EA018920B1 - Производные тиазола в качестве ингибиторов 11-бета-гидроксистероид дегидрогеназы-1 - Google Patents

Производные тиазола в качестве ингибиторов 11-бета-гидроксистероид дегидрогеназы-1 Download PDF

Info

Publication number
EA018920B1
EA018920B1 EA201001737A EA201001737A EA018920B1 EA 018920 B1 EA018920 B1 EA 018920B1 EA 201001737 A EA201001737 A EA 201001737A EA 201001737 A EA201001737 A EA 201001737A EA 018920 B1 EA018920 B1 EA 018920B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
thiazol
piperidin
carboxylic acid
cyclohexyl
thiazole
Prior art date
Application number
EA201001737A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201001737A1 (ru
Inventor
Каролине Лериш
Денис Карньато
Дидье Роше
Кристине Шарон
Лильяне Доаре
Original Assignee
Мерк Патент Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерк Патент Гмбх filed Critical Мерк Патент Гмбх
Publication of EA201001737A1 publication Critical patent/EA201001737A1/ru
Publication of EA018920B1 publication Critical patent/EA018920B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/46—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of glucocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Abstract

Изобретение относится к производным тиазола в качестве селективных ингибиторов фермента 11-бета-гидроксистероид дегидрогеназа 1 типа (11-β-HSD-1) и к применению таких соединений для лечения и предотвращения метаболического синдрома, диабета, резистентности к инсулину, ожирения, нарушения обмена липидов, глаукомы, остеопороза, нарушений познавательной способности, тревоги, депрессии, иммунных нарушений, гипертонии и других заболеваний и состояний.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к производным тиазолов в качестве селективных ингибиторов фермента 11-бета-гидроксистероид дегидрогенеза 1 типа (11β-Η8Ό-1) и к применению таких соединений для лечения и/или профилактики метаболического синдрома, диабета, резистентности к инсулину, ожирения, нарушений обмена липидов, глаукомы, остеопороза, расстройств познавательной способности, тревоги, депрессии, иммунных нарушений, гипертонии и других заболеваний и состояний.
Уровень техники
Гидроксистероид-дегидрогеназы (Η8Ό) регулируют использование и активацию рецепторов стероидных гормонов путем превращения стероидных гормонов в их неактивные метаболиты. Для обзора последних исследований см. ЫоЬе1 е! а1., Еиг. 1. Вюсйет. 2001, 268:4113-4125.
Существуют различные классы Η8Ό. 11-бета-гидроксистероид дегидрогеназы (11β-Η8Ό) катализируют взаимопревращение активных глюкокортикоидов (таких как кортизол и кортикостерон) и их инертных форм (таких как кортизон и 11-дегидрокортикостерон). Изоформа 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназы 1 типа (11β-Η8Ό-1) широко в большом количестве экспрессируется в печени, жировой ткани, головном мозге, легких и других глюкокортикоидных тканях, тогда как экспрессия изоформы 2 (11β-Η8Ό-2) ограничивается тканями, которые экспрессируют минералокортикоидный рецептор, такими как почки, кишка и плацента. Поэтому ингибирование 11β-Η8Ό-2 связано с тяжелыми побочными действиями, такими как гипертония.
Избыток кортизола связан с различными заболеваниями, включая диабет, ожирение, дислипидемию, резистентность к инсулину и гипертонию. Введение ингибиторов 11β-Η8Ό-1 снижает уровень кортизола и других Πβ-гидроксистероидов в целевых тканях, уменьшая, таким образом, действия избыточных количеств кортизола и других 11β-гидроксистероидов. Следовательно, 11β-Η8Ό-1 является потенциальной мишенью для терапии, связанной с различными заболеваниями, которые могут быть облегчены путем уменьшения действия глюкокортикоидов. Таким образом, ингибирование 11β-Η8Ό-1 можно использовать для предотвращения, лечения или контролирования заболеваний, опосредованных чрезмерно высокими уровнями кортизола и других Πβ-гидроксистероидов, таких как диабет, ожирение, гипертония или дислипидемия. Ингибирование активности 11β-Η8Ό-1 в головном мозге, которое приводит к снижению уровня кортизола, также может быть полезным для лечения или уменьшения тревоги, депрессии, познавательных расстройств или возрастного нарушения познавательной функции (8еск1, е! а1., Еибостто1оду, 2001, 142:1371-1376).
Кортизол является важным и хорошо изученным противовоспалительным гормоном, который также действует как антагонист по отношению к действию инсулина в печени, уменьшая, таким образом, чувствительность к инсулину, что приводит к повышению глюконеогенеза и повышенным уровням глюкозы в печени. Для пациентов с нарушенной переносимостью глюкозы существует большая вероятность развития диабета 2 типа в присутствии чрезмерно высоких уровней кортизола (Бойд е! а1., 1. Ехр. Меб. 1936, 63:465-490; Иои^ау. Еибостто1оду, 1942, 30:884-892). Дополнительно, было подробно доказано, что 11β-Η8Ό-1 играет важную роль в регуляции локального действия глюкокортикоидов и образования глюкозы в печени (1ат1е5ои е! а1., 1. Еибостток 2000, 165:685-692). В ^а1кет, е! а1., 1. Сйи. Еибостшок Ме!аЬ. 1995, 80:3155-3159 было описано, что введение неспецифического ингибитора 11β-Η8Ό-1 карбеноксолона приводит к улучшению чувствительности к инсулину в печени у людей.
Кроме того, гипотетический механизм действия 11β-Η8Ό-1 при лечении диабета был подтвержден в различных экспериментах, проведенных на мышах и крысах. В этих исследованиях было показано, что уровни мРНК и активности двух ключевых ферментов для образования глюкозы в печени, фосфоенолпируват-карбоксикиназы (РЕРСК) и глюкозо-6-фосфатазы (С6Р-азы) уменьшаются при введении ингибиторов 11β-Η8Ό-1. Дополнительно, было показано, что уровни глюкозы в крови и образования глюкозы в печени уменьшены у мышей с выключенной 11β-Η8Ό-1. Дополнительные данные, собранные с помощью мышиной выключенной модели, также подтверждают тот факт, что ингибирование 11β-Η8Ό-1 не будет вызывать гипогликемии, поскольку исходные уровни РЕРСК и С6Р-азы регулируются независимо от глюкокортикоидов (Ко!е1еу!кеу е! а1., Ргос. Ыа!1. Лсаб. 8ск И8Л, 1997, 94:14924-14929).
Таким образом, введение терапевтически эффективного количества ингибитора 11β-Η8Ό-1 является эффективным для лечения, контролирования и облегчения симптомов диабета, в особенности инсулиннезависимого диабета (ΝΙΌΌΜ, сахарный диабет 2 типа) и регулярное введение терапевтически эффективного количества ингибитора 11β-Η8Ό-1 замедляет или предотвращает проявление диабета, в особенности у людей.
Действие повышенных уровней кортизола также наблюдали у пациентов с синдромом ИценкоКушинга, который представляет собой нарушение обмена веществ, характеризующееся высокими концентрациям кортизола в кровотоке. У пациентов с синдромом Иценко-Кушинга часто развивается инсулиннезависимый сахарный диабет (ΝΙΌΌΜ).
Избыточные уровни кортизола также связаны с ожирением, возможно, вследствие повышения глюконеогенеза в печени. Абдоминальное ожирение тесно связано с непереносимостью глюкозы, диабетом,
- 1 018920 гиперинсулинемией, гипертриглицеридемией и другими факторами метаболического синдрома, такими как высокое кровяное давление, повышение ЛОНП и снижение НБЬ (Моп!адие с1 а1., Диабет, 2000, 49:883-888). У этих субъектов активность 11β-Η8Ό-1 в жировой ткани существенно увеличивается и коррелирует с массой тела. Также было описано, что ингибирование 11β-Η8Ό-1 в преадипоцитах (стромальных клетках) приводит к снижению скорости дифференциации в адипоциты. Это прогнозировано приводит к снижению распространения (возможному уменьшению) сальникового жирового депо, что может приводить к снижению центрального ожирения (Вида1кка е1 а1., Бапсе1. 1997, 349:1210-1213).
Таким образом, введение эффективного количества ингибитора 11β-Η8Ό-1 полезно для лечения или контролирования ожирения. Продолжительное лечение с помощью ингибитора 11β-Η8Ό-1 также является полезным для замедления или предотвращения проявления ожирения, в особенности, если пациент использует ингибитор 11 β-Η8Ό-1 в комбинации с диетой и физической нагрузкой.
Путем уменьшения резистентности к инсулину и поддержания нормальных концентраций глюкозы в сыворотке крови соединения согласно настоящему изобретению также являются полезными для лечения и предотвращения состояний, которые сопровождают диабет 2 типа и резистентность к инсулину, включая метаболический синдром, ожирение, реактивную гипогликемию и диабетическую дислипидемию.
Ингибирование 11β-Η8Ό-1 в зрелых адипоцитах, как ожидают, будет ослаблять секрецию ингибитора 1 активатора плазминогена (ΡΑΙ-1), который является независимым фактором риска сердечнососудистых заболеваний, как описано в Η31Ειιχ е1 а1., 1.; С1ш. ЕпбостшоЕ Ме1аЬ. 1999, 84:4097-4105. Дополнительно, было показано, что существует взаимосвязь между активностью глюкокортикоидов и определенными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. Это подтверждает тот факт, что уменьшение действий глюкокортикоидов будет являться полезным для лечения или предотвращения определенных сердечно-сосудистых заболеваний (^а1кет е1 а1., Ηуρе^ίсηκ^оη 1998, 31:891-895 и Ргакег е1 а1., Ηуρе^ίсηκ^оη, 1999, 33:1364 1368).
Поскольку гипертония и дислипидемия способствуют развитию атеросклероза, а ингибирование активности 11 β-Η8Ό-1 и уменьшение количества кортизола являются благоприятным для лечения или контролирования гипертонии, то введение терапевтически эффективного количества ингибитора 11β-Η8Ό-1 согласно настоящему изобретению также может быть особенно благоприятным для лечения, контролирования или замедления проявления или предотвращения атеросклероза.
11β-Η8Ό-1 также вовлечен в процесс контроля аппетита и, следовательно, полагают, что он играет дополнительную роль в нарушениях, связанных с избыточным весом. Известно, что адреналэктомия ослабляет влияние голодания как на повышение потребления пищи, так и на экспрессию нейропептида Υ в гипоталамусе. Это подтверждает тот факт, что глюкокортикоиды принимают участие в активации потребления пищи и что ингибирование 11β-Η8Ό-1 в головном мозге может повышать сытость и, таким образом, приводить к снижению потребления пищи (ХУообк е! а1., 8с1еисе, 1998, 280:1378-1383).
Другое возможное терапевтическое действие, связанное с модуляцией 11β-Η8Ό-1, относится к различным компонентам поджелудочной железы. Описано, что ингибирование 11β-Η8Ό-1 в мышиных β-клетках поджелудочной железы повышает стимулированную глюкозой секрецию инсулина (Бауаш е! а1., 1. Вю1. СНет. 2000, 275:34841-34844). Это следует из вышеописанного открытия, что глюкокортикоиды отвечают за уменьшение высвобождения поджелудочной железой инсулина в условиях ίη νίνο (В111аибе1 е! а1., Ηοηη. Ме1аЬ. Век. 1979, 11:555-560). Таким образом, подтверждается тот факт, что ингибирование 11β-Η8Ό-1 будет приводить к другим благоприятным действиям для лечения диабета, отличающимся от предсказанных действий на печень и уменьшение уровня липидов.
Чрезмерные уровни кортизола в головном мозге также могут приводить к разрушению или нарушению функций нейронов путем потенцирования нейротоксинов. Введение эффективного количества ингибитора 11β-Η8Ό-1 приводит к уменьшению, улучшению, контролированию или предотвращению познавательных расстройств, связанных со старением и нарушением функции нейронов. Познавательные расстройства связаны со старением и чрезмерными уровнями кортизола в головном мозге (см. ТВ. 8еск1 и В.В. ^а1кет, Епкостшо1оду, 2001, 142:1371-1376 и ссылки, процитированные в этом источнике). 11β-Η8Ό-1 также регулирует активность глюкокортикоидов в головном мозге и, таким образом, влияет на нейротоксичность (Ва_)ап е! а1., №игокс1епсе, 1996, 16:65-70; 8еск1 е! а1., Иесгоепбосппок 2000, 18:4999). Известно влияние стресса и/или глюкокортикоидов на познавательную функцию (бе Онегтат е! а1., ИаШте, 1998, 394:787-790), и неопубликованные результаты указывают на значительное улучшение памяти у крыс, которых лечили неспецифическим ингибитором 11β-Η8Ό-1. Эти результаты, дополнительно к известным действиям глюкокортикоидов в головном мозге, свидетельствуют, что ингибирование 11β-Η8Ό-1 в головном мозге может обладать положительным терапевтическим действием для лечения тревоги, депрессии и сходных состояний (ТгопсНе е! а1., №1Шге Сепекск, 1999, 23:99-103). 11β-Η8Ό-1 восстанавливает 11-дегидрокортикостерон до кортикостерона в гипокампальных клетках и может потенцировать нейротоксичность киназы, что приводит к нарушениям обучаемости, связанных со старением. Следовательно, полагают, что селективные ингибиторы 11β-Η8Ό-1 защищают от снижения функции
- 2 018920 гипокампа при старении (Уаи е! а1., Ргос. Ναΐΐ. Асай. 8с1. И8А, 2001, 98:4716-4721). Следовательно, существует гипотеза, что ингибирование 11β-Η8Ό-1 в головном мозге человека будет защищать от опасных опосредованных глюкокортикоидами действий на функцию нейронов, таких как познавательные расстройства, депрессия и повышенный аппетит.
Кроме того, полагают, что 11β-Η8Ό-1 принимает участие в иммуномодуляции на основе общего представления о том, что глюкокортикоиды подавляют иммунную систему. Известно о существовании функционального взаимодействия между иммунной системой и осью НРА (гипоталамус-гипофизнадпочечники) (Коок, Ваййет'к С1ш. Епйосгшо1. Ме!аЬ. 2000, 13:576-581), и глюкокортикоиды помогают поддерживать равновесие между опосредованными клетками ответными реакциями и гуморальными ответными реакциями.
Повышенная активность глюкокортикоидов, которая может быть индуцирована стрессом, связана с гуморальным ответом, и, по существу, ингибирование 11β-Η8Ό-1 может приводить к сдвигу ответной реакции по направлению к ответным клеточным реакциям. При определенных болезненных состояниях, таких как туберкулез, проказа и псориаз, и даже в условиях избыточного стресса высокая активность глюкокортикоидов сдвигает ответную иммунную реакцию, если в действительности клеточная ответная реакция может быть более благоприятной для пациента. Ингибирование активности 11β-Η8Ό-1 и сопутствующее уменьшение уровней глюкокортикоидов с другой стороны сдвигает ответную иммунную реакцию в направлении клеточной ответной реакции (Ό. Макоп, 1ттипо1оду Тойау. 1991, 12:57-60 и С.А.УГ Коок, ВайНет'к С1ш. Епйостшок Ме!аЬ., 1999, 13:576-581). В таком случае альтернативная полезность ингибирования 11β-Η8Ό-1 будет проявляться в поддержке временной иммунной ответной реакции в ассоциации с иммунизацией для обеспечения получения клеточной ответной реакции.
Результаты последних исследований свидетельствуют, что уровни рецепторов-мишеней глюкокортикоидов и Η8Ό связаны с чувствительностью к глаукоме (1. 8!окек е! а1., ИкеА Орй!йа1то1. 2000, 41:1629-1638). Дополнительно, недавно было сообщено о связи между ингибированием 11β-Η8Ό-1 и снижением внутриглазного давления (Аа1кег е! а1., постер Р3-698 на Конференции эндокринологов 12-15 июля 1999 г., 8аи Э|едо). Показано, что введение неспецифического ингибитора 11β-Η8Ό-1 карбеноксолона приводит к уменьшению внутриглазного давления на 20% у нормальных пациентов. В глазах, 11β-Η8Ό-1 экспрессируется только в базальных клетках эпителия роговицы, непигментированном эпителии роговицы (участке продуцирования воды), ресничной мышце и сфинктере и расширяющих мышцах радужной оболочки. В отличие от этого, отдаленный изофермент 11-гидроксистероид-дегидрогеназа 2 типа (11β-Η8Ό-2) значительно экспрессируется в непигментированном реснитчатом эпителии и эндотелии роговицы. В трабекулярной сети не было обнаружено Η8Ό, которая является участком дренажа. Следовательно, установлено, что 11β-Η8Ό-1 принимает участие в образовании воды и ингибирование активности 11β-Η8Ό-1 полезно для уменьшения внутриглазного давления для лечения глаукомы.
Глюкокортикоиды также имеют большое значение для развития и функционирования скелета, но их избыточное количество является вредным для такого развития и функционирования. Индуцированная глюкокортикоидами потеря костной массы частично обусловливается подавлением пролиферации остеобластов и синтеза коллагена, как описано в С.Н. К1т е! а1., 1. Еийостшок 1999, 162:371-379. Было описано, что отрицательное воздействие глюкокортикоидов на образование костных узлов может уменьшаться при введении карбеноксолона, который является неспецифическим ингибитором 11β-Η8Ό-1 (С.С. Ве11о\\ъ е! а1., Вопе, 1998, 23:119-125). Дополнительные исследования подтверждают тот факт, что 11β-Η8Ό-1 может отвечать за повышенные уровни активного глюкокортикоида в остеокластах и, следовательно, за увеличение резорбции кости (М.8. Соорег е! а1., Вопе, 2000, 27:375-381). Эти данные подтверждают, что ингибирование 11β-Η8Ό-1 может иметь благоприятное воздействие при остеопорозе посредством одного или нескольких механизмов, которые могут действовать параллельно.
Ингибиторы 11β-Η8Ό-1 известны, например, из АО 04/10629, АО 03/065983, АО 04/089896, АО 04/089380, АО 04/065351, АО 04/033427 или АО 04/041264. Для последнего обзора см. М. Аатй и 1.К. 8еск1 (Эгид Эйсоуегу Тойау; июнь 2007 г., с. 504-520) и С.Э. Воу1е, Т.1. Ко^а18к1 и Ь. ΖΙκΗΐβ (Аппиа1 теройк ш тей1с1па1 сйетМгу; 2006, 41, 127-140). Однако Νίρ тиазолы не описаны в качестве активных 11β-Η8Ό-1 ингибиторов.
