MX2008011696A - Inhibidores de nf-kb heterociclicos novedosos. - Google Patents

Inhibidores de nf-kb heterociclicos novedosos.

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MX2008011696A
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Johann Leban
Harald Schmitt
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Andreas Wuzik
Rolf Krauss
Stefano Pegoraro
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4Sc Ag
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Abstract

La presente invención se relaciona a los compuestos de la fórmula general (Ih) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos con un ácido o una base, o profármacos farmacéuticamente aceptables o un esteroisómero de los mismos, (Ih) donde A es NR2, S u O; R3a es H, OH, SH, NH2, -C(NR7)NR7R8, -(CH2)Parilo, -(CH2)PNR7R8, -C(O)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(O)R8, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, alcoxi, alquilamino, hidroxialquilamino, halógeno, arilo, o heteroarilo; R3 es H, -C(O)NRaRb, halógeno, alquilo haloalquilo, arilo, heteroalquilo, OH, SH, NR4OR5´, NH2, hidroxialquilamino, alquilamino, alcoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, o haloalquiloxi; X es NR2´, O, o S; Z es N o CR2´.

Description

INHIBIDORES DE NF-?? HETEROCICLICOS NOVEDOSOS CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con compuestos de la fórmula general (la), (Ib), (Ic), (Ih), (II), o (III) o un estereoisómero de los mismos o posibles sales farmacéuticamente aceptables de los mismos con un ácido o ^por fármacos farmacéuticamente aceptables de esos compuestos. Los compuestos de la invención pueden ser usados como un medicamento y son excepcionalmente útiles para el tratamiento de enfermedades asociadas con la proliferación anormal e hiperproliferación de células en mamíferos, especialmente en humanos. En particular, son útiles para el tratamiento de enfermedades caracterizadas por una hiperproliferación de células T. La presente invención se relaciona con compuestos los cuales son adecuados para la terapia de enfermedades que pueden ser tratadas modulando guías celulares en eucariotes, por ejemplo, cáncer, trastornos inmunológicos e inflamatorios, e infecciones virales, con procesos para la preparación de esos compuestos, y con su uso.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION La homeóstasis de las células T es crítica para el mantenimiento de la tolerancia inmune. Los defectos en la homeóstasis de las células T pueden conducir a una patología autoinmune. Las enfermedades autoinmunes incluyen un gran espectro de distintas entidades clínicas que comparten una etiología común, una respuesta inmune autodirigida, mal guiada. Esta respuesta inmune también puede ser consecuencia de un transplante de órgano. Las evidencias sugieren un papel principal de la reactividad de las células T en las enfermedades autoinmunes. La medición de las respuestas proliferativas en linfocitos T es un ensayo ampliamente usado para medir la competencia inmune (Killestein, J. et al. J. Neuroimmunol . 133,217-24, 2002). Nosotros usamos una técnica no radioactiva para la medición de la proliferación de células T in vitro (Messele, T. et al. Clinical and Diagnostic Laboratory Immunology 687-692, 2000). Se aislaron células mononucleares de sangre periférica (PBMC) de sangre humana obtenida de donadores voluntarios. Las PBMC fueron aisladas por centrifugación por tubos ACCUSPIN usando HISTOPAQUE. Las PBMC fueron estimuladas con PHA y la proliferación celular fue medida con el equipo de ELISA de incorporación de BromUridin colorimétrico de Roche. La regulación de la respuesta inmunes es controlada por una variedad de guías vías de señalización como la señalización del receptor de células T o TNF (Chen, G. et al. Science 296, 1634-1635, 2002) . Para caracterizar mejor los blancos de los compuestos que se encontraron activos en el ensayo de proliferación de células T, probamos los compuestos por su capacidad para inhibir el proteasoma humano. La actividad proteolitica neutra mayor en el citosol y el núcleo es el proteasoma, una partícula de 20 S (700 kDa) con actividades de peptidasa múltiples. El recambio continuo de proteínas celulares por la vía de la ubiquitina-proteasoma es usado por el sistema inmune para seleccionar la presencia de proteínas intracelulares anormales (Dantuma, N.P. et al. Nat. Biotechnol. 2000, 18(5), 538-43; Goldberg, AL. et al. Nature 357, 375, 1993). La guía de la ubiquitina-proteasoma juega un papel esencial en la regulación de la actividad del NF-??, siendo responsable de la degradación del ???- inhibidor. Para ser blanco de la degradación por el proteasoma, el ???-a debe experimentar el fosforilación selectiva los residuos de serina 32 y 36, seguidos por ubiquitinilación (Chen, ZJ. et al. Cell 84, 853-862, 1996; Brown, K. et al. Science 267, 1485, 1995) . El NF-??, un factor de transcripción, regula la transcripción de un conjunto importante de genes, implicados en las respuestas inflamatorias (Baeuerle, PA. et al. Cell 87, 1, 13-20, 1996) . Los inhibidores de proteasoma bloquean la degradación de ???-a y la activación de NF-?? (Traeckner et al. EMBO J. 13, 5433, 1994).
La literatura que describe inhibidores de proteasoma ha sido descrita en reediciones (Adams, J. et al. Ann. Rev. Med. Chem. 31, 279-288, 1996) y en las patentes US 6117887, US 5834487, WO 00/004954, O 00/04954, WO 00/170204, WO 00/33654, WO 00/64863, WO 00/114324, WO 99/15183, WO 99/37666.
SUMARIO DE LA INVENCION Aquí se describen entidades químicas novedosas con actividad inhibidora de proteasoma. El NF-?? (Factor Nuclear-??) es un factor de transcripción eucariótico de la familia de reí, el cual se localiza en el citoplasma en un complejo inactivo, como homo- o heterodímero . Predominantemente existe como un heterodímero compuesto de subunidades de p50 y p65, unidas a proteínas inhibidoras de la familia de ???, usualmente ???-a (D. Thanos et al, Cell 80, 529, 1995) . El NF-?? es activado en respuesta a diferentes estímulos, entre los cuales están las citocinas inflamatorias, radiación UV, ésteres de forbol, bacterias e infecciones virales. La estimulación activa la liberación de NF-?? de ??? en consecuencia de la fosforilación y la siguiente degradación de la proteína ???-a (P. A. Baeuerle et al, Annu. Rev. Immunol. 12, 141, 1995) por el proteasoma. Una ves libre este, el NF-?? se transloca en el núcleo donde se une al ADN en sitios ?? específicos e induce la transcripción de una variedad de genes que codifican proteínas implicadas en el control de las respuestas inmune e inflamatoria, entre otras interleucinas , TN F- OÍ, la NO-sintasa y la ciclooxigenasa 2 (S. Grimm et al, J. Biochem. 290, 297, 1993) . En consecuencia, el N F-?? se considera un mediador temprano de las respuestas inmune e inflamatoria y está implicado en el control de la proliferación celular de la patogénesis de varias enfermedades humanas, como la artritis reumatoide (H. Beker et al, Clin. Exp . Immunol. 99, 325, 1995) , isquemia ( A . Salminen et al, Biochem. Biophys . Res. Comm . 212, 939, 1995), arteriesclerosis ( A . S . Baldwin, Annals Rev. Immunol. 212, 649, 1996), así como en la patogénesis del S I DA . La inhibición de la transcripción del gen mediada por N F-?? puede ser lograda a través de la inhibición de la fosforilación de la proteína inhibidora I KB, la inhibición de la degradación de ???, la inhibición de la translocación nuclear de NF-?? (p50/p65), la inhibición de la unión de N F-KB -ADN O la transcripción de ADN mediada por N F-?? (J. C . Epinat et al, Oncogene 18, 6896, 1999) .
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con compuestos de fórmula general (la) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos como un ácido o una base, o por fármacos farmacéuticamente aceptables o un estereoisómero de los mismos, donde R es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, haloalquilo , haloalquiloxi , arilo, o heteroarilo; R1 es independientemente alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo, o heteroarilo; X es CO, CS o S02; Y es CO, CS o S02; Z es NR2', S, u O; R2 ' es H, alquilo, -C(0)NR7, -C(0)R6, cicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, heteroarilo, o arilo; Rc es independientemente H, OH, SH, NROR1, NH2, alquilamino, hidroxialquilamino, halógeno, CONRdRe, alcoxi, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo, o heteroarilo; Rd es H, halógeno, alquilo, -C(NR7)NR7 R8, -(CH2)p-arilo, - (CH2) PNR7R8, -C(0)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(0)R8, cicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxi-alquilamino, alquilamino, heteroarilo o arilo; R7, R7 representa independientemente H, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, heteroarilo o arilo; R8 es H, NH2, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, heteroarilo o arilo; Re representa independientemente H, -CN, -OH, -SH, -C02R4', -C(0)R4', -S02NR4', -NR4'R5', -C(0)NR7R8, -S02-alquilo, -S02R4', S03R4', -N=CR4'R5', -NR4 C(0)R4", -NR4'-CO-haloalquilo, -N02, -NR4'-S02-haloalquilo, -NR4'-S02-alquilo, -NR4'-CO-alquilo, -NR4' (CH2 ) fheteroarilo, alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, alquilamino, arilhidroxi-alquilamino, alcoxi, alquiltio, -O (CH2) p [O (CH2) p] qOCH3, -C (NR4") NR4'-bencimidazolilo, -C (NR4") NR4 'benztiazolilo, - C (NR4") NR4 'benzoxazolilo, o heteroarilo; R4', R4 , R5' representa independientemente H, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, -C (NR7 ) NR7 ' R8 , - (CH2) parilo, - ( CH2 ) PNR7R8 , -C(0)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(0)R8, halógeno, heteroarilo, o arilo p es l a 6; q es 1 a 6; R2 es independientemente R5 es independientemente H, COR6, C02R6, SOR6, S02R6, SO3R6, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, -NH2, alquilamina, -NR7COR6, halógeno, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo , haloalquilo, haloalquiloxi , arilo o heteroarilo ; R6 es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, amino, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, arilo o heteroarilo; donde un grupo alquilo, si no se establece otra cosa, denota un alquilo de C1-C6, lineal o ramificado, preferiblemente una cadena lineal o ramificada de uno a cinco átomos de carbono, un alquenilo de C1-C6 lineal o ramificado o un grupo alquinilo de C2-C6 lineal o ramificado, el cual puede opcionalmente estar sustituido por uno o más sustituyentes R'; El residuo de alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6 y alquinilo de C2-C6 puede ser seleccionado del grupo que comprende -CH3, -C2H5, -CH=CH2, -C=CH, -C3H7, -CH(CH3)2, -CH2- CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C=C-CH3, -CH2-C=CH, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3) -C2H5, -C(CH3)3, -C5Hn, -C6H13, C(R')3, -C2(R')5, -CH2-C/R')3, -C3(R')7, -C2H4-C ( R' ) 3 , -C2H4-CH=CH2, -CH=CH-C2H5, -CH=C(CH3)2, -CH2-CH=CH-CH3 , -CH=CH-CH=CH2, -C2H4-C=CH, -C=C-C2H5, -CH2-C=C-CH3 , -C=C-CH=CH2, -CH=CH-C=CH, -C=C-C=CH, -C2H4-CH (CH3) 2, -CH ( CH3 ) -C3H7 , -CH2-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3) -CH(CH3)2, -C ( CH3 ) 2-C2H5 , -CH2-C ( CH3 ) 3 , -C3H6-CH=CH2, -CH=CH-C3H7, -C2H4-CH=CH-CH3 , -CH2-CH=CH-C2H5 , -CH2-CH=CH-CH=CH2, -CH=CH-CH=CH-CH3 , -CH=CH-CH2-CH=CH2 , C (CH3) =CH-CH=CH2, -CH=C (CH3) -CH=CH2, -CH=CH-C ( CH3 ) =CH2 , -CH2-CH=C(CH3)2, C (CH3) =C (CH3) 2, -C3H6-C=CH, -C=C-C3H7, -C2H4-C=C-CH3, -CH2-C=C-C2H5, -CH2-C=C-CH=CH2, -CH2-CH=CH-C=CH, -CH2-C=C-C=CH, -C=C-CH=CH-CH3, -CH=CH-C=C-CH3 , -C=C-C=C-CH3 , -C=C-CH2-CH=CH2, -CH=CH-CH2-C=CH, -C=C-CH2-0=CH , -C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH=C (CH3) -CH=CH2, -CH=CH-C ( CH3 ) =CH2 , -C(CH3)=CH-C=CH, -CH=C (CH3) -C=CH, -C=C-C ( CH3 ) =CH2 , -C3H6-CH ( CH3 ) 2 , -C2H4-CH (CH3) -C2H5, -CH (CH3) -C4H9, -CH2-CH (CH3 ) -C3H7 , -CH ( CH3 ) -CH2-CH(CH3)2, -CH (CH3) -CH (CH3) -C2H5, -CH2-CH ( CH3 ) -CH ( CH3 ) 2 , -CH2-C(CH3)2-C2H5, -C(CH3)2-C3H7, -C (CH3) 2-CH (CH3) 2, -C2H4-C (CH3) 3, -CH (CH3) -C (CH3) 3, -C4H8-CH=CH2, -CH=CH- C4H9, -C3H6-CH=CH-CH3 , -CH2-CH=CH-C3H7, -C2H4-CH=CH-C2H5, -CH2- C ( CH3 ) =C ( CH3 ) 2 , -C2H4-CH=C(CH3)2, —C4Hg—C=CH, —C=C—C4H9, —C3H6~C=C—CH3 , —CH2—C=C— C3H7 , —C2H —C=C—C2H5 ; R' es independientemente' H, -C02R", -CONHR"' -CR"0, -S02NR", -NR"-CO-haloalquilo, -N02, -NR"-S02- haloalquilo, -NR"-S02-alquilo, -S02-alquilo , -NR"-CO-alquilo, -CN, alquilo, cicloalquilo, alquilamino, alcoxi, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, halógeno, haloalquilo, haloalquiloxi , arilo, o heteroarilo; R" es independientemente H, haloalquilo, hidroxialquilo, alquilo, cicloalquilo, arilo, o heteroarilo; un grupo cicloalquilo denota un sistema anular no aromático que contiene de tres a ocho átomos de carbono, preferiblemente de cuatro a ocho átomos de carbono, donde uno o más de los átomos de carbono en el anillo pueden estar sustituidos por un grupo E, E siendo O, S, SO, S02, N, o NR", siendo R" como se definió anteriormente; el residuo de cicloalquilo de C3-C8 puede ser seleccionado del grupo que comprende -CÍCI0-C3H5, -ciclo-C4H7, -CÍCI0-C5H9, -ciclo-CgHn , -ciclo-C7H13 , -ciclo-CgHis, morfolin-4-ilo, piperacinilo, l-alquilpiperacin-4-ilo; un grupo alcoxi denota un grupo O-alquilo, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; el grupo alcoxi es preferiblemente un grupo metoxi, etoxi, isopropoxi, t-butoxi o pentoxi; un grupo alquiltio denota un grupo S-alquilo, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; un grupo haloalquilo -denota un grupo alquilo el cual está sustituido por uno a cinco átomos de halógeno, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; el grupo haloalquilo es preferiblemente un -C(R10)3, -CR10(R10')2, -CR10 (R10' ) R10", -C2(R10)5, -CH2-C ( R10 ) 3 , -CH2-CR10(R10')2, -CH2-CR10(R10')R10", -C3(R10)7, o -C2H4-C ( R10 ) 3, donde R10, R10', R10" representan F, Cl, Br o I, preferiblemente F; un grupo hidroxialquilo denotas un grupo H0-alquilo, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; un grupo haloalquiloxi denota un grupo alcoxi el cual está sustituido por uno a cinco átomos de halógeno, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; el grupo haloalquiloxi es preferiblemente un -OC(R10)3, -OCR10 (R10' ) 2, -OCR10 (R10' ) R10", -OC2(R10)5, -OCH2-C(R10)3, -OCH2-CR10(R10')2, -OCH2-CR10(R10')R10", -OC3(R10)7 o -OC2H4-C (R10) 3, donde R10, R10 ' , R10" representa F, Cl, Br o I, preferiblemente F; un grupo hidroxialquilamino denota un grupo (HO-alquil ) 2-N- o un grupo HO-alquil-NH- , siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; un grupo alquilamino denota un grupo HN-alquilo o N-dialquilo, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente ; un grupo halógeno es cloro, bromo, flúor o yodo; un grupo arilo denota un grupo aromático que tiene de cinco a quince átomos de carbono, el cual puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes R' donde R' es como se definió anteriormente; el grupo arilo es preferiblemente un grupo bencilo, un grupo fenilo, -o-C6H4-R' , -m-C6H4-R' , -p-C6H4-R', 1-naftilo, 2-naftilo, 1- antracenilo o 2-antracenilo; un grupo heteroarilo denota un grupo heterociclico de 5- o 6 miembros el cual contiene al menos al menos un heteroátomo seleccionado de 0, N, y S. Este grupo heterociclico puede estar fusionado a otro anillo aromático. Por ejemplo, este grupo puede ser seleccionado de un grupo tiadiazol, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol- 5-ilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, isooxazol-3-ilo, isooxazol-4-ilo, isooxazol-5-ilo, benzooxazol-2-ilo, benzooxazol-4-ilo, benzooxazol-5-ilo , benzoisooxazol-3-ilo , benzoisooxazol-4-ilo, benzoisooxazol-5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1 , 2 , 4-oxadiazol-5-ilo, 1 , 2 , 5-oxadiazol-3-ilo, 1 , 2 , 5-oxadiazol-4-ilo, 1 , 2 , -tiadiazol-3-ilo, 1,2,4-tiadiazol-5-ilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, benzoisotiazol-3-ilo, benzoisotiazol-4-ilo, benzoisotiazol-5-ilo, 1, 2 , 5-tiadiazol-3-ilo, 1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 1 , 2 , 5-tiadiazol-4-ilo, 4-imidazolilo, benzoimidazol-4-ilo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-furanilo, 3- furanilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-piranilo, 3-piranilo, 4-piranilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 6-pirimidinilo, 2 , 4-dimetoxi-6-pirimidinilo, 3-piridacinilo, 4-piridacinilo, 2-piracinilo, 1-pirazolilo, 3-pirazolilo, -pirazolilo , 1 , 2 , 3-triazol-4-ilo, 1,2,3- triazol-5-ilo, 1, 2, 4-triazol-3-ilo, 1 , 2 , 4 -triazol-5-ilo, 1, 3, 5-triazol-6-ilo, 2 , 4 -dimetoxi-1 , 3 , 5-triazol-6-ilo , 1?- tetrazol-2-ilo, lH-tetrazol-3-ilo, tetrazolilo, acridilo, furazano, indazolilo, fenacinilo, carbazolilo, fenoxacinilo, indolicina, 2-indolilo, 3-indolilo, 4-indolilo, 5-indolilo, 6-indolilo, 7-indolilo, 1-isoindolilo, 3-isoindolilo, 4-isoindolilo, 5-isoindolilo, ß-isoindolilo, 7-isoindolilo, 2-indolinilo, 3-indolinilo, 4-indolinilo, 5-indolinilo, 6-indolinilo, 7 -indolinilo, benzo [b] furanilo, benzofurazano, benzotiofurazano, benzotriazol-l-ilo, benzotriazol-4-ilo, benzotriazol-5-ilo, benzotriazol-6-ilo, benzotriazol-7-ilo, benzotriacina, benzo [b ] tiofenilo , bencimidazol-2-ilo, lH-bencimidazolilo, bencimidazol-4-ilo, bencimidazol-5-ilo, bencimidazol-6-ilo, bencimidazol-7-ilo, benzotiazolilo , quinazolinilo, quinoxazolinilo, cinolina, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidro-isoquinolinilo, purina, ftalacina, pteridina, tiatetraazaindeno, tiatriazaindeno, isotiazolopiracina, isotiazolopirimidina, pirazolotriacina, pirazolopirimidina, tetrahidrotieno [3, 4-d] imidazol-2-ona, pirazolo[5,l-c] [1, 2, ] triacina, 2 , 3-dihidrobenzo [ 1 , ] -dioxin-2-ilo, 2,3-dihidrobenzo [l,4]-dioxin-3-ilo, 2,3-dihidrobenzo[l,4]-dioxin-5-ilo, 2 , 3-dihidrobenzo [ 1 , 4 ] -dioxin-6-ilo, 2,6-dimetoxipirimidin-3-ilo, 2 , 6-dimetoxipirimidin-4-ilo, imidazopiridacina, imidazopirimidina , imidazopiridina, imidazolotriacina, triazolotriacina , triazolopiridina, triazolopiracina, triazolopirimidina , o 4- [l,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilo, 1-furo [2, 3-c]piridin-4-ilo, 1-furo [2, 3-c] piridin-5-ilo, 1-furo [2, 3-c] piridin-3-ilo, y triazolopiridacina . Este grupo heterociclico puede ser sustituido por uno o más sustituyentes R' , donde R' es como se definió anteriormente. La presente invención se relaciona con compuestos de fórmula general (Ib) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos con un ácido o una base, o profármacos o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde R1 es -C(0)R7, -C(0)CHR7R8, -C(0)NR7R8, -C(0)OR7, -R7C(0)R8, o -C(S)R7; R9 representa independientemente H, -CN, -OH, -SH, -C02R4', -C(0)R4', -S02NR4', -NR4 ' R5 ' , -C(0)NR7R8, -S02-alquilo, -S02R4', S03R44', -N=CR4 ' R5 ' , -NR4 ' C (O) R4", -NR '-C0- haloalquilo, -N02, -NR4 ' -S02-haloalquilo, -NR ' -S02-alquilo, -NR4 ' -CO-alquilo, -NR4 ' (CH2 ) pheteroarilo, alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, alquilamino, aril hidroxi alquilamino, alcoxi, alquiltio, -0 (CH2) p [0 (CH2) p] q0CH3, C (NR4") NR4 ' -bencimidazolilo , -C (NR4" ) NR4 'benztiazolilo , -C (NR4" ) NR4 'benzoxazolilo , - (CH2) PNR7COR8, o heteroarilo; R4 es H, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, heteroarilo, o arilo; o R1 y R4 junto con el X al cual están unidos forman un compuesto saturado de 3 a 8 miembros o un sistema anular monocicl ico o policiclico parcialmente saturado, donde al menos un átomo de anillo es un heteroátomo seleccionado de 0, N, y S, y el anillo tiene opcionalmente uno o más sustituyentes R9; X es N, o CR2'; Y es CO, CS o S02; Z es NR2" , S, u 0; R2" es H, alquilo, -C(0)NR7, -C(0)Re, cicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, heteroarilo, o arilo; R2' es H, alquilo, -C(0)NR4', -C(0)R4', cicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, heteroarilo, o arilo; R4', R4", R5 representa independientemente H, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, -C (NR7) NR7'R8, - (CH2) parilo, - (CH2) PNRV, -C(0)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(0)R8, halógeno, heteroarilo, o arilo; p es 1 a 6; q es 1 a 6; RA es independientemente H, OH, SH, NH2, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi , alcoxi, alquilamino, hidroxialquilamino, halógeno, arilo, o heteroarilo ; RB es independientemente H, OH, SH, NH2, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, alcoxi, alquilamino, hidroxialquilamino, halógeno, arilo, o heteroarilo; RC es independientemente H, OH, SH, NR 'OR5', NH2, alquilamino, hidroxialquilamino, halógeno, CONRDRE, alcoxi, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo, o heteroarilo; RD es H, halógeno, alquilo, -C (NR7) NR7' R8, - (CH2) parilo, - (CH2) PNR7R8, -C(0)NR R8, -N=CR7R8, -NR7C(0)R8, cicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, heteroarilo o arilo; R7, R7' representa independientemente H, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, heteroarilo o arilo; R es H, NH2, alquilo, cicloalquilo , haloalquilo, hidroxialquilo , hidroxialquilamino , alquilamino, heteroarilo o arilo; Re representa independientemente H, -CN, -0H, -SH, -C02R4', -C(0)R4', -S02NR4', -NR4R5', -C(0)NR7R8, -S02-alquilo, -S02R4', S03R4', -N=CR4 R5' , -NR4>C (0) R4" , -NR4'-C0-haloalquilo, -N02, -NR4'-S02-haloalquilo, -NR4'-S02-alquilo, -NR4'-CO-alquilo, -NR4 (CH2) pheteroarilo, alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, alquilamino, hidroxi-alquilamino, alcoxi, alquiltio, -0 (CH2) p [0 (CH2) p] q0CH3, -C (NR4" ) NR4 'bencimidazolilo, -C (NR4") NR4 'benztiazolilo, -C (NR4") NR4 'benzoxazolilo, arilo o heteroarilo; R2 es independientemente A es N, 0, o CR2'; R5 es independientemente H, SOR7, S02R7, S03R7, -C(0)R7, -C(0)CHR7R8, -C(0)NR7R8, -C(0)0R7, -R7C(0)R8, -C(S)R7, -C (NR7) NR7R8, - (CH2 ) parilo , - (CH2) PNR7R8, -C(0)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(0)R7', alquilo, cicloalquilo, alcoxi, -NH2, alquilamino, hidroxialquilamino, halógeno, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi , arilo o heteroarilo; n es de O a 2; donde un grupo alquilo, si no se establece otra cosa, denota un grupo alquilo de Ci-C6 lineal o ramificado, preferiblemente una cadena lineal o ramificada de uno a cinco átomos de carbono, un grupo alquenilo de C2~ Q lineal o ramificado o alquinilo de C2-C6 lineal o ramificado, el cual puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes R' ; el residuo de alquilo Ci-C6, alquenilo de C2-C6 y alquinilo de C2-C6 puede ser seleccionado del grupo que comprende -CH3, -C2H5, -CH=CH2, -C=CH, -C3H7, -CH(CH3)2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C=C-CH3, -CH2-C=CH, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5Hn, -C6H13, -C(R')3, -C2(R' ) 5, -CH2-C(R')3, -C3(R)7, -C2H4-C(R')3, -C2H4-CH=CH2, -CH=CH-C2H5, -CH=C(CH3)2, -CH2-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH=CH2 , -C2H4-C=CH, -C=C-C2H5, -CH2-C=C-CH3, -C=C-CH=CH2, -CH=CH-C=CH, -C=C-C=CH, -C2H4-CH (CH3) 2, -CH (CH3 ) -C3H7 , -CH2-CH (CH3 ) -C2H5, -CH(CH3) -CH(CH3)2, -C (CH3 ) 2-C2H5, -CH2-C (CH3) 3, -C3H6-CH=CH2, -CH=CH-C3H7, -C2H4-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-C2H5, -CH2-CH=CH-CH=CH2, -CH=CH-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2-CH=CH2 , -C (CH3) =CH-CH=CH2, -CH=C (CH3) -CH=CH2, -CH=CH-C (CH3 ) ==CH2, -CH2-CH=C(CH3)2, C(CH3)=C(CH3)2, -C3H6-C=CH, -C=C-C3H7, -C2H4-C=C-CH3, -CH2-C=C-C2H5, -CH2-C=C-CH=CH2, -CH2-CH=CH-C=CH, -CH2-C=C-C=CH, -C=C-CH=CH-CH3, -CH=CH-C=C-CH3 , -C=C-C=C-CH3 , -C=C-CH2-CH=CH2, -CH=CH-CH2-C=CH, -C=C-CH2-C=CH , -C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH=C (CH3) -CH=CH2, -CH=CH-C ( CH3 ) =CH2 , -C(CH3)=CH-C=CH, -CH=C (CH3) -C=CH, -C=C-C ( CH3 ) =CH2 , -C3H6-CH ( CH3 ) 2 , -C2H4-CH(CH3)- C2H5, -CH (CH3) -C4H9, -CH2-CH ( CH3 ) -C3H7 , -CH (CH3 ) -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)- CH ( CH3 ) -C2H5 , -CH2-CH (CH3) -CH (CH3) 2, -CH2-C (CH3) 2-C2H5, -C(CH3)2-C3H7, -C (CH3) 2-CH (CH3) 2, -C2H4-C (CH3) 3, -CH (CH3) -C (CH3) 3, -C4H8-CH=CH2, -CH=C¾- C4H9, -C3H6-CH=CH-CH3 , -CH2-CH=CH-C3H7, -C2H4-CH=CH-C2H5, -CH2- C ( CH3 ) =C ( CH3 ) 2 , -C2H4-CH=C(CH3)2, -C4H8-C=CH, -C=C-C4H9, -C3H6-C=C-CH3 , -CH2-C=C-C3H7, -C2H -C=C-C2H5 ; R' es independientemente H, -C02R", -CONHR" , CR"0, -S02NR", -NR"-CO-haloalquilo, -N02, -NR"-S02-haloalquilo, -NR"-S0 -alquilo, -S02-alquilo, -NR"-CO-alquilo, -CN, alquilo, cicloalquilo, alquilamino, alcoxi, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, halógeno, haloalquilo, haloalquiloxi , arilo, o heteroarilo ; R" es independientemente H, haloalquilo, hidroxialquilo, alquilo, cicloalquilo, arilo, o heteroarilo; un grupo cicloalquilo denota un sistema anular no aromático que contiene de tres a ocho átomos de carbono, preferiblemente de cuatro a ocho átomos de carbono, donde uno o más de los átomos de carbono en el anillo puede estar sustituido por un grupo E, siendo E O, S, SO, S02, N, o NR", siendo R" como se definió anteriormente; el residuo de cicloalquilo de C3-C8 puede ser seleccionado del grupo que comprende -ciclo-C3H5, -ciclo-C4H7, -ciclo-C5H9, -ciclo-C6H -ciclo-C7Hi3 , -ciclo-C8Hi5, morfolin-4-ilo, piperacinilo, 1-alquilpiperacin-4-ilo; un grupo alcoxi denota un grupo 0-alquilo, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; un grupo alcoxi es preferiblemente un grupo metoxi, etoxi, isopropoxi, t-butoxi o pentoxi; un grupo alquiltio denota un grupo S-alquilo, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; un grupo haloalquilo denota un grupo alquilo el cual está sustituido por uno a cinco átomos de halógeno, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; el grupo haloalquilo es preferiblemente un -C(R10)3, -CR10 ( R10 ' ) 2 , -CR10 (R10' ) R10", -C2(R10)5, -CH2-C (R10) 3, -CH2-CR10 (R10') 2, -CH2-CR10(R10')R10", -C3(R10)7, o -C2H4-C (R10) 3 , donde R10, R10', R10" representa F, Cl, Br o I, preferiblemente F; un grupo hidroxialquilo denota un grupo H0-alquilo, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; un grupo haloalquiloxi denota un grupo alcoxi el cual está sustituido por uno a cinco átomos de halógeno, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; el grupo haloalquiloxi es preferiblemente un -OC(R10)3, -OCR10(R10')2, -OCR10(R10')R10", -OC2(R10)5, -OCH2-C(R10)3, -OCH2-CR10 (R10') 2, -OCH2-CR10 (R10' ) R1C", -OC3(R10)7 o -OC2H4-C (R10) 3 , donde R10, R10', R10" representa F, Cl, Br o I, preferiblemente F; un grupo hidroxialquilamino denota un grupo (H0-alquil)2-N- o un grupo HO-alquil-NH-, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; un grupo alquilamino denota un grupo HN-alquilo o un grupo N-dialquilo, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; un grupo halógeno es cloro, bromo, flúor o yodo; un grupo arilo denota un grupo aromático que tiene de cinco a quince átomos de carbono, el cual puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes R' , donde R' es como se definió anteriormente; el grupo arilo es preferiblemente un grupo bencilo, un grupo fenilo, -o-C6H4-R' -m-C6H„- R' , -p-C6H4-R' , 1-naftilo, 2-naftilo, 1-antracenilo o 2-antracenilo; un grupo heteroarilo denota un grupo heterociclico de 5- o 6-miembros el cual contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, N, y S. Este grupo heterociclico puede fusionarse a otro anillo aromático. Por ejemplo, este grupo puede ser seleccionado de un grupo tiadiazol, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, isooxazol-3-ilo, isooxazol-4-ilo, isooxazol-5-ilo, benzooxazol-2-ilo, benzooxazol-4-ilo, benzooxazol-5-ilo, benzoisooxazol-3-ilo, benzoisooxazol-4-ilo, benzoisooxazol-5-ilo, 1,2,4- oxadiazol-3-ilo, 1 , 2 , -oxadiazol-5-ilo , 1 , 2 , 5-oxadiazol-3- ilo, 1 , 2 , 5-oxadiazol-4-ilo, 1, 2 , -tiadiazol-3-ilo, 