분). 그 다음 혼합물을 97℃에서 30분간 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고 톨루엔으로 추출하였다(2× 250㎖). 그 다음 합한 유기층을 물, 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조 시키고 여과하고 농축시켜 오일생성물을 얻었다. 그 다음 미정제 생성물을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 B:
상기 단계의 미정제 벤질화된 생성물을 톨루엔(750㎖)에 용해시키고 -55℃로 냉각 시켰다. 그 다음 DIBAL-H의 톨루엔중의 (443.9㎖, 0.666 몰) 1.5M 용액을 온도를 -55℃ 내지 -50℃의 온도를 유지시키는 속도로 첨가하였다 (첨가시간 -1시간). 혼합물을 -55℃에서 20분간 교반하였다. 메탄올 (37㎖) 을 서서히 첨가하여 -55℃에서 반응을 켄칭하였다. 그 다음 냉용액을 냉(5℃) 1.5N HCl 용액(1.8ℓ)에 부었다. 침전된 고체 (대략 138g) 를 여과하고 톨루엔으로 세척하였다. 고체물질을 톨루엔(400㎖) 과 물(100㎖) 의 혼합물에 현탁시켰다. 혼합물을 5℃ 냉각시기고 2.5N Na0H (186㎖) 로 처리한 다음 고채가 용해될때까지 실온에서 교반하였다. 톨루엔층을 수층으로부터 분리하고 물과 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 농축하여 75㎖(89g) 의 부피로 하였다. 그 다음 에틸아세테이트 (25㎖) 와 헥산 (25㎖) 을 잔류물에 첨가하는데 이때 알코올 생성물이 결정화하기 시작하였다. 30분후, 추가 50㎖ 헥산을 첨가하여 결정화를 더 촉진하였다. 고체를 여과하고 50㎖ 헥산으로 세척하여 대략 35g의 물질을 얻었다. 모액을 재여과함으로써 두번째 수확물이 분리될 수 있었다. 고체들을 합하고 에틸아세테이트 (20㎖) 와 헥산(30㎖) 으로부터 재결정하여 두번 수확으로 대략 40g(L-페닐알라닌으로부터 40%)의 분석학적으로 순수한 알코올 생성물을 얻었다. 모액을 합하고 농축시켰다(34g). 잔류물을 에틸아세테이트와 헥산으로 처리하였는테 이것은 추가 7g(∼7% 수율) 의 약간 불순한 고체 생성물을 제공하였다. 모액으로부터의 회수에 있어서 더이상의 최적화가 있을 수 있다.
또 다르게는, 알코올은 L-페닐알라닌올로부터 제조되었다. L-페닐알라닌올(176.6g, 1.168 몰) 을 710㎖의 물중의 탄산칼륨(484.6g, 3.506몰) 의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물올 질소분위기하에 65℃로 가열하였다. 3A 에탄올(305㎖) 중의 벤질브로마이드 (400g, 2.339몰) 의 용액을 온도를 60-68℃로 유지하는 속도로 첨가하였다. 2 상용액을 65℃에서 55분간 교반한 다음 격렬히 교반하면서 10℃로 냉각하도록 두었다. 오일상 생성물은 작은 과립들로 고화하였다. 생성물을 2.0ℓ의 수돗물로 희석하고 5분간 교반하여 무기부산물을 용해시켰다. 생성물을 감압하에 여과에 의해 분리하고 pH가 7 일때까지 물로 세척하였다. 얻은 미정제 성성물을 밤새 풍건하여 반고체 생성물(407g)을 얻고 이것을 1.1ℓ의 에틸아세테이트/ 헵탄(1:10 부피비) 으로부터 재결정하였다. 생성물을 여과에 의해 분리하고 (-8℃에서), 1.6ℓ의 냉(-10℃) 에틸아세테이트/ 헵탄(1:10 부피비) 으로 세척하고 풍건하여 339g(88% 수율) 의 βS-2-[ 비스(페닐메틸) 아미노] 벤젠-프로판올, 융점 71.5-73.0℃를 얻었다. 필요하다면 모액으로부터 더이상의 생성물을 얻을 수 있다. 다른 분석학적 특징은 상기한 바와 같이 제조된 화합물과 동일하였다.
단계 C:
디클로로메탄(240㎖) 중의 옥살릴클로라이드(8.4㎖, 0.096 몰) 의 용액을 -74℃로 냉각시켰다. 그 다음 디클로로메탄 (50㎖) 중의 DMSO (12.0㎖. 0.155 몰) 용액을 온도를 -74℃로 유지하는 속도로 서서히 첨가하였다 (첨가시간 ∼1.25시간). 혼합물을 5 분간 교반하고 이어서 100㎖의 디클로로메탄중의 알코올(0.074몰) 의 용액을 첨가 하였다 (첨가시간 ∼20분, 온도 -75℃ 내지 -68℃). 용액을 -78℃에서 35분간 교반하였다. 그 다음 트리에틸아민 (41.2㎖, 0.295 몰) 을 10분에 걸쳐 첨가하고 (온도 -78℃ 내지 -68℃) 이때 암모늄염이 침전하였다. 냉혼합물을 30분간 교반한 다음 물 (225㎖) 을 첨가하였다. 디클로로메탄층을 수층으로부터 분리하고, 물, 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과시키고 농축하였다. 잔류물을 에틸아세테이트와 헥산으로 희석한 다음 여과하고 암모늄염을 더 제거하였다. 여액을 농축시켜 원하는 알데히드 생성물을 얻었다. 알데히드는 정제없이 다음 단계로 이어졌다.
-70℃보다 높은 온도가 스원산하에 대해 문헌에 보고되었다. 다른 스원변형 및 스원산화의 대안도 또한 가능하다. 또 다르게는, 알데히드를 다음과 같이 제조하였다.
(200g, 0.604몰) 을 트리에틸아민(300㎖, 2.15몰) 에 용해시켰다. 혼합물을 12℃로 냉각시키고 온도를 8-17℃로 유지하는 속도로 DMS0(1.6ℓ)중의 삼산화황/ 피리딘 착체(380g, 2.39몰) 의 용액을 첨가하였다 (첨가시간 10시간). 용액을 주위온도에서 질소분위기하에 1.5시간동안 교반하였는데 이때 반응은 TLC 분석 (33% 에틸아세테이트/ 헥산, 실리카겔) 으로 확인하여 완결되었다. 반응혼합물을 빙수로 냉각시키고 1.6ℓ의 냉수(10-15℃)로 45분에 걸쳐 켄칭하였다. 결과된 용액을 에틸아세테이트(2.0ℓ) 로 추출하고 5% 시트르산(2.0ℓ) 으로 세척하고 염수(2.2ℓ)로 세척하고 MgS04(280g) 상에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 35-40℃ 에서 회전증발기상에서 제거한 다음 진공에서 건조시켜 198.8g의 αS-[ 비스-(폐닐메틸) 아미노] 벤젠프로판알데히드를 담황색 오일로서 얻었다(99.9%). 얻은 미정제 생성물은 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하기에 충분할 정도로 순수하였다. 화합물의 분석테이타는 공개된 문헌과 일치하였다.
단계 D:
테트라히드로푸란(1.8ℓ) 중의 αS-[ 비스 (페닐메틸) 아미노 벤젠-프로판알데히드(191.7g, 0.58몰) 및 클로로요오도메탄 (56.4㎖, 0.77몰) 용액을 질소분위기에서 스테인레스강 반응기에서 -30 내지 -35℃로 냉각시켰다(-70℃와 같은 더 찬 온도도 되지만 대규모 작업에서는 더 가온된 온도가 더 쉽게 달성된다). 그 다음 헥산중의 n-부틸리튬 용액(1.6M, 365㎖, 0.58몰)을 온도를 -25℃ 이하로 유지하는 속도로 첨가하였다. 첨가후, 혼합물을 -30 내지 -35℃에서 10분간 교반하였다. 시약의 더 첨가를 다음 방법으로 수행하였다: (1)추가의 클로로요오도메탄 (17㎖)을 첨가하고 이어서 〈 -25℃에서 n-부틸리듐(110㎖) 을 첨가하였다. 첨가후, 혼합물을 -30 내지 -35℃에서 10분간 교반하였다. 이것을 1 회 반복하였다. (2) 추가의 클로로요오도메탄(8.5㎖, 0.11몰) 을 첨가하고, 이어서 〈 -25℃에서 n-부틸리튬 (55㎖, 0.088몰)을 첨가하였다. 첨가후, 혼합물을 -30 내지 -35℃에서 10분간 교반하였다. 이것을 5회 반복하였다. (3) 추가의 클로로요오도메탄(8.5㎖, 0.11몰) 을 첨가하고 이어서 〈 -25℃에서 n-부틸리튬 (37㎖, 0.059몰) 을 첨가하였다. 첨가후, 혼합물을 -30 내지 -35℃에서 10분간 교반하였다. 이것을 1회 반복하였다. 외부냉각을 중지하고 혼합물을 4내지 16시간에 걸쳐 TLC(실리카겔, 20% 에틸아세테이트/ 헥산) 가 반응이 완결되었음을 가리킬때까지 주위온도로 가온하였다. 반응혼합물을 10℃로 냉각시키고 온도를 23℃ 이하로 유지하면서 1452g 의 16% 염화암모늄 용액 (1220㎖)의 물에 232g의 염화암모늄을 용해함으로써 제조됨)으로 켄칭하였다. 혼합물을 10분간 교반하고 유기층과 수층을 분리하였다.
수층을 에틸아세테이트(2× 500㎖) 로 추출하였다. 에틸아세테이드층을 테트라히드로푸란층과 합하였다. 합한 용액을 황산마그네슘(220g)상에서 건조시키고 여과하고 65℃에서 회전증발기에서 농축시켰다. 갈색 오일잔류물을 1 시간동안 진공(0.8바아)에서 70℃에서 건조시켜 222.8g 의 미정제물질을 얻었다 (이 미정제 생성물 중량은> 100% 이었다. 실리카겔상에서 생성물의 상대적 불안정성으로 인해, 미정제 생성물은 보통 정제없이 다음 단계에서 직접 사용된다). 미정제 혼합물의 디아스테레오머 비는 프로톤 NMR 에 의해 구해졌다: (2S)/(2R): 86:14. 부 및 주 폭시드 디아스테레오머는 이 혼합물에서 TLC 분석 (실리카겔, 1O% 에틸아세테이트/ 헥산) 에 의해 각각 Rf=0.29 & 0.32로 특징지어진다.
디아스테레오머 각각의 분석샘플은 실리카겔 크로마토그라피(3% 에틸아세테이트/ 헥산) 상의 정제에 의해 얻어졌고 다음과 같이 특징지어진다. N,N,αS-트리스 (페닐메틸)-2S-옥시란메탄아민
또 다르게는 테트라히드로푸란(285㎖) 중의 미정제 알데히드 0.074 몰과 클로로요오도메탄(7.0㎖, 0.096 몰) 의 용액을 질소분위기에서 -78℃로 냉각시켰다. 그 다음 헥산중의 n-부틸리튬 1.6M 용액 (25㎖, 0.040 몰) 을 온도를 -75℃로 유지하는 속도로 첨가하였다 (첨가시간 -15분). 처음 첨가후, 추가의 클로로요오도메탄(1.6㎖, 0.022 몰)을 다시 첨가하고, 이어서 온도를 -75℃로 유지하면서 n-부틸리튬 (23㎖, 0.037 몰) 을 가하였다. 혼합물을 15분간 교반하였다. 시약들, 클로로요오도메탄(0.70㎖, 0.010 몰)과 n-부틸리튬(5㎖, 0.008 몰) 각각을 -75℃에서 45분에 걸쳐 4회 더 첨가하였다. 다음 냉욕을 제거하고 용액을 1.5시간에 걸쳐 22℃로 가온하였다. 혼합물을 300㎖의 포화염화암모니아수용액에 부었다. 테트라히드로푸란층이 분리되었다. 수층을 에틸아세테이트로 추출하였다(1× 300㎖). 합한 유기층을 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 농축하여 갈색오일(27.4g) 을 얻었다. 생성물을 정제없이 다음단계에서 사용될 수 있었다. 원하는 디아스테레오머는 후속 단계에서 제결정에 의해 정제될 수 있다. 생성물은 또한 크로마토그라피에 의해 정제될 수 있다.