Производные тиазолов описаны, например, в АО 2007/11805, АО 2007/123269, АО 2007/104557, АО 2007/104558, ЕР 1832586, АО 2007/014290, АО 2007/016979, АО 2006/032322, АО 2005/116653, АО 2005/074934, АО 2004/058751, АО 2004/058750, АО 2004/041815, АО 2001/74788, АО 97/15567, АО 2005/113522, И8 2005/0250784, И8 2005/0234033, АО 2005/049018, АО 02/088093, АО 98/46599, АО 98/28282, АО 96/25414, И8 2006/247253, И8 2006/069102, ЕК 2865733, ЕК 2856685, ЬеЬап 1. е! а1. (Вюотд. Мей. Сйет. Ье!. 2007, 17:5858-5862) и Хпд Ь. е! а1. (1. Сотр. Мо1ес. Веядп. 2004, 18:333-344).
Однако раскрытие этих публикаций не охватывает производных тиазола согласно настоящему изобретению, а также не охватывает применение раскрытых соединений в качестве 11-β-Η8Ό-1 ингибиторов.
Цитирование любой ссылки в данном описании не является утверждение того, что эта ссылка относится к известному уровню техники для данного изобретения.
- 3 018920
Описание изобретения
Задачей настоящего изобретения является обеспечение новых производных тиазола, которые действуют в качестве 11-β-Η8Ό-1 ингибиторов.
Задача настоящего изобретения неожиданно была решена в одном аспекте путем обеспечения производных тиазола и их применение в качестве 11-β-Η8Ό-1 ингибиторов, которые выбирают из группы, включающей:
a) 3,3-диметил-1-{4-[4-(октагидрохинолин-1-карбонил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-ил}бутан-1-он;
b) (октагидрохинолин-1 -ил)-{2-[1 -(пиридин-3 -карбонил)пиперидин-4-ил]тиазол-4-ил}метанон;
c) циклогексил-циклопропил-амид 2-(1-циклогексанкарбонилпиперидин-4-ил)тиазол-4-карбоновой кислоты;
б) циклогексил-циклопропил-амид 2-(1-циклопентанкарбонилпиперидин-4-ил)тиазол-4-карбоновой кислоты;
е) циклогексил-циклопропил-амид 2-(1 -циклобутанкарбонилпиперидин-4-ил)тиазол-4-карбоновой кислоты;
ί) циклогексил-циклопропил-амид 2-(1 -циклопропанкарбонилпиперидин-4-ил)тиазол-4-карбоновой кислоты;
д) циклогексил-циклопропил-амид 2-[1-(3 -циклопентилпропионил)пиперидин-4-ил]тиазол-4карбоновой кислоты;
11) циклогексил-циклопропил-амид 2-[1-(2-этилбутирил)пиперидин-4-ил]тиазол-4-карбоновой кислоты;
ί) циклогексил-циклопропил-амид 2-[1-(3,3-диметилбутирил)пиперидин-4-ил]тиазол-4-карбоновой кислоты;
_]) циклогексил-циклопропил-амид 2-[1-(3-метилбутирил)пиперидин-4-ил]тиазол-4-карбоновой кислоты;
k) циклогексил-циклопропил-амид 2-(1-изобутирилпиперидин-4-ил)тиазол-4-карбоновой кислоты;
l) циклогексил-циклопропил-амид 2-(1-пентаноилпиперидин-4-ил)тиазол-4-карбоновой кислоты;
т) циклогексил-циклопропил-амид 2-(1-пропионилпиперидин-4-ил)тиазол-4-карбоновой кислоты;
п) циклогексил-циклопропил-амид 2-(1-ацетилпиперидин-4-ил)тиазол-4-карбоновой кислоты;
о) циклогексил-циклопропил-амид 2-[1-(пиридин-3-карбонил)пиперидин-4-ил]тиазол-4-карбоновой кислоты;
р) циклогексил-циклопропил-амид 2-[1 -(4-трифторметоксибензоил)пиперидин-4-ил]тиазол-4карбоновой кислоты;
с|) [2-( 1 -циклогексанкарбонилпиперидин-4-ил)тиазол-4-ил] -(октагидрохинолин-1 -ил)метанон;
г) [2-( 1 -циклопентанкарбонилпиперидин-4-ил)тиазол-4-ил] -(октагидрохинолин-1 -ил)метанон;
§) [2-(1-циклобутанкарбонилпиперидин-4-ил)тиазол-4-ил]-(октагидрохинолин-1-ил)метанон;
I) [2-( 1 -циклопропанкарбонилпиперидин-4-ил)тиазол-4-ил] -(октагидрохинолин-1 -ил)метанон;
и) 3-циклопентил-1-{4-[4-(октагидрохинолин-1-карбонил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пропан-1-он; ν) 2-этил-1-{4-[4-(октагидрохинолин-1-карбонил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-ил}бутан-1-он;
\г) 3 -метил-1 -{4-[4-(октагидрохинолин-1 -карбонил)тиазол-2-ил]пиперидин-1 -ил}бутан-1-он;
х) 2-метил-1-{4-[4-(октагидрохинолин-1-карбонил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пропан-1-он;
у) 1-{4-[4-(октагидрохинолин-1 -карбонил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пентан-1 -он;
ζ) 1-{4-[4-(октагидрохинолин-1-карбонил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пропан-1-он;
аа) 1-{4-[4-(октагидрохинолин-1-карбонил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-ил}этанон;
ЬЬ) (октагидрохинолин-1-ил)-{2-[1-(4-трифторметоксибензоил)пиперидин-4-ил]тиазол-4-ил}метанон;
сс) {2-[1 -(4-фторбензоил)пиперидин-4-ил]тиазол-4-ил} -(октагидрохинолин-1 -ил)метанон;
бб) {2-[1-(4-фторбензоил)пиперидин-4-ил]тиазол-4-ил}-(4-гидроксиоктагидрохинолин-1-ил)метанон;
ее) 1-{4-[4-(4-гидроксиоктагидрохинолин-1-карбонил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-2-(4метоксифенил)этанон;
й) трет-бутиловый эфир 4-[4-(4-гидроксиоктагидрохинолин-1-карбонил)тиазол-2-ил]пиперидин-1карбоновой кислоты;
дд) циклогексил-циклопропил-амид 2-[1-(2-фенилбутирил)пиперидин-4-ил]тиазол-4-карбоновой кислоты;
II) циклогексил-циклопропил-амид 2-{1-[2-(4-метоксифенил)ацетил]пиперидин-4-ил}тиазол-4карбоновой кислоты;
ίί) циклогексил-циклопропил-амид 2-[1-(2-феноксиацетил)пиперидин-4-ил]тиазол-4-карбоновой кислоты;
ϋ) трет-бутиловый эфир 4-[4-(циклогексил-циклопропил-карбамоил)тиазол-2-ил]пиперидин-1карбоновой кислоты;
кк) 1-{4-[4-(октагидрохинолин-1-карбонил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-2-фенилбутан-1-он;
11) 2-(4-метоксифенил)-1-{4-[4-(октагидрохинолин-1-карбонил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-ил}этанон;
тт) 1-{4-[4-(октагидрохинолин-1-карбонил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-2-феноксиэтанон;
- 4 018920 ηη) трет-бутиловый эфир 4-[4-(октагидрохинолин-1-карбонил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
оо) 2-фенил-1-{4-[4-(пиперидин-1-карбонил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-ил}бутан-1-он;
рр) 2-(4-метоксифенил)-1-{4-[4-(пиперидин-1-карбонил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-ил}этанон;
дд) 2-фенокси- 1-{4-[4-(пиперидин-1 -карбонил)тиазол-2-ил]пиперидин-1 -ил}этанон;
гг) трет-бутиловый эфир 4-[4-(пиперидин-1-карбонил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
88) циклогексил-метил-амид 2-[1-(2-фенилбутирил)пиперидин-4-ил]тиазол-4-карбоновой кислоты;
II) циклогексил-метил-амид 2-{1-[2-(4-метоксифенил)ацетил]пиперидин-4-ил}тиазол-4-карбоновой кислоты;
ии) циклогексил-метил-амид 2-[1-(2-феноксиацетил)пиперидин-4-ил]тиазол-4-карбоновой кислоты;
νν) втор-бутиламид 4-[4-(октагидрохинолин-1-карбонил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
νν) трет-бутиламид 4-[4-(октагидрохинолин-1-карбонил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
хх) пропиламид 4-[4-(октагидрохинолин-1-карбонил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
уу) этиламид 4-[4-(октагидрохинолин-1-карбонил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
ζζ) циклопентиламид 4-[4-(октагидрохинолин-1-карбонил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
ааа) изопропиламид 4-[4-(октагидрохинолин-1-карбонил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
ЬЬЬ) пентиламид 4-[4-(октагидрохинолин-1-карбонил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
ссс) втор-бутиламид 4-[4-(циклогексил-циклопропил-карбамоил)тиазол-2-ил] пиперидин-1карбоновой кислоты;
άάά) трет-бутиламид 4-[4-(циклогексил-циклопропил-карбамоил)тиазол-2-ил]пиперидин-1карбоновой кислоты;
еее) пропиламид 4-[4-(циклогексил-циклопропил-карбамоил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
£й) этиламид 4-[4-(циклогексил-циклопропил-карбамоил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
ддд) циклопентиламид 4-[4-(циклогексил-циклопропил-карбамоил)тиазол-2-ил]пиперидин-1карбоновой кислоты;
111111) изопропиламид 4-[4-(циклогексил-циклопропил-карбамоил)тиазол-2-ил]пиперидин-1карбоновой кислоты;
ϊϊΐ) пентиламид 4-[4-(циклогексил-циклопропил-карбамоил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
ίρ) 4-метоксибензиламид 4-[4-(4-гидроксиоктагидрохинолин-1-карбонил)тиазол-2-ил]пиперидин-1карбоновой кислоты;
ккк) (4-бутилфенил)амид 4-[4-(4-гидроксиоктагидрохинолин-1-карбонил)тиазол-2-ил]пиперидин-1карбоновой кислоты;
III) 3-({4-[4-(циклогексил-циклопропил-карбамоил)тиазол-2-ил]пиперидин-1карбонил}амино)пропионовую кислоту;
ттт) (4-бутилфенил)амид 4-[4-(циклогексил-циклопропил-карбамоил)тиазол-2-ил] пиперидин-1 карбоновой кислоты;
ηηη) 4-метоксибензиламид 4-[4-(циклогексил-циклопропил-карбамоил)тиазол-2-ил]пиперидин-1 карбоновой кислоты;
ооо) 3 -({4-[4-(октагидрохинолин-1 -карбонил)тиазол-2 -ил] пиперидин-1 карбонил}амино)пропионовую кислоту;
ррр) (4-бутилфенил)амид 4-[4-(октагидрохинолин-1-карбонил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
ддд) 4-метоксибензиламид 4-[4-(октагидрохинолин-1-карбонил)тиазол-2-ил]пиперидин-1карбоновой кислоты;
ггг) 3 -({4-[4-(пиперидин-1-карбонил)тиазол-2-ил] пиперидин-1 -карбонил}амино)пропионовую кислоту;
888) (4-бутилфенил)амид 4-[4-(пиперидин-1-карбонил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
111) 4-метоксибензиламид 4-[4-(пиперидин-1-карбонил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
иии) 3 -({4-[4-(циклогексил-метил-карбамоил)тиазол-2-ил] пиперидин-1 карбонил}амино)пропионовую кислоту;
ννν) (4-бутилфенил)амид 4-[4-(циклогексил-метил-карбамоил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
ννν) 4-метоксибензиламид 4-[4-(циклогексил-метил-карбамоил)тиазол-2-ил]пиперидин-1 карбоновой кислоты;
ххх) (октагидрохинолин-1 -ил)-[2-( 1 -трифторметансульфонилпиперидин-4-ил)тиазол-4-ил]метанон;
- 5 018920 ууу) {2-[1-(бутан-1-сульфонил)пиперидин-4-ил]тиазол-4-ил}-(октагидрохинолин-1-ил)метанон; ζζζ) (октагидрохинолин-1-ил)-{2-[1-(пропан-1-сульфонил)пиперидин-4-ил]тиазол-4-ил}метанон; аааа) [2-( 1 -этансульфонилпиперидин-4-ил)тиазол-4-ил] -(октагидрохинолин-1 -ил)метанон;
ЬЬЬЬ) циклогексил-циклопропил-амид карбоновой кислоты;
сссс) циклогексил-циклопропил-амид карбоновой кислоты;
бббб) циклогексил-циклопропил-амид карбоновой кислоты;
ееее) циклогексил-циклопропил-амид карбоновой кислоты;
ЙЙ) циклогексил-циклопропил-амид 2-(1-этансульфонилпиперидин-4-ил)тиазол-4-карбоновой ки
2-(1 -трифторметансульфонилпиперидин-4-ил)тиазол-42-[1-(бутан-1-сульфонил)пиперидин-4-ил]тиазол-42-[1-(пропан-2-сульфонил)пиперидин-4-ил]тиазол-42-[1 -(пропан-1 -сульфонил)пиперидин-4-ил]тиазол-4слоты;
8888) (октагидрохинолин-1-ил)-{2-[1-(тиофен-2-сульфонил)пиперидин-4-ил]тиазол-4-ил}метанон;
11111111) циклогексил-циклопропил-амид 2-[1-(тиофен-2-сульфонил)пиперидин-4-ил]тиазол-4карбоновой кислоты;
ίίίί) циклогексил-циклопропил-амид 2-[1-(4-трифторметоксибензолсульфонил)пиперидин-4ил]тиазол-4-карбоновой кислоты;
ίίίί) циклогексил-циклопропил-амид 2-[1-(4-фторбензолсульфонил)пиперидин-4-ил]тиазол-4карбоновой кислоты;
кккк) (октагидрохинолин-1-ил)-{2-[1-(4-трифторметоксибензолсульфонил)пиперидин-4-ил]тиазол4-ил}метанон;
1111) {2-[1-(4-фторбензолсульфонил)пиперидин-4-ил]тиазол-4-ил}-(октагидрохинолин-1-ил)метанон;
тттт) {2-[1-(4-фторбензолсульфонил)пиперидин-4-ил]тиазол-4-ил}-(4гидроксиоктагидрохинолин-1-ил)метанон;
ηηηη) (4-гидроксиоктагидрохинолин-1-ил)-[2-(1-метансульфонилпиперидин-4-ил)тиазол-4ил]метанон;
оооо) циклогексил-циклопропил-амид 2-[1 -(2-пиридин-4-ил-этансульфонил)пиперидин-4ил]тиазол-4-карбоновой кислоты;
рррр) пиперидин-1-ил-{2-[1-(2-пиридин-4-ил-этансульфонил)пиперидин-4-ил]тиазол-4-ил}метанон;
С|С|С|С|) циклогексил-циклопропил-амид 2-[1-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-ил]тиазол-4карбоновой кислоты;
гпт) циклогексил-циклопропил-амид 2-[1-(4-трет-бутилбензолсульфонил)пиперидин-4-ил]тиазол-4карбоновой кислоты;
8888) циклогексил-циклопропил-амид 2-(1 -метансульфонилпиперидин-4-ил)тиазол-4-карбоновой кислоты;
Ий) {2-[1-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-ил]тиазол-4-ил}-(октагидрохинолин-1ил)метанон;
ииии) {2-[1-(4-трет-бутилбензолсульфонил)пиперидин-4-ил]тиазол-4-ил}-(октагидрохинолин-1ил)метанон;
νννν) [2-(1-метансульфонилпиперидин-4-ил)тиазол-4-ил]-(октагидрохинолин-1-ил)метанон; тететете) {2-[1-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-ил]тиазол-4-ил}пиперидин-1-ил-метанон; хххх) {2-[1 -(4-трет-бутилбензолсульфонил)пиперидин-4-ил]тиазол-4-ил}пиперидин-1 -ил-метанон;
УУУУ) [2-( 1 -метансульфонилпиперидин-4-ил)тиазол-4-ил]пиперидин-1 -ил-метанон;
ζζζζ) циклогексил-метил-амид 2-[1-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-ил]тиазол-4карбоновой кислоты;
ааааа) циклогексил-метил-амид 2-[1-(4-трет-бутилбензолсульфонил)пиперидин-4-ил]тиазол-4карбоновой кислоты;
ЬЬЬЬЬ) циклогексил-метил-амид 2-(1-метансульфонилпиперидин-4-ил)тиазол-4-карбоновой кислоты; ссссс) циклогексил-циклопропил-амид 2-(1-циклогексилметилпиперидин-4-ил)тиазол-4-карбоновой кислоты;
ббббб) [2-( 1 -циклогексилметилпиперидин-4-ил)тиазол-4-ил] -(октагидрохинолин-1 -ил)метанон;
еееее) циклогексил-циклопропил-амид 2-[1-(2-циклогексилэтил)пиперидин-4-ил]тиазол-4карбоновой кислоты;
ЙШ) циклогексил-циклопропил-амид 2-[1-(тетрагидропиран-2-илметил)пиперидин-4-ил]тиазол-4карбоновой кислоты;
88888) циклогексил-циклопропил-амид 2-(1-цианометилпиперидин-4-ил)тиазол-4-карбоновой ки слоты;
11111) циклогексил-циклопропил-амид 2-(1-карбамоилметилпиперидин-4-ил)тиазол-4-карбоновой кислоты;
шн) циклогексил-циклопропил-амид 2-(1-пентилпиперидин-4-ил)тиазол-4-карбоновой кислоты; .((Ш) циклогексил-циклопропил-амид 2-(1-изобутилпиперидин-4-ил)тиазол-4-карбоновой кислоты;
- 6 018920 ккккк) циклогексил-циклопропил-амид 2-[1-(3 -метилбутил)пиперидин-4-ил]тиазол-4-карбоновой кислоты;
11111) циклогексил-циклопропил-амид 2-(1-бутилпиперидин-4-ил)тиазол-4-карбоновой кислоты;
ттттт) {2-[1-(2-циклогексилэтил)пиперидин-4-ил]тиазол-4-ил}-(октагидрохинолин-1ил)метанон;
ηηηηη) (октагидрохинолин-1-ил)-{2-[1-(тетрагидропиран-2-илметил)пиперидин-4-ил]тиазол-4ил}метанон;
ооооо) {4-[4-(октагидрохинолин-1-карбонил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-ил}ацетонитрил;
РРРРР) 2-{4-[4-(октагидрохинолин-1-карбонил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-ил}ацетамид;
С|С|С|С|С|) (октагидрохинолин-1-ил)-[2-(1-пентилпиперидин-4-ил)тиазол-4-ил]метанон; тптг) [2-( 1 -изобутилпиперидин-4-ил)тиазол-4-ил] -(октагидрохинолин-1 -ил)метанон;
88888) {2-[1-(3-метилбутил)пиперидин-4-ил]тиазол-4-ил}-(октагидрохинолин-1-ил)метанон; йй!) [2-( 1 -бутилпиперидин-4-ил)тиазол-4-ил] -(октагидрохинолин-1 -ил)метанон;
и их физиологически приемлемых солей, сольватов и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях.