1,2,4-tiadiazol-5-ilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, benzoisotiazol-3-ilo, benzoisotiazol-4-ilo, benzoisotiazol-5-ilo, 1 , 2 , 5-tiadiazol-3-ilo, 1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 1 , 2 , 5-tiadiazol-4-ilo, 4-imidazolilo, benzoimidazol-4-ilo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-furanilo, 3- furanilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-piranilo, 3-piranilo, 4-piranilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 6-pirimidinilo, 2 , -dimetoxi-6-pirimidinilo, 3-piridacinilo , 4-piridacinilo, 2-piracinilo, 1-pirazolilo, 3-pirazolilo, -pirazolilo, 1, 2 , 3-triazol-4-ilo, 1,2,3-triazol-5-ilo, 1, 2 , 4-triazol-3-ilo, 1, 2, 4-triazol-5-ilo, 1,3,5- triazol-6-ilo, 2, 4-dimetoxi-l, 3, 5-triazol-6-ilo, 1H-tetrazol-2-ilo, lH-tetra zol-3-ilo, tetrazolilo, acridilo, furazano, indazolilo, fenacinilo, carbazolilo, fenoxacinilo, indolicina, 2-indolilo, 3-indolilo, 4-indolilo, 5-indolilo, 6-indolilo, 7-indolilo, 1-isoindolilo, 3-isoindolilo , 4-isoindolilo, 5-isoindolilo, 6-isoindolilo , 7-isoindolilo, 2-indolinilo, 3-indolinilo, 4-indolinilo, 5-indolinilo, 6-indolinilo, 7-indolinilo, benzo [b] furanilo, benzof razano, benzotiofurazano, benzotriazol-l-ilo, benzotriazol-4-ilo, benzotriazol-5-ilo, benzotriazol-6-ilo, benzotriazol-7-ilo, benzotriacina, benzo [b] tiofenilo, bencimidazol-2-ilo, IH-bencimidazolilo , bencimidazol-4-ilo, bencimidazol-5-ilo, bencimidazol-6-ilo, bencimidazol-7-ilo, benzotiazolilo, quinazolinilo, quinoxazolinilo, cinnolina, quinolinilo, tetrahidro-quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, purina, ftalacina, pteridina, tiatetraazaindeno, tiatrazaindeno, isotiazolopiracina , isotiazolopirimidina, pirazolotriacina , pirazolopirimidina , tetrahidrotieno [ 3 , 4-d] imidazol-2-ona, pirazolo [ 5 , 1-c ] [ 1 , 2 , 4 ] triacina, imidazo piridacina, imidazopirimidina , imidazopiridina, imidazolotriacina, triazolotriacina, 2 , 3-dihidrobenzo [ 1 , 4 ] -dioxin-2-ilo, 2 , 3-dihidrobenzo [ 1 , 4 ] -dioxin-3-ilo, 2,3-dihidrobenzo [ 1 , 4 ] -dioxin-5-ilo , 2 , 3-dihidrobenzo [1,4]-dioxin-6-ilo, 2 , 6-dimetoxipirimidin-3-ilo, 2 , 6-dimetoxi-pirimidin-4-ilo, triazolopiridina, triazolopiracina, triazolopirimidina, 4- [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] -piridin-3-ilo, 1- furo Í 2 , 3-c] piridin-4 -iio , 1-furo [2 , 3-c] -piridin-5-ilo, 1-furo [2 , 3-c] piridin-3-ilo, y triazolopiridacina . Este grupo heterocicliclo puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R' donde R' es como se definió anteriormente. La presente invención se relaciona con compuestos de la fórmula general (Ic) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos con un ácido o una base, o profármacos o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde R1 representa independientemente H, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi , arilo, o heteroarilo; X es CO, CS o S02; Y es CO, CS o S02; Z es NR2", S u O; R2" es H, alquilo, -C(0)NR7, -C(0)Re, cicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, heteroarilo, o arilo; R4 , R4 , R5 representa independientemente H, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, -C (NR7) NR7'R8, - (CH2) parilo, - (CH2) PNR7R8, -C(0)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(0)R8, halógeno, heteroarilo, o arilo; p es de 1 a 6; q es de 1 a 6; m es de 0 a 4; r es 0, o 1 ; t es O, o 1 ; s es 0 , o 1 ; Rb es independientemente H, OH, SH, NR4'OR5', NH2, alquilamino, hidroxialquilamino, halógeno, CONRdRe, alcoxi, alquilo, cicloalquilo , hidroxialquilo , haloalquilo, haloalquiloxi , arilo, o heteroarilo; Rc es independientemente H, OH, SH, NR4'OR5', NH2, alquilamino, hidroxialquilamino, halógeno, CONRdRe, alcoxi, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo, o heteroarilo; Rd es H, halógeno, alquilo, -C (NR7 ) NR7' R8 , (CH2)Paril, - ( CH2 ) PNR7R8 , -C(0)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(0)R8, cicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, heteroarilo o arilo; R7, R7' representa independientemente H, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, heteroarilo o arilo; R8 es H, NH2, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, heteroarilo o arilo; Re representa independientemente H, -CN, -OH, SH, -C02R4', -C(0)R4', -S02NR4', -NRR5 ' , -C(0)NR7R8, -S02-alquilo, -S02R4', S03R4', -N=CR'R5', -NR4' C (0) R4" , -NR4'-C0-haloalquilo, -N02, -NR4' -S02-haloalquilo, -NR4' -S02-alquilo, -NR4'-CO-alquilo, -NR4' (CH2) pheteroarilo, alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, alquilamino, hidroxi-alquilamino, alcoxi, alquiltio, -0 (CH2) p [0 (CH2) p] qOCH3, C (NR4") NR4 'bencimida zol ilo , -C (NR ") NR4'benztiazolilo, C (NR4 ) NR4 'benzoxazolilo , arilo o heteroarilo ; R3 es independientemente H, OH, SH, NR4'OR5' , NH2, hidroxialquilamino, alquilamino, halógeno, C0NRdRe, alcoxi, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi , arilo, o heteroarilo; un grupo alquilo, si no se establece otra cosa, denota un alquilo de Ci-C6 lineal o ramificado, preferiblemente una cadena lineal o ramificada de uno a cinco átomos de carbono, un alquenilo de C2-Cg lineal o ramificado o un grupo alquinilo C2-C6 lineal o ramificado, el cual puede ser opcionalmente sustituido por uno o más subtituyentes R' ; el residuo de alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C8 y alquinilo de C2-C5 puede ser seleccionado del grupo que comprende parte de -CH3, -C2H5, -CH=CH2, -C=CH, -C3H7, -CH(CH3)2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C=C-CH3, -CH2-C=CH, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH ( CH3 ) -C2H5 , -C(CH3)3, -C5Hn, -C6H13, -C(R')3, -C2(R')5, -CH2-C(R')3, -C3(R')7, -C2H4-C (R' ) 3, -C2H4-CH=CH2, -CH=CH-C2H5, -CH=C(CH3)2, -CH2-CH=CH-CH3 , -CH=CH-CH=CH2, -C2H4-C=CH, -C=C-C2H5, -CH2-C=C-CH3 , -C=C-CH=CH2, -CH=CH-C=CH, -C=C-C=CH, -C2H4-CH ( CH3 ) 2 , -CH (CH3) -C3H7, -CH2-CH(CH3)- C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)2, -C (CH3) 2-C2H5, -CH2-C ( CH3 ) 3 , -C3H6-CH=CH2, -CH=CH-C3H7, -C2H4-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-C2H5, -CH2-CH=CH-CH=CH2, -CH==CH-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2-CH=CH2 , C (CH3) =CH-CH=CH2, -CH=C (CH3) -CH=CH2, -CH=CH-C (CH3 ) =CH2, -CH2-CH=C(CH )2, C (CH3) =C (CH3) 2, -C3H6-C=CH, -C=C-C3H7, -C2H,-C=C-CH3, -CH2-C=C-C2H5, -CH2-C=C-CH=CH2, -CH2-CH=CH-C=CH, -CH2-C=C-C=CH, -C=C-CH=CH-CH3, -CH=CH-C=C-CH3 , -C=C-C=C-CH3 , -C=C-CH2-CH=CH2, -CH=CH-CH2-C=CH, -C=C-CH2-C=CH, -C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH=C (CH3) -CH=CH2 -CH=CH-C (CH3 ) =CH2, -C(CH3)=CH-C=CH, -CH=C (CH3) -C=CH, -C=C-C (CH3 ) =CH2, -C3H6-CH (CH3) 2 , -C2H4-CH(CH3)- C2H5, -CH (CH3) -C4H9, -CH2-CH (CH3 ) -C3H7, -CH (CH3) -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)- CH (CH3) -C2H5, -CH2-CH (CH3 ) -CH (CH3) 2 , -CH2-C(CH3)2-C2H5, -C(CH3)2-C3H7, - C (CH3) 2-CH ( CH3 ) 2 , -C2H4-C (CH3) 3, —CH (CH3) -C (CH3) 3 , -C^Hg—CH=CH2 , —CH=CH— C4H9, —C3H5—CH=CH~CH3, -CH2-CH-CH-C3H7, -C2H4-CH=CH-C2H5, -CH2- C (CH3 ) =C (CH3) 2, -C2H„-CH=C(CH3)2, -C4H8-C=CH, -C=C-C4Hg, -C3H6-C=C-CH3, -CH2-C=C-C3H7, —C2H4—C=C—C2Ü5 ; R' es independientemente H, -C02R", -CONHR" , -CR"0, -S02NR", -NR"-CO-haloalquilo, -N02, -NR"-S02-haloalquilo, -NR"-S02-alquilo, -S02-alquilo, -NR"-CO-alquilo, -CN, alquilo, cicloalquilo, alquilamino, alcoxi, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, halógeno, haloalquilo, haloalquiloxi , arilo, o heteroarilo; R' es independientemente H, haloalquilo, hidroxialquilo, alquilo, cicloalquilo, arilo, o heteroarilo; un grupo cicloalquilo denota un sistema anular no aromático que contiene de tres a ocho átomos de carbono, preferiblemente de cuatro a ocho átomos de carbono, donde uno o más de los átomos de carbono en el anillo puede estar sustituido por un grupo E, siendo E 0, S, SO, S02, N, o NR", siendo R" como se definió anteriormente; el residuo de cicloalquilo C3-C8 puede ser seleccionado del grupo que comprende -ciclo-C3H5, -ciclo-C4H7, -ciclo-C5H9, -ciclo-CeHu, -ciclo-C7H13, -ciclo-CgHis, morfolin-4-ilo, piperacinilo, 1-alquilpiperacin-4-ilo; un grupo alcoxi denota un grupo 0-alquilo, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; el grupo alcoxi es preferiblemente un grupo metoxi, etoxi, isopropoxi, t-butoxi o pentoxi; un grupo alquiltio denota un grupo S-alquilo, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente ; un grupo haloalquilo denota un grupo alquilo el cual está sustituido por uno a cinco átomos de halógeno, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; el grupo haloalquilo es preferiblemente un -C(R10)3, CR10(R10')2, -CR10 (R10') R10", -C2(R10).5, -CH2-C ( R10 ) 3 , -CH2-CR10(R10')2, -CH2-CR10 (R10' ) R10", -C3(R10)7, o -C2H4-C ( R10 ) 3, donde R10, R10' , R10" representa F, Cl, Br o I, preferiblemente F; un grupo hidroxialquilo denota un grupo H0-alquilo, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; un grupo haloalquiloxi denota un grupo alcoxi el cual está sustituido por uno a cinco átomos de halógeno, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; el grupo haloalquiloxi es preferiblemente un -OC(R10)3, -OCR10(R10')2, -OCR10 (R10') R10", -OC2(R10)5, -OCH2-C(R10)3, -OCH2-CR10 (R10')2, -OCH2-CR10 (R10') R10", -OC3(R10)7 o -OC2H4-C (R10) 3 , donde R10, R10', R10" representa F, Cl, Br o I, preferiblemente F; un grupo hidroxialquilamino denota un grupo (H0-alquil)2_N- o un grupo HO-alquil-NH-, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; un grupo alquilamino denota un grupo HN-alquilo o N-dialquilo, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente ; un grupo halógeno es cloro, bromo, flúor o yodo; un grupo arilo denota un grupo aromático que tiene de cinco a quince átomos de carbono, el cual puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes R' donde R' es como se definió anteriormente; el grupo arilo es preferiblemente un grupo bencilo, un grupo fenilo, -o-C6H4-R' -m-C6H4-R' -p-C5H4-R' , 1-naftilo, 2-naftilo, 1-antracenilo o 2-antracenilo; un grupo heteroarilo denota un grupo heterociclico de 5- o 6- miembros el cual contiene al menos un heteroátomo seleccionado de 0, N, y S. Este grupo heterociclico puede estar fusionado a otro anillo aromático. Por ejemplo, este grupo puede ser seleccionado de un grupo tiadiazol, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol- 5- ilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, isooxazol-3-ilo, isooxazol- -ilo , isooxazol-5-ilo, benzooxazol-2-ilo, benzooxazol-4-ilo, benzooxazol-5-ilo , benzoisooxazol-3-ilo, benzoisooxazol-4-ilo, benzoisooxazol-5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1, 2 , -oxadiazol-5-ilo, 1 , 2 , 5-oxadiazol-3-ilo, 1, 2, 5-oxadiazol-4-ilo, 1 , 2 , 4-tiadiazol-3-ilo, 1,2,4-tiadiazol-5-ilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, benzoisotiazol-3-ilo, benzoisotiazol-4-ilo, benzoisotiazol-5-ilo, 1, 2 , 5-tiadiazol-3-ilo, 1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 1, 2 , 5-tiadiazol-4-ilo, 4-imidazolilo, benzoimidazol-4-ilo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-furanilo, 3- furanilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-piranilo, 3-piranilo, 4-piranilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 6-pirimidinilo, 2 , -dimetoxi-6-pirimidinilo, 3-piridacinilo, 4-piridacinilo, 2-piracinilo, 1-pirazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, 1 , 2 , 3-triazol-4-ilo, 1,2,3-triazol-5-ilo, 1, 2, 4-triazol-3-ilo, 1, 2, 4-triazol-5-ilo. 1 , 3 , 5-triazol-6-ilo, 2, 4-dimetoxi-l, 3, 5-triazol-6-ilo, 1H-tetrazol-2-ilo , lfí-tetrazol-3-ilo, tetrazolilo, acridilo, furazano, indazolilo, fenacinilo, carbazolilo, fenoxaciniio, indolicina, 2-indolilo, 3-indolilo, 4- indolilo, 5-indolilo, 6-indolilo, 7-indolilo, 1-isoindolilo, 3-isoindolilo, -isoindolilo , 5-isoindolilo, 6-isoindolilo, 7-isoindolilo, 2-indolinilo, 3-indolinilo, 4-indolinilo, 5-indolinilo, 6-indolinilo , 7-indolinilo, benzo [b] furanilo, benzofurazano, benzotiofurazano, benzotriazol-l-ilo, benzotriazol-4-ilo, benzotriazol-5-ilo, benzotriazol-6-ilo, benzotriazol-7-ilo, benzotriacina, benzo [b] tiofenilo, bencimidazol-2-ilo, Ifl-bencimidazolilo, bencimidazol-4-ilo, bencimidazol-5-ilo, bencimidazol-6-ilo, bencimidazol-7-ilo, benzotiazolilo, quinazolinilo, quinoxazolinilo , cinnolina, quinolinilo, tetrahidro-quinolinilo, isoquinolinilo , tetrahidrotieno [3, 4-d] -imidazol-2-ona, pirazolo [ 5 , 1-c] [ 1 , 2 , 4 ] triacina, tetrahidroisoquinolinilo, purina, ftalacina, pteridina, tiatetraazaindeno, tiatriazaindeno, isotiazolopiracina, isotiazolopirimidina, pirazolotriacina, pirazolopirimidina , imida zopiridacina , imidazopirimidina, imidazopiridina , imidazolotriacina, triazolotriacina , triazolopiridina, triazolopiracina, triazolopirimidina, 2 , 3-dihidrobenzo-[1, 4 ] -dioxin-2-ilo, 2 , 3-dihidrobenzo [ 1 , ] -dioxin-3-ilo, 2, 3-dihidrobenzo [1, 4] -dioxin-5-ilo, 2, 3-dihidrobenzo [1,4]-dioxin-6-ilo, 2 , 6-dimetoxipirimidin-3-ilo, 2 , 6-dimetoxi-pirimidin-4-ilo, 4- [1, 2, 4] triazol [4 , 3-a] iridin-3-ilo, 1-furo [2, 3-c] piridin-4-ilo, 1-furo [2, 3-c] piridin-5-ilo, 1-furo [2 , 3-c] piridin-3-ilo, y triazolopiridacina . Este grupo heterocíclico puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R' donde R es como se definió anteriormente. La presente invención también se relaciona con compuestos de la fórmula general (III) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos con un ácido o una base, o profármacos o un estereoisómero farmacéuticamente aceptable de los mismos, (??) donde R1 es -C(0)R7a, -C(0)CHR7R8, -C(0)NR7R8, -C(0) OR7, -R7C(0)R8, o -C(S)R7b; R2 es H, alquilo, cicloalquilo, heterociclo-alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, heteroarilo, o R1 y R2 junto con el átomo de N- o el átomo de C- al cual se encuentran unidos forman un sistema anular monocíclico o policiclico de 3 a 8 miembros saturado o al menos parcialmente insaturado, donde al menos uno o más de los átomos de carbono en el anillo es un heteroátomo seleccionado de 0, N, y S, y el anillo puede estar sustituido por uno o más R9; Ra es H, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, cicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, -C (NR7) NR7' R8, - (CH2) parilo, - (CH2) PNR7R8, -C(0)NR7R8, -N=CRR8, -NR7C(0)R8, halógeno, heteroarilo, o arilo; R3 es H, -C (0) NRaRb, halógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, OH, SH, NR4'OR5', NH2, hidroxialquilamino, alquilamino, alcoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, o haloalquiloxi; R4 es H, OH, SH, NH2, alcoxi, haloalquiloxi, halógeno, alquilo, -C (NR7 ) NR7' R8 , - (CH2) parilo, - (CH2) PNR7R8, -C(0)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(0)R8, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, heteroarilo, o arilo; R5 es halógeno, alquilo, -C (NR7 ) NR7' R8, -(CH2)P arilo, - (CH2) PNR7R8, -C(0)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(0)R8, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, heteroarilo, o arilo; Ra es H, halógeno, alquilo, -C (NR7) NR7'R8, - (CH2) parilo, - (CH2) PNR7R8, -C(0)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(0)R8, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, heteroarilo, o arilo; RB representa independientemente H, -CN, -OH, SH, -C02R4', -C(0)R4', -S02NR4', -NR4'R5', -C(0)NR7R8, -S02-alquilo, -S02R4', S03R4', -N=CR4'R5', -NR4'c (O) R4", -NR4'-CO-haloalquilo, -N02, -NR4'-S02-haloalquilo, -NR4'-S02-alquilo, -NR4'-CO-alquilo, -NR4' (CH2) p eteroarilo, alquilo, cicloalquilo, alquilamino, alcoxi, alquiltio, halógeno, haloalquilo, haloalquiloxi , -0 (CH2) P [0 (CH2) p] Q0CH3, -C(NR4") NR4'bencimidazolilo, -C (NR4") NR4 'benzotiazolilo, -C(NR4")NR4' benzoxazolilo, hidroxialquilo, hidroxicicloalquilo, hidroxialquilamino, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo ; R4', R4", R5' son independientemente H, halógeno, alquilo, -C (NR7 ) NR7' R8 , - (CH2) par'ilo, haloalquilo, (CH2)PNR7R8, -C(0)NR7R8, -N=CR R8, -NR7C(0)R8, cicloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, heteroarilo, o arilo; R;, R;' , R8 son independientemente H, halógeno, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquiloamino, alquilamino, arilamino heteroarilo, o arilo; R7A es cicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, heteroarilo, o arilo; R7B es H, halógeno, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, heteroarilo, o arilo; A es CO o S02; X es NR2' , 0, o S; Z es N o CR2' ; R2' es H, alquilo, -C(0)NR7, -C(0)RB, cicloalquilo , heterocicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, heteroarilo, o arilo; p es de 1 a 6; q es de 1 a 6; R9 representa independientemente H, -CN, -OH, -SH, alcoxi, alquiltio, -C02R4', -C(0)R4A, -C(0)NR7R8, -S02NR4', -NR4'R5', -S02-alquilo, -S02R4', SO3R4', -N=CR4'R5', -NR4'C (0) R4", -NR4'-CO-haloalquilo, -N02, -NR4 ' -S02-haloalquilo , -NR '-S02-alquilo, -NR4'-CO-alquilo, -NR4' (CH2) pheteroarilo , alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, halógeno, haloalquilo, alquilamino, -0(CH2)p[0(CH2)p]qOCH3, -C (NR4") NR4' bencimidazolilo, -C (NR4" ) NR4'benzotiazolilo, -C (NR4" ) NR ' benzoxazolilo , hidroxicicloalquilo, hidroxialquilamino, haloalquiloxi , heterocicloalquilo, - (CH2) PNR7COR8, arilo, o heteroarilo; donde un grupo alquilo de Ci-C6, si no se establece otra cosa, denota un alquilo de Ci-C6 lineal o ramificado, preferiblemente una cadena lineal o ramificada de uno a cinco átomos de carbono, la cual puede estar opcionalmente sustituida por uno o más sustituyentes R' ; un grupo alquenilo de C2-C6, si no se establece otra cosa, denota un alquenilo de C2-C6 lineal o ramificado, preferiblemente una cadena lineal o ramificada de dos a seis átomos de carbono, la cual puede estar opcionalmente sustituida por uno o más sustituyentes R' ; un grupo alquilo, si no se establece otra cosa, denota un alquilo de Ci-C6 lineal o ramificado, preferiblemente una cadena lineal o ramificada de uno a seis átomos de carbono, un alquenilo de C2-C6 lineal o ramificado, o un grupo alquinilo de C2-C6 lineal o ramificado el cual puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R' ; R' es independientemente H, -C02R", -CONHR" , CR"0, -SO2NR", -NR"-CO-haloalquilo, -N02, -NR"-S02-haloalquilo, -NR"-S02-alquilo, -S02-alquilo , -NR"-CO-alquilo, -CN, alquilo, cicloalquilo , alquilamino, alcoxi, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, halógeno, haloalquilo, haloalquiloxi , arilo, o heteroarilo; R" es independientemende H, haloalquilo, hidroxialquilo, alquilo, cicloalquilo, arilo, o heteroarilo; un grupo cicloalquilo denota un sistema anular no aromático que contiene de tres a ocho átomos de carbono, preferiblemente de cuatro a ocho átomos de carbono, donde uno o más de dos átomos de carbono en el anillo puede estar sustituido por un grupo R es como se definió anteriormente; el residuo de cicloalquilo de C3-C8 puede ser seleccionado del grupo que comprende -ciclo-C3Hs, -ciclo-C4H7, -CÍCI0-C5H9, -ciclo-C6Hn, -CÍCI0-C7H13, -ciclo-C8Hi5; un grupo heterocicloalquilo denota un sistema anular no aromático que contiene de dos a diez átomos de carbono y al menos un heteroátomo seleccionado de 0, N, y S, donde uno o más de los átomos de carbono en el anillo puede estar sustituido por R' que es como se definió anteriormente; los grupos heterocicloalquilo preferidos son morfolin-4-ilo, piperacinilo, l-alquilpiperacin-4-ilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azepan-l-ilo; un grupo alcoxi denota un grupo 0-alquilo, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; el grupo alcoxi es preferiblemente un grupo metoxi, etoxi, isopropoxi, t-butoxi o pentoxi; un grupo alquiltio denota un grupo S-alquilo, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; un grupo haloalquilo denota un grupo alquilo el cual está sustituido por uno a cinco átomos de halógeno, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; el grupo haloalquilo es preferiblemente un -C(R10)3, -CR10 (R10' ) 2, -CR10(R10') 10", -C2(R10)5, -CH2C(R10)3, -CH2CR10 ( R10 ' ) 2 , CH2CR10(R10')R10", -C3(R10)7, o -C2H4C(R10)3 donde R10, R10', R10" representa F, Cl, Br o I, preferiblemente F; un grupo hidroxialquilo denota un grupo H0- alquilo, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; un grupo haloalquiloxi denota un grupo alcoxi el cual es sustituido por uno a cinco átomos de halógeno, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; el grupo haloalquiloxi es preferiblemente un -OC(R10)3, -OCR10(R10')2, -OCR10(R10')R10", -OC2(R10)5, -OCH2C ( R10 ) 3 , -OCH2CR10 (R10' ) 2, -OCH2CR10 (R10' ) R10", -OC3(R10)7, o -OC2H4C ( R10 ) 3, donde R10, R10', R10" representan F, Cl, Br o I, preferiblemente F; un grupo hidroxialquilamino denota un grupo (HO-alquil)2-N- o un grupo HO-alquil-NH- , siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; un grupo alquilamino denota un grupo HN-alquilo o N-dialquilo, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; un grupo halógeno es flúor, cloro, bromo, o yodo; un grupo arilo denota un grupo aromático que tiene de cinco a quince átomos de carbono, el cual puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R' , donde R' es como se definió anteriormente; el grupo arilo es preferiblemente un grupo bencilo, un grupo fenilo, -o-C6H4-R', -m-C6H4-R', -p-C6H4-R', 1-naftilo, 2-naftilo, 1-antracenilo o 2-antracenilo, siendo R1 como se definió anteriormente; un grupo arilamino denota un grupo HN-arilo o N-diarilo, siendo el grupo arilo como se definió anteriormente; un grupo heteroarilo denota un grupo heterocíclico de 5- o 6 miembros el cual contiene al menos un heteroátomo seleccionado de 0, N, y S. Este grupo heterociclico puede estar fusionado a otro anillo aromático. Por ejemplo, este grupo puede ser seleccionado del grupo tiadiazol, tiazol-2-ilo , tiazol-4-ilo , tiazol-5-ilo, isotiazol-3-ilo , isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, isooxazol-3-ilo, isooxazol-4-ilo, isooxazol-5-ilo, benzooxazol-2-ilo, benzooxazol-4-ilo , benzooxazol-5-ilo, benzoisooxazol-3-ilo, benzoisooxazol-4-ilo, benzoisooxazol-5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1 , 2 , -oxadiazol-5-ilo, 1 , 2 , 5-oxadiazol-3-ilo, 1 , 2 , 5-oxadiazol-4-ilo, 1 , 2 , -tiadiazol-3-ilo, 1,2,4-tiadiazol-5-ilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, benzoisotiazol-3-ilo, benzoisotiazol-4-ilo, benzoisotiazol-5-ilo, 1 , 2 , 5-tiadiazol-3-ilo, 1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 1 , 2 , 5-tiadiazol-4 - ilo, 4-imidazolilo, benzoimidazol-4-ilo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-furanilo, 3- furanilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-piranilo, 3-piranilo, 4-piranilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 6-pirimidinilo, 2 , 4-dimetoxi-6-pirimidinilo, 3-piridacinilo, 4-piridacinilo, 2-piracinilo, 1-pirazolilo, 3-pirazolilo, 4- pirazolilo, 1, 2, 3-triazol-4-ilo, 1,2,3-triazol-5-ilo, 1 , 2 , 4 -triazol-3-ilo, 1 , 2 , 4-triazol-5-ilo, 1,3,5- triazol-6-ilo, 2, 4-dimetoxi-l , 3, 5-triazol-6-ilo, 1H-tetrazol-2-ilo, lH-tetrazol-3-ilo, tetrazolilo, acridilo, furazano, indazolilo, fenacinilo, carbazolilo, fenoxacinilo, indolicina, 2-indolilo, 3-indolilo, 4-indolilo, 5-indolilo, ß-indolilo, 7-indolilo, 1-isoindolilo, 3-isoindolilo , 4-isoindolilo, 5-isoindolilo, 6-isoindolilo, 7-isoindolilo, 2-indolinilo, 3-indolinilo , 4-indolinilo, 5-indolinilo, 6-indolinilo, 7-indolinilo, benzo [b] furanilo, benzofurazano, benzotiofurazano, benzotriazol-l-ilo, benzotriazol-4-ilo, benzotriazol-5-ilo, benzotriazol-6-ilo, benzotriazol-7-ilo, benzotriacina, benzo [b] tiofenilo, bencimidazol-2-ilo, lH-bencimidazolilo, bencimidazol-4-ilo, bencimidazol-5-ilo, bencimidazol-6-ilo, bencimidazol-7-ilo, benzotiazolilo, quinazolinilo, quinoxazolinilo, cinolina, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidro-tieno [3, 4-d] imidazol-2-ona, pirazolo [ 5 , 1-c] [ 1 , 2 , 4 ] triacina, 2, 3-dihidrobenzo [1,4] -dioxin-2-ilo, 2, 3-dihidrobenzo [1,4]-dioxin-3-ilo, 2 , 3-dihidrobenzo [ 1 , ] -dioxin-5-ilo, 2,3-dihidrobenzo [ 1 , 4 ] -dioxin-6-ilo , 2 , 6-dimetoxipirimidin-3-ilo, 2 , 6-dimetoxipirimidin-4-ilo, tetrahidroisoquinolinilo, purina, ftalacina, pteridina; tiatetraazaindeno, tiatriazaindeno, isotiazolopiracina, isotiazolopirimidina, pirazolotriacina, pirazolopirimidina, imidazopiridacina, imidazo-pirimidina, imidazopiridina , imidazolotriacina , triazolotriacina, triazolopiridina, triazolopiracina, triazolopirimidina, 4 - [1,2, 4]triazolo[4, 3-a] piridin-3-ilo, 1-furo [2, 3-c] piridin-4-ilo, 1-furo [2, 3-c] piridin-5-ilo, 1-furo [2 , 3-c] piridin-3-ilo, y triazolopiridacina . Este grupo heterociclico puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R' donde R' es como se definió anteriormente. Los siguientes compuestos están excluidos de la fórmula ( III ) : donde R1 representa independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi , arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, arilalquilo o arilalquilo sustituido; R2 representa independientemente -NR3R4 R3 representa independientemente alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alquilamina, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo o heteroarilo, R4 representa independientemente alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alquilamina, alquiltio, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo o heteroarilo; R5 representa independientemente H, COR6, C02R6, SOR6, S02R6, S03R6, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, -NH2 , alquilamina, -NR7COR6, halógeno, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo o heteroarilo ; R6 representa independientemente H, alquilo, cicloalquilo, -NH2, alquilamina, arilo o heteroarilo; R7 representa independientemente H, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, arilo, o heteroarilo; p es 0, o 1; q es 0, o 1; X es CO o S02. La presente invención, se relaciona también con compuestos de la fórmula general (Ih) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos con un ácido o una base, o profármacos farmacéuticamente aceptables o un estereoisómero de los mismos; donde A es NR2', S u 0; t es de 0 a 4; r es 0 , ó 1 ; R2a es independientemente H, OH, SH, NH2, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi , alcoxi, alquilamino, hidroxialquilamino, halógeno, arilo, o heteroarilo ; R3a es H, OH, SH, NH2, -C (NR7) NRrR8, - (CH2) parilo, - (CH2) PNR7R8, -C(0)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(0)R8, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, alcoxi, alquilamino, hidroxialquilamino, halógeno, arilo, o heteroarilo; Rd es H, halógeno, alquilo, -C (NR7) NR7R8, - (CH2) Parilo, - (CH2) PNRR8, -C(0)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(0)R8, cicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, heteroarilo o arilo; R1 es -C(0)R7a, -C(0)CHR7R8, -C(0)NR7R8, -C(0)OR7, -R7C(0)R8, o -C(S)R7*; R es H, alquilo, cicloalquilo, heterociclo- alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, o heteroarilo ; o R1 y R2 junto con el átomo de N o el átomo de C al cual se encuentran unidos forman un sistema anular monociclico o policiclico de 3 a 8 miembros saturado o al menos parcialmente insaturado, donde al menos uno o más de los átomos de carbono en el anillo es un heteroátomo seleccionado de 0, N, y S, y el anillo puede estar sustituido por uno o más R9; R4a es H, alquilo de Ci-C6, alquenilo de Ci-C6, cicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, -C (NR7) NRrR8, - (CH2) parilo, - (CH2) PNR7R8, -C(0)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C (O) R8, halógeno, heteroarilo, o arilo; R3 es H, -C (0) NRaRb, halógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, OH, SH, NR4 OR5', NH2, hidroxialquilamino, alquilamino, alcoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, o haloalquiloxi ; Ra es H, halógeno, alquilo, -C (NR7) NR7R8, - (CH2)parilo, - (CH2) PNR7R8, -C(0)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(0)R8, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, heteroarilo, o arilo; Rb representa independientemente H, -CN, -OH, -SH, -C02R4', -C(0)R4', -S02NR4', -NR4 R5', -C(0)NR7R8, -S02- alquilo, -S02R4', SO3R4', -N=CR4R5', -NR4O (0) R4", -NR4'-C0-haloalquilo, -N02, -NR4'-S02-haloalquilo, -NR4 ' -S02-alquilo, -NR4'-CO-alquilo, -NR4 (CH2) pheteroarilo, alquilo, cicloalquilo , alquilamino, alcoxi, alquiltio, halógeno, haloalquilo, haloalquiloxi , -0 (CH2) p [0 (CH2) p] q0CH3, -C (NR4") NR4'bencimidazolilo, -C (NR4") NR4 'benzotiazolilo, -C(NR4 ) NR4 'benzoxazolilo, hidroxialquilo, hidroxi-cicloalquilo, hidroxialquilamino, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; R4', R4 , R5' independientemente son H, halógeno, alquilo, -C ( NR7 ) NR7R8 , - (CH2) parilo, haloalquilo, - ( CH2 ) PNR7R8 , -C(0)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(0)R8, cicloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, heteroarilo, o arilo; R7, R7', R8 independientemente son H, halógeno, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, arilamino heteroarilo, o arilo; R7a es cicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, heteroarilo, o arilo; R7b es H, halógeno, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, heteroarilo, o arilo; X es NR2', 0, o S; Z es N o CR2'; R2' es H, alquilo, -C(0)NR7, -C(0)RB, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo, hidroxi-alquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, heteroarilo, o arilo; p es de 1 a 6; q es de 1 a 6; R9 representa independientemente H, -CN, -OH, -SH, alcoxi, alquiltio, -C02R4', -C(0)R4A, -C(0)NR7R8, -S02NR4', -NR4 R5', -S02-alquilo, -S02R4', S03R4', -N=CR4 R5', -NR4C(0)R4", -NR4'-CO-haloalquilo, -N02, -NR4 '-S02-haloalquilo, -NR '-S02-alquilo, -NR4'-CO-alquilo, -NR4' (CH2) pheteroarilo, alquilo, hidroxialquilo , cicloalquilo, halógeno, haloalquilo, alquilamino, -0 (CH2) P [0 (CH2) P] QOCH3, -C (NR4" ) NR4 ' bencimidazolilo, -C (NR4" ) NR4 'benzotiazolilo, -C(NR4")NR4' benzoxazolilo, hidroxicicloalquilo, hidroxialquilamino, haloalquiloxi, heterocicloalquilo, - (CH2) PNR7COR8, arilo, o heteroarilo; donde un grupo alquilo de Ci~Ce, si no se establece otra cosa, denota un alquilo de 0?