MX2010011917A

MX2010011917A - Nuevos derivados de nip tiazol como inhibidores de la 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa-1.

Info

Publication number: MX2010011917A
Application number: MX2010011917A
Authority: MX
Inventors: Denis Carniato; Liliane Doare; Didier Roche; Caroline Leriche; Christine Charon
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 2008-05-05
Filing date: 2009-04-08
Publication date: 2010-11-26
Also published as: EP2271405B1; EA201300759A1; KR20110004468A; US20110060007A1; EA201001737A1; CA2723431A1; IL208989A0; AU2009243812A1; BRPI0911497B8; NZ589691A; EA018920B1; WO2009135581A2; ES2432383T3; EP2271405A2; ZA201008723B; KR101604366B1; CN102015026B; WO2009135581A3; BRPI0911497A2; IL208989A

Abstract

(Ver fórmula I) La presente invención se refiere a derivados de NIP tiazol de la fórmula (I) como inhibidores selectivos de la enzima 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 (11-ß-HSD-1) y al uso de tales compuestos para el tratamiento y la prevención de síndrome metabólico, diabetes, resistencia a la insulina, obesidad, trastornos de los lípidos, glaucoma, osteoporosis, trastornos cognitivos, ansiedad, depresi6n, trastornos inmunes, hipertensión y otras enfermedades y condiciones patológicas.

Description

NUEVOS DERIVADOS DE NIP TIAZOL COMO INHIBIDORES DE LA 11- BETA-HIDROXIESTEROIDE DESHIDROGENASA-1 Descripción de la Invención La presente invención se refiere a derivados de Nip tiazoles como inhibidores selectivos de la enzima 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 (??ß-HSD-l) y el uso de los compuestos para el tratamiento y/o la prevención de síndrome metabólico, diabetes, resistencia a insulina, obesidad, trastornos lipidíeos, glaucoma, osteoporosis , trastornos cognitivos, ansiedad, depresión, trastornos inmunológicos , hipertensión y otras enfermedades y afecciones .

Las hidroxiesteroide deshidrogenasas (HSD) regulan la ocupación y la activación de receptores de hormonas esteroides al convertir los receptores de hormonas en sus metabolitos inactivos. Para una revisión reciente, ver Nobel et al., Eur. J. Biochem. 2001, 268: 4113-4125.

Existen numerosas clases de HSD. Las 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasas (??ß-HSD) catalizan la interconversión de glucocorticoides activos (tales como cortisol y corticosterona) , y sus formas inertes (tales como cortisona y 11-deshidrocorticosterona) . La isoforma 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 (??ß-HSDl) tiene amplia expresión en hígado, tejido adiposo, cerebro, pulmón y REF. :213916 otros tejidos glucocorticoides , mientras que la expresión de la isoforma 2 (11ß-???2) está limitada a los tejidos que expresan el receptor de mineralocorticoides , tales como riñon, intestino y placenta. En consecuencia, la inhibición de li -HSD2 se asocia con efectos secundarios severos, tal como hipertensión.

El exceso de cortisol se asocia con numerosos trastornos, incluso diabetes, obesidad, dislipidemia , resistencia a insulina e hipertensión. La administración de inhibidores de ??ß-HSDl reduce el nivel de cortisol y otros ??ß-hidroxiesteroides en tejidos blanco, por lo que reduce los efectos de cantidades excesivas de cortisol y otros 11ß-hidroxiesteroides . Por lo tanto, ??ß-HSDl es un blanco potencial para la terapéutica asociada con numerosos trastornos que se pueden aliviar por la reducción de la acción glucocorticoide . En consecuencia, la inhibición de ??ß-HSDl se puede usar para prevenir, tratar o controlar enfermedades mediadas por niveles anormalmente elevados de cortisol y otros ??ß-hidroxiesteroides , tales como diabetes, obesidad, hipertensión o dislipidemia. La inhibición de la actividad de ??ß-HSDl en el cerebro, por ejemplo a menores niveles de cortisol también puede ser útil para tratar o reducir ansiedad, depresión, deterioro cognitivo o disfunción cognitiva relacionada con la edad (Seckl, et al., Endocrinology, 2001, 142: 1371-1376).

El cortisol es una hormona antiinflamatoria importante y bien reconocida, que también actúa como antagonista de la acción de insulina en el hígado, de manera tal que se reduce la sensibilidad a insulina, lo cual resulta en aumento de la gluconeogénesis y en niveles elevados de glucosa en el hígado. Los pacientes que ya tienen deterioro de la tolerancia a la glucosa tienen mayor probabilidad de desarrollar diabetes tipo 2 en presencia de niveles anormalmente elevados de cortisol (Long et al., J. Ex . Med. 1936, 63: 465-490; Houssay, Endocrinology 1942, 30: 884-892). Además, se ha demostrado que ??ß-HSDl juega un papel importante en la regulación del efecto local de glucocorticoides y de la producción de glucosa en el hígado (Jamieson et al., J. Endocrinol . 2000, 165: 685-692). En alker, et al., J. Clin. Endocrinol. etab. 1995, 80: 3155-3159, se informó que la administración del inhibidor no específico de ??ß-HSDl carbenoxolona dio por resultado mejor sensibilidad hepática a insulina en humanos.

Además, el mecanismo de acción hipotético de ??ß-HSDl en el tratamiento de diabetes ha sido avalado por diversos experimentos conducidos en ratones y ratas. Estos estudios demostraron que los niveles de mARN y las actividades de dos enzimas clave en la producción de glucosa hepática, fosfoenolpiruvato carboxicinasa (PEPCK) y glucosa-6-fosfatasa (G6Pas) se redujeron tras la administración de inhibidores de ??ß-HSDl. Además, se demostró la reducción de los niveles sanguíneos de glucosa y de la producción hepática de glucosa en ratones knockout ??ß-HSDl. Los datos adicionales reunidos mediante este modelo knockout murino también confirman que la inhibición de ??ß-HSDl no causa hipoglucemia, dado que los niveles básales de . PEPCK y G6Pasa son regulados independientemente de los glucocorticoides (Kotelevtsev et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA 1997, 94: 14924-14929).

En consecuencia, la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de ??ß-HSDl es efectiva para tratar, controlar y aliviar los síntomas de diabetes, especialmente diabetes no insulinodependiente (NIDDM, diabetes mellitus tipo 2) y la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de 11ß-HSD1 en forma regular retrasa o previene el inicio de diabetes, particularmente en humanos.

El efecto de los niveles elevados de cortisol también se observa en pacientes con síndrome de Cushing, que es una enfermedad metabólica caracterizada por niveles elevados de cortisol en el torrente sanguíneo. Los pacientes con síndrome de Cushing a menudo desarrollan NIDDM.

Los niveles excesivos de cortisol se han asociado con obesidad, quizás debido a aumento de la gluconeogénesis hepática. La obesidad abdominal se asocia estrechamente con intolerancia a glucosa, diabetes, hiperinsulinemia , hipertrigliceridemia y otros factores de síndrome metabólico, tales como presión arterial elevada, VLDL elevado y HDL reducido (Montague et al., Diabetes, 2000, 49: 883-888). También se ha informado que la inhibición de ??ß-HSDl en preadipocitos (células del estroma) dio por resultado una disminución de la tasa de diferenciación a adipocitos. Se prevé que esto resulte en reducción de la expansión (posiblemente reducción) del depósito de grasa omental, lo cual puede conducir a reducción de la obesidad central (Bujalska et al., Lancet 1997, 349: 1210-1213).

En consecuencia, la administración de una cantidad efectiva de un inhibidor ??ß-HSDl es útil para el tratamiento o control de la obesidad. El tratamiento a largo plazo con un inhibidor de ??ß-HSDl también es útil para retrasar o prevenir el inicio de la obesidad, especialmente si el paciente usa un inhibidor ??ß-HSDl en combinación con dieta controlada y ejercicio.

Al reducir la resistencia a insulina y mantener la glucosa sérica en concentraciones normales, los compuestos de la presente invención también son útiles para el tratamiento y la prevención de condiciones patológicas que acompañan a diabetes tipo 2 y resistencia a insulina, incluso síndrome metabólico, obesidad, hipoglucemia reactiva y dislipidemia diabética .

Se espera que la inhibición de ??ß-HSDl en adipocitos maduros atenúe la secreción del inhibidor de activador de plasminógeno 1 (PAI-1) , que es un factor de riesgo cardiovascular independiente, tal como se informa en Halleux et al., J. Clin. Endocrinol . Metab. 1999, 84: 4097-4105. Además, se ha demostrado que existe una correlación entre la actividad glucocorticoide y ciertos factores de riesgo cardiovascular. Esto sugiere que la reducción de los efectos glucocorticoides sería beneficiosa en el tratamiento o la prevención de ciertas enfermedades cardiovasculares ( alker et al., Hypertension 1998, 31: 891-895; y Fraser et al., Hypertension 1999, 33: 1364-1368).

Dado que la hipertensión y la dislipidemia contribuyen al desarrollo de aterosclerosis y que la inhibición de la actividad de ??ß-HSDl y la reducción en la cantidad de cortisol son beneficiosas para el tratamiento o control de la hipertensión, la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de ??ß-HSDl de la presente invención también puede ser especialmente beneficiosa en el tratamiento, el control o el retraso del inicio o la prevención¦ de aterosclerosis.

También se ha implicado ??ß-HSDl en el proceso del control del apetito y en consecuencia se cree que juega un papel adicional en trastornos relacionados con el peso. Es sabido que la adrenalectomía atenúa el efecto del ayuno sobre el aumento de la ingesta de alimentos y la expresión hipotalámica de, neuropéptido Y. Esto sugiere que los glucocorticoides juegan un papel importante en la promoción de la ingesta dé alimentos y que la inhibición de ??ß-HSDl en el cerebro puede incrementar la saciedad, lo cual da por resultado la reducción de la ingesta de alimentos (Woods et al., Science 1998, 280: 1378-1383).

Otro posible efecto terapéutico asociado con la modulación de ??ß-HSDl es el relacionado con diversas enfermedades pancreáticas. Se informó que la inhibición de ??ß-HSDl en células ß . pancreáticas murinas incrementa la secreción de insulina estimulada por glucosa (Davani et al., J. Biol. Chem. 2000, 275: 34841-34844). Esto es consecuencia del descubrimiento anterior de que los glucocorticoides previamente se hallaron responsables de liberación reducida de insulina pancreática in vivo (Billaudel et al., Horm. Metab. Res. 1979, 11: 555-560). Por lo tanto, se sugiere que la inhibición de ??ß-HSDl produciría otros efectos beneficiosos en el tratamiento de diabetes distintos de los efectos previstos sobre el hígado y de reducción de grasas.

Los niveles excesivos de cortisol en el cerebro también pueden dar por resultado pérdida o disfunción neuronal por potenciación de neurotoxinas . La administración de una cantidad efectiva de un inhibidor de ??ß-HSDl da por resultado la reducción, alivio, control o prevención del deterioro cognitivo asociado con el envejecimiento y la disfunción neuronal . El deterioro cognitivo se ha asociado con el envejecimiento y niveles excesivos de cortisol en el cerebro (ver J. R. Seckl y B. R. Walker, Endocrinology, 2001, 142: 1371 1376, y sus referencias citádas) . ??ß-HSDl también regula la actividad de los glucocorticoides en el cerebro y' así contribuye a la neurotoxicidad (Rajan et al., Neuroscience 1996, 16: 65-70; Seckl et al., Necroendocrinol . 2000, 18: 49-99) . Es sabido que el estrés y/o los glucocorticoides influyen sobre la función cognitiva (de Quervain et al., Nature 1998, 394: 787-790), y los resultados no publicados indican significativo mejoramiento de la memoria en ratas tratadas con un inhibidor no específico de ??ß-HSDl. Estos informes, además de los efectos conocidos de los glucocorticoides en el cerebro, sugieren que la inhibición de ??ß-HSDl en el cerebro puede tener un efecto terapéutico positivo contra la ansiedad, la depresión y condiciones patológicas relacionadas (Tronche et al., Nature Genetics 1999, 23: 99-103). ??ß-HSDl reactiva 11-deshidrocorticosterona a corticosterona en células del hipocampo y puede potenciar la neurotoxicidad de la cinasa, lo cual da por resultado deterioro del aprendizaje relacionado con la edad. En consecuencia, se cree que los inhibidores selectivos de ??ß-HSDl protegen contra la declinación de la función del hipocampo con el envejecimiento (Yau et al., Proc Nati. Acad. Sci. USA 2001, 98: 4716-4721).

En consecuencia, se ha planteado la hipótesis de que la inhibición de ??ß-HSDl en el cerebro humano podría proteger contra efectos deletéreos mediados por glucocorticoides sobre la función neuronal, tales como deterioro cognitivo, depresión y aumento del apetito.

Además, se cree que ??ß-HSDl juega un papel importante en la inmunomodulación basada en la percepción general de que los glucocorticoides suprimen el sistema inmune. Es conocida la interacción dinámica entre el sistema inmune y el eje HPA (hipotalámico-hipofisario-suprarrenal) (Rook, Baillier's Clin. Endocrinol. Metab . 2000, 13: 576-581), y los glucocorticoides contribuyen al equilibrio entre las respuestas mediadas por las células y las respuestas humorales .

El aumento de la actividad glucocorticoide , que se puede inducir por estrés, se asocia con una respuesta humoral y como tal, la inhibición de ??ß-HSDl puede resultar en la modificación de la respuesta hacia una reacción celular. En ciertos estados de enfermedad, tales como tuberculosis, lepra y psoriasis, e incluso en condiciones de estrés excesivo, la elevada actividad glucocorticoide modifica la respuesta inmune a una respuesta humoral, cuando en realidad la respuesta celular sería más beneficiosa para el paciente. La inhibición de la actividad de ??ß-HSDl y la consecuente reducción de los niveles de glucocorticoides, por otra parte modifica la respuesta inmune a una respuesta celular (D. Masón, Immunology Today, 1991, 12: 57-60, y G. A. Vt . Rook, Baillier's Clin. Endocrinol . Metab.,. 1999, 13: 576-581). En consecuencia, una utilidad alternativa de la inhibición de ??ß-HSDl sería favorecer una respuesta inmune temporal asociada con la inmunización a fin de asegurar que se obtenga una respuesta celular.

Informes recientes sugieren que los niveles de receptores blanco de glucocorticoide y de HSD están conectados con la susceptibilidad a glaucoma (J. Stokes et al., Invest. Ofthalmol . 2000, 41: 1629-1638). Además, recientemente se informó una conexión entre la inhibición de ??ß-HSDl y una reducción de la presión intraocular (Walker et al., poster P3-698 de la reunión de la sociedad de Endocrinología, 12-15 de junio, 1999, San Diego). Se demostró que la administración del inhibidor no específico de ??ß-HSDl carbenoxolona daba por resultado la reducción de la presión intraocular en un 20% en pacientes normales. En el ojo, 11ß-HSD1 es expresado exclusivamente en las células básales del epitelio de la córnea, el epitelio no pigmentado de la córnea (el sitio de producción del humor acuoso) , el músculo ciliar y los músculos del esfínter y dilatadores del iris. En contraste, la distante isoenzima 11-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2 ("11ß-?3?2") tiene alta expresión en el epitelio ciliar no pigmentado y el endotelio de la córnea. No se han hallado HSD en el retículo trabecular, que es el sitio de drenaje. En consecuencia, se sugiere que ??ß-HSDl tiene un papel importante en la producción del humor acuoso y en la inhibición de la actividad de ??ß-HSDl, y es útil para reducir la presión intraocular en el tratamiento de glaucoma.

Los glucocorticoides también juegan un papel importante en el desarrollo y la función del esqueleto, pero son lesivos para el desarrollo y función cuando están presentes en exceso. La pérdida ósea inducida por glucocorticoides deriva parcialmente de la supresión de la proliferación de osteoblastos y la síntesis de colágeno, tal como se informa en C. H. Kim et al., J. Endocrinol . 1999, 162: 371-379. Se ha informado que los efectos lesivos de los glucocorticoides sobre la formación de nodulos óseos se puede reducir por la administración de carbenoxolona, que es un inhibidor no específico de ??ß-HSDl (C. G. Bellows et al., Bone 1998, 23: 119-125) . Otros informes sugieren que ??ß-HSDl podría ser responsable de proveer niveles aumentados de glucocorticoide activo en osteoclastos , y en consecuencia de aumentar la resorción ósea (M. S. Cooper et al., Bone 2000, 27: 375-381). Estos datos sugieren que la inhibición de ??ß-HSDl podría tener efectos beneficiosos contra osteoporosis por uno o más de otros mecanismos que podrían actuar en paralelo.

Los inhibidores de ??ß-HSDl son conocidos, por ejemplo de los documentos O 0410629, WO 03065983, WO 04089896, O 04089380, O 04065351, O 04033427 o WO 04041264. Para una reseña reciente, ver M. amil y J. R. Seckl (Drug Discovery Today; junio de 2007, página 504-520) y C. D. Boyle, T. J. Kowalsky y L. Zhang (Annual reports in medicinal chemistry; 2006, 41, 127-140) . Sin embargo, los Nip tlazoles no se describen como inhibidores activos de ??-ß-HSD-l.

Los derivados de tiazoles se describen, por ejemplo, en los documentos WO 2007/11805, WO 2007/123269, WO 2007/104557, WO 2007/104558, EP 1 832 586, WO 2007/014290, WO 2007/016979, WO 2006/032322, WO 2005/116653, WO 2005/074934, WO 2004/058751, WO 2004/058750, WO 2004/041815, WO 2001/74788, WO 97/15567, WO 2005/113522, US 2005/0250784, US 2005/0234033, WO 2005/049018, WO 02/088093, WO 98/46599, WO 98/28282, WO 96/25414, US 2006/247253, US 2006/069102, FR 2865733, FR 2856685, Leban J et al., (Bioorg Med Chem Let 2007, 17: 5858-5862) y Xing L et al . , (J Comp Molec Design 2004, 18 : 333-344) .

La divulgación de estas publicaciones, sin embargo, no abarca los derivados de Nip tiazoles de la presente invención ni el uso de los compuestos descritos como inhibidores de ??ß-HSDl.

La citación de cualquier referencia en la presente solicitud no representa admisión de que la referencia es técnica anterior de la presente solicitud.

La presente invención tiene el objeto de proporcionar nuevos derivados de tiazol que actúan como inhibidores de 11-ß-HSD-l .

El objeto de la presente invención se resolvió sorprendentemente en un aspecto al proveer el uso de un derivado de tiazol de acuerdo con la fórmula (I) son, de modo independiente entre sí, alquilo, cicloalquilo o heterociclilo, en donde el alquilo, cicloalquilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de alquilo, cicloalquilo o hidroxilo o Rl, R2 y el nitrógeno al que están unidos forman un anillo raono- o bicíclico saturado que contiene 3-20, con preferencia, 6-10 átomos, que opcionalmente contiene al menos otro heteroátomo seleccionado de N, S u O y que opcionalmente está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, alquilo, hidroxilo, =0 (oxígeno del carbonilo) , arilo o heteroarilo; es alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aril-alquilo, heteroarilo o heteroaril- alquilo, en donde alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aril-alquilo, heteroarilo o heteroaril-alquilo está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, hidroxilo, C(0)OH, CN, C(0)-NH2, carbamoílo, acetamida, alquilo, arilo, fenilo, metoxi-fenilo, fluorofenilo, fenoxi, ariloxi, alquiloxi, alquil Cl-C4-oxi, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi , trifluorometiltio, alquiloxicarbonilo, alquil Cl-C4-oxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquil Cl-C4-carbonilo, R4R5-N- alquil Cl-C4-oxi o alquil Cl-C4-S(0)n, en donde n es 0, 1 ó 2; R4 , R5 son, de modo independiente entre sí, alquilo o cicloalquilo; X es un enlace directo, C(O), C(0)0, S(0)2 o C(0)NH; y sus. sales, derivados, profármacos, solvatos y estereoisómeros fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, como inhibidor de ??-ß-HSD-l.

En una modalidad preferida, se proporciona el uso de derivados de tiazol de acuerdo con la fórmula (I) como inhibidor de ??-ß-HSD-l, en donde Rl, R2 son, de modo independiente entre sí, alquilo o cicloalquilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de alquilo, cicloalquilo o hidroxilo, y sus sales, derivados, profármacos, solvatos y estereoisómeros fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

En una modalidad preferida, se provee el uso de derivados de tiazol de acuerdo con la fórmula (I) como inhibidor de ??-ß-HSD-l, en donde Rl, R2 son, de modo independiente entre sí, metilo, ciclopropilo o ciclohexilo, opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de alquilo, cicloalquilo o hidroxilo, y sus sales, derivados, profármacos, solvatos y estereoisómeros fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

En una modalidad preferida, se provee el uso de derivados de tiazol de acuerdo con la fórmula (I) como inhibidor de ??-ß-HSD-l, en donde Rl, R2 y el nitrógeno al que están unidos forman un anillo mono- o bicíclico saturado que contiene 6-10 átomos, que opcionalmente está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, alquilo, hidroxilo, =0 (oxígeno del carbonilo) , arilo o heteroarilo, y sus sales, derivados, profármacos, solvatos y estereoisómeros fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

En una modalidad preferida, se provee el uso de derivados de tiazol de acuerdo con la fórmula (I) como inhibidor de ??-ß-HSD-l, en donde Rl, R2 y el nitrógeno al que están unidos forman piperidina u octahidroquinolina, que opcionalmente está sustituida con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, alquilo, hidroxilo, =0 (oxígeno del carbonilo) , arilo o heteroarilo. y sus sales, derivados, profármacos, solvatos y estereoisómeros fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

En una modalidad preferida, se provee el uso de derivados de tiazol de acuerdo con la fórmula (I) como inhibidor de ??-ß-HSD-l, en donde X es un enlace directo; R3 es alquilo, cicloalquil-alquilo o heterociclil- alquilo, opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, hidroxilo, C(0)0H, CN, C(0)-NH2, carbamoílo, acetamida, alquilo, arilo, fenilo, metoxi-fenilo, fluorofenilo, fenoxi, ariloxi, alquiloxi, alquil Cl-C4-oxi, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi , trifluorometiltio, alquiloxicarbonilo, alquil Cl-C4-oxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquil Cl-C4-carbonilo, R4R5-N- alquil C1-C4-OXÍ o alquil Cl-C4-S(0)n, en donde n es 0, 1 ó 2, y sus sales, derivados, profármacos, solvatos y estereoisómeros fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

En una modalidad preferida, se provee el uso de derivados de tiazol de acuerdo con la fórmula (I) como inhibidor de ??-ß-HSD-l, en donde X es un enlace directo; R3 es ciclohexil-metilo, ciclohexil-etilo, tetrahidropiril- metilo, ciano-metilo, pentilo, isobutilo, butilo, metil- butilo o aminocarbonil-metilo . y sus sales, derivados, profármacos, solvatos y estereoisómeros fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

En una modalidad preferida, se provee el uso de derivados de tiazol de acuerdo con la fórmula (I) como inhibidor de ??-ß-HSD-l, en donde X es C(0) o C(0)0; R3 es alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, hidroxilo, C(0)0H, CN, C(0)- NH2, carbamoílo, acetamida, alquilo, arilo, fenilo, metoxi-fenilo, fluorofenilo, fenoxi, ariloxi, alquiloxi, alquil Cl-C4-oxi, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi , trifluorometiltio, alquiloxicarbonilo, alquil Cl-C4-oxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquil Cl- C4-carbonilo, R4R5-N-alquil Cl-C4-oxi o alquil C1-C4- S(0)n, en donde n es 0, 1 ó 2, y sus sales, derivados, profármacos, solvatos y estereoisómeros fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones..