Все раскрытые выше производные тиазола, включая предпочтительные поднаборы/варианты осуществления соединений а)-й!й), далее в настоящем описании обозначаются как соединения согласно (настоящему) изобретению.
Номенклатура, применяемая в настоящем изобретении для обозначения соединений, в особенности соединений в соответствии с изобретением, в целом основывается на правилах Международного союза теоретической и прикладной химии (ГОРАС) для химических соединений и в особенности для органических соединений.
Термины, указанные для пояснения вышеприведенных соединений согласно изобретению, всегда, если специально не указано иначе в описании или в пунктах формулы, имеют следующие значения.
Термин незамещенный(ая) обозначает, что соответствующий(ая) радикал, группа или компонент не имеет заместителей.
Термин замещенный(ая) обозначает, что соответствующий(ая) радикал, группа или компонент имеет один или несколько заместителей. Когда радикал имеет несколько заместителей и приведен выбор различных заместителей, то заместители выбирают независимо друг от друга и они не обязательно должны быть идентичными.
Термины алкил или А, а также другие группы, имеющие префикс а1к, для целей настоящего изобретения относятся к ациклическим насыщенным или ненасыщенным углеводородным радикалам, которые могут быть разветвленными или неразветвленными и предпочтительно имеют от 1 до 8 атомов углерода, т.е. С1-С8-алканилы, С2-С8-алкенилы и С2-С8-алкинилы. Алкенилы имеют по меньшей мере одну С-С двойную связь и алкинилы - по меньшей мере одну С-С тройную связь. Алкинилы дополнительно также могут иметь по меньшей мере одну С-С двойную связь. Примерами подходящих алкильных радикалов являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, 2- или 3-метилпентил, н-гексил, 2-гексил, изогексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил, н-ундецил, н-додецил, н-тетрадецил, н-гексадецил, н-октадецил, н-икозанил, н-докозанил, этиленил (винил), пропенил (-СН2СН=СН2; -СН=СН-СН3, -С(=СН2)-СН3), бутенил, пентенил, гексенил, гептенил, октенил, октадиенил, октадеценил, октадецс-9-енил, икозенил, икоз-11-енил, (2)-инкоз-11-енил, докознил, докоз-13-енил, (2)-докоз-13-енил, этинил, пропинил (-СН2-С^СН, -С=С-СН3), бутинил, пентинил, гексинил, гептинил, октинил. Особенно предпочтительно представляет собой С1-4алкил. С1-4алкильный радикал представляет собой, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил.
Термин циклоалкил для целей настоящего изобретения относится к насыщенным и частично ненасыщенным неароматическим циклическим углеводородным группам/радикалам, имеющим от 1 до 3 колец, которые содержат от 3 до 20, предпочтительно от 3 до 12, наиболее предпочтительно от 3 до 8 атомов углерода. Циклоалкильный радикал также может быть частью би- или полициклической системы, где, например, циклоалкильный радикал сопряжен с арильным, гетероарильным или гетероциклильным радикалом, как определено в настоящем описании, с помощью любого(ых) возможного(ых) и желательного(ых) кольцевого(ых) члена(ов). Связывание с соединениями общей формулы (I) может осуществляться посредством любого возможного кольцевого члена циклоалкильного радикала. Примерами подходящих циклоалкильных радикалов являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклодецил, циклогексенил, циклопентенил и циклооктадиенил. Особенно предпочтительными являются С3-С9-циклоалкил и С4-С8-циклоалкил. С4-С8-циклоалкильный радикал представляет собой, например, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил.
Термин гетероциклил для целей настоящего изобретения относится к моно- или полициклической системе из 3-20, предпочтительно 5 или 6-14 кольцевых атомов, содержащей атомы углерода и 1, 2, 3, 4, или 5 гетероатомов, в частности азот, кислород и/или серу, которые являются одинаковыми или разными. Циклическая система может быть насыщенной, моно- или полиненасыщенной, но может быть неароматической. В том случае если циклическая система состоит по меньшей мере из двух колец, то
- 7 018920 кольца могут быть сопряжены или спиро- или другим образом соединены. Такие гетероциклильные радикалы могут быть связаны посредством любого кольцевого члена. Термин гетероциклил также включает системы, в которых гетероцикл является частью би - или полициклической насыщенной, частично ненасыщенной и/или ароматической системы, например, где гетероцикл сопряжен с арильной, циклоалкильной, гетероарильной или гетероциклильной группой, как определено в настоящем описании, с помощью любого желательного и возможного кольцевого члена гетероциклильного радикала. Связывание с соединениями общей формулы (I) может осуществляться посредством любого возможного и желательного кольцевого члена гетероциклильного радикала. Примерами подходящих гетероциклильных радикалов являются пирролидинил, тиапирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, оксапиперазинил, оксапиперидинил, оксадиазолил, тетрагидрофурил, имидазолидинил, тиазолидинил, тетрагидропиранил, морфолинил, тетрагидротиофенил, дигидропиранил.
Термин арил для целей настоящего изобретения относится к моно- или полициклическим ароматическим углеводородным системам, содержащим от 3 до 14, предпочтительно от 5 до 14, более предпочтительно от 6 до 10 атомов углерода. Термин арил также включает системы, в которых ароматический цикл является частью би- или полициклической насыщенной, частично ненасыщенной и/или ароматической системы, например, где ароматический цикл сопряжен с арильной, циклоалкильной, гетероарильной или гетероциклильной группой, как определено в настоящем описании, посредством любого возможного и желательного кольцевого члена арильного радикала. Связывание с соединениями общей формулы (I) может осуществляться посредством любого возможного кольцевого члена арильного радикала. Примерами подходящих арильных радикалов являются фенил, бифенил, нафтил, 1-нафтил, 2-нафтил и антраценил, но также инданил, инденил, или 1,2,3,4-тетрагидронафтил. Наиболее предпочтительным арилом является фенил.
Термин гетероарил для целей настоящего изобретения относится к 3-15, предпочтительно 5-14, более предпочтительно 5-, 6- или 7-членному моно- или полициклическому ароматическому углеводородному радикалу, который содержит по меньшей мере 1, если подходяще, также 2, 3, 4 или 5 гетероатомов, предпочтительно азот, кислород и/или серу, где гетероатомы являются одинаковыми или разными. Количество атомов азота предпочтительно равно 0, 1, 2 или 3, и из них количество атомов кислорода и серы независимо равно 0 или 1. Термин гетероарил также включает системы, в которых ароматический цикл является частью би- или полициклической насыщенной, частично ненасыщенной и/или ароматической системы, например, когда ароматический цикл сопряжен с арильной, циклоалкильной, гетероарильной или гетероциклильной группой, как определено в настоящем описании, посредством любого возможного и желательного кольцевого члена гетероарильного радикала. Связывание с соединениями общей формулы (I) может осуществляться посредством любого возможного кольцевого члена гетероарильного радикала. Примерами подходящих гетероарилов являются пирролил, тиенил, фурил, имидазолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, оксадиазолил, изоксазолил, пиразолил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, индолил, хинолинил, изохинолинил, имидазолил, триазолил, триазинил, тетразолил, фталазинил, индазолил, индолизинил, хиноксалинил, хиназолинил, птерилинил, карбазолил, феназинил, феноксазинил, фенотиазинил, акридинил.
Для целей настоящего изобретения термины алкил-циклоалкил, циклоалкилалкил, алкилгетероциклил, гетероциклилалкил, алкил-арил, арилалкил, алкил-гетероарил и гетероарилалкил обозначают, что алкил, циклоалкил, гетероцикл, арил и гетероарил, каждый, имеют значения, как указано выше, и циклоалкильный, гетероциклильный, арильный и гетероарильный радикал связаны с соединениями общей формулы (I) с помощью алкильного радикала, предпочтительно С1-С8-алкильного радикала, более предпочтительно С1-С8-алкильного радикала.
Термин алкилокси или алкокси для целей настоящего изобретения относится к алкильному радикалу в соответствии с вышеприведенным определением, который присоединен к атому кислорода. Присоединение к соединениям общей формулы (I) осуществляется с помощью атома кислорода. Примерами являются метокси, этокси и н-пропилокси, пропокси, изопропокси. Предпочтительным является С1-С4-алкилокси, имеющий указанное количество атомов углерода.
Термин циклоалкилокси или циклоалкокси для целей настоящего изобретения относится к циклоалкильному радикалу в соответствии с вышеприведенным определением, который присоединен к атому кислорода. Присоединение к соединениям общей формулы (I) осуществляется с помощью атома кислорода. Примерами являются циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси, циклогептилокси, циклооктилокси. Предпочтительным является С3-С9-циклоалкилокси, имеющий указанное количество атомов углерода.
Термин гетероциклилокси для целей настоящего изобретения относится к гетероциклильному радикалу в соответствии с вышеприведенным определением, который присоединен к атому кислорода. Присоединение к соединениям общей формулы (I) осуществляется с помощью атома кислорода. Примерами являются пирролидинилокси, тиапирролидинилокси, пиперидинилокси, пиперазинилокси.
Термин арилокси для целей настоящего изобретения относится к арильному радикалу в соответствии с вышеприведенным определением, который присоединен к атому кислорода. Присоединение к соединениям общей формулы (I) осуществляется с помощью атома кислорода. Примерами являются фе
- 8 018920 нилокси, 2-нафтилокси, 1-нафтилокси, бифенилокси, инданилокси. Предпочтительным является фенилокси.
Термин гетероарилокси для целей настоящего изобретения относится к гетероарильному радикалу в соответствии с вышеприведенным определением, который присоединен к атому кислорода. Присоединение к соединениям общей формулы (I) осуществляется с помощью атома кислорода. Примерами являются пирролилокси, тиенилокси, фурилокси, имидазолилокси, тиазолилокси.
Термин галоген, атом галогена, галогеновый заместитель или На1 для целей настоящего изобретения относится к одному или, если это является подходящим, нескольким атомам фтора (Т), брома (Вг), хлора (С1) или йода (I). Обозначения дигалоген, тригалоген и пергалоген относятся соответственно к двум, трем и четырем заместителям, где каждый заместитель может быть выбран независимо из группы, включающей фтор, хлор, бром и йод. Галоген предпочтительно обозначает атом фтора, хлора или брома. Наиболее предпочтительным является атом фтора, если галогены являются заместителями на алкиле (галоалкил) или алкоксигруппе (например, СТ3 и СТ3О).
Термин гидроксил обозначает ОН группу.
Термин композиция, как используется в фармацевтической композиции, для целей настоящего изобретения охватывает продукт, содержащий активный(е) и инертный(е) компонент(ы), который(е) составляют носитель, а также любой продукт, который образуется, прямо или косвенно, при комбинации, комплексообразовании или агрегации двух или более компонентов, или при диссоциации одного или более компонентов, или при реакциях других типов или взаимодействий двух или более компонентов. Следовательно, фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению охватывают любую композицию, получаемую при смешивании соединения согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемого носителя.
Термины вводить и введение соединения должны пониматься как обеспечение соединением по изобретению или пролекарством соединения по изобретению особи, которая в этом нуждается.
Как используется в настоящем изобретении, термин эффективное количество относится к любому количеству лекарства или фармацевтического средства, которое вызывает биологическую или медицинскую ответную реакцию ткани, системы, животного или человека, которую пытаются достичь, например, исследователь или лечащий врач. Кроме того, термин фармацевтически эффективное количество обозначает любое количество, которое, по сравнению с соответствующим пациентом, которому не вводили такого количества, приводит к улучшению лечения, восстановления, профилактике или уменьшению интенсивности симптомов заболевания, расстройства или побочного действия или уменьшению скорости распространения заболевания или расстройства. Термин также включает количества, эффективные для усиления нормальной физиологической функции.
Охватываются все стереоизомеры соединений согласно изобретению либо в смеси, либо в чистой или по существу чистой форме. Соединения согласно изобретению могут иметь асимметричные центры на любом из атомов углерода. Следовательно, они могут существовать в форме их рацематов, в форме чистых энантиомеров и/или диастереомеров или в форме смесей этих энантиомеров и/или диастереомеров. Смеси могут иметь любое желательное соотношение компонентов смеси стереоизомеров.
Таким образом, например, соединения согласно изобретению, которые имеют один или несколько центров хиральности и которые встречаются в виде рацематов или в виде смесей диастереомеров, могут быть фракционированы с помощью методов, известных рег ке, на их чистые оптические изомеры, т.е. энантиомеры или диастереомеры. Разделение соединений согласно изобретению можно осуществлять путем разделения на колонке с хиральной или нехиральной фазами, или путем перекристаллизации из необязательно оптически активного растворителя или с применением оптически активной кислоты или основания, или путем дериватизации с оптически активным реагентом, таким как, например, оптически активный спирт, и последующего удаления радикала.
Соединения согласно изобретению могут присутствовать в форме из изомеров с двойной связью в виде чистых Е- или Ζ-изомеров или в форме смесей этих изомеров с двойной связью.
Если это возможно, то соединения согласно изобретению могут существовать в форме таутомеров, таких как кетоенольные таутомеры.
Аналогичным образом, соединения согласно изобретению также могут существовать в форме любых желательных пролекарств, таких как, например, сложные эфиры, карбонаты, карбаматы, мочевины, амиды или фосфаты, которые высвобождают биологически активную форму только путем метаболизма. Любое соединение, которое может быть превращено ίη νίνο с обеспечением биоактивного агента (т.е. соединений по изобретению) является пролекарством согласно объему и сущности изобретения.
В данной области техники известны различные формы пролекарств, и они описаны, например, в следующих источниках:
(ί) \¥етш111 С.С. е1 а1., СНар1ег. 31:671-696, ТНе Ргасбсе οί Меб1апа1 СйешИйу, Асабешк Ргекк, 1996;
(ίί) Випбдаагб Н., Эекщп οί Ргобгидк, Ε1κеν^е^, 1985 и (ш) Випбдаагб Н., Сйар1ег, 5:131-191, А Тех1Ьоок οί Эгид Эекщп апб ^еνе1οртеηΐ, Напгооб Асабешк РиЬНккегк, 1991.
- 9 018920
Указанные ссылки включены в настоящее описание в качестве ссылки. Кроме того, известно, что химические вещества превращаются в организме в метаболиты, которые могут, если это является подходящим, аналогично проявлять желательный биологический эффект - при некоторых обстоятельствах даже еще в более выраженной форме.
Любое биологически активное соединение, которое превращается ΐπ νίνο путем метаболизма из любого соединения согласно изобретению, представляет собой метаболит согласно объему и сущности изобретения.
Соединения согласно изобретению могут, если они имеют достаточно щелочную группу, такую как, например, вторичный или третичный амин, быть превращены с неорганическими и органическими кислотами в соли. Фармацевтически приемлемые соли соединений согласно изобретению предпочтительно образуются с соляной, бромисто-водородной, йодноватой, серной, фосфорной, метансульфоновой, п-толуолсульфоновой, угольной, муравьиной, уксусной, сульфоуксусной, трифторуксусной, щавелевой, малоновой, малеиновой, янтарной, винной, виноградной, яблочной, эмбоновой, миндальной, фумаровой, молочной, лимонной, таурохолевой, глутаровой, стеариновой, глютаминовой или аспарагиновой кислотами. Образованные соли представляют собой, в частности, гидрохлориды, хлориды, гидробромиды, бромиды, йодиды, сульфаты, фосфаты, метансульфонаты, тозилаты, карбонаты, бикарбонаты, формиаты, ацетаты, сульфоацетаты, трифлаты, оксалаты, малонаты, малеаты, сукцинаты, тартраты, малаты, эмбонаты, манделаты, фумараты, лактаты, цитраты, глутараты, стераты, аспартаты и глутаматы. Стехиометрия солей, образованных из соединений согласно изобретению, кроме того, может быть интегральной или неинтегральной со сложной структурой.
Соединения согласно изобретению могут, если они содержат достаточно кислотную группу, такую как, например, карбокси, сульфоновая кислотая, фосфорная кислота или фенольная группа, могут быть превращены с неорганическими и органическими основаниями в их физиологически переносимые соли. Примерами подходящих неорганических оснований являются аммоний, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция и органических оснований являются этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, этилендиамин, трет-бутиламин, трет-октиламин, дегидроабиэтиламин, циклогексиламин, дибензилэтилен-диамин и лизин. Стехиометрия солей, образованных из соединений согласно изобретению, кроме того, может быть интегральной или неинтегральной со сложной структурой.
Аналогичным образом, соединения согласно изобретению могут находиться в форме их сольватов и, в особенности, гидратов, которые могут быть получены, например, путем перекристаллизации из растворителя или из водного раствора. Кроме того, представляется возможным для одной, двух, трех или любого количества молекул сольвата или воды объединяться с соединениями согласно изобретению с образованием сольватов и гидратов.
Под термином сольват понимают гидрат, алкоголят или другой сольват кристаллизации.
Известно, что химические вещества образуют твердые вещества, которые существуют в различных состояниях, которые также обозначаются как полиморфные формы или модификации. Различные модификации полиморфного вещества могут существенно отличаться своими физическими свойствами. Соединения согласно изобретению могут существовать в различных полиморфных формах и, кроме того, определенные модификации могут быть метастабильными. Все эти полиморфные формы соединений также охватываются настоящим изобретением.
Соединения могут быть получены с помощью общего метода А, В и С, представленного ниже. Во всех препаративных методах все исходные вещества известны или легко могут быть получены из известных исходных веществ.
