CN102015026A

CN102015026A - 在治疗与流体滞留或盐超负荷相关疾病和胃肠道疾病中抑制nhe介导的逆向转运的化合物和方法

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Publication number: CN102015026A
Application number: CN2009801168755A
Authority: CN
Inventors: C·勒里什; D·卡尼亚托; D·罗什; C·沙龙; L·多阿尔
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 2008-05-05
Filing date: 2009-04-08
Publication date: 2011-04-13
Anticipated expiration: 2029-04-08
Also published as: CA2723431C; EA018920B1; IL208989A; MX2010011917A; CN102015026B; BRPI0911497A2; ECSP10010656A; WO2009135581A3; EA201300759A1; AU2009243812B2; IL208989A0; AU2009243812A1; WO2009135581A2; BRPI0911497B8; CA2723431A1; EP2271405A2; AR072666A1; ZA201008723B; KR101604366B1; EA201001737A1

Abstract

本发明涉及作为11-β-羟基类固醇脱氢酶1型(11-β-HSD-1)酶选择性抑制剂的式(I)的NIP噻唑衍生物，以及这些化合物用于治疗和预防代谢综合征、糖尿病、胰岛素耐受、肥胖、脂质紊乱、青光眼、骨质疏松、认知障碍、焦虑、抑郁、免疫疾病、高血压及其它疾病和病症的用途。

Description

在治疗与流体滞留或盐超负荷相关疾病和胃肠道疾病中抑制NHE介导的逆向转运的化合物和方法

描述

发明领域

本发明涉及作为11-β-羟基类固醇脱氢酶1型(11-β-HSD-1)酶选择性抑制剂的Nip噻唑衍生物以及这些化合物用于治疗和/或预防代谢综合征、糖尿病、胰岛素耐受、肥胖、脂质紊乱、青光眼、骨质疏松、认知障碍、焦虑、抑郁、免疫疾病、高血压和其他疾病和病症的用途。

现有技术

羟基类固醇脱氢酶(HSDs)通过将甾体激素转化为其非活性代谢物来调节甾体激素受体的占据与激活。近期综述参见Nobel等，Eur.J.Biochem.2001，268：4113-4125。

存在多种HSDs。11-β-羟基类固醇脱氢酶(11-β-HSD)催化活性糖皮质激素(如皮质醇和皮质酮)及其惰性形式(如可的松和11-脱氢皮质酮)的相互转换。该同种型11-β-羟基类固醇脱氢酶1型(11-β-HSD-1)在肝脏、脂肪组织、脑、肺和其他糖皮质激素组织内广泛表达，而同种型2(11-β-HSD-2)的表达则限于表达盐皮质激素受体的组织中，如肾、肠及胎盘。因此11-β-HSD-2的抑制与严重的副作用(如高血压)相关。

皮质醇过剩与许多疾病相关，包括糖尿病、肥胖、血脂异常、胰岛素耐受和高血压。施用11-β-HSD-1抑制剂降低靶组织中皮质醇和其它11-β-羟基类固醇的水平，从而减少过量的皮质醇和其它11-β-羟基类固醇的影响。因此，11-β-HSD-1是一种与通过减少糖皮质激素的作用而得到改善的多种疾病相关的潜在治疗靶标。因而，11-β-HSD-1的抑制可用于由不正常的高水平皮质醇及其它11-β-羟基类固醇介导的疾病的预防、治疗或控制，比如糖尿病、肥胖、高血压或血脂异常。抑制脑中11-β-HSD-1的活性，如降低皮质醇水平也可有益于治疗或减少焦虑、抑郁、认知障碍或与年龄相关的认知障碍(Seckl，等，Endocrinology，2001，142：1371-1376)。

皮质醇是一种重要并公认的抗炎激素，它也作为肝脏中胰岛素作用的拮抗剂，从而降低胰岛素的敏感性，导致肝脏中糖原异生增加和血糖水平升高。已有糖耐量受损的患者，在异常高水平的皮质醇存在下其发展成2型糖尿病的可能性更大(Long等，J.Exp.Med.1936，63：465-490；Houssay，Endocrinology 1942，30：884-892)。此外，已证实11-β-HSD-1在局部糖皮质激素作用及肝脏中葡萄糖生成的调节中起重要作用(Jamieson等，J.Endocrinol.2000，165：685-692)。在Walker，等，J.Clin.Endocrinol.Metab.1995，80：3155-3159中，报道了施用非特异性11β-HSD-1抑制剂甘珀酸，导致人类肝胰岛素敏感性提高。

此外，在糖尿病治疗中11β-HSD-1作用的假设机理已得到在小鼠和大鼠上进行的各种实验的支持。这些研究表明，施用11-β-HSD-1抑制剂降低了mRNA水平以及肝葡萄糖生成中的两个关键酶--磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶(PEPCK)和葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)的活性。此外，11-β-HSD-1基因敲除小鼠的血糖水平与肝葡萄糖生成被证明降低。用此鼠科动物基因敲除模型收集到其它数据还证实：11β-HSD-1抑制不会造成低血糖，因为PEPCK和G6Pase的基础水平独立于糖皮质激素来调节(Kotelevtsev等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1997，94：14924-14929)。

因此，施用治疗有效量的11-β-HSD-1抑制剂在治疗、控制和改善糖尿病症状，特别是非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM，2型糖尿病)方面是有效的，并且定期施用治疗有效量的11-β-HSD-1抑制剂延迟或预防糖尿病尤其是人类的糖尿病发病。

在患有库欣(Cushing)综合征的患者中也观察到皮质醇水平增高的结果，库欣综合征是一种代谢疾病，其特征是血流中皮质醇水平高。库欣综合征患者经常发展成非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)。

皮质醇水平过高一直与肥胖相关，可能是因为肝糖原异生的增加。腹部肥胖与葡萄糖不耐受、糖尿病、高胰岛素血症、高甘油三酯血症以及如高血压、VLDL升高及HDL降低的代谢综合征的其它因素紧密相关(Montague等，Diabetes，2000，49：883-888)。在肥胖患者中，11-β-HSD-1活性在脂肪组织中显著增加且与体重正性相关。也有报道认为，在前脂肪细胞(基质细胞)中抑制11β-HSD-1导致分化成脂肪细胞的速度变慢。预计这可造成网膜脂肪贮存的扩张变慢(可能减少)，这可导致中心性肥胖的减少(Bujalska等，Lancet 1997，349：1210-1213)。

因此，施用有效量的11-β-HSD-1抑制剂可用于治疗或控制肥胖。使用11-β-HSD-1抑制剂长期治疗还可用于延迟或预防肥胖的发生，尤其是如果该患者使用11-β-HSD-1抑制剂并控制饮食和锻炼。

通过降低胰岛素耐受和将血糖维持在正常浓度，本发明的化合物还可用于治疗和预防伴有2型糖尿病与胰岛素耐受的疾病，包括代谢综合征、肥胖、反应性低血糖及糖尿病型血脂异常。

据Halleux等，J；Clin.Endocrinol.Metab.1999，84：4097-4105中报道，成熟脂肪细胞中11β-HSD-1的抑制可望减少纤溶酶原激活物抑制剂1(PAI-1)的分泌，PAI-1是一种独立的心血管风险因子。此外已证明糖皮质激素的活性和某些心血管风险因子之间存在相关性。这表明糖皮质激素影响的减少将有利于治疗或预防某些心血管疾病(Walker等，Hypertension 1998，31：891-895；和Fraser等，Hypertension1999，33：1364-1368)。

由于高血压与血脂异常造成动脉粥样硬化的发展，11-β-HSD-1活性的抑制以及皮质醇量的减少有利于治疗或控制高血压，施用治疗有效量的本发明的11-β-HSD-1抑制剂还尤其有利于治疗、控制或延迟动脉粥样硬化的发生或预防动脉粥样硬化。

11-β-HSD-1还涉及到食欲控制过程，因此被认为在体重相关的疾病中起到额外的作用。众所周知，肾上腺切除术减弱了禁食的作用，增加了食物摄入和下丘脑神经肽Y的表达。这表明糖皮质激素在促进食物摄入中起作用，并且脑中11-β-HSD-1的抑制可增加饱感，因而导致食物摄入减少(Woods等，Science 1998，280：1378-1383)。

与11β-HSD-1调节相关的另一个可能的治疗效果是与各种胰腺疾病相关的治疗效果。据报道，鼠科动物胰腺β-细胞中11β-HSD-1的抑制增加了葡萄糖刺激的胰岛素分泌(Davani等，J.Biol.Chem.2000，275：34841-34844)。这与先前的发现是一致的，即之前发现糖皮质激素是造成体内胰腺胰岛素释放减少的原因(Billaudel等，Horm.Metab.Res.1979，11：555-560)。因此，这表明在糖尿病治疗以及在脂肪减少的治疗上，11β-HSD-1的抑制会产生其他的有利作用而非对肝脏的预期作用。

脑中皮质醇水平过高可通过神经毒素的增毒作用造成神经元的损失或功能障碍。施用治疗有效量的11-β-HSD-1抑制剂减少、改善、控制或预防与老龄化相关的认知障碍与神经元功能障碍。认知障碍一直与老龄化及脑中皮质醇水平过高相关(参见J.R.Seckl和B.R.Walker，Endocrinology，2001，142：1371 1376，及其所引用的文献)。11β-HSD-1还调节脑中糖皮质激素的活性，并因此造成神经毒性的产生(Rajan等，Neuroscience 1996，16：65-70；Seckl等，Necroendocrinol.2000，18：49-99)。众所周知，应激和/或糖皮质激素影响认知功能(de Quervain等，Nature 1998，394：787-790)，并且未公布的结果表明，用非特异性11β-HSD-1抑制剂治疗的大鼠其记忆显著改善。除了已知的大脑中糖皮质激素的作用外，这些报告表明：抑制大脑中的11β-HSD-1可以对焦虑、抑郁和相关疾病有积极的治疗作用(Tronche等，Nature Genetics 1999，23：99-103)。11β-HSD-1激活海马细胞中的11-脱氢皮质酮生成皮质酮，并增强了激酶的神经毒性，造成与老龄化相关的学习障碍。因此，11β-HSD-1的选择性抑制剂被认为能防止海马的功能随年龄增长而降低(Yau等，Proc Natl.Acad.Sci.USA2001，98：4716-4721)。因此，已有假说认为：人类大脑中11β-HSD-1的抑制可以预防对神经元功能有害的由糖皮质激素介导的作用，如认知障碍、抑郁和食欲增加。

此外，基于糖皮质激素抑制免疫系统的普遍看法，11β-HSD-1被认为在免疫调节中起作用。众所周知，在免疫系统和HPA(下丘脑-垂体-肾上腺)轴之间有动态的相互作用(Rook，Baillier′s Clin.Endocrinol.Metab.2000，13：576-581)，糖皮质激素有助于细胞介导的应答和体液应答之间的平衡。

糖皮质活性的增加可以由应激诱导，其与体液应答相关，因此11β-HSD-1的抑制可导致应答向基于细胞的应答转化。在某些如结核病、麻风病和银屑病的疾病状态中，以及甚至在过度应激的条件下，高糖皮质活性使得免疫应答向体液应答转化，而此时事实上是基于细胞的应答可能更有利于患者。11β-HSD-1活性抑制及伴随的糖皮质激素水平降低另一方面使得免疫应答朝基于细胞的应答转化(D.Mason，Immunology Today，1991，12：57-60，和G.A.Vt.Rook，Baillier′s Clin.Endocrinol.Metab.，1999，13：576-581)。接着的是，11β-HSD-1抑制的另一用处是增强了与免疫相关的暂时性免疫应答和免疫作用，该应答确保获得基于细胞的应答。

近期的报告表明，糖皮质激素靶受体的水平和HSDs水平与青光眼易感相关(J.Stokes等，Invest.Ophthalmol.2000，41：1629-1638)。另外11β-HSD1的抑制与眼内压的降低之间的关系最近已有报道(Walker等，poster P3-698在Endocrine society会议上，June 12-15，1999，San Diego)。结果表明，施用非特异性的11β-HSD-1抑制剂甘珀酸造成正常患者的眼内压降低20％。在眼中，11β-HSD-1排他地表达于角膜上皮、角膜的非着色上皮(水生成之处)、睫状肌、以及虹膜的括约肌和扩张肌的基底细胞中。相反，远缘同工酶(distant isoenzyme)11-羟基类固醇脱氢酶2型(“11-β-HSD-2”)高度表达于非着色纤毛上皮细胞和角膜内皮中。小梁网中没有发现HSD，小梁网是排水处。因此，11-β-HSD-1被认为在水的生成中发挥作用，11-β-HSD-1活性的抑制在青光眼治疗中有益于降低眼内压。