En una modalidad preferida, se provee el uso de derivados de tiazol de acuerdo con la fórmula (I) como inhibidor de ??-ß-HSD-l, en donde X es C(O) o C(0)0; R3 es metilo, etilo, propilo, dimetil-propilo, butilo, pentilo, ter. -butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo o piridinilo, opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, hidroxilo, C(0)OH, CN, C(O)- NH2, carbamoílo, acetamida, alquilo, arilo, fenilo, metoxi-fenilo, fluorofenilo, fenoxi, ariloxi, alquiloxi, alquil Cl-C4-oxi, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi , trifluorometiltio, alquiloxicarbonilo, alquil Cl-C4-oxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquil Cl- C4-carbonilo, R4R5-N-alquil Cl-C4-oxi o alquil C1-C4- S(0)n, en donde n es 0, 1 ó 2, y sus sales, derivados, profármacos, solvatos y estereoisómeros fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

En una modalidad preferida, se provee el uso de derivados de tiazol de acuerdo con la fórmula (I) como inhibidor de ??-ß-HSD-l, en donde X es C(0)NH; R3 es alquilo o cicloalquilo, opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, hidroxilo, C(0)OH, CN, C(0)-NH2, carbamoílo, acetamida, alquilo, arilo, fenilo, metoxi-fenilo, fluorofenilo, fenoxi, ariloxi, alquiloxi, alquil Cl-C4-oxi, metoxi , trifluorometilo, trifluorometoxi , trifluorometiltio, alquiloxicarbonilo, alquil Cl-C4-oxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquil Cl-C4-carbonilo, R4R5-N-alquil Cl-C4-oxi o alquil Cl-C4-S(0)n, en donde n es 0, 1 ó 2, y sus sales, derivados, profármacos, solvatos y estereoisómeros fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

En una modalidad preferida, se provee el uso de derivados de tiazol de acuerdo con la fórmula (I) como inhibidor de ??-ß-HSD-l, en donde X es C(0)NH; R3 es etilo, propilo, isopropilo, butilo, pentil o ciclopentilo, y sus sales, derivados, profármacos, solvatos y estereoisómeros fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

En una modalidad preferida, se provee el uso de derivados de tiazol de acuerdo con la fórmula (I) como inhibidor de ??-ß-HSD-l, en donde X es S(0)2; R3 es alquilo, arilo, heteroarilo, aril-alquilo o heteroaril-alquilo, opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, hidroxilo, C(0)OH, CN, C(0)-NH2, carbamoílo, acetamida, alquilo, arilo, fenilo, metoxi-fenilo, fluorofenilo, fenoxi, ariloxi, alquiloxi, alquil Cl-C4-oxi, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi , trifluorometiltio, alquiloxicarbonilo, alquil Cl-C4-oxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquil Cl-C4-carbonilo, R4R5-N-alquil Cl-C4-oxi o alquil C1-C4-S (0) n, en donde n es 0, 1 ó 2, y sus sales, derivados, profármacos, solvatos y estereoisómeros fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

En una modalidad preferida, se provee el uso de derivados de tiazol de acuerdo con la fórmula (I) como inhibidor de ??-ß-HSD-l, en donde X es S(0)2; R3 es metilo, etilo, propilo, butilo, fenil-metilo, piridinil-etilo o tiofenilo, opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, hidroxilo, C(0)OH, CN, C(0)-NH2, carbamoílo, acetamida, alquilo, arilo, fenilo, metoxi-fenilo, fluorofenilo, fenoxi, ariloxi, alquiloxi, alquil Cl-C4-oxi, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi , trifluorometiltio, alquiloxicarbonilo, alquil Cl-C4-oxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquil Cl-C4-carbonilo, R4R5-N-alquil Cl-C4-oxi o alquil Cl-C4-S(0)n, en donde n es 0, 1 ó 2, y sus sales, derivados, profármacos, solvatos y estereoisómeros fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

En una modalidad preferida, se proveen derivados de tiazol de acuerdo con la fórmula (I) y las formas de modalidad preferidas anteriores y su uso como inhibidores de ??-ß-HSD-l que están seleccionados del grupo que consiste en: a) 3 , 3-dimetil-l- {4- [4- (octahidro-quinolin-l-carbonil ) - tiazol-2-il] -piperidin-l-il } -butan-l-ona b) (octahidro-quinolin-l-il) -{2- [1- (piridin-3-carbonil) - piperidin-4-il] -tiazol-4-il } -metanona c) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2-(l- ciclohexancarbonil-piperidin-4-il ) -tiazol-4- carboxílico d) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2-(l- ciclopentancarbonil-piperidin-4-il ) -tiazol-4- carboxílico e) ciclohexil-ciclopropil-araida del ácido 2-(l- ciclobutancarbonil-piperidin-4-il ) -tiazol-4- carboxílico f) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2-(l- ciclopropancarbonil-piperidin-4-il) -tiazol-4- carboxílico g) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2-[l-(3- ciclopentil-propionil ) -piperidin-4-il] -tiazol-4- carboxílico h) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2- [1- (2-etil- butiril) -piperidin-4-il] -tiazol-4-carboxílico i) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2-[l-(3,3- dimetil-butiril ) -piperidin-4-il] -tiazol-4- carboxílico j) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2- [1- ( 3-metil- butiril) -piperidin-4-il] -tiazol-4-carboxílico k) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2- ( 1-isobutiril- piperidin-4-il) -tiazol-4-carboxílico 1) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2- ( 1-pentanoil- piperidin-4-il) -tiazol-4-carboxílico m) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2- (1-propionil- piperidin-4-il) -tiazol-4-carboxílico n) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2-(l-acetil- piperidin-4-il) -tiazol-4-carboxílico o) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2- [1- (piridin-3- carbonil) -piperidin-4-il] -tiazol-4-carboxílico ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2-[l-(4 trifluorometoxi-benzoil) -piperidin-4-il] -tiazol-4- carboxilico [2- (l-ciclohexancarbonil-piperidin-4-il) -tiazol-4-il] - (octahidro-quinolin-l-il) -metanona [2- (l-ciclopentancarbonil-piperidin-4-il) -tiazol-4-il] - (octahidro-quinolin-l-il) -metanona [2- ( l-ciclobutancarbonil-piperidin-4-il ) -tiazol-4-il] - (octahidro-quinolin-l-il ) -metanona [2- ( l-ciclopropancarbonil-piperidin-4-il ) -tiazol-4-il] - (octahidro-quinolin-l-il) -metanona 3-ciclopentil-l- { 4- [4- (octahidro-quinolin-l-carbonil ) - tiazol-2-il] -piperidin-l-il } -propan-l-ona 2-etil-l-{4- [4- (octahidro-quinolin-1-carbonil ) -tiazol-2 il] -piperidin-l-il } -butan-l-ona 3-metil-l- { 4- [4- (octahidro-quinolin-l-carbonil ) -tiazol- 2-il] -piperidin-l-il } -butan-l-ona 2-metil-l- { 4- [4- (octahidro-quinolin-l-carbonil ) -tiazol- 2-il] -piperidin-l-il } -propan-l-ona l-{4- [4- (octahidro-quinolin-l-carbonil) -tiazol-2-il] - piperidin-l-il } -pentan-l-ona l-{4- [4- (octahidro-quinolin-l-carbonil) -tiazol-2-il] - piperidin-l-il } -propan-l-ona l-{4- [4- (octahidro-quinolin-l-carbonil) -tiazol-2-il] - piperidin-l-il } -etanona (octahidro-quinolin-l-il) -{2- [1- (4-trifluorometoxi- benzoil) -piperidin-4-il] -tiazol-4-il } -metanona {2- [1- (4-fluoro-benzoil) -piperidin-4-il] -tiazol-4-il } - (octahidro-quinolin-l-il ) -metanona {2- [1- (4-fluoro-benzoil) -piperidin-4-il] -tiazol-4-il}- (4-hidroxi-octahidro-quinolin-l-il ) -metanona l-{4- [4- (4-hidroxi-octahidro-quinolin-l-carbonil ) - tiazol-2-il] -piperidin-l-il } -2- (4-metoxi-fenil) - etanona éster ter-butílico del ácido 4- [4- (4-hidroxi-octahidro quinolin-l-carbonil ) -tiazol-2-il] -piperidin-1- carboxílico ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2- [1- (2-fenil butiril) -piperidin-4-il] -tiazol-4-carboxílico ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2-{l-[2-(4 metoxi-fenil ) -acetil] -piperidin-4-il } -tiazol-4- carboxílico ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2- [1- ( 2-fenoxi acetil) -piperidin-4-il] -tiazol-4-carboxílico éster ter-butílico del ácido 4- [4- (ciclohexil ciclopropil-carbamoil ) -tiazol-2-il] -piperidin-1- carboxílico l-{4- [4- (octahidro-quinolin-l-carbonil) -tiazol-2-il] - piperidin-l-il } -2-fenil-butan-l-ona 11) 2- (4-raetoxi-fenil) -1- {4- [4- (octahidro-quinolin-l- carbonil) -tiazol-2-il] -piperidin-l-il } -etanona mm) l-{4- [4- (octahidro-quinolin-l-carbonil) -tiazol-2-il] - piperidin-l-il } -2-fenoxi-etanona nn) éster ter-butílico del ácido 4- [4- (octahidro-quinolin-l- carbonil) -tiazol-2-il] -piperidin-l-carboxílico oo) 2-fenil-l-{4- [4- (piperidin-l-carbonil) -tiazol-2-il] - piperidin-l-il } -butan-l-ona pp) 2- (4-metoxi-fenil) -l-{4- [4- (piperidin-l-carbonil) - tiazol-2-il] -piperidin-l-il } -etanona qq) 2-fenoxi-1- {4- [4- (piperidin-l-carbonil) -tiazol-2-il] - piperidin-l-il } -etanona rr) éster ter-butílico del ácido 4- [4- (piperidin-l- carbonil) -tiazol-2-il] -piperidin-l-carboxílico ss) ciclohexil-metil-amida del ácido 2- [1- (2-fenil-butiril) - piperidin-4-il] -tiazol-4-carboxílico tt) ciclohexil-metil-amida del ácido 2- { 1- [2- (4-metoxi- fenil) -acetil] -piperidin-4-il } -tiazol-4-carboxílico uu) ciclohexil-metil-amida del ácido 2- [1- (2-fenoxi-acetil ) - piperidin-4-il] -tiazol-4-carboxílico w) sec-butilamida del ácido 4- [4- (octahidro-quinolin-l- carbonil) -tiazol-2-il] -piperidin-l-carboxílico ww) ter-butilamida del ácido 4- [4- (octahidro-quinolin-l- carbonil) -tiazol-2-il] -piperidin-l-carboxílico ??) propilamida del ácido 4- [4- (octahidro-quinolin-1- carbonil) -tiazol-2-il] -piperidin-l-carboxílico yy) etilamida del ácido 4- [4- (octahidro-quinolin-1- carbonil) -tiazol-2-il] -piperidin-1-carboxílico zz) ciclopentilamida del ácido 4- [4- (octahidro-quinolin-1- carbonil) -tiazol-2-il] -piperidin-l-carboxílico aaa) isopropilamida del ácido 4- [4- (octahidro-quinolin-1- carbonil) -tiazol-2-il] -piperidin-l-carboxílico bbb) pentilamida del ácido 4- [4- (octahidro-quinolin-1- carbonil) -tiazol-2-il] -piperidin-l-carboxílico ccc) sec-butilamida del ácido 4- [4- (ciclohexil-ciclopropil- carbamoil) -tiazol-2-il] -piperidin-l-carboxílico ddd) ter-butilamida del ácido 4- [4- (ciclohexil-ciclopropil- carbamoil) -tiazol-2-il] -piperidin-l-carboxílico eee) propilamida del ácido 4- [4- (ciclohexil-ciclopropil- carbamoil) -tiazol-2-il] -piperidin-l-carboxílico fff) etilamida del ácido 4- [4- (ciclohexil-ciclopropil- carbamoil) -tiazol-2-il] -piperidin-l-carboxílico ggg) ciclopentilamida del ácido 4- [4- (ciclohexil-ciclopropil- carbamoil) -tiazol-2-il] -piperidin-l-carboxílico hhh) isopropilamida del ácido 4- [4- (ciclohexil-ciclopropil- carbamoil) -tiazol-2-il] -piperidin-l-carboxílico iii) pentilamida del ácido 4- [4- (ciclohexil-ciclopropil- carbamoil) -tiazol-2-il] -piperidin-l-carboxílico jjj) 4-metoxi-bencilamida del ácido 4- [4- (4-hidroxi- octahidro-quinolin-l-carbonil ) -tiazol-2-il] - piperidin-l-carboxílico kkk) (4-butil-fenil ) -amida del ácido 4- [4- (4-hidroxi- octahidro-quinolin-l-carbonil) -tiazol-2-il] - piperidin-l-carboxílico 111) ácido 3- ( {4- [4- (ciclohexil-ciclopropil-carbamoil) tiazol-2-il] -piperidin-l-carbonil }-amino) - propiónico mmm) (4-butil-fenil ) -amida del ácido 4- [4- (ciclohexil ciclopropil-carbamoil ) -tiazol-2-il] -piperidin-l- carboxílico nnn) 4-metoxi-bencilamida del ácido 4- [4- (ciclohexil ciclopropil-carbamoil) -tiazol-2-il] -piperidin-l- carboxílico ooo) ácido 3- ( {4- [4- (octahidro-quinolin-l-carbonil) -tiazol-2 il] -piperidin-l-carbonil } -amino) -propiónico ppp) (4-butil-fenil) -amida del ácido 4- [4- (octahidro quinolin-l-carbonil) -tiazol-2-il] -piperidin-l- carboxílico qqq) 4-metoxi-bencilamida del ácido 4- [4- (octahidro-quinolin 1-carbonil) -tiazol-2-il] -piperidin-l-carboxílico rrr) ácido 3- ( {4- [4- (piperidin-l-carbonil) -tiazol-2-il] piperidin-l-carbonil } -amino) -propiónico sss) (4-butil-fenil) -amida del ácido 4- [4- (piperidin-1 carbonil) -tiazol-2-il] -piperidin-l-carboxílico ttt) 4-metoxi-bencilamida del ácido 4- [4- (piperidin-1 carbonil) -tiazol-2-il] -piperidin-l-carboxílico uuu) ácido 3- ( {4- [4- (ciclohexil-metil-carbamoil ) -tiazol-2- il] -piperidin-l-carbonil}-amino) -propiónico vw) (4-butil-fenil ) -amida del ácido 4- [4- (ciclohexil-met il- carbamoil) -tiazol-2-il] -piperidin-1-carboxílico www) 4-metoxi-bencilamida del ácido 4- [4- (ciclohexil-metil- carbamoil) -tiazol-2-il] -piperidin-l-carboxílico xxx) (octahidro-quinolin-l-il ) - [2- ( 1-trifluorometansulfonil- piperidin-4-il ) -tiazol-4-il] -metanona yyy) {2- [1- (butan-l-sulfonil) -piperidin-4-il] -tiazol-4-il } - (octahidro-quinolin-l-il) -metanona zzz) (octahidro-quinolin-l-il) -{2- [1- (propan-l-sulfonil ) - piperidin-4-il] -tiazol-4-il } -metanona aaaa) [2- ( 1-etansulfonil-piperidin-4-il ) -tiazol-4-il] - (octahidro-quinolin-l-il) -metanona bbbb) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2-(l- trifluorometansulfonil-piperidin-4-il ) -tiazol-4- carboxílico cccc) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2-[l-(butan- 1-sulfonil) -piperidin-4-il] -tiazol-4-carboxílico dddd) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2- [1- (propan-2-sulfonil) -piperidin-4-il] -tiazol-4- carboxílico eeee) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2- [1- (propan-l-sulfonil) -piperidin-4-il] -tiazol-4- carboxílico ffff) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2-(l- etansulfonil-piperidin-4-il) -tiazol-4-carboxílico gggg) (octahidro-quinolin-l-il ) -{2- [1- (tiofen-2- sulfonil) -piperidin-4-il] -tiazol-4-il } -metanona hhhh) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2-[l- (tiofen-2-sulfonil) -piperidin-4-il] -tiazol-4- carboxílico iiii) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2-[l-(4- trifluorometoxi-bencensulfonil) -piperidin-4-il] - tiazol-4-carboxílico jjjj) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2-[l-(4- fluoro-bencensulfonil ) -piperidin-4-il] -tiazol-4- carboxílico kkkk) (octahidro-quinolin-l-il )-{ 2- [1- (4-trifluorometoxi- bencensulfonil ) -piperidin-4-il] -tiazol-4-il } - metanona 1111) {2- [1- (4-fluoro-bencensulfonil) -piperidin-4-il] - tiazol-4-il } - (octahidro-quinolin-l-il) -metanona mmmm) {2- [1- (4-fluoro-bencensulfonil) -piperidin-4-il] - tiazol-4-il } - (4-hidroxi-octahidro-quinolin-l-il ) - metanona nnnn) (4-hidroxi-octahidro-quinolin-l-il) - [2- (1- metansulfonil-piperidin-4-il) -tiazol-4-il] -metanona oooo) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2-[l-(2- piridin-4-il-etansulfonil) -piperidin-4-il] -tiazol- 4-carboxílico pppp) piperidin-l-il- {2- [1- (2-piridin-4-il-etansulfonil) - piperidin-4-il] -tiazol-4-il } -metanona qqqq) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2-[l-(4- metoxi-bencensulfonil) -piperidin-4-il] -tiazol-4- carboxilico rrrr) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2-[l-(4-ter- butil-bencensulfonil ) -piperidin-4-il] -tiazol-4- carboxilico ssss) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2-(l- metansulfonil-piperidin-4-il) -tiazol-4-carboxílico tttt) {2- [1- (4-metoxi-bencensulfonil) -piperidin-4-il] - tiazol-4-il } - (octahidro-quinolin-l-il ) -metanona uuuu) {2- [1- (4-ter-butil-bencensulfonil) -piperidin-4-il] - tiazol-4-il } - (octahidro-quinolin-l-il) -metanona ww) [2- (l-metansulfonil-piperidin-4-il) -tiazol-4-il] - (octahidro-quinolin-l-il ) -metanona wwww) {2- [1- (4-metoxi-bencensulfonil ) -piperidin-4-il] - tiazol-4-il } -piperidin-l-il-metanona xxxx) {2- [1- (4-ter-butil-bencensulfonil) -piperidin-4-il] - tiazol-4-il }-piperidin-l-i1-metanona yyyy) [2- ( 1-metansulfonil-piperidin-4-il ) -tiazol-4-il] - iperidin-1-i1-metanona zzzz) ciclohexil-metil-amida del ácido 2- [1- (4-metoxi- bencensulfonil) -piperidin-4-il] -tiazol-4- carboxílico aaaaa) ciclohexil-metil-amida del ácido 2- [1- (4-ter-butil- bencensulfonil) -piperidin-4-il] -tiazol-4- carboxilico bbbbb) ciclohexil-metil-amida del ácido 2-(l- metansulfonil-piperidin-4-il) -tiazol-4-carboxílico ccccc ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2-(l- ciclohexilmetil-piperidin-4-il) - iazol-4- carboxilico ddddd) [2- (l-ciclohexilmetil-piperidin-4-il) -tiazol-4-il] - (octahidro-quinolin-l-il) -metanona eeeee) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2-[l-(2- ciclohexil-etil) -piperidin-4-il] -tiazol-4- carboxílico fffff ) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2- [1- (tetrahidro-piran-2-ilmetil) -piperidin-4-il] - tiazol-4-carboxílico ggggg) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2-(l- cianometil-piperidin-4-il) -tiazol-4-carboxílico hhhhh) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2-(l- carbamoilmetil-piperidin-4-il) -tiazol-4-carboxílico iiiii ) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2- (1-pentil- piperidin-4-il) -tiazol-4-carboxílico jjjjj) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2-(l- isobutil-piperidin-4-il) -tiazol-4-carboxílico kkkkk) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2-[l-(3- metil-butil) -piperidin-4-il] -tiazol-4-carboxílico 11111) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2-(l-butil- piperidin-4-il) -tiazol-4-carboxílico mmmmm) {2- [1- (2-ciclohexil-etil) -piperidin-4-il] -tiazol-4- il}- (octahidro-quinolin-l-il) -metanona nnnnn) (octahidro-quinolin-l-il) -{2- [1- (tetrahidro-piran- 2-ilmetil) -piperidin-4-il] -tiazol-4-il } -metanona ooooo) {4- [4- (octahidro-quinolin-l-carbonil) -tiazol-2-il] - piperidin-l-il } -acetonitrilo PPPPP) 2-{4- [4- (octahidro-quinolin-l-carbonil) -tiazol-2- il] -piperidin-l-il }-acetamida (octahidro-quinolin-l-il) - [2- ( 1-pentil-piperidin-4- il) -tiazol-4-il] -metanona rrrrr) [2- (l-isobutil-piperidin-4-il) -tiazol-4-il] - (octahidro-quinolin-1-i1) -metanona sssss) {2-[l- (3-metil-butil ) -piperidin-4-il] -tiazol-4-il } - (octahidro-quinolin-1-i1) -metanona ttttt) [2- (l-butil-piperidin-4-il) -tiazol-4-il] - (octahidro-quinolin-l-il) -metanona y sus sales, derivados, profármacos, solvatos y estereoisómeros fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

Todos los derivados de tiazol descritos genérica o explícitamente con anterioridad, incluyendo los subgrupos/formas de modalidad preferidas de la fórmula (I) y los compuestos a) a ttttt) se mencionan de ahora en más en la presente como compuestos de la (presente) invención.

La nomenclatura usada en la presente para definir los compuestos, en especial los compuestos de acuerdo con la invención, se basa en general en las reglas de la organización IUPAC para compuestos químicos y especialmente compuestos orgánicos.

Los términos indicados para explicar los compuestos anteriores de la invención siempre tienen los siguientes significados, salvo que se indique de otro modo en la descripción o en las reivindicaciones: El término "no sustituido" . significa que el correspondiente radical, grupo o resto no tiene sustituyentes .

El término "sustituido" significa que el correspondiente radical, grupo o resto tiene uno o varios sustituyentes . Cuando un radical tiene una pluralidad de sustituyentes y se especifica una selección de diversos sustituyentes, los sustituyentes se seleccionan de modo independiente entre sí y no necesitan ser idénticos.

Los términos "alquilo" o "A" , así como otros grupos que tienen el prefijo "alk" a los fines de esta invención se refieren a radicales hidrocarbonados saturados o insaturados acíclicos que pueden sér ramificados o de cadena lineal y tienen, con preferencia, 1 a 8 átomos de carbono, es decir, alcanilos Ci-C8, alquenilos C2-C8 y alquinilos C2-C8. Los alquenilos tienen al menos un enlace doble C-C y alquinilos al menos un enlace triple C-C. Los alquinilos pueden tener adicionalmente al menos un enlace doble C-C. Los ejemplos de radicales alquilo apropiados son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, neo-pentilo, ter-pentilo, 2- o 3-metil-pentilo, n-hexilo, 2-hexilo, isohexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, n-undecilo, n-dodecilo, n-tetradecilo, n-hexadecilo, n-octadecilo, n-icosanilo, n-docosanilo, etilenilo (vinilo) , propenilo (-CH2CH=CH2; -CH=CH-CH3, C (=CH2) -CH3) , butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo, octadienilo, octadecenilo, octadec-9-enilo, icosenilo, icos-ll-enilo, (Z) -icos-ll-enilo, docosnilo, docos-13-enilo, (Z) -docos-13-enilo, etinilo, propinilo (-CH2-C=CH, -C=C-GH3) , butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo. Se prefiere en especial alquilo Ci_4. Un radical alquilo Cx-4 es, por ejemplo, un metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ter-butilo.