- 10 018920
Метод А. Сочетание пиперазина с 1 экв. ацил хлорида или карбоксил хлорида в полярном растворителе при температуре от -20 до 50°С, наиболее предпочтительно от 0 до 20°С
Метод В. Сочетание пиперазина с 1 экв. изоцианата в полярном растворителе при температуре от -20 до 50°С, наиболее предпочтительно от 0 до 20°С
Метод С. Сочетание пиперазина с 1 экв. сульфонил хлорида в полярном растворителе при температуре от -20 до 50°С, наиболее предпочтительно от 0 до 20°С
Метод Ό. Сочетание пиперазина с 1 экв. бромида в полярном растворителе при температуре от -20 до 50°С, наиболее предпочтительно от 0 до 20°С
где К1, К2 независимо друг от друга представляют собой алкил, циклоалкил или гетероциклил, где алкил, циклоалкил или гетероциклил необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из алкила, циклоалкила или гидроксила, или К1, К2 и азот, к которому они присоединены, образуют насыщенное, моно- или бициклическое кольцо, содержащее 3-20, предпочтительно 6-10 атомов, необязательно содержащее по меньшей мере один дополнительный гетероатом, выбранный из Ν, 8 или О, и необязательно замещенное по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, алкила, гидроксила, =О (карбонильного кислорода), арила или гетероарила;
КЗ представляет собой алкил, циклоалкил, циклоалкил-алкил, арил, арил-алкил, гетероарил или гетероарил-алкил, где алкил, циклоалкил, циклоалкил-алкил, арил, арил-алкил, гетероарил или гетероарилалкил необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, гидроксила, С(О)ОН, СН ί'(Ο)-ΝΙ 12, карбамоила, ацетамида, алкила, арила, фенила, метоксифенила, фторфенила, фенокси, арилокси, алкилокси, СгС4-алкилокси, метокси, трифторметила, трифторметокси, трифторметилтио, алкилоксикарбонила, СгС4-алкилоксикарбонила, алкилкарбонила, СгС4-алкилкарбонила, Р4К5NС1-С4-алкилокси или С1-С4-алкил-8(О)п, где η представляет собой 0, 1 или 2;
К4, К5 независимо друг от друга представляют собой алкил или циклоалкил;
X представляет собой простую связь, С(О), С(О)О, 8(О)2 или С(О^Н.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, а также исходные вещества для их получения могут, кроме того, быть получены при помощи методов, описанных в примерах, или методов, известных рег §е, как описано в литературе (например, в стандартных работах, таких как НоиЬеп-^еу1, МеШобеп бег Огдап18сйеп Сйеш1е [Методы органической химии], Оеогд-ТЫете-Уег1а§, Штутгарт; Огдашс КеасТопз, .1о11п Ш11еу & 8опз, 1пс., Ν'\ν Уогк), в соответствии с условиями реакций, которые известны и приемлемы для указанных реакций. Также при этом можно применять разнообразные модификации, которые известные рег 8е, но о которых здесь подробно не упоминается.
- 11 018920
При необходимости, исходные вещества для способа получения также могут образовываться ίη δίΐιι таким образом, что они не выделяются из реакционной смеси, но затем они непосредственно преобразуются в соединения, предлагаемые в настоящем изобретении. С другой стороны, возможно поэтапное осуществление этой реакции.
Предпочтительно взаимодействие соединений осуществляют в присутствии подходящего растворителя, который предпочтительно является инертным в соответствующих условиях реакции. Примерами подходящих растворителей являются углеводороды, такие как гексан, петролейный эфир, бензол, толуол или ксилол; хлорированные углеводороды, такие как трихлорэтилен, 1,2-дихлорэтан, тетрахлорметан, хлороформ или дихлорметан; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, н-пропанол, н-бутанол или трет-бутанол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан; гликолевые эфиры, такие как этиленгликольмонометиловый или моноэтиловый эфир или этиленгликольдиметиловый эфир (диглим); кетоны, такие как ацетон или бутанон; амиды, такие как ацетамид, диметилацетамид, или диметилформамид (ДМФА), или Ν-метилпирролидинон (ΝΜΡ); нитрилы, такие как ацетонитрил; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (ДМСО); нитросоединения, такие как нитрометан или нитробензол; сложные эфиры, такие как этилацетат, или смеси указанных растворителей или смеси с водой. Как правило, предпочтительными являются полярные растворители. Примерами подходящих полярных растворителей являются хлорированные углеводороды, спирты, гликолевые эфиры, нитрилы, амиды и сульфоксиды или их смеси. Более предпочтительными являются и амиды, в особенности диметилформамид (ДМФА).
Как указано выше, температура реакции находится в интервале от -100 до 300°С, в зависимости от стадии реакции и используемых условий.
Время реакций обычно находится в интервале от нескольких минут до нескольких дней, в зависимости от реакционной способности соответствующих соединений и соответствующих условий реакций. Подходящие продолжительности реакций легко можно определить с помощью методов, известных в данной области, например мониторинга реакций. Исходя из температур реакций, описанных выше, подходящие продолжительности реакций, как правило, находятся в интервале от 10 мин до 48 ч.
Основание может быть превращено с применением кислоты в связанную кислотно-аддитивную соль, например, путем реагирования эквивалентных количеств основания и кислоты предпочтительно в инертном растворителе, таком как этанол, с последующим упариванием. Приемлемыми кислотами для этой реакции являются, в частности, такие, которые образуют физиологически приемлемые соли. Таким образом, представляется возможным использовать неорганические кислоты, например серную, сернистую, дитионовую, азотную, галогеноводородные кислоты, такие как соляная кислота или бромистоводородная кислота, фосфорные кислоты, такие как, например, ортофосфорная кислота, сульфаминовую кислоту, кроме того, органические кислоты, в частности алифатические, алициклические, аралифатические, ароматические или гетероциклические одноосновные или многоосновные карбоновые, сульфоновые или серные кислоты, например муравьиная, уксусная, пропионовая, гексановая, октановая, декановая, гескадекановая, октадекановая, пивалиновая, диэтилуксусная, малоновая, янтарная, пимелиновая, фумаровая, малеиновая, молочная, винная, яблочная, лимонная, глюконовая, аскорбиновая, никотиновая, изоникотиновая, метан- или этансульфоновая, этандисульфоновая, 2-гидроксиэтансульфоновая, бензолсульфоновая, триметоксибензойная, адамантанкарбоновая, п-толуолсульфоновая, гликолевая, эмбоновая, хлорфеноксиуксусная, аспарагиновая, глутаминовая, пролин, глиоксиловая, пальмитиновая, парахлофеноксиизомасляная, циклогексанакарбоновая, глюкоза-1-фосфат, нафталинмоно- и -дисульфоновые или лаурилсульфоновая кислоты.
Соли с физиологически неприемлемыми кислотами, например пикраты, могут применяться для выделения и/или очистки соединений по изобретению.
С другой стороны, соединения по изобретению могут быть превращены в соответствующие соли металла, в особенности соли щелочного металла или щелочно-земельного металла, или в соответствующие аммониевые соли, используя основания (например, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия или карбонат калия). Подходящими солями, кроме того, являются замещенные аммониевые соли, например диметил-, диэтил- и диизопропиламмониевые соли, моноэтанол-, диэтанол- и диизопропаноламмониевые соли, циклогексил- и дициклогексиламмониевые соли, дибензилэтилендиаммониевые соли, а также, например, соли с аргинином или лизином.
Если это является желательным, то свободные основания могут высвобождаться из их солей путем обработки сильными основаниями, такими как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия или карбонат калия, до тех пор, пока других кислотных групп не остается в молекуле. В тех случая, когда соединения по изобретению имеют свободные кислотные группы, соль можно образовывать также путем обработки основаниями. Подходящими основаниями являются гидроксиды щелочных металлов, гидроксиды щелочно-земельных металлов или органические основания в виде первичных, вторичных или третичных аминов.
После каждой стадии реакции, описанной в настоящем изобретении, необязательно можно осуществлять одну или несколько обычных обработок или выделений. Методики, которые являются подходящими для такой обработки, известны в данной области техники, например, описаны в стандартных рабо
- 12 018920 тах, таких как НоиЪеп-^еу1, МеШобеп бег огдашзейеп СЬеш1е [Способы органической химии], Оеогд-ТЫеше-Уег1ад, Штутгарт). Примерами таких методик являются, но не ограничиваясь только ими, выпаривание растворителя, перегонка, кристаллизация, фракционированная кристаллизация, экстракция, промывание, методики расщепления, фильтрация, хроматография, ВЭЖХ и методики обезвоживания, в особенности высушивание в вакууме и/или при повышенных температурах.
Соединения по изобретению могут быть получены путем обеспечения способа приготовления, который включает стадии:
а) трет-бутиловый эфир 4-тиокарбамоилпиперидин-1-карбоновой кислоты подвергают реакции с этил бромпируватом, получая трет-бутиловый эфир 4-(2-этоксикарбонил-2-оксоэтилсуланилкарбонимидоил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (реакция присоединения)
Ъ) трет-бутиловый эфир 4-(2-этоксикарбонил-2-оксоэтилсуланилкарбонимидоил)пиперидин-1карбоновой кислоты превращают в трет-бутиловый эфир 4-(4-этоксикарбонилтиазол-2-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты (циклизация)
с) трет-бутиловый эфир 4-(4-этоксикарбонилтиазол-2-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты подвергают реакции с кислотой, получая трет-бутиловый эфир 4-(4-карбокситиазол-2-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты (подкисление 1)и
б) трет-бутиловый эфир 4-(4-карбокситиазол-2-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты подвергают реакции с Κ1-ΝΗ-Κ2, где К1, К2 имеют значения, указанные выше, получая трет-бутиловый эфир 4-{4-К1К2Ы-карбонил)тиазол-2-ил}пиперидин-1-карбоновой кислоты (амидирование)
е) трет-бутиловый эфир 4-{4-К1К2№карбонил)тиазол-2-ил}пиперидин-1-карбоновой кислоты подвергают реакции с кислотой, получая 4-{4-(К1К2№карбонил)тиазол-2-ил}пиперидин (подкисление 2)
£1) 4-{4-(К1К2№карбонил)тиазол-2-ил}пиперидин подвергают реакции с ацилхлоридом, получая 4-{4-(К1К2№карбонил)тиазол-2-ил}пиперидин-1-карбонил-К3 (ацилирование), где КЗ имеет значения, указанные выше, или
- 1З 018920
12) 4-{4-(К1К2И-карбонил)тиазол-2-ил}пиперидин подвергают реакции с изоцианатом, получая 4-{4-(К1К2Н-карбонил)тиазол-2-ил}пиперидин-1-карбамоил-К3 (карбамоилирование), где КЗ имеет значения, указанные выше, или
13) 4-{4-(К1К2И-карбонил)тиазол-2-ил}пиперидин подвергают реакции с сульфонил хлоридом, получая 4-{4-(К1К2Н-карбонил)тиазол-2-ил}пиперидин-1-сульфонил-К3 (сульфонилирование), где КЗ имеет значения, указанные выше, или
14) 4-{4-(К1К2И-карбонил)тиазол-2-ил}пиперидин подвергают реакции с карбоксихлоридом, получая 4-{4-(К1К2Н-карбонил)тиазол-2-ил}пиперидин-1-карбоксил-К3 (карбоксилирование), где КЗ имеет значения, указанные выше, или
15) 4-{4-(К1К2И-карбонил)тиазол-2-ил}пиперидин подвергают реакции с бромидом, получая 4-{4-(К1К2И-карбонил)тиазол-2-ил}пиперидин-1-К3 (алкилирование), где К3 имеет значения, указанные выше.
Соединения согласно изобретению неожиданно характеризуются сильным и/или селективным ингибированием 11-β-Η8Ώ-1 фермента.
Благодаря их неожиданно сильному и/или селективному ингибированию фермента, соединения согласно изобретению благоприятно могут вводиться в более низких дозах по сравнению с другими менее эффективными или селективными ингибиторами, известными из уровня техники, достигая при этом эквивалентных или даже лучших желательных биологических действий. Дополнительно, такое уменьшение дозы благоприятно может приводить к меньшим или даже к отсутствию медицинских побочных действий. Кроме того, высокая селективность ингибирования соединения согласно изобретению сама по себе может приводить к снижению нежелательных побочных действий, независимо от применяемой дозы.
Соединения согласно изобретению являются селективными ингибиторами 11-β-Η8Ώ-1 фермента. Таким образом, настоящее изобретение относится к применению соединений согласно настоящему изобретению для ингибирования редуктазной активности Π-β-гидроксистериод дегидрогеназы-1, которая отвечает за превращение кортизона в кортизол.
Соединения согласно изобретению, которые являются 11-β-Η8Ώ-1 ингибиторами, в целом имеют константу ингибирования 1С5о меньше чем приблизительно 500 нМ и предпочтительно меньше чем приблизительно 100 нМ. В целом, 1С50 соотношение 11-β-Η8Ώ-2 к 11-β-Η8Ώ-1 для соединения в соответствии с изобретением составляет по меньшей мере около двух или больше и предпочтительно около десяти или больше. Еще более предпочтительными являются соединения с 1С50 соотношением для 11-β-Η8Ώ-2 к 11-β-Η8Ώ-1 около 20 или больше. Например, соединения согласно настоящему изобретению идеально проявляют константу ингибирования 1С50 по отношению к 11-β-Η8Ώ-2 больше чем приблизительно 1000 нМ и предпочтительно больше чем 5000 нМ.
Настоящее изобретение включает применение ингибитора 11-β-Η8Ώ-1 для лечения, контролирования, улучшения, предотвращения, задержки начала или уменьшения риска развития физиологических и патофизиологических состояний, которые описаны в данном изобретении как опосредуемые чрезмерны
- 14 018920 ми или неконтролируемыми уровнями кортизола и/или другими кортикостероидами у пациентамлекопитающего, в особенности человека, путем введения эффективного количества соединения согласно изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата. Ингибирование 11-β-Η8Ό-1 фермента ограничивает превращение кортизона, который обычно является инертным, в кортизол, который может вызывать или способствовать симптомам этих описанных физиологических и патофизиологических состояний, если он присутствует в чрезмерных количествах.
Задача изобретения неожиданно решается в другом аспекте путем обеспечения применения соединения в соответствии с изобретением в качестве 11-β-Η8Ό-1 ингибитора.
Термины подавление, ингибирование и/или замедление относится для целей настоящего изобретения к следующим понятиям: частичное или полное подавление, ингибирование и/или замедление. В этом случае для квалифицированного специалиста в данной области техники известно, как измерить и определить такое подавление, ингибирование и/или замедление с помощью общепринятых методов измерения и определения. Таким образом, частичное подавление, ингибирование и/или замедление, например, можно измерить в связи с полным подавлением, ингибированием и/или замедлением.
Соединения по изобретению могут использоваться в составе лекарственного средства, содержащего по меньшей мере одно соединение по изобретению.
Соединения по изобретению могут использоваться в составе лекарственного средства, содержащего по меньшей мере одно соединение по изобретению для применения для лечения и/или профилактики физиологических и/или патофизиологических состояний, которые вызываются, опосредуются и/или распространяются повышенными уровнями кортизола. Охватывается соответствующее применение для приготовления лекарственного средства для лечения и/или профилактики вышеуказанных состояний.
Соединения по изобретению могут использоваться в составе лекарственного средства, содержащего по меньшей мере одно соединение по изобретению для применения для лечения и/или профилактики физиологических и/или патофизиологических состояний, выбранных из группы, включающей метаболический синдром, диабет, в особенности инсулиннезависимый сахарный диабет, преддиабет, резистентность к инсулину, низкую переносимость глюкозы, гипергликемию, ожирение и нарушения, связанные с избыточным весом, нарушения обмена липидов, такие как дислипидемия, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, низкие уровни НИЬ или высокие уровни ЬИЬ, глаукому, остеопороз, опосредованные глюкокортикоидом действия на функцию нейронов, такие как нарушение познавательной функции, тревога или депрессия, нейродегенеративное заболевание, иммунные нарушения, такие как туберкулез, проказа или псориаз, гипертонию, атеросклероз и его последствия, рестеноз сосудов, сердечно-сосудистые заболевания, панкреатит, ретинопатию, невропатию и нефропатию. Охватывается соответствующее применение для приготовления лекарственного средства для лечения и/или профилактики вышеуказанных состояний.
Соединения по изобретению могут использоваться в способе лечения состояния, выбранного из группы, включающей гипергликемию, низкую переносимость глюкозы, резистентность к инсулину, ожирение, нарушения обмена липидов, дислипидемию, гиперлипидемию, гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию, низкие уровни МЕЬ, высокие уровни ЬИЬ, атеросклероз и его последствия, рестеноз сосудов, панкреатит, абдоминальное ожирение, нейродегенеративное заболевание, ретинопатию, нефропатию, невропатию, метаболический синдром, гипертонию и другие состояния и нарушения, компонентом которых является резистентность к инсулину, у пациента-млекопитающего, который нуждается в таком лечении, который включает введение пациенту по меньшей мере одного соединения согласно изобретению в количестве, которое эффективно для лечения указанного состояния.
Соединения по изобретению могут использоваться в способе замедления начала состояния, выбранного из группы, включающей гипергликемию, низкую переносимость глюкозы, резистентность к инсулину, ожирение, нарушения обмена липидов, дислипидемию, гиперлипидемию, гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию, низкие уровни ЕМ1Ь, высокие уровни ЬИЬ, атеросклероз и его последствия, рестеноз сосудов, панкреатит, абдоминальное ожирение, нейродегенеративное заболевание, ретинопатию, нефропатию, невропатию, метаболический синдром, гипертонию и другие состояния и нарушения, компонентом которых является резистентность к инсулину у пациента-млекопитающего, который нуждается в таком лечении, который включает введение пациенту по меньшей мере одного соединения согласно изобретению, в количестве, которое эффективно для замедления начала указанного состояния.
Соединения по изобретению могут использоваться в способе уменьшения риска развития состояния, выбранного из группы, включающей гипергликемию, низкую переносимость глюкозы, резистентность к инсулину, ожирение, нарушения обмена липидов, дислипидемию, гиперлипидемию, гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию, низкие уровни НИЬ, высокие уровни ЬИЬ, атеросклероз и его последствия, рестеноз сосудов, панкреатит, абдоминальное ожирение, нейродегенеративное заболевание, ретинопатию, нефропатию, невропатию, метаболический синдром, гипертонию и другие состояния и нарушения, компонентом которых является резистентность к инсулину у пациентамлекопитающего, который нуждается в таком лечении, который включает введение пациенту по меньшей мере одного соединения согласно изобретению в количестве, которое эффективно для уменьшения
- 15 018920 риска развития указанного состояния.