-06 lineal o ramificado, preferiblemente una cadena lineal o ramificada de uno o cinco átomos de carbono, la cual puede estar opcionalmente sustituida por uno o más sustituyentes R' ; un grupo alquenilo de C2-C , si no se establece otra cosa, denota un alquenilo de 2- lineal o ramificado, preferiblemente una cadena lineal o ramificada de dos a seis átomos de carbono, la cual puede ser opcionalmente sustituida por uno o más sustituyentes R' ; un grupo alquilo, si no se establece otra cosa, denota un alquilo de Ci-C6 lineal o ramificado, preferiblemente una cadena lineal o ramificada de uno a seis átomos de carbono, un alquenilo de C2-C6 lineal o ramificado o un grupo alquinilo de C2-C6 lineal o ramificado, el cual puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R' ; R' es independientemente H, -C02R", -CONHR" , -CR"0, -S02NR", -NR"-CO-haloalquilo, -N02, -NR"-S02-haloalquilo, -NR"-S02-alquilo, -S02-alquilo, -NR"-CO-alquilo, -CN, alquilo, cicloalquilo, alquilamino, alcoxi, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, halógeno, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo, o heteroarilo; R" es independientemente H, haloalquilo, hidroxialquilo, alquilo, cicloalquilo, arilo, o heteroarilo; un grupo cicloalquilo denota un sistema anular no aromático que contiene de tres a ocho átomos de carbono, preferiblemente de cuatro a ocho átomos de carbono, donde uno o más de los átomos de carbono en el anillo puede estar sustituido por un grupo R' que es como se definió anteriormente; el residuo de cicloalquilo de C3-C8 puede ser seleccionado del grupo que comprende -CÍCI0-C3H5, -ciclo-C4H7, -ciclo-C5H9, -ciclo-C6Hn, -ciclo-C7Hi3, -ciclo-C8Hi5; un grupo heterocicloalquilo denota un sistema anular no aromático que contiene de dos a diez átomos de carbono y al menos un heteroátomo seleccionado de 0, N, y S, donde uno o más de los átomos de carbono en el anillo puede estar sustituido por R' que es como se definió anteriormente; los grupos heterocicloalquilo preferidos son morfolin-4-ilo, piperacinilo, l-alquilpiperacin-4-ilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azepan-l-ilo ; un grupo alcoxi denota un grupo 0-alquilo, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; el grupo alcoxi es preferiblemente un grupo metoxi, etoxi, isopropoxi, ter-butoxi o pentoxi; un grupo alquiltio denota un grupo S-alquilo, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente ; un grupo haloalquilo denota un grupo alquilo el cual está sustituido por uno a cinco átomos de halógeno, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; el grupo haloalquilo es preferiblemente un -C(R10)3, -CR10(R10,)2, -CR10(R10')R10",-C2(R10)5, -CH2C(R10)3, -CH2CR10 (R10 ' ) 2 -CH2CR10 (R10') R10", -C3(R10)7, o -C2H4C (R10) 3, donde R10, R10', R10" representa F, Cl, Br o I, preferiblemente F; un grupo hidroxialquilo denota un grupo H0-alquilo, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente ; un grupo haloalquiloxi denota un grupo alcoxi que puede estar sustituido por uno a cinco átomos de halógeno, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; el grupo haloalquiloxi es preferiblemente -OC(R10)3, -OCR10(R10')2, -OCR10(R10')R10", -OC2(R10)5, -OCH2C (R10) 3, -OCH2CR10(R10')2, -OCH2CR10(R10')R10", -OC3(R10)7, o -OC2H4C ( R10 ) 3, donde R10, R10', R10" representa F, Cl, Br o I, preferiblemente F; un grupo hidroxialquilamino denota un grupo (H0-alquil)2-N- o un grupo HO-alquil-NH- , siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; un grupo alquilamino denota un grupo HN-alquilo o N-dialquilo, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente ; un grupo halógeno es flúor, cloro, bromo, o yodo; un grupo arilo denota un grupo aromático que tiene de cinco a quince átomos de carbono, el cual puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R' donde R es como se definió anteriormente; un grupo arilo es preferiblemente un grupo bencilo, un grupo fenilo, -o-C6H4-R' , -m-C6H4-R' , -p-C6H4-R' , 1-naftilo, 2-naftilo, 1-antracenilo o 2-antracenilo, siendo R' como se definió anteriormente ; un grupo arilamino denota un grupo HN-arilo o N-diarilo, siendo el grupo arilo como se definió anteriormente ; el grupo heteroarilo denota un grupo heterocíclico de 5- o 6 miembros el cual contiene al menos un heteroátomo seleccionado de 0, N, y S. Este grupo heterocíclico puede estar fusionado a otro anillo aromático. Por ejemplo, este grupo puede ser seleccionado de un grupo tiadiazol, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol- 5-ilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, oxazol-2-ilo , oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, isooxazol-3-ilo, isooxazol-4-ilo, isooxazol-5-ilo, benzooxazol-2-ilo, benzooxazol-4-ilo, benzooxazol-5-ilo, benzoisooxazol-3-ilo, benzoisooxazol-4-ilo, benzoisooxazol-5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1 , 2 , 4-oxadiazol-5-ilo, 1 , 2 , 5-oxadiazol-3-ilo, 1, 2, 5-oxadiazol-4-ilo, 1 , 2 , 4-tiadiazol-3-ilo, 1,2,4-tiadiazol-5-ilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo , benzoisotiazol-3-ilo , benzoisotiazol-4-ilo, benzoisotiazol-5-ilo, 1, 2 , 5-tiadiazol-3-ilo, 1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 1 , 2 , 5-tiadiazol-4-ilo, 4-imidazolilo, benzoimidazol-4-ilo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-furanilo, 3-furanilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-piranilo, 3-piranilo, 4-piranilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 6-pirimidinilo , 2 , 4-dimetoxi-6-pirimidinilo, 3-piridacinilo , 4-piridacinilo, 2-piracinilo, 1-pirazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, 1 , 2 , 3-triazol-4-ilo, 1,2,3-triazol-5-ilo, 1 , 2 , 4-triazol-3-ilo, 1 , 2 , 4-triazol-5-ilo, 1, 3, 5-triazol-6-ilo, 2, 4-dimetoxi-l, 3, 5-triazol-6-ilo, 1H-tetrazol-2-ilo, lH-tetrazol-3-ilo, tetrazolilo, acridilo, furazan, indazolilo, fenacinilo, carbazolilo, fenoxacinilo , indolicina, 2-indolilo, 3-indolilo, 4-indolilo, 5-indolilo, 6-indolilo, 7-indolilo, 1-isoindolilo, 3-isoindolilo , 4-isoindolilo, 5-isoindolilo, 6-isoindolilo, 7-isoindolilo, 2-indolinilo, 3-indolinilo, 4-indolinilo, 5-indolinilo, 6-indolinilo, 7-indolinilo, benzo [b] furanilo, benzofurazan, benzotiofurazan, benzotriazol-l-ilo, benzotriazol-4-ilo, benzotriazol-5-ilo, benzotriazol-6-ilo, benzotriazol-7-ilo, benzotriacina, benzo [b] tiofenilo, bencimidazol-2-ilo, 1H-bencimidazolilo, bencimidazol-4-ilo, bencimidazol-5-ilo, bencimidazol-6-ilo, bencimidazol-7-ilo, benzotiazolilo, quinazolinilo, quinoxazolinilo, cinolina, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidro-tieno [3, 4-d] imidazol-2-ona, pirazol [5, 1-c] [ 1 , 2 , 4 ] triacina, 2 , 3-dihidrobenzo [ 1 , 4 ] -dioxin- 2-ilo, 2 , 3-dihidrobenzo [ 1 , 4 ] -dioxin-3-ilo, 2 , 3-dihidrobenzo [ 1 , 4 ] -dioxin-5-ilo, 2,3-dihidrobenzo [l,4]-dioxin-6-ilo, 2, 6-dimetoxipirimidin-3-ilo, 2 , 6-dimetoxipirimidin-4 -ilo, tetrahidroisoquinolinilo, purina, ftalacina, pteridina, tiatetraazaindeno, tiatriazaindeno, isotiazolopiracina , isotiazolopirimidina, pirazolotriacina, pirazolopirimidina, imidazopiridacina, imidazo-pirimidina, imidazopiridina, imidazolotriacina, triazolotriacina, triazolopiridina , triazolopiracina , triazolopirimidina, 4-[l,2,4]triazolo[4, 3-a ] iridin-3-ilo, 1-furo [2, 3-c] piridin-4-ilo, 1-furo [2, 3-c] piridin-5-ilo, 1-furo [2 , 3-c] piridin-3-ilo, y triazolopiridacin . Este grupo heterocíclico puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R' , donde R' es como se definió anteriormente. Los siguientes compuestos están excluidos de la fórmula (Ih) : donde R1 representa independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo , hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi , arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, arilalquilo o arilalquilo sustituido; R2 representa independientemente -NR3R4, R3 representa independientemente alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alquilamina, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi , arilo o heteroarilo; R4 representa independientemente alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alquilamina, alquiltio, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo o heteroarilo ; R5 representa independientemente H, COR6, C02R6, SOR6, S02R6, S03R6, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, -NH2, alquilamina, -NR7C0R6, halógeno, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo o heteroarilo; R6 representa independientemente H, alquilo, cicloalquilo, -NH2, alquilamina, arilo o heteroarilo; R7 representa independientemente H, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, arilo, o heteroarilo; P es 0, ó 1; q es 0 , ó 1 ; X es CO o S02. En la fórmula (Ih) , los siguientes sustituyentes son los preferidos, solos o en combinación: X es preferiblemente S u O, más preferiblemente S. R3a es preferiblemente H. En una modalidad preferida, Z es CR2' y R1 y R2 junto con el átomo de C al cual se encuentran unidos forman un anillo saturado de 6 miembros. En otra modalidad preferida, Z es N y R1 y R2 junto con el átomo de N al cual se encuentran unidos forman un anillo saturado de 6 miembros. R9 es preferiblemente heteroarilo, arilo o bencilo, de manera más preferible heteroarilo. R9 es de manera aún más preferible tienopirimidina , quinazolina, purina, pirazolopirimidina o triazolpirimidina . De manera aún más preferible, R9 es tienopirimidina. t es preferiblemente 0. r es preferiblemente 1. R2a es preferiblemente OH, alquilo, arilo o heteroarilo, más preferiblemente alquilo, especialmente metilo. La presente invención se relaciona también con compuestos de la fórmula general (II) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos con un ácido o una base, o profármacos farmacéuticamente aceptables, o un estereoisómero de los mismos, donde R1 es -C(0)R7, -C(0)CHR7R8, -C(0)NR7R8, -C(0)OR7, -R7C(0)R8, o -C(S)R7; R2 es H, alquilo, cicloalquilo, heterociclo-alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquilamino, hidroxialquilamino, o heteroarilo; o R1 y R2 junto con el átomo de N o el átomo de C al cual se encuentran unidos forman un sistema anular monociclico o policiclico de 3 a 8 miembros saturado o al menos parcialmente insaturado, donde al menos uno o más de los átomos de carbono en el anillo es un heteroátomo seleccionado de O, N, y S, y el anillo puede estar sustituido por uno o más R9; R3 es H, -C (0) NRARB, halógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, OH, SH, NR4 OR5', NH2, hidroxialquilamino, alquilamino, alcoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, o haloalquiloxi ; RA es H, halógeno, alquilo, -C (NR7 ) NR7R8, - (CH2) parilo, - (CH2) PNR7R8, -C(0)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(0)R8, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, heteroarilo, o arilo; RB representa independientemente H, -CN, -OH, -SH, -C02R4', -C(0)R4', -S02NR4', -NR4R5', -C(0)NR7R8, -SO2-alquilo, -S02R4', S03R4', -N=CRV , -NR4 C (0) R4", -NR '-C0-haloalquilo, -N02, -NR '-S02-haloalquilo, -NR4 ' -S02-alquilo , -NR4'-CO-alquilo, -NR4 (CH2) pheterociclo, alquilo, cicloalquilo, alquilamino, alcoxi, alquiltio, halógeno, haloalquilo, haloalquiloxi , -0 (CH2) p [0 (CH2) p] qOCH3, -C (NR4") NR4'bencimidazolilo, -C (NR4" ) NR4 'benzotiazolilo , -C (NR4 ) NR4 benzoxazolilo, hidroxialquilo, hidroxi-alquilamino, arilo, heterocicloalquilo , o heteroarilo; R6 es halógeno, -C(0)R7, -C(0)CHR7R8, -C(0)NR7R8, -C(0)0R7, -R7C(0)R8, -C(S)R7, -C (NR7 ) NR7' R8 , - (CH2) parilo, - (CH2) PNR7R8, -C(0)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(0)R7 , alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, heteroarilo, o arilo; R7, R7', R8 son independientemente H, halógeno, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, -NHarilo, heteroarilo, o arilo; A es CO o S02; X es NR2', 0, o S; Y es N, CR2' o si Y es 0 entonces R6 está ausente; Z es N o CR2'; si Z es CH entonces X es 0 o NR2' R2' es H, alquilo, -C(0)NR2, -C(0)Rb, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, heteroarilo, o arilo; n es de 0 a 2; p es de 1 a 6; q es de 1 a 6; R9 representa independientemente H, -CN, -OH, -SH, -C02R4', -C(0)R4A, -C(0)NR7R8, -S02NR4', -NR R5', -S02-alquilo, -S02R4', S03R4', -N=CR4R5', -NR4C(0)R4", -NR4'-CO-haloalquilo, -N02, -NR4 ' -S02-haloalquilo , -NR4 ' -S02-alquilo, -NR4'-CO-alquilo, -NR4 (CH2) pheteroarilo, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilamino, alcoxi, alquiltio, halógeno, haloalquilo, haloalquiloxi , hidroxialquilamino, hidroxialquilo, hidroxicicloalquilo, arilo, -0(CH2)P [0 (CH2) P] Q0CH3, -C (NR4") NR4'bencimidazolilo, -C(NR ")NR4' benzotiazolilo, -C (NR4") NR4 'benzoxazolilo, - (CH2) PNR7COR8, o heteroarilo; R4 ' , R4' , R5' son independientemente H, halógeno, alquilo, -C (NR7) NR7'R8, - (CH2) parilo, - (CH2) PNR7R8, -C(0)NR7R8, -N=CR7R8, -NR C(0)R8, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, heteroarilo, o arilo; R4A es H, alquilo de Ci-C , alquenilo de C2-C6, cicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, -C (NR7 ) NR7' R8, - (CH2) parilo, - (CH2) PNR7R8, -C(0)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(0)R8R halógeno, heteroarilo, o arilo; donde un grupo alquilo de CI-CÉ, si no se establece otra cosa, denota un alquilo de Ci-Cs lineal o ramificado, preferiblemente una cadena lineal o ramificada de uno a cinco átomos de carbono, la cual puede estar opcionalmente sustituida por uno o más sustituyentes R' ; un grupo alquenilo de C2-C , si no se establece otra cosa, denota un alquenilo de C2-CÉ lineal o ramificado, preferiblemente una cadena lineal o ramificada de dos a seis átomos de carbono, la cual puede estar opcionalmente sustituida por uno o más sustituyentes R1; un grupo alquilo, si no se establece otra cosa, denota un alquilo de Ci-C6 lineal o ramificado, preferiblemente una cadena lineal o ramificada de uno a seis átomos de carbono, un grupo alquenilo de C2-C6 lineal o ramificado o alquinilo C2-C6, el cual puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R'; R' es independientemente H, -C02R", -CONHR", -CR"0, -S02NR", -NR"-CO-haloalquilo, -N02, -NR"-S02-haloalquilo, -NR"-S02-alquilo, -S02-alquilo, -NR"-C0-alquilo, -CN, alquilo, cicloalquilo, alquilamino, alcoxi, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, halógeno, haloalquilo, haloalquiloxi , arilo, o heteroarilo; R' ' es independientemente H, haloalquilo, hidroxialquilo, alquilo, cicloalquilo, arilo, o heteroarilo ; un heterociclo denota un grupo heterocicloalquilo o un grupo heteroarilo; un grupo cicloalquilo denota un sistema anular no aromático que contiene de tres a ocho átomos de carbono, preferiblemente de cuatro a ocho átomos de carbono, donde uno o más de los átomos de carbono del anillo puede estar sustituido por un grupo R' que' es como se definió anteriormente; el residuo de cicloalquilo de C3-C8 puede ser seleccionado del grupo que comprende -ciclo-C3H5, -ciclo-C4H7, -CÍCI0-C5H9, -ciclo-C6Hn, -CÍCI0-C7H13, -ciclo-C8H15 ; un grupo heterocicloalquilo denota un sistema anular no aromático que contiene de dos a diez átomos de carbono, y al menos un heteroátomo seleccionado de 0, N, y S, donde uno o más de los átomos de carbono en el anillo puede estar sustituido por R' siendo como se definió anteriormente; los grupos heterocicloalquilo preferidos son morfolin-4-ilo, piperacinilo, l-alquilpiperacin-4-ilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azocan-l-ilo; un grupo alcoxi denota un grupo 0-alquilo, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; el grupo alcoxi es preferiblemente un grupo metoxi, etoxi, isopropoxi, t-butoxi o pentoxi; un grupo alquiltio denota un grupo S-alquilo, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; un grupo haloalquilo denota un grupo alquilo el cual es sustituido por uno a cinco átomos de halógeno, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; el grupo haloalquilo es preferiblemente un -C(R10)3, -CR10(R10')2, -CR10(R10')R10", -C2(R10)5, -CH2C(R10)3, CH2CR10(R10')2, - CH2CR10(R10')R10", -C3(R10)7 o -C2H4C ( R10 ) 3 , donde R10, R10 ' , R10" representa F, Cl, Br o I, preferiblemente F; un grupo hidroxialquilo denota un grupo HO-alquilo, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; un grupo haloalquiloxi denota un grupo alcoxi el cual está sustituido por uno a cinco átomos de halógeno, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; el grupo haloalquiloxi es preferiblemente un -OC(R10)3, -OCR10(R10')2, -OCR10(R10')R10", -OC2(R10)5, -OCH2C (R10) 3, -OCH2CR10 (R10' ) 2, -OCH2CR10(R10')R10", -OC3(R10)7, O -OC2H4C (R10) 3, donde R10, R10', R10" representa F, Cl, Br o I, preferiblemente F; un grupo hidroxialquilamino denota un grupo (HO-alquil)2-N- o un grupo HO-alquil-NH- , siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; un grupo alquilamino denota un grupo HN-alquilo o N-dialquilo, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; un grupo halógeno es flúor, cloro, bromo, o yodo; un grupo arilo denota un grupo aromático que tiene de cinco a quince átomos de carbono, el cual puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R' , donde R' es como se definió anteriormente; el grupo arilo es preferiblemente un grupo bencilo, un grupo fenilo, R' , -m-C6H4-R' , -p-C6H4-R', 1-naftilo, 2-naftilo, 1-antracenilo o 2-antracenilo, R' siendo como se definió anteriormente ; un grupo heteroarilo denota un grupo heterociclico de 5- ó 6-miembros el cual contiene al menos un heteroátomo seleccionado de 0, N, y S. Este grupo heterociclico puede estar fusionado a otro anillo aromático. Por ejemplo, este grupo puede ser seleccionado de un grupo tiadiazol, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, isooxazol-3-ilo, isooxazol-4-ilo, isooxazol-5-ilo, benzooxazol-2-ilo, benzooxazol-4-ilo, benzooxazol-5-ilo , benzoisooxazol-3-ilo , benzoisooxazol-4-ilo, benzoisooxazol-5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1 , 2 , -oxadiazol-5-ilo, 1 , 2 , 5-oxadiazol-3-ilo, 1, 2, 5-oxadiazol-4-ilo, 1, 2 , 4-tiadiazol-3-ilo, 1,2,4-tiadiazol-5-ilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, benzoisotiazol-3-ilo, benzoisotiazol- -ilo, benzoisotiazol-5-ilo, 1 , 2 , 5-tiadiazol-3-ilo, 1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 1 , 2 , 5-tiadiazol-4-ilo, 4-imidazolilo, benzoimidazol-4-ilo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-furanilo, 3- furanilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-piranilo, 3-piranilo, 4-piranilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 6-pirimidinilo, 2 , 4-dimetoxi-6-pirimidinilo, 3-piridacinilo, 4-piridacinilo, 2-piracinilo, 1-pirazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, 1 , 2 , 3-triazol-4 -ilo, 1,2,3-triazol-5-ilo, 1, 2 , 4-triazol-3-ilo, 1, 2, 4-triazol-5-ilo, 1,3,5- triazol-6-ilo, 2 , 4 -dimetoxi-1 , 3 , 5-triazol-6-ilo, 1H-tetrazol-2-ilo, lH-tetrazol-3-ilo, tetrazolilo, acridilo, furazano, indazolilo, fenacinilo, carbazolilo, fenoxacinilo, indolicina, 2-indolilo, 3-indolilo, 4-indolilo, 5-indolilo, ß-indolilo, 7-indolilo, 1-isoindolilo, 3-isoindolilo, 4-isoindolilo, 5-isoindolilo, ß-isoindolilo, 7-isoindolilo, 2-indolinilo, 3-indolinilo, 4-indolinilo, 5-indolinilo, 6-indolinilo, 7-indolinilo, benzo [b] furanilo, benzofurazano, benzotiofurazano, benzotriazol-l-ilo, benzotriazol-4-ilo, benzotriazol-5-ilo, benzotriazol-6-ilo, benzotriazol-7-ilo, benzotriacina , benzo [b] tiofenilo, bencimidazol-2-ilo, lH-bencimidazolilo, bencimidazol-4-ilo, bencimidazol-5-ilo, bencimidazol-6-ilo, bencimidazol-7-ilo, benzotiazolilo, quinazolinilo, quinoxazolinilo, cinnolina, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidrotien [3, 4-d] imidazol-2-ona, pirazol [ 5 , 1-c] [ 1 , 2 , 4 ] triacina, 2,3-dihidrobenzo [1,4] -dioxin-2-ilo, 2, 3-dihidrobenzo [1,4]-dioxin-3-ilo , 2 , 3-dihidrobenzo [ 1 , 4 ] -dioxin-5-ilo, 2,3-dihidrobenzo [1,4] -dioxin-6-ilo, 2 , 6-dimetoxipirimidin-3-ilo, 2 , 6-dimetoxipirimidin-4-ilo, tetrahidroisoquinolinilo, purina, ftalacina, pteridina, tiatetraazaindeno, tiatriazaindeno, isotiazolopiracina, isotiazolopirimidina, pirazolotriacina , pirazolopirimidina, imidazopiridacina, imidazopirimidina, imidazopiridina, imidazolotriacina, triazolotriacina, triazolopiridina , triazolopiracina, triazolopirimidina, 4-[l,2,4]triazolo[4,3-a] piridin-3-ilo, 1-furo [2, 3-c] piridin-4-ilo, 1-furo [2 , 3-c] piridin-5-ilo, 1-furo [2 , 3-c] piridin-3-ilo, y triazolopiridacina . Este grupo heterocíclico puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R' donde R' es como se definió anteriormente. En una modalidad preferida de la invención, en los compuestos de fórmula (la), Z es S, Y es CO, X es CO, R es H, Rc es H, y R1 es arilo, bencilo, o heteroarilo R2 es y R5 es arilo, bencilo o heteroarilo opcionalmente sustituido En una modalidad preferida de la invención, en los compuestos de fórmula (la), Z es 0, Y es CO, X es CO, R es H, Rc es H, y R1 es arilo, bencilo, o heteroarilo, R2 es , y R es arilo, bencilo o heteroarilo opcionalmente sustituido. En una modalidad preferida de la invención, en los compuestos de fórmula (Ib), Z es S, Y es CO, X forma anillo de piperidina junto con R1 y R4, Ra y Rb es H, Rc es o metilo R2 es , y R5 es arilo, bencilo o heteroarilo opcionalmente sustituido. En una modalidad preferida de la invención, en los compuestos de fórmula (Ib), Z es 0, Y es CO, X forma un anillo de piperidina junto con R1 y R4, Ra y Rb es H, Rc es H o metilo, , y R5 es arilo, bencilo o heteroarilo opcionalmente sustituido. En otra modalidad preferida, en los compuestos de fórmula (Ic), r es 1,Y es CO, Z es 0, t es 0, s es 1, X es CO, Rc es H, metilo, etilo, metoxi, alquilamino, morfolina, N-metilpiperacina, CF3, u OCF, R2 es y R5 es arilo, bencilo o heteroarilo opcionalmente sustituido . En otra modalidad preferida, en los compuestos de fórmula (Ic), r es 1, Y es CO, Z es S, t es 0, s es 0, Rc es H, metilo, etilo, metoxi, alquilamino, morfolino, N- metilpiperacina, CF3, u OCF R2 es y R es arilo, bencilo o heter sustituido . En otra modalidad preferida, en los compuestos de fórmula (Ic) , r es 1, Y es CO, Z es S, t es 0, s es 1, X es CO, Rc es H, metilo, etilo, metoxi, alquilamino, morfolino, -metilpiperacina, CF3, u OCF, R es. y es arilo, bencilo o heteroarilo opcionalmente sustituido . En otra modalidad preferida, en los compuestos de fórmula (Ic), r es 1 , Y es CO, Z es O, t es 0, s es 0, Rc es H, metilo, etilo, metoxi, alquilamino, morfolino, N-metilpiperacina, y R5 es arilo, bencilo o heteroarilo opcionalmente sustituido. Una modalidad preferida de la invención, en los compuestos de fórmula (III), son compuestos de fórmula (Illa) R3, R4, R5, Ra y Z son como se definieron anteriormente. Preferiblemente, R3 es H, Me, OMe, CF3, OCF3, Cl, OH o SH, de manera más preferible H, Me, OMe, CF3, OCF3, de manera más preferible H. Preferiblemente, Z es N. Preferiblemente, R4 es H. Preferiblemente, R7a es arilo o heteroarilo, de manera más preferible arilo, de manera aún más preferible fenilo. Preferiblemente además, R7a está sustituido por uno o dos sustituyentes R' , de manera más preferible por un sustituyente R' . En una modalidad particularmente preferida, R7a es 2-trifluormetoxifenilo . En otra modalidad particularmente preferida, R7a es 2-metoxifenilo . En otra modalidad particularmente preferida, R7a es 2-clorofenilo . Y en otra modalidad particularmente preferida además, R7a es 2 -metilfenilo . Preferiblemente, R5 es arilo o heteroarilo, de manera más preferible heteroarilo. El heteroarilo contiene preferiblemente 2 átomos de nitrógeno y es de manera particularmente preferible 2-imidazolilo o 2-benzoimidazolilo , de manera aún más preferible 2-benzoimidazolilo . En otra modalidad preferida, el heteroarilo contiene 1 átomo de nitrógeno y 1 átomo de azufre y es de manera particularmente preferible 2-tiazolilo o 2-benzotiazolilo, de manera aún más preferible 2-benzotiazolilo . El heteroarilo. está preferiblemente además substituido por uno a cuatro sustituyentes R' , de manera más preferible por uno o dos sustituyentes R' . En una modalidad particularmente preferida, R5 es 5,6-dimetil-lH-benzoimidazol-2-ilo . En otra modalidad particularmente preferida, R5 es 5,6-dimetil- 1 H-benzotiazol-2-ilo . Preferiblemente, R' es -S02-alquilo, -N02, halógeno, -C02H, -OH, haloalquiloxi , alcoxi o alquilo. Particularmente preferidos para R' son los siguientes: metansulfonilo, nitro, flúor, cloro, bromo, grupo carboxilo, hidroxilo, trifluorometoxi , metoxi, etoxi, metilo, etilo o trifluoroetilo . En una modalidad preferida X es 0. En otra modalidad preferida X es S. En otra modalidad preferida X es NR2' . Una modalidad preferida del compuesto de fórmula (Illa), R3 es H, metilo, metoxi, CF3, o 0CF3; R4, R5, R7a son como se definieron anteriormente; X. es NR2', 0 o S; y Z es como se definió anteriormente. Otra modalidad preferida de la invención, en los compuestos de fórmula (III) son compuestos de la fórmula (Illa), con R7a = -NH-arilo. Otra modalidad preferida de la invención, en los compuestos de fórmula (III), son compuestos de la fórmula (inb), donde R3 es H, metilo, metoxi, CF3, o OCF3; R5 se define como anteriormente; X es NR2', 0 o S; si Z es N entonces X es NR2', O o S; si Z es CR2' entonces X es 0; Y' es O o NR2', R2' es como se definió anteriormente. Otra modalidad preferida de la invención, en los compuestos de fórmula (III), son compuestos de