糖皮质激素还在骨骼的发育与功能中起到必要的作用，但是其过量时则对该发育与功能有害。糖皮质激素诱导的骨丢失部分是由于成骨细胞增殖及胶原合成受到抑制，如在C.H.Kim等，J.Endocrinol.1999，162：371-379中的报道。据报道，糖皮质激素对骨结节形成的不利影响可以通过施用甘珀酸，一种非特异性11-β-HSD-1抑制剂，而得到缓解(C.G.Bellows等，Bone 1998，23：119-125)。另有报道表明，11-β-HSD-1可造成破骨细胞中活性糖皮质激素水平的增加，从而增强了骨吸收(M.S.Cooper等，Bone 2000，27：375-381)。该数据表明，11-β-HSD-1的抑制可通过一个或多个平行作用的机理对骨质疏松产生有利作用。

11-β-HSD1抑制剂已经众所周知，比如从WO 04/10629、WO03/065983、WO 04/089896、WO 04/0893 80、WO 04/065351、WO04/033427或WO 04/041264中可以得知。最近的综述参见M.Wamil和J.R.Seckl(Drug Discovery Today；June 2007，504-520页)以及C.D.Boyle，T.J.Kowalski和L.Zhang(Annual reports in medicinal chemistry(医药化学年报)；2006，41，127-140).然而Nip噻唑尚未作为活性11β-HSD-1抑制剂被公开。

噻唑衍生物在例如WO 2007/11805、WO 2007/123269、WO2007/104557、WO 2007/104558、EP 1 832 586、WO 2007/014290、WO 2007/016979、WO 2006/032322、WO 2005/116653、WO2005/074934、WO 2004/058751、WO 2004/058750、WO 2004/041815、WO 2001/74788、WO 97/15567、WO 2005/113522、US 2005/0250784、US 2005/0234033、WO 2005/049018、WO 02/088093、WO 98/46599、WO 98/28282、WO 96/25414、US 2006/247253、US 2006/069102、FR2865733、FR 2856685、Leban J等，(Bioorg Med Chem Let 2007，17：5858-5862)和Xing L等，(J Comp Molec Design 2004，18：333-344)中公开。

但是这些文献的公开不包含本发明的Nip噻唑衍生物也不包含所公开化合物作为11-β-HSD-1抑制剂的用途。

本申请中任何文献的引用并不是承认这些文献是本申请的现有技术。

发明描述

本发明目标为提供用作11-β-HSD-1抑制剂的新型噻唑类衍生物。

在一个方面，意料不到的是，本发明的目标通过提供式(I)噻唑衍生物及其生理学上可接收的盐、衍生物、前药、溶剂合物及立体异构体包括所有比例的其混合物作为11-β-HSD-1抑制剂的用途来解决，

其中：

R1，R2各自相互独立为烷基、环烷基或杂环基，其中所述烷基、环烷基或杂环基任选被至少一个选自烷基、环烷基或羟基的取代基取代，或R1、R2与其连接的氮形成饱和的单-或二环，所述单-或二环包含3-20个、优选6-10个原子、任选包含至少一个选自N、S或O的其他杂原子且任选被至少一个选自卤素、烷基、羟基、＝O(羰基氧)、芳基或杂芳基的取代基取代；

R3为烷基、环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳基-烷基、杂芳基或杂芳基-烷基，其中所述烷基、环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳基-烷基、杂芳基或杂芳基-烷基任选被至少一个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、C(O)OH、CN、C(O)-NH₂、氨基甲酰基、乙酰胺、烷基、芳基、苯基、甲氧基-苯基、氟苯基、苯氧基、芳氧基、烷氧基、C₁-C₄-烷氧基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、烷氧基羰基、C₁-C₄-烷氧基羰基、烷基羰基、C₁-C₄-烷基羰基、R4R5NC₁-C₄-烷氧基或C₁-C₄-烷基-S(O)_n，其中n为0、1或2；

R4，R5各自相互独立为烷基或环烷基；

X为直接键、C(O)、C(O)O、S(O)₂或C(O)NH。

在一个优选的实施方案中，提供了式(I)的噻唑衍生物及其生理学上可接收的盐、衍生物、前药、溶剂合物及立体异构体包括所有比例的其混合物作为11-β-HSD-1抑制剂的用途，其中

R1、R2各自相互独立为烷基或环烷基，所述烷基或环烷基任选被至少一个选自烷基、环烷基或羟基的取代基取代。

R1、R2各自相互独立为甲基、环丙基或环己基，所述甲基、环丙基或环己基任选被至少一个选自烷基、环烷基或羟基的取代基取代。

R1、R2与其连接的氮形成饱和的单-或二环，所述单-或二环包含6-10个原子、任选被至少一个选自卤素、烷基、羟基、＝O(羰基氧)、芳基或杂芳基的取代基取代。

R1、R2与其连接的氮形成哌啶或八氢喹啉，所述哌啶或八氢喹啉被至少一个选自卤素、烷基、羟基、＝O(羰基氧)、芳基或杂芳基的取代基取代。

X为直接键；

R3为烷基、环烷基-烷基或杂环基-烷基，所述烷基、环烷基-烷基或杂环基-烷基任选被至少一个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C(O)OH、CN、C(O)-NH₂、氨基甲酰基、乙酰胺、烷基、芳基、苯基、甲氧基-苯基、氟苯基、苯氧基、芳氧基、烷氧基、C₁-C₄-烷氧基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、烷氧基羰基、C₁-C₄-烷氧基羰基、烷基羰基、C₁-C₄-烷基羰基、R4R5NC₁-C₄-烷氧基或C₁-C₄-烷基-S(O)_n，其中n为0、1或2。

X为直接键；

R3为环己基-甲基、环己基-乙基、四氢吡咯(pyryl)-甲基、氰基-甲基、戊基、异丁基、丁基、甲基-丁基或氨基羰基-甲基。

X为C(O)或C(O)O；

R3为烷基、环烷基、芳基或杂芳基，所述烷基、环烷基、芳基或杂芳基任选被至少一个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C(O)OH、CN、C(O)-NH₂、氨基甲酰基、乙酰胺、烷基、芳基、苯基、甲氧基-苯基、氟苯基、苯氧基、芳氧基、烷氧基、C₁-C₄-烷氧基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、烷氧基羰基、C₁-C₄-烷氧基羰基、烷基羰基、C₁-C₄-烷基羰基、R4R5NC₁-C₄-烷氧基或C₁-C₄-烷基-S(O)_n，其中n为0、1或2。

X为C(O)或C(O)O；

R3为甲基、乙基、丙基、二甲基-丙基、丁基、戊基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基或吡啶基，所述甲基、乙基、丙基、二甲基-丙基、丁基、戊基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基或吡啶基任选被至少一个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C(O)OH、CN、C(O)-NH₂、氨基甲酰基、乙酰胺、烷基、芳基、苯基、甲氧基-苯基、氟苯基、苯氧基、芳氧基、烷氧基、C₁-C₄-烷氧基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、烷氧基羰基、C₁-C₄-烷氧基羰基、烷基羰基、C₁-C₄-烷基羰基、R4R5NC₁-C₄-烷氧基或C₁-C₄-烷基-S(O)_n，其中n为0、1或2。

X为C(O)NH；

R3为烷基或环烷基，所述烷基或环烷基任选被至少一个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C(O)OH、CN、C(O)-NH₂、氨基甲酰基、乙酰胺、烷基、芳基、苯基、甲氧基-苯基、氟苯基、苯氧基、芳氧基、烷氧基、C₁-C₄-烷氧基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、烷氧基羰基、C₁-C₄-烷氧基羰基、烷基羰基、C₁-C₄-烷基羰基、R4R5NC₁-C₄-烷氧基或C₁-C₄-烷基-S(O)_n，其中n为0、1或2。

X为C(O)NH；

R3为乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基或环戊基。

X为S(O)₂；

R3为烷基、芳基、杂芳基、芳基-烷基或杂芳基-烷基，所述烷基、芳基、杂芳基、芳基-烷基或杂芳基-烷基任选被至少一个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C(O)OH、CN、C(O)-NH₂、氨基甲酰基、乙酰胺、烷基、芳基、苯基、甲氧基-苯基、氟苯基、苯氧基、芳氧基、烷氧基、C₁-C₄-烷氧基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、烷氧基羰基、C₁-C₄-烷氧基羰基、烷基羰基、C₁-C₄-烷基羰基、R4R5NC₁-C₄-烷氧基或C₁-C₄-烷基-S(O)_n，其中n为0、1或2。

X为S(O)₂；

R3为甲基、乙基、丙基、丁基、苯基-甲基、吡啶基-乙基或噻吩基，所述甲基、乙基、丙基、丁基、苯基-甲基、吡啶基-乙基或噻吩基任选被至少一个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C(O)OH、CN、C(O)-NH₂、氨基甲酰基、乙酰胺、烷基、芳基、苯基、甲氧基-苯基、氟苯基、苯氧基、芳氧基、烷氧基、C₁-C₄-烷氧基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、烷氧基羰基、C₁-C₄-烷氧基羰基、烷基羰基、C₁-C₄-烷基羰基、R4R5NC₁-C₄-烷氧基，或C₁-C₄-烷基-S(O)_n，其中n为0、1或2。

在一个优选的实施方案中，提供了选自以下的式(I)和以上优选实施方案的噻唑衍生物及其生理学上可接收的盐、衍生物、前药、溶剂合物及立体异构体包括所有比例的其混合物及其作为11-β-HSD-1抑制剂的用途：

a)3，3-二甲基-1-{4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-丁-1-酮

b)(八氢-喹啉-1-基)-{2-[1-(吡啶-3-羰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-甲酮

c)N-(环己基-环丙基)-2-(1-环己基羰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺

d)N-(环己基-环丙基)-2-(1-环戊基羰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺

e)N-(环己基-环丙基)-2-(1-环丁基羰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺

f)N-(环己基-环丙基)-2-(1-环丙基羰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺

g)N-(环己基-环丙基)-2-[1-(3-环戊基-丙酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺

h)N-(环己基-环丙基)-2-[1-(2-乙基-丁酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺

i)N-(环己基-环丙基)-2-[1-(3，3-二甲基-丁酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺

j)N-(环己基-环丙基)-2-[1-(3-甲基-丁酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺

k)N-(环己基-环丙基)-2-(1-异丁酰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺

l)N-(环己基-环丙基)-2-(1-戊酰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺

m)N-(环己基-环丙基)-2-(1-丙酰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺

n)N-(环己基-环丙基)-2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺

o)N-(环己基-环丙基)-2-[1-(吡啶-3-羰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺

p)N-(环己基-环丙基)-2-[1-(4-三氟甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺

q)[2-(1-环己基羰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-基]-(八氢-喹啉-1-基)-甲酮

r)[2-(1-环戊基羰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-基]-(八氢-喹啉-1-基)-甲酮

s)[2-(1-环丁基羰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-基]-(八氢-喹啉-1-基)-甲酮

t)[2-(1-环丙基羰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-基]-(八氢-喹啉-1-基)-甲酮

u)3-环戊基-1-{4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮

v)2-乙基-1-{4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-丁-1-酮

w)3-甲基-1-{4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-丁-1-酮

x)2-甲基-1-{4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮

y)1-{4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-戊-1-酮

z)1-{4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮

aa)1-{4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-乙酮

bb)(八氢-喹啉-1-基)-{2-[1-(4-三氟甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-甲酮

cc){2-[1-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-(八氢-喹啉-1-基)-甲酮

dd){2-[1-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-(4-羟基-八氢-喹啉-1-基)-甲酮

ee)1-{4-[4-(4-羟基-八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酮

ff)4-[4-(4-羟基-八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯

gg)N-(环己基-环丙基)-2-[1-(2-苯基-丁酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺

hh)N-(环己基-环丙基)-2-{1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基]-哌啶-4-基}-噻唑-4-甲酰胺

ii)N-(环己基-环丙基)-2-[1-(2-苯氧基-乙酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺

jj)4-[4-(环己基-环丙基-氨基甲酰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯

kk)1-{4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-2-苯基-丁-1-酮

ll)2-(4-甲氧基-苯基)-1-{4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-乙酮

mm)1-{4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-2-苯氧基-乙酮

nn)4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯

oo)2-苯基-1-{4-[4-(哌啶-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-丁-1-酮

pp)2-(4-甲氧基-苯基)-1-{4-[4-(哌啶-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-乙酮

qq)2-苯氧基-1-{4-[4-(哌啶-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-乙酮

rr)4-[4-(哌啶-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯

ss)N-(环己基-甲基)-2-[1-(2-苯基-丁酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺

tt)N-(环己基-甲基)-2-{1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基]-哌啶-4-基}-噻唑-4-甲酰胺

uu)N-(环己基-甲基)-2-[1-(2-苯氧基-乙酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺

vv)N-仲丁基-4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺

ww)N-叔丁基-4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺

xx)N-丙基-4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺

yy)N-乙基-4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺

zz)N-环戊基-4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺

aaa)N-异丙基-4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺

bbb)N-戊基-4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺

ccc)N-仲丁基-4-[4-(环己基-环丙基-氨基甲酰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺

ddd)N-叔丁基-4-[4-(环己基-环丙基-氨基甲酰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺

eee)N-丙基-4-[4-(环己基-环丙基-氨基甲酰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺

fff)N-乙基-4-[4-(环己基-环丙基-氨基甲酰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺

ggg)N-环戊基-4-[4-(环己基-环丙基-氨基甲酰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺

hhh)N-异丙基-4-[4-(环己基-环丙基-氨基甲酰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺

iii)N-戊基-4-[4-(环己基-环丙基-氨基甲酰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺

jjj)N-(4-甲氧基-苄基)-4-[4-(4-羟基-八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺

kkk)N-(4-丁基-苯基)-4-[4-(4-羟基-八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺

lll)3-({4-[4-(环己基-环丙基-氨基甲酰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-羰基}-氨基)-丙酸

mmm)N-(4-丁基-苯基)-4-[4-(环己基-环丙基-氨基甲酰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺

nnn)N-(4-甲氧基-苄基)-4-[4-(环己基-环丙基-氨基甲酰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺

ooo)3-({4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-羰基}-氨基)-丙酸

ppp)N-(4-丁基-苯基)-4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺

qqq)N-(4-甲氧基-苄基)-4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺

rrr)3-({4-[4-(哌啶-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-羰基}-氨基)-丙酸

sss)N-(4-丁基-苯基)-4-[4-(哌啶-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺

ttt)N-(4-甲氧基-苄基)-4-[4-(哌啶-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺

uuu)3-({4-[4-(环己基-甲基-氨基甲酰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-羰基}-氨基)-丙酸

vvv)N-(4-丁基-苯基)-4-[4-(环己基-甲基-氨基甲酰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺

www)N-(4-甲氧基-苄基)-4-[4-(环己基-甲基-氨基甲酰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺

xxx)(八氢-喹啉-1-基)-[2-(1-三氟甲磺酰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-基]-甲酮

yyy){2-[1-(丁-1-磺酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-(八氢-喹啉-1-基)-甲酮

zzz)(八氢-喹林-1-基)-{2-[1-(丙-1-磺酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-甲酮

aaaa)[2-(1-乙磺酰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-基]-(八氢-喹啉-1-基)-甲酮

bbbb)N-(环己基-环丙基)-2-(1-三氟甲磺酰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺

cccc)N-(环己基-环丙基)-2-[1-(丁-1-磺酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺

dddd)N-(环己基-环丙基)-2-[1-(丙-2-磺酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺

eeee)N-(环己基-环丙基)-2-[1-(丙-1-磺酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺

ffff)N-(环己基-环丙基)-2-(1-乙磺酰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺

gggg)(八氢-喹啉-1-基)-{2-[1-(噻吩-2-磺酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-甲酮

hhhh)N-(环己基-环丙基)-2-[1-(噻吩-2-磺酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺

iiii)N-(环己基-环丙基)-2-[1-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺

jjjj)N-(环己基-环丙基)-2-[1-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺

kkkk)(八氢-喹啉-1-基)-{2-[1-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-甲酮

llll){2-[1-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-(八氢-喹啉-1-基)-甲酮

mmmm){2-[1-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-(4-羟基-八氢-喹啉-1-基)-甲酮

nnnn)(4-羟基-八氢-喹啉-1-基)-[2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-基]-甲酮

oooo)N-(环己基-环丙基)-2-[1-(2-吡啶-4-基-乙磺酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺

pppp)哌啶-1-基-{2-[1-(2-吡啶-4-基-乙磺酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-甲酮

qqqq)N-(环己基-环丙基)-2-[1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺

rrrr)N-(环己基-环丙基)-2-[1-(4-叔丁基-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺

ssss)N-(环己基-环丙基)-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺

tttt){2-[1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-(八氢-喹啉-1-基)-甲酮

uuuu){2-[1-(4-叔丁基-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-(八氢-喹啉-1-基)-甲酮

vvvv)[2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-基]-(八氢-喹啉-1-基)-甲酮

wwww){2-[1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-哌啶-1-基-甲酮

xxxx){2-[1-(4-叔丁基-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-哌啶-1-基-甲酮

yyyy)[2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-基]-哌啶-1-基-甲酮

zzzz)N-(环己基-甲基)-2-[1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺

aaaaa)N-(环己基-甲基)-2-[1-(4-叔丁基-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺

bbbbb)N-(环己基-甲基)-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺

ccccc)N-(环己基-环丙基)-2-(1-环己基甲基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺

ddddd)[2-(1-环己基甲基-哌啶-4-基)-噻唑-4-基]-(八氢-喹啉-1-基)-甲酮

eeeee)N-(环己基-环丙基)-2-[1-(2-环己基-乙基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺

fffff)N-(环己基-环丙基)-2-[1-(四氢-吡喃-2-基甲基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺

ggggg)N-(环己基-环丙基)-2-(1-氰基甲基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺

hhhhh)N-(环己基-环丙基)-2-(1-氨基甲酰基甲基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺

iiiii)N-(环己基-环丙基)-2-(1-戊基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺

jjjjj)N-(环己基-环丙基)-2-(1-异丁基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺

kkkkk)N-(环己基-环丙基)-2-[1-(3-甲基-丁基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-甲酰胺

lllll)N-(环己基-环丙基)-2-(1-丁基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺

mmmmm){2-[1-(2-环己基-乙基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-(八氢-喹啉-1-基)-甲酮

nnnnn)(八氢-喹啉-1-基)-{2-[1-(四氢-吡喃-2-基甲基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-甲酮

ooooo){4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-乙腈

ppppp)2-{4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-乙酰胺

qqqqq)(八氢-喹啉-1-基)-[2-(1-戊基-哌啶-4-基)-噻唑-4-基]-甲酮

rrrrr)[2-(1-异丁基-哌啶-4-基)-噻唑-4-基]-(八氢-喹啉-1-基)-甲酮

sssss){2-[1-(3-甲基-丁基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-(八氢-喹啉-1-基)-甲酮

[2-(1-丁基-哌啶-4-基)-噻唑-4-基]-(八氢-喹啉-1-基)-甲酮。

所有以上概括地或明确地公开的噻唑衍生物，包括优选的式(I)的亚类/实施方案和化合物a)至ttttt)，在下文中称为本发明化合物。

本文所采用的定义化合物的命名法，尤其是依据本发明的化合物，总的来说是基于IUPAC组织对化合物以及尤其是有机化合物的命名规则。

除非说明书或权利要求书中另有说明，否则用于解释本发明以上化合物而指明的术语通常具有以下含义：

术语“未被取代的”意指相应的基团(radical)、基团(group)或部分不具有取代基。

术语“取代的”意指相应的基团、基团或部分具有一个或多个取代基。如果基团具有多个取代基且规定选择各种取代基，则可相互独立地选择所述取代基且不需相同。

就本发明目的而言，术语“烷基”或“A”以及具有前缀“烷”的其他基团是指非环状饱和或不饱和烃基，其可为支链或直链的且优选具有1-8个碳原子，即C₁-C₈-烷烃基、C₂-C₈-链烯基和C₂-C₈-炔基。链烯基具有至少一个C-C双键而炔基具有至少一个C-C三键。炔基还可另外具有至少一个C-C双键。合适烷基的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、2-或3-甲基-戊基、正己基、2-己基、异己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基、正十四烷基、正十六烷基、正十八烷基、正二十烷基、正二十二烷基、乙烯基(ethylenyl)(乙烯基(vinyl))、丙烯基(-CH₂CH＝CH₂、-CH＝CH-CH₃、-C(＝CH₂)-CH₃)、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、辛二烯基、十八烯基、十八-9-烯基、二十烯基、二十-11-烯基、(Z)-二十-11-烯基、二十二炔基、二十二-13-烯基、(Z)-二十二-13-烯基、乙炔基、丙炔基(-CH₂-C≡CH、-C≡C-CH₃)、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基。特别优选为C_1-4-烷基。C_1-4-烷基为例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基。

就本发明目的而言，术语“环烷基”是指具有1-3个环的饱和和部分不饱和的非芳族环状烃基团/基团，所述基团包含3-20个、优选3-12个、更优选3-8个碳原子。所述环烷基也可为二-或多环系的一部分，其中，例如环烷基通过一个或多个任何可能和所需环成员与如文中定义的芳基、杂芳基或杂环基稠合。经环烷基的任何可能环成员可连接通式(I)的化合物。合适的环烷基的实例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环己烯基、环戊烯基和环辛二烯基。特别优选C₃-C₉-环烷基和C₄-C₈-环烷基。C₄-C₈-环烷基例如为环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基。

就本发明目的而言，术语“杂环基”是指3-20个、优选5或6至14个环原子的单-或多环系，所述单-或多环系包含碳原子和相同或不同的1、2、3、4或5个杂原子(具体是氮、氧和/或硫)。所述环系可为饱和、单-或多不饱和的，但不可为芳族的。在由至少两个环组成的环系的情况中，所述环可为稠合或螺式或以其他方式连接。这些“杂环基”可经任何环成员连接。术语“杂环基”还包括其中所述杂环为二-或多环饱和、部分不饱和和/或芳族系统的一部分的系统，如其中所述杂环经杂环基的任何所需且可能的环成员与如文中定义的“芳基”、“环烷基”、“杂芳基”或“杂环基”基团稠合。经杂环基的任何可能环成员可连接通式(I)的化合物。合适的“杂环基”的实例为吡咯烷基、硫杂吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氧杂哌嗪基、氧杂哌啶基、二唑基、四氢呋喃基、咪唑烷基、噻唑烷基、四氢吡喃基、吗啉基、四氢噻吩基、四氢吡喃基。

就本发明目的而言，术语“芳基”是指具有3-14个、优选5-14个、更优选6-10个碳原子的单-或多环芳烃系统。术语“芳基”还包括其中芳环为二-或多环饱和、部分不饱和和/或芳族系统的一部分的系统，如其中所述芳环经芳基的任何所需且可能的环成员与如文中定义的“芳基”、“环烷基”、“杂芳基”或“杂环基”基团稠合。经芳基的任何可能环成员可连接通式(I)的化合物。合适的“芳基”的实例为苯基、联苯基、萘基、1-萘基、2-萘基和蒽基，类似的还有茚满基、茚基或1，2，3，4-四氢萘基。最优选的芳基为苯基。

就本发明目的而言，术语“杂芳基”是指3-15、优选5-14、更优选5-、6-或7-元单-或多环芳烃基，所述基团包含至少1个，如适当也可包含2、3、4或5个相同或不同杂原子(优选氮、氧和/或硫)。氮原子数目优选为0、1、2或3个，氧和硫原子数目独立为0或1个。术语“杂芳基”还包括其中所述芳环为二-或多环饱和、部分不饱和和/或芳族系统的一部分的系统，如其中所述芳环经杂芳基的任何所需且可能的环成员与如文中定义的“芳基”、“环烷基”、“杂芳基”或“杂环基”基团稠合。经杂芳基的任何可能环成员可连接通式(I)的化合物。合适的“杂芳基”的实例为吡咯基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、

唑基、

二唑基、异

唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、咪唑基、三唑基、三嗪基、四唑基、酞嗪基、吲唑基、吲嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、蝶啶基、咔唑基、吩嗪基、吩