Соединения согласно изобретению могут применяться в комбинации с одним или несколькими другими веществами (компонентами, лекарственными средствами) для лечения, предотвращения, подавления или облегчения заболеваний или состояний, для которых являются полезными соединения согласно изобретению или другие вещества. Обычно комбинация лекарственных средств является более безопасной или более эффективной, чем отдельное применение любого лекарственного средства, или комбинация является более безопасной или более эффективной, по сравнению с предполагаемой, исходя из аддитивных свойств отдельных лекарственных средств. Такое(ие) другое(ие) лекарственное(ые) средство(а) может(ут) вводиться путем и в количестве, обычно используемом одновременно или последовательно с соединением согласно изобретению. Если соединение согласно изобретению используют одновременно с одним или несколькими другими лекарственными средства, то предпочтительным является комбинированный продукт, содержащий такое(ие) другое(ие) лекарственное(ые) средство(а) и соединение согласно изобретению. Тем не менее, комбинированная терапия также включает терапии, при которых соединение согласно изобретению и одно или несколько других лекарственных средств вводятся по различным перекрывающимся схемам. Также рассматривается вариант при использовании в комбинации с другими активными компонентами, то соединение согласно настоящему изобретению или другой активный компонент или оба могут эффективно использоваться в более низких дозах по сравнению с отдельным применением каждого средства. Следовательно, фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут включать композиции, содержащие один или несколько других активных компонентов, дополнительно к соединению согласно изобретению.
Примерами других активных веществ, которые могут вводиться в комбинации с соединением согласно изобретению, и отдельно или в составе той же фармацевтической композиции, включают, но не ограничиваясь только ими, ингибиторы дипептидил пептидазы IV (ИР-1У); средства, повышающие чувствительность к инсулину, включая РРЛКу агонисты, такие как глитазоны (например, троглитазон, пиоглитазон, энглитазон, МСС-555, росиглитазон и др.) и другие РРЛК лиганлы, включая РРАКа/γ двойственные агонисты, такие как ККР-297, и РРАКа агонисты, такие как гемфиброзил, клофибрат, фенофибрат и безафибрат, и бигуаниды, такие как метформин и фенформин; инсулин или миметики инсулина; сульфонилмочевины и другие стимуляторы секреции инсулина, такие как толбутамид, глипизид, меглитинид и родственные вещества; ингибиторы α-глюкозидазы, такие как акарбоза; антагонисты рецептора глюкагона, такие как соединения, раскрытые в \УО 98/04528, \УО 99/01423, \УО 00/39088 и \УО 00/69810; ОЬР-1, ОЬР-1 аналоги, и агонисты рецептора ОЬР-1, такие как соединения, раскрытые в \УО 00/42026 и \УО 00/59887; О1Р, миметики О1Р, такие как соединения, раскрытые в \УО 00/58360, и агонисты рецептора О1Р; РАСАР, РАСАР миметики, и агонисты РАСАР рецептора 3, такие как соединения, раскрытые в \УО 01/23420; средства, снижающие уровень холестерина, такие как ингибиторы НМО-СоА редуктазы (ловастатин, симвастатин, правастатин, церивастатин, флувастатин, аторвастатин, итавастатин, росувастатин и другие статины), вещества, усиливающие секрецию желчных кислот (холестирамин, холестипол, и диалкиламиноалкильные производные перекрестно сшитого декстрана), никотиниловый спирт, никотиновая кислота или ее соль, ингибиторы абсорбции холестерина, такие как эзетимиб и бета-цитостерол, ингибиторы ацил СоА:холестерин ацилтрансферазы, такие как, например, авасимиб, и антиоксиданты, такие как пробукол; РРАК5 агонисты, такие как соединения, раскрытые в \УО 97/28149; соединения для лечения ожирения, такие как фенфлурамин, декстенфлурамин, фентермин, сибутрамин, орлистат, антагонисты нейтропептида Υ1 или Υ5, обратные агонисты и антагонисты рецептора СВ 1, агонисты адренергического рецептора, агонисты рецептора меланокортина, в особенности агонисты рецептора меланокортина-4, антагонисты грелина, и антагонисты рецептора меланиноконцентрирующего гормона (МСН); ингибиторы переноса желчных кислот в подвздошной кишке; средства, предназначенные при применении при воспалительных состояниях, отличающиеся от глюкокортикоидов, такие как аспирин, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, азилфидин, и селективные ингибиторы циклооксигеназы-2; ингибиторы белковой тирозин-фосфатазы 1В (РТР-1В); гипотензивные средства, включая средства, действующие на системы ангиотензина или ренина, такие как ингибитор ангиотензин-превращающего фермента, антагонисты рецептора ангиотензина II или ингибиторы ренина, такие как каптоприл, цилазаприл, эналаприл, фозиноприл, лизиноприл, хинаприл, рамаприл, зофеноприл, кандесартан, цилексетил, эпросартан, ирбесартан, лосартан, тазосартан, телнисартан и валсартан; и ингибиторы белка-переносчика сложного эфира холестерина (СЕТР). Вышеописанные комбинации включают соединение структурной формулы (I), или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, с одним или несколькими другими активными соединениями. Неограничивающими примерами являются комбинации соединений структурной формулы (I) с двумя или более активными соединениями, выбранными из бигуанидов, сульфонилмочевин, ингибиторов НМО-СоА редуктазы, РРАК агонистов, РТР-1В ингибиторов, ОР-К ингибиторов, и соединений для лечения ожирения.
Соединения, направленные против ожирения, которые могут сочетаться с соединениями согласно изобретению, включают фенфлурамин, дексфенфлурамин, фентермин, сибутрамин, орлистат, антагонисты нейропептида Υ1 или Υ5, антагонисты рецептора каннабиноида СВ 1 или обратные агонисты, агони
- 16 018920 сты рецептора меланокортина, в частности агонисты рецептора меланокортина-4, антагонисты грелина, и антагонисты рецептора меланинконцентрирующего гормона (МСН). Для обзора соединений, направленных против ожирения, которые могут сочетаться с соединениями структурной формулы (I), см. 8. СЬак1 с! а1., Весей! абуапсск ίη Геебтд кирргскктд адсп!к: ροίοηΐίαΙ Шегарсибс к1га1сду Гог 1Нс беатеп! οί оЬсз1(у, Ехреб Θρίη. ТЬег. Ра1сп1к. 11:1677-1692 (2001) и И. 8рапкГОск и К. Ьсс, Етегдтд ап!1оЬек1(у бгидк, Ехреб Орт. Етегдтд Игидк, 8:217-237 (2003).
Антагонисты нейропептида Υ5, которые могут сочетаться с соединениями согласно изобретению, включают те, что раскрыты в И8 6335345 и АО 01/14376; и специфические соединения, идентифицированные как СА59884А; СА569180А; 6Υ366377 и СОР-71683А.
Антагонисты рецептора каннабиноида СВ 1, которые могут сочетаться с соединениями согласно изобретению, включают те, что раскрыты в АО 03/007887; И8 5624941, такие как римонабант; АО 02/076949, такие как 8ЬУ-319; И8 6028084; АО 98/41519; АО 00/10968; АО 99/02499; И8 5532237 и И8 5292736.
Агонисты рецептора меланокортина, которые могут сочетаться с соединениями согласно изобретению, включают те, что раскрыты в АО 03/009847; АО 02/068388; АО 99/64002; АО 00/74679; АО 01/70708 и АО 01/70337, а также те, что раскрыты в ЕИ. 8рсакс с! а1., Весеп! абуапсск ίη 111с бсус1ортеп! оГ тс1апособт-4 гссср!ог адоп1к!к, Ехреб Орт. ТЬсг. Ра!сп!к, 12:1631-1638 (2002).
Соединения согласно изобретению могут применяться в способе лечения состояния, выбранного из группы, включающей гипергликемию, низкую переносимость глюкозы, резистентность к инсулину, ожирение, нарушения обмена липидов, дислипидемию, гиперлипидемию, гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию, низкие уровни НИЦ высокие уровни ЬИЬ, атеросклероз и его последствия, рестеноз сосудов, панкреатит, абдоминальное ожирение, нейродегенеративное заболевание, ретинопатию, нефропатию, невропатию, метаболический синдром, гипертонию и другие состояния и нарушения, компонентом которых является резистентность к инсулину, у пациента-млекопитающего, который нуждается в таком лечении, который включает введение пациенту эффективного количества по меньшей мере одного соединения согласно изобретению и по меньшей мере одного соединения, выбранного из группы, включающей ингибиторы дипептидил пептидазыИУ (ΌΡ-Σν); средства, повышающие чувствительность к инсулину выбранные из группы, включающей ΡΡΑΒγ агонисты, РРАВа агонисты, ΡΡΑΒα/γ двойственные агонисты и бигуаниды; инсулин и миметики инсулина; сульфонилмочевины и другие стимуляторы секреции инсулина; ингибиторы α-глюкозидазы; антагонисты рецептора глюкагона; ΟΕΡ-1, ΟΕΡ-1 аналоги, и агонисты ΟΕΡ-1 рецептора; ОГО, СР миметики и агонисты ОГО рецептора; РАСАР, РАСАР миметики и агонисты РАСАР рецептора 3; средства, снижающие уровни холестерина, выбранные из группы, включающей ингибиторы НМС-СоА редуктазы, секвестранты, никотиниловый спирт, никотиновая кислота и ее соли, ингибиторы абсорбции холестерина, ингибиторы ацил СоА:холестерин ацилтрансферазы и антиоксиданты; ΡΡΑΒδ агонисты; соединения для лечения ожирения; ингибиторы переноса желчных кислот в подвздошной кишке; противовоспалительные средства, исключая глюкокортикоиды; ингибиторы белковой тирозин-фосфатазы 1В (РТР-1В); и гипотензивные средства, включая средства, действующие на системы ангиотензина или ренина, такие как ингибитор ангиотензин-превращающего фермента, антагонисты рецептора ангиотензина II или ингибиторы ренина, такие как каптоприл, цилазаприл, эналаприл, фозиноприл, лизиноприл, хинаприл, рамаприл, зофеноприл, кандесартан, цилексетил, эпросартан, ирбесартан, лосартан, тазосартан, телмисартан и валсартан; указанные соединения вводятся пациенту в количестве, которое эффективно для лечения указанного состояния. Ингибиторы дипептидил пептидазы-ГО можно комбинировать с соединениями по изобретению, включая соединения, раскрытые в АО 03/004498, АО 03/004496; ЕР 1258476; АО 02/083128; АО 02/062764; АО 03/00025; АО 03/002530; АО 03/002531; АО 03/002553; АО 03/002593; АО 03/000180 и АО 03/000181. Специфическим соединением, ингибирующим ΌΡΗν, является изолейцин тиазолидид; ΝνΡ-ΌΡΡ728; Р32/98 и ЬАЕ 237.
Соединения по изобретению могут использоваться в способе лечения состояния, выбранного из группы, включающей гиперхолестеринемию, атеросклероз, низкие уровни НИЬ, высокие уровни ЬИЬ, гиперлипидемию, гипертриглицеридемию и дислипидемию, у пациента-млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, который включает введение пациенту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения согласно изобретению и ингибитора НМС-СоА редуктазы.
Соединения по изобретению могут использоваться в способе лечения состояния, выбранного из группы, включающей гиперхолестеринемию, атеросклероз, низкие уровни НИЬ, высокие уровни ЬИЬ, гиперлипидемию, гипертриглицеридемию и дислипидемию, у пациента-млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, где ингибитор НМС-СоА редуктазы представляет собой статин.
Соединения по изобретению могут использоваться в способе лечения состояния, выбранного из группы, включающей гиперхолестеринемию, атеросклероз, низкие уровни НАЕ, высокие уровни ЬИЬ, гиперлипидемию, гипертриглицеридемию и дислипидемию, у пациента-млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, где ингибитор НМС-СоА редуктазы представляет собой статин, выбранный из группы, включающей ловастатин, симвастатин, правастатин, церивастатин, флувастатин, аторвастатин, итавастатин и росувастатин.
- 17 018920
Соединения по изобретению могут использоваться в способе уменьшения риска развития состояния, выбранного из группы, включающей гиперхолестеринемию, атеросклероз, низкие уровни НЭк высокие уровни ЬОЬ, гиперлипидемию, гипертриглицеридемию и дислипидемию, и последствий таких состояний, который включает введение пациенту-млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения согласно изобретению и ингибитора НМС-СоА редуктазы.
Соединения по изобретению могут использоваться в способе замедления появления или уменьшения риска развития атеросклероза у пациента-человека, нуждающегося в таком лечении, который включает введение указанному пациенту эффективного количества по меньшей мере одного соединения согласно изобретению и ингибитора НМС-СоЛ редуктазы.
Соединения по изобретению могут использоваться в способе замедления появления или уменьшения риска развития атеросклероза у пациента-человека, нуждающегося в таком лечении, где ингибитор НМС-СоЛ редуктазы представляет собой статин.
Соединения по изобретению могут использоваться в способе замедления появления или уменьшения риска развития атеросклероза у пациента-человека, нуждающегося в таком лечении, где ингибитор НМС-СоЛ редуктазы представляет собой статин, выбранный из группы, включающей ловастатин, симвастатин, правастатин, церивастатин, флувастатин, аторвастатин, итавастатин и росувастатин.
Соединения по изобретению могут использоваться в способе замедления появления или уменьшения риска развития атеросклероза у пациента-человека, нуждающегося в таком лечении, где статин представляет собой симвастатин.
Соединения по изобретению могут использоваться в способе замедления появления или уменьшения риска развития атеросклероза у пациента-человека, нуждающегося в таком лечении, где ингибитор НМС-СоЛ редуктазы представляет собой статин и дополнительно включает введение ингибитора абсорбции холестерина.
Соединения по изобретению могут использоваться в способе замедления появления или уменьшения риска развития атеросклероза у пациента-человека, нуждающегося в таком лечении, где ингибитор НМС-СоЛ редуктазы представляет собой статин и ингибитор абсорбции холестерина представляет собой эзетимиб.
Соединения по изобретению могут использоваться в лекарственном средстве в соответствии с вышеприведенными аспектами и вариантами осуществления, где такое лекарственное средство содержит по меньшей мере одно дополнительное фармакологически активное вещество (лекарственное средство, компонент).
В предпочтительном варианте осуществления по меньшей мере одно фармакологически активное вещество представляет собой вещество, описанное в настоящем изобретении.
Соединения по изобретению могут использоваться в лекарственном средстве в соответствии с вышеприведенными аспектами и вариантами осуществления, где лекарственное средство применяется перед и/или в течение и/или после лечения по меньшей мере с одним дополнительным фармакологически активным веществом.
В предпочтительном варианте осуществления по меньшей мере одно фармакологически активное вещество представляет собой вещество, описанное в настоящем изобретении.
В другом аспекте изобретения обеспечивается фармацевтическая композиция, которая содержит терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения согласно изобретению.
В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит по меньшей мере одно дополнительное соединение, выбранное из группы, включающей физиологически приемлемые наполнители, вспомогательные вещества, адъюванты, разбавители, носители.
Фармацевтическая композиция может содержать по меньшей мере одно соединение согласно изобретению и соединение, выбранное из группы, включающей ΌΡ-ΐν ингибиторы; средства, повышающие чувствительность к инсулину I, выбранные из группы, включающей ΡΡΑΚα агонисты; ΡΡΑΚγ агонисты, ΡΡΑΚα/γ двойственные агонисты и бигуаниды; инсулин и миметики инсулина; сульфонилмочевины и другие стимуляторы секреции инсулина; ингибиторы ос-глюкозидазы; антагонисты рецептора глюкагона; ΟΕΡ-1, СЬГ-1 аналоги и агонисты СЬГ-1 рецептора; ΟΙΡ, ΟΙΡ миметики и агонисты ΟΙΡ рецептора; РАСАР, РАСАР миметики и агонисты РАСАР рецептора 3; средства, снижающие уровень холестерина, выбранные из группы, включающей ингибиторы НМС-СоА редуктазы, секвестранты, никотиниловый спирт, никотиновая кислота или ее соль, ингибиторы абсорбции холестерина, ингибиторы ацил СоА:холестерин ацилтрансферазы и антиоксиданты; ΡΡΑΚδ агонисты; соединения для лечения ожирения; ингибиторы переноса желчных кислот в подвздошной кишке; противовоспалительные средства, отличающиеся от глюкокортикоидов; ингибиторы белковой тирозин-фосфатазы 1В (ΡΤΡ-1Β) и гипотензивные средства, включая средства, которые действуют на системы ангиотензина или ренина, такие как ингибитор ангиотензин-превращающего фермента, антагонисты рецептора ангиотензина II или ингибиторы ренина, такие как каптоприл, цилазаприл, эналаприл, фозиноприл, лизиноприл, хинаприл, рамаприл, зофеноприл, кандесартан, цилексетил, эпросартан, ирбесартан, лосартан, тазосартан, телмисартан и
- 18 018920 валсартан; ингибиторы белка-переносчика сложного эфира холестерина (СЕТР) и фармацевтически приемлемый носитель.
Способ приготовления указанных фармацевтических композиций может характеризоваться тем, что одно или несколько соединений в соответствии с изобретением и одно или несколько соединений, выбранных из группы, включающей твердые, жидкие или полужидкие наполнители, вспомогательные вещества, адъюванты, разбавители, носители и фармацевтически активные средства, отличающиеся от соединений в соответствии с изобретением, превращают в подходящую дозированную форму.
Соединения по изобретению могут использоваться в наборе, содержащем терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения согласно изобретению и/или по меньшей мере одной фармацевтической композиции, как описано в настоящем изобретении, и терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного дополнительного фармакологически активного вещества, отличающегося от соединения согласно изобретению.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут вводиться с помощью любых средств, предназначенных для этой цели. Например, введение может быть пероральным, парентеральным, местным, энтеральным, внутривенным, внутримышечным, ингаляционным, назальным, внутрисуставным, интраспинальным, транстрахеальным, трансглазным, подкожным, внутрибрюшинным, чрескожным или буккальным. Альтернативно или одновременно, введение можно осуществлять пероральным путем. Вводимая доза будет зависеть от возраста, состояния здоровья и веса реципиента, вида одновременного лечения, если его используют, частоты лечения и природы желательного эффекта. Предпочтительным является парентеральное введение. Особенно предпочтительным является пероральное введение.