la fórmula (Ule) , donde R11, R12 independientemente representa H, -CN, -0H, -SH, -C02R4', -C(0)R4', -S02NR4', -NR4 R5', -S02-alquilo , -S02R4', S03R4", -N=CR4'R5', -NR4'C (0) R4", -NR4'-CO-haloalquilo, -NO2, -NR4'-S02-haloalquilo, -NR4'-S02-alquilo, -NR4'-CO-alquilo, -NR4' (CH2) pheteroarilo, alquilo, cicloalquilo, alquilamino, alcoxi, alquiltio, -0 (CH2 ) p [0 (CH2 ) p] qOCH3, -C (NR4") NR4 'bencimidazolilo, -C (NR4") NR4'benztiazolilo, C (NR4" ) NR4 'benzoxazolilhidroxialquilo, hidroxicicloalquilo, hidroxialquilamino, halógeno, haloalquilo, haloalquiloxi , arilo, arilalquilo o un heterociclo ; R4' , R4" , R5' se definen como anteriormente; R3 es H, metilo, metoxi, CF3, o 0CF3; X es NR2', O o S; R4 se define como anteriormente; R7 y R7' son como se definieron anteriormente; R11', R12' representan independientemente H, -CN, -OH, -SH, -C02R4', -C(0)R4', -S02NR4', -NR4'R5', -S02-alquilo , -S02R4', SO3R4', -N=CR4'R5', -NR4'C (0) R4", -NR4'-CO-haloalquilo, -N02, -NR4'-S02-haloalquilo, -NR4' -S02-alquilo, -NR4' -CO-alquilo, - NR4' (CH2 ) pheteroarilo, alquilo, cicloalquilo, alquilamino, alcoxi, alquiltio, -O (CH2 ) p [O (CH2 ) p] qOCH3, C (NR4") NR 'bencimidazolilo , -C (NR4") NR4'benztiazolilo, C (NR4" ) NR'benzoxazolilo hidroxialquilo, hidroxi-cicloalquilo, hidroxialquilamino, halógeno, haloalquilo, haloalquiloxi , arilo, arilalquilo o un heterociclo; y R4' , R4 , R5 son como se definieron anteriormente. Una modalidad más preferida de la invención, en los compuestos de fórmula (III), son los compuestos de fórmula (Illd), donde R3 es H, metilo, metoxi, CF3, o OCF3; X es NR2' , 0 o S; R4 se define como anteriormente; R7 y R7' se definen como anteriormente; Y" y R11' , R12' se definen como anteriormente bajo la fórmula (lile); Y' es O o NR2' y R2' es como se define anteriormente. Otra modalidad más preferida de la invención, en los compuestos de fórmula (III), son compuestos de fórmula (Ule) , donde R3, R4 y R5 se definen como anteriormente; X es O o S; R11 y R12 se definen como anteriormente bajo la fórmula (lile); y si Z es N, X es NR2', O o S; si Z es CH, X es O. Otra modalidad preferida más de la invención, en los compuestos de fórmula (III), son compuestos de fórmula (inf) , donde Z es N o CH; R3 es H, metilo, metoxi, CF3, o OCF3; X es NR2', 0 o S; R4 se define como anteriormente; R7 y R7' son como se definen anteriormente; R2' se define como anteriormente; Y" y R11, R11', R12, R12' se definen como anteriormente bajo la fórmula (lile) . Una modalidad preferida más de la invención, son compuestos de fórmula (Iha), donde R1 es COR7a; R2 y R3a son H; A es NH; R7 es como se definió anteriormente; Z es N; X es NR2', O o S; R3 es H, metilo, etilo, metoxi, amina alquilamina, morfolina, N-metilpiperacina, CF3, u OCF3; t es O; r es 1 ; y R a es arilo, bencilo o heteroarilo opcionalmente sustituido . Otra modalidad preferida de la invención, en los compuestos de fórmula (Ih), son compuestos de fórmula (Iha), donde R7a es arilo, bencilo o heteroarilo opcionalmente sustituido. Otra modalidad preferida de la invención, en los compuestos de fórmula (Ih), son compuestos de fórmula (Ihb) , donde R3a es H; A es NH; X es NR2, O o S; Y' es O o NR2' ; R2 es como se definió anteriormente; R3 es H, metilo, etilo, metoxi, amina, alquilamina, morfolino, N-metilpiperacina, CF3, u OCF3; t es 0; r es 1 ; y R es arilo, bencilo o heteroarilo opcionalmente sustituido . En la fórmula (Ihb), los siguientes sustituyentes son preferidos, solos o en combinación: Z es preferiblemente CR2'. Y' es preferiblemente NR2 ' . En una modalidad preferida, R2' en el NR2' de Y' es preferiblemente un heteroarilo sustituido o no sustituido. En otra modalidad preferida, R2' en el NR2' de Y' es arilo. En otra modalidad preferida más, R2' en el NR2' de Y' es bencilo. En una modalidad más preferida, R2' en el NR2' de Y' es pirimidina o triacina. En otra modalidad más preferida, R2' en NR2' de Y' es un heteroarilo biciclico sustituido o no sustituido, de manera más preferible tienopirimidina, quinazolina, purina, pirazolopirimidina o triazolpirimidina, de manera aún más preferible tienopirimidina. En una modalidad preferida X es S. En otra modalidad preferida, X es O. En otra modalidad más preferida, X es NR2' . R3 es preferiblemente H. R2a es preferiblemente arilo o heteroarilo, de manera más preferible fenilo. Otra modalidad más preferida de la invención, en los compuestos de fórmula (Ih), son compuestos de la fórmula ( Ihe ) , donde R3A es H; A es NH; X es NR2 ' , 0 o S; R11 y R12 representan independientemente H, -CN, -OH, -SH, -C02R4', -C(0)R4', -S02NR4', -NR 'R5', -S02-alquilo, -S02R4', S03R4', -N=CR4'R5', -NR4'C (O) R4", -NR4'-CO-haloalquilo, -N02, -NR4'-S02-haloalquilo, -NR4 ' -S02-alquilo, -NR4'-CO-alquilo, -NR4' (CH2) pheteroarilo, alquilo, cicloalquilo, alquilamino, alcoxi, alquiltio, -O (CH2) P [O (CH2) P] QOCH3, -C (NR4") NR4'bencimidazolilo, -C (NR4") NR4 'benztiazolilo, -C (NR4") NR4'benzoxazolilo, hidroxialquilo, hidroxicicloalquilo, hidroxialquilamino, halógeno, haloalquilo, haloalquiloxi , arilo, arilalquilo o un heterociclo ; R4', R4", R5 son como se definieron anteriormente; R2' es como se definió anteriormente; R3 es H, metilo, etilo, metoxi, amina, alquilamina, morfolino, N-metilpiperacina, CF3, o OCF ; t es 0; r es 1; y R2A es arilo, bencilo o heteroarilo opcionalmente sustituido . En la fórmula (Ihe), los siguientes sustituyentes son preferidos, solos o en combinación: Z es preferiblemente CR2' En una modalidad preferida, X es S. En otra modalidad preferida, X es O. En otra modalidad más preferida X es NR2' . R11 es preferiblemente -H, -CN, -OH, halógeno, haloalquilo, haloalquiloxi , de manera más preferible -CN. R12 es preferiblemente H. R2a es preferiblemente arilo o heteroarilo, más preferiblemente fenilo. Una modalidad preferida de la invención, en los compuestos de fórmula (II), son compuestos de fórmula (Ha) , donde R1 y R2 son como se definieron anteriormente; Z es como se definió anteriormente; X es O o S; R3 es H, metilo, metoxi, CF3, o OCF3; R y R se definen como anteriormente bajo la fórmula (lile) . Una modalidad más preferida de la invención, en los compuestos de fórmula (II), son compuestos de la fórmula ( Ilb) , donde R1 y R2 son como se definieron anteriormente; Z es como se definió anteriormente; X es O o S; R3 es H, metilo, metoxi, CF3, u OCF3. Otra modalidad más preferida de la invención, en los compuestos de fórmula (II), son compuestos de fórmula (He), donde X es 0 o S; R3 es H, metilo, metoxi, CF3, OCF3; Y' es NR2' Otra modalidad más preferida de la invención, lo compuestos de fórmula (II), son compuestos de la fórmul (Hd), donde Z es como se definió anteriormente; R3 es H, metilo, metoxi, CF3, o 0CF3; R11, R11' y R12, R12' son como se definieron anteriormente. Además, la presente invención proporciona métodos para preparar los compuestos de la invención como los compuestos de fórmula (la), (Ib), (Ic), (Ih), (II), o (III) .
Los compuestos de fórmula (la), (Ib), (Ic), (Ih), (II), o (III) pueden ser obtenidos vía varios métodos. La piperidin-4il-tiazol-4-carboxamida puede ser preparada por varios métodos descritos en la literatura. Un ejemplo es la oxidación de los 2 , 5-dihidrotiazoles apropiados como se describe en Houben-Weyl, 2002, 730. Los dihidrotiazoles también pueden ser sintetizados por los métodos descritos en la misma referencia o descritos en You, S., Razavi, H., Kelly, J. W. Angew. Chem. 2003, 115, 87 o Katritzky, AR. , Cai, C, Suzuki, K. , Singh, SK. J. Org. Chem. 2004, 69, 811-814 y referencias en ambos artículos. Los métodos alternativos fueron descritos por Yasuchika, S. et. al. Heterocycles, Vol . 57, No. 5, 2002. Los compuestos de fórmula (II), (Ic), y (III) que contienen un sustituyente adicional sobre el heterociclo pueden ser obtenidos vía varios métodos descritos en Organic Syntheses, Coll, Vol.9, p.155; y Vol.74, p.229; J. Org. Chem., 1975, Vol., No.10, página 1521, J. Am. Chem. Soc.96: 19/Septiembre 18,1974; J. Org. Chem., 1990, 55, 4484-4487; Chemische Berichte 1968, 101(1), 302-307; Agricultural Chemistry and Biotechnology, 2002, 45(1), página 37-42. Una posibilidad para la síntesis de sustituyente de amidación sustituido de fórmula (III) se describe en Synthesis, 2006, 4, 597-602.
Una posibilidad para la síntesis de compuestos de fórmula (Illa, c y lia, b) (véase el esquema de reacción 1) comprende un paso para hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V) con un compuesto de fórmula (VI) bajo condiciones de acoplamiento de amida clásicas, como por ejemplo HBTU, iPr2NEt, DMF, 0°C a t.a. para obtener el intermediario (VII). Otra alternativa para este paso puede ser la reacción de (V) con el cloruro de ácido correspondiente de (VI) para producir (VII). En un segundo paso, el compuesto (VII) es saponificado con una solución de NaOH 1 M, obteniendo el ácido esperado (VIII) en rendimiento casi cuantitativo. Este paso podría ser realizado bajo condiciones ácidas también. Finalmente, otro paso de acoplamiento de amida (con aminas primarias y secundarias, el cual funciona de manera similar al paso 1 descrito anteriormente, completa la síntesis para los compuestos del tipo (Illa, c y lia, y b) .
Esquema de Reacción 1 Síntesis de derivados del tipo (Illa, c) y (lia, b) Los compuestos relacionados con la estructura (Illb, d, e, f) y (lie, d) pueden ser sintetizados de acuerdo al procedimiento presentado en el esquema de reacción 2. Ahí, un heterociclo (IX) se hace reaccionar con un compuesto de bromo (X) , por medio de una reacción de sustitución nucleofílica , para ganar un éster bicíclico (XI), el cual es entonces saponificado bajo condiciones estándar y bien conocidas al ácido (XII), completando la síntesis con otro paso de acoplamiento como se describe en el esquema de reacción 1 arriba.
(Illb, d, e, f, lie, d) poi En el caso de Z = CH, los compuestos tipo de la estructura (Illb, d, e, f) y (lie, d) pueden ser sintetizados fácilmente siguiente un protocolo esbozado en el esquema de reacción 3, donde un heterociclo (XIII) es convertido a un compuesto (XV) por un paso de ciclocondensación . Después de la saponificación, (XVI) se acopla con una amina para producir el compuesto descrito (Illb, d, e, f ) o (lie, d) .
Esquema de Reacción 3 Síntesis de derivados del tipo (Illb, d, e, f) y (lie, d) , con Z = CH Los compuestos de la presente invención que contienen el sustituyente de piperidin-4-ilo en la posición 2 del anillo de tiazol, pueden por ejemplo, ser preparados como se muestra en el siguiente esquema de reacción. Esta ruta sintética es descrita parcialmente en la O 2004/058750.
El ácido 2- (1- (ter-butoxicarbonil) piperidin-4-il) tiazol-4-carboxilico puede ser convertido a la amida R1 apropiada por acoplamiento con HBTU, DIPEA en DMF. Las diferentes R1-aminas se encuentran comercialmente disponibles y pueden ser fácilmente., sintetizadas. El grupo de protección de Boc pude ser movido bajo condiciones estándar, como un tratamiento con TFA de 2 a 3 horas a 0o o con HC1 4 N en dioxano de 2 a 3 horas. La sal de HC1 derivada de piperidina desprotegida puede entonces ser convertida a las amidas, ureas y análogos N-heterociclicos como sigue. Los compuestos de piperidino sustituidos pueden ser sintetizados acoplando con isocianatos comercialmente disponibles en presencia de DIPEA. Los compuestos de piperidino sustituidos por heterociclos pueden ser sintetizados por procedimientos estándar, como acoplamiento con el cloroheterociclo correspondiente en presencia de una base. De manera alternativa, los compuestos de piperidinio sustituidos con heterociclos pueden ser obtenidos por acoplamiento cruzado mediado con paladio. Como una alternativa más, los derivados de hidroxipiridina pueden ser acoplados al compuesto de piperidino por el método de acoplamiento HBTU. Una ruta alternativa a los compuestos de la presente invención que contienen un sustituyente de piperidin-4-ilo en la posición 2 del anillo de tiazol se muestra en el siguiente esquema de reacción.
El grupo de protección de Boc puede ser removido bajo condiciones estándar, como el tratamiento con TFA durante 2 a 3 horas a 0o con HCL 4 N en dioxano durante 2 a 3 horas. La sal de HCL derivada de piperidina desprotegida puede entonces ser convertida al análogo N-heterociclico correspondiente por varios métodos como se describió anteriormente. Para los compuestos de fórmula (la), (Ib), (Ic), (Ih), (II), o (III) anteriores, el término "estereoisómero" significa isomerismo cis/trans o E/Z. De manera más particular, los posibles dobles enlaces presentes en los diferentes sustituyentes de los compuestos de la presente invención pueden estar en configuración E o Z. Esos isómeros geométricos puros o impuros, solos o como una mezcla, forman una parte integral de los compuestos de fórmula (la), (Ib), (Ic), (Ih), (II), o (III). El término "estereoisómero" incluye también todas las formas isoméricas, solas o como mezcla, resultantes de la presencia de uno o más ejes y/o centros de simetría en la molécula, y que dan como resultado la rotación de un haz de luz polarizada. De manera más particular, incluye enantiómeros y diasteriómeros, en forma pura o como una mezcla. Los compuestos de fórmula (la), (Ib), (Ic), (Ih), (II), o (III) a ser usados de acuerdo a la invención pueden formar sales con ácidos inorgánicas u orgánicas. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables comprenden sin limitación sales inorgánicas u orgánicas no tóxicas como el acetato derivado de ácido acético, aconitato derivado de ácido aconítico, ascorbato derivado de ácido ascórbico, benzoato derivado de ácido benzoico, cinnamato derivado de ácido cinnámico, citrato derivado de ácido cítrico, embonato derivado de ácido embónico, entanato derivado de ácido heptanoico, formiato derivado de ácido fórmico, fumarato derivado de ácido fumárico, glutamato derivado de ácido glutámico, glicolato derivado de ácido glicólico, cloruro derivado de ácido clorhídrico, bromuro derivado de ácido bromhídrico, lactato derivado de ácido láctico, maleato derivado de ácido maleico, malonato derivado de ácido malónico, mandelato derivado de ácido mandélico, metanosulfonato derivado de ácido metanosulfónico , naftalin-2-sulfonato derivado de ácido naftalin-2-sulfónico, nitrato derivado de ácido nítrico, perclorato derivado de ácido perclórico, fosfato derivado de ácido fosfórico, ftalato derivado de ácido itálico, salicilato derivado de ácido salicilico, sorbato derivado de ácido sórbico, estearato derivado de ácido esteárico, succinato derivado de ácido succinico, sulfato derivado de ácido sulfúrico, tartrato derivado de ácido tartárico, toluen-p-sulfonato derivado de ácido p-toluen-sulfonato y otros. Las sales pueden ser producidas por métodos conocidos por algunos expertos en la técnica como se describe en la técnica anterior. Otras sales como el oxalato derivado de ácido oxálico, el cual no se considera farmacéuticamente aceptable pueden ser apropiadas como intermediarios para la producción de compuestos de fórmula (la), (Ib), (Ic), (Ih), (II), o (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o profármacos farmacéuticamente aceptables, o un estereoisómero del mismo. La invención cubre las sales farmacéuticamente aceptables, como se indicó anteriormente, pero también sales que permiten una separación o ¦ cristalización adecuada de los compuestos de fórmula (la), (Ib), (Ic), (Ih), (II), o (III), como las sales obtenidas con aminas quirales. Los compuestos de fórmula (la), (Ib), (Ic), (Ih), (II), o (III) anteriores también comprenden los profármacos de esos compuestos. El término "profármaco" como se usa aquí se refiere a compuestos los cuales una vez administrados al paciente no son farmacéuticamente activos en si ("profármacos") pero que son química y/o biológicamente transformados en su forma farmacéutica activa (compuestos de fórmula (la), (Ib), (Ic), (Ih), (II), o (III)) en vivo, es decir en el sujeto al cual se administró el compuesto. Los profármacos incluyen, por ejemplo, compuestos de la invención donde los grupos hidroxi, amina o sulfhidrilo están unidos a cualquier grupo que, cuando se administra a un paciente, se escinde para formar grupos hidroxi, amina o sulfhidrilo. De este modo, los ejemplos representativos de profármacos incluyen, pero no se limitan a, acetato, formato y benzoato derivados de alcohol, grupos sulfhidrilo y amina funcionales de los compuestos de la presente invención. Además, en el caso del ácido carboxílico (-C00H) , los ésteres pueden ser empleados, como los ésteres de metilo, ésteres de etilo, esteres dobles y similares. Los ésteres pueden ser activos por sí mismos y/o ser hidrolizables bajo condiciones en vivo en el cuerpo humano. Los compuestos de acuerdo a la invención y los medicamentos preparados con estos son generalmente útiles para el tratamiento de trastornos de proliferación celular, para el tratamiento o profilaxis de enfermedades y condiciones inmunológicas (como por ejemplo enfermedades inflamatorias, enfermedades neuroinmunológicas , enfermedades autoinmunes u otras) . Los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de enfermedades que son causadas por la proliferación maligna de células, como todas las formas de tumores sólido, leucemias y linfornas. Por lo tanto los compuestos de acuerdo a la invención y los medicamentos preparados con estos son generalmente útiles para regular la activación celular, proliferación celular, sobrevivencia celular, diferenciación celular, ciclo celular, maduración celular y muerte celular o para inducir cambios sistémicos en el metabolismo como cambios en el metabolismo del azúcar, lipidos o proteínas. También pueden ser usados para soportar la poyesis de generación celular, incluyendo el crecimiento y generación de células sanguíneas (efecto prohematopoyético ) después del agotamiento o destrucción de las células, como el causado, por ejemplo, por agentes tóxicos, radiación, inmunoterapia, defectos del crecimiento, malnutrición, malabsorción, desregulación inmune, anemia y similares o para proporcionar un control terapéutico de la generación y degradación de tejido, y modificación terapéutica del mantenimiento de células y tejidos y homeostasis de las células sanguíneas. Esas enfermedades y condiciones incluyen pero no se limitan a cáncer hematológico (por ejemplo leucemia, linforna, mieloma) o tumores sólidos (por ejemplo de mama, próstata, hígado, vejiga, pulmón, esófago, estómago, colorrectal, genitourinario, gastrointestinal, piel, pancreático, cerebro, uterino, colon, cabeza y cuello, cervical, y ovario, melanoma, astrocitoma, cáncer pulmonar de células pequeñas, glioma, carcinoma celular basal y escamoso, sarcomas como el sarcoma de Kaposi y osteosarcoma ) o para el tratamiento de enfermedades las cuales son curadas o aliviadas por la inhibición de una o varias quinasas y/o fosfatases. Los compuestos de acuerdo a la invención y los medicamentos preparados con estos son particularmente útiles para el tratamiento de cáncer de próstata, melanoma, cáncer de ovario y mieloma múltiple. "Tratamiento" de acuerdo a la presente invención pretende significar la sanación completa o parcial de una enfermedad, o el alivio de una enfermedad o la interrupción del progreso de una enfermedad dada. De este modo, en una modalidad, la invención se relaciona con el uso de los compuestos de fórmula (la), (Ib), (Ic), (Ih) , (II), o (III) o sales farmacéuticamente aceptables o profármacos farmacéuticamente aceptables, o un estereoisómero de los mismos si se- desea con adyuvantes y aditivos apropiados para la producción de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad caracterizada por la hiperproliferación de queratinocitos y/o células T, especialmente trastornos inflamatorios y trastornos inmunes, preferiblemente seleccionados del grupo que consiste de enfermedad de Addison, alopecia areata, espondilitis anquilosante, anemia hemolitica, anemia perniciosa, afta, estomatitis aftosa, artritis, trastornos arterioscleróticos , osteoartritis , artritis reumatoide, espermiogénesis , asma bronquial, asma auto-inmune, hemolisis auto-inmune, enfermedad de Bechet, enfermedad de Boeck, enfermedad de intestino inflamatoria, linfoma de Burkitt, enfermedad de Crohn, corioiditis, colitis ulcerosa, enfermedad Coeliac, crioglobulinemia, dermatitis herpetiforme , dermatomiositis , diabetes tipo I insulino-dependiente, diabetes juvenil, diabetes idiopática insípida, diabetes mellisis insulino-dependiente, enfermedades demielinizantes autoinmunes, contractura de Dupuytren, encefalomielitis , encefalomielitis alérgica, endoftalmia facoanafiláctica , enteritis alérgica, Síndrome de enteropatía autoinmune, eritema nodoso leproso, parálisis facial idiopática, Síndrome de fatiga crónica, fiebre reumática, nefritis glomerular, Síndrome de Goodpasture, enfermedad de Graves, enfermedad de Harnman-Rich, enfermedad de Hashimoto, tiroiditis de Hashimoto, pérdida súbita del oído, pérdida sensoneural del oído, hepatitis crónica, enfermedad de Hodgkin, hemoglobinuria paroxismática , hipogonadismo, iloeitis regional, iritis, leucopenia, leucemia, lupus eritematoso diseminado, lupus eritematoso sistémico, lupus eritematoso cutáneo, linfogranuloma maligno, mononucleosis infecciosa, miastenia gravis, mielitis transversa, mixedema idiopático primario, nefrosis, oftalmía simpática, orquitis granulomatoso, pancreatitis, pénfigo, pénfigo vulgar, poliarteritis nodosa, poliartritis crónica primaria, polimiositis , poliradiculitis aguda, psoriasis, púrpura, pio.derma gangrenoso, tireoiditis de Quervain, síndrome de Reiter, sarcoidosis, esclerosis atáxica, esclerosis sistémica progresiva, escleritis, escleroderma, esclerosis múltiple, esclerosis diseminada, atrofia espénica adquirida, infertilidad debida a anticuerpos antiespermatozoarios, trombocitopenia , púrpura trombocitopenica idiopática, timoma, uveitis anterior aguda, vitíligo, SIDA, HIV, SCID y virus de Epstein Barr asociado con enfermedades como el síndrome Sjorgren, linfoma de células B asociado con virus (AIDS o EBV) , enfermedades parasitarias como la Leishmaniasis , y estados de enfermedades inmunosuprimidas como infecciones virales después de transplantes de aloinjerto, SIDA, cáncer, hepatitis activa crónica, diabetes, Síndrome de choque tóxico y envenenamiento con alimentos. Los compuestos de acuerdo a la invención y los medicamentos preparados con estos son particularmente útiles para el tratamiento de enfermedades autoinmunes y enfermedades inflamatorias, como la artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad del intestino inflamatoria (en particular colitis y de crohn morbosa) , enfermedad de la piel inflamatoria (en particular neurodermitis y psoriasis) y lupus eritematoso. Además, la invención se relaciona con un método de tratamiento y prevención de enfermedades, el cual comprende la administración de una cantidad efectiva de compuestos de fórmulas (la), (Ib),, (Ic), (Ih), (II), o (III) o una sal farmacéuticamente aceptable o profármacos farmacéuticamente aceptables, o un estereoisómero de los mismos. La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (la), (Ib), (Ic) , (Ih), (II), o (III), en forma libre o en forma de sales farmacéuticamente aceptables y profármacos farmacéuticamente aceptables, junto con un diluyente o soporte farmacéuticamente aceptable de los mismos. En una modalidad preferida, la invención se relaciona con el uso de compuestos de fórmula (la), (Ib), (Ic), (Ih), (II), o (III), o una sal farmacéuticamente aceptable o profármacos farmacéuticamente aceptables o un estereoisómero de los mismos si se desea con adyuvantes y aditivos apropiados para la producción de un medicamento para el tratamiento o prevención de enfermedades de la piel en las cuales las células T juegan un papel; de manera especialmente preferible las enfermedades de la piel son seleccionadas del grupo que consiste de psoriasis, dermatitis atópica, alopecia areata, alopecia total, alopecia subtotal, alopecia universal, alopecia difusa, lupus eritematoso de la piel, liquen plano, dermatomiosis de la piel, eczema atópico, morfea, esclerodermia, psoriasis vulgar, psoriasis capitis, psoriasis guttata, psoriasis inversa, alopecia areata tipo ofiasis, alopecia androgénica, eczema de contacto alérgico, eczema de contacto irritante, eczema de contacto, pénfigo vulgar, pénfigo foliáceo, pemfigus vegetans, pénfigoide de la mucosa cicatrizante, pénfigoide huloso, pénfigoide mucoso, dermatitis, dermatitis herpetiforme de duhring, urticaria, necrobiosis lipoidica, eritema nodoso, liquen vidal, prurigo simple, prurigo nodular, prurigo agudo, dermatosis de IgA lineal, dermatosis ligera polimórfica, eritema Solar, liquen escleroso y atrófico, exantema de la piel, exantema por fármacos, púrpura crónica progresiva, eczema dihidrótico, Eczema, exantema por fármacos fijo, reacción fotoalérgica de la piel, liquen simple erioral, dermatitis y "Enfermedad Injerto contra Anfitrión", acné, rosácea, descamación, queloides y vitíligo. Además, los compuestos de la presente invención pueden ser usados para el tratamiento de enfermedades resultantes de isquemia y/o daño por perfusión de órganos y/o partes del cuerpo seleccionadas del grupo que comprende al corazón, cerebro, miembros periféricos, riñon, hígado, bazo y pulmón, y/o donde la disfunción endotelial está asociada con enfermedades seleccionadas de un grupo que consiste de infartos, infarto al miocardio e isquemia crítica de extremidades y/o donde está asociada disfunción endotelial con enfermedades seleccionadas del grupo que consiste de enfermedades isquémicas como la enfermedad oclusiva arterial periférica, por ejemplo isquemia crítica de la pierna, infarto al miocardio y enfermedades isquémicas de órganos, por ejemplo del riñon, bazo, cerebro y pulmón. Los compuestos de esta invención también pueden ser aplicados a la prevención y tratamiento de enfermedades o trastornos neurológicos (enfermedades o trastornos asociados con el cerebro y el sistema nervioso) , incluyendo pero sin limitarse a enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Creutzfeld-Jacob, Demencia corporal de Lewy, esclerosis lateral amiotrófica, apoplejía, epilepsia, esclerosis múltiple, miastenia grave, enfermedad de Huntington, Síndrome de Down, sordera nerviosa, y enfermedad de Meniere.). Otras enfermedades y trastornos neurológicos serán evidentes a aquellos expertos en la técnica y son abarcados por la definición como se usa en esta invención. Los compuestos de acuerdo a la invención y los medicamentos preparados con estos son particularmente útiles para el tratamiento de la apoplejía, dan por repercusión enfermedad de Alzheimer. Los compuestos de la presente invención pueden ser usados además para enfermedades que son causadas por infestaciones de protozoarios en humanos y animales. Esos protozoarios patógenos veterinarios o humanos son preferiblemente parásitos activos intracelulares del phylum Apico plexa o Sarcomastigophora , especialmente Trypanosoma , Plasmodia, Leishmania, Babesia y Theileria, Criptosporidia , Sacrocystida , Amoebia, Coccidia y Trichomonadia . Esas sustancias activas o fármacos correspondientes son especialmente adecuados para el tratamiento de la Malaria trópica, causada por Plasmodium falciparum, Malaria tertiana, causada por Plasmodium vivax o Plasmodium ovale y para el tratamiento de la Malaria quartana, causada por Plasmodium malariae . Ellos son también adecuados para el tratamiento de la Toxoplasmosis , causada por Toxoplasma gondii, Coccidiosis, causada por ejemplo pro Isospora belli, Sarcosporidiosis intestinal, causada por Sarcocystis suihominis, disenteria causada por Entamoeba histolytica , Criptosporidiosis , causada por Cryptosporidium