또 다르게는, 테트라히드로푸란(1.8ℓ) 중의 αS-[ 비스 (페닐메틸) 아미노] 벤젠-프로판알데히드(178.84g, 0.54몰) 및 브로모클로로메탄 (46㎖, 0.71몰) 용액을 질소분위기에서 스테인레스강 반응기에서 -30 내지 -35℃로 냉각시켰다(-70℃와 같은 더 찬 온도도 되지만 대규모 작업에서는 더 가온된 온도가 더 쉽게 달성된다). 그 다음 헥산중의 n-부틸리튬 용액(1.6M, 340㎖, 0.54몰) 을 온도를 -25℃ 이하로 유지하는 속도로 첨가하였다. 첨가후, 혼합물을 -30 내지 -35℃에서 10분간 교반하였다. 시약의 더 첨가를 다음 방법으로 수행하였다: (1) 추가의 브로모클로로메탄 (14㎖) 을 첨가하고 이어서 〈 -25℃에서 n-부틸리튬(102㎖) 을 첨가하였다. 첨가후, 혼합물을 -30 내지 -35℃에서 10분간 교반하였다. 이것을 1 회 반복하였다. (2) 추가의 브로모클로로메탄(7㎖, 0.11몰)을 첨가하고, 이어서 〈 -25℃에서 n-부틸리튬 (51㎖, 0.082 몰) 을 첨가하였다.
첨가후, 혼합물을 -30 내지 -35℃에서 10분간 교반하였다. 이것을 5 회 반복하였다. (3) 추가의 브로모클로로메탄(7㎖, 0.11몰) 을 첨가하고 이어서 〈 -25℃에서 n-부틸리튬 (51㎖, 0.082 몰) 을 첨가하였다. 첨가후, 혼합물을 -30 내지 -35℃에서 10분간 교반하였다. 이것을 1 회 반복하였다. 외부냉각을 중지하고 혼합물을 4 내지 16시간에 걸쳐 TLC(실리카겔, 20% 에틸아세테이트/ 헥산) 가 반응이 완결되었음을 가리킬때까지 주위온도로 가온하였다. 반응혼합물을 10℃로 냉각시키고 온도를 23℃ 이하로 유지하면서 1452g 의 16% 염화암모늄 용액 (1220㎖의 물에 232g의 염화암모늄를 용해함으로써 제조됨) 으로 켄칭하였다. 혼합물을 10분간 교반하고 유기층과 수층을 분리하였다. 수층을 에틸아세테이트(2× 500㎖) 로 추출하였다. 에틸아세테이트층을 테트라히드로 푸란층과 합하였다. 합한 용액을 황산마그네슘(220g)상에서 건조시키고 여과하고 65℃에서 회전증발기에서 농축시켰다. 갈색 오일잔류물을 1 시간동안 진공(0.8바아) 에서 70℃에서 건조시켜 222.8g의 미성제물질을 얻었다.
[실시예 2]
N-[[3S-(페닐메틸카바모일) 아미노]-2R-히드톡시-4-페닐]-1-[(2-메틸프로필) 아미노-2-(1,1-디메틸에톡시) 카르보닐] 부탄의 제조
67㎖의 무수테트라히드로푸란중의 7.51g (20.3mmol) 의 N-[[3S-(페닐메틸카바모일) 아미노]-2R-히드톡시-4-페닐부틸-N-(2-메틸프로필)]아민 용액에 2.25g (22.3mmol) 의 트리에틸아민을 첨가하였다. 0℃로 냉각후, 4.4g(20.3mmol) 의 디-tert-부틸디카보네이트를 첨가하고 실온에서 21시간동안 교반을 계속하였다. 휘발물을 진공에서 제거하고 에틸아세테이트를 첨가한 다음 5% 시트르산, 포화중탄산나트륨. 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 농축하여 9.6g의 미정제 생성물을 제공하였다. 30% 에틸아세테이트/ 헥산을 사용하는 실리카겔상의 크로마토그라피는 8.2g의 순수한 N-[[3S-(페닐메틸카바모일) 아미노]-2R-히드록시-4-페닐]-1-[(2-메틸프로필) 아미노-2-(1,1-디메틸에톡시) 카르보닐] 부탄, 질량스펙트럼 m/e= 477(M+Li) 을 제공하였다.
[실시예 3A]
페닐메틸 [2R-히드록시-3-[(3-메틸부틸)(메틸술포닐) 아미노]-1S-(페닐메틸) 프로필] 카바메이트의 제조
디클로로메탄 (20㎖) 중의 N[3(S)-벤질옥시카르보닐아미노-2(R)-히드록시-4-페닐부틸] N-이소아밀아민(2.0gm, 5.2mmol)과 트리에틸아민(723㎕, 5.5mmol)의 용액에 메탄술포닐클로라이드(400㎕, 5.2mmol) 을 적가하였다. 반응혼합물올 실온에서 2 시간동안 교반한 다음 디클로로메탄 용액을 약 5㎖로 농축시키고 실리카겔컬럼(100gm) 에 적용 시켰다. 컬럼을 1% 에탄올과 1% 메탄올을 함유하는 클로로포름으로 용리하였다. 페닐메틸 [2R-히드톡시-3-[(3-메틸부틸)(메틸술포닐) 아미노]-1S-(페닐메틸) 프로필] 카바메이트를 백색고체로서 얻었다. C24H34N2O5S에 대한 분석 계산치: C, 62.31; H,7.41; N, 6.06. 실측치: C, 62.17; H, 7.55; N, 5.97.
[실시예 3B]
페닐메틸 [2R-히드록시-3-[(3-메틸부틸)(페닐술포닐) 아미노-1S-(페닐메틸) 프로필] 카바메이트의 제조
N[3(S)-벤질옥시카르보닐아미노-2(R)-히드록시-4-페닐부틸] N-이소아밀아민 (1.47gm, 3.8mmol), 트리에틸아민(528㎕, 3.8mmol) 및 벤젠술포닐클로라이드(483㎕, 3.8mmol)의 반응으로부터 페닐메틸 [2R-히드록시-3-[(3-메틸부틸)(페닐술포닐) 아미노]-1S-(페닐메틸) 프로필]-카바메이트를 얻는다. 1% 에탄올을 함유하는 클로로포름으로 용리하는 실리카겔상의 컬럼크로마토그라피는 순수한 생성물을 제공하였다.
C29H36N2O5S에 대한 분석계산치: C, 66.39; H, 6.92; N, 5.34. 실측치: C, 66.37; H, 6.93; N, 5.26.
[실시예 4]
폐닐메틸 [2R-히드록시-3-[(3-메틸부틸)(n-프로판술포닐) 아미노]-1S-(페닐메틸) 프로필]카바메이트의 제조
디클로로메탄 (1O㎖) 중의 N[3(S)-벤질옥시카르보닐 아미노-2(R)-히드록시-4-페닐부틸] N-이소아밀아민(192mg, 0.5mmol)과 트리에틸아민(139㎕, 1.0mmol)의 용액에 트리메틸실릴클로라이드 (63㎕, 0.5mmol)을 적가하였다. 반응을 실온에서 1 시간동안 교반하여 두고 빙욕으로 0℃ 냉각시킨 다음 n-프로판술포닐클로라이드 (56㎕, 0.5mmol) 을 적가하였다. 반응혼합물을 실온에서 1.5시간동안 교반한 다음 에틸아세테이트(50㎖)로 희석하고 1N HCl, 물, 포화중탄산나트륨용액, 및 포화염화나트륨용액 (각각 25㎖) 로 연속해서 세척하였다. 유기용액을 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 농축시켜 오일로 하였다. 오일을 16시간동안 메탄올 (10㎖) 로 교반하고 농축시키고 잔류물을 헥산(450㎖) 중의 10% 에틸아세테이트로 용리한 다음 1:1 에틸아세테이트/ 헥산으로 용리하는 실리카겔(50gm)상에서 크로마토그라피하였다. 페닐메틸 [2R-히드록시-3-[(3-메틸부틸)(n-프로판술포닐) 아미노]-1S-(페닐메틸) 프로필] 카바메이트를 에틸에테르/ 헥산으로부터 재결정시켜 백색고체를 제공하였다.
C26H38N2O5S에 대한 분석계산치: C, 63.64; H, 7.81; N, 5.71. 실측치: C, 63.09; H, 7.74; N, 5.64.
[실시예 5]
실시예 2에 기술된 방법을 사용하여 페닐메틸 [2S-히드록시-3-[(3-메틸부틸)(메틸술포닐)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]카바메이트를 제조하였다.
디클로로메탄(8㎖)중의 N[3(S)-벤질옥시카르보닐아미노-2(S)-히드록시-4-페닐부틸]N-이소아밀아민(192mg, 0.5mmol)과 트리에틸아민(139㎕, 0.55mmol)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드(39㎕, 0.55mmol)을 적가하였다. 반응혼합물을 16시간동안 실온에서 교반한 다음 디클로로메탄용액이 실리카겔컬럼(50mg)에 적용되었다. 컬럼을 2.5% 메탄올을 함유하는 디클로로메탄으로 용리하였다. 페닐메틸 [2S-히드록시-3-[(3-메틸부틸)(메틸술포닐)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필] 카바메이트를 백색고체로서 얻었다. C24H34N2O5S·O.2 H20에 대한 분석계산치: C, 61.83; H, 7.44; N, 6.01. 실측치: C, 61.62; H, 7.40; N, 5.99.
[실시예 6]
앞의 실시예 1-5의 방법에 따라 표 1A 및 표 1B에 제시된 중간체 화합물들을 제조하였다.
[표 1A]
[표 1B]
[표 1C]
다응의 실시예 7-9는 β-아미노산 중간체의 제조를 예시한다. 이들 중간체는 실시예 1-6의 중간체 화합물들에 커플링되어 β-아미노산을 함유하는 본 발명의 저해제 화합물을 생성할 수 있다.
[실시예 7]
A. 4(4-메톡시벤질) 이타코네이트의 제조
일정압 첨가깔대기, 환류응축기, 질소입구, 및 기계교반기가 장치된 5ℓ 3구 둥근바닥 플라스크에 이타콘산무수물(660.8g, 5.88 몰) 과 톨루엔 (2300㎖) 을 채웠다. 용액을 환류까지 가온하고 2.6 시간에 걸쳐 4-메톡시벤질알코올(812.4g, 5.88몰)로 처리하였다. 용액을 추가 1.5시간동안 환류로 유지시킨 다음 내용물을 3개의 3ℓ 삼각플라스크에 부어 결정화하였다. 용액을 실온으로 냉각되도록 두었고 이때 원하는 모노-에스테르가 결정화하였다. 생성물을 부크너(Buchner) 깔대기에서 여과에 의해 분리하고 풍건하여 융점 83-85℃인 850.2g, 58%의 물질을 얻었고, 빙욕에서 여액의 냉각후 두번째 수확물 17%를 분리하였다.
B. 메틸 4(4-메톡시벤질) 이타코네이트의 제조
환류응축기, 질소입구, 일정압 첨가깔대기 및 기계교반기가 장치된 5ℓ 3구 둥근바닥 플라스크에 4(4-메톡시벤질) 이타코네이트(453.4g, 1.81 몰) 을 채우고 1,5-디아자비시클로[4.3.0] 논-5-엔(275.6g, 1.81 몰) (DBN) 으로 온도가 15℃ 위로 올라가지 않도록 적가처리하였다. 이 교반혼합물에 45분에 걸쳐, 적하깔대기로부터 250㎖의 톨루엔중의 요오드화메틸(256.9g, 1.81 몰) 용액을 가하였다. 용액을 실온으로 가온하도록 두고 추가 3.25시간동안 교반하였다.
침전된 DBN 요오드화수소산염을 여과에 의해 제거하고 톨루엔으로 세척하여 여액을 분리용 깔대기에 부었다. 용액을 포화수용액 NaHC03(2× 50O㎖), 0.2N HCl(1× 500㎖), 및 염수(2× 500m9) 로 세척하고 무수 MgS04상에서 건조시키고 여과하고 용매를 진공에서 제거하였다. 이것은 투명한 무색오일, 450.2g, 94%를 제공하였는데 이것은 지정된 구조와 일치하였다.