Подходящие дозированные формы включают, но не ограничиваясь только ими, капсулы, таблетки, пеллеты, драже, полутвердые формы, порошки, гранулы, суппозитории, мази, кремы, лосьоны, средства для ингаляции, инъекции, припарки, гели, ленты, глазные капли, раствор, сиропы, аэрозоли, суспензию, эмульсию, которые могут быть получены в соответствии со способами, известными в данной области, например, как описано в дальнейшем:
таблетки: смешивание активного компонента или активных компонентов и вспомогательных веществ, прессование указанной смеси в таблетку (прямое прессование), необязательно грануляцию части смеси перед прессованием;
капсулы: смешивание активного компонента или активных компонентов и вспомогательных веществ до получения сыпучего порошка, необязательно грануляцию порошка, наполнение порошком/гранулятом открытых капсул, запечатывание капсул;
полутвердые формы (мази, гели, пасты): растворение/диспергирование активного компонента или активных компонентов в водном или жирном носителе, последующее смешивание водной/жирной фазы с дополняющей жирной соотв. водной фазой, гомогенизацию (только для паст);
суппозитории (ректальные и вагинальные): растворение/диспергирование активного компонента или активных компонентов в веществе-носителе, которое расплавляется при нагревании (веществомносителем для ректального введения обычно является воск, веществом-носителем для вагинального введения обычно является нагретый раствор загустителя), разливание указанной смеси в формы для суппозитория, отжиг и изъятие суппозиториев из форм;
аэрозоли: растворение/диспергирование активного компонента или активных компонентов в пропелленте, разливание в бутылки указанной смеси на распылителе.
Как правило, нехимические способы приготовления фармацевтических композиций и/или лекарственных средств, включающих стадии обработки при помощи подходящих механических устройств, известны в данной области техники, при осуществлении которых одно или несколько соединений в соответствии с изобретением переносят в дозированную форму, подходящую для введения пациенту, нуждающемуся в таком лечении. Как правило, перенос одного или нескольких соединений в соответствии с изобретением в такую дозированную форму включает добавление одного или нескольких соединений, выбранных из группы, включающей носители, наполнители, вспомогательные вещества и фармацевтически активные компоненты, отличающиеся от соединений в соответствии с изобретением. Подходящие стадии обработки включают, но не ограничиваясь только ими, сочетание, измельчение, смешивание, грануляцию, растворение, диспергирование, гомогенизацию, формировку и/или прессование соответствующих активных и неактивных компонентов. Механические средства для осуществления указанных стадий обработки известны в данной области, например, из υ11таηη'8 Енсус1ореФа оН Ιηάυ8ΐΓίη1 С1ет181гу. 5-е изд. В этом отношении активные компоненты предпочтительно представляют собой по крайней мере одно соединение в соответствии с настоящим изобретением и одно или несколько дополнительных соединений, отличающихся от соединений в соответствии с изобретением, которые обладают ценными фармацевтическими свойствами, предпочтительно те фармацевтически активные средства, отличающиеся от соединений в соответствии с настоящим изобретении, которые в нем перечислены.
Особенно предпочтительными для перорального введения являются таблетки, пилюли, таблетки с покрытием, капсулы, порошки, гранулы, сиропы, соки или капли, подходящими для ректального введения являются суппозитории, подходящими для парентерального введения являются растворы, предпоч
- 19 018920 тительно на масляной основе или водные растворы, а также суспензии, эмульсии или имплантаты, и подходящими для местного введения являются мази, кремы или порошки. Соединения согласно изобретению также могут быть лиофилизированы, и полученные лиофилизаты могут использоваться, например, для приготовления инъекционных препаратов. Указанные препараты могут стерилизоваться и/или включать вспомогательные вещества, такие как смазывающие вещества, консерванты, стабилизаторы и/или смачивающие вещества, эмульсификаторы, соли для модификации осмотического давления, буферные вещества, красители и ароматизаторы и/или один или несколько других активных компонентов, например один или несколько витаминов.
Подходящими наполнителями являются органические или неорганические вещества, которые пригодны для энтерального (например, перорального), парентерального или местного введения и не взаимодействуют с соединениями согласно изобретению, например вода, растительные масла, бензиловые спирты, алкиленгликоли, полиэтиленгликоли, глицерилтриацетат, желатин, углеводороды, такие как лактоза, сахароза, маннит, сорбит или крахмал (кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, пшеничный крахмал), препараты целлюлозы и/или фосфатов кальция, например трикальцийфосфат или кальцийгидрофосфат, стеарат магния, тальк, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, поливинилпирролидон и/или вазелин.
Если это является желательным, то можно добавлять дезинтеграторы, такие как вышеупомянутые крахмалы, а также карбоксиметил-крахмал, перекрестно сшитый поливинилпирролидон, агар, или альгиновую кислоту или ее соль, такую как альгинат натрия. Вспомогательные вещества включают, без ограничений, средства, регулирующие текучесть, и скользящие вещества, например диоксид кремния, тальк, стеариновую кислоту или ее соли, такие как стеарат магния или стеарат кальция, и/или полиэтиленгликоль. Ядра драже можно покрывать подходящими оболочками, которые, если это является желательным, устойчивы к действию желудочного сока. С этой целью можно применяться концентрированные растворы сахаридов, которые необязательно могут содержать гуммиарабик, тальк, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, лаковые растворы и подходящие органические растворители или смеси растворителей. Для получения оболочек, устойчивых к действию желудочного сока или для обеспечения дозированной формы, обеспечивающей благоприятное пролонгированное действие, таблетка, драже или пилюля могут содержать внутренний дозированный и наружный дозированный компонент, при этом последний находится в виде оболочки вокруг шаблона. Два компонента могут быть отделены кишечным слоем, который служит для противодействия разложению в желудке и позволяет внутреннему компоненту проходить интактным в двенадцатиперстную кишку и замедленно высвобождаться. Для таких кишечных слоев и покрытий можно использовать различные вещества, такие как многие полимерные кислоты и смеси полимерной кислоты с такими веществами, как шеллак, ацетиловый спирт, растворы подходящих препаратов целлюлозы, такие как фталат ацетил-целлюлозы, ацетат целлюлозы или фталат гидроксипропиметил-целлюлозы. К покрытиям таблеток и драже можно добавлять красящие вещества или пигменты, например, для идентификации или для характеристики комбинации доз активных соединений.
Подходящими носителями являются органические или неорганические вещества, которые пригодны для энтерального (например, перорального) или парентерального введения или местного введения и не взаимодействуют с новыми соединениями, например вода, растительные масла, бензиловые спирты, полиэтиленгликоли, желатин, углеводороды, такие как лактоза или крахмал, стеарат магния, тальк и вазелин. В частности, для энтерального введения используют таблетки, таблетки с покрытием, капсулы, сиропы, суспензии, капли или суппозитории, для парентерального введения используют растворы, предпочтительно масляные или водные растворы, кроме того, суспензии, эмульсии или импланты, и для местного введения используют мази, кремы или порошки. Соединения согласно изобретению также могут быть лиофилизированы, и полученные лиофилизаты могут использоваться, например, для приготовления инъекционных препаратов.
Указанные препараты можно стерилизовать и/или они могут содержать наполнители, такие как смазывающие вещества, консерванты, стабилизаторы и/или смачивающие вещества, эмульсификаторы, соли для модификации осмотического давления, буферные вещества, красители, вкусовые вещества и/или ароматизаторы. Если это является желательным, то они также могут содержать дополнительные активные соединения, например один или несколько витаминов.
Другими фармацевтическими препаратами, которые можно использовать перорально, являются капсулы с плотной посадкой, сделанные из желатина, а также мягкие, запечатанные капсулы, сделанные из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. Капсулы с плотной посадкой могут содержать активные соединения в форме гранул, которые могут быть смешаны с наполнителями, такими как лактоза, связующими, такими как крахмалы, и/или смазывающими веществами, такими как тальк или стеарат магния, и, необязательно, стабилизаторами. В мягких капсулах активные соединения предпочтительно растворены или суспендированы в подходящих жидкостях, таких как жирные масла или жидкий парафин. Дополнительно, можно добавлять стабилизаторы.
Жидкие формы, в виде которых могут находиться новые композиции согласно настоящему изобретению, для перорального введения включают водные растворы, подходящие ароматизированные сиропы,
- 20 018920 водные или масляные суспензии и ароматизированные эмульсии с пищевыми маслами, такими как хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло, а также эликсиры и сходные фармацевтические носители. Подходящими диспергирующими или суспендирующими средствами для водных суспензий являются синтетические и натуральные смолы, такие как трагакант, гуммиарабик, альгинат, декстран, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, поливинилпирролидон или желатин.
Подходящими препаратами для парентерального введения являются водные растворы активных соединений в водорастворимой форме, например водорастворимых солей и щелочных растворов. Дополнительно, можно вводить суспензии активных соединений в виде подходящих масляных суспензий для инъекций. Подходящими липофильными растворителями или носителями являются жирные масла, например кунжутное масло, или синтетические сложные эфиры жирных кислот, например этилолеат, или триглицериды, или полиэтиленглюколь-400 (соединения растворимы в ПЭГ-400).
Водные суспензии для инъекций могут содержать вещества, повышающие вязкость суспензии, включая, например, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, сорбит и/или декстран, необязательно, суспензия также может содержать стабилизаторы.
Для введения в виде аэрозоля для ингаляции является возможным использовать аэрозоли, в которых активный компонент растворен или суспендирован в газе-вытеснителе или в смеси газоввытеснителей (например, СО2 или хлорфторуглеродах). При этом активный компонент благоприятно использовать в микронизированной форме, в таком случае могут присутствовать также один или несколько дополнительных физиологически приемлемых растворителей, например этанол. Растворы для ингаляции могут вводиться при помощи обычных ингаляторов.
Подходящие фармацевтические препараты, которые можно использовать ректально, например суппозитории, состоящие из комбинации одного или нескольких активных соединений с основой для суппозиториев. Подходящими основами для суппозиториев являются, например, естественные или синтетические триглицериды или предельные углеводороды. Дополнительно, также представляется возможным использовать желатиновые ректальные капсулы, состоящие из комбинации активных соединений с основанием. Возможными веществами для оснований являются, например, жидкие триглицериды, полиэтиленгликоли или предельные углеводороды.
Для применения в медицине соединения согласно настоящему изобретению переводят в форму фармацевтически приемлемых солей. Также для приготовления соединений в соответствии с изобретением или их фармацевтически приемлемых солей могут быть полезными другие соли. Подходящие фармацевтически приемлемые соли соединений согласно настоящему изобретению включают соли присоединения кислоты, которые могут образовываться, например, путем смешивания раствора соединения в соответствии с изобретением с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, такой как соляная, серная, метансульфоновая, фумаровая, малеиновая, янтарная, уксусная, бензойная, щавелевая, лимонная, винная, карбоновая или фосфорная кислоты. Кроме того, если соединения по изобретению несут кислотную часть, то их фармацевтически приемлемые соли могут включать соли щелочных металлов, например соли натрия или калия; соли щелочно-земельных металлов, например соли кальция или магния; и соли, образованные с подходящими органическими основаниями, например четвертичные аммониевые соли.
Фармацевтические препараты могут применяться в качестве лекарственных средств при лечении людей или в ветеринарии. Как используется в настоящем изобретении, термин эффективное количество обозначает то количество лекарства или фармацевтического средства, которое вызывает биологическую или медицинскую ответную реакцию ткани, системы, животного или человека, которую пытаются достичь, например, исследователь или лечащий врач. Кроме того, термин фармацевтически эффективное количество обозначает любое количество, которое, по сравнению с соответствующим пациентом, которому не вводили такого количества, приводит к улучшению лечения, восстановлению, профилактике или уменьшению интенсивности симптомов заболевания, расстройства или побочного действия или уменьшению степени распространения заболевания или расстройства. Термин также включает количества, эффективные для усиления нормальной физиологической функции. Указанное терапевтически эффективное количество одного или нескольких соединений в соответствии с изобретением известно для специалиста в данной области или легко может быть определено при помощи обычных способов, известных в данной области.
Вещества в соответствии с изобретением и дополнительные активные вещества обычно вводят аналогично коммерчески доступным препаратом. Обычно подходящие дозы, которые являются терапевтически эффективными, составляют от 0,0005 до 1000 мг, предпочтительно от 0,005 до 500 мг и в особенности от 0,5 до 100 мг на дозированную единицу. Суточная доза предпочтительно составляет приблизительно от 0,001 до 10 мг/кг веса тела.
Специалист в данной области легко может оценить, что уровни дозы могут существенным образом зависеть от конкретного соединения, тяжести симптомов и чувствительности пациента к побочным действиям. Некоторые индивидуальные соединения являются более эффективными по сравнению с другими. Предпочтительную дозу данного соединения легко может определить специалист в данной области при помощи различных способов. Предпочтительным способом является определение физиологической эффективности данного соединения.
- 21 018920
Для целей настоящего изобретения охватываются все виды млекопитающих. В предпочтительном варианте осуществления таких млекопитающих выбирают из группы, включающей приматы, человек, грызуны, лошадиные, коровьи, собачьи, кошачьи, домашние животные, крупный рогатый скот, домашний скот, домашние животные, корова, овца, свинья, коза, лошадь, пони, осел, лошак, мул, заяц, кролик, кот, собака, морская свинка, хомяк, крыса, мышь. Более предпочтительно такими млекопитающими являются люди. Животные модели представляют интерес для экспериментальных исследований, обеспечивая модель для лечения заболеваний человека.
Тем не менее, конкретная доза для каждого пациента зависит от многих факторов, например от эффективности конкретных применяемых соединений, от возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола, питания, времени и способа введения, от скорости выделения, вида введения и лекарственной формы, применяемой для введения, сочетания лекарственных средств и тяжести конкретного заболевания, которое поддается лечению. Конкретная терапевтически эффективная доза для каждого пациента легко может быть определена при помощи общепринятых экспериментов, например, врачом или специалистом, который консультирует или курирует терапевтическое лечение.
При многочисленных расстройствах чувствительность определенной клетки к лечению с помощью заявляемых соединений может быть определена при анализе ίη νίΙΐΌ. В общем случае культуру клеток соединяют с заявляемым соединением при различных концентрациях в течение периода времени, достаточного для того, чтобы позволить активным агентам проявить релевантную реакцию, обычно в интервале времени приблизительно от 1 ч до 1 недели. Для анализа ίη νίΐΐΌ можно использовать культивируемые клетки из образца биопсии.
Даже без более подробного описания предполагается, что средний специалист в данной области техники может использовать вышеприведенное описание в самом широком объеме. Следовательно, представленные предпочтительные варианты осуществления следует рассматривать только как описательное раскрытие, которое никоим образом не ограничивает изобретение.
При указании выше и ниже вся температура приведена в °С. В последующих примерах обычная обработка означает, что, при необходимости, растворитель удаляют, воду добавляют при необходимости, значение рН устанавливают, при необходимости, в интервале от 2 до 10, в зависимости от состава конечного продукта, смесь экстрагируют этилацетатом или дихлорметаном, фазы разделяют, органическую фазу промывают насыщенным раствором №1НСО31. если является желательным, водой и насыщенным раствором №1С1, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают, и продукт очищают путем хроматографии на силикагеле, препаративной ВЭЖХ и/или кристаллизации. Очищенные соединения, если это является желательным, лиофилизируют. Масс-спектрометрия (МС): Ε8Ι (ионизация электронным ударом) (М+Н)+
Перечень аббревиатур и сокращений
В описании приняты следующие обозначения:
АсОН - уксусная кислота, безв. - безводный, атм. - атмосфера(ы),
Ьос - трет-бутоксикарбонил,
СЭ1 - 1,1'-карбонилдиимидазол, конц. - концентрированный, д - день (дни), разл. - разложение,
ЭМАС - Ν,Ν-диметилацетамид,
ЭМРИ - 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)пиримидон,
ДМФА - Ν,Ν-диметилформамид,
ДМСО - диметилсульфоксид,
ЭРРА - дифенилфосфорил азид,
ЕЭС.Ч - 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид,
ЕЮАс - этилацетат,
ЕЮН - этанол (100%),
Εΐ2Ο - простой диэтиловый эфир,
Εΐ3Ν - триэтиламин, ч - час(ы),
МеОН - метанол, пет. - эфир простой петролейный эфир (диапазон кипения 30-60°С), темп. - температура,
ТГФ - тетрагидрофуран,
ТФУ - трифтор АсОН,
Τί - трифторметансульфонил.
Содержание всех процитированных ссылок, таким образом, полностью включено в настоящее описание в качестве ссылки. Изобретение поясняется более подробно с помощью последующих примеров,
- 22 018920 однако никоим образом ими не ограничивается.
Примеры
Пример 1. Общий метод.
К 5,5 г (15,4 ммоль) трет-бутилового эфира 4-тиокарбамоилпиперидин-1-карбоновой кислоты в 50 мл этил ацетата добавляли 3,4 г (40,9 ммоль, 2 экв.) ацетата натрия и 3,7 мл (26,6 ммоль, 1,3 экв.) этил бромпирувата при 5°С. Реакции позволяли осуществляться в течение 16 ч. После добавления воды соединение экстрагировали 3Х СОС12. Органические слои промывали водой, высушивали над Иа28О4 и концентрировали в вакууме. Соединение перекристаллизовывали в диизопропил оксиде, получая 5,53 г (15,43 ммоль, 75%) белого твердого вещества.
К 54,2 г (0,15 моль) вышеуказанного соединения добавляли 300 мл уксусной кислоты и реакцию нагревали до 100°С в течение 1 ч 30 мин. Смесь концентрировали, добавляли СОС12 и органические слои промывали раствором NаΗСОз, высушивали над Иа28О4 и концентрировали в вакууме, получая 45,7 г (0,13 моль, 89%) желательного циклизированного соединения, которое омылялось путем добавления этанола (300 мл) и 16,1 мл (1,16 моль, 1,2 экв.) раствора гидроксида натрия (10н.) в течение 16 ч при комнатной температуре. После концентрирования в вакууме и добавления воды (300 мл), промывания с помощью СОС12 раствор подкисляли с помощью АсОН. Соединение, которое осаждалось, фильтровали и промывали водой, получая 34,63 г ( 0,11 моль, 83%) белого твердого вещества.