嗪基、吩噻嗪基和吖啶基。

就本发明目的而言，术语“烷基-环烷基”、“环烷基烷基”、“烷基-杂环基”、“杂环基烷基”、“烷基-芳基”、“芳基烷基”、“烷基-杂芳基”和“杂芳基烷基”意指烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自如上定义，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基通过烷基、优选C₁-C₈-烷基、更优选C₁-C₄-烷基与通式(I)化合物连接。

就本发明目的而言，术语“烷基氧基(alkyloxy)”或“烷氧基(alkoxy)”是指与氧原子连接的根据以上定义的烷基。通过氧原子与通式(I)的化合物连接。实例为甲氧基、乙氧基和正丙氧基、丙氧基、异丙氧基。优选为具有指定碳原子数的“C₁-C₄-烷氧基”。

就本发明目的而言，术语“环烷基氧基”或“环烷氧基”是指与氧原子连接的根据以上定义的环烷基。通过氧原子与通式(I)的化合物连接。实例为环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基、环辛氧基。优选为具有指定碳原子数的“C₃-C₉环烷氧基”。

就本发明目的而言，术语“杂环基氧基”是指与氧原子连接的根据以上定义的杂环基。通过氧原子与通式(I)的化合物连接。实例为吡咯烷基氧基、硫杂吡咯烷基氧基、哌啶基氧基、哌嗪基氧基。

就本发明目的而言，术语“芳氧基”是指与氧原子连接的根据以上定义的芳基。通过氧原子与通式(I)的化合物连接。实例为苯氧基、2-萘氧基、1-萘基氧基、联苯基氧基、茚满基氧基。优选为苯氧基。

就本发明目的而言，术语“杂芳氧基”是指与氧原子连接的根据以上定义的杂芳基。通过氧原子与通式(I)的化合物连接。实例为吡咯基氧基、噻吩基氧基、呋喃基氧基、咪唑基氧基、噻唑基氧基。

就本发明目的而言，术语“卤素”、“卤原子”、“卤素取代基”或“Hal”是指一个，或如适当，多个氟原子(F，氟)、溴原子(Br，溴)、氯原子(Cl，氯)或碘原子(I，碘)。表述“二卤”、“三卤”和“多卤”分别是指两、三和四个取代基，其中各取代基可独立选自氟、氯、溴和碘。优选“卤素”意指氟、氯或溴原子。当卤素取代在烷基(卤代烷基)或烷氧基(例如CF₃和CF₃O)上时，最优选氟。

术语“羟基”意指OH基团。

就本发明目的而言，术语“组合物”，(如在“药物组合物”中的“组合物”)，意指涵盖一种产品，其包含(一种或多种)活性成分和组成载体的(一种或多种)惰性成分，以及直接或间接由任意两个或更多个成分组合、复合或聚集，或一个或多个成分的分解，或一个或多个成分的其他类型的反应或相互作用而得到的任何产物。所以，本发明的药物组合物涵盖将本发明的化合物与药学上可接受的载体混合制得的任意组合物。

术语“化合物的给予”和“给予化合物”应理解为意指提供所需个体本发明化合物或本发明化合物的前药。

本文所用的术语“有效量”是指由研究人员或临床医师所确定的，能引起组织、系统、动物或人类生物学上或医学上的应答的药物或药学物质的量。此外，术语“治疗有效量”是指与未接受该量的相应受试对象相比，能产生下述结果的任意量，如疾病、病症、或副作用的改善治疗、痊愈、预防或改善，或疾病及病症的发展速度减慢。该术语在其范围内还包括有效增强正常生理功能的量。

考虑本发明化合物的所有立体异构体，以混合物形式，或纯或基本纯的形式。本发明化合物可在任何碳原子上具有不对称中心。因此，它们可以其消旋体形式、纯对映异构体形式和/或非对映异构体形式或以这些对映异构体和/或非对映异构体的混合物形式存在。这些混合物可具有各种立体异构体的任何所需混合比例。

因此，例如具有一个或多个手性中心且以消旋体或非对映异构体混合物存在的本发明化合物可通过现已知的方法拆分成其旋光纯的异构体，即对映异构体或非对映异构体。本发明化合物的分离可通过在手性或非手性相上采用柱分离；或用任选旋光溶剂重结晶；或使用旋光酸或碱；或用旋光试剂衍生化例如旋光醇，随后消除所述基团。

本发明化合物可以其“纯”双键异构体E或Z异构体形式存在，或以这些双键异构体的混合物形式存在。

如可能，本发明化合物可为互变异构体的形式如酮-烯醇互变异构体。

同样本发明化合物可能为任何所需前药的形式，例如酯、碳酸酯、氨甲酸酯、脲、酰胺或磷酸酯，在此情况下实际生物学活性形式仅通过代谢释放。在体内可被转化以提供所述生物活性剂(即本发明化合物)的任何化合物为本发明范围和精神内的前药。

本领域熟知前药的各种形式且例如以下所述：

(i)Wermuth CG等，第31章：671-696，The Practice of Medicinal Chemistry(药物化学实践)，Academic Press 1996；

(ii)Bundgaard H，Design of Prodrugs(前药设计)，Elsevier 1985；和

(iii)Bundgaard H，第5章：131-191，A Textbook of Drug Design and Development(药物设计和开发教科书)，Harwood Academic Publishers1991。

所述文献通过引用结合在本文中。

还已知化学物质在体内被转化成代谢物，在适当的情况下，这些代谢物同样可产生所需生物学作用-在一些情况下甚至为更显著的形式。

在体内通过代谢由任何本发明化合物转化成的任何生物学活性化合物为本发明范围和精神内的代谢物。

如果本发明化合物具有足够碱性的基团例如仲胺或叔胺，可用无机或有机酸将其转化成盐。优选与以下化合物形成本发明化合物的药学上可接受的盐：盐酸、氢溴酸、碘酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、碳酸、甲酸、乙酸、磺基乙酸、三氟乙酸、草酸、丙二酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、外消旋酸、苹果酸、双羟萘酸、扁桃酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、牛胆酸、戊二酸、硬脂酸、谷氨酸或天冬氨酸。形成的盐特别是盐酸盐、氯化物、氢溴酸盐、溴化物、碘化物、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、甲酸盐、乙酸盐、磺基乙酸酯、三氟甲磺酸盐、草酸盐、丙二酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、双羟萘酸盐、扁桃酸、富马酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、戊二酸盐、硬脂酸盐、天冬氨酸盐和谷氨酸盐。此外由本发明化合物形成的盐的化学计量可为1的整数倍或非整数倍。

如果本发明化合物包含足够酸性的基团例如羧基、磺酸、磷酸或酚基团，可用无机或有机碱将其转化成生理学上耐受的盐。合适的无机碱的实例为铵、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙；有机碱的实例为乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、叔丁基胺、叔辛基胺、脱氢松香胺、环己胺、二苄基乙二胺和赖氨酸。此外由本发明化合物形成的盐的化学计量可为1的整数倍或非整数倍。

同样对于本发明化合物可能为其溶剂合物形式，特别是水合物，其可例如通过用溶剂或水溶液结晶获得。而且，本发明化合物可能结合一个、两个、三个或任何数量的溶剂或水分子得到溶剂合物和水合物。

术语“溶剂合物”意指水合物、醇合物或结晶的其他溶剂合物。

已知固体形式化学物质以不同有序态存在，其被称为多晶型或变型。多晶型物质的各种变型可在它们的物理性质上有较大的不同。本发明化合物可以不同的多晶型存在且此外某些变型可为亚稳的。化合物的所有这些多晶型形式被认为属于本发明。

由以下所示通用方法A、B和C可制备所述化合物。在所有制备方法中，所有原料为已知或可由已知原料容易地制备。

方法A-在-20至50℃(最优选0至20℃)下、极性溶剂中使哌嗪与1当量酰氯或羧酰氯(carboxyl chloride)偶合

方法B-在-20至50℃(最优选0至20℃)下、极性溶剂中使哌嗪与1当量异氰酸酯偶合

方法C-在-20至50℃(最优选0至20℃)下、极性溶剂中使哌嗪与1当量磺酰氯偶合

方法D-在-20至50℃(最优选0至20℃)下、极性溶剂中使哌嗪与1当量溴化物偶合

式(I)化合物以及用于制备式(I)化合物的起始原料可通过实施例中描述的方法或本身为公知的方法制备，所述公知的方法在文献中有确切说明(例如标准著作，如Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie[Methods of Organic Chemistry]，Georg Thieme Verlag，Stuttgart；Organic Reactions，John Wiley & Sons，Inc.，New York)，在公知的并适于所述反应的反应条件下将会得到式(I)化合物以及起始原料。这里也可使用本身为公知但在此没有更详细提及的所述方法的变体。

如果需要，所要求保护方法的起始原料还可在原位生成，不必将之从反应混合物中分离出来，而是立即将其进一步转化成式(I)化合物。另一方面，逐步地进行反应是可能的。

优选化合物的反应在合适的溶剂存在下进行，溶剂优选在各反应条件下为惰性的溶剂。合适的溶剂的例子为烃类，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烃类，如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或二氯甲烷；醇，如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇的醇；醚，如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃(THF)或二氧六环；二醇醚，如乙二醇单甲醚或乙二醇单乙醚或乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮，如丙酮或丁酮；酰胺，如乙酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)；腈，如乙腈；亚砜，如二甲亚砜(DMSO)；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯类，如醋酸乙酯，或所述溶剂的混合物或与水的混合物。通常情况下优选极性溶剂。合适的极性溶剂的例子有氯代烃类、醇、二醇醚、腈、酰胺和亚砜或其混合物。更优选的是酰胺，尤其是二甲基甲酰胺(DMF)。

如上所述，反应温度在约-100℃与300℃之间，取决于反应步骤与所用条件。

通常反应时间在几分钟到几天之间的范围内，取决于各个化合物的反应活性与各个反应条件。合适的反应时间用本领域公知的方法容易确定，如反应监控。基于以上给出的反应温度，合适的反应时间通常在10分钟到48小时之间的范围内。

式(I)的碱可用酸转化为相关的酸加成盐，例如通过等当量的碱与酸在如乙醇的优选的惰性溶剂里反应，接着将溶剂蒸除。这个反应合适的酸尤其是那些生成生理学上可接收的盐的酸。因此可使用无机酸，如硫酸、亚硫酸、连二硫酸、硝酸、如氢氯酸或氢溴酸的氢卤酸、如正磷酸的磷酸、氨基磺酸，此外可以使用有机酸，尤其是脂肪族的、脂环族的、芳脂族的、芳香族的或杂环的一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、己酸、辛酸、癸酸、十六烷酸、硬脂酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、丁二酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡萄糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸或乙磺酸、乙烷二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、三甲氧基苯甲酸、金刚烷甲酸、对甲苯磺酸、羟基乙酸、双羟萘酸、氯苯氧乙酸、天门冬氨酸、谷氨酸、脯氨酸、乙醛酸、棕榈酸、对氯苯氧异丁酸、环己烷甲酸、葡萄糖-1-磷酸酯、萘一磺酸和萘二磺酸或十二烷基硫酸。

与生理上不可接受酸的盐，比如苦味酸盐，可以用于分离和/或纯化式(I)化合物。

另一方面，用碱(如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾)可将式(I)化合物转化成对应的金属盐，尤其是碱金属盐或碱土金属盐，或转化成对应的铵盐。合适的盐为进一步取代的铵盐，比如二甲基、二乙基与二异丙基铵盐，单乙醇、二乙醇及二异丙醇铵盐，环己基和二环己基铵盐，二苄基亚乙二铵盐，还比如与精氨酸或赖氨酸成的盐。

如果需要，式(I)的游离碱可通过用如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾的强碱处理，将其从其盐里释放出来，只要在分子里没有其它的酸性基团存在。在式(I)化合物具有游离的酸性基团的情况下，用强碱处理也可得到盐。合适的碱为碱金属氢氧化物，碱土金属的氢氧化物或伯、仲、叔胺形式的有机碱。

本文所述的每步反应可任选随后进行一种或多种处理过程和/或分离过程。适合的这样的过程在本领域是众所周知的，例如从标准著作如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[Methods of Organic Chemistry，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart中得知。这种方法的例子包括但不限于蒸发溶剂、蒸馏、结晶、分级结晶、萃取法、洗涤、消化过程、过滤过程、色谱法、高效液相色谱法和干燥过程，尤其是真空和/或高温中的干燥过程。

