CN108135891B - 抗乙型肝炎病毒药 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种抗乙型肝炎病毒药，其含有通式[1]所示的化合物或其盐，式中，R1表示可被取代的芳基；R2表示可被取代的芳基等；R3表示氢原子等。

Description

抗乙型肝炎病毒药
技术领域
本发明涉及抗乙型肝炎病毒药。
背景技术
乙型肝炎是指由于感染了乙型肝炎病毒(HBV)而发病的病毒性肝炎中的一种，据认为全世界大约有3亿5000万人感染了乙型肝炎。
乙型肝炎的治疗中使用干扰素和核酸类似物等，但其效果仍不足。
另一方面已知具有抗菌活性的吡啶酮羧酸衍生物(专利文献1)。但是，未知专利文献1所记载的吡啶酮羧酸衍生物具有抗病毒活性。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特公平2-61947号公报
发明内容
发明欲解决的技术问题
本发明的课题在于提供新型的抗HBV药。
用于解决技术问题的手段
这种状况下，本发明者们进行了深入研究，结果发现通式[1]所示的化合物或其盐具有优异的抗HBV活性，从而完成了本发明。
即，本发明提供以下方案。
<1>一种抗乙型肝炎病毒药，其含有通式[1]所示的化合物或其盐，
【化学式1】
Figure BDA0001618905160000011
[式中，R1表示可被取代的芳基或可被取代的杂环式基；R2表示可被取代的C3-8环烷基、可被取代的芳基或可被取代的杂环式基；R3表示氢原子或羧基保护基]。
<2>上述<1>所述的抗乙型肝炎病毒药，其中，R1为可被取代的芳基。
<3>上述<1>所述的抗乙型肝炎病毒药，其中，R1为可被取代的苯基。
<4>上述<1>所述的抗乙型肝炎病毒药，其中，R1为可被取代的杂环式基。
<5>上述<1>所述的抗乙型肝炎病毒药，其中，R1为可被取代的二环式杂环式基。
<6>上述<1>～<5>中任一项所述的抗乙型肝炎病毒药，其中，R2为可被取代的芳基。
<7>上述<1>～<5>中任一项所述的抗乙型肝炎病毒药，其中，R2为可被取代的苯基。
<8>上述<1>～<5>中任一项所述的抗乙型肝炎病毒药，其中，R2为可被取代的杂环式基。
<9>上述<1>～<5>中任一项所述的抗乙型肝炎病毒药，其中，R2为可被取代的单环的杂环式基。
发明效果
本发明的通式[1]所示的化合物或其盐具有优异的抗HBV活性，作为抗乙型肝炎病毒药是有用的。
具体实施方式
以下对本发明进行详述。
本发明中只要无特别限定，则％为质量％。
本发明中只要无特别限定，各用语具有以下的含义。
卤原子是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
C1-3烷基是指甲基、乙基、丙基或异丙基。
C1-6烷基是指甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基或己基等直链状或支链状的C1-6烷基。
C3-8环烷基是指环丙基、环丁基、环戊基及环己基等C3-8环烷基。
芳基是指苯基或萘基。
芳基C1-6烷基是指苄基、二苯甲基、三苯甲基、苯乙基及萘甲基等芳基C1-6烷基。
C1-3烷氧基是指甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基。
C1-6烷氧基是指甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基及己氧基等直链状或支链状的C1-6烷氧基。
C1-6烷氧基C1-6烷基是指甲氧基甲基及1-乙氧基乙基等C1-6烷氧基C1-6烷基。
芳基C1-6烷氧基C1-6烷基是指苄氧基甲基及苯乙基氧基甲基等芳基C1-6烷氧基C1-6烷基。
C2-6烷酰基是指乙酰基、丙酰基、戊酰基、异戊酰基及特戊酰基等直链状或支链状的C2-6烷酰基。
芳酰基是指苯甲酰基或萘甲酰基。
酰基是指甲酰基、C2-6烷酰基或芳酰基。
C1-6烷氧基羰基是指甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、叔丁氧基羰基及1,1-二甲基丙氧基羰基等直链状或支链状的C1-6烷氧基羰基。
芳基C1-6烷氧基羰基是指苄氧基羰基及苯乙基氧基羰基等芳基C1-6烷氧基羰基。
C1-6烷基磺酰基是指甲基磺酰基、乙基磺酰基及丙基磺酰基等C1-6烷基磺酰基。
芳基磺酰基是指苯磺酰基、对甲苯磺酰基或萘磺酰基。
C1-6烷基磺酰基氧基是指甲基磺酰基氧基、乙基磺酰基氧基及丙基磺酰基氧基等C1-6烷基磺酰基氧基。
芳基磺酰基氧基是指苯磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基或萘磺酰基氧基。