К 1,960 г (6,2 ммоль) свободной карбоновой кислоты в атмосфере Ν2 добавляли 20 мл ДМФА и 0,974 г (6,2 ммоль, 1 экв.) декагидрохинолин-4-ола, 2,838 мл (21,9 ммоль, 3,5 экв.) диизопропиламина и 2,4 г (6,2 ммоль, 1 экв.) ΗΒΤϋ. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и реакцию закаливали водой (100 мл), соединение экстрагировали с помощью АсОЕ! (3Х) и промывали раствором NаΗСОз, лимонной кислотой 15%, водой, насыщенным раствором ИаС1 и в завершение высушивали над Иа28О4 и концентрировали, получая 2,42 г (5,3 ммоль, 86%) масла.
К 2,35 г (5,2 ммоль) исходного вещества в 20 мл СЧЬСГ добавляли при 5°С 13 мл раствора ΗΟ/диоксан (4 М/Ь). Реакции позволяли нагреться при комнатной температуре и перемешивали в течение 16 ч. После концентрирования в вакууме добавляли воду, соединение промывали СОСЦ затем добавляли раствор NаОΗ (10н.) и соединение в завершение экстрагировали с помощью СОСЦ промывали насыщенным раствором ИаС1, высушивали над Иа28О4 и концентрировали, получая масло (1,30 г, 3,7 ммоль, 71 %).
Следующие соединения получали аналогично способу, описанному выше (табл. 1).
Таблица 1
Пример Название жх/мс
1.1 цикпогексил-циклопропил-амид 2-пиперидин- 4-ил-тиазол-4-карбоновой кислоты Время удерживания (Р1)= 1,3 М+1=334,1
1.2 (октагидро-хинолин-1 -ил)-(2-пиперидин-4-илтиазол-4-ил)-метанон 1,33 М+1 =334,1
Пример 2. Метод А.
К 200 мг (0,5 ммоль) (октагидрохинолин-1-ил)-(2-пиперидин-4-ил-тиазол-4-ил)метанона в 2 мл ацетонитрила добавляли 94,9 мг (0,6 ммоль, 1,2 экв.) карбоната калия и 62,6 мкл (0,5 ммоль, 1 экв.) 4-фторбензоил хлорида. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч и реакцию закаливали путем добавления воды. Соединение экстрагировали с помощью АсОЕ! и затем очищали путем флэш-хроматографии, получая 79 мг (0,1 ммоль, 29%) масла.
Следующие соединения получали аналогично способу, описанному выше (табл. 2).
- 23 018920
Таблица 2
Пример Название МС
2.1 3,3-диметил-1-{4-[4-(октагидрохинолин-1 -карбонил)-тиазол-2ил]-пиперидин-1 -ил}-бутан-1 -он ЕД=2,62 М+1 =432,2
2.2 (октагидро-хинолин-1 -ил)-{2-[1 (пиридин-3-карбонил)пиперидин-4-ил]-тиазол-4-ил}метанон М+1 =439,2
2.3 циклогексил-циклопропил-амид 2-(1-циклогексанкарбонилпиперидин-4-ил)-тиазол-4карбоновой кислоты М+1 =440
2.4 циклогексил-циклопропил-амид 2-(1 -циклопентанкарбонилпиперидин-4-ил)-тиазол-4карбоновой кислоты М+1 =430,2
2.5 циклогексил-циклопропил-амид 2-(1 -циклобутанкарбонилпиперидин-4-ил)-тиазол-4карбоновой кислоты М+1=416 7,82(в,2Н) 4,40(т,1Н) 3,75(т,2Н)3,32(т,5Н) 3,07(т,2Н) 2,67(т,2Н) 2,05 (т,6Н) 1,73 (т,6Н) 1,57 (т,2Н) 1,23 (т,2Н) 0,53 (т,2Н) 0,37 (т,2Н)
2.6 циклогексил-циклопропил-амид 2-(1 -циклопропанкарбонилпиперидин-4-ил)-тиазол-4карбоновой кислоты М+1=402,2
2.7 циклогексил-циклопропил-амид 2-[1-(3-цикпопентил-пропионил)пиперидин-4-ил]-тиазол-4карбоновой кислоты М+1 =458
2.8 циклогексил-циклопропил-амид 2-[1-(2-этил-бутирил)-пиперидин4-ил]-тиазол-4-карбоновой кислоты М+1 =432,2
2.9 циклогексил-циклопропил-амид 2-[1-(3,3-диметил-бутирил)пиперидин-4-ил]-тиазол-4карбоновой кислоты М+1 =432,2
2.10 циклогексил-циклопропил-амид 2-[1 -(3-метил-бутирил)пиперидин-4-ил]-тиазол-4карбоновой кислоты М+1=418
2.11 циклогексил-циклопропил-амид 2-(1-изобутирил-пиперидин-4ил)-тиазол-4-карбоновой кислоты М+1 =404
2.12 циклогексил-циклопропил-амид 2-(1-пентаноил-пиперидин-4-ил)тиазол-4-карбоновой кислоты М+1=418
2.13 циклогексил-циклопропил-амид 2-(1-пропионил-пиперидин-4-ил)тиазол-4-карбоновой кислоты М+1 =390
2.14 циклогексил-циклопропил-амид 2-(1 -ацетил-пиперидин-4-ил)тиазол-4-карбоновой кислоты М+1 =376
2.15 циклогексил-циклопропил-амид 2-[1 -(пиридин-3-карбонил)пиперидин-4-ил]-тиазол-4карбоновой кислоты М+1+439
2.16 циклогексил-циклопропил-амид 2-[1 -(4-трифторметоксибензоил)-пиперидин-4-ил]тиазол-4-карбоновой кислоты М+1 =522
- 24 018920
Пример Название МС
2.17 [2-(1 -циклогексанкарбонилпиперидин-4-ил)-тиазол-4-ил](октагидро-хинол ин-1 -ил)метанон м+1 =444,2
2.18 [2-(1 -циклопентанкарбонилпиперидин-4-ил)-тиазол-4-ил](октагидро-хинолин-1 -ил)метанон М+1 =430,2
2.19 [2-(1 -циклобутанкарбонилпиперидин-4-ил)-тиазол-4-ил](октагидро-хинолин-1-ил)метанон М+1=416
2.20 [2-(1 -циклопропанкарбонилпиперидин-4-ил)-тиазол-4-ил](октагидро-хинолин-1 -ил)метанон М+1+402
2.21 З-циклопентил-1 -{4-[4(октагидро-хинолин-1-карбонил)тиазол-2-ил]-пиперидин-1 -ил}пропан-1-он М+1 =458
2.22 2-этил-1 -{4-[4-(октагидрохинолин-1 -карбонил)-тиазол-2ил]-пиперидин-1 -ил}-бутан-1 -он М+1 =432,2
2.23 З-метил-1 -{4-[4-(октагидрохинол ин-1 -карбонил)-тиазол-2ил]-пиперидин-1 -ил}-бутан-1 -он М+1=418
2.24 2-метил-1 -{4-[4-(октагидрохинол ин-1 -карбонил)-тиазол-2ил]-пиперидин-1 -ил}-пропан-1 -он М+1 =404
2.25 1-{4-[4-(октагидро-хинолин-1карбонил)-тиазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-пентан-1-он М+1 =418
2.26 1-{4-[4-(октагидро-хинолин-1карбонил)-тиазол-2-ил]пиперидин-1 -ил}-пропан-1 -он М+1 =390
2.27 1 -{4-[4-(октагидро-хинолин-1 карбонил)-тиазол-2-ил]пиперидин-1 -ил}-этанон М+1 =376
2.28 (октагидро-хинол ин-1 -ил)-{2-[1 - (4-трифторметокси-бензоил)пиперидин-4-ил]-тиазол-4-ил}метанон М+1=522
2.29 {2-[1 -(4-фтор-бензоил)пиперидин-4-ил]-тиазол-4-ил}(октагидро-хинол ин-1 -ил)метанон М+1 =456,2
2.30 {2-[ 1 -(4-фтор-бензоил)пиперидин-4-ил]-тиазол-4-ил}-(4гидрокси-октагидро-хинолин-1ил)-метанон М+1=472,1
- 25 018920
Пример Название МС
1 -{4-[4-(4-гидрокси-окта гидро-
2.31 хинол ин-1 -карбонил)-тиазол-2- М+1 =498
ил]-пиперидин-1 -ил}-2-(4метокси-фенил)-этанон трет-бутиловый эфир 4-[4-(4-
гидрокси-октагидро-хинол ин-1 - М+1 =450,2
2.32 карбонил)-тиазол-2-ил]пиперидин-1 -карбоновой кислоты циклогексил-циклопропил-амид
2.33 2-[1 -(2-фенил-бутирил)- М+1 =480,2
пиперидин-4-ил]-тиазол-4карбоновой кислоты циклогексил-циклопропил-амид
2.34 2-{1 -[2-(4-метокси-фенил)- М+1=482,1
ацетил ]-пиперидин-4-ил}-тиазол4-карбоновой кислоты циклогексил-циклопропил-амид
2.35 2-[ 1 -(2-фенокси-ацетил)- М+1 =468
пиперидин-4-ил]-тиазол-4карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир 4-[4-
(циклогексил-циклопропил- М+1 =434,1
2.36 карбамоил)-тиазол-2-ил]пиперидин-1 -карбоновой кислоты 1 -{4-[4-(октагидро-хинолин-1 -
2.37 карбонил)-тиазол-2-ил]- М+1 =480
пиперидин-1 -ил}-2-фенил-бутан1-он 2-(4-метокси-фенил)-1 -{4-[4-
2.38 (октагидро-хинол ин-1 -карбонил)- М+1 =483
тиазол-2-ил]-пиперидин-1 -ил}этанон
2-фенил-1 -{4-[4-(пиперидин-1 - М+1 =426
2.39 карбонил)-тиазол-2-ил]пиперидин-1 -ил}-бутан-1 -он
2-(4-метокси-фенил)-1 -{4-[4- М+1 =428
2.40 (пиперидин-1 -карбонил)-тиазол2-ил]-пиперидин-1 -ил}-этанон
2-фенокси-1 -{4-[4-(пиперидин-1 - М+1=414
2.41 карбонил)-тиазол-2-ил]пиперидин-1 -ил}-этанон трет-бутиловый эфир 4-[4-
2.42 (пиперидин-1-карбонил)-тиазол- М+1 =380,3
2-ил]-пиперидин-1 -карбоновой кислоты
циклогексил-метил-амид 2-[1-(2- М+1 =454,1
2.43 фенил-бутирил)-пиперидин-4ил]-тиазол-4-карбоновой кислоты циклогексил-метил-амид 2-{1-[2-
2.44 (4-метокси-фенил)-ацетил]- М+1 =456
пиперидин-4-ил}-тиазол-4карбоновой кислоты
циклогексил-метил-амид 2-[1-(2- М+1 =442,1
2.45 фенокси-ацетил)-пиперидин-4ил]-тиазол-4-карбоновой кислоты
Пример 3. Метод В.
К 200 мг (0,5 ммоль) (октагидрохинолин-1-ил)-(2-пиперидин-4-ил-тиазол-4-ил)метанона в 2 мл ДМФА добавляли 101,1 мкл (0,5 ммоль, 1 экв.) 1-бутил-4-изоцианатобензола. Смесь перемешивали при 55°С в течение 16 ч и реакцию закаливали путем добавления воды. Соединение экстрагировали с помощью ΆοΘΕΐ и затем очищали путем флэш-хроматографии, получая 38 мг (0,07 ммоль, 13%) масла.
Следующие соединения получали аналогично способу, описанному выше (табл. 3).
- 26 018920
Таблица 3
Пример Название МС
3.1 етор-бутиламид 4-[4-(октагидрохинолин-1-карбонил)-тиазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты М+1 =433
3.2 3.3 3.4 3.5 3.6 3.7 3.8 трет-бутиламид 4-[4-(октагидрохинолин-1-карбонил)-тиазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты пропиламид 4-[4-(октагидро-хинолин1-карбонил )-тиазол-2-ил]-пиперидин1 -карбоновой кислоты этиламид 4-[4-(октагидро-хинолин-1карбонил)-тиазол-2-ил]-пиперидин-1карбоновой кислоты циклопентиламид 4-[4-(октагидрохинолин-1-карбонил)-тиазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты изопропиламид 4-[4-(октагидрохинолин-1-карбонил)-тиазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты пентиламид 4-[4-(октагидро-хинолин1-карбонил)-тиазол-2-ил]-пиперидин1 -карбоновой кислоты етор-бутиламид 4-[4-(циклогексилциклопропил-карбамоил)-тиазол-2ил]-пиперидин-1 -карбоновой кислоты М+1 =433 7,92 (т,1Н) 5,83 (з,1Н)4,02 (т,2Н) 3,84 (т,1Н) 3,21 (т,2Н) 2,78(т,4Н) 2,02-1,32 (т,16Н) 1,27(з,9Н) М+1=419 М+1 =405 М+1 =445 М+1 =419 М+1 =447 М+1 =433
3.9 трет-бутиламид 4-[4-(циклогексил- циклопропил-карбамоил)-тиазол-2ил]-пиперидин-1 -карбоновой кислоты М+1 =433
3.10 пропиламид 4-[4-(циклогексилциклопропил-карбамоил)-тиазол-2ил]-пиперидин-1 -карбоновой кислоты М+1=419
3.11 этиламид 4-[4-(циклогексилциклопропил-карбамоил)-тиазол-2ил]-пиперидин-1 -карбоновой кислоты М+1 =405
3.12 циклопентиламид 4-[4-(циклогексилциклопропил-карбамоил)-тиазол-2ил]-пиперидин-1 -карбоновой кислоты М+1 =445
3.13 изопропиламид 4-[4-(циклогексилциклопропил-карбамоил)-тиазол-2ил]-пиперидин-1 -карбоновой кислоты М+1=419
3.14 пентиламид 4-[4-(циклогексилциклопропил-карбамоил)-тиазол-2ил]-пиперидин-1 -карбоновой кислоты М+1 =447
3.15 4-метокси-бензиламид 4-[4-(4гидрокси-октагидро-хинолин-1 карбонил)-тиазол-2-ил]-пиперидин-1карбоновой кислоты М+1=513,2
3.16 (4-бутил-фенил)-амид 4-[4-(4гидрокси-октагидро-хинолин-1карбонил)-тиазол-2-ил]-пиперидин-1карбоновой кислоты М+1 =525,2
3.17 3-({4-[4-(циклогексил-циклопропилкарбамоил)-тиазол-2-ил]-пиперидин-1карбонил}-амино)-пропионовая кислота М+1 =449,1
3.18 (4-бутил-фенил)-амид 4-[4- (циклогексил-циклопропилкарбамоил)-тиазол-2-ил]-пиперидин-1карбоновой кислоты М+1 =509
3.19 4-метокси-бензиламид 4-[4(циклогексил-циклопропилкарбамоил)-тиазол-2-ил]-пиперидин-1карбоновой кислоты М+1 =497,1
3.20 3-({4-[4-(октагидро-хинолин-1 карбонил)-тиазол-2-ил]-пиперидин-1карбонил}-амино)-пропионовая кислота М+1 =449,1
3.21 (4-бутил-фенил)-амид 4-[4-(октагидрохинолин-1-карбонил)-тиазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты М+1 =509
3.22 4-метокси-бензиламид 4-[4(окта гидро-хинол ин-1 -карбонил)тиазол-2-ил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты М+1=497,1
- 27 018920
3.23 3-({4-[4-(пиперидин-1-карбонил)тиазол-2-ил]-пиперидин-1-карбонил}амино)-пропионовая кислота М+1 =395
3.24 (4-бутил-фенил)-амид 4-[4(пиперидин-1-карбонил)-тиазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты М+1 =455,1
3.25 4-метокси-бензиламид 4-[4(пиперидин-1-карбонил)-тиазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты М+1 =443
3.26 3-({4-[4-(циклогексил-метилкарбамоил)-тиазол-2-ил]-пиперидин-1карбонил}-амино)-пропионовая кислота М+1 =423
3.27 (4-бутил-фенил)-амид 4-[4(циклогексил-метил-карбамоил)тиазол-2-ил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты М+1 =483
3.28 4-метокси-бензиламид 4-[4(циклогексил-метил-карбамоил)тиазол-2-ил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты М+1=471,1
Пример 4. Метод С.
К 200 мг (0,5 ммоль) (октагидрохинолин-1-ил)-(2-пиперидин-4-ил-тиазол-4-ил)метанона в 2 мл ацетонитрила добавляли 94,9 мг (0,6 ммоль, 1,2 экв.) карбоната калия и 44,3 мкл (0,5 ммоль, 1 экв.) метансульфонил хлорида. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч и реакцию закаливали путем добавления воды. Соединение экстрагировали с помощью АсОЕ1 и затем очищали путем флэш-хроматографии, получая 69 мг (0,1 ммоль, 28%) масла.
Следующие соединения получали аналогично способу, описанному выше (табл. 4).