El término "cicloalquilo" a los fines de esta invención se refiere a grupos/radicales hidrocarbonados cíclicos no aromáticos saturados y parcialmente insaturados, que tienen 1 a 3 anillos, que contienen 3 a 20, con preferencia, 3 a 12, con máxima preferencia, 3 a 8 átomos de carbono. El radical cicloalquilo también puede ser parte de un sistema bi- o policíclico, donde, por ejemplo, el radical cicloalquilo se fusiona con un radical arilo, heteroarilo o heterociclilo tal como se define en la presente con cualquier miembro del anillo posible y deseado. El- enlace con los compuestos de la fórmula general (I) se puede efectuar a través de cualquier miembro del anillo posible del radical cicloalquilo. Los ejemplos de los radicales cicloalquilo apropiados son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo , ciclooctilo, ciclodecilo, ciclohexenilo, ciclopentenilo y ciclooctadienilo . Se prefieren en especial el cicloalquilo C3-C9 y el cicloalquilo C4-C8. Un radical cicloalquilo C4-C8 es, por ejemplo, un ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo.

El término "heterociclilo" a los fines de esta invención se refiere a un sistema mono- o policíclico de 3 a 20, con preferencia, de 5 ó 6 a 14 átomos del anillo que comprenden átomos de carbono y 1, 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos , en particular nitrógeno, oxígeno y/o azufre que son idénticos o diferentes. El sistema cíclico puede ser saturado, mono- o poliinsaturado, pero puede no ser aromático. En el caso de un sistema cíclico que consiste en al menos dos anillos, los anillos pueden estar fusionados o espiro o estar conectados de otra manera. Estos radicales "heterociclilo" pueden estar unidos a través de cualquier miembro del anillo. El término "heterociclilo" también incluye sistemas en los que el heterociclo es parte de un sistema bi- o policíclico saturado, parcialmente insaturado y/o aromático, como cuando el heterociclo se fusiona con un grupo "arilo" , "cicloalquilo", "heteroarilo" o "heterociclilo" tal como se define en la presente a través de cualquier miembro del anillo deseado y posible del radical heterociclilo. El enlace con los compuestos de la fórmula general (I) se puede efectuar por medio de cualquier miembro posible del radical heterociclilo. Los ejemplos de radicales "heterociclilo" apropiados son pirrolidinilo, tiapirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxapiperazinilo, oxapiperidinilo, oxadiazolilo, tetrahidrofurilo, imidazolidinilo, tiazolidinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tetrahidrotiofenilo, dihidropiranilo .

El término "arilo" a los fines de esta invención se refiere a un sistema hidrocarbonado aromático mono- o policíclico con 3 a 14 , con preferencia, 5 a 14 , con mayor preferencia, 6 a 10 átomos de carbono. El término "arilo" también incluye sistemas en los que el ciclo aromático es parte de un sistema bi- o policíclico saturado, parcialmente insaturado y/o aromático, como donde el ciclo aromático está fusionado con un grupo "arilo", "cicloalquilo", "heteroarilo" o "heterociclilo" tal como se define en la presente a través de cualquier miembro del anillo deseado y posible del radical arilo. El enlace con los compuestos de la fórmula general (I) se puede efectuar a través de cualquier miembro posible del radical arilo. Los ejemplos de los radicales "arilo" apropiados son fenilo, bifenilo, naftilo, 1-naftilo, 2-naftilo y antracenilo, pero asimismo indanilo, indenilo o 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidronaftilo . El arilo más preferido es el fenilo .

El término "heteroarilo" a los fines de esta invención se refiere a un radical hidrocarbonado aromático mono- o policíclico de 3 a 15, con preferencia, de 5 a 14, con mayor preferencia, de 5 , 6 ó 7 miembros que comprende al menos 1, de ser apropiado, también 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos , con preferencia, nitrógeno, oxígeno y/o azufre, donde los heteroátomos son idénticos o diferentes. La cantidad de átomos de nitrógeno es, con preferencia, 0, 1, 2 ó 3 y la de los átomos de oxígeno y azufre es, de modo independiente, 0 ó 1. El término "heteroarilo" también incluye sistemas en los que el ciclo aromático es parte de un sistema bi- o policíclico saturado, parcialmente insaturado y/o aromático como cuando el ciclo aromático está fusionado con un grupo "arilo" , "cicloalquilo" , "heteroarilo" o "heterociclilo" tal como se define en la presente a través de cualquier miembro del anillo deseado y posible del radical heteroarilo. El enlace con los compuestos de la fórmula general (I) se puede efectuar a través de cualquier miembro posible del radical heteroarilo. Los ejemplos del "heteroarilo" apropiado son pirrolilo, tienilo, furilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, imidazolilo, triazolilo, triazinilo, tetrazolilo, ftalazinilo, indazolilo, indolizinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, pteridinilo, carbazolilo, fenazinilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo, acridinilo.

A los fines de la presente invención, los términos "alquil-cicloalquilo" , "cicloalquilalquilo" , "alquil-heterociclilo" , "heterociclilalquilo" , "alquil-arilo" , "arilalquilo" , "alquil-heteroarilo" y "heteroarilalquilo" significan que el alquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo y heteroarilo son cada uno como se definió con anterioridad y el radical cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está unido con los compuestos de la fórmula general (I) a través de un radical alquilo, con preferencia, radical alquilo Ci-C8, con mayor preferencia, radical alquilo C!-C4.

El término "alquiloxi" o "alcoxi" a los fines de esta invención se refiere un radical alquilo de acuerdo con la definición anterior que está unido con un átomo de oxígeno. La unión con los compuestos de la fórmula general (I) es a través del átomo de oxígeno. Los ejemplos son metoxi, etoxi y n-propiloxi, propoxi , isopropoxi. Se prefiere "alquil C1-C4-oxi" con la cantidad indicada de átomos de carbono.

El término "cicloalquiloxi" o "cicloalcoxi" a los fines de esta invención se refiere a un radical cicloalquilo de acuerdo con la definición anterior que está unido con un átomo de oxígeno. La unión con los compuestos de la fórmula general (I) es a través del átomo de oxígeno. Los ejemplos son ciclopropiloxi, ciclobutiloxi , ciclopentiloxi , ciclohexiloxi , cicloheptiloxi , ciclooctiloxi . Se prefiere el "cicloalquil C3-C9-oxi" con la cantidad indicada de átomos de carbono .

El término "heterocicliloxi" a los fines de esta invención se refiere a un radical heterociclilo de acuerdo con la definición anterior que está unido con un átomo de oxígeno. La unión con los compuestos de la fórmula general (I) es a través del átomo de oxígeno. Los ejemplos son pirrolidiniloxi , tiapirrolidiniloxi , piperidiniloxi , piperaziniloxi .

El término "ariloxi" a los fines de esta invención se refiere a un radical arilo de acuerdo con la definición anterior que está unido con un átomo de oxígeno. La unión con los compuestos de la fórmula general (I) es a través del átomo de oxígeno. Los ejemplos son feniloxi, 2-naftiloxi, 1- naftiloxi, bifeniloxi, indaniloxi. Se prefiere feniloxi.

El término "heteroariloxi" a los fines de esta invención se refiere a un radical heteroarilo de acuerdo con la definición anterior que está unido con un átomo de oxígeno. La unión con los compuestos de la fórmula general (I) es a través del átomo de oxígeno. Los ejemplos son pirroliloxi, tieniloxi, furiloxi, imidazoliloxi , tiazoliloxi.

El término "halógeno" , "átomo de halógeno" , "sustituyente de halógeno" o "Hal" a los fines de esta invención se refiere a uno o, de ser apropiado, una pluralidad de átomos de flúor (F, fluoro) , bromo (Br, bromo) , cloro (Cl, cloro) o yodo (I, yodo). Las designaciones "dihalógeno" , "trihalógeno" y "perhalógeno" se refieren respectivamente a dos, tres y cuatro sustituyentes , donde cada sustituyente se puede seleccionar, de modo independiente, del. grupo que consiste en flúor, cloro, bromo y yodo. "Halógeno" significa, con preferencia, un átomo de flúor, cloro o bromo. El flúor es el más preferido, cuando los halógenos están sustituidos en un grupo alquilo (haloalquilo) o alcoxi (por ejemplo, CF3 y CF30) .

El término "hidroxilo" significa un grupo OH.

El término "composición", como en composición farmacéutica, a los fines de esta invención, pretende abarcar un producto que comprende el (os) ingrediente (s) activo (s) y el (os) ingrediente (s) inerte (s) que componen el portador, además de cualquier producto que resulte, en forma directa o indirecta, de la combinación, formación de complejos o agregación de cualesquiera dos o más de los ingredientes, o de la disociación de uno o más de los ingredientes, o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los ingredientes. En consecuencia, las composiciones farmacéuticas de la presente invención abarcan cualquier composición formada al mezclar un compuesto de la presente invención y un portador farmacéuticamente aceptable.

Los términos "administración" y "administrar" un compuesto se deben entender con el significado de proveer un compuesto de la invención o un profármaco de un compuesto de la invención según la necesidad individual.

Tal como se usa en la presente, la expresión "cantidad efectiva" significa la cantidad de un fármaco o agente farmacéutico que causará la respuesta biológica o médica buscada en un tejido, sistema, animal o humano, por ejemplo, por un investigador o médico clínico. Además, el término "cantidad terapéuticamente efectiva" significa cualquier cantidad que, comparada con un sujeto correspondiente que no recibió la cantidad, da por resultado un mejor tratamiento, curación, prevención o alivio de una enfermedad, trastorno o efecto secundario, o un descenso de la tasa de avance de una enfermedad o trastorno. El término también incluye en su alcance las cantidades efectivas para aumentar la función fisiológica normal.

Todos los estereoisómeros de los compuestos de la invención se contemplan, ya sea en una mezcla o en una forma pura o sustancialmente pura. Los compuestos de la invención pueden contener centros asimétricos en cualquiera de los átomos de carbono. En consecuencia, pueden existir en forma de sus racematos, en forma de los enantiómeros y/o diastereómeros puros o en forma de mezclas de estos enantiómeros y/o diastereómeros. Las mezclas pueden tener cualquier relación- de mezcla de los estereoisómeros.

Así, por ejemplo, los compuestos de la invención que tienen uno o varios centros de quiralidad y que se producen como racematos o como mezclas diastereoméricas se pueden fraccionar por medio de métodos conocidos per se en sus isómeros ópticos puros, es decir, enantiómeros o diastereómeros. La separación de los compuestos de la invención pueden tener lugar por separación en columna en fases quirales o no quirales o por recristalización en un solvente ópticamente activo de modo opcional o con uso de un ácido o base ópticamente activos o por derivación con un reactivo ópticamente activo como, por ejemplo, un alcohol ópticamente activo y la posterior eliminación del radical.

Los compuestos de la invención pueden estar presentes en forma de sus isómeros de enlaces dobles como isómeros E o Z "puros" o en forma de mezclas de estos isómeros de enlaces dobles .

De ser posible, los compuestos de la invención pueden estar en forma de sus tautómeros, como tautómeros de ceto-enol .

Asimismo es posible para los compuestos de la invención estar en forma de cualquier profármaco deseado como, por ejemplo, ésteres, carbonatos, carbamatos, ureas, amidas o fosfatos, en cuyos casos la forma en realidad biológicamente activa se libera sólo a través del metabolismo. Cualquier compuesto que se pueda convertir in vivo para proporcionar el agente bioactivo (es decir, compuestos de la invención) es un profármaco dentro del alcance y el espíritu de la invención.

Diversas formas de profármacos son bien conocidas en la técnica y se describen, por ejemplo, en: (i) Wermut CG et al., Chapter 31: 671-696, The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press 1996; (ii) Bundgaard H, Design of Prodrugs, Elsevier 1985; y (iii) Bundgaard H, Chapter 5: 131-191, A Textbook of Drug Design and Development, Harwood Academic Publishers 1991.

Las referencias se incorporan en la presente por referencia.

También se sabe que las sustancias químicas se convierten en el organismo en metabolitos que, de ser apropiado, igualmente pueden producir el efecto biológico deseado -en algunas circunstancias, incluso en forma más pronunciada .

Cualquier compuesto biológicamente activo que se convirtió in vivo por metabolismo de cualquiera de los compuestos de la invención es un metabolito dentro del alcance y el espíritu de la invención.

Los compuestos de la invención se pueden convertir, si tienen un grupo suficientemente básico como, por ejemplo, una amina secundaria o terciaria, con ácidos inorgánicos y orgánicos en sales. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención se forman, con preferencia, con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yódico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido carbónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido sulfoacético, ácido trifluoroacético, ácido oxálico, ácido malónico, ácido maleico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido racémico, ácido málico, ácido embónico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido taurocólico, ácido glutárico, ácido esteárico, ácido glutámico o ácido aspártico. Las sales que se forman son, ínter alia, clorhidratos, cloruros, bromhidratos , bromuros, yoduros, sulfatos, fosfatos, metansulfonatos , tosilatos, carbonatos, bicarbonatos, formiatos, acetatos, sulfoacetatos , triflatos, oxalatos, malonatos, maleatos, succinatos, tartratos, malatos, embonatos, mandelatos, fumaratos, lactatos, citratos, glutaratos, estearatos, aspartatos y glutamatos. La estequiometría de las sales formadas a partir de los compuestos de la invención pueden ser más bien un múltiple de uno integral o no integral .

Los compuestos de la invención se pueden convertir, si contienen un grupo suficientemente ácido como, p.ej., el grupo carboxi, ácido sulfónico, ácido fosfórico o un grupo fenólico, con bases inorgánicas y orgánicas en sus sales fisiológicamente toleradas. Los ejemplos de bases inorgánicas apropiadas son amonio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio y de bases orgánicas son etanolamina, dietanolamina, trietanolamina , etilendiamina , t-butilamina, t-octilamina,. deshidroabietilamina , ciclohexilamina , ' dibenciletilendiamina y lisina. La estequiometría de las sales formadas a partir de los compuestos de la invención puede ser más bien un múltiplo de uno integral o no integral .

Asimismo es posible para los compuestos de la invención estar en forma de sus solvatos y, en particular, hidratos que se pueden obtener, por ejemplo, por cristalización en un solvente o de solución acuosa. También es posible además combinar una, dos, tres o cualquier cantidad de moléculas de solvato o agua con los compuestos de la invención para dar solvatos e hidratos .

Por "solvato" se entiende un hidrato, un alcoholato u otro solvato de cristalización.

Se sabe que las sustancias químicas forman sólidos que existen en diferentes estados de orden que mencionan como formas polimórficas o modificaciones. Las diversas modificaciones de una sustancia polimórfica puede diferir mucho en sus propiedades físicas. Los compuestos de la invención pueden existir en diversas formas polimórficas y ciertas modificaciones pueden ser además metaestables . Se debe considerar que todas estas formas polimórficas de los compuestos pertenecen a la invención.

Los compuestos se pueden preparar por medio del método general A, B y C mostrados más abajo. En todos los métodos de preparación, todo el material de partida es conocido o se puede preparar fácilmente a partir de materiales de partida conocidos .

Método A - Acoplamiento de piperazina con 1 eq de cloruro acilo o cloruro de carboxilo en un solvente polar de -20° a 50 °C, con máxima preferencia, de 0o a 20 °C Método B - Acoplamiento de piperazina con 1 eq de isocianato en un solvente polar de -20° a 50 °C, con máxima preferencia, de 0o a 20 °C Método C - Acoplamiento de piperazina con 1 eq de cloruro de sulfonilo en un solvente polar de -20° a 50 °C, con máxima preferencia, de 0o a 20 °C Método D - Acoplamiento de piperazina con 1 eq de bromuro en un solvente polar de -20° a 50 °C, con máxima preferencia, de 0o a 20 °C Los compuestos de la fórmula (I) y también los materiales iniciales para su preparación se preparan por los métodos descritos en los ejemplos o por métodos conocidos per se, tal como se describe en la bibliografía (por ejemplo en trabajos estándar tales como Houben-Weyl , Methoden der Organischen Chemie [Métodos de Química Orgánica] , Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York), para ser precisos, en condiciones de reacción conocidas y adecuadas para las reacciones. También se pueden usar variantes conocidas per se, pero no mencionadas en la presente con mayor detalle.

Si se desea, los materiales de inicio para el proceso reivindicado también se pueden formar in situ sin aislarlos de la mezcla de reacción, pero en cambio convertirlos inmediatamente en los compuestos de la fórmula (I) . Por otra parte, es posible realizar la reacción por etapas.

De preferencia, la reacción de los compuestos se lleva a cabo en la presencia de un solvente adecuado, que de preferencia es inerte en las respectivas condiciones de reacción. Los ejemplos de solventes adecuados son hidrocarburos tales como hexano, éter de petróleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados tales como tricloretileno, 1 , 2-dicloroetano, tetraclorometano, cloroformo o diclorometano ; alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o ter-butanol ; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; éteres de glicol, tales como monometil- o monoetiléter de etilenglicol o dimetiléter de etilenglicol (diglime) ; cetonas, tales como acetona o butanona; amidas, tales como acetamida, dimetilacetamida, dimetilformamida (DMF) o N-metilopirrolidinona (NMP) ; nitrilos, tales como acetonitrilo; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido (DMSO) ; nitro compuestos, tales como nitrometano o nitrobenceno ; ésteres, tales como acetato de etilo, o las mezclas de los solventes o mezclas con agua. En general se prefieren los solventes polares. Los ejemplos de solventes polares adecuados son hidrocarburos clorados, alcoholes, éteres de glicol, nitrilos, amidas y sulfóxidos o sus mezclas. De mayor preferencia son las amidas, especialmente dimetilformamida (DMF) .

Tal como se estableció con anterioridad, la temperatura de reacción es de entre aproximadamente -100 °C y 300 °C, según la etapa de reacción y las condiciones usadas.

Los tiempos de reacción en general están en el intervalo entre algunos minutos y varios días, según la reactividad de los respectivos compuestos y las respectivas condiciones de reacción. Los tiempos de reacción adecuados se determinan con facilidad mediante métodos conocidos en la técnica, por ejemplo monitoreo de la reacción. Sobre la base de las temperaturas de reacción dadas con anterioridad, en general los tiempos de reacción adecuados se encuentran en el intervalo de entre 10 min y 48 h.

Una base de la fórmula I puede ser convertida en la sal por adición de ácido asociada mediante un ácido, por ejemplo, por reacción de cantidades equivalentes de la base y el ácido en un solvente de preferencia inerte, tal como etanol, seguido de evaporación. Los ácidos adecuados para esta reacción son, en particular, los que dan sales fisiológicamente aceptables. En consecuencia, es posible usar ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido sulfúrico, ácido sulfuroso, ácido ditiónico, ácido nítrico, ácidos halohídricos , tales como ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, ácidos fosfóricos, tales como, por ejemplo, ácido ortofosfórico, ácido sulfámico, además de ácidos orgánicos, en particular ácidos alifáticos, alicíclicos, aralifáticos , aromáticos o heterocíclicos monobásicos o polibásicos carboxílieos , sulfónicos o sulfúricos, por ejemplo ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido octanoico, ácido decanoico, ácido hexadecanoico, ácido octadecanoico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido metano o etanosulfónico, ácido etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido trimetoxibenzoico, ácido adamantanocarboxílico, ácido p-toluenosulfónico, ácido glicólico, ácido embónico, ácido clorofenoxiacético, ácido aspártico, ácido glutámico, prolina, ácido glioxílico, ácido palmítico, ácido paraclorofenoxiisobutírico, ácido ciclohexanocarboxílico, glucosa-l-fosfato, ácidos naftalenomono y disulfónicos o ácido laurilsulfúrico .

Las sales con ácidos fisiológicamente inaceptables, por ejemplo picratos, se pueden usar para aislar y/o purificar los compuestos de la fórmula (I) .

Por otra parte, los compuestos de la fórmula (I) se pueden convertir en las correspondientes sales de metales, en particular sales de metales alcalinos o sales de metales alcalinotérreos , o en las correspondientes sales de amonio, mediante bases (por ejemplo hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio o carbonato de potasio) . Las sales adecuadas son además las sales de amonio sustituidas, por ejemplo las sales de dimetil-, dietil- y diisopropilamonio, las sales de monoetanol, dietanol y diisopropanolamonio, las sales de ciclohexil- y diciclohexilamonio, las sales de dibenciletilenodiamonio, además, por ejemplo, de las sales con arginina o lisina.

Si se desea, las bases libres de la fórmula (I) se pueden liberar de sus sales por tratamiento con bases fuertes, tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio o carbonato de potasio, siempre que no haya otros grupos ácido presentes en la molécula. En los casos en los cuales los compuestos de la fórmula (I) tienen grupos ácido libres, la formación de sales también se puede lograr por tratamiento con bases. Las bases adecuadas son hidróxidos de metales alcalinos, hidróxidos de metales alcalinotérreos o bases orgánicas en la forma de aminas primarias, secundarias o terciarias.

Cada etapa de reacción descrita en la presente puede ser seguida opcionalmente por uno o más procedimientos de elaboración y/o procedimientos de aislamiento. Los procedimientos adecuados son conocidos en la técnica, por ejemplo de trabajos estándar, tales como Houben-Weyl , Methoden der organischen Chemie [Métodos de Química Orgánica] , Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) . Los ejemplos de los procedimientos incluyen, sin limitaciones, evaporación de un solvente, destilación, cristalización, cristalización fraccionada, procedimientos de extracción, procedimientos de lavado, procedimientos de digestión, procedimientos de filtración, cromatografía, cromatografía por HPLC y procedimientos de secado, especialmente procedimientos de secado en vacío y/o temperatura elevada.

El objeto de la presente invención se solucionó sorprendentemente en otro aspecto proveyendo un proceso de preparación de un compuesto de la invención, que comprende las etapas: a) se hace reaccionar éster ter-butílico del ácido 4- tiocarbamoil-piperidin-l-carboxílico con bromopiruvato de etilo para obtener éster ter-butílico del ácido 4- (2- etoxicarbonil-2-oxo-etilsulanilcarbonimidoil ) -piperidin- 1-carboxílico ("reacción de adición"), y b) se convierte éster ter-butílico del ácido 4-(2- etoxicarbonil-2-oxo-etilsulanilcarbonimidoil ) -piperidin- 1-carboxílico en éster ter-butílico del ácido 4- (4- etoxicarbonil-tiazol-2-il ) -piperidin-l-carboxílico ( "ciclación" ) , y se hace reaccionar éster ter-butílico del ácido 4- (4-etoxicarbonil-tiazol-2-il) -piperidin-l-carboxílico con un ácido para obtener éster ter-butílico del ácido 4-(4-carboxi-tiazol-2-i1) -piperidin-l-carboxílico ("acidificación 1"), y se hace reaccionar éster ter-butílico del ácido 4- (4-carboxi-tiazol-2-il ) -piperidin-l-carboxílico con Rl-NH-R2 , donde Rl, R2 tienen el significado definido con anterioridad, para obtener éster ter-butílico del ácido 4-{4- (RlR2N-carbonil) -tiazol-2-il } -piperidin-1-carboxílico ( "amidación" ) , y se hace reaccionar éster ter-butílico del ácido 4-{4- (RlR2N-carbonil) -tiazol-2-il } -piperidin-l-carboxílico con un ácido para obtener 4- { 4- (RlR2N-carbonil ) -tiazol-2-il } -piperidina ("acidificación 2"), y i: se hace reaccionar 4-{4- (RlR2N-carbonil) -tiazol-2-il } - piperidina con cloruro de acilo para obtener 4-{4- (RlR2N-carbonil) -tiazol-2-il } -piperidin-l-carbonil-R3 ( "acilación" ) , donde R3 tiene el significado definido con anterioridad, o f2) se hace reaccionar 4-{4- (RlR2N-carbonil) -tiazol-2-il } - piperidina con isocianato para obtener 4-{4-(RlR2N- carbonil) -tiazol-2-il } -piperidin-l-carbamoil-R3 ( "carbamoilación" ) , donde R3 tiene el significado definido con anterioridad, o f3) se hace reaccionar 4- {4- (RlR2N-carbonil ) -tiazol-2-il } - piperidina con cloruro de sulfonilo para obtener 4-{4- (RlR2N-carbonil) -tiazol-2-il } -piperidin-l-sulfonil-R3 ( "sulfonilación" ) , donde definido con anterioridad f4) se hace reaccionar 4-{4- (RlR2N-carbonil ) -tiazol-2-il } - piperidina con carboxi-cloruro para obtener 4-{4-(RlR2N- carbonil) -tiazol-2-il }-piperidin-l-carboxil-R3 ( "carboxilación" ) , donde R3 tiene el significado definido con anterioridad, o se hace reaccionar 4-{4- (RlR2N-carbonil ) -tiazol-2-il } piperidina con un bromuro para obtener 4-{4-(RlR2N carbonil) -tiazol-2-il } -piperidin-l-R3 ( "alquilación" ) donde R3 tiene el significado definido con anterioridad Los compuestos de la invención se caracterizan sorprendentemente por una inhibición fuerte y/o selectiva de la enzima ??-ß-HSD-l.