C1-3烷基氨基是指甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基或异丙基氨基。
C1-6烷基氨基是指甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基及己基氨基等直链状或支链状的C1-6烷基氨基。
二(C1-3烷基)氨基是指二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二异丙基氨基、(乙基)(甲基)氨基及(甲基)(丙基)氨基等直链状或支链状的二(C1-3烷基)氨基。
二(C1-6烷基)氨基是指二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二异丙基氨基、二丁基氨基、二(叔丁基)氨基、二戊基氨基、二己基氨基、(乙基)(甲基)氨基及(甲基)(丙基)氨基等直链状或支链状的二(C1-6烷基)氨基。
环状氨基是指氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吗啉基、高吗啉基及硫代吗啉基等含有1个以上的氮原子、进而还可以含有1个以上氧原子或硫原子作为形成该环的杂原子的环状氨基。
单环的含氮杂环式基是指氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、哌啶基、四氢吡啶基、吡啶基、高哌啶基、八氢吖辛因基(octylhydroazocinyl)、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哌嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、高哌嗪基、三唑基及四唑基等仅含有氮原子作为形成该环的杂原子的单环的含氮杂环式基。
单环的含氧杂环式基是指四氢呋喃基、呋喃基、四氢吡喃基、二氢吡喃基或吡喃基。
单环的含硫杂环式基是指噻吩基。
单环的含氮氧杂环式基是指噁唑基、异噁唑基、噁二唑基及吗啉基等仅含有氮原子及氧原子作为形成该环的杂原子的单环的含氮氧杂环式基。
单环的含氮硫杂环式基是指噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、硫代吗啉基、1-氧化硫代吗啉基及1,1-二氧化硫代吗啉基等仅含有氮原子及硫原子作为形成该环的杂原子的单环的含氮硫杂环式基。
单环的杂环式基是指单环的含氮杂环式基、单环的含氧杂环式基、单环的含硫杂环式基、单环的含氮氧杂环式基或单环的含氮硫杂环式基。
二环式的含氮杂环式基是指二氢吲哚基、吲哚基、异二氢吲哚基、异吲哚基、吡咯并吡啶、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、四氢喹啉基、二氢喹啉基、喹啉基、二氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢异喹啉基、异喹啉基、二氢喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、二氢喹喔啉基、喹喔啉基、萘啶基、嘌呤基、蝶啶基及喹咛环基等仅含有氮原子作为形成该环的杂原子的二环式的含氮杂环式基。
二环式的含氧杂环式基是指2,3-二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、色满基、色烯基、异色满基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,3-苯并二氧六环基及1,4-苯并二氧六环基基等仅含有氧原子作为形成该环的杂原子的二环式的含氧杂环基。
二环式的含硫杂环基是指2,3-二氢苯并噻吩基及苯并噻吩基等仅含有硫原子作为形成该环的杂原子的二环式的含硫杂环式基。
二环式的含氮氧杂环式基是指二氢苯并噁唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并吗啉基、二氢吡喃酮吡啶基、二氢二噁并吡啶基及二氢吡啶并噁嗪基等仅含有氮原子及氧原子作为形成该环的杂原子的二环式的含氮氧杂环式基。
二环式的含氮硫杂环式基是指二氢苯并噻唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基及苯并噻二唑基等含有氮原子及硫原子作为形成该环的杂原子的二环式的含氮硫杂环式基。
二环式杂环式基是指二环式的含氮杂环式基、二环式的含氧杂环式基、二环式的含硫杂环式基、二环式的含氮氧杂环式基或二环式的含氮硫杂环式基。
杂环式基是指单环的杂环式基或二环式杂环式基。