C. 메틸 4(4-메톡시벤질) 2(R)-메틸숙시네이트의 제조
50O㎖ Fisher-Porter 병에 메틸 4(4-메톡시벤질) 이타코네이트(71.1g, 0.269 몰), 로듐 (R,R) DiPAMP 촉매(204mg, 0.269mmol, 0.1몰%) 및 탈기된 메탄올(215㎖)을 넣었다. 병을 질소로 5회 그리고 수소로 5회 플러싱하여 40psig의 최종압력으로 하였다. 수소화를 즉시 개시하였고 약 1 시간후 흡수는 줄어들기 시작했고 3 시간후 수소흡수가 중지하였고 병을 질소로 플러싱하고 개방하고 내용물을 회전증발기에서 농축시켜 갈색 오일을 얻는데 이것을 끓는 이소-옥탄에 합하고 (약 20O㎖, 이것은 2회 반복하였다), 셀라이트 패드를 통해 여과하고 여액을 진공에서 농축시켜 66.6g, 93%의 무색투명 오일을 얻었다.
D. 메틸 2(R)-메틸숙시내이트의 제조
질소입구, 기계교반기, 환류응축기 및 일정압 첨가깔대기가 장치된 3ℓ 3구 둥근바닥 플라스크에 메틸 4(4-메톡시벤질) 2(R)-메틸숙시네이트(432.6g, 1.65 몰) 과 톨루엔 (120O㎖) 을 넣었다. 교반기를 시동하고 용액을 0.25시간에 걸쳐 적하깔대기로부터 트리플루오로 아세트산(600㎖) 으로 처리하였다. 용액은 짙은 자주색으로 되었고 내부온도는 45℃로 올라갔다. 2.25시간동안 교반후 온도는 27℃이었고 용액은 핑크색을 얻었다. 용액을 회전증발기에서 농축하였다. 잔류물을 물 (220O㎖) 과 포화수용액 NaHC03(100O㎖) 로 희석하였다. 추가의 NaHC03를 산이 중화될때까지 첨가하였다.
수층을 에틸아세테이트(2×1000㎖) 로 추출하여 부산물을 제거하고 수층을 진한 HCl 로 pH= 1.8로 산성화하였다. 이 용액을 에틸아세테이트(4×1000㎖) 로 추출하고 염수로 세척하고 무수 MgSO4상에서 건조시키고 여과하고 회전증발기에서 농축시켜 무색액채 251g, >100%을 얻는데 이것을 짧은 통로장치 컷 1: 욕욘도 120℃ @ > 1mm, 비점 25-29℃; 컷 2: 욕온도 0.5mm, 비점 95-108℃, 151g, [α]d @ 25℃=+1.38℃ (C=15.475, MeOH), [α]d=+8.48℃(neat); 컷 3: 욕온도 140℃, 비성 108℃, 36g. [α]d @ 25℃=+1.49℃(C=15.00, MeOH), [α]d=+8.98℃(neat)를 통해 진공증류하였다.
컷 2와 3을 합하여 189g, 78%의 생성물을 얻었다.
E. 메틸이타코네이트의 제조
환류응축기, 질소입구 및 자기교반바아가 장치된 50㎖ 둥근바닥 플라스크에 메틸 4(4-메톡시벤질) 이타코네이트 (4.00g, 16mmol), 12㎖의 톨루엔 및 6㎖의 트리플루오로아세트산을 넣었다. 용액을 실온에서 18시간동안 유지시킨 다음 휘발물을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 에틸아세테이트에 합하고 포화 중탄산나트륨수용액으로 3회 추출하였다. 합한 수성추출물을 중황산칼륨수용액으로 pH= 1 로 산성화한 다음 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 에틸아세테이트 용액을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하였다.
그 다음 잔류물을 진공증류하여 1.23g, 75%의 순수한 생성물. 비점 85-87 @ 0.1mm을 얻었다.
F. 메틸 2(R)-메틸숙시네이트의 커티우스 재배열(Curtius Rearrangement):
메틸 N-Moz-α-메틸 β-알라닌의 제조
질소입구, 환류응축기, 기계교반기, 일정압첨가깔대기, 및 온도계 어댑터가 장치된 5ℓ 4구 둥근바닥 플라스크에 메틸 2(R)-메틸숙시네이트(184.1g, 1.26몰), 트레에틸아민(165.6g, 218㎖, 1.64몰, 1.3 당량), 및 톨루엔 (1063㎖) 를 넣었다. 용액을 85℃로 가온한 다음 1.2시간에 걸쳐 디페닐포스포릴아지드(346.8g, 1.26 몰) 용액으로 적하처리하였다. 용액을 추가 1.0시간 더 그 온도에서 유지시킨 다음 혼합물을 적하깔대기로부터 0.33시간에 걸쳐 4-메톡시벤질 알코올(174.1g, l.26 몰) 로 처리하였다. 용액을 추가 2.25시간동안 88℃에서 교반한 다음 실온으로 냉각시켰다. 플라스크의 내용물을 분리용 깔대기에 붓고 포화수용액 NaHC03(2× 50O㎖), 0.2N HCl(2× 50O㎖), 염수(1× 500㎖) 로 세척하고 무수 MgS04상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 302.3g, 85%의 원하는 생성물을 약간 갈색의 오일로서 얻었다.
G. 메틸 N-Moz-α-메틸 β-알라닌의 가수분해:
α-메틸 β-알라닌 염산염의 제조
환류응축기, 질소입구 및 기계교반기가 장치된 5ℓ 3구 둥근바닥 플라스크에 메틸 N-Hoz-α-메틸 β-알라닌(218.6g, 0.78 몰), 빙초산(975㎖) 및 12N 염산염 (1960㎖) 로 채웠다. 그 다음 용액을 환류로 3시간동안 가열하였다. 용액을 실온 (약 1 시간) 으로 냉각시키고 수층을 유기잔류물 (중합체) 로부터 따르고 수층을 회전증발기에서 농축시켰다. 농축된 잔류물에 아세톤의 첨가시 약간 황색의 고체가 형성되었는데 이것을 아세톤과 슬러리로 만들고 부크너깔대기에서 여과에 의해 백색고체를분리하였다. 마지막 미량의 아세톤을 흡인에 의해 제거하여 97.7g, 90%의 순수한 생성물, 융점 128.5-130.5℃ [α]d @ 25℃ = 9.0℃ (C=2.535.메탄올)을 얻었다.
H. N-Boc α-메틸 β-알라닌의 제조
물 (1050㎖) 과 디옥산 (1050㎖) 중의 α-메틸 β-알라닌 염산염(97.7g, 0.70몰) 의 용액을 pH를 2.9N NaOH 용액으로 8.9로 조절하였다. 그 다음 이 교반용액을 모두 한번에 디-tert-부틸피로카보네이트(183.3g. 0.84 몰. 1.2 당량) 로 처리하였다.
용액의 pH를 2.5N NaOH 용액의 주기적 첨가에 의해 8.7 내지 9.0 사이로 유지시켰다. 2.5 시간후 pH를 안정화시키고 반응을 판단하여 완결시켰다. 용액을 회전증발기에서 농축시켰다. (온도를 〈 40℃로 유지시켰다). 과잉의 디-tert-부틸피로카보네이트를 디클로로메탄으로 추출에 의해 제거한 다음 수용액을 냉 1N HCl로 산성으로 하고 곧바로 에틸아세테이트로 추출하였다(4×1000㎖). 합한 에틸아세테이트 추출물을 염수로 세척하고 무수 MgS04상에서 건조시키고 여과하고 회전증발기에서 농축시켜 걸쭉한 오일 127.3g, 90% 미정제수율을 얻었는데 이것을 n-헥산으로 교반하였고 이떼 순수한 생성물의 결정이 형성되었다. 95.65g, 67%, 융점 76-78℃, [α]d @ 25℃=-11.8℃ (C=2.4, EtOH). 여액의 농축과 헥산으로 희석에 의해 두번째 수확물, 15.4g 을 얻었다. 합한 수율은 111.05g, 78%이다.
I. N-4-메톡시벤질옥시카르보닐 α-메틸 β-알라닌의 제조
30㎖의 25%메탄올 수용액중의 N-4-메톡시벤질옥시카르보닐 α-메틸 β-알라닌 메틸에스테르 (2.81g, 10.0mmol) 용액을 실온에서 2 시간동안 수산화리튬(1.3당량) 으로 처리하였다. 용액을 진공에서 농축시키고 잔류물을 물과 에테르의 혼합물에서 합하고 상을 분리하고 유기층을 따라내었다. 수층을 황산수소칼륨 수용액으로 pH=1.5로 산성화한 다음 에테르로 3회 추출하였다. 합한 에테르층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수황산마그네슘에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켜 2.60g, 97%의 N-4-메톡시벤질옥시카르보닐 α-메틸 β-알라닌(N-Moz-AMBA)를 얻고 이것을 에틸아세테이트와 헥산의 혼합물로부터 재결정에 의해 정제하여 2.44g, 91%의 순수한 생성물, 융점 96-97℃, MH+ =268 을 얻었다.
[실시예 8]
일반적으로 실시예 7의 방법에 따라, 표 1에 제시된 β-아미노산을 제조하였다.
[표 2]
[실시예 9]
일반적으로 실시예 7에 제시된 방법에 따라 다음의 β-아이노산 화합물을 제조하였다.
[실시예 10A]
4-피리딘카르복사미드, N-[2R-히드록시-3-[[(4-메톡시페닐) 술포닐](2-메틸프로필) 아미노]-1S-(페닐메틸) 프로필] 의 제조
0℃에서 3㎖의 염화메틸렌중 231mg (0.57mmol) 의 2R-히드록시-3-[(2-메틸프로필)(4-메톡시페닐) 술포닐] 아미노-1S-(페닐메틸) 프로필아민 용액에 288mg (2.85mmol) 의 트리에틸아민을 첨가한 다음 112mg(0.63mmol) 의 이소니코티노일클로라이드 염산염을 첨가하였다. 실온에서 19시간후, 용매를 제거하고 에틸아세테이트를 첨가한 다음 포화중탄산나트륨, 염수로 세척한 다음 황산마그네슘으로 건조시기고, 여과하고 농축하여 290mg의 미정제 생성물을 제공하였다. 이것을 용리액으로서 3-5% 이소프로판올/염화메틸렌을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 190mg의 원하는 화합물을 제공하였다. C27H34N3O5S(M + N)에 대한 질량스펙트럼 계산치 512.2219; 실측치 512.2280.
[실시예 10B]
벤젠아미드, N-[2R-히드록시-3-[[(4-메톡시페닐)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-페닐메틸)프로필]-2,6-디메틸의 제조
0℃에서 3㎖의 무수 DMF중의 83mg(O.55mmol)의 2,6-디메틸벤조산과 125mg(0.82mmol)의 N-히드록시벤조트리아졸의 용액에 117mg(0.61mmol)의 1-(3-디 메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염을 첨가하였다. 0℃에서 2 시간후, 203mg(0.50mmol)의 2R-히드록시-3-[(2-메틸프로필)(4-메톡시페닐)술포닐] 아미노-1S-(페닐메틸)프로필아민을 첨가하였다. 실온에서 22시간후, 용매를 진공에서 제거하고 에틸아세테이트를 첨가한 다음 포화중탄산나트륨, 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 농축시켜 300mg의 미정제 생성물을 제공하였다. 20-50% 에틸아세테이트/헥산을 사용하는 실리카겔상의 크로마토그라피는 37mg의 원하는 생성물을 제공하였다. C30H38N2O5S(M+H)에 대한 질량스펙트럼 계산치 539.2580; 실측치 539.2632.
[실사예 11A]
N1-[2R-히드록시-3-[(3-메틸부틸)(메틸술포닐) 아미노-1S-(페닐메틸) 프로필-2S-[(2-퀴놀리닐카르보닐) 아미노] 부탄디아미드의 제조
파트 A:
메탄올 (10㎖) 중의 실시예 3에서와 같이 제조된 페닐메틸[2R-히드록시-3-[(3-메틸부틸)(메틸술포닐) 아미노]-1S-(페닐메틸) 프로필]카바메이트(100mg) 의 용액을 2 시간동안 탄소상의 10% 팔라듐에서 수소화하고 규조토를 얻었다.