Debido a su inhibición enzimática sorprendentemente fuerte y/o selectiva, los compuestos de la invención se pueden administrar ventajosamente en dosis bajas en comparación con otros inhibidores menos potentes o selectivos de la técnica anterior, mientras que aún siguen logrando efectos biológicos equivalentes o incluso superiores. Además, tal reducción de la dosis puede producir ventajosamente menores o ningún efecto adverso medicinal. Además, la gran selectividad de inhibición de los compuestos de la invención puede traducirse en una disminución de efectos colaterales no deseados por sí misma sin tener en cuenta la dosis aplicada.

Los compuestos de la invención son inhibidores selectivos de la enzima ??-ß-HSD-l. Así, la presente invención se refiere al uso de los compuestos de la presente invención para inhibir la actividad de reductasa de la 11-ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa-1 , que es responsable de la conversión de cortisona en cortisol.

Los compuestos de la invención que son inhibidores de ??-ß-HSD-l tienen, en general, una constante de inhibición IC50 inferior a aproximadamente 500 nM y con preferencia, inferior a aproximadamente 100 nM. En general, la relación IC50 de 11-ß-?=0-2 a ??-ß-HSD-l de un compuesto de la invención es al menos de aproximadamente dos o más y, con preferencia, de aproximadamente diez o más. Se prefieren aún más los compuestos con una relación IC50 de ll- -HSD-2 a 11-ß-HSD-l de aproximadamente 20 o más. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención demuestran idealmente una constante de inhibición IC50 respecto de 11-ß-?3?-2 superior a aproximadamente 1000 nM y, con preferencia, superior a 5000 nM.

La presente invención incluye el uso de un inhibidor de ??-ß-HSD-l para el tratamiento, control, mejora, prevención, retraso del inicio o reducción del riesgo de desarrollar condiciones fisiológicas y patofisiológicas que se describen en la presente, como mediado por cantidades en exceso o descontroladas de cortisol y/u otros corticosteroides en un paciente mamífero, en particular un human, por administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la invención o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. La inhibición de la enzima ??-ß-HSD-l limita la conversión de cortisona, que normalmente es inerte, en cortisol, que puede causar o contribuir con los síntomas de las condiciones fisiológicas y patofisiológicas aquí descritas, de estar presentes, en cantidades excesivas.

El objeto de la presente invención se resolvió sorprendentemente en otro aspecto al proveer el uso de un compuesto de la invención como inhibidor de ??-ß-HSD-l.

Los términos "inhibir, inhibición y/o retardo" se refieren a los fines de la presente invención a lo siguiente: "inhibir, inhibición y/o retardo parcial o total". En este caso, está dentro del conocimiento del experto en la técnica el medir y determinar la inhibición y/o retardo por medio de los métodos usuales de medición y determinación. Así, una inhibición y/o retardo parcial, por ejemplo, se puede medir y determinar en relación con una inhibición y/o retardo completo .

El objeto de la presente invención se resolvió sorprendentemente en otro aspecto al proveer un medicamento que comprende al menos un compuesto de la invención.

El objeto de la presente invención se resolvió sorprendentemente en otro aspecto al proveer un medicamento que comprende al menos un compuesto de la invención para usar en el tratamiento y/o la prevención de condiciones fisiológicas y/o patofisiológicas , que con causadas, mediadas y/o propagadas por altos niveles de cortisol. Un uso correspondiente para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de las condiciones antes mencionadas pretende estar comprendido.

El objeto de la presente invención se resolvió sorprendentemente en otro aspecto al proveer un medicamento que comprende al menos un compuesto de la invención para usar en el tratamiento y/o la prevención de condiciones fisiológicas y/o patofisiológicas seleccionadas del grupo que consiste en síndrome metabólico, diabetes, en especial diabetes mellitus no insulinodependiente , prediabetes, resistencia a la insulina, baja tolerancia a la glucosa, hiperglucemia, obesidad y trastornos relacionados con el peso, trastornos de los lípidos tales como dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia , bajos niveles de HDL o altos niveles de LDL, glaucoma, osteoporosis , efectos mediados por glucocorticoides sobre la función neuronal, tales como alteración cognitiva, ansiedad o depresión, enfermedad neurodegenerativa, trastornos inmunes tales como tuberculosis, lepra o psoriasis, hipertensión, aterosclerosis y sus secuelas, reestenosis vascular, enfermedades cardiovasculares, pancreatitis, retinopatía, neuropatía y nefropatía. Un uso correspondiente para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de las condiciones antes mencionadas pretende estar comprendido.

En otro aspecto de la invención, se describe un método de tratamiento de una afección seleccionada del grupo que consiste en: hiperglucemia, baja tolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, obesidad, trastornos de los lípidos, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, bajos niveles de MEL, altos niveles de LDL, aterosclerosis y sus secuelas, reestenosis vascular, pancreatitis, abdominal obesidad, enfermedad neurodegenerativa, retinopatía, nefropatía, neuropatía, síndrome metabólico, hipertensión y otras afecciones y trastornos donde la resistencia a la insulina es un componente, en un paciente mamífero que necesita de tal tratamiento, que comprende la administración al paciente de al menos un compuesto de la invención en una cantidad que es efectiva para tratar la afección.

En otro aspecto de la invención, se describe un método de retraso del inicio de una condición seleccionada del grupo que consiste en hiperglucemia, baja tolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, obesidad, trastornos de los lípidos, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, bajos niveles de EMIL, altos niveles de LDL, aterosclerosis y sus secuelas, reestenosis vascular, pancreatitis, abdominal obesidad, enfermedad neurodegenerativa, retinopatía, nefropatía, neuropatía, síndrome metabólico, hipertensión y otras afecciones y trastornos donde la resistencia a la insulina es un componente en un paciente mamífero que necesita de tal tratamiento, que comprende la administración al paciente de al menos un compuesto de la invención en una cantidad que es efectiva para retrasar el inicio de la afección.

En otro aspecto de la invención, se describe un método de reducción del riesgo de desarrollar una afección seleccionada del grupo que consiste en hiperglucemia, baja tolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, obesidad, trastornos de los lípidos, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, bajos niveles de HDL, altos niveles de LDL, aterosclerosis y sus secuelas, reestenosis vascular, pancreatitis, abdominal obesidad, enfermedad neurodegenerativa, retinopatía, nefropatía, neuropatía, síndrome metabólico, hipertensión y otras afecciones y trastornos donde la resistencia a la insulina es un componente en un paciente mamífero que necesita de tal tratamiento, que comprende la administración al paciente de al menos un compuesto de la invención en una cantidad que es efectiva para reduce el riesgo de desarrollar la condición.

Los compuestos de la invención se pueden usar en combinación con uno o más sustancias activas (ingredientes, fármacos) en el tratamiento, prevención, supresión o alivio de enfermedades o condiciones patológicas para las cuales los compuestos de la invención o las demás sustancias son útiles. Generalmente, la combinación de los fármacos es más segura o más efectiva que cada uno de los fármacos solo, o la combinación es más segura o más efectiva de lo que habría de esperar sobre la base de las propiedades aditivas de cada fármaco individual . Tales otros fármacos se pueden administrar por una vía y en una cantidad comúnmente usados contemporáneamente o en secuencia con un compuesto de la fórmula estructural I. Cuando un compuesto de la invención se usa contemporáneamente con uno o más de otros fármacos, se prefiere un producto de combinación que contiene tales otros fármacos y el compuesto de la invención. Sin embargo, la terapia de combinación también incluye terapias en las cuales el compuesto de la invención y uno o más de otros fármacos se administran con esquemas superpuestos diferentes. Se contempla que cuando se usa en combinación con otros ingredientes activos, el compuesto de la presente invención o el otro ingrediente activo o ambos se puede usar efectivamente en dosis más bajas que cuando cada uno se usa solo. En consecuencia, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen las que contienen uno o más de otros ingredientes activos, además de un compuesto de la invención .

Los ejemplos de las demás sustancias activas que se pueden administrar en combinación con un compuesto de la invención, y administrar por separado o en la misma composición f rmacéutica, incluyen, sin limitaciones: inhibidores de dipeptidilpeptidasa IV (DP-IV) ; agentes sensibilizantes de insulina incluso agonistas de PPARy tales como las glitazonas (por ejemplo troglitazona , pioglitazona, englitazona, MCC-555, rosiglitazona, y similares) y otros ligandos de PPAR, incluso agonistas duales PPARa/?, tales como KRP-297, y agonistas PPARa tales como gemfibrozilo, clofibrato, fenofibrato y bezafibrato, y biguanidas tales como metformina y fenformina; insulina o insulinomiméticos ; sulfonilureas y otros secretagogos de insulina tales como tolbutamida," glipizida, meglitinida y materiales relacionados; inhibidores de a-glucosidasa tales como acarbosa; antagonistas de receptor de glucagón tales como los descritos en los documentos WO 98/04528, WO 99/01423, WO 00/39088 y WO 00/69810; GLP-1, análogos de GLP-1, y agonistas de receptor GLP-1 tales como los descritos en los documentos WO 00/42026 y WO 00/59887; GIP, GIP miméticos tales como los descritos en el documento WO 00/58360, y agonistas de receptor GIP; PACAP, PACAP miméticos, y agonistas de receptor PACAP 3 tales como los descritos en el documento WO 01/23420; agentes reducidores de colesterol tales como inhibidores de HMG-CoA reductasa ( lovastatina , simvastatina , pravastatina , cerivastatina, fluvastatina, atorvastatina , itavastatina , rosuvastatina y otras estatinas) , secuestrantes de ácidos biliares (colestiramina, colestipol y derivados dialquilaminoalquilo de un dextrano con enlaces cruzados) , alcohol nicotinílico, ácido nicotínico o una de sus sales, inhibidores de absorción de colesterol, tales como ezetimibe Y beta-sitosterol , inhibidores de acilo CoA : colesterolaciltransferasa, tales como, por ejemplo, avasimibe y antioxidantes tales como probucol; agonistas de PPAR8, tales como los descritos en el documento WO 97/28149; compuestos antiobesidad tales como fenfluramina , dextenfluramina , fentermina, sibutramina, orlistato, antagonistas de neuropéptido Yl o Y5, agonistas y antagonistas inversos de receptor CB 1, agonistas de receptores adrenérgicos , agonistas de receptor de melanocortina, en particular agonistas de receptor de melanocortina 4, antagonistas de grelina, y antagonistas de receptores de hormona concentradora de melanina (MCH) ; inhibidores de transportador ileal de ácidos biliares; agentes pretendidos para el uso en condiciones patológicas inflamatorias distintos de glucocorticoides , tales como aspirina, fármacos antiinflamatorios no esteroides, azulfidina e inhibidores selectivos de ciclooxigenasa-2 ; inhibidores de proteina tirosina fosfatasa IB (PTP-1B) ; agentes antihipertensivos incluso los que actúan sobre los sistemas de angiotensina o renina, tales como inhibidores de enzima convertidora de angiotensina, inhibidores de antagonistas de receptor de angiotensina II o renina, tales como captoprilo, cilazaprilo, enalaprilo, fosinoprilo, lisinoprilo, quinaprilo, ramaprilo, zofenoprilo, candesartano, cilexetilo, eprosartano, irbesartano, losartano, tasosartano, telnisartano y valsartano; e inhibidores de proteína de transferencia de ésteres de colesterilo (CETP) . Las combinaciones anteriores incluyen un compuesto de la fórmula estructural I, o una de sus sales o solutos farmacéuticamente aceptable, con uno o más de otros compuestos activos. Los ejemplos no limitantes incluyen combinaciones de compuestos de la fórmula estructural I con dos o más compuestos activos seleccionados de biguanidas, sulfonilureas , inhibidores de HMG-CoA reductasa, agonistas de PPAR, inhibidores de PTP-1B, inhibidores de DP-IV, y compuestos antiobesidad.

Los compuestos antiobesidad que se pueden combinar con compuestos de la invención incluyen fenfluramina , dexfenfluramina , fentermina, sibutramina, orlistato, antagonistas de neuropéptido Yl o Y5 , agonistas y antagonistas inversos de receptor de canabinoide CB 1, agonistas de receptor de melanocortina, en particular agonistas de receptor de melanocortina 4, antagonistas de grelina, y antagonistas de receptores de hormona concentradora de melanina (MCH) . Para una revisión de compuestos antiobesidad que se pueden combinar con compuestos de la fórmula estructural I, ver S. Chaki et al., "Recent advances in feeding suppressing agents: potential therapeutic strategy for treating obesity" , Expert Opin. Ther. Patents, 11: 1677-1692 (2001) y D. Spanswick y K. Lee, "Emerging anti-obesity drugs" , Expert Opin. Emerging Drugs, 8: 217- 237 (2003) .

Los antagonistas de neuropéptido Y5 que se pueden combinar con compuestos de la invención incluyen los descritos en los documentos de la patente de los Estados Unidos N.° 6.335.345 y WO 01/14376; y compuestos específicos identificados como GW59884A; GW569180A; LY366377; y COP-71683A.

Los antagonistas de receptor de canabinoide CB 1 que se pueden combinar con compuestos de la fórmula I incluyen los descritos en los documentos O 03/007887; US 5.624.941, tal como rimonabant; WO 02/076949, tal como SLV-319; US 6.028.084; WO 98/41519; WO 00/10968; WO 99/02499; US 5.532.237; y US 5.292.736. .

Los agonistas de receptor de melanocortina que se pueden combinar con compuestos de la invención incluyen los descritos en los documentos WO 03/009847; WO 02/068388; WO 99/64002; WO 00/74679; WO 01/70708 y WO 01/70337 además de los descritos en J. D. Speake et al., "Recent advances in the development of melanocortin-4 receptor agonists", Expert Opin. Ther. Patents, 12: 1631-1638 (2002).

En otro aspecto de la invención, se describe un método de tratamiento de una afección seleccionada del grupo que consiste en hiperglucemia, baja tolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, obesidad, trastornos de los lípidos, dislipidemia, hiperlipidemia , hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, bajos niveles de HDL, altos niveles de LDL, aterosclerosis y sus secuelas, reestenosis vascular, pancreatitis, abdominal obesidad, enfermedad neurodegenerativa, retinopatía, nefropatía, neuropatía, síndrome metabólico, hipertensión y otras afecciones y trastornos donde la resistencia a la insulina es un componente, en un paciente mamífero que necesita del tratamiento, que comprende la administración al paciente de una cantidad efectiva de al menos un compuesto de la invención y al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: dipeptidilpeptidasa-IV (DP-IV) ; inhibidores; agentes sensibilizadores de insulina seleccionados del grupo que consiste en agonistas de PPARy, agonistas PPARa , agonistas duales de PPAR /? y biguanidas; insulina y miméticos de insulina; sulfonilureas y otros secretagogos de insulina; inhibidores de or-glucosidasa ; antagonistas del receptor de glucagón; GLP-1, análogos de GLP-1 y agonistas del receptor de GLP-1; GIP, miméticos de GIP y agonistas del receptor de GIP; PACAP, miméticos de PACAP y agonistas del receptor PACAP 3 ; agentes reductores de colesterol seleccionados del grupo que consiste en inhibidores de H G-CoA reductasa, secuestrantes, alcohol nicotinílico, ácido nicotínico y sus sales, inhibidores de la absorción del colesterol, inhibidores de la acil CoA: colesterol aciltransferasa y antioxidantes ; agonistas de PPAR5; compuestos antiobesidad; inhibidores de transportador ileal de ácidos biliares; agentes antiinflamatorios, excluyendo glucocorticoides ; inhibidores de proteína tirosina fosfatasa IB (PTP-1B) ; y agentes antihipertensivos incluso los que actúan sobre los sistemas de angiotensina o reni a, tales como inhibidores de enzima convertidores de angiotensina, antagonistas de receptor de angiotensina II o renina, tales como captoprilo, cilazaprilo, enalaprilo, fosinoprilo, lisinoprilo, quinaprilo, ramaprilo, zofenoprilo, candesartano, cilexetilo, eprosartano, irbesartano, losartano, tasosartano, telnisartano y valsartano; los compuestos se administran al paciente en una cantidad que es efectiva para tratar la afección. Los inhibidores de la dipeptidilpeptidasa IV que se pueden combinar con compuestos de la fórmula estructural I incluyen aquellos descritos en los documentos WO 03/004498, WO 03/004496; EP 1 258 476; WO 02/083128; WO 02/062764; WO 03/00025; WO 03/002530; WO 03/002531; WO 03/002553; WO 03/002593; WO 03/000180; y WO 03/000181. Los compuestos inhibidores específicos de DP-IV incluyen tiazolidida de isoleucina; VP-DPP728 ; P32/98; y LAF 237.

En otro aspecto de la invención, se describe un método de tratamiento de una afección seleccionada del grupo que consiste en hipercolesterolemia, aterosclerosis , bajos niveles de HDL, altos niveles de LDL, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia y dislipidemia, en un paciente mamífero que necesita de tal tratamiento, que comprende la administración al paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la invención y un inhibidor de la HMG-CoA reductasa.

Más en particular, en otro aspecto de la invención, se describe un método de tratamiento de una afección seleccionada del grupo que consiste en hipercolesterolemia, aterosclerosis , bajos niveles de HDL, altos niveles de LDL, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia y dislipidemia, en un paciente mamífero que necesita de tal tratamiento, en donde el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es una estatina.

Más en particular aún, en otro aspecto de la invención, se describe un método de tratamiento de una afección seleccionada del grupo que consiste en hipercolesterolemia, aterosclerosis, bajos niveles de HAL, altos niveles de LDL, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia y dislipidemia, en un paciente mamífero que necesita de tal tratamiento, en donde el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es una estatina seleccionada del grupo que consiste en lovastatina, simvastatina, pravastatina, cerivastatina, fluvastatina, atorvastatina , itavastatina y rosuvastatina .

En otro aspecto de la invención, se describe un método de reducción del riesgo de desarrollo de una condición seleccionada del grupo que consiste en hipercolesterolemia, aterosclerosis, bajos niveles de HDL, altos niveles de LDL, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia y dislipidemia y las secuelas de tales condiciones, que comprende la administración de un paciente mamífero que necesita de tal tratamiento de una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la invención y un inhibidor de la HMG-CoA reductasa.

En otro aspecto de la invención, se describe un método para retrasar el inicio o la reducción del riesgo de desarrollar aterosclerosis en un paciente humano que necesita del tratamiento, que comprende la administración al paciente de una cantidad efectiva de al menos un compuesto de la invención y un inhibidor de la HMG-CoA reductasa.

Más en particular, se describe un método para retrasar el inicio o reducir el riesgo de desarrollar aterosclerosis en un paciente humano que necesita del tratamiento, en donde el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es una estatina.

Más en particular aún, se describe un método para retrasar el inicio' o reducir el riesgo de desarrollar aterosclerosis en un paciente humano que necesita del tratamiento, en donde el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es una estatina seleccionada del grupo que consiste en: lovastatina, simvastatina, pravastatina, cerivastatina, fluvastatina, atorvastatina, itavastatina y rosuvastatina .

Más particularmente aún, se describe un método para retrasar el inicio o reducir el riesgo de desarrollar aterosclerosis en un paciente humano que necesita del tratamiento, en donde la estatina es simvastatina.

En otro aspecto de la invención, se describe un método para retrasar el inicio o reducir el riesgo de desarrollar aterosclerosis en un paciente humano que necesita del tratamiento, en donde el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es una estatina y que también comprende la administración de un inhibidor de la absorción del colesterol .

Más en particular, en otro aspecto de la invención, se describe un método para retrasar el inicio o reducir el riesgo de desarrollar aterosclerosis en un paciente humano que necesita del tratamiento, en donde el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es una estatina y el inhibidor de la absorción del colesterol es ezetimibe.

En otro aspecto de la invención, se provee un medicamento de acuerdo con los aspectos y las modalidades anteriores, en donde tal medicamento comprende al menos una sustancia adicional farmacológicamente activa (fármaco, ingrediente) .

En una modalidad preferida, la al menos una sustancia farmacológicamente activa es una sustancia como la descrita en la presente.

En otro aspecto de la invención, se provee un medicamento de acuerdo con los aspectos y las modalidades anteriores, en donde el medicamento se aplica antes- y/o durante y/o después del tratamiento con al menos una sustancia adicional farmacológicamente activa.

En otro aspecto de la invención, se provee una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la invención.

En una modalidad preferida, la composición farmacéutica contiene al menos un compuesto adicional seleccionado del grupo que consiste en excipientes, auxiliares, adyuvantes, diluyentes, portadores fisiológicamente aceptables y/o una sustancia farmacéuticamente activa adicional distinta de los compuestos de la invención.

En otro aspecto de la invención, se describe una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la invención, un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: inhibidores de dipeptidilpeptidasa IV (DP-IV) ; agentes sensibilizantes de insulina seleccionados del grupo que consiste en agonistas de PPARa; agonistas de PPARy, agonistas duales de PPARa/? y biguanidas; insulina e miméticos de insulina; sulfonilureas y otros secretagogos de insulina; inhibidores de a-glucosidasa; antagonistas de receptor de glucagón; GLP-1, análogos de GLP-1, y agonistas de receptor GLP-1; GIP, miméticos de GIP, y agonistas de receptor GIP; PACAP, miméticos de PACAP y agonistas de receptor PACAP 3; agentes reducidores de colesterol seleccionados del grupo que consiste en inhibidores de HMG- CoA reductasa, secuestrantes, alcohol nicotinílico, ácido nicotínico y sus sales, inhibidores de absorción de colesterol, inhibidores de acilo CoA: colesterol aciltransferasa, y antioxidantes; agonistas de PPAR5; compuestos antiobesidad; inhibidores de transportador ileal de ácidos biliares; agentes antiinflamatorios, excluyendo glucocorticoides ; inhibidores de proteína tirosina fosfatasa IB (PTP-1B) ; y agentes antihipertensivos incluso los que actúan sobre los sistemas de angiotensina o renina, de antagonistas de receptor de angiotensina II o renina, tales como captoprilo, cilazaprilo, enalaprilo, fosinoprilo, lisinoprilo, quinaprilo, ramaprilo, zofenoprilo, candesartano, cilexetilo, eprosartano, irbesartano, losartano, tasosartano, telnisartano y valsartano; inhibidores de proteína de transferencia de ésteres de colesterilo (CETP) ; y un portador farmacéuticamente aceptable .

Otra modalidad de la presente invención es un proceso para la fabricación de las composiciones farmacéuticas, caracterizado porque uno o más compuestos de acuerdo con la invención y uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste en excipientes, auxiliares, adyuvantes, diluyentes, portadores y agentes farmacéuticamente activos sólidos, líquidos o semilíquidos distintos de los compuestos de acuerdo con la invención, se convierten en una forma de dosificación adecuada.