parvum, enfermedad de Chargas, causada por Trypanosoma cruzi, enfermedad del sueño, causada por Trypanosoma brucei rhodesiense o gambiense, las formas cutánea o visceral asi como otras de la Leishmaniosis . Ellos también son adecuados para el tratamiento de animales infectados por protozoarios patógenos veterinarios, como Theileria parva, el patógeno causante de la fiebre bovina de la costa este, Trypanosoma congolense congolense o Trypanosoma vivax vivax, Trypanosoma brucei brucei, patógenos causantes de la enfermedad del ganado de Nagana en Africa, Trypanosoma brucei evansi causante de la Surra, Babesia bigemina , el patógeno causante de la fiebre de Texas en el ganado y búfalos, Babesia bovis, el patógeno causante de la Babesiosis bovina Europea asi como la Babesiosis en perros, gatos y ovejas, Sarcocystis ovicanis y ovifelis patógenos causantes de la Sarcocistiosis en ovejas, ganado y cerdos Criptosporidia , patógenos causantes de la Criptosporidiosis en ganado y aves, especies de Eimeria e Isospora, patógenos causantes de la Coccidiosis en conejos, ganado, ovejas, cabras, cerdos y aves, especialmente en pollos y pavos. El uso de los compuestos de la presente invención se prefieren en particular para el tratamiento de la Coccidiosis o Infecciones Malariales , o para la preparación de un fármaco o producto para el tratamiento de esas enfermedades. Este tratamiento puede ser profiláctico o curativo. En el tratamiento de la malaria, los compuestos de la presente invención pueden ser combinados con otros agentes anti-malariales . Los compuestos de la presente invención pueden ser usados además para la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades infecciosas causadas entre otras por bacterias y virus, incluyendo infecciones oportunistas en un mamífero, incluyendo un humano. El método comprende administrar al mamífero una cantidad de al menos un compuesto de fórmula general (la), (Ib), (Ic), (Ih), (II), o (III) y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, efectivo para prevenir y/o tratar enfermedades infecciosas y/o infecciones oportunistas. Las enfermedades infecciosas pueden ser seleccionadas del grupo que consiste de SIDA, Enfermedad Hidatida Alveolar (AHD, Equinococcosis ) , Amebiasis (Infección por Entamoeba histolítica) , Infección por Angiostrongilous, Anisakiasis , Antrax, Babesiosis (Infección por Babesia) , Infección por Balantidio (Balantidiasis) , Infección por Bailoisascaris (Gusano redondo de Raccoon) , Biloharzia (Esquistosomiasis), Infección por Blastocystis hominis (Blastomicosis ) , Boreliosis, Botulismo, Diarrea de Brainerd, Brucelosis, BSE (Encefalopatía Espongiforma Bovina), Candidiasis, Capilolariasis (Infección por Capilaria) , CFS (Síndrome de Fatiga Crónica) , Enfermedad de Chagas (Tripanosomiasis Americana) , Viruela de pollo (virus por Varicela-Zoster ) , Infección por Chlamydia pneumoniae, Cólera, Síndrome de Fatiga Crónica, CJD (Enfermedad de Creut zfeldt-Jakob) , Clonorquiasis (Infección por Clonorchis), CLM (Larvas Cutáneas Migrantes, Infección por Anquilostoma) , Coccidioidomicosis , Conjuntivitis, virus de Coxsackie Al 6 (enfermedad en manos, pies y boca) , Criptococcosis , Infección por Cryptosporidium (Criptosporidiosis ) , mosquito Culex (Vector del virus del Oeste del Nilo) , Larva Cutánea Migrante (CLM) , Ciclosporiasis (Infección por Ciclospora) , Cisticercosis (Neurocisticercosis ) , Infección por Citomegalovirus (CMV) , Dengue/ fiebre del Dengue, Infección por Dipiloidium (gusano plano de los piojos de perro y gato) , Fiebre Hemorrágica por el Virus del Ebola, Equinococcosis (Enfermedad Hidátida Alveolar) , Encefalitis, Infección por Entomoeba coli, Infección por Entomoeba dispar, Infección por Entomoeba hartmanni, Infección por Entomoeba histolítica (Amebiasis) , Infección por Entomoeba polecki, Enterobiasis (Infección por lombriz intestinal), Infección por Enterovirus (No-Polio) , Infección por Virus Epstein-Barr , Infección por Escherichia coli, Infección portada por alimentos, enfermedad de pies y boca, Dermatitis Fungal, Gastroenteritis, Enfermedad estreptocócica Grupo A, Enfermedad estreptocócica Grupo B, enfermedades causadas por Infecciones estafilocócica ( Stafiloococcus aureus y otras especies de estafilococos), enfermedades causadas por Infecciones con pseudomonas aeruginosa y otras especies de pseudomonas, Infecciones por Burkholderia cepacia, Enfermedad de Hansen (Lepra) , Síndrome Pulmonar del Hantavirus, Infestación de la cabeza por pulgas (Pediculosis), Infección por Helicobacter pylori, Enfermedad Hematológica, Infección por Hendra Virus, Hepatitis, Herpes Zoster (Zonas), HIV Infección, Ehrliquiosis Humano, Infección por Virus Parainfluenza Humana, Influenza, Isosporiasis (Infección por Isospora) , Fiebre de Lassa, Leishmaniasis , Kala-azar (Kala-azar, Infección por Leishmania) , Lepra, Pulgas (pulgas de Cuerpo, pulgas de Cabeza, pulgas Púbicas), Enfermedad de Lyme, Fiebre Hemorrágica de Marburg, Sarampión, Meningitis, Enfermedad portadas por Mosquitos, Infección por Complejo de Mycobacterium avium (MAC) , Infección por Naegleria, Infecciones Nosocómicas, Infección con Amiba Intestinal No patógena, Oncocerciasis (Ceguera de Rio), Opistorciasis (Infección por Opistorcis), Infección por Parvovirus, Plaga, PCP (Neumonía por Pneumocystis carinii), Polio, Fiebe Q, Rabia, Infección Respiratoria por el virus Syncytial (RSV) , Fiebre Reumática, Fiebre del Valle de Rift, Ceguera de Río (Oncocerciasis), Infección por Rotavirus, Infección por lombrices, Salmonelosis , Enteritidis por Salmonela, Sarna, Shigelosis, Zonas, Enfermedad del Sueño, Viruela, Infección estreptocócica, Infección por lombrices planas (Infección por Tenia), Tétanos, Síndrome Choque Tóxico, Tuberculosis, Ulceras (Enfermedad de Ulcera Péptica) , Fiebre del Valle, Infección por Vibrio parahaemolyticus , Infección por Vibrio vulnificus, Fiebre Hemorrágica Viral, Verrugas, Enfermedades Infecciosas por portadas por el agua, Infección del Virus del Nilo Occidental (Encefalitis del Nilo Occidental), Tos Fuerte, Fiebre Amarilla. Los compuestos de acuerdo a la invención de los medicamentos preparados con estos son particularmente útiles para el tratamiento de enfermedades virales, como la hepatitis B, hepatitis C, Infecciones por virus de la influenza (en particular Infecciones por virus de la influenza A), SIDA (Infecciones por HIV) e Infecciones por el virus del papiloma humano. Los compuestos de acuerdo a la invención y medicamentos preparados con estos también son particularmente útiles para el tratamiento de la arteriosclerosis. Los compuestos de acuerdo a la invención y medicamentos preparados con estos son particularmente útiles además para el tratamiento de la osteoporosis . En una modalidad, la presente invención se relaciona con el uso de un compuesto o una composición de la presente invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de enfermedades caracterizadas por la hiperploriferación de células. En una modalidad, la presente invención se relaciona con el uso de un compuesto o una composición de la presente invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad resultante de isquemia y/o dando por repercusión de órganos y/o partes del cuerpo seleccionadas del grupo que comprende corazón, cerebro, miembros periféricos, riñon, hígado, bazo y pulmón, y/o donde la disfunción endotelial está asociada con enfermedades seleccionadas de un grupo que consiste de infartos como un infarto al miocardio e isquemia crítica de miembros, y/o donde la disfunción endotelial está asociada con enfermedades seleccionadas del grupo que comprende enfermedades isquémicas, infarto al miocardio y enfermedades isquémicas de órganos. En una modalidad, la presente invención se relaciona con el uso de un compuesto o una composición de la presente invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de enfermedades o trastornos neurológicos seleccionados del grupo que comprende la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Creutzfeld-Jacob, Demencia Corporal de Lewy, esclerosis lateral amiotrófica, apoplejía, epilepsia, esclerosis múltiple, miastenia grave, Enfermedad de Huntington, Síndrome de Down, sordera nerviosa, y enfermedad de Meniere. Los compuestos de fórmula (la), (Ib), (Ic), (Ih), (II), o (III) y sus sales farmacológicamente aceptables pueden ser administrados a animales, preferiblemente a mamíferos, y en particular a humanos, perros y pollos como terapéuticos per se, como mezclas con otros o en forma de preparaciones farmacéuticas que permitan el uso enteral o parenteral y como constituyente activo contengan una dosis efectiva de al menos un compuesto de fórmula (la), (Ib), (Ic), (Ih), (II), o (III) o una sal del mismo, además de los excipientes y aditivos farmacéuticamente inocuos acostumbrados. Los compuestos de fórmula (la), (Ib), (Ic), (Ih), (II), o (III) también pueden ser administrados en forma de sus sales, las cuales son obtenidas haciendo reaccionar los compuestos respectivos con ácidos y bases fisiológicamente aceptables. La producción de medicamentos que contiene los compuestos de fórmula (la), (Ib), (Ic), (Ih), (II), o (III) de acuerdo a la invención y su aplicación puede efectuarse de acuerdo a métodos farmacéuticos bien conocidos. Aunque los compuestos de fórmula (la), (Ib), (Ic), (Ih) , (II), o (III) de acuerdo a la invención para usarse en terapia pueden ser administrados en forma de compuestos químicos crudos, se prefiere introducir el ingrediente activo, opcionalmente en forma de una sal fisiológicamente aceptable en una composición farmacéutica junto con uno o más adyuvantes, excipientes, soportes, amortiguadores, diluentes, y/u otros auxiliares farmacéuticos de costumbre. Esas sales de los compuestos pueden ser anhidras o solvatadas.
En una modalidad preferida, la invención proporciona medicamentos que comprenden compuestos de fórmula (la), (Ib), (Ic), (Ih), (II), o (III) de acuerdo a la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o profármacos farmacéuticamente aceptables o un estereisómero de los mismos, junto con uno o más soportes farmacéuticamente aceptables de los mismos, y opcionalmente , otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos. Los soportes deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no peligrosos para el receptor de los mismos. Un medicamento de la invención puede ser aquel adecuado para la administración oral, rectal, bronquial, nasal, tópica, bucal, sublingual, transdérmica , vaginal, o parenteral (incluyendo la inyección o infusión cutánea, subcutánea, intramuscular, intraperitoneal , intravenosa, intraarterial , intracerebral , infraocular), o aquéllos en una forma adecuada para la administración por inhalación o insuflación, incluyendo la administración de polvos y aerosol liquido, o por sistemas de liberación sostenida. Los ejemplos adecuados de sistemas de liberación sostenida incluyen matrices semipermeables de polímeros hidrofóbicos sólidos que contienen los compuestos de la invención, matrices las cuales pueden estar en forma de artículos formados, películas o microcápsulas .
Los compuestos de acuerdo a la invención, junto con un adyuvante, soporte o diluente convencional pueden de este modo ser colocados en forma de un medicamento y dosis unitarias del mismo. Esas forman incluyen sólidos, y en particular tabletas, cápsulas llenas, polvos y formas granuladas, y líquidos, en particular soluciones acuosas y no acuosas, suspensiones, emulsiones, elíxires, y cápsulas llenas con los mismos, todos para uso oral, supositorios para administración rectal, y soluciones inyectables estériles para uso parenteral. Ese medicamento y formas de dosis unitaria del mismo pueden comprender ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y esas formas de dosis unitaria pueden contener cualquier cantidad efectiva adecuada del ingrediente activo conmesurado con el intervalo de dosis diaria pretendida a ser empleado. El compuesto útil de acuerdo a la invención puede ser administrado en una amplia variedad de formas de dosificación oral y parenteral. Será obvio a aquellos expertos en la técnica que las siguientes formas de dosificación pueden comprender, como componente activo, ya sea un compuesto de fórmula (la), (Ib), (Ic), (Ih), (II), o (III) de acuerdo a la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mimo o estereoisómeros del mismo. Para preparar un medicamento de un compuesto de fórmula (la), (Ib), (Ic), (Ih), (II), o (III) los soportes farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones de forma sólida incluyen polvos, tabletas, pildoras, cápsulas, saquillos, supositorios y granulos dispersables . Un soporte sólido puede ser una o más sustancias que pueden actuar también como diluentes, agentes saborizantes , solublizantes , lubricantes, agentes suspensores, aglutinantes, preservativos, agentes desintegrantes de tabletas o un material encapsulante . En polvo, el soporte es un sólido finamente dividido el cual está en mezcla con el componente activo finamente dividido. En tabletas, el componente activo es mezclado con el soporte que tiene la capacidad de unión necesaria en porciones adecuadas y compactados en la forma y tamaño deseado. Los soportes adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de baja fusión, manteca de cacao, y similares. El término "preparación" pretende incluir la formulación del compuesto activo con material encapsulante como soporte proporcionando una cápsula en la cual el componente activo con o sin soportes, es rodeado por un soporte, el cual está de este modo en asociación con éste. De manera similar, se incluyen los saquillos y pastillas. Las tabletas, polvos, cápsulas, pildoras, saquillos y pastillas pueden usarse como formas sólidas adecuadas para administración oral. Para preparar supositorios, una cera de baja fusión, como una mezcla de glicérido de ácido graso o manteca de cacao, es fundida primero y el componente activo es disperso de manera homogénea en ella, como por agitación. La mezcla homogénea fundida es entonces vertida en moldes de tamaño conveniente, se deja enfriar, y por lo tanto solidifica. Las composiciones adecuadas para administración vaginal pueden ser presentadas como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o rocíos que contengan además el ingrediente activo como esos portadores conocidos en la técnica por ser apropiados. Las preparaciones líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, agua o soluciones de agua-propilen glicol. Por ejemplo, las preparaciones líquidas por inyección parenteral pueden ser formuladas como soluciones en solución acuosa de polietilen glicol. Los compuestos de fórmula (la), (Ib), (Ic), (Ih), (II), o (III) de acuerdo a la presente invención pueden de este modo ser formuladas para administración parenteral (por ejemplo, por inyección, por ejemplo inyección de bolo o infusión continua) y pueden ser presentadas en forma de dosis unitaria en ampolletas, jeringas prellenadas, infusión de volumen pequeño o en recipientes multidosis con preservativos agregados. Las composiciones pueden tomar formas como suspensiones, soluciones, o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación como agentes suspensores, estabilizantes y/o dispersantes. De manera alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo, obtenido por aislamiento aséptico de sólido estéril o por liofilización de solución, para su constituición con un vehículo adecuado, por ejemplo agua estéril, libre de pirógenos, antes de su uso. Las soluciones acuosas adecuadas para uso oral pueden ser preparadas disolviendo el componente activo en agua y agregando agentes colorantes, saborizantes , estabilizadores y espesantes adecuados, según se desee. Las suspensiones acuosas adecuadas para uso oral pueden ser producidas dispersando el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, u otros agentes suspensores bien conocidos. También se incluyen preparaciones en forma sólida las cuales se pretende sean convertidas brevemente antes de su uso, a preparaciones en forma líquida para administración oral. Esas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Esas preparaciones pueden contener, además, del componente activo, colorantes, saborizantes, estabilizadores, amortiguadores, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes , y similares. En una modalidad de la presente invención, el medicamento es aplicado tópica o sistémicamente o vía una combinación de las dos rutas. Una modalidad especialmente preferida de la presente invención el medicamento es aplicado tópicamente. Esto reduce los posibles efectos laterales y limita el tratamiento necesario para aquellas áreas afectadas. Preferiblemente, el medicamento es preparado en forma de un ungüento, un gel, un emplasto, una emulsión, una loción, una espuma, una crema de una fase mezclada o un sistema de emulsión anfifilica (fase mezclada de aceite/agua-agua/aceite), un liposoma, un transíerosoma, una pasta o un polvo. Los ungüentos y cremas pueden, por ejemplo, ser formulados con una base acuosa u oleosa con la adición de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Las lociones pueden ser formuladas con una base acuosa u oleosa y en general también contendrán uno o más agentes emulsificantes , agentes estabilizadores, agentes dispersantes, agentes suspensores,, agentes espesantes o agentes colorantes. Las composiciones adecuadas para la administración tópica en la boca incluyen trociscos que comprenden el agente activo en una base saborizada, usualmente sucrosa y acacia o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte como la gelatina y glicerina o sucrosa y acacia; y lavados bucales que comprenden el ingrediente activo en un soporte liquido adecuado . Las soluciones o suspensiones son aplicadas directamente a la cavidad nasal por medios convencionales, por ejemplo con un gotero, pipeta, o roció. Las composiciones pueden ser proporcionadas en forma de una o múltiples dosis. En el último caso de un gotero o pipeta, esto puede ser logrado por el paciente administrando un volumen apropiado, predeterminado de la solución o suspensión. En el caso de un rocío, esto puede ser logrado, por ejemplo por medio de una bomba de rocío dosificadora. La administración al tracto respiratorio también puede ser lograda por medio de una formulación en aerosol en la cual el ingrediente activo es proporcionado en un paquete presurizado con un propelente adecuado como un clorofluorocarburo (CFC) por ejemplo, diclorodifluoro metano, triclorofluorometano, o diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono, u otro gas adecuado. El aerosol puede contener convenientemente también un tensoactivo como la lecitina. La dosis de fármaco puede ser controlada proporcionando una válvula de medición.
De manera alternativa los ingredientes activos pueden ser proporcionados en forma de un polvo seco, por ejemplo, un mezcla de polvo del compuesto en una base de polvo adecuada como la lactosa, almidón, derivados de almidón como la hidroxipropilmetil celulosa y polivinilpirrolidona (PVP). De manera conveniente, el soporte en polvo formará un gel en la cavidad nasal. La composición en polvo puede ser presentada en forma de dosis unitaria, por ejemplo en cápsulas o cartuchos de, por ejemplo, gelatina, o paquetes de ampollas de los cuales el juego puede ser administrado por medio de un inhalador. En composiciones que se pretende sirvan para la administración al tracto respiratorio, incluyendo las composiciones intranasales , el compuesto generalmente tendrá un tamaño de partícula pequeño, por ejemplo del orden de 5 micrómetros o menos. Ese tamaño de partícula puede ser obtenido por medios conocidos en la técnica, por ejemplo por micronización . Cuando se desee, las composiciones adaptadas para dar la liberación sostenida del ingrediente activo pueden ser empleadas. Las preparaciones farmacéuticas están preferiblemente en formas de dosis unitarias. En esa forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosis unitaria puede ser una preparación envasada, conteniendo el envase cantidades discretas de preparación, como tabletas, cápsulas y polvos envasados en frascos o ampolletas. También, la forma de dosis unitaria puede ser una cápsula, tableta, saco, o trocisco en si, o puede ser el número apropiado de cualquiera de esas formas envasadas. Las tabletas o cápsulas para la administración oral y líquidos para administración intravenosa e infusión conitnua son composiciones preferidas. Los detalles adicionales sobre las técnicas para la formulación y administración pueden encontrarse en la última edición de Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co. Easton, Pa . ) . Las composiciones farmacéuticas también pueden contener dos o más compuestos de la fórmula (la), (Ib), (Ic), (Ih), (II), o (III) o las sales farmacológicamente aceptables y también otras sustancias terapéuticamente activas . De este modo, los compuestos de la presente invención pueden ser usados en forma de un compuesto solo o en combinación con otros compuestos activos-por ejemplo con medicamentos ya conocidos para el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente, por lo que en el último caso es notorio un aditivo favorable que amplifique el efecto. Las cantidades adecuadas a ser administradas a los humanos pueden fluctuar de 5 a 500 mg. Para preparar las preparaciones farmacéuticas, pueden ser usados excipientes inorgánicos y orgánicos farmacéuticamente inertes. Para preparar pildoras, tabletas, tabletas recubiertas y cápsulas de gelatina dura, por ejemplo, puede usarse lactosa, almidón de maiz y derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales, etc. Los excipientes para cápsulas de gelatina blanda y supositorios son, por ejemplo, grasas, ceras, polioles semisólidos y líquidos, aceites naturales o endurecidos, etc. Los excipientes adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, sucrosa, azúcar invertida, glucosa, polioles, etc. Los excipientes adecuados para la producción de soluciones para inyección son, por ejemplo, agua, alcoholes, glicerol, polioles o aceites vegetales. La dosis puede variar dentro de límites amplios y debe ser adecuada para las condiciones del individuo en cada caso individual. Para los usos anteriores, la dosis apropiada variará dependiendo del modo de administración, la condición particular a ser tratada y el efecto deseado. En general, sin embargo, se logran resultados satisfactorios a intervalos de dosis de aproximadamente 1 a 100 mg/kg de peso corporal animal preferiblemente de 1 a 50 mg/kg. En general, las zonas de dosis adecuadas para mamíferos superiores, por ejemplo para humanos pueden ser del orden de aproximadamente 10 mg a 3 g/día, administradas de manera conveniente una vez al día, dosis divididas de 2 a 4 veces al día, o en la forma de liberación sostenida. En general, una dosis diaria de aproximadamente 10 mg a 5000 mg, preferiblemente de 50 a 500 mg, por individuo humano es apropiado en el caso de la administración oral. En el caso de otras formas de administraciones también, la dosis diaria está en intervalos similares. Para la liberación tópica, dependiendo de la permeabilidad de la piel, el tipo y severidad de la enfermedad y dependiendo del tipo de formulación y frecuencia de aplicación, diferentes concentraciones de los compuestos activos dentro del medicamento pueden ser suficientes para producir un efecto terapéutico por aplicación tópica. Preferiblemente, la concentración de un compuesto activo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado fisiológicamente funcional o un estereoisómero del mismo dentro de un medicamento de acuerdo a la invención está en el intervalo de entre 1 mol/l y 100 mmol/1. Los siguientes ejemplos y figuras se incluyeron para demostrar las modalidades preferidas de la invención. Deberá ser apreciado por aquellos expertos en la técnica que las técnicas descritas en los ejemplos siguientes representan técnicas descubiertas por los inventores que funcionan bien en la práctica de la invención, y de este modo pueden considerarse los modos preferidos para su práctica. Sin embargo, aquellos expertos en la técnica, a la luz de la presente descripción, apreciarán que pueden hacerse muchos cambios en las modalidades especificas que son descritas sin apartarse del espíritu y alcance de la invención como se expone en las reivindicaciones anexas. Todas las referencias citadas se incorporan aquí como referencia.
Ejemplos Abreviaturas: min, minuto (s); h, hora (s) ; t.a., temperatura ambiente; t-. ter-. Espectro de RM : Bruker Avance 300 MHz. Los espectros fueron registrados a 300 MHz (1H-RMN) , respectivamente, usando el pico de solvente residual como un estándar interno (DMSOd6, d? = 2.49; CD3OD, d? = 3.31; CDC13, d? = 7.26; CD3CN, d? = 1.93; (CD3)2CO, d? = 2.05) . LC/ESI-MS Analítica: Sistema de liberación multisolvente 2 x Waters 600. Ciclo de muestra de 50 µ?. Columna, Chromolith Speed ROD RP18e (Merck, Darmstadt) , 50 x 4.6 MI, con prefiltro de 2 µp\ (Merck) . Eluyente A, H20 + 0.1% HC02H; eluyente B, MeCN. Gradiente, 5% B hasta 100% B dentro de 5 min; flujo, 3 ml/min. Espectrómetro de masas de un solo cuadrupolo Waters LCZ con fuente de electrorrocío .
Método MS, MS8minPM-80-800-20V; exploración de modo iónico positivo/negativo, m/z 80 - 800 en 1 s ; capilaridad, 3.5 kV; voltaje del cono 20 V; voltaje del multiplicador, 400 V; temperatura de la sonda y gas de desolvatación, 120°C y 350°C, respectivamente. Detector de Absorbancia ? Doble aters 2487, calibrado a 254 nm. HPLC-MS Preparativa: Sistema de Liberación Multisolvente Waters 600 con cabezales de bomba preparativa. Ciclo de muestreo 2000 µ? o 5000 µ?. Columna, Waters X-Terra RP18, 7 µ??, 19 x 150 mm con X-Terra RP18 cartucho de protección 7 µ??, 19 x 10 mm; usado a una velocidad de flujo de 20 ml/min o YMC ODS-A, 120 A, 40 x 150 mm con cartucho de protección 7 µ? X-Terra RP 18, 19 x 10 mm; usado a una velocidad de flujo de 50 ml/min. Solvente de aforo: MeCN - H20 - HC02H 80: 20: 0.05 (v:v:v). Eluyente A, H20 + 0.1% HC02H; eluyente B, MeCN. Diferentes gradientes lineales de 5-100% de eluyente B, adaptados a la muestra. Volumen de inyección: 500 µ? - 2000 µ? dependiendo de la muestra. Espectrómetro de masas de un solo cuadrupolo Waters ZQ con fuente de electrorrocio . Exploración de modo iónico positivo y negativo m/z 80 - 800 en 1 s; capilaridad, 3.5 kV o 3.0 kV; voltaje del cono, 20 V; voltaje del multiplicador, 400 V; temperatura de la sonda y el gas de desolvatación, 120°C y 350°C, respectivamente. Recolector de la Fracción de Waters II con recolección de la fracción activada por la masa. Detector de arreglo de fotodiodo Waters 996.
Síntesis de t-butil éster de ácido 4- (Metoxi-metil-carbamoil) -piperidin-l-carboxílico Se disolvió mono-ter-butil éster de ácido Piperidin-1, 4-dicarboxilico (1.0 eq, 21.8 ramol) bajo condiciones inertes en 35 mi de N, -dimetilformamida seca. Se agregaron clorhidrato de O, N-dimetil-hidroxilamina (1.03 eq, 22.5 mmol), monohidrato de benzotriazol-l-ol (1.03 eq, 22.5 mmol) y trietilamina (1.5 eq, 32.7 mmol). La mezcla de reacción fue enfriada a 0°C, se agregó clorhidrato de N-(3-Dimetilaminopropil ) -N-etilcarbodiimida (1.0 eq, 21.8 mmol) durante un periodo de 10 minutos y la mezcla fue agitada vigorosamente a 0°C durante 1 h a t.a. durante 18 h. El solvente fue removido bajo vacio y el residuo fue suspendido en 400 mi de acetato de etilo. La capa orgánica fue extraída 3 veces con 100 mi de ácido cítrico 1 M, carbonato de sodio acuoso y dos veces con 100 mi de salmuera, secado sobre MgS04 y filtrado. El solvente fue removido y el residuo fue purificado por destilación dando como resultado un rendimiento del 80%.