取代基组A：卤原子、硝基、氰基、可以被保护的羟基、可以被选自取代基组B中的1个以上基团取代的C1-6烷基、可以被选自取代基组B中的1个以上基团取代的芳基、可以被选自取代基组B中的1个以上基团取代的C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、可以被选自取代基组B中的1个以上基团取代的杂环式基、氧代基团。
取代基组A1：卤原子、可以被保护的羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基。
取代基组A2：卤原子、可以被选自取代基组B1中的1个以上基团取代的苯基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、环状氨基、单环的杂环式基。
取代基组B：卤原子、硝基、氰基、C1-6烷基、芳基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、杂环式基、氧代基团。
取代基组B1：卤原子、硝基、氰基。
作为羧基保护基，包含可作为通常的羧基保护基使用的全部基团，例如可举出《Greene's Protective Groups in Organic Synthesis》第5版、第686～836页、2014年、John Wiley&Sons,INC.中所记载的基团。具体而言，可举出C1-6烷基、芳基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基或芳基C1-6烷氧基C1-6烷基等。这些基团可以被选自取代基组A中的1个以上基团取代。
作为羟基保护基，包含可作为通常的羟基的保护基使用的全部基团，例如可举出《Greene's Protective Groups in Organic Synthesis》第5版、第17～471页、2014年、John Wiley&Sons,INC.中所记载的基团。具体而言，例如可举出C1-6烷基、芳基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、酰基、C1-6烷氧基羰基、芳基C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基磺酰基、芳基磺酰基、四氢呋喃基或四氢吡喃基。这些基团可以被选自取代基组A中的一个以上基团取代。
作为离去基，可举出卤原子、C1-6烷基磺酰基氧基或芳基磺酰基氧基。C1-6烷基磺酰基氧基及芳基磺酰基氧基还可以被选自取代基组A中的1个以上基团取代。
本发明使用的通式[1]所示的化合物中，作为优选的化合物可举出以下的化合物。
R1是可被取代的芳基或可被取代的杂环式基。
R1的芳基及杂环式基可以被选自取代基组A中的1个以上基团取代。
优选R1是可被取代的芳基的化合物，更优选R1是可被取代的苯基的化合物、进一步优选R1是可以被选自取代基组A1中的1个以上基团取代的苯基的化合物
作为另一方式，优选R1是可被取代的杂环式基的化合物、更优选R1是可被取代的二环式杂环式基的化合物、进一步优选R1是可以被选自取代基组A1中的1个以上基团取代的二环式杂环式基的化合物。
R2是可被取代的C3-8环烷基、可被取代的芳基或可被取代的杂环式基。
R2的C3-8环烷基、芳基及杂环式基还可以被选自取代基组A中的1个以上基团取代。
优选R2是可被取代的芳基的化合物，更优选R2是可被取代的苯基的化合物、进一步优选R2是可以被选自取代基组A2中的1个以上基团取代的苯基的化合物。
作为另一方式，优选R2是可被取代的杂环式基的化合物、更优选R2是可被取代的单环的杂环式基的化合物、进一步优选R2是可以被选自取代基组A2中的1个以上基团取代的单环的杂环式基的化合物。
R3为氢原子或羧基保护基。
优选R3是氢原子的化合物。
作为通式[1]所示化合物的盐，可以举出通常已知的氨基等碱性基团或羟基或者羧基等酸性基团的盐。
作为碱性基团的盐，例如可举出与盐酸、溴氢酸、硝酸及硫酸等无机酸的盐；与甲酸、乙酸、柠檬酸、草酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、天门冬氨酸、三氯乙酸及三氟乙酸等有机酸的盐；以及与甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、均三甲苯磺酸及萘磺酸等磺酸的盐。
作为酸性基团的盐，例如可举出与钠及钾等碱金属的盐；与钙及镁等碱土类金属的盐；铵盐；以及与三甲基胺、三乙基胺、三丁基胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、4-甲基吗啉、二乙基胺、二环己基胺、普鲁卡因、二苄基胺、N-苄基-β-苯乙基胺、1-二苯羟甲胺及N,N'-二苄基乙二胺等含氮有机碱的盐等。