En otro aspecto de la invención, sé provee un kit que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la invención y/o al menos una composición farmacéutica como se describe en la presente y una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos otra sustancia farmacológicamente activa distinta de los compuestos de la invención.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar por cualquier medio que logre su fin propuesto. Por ejemplo, la administración puede ser por vía oral, parenteral, tópica, enteral, intravenosa, intramuscular, inhalatoria, nasal, intraarticular, intraespinal , transtraqueal , transocular, subcutánea, intraperitoneal , transdérmica o bucal. Alternativamente, o concurrentemente, la administración puede ser por la vía oral. La dosis administrada dependerá de la edad, la salud y el peso del receptor, el tipo de tratamiento concurrente, si lo hubiera, la frecuencia de tratamiento y la naturaleza del efecto deseado. Se prefiere la administración parenteral. La administración oral se prefiere en especial.

Las formas de dosificación adecuadas incluyen, sin limitaciones cápsulas, comprimidos, pastillas, grageas, semisólidos, polvos, gránulos, supositorios, ungüentos, cremas, lociones, inhalantes, inyecciones, cataplasmas, geles , cintas , gotas oculares , soluciones , j árabes , aerosoles, suspensiones, emulsiones, que se pueden producir de acuerdo con métodos conocidos en la técnica, por ejemplo tal como se describe a continuación: comprimidos : mezcla de ingrediente/s activos y auxiliares, compresión de la mezcla en comprimidos (compresión directa) , opcionalmente granulación de parte de la mezcla antes de la compresión . cápsulas : mezcla de ingrediente/s activos y auxiliares para obtener un polvo fluido, opcionalmente granular el polvo, llenar el polvo/granulado en cápsulas abiertas, tapar las cápsulas . semisólidos (ungüentos, geles, cremas): disolver/dispersar el ingrediente activo en un portador acuoso u oleoso; luego mezclar la fase acuosa/oleosa con una fase oleosa/acuosa complementaria, homogeneización (solo de cremas) . supositorios (rectal y vaginal) : disolver/dispersar el ingrediente activo en un material portador licuado por calor (rectal: material portador generalmente es una cera; vaginal: el portador normalmente es una solución calentada de un agente gelante) , moldear la mezcla en formas de supositorios, atemperar y retirar los supositorios de las formas, aerosoles : disolver/dispersar el ingrediente activo en un propulsor, embotellar la mezcla en un atomizador.

En general, las vías no químicas para la producción de composiciones farmacéuticas y/o preparaciones farmacéuticas comprenden las etapas de procesamiento en medios mecánicos adecuados conocidos en la técnica, que transfieren uno o más compuestos de la invención en una forma de dosificación adecuada para la administración a un paciente que necesite el tratamiento. Usualmente, la transferencia de uno o más compuestos de la invención a la forma de dosificación comprende la adición de uno o más compuestos, seleccionados del grupo que consiste en portadores, excipientes, auxiliares e ingredientes activos farmacéuticos distintos de los compuestos de la invención. Las etapas de procesamiento adecuadas incluyen, sin limitaciones combinar, moler, mezclar, granular, disolver, dispersar, homogeneizar, moldear y/o comprimir los respectivos ingredientes activos y no activos. Los medios mecánicos para realizar las etapas de procesamiento son conocidos en la técnica, por ejemplo de Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 5.a Edición. Al respecto, los ingredientes activos de preferencia son al menos un compuesto de acuerdo con la presente invención y uno o más compuestos adicionales distintos de los compuestos de la invención, que muestran valiosas propiedades farmacéuticas, de preferencia los agentes activos farmacéuticos distintos de los compuestos de la invención, que se describen en la presente.

Son particularmente adecuados para el uso oral los comprimidos, pildoras, comprimidos recubiertos, cápsulas, polvos, gránulos, jarabes, jugos o gotas, son adecuados para uso rectal los supositorios, son adecuados para uso parenteral las soluciones, de preferencia soluciones basadas en agua o aceite, también las suspensiones, emulsiones o implantes, y son adecuados para uso tópico los ungüentos, cremas o polvos. Los compuestos de la invención también se pueden liofilizar y los liofilizados obtenidos se pueden usar, por ejemplo, para la preparación de preparaciones inyectables. Las preparaciones indicadas se pueden esterilizar y/o comprender auxiliares, tales como lubricantes, conservantes, estabilizantes y/o agentes humectantes, emulsionantes, sales para modificar la presión osmótica, sustancias buffer, colorantes, saborizantes y/o una pluralidad de otros ingredientes activos, por ejemplo una o más vitaminas.

Los excipientes adecuados son sustancias orgánicas o inorgánicas adecuadas para la administración enteral (por ejemplo oral) , parenteral o tópica y que no reaccionan con los compuestos de la invención, por ejemplo agua, aceites vegetales, alcoholes bencílicos, alquilenglicoles , polietilenglicoles , triacetato de glicerol, gelatina, hidratos de carbono tales como lactosa, sacarosa, manitol, sorbitol o almidón (almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de papa), preparaciones de celulosa y/o fosfatos de calcio, por ejemplo fosfate tricálcico o fosfato de hidrógeno y calcio, estearato de magnesio, talco, gelatina, tragacanto, metilcelulosa , hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, polivinilpirrolidona y/o vaselina.

Si se desea, se pueden agregar agentes desintegrantes tales como los almidones antes mencionados y también carboximetilalmidón, polivinilpirrolidona, agar o ácido algínico o una de sus sales, tales como alginato de sodio. Los auxiliares incluyen, sin limitación, agentes reguladores de flujo y lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico o sus sales, tales como estearato de magnesio o estearato de calcio y/o polietilenglicol . Los núcleos de grageas se proveen con cubiertas adecuadas, que, si se desea, son resistentes a los jugos gástricos. Con este fin, se pueden usar soluciones concentradas de sacáridos, que opcionalmente pueden contener goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y adecuados solventes orgánicos o mezclas de solventes. A fin de producir cubiertas resistentes a los jugos gástricos o proveer una forma de dosificación que provea la ventaja de la acción prolongada, el comprimido, gragea o pildora puede comprender un componente de dosificación interno y uno externo, en donde este último está en la forma de una cubierta sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permite al componente interno pasar intacto al duodeno o ser retrasado en la liberación. Se pueden usar diversos materiales para las capas o cubiertas entéricas, en donde los materiales incluyen una cantidad de ácidos poliméricos y se pueden usar mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como lacas, alcohol acetílico, soluciones de preparaciones de celulosa adecuadas tales como ftalato de acetilcelulosa, acetato de celulosa o ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa . Las sustancias colorantes o pigmentos se pueden añadir a los comprimidos o las cubiertas de las grageas, por ejemplo, para la identificación o para caracterizar combinaciones de las dosis de compuesto activo.

Las sustancias portadoras adecuadas son sustancias orgánicas o inorgánicas adecuadas para la administración enteral (por ejemplo oral) o parenteral o la aplicación tópica y no reaccionan con los nuevos compuestos, por ejemplo agua, aceites vegetales, alcoholes bencílicos, poletilenglicoles , gelatina, hidratos de carbono tales como lactosa o almidón, estearato de. magnesio, talco y vaselina. En particular, los comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas, jarabes, suspensiones, gotas o supositorios se usan para administración enteral, las soluciones, de preferencia soluciones oleosas y acuosas, además las suspensiones, emulsiones o implantes, se usan para administración parenteral, y los ungüentos, cremas o polvos se usan para aplicación tópica. Los compuestos de la invención también se pueden liofilizar y los liofilizados obtenidos se pueden usar, por ejemplo, para la producción de preparaciones inyectables .

Las preparaciones indicadas se pueden esterilizar y/o pueden contener excipientes tales como lubricantes, conservantes, estabilizantes y/o agentes humectantes, emulsionantes, sales para modificar la presión osmótica, sustancias buffer, colorantes, saborizantes y/o aromatizantes. Si se desea, también pueden contener uno o más de otros compuestos activos, por ejemplo una o más vitaminas.

Otras preparaciones farmacéuticas que se pueden usar oralmente incluyen cápsulas a presión de gelatina, además de cápsulas blandas selladas de gelatina y un plastificante tal como glicerol o sorbitol . Las cápsulas a presión pueden contener los compuestos activos en la forma de gránulos, que se pueden mezclar con rellenos tales como lactosa, ligadores tales como almidones, y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En las cápsulas blandas, los compuestos activos de preferencia se disuelven o suspenden en líquidos adecuados tales como ácidos grasos o parafina líquida. Además, se pueden añadir estabilizantes.

Las formas líquidas en las cuales las nuevas composiciones de la presente invención se pueden incorporar por administración oral incluyen soluciones acuosas, jarabes adecuadamente saborizados, suspensiones acuosas u oleosas, y emulsiones saborizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de maní, además de elixires y similares vehículos farmacéuticos. Los agentes dispersantes o de suspensión adecuados para suspensiones acuosas incluyen gomas sintéticas y naturales tales como tragacanto, acacia, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o gelatina.

Las formulaciones adecuadas para la administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma hidrosoluble , por ejemplo, sales hidrosolubles y soluciones alcalinas. Además, se pueden administrar suspensiones de los compuestos activos como suspensiones inyectables oleosas adecuadas. Los solventes o vehículos lipofílicos adecuados incluyen aceites grasos, aceite de sésamo, o ésteres de ácidos grasos sintéticos, por ejemplo, oleato de etilo o triglicéridos o polietilenglicol-400 (los compuestos son solubles en PEG-400) .

Las suspensiones inyectables acuosas pueden contener sustancias que incrementan la viscosidad de la suspensión, incluso, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, sorbitol y/o dextrano, opcionalmente la suspensión también puede contener estabilizantes.

Para la administración como rocío de inhalación, es posible usar rocíos en los cuales el ingrediente activo se disuelve o suspende en un gas propulsor o mezcla de gas propulsora (por ejemplo, C02 o clorofluorocarbonos) . El ingrediente activo se usa aquí con ventaja en forma micronizada, en cuyo caso pueden estar presentes uno o más solventes adicionales fisiológicamente aceptables, por ejemplo etanol . Las soluciones para inhalación se pueden administrar con la ayuda de inhaladores convencionales.

Las posibles preparaciones farmacéuticas que se pueden usar por vía rectal incluyen, por ejemplo, supositorios que consisten en una combinación de uno o más de los compuestos activos con una base de supositorio. Las bases de supositorio adecuadas son, por ejemplo, triglicéridos naturales o sintéticos, o hidrocarburos de parafina. Además, también es posible usar cápsulas rectales de gelatina que consisten en una combinación de compuestos activos con una base. Los posibles materiales de base incluyen, p.ej., triglicéridos líquidos, polietilenglicoles o hidrocarburos de parafina.

Para el uso en medicina, los compuestos de la presente invención estarán en la forma de sales farmacéuticamente aceptables. Otras sales, sin embargo, pueden ser útiles en la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención o sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de la presente invención incluyen sales por adición de ácido que, por ejemplo se pueden formar al mezclar una solución del compuesto de la invención con una solución de un ácido f rmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico. Además, cuando los compuestos de la invención portan un residuo ácido, sus sales farmacéuticamente aceptables adecuadas pueden incluir sales de metales alcalinos, por ejemplo sales de sodio o potasio; sales de metales alcalinotérreos , por ejemplo sales de calcio o magnesio; y sales formadas con bases orgánicas adecuadas, por ejemplo sales de amonio cuaternario.

Las preparaciones farmacéuticas se pueden emplear como medicamentos en medicina humana y veterinaria. Tal como se usa en la presente, el término "cantidad efectiva" significa la cantidad de un fármaco o agente farmacéutico que causará la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o humano, por ejemplo, buscada por un investigador o clínico. Además, la expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" significa cualquier cantidad que, comparada con un correspondiente sujeto que no recibió la cantidad, da por resultado una mejoría de tratamiento, curación, prevención o alivio de una enfermedad, trastorno o efecto secundario, o un descenso de la tasa de avance de una enfermedad o trastorno. La expresión también incluye en su alcance las cantidades efectivas para mejorar la función fisiológica normal. La cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de los compuestos de la invención es conocida por el experto en la técnica o puede ser determinada fácilmente mediante métodos estándar conocidos en la técnica.

Los compuestos de la invención y las sustancias activas adicionales se administran de manera análoga a las preparaciones comerciales. Usualmente, las dosis adecuadas que son terapéuticamente efectivas están en el intervalo entre 0,0005 mg y 1000 mg, de preferencia entre 0,005 mg y 500 mg y especialmente entre 0,5 y 100 mg por dosis unitaria. La dosis diaria de preferencia está entre aproximadamente 0,001 y 10 mg/kg de peso corporal.

Los expertos en la técnica apreciarán fácilmente que los niveles de dosis pueden variar en función del compuesto específico, la severidad de los síntomas y la susceptibilidad del sujeto a los efectos secundarios. Algunos de los compuestos específicos son más potentes que otros. Las dosis preferidas para determinado compuesto son determinadas con facilidad por los expertos en la técnica por diversos medios. Un medio preferido consiste en medir la potencia fisiológica de determinado compuesto.

A los fines de la presente invención, se consideran comprendidas todas las especies mamíferas. En una modalidad preferida, los mamíferos están seleccionados del grupo que consiste en "primate, humano, roedor, equino, bovino, canino, felino, animales domésticos, ganado vacuno, ganado en pie, mascotas, vaca, oveja, cerdo, cabra, caballo, pony, burro, burdégano, muía, liebre, conejo, gato, perro, conejillo de Indias, hámster, rata, ratón". Con mayor preferencia, tales mamíferos son humanos. Los modelos animales son de interés para investigaciones experimentales, proveyendo un modelo para el tratamiento de enfermedades humanas.

Sin embargo, las dosis específicas para cada paciente individual dependen, de múltiples factores, por ejemplo de la eficacia de los compuestos específicos empleados, de la edad, el peso corporal, el estado general de salud, el sexo, el tipo de dieta, el tiempo y la vía de administración, la tasa de excreción, el tipo de administración y la forma de dosificación que se administra, la combinación farmacéutica y la severidad del trastorno particular al que se relaciona la terapia. La dosis efectiva terapéutica específica para el paciente individual se puede determinar con facilidad por experimentación de rutina, por ejemplo por el médico, que aconseja o atiende el tratamiento terapéutico.

En el caso de muchos trastornos, la susceptibilidad de una célula particular al tratamiento con los compuestos objeto se puede determinar mediante pruebas in vitro. Generalmente se combina un cultivo de las células combinado con un compuesto objeto en concentraciones variables durante un periodo suficiente para permitir que los agentes activos muestren una reacción pertinente, usualmente entre aproximadamente una hora y una semana. Para las pruebas in vitro, se pueden usar células cultivadas provenientes de una muestra de biopsia.

Aun sin más detalles, se supone que un experto en la técnica podrá usar la descripción anterior en el sentido más amplio. Las formas de modalidad de preferencia en consecuencia solo se deben considerar como divulgación descriptiva, lo cual de ninguna manera es limitante.

Con anterioridad y en adelante, todas las temperaturas se indican en °C. En los siguientes ejemplos, "trabajo convencional" significa que, de ser necesario, se extrae el solvente, se añade agua de ser necesario, se ajusta el pH, de ser necesario, a entre 2 y 10, según la constitución del producto final, la mezcla se extrae con acetato de etilo o diclorometano, las fases se separan, la fase orgánica se lava con solución saturada de NaHC03 , si se desea con agua y solución saturada de NaCl, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y evapora, y el producto se purifica por cromatografía en gel de sílice, por HPLC de preparación y/o por cristalización. Los compuestos purificados, si se desea, se pueden secar por congelación.

Espectrometría de masa (MS) : ESI (ionización por electronebul ización) (M+H)+ Lista de abreviaciones y acrónimos : AcOH ácido acético, anh anhidro, atm atmósfera ( s ) , BOC ter-butoxicarbonilo CDI 1 , 1 ' -carbonildiimidazol , conc concentrado, d día(s), desc descomposición, DMAC NN-dimetilacetamida, DMPU 1 , 3-dimetil-3 , 4 , 5 , 6-tetrahidro-2 (1H) -pirimidinona, DMF NN-dimetilformamida , DMSO dimetilsulfóxido, DPPA difenilfosforilazida, EDCI l-(3-dimetilaminopropil ) -3-etilcarbodi imida , EtOAc acetato de etilo, EtOH etanol (100%) , Et20 éter dietílico, Et3N trietilamina, h hora (s) , MeOH metanol, pet. éter éter de petróleo (intervalo de ebullición 30-60 °C) , temp. temperatura, THF tetrahidrofurano, TFA trifluoroAcOH, Tf trifluorometansulfonilo .

Los contenidos de todas las referencias citadas se incorporan en la presente por referencia en su totalidad. La invención se explica con mayor detalle por medio de los siguientes ejemplos sin estar restringidos, sin embargo, a ellos .

Ej emplos Ejemplo 1 - método general A 5,5 g (15,4 mmol) de éster ter-butílico del ácido 4-tiocarbamoil-piperidin-l-carboxílico en 50 mi de acetato de etilo se añadieron 3,4 g (40,9 mmol, 2 eq) de acetato de sodio y 3,7 mi (26,6 mmol, 1,3 eq) de bromopiruvato de etilo a 5 °C. La reacción se continuó durante 16 h. Después de añadir agua, el compuesto se extrajo 3X con CH2C12. Las capas orgánicas se lavaron con agua, se secaron sobre Na2S04 y se concentró al vacío. El compuesto se recristalizó en óxido diisopropílico para dar 5,53 g (15,43 mmol, 75%) de un sólido blanco.

A 54,2 g (0,15 mol) del compuesto anterior se añadieron 300 mi de ácido acético y la reacción se calentó hasta 100 °C durante 1 h 30. La mezcla se concentró, se añadió CH2C12 y la capa orgánica se lavó con una solución de NaHC03 , se secó sobre Na2SC>4 y se concentró al vacío para dar 45,7 g (0,13 mol, 89%) del compuesto ciclado deseado que se saponificó por adición de etanol (300 mi) y 16,1 mi (1,16 mol, 1,2 eq) de una solución de hidróxido de sodio (10 N) durante 16 h a temperatura ambiente. Después de concentrar al vacío y añadir agua (300 mi) , lavando con CH2C12, la solución se acidificó luego con AcOH. El compuesto que se precipita se filtró y se lavó con agua para dar 34,63 g (0,11 mol, 83%) de un sólido blanco.

A 1,960 g (6,2 mmol) del ácido carboxílico libre bajo N2 se añadieron 20 mi de DMF y 0,974 g (6,2 mmol, 1 eq) de decahidroquinolin-4-ol , 2,838 mi (21,9 mmol, 3,5 eq) de diisopropilamina y 2,4 g (6,2 mmol, 1 eq) de HBTU. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y la reacción se neutralizó con agua (100. mi) y el compuesto se extrajo con AcOEt (3X) y se lavó con una solución de NaHC03 , ácido cítrico al 15%, agua, solución saturada de NaCl y finalmente se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar 2,42 g (5,3 mmol, 86%) de un aceite.

A 2,35 g (5,2 mmol) del material de partida en 20 mi de CH2C12 se añadieron a 5 °C 13 mi de una solución de HCl/dioxano (4 M/L) . La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. Después de concentrar al vacío, se añadió agua, el compuesto se lavó con CH2C12, luego se añadió solución de NaOH (10 N) y el compuesto se extrajo finalmente con CH2C12/ se lavó con una solución saturada de NaCl, se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar un aceite (1,30 g, 3,7 mmol, 71 %) · Se prepararon los siguientes compuestos de una manera similar a la descrita con anterioridad (tabla 1) .

Tabla 1 Ejemplo 2 - Método A A 200 mg (0,5 mmol) de (octahidro-quinolin-l-il ) - ( 2-piperidin-4-il-tiazol-4-il) -metanona en 2 mi de acetonitrilo se añadieron 94,9 mg (0,6 mmol, 1,2 eq) de carbonato de potasio y 62,6 µ? (0,5 mmol, 1 eq) de cloruro de 4-fluoro-benzoílo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 h y la reacción se neutralizó con la adición de agua. El compuesto se extrajo con AcOEt y luego se purificó por cromatografía flash para obtener 79 mg (0,1 mmol, 29%) de un aceite.

Los siguientes compuestos se prepararon de una manera similar a la descrita con anterioridad (tabla 2) .