파트 B:
DMF (2㎖) 중의 N-CBZ-L-아스파라긴(61mg, 0.23mmol) 과 N-히드록시벤조트리아졸(33mg, 0.22mmol) 의 용액을 빙욕으로 0℃로 냉각시킨 다음 EDC (42mg, 0.22mmol)를 첨가하였다. 용액을 0℃에서 30분간 교반한 다음 DMF (2㎖)중의 파트 A의 생성물(69mg, 0.21mmol) 를 첨가하였다. 0℃에서 30분후 반응을 실온에서 가온하도록 두고 16시간동안 교반하였다. 그 다음 반응혼합물을 50% 포화중탄산나트륨 수용액(100㎖)에 붓고 결과된 백색침전을 흡인여과에 의해 수집하고 물로 세척하고 진공에서 건조 시켰다. 페닐메틸 [3-아미노-1S-[[2R-히드록시-3-[(3-메틸부틸)(메틸술포닐) 아미노]-1S-(페닐메틸) 아미노] 카르보닐]-3-옥소프로필] 카바메이트가 백색고체로서 얻어졌다.
C28H40N4O7S·0.5 H2O 에 대한 분석계산치: C, 57.42; H, 7.06; N, 9.57. 실측치:C. 57.72; H, 7.21; N, 9.24.
파트 C:
메탄올 (15㎖) 중의 페닐메틸 [3-아미노-1S-[[2R-히드록시-3-[(3-메틸부틸)(메틸술포닐)아미노]-1S-(페닐메틸) 아미노] 카르보닐]-3-옥소프로필] 카바메이트(135mg, 0.23) 용액을 탄소상의 10% 팔라듐에서 6 시간동안 수소화하고 규조토를 통해 여과하고 농축하여 오일로서 생성물을 얻었다.
파트 D:
DMF (5㎖) 중의 파트 C (10lmg,0.23mmol) 로부터 생성물의 용액에 2-퀴놀린 카르복실산 N-히드록시숙신이미드에스테르(67mg, 0.25mmol) 을 첨가하였다. 반응을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음 50% 포화중탄산나트륨용액 (6㎖) 에 부었다. 결과된 고체를 흡인 여과에 의해 수집하고 물로 세척하고 진공에서 건조시켰다. N1-[2R-히드록시-3-[(3-메틸부틸)(메틸술포닐)-아미노]-1S-(페닐메틸) 프로필-2S-[(2-퀴놀리닐카르보닐)-아미노]부탄디아미드를 백색고체로서 얻었다. C30H39N5O6S·0.1 H20에 대한 분석계산치: C, 58.52; H, 6.71; N, 11.37. 실측치: C, 58.34; H, 6.35; N, 11.13.
[실시예 11B]
N1-[2R-히드록시-3-[(3-메틸부틸)(페닐술포닐)아미노-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[(2-퀴놀니릴카르보닐)아미노] 부탄디아미드의 제조
파트 A:
CBZ 보호된 화합물 페닐메틸 [2R-히드록시-3-[(3-메틸부틸)(페닐술포닐)아미노-1S-(페닐메틸)프로필] 카바메이트(200mg, 0.38mmol)를 탄소상의 10% 팔라듐상에서 수소화에 의해 탈보호하고 결과된 생성물을 오일로서 얻었다.
파트 B:
파트 A로부터 유리아민을 N-히드록시벤조트리아졸(63mg, O.41mmol)과 EDC(77mg, O.40mmol)의 존재하에 N-CBZ-L-아스파라긴(109mg, 0.41mmol)과 커플링시켜 페닐메틸 [3-아미노-1S-[[2R-히드록시-3-[(3-메틸부틸)(페닐술포닐)아미노-1S-(페닐메틸)아미노]카르보닐]-3-옥소프로필] 카바메이트를 백색고체로서 얻었다. C33H42N4O7S 에 대한 분석계산치; C, 62.05; H, 6.63; N, 8.77. 실측치: C, 61.86; H, 6.60; N, 8.64.
파트 C:
파트 B의 생성물(11Omg, O.17)을 탄소상의 10% 팔라듐상에서 수소화에 의해 탈보호하여 오일로서 생성물을 얻었다.
퍄트 D:
결과된 유리아민을 2-퀴놀린카르복실산 N-히드록시숙신이미드에스테르 (45mg, 0.17mmol)와 커플링시켜 백색고체로서 N1-[2R-히드록시-3-[(3-메틸부틸)(페닐술포닐)아미노-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[(2-퀴놀리닐카르보닐)아미노] 부탄디아미드를 얻었다. C35H4lN5O6S에 대한 분석계산치; C, 63.71; H, 6.26; N, 10.61. 실측치: C, 63.59; H, 6.42; N, 10.42.
[실시예 12A]
2S-[[(디메틸아미노) 아세틸] 아미노-N-[2R-히드록시-3-[(3-메틸부틸)(메틸술포닐) 아미노]-1S-(페닐메틸) 프로필]-3,3-디메틸부탄아미드의 제조
파트 A:
DMF (3㎖) 중의 N-CBZ-L-tert-류신 (100mg, 0.38mmol) 과 N-히드록시벤조트리아졸(52mg, 0.34 mmol) 을 첨가하였다. 용액을 실온에서 60분간 교반한 다음 DMF (2㎖)중의 실시예 10, 파트 A의 생성물 (105mg, 0.32mmol) 을 첨가하였다. 반을을 실온에서 16시간동안 교반한 다음 50% 포화중탄산나트륨용액 (50㎖) 에 부었다. 수성혼합물을 에틸아세테이트 (25㎖) 로 2 회 추출하였다. 합한 에틸아세테이트층을 물 (25㎖) 로 세척하고 황산마그내슘상에서 건조시켰다. 여과 및 농축으로 오일을 생성하였는데, 이것을 디클로로메탄중의 2.5% 메탄올로 용리하는 실리카겔(50gm)상에서 크로마토그라피하였다. 페닐메틸 [1S-[[[2R-히드록시-3-[(3-메틸부틸)-(메틸술포닐)아미노-1S-(페닐메틸) 프로필] 아미노]-카르보닐]-2,2-디메틸프로필] 카바메이트를 검같은 고체로서 얻었다. C30H45N3O6S·2.2 H2O에 대한 분석계산치; C, 58.55; H, 8.09; N, 6.83. 실측치: C, 58.38; H, 7.77; N, 7.10
파트 B:
메탄올 (1O㎖) 중의 페닐메틸 [1S-[[[2R-히드록시-3-[(3-메틸부틸)(메틸술포닐) 아미노]-1S-(페닐메틸) 프로필] 아미노] 카르보닐]-2,2-디메틸프로필] 카바메이트 (100mg, 0.17mmol)용액을 탄소상의 10% 팔라듐에서 2 시간동안 수소화하였다. 반응을 규조토를 통해 여과하고 오일로 농축시켰다.
파트 C:
N,N-디메틸글리신(20mg, 0.19mmol), N-히드톡시벤조트리아졸(28mg, 0.18mmol) 및 EDC (35mg, 0.18mmol) 을 실온에서 40분간 DMF (4㎖) 에서 교반하였다. DMF(4㎖) 중의 파트 B로부터의 생성물을 첨가하고 반응혼합물을 16시간동안 교반한 다음 50% 포화중탄산나트륨용액 (50㎖) 에 부었다. 수성혼합물을 디클로로메탄 (30㎖) 으로 3 회 추출하고 이것을 차례로 물 (30㎖ 로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 여과 및 농축하여 오일을 제공하였다. 오일을 처음에 디클로로메탄(400㎖) 중의 2.5% 메탄올로 용리한 다음 디클로로메탄중의 5% 메탄올로 용리하는 실리카겔(50gm)상에서 크로마토그라피하였다. 2S-[[(디메틸아미노) 아세틸] 아미노]-N-[2R-히드록시-3-[(3-메틸부틸)(메틸술포닐) 아미노]-1S-(페닐메틸 프로필]-3,3-디메틸부탄아미드를 백색고체로서 얻었다. C26H46N4O5S·0.5 CH2Cl2에 대한 분석계산치; C, 56.04; H, 8.34; N, 9.87. 실측치: C, 56.06; H, 8.36; N, 9.70.
[실시예 12B]
2S-[[(디메틸아미노) 아세틸] 아미노]-N-[2R-히드록시-3-[(3-메틸부틸)(페닐술포닐) 아미노]-1S-(페닐메틸) 프로필)-3,3-디메틸부탄아미드의 제조
파트 A:
DMF(1O㎖) 중의 N-CBZ-L-tert-류신 (450mg, 1.7 mmol) 및 N-히드록시벤조트리아졸(260mg, 1.7mmol) 의 용액에 EDC(307mg, 1.6mmol) 을 첨가하였다. 용액을 실온에서 60분간 교반한 다음 DMF (2㎖) 중의 실시예 11, 파트 A의 생성물(585mg,1.5mmol) 을 첨가하였다. 반응을 실온에서 16시간동안 교반한 다음 50% 포화중탄산나트륨용액(200㎖)에 부었다. 수성혼합물을 에틸아세테이트 (50㎖) 로 3 회 추출하였다. 합한 에틸아세테이트층을 물 (50㎖) 로 세척하고 포화 NaCl용액 (50㎖) 으로 세척한 다음 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 여과 및 농축하여 오일을 생성하였는데, 이것을 헥산중의 20% 에틸아세테이트로 용리하는 실리카겔(50gm)상에서 크로마토그라피하였다. 페닐메틸 [1S-[[[2R-히드록시-3-[(3-메틸부틸)(페닐술포닐)아미노-1S-(페닐메틸) 프로필] 아미노] 카르보닐]-2,2-디메틸프로필] 카바메이트를 고체로서 얻었다. C35H47N3O6S에 대한 분석계산치; C, 65.91; H, 7.43; N. 6.59. 실측치: C, 65.42; H, 7.24; N. 6.55.
파트 B:
메탄올 (15㎖) 중의 페닐메틸 [1S-[[[2R-히드록시-3-[(3-메틸부틸)(페닐술포닐) 아미노]-1S-(페닐메틸) 프로필] 아미노] 카르보닐]-2,2-디메틸프로필] 카바메이트 (200mg, O.31mmol) 용액을 2시간동안 탄소상의 10% 팔라듐상에서 수소화하였다. 반응을 규조토를 통해 여과하고 오일로 농축시켰다.
파트 C:
파트 B로부터의 결과된 유리아민(150mg, 0.3mmol) 을 디클로로메탄(5㎖) 중의 디이소프로필에틸아민(114㎕. 0.33mmol) 과 합하였다. 여기에 브로모아세틸클로라이드 (27㎕, 0.33mmol) 을 적가하였다. 반응을 실온에서 30분간 교반한 다음 디클로로메탄 (30㎖) 으로 희석하고 1N HCl, 물, 그 다음 포화 NaCl용액 (각각 25㎖) 로 추출하였다. 유기용액을 MgS04상에서 건조시키고 농축하여 고체로 하였다. 2S-[[브로모아세틸] 아미노]-N-[2R-히드톡시-3-[(3-메틸부틸)(페닐술포닐)아미노]-1S-(페닐메틸) 프로필]-3,3-디메틸부탄아미드는 다음 단계에서 사용하기에 충분히 순수하였다. 이 물질은 또한 브로모아세트산 무수물을 브로모아세틸클로라이드로 치환함으로써 제조될 수 있고 또는 클로로아세틸클로라이드 또는 크로로아세트산 무수물을 사용할 수 있다.
파트 D:
파트 C로부터의 생성물을 디클로로메탄(5㎖) 에 용해시키고 디이소프로필에틸아민(114㎕, 0.66 mmol) 과 디메틸아민염산염 (53mg, 0.66mmol) 을 첨가하였다. 반응을 18시간동안 교반한 다음 질소기류하에서 약 1㎖로 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄중의 2% 메탄올을 사용하여 실리카겔(50gm)상에서 크로마토그라피하였다. 2S-[[(디메틸아이노)아세틸]아미노-N-[2R-히드록시-3-[(3-메틸부틸)-페닐술포닐) 아미노]-1S-(페닐메틸) 프로필]-3,3-디메틸부탄아미드를 고체로서 얻었다. C31H48N4O5S에 대한 분석계산치: C, 63.24; H, 8.22; N, 9.52. 실측치: C, 63.03; H. 8.01; N, 9.40.