在另一方面，意料不到的是，本发明的目标通过提供制备本发明化合物的方法来解决，所述方法包括步骤：

a)使4-硫代氨基甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯与溴丙酮酸乙酯反应得到4-(2-乙氧基羰基-2-氧代-乙硫基亚氨代羰基(carbonimidoyl)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(“加成反应”)，和

b)将4-(2-乙氧基羰基-2-氧代-乙硫基亚氨代羰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯转化成4-(4-乙氧基羰基-噻唑-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(“环化”)，和

c)将4-(4-乙氧基羰基-噻唑-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯与酸反应，得到4-(4-羧基-噻唑-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(“酸化反应1”)，和

d)4-(4-羧基-噻唑-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯与R1-NH-R2反应，其中R1、R2具有如上定义的含义，得到4-{4-(R1R2N-羰基)-噻唑-2-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(“酰胺化”)，和

e)使4-{4-(R1R2N-羰基)-噻唑-2-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯与酸反应，得到4-{4-(R1R2N-羰基)-噻唑-2-基}-哌啶(“酸化2”)，和

f1)使4-{4-(R1R2N-羰基)-噻唑-2-基}-哌啶与酰氯反应，得到4-{4-(R1R2N-羰基)-噻唑-2-基}-哌啶-1-羰基-R3(“酰化”)，其中R3具有以上定义的含义，或

f2)使4-{4-(R1R2N-羰基)-噻唑-2-基}-哌啶与异氰酸酯反应，得到4-{4-(R1R2N-羰基)-噻唑-2-基}-哌啶-1-氨基甲酰基-R3(“氨基甲酰化”)，其中R3具有以上定义的含义，或

f3)使4-{4-(R1R2N-羰基)-噻唑-2-基}-哌啶与磺酰氯反应，得到4-{4-(R1R2N-羰基)-噻唑-2-基}-哌啶-1-磺酰基-R3(“磺酰化”)，其中R3具有以上定义的含义，或

f4)使4-{4-(R1R2N-羰基)-噻唑-2-基}-哌啶与羧酰氯反应，得到4-{4-(R1R2N-羰基)-噻唑-2-基}-哌啶-1-羧基-R3(“羧化”)，其中R3具有以上定义的含义，或

f5)使4-{4-(R1R2N-羰基)-噻唑-2-基}-哌啶与溴化物反应，得到4-{4-(R1R2N-羰基)-噻唑-2-基}-哌啶-1-R3(“烷化”)，其中R3具有以上定义的含义

意料不到的是，本发明化合物发特征在于11-β-HSD-1酶的强和/或选择性抑制。

由于本发明化合物的意料不到的强和/或选择性酶抑制，与其他现有技术的较小效力或较小选择性的抑制剂比较本发明化合物可有利地以较小剂量给予，仍得到相同或甚至优异的所需生物作用。此外，剂量的减少可有利地使得医学副作用减少或甚至无医学副作用。而且，本发明化合物的高抑制选择性可解释为无论所用剂量其本身不期望的副作用降低。

本文化合物是11-β-HSD-1酶的选择性抑制剂。因此本发明涉及本发明化合物用于抑制11-β-羟基类固醇脱氢酶1还原酶活性的用途，该酶负责将可的松转化为皮质醇。

为11-β-HSD-1抑制剂的本发明化合物通常具有小于约500nM的抑制常数IC50，优选小于约100nM。一般来说，本发明化合物的11-β-HSD-2和11-β-HSD-1的IC50比至少是约2或更大，优选约10或更大。更优选的是11-β-HSD-2和11-β-HSD-1的IC50比是约20或更大的化合物。例如，本发明的化合物理想地表明对11-β-HSD-2的抑制常数IC50大于约1000nM，优选大于5000nM。

本发明包括11-β-HSD-1抑制剂在治疗、控制、改善、预防、延缓本文所述生理学和病理生理学病症发病或减少生理学和病理生理学病症发展风险中的用途，所述疾病是哺乳动物患者，尤其是人类的皮质醇和/或其他类固醇过量或量失控所介导的，该用途通过施用有效量的本发明化合物或其药学上可接受盐或溶剂合物实现。11-β-HSD-1酶的抑制限制了可的松(一般是惰性的)转化为皮质醇，皮质醇如果过量可引起或造成文中所述生理学和病理生理学病症症状的出现。

在另一方面，意料不到的是，本发明的目标通过提供本发明化合物作为11-β-HSD-1抑制剂的用途来解决。

就本发明的目的而言，术语“抑制”、“抑制和/或延缓”意欲是指如下：“部分或完全抑制”、“部分或完全抑制和/或延缓”。在该情况中，通过常用的测定或确定的方法测定或确定这种抑制、抑制和/或延缓在本领域的普通技术人员的专业知识内。因此，部分抑制、部分抑制和/或延缓，例如，可相对于完全抑制、抑制和/或延缓来测定并确定。

在另一方面，意料不到的是，本发明的目标通过提供含至少一种本发明化合物的药物来解决。

在另一方面，意料不到的是，本发明的目标通过提供包含至少一种本发明化合物的用于治疗和/或预防由高皮质醇水平所引起、介导和/或扩展的生理学和/或病理生理学病症的药物来实现。意欲包含用于治疗和/或预防前述病症的药物的制备的相应用途。

在另一方面，意料不到的是，本发明的目标通过提供用于治疗和/或预防选自以下的生理学和/或病理生理学病症的包含至少一种本发明化合物的药物来实现：代谢综合征，糖尿病，尤其是非胰岛素依赖型糖尿病，糖尿病前期，胰岛素耐受，低葡萄糖耐受，高血糖，肥胖和与体重相关的疾病，脂质紊乱如血脂异常、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL水平或高LDL水平，青光眼，骨质疏松，糖皮质激素介导的对神经功能的影响，如认知障碍、焦虑或抑郁症，神经退行性疾病，免疫系统疾病如肺结核、麻风病或银屑病，高血压，动脉粥样硬化及其后遗症，血管再狭窄，心血管疾病，胰腺炎，视网膜病变，神经病及肾病。意欲包含用于治疗和/或预防前述病症的药物的制备的相应用途。

本发明另一方面公开了一种治疗需要此种治疗的哺乳动物患者的病症的方法，所述疾病选自高血糖、低葡萄糖耐受、胰岛素耐受、肥胖、脂质紊乱、血脂异常、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低MEL水平、高LDL水平、动脉粥样硬化及其后遗症、血管再狭窄、胰腺炎、腹部肥胖、神经退行性疾病、视网膜病变、肾病、神经病、代谢综合征、高血压和包含胰岛素耐受为其组成部分的其他疾病，所述方法包括以治疗所述病症的有效量将至少一种本发明化合物施用于患者。

本发明另一方面公开了一种延迟需要此种治疗哺乳动物患者的疾病发病的方法，所述疾病选自高血糖、低葡萄糖耐受、胰岛素耐受、肥胖、脂质紊乱、血脂异常、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低EMIL水平、高LDL水平、动脉粥样硬化及其后遗症、血管再狭窄、胰腺炎、腹部肥胖、神经退行性疾病、视网膜病变、肾病、神经病、代谢综合征、高血压和以胰岛素耐受为其组成部分的其他疾病，所述方法包括以延迟所述疾病发病的有效量将至少一种本发明化合物施用于患者。

本发明另一方面公开了一种降低需要此种治疗哺乳动物患者的病症发展风险的方法，所述疾病选自高血糖、低葡萄糖耐受、胰岛素耐受、肥胖、脂质紊乱、血脂异常、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL水平、高LDL水平、动脉粥样硬化及其后遗症、血管再狭窄、胰腺炎、腹部肥胖、神经退行性疾病、视网膜病变、肾病、神经病、代谢综合征、高血压和以胰岛素耐受为其组成部分的其他疾病，所述方法包括以降低所述病症发展风险的有效量将至少一种本发明化合物施用于患者。

本发明化合物可与一种或多种其他活性物质(成分、药物)联用治疗、预防、抑制或改善本发明化合物或其他物质对其有效的疾病或病症。典型地，所述药物联用比任一药物单独使用更安全或更有效，或所述药物联用比基于所述单个药物累加的性质所预期的更安全或更有效。这种其他药物可以以常用的途径和量与本发明化合物同时或依次给药。当本发明化合物与一种或多种其他药物同时使用时，优选包含这种其他药物和本发明化合物的联合产品。但是联合疗法还包括本发明化合物和一种或多种其他药物以不同的重叠计划给药的治疗。本发明的化合物与所述其他活性成分联用时，与每种单独使用相比，本发明的化合物、所述其他活性成分或此二者可以以更低剂量有效使用，这在本发明的考虑范围内。因此，除了本发明化合物，本发明的药物组合物还包括那些包含一种或多种其他活性成分的药物组合物。

可与本发明化合物联合给药，或单独给药，或在同一药物组合物中给药的其他活性物质的例子包括但不限于：二肽基肽酶IV(DP-IV)抑制剂；包括PPARγ激动剂的胰岛素增敏剂，如格列酮类的(例如曲格列酮、吡格列酮、恩格列酮、MCC-555、罗格列酮等)及其他PPAR配体，包括如KRP-297的PPAR-α/γ双激动剂，以及PPARα激动剂如吉非罗齐、安妥明、非诺贝特和苯扎贝特，以及如二甲双胍和苯乙双胍的双胍；胰岛素或胰岛素类似物；磺酰脲类和其他胰岛素促分泌素，如甲苯磺丁脲、格列吡嗪、氯茴苯酸及相关物质；α-葡萄糖苷酶抑制剂，如阿卡波糖；胰高血糖素受体拮抗剂，例如WO 98/04528、WO 99/01423、WO 00/39088和WO 00/69810中公开的那些；GLP-1、GLP-1类似物和GLP-1受体激动剂如在WO 00/42026和WO 00/59887中公开的那些；GIP、GIP类似物，如在WO 00/58360中公开的那些，以及GIP受体激动剂；PACAP、PACAP类似物和PACAP受体3激动剂，如WO 01/23420中公开的那些；降低胆固醇的药物，如HMG-CoA还原酶抑制剂(洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、伊伐他汀、罗苏伐他汀及其他)，胆汁酸螯合剂(考来烯胺、考来替泊、交联葡聚糖的二烷基氨基烷基衍生物)，烟醇，烟酸或其盐，胆固醇吸收抑制剂，如依泽替米贝和β-谷甾醇，酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶抑制剂，如阿伐麦布和如普罗布考的抗氧化剂；PPARδ激动剂，如在WO 97/28149中公开的那些；抗肥胖化合物如芬氟拉明、右芬氟拉明、芬特明、西布曲明、奥利司他，神经肽Y1或Y5拮抗剂，CB1受体反向激动剂和拮抗剂，肾上腺素能受体激动剂，黑皮质素受体激动剂，尤其是黑皮质素-4受体激动剂，ghrelin拮抗剂，黑色素聚集激素(MCH)受体拮抗剂；回肠胆汁酸转运体抑制剂；非糖皮质激素的用于炎症疾病的物质如阿斯匹林、非甾体抗炎药、柳氮磺胺吡啶和选择性环氧化酶-2抑制剂；蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP-1B)抑制剂；抗高血压药包括那些作用于血管紧张素或肾素系统的药物，如血管紧张素转化酶抑制剂，血管紧张素II受体拮抗剂或肾素抑制剂，如卡托普利、西拉普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、喹那普利、雷米普利、佐芬普利、坎地沙坦酯、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、他索沙坦、替米沙坦和缬沙坦；以及胆固醇酯转运蛋白抑制剂(CETP)。上述联合药物包括结构式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及一种或多种其他活性化合物。非限制的例子包括结构式I化合物与两种或更多种选自双胍、璜酰脲、HMG-CoA还原酶抑制剂、PPAR激动剂、PTB-1B抑制剂、DP-IV抑制剂和抗肥胖化合物的活性化合物联用。