Tabla 2 Ej emplo Nombre MS 3 , 3-dimetil-l-{4- [4- (octahidro-quinolin-1- Rt = 2 , 62 2.1 carbonil) -tiazol-2- M+l = 432,2 il] -piperidin-l-il}- butan-l-ona (octahidro-quinolin-1- il) -{2- [1- (piridin-3- 2.2 carbonil) -piperidin-4- M+l = 439,2 il] -tiazol-4-il}- metanona ciclohexil-ciclopro- pil-amida del ácido 2- 2.3 ( 1-ciclohexancarbonil- M+l = 440 piperidin-4-il ) - tiazol-4-carboxílico ciclohexil- ciclopropil-amida del ácido 2- ( 1- 2.4 M+l = 430,2 ciclopentancarbonil- piperidin-4-il ) - tiazol-4-carboxílico Ej emplo Nombre MS M+l = 416 7, 82 (S,2H) 4,40 ciclohexil- (m, 1H) 3,75 (m, ciclopropil-amida del 2H) , 3,32 (m, 5H) ácido 2-(l- 3, 07 (m, 2H) 2,67 2.5 ciclobutancarbonil- (m, 2H) 2,05 (m, piperidin-4-il) - 6H) 1,73 (m, 6H) tiazol-4-carboxílico 1,57 (m, 2H) 1,23 (m, 2H) 0,53 (m, 2H) 0,37 (m, 2H) ciclohexil- ciclopropil-amida del ácido 2- (1- M+l = 402, 2 2.6 15 ciclopropancarbonil- piperidin-4-il ) - tiazol-4-carboxílico ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2- [1- (3-ciclopentil- M+l = 458 2.7 propionil ) -piperidin- 4-il] -tiazol-4- carboxilico 2.8 ciclohexil-ciclo- M+l = 432,2 Ejemplo Nombre S propil-araida del ácido 2- [1- (2-etil-butiril) - piperidin-4-il] - tiazol-4-carboxílico ciclohexil- ciclopropil-amida del ácido 2-[l-(3,3- M+l = 432,2 2.9 dimetil-butiril ) - piperidin-4-il] - tiazol-4-carboxílico ciclohexil-ciclopro- pil-amida del ácido 2- M+l = 418 2.10 [1- (3-metil-butiril) - piperidin-4-il] - tiazol-4-carboxílico ciclohexil-ciclopro- pil-amida del ácido 2- M+l = 404 2.11 ( 1-isobuti il- piperidin-4-il) - tiazol-4-carboxílico ciclohexil- M+l = 418 2.12 ciclopropil-amida del ácido 2- ( 1-pentanoil- Ej emplo Nombre MS piperidin-4-il) - tiazol-4-carboxílico ciclohexil-ciclopro- 5 pil-amida del ácido 2- M+l = 390 2.13 (1-propionil- piperidin-4-il) - tiazol-4-carboxílico ciclohexil-ciclopro- 10 pil-amida del ácido 2- M+l = 376 2.14 (l-acetil-piperidin-4- il) -tiazol-4- carboxílico ciclohexil-ciclopro- 15 pil-amida del ácido 2- [1- (piridin-3-car- +l+439 2.15 bonil) -piperidin-4- il] -tiazol-4- carboxílico 20 ciclohexil-ciclopro- pil-amida del ácido 2- M+l = 522 2.16 [1- (4-trifluorometoxi- benzoil) -piperidin-4- il] -tiazol-4- Ej emplo Nombre S carboxílico [2- ( 1-ciclohexancar- bonil-piperidin-4-il ) - M+l = 444,2 2.17 tiazol-4-il] - (octahidro-quinolin-1- il) -metanona [2- ( 1-ciclopentancar- bonil-piperidin-4-il ) - M+l = 430,2 2.18 tiazol-4-il] - (octahidro-quinolin-1- il) -metanona [2- ( 1-ciclobutancar- bonil-piperidin-4-il ) - M+l = 416 2.19 tiazol-4-il] - (octahidro-quinolin-1- il) -metanona [2- ( 1-ciclopropan- carbonil-piperidin-4- M+l+402 2.20 il) -tiazol-4-il] - (octahidro-quinolin-1- il ) -metanona 3-ciclopentil-l- { 4- [4- M+l = 458 2.21 (octahidro-quinolin-1- Ej emplo Nombre MS carbonil) -tiazol-2- il] -piperidin-l-il } - propan-l-ona 5 2-etil-l-{4- [4- (octahidro-quinolin-1- M+l = 432,2 2.22 carbonil) -tiazol-2- il] -piperidin-l-il } - butan-l-ona 10 3-metil-l-{4- [4- (octahidro-quinolin-1- M+l = 418 2.23 carbonil) -tiazol-2- il] -piperidin-l-il } - butan-l-ona 15 2-metil-l-{4- [4- (octahidro-quinolin-1- M+l = 404 2.24 carbonil) -tiazol-2- il] -piperidin-l-il } - propan-l-ona 20 l-{4- [4- (octahidro- quinolin-l-carbonil) - M+l = 418 2.25 tiazol-2-il] - piperidin-l-il } - pentan-l-ona 25 Ej emplo Nombre MS l-{4- [4- (octahidro- quinolin-l-carbonil) - M+l = 390 2.26 tiazol-2-il] - piperidin-l-il } - propan-l-ona l-{4- [4- (octahidro- quinolin-l-carbonil ) - M+l = 376 2.27 tiazol-2-il] - piperidin-l-il }- etanona (octahidro-quinolin-1- il)-{2-[l-(4- trifluorometoxi- M+l = 522 2.28 benzoil) -piperidin-4- il] -tiazol-4-il}- metanona {2- [1- (4-fluoro- benzoil) -piperidin-4- M+l = 456,2 2.29 il] -tiazol-4-il}- (octahidro-quinolin-1- il) -metanona {2- [1- (4-fluoro- M+l = 472,1 2.30 benzoil) -piperidin-4- Ejemplo Nombre MS il] -tiazol-4-il}- (4- hidroxi-octahidro- quinolin-1-il) - metanona l-{4- [4- (4-hidroxi- octahidro-quinolin-1- carbonil) -tiazol-2- M+l = : 498 2.31 il] -piperidin-l-il } -2- (4-metoxi-fenil ) - etanona éster ter-butílico del ácido 4- [4- (4-hidroxi- octahidro-quinolin-1- M+l = = 450,2 2.32 carbonil) -tiazol-2- il] -piperidin-1- carboxílico ciclohexil- ciclopropil-amida del ácido 2- [1- (2-fenil- M+l = = 480,2 2.33 butiril) -piperidin-4- il] -tiazol-4- carboxílico 2.34 ciclohexil- M+l = = 482, 1 Ejemplo Nombre MS ciclopropil-amida del ácido 2-{l-[2-(4- metoxi-fenil) -acetil] - piperidin-4-il } - tiazol-4-carboxílico ciclohexil- ciclopropil-amida del ácido 2- [1- (2-fenoxi- M+l = 468 2.35 acetil) -piperidin-4- il] -tiazol-4- carboxílico éster ter-butílico del ácido 4- [4- (ci- clohexil-ciclopropil- M+l = 434, 1 2.36 carbamoil) -tiazol-2- il] -piperidin-1- carboxílico l-{4- [4- (octahidro- quinolin-l-carbonil) - M+l = 480 2.37 tiazol-2-il] - piperidin-l-il } -2- fenil-butan-l-ona 2.38 2- (4-metoxi-fenil) -1- M+l = 483 Ej emplo Nombre MS {4- [4- (octahidro- quinolin-l-carbonil) - tiazol-2-il] - piperidin-l-il } - etanona l-{4- [4- (octahidro- quinolin-l-carbonil) - M+l = 468 2.37 tiazol-2-il] - piperidin-l-il } -2- fenoxi-etanona éster ter-butílico del ácido 4- [4- (octahidro- 9 quinolin-l-carbonil) - 2.38 tiazol-2-il] - piperidin-1- carboxílico 2-fenil-l-{4- [4- (piperidin-1- M+l = 426 2.39 carbonil) -tiazol-2- il] -piperidin-l-il } - butan-l-ona 2- (4-metoxi-fenil ) -1- M+l = 428 2.40 {4- [4- (piperidin-1- Ej emplo Nombre MS carbonil) -tiazol-2- il] -piperidin-l-il}- etanona 5 2-fenoxi-l-{4- [4- (pi- peridin-l-carbonil) - M+l = = 414 2.41 tiazol-2-il] - piperidin-l-il } - etanona 10 éster ter-butílico del ácido 4- [4- (piperidin- M+l = = 380,3 2.42 1-carbonil) -tiazol-2- il] -piperidin-1- carboxílico 15 ciclohexil-metil-amida del ácido 2- [1- (2- M+l = = 454, 1 2.43 fenil-butiril ) - piperidin-4-il] - tiazol-4-carboxílico 20 ciclohexil-metil-amida del ácido 2-{l-[2-(4- M+l = 456 2.44 metoxi-fenil) -acetil] - piperidin-4-il } - tiazol-4-carboxílico 25 Ej emplo Nombre MS ciclohexil-metil-amida del ácido 2-[l-(2- M+l = 442,1 2.45 fenoxi-acetil) - piperidin-4-il] - tiazol-4-carboxílico Ejemplo 3 - Método B A 200 mg (0,5 mmol) de (octahidro-quinolin-l-il) - (2-piperidin-4-il-tiazol-4-il ) -metanona en 2 mi de DMF se añadieron 101,1 µ? (0,5 mmol, 1 eq) de l-butil-4-isocianato-benceno. La mezcla se agitó a 55 °C durante 16 h y la reacción se neutralizó con la adición de agua. El compuesto se extrajo con AcOEt y luego se purificó por cromatografía flash para obtener 38 mg (0,07 mmol, 13%) de un aceite.

Los siguientes compuestos se prepararon de una manera similar a la descrita con anterioridad (tabla 3) .

Tabla 3 Ej emplo Nombre MS sec-butilamida del ácido 4- [4- (octahidro-quinolin- M+l = 433 3.1 1-carbonil) -tiazol-2-il] - piperidin-l-carboxilico 3.2 ter-butilamida del ácido M+l = 433 Ejemplo Nombre MS 4- [4- (octahidro-quinolin- 7, 92 (m, 1H) 5, 83 1-carbonil) -tiazol-2-il] - (s, 1H) 4,02 (m, piperidin-l-carboxílico 2H) 3,84 (m, 1H) 3, 21 (m, 2H) 2,78 (m, 4H) 2,02- 1,32 (m, 16H) 1,27 (s, 9H) propilamida del ácido 4- [4- (octahidro-quinolin-1- M+l = 419 3.3 carbonil) -tiazol-2-il] - piperidin-l-carboxílico etilamida del ácido 4- [4- (octahidro-quinolin-1- M+l = 405 3.4 carbonil) -tiazol-2-il] - piperidin-l-carboxílico ciclopentilamida del ácido 4- [4- (octahidro- M+l = 445 3.5 quinolin-l-carbonil ) - tiazol-2-il] -piperidin-1- carboxílico isopropilamida del ácido M+l = 419 3.6 4- [4- (octahidro-quinolin- 1-carbonil) -tiazol-2-il] - Ejemplo Nombre MS piperidin-l-carboxílico pentilamida del ácido 4- [4- (octahidro-quinolin-1- M+l = 447 3.7 carbonil) -tiazol-2-il] - piperidin-l-carboxílico sec-butilamida del ácido 4- [4- (ciclohexil-ciclo- M+l = 433 3.8 propil-carbamoil ) -tiazol- 2-il] -piperidin-l- carboxílico ter-butilamida del ácido 4- [4- (ciclohexil- M+l = 433 3.9 ciclopropil-carbamoil ) - tiazol-2-il] -piperidin-l- carboxílico propilamida del ácido 4- [4- (ciclohexil- M+l = 419 3.10 ciclopropil-carbamoil) - tiazol-2-il] -piperidin-l- carboxílico etilamida del ácido 4- [4- M+l = 405 3.11 (ciclohexil-ciclopropil- carbamoil) -tiazol-2-il] - Ej emplo Nombre S piperidin-l-carboxílico ciclopentilamida del ácido 4- [4- (ciclohexil- M+l = 445 3.12 ciclopropil-carbamoil) - tiazol-2-il] -piperidin-l- carboxílico isopropilamida del ácido 4- [4- (ciclohexil- M+l = = 419 3.13 ciclopropil-carbamoil) - tiazol-2-il] -piperidin-1- carboxílico pentilamida del ácido 4- [4- (ciclohexil- M+l = = 447 3.14 ciclopropil-carbamoil ) - tiazol-2-il] -piperidin-1- carboxílico 4-metoxi-bencilamida del ácido 4- [4- (4-hidroxi- M+l = 513,2 3.15 octahidro-quinolin-1- carbonil) -tiazol-2-il] - piperidin-l-carboxílico (4-butil-fenil) -amida del M+l = 525,2 3.16 ácido 4- [4- (4-hidroxi- Ejemplo Nombre MS octahidro-quinolin-1- carbonil) -tiazol-2-il] - piperidin-l-carboxílico ácido 3-({4-[4- (ciclohexil-ciclopropil- M+l = 449,1 3.17 carbamoil) -tiazol-2-il] - piperidin-l-carbonil } - amino) -propiónico (4-butil-fenil ) -amida del ácido 4- [4- (ciclohexil- M+l = 509 3.18 ciclopropil-carbamoil ) - tiazol-2-il] -piperidin-l- carboxílico 4-metoxi-bencilamida del ácido 4- [4- (ciclohexil- M+l = 497,1 3.19 ciclopropil-carbamoil) - tiazol-2-il] -piperidin-l- carboxílico ácido 3-({4-[4- (octahidro-quinolin-1- M+l = 449,1 3.20 carbonil) -tiazol-2-il] - piperidin-l-carbonil } - amino) -propiónico Ej emplo Nombre MS (4-butil-fenil) -amida del ácido 4- [4- (octahidro- M+l = 509 3.21 quinolin-l-carbonil ) - 5 tiazol-2-il] -piperidin-1- carboxilico 4-metoxi-bencilamida del ácido 4- [4- (octahidro- M+l = 497, 1 3.22 quinolin-l-carbonil ) - 10 tiazol-2-il] -piperidin-1- carboxilico ácido 3- ( {4- [4- (piperi- din-l-carbonil) -tiazol-2- M+l = 395 3.23 il] -piperidin-l-carbo- 15 nil}-amino) -propiónico (4-butil-fenil) -amida del ácido 4- [4- (piperidin-1- M+l = 455,1 3.24 carbonil) -tiazol-2-il] - piperidin-l-carboxílico 20 4-metoxi-bencilamida del ácido 4- [4- (piperidin-1- M+l = 443 3.25 c rbonil) -t iazol-2-il] - piperidin-l-carboxílico 3.26 ácido 3-({4-[4- M+l = 423 Ej emplo Nombre MS (ciclohexil-metil- carbamoil) -tiazol-2-il] - piperidin-l-carbonil } - amino) -propiónico (4-butil-fenil ) -amida del ácido 4- [4- (ciclohexil- M+l = 483 3.27 metil-carbamoil) -tiazol- 2-il] -piperidin-1- carboxílico 4-metoxi-bencilamida del ácido 4- [4- (ciclohexil- M+l = 471,1 3.28 metil-carbamoil) -tiazol- 2-il] -piperidin-1- carboxílico Ejemplo 4 - Método C A 200 mg (0,5 mmol) de (octahidro-quinolin-l-il ) - (2-piperidin-4-il-tiazol-4-il ) -metanona en 2 mi de acetonitrilo se añadieron 94,9 mg (0,6 mmol, 1,2 eq) de carbonato de potasio y 44,3 µ? (0,5 mmol, 1 eq) de cloruro de metansulfonilo . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 h y la reacción se neutralizó con la adición de agua. El compuesto se extrajo con AcOEt y luego se purificó por cromatografía flash para obtener 69 mg (0,1 mmol, 28%) de un aceite.

Los siguientes compuestos se prepararon de una manera similar a la descrita con anterioridad (tabla 4) .

Tabla 4 Ej emplo Nombre MS (octahidro-quinolin-1- il) - [2- ( 1-trifluorom- M+l = 466 4.1 tansulfonil-piperidin- 4-il) -tiazol-4-il] - metanona {2- [1- (butan-l-sulfo- nil) -piperidin-4-il] - M+l = 454,1 4.2 tiazol-4-il } - (octahi- dro-quinolin-l-il) - metanona (octahidro-quinolin-1- il) -{2- [1- (propan-1- M+l = 440 4.3 sulfonil) -piperidin-4- il] -tiazol-4-il}- metanona [2- ( 1-etansulfonil- M+l = 426 4.4 piperidin-4-il) -tiazol- 4-il] - (octahidro- Ej emplo Nombre MS quinolin-l-il) -metanona ciclohexil-ciclopropil- amida del ácido 2-(l- M+l = 466 4.5 trifluorometansulfonil- piperidin-4-il ) -tiazol- 4-carboxílico ciclohexil-ciclopropil- amida del ácido 2- [1- M+l = 454, 1 4.6 (butan-l-sulfonil) - piperidin-4-il] -tiazol- 4-carboxílico ciclohexil-ciclopropil- amida del ácido 2- [1- M+l = 454, 1 4.7 (propan-2-sulfonil) - piperidin-4-il] -tiazol- 4-carboxílico ciclohexil-ciclopropil- amida del ácido 2- [1- M+l = 440 4.8 (propan-l-sulfonil) - piperidin-4-il] -tiazol- 4-carboxílico ciclohexil-ciclopropil- M+l = 426 4.9 amida del ácido 2-(l- Nombre MS etansulfonil-piperidin- 4-il) -tiazol-4-carboxilico (octahidro-quinolin-1-il) -{2- [1- (tiofen-2- M+l = : 480 sulfonil) -piperidin-4-il] -tiazol-4-il}-metanona ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2- [1- M+l = = 480 (tiofen-2-sulfonil ) -piperidin-4-il] -tiazol-4-carboxilico ciclohexil-ciclopropil- amida del ácido 2- [1- (4-trifluorometoxi- +l = = 558 bencensulfonil ) - piperidin-4-il] -tiazol- 4-carboxílico ciclohexil-ciclopropil- amida del ácido 2- [1- M+l = 492 (4-fluoro- bencensulfonil) - Ejemplo Nombre MS piperidin-4-il] -tiazol- 4-carboxílico (octahidro-quinolin-1- il)-{2-[l-(4- trifluorometoxi- M+l = = 558 4.14 bencensulfonil) - piperidin-4-il] -tiazol- 4-i1} -metanona {2- [1- (4-fluoro- bencensulfonil ) - M+l = = 492 4.15 piperidin-4-il] -tiazol- 4-il}- (octahidro- quinolin-l-il) -metanona {2- [1- (4-fluoro- bencensulfonil ) - piperidin-4-il] -tiazol- M+l = = 508,1 4.16 4-il}- (4-hidroxi- octahidro-quinolin-1- il ) -metanona (4-hidroxi-octahidro- quinolin-l-il) - [2- (1- M+l = = 428,1 4.17 metansulfonil- piperidin-4-il ) -tiazol- ombre S 4-il] -metanona ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2-[l- (2-piridin-4-il- M+l = 503 etansulfonil ) -piperidin-4-il] -tiazol-4-carboxilico piperidin-l-il-{2- [1- (2-piridin-4-il- +l = 449 etansulfonil ) -piperidin-4-il] -tiazol-4-i1 } -metanona ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2-[l- (4-metoxi- M+l = 504 bencensulfonil) -piperidin-4-il] -tiazol-4-carboxilico ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2- [1- M+l = 530, 2 (4-ter-butil-bencen_3ulfonil ) -piperidin-4-il] -tiazol- Ej emplo Nombre MS 4-carboxílico ciclohexil-ciclopropil- amida del ácido 2-(l- M+l = = 412, 1 4.22 metansulfonil- piperidin-4-il) -tiazol- 4-carboxilico {2- [1- (4-metoxi- bencensulfonil ) - M+l = = 504 4.23 piperidin-4-il] -tiazol- 4-il}- (octahidro- quinolin-l-il ) -metanona {2- [1- (4-ter-butil- bencensulfonil ) - M+l = 530,2 4.24 piperidin-4-il] -tiazol- 4-il } - (octahidro- quinolin-l-il ) -metanona [2- ( 1-metansulfonil- piperidin-4-il) -tiazol- M+l = 412, 1 4.25 4-il] - (octahidro- quinolin-l-il) -metanona {2- [1- (4-metoxi- M+l = 450 4.26 bencensulfonil ) - 7, 83 (s, 1H) 7,61 (d, piperidin-4-il] -tiazol- 2H) 7,11 (d, 2H) 3,53 Nombre MS 4-il } -piperidin-1-il- (m, 6H) 3,27 (s, 3H) metanona 2, 99 (m, 1H) 2,38 (m, 2H) 2,01 (m, 2H) 1, 53 (m, 8H) {2- [1- (4-ter-butil-bencensulfonil) - M+l = 476 piperidin-4-il] -tiazol-4-il } -piperidin-l-il-metanona [2- ( 1-metansulfonil-piperidin-4-il ) -tiazol- M+l = 358,1 4-il] -piperidin-l-il-metanona ciclohexil-metil-amida del ácido 2- [1- (4- M+l = 478,1 metoxi-bencensulfonil) -piperidin-4-il] -tiazol- 4-carboxílico ciclohexil-metil-amida M+l = 504 del ácido 2- [1- (4-ter- 8, 02 (s, 1H) 7, 62 (m, b til-bencensulfonil) - 4H) 2,03 (m, 2H) 3, 02 piperidin-4-il] -tiazol- (m, 3H) 2,43 (s, 3H) 4-carboxílico 2,37 (m, 1H) 2, 03 (m, Ej emplo Nombre MS 2H) 1,76 (m, 2H) 1,60 (m, 6H) 1,25 (s, 9H) 1,08 (m, 2H) 0,84 (m, 2H) ciclohexil-metil-amida del ácido 2-(l- M+l = 386 4.31 metansulfonil- piperidin-4-il ) -tiazol- 4-carboxílico Ejemplo 5 - Método D A 200 mg (0,6 mmol) de ( octahidro-quinol in-1 - i 1 ) -(2-piperidin-4-il-tiazol-4-il) -metanona en 3 mi de DMF se añadieron 165,7 mg (1,2 mmol, 2 eq) de carbonato de potasio, 10 mg (0,06 mmol, 0,1 eq) de yoduro de sodio y 77,28 µ? de 1-bromobutano . La mezcla se agitó a 100 °C durante 20 h y la reacción se neutralizó con la adición de agua. El compuesto se extrajo con AcOEt y luego se purificó por cromatografía flash para obtener 202 mg (0,5 mmol, 86%) de un aceite.

Los siguientes compuestos se prepararon de una manera similar a la descrita con anterioridad (tabla 5) .

Tabla 5 Ej em lo Nombre MS ciclohexil-ciclopropil- amida del ácido 2-(l- M+l = 430,2 5.1 ciclohexilmetil- piperidin-4-il ) -tiazol- 4-carboxílico [2- ( 1-ciclohexilmetil- piperidin-4-il ) -tiazol- M+l = = 430,2 5.2 4-il] - (octahidro- quinolin-l-il ) -metanona ciclohexil-ciclopropil- amida del ácido 2-[l-(2- M+l = = 444,2 5.3 ciclohexil-etil) - piperidin-4-il] -tiazol- 4-carboxílico ciclohexil-ciclopropil- amida del ácido 2- [1- M+l = = 432,2 5.4 ( tetrahidro-piran-2- ilmetil) -piperidin-4- il] -tiazol-4-carboxílico ciclohexil-ciclopropil- M+l = 373,1 5.5 amida del ácido 2-(l- cianometil-piperidin-4- Ej emplo Nombre MS il) -tiazol-4-carboxílico ciclohexil-ciclopropil- amida del ácido 2-(l- M+l = 391, 1 5.6 carbamoilmetil- piperidin-4-il) -tiazol- 4-carboxilico ciclohexil-ciclopropil- amida del ácido 2-(l- M+l = 404,1 5.7 pentil-piperidin-4-il ) - tiazol-4-carboxílico ciclohexil-ciclopropil- amida del ácido 2-(l- M+l = 390,2 5.8 isobutil-piperidin-4- il) -tiazol-4-carboxílico ciclohexil-ciclopropil- amida del ácido 2-[l-(3- M+l = 404 , 1 5.9 metil-butil) -piperidin- 4-il] -tiazol-4- carboxílico ciclohexil-ciclopropil- amida del ácido 2-(l- M+l = 390,2 5.10 butil-piperidin-4-il) - tiazol-4-carboxílico Ejemplo Nombre MS {2- [1- (2-ciclohexil- etil) -piperidin-4-il] - M+l = 444, 2 5.11 tiazol-4-il } - (octahidro- quinolin-l-il) -metanona (octahidro-quinolin-1- il) -{2- [1- (tetrahidro- M+l = 432,2 5.12 piran-2-ilmetil) - piperidin-4-il] -tiazol- 4-i1 } -metanona {4- [4- (octahidro- quinolin-l-carbonil) - M+l = 373, 1 5.13 tiazol-2-il] -piperidin- 1-il } -acetonitrilo 2-{4- [4- (octahidro- quinolin-l-carbonil) - M+l = 391, 1 5.14 tiazol-2-il] -piperidin- 1-il } -acetamida (octahidro-quinolin-1- il) - [2- (1-pentil- M+l = 404, 1 5.15 piperidin-4-il ) -tiazol- 4-il] -metanona [2- (1-isobutil- M+l = 390,2 5.16 piperidin-4-il) -tiazol- Ej emplo Nombre MS 4-il] - (octahidro- quinolin-l-il) -metanona {2- [1- (3-metil-butil) - piperidin-4-il] -tiazol- M+l = 404,1 5.17 4-il } - (octahidro- quinolin-l-il) -metanona [2- (l-butil-piperidin-4- il) -tiazol-4-il] - M+l = 390,2 5.18 (octahidro-quinolin-1- il ) -metanona Ejemplo 6 - Inhibition de ??-ß-HSD-l enzime assai La enzima 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 ( 11-beta-HSDl) humana recombinante se expresó en E. coli. Se adquirieron fracciones microsomales hepáticas de ratas y ratones de TEBU.

El ensayo de enzima 11-beta-HSDl se realizó en placas de microtitulación de 96 cavidades en un volumen total de 100 µ? que contenía 30 mM de buffer Hepes, pH 7,4 con 1 mM de EDTA, mezcla de sustrato de cortisona / NADPH (200 nM / 200 µ?) , G-6-P (1 mM) e inhibidores en diluciones seriadas. Las reacciones se iniciaron por adición de 10 µ? de ??-ß-HSD-l (3 µ9) de E. coli, o como fracciones microsomales provenientes de hígado de rata y ratón (2,5 µg) . Después de mezclar, las placas se agitaron durante 150 minutos a 37 °C. Las reacciones se terminaron con 10 µ? de solución de detención de ácido 18-beta-glicirretínico . Las determinaciones de los niveles de cortisol en las preparaciones de 11 beta-HSDl se monitorearon por HTRF (ensayo de HTRF cortisol de Cis bio international) .