[실시예 12C]
2S-[[(메틸아미노)아세틸] 아미노]-N-[2R-히드록시-3-[(3-메틸부틸)(페닐술포닐)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3,3-디메틸부탄아민드의 제조
2S-[[브로모아세틸] 아미노]-N-[2R-히드록시-3-[(3-메틸부틸)(페닐술포닐)아 미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3,3-디메틸부탄아미드(103mg, 0.16mmol)와 40% 수성메틸아민(42㎕, 0.49mmol)을 에탄올(2㎖)에서 합하고 실온에서 24시간동안 교반하였다. 반응혼합물을 농축건조시키고 에테르와 분쇄하였다. 고체물질을 여과에 의해 제거하고 여액을 오일로 농축하였다. 오일을 디클로로메탄중의 4% 메탄올을 사용하여 실리카(50mg)상에서 크로마토그라피하였다. 2S-[[(메틸아미노)아세틸] 아미노]-N-[2R-히드록시-3-[(3-메틸부틸)(페닐술포닐)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3,3-디메틸부탄아미드를 고체로서 얻었다. C30H46N4O5S에 대한 분석계산치; C, 62.69; H, 8.07; N, 9.75. 실측치: C, 62.38; H, 8.14; N, 9.60.
[실시예 12D]
펜탄아미드, 2S-[[(디메틸아미노) 아세틸] 아미노]-N-[2R-히드록시-3-[(3-메 틸부틸)페닐술포닐)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필] 3S-메틸-의 제조
파트 A:
27㎖ 디옥산중의 실시예 11, 파트 A의 아민생성물(2.79g, 7.1mmol)의 용액에 (2.3g, 7.lmmol)의 N-t-부틸카르보닐-L-이소류신-N-히드록시숙신아미드 에스테르를 첨가하고 반응을 질소분위기하에 16시간동안 교반하였다. 반응의 내용물을 진공에서 농축시키고 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시키고 황산수소칼륨(5% 수성), 포화중탄산나트륨, 및 포화염화나트륨으로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 농축하여 4.3 그램의 미정제물질을 수득하는데 이것을 3:1 에틸아세테이트:헥산을 사용하여 크로마토그라피하여 3.O5g, 72% 수율의 펜탄아미드, 2S-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노-N-[2R-히드록시-3-[(3-메틸부틸)페 닐술포닐)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3-메틸-을 얻었다.
파트 B:
(3.05g, 5.0mmol)의 파트 A로부터의 생성물을 디옥산중의 20ℓ의 4N HCl 에 용해시키고 질소분위기하에 1.5 시간동안 교반하였다. 내용물을 진공에서 농축시키고 디에틸에테르로 몰아내었다. 미정제 염산염을 건조시까지 1mmHg 에서 펌핑하여 2.54g 의 생성물을 그것의 염산염으로서 수득하였다.
파트 C:
(2.54g, 5.0mmol)의 아민염산염을 50㎖의 테트라히드로푸란에 용해시키고 여기에(1.01g, 10mmol)의 4-메틸모르폴린을 첨가하는데 이때 침전이 형성한다. 이 현탁액에 클로로아세트산 무수물(0.865g, 5.0mmol)을 첨가하고 40분동안 교반하였다. 내용물을 진공에서 농축시키고 잔류물을 에틸아세테이트(2OO㎖)및 5% KHSO4에 분배하였다. 유기층을 포화중탄산나트륨과 포화염화나트륨으로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과 및 농축하여 미정제 생성물을 수득하였다. 1:1 에틸아세테이트: 헥산의 용리액을 사용하여 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제하여 1.89그램의 순수한 클로로아세트아미드를 수득하였다.
파트 D:
25㎖의 테트라히드로푸란중의 파트 C로부터의 클로로아세트아미드(1.89g, 3.2mmol)의 용액에 4.0㎖의 50% 수성디메틸아민을 첨가하고 용액을 1 시간동안 교반하였다. 용액을 진공에서 농축시키고 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시키고 물로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과 및 농축하여 미정제 생성물을 수득하는데 이것을 에틸아세테이트와 이소옥탄으로부터 재결정에 의해 정제하여 1.80g,(88% 수율), 융점=121-122℃를 수득하였다. HRMS 계산치 589.3424, 실측치 589.34O5
[실사예 12E]
펜탄아미드, 2S-[[(메틸아미노)아세틸] 아미노-N-[2R-히드록시-3-[(3-메틸부틸)(페닐술포닐)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3S-메틸-의 제조
테트라히드로푸란(25㎖)중의 실시예 12D, 파트 C의 클로로아세트아미드 (2.36g, 4.0mmol)의 용액에 3㎖의 수성메틸아민 40중량% 를 첨가하고 반응을 1 시간동안 교반하였다. 내용물을 농축시키고 잔류물을 에틸아세테이트(1OO㎖)와 물(1OO㎖) 사이에 분배시켰다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과 및 농축하여 미정제 생성물을 수득하였는데, 이것을 에틸아세테이트 헵탄으로부터 재결정에 의해 정제하였다. (M+H)575, HRes. 실측치 575.3267.
[실사예 12F]
펜탄아미드, 2S-[[(디메틸아미노)아세틸] 아미노]-N-[2R-히드록시-3-[(3-메틸프로필)(4-메톡시페닐술포닐)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3S-메틸-의 제조
파트 A:
40㎖의 디클로로메탄중의 2R-히드록시-3-[(2-메틸프로필)(4-메톡시페닐술포닐)아미노]1-S-프로필아민(1.70g, 4.18mmol)의 용액에 N-카보벤질옥시-L-이소류신-N-히드록시숙신아미드에스테르(1.51g, 4.18mmol)를 가하고 용액을 질소분위기하에 16시간동안 교반하였다. 내용물을 진공에서 농축시키고 잔류물을 에틸아세테이트에 재용해시켰다. 에틸아세테이트 용액을 5% HKSO4수용액, 포화중탄산나트륨, 및 포화염화나트륨으로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과 및 농축하여 2.47g 의 미정제 생성물을 수득하였다. 생성물 12:1 헥산: 에틸아세테이트 용리액을 사용하여 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제하여 2.3g(84% 수율)의 펜탄아미드, 2-[(카보벤질옥시)아미노-N-[2-히드록시-3-[(3-메틸프로필)(4-메톡시페닐술포닐)아미노-1-(페닐메틸)프로필]-3-메틸, [4-(R*S*S*,)]를 수득하였다.
파트 B:
파트 A로부터의 생성물(1.18g, 1.8mmol)문 50㎖의 메탄올에 용해시키고 여기에 질소기류하에서 250mg의 탄소상의 10% 팔라듐을 가하였다. 현탁액을 50psig의 수소를 사용하여 20시간동안 수소화하였다. 내용물을 질소로 정화하고 셀라이트를 통해 여과하고 진공에서 농축하여 935mg 의 펜탄아미드, 2S-(아미노)-N-[2R-히드록시-3-[(3-메틸프로필)(4-메톡시페닐술포닐) 아미노]1-S-(페닐메틸) 프로필]-3S-메틸-을 수득하였는데, 이것을 더 정제않고 사용하였다.
파트 C:
파트B로부터의 아민(0.935g, 1.8mmol)을 15㎖의 디옥산에 용해시키고 여기에 (190mg, 1.85mmol) 의 4-메틸모르폴린과 이어서 (0.315g, 1.8mmol) 의 클로로아세트산 무수물을 첨가하였다. 반응혼합물을 질소분위기에서 3 시간동안 교반하고 진공에서 농축하고 에틸아세테이트에 재용해시켰다. 에틸아세테이트 용액을 50mg의 5% 수성 KHS04, 포화 NaHCO3, 및 포하NaCl용액으로 세척하고, NgSO4상에서 건조시키고 여과 및 농축하여 1:1 헥산: 에틸아세테이트를 사용하는 실리카겔 크로마로그라피에 의해 정제후 613mg, (68%수율)의 펜탄아미드, 2S-[(클로로아세틸)아미노-N-[2R-히드록시-3-[(3-메틸프로필)(4-메톡시페닐술포닐)아미노-1S-(페닐메틸)프로필]-3S-메틸-을 수득하였다.
파트 D:
20mℓ의 테트라히드루푸란중의 파트 C로부터의 클로로아세트아미드(673mg, 1.10mmol) 의 용액에 5㎖의 50중량% 수성디메틸아민을 첨가하고 용액을 1시간동안 교반하였다. 반응을 농축시키고 잔류물을 50㎖의 에틸아세테이트에 재용해시키고 25㎖의 물로 세척하였다. 에틸아세테이트층을 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과 및 농축하여 미정제 고체를 수득하였는데 이것을 97:3 디클로로메탄: 메탄올의 용리액을 사용하여 실리카겔 컬럼크로마토그라피에 의해 정제하여 400mg의 펜탄아미드, 2S-[[디메틸아미노)아세틸]아미노]-N-[2R-히드록시-3-[(3-메틸프로필)(4-메톡시페닐술포닐) 아미노]-1S-(폐닐메틸) 프로필]-3S-메틸-을 제공하였다.
[실시예 13A]
카르밤산, [2R-히드록시-3-[[(4-디메틸아미노페닐) 술포닐](2-메틸프로필) 아미노]-1S-(페닐메틸) 프로필]-, 페닐메틸에스테르의 제조
1㎖의 피리딘중의 100mg(0.19 mmol) 의 카르밤산, [2R-히드록시-3-[[(4-플루오로페닐)술포닐](2-메틸프로필) 아미노]-1S-(페닐메틸) 프로필]-, 페닐메틸에스테르의 용액에 53㎕의 트리에틸아민과 120㎕(0.95mmol) 의 40% 수성디메틸아민을 가하였다. 100℃ 에서 24시간동안 가열후, 용액을 냉각시키고 에틸아세테이트를 첨가한 다음 5% 시트르산, 포화 중탄산나트륨으로 세척하고 황산마그네슘에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 결과된 고체를 에틸아세테이트/ 헥산으로부터 재졀정하여 10mg의 윈하는 생성물을 제공하였다. 질량스펙트럼 m/e = 540 (M+H).
[실시예 13B]
카르밤산, [2R-히드록시-3-[[(4-메톡시페닐)술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-, 3-피리딜메틸에스테르의 제조
파트 A:
650㎖의 이소프로필알코올중의 N-벤질옥시카르보닐-3S-아미노-1,2-S-에폭시-4-페닐부탄(50g, 0.168 몰)과 이소부틸아민(246g, 3.24 몰)의 용액을 1.25시간동안 환류시켰다. 용액을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축시킨다음 1ℓ의 교반하는 헥산에 붓고 이때 생성물이 용액으로부터 결정화하는데 수집 및 풍건하여 57.6g 의 N-[3S-벤질옥시카르보닐아미노-2R-히드록시-4-페닐]-N-이소부틸아민, 융점108-1O9.5℃을 얻었다. 질량스펙트럼 m/e = 371(M+H).
파트 B:
20㎖의 염화메틸렌중의 파트 A로부터의 아민(1.1lg, 3.0mmol)과 트리에틸아민(324mg, 3.20mmol)을 715mg(3.46mmol)의 4-메톡시벤젠술포닐 클로라이드로 처리하였다. 용액을 실온에서 6 시간동안 교반하고 농축시키고 에틸아세테이트에 용해시킨 다음 1N 황산수소칼륨, 포화중탄산나트륨, 염수로 세척하고황산마그네슘상에 건조시키고 여과하고 농축시켜 투명한 오일을 제공하였다. 이것을 디에틸에테르로부터 재결정하여 1.27g 의 카르밤산, [2R-히드록시-3-[[(4-메톡시페닐)술포닐] (2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-, 페닐메틸에스테르, 융점 97-101 ℃을 제공하였다. 질량스펙트럼 m/e = 541(M+H).