Síntesis de t-butil éster de ácido 4-formil-piperidin-l-carboxílico Se disolvió ter-butil éster de ácido 4- (metoxi-metil-carbamoil ) -piperidin-l-carboxilico (1.0 eq, 16.4 mmol) en 100 mi de tetrahidrofurano seco bajo una atmósfera inerte. Esta solución fue agregada por goteo durante un periodo de 1 h a una suspensión de malanato de litio (3.0 eq, 49.6 mmol) en 70 mi de tetrahidrofurano seco a -50°C. Durante la adición de la mezcla, la temperatura se mantuvo a - 50°C y entonces se dejo calentar a 0°C dentro de 3 h. La mezcla fue enfriada a -78 °C y templada cuidadosamente con 100 mi de ácido cítrico 1 M. La mezcla fue calentada hasta t.a. y diluida con 400 mi de acetato de etilo. Las fases fueron separadas y la fase acuosa fue extraída 3 veces con 70 mi de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron extraídas 3 veces con 100 mi de ácido cítrico 1 M, carbonato de sodio acuoso y 2 veces con 100 mi de salmuera, secadas sobre MgS04 y filtradas. El solvente fue removido y el residuo fue purificado por destilación dando como resultado un rendimiento del 85% Síntesis de t-butil éster de ácido 4- (4-etoxicarboni 1 - 4 , 5 -dihidro- tiazol -2 - il ) -piperidin-1-carboxílico Se disolvió ter-butil éster de ácido 4-formil-piperidin-l-carboxilico (1.0 eq, 13 mmol) bajo condiciones inertes en 40 mi de tolueno. A esta solución se agregaron clorhidrato de etiléster de L-cisteína (1.6 eq, 21 mmol) y trietilamina (1.6 eq, 21 mmol). La mezcla fue sometida a reflujo durante 14 h. El agua generada fue removida con una trampa de Dean & Stark. El solvente fue removido y el residuo fue disuelto en 100 mi de acetato de etilo. La capa orgánica fue extraída 3 veces con 50 mi de ácido cítrico 1 M, carbonato ácido de potasio acuoso y dos veces con 50 mi de salmuera, secada sobre MgS04 y filtrada. El solvente fue removido y el residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de PE/EA 4:1. Rendimiento: 75% Síntesis de t-butil éster de ácido 4- (4-etoxicarbonil-tiazol-2-il) -piperidin-l-carboxilico Se disolvió ter-butil éster de ácido 4- (4-etoxicarbonil-4, 5-dihidro-tiazol-2-il) -piperidin-1-carboxílico (1.0 eq, 8.7 mmol) en 160 mi de tolueno bajo condiciones inertes. A esta solución se agregó Mn02 (15.0 eq, 130 mmol). La reacción fue calentada a 70°C bajo agitación durante 5 h. La mezcla fue filtrada sobre celite y el agente de filtración fue lavado 3 veces con 30 mi de tolueno y acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron destiladas in vacuo. El residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de DC /MeOH 95:5. Rendimiento: 30% Funcionalizacion C-terminal Se disolvió ter-butil éster de ácido 4- (4-Etoxicarbonil-tiazol-2-il ) -piperidin-l-carboxilico (1.0 eq, 2.9 mmol) bajo gas inerte en 40 mi de dioxano. Bajo agitación se agregaron por goteo 1.5 mi de NaOH 2 M acuoso durante un periodo de 10 min. Posteriormente la mezcla fue agitada durante 2 h a t.a. La reacción fue neutralizada con HC1 2 N y el solvente fue evaporado in vacuo. El residuo fue disuelto en 50 mi de acetato de etilo. La capa orgánica fue extraída 3 veces con 10 mi de ácido cítrico 1 M y agua, secada sobre MgS04 y filtrada. El solvente fue removido y el residuo fue secado in vacuo. Rendimiento 95% Se disolvió ter-butil éster de ácido 4- (4-Carboxi-tiazol-2-il ) -piperidin-l-carboxílico (1 eq) bajo condiciones inertes en dimetilacetamida seca (0,03 mmol /mi) . A esta solución se agregó aril- o alquilamina en solución (1 eq) , diisopropiletilamina (2 eq) y hexafluorofosfato de O-benzotriazol-l-il-N, N, 1 , N 1 -tetrametiluronio (2 eq) . La mezcla de reacción fue agitada durante 12 h a t.a. El solvente fue removido in vacuo y el residuo fue disuelto en acetato de etilo. La capa orgánica fue extraída tres veces con ácido cítrico 1 , carbonato ácido de potasio acuoso y dos veces con salmuera, secada sobre MgSC y filtrada. El solvente fue removido y el residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de DCM/MeOH 95:5. Rendimiento: 40-80% Funcionalizacion N-terminal El sustrato protegido en N fue tratado bajo condiciones inertes con HC1 4M/dioxano (conc. 0,03 mmol de sustrato en 1 mL de HCl/dioxano) y se agitó durante 2 h a t . a . El solvente fue removido in vacuo para producir la sal de HC1 de la amina libre sin purificación adicional. El compuesto amino libre (1 eq) fue disuelto bajo condiciones inertes en dimetilacetamida seca (0,03 mmol/mi) . A esta solución se agregó ácido aril- o alquilcarboxílico en solución (1 eq) , diisopropiletilamina (2 eq) y hexafluorofosfato O-benzotriazol-l-il-N, N, N 1 , N 1 -tetrametiluronio (2 eq) en esta secuencia y la reacción fue agitada durante 12 h a t.a. El solvente fue removido in vacuo y el residuo fue disuelto en acetato de etilo. La capa orgánica fue extraída tres veces con ácido acético 1 M, carbonato ácido de potasio acuoso y dos veces con salmuera, secado sobre MgS04 y filtrada. El solvente fue removido y el residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de DCM/MeOH 95:5. Rendimiento: 40-80% Síntesis general de los compuestos del tipo (III) y (II) Procedimiento para la síntesis de los compuestos del tipo (Illa), (Ul ), (Ha) y (Ilb) Se disolvieron 7,3 x 10~4 mol de derivado de ácido benzoico (VI) en 5 mi de DMF y se agregó 1 eq. De base de Hünig's, agitando la mezcla de reacción durante 5 minutos, seguido por la adición de 1 eq. de HBTU y agitando adicionalmente a t.a. durante 2 min. Posteriormente se agregó 1 eq. de etil éster de ácido 2-amino-tiazol-4-carboxilico, agitando la mezcla durante la noche a la misma temperatura. Posteriormente, el solvente fue removido por filtración y el residuo disuelto en 5 mi de dioxano y tratado con 0,5 mi de solución de NaOH 1M. Después de completar la reacción, el pH diminuyó a 1-2 con una solución de HC1 1M y el producto precipitado (VII) filtrado y secado in vacuo. Para el siguiente paso, el intermediario (VII) fue disuelto en 3 mi de DMF y se agregó 1 eq. de base de Hünig, agitando la mezcla de reacción durante unos cuantos minutos, seguido por la adición de 1 eq. de HBTU y agitando adicionalmente a t.á. durante 2 min. Posteriormente se agregó 1 eq. de componente amino, agitando la mezcla durante la noche a la misma temperatura. Posteriormente, el solvente fue removido por filtración y el producto crudo redisuelto en 10 mi de acetato de etilo, lavado dos veces con 10 mi de ácido cítrico (solución 1M) , 10 mi de solución saturada de NaHC03 y 10 mi de agua. La fase orgánica fue entonces evaporada y el residuo secado sobre MgS04. El solvente fue removido y la purificación final fue realizada por HPLC preparativa como se describió anteriormente. Como una segunda variante para el primer paso, el derivado de cloruro de ácido correspondiente de (VI) podría hacerse reaccionar con el etil éster de ácido 2-Amino-tiazol-4-carboxílico (1:1) usando 1.1 eq. de base de Hünig. Procedimiento para la síntesis de compuestos del tipo (IIIhr d, e, f) y (lie, d) Se disolvieron 6.3 x 10"4 mol de etil éster de ácido 2 - B r orno - 1 i a z o 1 - - ca rbox í 1 i co en 10 mi de THF junto con 2.2 eq. de la piperacina respectiva (IX), permitiendo el reflujo durante la noche. Posteriormente el solvente fue removido in vacuo y el residuo purificado por pTLC (PE/EE 2/1) . El segundo y el tercer paso de la reacción fueron efectuados como se describió anteriormente bajo el procedimiento para la síntesis de los compuestos de tipo (Illa) y (IIIc) . Para un protocolo de síntesis de los compuestos del tipo (Illb, d, e, f y líe, d) con Z = CH, véase la WO 2004/058750.
Los compuestos ejemplares de fórmula (la) de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, los siguientes : Cp. Nombre Masa LC/ ( + ) - Actividad ESI-MS : biológica11 74 (7-fluoro-2, 3-dihidro619 620 ++ benzo [1, 4]dioxin-5-il) - [M+H] + amida del ácido 4-{4- [4- (3-Trifluorometil- fenil) -piperacin-1- carbonil] -tiazol-2-il } - piperidin-1 carboxilico 75 (2, 3-dihidrobenzo [1, 4] 601 602 ++ dioxin-6-il ) -amida del [M+H] + ácido 4-{4- [4- (3-Tri- fluorometil-fenil ) - piperacin-l-carbonil ] - tiazol-2-il} -piperidin- 1-carboxilico 76 ( 5-metil-2-trifluoro 615 616 ++ metil-furan-3-il ) -amida [M+H] + del ácido 4-{4-[4-(3- Trifluorometil-fenil) - piperacin-l-carbonil ] - tiazol-2-il}-piperidin- 1-carboxílico 77 (2-tiofen-2-il-etil) - 577 578 +++ amida del ácido 4-{4-[4- [M+H] + ( 3-Trifluorometil- fenil) -piperacin-l- carbonil] -tiazol-2-il } - piperidin-1 carboxilico 78 isopropilamida del 509 510 + ácido 4-{4-[4-(3- [M+H] + Trifluorometil-fenil ) - piperacin-l-carbonil] - tiazol-2-il }piperidin- 1-carboxilico 79 ( 2-trifluorometoxi- 627 628 +++ fenil) -amida del ácido [M+H] + 4- {4- [4- (3-Trifluorometil-fenil ) piperacina- 1-carbonil] -tiazol-2- il} piperidin-1- carboxilico 0 ( 3-metoxifenil ) -amida 573 574 + del ácido 4-{4-[4-(3- [M+H] + Trifluorometil- fenil)piperacin-l- carbonil] -tiazol-2- il }piperidin-l- carboxilico (3, 4, 5-trimetoxi-fenil ) 633 634 ++ amida del ácido 4-{4- [M+H] + [4- (3-Trifluoro-metil- fenil) -piperacin-1-carbonil] -t iazol-2-il } piperidin-l-carboxilico 4-(4-{4-[4 - (3-Trifluoro 568 569 + metil-fenil) -piperacin- [M+H] + 1-carbonil] -tiazol-2-il } -piperidin-1-carbonil) -benzonitrilo fenilamida del ácido 4- 543 544 + { 4- [4- (3-Trifluoro [M+H] + metil-fenil) -piperacin-1-carbonil] -tiazol-2-il } -piperidin-l-carboxilico ( 3-fluorofenil ) -amida 561 562 ++ del ácido 4-{4-[4-(3- [M+H] + Trifluorometil-fenil) piperacin-l-carbonil] - tiazol-2-il} -piperidin- 1-carboxilico 143 ( 4-fluoro-fenil) -amida 561 562 + del ácido 4-{4-[4-(3- [ +H] + Trifluorometil-fenil ) - piperacin-l-carbonil] - tiazol-2-il}-piperidin- 1-carboxilico 1) Los datos biológicos se refieren a resultados obtenidos del ensayo de inflamación con NF-KB. ["+" significa 50-80% de inhibición, "++" significa 80-90% y "+++" significa 90-100% de inhibición] Los compuestos ejemplares de fórmula (Ib) de la presente invención incluyen, pero no se limitan, a los siguientes : Cp. Nombre Masa LC/ (+) - Actividad ESI-MS: biológica1' 103 2-{ 5-Metil-2- [1- (2- 640 641 ++ trifluorometoxi-benzoil ) - [M+H] + piperidin-4-il ] -tiazol-4- il } -1- [4 - ( 3-trifluorometil fenil) -piperacin-l-il] - etanona 128 1- [4- (3-Cloro-fenil) - 606 607 +++ piperacin-l-il] -2 { 5-metil- [M+H] + 2- [1- (2-trifluorometoxi- bonzoil) -piperidin-4 -il ] - tiazol-4-il} -etanona 1) Los datos biológicos se refieren a resultados obtenidos del ensayo de inflamación con NF-KB. ["+" significa 50-80% de inhibición, "++ significa 80-90% y "+++" significa 90-100% de inhibición] Los compuestos ejemplares, de fórmula (Ic) de la presente invención incluyen, pero no se limitan, a los siguientes : Cp. Nombre Masa LC/ ( + ) - Actividad ESI-MS: biológica1' 150 [1- ( 5-Cloro-2-metilamino- 654 655 ++ fenil) -3, 4-dihidro-lH- [M+H] + isoquinolin-2-il]-{2-[l- ( 2-trifluorometoxi- benzoil) -piperidin- ~il ] - tiazol-4-il} -metanona 160 l-{ 4- [4- (6, 7-Dihidroxi- 495 496 + 3, 4-dihidro-lH- [M+H] + isoquinolin-2-carbonil ) - tiazol-2-il] -piperidin-1- il}-2- (4-fluoro-fenil) - etanona 161 l-{4- [4- (6, 7-Dimetoxi-3, 4- 523 524 + dihidro-lH-isoquinolin-2- [M+H] + carbonil) -tiazol-2-il ] - piperidin-l-il}-2- (4- fluoro-fenil ) -etanona 163 l-{ 4- [4- (3, 4-Dihidro-lH- 463 464 + isoquinolin-2-carbonil ) - [ +H] + tiazol-2-il] -piperidin-1- il}-2- (4-fluoro-fenil) - etanona 232 l-{4- [4- (6, 7-Dimetoxi-3- 537 538 + metil-3, 4-dihidro-lH- [M+H] + isoquinolin-2-carbonil ) - tiazol-2-il] -piperidin-1- il}-2- (4-fluoro-fenil) - etanona 233 l-{4- [4- (6, 7-Dihidroxi-l- 509 510 + metil-3, 4-dihidro-lH- [M+H] + isoquinolin-2-carbonil ) - tiazol-2-il] -piperidin-1- il}-2- (4-fluoro-fenil) - etanona 234 l-{4- [4- (6, 7-Dimetoxi-l- 537 538 + metil-3, 4-dihidro-lH- [M+H] + isoquinolin-2-carbonil ) - tiazol-2-il] -piperidin-1- il) -2- (4-fluoro-fenil) - etanona 235 1- (4- {4- [1- (5-Chloro-2- 602 603 + metilamino-fenil ) -3, 4- [M+H] + dihidro-lH-isoquinolin-2- carbonil] -tiazol-2-il } - piperidin-l-il ) -2- (4- fluoro-fenil ) -etanona 1) Los datos biológicos se refieren a resultados obtenidos del ensayo de inflamación con NF-KB. ["+" significa 50-80% de inhibición, "++" significa 80-90% y "+++" significa 90-100% de inhibición] Los compuestos ejemplares de fórmula (II) de la presente invención incluyen, pero no se limitan, a los siguientes : Cp. Nombre Masa LC/ (+) - Actividad ESI-MS: biológica1' 3 N-{4-[4-(4-Fluoro-fenil)- 494 495 ++ piperacin-l-carbonil] -tiazol-2- [M+H] + il}-2-trifluoro metoxi-benzamida 5 N- [5- (4-Pirimidin-2-il- 478 479 + piperacin-l-carbonil ) - [M+H] + tiazol-2-i] ] -2-trifluoro metoxi-benzamida 15 2-Metoxi-N-{ 4- [4- (3- 490 491 +++ trifluorometil-fenil ) - [M+H] + piperacin-l-carbonil ] - tiazol-2-il} -benzamida 16 3-Fluoro- -t ifluorometil- 643 644 ++ N- ( 1- { 4- [4- (3-trifluoro [M+H] + metil-fenil ) -piperacin-1- catbonil] -tiazol-2- il } piperidin-4 -ilmetil ) - benzamida 17 3-Ciclopentil-N- (l-{ 4- [4- 577 578 ++ ( 3-trifluorometil-fenil ) - [M+H] + piperacin-l-carbonil ] - tiazol-2-il} -piperidin- 4ilmetil) -propionamida 18 2 -Trifluorometoxi-N- ( 1- { 4- 641 642 ++ [4- ( 3-trifluorometil- [M+H] + fenil) -piperacin-1- carbonil] -tiazol-2-il } - piperidin-4ilmetil ) - benzamida 4-Ciano-N- (l-{4 - [4 - (3- 582 583 ++ trifluorometil-fenil ) - [M+H] + piperacin-l-carbonil ] - tiazol-2-il}-piperidin-4- ilmetil) -benzamida [4- (3-Trifluorometil- 569 570 ++ fenil) -piperacin-l-il] -{2- [M+H] + [4- (4-trifluorometil- fenil) -piperacin-l-il] - tiazol-4-il} -metanona {2- [4- ( 4-Trifluorometoxi- 585 586 + fenil) -piperacin-l-il] - [M+H] + tiazol-4-il}- [4- (3-trifluorometil-fenil) -piperacin-l-il] -metanona {2- [4- (2-Trifluorometoxi- 599 600 +++ bencil) -piperacin-l-il] - [M+H] + tiazol-4-il}- [4- (3-trifluorometil-fenil ) -piperacin-l-il] -metanona {2- [4- (4-Bromo-bencil) - 593 594 +++ piperacin-l-il ] -tiazol-4- [M+H] + il } - [4 - ( 3-trifluorometil-fenil) -piperacin-l-il] -metanona {2- [4- (3-Trifluorometoxi- 599 600 +++ bencil) -piperacin-l-il ] - [M+H] + tiazol-4-il}- [4- (3-trifluorometil-fenil ) -piperacin-l-il ] -metanona 2-Trifluorometoxi-N- { - [4- 544 545 +++ ( 3-trifluorometil-fenil ) - [M+H] + piperacin-l-carbonil ] -tiazol-2-il} -benzamida 3-Ciclopentil-N-{4- [4- (3- 480 481 +++ trifluorometil-fenil ) - [M+H] + piperacin-l-carbonil ] -tiazol-2-il} -propionamida 3-Fluoro-4-trifluorometil- 546 547 +++ N-{4- [4- ( 3-trifluorometil- [M+H] + fenil) -piperacin-l-carbonil] -tiazol-2-il}-benzamida 3-Ciclopentil-l- (4- {4- [4- 549 550 +++ ( 3-trifluorometil-fenil ) - [M+H] + piperacin-l-carbonil] -tiazol-2-il} -piperacin-l-il) -propan-l-ona {2- [4- (2-Metoxi-benzoil) - 559 560 +++ piperacin-l-il ] -tiazol-4- [M+H] + il}- [4- ( 3-trifluorometil- fenil) -piperacin-l-il ] -metanona { 2- [4- ( 2-Trifluorometoxi- 613 614 +++ benzoil) -piperacin-l-il ] - [M+H] + tiazol-4-il}- [4- (3-trifluorometil-fenil ) -piperacin-l-il ] -metanona N-{ 4- [4- (3, 4-Dicloro- 544 545 +++ fenil) -piperacin-l- [M+H] + carbonil] -tiazol-2-il}-2-trifluorometoxi-benzamida N-{4- [4- (2-Metoxi-fenil) - 506 507 ++ piperacin-l-carbonil] - [M+H] + tiazol-2-il}-2-trifluoro-metoxi-benzamida 1- ( 2-Trifluorometoxi- 559 560 +++ fenil) -3-{4- [4- (3- [M+H] + trifluorometil-fenil ) -piperacin-l-carbonil] -tiazol-2-il}-urea N- [4- (4-Benzhidril- 566 567 ++ piperacin-l-carbonil ) - [M+H] + tiazol-2-il] -2-trifluorometoxi-benzamida {2- [4- (3,5-Bis- 665 666 + trifluorometil-benzoil ) - [M+H] + piperacin-l-il ] -tiazol-4-il } - [4- ( 3-trifluorometi1-fenil) -piperacin-l-ilj -metanona {2- [4- (3-Fluoro-4- 615 616 +++ trifluorometil-benzoil ) - [M+H] + piperacin-l-il] -tiazol-4-il } - [ 4- ( 3-trifluorometil-fenil) -piperacin-l-il] -metanona 4- (4-{ 4- [4- (3- 554 555 +++ Trifluorometil-fenil ) - [M+H] + piperacin-l-carbonil ] -tiazol-2-il} -piperacin-l-carbonil) -benzonitrilo 4- (4-{4- [4- (3- 540 541 +++ Trifluorometil-fenil ) - [M+H] + piperacin-l-carbonil] -tiazol-2-il}-piperacin-l-ilmetil) -benzonitrilo éster terbutilico del 525 526 ++ ácido 4-{4-[4-(3- [M+H] + Trifluorometil-fenil ) - piperacin-l-carbonil] -tiazol-2-il}-piperacin-l-carboxílico ( 2-Piperacin-l-il-tiazol- 425 426 + 4-il) - [4- (3- [M+H] + trifluorometil-fenil ) -piperacin-l-il ] -metanona {2- [4- (2-Metoxi-fenil) - 531 532 ++ piperacin-l-il ] -tiazol-4- [M+H] + il}- [4- ( 3-trifluorometil-fenil) -piperacin-l-il] -metanona 1- [4- (4-{ 4 [4- (3- 543 544 ++ Trifluorometil-fenil ) - [M+H] + piperacin-l-carbonil ] -tiazol-2-il} -piperacin-1-il-fenil-etanona [4- (3-Trifluorometil- 569 570 + fenil) -piperacin-l-il ] - [M+H] + 2 {2- [4 - (3-trifluorometil-fenil) -piperacin-l-il] tiazol-4-il} -metanona [2- ( 4-Fenil-piperacin-l- 501 502 + il)-tiazol-4-il]-[4-(3- [M+H] + trifluorometil-fenil ) - | piperacin-l-il] -metanona 69 {2 - [4- (4-Fluoro-fenil) - 519 520 ++ piperacin-l-il] -tiazol-4- [M+H] + il}- [4- (3-trifluorometil- fenil) -piperacin-l-il ] - metanona 71 (4-Benzhidril-piperacin-l- 537 538 +++ il) - [2- ( 4-bencil-piperacin [M+H] + 1-il) -tiazol-4-il] - metanona 72 [2- ( 4-Bencil-piperacin-l- 515 516 +++ il) -tiazol-4-il] - [4 - (3- [M+H] + trifluorometil-fenil ) - piperacin-l-il ] -metanona 99 3-Fluoro-4-trifluorometil- 642 643 + N- ( 1- { 4- [4- (3-trifuoro- [M+H] + metil-fenil) -piperacin-1- carbonil] -tiazol-2-il}- piperidin-4-ilmetil) - benzamida 00 3-Ciclopentil-N- (l-{ 4- [4- 576 577 + ( 3-trifluorometil-fenil ) - [M+H] + piperacin-l-carbonil ] - tiazol-2-il} -piperidin-4- ilmetil) -propionamida 2 -Trifluorometoxi-N- ( 1- { 4- 640 641 + [4- ( 3-trifluorometil- [M+H] + fenil) -piperacin-1-carbonil ] -tiazol-2-il}-piperidin-4 -ilmetil ) -benzamida 4-Ciano-N- (l-{ 4- [4- (3- 581 582 + trifluorometil-fenil ) - [ +H] + piperacin-l-carbonil ] -tiazol-2-il} -piperidin- -ilmetil) -benzamida {2- [1- (2, 6-Dimetoxi- 576 577 [M+H] + ++ pirimidin-4-il ) -piperidin-4-il] -5-metoxi-oxazol-4-il } - [ 4 ( 3—trifluorometil-fenil) -piperacin-l-il] -metanona {2- [1- (4, 6-Dimetoxi- 577 578 [M+H]+ ++ [1, 3, 5] triacin-2-il) -piperidin-4-il] -5-metoxi-oxazol-4-il } - [4 (3-trifluorometil-fenil ) -piperacin-l-il] metanona {2- [1- (2, 6-Dimetoxi- 616 617 [M+H] + ++ pirimidin-4-il ) -piperidin- 4-il] -5-metoxi-oxazol-4- il } - [4- ( 5-trifluorometil- benzotriazol-l-il) - piperidin-l-il ] -metanona 244 {2- [1- (4, 6-Dimetoxi- [1,3, 617 618 [M+H] + ++ 5] triacin-2-il ) -piperidin- 4-il] -5-metoxi-oxazol-4- il } - [ 4 ( 5-trifluorometil- benzotriazol-l-il ) - piperidin-l-il ] -metanona 245 4-(4-{4-[4- (5-Trifluoro- 580 581 ++ metil-benzotriazol-l-il) - [M+H] + piperidin-l-carbonil ] - tiazol-2-il}-piperacin-l- il-metil) -benzonitrilo 246 (2-Morfolin-4-il-oxazol-4- 410 411 + il) - [4- ( 3-trifluorometil- [M+H] + fenil) -piperacin-l-il] - metanona 1) Los datos biológicos se refieren a resultados obtenidos del ensayo de inflamación con NF-KB. ["+" significa 50-80% de inhibición, "++" significa 80-90% y "+++" significa 90-100% de inhibición] Los compuestos ejemplares de fórmula (III) presente invención incluyen, pero no se limitan, a los siguientes: Cp. Nombre Masa LC/ (+) - Actividad ESI-MS: biológica1' 1 (5, 6-dimetil-lH-benzoimidazol- 357 358 + 2-il) -amida del ácido 2- [M+H] + Morfolin-4-il-tiazol-4- carboxilico 2 ( lH-benzoimidazol-2-il ) - 462 463 + amida del ácido 2- [3- (2- [M+H] + Trifluorometoxi-fenil ) - ureido] -tiazol-4- carboxilico 4 (5, 6-dimetil-IH-benzoirnidazol- 409 410 + 2-il) -amida del ácido 2- [M+H] + (2-Fluoro-benzoilamino) - tiazol-4-carboxilico 6 N-{4-[N' - ( ÍH-Benzoimidazol- 441 442 ++ 2-il) -guanidinocarbonil] - [M+H] + tiazol-2-il}-3, 4-difluoro- benzamida 7 N-{4- [N' - (1H- 423 424 ++ Benzoimidazol-2-il ) - [M+H] + guanidinocarbonil] -tiazol- 2-il } -4-fluoro-benzamida N-{4- [N ' - (1H- 473 474 +++ Benzoimidazol-2-il ) - [M+H] + guanidinocarbonil ] -oxazol-2-il } -2-trifluorometoxi-benzamida ( 4-dimetilamino- [1,3,5]- 453 454 + triacin-2-il ) -amida del [M+H] + ácido 2- ( 2-Trifluorometoxi benzoilamino ) -tiazol-4-carboxilico N- { 4- [N ' - (1H- 483 484 ++ Benzoimidazol-2-il ) - [M+H] + guanidinocarbonil] -tiazol-2-il } -4-bromo-benzamida N-{4-[N'-(lH- 435 436 ++ Benzoimidazol-2-il ) - [M+H] + guanidinocarbonil] -tiazol-2-il } -2-metoxi-benzamida N-{4-[N'-(lH- 489 490 +++ Benzoimidazol-2-il ) - [M+H] + guanidinocarbonil] -tiazol-2-il } -2-trifluorometoxi-benzamida 13 N- (lH-Benzoimidazol-2-il) - 558 559 + ' - { 2- [4 - (2-trifluoro- [M+H] + metoxi-benzoil ) -piperacin- 1-il ] -tiazol-4 -carbónil } - guanidina 14 N- ( lH-Benzoimidazol-2-il ) - 420 421 + N' - [2- (2, 3-dihidro-benzo- [M+H] + [1, ] dioxin-2-il) -tiazol- 4 -carbóni11-guanidina 25 (5, 6-dimetil-lH-benzoimidazol- 475 476 +++ 2-il) -amida del ácido 2- [M+H] + ( 2-Trifluorometoxi- benzoilamino ) -tiazol-4- carboxilico 26 éster etílico del ácido 2- 536 537 +++ ( 3-Fluoro-4~trifluorometil [M+H] + benzoilamino ) -oxazol-4- carboxílico 27 N-{4- [?' - (1H- 475 476 +++ Benzoimidazol-2-il ) - [M+H] + guanidinocarbonil] -oxazol- 2-il}-3-fluoro-4- trifluorometil-benzamida 30 N- ( lH-Benzoimidazol-2-il ) - 460 461 +++ ' - [2- ( 4-bencil-piperacin- [M+H] + 1-il) -tiazol-4 -carbonil ] -guanidina ( lH-benzoimidazol-2-il ) - 447 448 +++ amida del ácido 2- (2-Trifluoro [M+H] + metoxi-benzoilamino) -tiazol-4 -carboxilico N- ( lH-Benzoimidazol-2-il ) - 557 558 +++ N' -{2- [1- (2- [M+H] + trifluorometoxi-benzoil ) -piperidin-4-il] -tiazol-4-carbonil } -guanidina (5, 6-dimetil-lH-benzoirnidazol- 459 460 +++ 2-il ) -amida del ácido 2- [M+H] + ( 2-Trifluoro-metoxi-benzoilamino) -oxazol-4-carboxilico [6- ( 4-metil-piperacin-l- 562 563 +++ il) -benzotiazol-2-il ] - [M+H] + amida del ácido 2- (2- Trifluorometoxi-benzoilamino ) -tiazol-4-carboxilico (5-nitro-lH-benzoimidazol-2- 492 493 +++ il) -amida del ácido 2- (2- [M+H] + Trifluorometoxi-benzoil- amino) -tiazol-4-carboxílico ?-{4-[?'-(1?