La actividad se expresa en % de control o concentración para inhibir el 50% de la actividad de la enzima (IC50) (tabla 6) .

Tabla 6 Inhibición de Inhibición de ll-B-HSD-l humana 11-p-HSD-l murina Compuesto IC50 (µ? o nM) o IC50 (µ? o nM) o % de control a 1 µ? % de control a 1 µ? 4.11 720 nM — 4.18 1 µ? 49 % 4.20 280 nM 1 µ? Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Uso de un derivado de tiazol de conformidad con la fórmula (I) en donde : Rl, R2 son, de modo independiente entre sí, alquilo, cicloalquilo o heterociclilo, en donde el alquilo, cicloalquilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de alquilo, cicloalquilo o hidroxilo o Rl, R2 y el nitrógeno al que están unidos forman un anillo mono- o bicíclico saturado que contiene 3- 20, con preferencia, 6-10 átomos, que opcionalmente contiene al menos otro heteroátomo seleccionado de N, S u O y que opcionalmente está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, alquilo, hidroxilo, =0 (oxígeno del carbonilo) , arilo o heteroarilo; es alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aril-alquilo, heteroarilo o heteroaril- alquilo, en donde alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aril-alquilo, heteroarilo o heteroaril-alquilo está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, hidroxilo, C(0)OH, CN, C(0)-NH2, carbamoílo, acetamida, alquilo, arilo, fenilo, metoxi-fenilo, fluorofenilo, fenoxi, ariloxi, alquiloxi, alquil Cl-C4-oxi, metoxi , trifluorometilo, trifluorometoxi , trifluorometiltio, alquiloxicarbonilo, alquil Cl- C4-oxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquil C1-C4- carbonilo, R4R5-N-alquil Cl-C4-oxi o alquil C1-C4- S(0)n, en donde n es 0, 1 ó 2 ; R4 , R5 son, de modo independiente entre sí, alquilo o cicloalquilo; X es un enlace directo, C(O), C(0)0, S (0) 2 o C(0)NH; y sus sales, derivados, profármacos, solvatos y estereoisómeros fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, como inhibidor de ??-ß-HSD-l.

2. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde de conformidad con la fórmula (I) RI( R2 son, de modo independiente entre sí, alquilo o cicloalquilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de alquilo, cicloalquilo o hidroxilo.

3. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en donde de conformidad con la fórmula (I) Rl , R2 son, de modo independiente entre sí, metilo, ciclopropilo o ciclohexilo, opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de alquilo, cicloalquilo o hidroxilo.

4. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde de conformidad con la fórmula (I) Rl, R2 y el nitrógeno al que están unidos forman un anillo mono- o bicíclico saturado que contiene 6-10 átomos, que opcionalmente está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, alquilo, hidroxilo, =0 (oxígeno del carbonilo) , arilo o heteroarilo.

5. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 4, en donde de conformidad con la fórmula (I) Rl, R2 y el nitrógeno al que están unidos forman piperidina u octahidroquinolina, que opcionalmente está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, alquilo, hidroxilo, =0 (oxígeno del carbonilo) , arilo o heteroarilo.

6. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde de conformidad con la fórmula (I) X es un enlace directo; R3 es alquilo, cicloalquil-alquilo o heterociclil- alquilo, opcionaluiente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, hidroxilo, C(0)OH, CN, C(0)-NH2, carbamoílo, acetamida, alquilo, arilo, fenilo, metoxi-fenilo, fluorofenilo, fenoxi, ariloxi, alquiloxi, alquil Cl-C4-oxi, metoxi , trifluorometilo, trifluorometoxi , trifluorometiltio, alquiloxicarbonilo, alquil Cl-C4-oxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquil Cl-C4-carbonilo, R4R5-N- alquil Cl-C4-oxi o alquil Cl-C4-S(0)n, en donde n es 0, 1 ó 2.

7. El uso de conformidad con la reivindicación 6, en donde de conformidad con la fórmula (I) X es un enlace directo; R3 es ciclohexil-metilo, ciclohexil-etilo, tetrahidropiril-metilo, ciano-metilo, pentilo, isobutilo, butilo, metil-butilo o aminocarbonil- metilo.

8. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde de conformidad con la fórmula (I) X es C(0) o C(0)0; R3 es alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, hidroxilo, C(0)OH, CN, C(0)-NH2, carbamoílo, acetamida, alquilo, arilo, fenilo, metoxi-fenilo, fluorofenilo, fenoxi, ariloxi, alquiloxi, alquil Cl-C4-oxi, metoxi, trifluorometilo , trifluorometoxi , trifluorometiltio , alquiloxicarbonilo, alquil Cl-C4-oxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquil Cl-C4-carbonilo, R4R5-N- alquil Cl-C4-oxi o alquil Cl-C4-S(0)n, en donde n es 0, 1 ó 2.

9. El uso de conformidad con la reivindicación 8, en donde de conformidad con la fórmula (I) X es C(O) o C(0)0; R3 es metilo, etilo, propilo, dimetil-propilo, butilo, pentilo, ter. -butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo o piridinilo, opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, hidroxilo, C(0)0H, CN, C(O)- NH2, carbamoílo, acetamida, alquilo, arilo, fenilo, metoxi-fenilo, fluorofenilo, fenoxi, ariloxi, alquiloxi, alquil Cl-C4-oxi, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi , trifluorometiltio, alquiloxicarbonilo, alquil Cl-C4-oxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquil Cl- C4-carbonilo, R4R5-N-alquil Cl-C4-oxi o alquil C1-C4- S(0)n, en donde n es 0, 1 ó 2.

10. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde de conformidad con la fórmula (I) X es C(0)NH; R3 es alquilo o cicloalquilo, opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, hidroxilo, C(0)OH, CN, C(0)-NH2/ carbamoílo, acetamida, alquilo, arilo, fenilo, metoxi-fenilo, fluorofenilo, fenoxi, ariloxi, alqüiloxi, alquil Cl-C4-oxi, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi , trifluorometiltio , alquiloxicarbonilo, alquil Cl-C4-oxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquil Cl-C4-carbonilo , R4R5-N-alquil Cl-C4-oxi o alquil Cl-C4-S(0)n, en donde n es 0, 1 ó 2.

11. El uso de conformidad con la reivindicación 10, en donde de conformidad con la fórmula (I) X es C(0)NH; R3 es etilo, propilo, isopropilo, butilo, pentilo o ciclopentilo .

12. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde de conformidad con la fórmula (I) X es S(0)2; R3 es alquilo, arilo, heteroarilo, aril-alquilo o heteroaril-alquilo, opcionalraente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, hidroxilo, C(0)OH, CN, C(0)-NH2, carbamoílo, acetamida, alquilo, arilo, fenilo, metoxi-fenilo, fluorofenilo, fenoxi, ariloxi, alquiloxi, alquil Cl-C4-oxi,- metoxi , trifluorometilo, trifluorometoxi , trifluorometiltio, alquiloxicarbonilo, alquil Cl-C4-oxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquil Cl-C4-carbonilo, R4R5-N-alquil Cl-C4-oxi o alquil Cl-C4-S(0)n, en donde n es 0, 1 ó 2.

13. El uso de conformidad con la reivindicación 12, en donde de conformidad con la fórmula (I) X es S(0)2; R3 es metilo, etilo, propilo, butilo, fenil-metilo, piridinil-etilo o tiofenilo, opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, hidroxilo, C(0)OH, CN, C(0)-NH2, carbamoílo, acetamida, alquilo, arilo, fenilo, metoxi-fenilo, fluorofenilo, fenoxi, ariloxi, alquiloxi, alquil Cl-C4-oxi, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi , trifluorometiltio, alquiloxicarbonilo, alquil Cl-C4-oxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquil Cl-C4-carbonilo, R4R5-N-alquil Cl-C4-oxi o alquil Cl-C4-S(0)n, en donde n es 0, 1 ó 2.

14. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde el derivado de tiazol está seleccionado del grupo que consiste en: a) 3 , 3-dimetil-l- (4- [4- (octahidro-quinolin-l-carbonil ) - tiazol-2-il] -piperidin-l-il} -butan-l-ona b) (octahidro-quinolin-l-il ) -{2- [1- (piridin-3-carbonil) - piperidin-4-il] -tiazol-4-il } -metanona c) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2-(l- ciclohexancarbonil-piperidin-4-il ) -tiazol-4- carboxílico d) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2-(l- ciclopentancarbonil-piperidin-4-il ) -tiazol-4- carboxílico e) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2-(l- ciclobutancarbonil-piperidin-4-il) -tiazol-4- carboxílico f) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2-(l- ciclopropancarbonil-piperidin-4-il ) -tiazol-4- carboxilico g) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2-[l-(3- ciclopentil-propionil ) -piperidin-4-il] -tiazol-4- carboxílico h) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2- [1- (2-etil- butiril) -piperidin-4-il] -tiazol-4-carboxílico i) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2-[l-(3,3- dimetil-butiril) -piperidin-4-il] -tiazol-4- carboxílico ;iclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2- [1- (3-metil butiril) -piperidin-4-il] -tiazol-4-carboxílico ;iclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2- (1-isobutiril piperidin-4-il ) -tiazol-4-carboxílico ;iclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2- (1-pentanoil piperidin-4-il) -tiazol-4-carboxílico :iclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2- (1-propionil piperidin-4-il ) -tiazol-4-carboxílico ::iclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2-(l-acetil piperidin-4-il) -tiazol-4-carboxílico _:iclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2- [1- (piridin-3 carbonil) -piperidin-4-il] -tiazol-4-carboxílico _:iclohexil-ciclopropil-atnida del ácido 2-[l-(4 trifluorometoxi-benzoil) -piperidin-4-il] -tiazol-4- carboxílico [2- ( l-ciclohexancarbonil-piperidin-4-il ) -tiazol-4-il] - (octahidro-quinolin-l-il ) -metanona [2- (l-ciclopentancarbonil-piperidin-4-il) -tiazol-4-il] - (octahidro-quinolin-l-il) -metanona [2- ( l-ciclobutancarbonil-piperidin-4-il ) -tiazol-4-il] - (octahidro-quinolin-l-il ) -metanona [2- (l-ciclopropancarbonil-piperidin-4-il) -tiazol-4-il] - (octahidro-quinolin-l-il ) -metanona 3-ciclopentil-1- { 4- [4- (octahidro-quinolin-l-carbonil) - tiazol-2-il] -piperidin-l-il } -propan-l-ona v) 2-etil-l-{4- [4- (octahidro-quinolin-l-carbonil) -tiazol-2- il] -piperidin-l-il } -butan-l-ona w) 3-metil-l- {4- [4- (octahidro-quinolin-l-carbonil ) -tiazol- 2-il] -piperidin-l-il } -butan-l-ona ¦ x) 2-metil-l-{4- [4- (octahidro-quinolin-l-carbonil ) -tiazol- 2-il] -piperidin-l-il } -propan-l-ona y) l-{4- [4- (octahidro-quinolin-l-carbonil) -tiazol-2-il] - piperidin-l-il } -pentan-l-ona z) l-{4- [4- (octahidro-quinolin-l-carbonil ) -tiazol-2-il] - piperidin-l-il } -propan-l-ona aa) 1- {4- [4- (octahidro-quinolin-l-carbonil) -tiazol-2-il] - piperidin-l-il } -etanona bb) (octahidro-quinolin-l-il) -{2- [1- (4-trifluorometoxi- benzoil) -piperidin-4-il] -tiazol-4-il } -metanona cc) {2- [1- (4-fluoro-benzoil) -piperidin-4-il] -tiazol-4-il } - (octahidro-quinolin-l-il) -metanona dd) {2- [1- (4-fluoro-benzoil) -piperidin-4-il] -tiazol-4-il } - (4-hidroxi-octahidro-quinolin-l-il) -metanona ee) l-{4- [4- (4-hidroxi-octahidro-quinolin-l-carbonil ) - tiazol-2-il] -piperidin-l-il } -2- (4-metoxi-fenil ) - etanona ff) éster . ter-butílico del ácido 4- [4- (4-hidroxi-octahidro- quinolin-l-carbonil) -tiazol-2-il] -piperidin-1- carboxílico gg) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2- [1- (2-fenil- butiril) -piperidin-4-il] -tiazol-4-carboxílico hh) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2-{l-[2-(4- metoxi-fenil) -acetil] -piperidin-4-il } -tiazol-4- carboxilico ii) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2- [1- (2-fenoxi- acetil) -piperidin-4-il] -tiazol-4-carboxílico jj) éster ter-butílico del ácido 4- [4- (ciclohexil- ciclopropil-carbamoil) -tiazol-2-il] -piperidin-1- carboxílico kk) l-{4- [4- (octahidro-quinolin-l-carbonil) -tiazol-2-il] - piperidin-l-il } -2-fenil-butan-l-ona 11) 2- (4-metoxi-fenil ) -l-{4- [4- (octahidro-quinolin-l- carbonil) -tiazol-2-il] -piperidin-l-il }-etanona mm) l-{4- [4- (bctahidro-quinolin-l-carbonil) -tiazol-2-il] - piperidin-l-il } -2-fenoxi-etanona nn) éster ter-butílico del ácido 4- [4- (octahidro-quinolin-l- carbonil) -tiazol-2-il] -piperidin-l-carboxílico oo) 2-fenil-l-{4- [4- (piperidin-l-carbonil) -tiazol-2-il] - piperidin-l-il } -butan-l-ona pp) 2- (4-metoxi-fenil) -l-{4- [4- (piperidin-l-carbonil) - tiazol-2-il] -piperidin-l-il }-etanona qq) 2-fenoxi-l-{4- [4- (piperidin-l-carbonil) -tiazol-2-il] - piperidin-l-il } -etanona rr) éster ter-butílico del ácido 4- [4- (piperidin-1- carbonil) -tiazol-2-il] -piperidin-l-carboxílico ss) ciclohexil-metil-amida del ácido 2- [1- (2-fenil-butiril) - piperidin-4-il] -tiazol-4-carboxílico tt) ciclohexil-metil-amida del ácido 2- { 1- [2- (4-metoxi- fenil) -acetil] -piperidin-4-il } -tiazol-4-carboxílico uu) ciclohexil-metil-amida del ácido 2- [1- (2-fenoxi-acetil) - piperidin-4-il] -tiazol-4-carboxílico w) sec-butilamida del ácido 4- [4- (octahidro-quinolin-1- carbonil) -tiazol-2-il] -piperidin-1-carboxílico ww) ter-butilamida del ácido 4- [4- (octahidro-quinolin-1- carbonil) -tiazol-2-il] -piperidin-1-carboxílico xx) propilamida del ácido 4- [4- (octahidro-quinolin-1- carbonil) -tiazol-2-il] -piperidin-1-carboxílico yy) etilamida del ácido 4- [4- (octahidro-quinolin-1- carbonil) -tiazol-2-il] -piperidin-1-carboxílico zz) ciclopentilamida del ácido 4- [4- (octahidro-quinolin-1- carbonil) -tiazol-2-il] -piperidin-1-carboxílico aaa) isopropilamida del ácido 4- [4- (octahidro-quinolin-1- carbonil) -tiazol-2-il] -piperidin-1-carboxílico bbb) pentilamida del ácido 4- [4- (octahidro-quinolin-1- carbonil) -tiazol-2-il] -piperidin-l-carboxílico ccc) sec-butilamida del ácido 4- [4- (ciclohexil-ciclopropil- carbamoil) -tiazol-2-il] -piperidin-l-carboxílico ddd) ter-butilamida del ácido 4- [4- (ciclohexil-ciclopropil- carbamoil) -tiazol-2-il] -piperidin-l-carboxílico eee) propilamida del ácido 4- [4- (ciclohexil-ciclopropil- carbamoil) -tiazol-2-il] -piperidin-l-carboxílico fff) etilamida del ácido 4- [4- (ciclohexil-ciclopropil- carbamoil) -tiazol-2-il] -piperidin-l-carboxílico ggg) ciclopentilamida del ácido 4- [4- (ciclohexil-ciclopropil- carbamoil) -tiazol-2-il] -piperidin-l-carboxílico hhh) isopropilamida del ácido 4- [4- (ciclohexil-ciclopropil- carbamoil) -tiazol-2-il] -piperidin-l-carboxílico iii) pentilamida del ácido 4- [4- (ciclohexil-ciclopropil- carbamoil) -tiazol-2-il] -piperidin-l-carboxílico jjj) 4-metoxi-bencilamida del ácido 4- [4- (4-hidroxi- octahidro-quinolin-l-carbonil ) -tiazol-2-il] - piperidin-l-carboxílico kkk) (4-butil-fenil) -amida del ácido 4- [4- (4-hidroxi- octahidro-quinolin-l-carbonil ) -tiazol-2-il] - piperidin-l-carboxílico 111) ácido 3- ( {4- [4- (ciclohexil-ciclopropil-carbamoil) - tiazol-2-il] -piperidin-l-carbonil } -amino) -propiónico mmm) (4-butil-fenil) -amida del ácido 4- [4- (ciclohexil ciclopropil-carbamoil ) -tiazol-2-il] -piperidin-l- carboxílico nnn) 4-metoxi-bencilamida del ácido 4- [4- (ciclohexil ciclopropil-carbamoil) -tiazol-2-il] -piperidin-l- carboxílico ooo) ácido 3- ({ 4- [4- (octahidro-quinolin-l-carbonil ) -tiazol-2 il] -piperidin-l-carbonil } -amino) -propiónico pp) (4-butil-fenil) -amida del ácido 4- [4- (octahidro- quinolin-l-carbonil) -tiazol-2-il] -piperidin-1- carboxilico qqq) 4-metoxi-bencilamida del ácido 4- [4- (octahidro-quinolin 1-carbonil) -tiazol-2-il] -piperidin-1-carboxílico rrr) ácido 3- ( {4- [4- (piperidin-l-carbonil) -tiazol-2-il] piperidin-l-carbonil }-amino) -propiónico sss) (4-butil-fenil) -amida del ácido 4- [4- (piperidin-1 carbonil) -tiazol-2-il] -piperidin-1-carboxílico ttt) 4-metoxi-bencilamida del ácido 4- [4- (piperidin-1 carbonil) -tiazol-2-il] -piperidin-l-carboxílico uuu) ácido 3- ( {4- [4- (ciclohexil-metil-carbamoil) -tiazol-2 il] -piperidin-l-carbonil } -amino) -propiónico vw) (4-butil-fenil) -amida del ácido 4- [4- (ciclohexil-metil carbamoil) -tiazol-2-il] -piperidin-l-carboxílico www) 4-metoxi-bencilamida del ácido 4- [4- (ciclohexil-metil carbamoil) -tiazol-2-il] -piperidin-l-carboxílico xxx) (octahidro-quinolin-l-il) - [2- ( 1-trifluorometansulfonil- piperidin-4-il) -tiazol-4-il] -metanona yyy) {2- [1- (butan-l-sulfonil) -piperidin-4-il] -tiazol-4-il } - (octahidro-quinolin-l-il ) -metanona zzz) (octahidro-quinolin-l-il) -{2- [1- (propan-l-sulfonil ) - piperidin-4-il] -tiazol-4-il } -metanona aaaa) [2- ( 1-etansulfonil-piperidin-4-il) -tiazol-4-il] - (octahidro-quinolin-l-il ) -metanona bbbb) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2-(l- trifluorometansulfonil-pipe idin-4-il ) -tiazol-4- carboxílico cccc) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2- [1- (butan- 1-sulfonil) -piperidin-4-il] -tiazol-4-carboxílico dddd) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2- [1- (propan- 2-sulfonil) -piperidin-4-il] -tiazol-4-carboxílico eeee) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2- [1- (propan- 1-sulfonil) -piperidin-4-il] -tiazol-4-carboxílico ffff) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2-(l- etansulfonil-piperidin-4-il) -tiazol-4-carboxílico gggg) (octahidro-quinolin-l-il) -{2- [1- (tiofen-2-sulfonil ) - piperidin-4-il] -tiazol-4-il } -metanona hhhh) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2- [1- (tiofen- 2-sulfonil) -piperidin-4-il] -tiazol-4-carboxílico iiii) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2-[l-(4- trifluorometoxi-bencensulfonil) -piperidin-4-il] - tiazol-4-carboxílico jjjj) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2-[l-(4- fluoro-bencensulfonil ) -piperidin-4-il] -tiazol-4- carboxílico kkkk) (octahidro-quinolin-l-il) -{2- [1- (4-trifluorometoxi- bencensulfonil) -piperidin-4-il] -tiazo.l-4-il } - metanona 1111) { 2- [1- (4-fluoro-bencensulfonil) -piperidin-4-il] - tiazol-4-il } - (octahidro-quinolin-l-il) -metanona {2- [1- (4-fluoro-bencensulfonil) -piperidin-4-il] - tiazol-4-il } - (4-hidroxi-octahidro-quinolin-l-il) - metanona nnnn) (4-hidroxi-octahidro-quinolin-l-il ) - [2- (1- metansulfonil-piperidin-4-il) -tiazol-4-il] -metanona oooo) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2- [1- (2 piridin-4-il-etansulfonil ) -piperidin-4-il] -tiazol-4- carboxílico piperidin-l-il-{2- [1- (2-piridin-4-il-etansulfonil) - piperidin-4-il] -tiazol-4-il} -metanona ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2- [1- (4 metoxi-bencensulfonil) -piperidin-4-il] -tiazol-4- carboxílico ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2-[l-(4-ter butil-bencensulfonil) -piperidin-4-il] -tiazol-4- carboxílico ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2-(l metansulfonil-piperidin-4-il) -tiazol-4-carboxílico {2- [1- (4-metoxi-bencensulfonil ) -piperidin-4-il] - tiazol-4-il } - (octahidro-quinolin÷-l-il ) -metanona {2- [1- (4-ter-butil-bencensulfonil) -piperidin-4-il] - tiazol-4-il } - (octahidro-quinolin-l-il ) -metanona [2- ( 1-metansulfonil-piperidin-4-il ) -tiazol-4-il] - (octahidro-quinolin-l-il) -metanona wwww) {2- [1- (4-metoxi-bencensulfonil) -piperidin-4-il] - tiazol-4-il } -piperidin-l-il-metanona xxxx) {2- [1- (4-ter-butil-bencensulfonil) -piperidin-4-il] - tiazol-4-il } -piperidin-l-il-metanona yyyy) [2- (l-metansulfonil-piperidin-4-il) -tiazol-4-il] - piperidin-l-il-metanona zzzz) ciclohexil-metil-amida del ácido 2- [1- (4-metoxi- bencensulfonil) -piperidin-4-il] -tiazol-4-carboxílico aaaaa ciclohexil-metil-amida del ácido 2- [1- (4-ter-butil- bencensulfonil ) -piperidin-4-il] -tiazol-4-carboxílico bbbbb) ciclohexil-metil-amida del ácido 2- ( 1-metansulfonil- piperidin-4-il) -tiazol-4-carboxílico ccccc) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2-(l- ciclohexilmetil-piperidin-4-il) -tiazol-4-carboxílico ddddd) [2- (l-ciclohexilmetil-piperidin-4-il) -tiazol-4-il] - (octahidro-quinolin-l-il ) -metanona eeeee) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2- [1- (2- ciclohexil-etil) -piperidin-4-il] -tiazol-4- carboxílico fffff) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2- [1- (tetrahidro-piran-2-ilmetil) -piperidin-4-il] -tiazol- 4-carboxílico ggggg) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2-(l- cianometil-piperidin-4-il ) -tiazol-4-carboxílico hhhhh) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2-(l- carbamoilmetil-piperidin-4-il) -tiazol-4-carboxílico ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2-(l-pentil piperidin-4-il ) -tiazol-4-carboxílico ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2-(l isobutil-piperidin-4-il) -tiazol-4-carboxílico ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2-[l-(3 metil-butil ) -piperidin-4-il] -tiazol-4-carboxílico ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2-(l-butil piperidin-4-il ) -tiazol-4-carboxílico {2- [1- (2-ciclohexil-etil) -piperidin-4-il] -tiazol-4-il } - (octahidro-quinolin-l-il ) -metanona (octahidro-quinolin-l-il) -{2- [1- (tetrahidro-piran-2-ilmetil) -piperidin-4-il] -tiazol-4-il } -metanona {4- [4- (octahidro-quinolin-l-carbonil) -tiazol-2-il] -piperidin-l-il } -acetonitrilo 2-{4- [4- (octahidro-quinolin-l-carbonil) -tiazol-2-il] -piperidin-l-il } -acetamida (octahidro-quinolin-l-il) - [2- ( l-pentil-piperidin-4- il) -tiazol-4-il] -metanona [2- (l-isobutil-piperidin-4-il) -tiazol-4-il] - (octahidro-quinolin-l-il ) -metanona {2- [1- (3-metil-butil) -piperidin-4-il] -tiazol-4-il } - (octahidro-quinolin-1-i1 ) -metanona [2- (l-butil-piperidin-4-il) -tiazol-4-il] - (octahidro quinolin-l-il ) -metanona