파트 C:
30㎖의 메탄올중의 파트 B의 생성물 930mg(3.20mmol)의 용액을 40psig 하에 17시간동안 7mg의 탄소상의 10% 팔라듐촉매의 존재하에 수소화하고 촉매를 여과에 의해 제거하고 용액을 농축하여 704mg 의 [2R-히드록시-3-[[(4-메톡시페닐) 술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸) 프로필아민, 질량스펙트럼 m/e = 407 (M + H) 를 제공하였는데, 이것을 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
파트 D:
1OO ㎖의 무수아세토니트릴중의 2.5g(22.9mmol) 의 3-피리딜카비놀의 용액에 8.8g(34.4mmol) 의 N,N'-디숙신이미딜카보네이트와 5.55㎖(68.7㎖) 의 피리딘을 첨가하였다. 용액을 1 시간동안 교반한 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시킨 다음, 포화중탄산나트륨, 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 농축하여 5.3g의 N-히드록시숙신이미드-3-피리딜메틸 카보네이트, 질량스펙트럼 m/e = 251 (M+H)를 제공하였는데, 이것을 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
[파트 E]
24㎖의 무수염화메틸렌중의 파트 C로부터의 아민(2.87g, 7.0mmol) 과 1.38㎖의 트리에틸 아민의 용액에 24㎖의 염화메틸렌중의 파트 D로부터의 N-히드록시숙신이미드-3-피리딜카보네이트 1.65g(6.6mmol) 의 용액을 첨가하였다. 용액을 1 시간동안 교반하고 100㎖의 염화메틸렌을 첨가한 다음 포화중탄산나트륨, 염수로세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과 및 농축하여 3.69g의 미정제 생성물을 제공하였다. 2% 메탄올/ 염화메틸렌을 사용하여 실리카겔상의 크로마토그파피로 3.27g 의 카르밤산, [2R-히드록시-3-[[(4-메톡시페닐)술포닐](2-메틸프로필) 아미노]-1S-(페닐메틸) 프로필]-, 3-피리딜메틸에스테르를 제공하였다. 질량스펙트럼 m/e = 548 (M + Li)
[실시예 13C]
카르밤산, [2R-히드록시-3-[(페닐술포닐)(2-메틸프로필) 아미노]-1S-(페닐메틸) 프로필]-, 3-피리딜메틸에스테르의 제조
파트 A:
650 ㎖의 이소프로필알코올중의 N-벤질옥시카르보닐-3S-아미노-1,2-S-에폭시-4-페닐부탄(50g, 0.168 몰) 과 이소부틸아민(246g, 3.24 몰) 의 용액을 1.25시간 동안 환류하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고 , 진공에서 농축시킨 다음 1ℓ의 교반하는 헥산에 붓고 이때 생성물이 용액으로부터 결정화하였고 수집 및 풍건하여 57.6g 의 N-[3S-벤질옥시카르보닐아미노-2R-히드록시-4-페닐]-N-이소부틸아민, 융점 108-109.5℃을 얻었다.
질량스펙트럼 m/e = 371 (M + H)
파트 B:
20㎖의 염화메틸렌중의 파트 A로부터의 아민(0.94g, 2.5mmol) 과 트리에틸아민(288mg, 2.85 mmol) 을 461mg(2.61 mmol) 의 벤젠술포닐클로라이드로 처리하였다. 용액을 실온에서 16시간동안 교반하고. 농축하고 에틸아세테이트에 용해시킨 다음 1N 황산수소 칼륨, 포화중탄산나트륨, 염수로 세척하고 광산마그내슘상에서 건조시키고 여과 및 농축하여 투명한 오일을 제공하였다. 이것을 디에틸에테르와 헥산으로부터 재결정하여 0.73g 의 카르밤산, [2R-히드록시-3-[(페닐술포닐)(2-메틸프로필) 아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-. 페닐메틸에스테르. 융점 95-99℃를 제공하였다. 질량스펙트럼 m/e = 511 (M+H).
파트 C:
20㎖의 메탄올중의 50Omg 의 카르밤산, [2R-히드록시-3-[(페닐술포닐)(2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-, 페닐메틸에스테르의 용액을 4Opsig하에 3 시간동안 탄소상의 10% 팔라듐촉매 250mg 의 존재하여 수소화하고 촉매를 여과에 의해 제거하였고 용액을 농축하여 352mg 의 [2R-히드록시-3-[(페닐술포닐)(2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필아민, 질량스펙트럼 m/e = 377(M+H)를 제공하였는데, 이것을 정제없이 직접 다음 단계에 사용하였다.
퍄트 D:
1㎖의 무수염화메틸렌중의 1.24mmol의 5-노르보르넨-2,3-디카르복시미도 카보노클로리데이트(Henklein, P., et al., Synthesis 1987, 166-167)의 용액에 질소분위기에서 0℃에서 1㎖의 염화메틸렌중의 43㎕(2.44mmol)의 3-피리딜카비놀과 129㎕(1.6mmol)의 피리딘의 용액을 첨가하였다. 실온에서 4 시간후, 상기 파트 C로부터 150mg(0.4mmol)의 2R-히드록시-3-[(페닐술포닐)(2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필아민을 첨가하고 100㎕의 피리딘을 첨가하였다. 실온에서 15시간동안 교반후, 에틸아세테이트를 첨가한 다음 1N 염산, 포화중탄산나트륨, 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 농축하여 175mg 의 미정제 생성물을 제공하였다. 1% 메탄올/염화메틸렌을 사용하는 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 69mg의 순수한 카르밤산, [2R-히드록시-3-[(페닐술포닐)(2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-, 3-피리딜메틸 에스테르를 제공하였다. 질량스펙트럼 m/e = 512.2267(M+H); C27H33N3O5S에 대한 계산치, 512.2219.
[실시예 13D]
카르밤산, [2R-히드록시-3-[[(4-메톡시페닐) 술포닐](2-메틸프로필) 아미노]-1S-(페닐메틸) 프로필]-, 3-피리딜메틸에스테르, N-옥사이드의 제조
0℃에서 5㎖의 염화메틸렌중의 211mg(0.39 mmol)의 카르밤산, [2R-히드록시-3-[[4-메톡시페닐) 술포닐](2-메틸프로필) 아미노]-1S-(페닐메틸) 프로필]-, 3-피리딜메틸에스테르의 용액에 500mg 의 50% 3-클로로퍼벤조산을 첨가하였다. 실온에서 1 시간동안 교반후, 에틸아세테이트를 첨가하고, 용액을 포화중탄산나트륨, 0.2N 수산화암모늄용액과 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과 및 농축하여 200mg의 미정제 생성물을 제공하였다. 이것을 20-40% 아세토니트릴/ 물을 사용한 다음 100% 아세토니트릴을 사용하여 C18 역상물질에서 크로마토그라피하여 90mg의 원하는 생성물을 제공하였는데, 이것을 그 다음 에틸아세테이트/ 이소옥탄으로부터 재결정하여 34mg의 순수한 카르밤산, [2R-히드록시-3-[[(4-메톡시페닐) 술포닐] (2-메틸프로필) 아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-, 3-피리딜메틸에스테르, N-옥사이드를 수득하였다. 질량스펙트럼 m/e = 564 (M + Li).
[실시예 13E]
카르밤산, [2R-히드록시-3-[[(4-히드록시페닐) 술포닐](2-메틸프로필) 아미노-1S-(페닐메틸)프로필]-, 3-피리딜메틸에스테르의 제조
파트 A:
3.8 ㎖의 무수 DMF중의 0.98g(1.85 mmol) 의 카르밤산, [2R-히드록시-3-[[(4-플루오로페닐) 술포닐](2-메틸프로필) 아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-페닐메틸 에스테르의 용액을 2㎖의 DMF중의 80% 수소화나트륨 22mg(7.4mmol)에 첨가하였다. 이 혼합물에 0.40g(3.7mmol) 의 벤질알코올을 첨가하였다. 2 시간후, 용액을 0℃로 냉각하고 물을 첨가한 다음 에틸아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 5% 시트르산, 포화중탄산나트륨과 염수로 세척하고 광산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 농축하여 0.90g의 미정제 물질을 제공하였다. 이것을 3% 메탄올/ 염화메틸렌을 사용하여 염기성 알루미나상에서 크로마토그라피하여 0.70g 의 2R-히드록시-3-[(2-메틸프로필)(4-히드록시페닐) 술포닐] 아미노-1S-(페닐메틸) 프로필아민, 환식카바메이트를 제공하였다. 질량스펙트럼 m/e = 509 (M + H).
파트 B:
15㎖ 에탄올중의 0.65g(1.28mmol) 의 파트 A로부터의 환식카바메이트의 용액에 2.6 ㎖(6.4 Inmol) 의 2.5N 수산화나트륨용액을 첨가하였다. 환류에서 1시간후, 4㎖의 물을 첨가하고 용액을 8시간 더 환류시켰다. 휘발물을 제거하고 에틸아세테이트를 첨가하고 물, 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과 및 농축하여 550mg의 미정제 2R-히드록시-3-[(2-메틸프로필)(4-히드록시페닐)술포닐] 아미노-1S-(페닐메틸) 프로필아민을 제공하였다.
파트 C:
1O㎖의 에탄올중의 미정제 2R-히드록시-3-[(2-메틸프로필)(4-벤질옥시페닐) 술포닐] 아미노-1S-(페닐메틸) 프로필아민 용액을 50psig의 수소에서 2 시간동안 500mg의 탄소상의 10% 팔라듐촉매의 존재하에 수소화하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고 용매를 진공에서 제거하여 330mg 의 2R-히드록시-3-[(2-메틸프로필)(4-히드록시페닐) 술포닐] 아미노-1S-(페닐메틸) 프로필아민을 제공하였다. 질량스펙트럼 m/e = 393(M + H).
파트 D:
6㎖의 DMF중의 파트C로부터의 아민 320mg(0.82mmol)의 용액에 192mg(0.76mmol)의 N-히드록시숙신이미드-3-피리딜메틸 카보네이트를 첨가하였다. 실온에서 15시간후, DMF를 진공에서 제거하고 에틸아세테이트를 첨가하고 물, 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 농축하여 390mg의 미정제 물질을 제공하였다. 50-80% 에틸아세테이트/ 헥산을 사용하는 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 180mg 의 카르밤산, [2R-히드록시-3-[[(4-히드록시페닐) 술포닐](2-메틸프로필)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-, 3-피리딜메틸에스테르를 제공하였다. 질량스펙트럼 m/e = 528 (M + H).
[실시예 13F]
카르밤산, [2R-히드록시-3-[[(4-메톡시페닐) 술포닐](2-메틸프로필) 아미노]-1S-(페닐메틸)프로밀]-, 5-피리미딜메틸 에스테르의 제조
실온에서 1㎖의 무수아세토니트릴중의 9.5mg(0.09 mmol)의 5-피리미딜카비놀의 용액에 24mg(0.09mmol) 의 N,N'-디숙신이미딜 카보네이트와 19.1μL (0.24mmol) 의 피리딘을 첨가하였다. 5 시간동안 교반후, 32mg(0.08mmol) 의 2R-히드록시-3-[(2-메틸프로필)(4-메톡시페닐) 술포닐] 아미노-1S-(페닐메틸) 프로필아민을 첨가하고 용액을 48시간동안 교반하였다. 진공에서 농축후, 염화메틸렌을 첨가한 다음 포화중탄산나트륨과 염수의 1:1 혼합물로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과 및 농축하여 27mg의 미정제 생성물을 얻었다. 2% 메탄올/ 염화메틸렌을 사용하는 실리카겔상의 크로마토그라피로 22mg의 원하는 생성물을 제공하였다. 질량스펙트럼 m/e = 543 (M + H).
[실시예 14]
페닐메틸 [3-아미노-1S-[[2R-히드록시-3-[(3-프로필)(페닐술포닐) 아미노]-1S-(페닐메틸) 아미노]-카르보닐]-3-옥소프로필] 카바메이트의 제조
페닐메틸 [2R-히드록시-3-(3-프로필)(페닐술포닐) 아미노]-1S-(페닐메틸) 프로필] 카바메이트(200mg, 0.40mmol)을 탄소상의 10% 팔라듐에서 수소화에 의해 탈보호하고 결과된 유리아민을 N-히드록시벤조트리아졸(114mg, 0.84 mmol) 과 EDC(130mg, 0.67 mmol) 의 존재하에 N-CBZ-L-아스파라긴(157mg, 0.42 mmol ) 과 커플링시켜 고체로서 페닐메틸 [3-아미노-1S-[[2R-히드록시-3-[(3-프로필)(페닐술포닐) 아미노-1S-(페닐메틸) 아미노] 카르보닐]-3-옥소프로필]카바메이트를 얻었다. C31H38N4O7S·0.2 H2O 에 대한 분석계산치: C, 60.61; H, 6.30; N, 9.12. 실측치; C, 60.27; H, 6.16; N, 8.93.
[실시예 15A]
N1-[2R-히드록시-3-[(3-메틸부틸)(페닐술포닐)아미노]-N4-메틸-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[(2-퀴놀리닐카르보닐)아미노] 부탄디아미드의 제조
파트 A:
N2-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-N-메틸-L-아스파라긴을 Boc-L-아스파르트산알파벤질 에스테르(1.0g, 3.09mmol), 메틸아민·HCl(209mg, 3.09mmol), EDC(71lmg, 3.7mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(627mg, 4.63mmol), 및 N-메틸모르폴린(0.7㎖, 6.3mmol)으로부터 DMF(20㎖)에서 제조하였다. 실온에서 밤새 교반한후, 반응혼합물을 에틸아세데이트로 희석하고, 물, 포화중탄산나트륨, 5% 시트르산, 염수로 세척하고 황산마그네슘상에 건조하고 농축하여 오일로 하였다. 오일을 20㎖ 드라이에탄올에 합하고 대기압 및 실온에서 밤새 C 상의 10% Pd, 10% w/w 의 존재하에 수소화하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 농축하여 백색고체포옴, 670mg 으로 하였다.