上述盐中，作为优选的盐，可举出药理学上可容许的盐。
通式[1]所示的化合物中，当存在异构体(如光学异构体、几何异构体及互变异构体等)时，本发明包含这些异构体，另外还包含溶剂合物、水合物及各种形状的结晶。
此外，本发明还包含通式[1]所示的化合物的前药。
使用通式[1]所示化合物或其盐作为药品时，通常可以适当地混合制剂化中使用的赋形剂、载体及稀释剂等制剂辅助剂。
它们可以以片剂、胶囊剂、散剂、糖浆剂、颗粒剂、丸剂、混悬剂、乳剂、液剂、粉体制剂、栓剂、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、贴附剂、软膏剂、洗剂、膏剂或注射剂等形态，口服或非口服地进行给予。另外，给予方法、给予量及给予次数可以根据患者的年龄、体重及症状适当地选择。通常，对于成人，可以通过口服或非口服(例如注射、点滴及对直肠部位的给予等)给予，每日1次或分为数次地给予0.01～1000mg/kg。
接着，对通式[1]所示的化合物的制造方法进行说明。
通式[1]所示的化合物通过组合自身公知的方法进行制造，例如可以根据以下所示的制造方法进行制造。
[制造方法1]
Figure BDA0001618905160000081
(式中，R3a表示羧基保护基；R1及R2表示与前文相同的意义。)
(1)
通式[S2]所示的化合物可如下制造：使通式[S1]所示的化合物与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛等缩醛类反应之后，使通式R1NH2所示的化合物反应，从而制造。
该反应可根据专利文献1所记载的方法进行。
(2)
通式[S3]所示的化合物可如下制造：使通式[S2]所示的化合物进行闭环反应，从而制造。
该反应可根据专利文献1所记载的方法进行.
(3)
通式[1a]所示的化合物可如下制造：使通式[S3]所示的化合物进行脱氢反应，从而制造。
该反应可根据专利文献1所记载的方法进行。
(4)
通式[1b]所示的化合物可如下制造：使通式[1a]所示的化合物进行去保护反应，从而制造。
该反应可根据专利文献1所记载的方法进行。
接着，举出试验例说明本发明，但本发明并不限定于这些。
作为试验化合物，使用化合物1～16。
试验例1抗HBV分析
使用在肝母细胞瘤(hepatoblastoma)细胞株HepG2中导入了HBV基因组的、持续地产生病毒的细胞的HepG2.2.15细胞(Proc.Natl.Acad.Sci.USA,84,1005-1009,1987)，利用以下顺序评价化合物1～16的抗HBV活性。
作为培养基，使用以下培养基。
DMEM/F-12，GlutaMAX(Invitrogen公司制)+5μg/mL胰岛素(Wako公司制)+1％青霉素/链霉素(Sigma公司制)+10mmol/L HEPES(Sigma公司制)+50μmol/L氢化可的松(Sigma公司制)+10％FBS
此外，在上述培养基中按照DMSO的终浓度达到1％(v/v)的方式添加试验化合物的二甲基亚砜(DMSO)混合物，制备各化合物的各种浓度的试验液。另外，作为未添加药物的对照，制备在上述培养基中仅添加DMSO至终浓度达到1％(v/v)的试验液。
(1)将HepG2.2.15细胞混悬在上述培养基中，制备1.5×105cells/mL的HepG2.2.15细胞混悬液。使用该混悬液，接种于96孔板(100μL/孔)，在5％CO2培养箱中、37℃下培养1天。
(2)除去培养上清，用PBS(-)(100μL/孔)洗涤细胞2次后，用上述培养基(100μL/孔)洗涤1次。
(3)将试验液加到(2)的板中(100μL/孔)，在5％CO2培养箱中、37℃下培养3天。
(4)除去培养上清，再次将试验液加到板中(100μL/孔)，使用5％CO2培养箱在37℃下培养3天。
(5)将培养上清回收，利用Buffer AL(QIAGEN公司制)及Proteinase K(Invitrogen公司制)的混合物进行处理。使用实时PCR法对所得溶液中的HBV DNA量进行定量。另外，利用使用了Lumipulse HBsAg-HQ(Fujirebio公司制)的化学发光酶免疫测定法对培养上清中的HBsAg(hepatitis B surface antigen)进行定量。分别计算添加化合物的孔相对于未添加化合物的孔的相对病毒量(％)。浓度取对数、相对病毒量取实数进行作图，使用Microsoft Office Excel 2007的FORECAST函数(1次回归法)算出化合物的IC50。
将结果示于表1中。
表1