15. Proceso de preparación de un derivado de tiazol de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 , caracterizado porque comprende las etapas: a) se hace reaccionar éster ter-butílico del ácido 4- tiocarbamoil-piperidin-l-carboxílico con bromopiruvato de etilo para obtener éster ter-butílico del ácido 4- (2- etoxicarbonil-2-oxo-etilsulanilcarbonimidoil) -piperidin- 1-carboxílico ("reacción de adición"), y b) se convierte el éster ter-butílico del ácido 4- (2- etoxicarbonil-2-oxo-etilsulanilcarbonimidoil) -piperidin- 1-carboxílico en éster ter-butílico del ácido 4-(4- etoxicarbonil-tiazol-2-il ) -piperidin-l-carboxílico ( "ciclación" ) , y c) se hace reaccionar éster ter-butílico del ácido 4- (4- etoxicarbonil-tiazol-2-il) -piperidin-l-carboxílico con un ácido para obtener éster ter-butílico del ácido 4-(4- carboxi-tiazol-2-il) -piperidin-l-carboxílico ("acidificación 1"), y se hace reaccionar éster ter-butílico del ácido 4- (4- carboxi-tiazol-2-il) -piperidin-l-carboxílico con Rl-NH-R2 , donde Rl , R2 tienen el significado definido con anterioridad, para obtener éster ter-butílico del ácido 4-{4- (RlR2N-carbonil) -tiazol-2-il } -piperidin-1- carboxílico ( "amidación" ) , y se hace reaccionar éster ter-butílico del ácido 4-{4- (RlR2N-carbonil) -tiazol-2-il } -piperidin-l-carboxílico con un ácido para obtener 4-{4- (RlR2N-carbonil ) -tiazol- 2-il}-piperidina ("acidificación 2"), y fl) se hace reaccionar 4-{4- (RlR2N-carbonil) -tiazol-2- il}-piperidina con cloruro de acilo para obtener 4-{4- (RlR2N-carbonil) -tiazol-2-il } -piperidin-l-carbonil-R3 ( "acilación" ) , donde R3 tiene el significado definido con anterioridad, o f2) se hace reaccionar 4- {4- (RlR2N-carbonil ) -tiazol-2-il } - piperidina con isocianato para obtener 4-{4-(RlR2N- carbonil ) -tiazol-2-il} -piperidin-l-carbamoil-R3 ( "carbamoilación" ) , donde R3 tiene el significado definido con anterioridad, o f3) se hace reaccionar 4-{4- (RlR2N-carbonil) -tiazol-2-il } - piperidina con cloruro de sulfonilo para obtener 4-{4- (RlR2N-carbonil) -tiazol-2-i1 } -piperidin-l-sulfonil-R3 ( "sulfonilación" ) , donde R3 tiene el significado definido con anterioridad, o se hace reaccionar 4-{4- (RlR2N-carbonil) -tiazol-2-il } piperidina con carboxi-cloruro para obtener 4-{4-(RlR2N carbonil) -tiazol-2-il }-piperidin-l-carboxil-R3 ( "carboxilación" ) , donde R3 tiene el significad definido con anterioridad, o f5) se hace reaccionar 4-{4- (RlR2N-carbonil) -tiazol-2-il } - piperidina con un bromuro para obtener 4-{4-(RlR2N- carbonil) -tiazol-2-il } -piperidin-l-R3 ( "alquilación" ) , donde R3 tiene el significado definido con anterioridad.

16. Medicamento que comprende al menos un derivado de tiazol de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque se usa en el tratamiento y/o la profilaxis de condiciones fisiológicas y/o patofisiológicas , que son causadas, mediadas y/o propagadas por altos niveles de cortisol.

17. Medicamento que comprende al menos un derivado de tiazol de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque se usa en el tratamiento y/o la profilaxis de condiciones fisiológicas y/o patofisiológicas seleccionadas del grupo que consiste en síndrome metabólico, diabetes, en especial diabetes mellitus no insulinodependiente , prediabetes, resistencia a la insulina, baja tolerancia a la glucosa, hiperglucemia , obesidad y trastornos relacionados con el peso, trastornos de los lípidos tales como dislipidemia, hiperlipidemia , hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, bajos niveles de HDL o altos niveles de LDL, glaucoma, osteoporosis , efectos mediados por glucocorticoides sobre la función neuronal, tales como alteración cognitiva, ansiedad o depresión, enfermedad neurodegenerativa, trastornos inmunes tales como tuberculosis, lepra o psoriasis, hipertensión, aterosclerosis y sus secuelas, reestenosis vascular, enfermedades cardiovasculares, pancreatitis, retinopatía, neuropatía y nefropatía.

18. El medicamento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 17, caracterizado porque el medicamento comprende al menos una sustancia adicional farmacológicamente activa.

19. El medicamento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 17, caracterizado porque el medicamento se aplica antes y/o durante y/o después del tratamiento con al menos una sustancia adicional farmacológicamente activa.

20. Derivados de tiazol seleccionados del grupo caracterizado porque consiste en: a) 3 , 3-dimetil-l- {4- [4- (octahidro-quinolin-l-carbonil ) - t iazol-2-il] -piperidin-l-il } -butan-l-ona b) (octahidro-quinolin-l-il) -{2- [1- (piridin-3-carbonil) - piperidin-4-il] -tiazol-4-il } -metanona c) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2-(l- ciclohexancarbonil-piperidin-4-il ) -tiazol-4- carboxílico d) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2- (1- ciclopentancarbonil-piperidin-4-il) -tiazol-4- carboxílico e) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2-(l- ciclobutancarbonil-piperidin-4-il) -tiazol-4- carboxílico f) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2-(l- ciclopropancarbonil-piperidin-4-il ) -tiazol-4- carboxílico g) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2-[l-(3- ciclopentil-propionil ) -piperidin-4-il] -tiazol-4- carboxílico h) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2- [1- (2-etil- butiril) -piperidin-4-il] -tiazol-4-carboxílico ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2-[l-(3,3-dimetil-butiril) -piperidin-4-il] -tiazol-4-carboxílico ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2- [1- ( 3-metil-butiril) -piperidin-4-il] -tiazol-4-carboxílico ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2-(l isobutiril-piperidin-4-il) -tiazol-4-carboxílico ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2-(l pentanoil-piperidin-4-il ) -tiazol-4-carboxílico ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2-(l propionil-piperidin-4-il ) -tiazol-4-carboxílico ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2- (1-acetil piperidin-4-il) -tiazol-4-carboxílico ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2- [1- (piridin 3-carbonil) -piperidin-4-il] -tiazol-4-carboxílico ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2-[l-(4 trifluorometoxi-benzoil) -piperidin-4-il] -tiazol-4- carboxílico [2- (l-ciclohexancarbonil-piperidin-4-il) -tiazol-4- il] - (octahidro-quinolin-l-il) -metanona [2- (l-ciclopentancarbonil-piperidin-4-il) -tiazol-4- il] - (octahidro-quinolin-l-il) -metanona [2- ( l-ciclobutancarbonil-piperidin-4-il ) -tiazol-4- il] - (octahidro-quinolin-l-il) -metanona [2- (l-ciclopropancarbonil-piperidin-4-il) -tiazol-4- il] - (octahidro-quinolin-l-il) -metanona 3-ciclopentil-1- { 4- [4- (octahidro-quinolin-l-carbonil) -tiazol-2-il] -piperidin-l-il}-propan-l-ona 2-etil-l-{4- [4- (octahidro-quinolin-l-carbonil) -tiazol-2-il] -piperidin-l-il } -butan-l-ona 3-metil-l-{4- [4- (octahidro-quinolin-l-carbonil) -tiazol-2-il] -piperidin-l-il } -butan-l-ona 2-metil-l- {4- [4- (octahidro-quinolin-l-carbonil) -tiazol-2-il] -piperidin-l-il } -propan-l-ona l-{4- [4- (octahidro-quinolin-l-carbonil) -tiazol-2-il] -piperidin-l-il } -pentan-l-ona l-{4- [4- (octahidro-quinolin-l-carbonil ) -tiazol-2-il] -piperidin-l-il } -propan-l-ona l-{4- [4- (octahidro-quinolin-l-carbonil ) -tiazol-2-il]¦ piperidin-l-il } -etanona (octahidro-quinolin-l-il ) -{2- [1- (4-trifluorometoxi-benzoil) -piperidin-4-il] -tiazol-4-il } -metanona {2- [1- (4-fluoro-benzoil) -piperidin-4-il] -tiazol-4-il }- (octahidro-quinolin-l-il) -metanona {2- [1- (4-fluoro-benzoil) -piperidin-4-il] -tiazol-4-il}- (4-hidroxi-octahidro-quinolin-l-il) -metanona l-{4- [4- (4-hidroxi-octahidro-quinolin-l-carbonil) -tiazol-2-il] -piperidin-l-il } -2- (4-metoxi-fenil ) -etanona éster ter-butílico del ácido 4- [4- (4-hidrox octahidro-quinolin-l-carbonil) -tiazol-2-il] -piperidin-l-carboxílico ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2- [1- (2-fenil butiril) -piperidin-4-il] -tiazol-4-carboxílico ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2-{l-[2-(4 metoxi-fenil) -acetil] -piperidin-4-il } -tiazol-4-carboxílico ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2-[l-(2 fenoxi-acetil) -piperidin-4-il] -tiazol-4-carboxílico éster ter-butílico del ácido 4- [4- (ciclohexil ciclopropil-carbamoil) -tiazol-2-il] -piperidin-1-carboxílico 1- {4- [4- (octahidro-quinolin-l-carbonil) -tiazol-2-il] -piperidin-l-il } -2-fenil-butan-l-ona 2- (4-metoxi-fenil) -l-{4- [4- (octahidro-quinolin-l-carbonil) -tiazol-2-il] -piperidin-l-il } -etanona 1- {4- [4- (octahidro-quinolin-l-carbonil) -tiazol-2-il] -piperidin-l-il } -2-fenoxi-etanona éster ter-butílico del ácido 4- [4- (octahidro quinolin-l-carbonil) -tiazol-2-il] -piperidin-1- carboxílico 2-fenil-l-{4- [4- (piperidin-l-carbonil) -tiazol-2-il] -piperidin-l-il } -butan-l-ona 2- (4-metoxi-fenil) -l-{4- [4- (piperidin-l-carbonil) - tiazol-2-il] -piperidin-l-il } -etanona 2-fenoxi-l-{4- [4- (piperidin-l-carbonil) -tiazol-2-il] -piperidin-l-il } -etanona éster ter-butílico del ácido 4- [4- (piperidin-1 carbonil) -tiazol-2-il] -piperidin-l-carboxílico ciclohexil-metil-amida del ácido 2- [1- (2-fenil butiril) -piperidin-4-il] -tiazol-4-carboxílico ciclohexil-metil-amida del ácido 2- { 1- [2- (4-metoxi fenil) -acetil] -piperidin-4-il } -tiazol-4-carboxílico ciclohexil-metil-amida del ácido 2- [1- (2-fenoxi acetil) -piperidin-4-il] -tiazol-4-carboxílico sec-butilamida del ácido 4- [4- (octahidro-quinolin-1 carbonil) -tiazol-2-il] -piperidin-l-carboxílico ter-butilamida del ácido 4- [4- (octahidro-quinolin-1 carbonil) -tiazol-2-il] -piperidin-l-carboxílico propilamida del ácido 4- [4- (octahidro-quinolin-1 carbonil) -tiazol-2-il] -piperidin-l-carboxílico etilamida del ácido 4- [4- (octahidro-quinolin-I carbonil) -tiazol-2-il] -piperidin-l-carboxílico ciclopentilamida del ácido 4- [4- (octahidro-quinolin 1-carbonil) -tiazol-2-il] -piperidin-l-carboxílico isopropilamida del ácido 4- [4- (octahidro-quinolin-1 carbonil) -tiazol-2-il] -piperidin-l-carboxílico pentilamida del ácido 4- [4- (octahidro-quinolin-1 carbonil) -tiazol-2-il] -piperidin-l-carboxílico sec-butilamida del ácido 4- [4- (ciclohexil ciclopropil-carbamoil) -tiazol-2-il] -piperidin-1- carboxílico ddd) ter-butilamida del ácido 4- [4- (ciclohexil- ciclopropil-carbamoil ) -tiazol-2-il] -piperidin-1- carboxilico eee) propilamida del ácido 4- [4- (ciclohexil-ciclopropil- carbamoil) -tiazol-2-il] -piperidin-1-carboxílico fff) etilamida del ácido 4- [4- (ciclohexil-ciclopropil- carbamoil) -tiazol-2-il] -piperidin-1-carboxílico ggg) ciclopentilamida del ácido 4- [4- (ciclohexil-ciclopro- pil-carbamoil) -tiazol-2-il] -piperidin-1-carboxílico hhh) isopropilamida del ácido 4- [4- (ciclohexil- ciclopropil-carbamoil ) -tiazol-2-il] -piperidin-1- carboxilico iii) pentilamida del ácido 4- [4- (ciclohexil-ciclopropil- carbamoil) -tiazol-2-il] -piperidin-1-carboxílico jjj) 4-metoxi-bencilamida del ácido 4- [4- (4-hidroxi- octahidro-quinolin-l-carbonil ) -tiazol-2-il] - piperidin-1-carboxílico kkk) (4-butil-fenil) -amida del ácido 4- [4- (4-hidroxi- octahidro-quinolin-l-carbonil) -tiazol-2-il] - piperidin-l-carboxílico 111) ácido 3- ( {4- [4- (ciclohexil-ciclopropil-carbamoil) - tiazol-2-il] -piperidin-l-carbonil } -amino) -propiónico mmm) (4-butil-fenil ) -amida del ácido 4- [4- (ciclohexil- ciclopropil-carbamoil) -tiazol-2-il] -piperidin-1- carboxílico nnn) 4-metoxi-bencilamida del ácido 4- [4- (ciclohexil- ciclopropil-carbamoil) -tiazol-2-il] -piperidin-1- carboxilico ooo) ácido 3- ( {4- [4- (octahidro-quinolin-l-carbonil) - tiazol-2-il] -piperidin-l-carbonil}-amino) -propiónico ppp) (4-butil-fenil) -amida del ácido 4- [4- (octahidro- quinolin-l-carbonil) -tiazol-2-il] -piperidin-1- carboxílico qqq) 4-metoxi-bencilamida del ácido 4- [4- (octahidro- quinolin-l-carbonil ) -tiazol-2-il] -piperidin-1- carboxílico rrr) ácido 3- ( {4- [4- (piperidin-l-carbonil) -tiazol-2-il] - piperidin-l-carbonil } -amino) -propiónico sss) (4-butil-fenil) -amida del ácido 4- [4- (piperidin-l- carbonil) -tiazol-2-il] -piperidin-l-carboxílico ttt) 4-metoxi-bencilamida del ácido 4- [4- (piperidin-l- carbonil) -tiazol-2-il] -piperidin-l-carboxílico uuu) ácido 3- ( {4- [4- (ciclohexil-metil-carbamoil) -tiazol-2- il] -piperidin-l-carbonil } -amino) -propiónico vw) (4-butil-fenil) -amida del ácido 4- [4- (ciclohexil- metil-carbamoil ) -tiazol-2-il] -piperidin-l-carboxílico www) 4-metoxi-bencilamida del ácido 4- [4- (ciclohexil- metil-carbamoil) -tiazol-2-il] -piperidin-l-carboxílico xxx) (octahidro-quinolin-l-il) - [2- (1- trifluorometansulfonil-piperidin-4-il ) -tiazol-4-il] - metanona yyy) {2- [1- (butan-l-sulfonil ) -piperidin-4-il] -tiazol-4- (octahidro-quinolin-l-il ) -metanona zzz) (octahidro-quinolin-l-il) -{2- [1- (propan-l-sulfonil ) - piperidin-4-il] -tiazol-4-il } -metanona aaaa) [2- (l-etansulfonil-piperidin-4-il) -tiazol-4-il] - (octahidro-quinolin-l-il) -metanona bbbb) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2-(l- trifluorometansulfonil-piperidin-4-il ) -tiazol-4- carboxilico cccc) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2- [1- (butan-1- sulfonil) -piperidin-4-il] -tiazol-4-carboxílico dddd) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2- [1- (propan- 2-sulfonil) -piperidin-4-il] -tiazol-4-carboxílico eeee) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2- [1- (propan- 1-sulfonil) -piperidin-4-il] -tiazol-4-carboxílico ffff) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2-(l- etansulfonil-piperidin-4-il ) -tiazol-4-carboxílico gggg) (octahidro-quinolin-l-il ) -{2- [1- (tiofen-2-sulfonil) - piperidin-4-il] -tiazol-4-il }-metanona hhhh) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2- [1- (tiofen- 2-sulfonil) -piperidin-4-il] -tiazol-4-carboxílico iiii) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2-[l-(4- trifluorometoxi-bencensulfonil ) -piperidin-4-il] - tiazol-4-carboxílico jjjj) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2-[l-(4- fluoro-bencensulfonil) -piperidin-4-il] -tiazol-4- carboxílico kkkk) (octahidro-quinolin-l-il) -{2- [1- (4-trifluorometoxi- bencensulfonil ) -piperidin-4-il] -tiazol-4-il } -metanona 1111) (2- [1- (4-fluoro-bencensulfonil) -piperidin-4-il] - tiazol-4-il } - (octahidro-quinolin-l-il) -metanona mmmm) { 2- [1- (4-fluoro-bencensulfonil ) -piperidin-4-il] - tiazol-4-il }- (4-hidroxi-octahidro-quinolin-l-il) - metanona nnnn) (4-hidroxi-octahidro-quinolin-l-il) - [2- (1-metansul- fonil-piperidin-4-il ) -tiazol-4-il] -metanona oooo) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2-[l-(2- piridin-4-il-etansulfonil ) -piperidin-4-il] -tiazol-4- carboxílico pppp) piperidin-l-il- { 2- [1- (2-piridin-4-il-etansulfonil) - piperidin-4-il] -tiazol-4-il} -metanona qqqq) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2-[l-(4- metoxi-bencensulfonil ) -piperidin-4-il] -tiazol-4- carboxílico rrrr) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2-[l-(4-ter- butil-bencensulfonil ) -piperidin-4-il] -tiazol-4- carboxílico ssss) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2-(l- metansulfonil-piperidin-4-il) -tiazol-4-carboxílico tttt) {2- [1- (4-metoxi-bencensulfonil) -piperidin-4-il] - tiazol-4-il }- (octahidro-quinolin-l-il ) -metanona uuuu) {2- [1- (4-ter-butil-bencensulfonil) -piperidin-4-il] - tiazol-4-il } - (octahidro-quinolin-l-il) -metanona vvw) [2- ( 1-metansulfonil-piperidin-4-il ) -tiazol-4-il] - (octahidro-quinolin-l-il) -metanona wwww) {2- [1- (4-metoxi-bencensulfonil ) -piperidin-4-il] - tiazol-4-il }-piperidin-l-il-metanona xxxx) {2- [1- (4-ter-butil-bencensulfonil) -piperidin-4-il] - tiazol-4-il} -piperidin-l-il-metanona yyyy) [2- ( 1-metansulfonil-piperidin-4-il ) -tiazol-4-il] - piperidin-1-i1-metanona zzzz) ciclohexil-metil-amida del ácido 2- [1- (4-metoxi bencensulfonil) -piperidin-4-il] -tiazol-4-carboxílico aaaaa) ciclohexil-metil-amida del ácido 2- [1- (4-ter-butil bencensulfonil) -piperidin-4-il] -tiazol-4-carboxílico bbbbb) ciclohexil-metil-amida del ácido 2- ( 1-metansulfonil piperidin-4-il) -tiazol-4-carboxílico cecee) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2-(l ciclohexilmetil-piperidin-4-il) -tiazol-4-carboxílico ddddd) [2- (l-ciclohexilmetil-piperidin-4-il) -tiazol-4-il] - (octahidro-quinolin-l-il) -metanona eeeee) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2- [1- (2 ciclohexil-etil) -piperidin-4-il] -tiazol-4-carboxílico fffff) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2- [1 (tetrahidro-piran-2-ilmetil) -piperidin-4-il] -tiazol- 4-carboxílico ggggg) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2-(l cianometil-piperidin-4-il) -tiazol-4-carboxílico hhhhh) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2-(l carbamoilmetil-piperidin-4-il) -tiazol-4-carboxílico iiiii) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2-(l-pentil piperidin-4-il) -tiazol-4-carboxílico jjjjj) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2- ( 1-isobutil piperidin-4-il) -tiazol-4-carboxílico kkkkk) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2- [1- (3-metil butil) -piperidin-4-il] -tiazol-4-carboxílico 11111) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2- (1-butil piperidin-4-il) -tiazol-4-carboxílico mmmmm) {2- [1- (2-ciclohexil-etil) -piperidin-4-il] -tiazol-4- il}- (octahidro-quinolin-l-il) -metanona nnnnn) (octahidro-quinolin-l-il) -{2- [1- (tetrahidro-piran-2- ilmetil) -piperidin-4-il] -tiazol-4-il } -metanona ooooo) {4- [4- (octahidro-quinolin-l-carbonil) -tiazol-2-il] - piperidin-l-il } -acetonitrilo PPPPP) 2-{4- [4- (octahidro-quinolin-l-carbonil) -tiazol-2-il] - piperidin-l-il } -acetamida ?F-?^) (octahidro-quinolin-l-il) - [2- ( l-pentil-piperidin-4- il) -tiazol-4-il] -metanona rrrrr) [2- ( l-isobutil-piperidin-4-il ) -tiazol-4-il] - (octahidro-quinolin-l-il) -metanona sssss) {2- [1- (3-metil-butil) -piperidin-4-il] -tiazol-4-il } - (octahidro-quinolin-l-il) -metanona ttttt) [2- ( l-butil-piperidin-4-il) -tiazol-4-il] - (octahidro- quinolin-l-il) -metanona

21. Composición farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un derivado de tiazol de conformidad con la reivindicación 20.

22. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque contiene al menos un compuesto adicional seleccionado del grupo que consiste en excipientes, auxiliares, adyuvantes, diluyentes, portadores fisiológicamente aceptables y/o sustancia adicional farmacéuticamente activa distinta del derivado de tiazol de conformidad con la reivindicación 20.

23. Kit caracterizado porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un derivado de tiazol de conformidad con la reivindicación 20 y/o al menos una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 21 a 22 y una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos otra sustancia farmacológicamente activa distinta del derivado de tiazol de conformidad con la reivindicación 20.