파트 B:
메탄올(1O㎖)중의 페닐메틸 [2R-히드록시-3-[(3-메틸부틸)(페닐술포닐)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필] 카바메이트(310mg, 0.59mmol)의 용액을 3 시간동안 탄소상의 10% 팔라듐에서 수소화하고 규조토를 통해 여과하고 농축하여 생성물을 오일로서(214mg) 얻었다. 이 유리아민(208mg, 0.53mmol)을 N-히드록시벤조트리아졸(102mg, O.76mmol)과 EDC(130mg, 0.67 mmol의 존재하에 N2-[(1,1-디메틸에톡시) 카르보닐]-N-메틸-L-아스파라긴(137mg, 0.56 mmol) 과 커플링시켜 290mg 의 N1[2R-히드록시-3-[(3-메틸부틸)(페닐술포닐) 아미노]-N4-메틸-1S-(페닐메틸) 프로필)-2S-[(1,1-디메틸에톡시카르보닐) 아미노] 부란디아미드를 수득하였다.
파트 C:
N1[2R-히드록시-3-[(3-메틸부틸)(페닐술포닐) 아미노]-N4-메틸-1S-(페닐메틸) 프로필)-2S-[(1,1-디메틸에톡시카르보닐) 아미노] 부탄디아미드(270mg, 0.43 mmol) 을 실온에서 0.5 시간동안 디옥산(5㎖) 중의 4N HCl 에서 교반하고 과잉의 시약을 증발건조시켰다. 생성물을 진공에서 건조시켰다. 그 다음 이물질(125mg, 0.225mmol)을 3시간동안 염화메틸렌(2㎖) 중의 2-퀴놀린카르복실산 N-히드록시숙신이미드에스테르(61mg, 0.225 mmol), N-메틸모르폴린 (50㎕, 0.45 mmol) 과 반응시켰다. 생성물 N1(2R-히드록시-3-[(3-메틸부틸(메틸술포닐) 아미노]-N4-메틸-1S-(페닐메틸) 프로필]-2S-[(2-퀴놀리닐카르보닐) 아미노] 부탄 디아미드를 실리카겔크로마토그라피에 의해 정제하였다.
C36H43N5O6S·0.2 H20에 대한 분석계산치: C, 63.83; H. 6.45; N, 10.34. 실측치: C, 63.64; H,6.40; N, 10.34.
[실시예 15B]
상기 제시된 방법에 따라 다음 화합물을 또한 제조하였다.
카르밤산, [3-[[2-히드록시-3-[(3-메틸부틸)(페닐술포닐)아미노]-1-(페닐메틸)프로필] 아미노]-2-메틸-3-옥소프로필]-, (4-메톡시페닐)메틸 에스테르, [1S-[lR*(S*), 2S*]]의 제조
따라서, 4.10g(7.8mmol)의 카르밤산, [2R-히드록시-3-[(3-메틸부틸)(페닐술포닐)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-, 페닐메틸 에스테르, [R*-(R*S*)-를 3 시간동안 50psig 수소에서 촉매 Pd/C 10% 를 사용하여 메탄올과 에탄올의 용액에서 수소화하였다. 촉매를 여과하고 용매를 진공에서 제거하여 3.0 그램의 유리아민을 수득하였다.
분리용 플라스크에, 2.09g(7.8mmol)의 N-Moz-AMBA를 10㎖의 디메틸포름아미드와 1.58g,(1.5당량)의 N-히드록시벤조트리아졸에 첨가하고 용액을 5℃로 냉각하였다. 1.49g(7.8mmol)의 EDC 를 첨가하고 용액을 30분간 교반하였다. 용매를 증발에 의해 제거하고 미정제 물질을 에틸아세테이트와 포화중탄산나트륨 수용액 사이에 분배하였다. 에틸아세테이트층을 5% 황산수소칼륨과 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과 및 농축하여 에틸아세테이트, 에테르, 및 헥산으로부터 재결정후 2.58그램의 순수한 생성물을 수득하었다. 52% 수율.
[실시예 16]
실시예 1-15 의 방법에 따라 표 3에 나타낸 화합물들을 제조하였다.
[표 3]
[표 4]
a 벤질옥시카르보닐
b 2-퀴놀리닐카르보닐
[표 5]
[표 5A]
[표 6]
[표 7]
[표 8]
[표 9]
[표 10]
[표 11]
[표 12]
[표 13]
a 벤질옥시카르보닐
b 2-퀴놀리닐카르보닐
[표 14]
[표 14A]
[실시예 17]
본 발명 화합물은 효과적인 HIV 프로테아제 저해제이다. 하기하는 바와 같은 효소 분석법(assay) 을 이용하여 여기 개시된 실시예에 제시된 화합물들은 HIV 효소를 저해하였다. 본 발명의 바람직한 화합물과 그것들의 계산된 IC50(저해농도 50%, 즉, 저해제 호합물이 효소활성을 50% 감소하는 농도) 값을 표 16 에 나타내었다. 효소방법은 이하에 기술된다. 기질은 2-Ile-Nle-Phe(p-NO2)-Gln-Arg NH2이다.포지티브 대조표준은 HVT-101 이다 (Miller, M. et al,, 1149 (1989)].
분석조건은 다음과 같다:
분석 완충액: 20mM 인산나트륨, pH 6.4
20% 글리세롤
1mM EDTA
1mM DTT
0.1% CHAPS
상기한 기질을 DMSO에 용해시킨 다음 분석 완충액으로 1O배 희석한다. 분석에서 최종기질농도는 80μM 이다.
HIV 프로테아제를 분석 완충액에서 10.780의 분자량을 기준으로 l2.3 나노몰의 최종효소농도로 희석한다.
DMS0의 최종농도는 14% 이고 글리세롤의 최종농도는 18% 이다. 시험 화합물을 DMSO에 용해시키고 DMSO에서 1O×시험농도로 희석한다. 10㎕의 효소제제를 첨가하고 물질을 혼합한 다음 혼합물을 15분간 주위온도에서 배양한다. 효소반응은 40㎕의 기질의 첨가에 의해 개시한다. 형광의 증가를 주위온도에서 네 시간지점 (0, 8, 16 및 24분) 에서 모니터한다. 각 분석을 두벌 웰에서 수행한다.
전술한 실시예들은 본 발명의 총칭적으로 또는 종에 따라 기술된 반응물 및/ 또는 조작조건을 전술한 실시예들에 사용된 것들로 치환함으로써 마찬가지의 성공율로 반복될수 있다.
[표 15A]
[표 15B]
[실시예 18]
표 15에 열거된 화합물들의 효과는 상기한 효소분석법과 CEM 세포분석법으로 결정하였다.
급성 감염된 세포의 HIV 저해시험은 본질적으로 포울즈 등(Pauwles et al, J., 20, 309-321(1988))에 의해 보고된 것인 자동화된 테트라졸리움기제 비색 분석법이다. 분석은 96-웰 조직배양판에서 수행되었다. CEM 세포, CD2+세포주를 1O% 우태아혈청이 보충된 RPMI-1640 배지(Gibco)에서 성장시킨 다음 폴리브렌(2μg/㎖)으로 처리하였다. 1×1O4세포를 함유하는 배지 80㎕ 부피를 조직배양판의 각 웰에 분배하였다. 각 웰에 조직배양배지에 용해된 100㎕ 부피의 시험화합물(또는 대조표준으로서 시험화합물 없는 배지)을 첨가하여 원하는 최종농도를 달성시키고 세포를 37℃에서 1시간동안 배양 하였다. HIV-1 의 냉동배양물을 배지에서 ㎖당 5×104TCID50의 농도(TCID50= 조직배양액에서 세포의 50% 를 감염시키는 바이러스의 투여량)로 희석하고 20㎕ 부피의 바이러스샘플(1000 TCID50의 바이러스 함유)을 시험화합물을 함유하는 웰과 배지만을 함유하는 웰(감염된 대조표준세포)에 첨가하였다. 몇개의 웰들은 바이러스 없이(비감염된 대조표준샘플)배양배지를 받았다. 마찬가지로, 시험화합물의 고유독성을 바이러스없는 배지를 시험화합물을 함유하는 몇개의 웰에 첨가함으로써 구하였다. 요약하면, 조직배양판은 다음의 시험들을 함유하였다.
실험 2 및 4에서 시함화합물의 최종농도는 1, 10, 100 및 500㎕/㎖이었다. 아지도티미딘(AZT)아니면 디데옥시이노신(ddI)을 포지티브 약 대조표준으로써 포함하였다. 시험화합물들을 DMSO에 용해시키고 조직배양배지로 희석시켜 최종 DMSO 농도가 어떤 경우에도 1.5%를 초과하지 않도록 하였다. DMSO를 적당한 농도에서 모든 대조 표준웰에 첨가하였다.
바이러스 첨가에 이어서 세포를 습한 5% CO2분위기에서 37℃에서 7 일간 배양하였다. 시험화합물은 원한다면 0 일, 및 5 일에 첨가될 수 있다. 감염후 7일에, 각 웰내 세포를 재현탁시키고 각 세포현탁액 100㎕ 샘플을 분석을 위해 취하였다. 각 100㎕ 세포 현탁액에 20㎕ 부피의 5mg/㎖의 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸리움 브로마이드(MTT)를 첨가하고 세포를 5% CO2환경에서 27℃에서 4 시간동안 배양하였다. 이 배양의 동안에, MTT 는 살아있는 세포들에 의해 대사적으로 감소하여 착색된 포름아잔 생성물의 세포내 생성을 가져온다. 각 샘플에 0.01N HCl 중의 10% 도데실황산나트륨 100㎕를 첨가하여 세포를 용해시키고 샘플을 밤새 배양하였다. 590nm에서 흡광도를 분자장치 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 각 샘플에 대해 구하였다. 각 세트의 웰에 대한 흡광도값을 비교하여 바이러스 대조표준 감염, 비감염 대조표준 세포반응, 뿐만 아니라 세포독성 및 항바이러스 효율에 의해 시험화합물을 평가한다.
[표 16]
본 발명 화합물은 효과적인 항바이러스 화합물이며 구체적으로 상기한 바와 같은 효과적인 레트로바이러스 저해제이다. 따라서, 본 발명 화합물은 효과적인 HIV 프로테아제 저해제이다. 본 발명 화합물은 또한 다른 렌티바이러스 특히 HIV 의 다른 균주, 예를 들면 HIV-2, 사람 T-세포 백혈병 바이러스. RS(respiratory syncytial) 바이러스, 원숭이 면역결핍 바이러스, 고양이 백혈병 바이러스, 고양이 면역결핍 바이러스, 헤파드나바이러스, 시토메갈로바이러스 및 피코르나바이러스와 같은 다른 레트로바이러스를 억재할 것으로 생각된다. 따라서, 본 발명 화합물은 레트로바이러스 감염의 치료 및/ 또는 예방에 효과적이다.
본 발명의 화합물들은 하나이상의 비대칭 탄소원자를 지닐 수 있고 따라서 라세미 또는 비라세미 혼합물의 형태뿐만 아니라 광학이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 광학이성질체는 종래의 방법에 따라 라세미 혼합물의 분해에 의해 얻어질 수 있는데, 예를 들면 광학활성 산 또는 염기 처리에 의해 디아스테레오 이성질체염의 형성, 이때 적당한 산의 예들은 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산 및 캄퍼술폰산이며, 그 다음 결정화와 이어서 이들 염으로부러 광학활성 염기에 의해 디아스테레오 이성질체의 혼합물의 분리에 의해 얻어진다. 광학이성질체의 분리를 위한 다른 방법은 거울상체의 분리를 최대화하기 위해 최적 선택된 카이랄 크로마토그라피 컬럼의 사용을 수반한다. 여전히, 또 다른 유용한 방법은 식 I의 화합물을 활성화된 형태의 광학적으로 순수한 산 또는 광학적으로 순수한 이소시아네이트와 반응시킴으로써 공유 디아스테레오 이성질체 분자의 합성을 수반한다. 합성된 디아스테레오 이성질체는 크로마토그라피, 증류, 결정화 또는 승화와 같은 종래의 수단에 의해 분리한 다음 가수분해하여 거울상체에 있어서 순수한 화합물을 분리할 수 있다. 식 I의 광학활성 화합물은 광학활성 출발물질을 이용함으로써 마찬가지로 얻어질 수 있다. 이를 이성질체는 유리산, 유리염기, 에스테르 또는 염의 형태일 수도 있다.