能与本发明化合物联用的抗肥胖化合物包括芬氟拉明，右芬氟拉明，芬特明，西布曲明，奥利司他，神经肽Y1或Y5拮抗剂，大麻素CB1受体拮抗剂和反向激动剂，黑皮质素受体激动剂，尤其是黑皮质素-4受体激动剂，ghrelin拮抗剂，黑素聚集激素(MCH)受体拮抗剂。能与结构式I化合物联用的抗肥胖化合物的综述参见S.Chaki等，″Recent advances in feeding suppressing agents：potential therapeutic strategy for the treatment of obesity(进食抑制剂的新进展：治疗肥胖的潜在治疗策略)，″Expert Opin.Ther.Patents，11：1677-1692(2001)和D.Spanswick and K.Lee，″Emerging antiobesity drugs(潜在抗肥胖药)，″Expert Opin.Emerging Drugs，8：217-237(2003)。

能与本发明化合物联用的神经肽Y5拮抗剂包括在U.S.6,335,345和WO 01/14376中公开的那些，以及GW59884A、GW569180A、LY366377和COP-71683A确认的具体化合物

可以与式I化合物联用的大麻素CB 1受体拮抗剂包括在以下中公开的那些：WO 03/007887；US 5,624,941如利莫纳班；WO02/076949如SLV-319；US 6,028,084；WO 98/41519；WO00/10968；WO 99/02499；US 5,532,237；和US 5,292,736。

可与本发明化合物联用的黑皮质素受体激动剂包括在WO03/009847、WO 02/068388、WO 99/64002、WO 00/74679、WO 01/70708和WO 01/70337，以及J.D.Speake等，″Recent advances in the development of melanocortin-4 receptor agonists(黑皮质素-4受体激动剂开发的新进展)”，Expert Opin.Ther.Patents，12：1631-1638(2002)中公开的那些。

本发明另一方面公开了一种治疗需要此种治疗的哺乳动物患者的疾病的方法，所述疾病选自高血糖、低葡萄糖耐受、胰岛素耐受、肥胖、脂质紊乱、血脂异常、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL水平、高LDL水平、动脉粥样硬化及其后遗症、血管再狭窄、胰腺炎、腹部肥胖、神经退行性疾病、视网膜病变、肾病、神经病、代谢综合征、高血压和胰岛素耐受为其组成部分的其他疾病，所述方法包括将有效量的至少一种本发明化合物和至少一种选自下述物质的化合物施用于患者：二肽基肽酶-IV抑制剂；选自PPARγ激动剂、PPARα激动剂和PPAR-α/γ双激动剂的胰岛素增敏剂和双胍；胰岛素和胰岛素类似物；磺酰脲类和其他胰岛素促分泌素；α-葡萄糖苷酶抑制剂；胰高血糖素受体拮抗剂；GLP-1、GLP-1类似物和GLP-1受体激动剂；GIP、GIP类似物和GIP受体激动剂；PACAP、PACAP类似物和PACAP受体3激动剂；降低胆固醇的物质，选自HMG-CoA还原酶抑制剂、胆汁酸螯合剂、烟醇、烟酸及其盐、胆固醇吸收抑制剂、酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶抑制剂和抗氧化剂；PPARδ激动剂；抗肥胖化合物；回肠胆汁酸转运体抑制剂；非糖皮质激素的抗炎症物质；蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP-1B)抑制剂；和抗高血压药，包括那些作用于血管紧张素或肾素系统的药物，如血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂或肾素抑制剂，如卡托普利、西拉普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、喹那普利、雷米普利、佐芬普利、坎地沙坦酯、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、他索沙坦、替米沙坦和缬沙坦；以有效治疗所述病症的量将所述化合物施用于患者。可与结构式I化合物联用的二肽基肽酶IV抑制剂包括在WO03/004498、WO 03/004496，EP 1258476，WO 02/083128，WO02/062764，WO 03/00025，WO 03/002530，WO 03/002531，WO03/002553，WO 03/002593，WO 03/000180和WO 03/000181中公开的那些。具体的DP-IV抑制剂化合物包括异亮氨酸噻唑烷(thiazolidide)、NVP-DPP728、P32/98和LAF 237。

本发明另一方面公开了一种治疗需要此种治疗的哺乳动物患者的病症的方法，所述病症选自高胆固醇血症、动脉粥样硬化、低HDL水平、高LDL水平、高脂血症、高三酸甘油脂血症、血脂异常，所述方法包括将治疗有效量的至少一种本发明化合物和HMG-CoA还原酶抑制剂施用于患者。

尤其是，本发明另一方面公开了一种治疗需要此种治疗的哺乳动物患者的病症的方法，所述病症选自高胆固醇血症、动脉粥样硬化、低HDL水平、高LDL水平、高脂血症、高甘油三酯血症和血脂异常，其中HMG-CoA还原酶抑制剂是他汀类药物。

更尤其是，本发明另一方面公开了一种治疗需要此种治疗的哺乳动物患者的病症的方法，所述病症选自高胆固醇血症、动脉粥样硬化、低HAL水平、高LDL平、高脂血症、高甘油三酯血症和血脂异常，其中HMG-CoA还原酶抑制剂是选自洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、伊伐他汀、罗苏伐他汀的他汀类药物。

本发明另一方面公开了一种降低疾病发展风险的方法，所述疾病选自高胆固醇血症、动脉粥样硬化、低HDL水平、高LDL水平、高脂血症、高甘油三酯血症和血脂异常以及这些疾病的后遗症，所述方法包括将治疗有效量的至少一种本发明化合物和HMG-CoA还原酶抑制剂施用于需要此种治疗的哺乳动物患者。

本发明另一方面公开了一种延迟需要此种治疗人类患者的动脉粥样硬化发病，或降低该疾病发展风险的方法，该方法包括将治疗有效量的至少一种本发明化合物和HMG-CoA还原酶抑制剂施用于所述患者。

尤其是，本发明公开了一种延迟需要此种治疗人类患者的动脉粥样硬化发病，或降低该疾病发展风险的方法，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂是他汀类药物。

更尤其是，公开了一种延迟需要此种治疗人类患者的动脉粥样硬化发病，或降低该疾病发展风险的方法，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂是选自洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、伊伐他汀、罗苏伐他汀的他汀类药物。

更尤其是，本发明公开了一种延迟需要此种治疗人类患者的动脉粥样硬化发病，或降低该疾病发展风险的方法，其中他汀类药物是辛伐他汀。

本发明另一方面公开了一种延迟需要此种治疗人类患者的动脉粥样硬化发病，或降低该疾病发展风险的方法，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂是他汀类药物，并进一步包括将胆固醇吸收抑制剂施用于患者。

尤其是，本发明另一方面公开了一种延迟需要此种治疗人类患者的动脉粥样硬化发病，或降低该疾病发展风险的方法，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂是他汀类药物，所述胆固醇吸收抑制剂是依泽替米贝。

本发明另一方面提供了根据以上方面和实施方案的药物，其中在这些药物中包含至少一种其他药理学活性物质(药物，成分)。

在一个优选实施方案中，所述至少一种药理学活性物质为如文中所述物质。

本发明另一方面提供了根据以上方面和实施方案的药物，其中在用至少一种其他药理学活性物质治疗之前和/或之中和/或之后施用所述药物。

本发明另一方面提供了一种药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的至少一种本发明化合物。

在一个优选的实施方案中，所述药物组合物包含至少一种选自生理学上可接受的赋形剂、助剂、佐剂、稀释剂、载体和/或非本发明化合物的其他药学活性物质的其他化合物。

本发明的另一方面公开了药物组合物，所述组合物包含至少一种本发明化合物、选自以下的化合物：DP-IV抑制剂；选自PPARα激动剂、PPAγR激动剂和PPAR-α/γ双激动剂和双胍的胰岛素增敏剂；胰岛素和胰岛素类似物；磺酰脲类和其他胰岛素促分泌素；α-葡萄糖苷酶抑制剂；胰高血糖素受体拮抗剂；GLP-1、GLP-1类似物和GLP-1受体激动剂；GIP、GIP类似物和GIP受体激动剂；PACAP、PACAP类似物和PACAP受体3激动剂；降低胆固醇的物质，选自HMG-CoA还原酶抑制剂、螯合剂、烟醇、烟酸或其盐、胆固醇吸收抑制剂、酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶抑制剂和抗氧化剂；PPARδ激动剂；抗肥胖化合物；回肠胆汁酸转运体抑制剂；非糖皮质激素抗炎症物质；蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP-1B)抑制剂；和抗高血压药，包括那些作用于血管紧张素或肾素系统的药物，如血管紧张素转化酶抑制剂，血管紧张素II受体拮抗剂或肾素抑制剂，如卡托普利、西拉普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、喹那普利、雷米普利、佐芬普利、坎地沙坦酯、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、他索沙坦、替米沙坦和缬沙坦；胆固醇酯转运蛋白抑制剂(CEPT)；以及药学上可接受的载体。

本发明另一个实施方案是一种制备所述药物组合物的方法，其特征在于将本发明的一种或多种化合物以及一种或多种选自固体、液体或半液体赋形剂、助剂、佐剂、稀释剂、载体的化合物和非本发明化合物的药学活性物质的化合物转化成合适剂型。

本发明的另一方面提供了药盒，所述药盒包含治疗有效量的至少一种本发明化合物和/或至少一种如文中所述的药物组合物和治疗有效量的至少一种非本发明化合物的其他药理学活性物质。

本发明的药物组合物可以以能达到预期目的的任意方式给药。例如可以是口服、注射、局部、肠内、静脉内、肌内、吸入、鼻内、关节内、椎管内、经气管、经眼、皮下、腹腔、透皮或口腔途径给药。可交替地或同时地口服给药。给药剂量取决于接受者的年龄、健康状况和体重，还取决于同时治疗的种类(如果有的话)、治疗频率和所需效果的性质。优选胃肠外给药。尤其优选口服给药。

合适的剂型包括但不限于胶囊、片剂、丸剂、糖锭、半固体剂、粉末剂、颗粒剂、栓剂、软膏剂、霜剂、洗剂、吸入剂、注射剂、泥敷剂、凝胶剂、胶带剂、滴眼剂、溶液剂、糖浆剂、气溶胶剂、混悬剂、乳剂，可以按照本领域已知的方法制备，例如如下所述：

片剂：把(一种或多种)活性成分和助剂混合，把所述混合物压制成片(直接压片)，任选部分混合物制粒后压片。

胶囊剂：把(一种或多种)活性成分和助剂混合得到流动性粉末，任选把粉末制粒，将粉末/颗粒充填到胶囊里，把胶囊封口。

半固体剂(软膏，凝胶剂，霜剂)：把(一种或多种)活性成分溶解/分散到水性或油性载体中，随后将水相/油相与互补的油相/水相混合，使之均匀化(只适于霜剂)。

栓剂(直肠剂和阴道剂)：把(一种或多种)活性成分溶解/分散在加热液化的载体材料里(直肠剂：载体材料通常是蜡；阴道剂：载体材料通常是胶凝剂的加热溶液)，把混合物倒入栓模中，退火并从模中取出栓剂。

气溶胶剂：把(一种或多种)活性成分分散/溶解到抛射剂中，将所述混合物装入雾化器。

一般而言，制备药物组合物和/或药物制剂的非化学途径包括本领域所知的在适当机械装置上的加工步骤，这些加工步骤将本发明的一种或多种化合物转变成适宜施用于需要此种治疗的患者的剂型。通常把本发明的一种或多种化合物转变成包含另外的一种或多种化合物的剂型，所述另外的化合物选自非本发明化合物的载体、赋形剂、助剂和药学活性成分。适当的加工步骤包括但不仅限于各个活性或非活性成分的混料、研磨、混合、制粒、溶解、分散、均匀化、注模和/或压片。进行所述加工步骤的机械装置是本领域所知的，例如从乌尔曼工业化学百科全书第五版(Ullmann′s Encyclopedia of Industrial Chemistry，5th Edition)可知。在这方面，活性成分优选至少一种本发明化合物以及非本发明化合物的一种或多种其他化合物，这些其他化合物表现出有价值的药学性质，优选非本文公开的本发明化合物的那些药学活性物质。

尤其适合于口服的是片剂、丸剂、包衣片、胶囊、粉末剂、颗粒剂、糖浆剂、汁剂或滴剂，适合直肠使用的是栓剂，适合胃肠外使用的是溶液剂，优选基于油或基于水的溶液，更优选混悬剂、乳剂或植入剂，适合局部使用的是软膏、霜剂或粉末剂。本发明化合物也可以冻干，使用得到的冻干粉，例如用于注射剂制备。所指出的制剂可以是无菌的和/或包含助剂，如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或润湿剂、乳化剂、改变渗透压的盐、缓冲物质、染料、矫味剂和/或许多其他活性成分，例如一种或多种的维生素。