- 487 488 +++ Benzoimidazol-2-il) - [M+H] + guanidinocarbonil] - tiazol-2-il } -2- ciclohexil-benzamida ( 1-metil-lH-benzoimidazol- 461 462 +++ 2-il) -amida del ácido 2- [M+H] + ( 2-Triflúorornetoxi-benzoilamino ) -tiazol-4-carboxilico [5- (propan-l-sulfonil ) -1H- 553 554 +++ benzoimidazol-2-il] -amida [M+H] + del ácido 2- (2-Trifluorometoxi-benzoilamino) -tiazol-4-carboxilico N- ( lH-Benzoimidazol-2- 371 372 +++ il) -N ' - (2-morfolin-4-il- [M+H] + tia zol- -carbonil ) - guanidina N-{ 4- [N' - (lH-Benzoimidazol-2 - 473 474 +++ il) -guanidinocarbonil] - [M+H] + tiazol-2-il}-4- trifluorometil-benzamida [5- (propan-l-sulfonil ) -1H- 621 622 +++ benzoimidazol-2-il ] -amida [M+H] + del ácido 2-[l-(2-Trifluorometoxi-benzoil ) -piperidin-4-il] -tiazol-4-carboxilico N-{4- [N' - (lH-Benzoijiidazol-2- 491 492 +++ il) -Guanidinocarbonil] - [M+H] + tiazol-2-il}-2-fluoro-4-trifluorometil-benzamida N- { - [ ' - (lH-Benzoimidazol- 504 505 +++ 2-il) -guanidinocarbonil] - [M+H] + tiazol-2-il } -3-fluoro-4-trifluorometil-benzamida 1- { - [?' - ( ÍH-Benzoimidazol- 491 492 +++ 2-il) -guanidinocarbonil] - [M+H] + tiazol-2-il}-3- (2-trifluorometoxi-fenil ) -urea N- { - [N ' - ( lH-Benzoimidazol- 441 442 +++ 2-il) -guanidinocarbonil] - [M+H] + tiazol-2-il } -2 , 6-difluoro-benzamida N- ( lH-Benzoimidazol-2-il ) - 371 372 + N' - (2-morfolin- -il-tiazol- [M+H] + 4-carbonil) -guanidina 250 N- ( lH-Benzoimidazol-2-il ) - 484 485 ++ ?' -{2- [1- (4-ciano-bencil) - [M+H] + piperidin- -il ] -tiazol-4- carbonil } -guanidina 251 N-Benzotiazol-2-il-N ' -{2- 501 502 ++ [1- ( 4-ciano-bencil ) - [M+H] + piperidin-4-il] -tiazol-4- carbonil } -guanidina 252 N- ( lH-Benzoimidazol-2-il ) - 485 485 +++ N' -{2- [4- (4-ciano-bencil) - [M+H] + piperacin-l-il ] -tiazol-4- carbonil } -guanidina 253 N-{2- [4- (4-Ciano-bencil) - 466 467 ++ piperacin-l-il ] -tiazol-4- [M+H] + carbonil } - ' - ( 4 -metil- tiazol-2-il) -guanidina 254 N- (4-Metil-tiazol-2-il) -N ' - 352 353 + ( 2-morfolin-4 -il-tiazol-4 - [M+H] + carbonil) -guanidina 255 N- ( lH-Benzoimidazol-2-il ) - 371 372 +++ N ' - (2-morfolin-4-il-tiazol- [M+H] + 4-carbonil) -guanidina 256 N-Benzotiazol-2-il-N' - (2- 388 389 +++ morfolin-4-il-tiazol-4- [ +H] + carbonil) -guanidina 257 N- ( lH-Benzoimidazol-2-il) - 355 356 ++ N ' - (2-morfolin-4-il-oxazol- [ +H] + 4-carbonil) -guanidina 258 N-Benzooxazol-2-il-N' - (2- 372 373 ++ morfolin-4-il-tiazol-4- [M+H] + carbonil) -guanidina 259 N- (2-Morfolin-4-il-tiazol- 471 348 ++ 4-carbonil) -N' - (5-nitro- [M+H] + benzooxazol-2-il ) -guanidina 260 N- ( 5-Metil-benzooxazol-2- 386 387 + il) - ' - (2-morfolin-4-il- [M+H] + tiazol-4 -carbonil ) - guanidina 261 N- ( 5-Cloro-benzooxazol-2- 406 407 ++ il) -N ' - (2-morfolin-4-il- [M+H] + tiazol-4 -carbonil ) - guanidina 262 N-{2- [1- (4-Ciano-bencil) - 465 466 + piperidin-4-il] -tiazol-4- [M+H] + carbonil } - ' - ( 4-metil- tiazol-2-il) -guanidina 263 N- (6-Cloro-lH- 591 592 +++ benzoimidazol-2-il ) - ' - { 2- [ +H] + [1- ( 2-trifluorometoxi- benzoil) -piperidin- -il] - tiazol-4-carbonil } - guanidina 264 N- (5, 6-Dicloro-lH- 625 626 ++ benzoimidazol-2-il ) -N ' - { 2- [M+H] + [1- ( 2-trifluorometoxi- benzoil) -piperidin-4-il] - tiazol-4 -carbonil } - guanidina 265 [4- ( 5-trifluorometil- 490 491 benzotiazol-2-il) -fenil] - [M+H] + amida del ácido 2-morfolin- 4-il-tiazol-4-carboxílico 266 ( 5-benzotiazol-2-il- 423 424 piridin-2-il ) -amida del [M+H] + ácido 2-morfolin-4-il- tiazol-4-carboxilico 267 ( 4-benzotiazol-2-il-2- 440 441 fluoro-fenil ) -amida del [M+H] + ácido 2-morfolin-4 -il- tiazol-4-carboxilico 268 ( 4-benzotiazol-2-il-2- 506 507 trifluorometoxi-fenil ) - [M+H] + amida del ácido 2-morfolin- 4-il-tiazol-4-carboxílico ( 5-benzoil-lH- 548 549 benzoimidazol-2-il ) -amida [M+H] + del ácido 2- (1-Furo [2, 3-c] piridin-4 -il-piperidin-4 -il) -tiazol-4-carboxilico ( 5-benzoil-lH- 570 571 benzoimidazol-2-il ) -amida [M+H] + del ácido 2-[l-(4,6- Dimetoxi- [1, 3, 5] triacin-2-il) -piperidin-4-il] -tiazol-4-carboxilico ( 5-fluoro-benzotiazol-2- 501 502 il) -amida del ácido 2-[l- [M+H] + (4, 6-Dimetoxi- [1,3,5]-triacin-2-il ) -piperidin-4 -il] -tiazol-4-carboxilico ( 5-benzoil-lH- 546 547 ++ benzoimidazol-2-il ) -amida [M+H] + del ácido 2- [ 1- ( 4-Ciano-bencil) piperidin-4-il] -tiazol-4-carboxílico ( 5-benzoil-lH- 565 566 ++ benzoimidazol-2-il) -amida [M+H] + del ácido 2- (1-Tieno [3, 2- d] pirimidin-4 -il-piperidin- 4-il) -tiazol-4-carboxilico 274 ( 5-benzoil-lH- 570 571 +++ benzoimidazol-2-il ) -amida [M+H] + del ácido 2-[1-(4,ß- Dimetoxi- [1, 3, 5] triacin-2- il) -piperidin-4-il ] -tiazol- 4-carboxilico 275 ( 5-benzoil-lH- 577 578 ++ benzoimidazol-2-il ) -amida [M+H] + del ácido 2-[l-(6- trifluorometil-pirimidin-4 - il) -piperidin-4-il] -tiazol- 4-carboxilico 276 ( 5-etoxi-lH-benzoimidazol- 486 487 + 2-il) -amida del ácido 2-[l- [M+H] + ( -Ciano-bencil ) -piperidin- 4-il] -tiazol-4-carboxilico 277 ( 5-cloro-lH-benzoimidazol- 476 477 ++ 2-il) -amida del ácido 2-[l- [M+H] + (4-Ciano-bencil) -piperidin- 4-il] -tiazol-4-carboxilico 278 (5, 6-dicloro-lH- 510 511 ++ benzoimidazol-2-il ) -amida [M+H] + del ácido 2- [ 1- ( 4-Ciano- bencil) -piperidin-4-il] - tiazol-4-carboxilico ' Los datos biológicos se refiéren a los resultados obtenidos del ensayo de inflamación con NF-KB. ["+" significa 50-80% de inhibición, "++" significa 80-90% y "+++" 90-100% de inhibición] Los compuestos ejemplares de fórmula (Ih) de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: Cp. Nombre Masa LC/ (+) - Actividad ESI-MS : biológica [M+H] + 279 2- (1- (2, 6-dimetoxipirimidin- 575 576 .+ 4-il) piperidin-4-il) -N- ( 6- (tiofen-3-carbonil) -1H- benzo [d] imidazol-2- il) tiazol-4-carboxamida 280 2-(l-(tieno[3,2-d] pirimidin- •571 572 +++ 4-il) piperidin-4-il) -N- ( 6- ( tiofen-3-carbonil ) -1H- benzo [d] imidazol-2-il ) tiazol- 4-carboxamida 281 2- (1- (4, 6-dimetoxi-l, 3, 5- 576 577 +++ triacin-2-il) iperidin-4 -il ) - N- (6- (tiofen-3-carbonil) -1H- benzo [d] imidazol-2-il ) tiazol- 4 -carboxamida 282 N- (6-benzoil-lH- 569 570 +++ benzo [d] imidazol-2-il ) -2- ( 1- (2, 6-dimetoxipirimidin-4- il ) piperidin- -i1 ) tiazol-4- carboxamida 283 N- (5-acetilbenzo [d]tiazol-2- 520 521 +++ il) -2- (1- (tieno[3, 2-d] - pirimidin-4-il) piperidin-4- il) tiazol-4-carboxamida 284 (5 ( 3-fluoro-4-metoxibenzoil ) 630 631 + benzo [d]tiazol-2-il)-2-(l- ( tieno [ 3 , 2-d] pirimidin-4- il ) piperidin-4 -il ) tiazol-4- carboxamida 285 N- (5- (4-hidroxi-3- 628 629 + metoxibenzoil ) benzo [d] tiazol- 2-il) -2- (1- (tieno [3, 2-d] - pirimidin-4 -il ) piperidin-4- il) tiazol-4-carboxamida 86 N- (6-benzoil-lH- 577 578 ++ benzo [d] imidazol-2-il ) -2- (1- (tiofen-2-ilsulfonil ) -piperidin-4-il)tiazol-4-carboxamida N- ( 5-benzoil-lH-benzo [d] - 619 620 +++ imidazol-2-il) -2- (1- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-il ) piperidin-4-il ) tiazol-4-carboxamida N- (5- ( 3-metoxibenzoil ) - 612 613 + benzo [d] tiazol-2-il) -2- ( 1- (tieno[3,2-d] pirimidin-4 -il)piperidin-4-il)tiazol-4-carboxamida 2- (1- (7H-purin-6- 549 550 +++ il ) piperidin-4-il ) -N- ( 6-benzoil-lH-benzo [d] imidazol-2-il) tiazol-4-carboxamida N- ( 6-benzoil-lH-benzo [d] - 619 620 +++ { imidazol-2-il) -2-(l-(2,6-dicloropiridin-4-ilcarbamoil ) piperidin-4-il ) tiazol-4-carboxamida N- ( 6-benzoil-lH-benzo [d] 533 534 + imidazol-2-il) -2- (1- (4-cianopiridin-2-il ) piperidin- 4-il) tiazol-4-carboxamida N- ( 5-benzoil-lH-benzo [d] - 570 571 +++ imidazol-2-il) -2- (1- (4, 6-dimetoxi- 1, 3, 5-triacin-2-il) piperidin-4-il ) tiazol-4-carboxamida N- (6-benzoil-lH-benzo[d] - 565 566 ++ imidazol-2-il ) -2- (1- (tieno- [ 3 , 2-d] pirimidin-4-il ) piperidin-4-il)tiazol-4-carboxamida N- ( 6-benzoil-lH-benzo [d] - 577 578 ++ imidazol-2-il) -2- (1- (6- ( trifluorometil ) pirimidin- -il)piperidin-4-il)tiazol-4-carboxamida N- ( 5-benzoil-lH-benzo [d] - 546 547 ++ imidazol-2-il) -2- (1- (4-cianobencil) piperidin-4-il) tiazol-4-carboxamida 2- (1- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5- 549 550 +++ a]piridin-7-il)piperidin-4-il) -N- (5-benzoil-lH-benzo [d] imidazol-2-il ) tiazol- -carboxamida 297 N- (5-benzoil-lH-benzo [d] - 562 563 +++ imidazol-2-i ] ) -2- (1- (2-metil pirazolo[l, 5-a] pirimidin-7- il) piperidin- 4 -il) tiazol-4- carboxamida 298 metil éster del ácido 4-{4- 620 621 + [4- (5-Benzoil-lH-benzoimidazol- 2-ilcarbamoil ) -tiazol-2-il] - piperidin-l-il } -5-metil- pirrolo [2, 1-f ] [ 1 , 2 , 4 ] triacin- 6-carboxilico 299 7- (4- (4- (5-benzoil-lH-benzo 607 608 ++ [d] imidazol-2-ilcarbamoil ) - tiazol-2-il) piperidin-l-il ) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] - pirimidin-2-carboxilato de metilo Los datos biológicos se refieren a los resultados obtenidos del ensayo de inflamación con NF-KB. ["+" significa una CE50 de 30-100 µ?, "++" significa una CE50 de 10-30 µ? y "+++" significa una EC50 más pequeña de 10 µ?] Los compuestos ejemplares de fórmula (Illa) de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: Cp. Nombre Masa LC/ (+) - Actividad ESI-MS: biológica [M+H] + ( [M+H] ~) 300 2- ( isonicotinamido ) -N- (6- 459 460 + (metilsulfonil) benzo [d] tiazol 2-il) tiazol- -carboxamida 301 2-cinnamamido-N- ( 6- 484 485 + (metilsulfonil) benzo [d] tiazol 2-il) tiazol-4-carboxamida 302 2- ( furan-2-carboxamido ) -N- (6- 448 449 + (metilsulfonil)benzo[d]tiazol -2-il) tiazol-4-carboxamida 303 N- (5, 6-dimetil-lH-benzo [d] - 381 382 + imidazol-2-il ) -2- (furan-2- carboxamido) tiazol-4- carboxamida 304 N- (5, 6-dimetil-lH-benzo [d] - 392 393 + imidazol-2-il ) -2- ( isonicotinamido) tiazol-4- carboxamida 305 2-cinnamamido-N- (5, 6-dimetil- 417 418 + ??-benzo [d] imidazol-2-il ) - tiazol-4 -carboxamida 306 2- (2- (2- ( trifluorometoxi ) 519 518 +++ benzamido) tiazol-4-carboxamido) - [M+H] " ??-benzo [d] imidazol-6- carboxilato de etilo 307 2- (2- (2- ( trifluorometoxi ) 536 535 ++ benzamido) tiazol-4- [M+H] " carboxamido) benzo [d] tiazol-6- carboxilato de etilo 308 2- (2-clorobenzamido) -N- (6- 506 505 + (feniltio) -1H-benzo [d] [M+H ] ~ imidazol-2-il ) tiazol-4- carboxamida 309 N- ( 5-benzoil-lH-benzo [d] 501 500 ++ imidazol-2-il ) -2- (2- [M+H] " clorobenzamido ) tiazol-4- carboxamida 310 2- (2- (2-clorobenzamido) 486 485 + tiazol-4 -carboxamido ) [M+H] " benzo [d] tiazol-6-carboxilato de etilo 311 2- (2-clorobenzamido) -N- (6- 482 481 ++ (trifluorometil) benzo [d] [M+H] " tiazol-2-il) tiazol-4-carboxamida 312 2- (2-clorobenzamido) -N- (4- 444 443 ++ metoxibenzo [d] tiazol-2- [ +H] " il) tiazol-4-carboxamida 313 2- (2-clorobenzamido) -N- (6- 428 427 +++ metilbenzo[d]tiazol-2- [M+H] " il) tiazol-4-carboxamida 314 2- (2-clorobenzamido) - 459 458 ++ nitrobenzo [d] tiazol-2- [M+H] " il) tiazol-4-carboxamida 315 2- (2-clorobenzamido) -N- ( 6- 458 457 + etoxibenzo [d] tiazol-2- [M+H] " il) tiazol-4-carboxamida 316 2- (2-clorobenzamido) -N- ( 6- 430 429 .++ hidroxibenzo [d] tiazol-2- [M+H] " il) tiazol-4-carboxamida 317 2- ( 2-clorobenzamido) -N- (6- 444 443 ++ metoxibenzo [d] tiazol-2- [M+H] " il) tiazol-4-carboxamida 318 2- (2-clorobenzamido) -N- (4- 428 427 + metilbenzo [d] tiazol-2- [M+H] " il) tiazol-4-carboxamida 319 2- ( 2-clorobenzamido) -N- (6- 432 431 +++ fluorobenzo [d] tiazol-2- [M+H] " il) tiazol-4-carboxamida 320 2- (2-clorobenzamido) -N- (6- 448 447 + clorobenzo [d]tiazol-2- [M+H] " il) tiazol-4 -carboxamida 321 N- ( 6-bromobenzo [d]tiazol-2- 493 492 + il) -2- (2-clorobenzamido) [M+H] " tiazol-4 -carboxamida 322 2- (2-clorobenzamido) -N- (4- 448 447 +++ clorobenzo [d] tiazol-2- [M+H] " il) tiazol-4-carboxamida 323 2- (2-clorobenzamido) -N- (5,6- 442 441 ++ dimetilbenzo [d] tiazol-2- [M+H] " il) tiazol-4-carboxamida 24 2- (2-clorobenzamido) -N- ( 6- 498 497 +++ ( trifluorometoxi ) benzo [d] [M+H] " tiazol-2-il) tiazol-4- , carboxamida 25 2- (2-clorobenzamido) -N- ( 6- 492 491 + (metilsulfonil) benzo [d] tiazol [M+H] " -2- il) tiazol-4-carboxamida 26 N- (5, 6-dimetil-lH- 479 478 + benzo [d] imidazol-2-il ) -2- ( 1- [M+H] " ( tiofen-2-il) ciclohexancarboxamido) tiazol- 4-carboxamida N- (5, 6-dimetil-lH- 431 430 + benzo [d] imidazol-2-il ) -2- ( 1- [M+H] " fenilciclopropancarboxamido ) tiazol-4-carboxamida N- (5, 6-dimetil-lH- 425 424 + benzo [d] imidazol-2-il) -2- [M+H] " (2, 5-dimetiltiofen-3- carboxamido) tiazol-4- carboxamida N- (5, 6-dimetil-lH- 385 386 + benzo [d] imidazol-2-il) -2- ( tetrahidrofuran-3- carboxamido) tiazol-4- carboxamida N- (5, 6-dimetil-lH- 463 462 + benzo [d] imidazol-2-il ) -2- ( 5- [M+H] " metil-2- ( trifluorometil ) furan-3-carboxamido) tiazol-4- carboxamida N- (5, 6-dimetil-lH- 372 373 + benzo [d] imidazol-2-il ) -2- (2-(dimetilamino) acetamido) tiazo 1-4-carboxamida 332 N- (5, 6-dimetil-lH- 480 479 + benzo [d] imidazol-2-il ) -2- ( 5- [M+H] " (morfolinometil ) furan-2- carboxamido) tiazol-4- carboxamida 333 ácido 2- (2- (2- 454 453 +++ metoxibenzamido) tiazol-4- [M+H] " carboxamido ) benzo [d] tiazol-6- carboxilico 334 2- ( 2-metoxibenzamido) -N- (6- 501 502 ++ (feniltio) -1H- benzo [d] imidazol-2-il) tiazol- -carboxamida 335 N- (4- (5, 6-dimetil-lH- 449 448 +++ benzo [d] imidazol-2- [M+H] " ilcarbamoil) tiazol-2-il) tieno [2, 3-b] piracin-6-carboxamida 336 N- (5, 6-dimetil-lH- 477 476 + benzo [d] imidazol-2-il) -2- (2- [M+H] " morfolinoisonicotinamido) tiazol-4-carboxamida 37 2- (2- (2-metoxibenzamido) 482 481 + tiazol-4-carboxamido) benzo [M+H] " [d] tiazol-6-carboxilato de etilo 338 N- (5-benzoil-lH- 496 495 +++ benzo [d] imidazol-2-il ) -2- (2- [M+H]" metoxibenzamido) tiazol-4- carboxamida 339 2- (2-metoxibenzamido) -N- (6- 494 493 +++ (trifluorometoxi) benzo [d] tiaz [M+H] " ol-2-il) tiazol-4-carboxamida 340 2- (2-metoxibenzamido) -N- (6- 478 477 + ( trifluorometil ) benzo [d] tiazo [M+H] " 1-2-il) tiazol-4-carboxamida 341 2- (2-metoxibenzamido) -N- (4- 440 441 +++ metoxibenzo [d] tiazol-2- il) tiazol-4-carboxamida 342 2- (2-metoxibenzamido) -N- (6- 424 423 + metilbenzo [d] tiazol-2- [M+H] " il) tiazol-4-carboxamida 343 2- (2-metoxibenzamido) -N- ( 6- 455 454 + nitrobenzo [d]tiazol-2- [M+H] " il) tiazol-4-carboxamida 344 N- ( 6-etoxibenzo [d]tiazol-2- 454 453 + il) -2- (2-metoxibenzamido) [M+H] " tiazole-4-carboxamida 345 4- (5, 6-dimetil-lH- 387 388 + benzo [d] imidazol-2- ilcarbamoil) tiazol-2- ilcarbamato de ter-butilo 346 N- (6-metil-lH- 461 462 +++ benzo [d] imidazol-2-il ) -2- (2- ( trifluorometoxi ) benzamido) tiazol-4 -carboxamida 347 N- ( 5-etoxi-lH-benzo [d] 491 492 +++ imidazol-2-il) -2- (2- (trifluorometoxi) benzamido) ti azol-4-carboxamida 348 N- ( 6-fluoro-lH- 465 466 +++ benzo [d] imidazol-2-il ) -2- (2- (trifluorometoxi) benzamido) ti azol-4-carboxamida 349 N- (1-etil-lH-benzo [d] 475 476 +++ imidazol-2-il ) -2- (2- (trifluorometoxi) benzamido) ti azol-4 -carboxamida 350 N- (5-nitro-lH- 492 493 +++ bezo [d] imidazol-2-il ) -2- (2- (trifluorometoxi) benzamido) tiazol-4 -carboxamida 351 N- (5-metil-7- 531 532 + (trifluorometil) -[1,2,4] triazol [1, 5-a] pirimidin-2- il) -2- (2- (trifluorometoxi ) benzamido) tiazol-4- carboxamida 352 N- (6-benzoil-lH- 551 552 + benzo [d] imidazol-2-il) -2- (2- ( trifluorometoxi ) benzamido ) tiazol- -carboxamida 353 N- (1-metil-lH- 461 462 +++ benzo [d] imidazol-2-il ) -2- (2- (trifluorometoxi) benzamido) tiazol-4 -carboxamida 354 N- (6-hidroxibenzo [d] tiazol-2- 426 425 +++ il) -2- ( 2-metioxibenzamido ) [M+H] " tiazol-4 -carboxamida 355 2- ( 2-metoxibenzamido ) -N- (4- 424 425 +++ metilbenzo [d] tiazol-2-. il) tiazol-4-carboxamida 356 N- ( 6-fluorobenzo [d]tiazol-2- 428 429 +++ il) -2- (2-metoxibenzamido) tiazol-4-carboxamida 357 N- ( 6-bromobenzo [d]tiazol-2- 488 487 +++ il) -2- (2-metoxibenzamido) [M+H] " tiazol-4 -carboxamida 358 N- ( 6-clorobenzo [d]tiazol-2- 444 445 +++ il) -2- (2-metoxibenzamido) tiazol-4 -carboxamida 359 N- ( 4-clorobenzo [d]tiazol-2- 444 445 +++ il) -2- (2-metoxibenzamido) tiazol-4 -carboxamida 360 N- ( 5 , 6-dimetilbenzo [djtiazol- 438 439 +++ 2-il) -2- (2-metoxibenzamido) tiazol- -carboxamida 361 2- (2-metoxibenzamido) -N- (6- 494 495 +++ trifluorometoxi ) benzo [d] tiazo 1-2-il) tiazol-4-carboxamida 362 2- (2-metoxibenzamido) -N- (6- 488 489 +++ (metilsulfonil ) benzo [d] tiazol 2- il) tiazol-4-carboxamida 363 etil éster del acido 2-{[2- 536 537 ++ ( 2 -Trifluorometoxi- benzoilamino) -tiazole-4- carbonil] -amino Jbenzotiazol- 6-carboxílico 364 N- (6-hidroxibenzo[d]tiazol-2- 480 481 ++ i] ) -2- (2- (trifluorometoxi ) benzamido) tiazol-4- carboxamida 365 N- (6-clorobenzo [d] tiazol-2- 498 499 ++ i] ) -2- (2- (trifluorometoxi ) benzamido) tiazol-4- carboxamida 366 N- ( 6-fluorobenzo [d]tiazol-2- 482 483 +++ il) -2- (2- (trifluorometoxi) benzamido) tiazol-4- carboxamida 367 N- ( 6-bromobenzo [d]tiazol-2- 542 543 +++ il) -2- (2- (trifluorometoxi ) benzamido) tiazol-4- carboxamida 368 N- ( 7-clorobenzo [d]tiazol-2- 498 499 + il) -2- (2- (trifluorometoxi ) benzamido) tiazol-4- carboxamida 369 N- (6- (metilsulfonil ) 542 541 ++ benzo [d]tiazol-2-il)-2-(2- [M+H] " (trifluorometoxi) benzamido) tiazol-4-carboxamida 370 N- ( 6-nitrobenzo [d]tiazol-2- 509 510 + il) -2- (2- ( trifluorometoxi ) benzamido) tiazol-4- carboxamida 371 N- ( 5-nitrobenzo [d]tiazol-2- 509 510 + il) -2- (2- (trifluorometoxi) benzamido) tiazol-4- carboxamida 372 N- (5-metoxibenzo [d] tiazol-2- 494 495 + il) -2- (2- (trifluorometoxi) benzamido) tiazol-4- carboxamida 373 N- (7-metoxibenzo [d]tiazol-2- 494 495 + il) -2- (2- (trifluorometoxi ) benzamido) tiazol-4- carboxamida 374 N- (5-etoxibenzo [d]tiazol-2- 508 509 + il) -2- (2- (trifluorometoxi ) benzamido) tiazol-4- carboxamida 375 2- (2- (trifluorometoxi) 532 533 + benzamido) -N- (5- ( trifluorometil) benzo [d] tiazol-2-il)tiazol-4- carboxamida 376 2- (2- ( trifluorometoxi ) 548 549 + benzamido) -N- (5- trifluorometoxi ) benzo [d] tiazol-2-il)tiazol-4- carboxamida 377 N- ( 5-fluorobenzo [d]tiazol-2- 482 481 + il) -2- (2- ( trifluorometoxi ) [M+H] " benzamido) tiazol-4- carboxamida Los datos biológicos se refieren a los resultados obtenidos del ensayo de inflamación con NF-KB. ["+" significa una CE50 de 30-100 µ?, "++" significa una CE50 de 10-30 µ? y "+++" significa una EC50 más pequeña de 10 µ?] Ensayo de proteasoma La actividad quimotript ica de proteasoma de 20S (Immatics, Tubingen) fue determinada usando el lector de placas Tecan Ultra y Suc-LLVT-AMC como sustrato (Bachem) . En los pozos de una placa de polipropileno de 96 pozos negra, se mezclaron 2µ1 del inhibidor respectivo disuelto de DMSO con 50 µ? de solución de sustrato (HEPES 25 mM pH 7.5 a 20°C, EDTA 0.5 mM y Suc-LLVT-AMC (en la concentración apropiada) y la reacción fue iniciada agregando 150 µ? de solución de proteasoma (1.3 µg/ml de proteasoma 20S en HEPES 25 mM pH 7.5 a 20°C, EDTA 0.5 mM, SDS al 0.033% (p/s) ) . La hidrólisis del sustrato fue seguida por espectroscopia de fluorescencia (longitud de onda de excitación: 360 nm; longitud de onda de emisión: 465 nm) durante 20 min a 30°C y las velocidades iniciales fueron calculadas y expresadas como el cambio en las unidades de fluorescencia relativa (RFU) por segundo. Para la determinación de los valores de IC50 (concentración de inhibidor requerida para la inhibición de 50%) se aplicaron al menos cuatro concentraciones de inhibidor diferentes. Cada uno de los datos puntuales fue registrado por triplicado. Las curvas fueron ajustadas con el programa adecuado.
Ensayo de Proliferación de Linfocitos T: Inhibición de monocitos de sangre periférica (PBMC) estimulados. Los PBMC fueron aislados de sangre de voluntarios sanos con la ayuda de tubos ACCUSPINMR System Histopaque®-1077, lavados y resuspendidos con 106 células/ml en medio de Eagle modificado de Dulbecco, con contenido del 10 % suero de carnero fetal y glutamina 2 mM. Las células fueron estimuladas con 2 µg/ml de fitohemoaglutinina en presencia del compuesto de prueba o vehículo blanco durante 72 h. 4 h antes del final del periodo de incubación, se agregó 5-bromo-2 ' -desoxiuridina (BrdU) para marcar las células proliferantes. Después de la incubación, las células fueron separadas por centrifugación y el sobrenadante de cultivo removido. El BrdU incorporado fue cuantificado con la ayuda de un ensayo inmunosorbente ligado a la enzima. Para la determinación de los valores de IC50 (concentración de inhibidor requerido para la inhibición del 50%) se aplicaron al menos cuatro concentraciones de inhibidor diferentes. Cada dato puntual fue registrado por triplicado. Las curvas fueron ajustadas con el programa adecuado. Sobre la base de los resultados obtenidos en el ensayo de proliferación de linfocitos T, los compuestos de la invención son adecuados para tratar enfermedades inflamatorias o enfermedades asociadas con células T.
Inhibición de la Inflamación Inducida por NF-KB: Para la determinación de la actividad antiinflamatoria de los compuestos se usó el Ensayo Instantáneo PRINCESS® NINA de Cell Culture Service GmBH. Este ensayo se basó en células reporteras A5 9-NF-KB-SEAP recombinantes presembradas en placas de fondo plano de 96 pozos. Cuando el gen reportero transfectado para SEAP (fosfatasa alcalina embriónica secretada) está bajo control transcripcional de un elemento sensible a NF-KB, la expresión de este reportero es activada tras la estimulación con TNF-a. La secreción de SEAP en el sobrenadante de cultivo puede ser detectada por el sustrato quimioluminiscente CSPD®. Los compuestos de prueba que inhiben la activación de NF-?? muestran actividad de SEAP reducida y lectura luminiscente reducida. Después de 18 h de reactivación a 37 °C, 5 % C02 y 90% de humedad relativa, las células fueron incubadas con 0.01 hasta 100 µ? de compuesto de prueba durante 4.5 h antes de la estimulación con 2ng/ml de TNF-a. Después de la estimulación con TNF-OÍ durante 22 h las fosfatasas endógenas fueron activadas y el sustrato CSPD® fue suministrado durante 40 min. La actividad de SEAP fue entonces cuantificada midiendo la luminiscencia como unidades de luz relativas (RLU) usando un lector Tecan Ultra. Cada dato puntual fue registrado por cuadruplicado y los valores de EC50 fueron calculados vía la función de ajuste y el Microsoft Excel Solver.