본 발명 화합물은 무기 또는 유기산으로부터 유도된 염의 형태로 사용될 수 있다. 이들 염은 다음을 포함하나 이들에 제한되지 않는다: 아세트산염, 아디프산염, 알긴산염, 시트르산염, 아스파르트산염, 벤조산염, 벤젠술폰산염, 중황산염, 부티르산염, 캄퍼산염, 캄퍼술폰산염, 디글루콘산염, 시클로펜탄프로피온산염, 도데실황산염, 에탄술폰산염, 글루코헵탄산염, 글리세로인산염, 헤미황산염, 헵탄산염, 헥산산염, 푸마르산염, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 2-히드록시-에탄술폰산염, 젖산염, 말레산염, 메탄술폰산염, 니코틴산염, 2-나프탈렌술폰산염, 옥살산염, 팔미트산염, 펙틴산염, 과황산염, 3-페닐프로피온산염, 피크르산염, 피발산염, 프로피온산염, 숙신산영, 타르타르산염, 티오시안산염, 토실산염, 메실산염 및 운데칸산염. 또한, 염기성 질소함유기는 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드와 같은 저급알킬할라이드; 황산디메틸, 디에틸, 디부틸, 및 디아밀같은 황산디알킬; 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드와 같은 긴사슬할라이드, 벤질 및 펜에틸브로마이드같은 아르알킬할라이드 등과 같은 약품으로 4차하될수 있다. 이로써 물 또는 유용성 또는 유분산성 생성물이 얻어진다.
약학적으로 허용되는 산부가염을 형성하기 위해 사용될 수 있는 산의 예들은 염산, 황산 및 인산과 같은 무기산 그리고 옥살산, 말레산, 숙신산 및 시트르산과 같은 유기산을 포함한다. 다른 예들은 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 마그네슘과 같은 알칼리금속 또는 알칼리토금속과의 염 또는 유기염기와의 염을 포함한다.
단일 또는 분할된 투여량으로 숙주에 투여되는 총 1 일 투여량은 예를 들면 1 일에 O.OO1 내지 1Omg/kg 체중이며, 더 일반적으로는 O.O1 내지 1mg 의 양이 될 수 있다. 투여량 단위조성물은 이러한 양을 약수로 나누어 함유하여 1 일 투여량을 이룰 수도 있다.
담체물질과 합하여 단일투여량 형태를 만들 수도 있는 유효성분의 양은 처치받는 숙주와 구체적인 투여방식에 따라 다양할 것이다.
본 발명의 화합물 및/또는 조성물로 질병상태를 치료하기 위한 투여요법은 환자의 유형, 연령, 체중, 성별, 식이요법 및 의료상태, 질병의 중한정도, 투여경로, 사용된 구체적 화합물의 활성, 효율, 약동학 및 독물학 프로파일과 같은 약리학적 고려, 약물송달 시스템이 이용되는지 그리고 화합물이 약 조합의 일부로서 투여되는지를 포함하는 많은 요인에 따라 선택된다. 따라서, 실제로 사용되는 투여요법은 크게 다양하고 따라서 상기 제시된 바람직한 투여요법으로부터 벗어날 수도 있다.
본 발명의 화합물은 원함에 따라 종래의 비독성의 제약상 허용되는 담체, 보조약 및 부형제를 함유하는 투여량 단위제제로 경구적으로, 비경구적으로, 흡입분무에 의해, 직장에, 또는 국소적으로 투여될 수 있다. 국소투여는 또한 경피패치 또는 이온영동장치와 같은 경피투여의 사용을 수반할 수도 있다. 여기서 사용된 용어 비경구는 피하주사, 정맥내, 근육내, 둔부내주사, 또는 주입기술을 포함한다.
주사가능제제, 예를 들면, 살균 주사가능 수성 또는 유질현탁액이 적합한 분산 또는 수화제 및 현탁제를 사용하여 공지기술에 따라 조제될 수도 있다. 살균주사가능제제는 비독성의 비경구허용희석졔 또는 용매중의 살균주사가능용액 또는 현탁액이 될 수도 있는데, 예를 들면, 1,3-부탄디올중의 용액이 될 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 부형제 및 용매중에는 물, 링거용액, 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 게다가, 살균, 비휘발성오일들이 용매 또는 현탁매체로서 편리하게 사용된다. 이 목적으로, 합성모노-또는 디글리세리드를 포함하는 어떤 순한 비휘발성오일도 사용될 수 있다. 게다가, 올레산과 같은 지방산도 주사제제에 사용된다.
약의 직장투여를 위한 좌약은 약을 보통온도에서 고체이나 직장온도에서 액체이며 및 폴리에틸렌글리콜 같은 적당한 비자극성 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다.
경구투여를 위한 고체투여형태는 캡슐, 정재, 알약, 분제 및 과립을 포함한다. 이러한 고체투여형태에서는 활성화합물은 수크로스, 락토스 또는 전분과 같은 적어도 한가지 비활성 희석제와 혼합될 수도 있다. 이러한 투여형태는 또한 관행과 같이 비활성희석제 이외의 추가물질, 예를 들면, 스테아르산마그네슘과 같은 윤활제로 이루어질 수도 있다. 캡슐, 정제, 및 알약의 경우에, 투여형태는 또한 완충제로 이루어질 수도 있다. 정제 및 알약은 추가로 장피복과 함께 제조될 수 있다.
경구투여를 위한 액체투여형태는 물과 같은 본 분야에 통상 사용되는 비활성희석제를 함유하는 약학적으로 허용되는 유제, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함할 수도 있다. 이러한 조성물은 또한 수화제, 유화제 및 현탁제, 그리고 감미제, 향금, 및 향수제로 이루어질 수도 있다.
본 발명 화합물은 단독 활성약제로서 투여될 수 있는 한편, 그것들은 또한 한가지 이상의 면역조절제, 항바이러스제 또는 다른 감염방지제와 조합하여 사용될 수 있다. 예를 들면, 본 발명 화합물은 AIDS의 예방 및/ 또는 치료를 위해 N-부틸-1-데옥시노지리마이신 또는 그것의 프로드럭과 같은 AZT, DDI, DDC와 또는 글루코시다제 저해제와 조합하여 투여될 수 있다. 조합하여 투여될때, 치료제는 동시에 또는 다른때에 주어진 별도조성물로서 조제될 수 있고, 또는 치료제는 단일 조성물로서 제공될 수 있다.
전술한 바는 단순히 본 발명의 예시이며 본 발명을 개시된 화합물에 제한함을 의도하지 않는다. 당업자에 명백한 변형 및 변화들은 첨부된 첨구범위에 정의되는 발명의 범위와 성질내임을 의도한다.
전술한 설명으로부터, 당업자는 본 발명의 본질적 특징을 쉽게 확인할 수 있으며 본 발명의 정신과 범위를 벗어나지 않고 여러 용도 및 조건에 적합하도록 본 발명의 여러가지 변화 및 수정을 할 수 있다.

Claims (28)

  1. 다음식으로 표시되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르.
    상기식에서
    R은 페닐코어가 C1내지 C6알콕시, C1내지 C6알카노일, 모노치환 또는 디치환된 C1내지 C6알킬아미노로 선택적으로 치환된 페닐-Cl-C6-알콕시 카르보닐 또는 퀴놀리닐 카르보닐을 나타내고,
    R'는 수소를 나타내며,
    R1은 수소, -CH2CONH2,-CH2C(O)NHCH3, C1내지 C6알킬 또는 디아졸릴을 나타내며,
    R2는 페닐 Cl내지 C6알킬라디칼을 나타내며,
    R3은 C1내지 C6알킬 라디칼을 나타내며,
    R4는 C1내지 C6알킬 또는 C1내지 C6알콕시로 선택적으로 치환된 페닐을 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서, R1은 메틸 라디칼을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, R1은 수소 및 C1내지 C6알킬 라디칼을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, R1은 1 내지 4 탄소원자를 가지는 알킬 라디칼을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, Rl은 메틸, 에틸, 이소프로필 및 t-부틸 라디칼을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, R'은 수소이고, R은기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, R'은 수소이고 R은 아세틸, 벤질옥시카르보닐 및 p-메톡시벤질옥시카르보닐을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서, R'은 수소이고 R은 페닐-Cl-C6-알콕시카르보닐 라디칼인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서, R'은 수소이고 R은, 퀴놀리닐카르보닐 라디칼을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서, R2는 벤질 라디칼을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서, R3은 2 내지 5 탄소원자를 가지는 알킬 라디칼을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서, R4는 메틸, 페닐 및 치환된 페닐 라디칼을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서, R3및 R4는 독립적으로 2 내지 5 탄소원자를 가지는 알킬 라디칼을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서, R3은 이소부틸, n-프로필, n-부틸, 이소아밀 라디칼을 나타내고 R4는 페닐 및 치환된 페닐 라디칼을 나타내며 치환된 페닐라디칼의 치환기는 메톡시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 1 항에 있어서, R4는 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제 1 항에 있어서, R3은 i-아밀이고 R4는 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제 1 항에 있어서, R3은 i-부틸이고 R4는 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제 1 항에 있어서, R3은 n-부틸이고 R4는 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제 1 항에 있어서, R4는 C1내지 C6알킬 라디칼을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제 1 항에 있어서, R4는 메틸 라디칼을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제 1 항에 있어서, R4는 메틸 또는 페닐인 것을 특정으로 하는 화합물.
  22. 제 1 항의 화합물과 제약상 허용되는 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 레트로바이러스 프로테아제 저해용 제약 조성물.
  23. 제 22 항의 조성물을 사용하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 레트로바이러스 프로테아제 저해용 약제의 제조방법.
  24. 제 23 항에 있어서, 레트로바이러스 프로테아제는 HIV 프로테아제인 것을 특징으로하는 방법.
  25. 제 22 항의 조성물을 사용하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 레트로바이러스감염 치료용 약제의 제조방법.
  26. 제 25 항에 있어서, 레트로바이러스 감염은 HIV 감염인 것을 특징으로 하는 방법.
  27. 제 22 항의 조성물을 사용하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 AIDS 치료용 약제의 제조방법.
  28. 제 1 항에 있어서,
    페닐메틸[2R-히드록시-3-[(3-메틸부틸)(메틸술포닐)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필] 카바메이트;
    페닐메틸[2R-히드록시-3-[(3-메틸부틸)(페닐술포닐)아미노]-1S-(페닐메틸)프 로필] 카바메이트;
    N1-[2R-히드록시-3-[(3-메틸부틸)(메틸술포닐)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[(2-퀴놀리닐카르보닐)아미노] 부탄디아미드;
    N1-[2R-히드록시-3-[(3-메틸부틸)(메틸술포닐)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[(페닐메틸옥시카르보닐)아미노] 부탄디아미드;
    N1-[2R-히드록시-3-[(3-메틸부틸)(페닐술포닐)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[(2-퀴놀리닐카르보닐)아미노] 부탄디아미드;
    N1-[2R-히드록시-3-[(3-메틸부틸)(페닐술포닐)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[(페닐메틸옥시카르보닐)아미노] 부탄디아미드;
    2S-[[(디메틸아미노)아세틸] 아미노]-N-[2R-히드록시-3-[(3-메틸부틸)(페닐술포닐)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3,3-디메틸부탄아미드;
    2S-[[(메틸아미노)아세틸] 아미노]-N-[2R-히드록시-3-[(3-메틸부틸)(페닐술포닐)아미노]-1S-(페닐메틸)프로필]-3,3-디메틸부탄아미드; 또는
    N1-[2R-히드록시-3-[(3-메틸부틸)(페닐술포닐)아미노]-N4-메틸-1S-(페닐메틸)프로필]-2S-[(2-퀴놀리닐카르보닐)아미노] 부탄디아미드; 또는
    [3-[[2-히드록시-3-[(3-메틸부틸)(페닐술포닐)아미노]-1-(페닐메틸)프로필] 아미노]-2-메틸-3-옥소프로필-,(4-메톡시페닐)메틸 에스테르,[1S-[lR*(S*), 2S*]]-인 것을 특징으로 하는 화합물.
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