合适的赋形剂是有机或无机物质，适于肠道(如口服)、胃肠外或局部给药，并且不与本发明化合物反应，如水、植物油、苄醇、亚烷基二醇、聚乙二醇、三醋酸甘油酯、明胶、碳水化合物如乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇或淀粉(玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉)、纤维素制剂和/或磷酸钙如磷酸三钙或磷酸氢钙、硬脂酸镁、滑石粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或凡士林。

如果需要，可以添加崩解剂，如上面提到的淀粉，还有羧甲基淀粉，交联聚乙烯吡咯烷酮，琼脂，或藻酸或其盐，如藻酸钠。助剂包括但不限于流动调节剂和润滑剂，例如二氧化硅，滑石，硬脂酸或其盐，如硬脂酸镁或硬脂酸钙，和/或聚乙二醇。糖锭芯有合适的包衣，如果需要，该包衣可耐胃液。为此可用浓蔗糖溶液，可任选包括阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛、包衣液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。为了制备耐胃液的包衣或提供具有长效优点的剂型，片剂、糖锭或丸剂可以包括内剂量和外剂量组成部分，后者包裹前者的包封形式。两个组成部分可以由肠溶层分开，肠溶层以抵抗在胃中的分解，使内成分完整地进入十二指肠或延迟释放。各种能用于这种肠溶层或包衣的材料包括若干聚合物型酸，以及聚合物型酸和如下材料的混合物：如，虫胶、乙酰基醇(acetyl alcohol)、如乙酰基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素或羟丙甲基-纤维素邻苯二甲酸酯的适合纤维素制剂的溶液。可以将染料或颜料加入药片或糖锭包衣中，例如为了识别或表征活性化合物制剂的组合。

合适的载体物质是有机或无机物质，适于肠道内(如口服)或肠道外给药或局部用，并且不和所述新型化合物反应，例如水、植物油、苄醇、聚乙二醇、明胶、碳水化合物如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石和凡士林油。尤其是片剂、包衣片、胶囊剂、糖浆剂、混悬剂、滴剂或栓剂用于肠道内给药；溶液，优选油性或水溶液，更进一步优选混悬剂、乳剂或植入剂用于胃肠外给药；软膏、霜剂或粉末剂用于局部敷用。本发明化合物也可以冻干，可以使用得到的冻干物例如用于注射剂制备。

所指出的制剂可以是无菌的和/或包含赋形剂如润滑油、防腐剂、稳定剂和/或润湿剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲物质、色素、调味剂和/或香料。如果需要，所述制剂可以包含一种或多种其他活性化合物，如一种或多种维生素。

其他可用于口服的药物制剂包括由明胶制成的压接式胶囊(push-fit capsules)，以及由明胶和如甘油或山梨醇的增塑剂制成的软的密封胶囊。该压接式胶囊可以包含颗粒形式的所述活性化合物，该活性化合物可以与如乳糖的填充剂，如淀粉的粘结剂，和/或如滑石或硬脂酸镁的润滑剂，以及任选的稳定剂相混合。软胶囊中的活性化合物优选溶解或混悬在如脂肪油或液体石蜡的合适液体中。另外可以添加稳定剂。

包含本发明新型组合物的口服液体形式包括水溶液，适当矫味的糖浆剂，水性或油性混悬剂，用食用油如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油矫味的乳剂，以及酏剂和类似的药用载体。水性混悬剂的合适分散剂或助悬剂包括合成的和天然的树胶，如西黄蓍胶、阿拉伯胶、褐藻胶、右旋糖苷、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。

胃肠外给药的适宜制剂包括水溶性形式的活性化合物的水溶液，例如水溶性盐和碱性溶液。此外，可以施用作为适合的油性注射混悬剂的活性化合物的混悬液。合适的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油，例如芝麻油或合成脂肪酸酯，例如油酸乙酯或甘油三酯或聚乙二醇400(所述化合物溶于PEG-400)。

水性注射混悬剂可以包含增加混悬液粘度的物质，包括如羧甲基纤维素钠、山梨醇和/或右旋糖酐，任选混悬剂还可包含稳定剂。

对于吸入喷雾剂给药，可能使用活性成分溶于或悬浮在抛射气体或抛射气体混合物(如二氧化碳或氟氯烃)中的喷雾。微粉化形式的活性成分有利地在此处使用，这种情况下可以存在一种或多种另外的生理学上可接收的溶剂，如乙醇。吸入性溶液可借助常规吸入剂给药。

可用于直肠给药的可能的药物制剂包括如栓剂，其由一种或多种所述活性化合物和栓剂基质组成。合适的栓剂基质如天然的或合成的甘油三酯，或石蜡烃类。此外，也可使用明胶直肠胶囊，其由所述活性化合物和基质的组合组成。可能的基质材料包括如液体甘油三酸脂、聚乙二醇或石蜡烃类。

为在药物中使用，本发明的化合物为药学上可接受盐的形式。但是其他盐类可用于本发明化合物或其药学上可接受的盐的制备。本发明化合物适合的药学上可接受的盐包括酸加成盐，其可以例如通过将本发明化合物的溶液与药学上可接受的酸溶液相混合而形成，所述酸如盐酸、硫酸、甲基磺酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、草酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。此外，本发明的化合物带有酸性基团时，适合的其药学上可接受的盐可包括碱金属盐，如钠盐或钾盐，碱土金属盐，如钙盐或镁盐，以及与合适的有机碱形成的盐如季铵盐。

所述药物制剂可作为人用和兽用药物使用。本文所使用的术语“有效量”是指由例如研究者或临床医师所研究确认的能引起组织、系统、动物或人生物或医学应答的药物的量。此外术语“治疗有效量”是指与没有接受这种量的相应受试对象相比，能导致疾病、紊乱或副作用的改善治疗、愈合、预防或缓解，或降低疾病或紊乱进展速度的任意量。该术语还包括其范围内有效增强正常生理功能的量。一种或多种本发明化合物的所述治疗有效量为熟练技术人员所知，或通过本领域所知标准方法容易确定。

本发明化合物和其他活性物质一般以类似于商业制剂的方式施用。通常治疗上有效的适宜剂量介于每个剂量单位0.0005mg和1000mg之间，优选介于每个剂量单位0.005mg和500mg之间，尤其介于每个剂量单位0.5mg和100mg之间。每日剂量优选介于约0.001mg/公斤体重和10mg/公斤体重。

剂量水平可随具体化合物的功能，症状严重程度和受试对象对副作用的易感性而变化，这些技术容易理解。某些所述具体化合物比其他的更有效。本领域技术人员容易通过各种方法确定所给化合物的优选剂量。优选的方法是测量所给化合物的生理效能。

就本发明的目的而言，认为包含所有哺乳动物种属。在一个优选的实施方案中，这些哺乳动物选自“灵长目、人、啮齿类、马科动物、牛科动物、犬科动物、猫科动物、家畜(domestic animal)、家畜(cattle)、家畜(livestock)、宠物、牛、绵羊、猪、山羊、马、小马、驴、驴骡、螺、野兔、家兔、猫、狗、豚鼠、仓鼠、大鼠、小鼠”。更优选该哺乳动物为人。动物模型对实验研究有价值，提供了人类疾病的治疗模型。

不过个体患者的具体剂量取决于众多因素，例如所用具体化合物的疗效、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食种类、给药时间和途径、排泄率、给药方式和剂型、药物组合物，以及与所述治疗有关的特定疾病的严重程度。个体患者的具体治疗有效剂量可例如由为治疗提供建议或是参与治疗的医生或医师通过常规试验确定。

在许多疾病中，某一特定细胞对用受试化合物进行的治疗的易感性可通过体外试验确定。通常，所述细胞与不同浓度的受试化合物共同培养一段时间，这段时间足以让活性物质发生相关反应，通常介于约一小时至一周之间。体外试验可使用来自于活检样本的培养细胞。

即便没有进一步的细节，仍认为本领域技术人员能在最宽范围内利用以上说明。因此优选实施方案应只被视为描述性的公开，这种公开无论如何都绝对不具限制性。

之前的及其后的所有温度都以℃显示。在以下实施例中“常规处理”是指，必要时除去溶剂，必要时添加水，必要时调整pH值至介于2和10之间，这取决于最终产物的构成，混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分离各相，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，必要时用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发，由硅胶色谱法、制备高效液相色谱法和/或结晶纯化产物。如果需要，冷冻干燥纯化的化合物。

质谱(MS)：ESI(电喷雾电离)(M+H)⁺

缩略语列表：

AcOH醋酸；anh无水的；atm大气压；BOC叔丁氧基羰基；CDI 1，1′-羰基二咪唑；conc浓的；d天；dec分解；DMAC N，N-二甲基乙酰胺；DMPU 1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮；DMF N，N-二甲基甲酰胺；DMSO二甲基亚砜；DPPA二苯基磷酰叠氮化物；EDCI1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺；EtOAc乙酸乙酯；EtOH乙醇(100％)；Et₂O二乙醚；Et₃N三乙胺；h小时；MeOH甲醇；pet.ether石油醚(沸点范围30-60℃)；temp.温度；THF四氢呋喃；TFA三氟乙酸；Tf三氟甲磺酰基。

所有引用参考的内容通过全文引用结合至此。通过以下实施例更详细解释本发明，但不限于此。

实施例

实施例1-通用方法

在5℃下，往在50ml乙酸乙酯中的5.5g(15.4mmol)4-硫代氨基甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯中加入3.4g(40.9mmol，2当量)乙酸钠和3.7ml(26.6mmol，1.3当量)溴丙酮酸乙酯。让反应进行16小时。在加入水后，用CH₂Cl₂萃取化合物三次。有机层用水洗涤，经Na₂SO₄干燥并真空浓缩。化合物在二异丙醚中重结晶，得到5.53g白色固体(15.43mmol，75％)。

往54.2g(0.15mol)以上化合物中加入300ml乙酸并将反应加热至100℃保持1小时30分。将该混合物浓缩，加入CH₂Cl₂，有机层用NaHCO₃溶液洗涤，经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到45.7g(0.13mol，89％)所需成环化合物，通过在室温下加入乙醇(300ml)和16.1ml(1.16mol，1.2当量)氢氧化钠溶液(10N)使其皂化16小时。在真空浓缩后，加入水(300ml)，用CH₂Cl₂洗涤，随后该溶液用AcOH酸化。将沉淀出的化合物过滤并用水洗涤，得到34.63g(0.11mol，83％)白色固体。

在N₂下往1.960g(6.2mmol)游离羧酸中加入20ml DMF、0.974g(6.2mmol，1当量)十氢喹啉-4-醇、2.838ml(21.9mmol，3.5当量)二异丙胺和2.4g(6.2mmol，1当量)HBTU。在室温下将该混合物搅拌16小时，该反应用水(100ml)猝灭，该化合物用AcOEt(3X)萃取并用NaHCO₃溶液、柠檬酸(citrique acid)15％、水、NaCl饱和溶液洗涤，最后经Na₂SO₄干燥并浓缩，得到2.42g(5.3mmol，86％)油状物。

在5℃下往在20ml CH₂Cl₂中的2.35g(5.2mmol)原料中加入13mlHCl/二氧六环溶液(4M/L)。于室温下将该反应升温并搅拌16小时。在真空浓缩后，加入水，该化合物用CH₂Cl₂洗涤，随后加入NaOH溶液(10N)，最后该化合物用CH₂Cl₂萃取，用饱和NaCl溶液洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩，得到油状物(1.30g，3.7mmol，71％)。

采用与上述类似的方法制备以下化合物(表1)。

表1

实施例2-方法A

往在2ml乙腈中的200mg(0.5mmol)(八氢-喹啉-1-基)-(2-哌啶-4-基-噻唑-4-基)-甲酮中加入94.9mg(0.6mmol，1.2当量)碳酸钾和62.6μl(0.5mmol，1当量)4-氟-苯甲酰氯。在室温下将该混合物搅拌20小时，该反应通过加入水猝灭。该化合物用AcOEt萃取，随后经快速色谱纯化，得到79mg(0.1mmol，29％)油状物。