Claims (19)

REIVINDICACIONES
1. Compuesto de la fórmula general (Ih) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo con un ácido o una base, o profármacos o estereoisómeros de los mismos farmacéuticamente aceptables, donde A es NR2' , S o 0; t es 0 hasta ; r es 0, o 1; R2a es independientemente H, OH, SH, NH2, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi , alcoxi, alquilamino, hidroxialquilamino, halógeno, arilo, o heteroarilo ; R3a es H, OH, SH, NH2, -C (NR7 ) NR7' R8 , - (CH2) parilo, - (CH2) PNR7R8, -C(0)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(0)R8, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, alcoxi, alquilamino, hidroxialquilamino, halógeno, arilo, o heteroarilo; Rd es H, halógeno, alquilo, -C (NR7 ) NR7' R8 , - (CH2)parilo, - (CH2) PNR7R8, -C(0)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(0)R8, cicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, heteroarilo o arilo; R1 es -C(0)Ra, -C(0)CHR7R8, -C(0)NR7R8, -C(0)OR7, -R7C(0)R8, o -C(S)R7b; R2 es H, alquilo, cicloalquilo, heterociclo-alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, o heteroarilo, o R1 y R2 junto con el átomo de N- o el átomo de C- al cual se encuentran unidos forman un sistema anular monocíclico o policiclico de 3 a 8 miembros saturado o al menos parcialmente insaturado, donde al menos uno o más de los átomos de carbono en el anillo es un heteroátomo seleccionado de O, N, y S, y el anillo puede estar sustituido por uno o mas R9; R3 es H, -C (O) NRaRb, halógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, OH, SH, NR4 OR5 , NH2, hidroxialquilamino, alquilamino, alcoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, o haloalquiloxi ; Ra es H, halógeno, alquilo, -C (NR7) NR7<R8, (CH2)parilo, - (CH2 ) PNR7R8, arilo, -C(0)NR7R8, -N=CR7R8, NR7C(0)R8, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, o heteroarilo; Rb representa independientemente H, -CN, -OH, SH, -C02R4', -C(0)R4', -S02NR4', -NR4 R5', -C(0)NR7R8, -S02- alquilo, -S02R4', S03R4', -N=CR4'R5', -NR4C(0)R4", -NR-'-CO-haloalquilo, -N02, -NR4'-S02-haloalquilo, -NR '-S02- alquilo, -NR4'-CO-alquilo, -NR4' (CH2)pheteroarilo, alquilo, cicloalquilo, alquilamino, alcoxi, alquiltio, halógeno, haloalquilo, haloalquiloxi, -0 (CH2) P [0 (CH2) P] QOCH3, -C(NR4")NR4' bencimidazolilo, -C (NR4" ) NR4' - benzotiazolilo, -C (NR4 ' ' ) NR4 ' benzoxazolilo, hidroxialquilo, hidroxicicloalquilo, hidroxi-alquilamino, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; R4 , R4 , R5 son independientemente H, halógeno, alquilo, -C (NR7) NR7'R8, - (CH2) parilo, haloalquilo, (CH2)PNR7R8, -C(0)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(0)R8, cicloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, heteroarilo, o arilo; R7, R7' , R8 son independientemente H, halógeno, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, arilamino heteroarilo, o arilo; R7A es cicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, heteroarilo, o arilo; R7B es H, halógeno, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, heteroarilo, o arilo; X es NR2', 0, o S; Z es N o CR2'; R2' es H, alquilo, -C(0)NR7, -C(0)RB, cicloalquilo, heterocicloalquilo, haloalquilo, hidroxi-alquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, heteroarilo, o arilo; p es 1 hasta 6; q es 1 hasta 6; R9 representa independientemente H, -CN, -OH, SH, alcoxi, alquiltio, -C02R4', -C(0)R4A, -C(0)NR7R8, S02NR4', -NR4 R5' , -S02-alquilo, -S02R4', S03R4', -N=CR4'R5', -NR4'C(0)R4", -NR '-CO-haloalquilo, -N02, -NR4'-S02-haloalquilo, -NR4'-S02-alquilo, -NR '-CO-alquilo, NR4' (CH2) pheteroarilo, alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, halógeno, haloalquilo, alquilamino, 0(CH2)p[0(CH2)P]QOCH3, -C (NR4") NR 'bencimidazolilo, C(NR4")NR4'- benzotiazolilo, -C(NR ")NR4' benzoxazolilo, hidroxicicloalquilo, hidroxi- alquilamino, haloalquiloxi , heterocicloalquilo, - (CH2) PNR7COR8, arilo, o heteroarilo; R A es H, Ci-C6-alquilo, C2-C6-alquenilo, cicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquil-amino, alquilamino, -C (NR7) NR7'R8, - (CH2) parilo, (CH2)PNR7R8, -C(0)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(0)R8, halógeno, heteroarilo, o arilo; donde un grupo alquilo de Ci~C6, si no se establece otra cosa, denota un alquilo de Ci-C6 lineal o ramificado, la cual puede estar opcionalmente sustituida por uno o más sustituyentes R' ; R' es independientemente H, -C02R", -CONHR", -CR"0, -S02NR", -NR" -CO- haloalquilo, -N02, -NR"-S02-haloalquilo, -NR"-S02-alquilo, -S02-alquilo, -NR"-CO-alquilo, -CN, alquilo, cicloalquilo, alquilamino, alcoxi, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, halógeno, haloalquilo, haloalquiloxi , arilo, o heteroarilo; R" es independientemente H, haloalquilo, hidroxialquilo, alquilo, cicloalquilo, arilo, o heteroarilo; un grupo alquenilo de C2-C6, si no se establece otra cosa, denota un alquenilo de C2-C6 lineal o ramificado, la cual puede estar opcionalmente sustituida por uno o más sustituyentes R' ; un grupo alquilo, si no se establece otra cosa, denota un alquilo de C1-C6 lineal o ramificado, un alquenilo de C2-C6 lineal o ramificado, o un grupo alquenilo de C2-C6, el cual puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R' ; R' es como se definió anteriormente. .un grupo cicloalquilo denota un sistema anular no aromático que contiene de tres a ocho átomos de carbono, donde uno o más de los átomos de carbono en el anillo puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R' ; R' es como se definió anteriormente; un grupo heterocicloalquilo denota un sistema anular no aromático que contiene de dos a diez átomos de carbono y al menos un heteroátomo seleccionado de O, N, y S, donde uno o más de los átomos de carbono en el anillo puede estar sustituido por R' que es como se definió anteriormente ; un grupo alcoxi denota un grupo O-alquilo, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; un grupo alquitio denota un grupo S-alquilo, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; un grupo haloalquilo denota un grupo alquilo el cual está sustituido por uno a cinco átomos de halógeno, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; un grupo hidroxialquilo denota un grupo HO-alquilo, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente ; un grupo haloalquiloxi denota un grupo alcoxi el cual es sustituido por uno a cinco átomos de halógeno, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente un grupo hidroxialquilamino denota un grupo (HO-alquil) 2-N- o un grupo HO-alquil-NH- , siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; un grupo alquilamino denota un grupo HN-alquilo o un grupo N-dialquilo, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; un grupo halógeno es flúor, cloro, bromo, o yodo; un grupo arilo denota un grupo aromático que tiene de cinco a quince átomos de carbono, el cual puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes R' donde R' es como se definió anteriormente; un grupo arilamino denota un grupo HN-arilo o N-diarilo, siendo el grupo arilo como se definió anteriormente ; un grupo heteroarilo denota un grupo heterociclico aromático de .5- a .-. 10 miembros el cual contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, N, y S, donde el grupo heterociclico puede estar fusionado a otro anillo, y el grupo heterociclico o el anillo fusionado pueden estar ambos sustituidos independientemente por uno o más sustituyentes R' , donde R' es como se definió anteriormente ; con la condición de que los siguientes compuestos están excluidos donde R1 representa independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi , arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, arilalquilo o arilalquilo sustituido; R2 representa independientemente -NR3R4, R3 representa independientemente alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alquilamina, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi , arilo o heteroarilo; R4 representa independientemente alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alquilamina, alquiltio, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo o heteroarilo; R5 representa independientemente H, COR6, C02R6, SOR6, S02R6, S03R6, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, -NH2, alquilamina, -NR7COR6, halógeno, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo o heteroarilo; R6 representa independientemente H, alquilo, cicloalquilo, -NH2, alquilamina, arilo o heteroarilo; R7 representa independientemente H, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, arilo, o heteroarilo; p es 0, ó 1; q es 0, ó 1; X es CO o S02.
2. Un compuesto de la fórmula general (la) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo con un ácido o una base, o prefármacos o estereoisómeros del mismo farmacéuticamente aceptables, R es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi , arilo, o heteroarilo; R1 es independientemente alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo, o heteroarilo ; X es CO, CS o S02; Y es CO, CS o S02; Z es NR2 ' , S, u O; R2' es H, alquilo, -C(0)NR7, -C(0)R6, cicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquil- amino, alquilamino, heteroarilo, o arilo; Rc es independientemente H, OH, SH, NROR1, NH2, alquilamino, hidroxialquilamino, halógeno, CONRdRe, alcoxi, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo, o heteroarilo; Rd es H, halógeno, alquilo, -C(NR7)NR7 R8, -(CH2)p- arilo, - (CH2) PNR7R8, -C(0)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(0)R8, cicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxi-alquilamino, alquilamino, heteroarilo o arilo; R7, R7' representa independientemente H, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquil-amino, alquilamino, heteroarilo o arilo; R8 es H, NH2, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, heteroarilo o arilo; RE representa independientemente H, -CN, -OH, -SH, -C02R4', -C(0)R4', -S02NR4', -NR4'R5', -C(0)NR7R8, -S02-alquilo, -S02R4', S03R4', -N=CR4'R5', -NR4 C(0)R4", -NR4'-CO-haloalquilo, -N02, -NR4 ' -S02-haloalquilo, -NR4'-S02-alquilo, -NR4'-CO-alquilo, -NR4' (CH2) fheteroarilo, alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, alquilamino, arilhidroxi-alquilamino, alcoxi, alquiltio, -O (CH2) P [O (CH2) P] QOCH3, -C (NR4") NR4'-bencimidazolilo, -C (NR4" ) NR 'benzotiazolilo, - C (NR4" ) NR4 'benzoxazolilo, o heteroarilo; R4', R4 , R5' representa independientemente H, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, -C (NR7) NR7'R8, - (CH2) parilo, - (CH2) PNR7R8, -C(0)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(0)R8, halógeno, heteroarilo, o arilo p es 1 a 6 ; q es 1 a 6; R2 es independientemente R5 es independientemente H, COR6, C02R6, SOR6, S02R6, SO3R6, alquilo, cicloalquilo , alcoxi, -NH2, alquilamina, -NR7COR6, halógeno, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo , haloalquilo, haloalquiloxi , arilo o heteroarilo; R6 es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, amino, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, arilo o heteroarilo; donde un grupo alquilo, si no se establece otra cosa, denota un alquilo de Ci-C6, lineal o ramificado, un alquenilo de C1-C6 lineal o ramificado o un grupo alquinilo de C2-C6 lineal o ramificado, el cual puede opcionalmente estar sustituido por uno o más sustituyentes R' , R' , como se definió anteriormente. R' es independientemente H, -C02R", -CONHR", -CR"0, -S02NR", -NR"-C0- haloalquilo, -N02, -NR"-S02-haloalquilo, -NR"-S02-alquilo, -S02-alquilo, -NR"-CO-alquilo, -CN, alquilo, cicloalquilo, alquilamino, alcoxi, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, halógeno, haloalquilo, haloalquiloxi , arilo, o heteroarilo; R" es independientemente H, haloalquilo, hidroxialquilo, alquilo, cicloalquilo, arilo, o heteroarilo; un grupo cicloalquilo denota un sistema anular no aromático que contiene de tres a ocho átomos de carbono, donde uno o más de los átomos de carbono en el anillo pueden estar sustituidos por un grupo E, E siendo 0, S, SO, S02, N, o NR", siendo R" como se definió anteriormente; un grupo alcoxi denota un grupo 0-alquilo, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; un grupo alquiltio denota un grupo S-alquilo, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; un grupo haloalquilo denota un grupo alquilo el cual está sustituido por uno a cinco átomos de halógeno, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; un grupo hidroxialquilo denota un grupo H0-alquilo, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente ; un grupo haloalquiloxi denota un grupo alcoxi el cual está sustituido por uno a cinco átomos de halógeno, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; un grupo hidroxialquilamino denota un grupo (H0-alquil) 2~N- o un grupo HO-alquil-NH- , siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; un grupo alquilamino denota un grupo HN-alquilo o N-dialquilo, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente ; un grupo halógeno es fluór, cloro, bromo, o yodo; un grupo arilo denota un grupo aromático que tiene de cinco a quince átomos de carbono, el cual puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R' , donde R' es como se definió anteriormente; un grupo heteroarilo denota un grupo heterociclico de 5- a 10 miembros el cual contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, N, y S, donde el grupo heterociclico puede estar fusionado a otro anillo aromático y el grupo heterociclico o el anillo fusionado pueden estar ambos sustituidos independientemente por uno o más sustituyentes R' , donde R' es como se definió anteriormente .
3. Compuesto de la fórmula general (Ib) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo con un ácido o una base, profármacos o estereoisómeros del mismo farmacéuticamente aceptables, donde R1 es -C(0)R7, -C(0)CHR7R8, -C(0)NR7R8, -C(0)OR7, -R7C(0)R8, o -C(S)R7; R9 representa independientemente H, ¦ -CN, -OH, -SH, -C02R4' , -C(0)R4', -S02NR4', -NR4>R5', -C(0)NR7R8, -S02-alquilo, -S02R4' , S03R4', -N=CR4'R5', -NR4C(0)R4", -NR4'-CO-haloalquilo, -N02, -NR4'-S02-haloalquilo, -NR4' -S02-alquilo, -NR4'-CO-alquilo, -NR4' (CH2) pheteroarilo, heteroarilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, alquilamino, aril hidroxialquilamino, alcoxi, alquiltio, -O (CH2) p [0 (CH2) p] qOCH3, -C (NR4" ) NR ' -bencimidazolilo, -C (NR4") NR4'benzotiazolilo, -C(NR")NR4' benzoxazolilo, - (CH2) PNRCOR8, o alquilo; R4 es H, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, heteroarilo, o arilo; o R1 y R4 junto con el X al cual están unidos forman un compuesto saturado de 3 a 8 miembros o un sistema anular monociclico o policiclico al menos parcialmente insaturado, donde al menos un átomo de anillo es un heteroátomo seleccionado de 0, N, y S, y el anillo tiene opcionalmente uno o más sustituyentes R9; X es N, o CR2'; Y es CO, CS o S02; Z es NR2" , S, u 0; R2" es H, alquilo, -C(0)NR7, -C(0)Re, cicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxi-alquilamino, alquilamino, heteroarilo, o arilo; R2 ' es H, alquilo, -C(0)NR4', -C(0)R4', cicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxi-alquilamino, alquilamino, heteroarilo, o arilo; R4', R4", R5 representa independientemente H, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, -C (NR7) NR 'R8, - (CH2 ) parilo, - (CH2) PNR R8, -C(0)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(0)R8, halógeno, heteroarilo, o arilo; p es 1 a 6; q es 1 a 6; RA es independientemente H, OH, SH, NH2, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi , alcoxi, alquilamino, hidroxialquilamino, halógeno, arilo, o heteroarilo ; R es independientemente H, OH, SH, NH2, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, alcoxi, alquilamino, hidroxialquilamino, halógeno, arilo, o heteroarilo; RC es independientemente H, OH, SH, NR4'OR5', NH2, alquilamino, hidroxialquilamino, halógeno, CONRDRE, alcoxi, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo, o heteroarilo; RD es H, halógeno, alquilo, -C (NR7) NR7'R8, - (CH2) Parilo, - (CH2) PNR7R8, -C(0)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(0)R8, cicloalquilo , haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, heteroarilo o arilo; R7, R7' representa independientemente H, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquil-amino, alquilamino, heteroarilo o arilo; R8 es H, NH2, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, heteroarilo o arilo; Re representa independientemente H, -CN, -OH, -SH, -C02R4', -C(0)R4', -S02NR4', -NR4R5' , -C(0)NR7R8, -S02-alquilo, -S02R4', S03R4', -N=CR4 R5' , -NR4>C (0) R4", -NR4'-C0-haloalquilo, -N02, -NR4 ' -S02-haloalquilo, -NR4 '-S02-alquilo, -NR4'-CO-alquilo, -NR4 (CH2) pheteroarilo, alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, alquilamino, hidroxialquilamino, alcoxi, alquiltio, -0 (CH2) p [0 (CH2) p] q0CH3, C (NR4") NR4 'bencimidazolilo, -C (NR4") NR4 'benzotiazolilo, -C (NR4") NR4'benzoxazolilo, arilo o heteroarilo; R2 es independientemente A es N , 0, o CR2'; R5 es independientemente H, SOR7, S02R7, S03R7, -C(0)R7, -C(0)CHR7R8, -C(0)NR7R8, -C(0)OR7, -R7C(0)R8, -C(S)R7, -C (NR7) NR7R8, - ( CH2 ) parilo , - (CH2) PNR7R8, -C(0)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(0)R7', alquilo, cicloalquilo , alcoxi, -NH2, alquilamino, hidroxialquilamino, halógeno, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi , arilo o heteroarilo; n es de 0 a 2; donde un grupo alquilo, si no se establece otra cosa, denota un grupo alquilo de C1-C6 lineal o ramificado, un grupo alquenilo de C2-C6 lineal o ramificado o alquinilo de C2-C6 lineal o ramificado, el cual puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes R' ; R' como se definió anteriormente. R' es independientemente H, -C02R", -CONHR" , -CR"0, -S02NR", -NR"-CO-haloalquilo, -N02, -NR"-S02-haloalquilo, -NR"-S02-alquilo, -S02-alquilo, -NR"-CO-alquilo, -CN, alquilo, cicloalquilo, alquilamino, alcoxi, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, halógeno, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo, o heteroarilo; R" es independientemente H, haloalquilo, hidroxialquilo, alquilo, cicloalquilo, arilo, o heteroarilo; un grupo cicloalquilo denota un sistema anular no aromático que contiene de tres a ocho átomos de carbono, donde uno o más de los átomos de carbono en el anillo pueden estar sustituidos por un grupo E, E siendo 0, S, SO, S02, N, o NR", siendo R" como se definió anteriormente; un grupo alcoxi denota un grupo 0-alquilo, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; un grupo alquiltio denota un grupo S-alquilo, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; un grupo haloalquilo denota un grupo alquilo el cual está sustituido por uno a cinco átomos de halógeno, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; un grupo hidroxialquilo denota un grupo H0-alquilo, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente ; un grupo haloalquiloxi denota un grupo alcoxi el cual está sustituido por uno a cinco átomos de halógeno, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; un grupo hidroxialquilamino denota un grupo (H0-alquil)2-N- o un grupo HO-alquil-NH- , siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; un grupo alquilamino denota un grupo HN-alquilo o N-dialquilo, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente ; un grupo halógeno es fluór, cloro, bromo, o yodo; un grupo arilo denota un grupo aromático que tiene de cinco a quince átomos de carbono, el cual puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R' , donde R' es como se definió anteriormente; un grupo heteroarilo denota un grupo heterocíclico de 5- a 10 miembros el cual contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, N, y S, donde el grupo heterociclico puede estar fusionado a otro anillo y el grupo heterociclico o el anillo fusionado pueden estar ambos sustituidos independientemente por uno o mas sustituyentes R' , donde R' es como se definió anteriormente .
4. Compuesto de fórmula general (Ic) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos con un ácido o una base, o profármacos o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde R1 representa independientemente H, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo, o heteroarilo; X es CO, CS o S02; Y es CO, CS o S02; Z es NR2" , S, o 0; R2" es H, alquilo, -C(0)NR7, -C(0)Re, cicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxi-alquilamino, alquilamino, heteroarilo, o arilo; R4' , R4" , R5' representa independientemente H, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, -C (NR7) NR7' R8, - (CH2) p rilo, - (CH2) PNR7R8, -C(0)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(0)R8, halógeno, heteroarilo, o arilo; p es de 1 a 6; q es de 1 a 6;: m es de 0 a 4; r es 0 , o 1 ; t es 0, o 1 ; s es 0, o 1; Rb es independientemente H, OH, SH, NR4'OR5', NH2, alquilamino, hidroxialquilamino, halógeno, C0NRdRe, alcoxi, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi , arilo, o heteroarilo; Rc es independientemente H, OH, SH, NR4'OR5', NH2, alquilamino, hidroxialquilamino, halógeno, CONRdRe, alcoxi, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo, o heteroarilo; Rd es H, halógeno, alquilo, -C (NR7) NR7'R8, (CH2)Paril, - (CH2) PNR7R8, -C(0)NR7R8, -N=CR7R8, -NR7C(0)R8, cicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, heteroarilo o arilo; R7, R7' representa independientemente H, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, heteroarilo o arilo; R8 es H, NH2, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, alquilamino, heteroarilo o arilo; RE representa independientemente H, -CN, -OH, SH, -C02R4', -C(0)R4', -S02NR4', -NR R5 ' , -C(0)NR7R8, -S02-alquilo, -S02R4', S03R4', -N=CR4'R5', -NR4' C ( 0 ) R4" , -NR4'-CO-haloalquilo, -N02, -NR ' -S02-haloalquilo, -NR '-S02-alquilo, -NR4'-CO-alquilo, -NR4' ( CH2 ) pheteroarilo , alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, alquilamino, hidroxialquilamino, alcoxi, alquiltio, -0 (CH2) P [0 (CH2) P] QOCH3, C (NR4") NR4'bencimidazolilo, -C (NR4" ) NR4 'benztiazolilo, C (NR4") NR 'benzoxazolilo, arilo o heteroarilo; R3 es independientemente H, OH, SH, NR4'OR5' , NH2, hidroxialquilamino, alquilamino, halóqeno, C0NRDRE, alcoxi, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, arilo, o heteroarilo; donde un grupo alquilo, si no se establece otra cosa, denota un grupo alquilo de C1-C6 lineal o ramificado, un grupo alquenilo de C2-C6 lineal o ramificado o alquinilo de C2-C6 lineal o ramificado, el cual puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes R' ; donde R' es como se definió anteriormente; R' es independientemente H, -C02R", -CONHR" , - CR"0, -S02NR", -NR"-CO-haloalquilo, -N02, -NR"-S02-haloalquilo, -NR"-S02-alquilo, -S02-alquilo, -NR"-CO-alquilo, -CN, alquilo, cicloalquilo, alquilamino, alcoxi, -OH, -SH, alquiltio, hidroxialquilo, hidroxialquilamino, halógeno, haloalquilo, haloalquiloxi , arilo, o heteroarilo; R" es independientemente H, haloalquilo, hidroxialquilo, alquilo, cicloalquilo, arilo, o heteroarilo ; un grupo cicloalquilo denota un sistema anular no aromático que contiene de tres a ocho átomos de carbono, donde uno o más de los átomos de carbono en el anillo pueden estar sustituidos por un grupo E, E siendo O, S, SO, S02, N, o NR", siendo R" como se definió anteriormente; un grupo alcoxi denota un grupo O-alquilo, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; un grupo alquiltio denota un grupo S-alquilo, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; un grupo haloalquilo denota un grupo alquilo el cual está sustituido por uno a cinco átomos de halógeno, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; un grupo hidroxialquilo denota un grupo H0-alquilo, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; un grupo haloalquiloxi denota un grupo alcoxi el cual está sustituido por uno a cinco átomos de halógeno, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; un grupo hidroxialquilamino denota un grupo (H0-alquil) 2_N- o un grupo HO-alquil-NH- , siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente; un grupo alquilamino denota un grupo HN-alquilo o N-dialquilo, siendo el grupo alquilo como se definió anteriormente ; un grupo halógeno es fluór, cloro, bromo, o yodo; un grupo arilo denota un grupo aromático que tiene de cinco a quince átomos de carbono, el cual puede estar sustituido por uno o más sustituyentes R' , donde R' es como se definió anteriormente; un grupo heteroarilo denota un grupo heterociclico de 5- a 10 miembros el cual contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, N, y S, donde el grupo heterociclico puede estar fusionado a otro anillo aromático y el grupo heterociclico o el anillo fusionado pueden estar ambos sustituidos independientemente por uno o mas sustituyentes R' , donde R' es como se definió anteriormente.
5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para el uso como un medicamento.
6. Composición que contiene un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y un soporte o diluente farmacéuticamente aceptable.
7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o la composición de la reivindicación 6 para el tratamiento o prevención de una enfermedad caracterizada por la hiperproliferación de células.
8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o la composición de la reivindicación 6 para el tratamiento o prevención de una enfermedad resultante de isquemia y/o daño por reperfusión de órganos y/o partes del cuerpo seleccionado del grupo que comprende corazón, cerebro, miembros periféricos, riñon, hígado, bazo y pulmón, y/o donde la disfunción endotelial está asociada con enfermedades seleccionadas de un gurpo que comprende infartos como infarto al miocardio e isquemia crítica de miembros, y/o donde la disfunción endotelial está asociada con enfermedades seleccionadas del grupo que comprende enfermedades isquémicas, infarto al miocardio y enfermedades isquémicas de órganos.
9. Compuesto según "cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o la composición de la reivindicación 6 para el tratamiento o prevención de enfermedades o trastornos neurológicos seleccionados del grupo que comprende enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Creutzfeld-Jacob, Demencia corporal de Lewy, esclerosis lateral amiotrófica, apoplejía, epilepsia, esclerosis múltiple, miastenia gravis, enfermedad de Huntington, síndrome de Down, ceguera nerviosa y enfermedad de Meniere.
10. Compuesto o composición según . la reivindicación 7, donde la enfermedad es seleccionada del grupo que consiste de psoriasis, dermatitis atópica, alopecia areata, alopecia total, alopecia subtotal, alopecia universal, alopecia difusa, lupus eritematoso de la piel, liquen plano, dermatomiosis de la piel, eczema atópico, morfea, esclerodermia, psoriasis vulgar, psoriasis capitis, psoriasis guttata, psoriasis inversa, alopecia areata tipo ofiasis, alopecia androgénica, eczema de contacto alérgico, eczema de contacto irritante, eczema de contacto, pénfigo vulgar, pénfigo foliáceo, pénfigo vegetans, penfigoide de la mucosa cicatrizante, penfigoide buloso, penfigoide mucoso, dermatitis, dermatitis herpetiforme de duhring, urticaria, necrobiosis lipoídica, eritema nodoso, liquen vidal, prurito simple, prurito nodular, prurito agudo, dermatosis de IgA lineal, dermatosis ligera polimórfica, eritema Solar, liquen escleroso y atrófico, exantema de la piel, exantema por fármacos, púrpura crónica progresiva, eczema dihidrótico, Eczema, exantema por fármacos fijo, reacción fotoalérgica de la piel, liquen simple erioral, dermatitis y "Enfermedad Injerto contra Anfitrión", acné, rosácea, descamación, queloides y vitíligo, queratosis actínica, hiperqueratosis como hiperqueratosis epidermolítica, Hiperqueratosis Lenticulares Perstans, Queratosis pilaris e Ictiosis.
11. Compuesto o composición según la reivindicación 7, donde la enfermedad es seleccionada del grupo que consiste de tumores hematológicos o sólidos.
12. Compuesto o composición según la reivindicación 11, donde la enfermedad es seleccionada del grupo que consiste de cáncer de próstata, melanoma, cáncer de ovario y mieloma múltiple.
13. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o la composición según la reivindicación 6 para el tratamiento o prevención de una enfermedad autoinmune o una enfermedad inflamatoria.
14. Compuesto "o composición según la reivindicación 13, donde la enfermedad es la artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad del intestino inflamatorio, enfermedades inflamatorias de la piel o lupus eritematoso .
15. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o la composición según la reivindicación 6 para el tratamiento o prevención de la apoplejía, daño por reperfusión y enfermedad de Alzheimer.
16. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o la composición según la reivindicación 6 para el tratamiento o prevención de una enfermedad viral.
17. Compuesto o composición según la reivindicación 16, donde la enfermedad viral es la hepatitis B, hepatitis C, · infecciones por virus de la influenza, SIDA (infecciones por VIH) e infecciones por virus del papiloma humano.
18. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o la composición según la reivindicación 6 para el tratamiento o prevención de la arteriosclerosis.
19. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o la composición según la reivindicación 6 para el tratamiento o prevención de osteoporosis .
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0911497B8 (pt) * 2008-05-05 2021-05-25 Merck Patent Gmbh derivados de nip tiazol, seu processo de fabricação, medicamento, composição farmacêutica, e kit
AU2009316786A1 (en) * 2008-11-19 2010-05-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of diacylglycerol acyltransferase
WO2013049407A2 (en) * 2011-09-30 2013-04-04 Kineta, Inc Anti-viral compounds
JP6619731B2 (ja) * 2013-06-18 2019-12-11 ４エスツェー アクチェンゲゼルシャフト Ｄｙｒｋキナーゼ阻害剤としての２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル化合物
DK3099684T3 (en) * 2014-01-29 2018-07-16 Ucb Biopharma Sprl HETEROARYLAMIDS AS INHIBITORS OF PROTEIN AGGREGATION
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Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004067510A (ja) * 1997-12-26 2004-03-04 Mitsubishi Pharma Corp 新規イミダゾール誘導体
WO2002064558A2 (en) * 2001-02-14 2002-08-22 Sankyo Company, Limited Oxazole derivatives, their preparation and their use as cytokine inhibitors
GB0230162D0 (en) * 2002-12-24 2003-02-05 Metris Therapeutics Ltd Compounds useful in inhibiting angiogenesis
FR2856685B1 (fr) * 2003-06-25 2005-09-23 Merck Sante Sas Derives de thiazolylpiperidine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2005079791A1 (en) * 2004-02-12 2005-09-01 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Thiophene -2- carboxylic acid - (1h - benzimidazol - 2 yl) - amide derivatives and related compounds as inhibitors of the tec kinase itk (interleukin -2- inducible t cell kinase) for the treatment of inflammation, immunological and allergic disorders
EP1797084A1 (en) * 2004-09-20 2007-06-20 4Sc Ag NOVEL HETEROCYCLIC NF-kB INHIBITORS
NZ565470A (en) * 2005-07-29 2010-11-26 4Sc Ag Novel heterocyclic NF-kB inhibitors

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