Figure BDA0001618905160000101
化合物1～16显示优异的抗HBV活性。
试验例2利用PXB-cell的抗HBV分析
使用从PXB小鼠(人肝细胞嵌合体小鼠)采集的新鲜肝细胞(PXB-cells,PhenixBio公司制)，按照以下顺序评价化合物8的抗HBV活性。
作为培养基使用以下的培养基。
500mL DMEM(Sigma公司制)+0.25μg/mL胰岛素(Wako公司制)+1％青霉素/链霉素(Sigma公司制)+20mmol/L HEPES(Sigma公司制)+15μg/mL L-脯氨酸(Sigma公司制)+50nmol/L地塞米松(Sigma公司制)+5ng/mL EGF(Peprotech公司制)+0.1mmol/L抗坏血酸二磷酸(wako公司制)+10％FBS+2％DMSO
进而在上述培养基中加入化合物8，制备10μmol/L浓度的试验液。
(1)使用5％CO2培养箱，在37℃下对以2.1×105cells/cm2的接种密度接种于48孔板的PXB-cells培养5天。
(2)将来源于PXB小鼠血清的HBV(genotype AeUS)混悬在含4％PEG-8000的上述培养基中，按照达到约10copies/cell的方式加入到(1)的板中使其感染(250μL/孔)，使用5％CO2培养箱在37℃下培养1天。
(3)除去培养上清，利用含10％FBS 1％青霉素/链霉素的DMEM将细胞洗涤3次后，添加上述培养基(250μL/孔)，使用5％CO2培养箱在37℃下培养1天。
(4)除去培养上清，利用含10％FBS 1％青霉素/链霉素的DMEM将细胞洗涤3次后，添加上述培养基(250μL/孔)，使用5％CO2培养箱在37℃下培养5天。
(5)除去培养上清，将上述培养基添加在板中(250μL/孔)，使用5％CO2培养箱在37℃下培养5天。
(6)将感染后第12天的培养上清除去，将上述培养基添加在板中(250μL/孔)，使用5％CO2培养箱在37℃下培养5天。
(7)将感染后第17天的培养上清除去，将试验液添加在板中(250μL/孔)，使用5％CO2培养箱在37℃下培养5天。对于未添加药物的对照，将上述培养基添加在板中(250μL/孔)，使用5％CO2培养箱在37℃下培养5天。
(8)将感染后第22天的培养上清除去，将试验液添加在板中(250μL/孔)，使用5％CO2培养箱在37℃下培养5天。未添加药物的对照为将上述培养基添加在培养板中(250μL/孔)，使用5％CO2培养箱在37℃下培养5天。
(9)将感染后第27天的培养上清除去，将试验液添加在培养板中(250μL/孔)，使用5％CO2培养箱在37℃下培养5天。未添加药物的对照为将上述培养基添加在板中(250μL/孔)，使用5％CO2培养箱在37℃下培养5天。
(10)将感染后第32天的培养上清回收。
(11)利用QIAamp DNA Blood Mini Kit(QIAGEN公司制)对所回收的感染后第32天的培养上清进行精制。使用实时PCR法对所得溶液中的HBV DNA量进行定量。另外，利用使用了Lumipulse HBsAg-HQ(Fujirebio公司制)的化学发光酶免疫测定法对培养上清中的HBsAg(hepatitis B surface antigen)进行定量。分别计算相对于未添加化合物的对照的相对病毒量(％)。
相对病毒量以HBV DNA量计为16％、以HBsAg量计为29％。化合物8显示了优异的抗HBV活性。
产业上的可利用性
通式[1]所示的化合物或其盐显示优异的抗HBV活性，作为抗乙型肝炎病毒药是有用的。

Claims (1)

1.通式[1]所示的化合物或其盐在制造抗乙型肝炎病毒药中的用途，
Figure FDA0002980256690000011
通式[1]中，R1表示可被选自取代基组A1中的一个以上基团取代的苯基或可被选自取代基组A1中的一个以上基团取代的二环式杂环式基；R2表示可被选自取代基组A2中的一个以上基团取代的C3-8环烷基、可被选自取代基组A2中的一个以上基团取代的苯基或可被选自取代基组A2中的一个以上基团取代的单环的杂环式基；R3表示氢原子，
取代基组A1：卤原子、可被保护的羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基，
取代基组A2：卤原子、可被选自取代基组B1中的1个以上基团取代的苯基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、环状氨基、单环的杂环式基，
取代基组B1：卤原子、硝基、氰基。
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