采用与上述类似的方法制备以下化合物(表2)。

表2

实施例3-方法B

往在2ml DMF中的200mg(0.5mmol)(八氢-喹啉-1-基)-(2-哌啶-4-基-噻唑-4-基)-甲酮中加入101.1μl(0.5mmol，1当量)1-丁基-4-异氰酸基-苯。在55℃下将混合物搅拌16小时，该反应通过加入水猝灭。该化合物用AcOEt萃取，随后经快速色谱纯化，得到38mg(0.07mmol，13％)油状物。

采用与上述类似的方法制备以下化合物(表3)。

表3

实施例4-方法C

往在2ml乙腈中的200mg(0.5mmol)(八氢-喹啉-1-基)-(2-哌啶-4-基-噻唑-4-基)-甲酮中加入94.9mg(0.6mmol，1.2当量)碳酸钾和44.3μl(0.5mmol，1当量)甲磺酰氯。在室温下将该混合物搅拌20小时，该反应通过加入水猝灭。该化合物用AcOEt萃取，随后经快速色谱纯化，得到69mg(0.1mmol，28％)油状物。

采用与上述类似的方法制备以下化合物(表4)。

表4

实施例5-方法D

往在3ml DMF中的200mg(0.6mmol)(八氢-喹啉-1-基)-(2-哌啶-4-基-噻唑-4-基)-甲酮中加入165.7mg(1.2mmol，2当量)碳酸钾、10mg(0.06mmol，0.1当量)碘化钠和77.28μl 1-溴丁烷。在100℃下将该混合物搅拌20小时，该反应通过加入水来猝灭。该化合物用AcOEt萃取，随后经快速色谱纯化，得到202mg(0.5mmol，86％)油状物。

采用与上述类似的方法制备以下化合物(表5)。

表5

实施例6-11-β-HSD-1酶抑制测定

人重组11-β-羟基类固醇脱氢酶1型(11-β-HSD-1)在大肠杆菌(E.Coli.)中表达。大鼠与小鼠肝微粒体组分购自TEBU。

11-β-HSD-1酶测定在96孔微量滴定板中进行，总体积100μl，含30mM、pH 7，4的Hepes缓冲液和1mM EDTA，底物混合物可的松/NADPH(200nM/200μM)，G-6-P(1mM)以及系列稀释的抑制剂。加入10μl来自大肠杆菌的11-β-HSD-1(3μg)，以及大鼠或小鼠肝脏的肝微粒体组分(2.5μg)以启动反应。然后混合，在37℃将板振摇150分钟。用10μl的18β-甘草次酸终止液终止反应。11-β-HSD-1制备物中皮质醇水平的检测通过Cis bio international公司的HTRF监控。

活性以对照的百分比或50％的酶活性被抑制的浓度(IC50)来表达(表6)。

表6

Claims

1.式(I)噻唑衍生物及其生理学上可接收的盐、衍生物、前药、溶剂合物及立体异构体包括所有比例的其混合物作为11-β-HSD-1抑制剂的用途

其中：

R4，R5各自相互独立为烷基或环烷基；

X为直接键、C(O)、C(O)O、S(O)₂或C(O)NH。

2.权利要求1的用途，其中式(I)中

R1，R2各自相互独立为烷基或环烷基，所述烷基或环烷基任选被至少一个选自烷基、环烷基或羟基的取代基取代。

3.权利要求1-2中任一项的用途，其中式(I)中

R1，R2各自相互独立为甲基、环丙基或环己基，所述甲基、环丙基或环己基任选被至少一个选自烷基、环烷基或羟基的取代基取代。

4.权利要求1的用途，其中式(I)中

R1、R2与其连接的氮形成包含6-10个原子的饱和单-或二环，所述单-或二环任选被至少一个选自卤素、烷基、羟基、＝O(羰基氧)、芳基或杂芳基的取代基取代。

5.权利要求1、4中任一项的用途，其中式(I)中

R1、R2与其连接的氮形成哌啶或八氢喹啉，所述哌啶或八氢喹啉任选被至少一个选自卤素、烷基、羟基、＝O(羰基氧)、芳基或杂芳基的取代基取代。

6.权利要求1-5中任一项的用途，其中式(I)中

X为直接键；

7.权利要求6的用途，其中式(I)中

X为直接键；

R3为环己基-甲基、环己基-乙基、四氢吡咯-甲基、氰基-甲基、戊基、异丁基、丁基、甲基-丁基或氨基羰基-甲基。

8.权利要求1-5中任一项的用途，其中式(I)中

X为C(O)或C(O)O；

9.权利要求8的用途，其中式(I)中

X为C(O)或C(O)O；

10.权利要求1-5中任一项的用途，其中式(I)中

X为C(O)NH；

11.权利要求10的用途，其中式(I)中

X为C(O)NH；

R3为乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基或环戊基。

12.权利要求1-5中任一项的用途，其中式(I)中

X为S(O)₂；

13.权利要求12的用途，其中式(I)中

X为S(O)₂；

R3为甲基、乙基、丙基、丁基、苯基-甲基、吡啶基-乙基或噻吩基，所述甲基、乙基、丙基、丁基、苯基-甲基、吡啶基-乙基或噻吩基任选被至少一个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C(O)OH、CN、C(O)-NH₂、氨基甲酰基、乙酰胺、烷基、芳基、苯基、甲氧基-苯基、氟苯基、苯氧基、芳氧基、烷氧基、C₁-C₄-烷氧基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、烷氧基羰基、C₁-C₄-烷氧基羰基、烷基羰基、C₁-C₄-烷基羰基、R4R5NC₁-C₄-烷氧基或C₁-C₄-烷基-S(O)_n，其中n为0、1或2。

14.权利要求1-13中任一项的用途，其中所述噻唑衍生物选自：

c)N-(环己基-环丙基)-2-(1-环己基羰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺

d)N-(环己基-环丙基)-2-(1-环戊基羰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺

e)N-(环己基-环丙基)-2-(1-环丁基羰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺

f)N-(环己基-环丙基)-2-(1-环丙基羰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺

k)N-(环己基-环丙基)-2-(1-异丁酰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺

l)N-(环己基-环丙基)-2-(1-戊酰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺

m)N-(环己基-环丙基)-2-(1-丙酰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺

n)N-(环己基-环丙基)-2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺

y)1-{4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-戊-1-酮

z)1-{4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮

aa)1-{4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-乙酮

nn)4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯

oo)2-苯基-1-{4-[4-(哌啶-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-丁-1-酮

qq)2-苯氧基-1-{4-[4-(哌啶-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-乙酮

rr)4-[4-(哌啶-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯

vv)N-仲丁基-4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺

ww)N-叔丁基-4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺

xx)N-丙基-4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺

yy)N-乙基-4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺

zz)N-环戊基-4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺

aaa)N-异丙基-4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺

bbb)N-戊基-4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺

rrr)3-({4-[4-(哌啶-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-羰基}-氨基)-丙酸

sss)N-(4-丁基-苯基)-4-[4-(哌啶-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺

zzz)(八氢-喹啉-1-基)-{2-[1-(丙-1-磺酰基)-哌啶-4-基]-噻唑-4-基}-甲酮

ffff)N-(环己基-环丙基)-2-(1-乙磺酰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺

ssss)N-(环己基-环丙基)-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺

yyyy)[2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-基]-哌啶-1-基-甲酮

bbbbb)N-(环己基-甲基)-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺

iiiii)N-(环己基-环丙基)-2-(1-戊基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺

jjjjj)N-(环己基-环丙基)-2-(1-异丁基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺

lllll)N-(环己基-环丙基)-2-(1-丁基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺

ooooo){4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-乙腈

ppppp)2-{4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-乙酰胺

qqqqq)(八氢-喹啉-1-基)-[2-(1-戊基-哌啶-4-基)-噻唑-4-基]-甲酮

rrrrr)[2-(1-异丁基-哌啶-4-基)-噻唑-4-基]-(八氢-喹啉-1-基)-甲酮

ttttt)[2-(1-丁基-哌啶-4-基)-噻唑-4-基]-(八氢-喹啉-1-基)-甲酮。

15.制备权利要求1-14中任一项的噻唑衍生物的方法，所述方法包括步骤：

a)使4-硫代氨基甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯与溴丙酮酸乙酯反应得到4-(2-乙氧基羰基-2-氧代-乙硫基亚氨代羰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(“加成反应”)，和

16.包含至少一种权利要求1-14中任一项的噻唑衍生物的药物在治疗和/或预防由高皮质醇水平引起、介导和/或扩展的生理学和/或病理生理学病症中的用途。

17.包含至少一种权利要求1-14中任一项的噻唑衍生物的药物在治疗和/或预防选自下述的生理学和/或病理生理学病症中的用途：代谢综合征，糖尿病，尤其是非胰岛素依赖性糖尿病，糖尿病前期，胰岛素耐受，低葡萄糖耐受，高血糖，肥胖以及体重相关疾病，脂质紊乱如血脂异常、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL水平或高LDL水平，青光眼，骨质疏松，糖皮质激素介导的对神经功能的影响如认知障碍、焦虑或抑郁症，神经退行性疾病，免疫疾病如肺结核、麻风病或银屑病，高血压，动脉粥样硬化及其后遗症，血管再狭窄，心血管疾病，胰腺炎，视网膜病变，神经病及肾病。

18.权利要求16-17中任一项的药物，其中这些药物包括至少一种其他药理学活性物质。

19.权利要求16-17中任一项的药物，其中所述药物在用至少一种其他药理学活性物质处理之前和/或期间和/或之后施用。

20.选自以下的噻唑衍生物：

c)N-(环己基-环丙基)-2-(1-环己基羰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺

d)N-(环己基-环丙基)-2-(1-环戊基羰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺

e)N-(环己基-环丙基)-2-(1-环丁基羰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺

f)N-(环己基-环丙基)-2-(1-环丙基羰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺

k)N-(环己基-环丙基)-2-(1-异丁酰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺

l)N-(环己基-环丙基)-2-(1-戊酰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺

m)N-(环己基-环丙基)-2-(1-丙酰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺

n)N-(环己基-环丙基)-2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺

y)1-{4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-戊-1-酮

z)1-{4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮

aa)1-{4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-乙酮

nn)4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯

oo)2-苯基-1-{4-[4-(哌啶-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-丁-1-酮

qq)2-苯氧基-1-{4-[4-(哌啶-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-乙酮

rr)4-[4-(哌啶-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯

vv)N-仲丁基-4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺

ww)N-叔丁基-4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺

xx)N-丙基-4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺

yy)N-乙基-4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺

zz)N-环戊基-4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺

aaa)N-异丙基-4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺

bbb)N-戊基-4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺

rrr)3-({4-[4-(哌啶-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-羰基}-氨基)-丙酸

sss)N-(4-丁基-苯基)-4-[4-(哌啶-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-甲酰胺

ffff)N-(环己基-环丙基)-2-(1-乙磺酰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺

ssss)N-(环己基-环丙基)-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺

yyyy)[2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-基]-哌啶-1-基-甲酮

bbbbb)N-(环己基-甲基)-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺

iiiii)N-(环己基-环丙基)-2-(1-戊基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺

jjjjj)N-(环己基-环丙基)-2-(1-异丁基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺

lllll)N-(环己基-环丙基)-2-(1-丁基-哌啶-4-基)-噻唑-4-甲酰胺

ooooo){4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-乙腈

ppppp)2-{4-[4-(八氢-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-乙酰胺

qqqqq)(八氢-喹啉-1-基)-[2-(1-戊基-哌啶-4-基)-噻唑-4-基]-甲酮

rrrrr)[2-(1-异丁基-哌啶-4-基)-噻唑-4-基]-(八氢-喹啉-1-基)-甲酮

ttttt)[2-(1-丁基-哌啶-4-基)-噻唑-4-基]-(八氢-喹啉-1-基)-甲酮。

21.药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的至少一种权利要求20的噻唑衍生物。

22.权利要求21的药物组合物，其中所述药物组合物包含至少一种选自以下的其他化合物：生理学上可接收的赋形剂、助剂、佐剂、稀释剂、载体和/或不同于权利要求20的噻唑衍生物的其他药理学活性物质。

23.药盒，所述药盒包含治疗有效量的至少一种权利要求20的噻唑衍生物和/或至少一种权利要求21-22中任一项的药物组合物和治疗有效量的至少一种不同于权利要求20的噻唑衍生物的其他药理学活性物质。