- 28 018920
Таблица 4
Пример Название МС
4.1 (октагидро-хинолин-1 -ил)-[2-(1 трифторметансульфонил-пиперидин4-ил)-тиазол-4-ил]-метанон М+1 =466
4.2 {2-[ 1 -(бутан-1 -сульфонил)-пиперидин- 4-ил]-тиазол-4-ил}-(октагидрохинол ин-1 -ил)-метанон М+1 =454,1
4.3 (октагидро-хинолин-1 -ил)-{2-[1(пропан-1-сульфонил)-пиперидин-4ил]-тиазол-4-ил}-метанон М+1 =440
4.4 [2-(1-этансульфонил-пиперидин-4-ил)тиазол-4-ил]-(октагидро-хинолин-1ил)-метанон М+1 =426
4.5 циклогексил-циклопропил-амид 2-(1трифторметансульфонил-пиперидин4-ил)-тиазол-4-карбоновой кислоты М+1 =466
4.6 циклогексил-циклопропил-амид 2-[1(бутан-1-сульфонил)-пиперидин-4-ил]тиазол-4-карбоновой кислоты М+1 =454,1
4.7 циклогексил-циклопропил-амид 2-[1(пропан-2-сульфонил)-пиперидин-4ил]-тиазол-4-карбоновой кислоты М+1 =454,1
4.8 циклогексил-циклопропил-амид 2-[1(пропан-1-сульфонил)-пиперидин-4ил]-тиазол-4-карбоновой кислоты М+1=440
4.9 циклогексил-циклопропил-амид 2-(1этансульфонил-пиперидин-4-ил)тиазол-4-карбоновой кислоты М+1 =426
4.10 (октагидро-хинолин-1 -ил)-{2-[1 (тиофен-2-сульфонил)-пиперидин-4ил]-тиазол-4-ил}-метанон М+1 =480
4.11 циклогексил-циклопропил-амид 2-[1(тиофен-2-сульфонил)-пиперидин-4ил]-тиазол-4-карбоновой кислоты М+1 =480
4.12 циклогексил-циклопропил-амид 2-[1(4-трифторметоксибензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]тиазол-4-карбоновой кислоты М+1 =558
4.13 циклогексил-циклопропил-амид 2-[1(4-фтор-бензолсульфонил)пиперидин-4-ил]-тиазол-4-карбоновой кислоты М+1 =492
4.14 (октагидро-хинолин-1 -ил)-{2-[1 -(4трифторметокси-бензолсульфонил)пиперидин-4-ил]-тиазол-4-ил}-метанон М+1 =558
4.15 {2-[1-(4-фтор-бензолсульфонил)пиперидин-4-ил]-тиазол-4-ил}(октагидро-хинолин-1 -ил)-метанон М+1 =492
4.16 {2-[ 1 -(4-фтор-бензолсульфонил)пиперидин-4-ил]-тиазол-4-ил}-(4гидрокси-октагидро-хинолин-1-ил)метанон М+1=508,1
4.17 (4-гидрокси-октагидро-хинолин-1-ил)[2-(1-метансульфонил-пиперидин-4ил)-тиазол-4-ил]-метанон М+1 =428,1
4.18 циклогексил-циклопропил-амид 2-[1(2-пиридин-4-ил-этансульфонил)пиперидин-4-ил]-тиазол-4-карбоновой кислоты М+1 =503
- 29 018920
Пример Название МС
4.19 пиперидин-1 -ил-{2-[1 -(2-пиридин-4-илэтансульфонил)-пиперидин-4-ил]тиазол-4-ил}-метанон м+1 =449
4.20 циклогексил-циклопропил-амид 2-[1(4-метокси-бензолсульфонил)пиперидин-4-ил]-тиазол-4-карбоновой кислоты М+1 =504
4.21 циклогексил-циклопропил-амид 2-[1(4-трет-бутил-бензолсульфонил)пиперидин-4-ил]-тиазол-4-карбоновой кислоты М+1=530,2
4.22 циклогексил-циклопропил-амид 2-(1метансульфонил-пиперидин-4-ил)тиазол-4-карбоновой кислоты М+1=412,1
4.23 {2-[1-(4-метокси-бензолсульфонил)пиперидин-4-ил]-тиазол-4-ил}(октагидро-хинолин-1 -ил)-метанон М+1 =504
4.24 {2-[1 -(4-трет-бутилбензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]тиазол-4-ил}-(октагидро-хинолин-1ил)-метанон М+1=530,2
4.25 [2-(1-метансульфонил-пиперидин-4ил)-тиазол-4-ил]-(октагидро-хинолин1-ил)-метанон М+1=412,1
4.26 {2-[1-(4-метокси-бензолсульфонил)пиперидин-4-ил]-тиазол-4-ил}пиперидин-1-ил-метанон М+1 =450 7,83 (5,14) 7,61 (¢1,24)7,11 (6,24) 3,53 (т,64) 3,27 (5,34) 2,99(т,14) 2,38(т,24) 2,01 (т,24) 1,53 (т,8Н)
4.27 {2-[1 -(4-трет-бутилбензолсульфонил)-пиперидин-4-ил]тиазол-4-ил}-пиперидин-1-ил-метанон М+1 =476
4.28 [2-(1-метансульфонил-пиперидин-4ил)-тиазол-4-ил]-пиперидин-1-илметанон М+1=358,1
4.29 циклогексил-метил-амид 2-(1-(4- метокси-бензолсульфонил)пиперидин-4-ил]-тиазол-4-карбоновой кислоты М+1=478,1
4.30 циклогексил-метил-амид 2-(1-(4- трет-бутил-бензолсульфонил)пиперидин-4-ил]-тиазол-4-карбоновой кислоты М+1 =504 8,02 (5,14) 7,62 (т,44) 2,03(т,2Н) 3,02(т,ЗН) 2,43(5,34) 2,37(т,1Н) 2,03(т,2Н) 1,76(т,2Н) 1,60(т,6Н) 1,25(5,94) 1,08(т,24) 0,84 (т,24)
4.31 циклогексил-метил-амид 2-(1- метансульфонил-пиперидин-4-ил)тиазол-4-карбоновой кислоты М+1 =386
Пример 5. Метод Ό.
К 200 мг (0,6 ммоль) (октагидрохинолин-1-ил)-(2-пиперидин-4-ил-тиазол-4-ил)метанона в 3 мл ДМФА добавляли 165,7 мг (1,2 ммоль, 2 экв.) карбоната калия, 10 мг (0,06 ммоль, 0,1 экв.) йодида натрия и 77,28 мкл 1-бромбутана. Смесь перемешивали при 100°С в течение 20 ч и реакцию закаливали путем добавления воды. Соединение экстрагировали с помощью ЛсОЕ! и затем очищали путем флэшхроматографии, получая 202 мг (0,5 ммоль, 86%) масла.
Следующие соединения получали аналогично способу, описанному выше (табл. 5).
- 30 018920
Таблица 5
М+1 =430,2
М+1 =430,2
М+1 =444,2
Пример
5.1
5.2
5.3
5.4
5.5
5.6
5.7
5.8
5.9
5.10
5.11
5.12
5.13
5.14
5.15
5.16
5.17
5.18
Название
МС циклогексил-циклопропил-амид 2-(1-циклогексил метил________пиперидин-4-ил)-тиазол-4-карбоновой кислоты________ [2-(1-циклогексилметил-пиперидин-4-ил)-тиазол-4-ил]_______________(октагидро-хинолин-1 -ил)-метанон_______________ циклогексил-циклопропил-амид 2-[1 -(2-циклогексил-этил)________пиперидин-4-ил]-тиазол-4-карбоновой кислоты________ циклогексил-циклопропил-амид 2-[1 -(тетрагидро-пиран-2илметил)-пиперидин-4-ил]-тиазол-4-карбоновой кислоты циклогексил-циклопропил-амид 2-(1 -цианометил-пиперидин-4______________ил)-тиазол-4-карбоновой кислоты_______________ циклогексил-циклопропил-амид 2-(1 -карбамоилметил________пиперидин-4-ил)-тиазол-4-карбоновой кислоты________ циклогексил-циклопропил-амид 2-(1 -пентил-пиперидин-4-ил)_______________тиазол-4-карбоновой кислоты________________ циклогексил-циклопропил-амид 2-(1-изобутил-пиперидин-4-ил)_______________тиазол-4-карбоновой кислоты________________ циклогексил-циклопропил-амид 2-[1 -(З-метил-бутил)-пиперидин_____________4-ил]-тиазол-4-карбоновой кислоты______________ циклогексил-циклопропил-амид 2-(1 -бутил-пиперидин-4-ил)_______________тиазол-4-карбоновой кислоты________________ {2-[1-(2-цикпогексил-этил)-пиперидин-4-ил]-тиазол-4-ил}______________(октагидро-хинолин-1 -ил)-метанон______________ (октагидро-хинол ин-1 -ил)-{2-[1 -(тетра гидро-пиран-2-ил метил)____________пиперидин-4-ил]-тиазол-4-ил}-метанон____________ {4-[4-(октагидро-хинолин-1-карбонил)-тиазол-2-ил]-пиперидин-1______________________ил}-ацетонитрил_______________________ 2-{4-[4-(октагидро-хинолин-1-карбонил)-тиазол-2-ил]-пиперидин_______________________1-ил}-ацетамид_______________________ (октагидро-хинолин-1-ил)-[2-(1-пентил-пиперидин-4-ил)-тиазол_______________________4-ил]-метанон________________________ [2-(1-изобутил-пиперидин-4-ил)-тиазол-4-ил]-(октагидро___________________хинолин-1-ил)-метанон____________________ {2-[1-(3-метил-бутил)-пиперидин-4-ил]-тиазол-4-ил}-(октагидрохинолин-1 -ил)-метанон _________ [2-(1 -бутил-пиперидин-4-ил)-тиазол-4-ил]-(октагидро-хинолин-1 ил)-метанон
М+1 =432,2
М+1=373,1
М+1 =391,1
М+1 =404,1
М+1=390,2
М+1 =404,1
М+1=390,2
М+1 =444,2
М+1 =432,2
М+1 =373,1
М+1=391,1
М+1 =404,1
М+1=390,2
М+1 =404,1
М+1=390,2
Пример 6. Исследование ингибирования фермента 11-β-Η8Ώ-1.
Рекомбинатный фермент 11-бета-гидроксистероид дегидрогеназа 1 типа (11-β-Η8Ώ-1) человека экспрессировали в Е.соИ. Микросомные фракции печени крыс и мышей получали от ТЕВи.
Исследование 11-β-Η8Ώ-1 фермента осуществляли в микротитровальных планшетах на 96 лунок в общем объеме 100 мкл, содержащем 30 мМ Через буфера, рН 7,4 с 1 мМ ΞΏΤΑ, субстратную смесь кортизонЖАОРЫ (200 нМ/200 мкМ), О-6-Р (1 мМ) и ингибиторы в серийных разведениях. Реакции инициировали путем добавления 10 мкл 11-β-Η8Ώ-1 (3 мкг) из Е.соИ в виде микросомной фракции из печени крыс или мышей (2,5 мкг). После смешивания планшеты встряхивали в течение 150 мин при 37°С. Реакции останавливали с помощью 10 мкл стоп-раствора с 18-бета глицирретиновой кислотой. Определение уровней кортизола в препаратах 11-β-Η8Ώ-1 осуществляли с помощью ΗΤΚΕ (ΗΤΚΕ анализ кортизола от С18 Ыо т!егпа!юпа1).
Активность выражали в виде % контроля или концентрации, которая ингибирует активность фермента на 50% (1С50) (табл. 6).

Claims (6)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Производное тиазола, выбранное из группы, включающей
    a) 3,3-диметил-1 -{4-[4-(октагидрохинолин-1 -карбонил)тиазол-2-ил]пиперидин-1 -ил}бутан-1 -он;
    b) (октагидрохинолин-1-ил)-{2-[1-(пиридин-3-карбонил)пиперидин-4-ил]тиазол-4-ил}метанон;
    c) циклогексил-циклопропил-амид 2-(1 -циклогексанкарбонилпиперидин-4-ил)тиазол-4-карбоновой кислоты;
    ά) циклогексил-циклопропил-амид 2-( 1 -циклопентанкарбонилпиперидин-4-ил)тиазол-4-карбоновой кислоты;
    е) циклогексил-циклопропил-амид 2-( 1 -циклобутанкарбонилпиперидин-4-ил)тиазол-4-карбоновой кислоты;
    ί) циклогексил-циклопропил-амид 2-( 1 -циклопропанкарбонилпиперидин-4-ил)тиазол-4-карбоновой кислоты;
    д) циклогексил-циклопропил-амид 2-[ 1 -(3 -циклопентилпропионил)пиперидин-4-ил]тиазол-4карбоновой кислоты;
    11) циклогексил-циклопропил-амид 2-[1-(2-этилбутирил)пиперидин-4-ил]тиазол-4-карбоновой кислоты;
    1) циклогексил-циклопропил-амид 2-[1-(3,3-диметилбутирил)пиперидин-4-ил]тиазол-4-карбоновой кислоты;
    _ί) циклогексил-циклопропил-амид 2-[1-(3-метилбутирил)пиперидин-4-ил]тиазол-4-карбоновой кислоты;
    k) циклогексил-циклопропил-амид 2-(1-изобутирилпиперидин-4-ил)тиазол-4-карбоновой кислоты;
    l) циклогексил-циклопропил-амид 2-(1-пентаноилпиперидин-4-ил)тиазол-4-карбоновой кислоты;
    т) циклогексил-циклопропил-амид 2-(1-пропионилпиперидин-4-ил)тиазол-4-карбоновой кислоты; η) циклогексил-циклопропил-амид 2-(1-ацетилпиперидин-4-ил)тиазол-4-карбоновой кислоты;
    o) циклогексил-циклопропил-амид 2-[1-(пиридин-3-карбонил)пиперидин-4-ил]тиазол-4-карбоновой кислоты;
    p) циклогексил-циклопропил-амид 2-[1-(4-трифторметоксибензоил)пиперидин-4-ил]тиазол-4карбоновой кислоты;
    ц) [2-(1-циклогексанкарбонилпиперидин-4-ил)тиазол-4-ил]-(октагидрохинолин-1-ил)метанон;
    г) [2-(1-циклопентанкарбонилпиперидин-4-ил)тиазол-4-ил]-(октагидрохинолин-1-ил)метанон;
    8) [2-(1-циклобутанкарбонилпиперидин-4-ил)тиазол-4-ил]-(октагидрохинолин-1-ил)метанон;
    ΐ) [2-( 1 -циклопропанкарбонилпиперидин-4-ил)тиазол-4-ил] -(октагидрохинолин-1 -ил)метанон;
    и) 3 -циклопентил-1 - {4-[4-(октагидрохинолин-1 -карбонил)тиазол-2-ил] пиперидин-1 -ил}пропан-1 он;
    ν) 2-этил- 1-{4-[4-(октагидрохинолин-1 -карбонил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-ил} бутан-1 -он;
    \\) 3-метил- 1-{4-[4-(октагидрохинолин-1 -карбонил)тиазол-2-ил]пиперидин-1 -ил}бутан-1 -он;
    - 32 018920
    x) 2-метил-1-{4-[4-(октагидрохинолин-1-карбонил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пропан-1-он;
    y) 1-{4-[4-(октагидрохинолин-1-карбонил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пентан-1-он;
    ζ) 1-{4-[4-(октагидрохинолин-1-карбонил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пропан-1-он;
    аа) 1-{4-[4-(октагидрохинолин-1-карбонил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-ил}этанон;
    ЬЬ) (октагидрохинолин-1-ил)-{2-[1-(4-трифторметоксибензоил)пиперидин-4-ил]тиазол-4ил}метанон;
    сс) {2-[1 -(4-фторбензоил)пиперидин-4-ил]тиазол-4-ил} -(октагидрохинолин-1 -ил)метанон;
    бб) {2-[1-(4-фторбензоил)пиперидин-4-ил]тиазол-4-ил}-(4-гидроксиоктагидрохинолин-1ил)метанон;
    ее) 1-{4-[4-(4-гидроксиоктагидрохинолин-1-карбонил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-2-(4метоксифенил)этанон;
    й) трет-бутиловый эфир 4-[4-(4-гидроксиоктагидрохинолин-1-карбонил)тиазол-2-ил]пиперидин-1карбоновой кислоты;
    дд) циклогексил-циклопропил-амид 2-[1-(2-фенилбутирил)пиперидин-4-ил]тиазол-4-карбоновой кислоты;
    11) циклогексил-циклопропил-амид 2-{1-[2-(4-метоксифенил)ацетил]пиперидин-4-ил}тиазол-4карбоновой кислоты;
    ίί) циклогексил-циклопропил-амид 2-[1-(2-феноксиацетил)пиперидин-4-ил]тиазол-4-карбоновой кислоты;
    ϋ) трет-бутиловый эфир 4-[4-(циклогексил-циклопропил-карбамоил)тиазол-2-ил]пиперидин-1карбоновой кислоты;
    кк) 1-{4-[4-(октагидрохинолин-1-карбонил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-2-фенилбутан-1-он;
    II) 2-(4-метоксифенил)-1-{4-[4-(октагидрохинолин-1-карбонил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-ил}этанон;
    тт) 1-{4-[4-(октагидрохинолин-1-карбонил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-2-феноксиэтанон;
    пп) трет-бутиловый эфир 4-[4-(октагидрохинолин-1-карбонил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    оо) 2-фенил-1-{4-[4-(пиперидин-1-карбонил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-ил}бутан-1-он;
    рр) 2-(4-метоксифенил)-1-{4-[4-(пиперидин-1-карбонил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-ил}этанон;
    дд) 2-фенокси- 1-{4-[4-(пиперидин-1 -карбонил)тиазол-2-ил]пиперидин-1 -ил}этанон;
    гг) трет-бутиловый эфир 4-[4-(пиперидин-1-карбонил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    88) циклогексил-метил-амид 2-[1-(2-фенилбутирил)пиперидин-4-ил]тиазол-4-карбоновой кислоты;
    ΐΐ) циклогексил-метил-амид 2-{1-[2-(4-метоксифенил)ацетил]пиперидин-4-ил}тиазол-4-карбоновой кислоты;
    ии) циклогексил-метил-амид 2-[1-(2-феноксиацетил)пиперидин-4-ил]тиазол-4-карбоновой кислоты;
    νν) втор-бутиламид 4-[4-(октагидрохинолин-1-карбонил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    νν) трет-бутиламид 4-[4-(октагидрохинолин-1-карбонил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    хх) пропиламид 4-[4-(октагидрохинолин-1-карбонил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    уу) этиламид 4-[4-(октагидрохинолин-1-карбонил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    ζζ) циклопентиламид 4-[4-(октагидрохинолин-1-карбонил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    ааа) изопропиламид 4-[4-(октагидрохинолин-1-карбонил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    ЬЬЬ) пентиламид 4-[4-(октагидрохинолин-1-карбонил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    ссс) втор-бутиламид 4-[4-(циклогексил-циклопропил-карбамоил)тиазол-2-ил]пиперидин-1карбоновой кислоты;
    ббб) трет-бутиламид 4-[4-(циклогексил-циклопропил-карбамоил)тиазол-2-ил]пиперидин-1карбоновой кислоты;
    еее) пропиламид 4-[4-(циклогексил-циклопропил-карбамоил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    ГГГ) этиламид 4-[4-(циклогексил-циклопропил-карбамоил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    ддд) циклопентиламид 4-[4-(циклогексил-циклопропил-карбамоил)тиазол-2-ил]пиперидин-1карбоновой кислоты;
    III) изопропиламид 4-[4-(циклогексил-циклопропил-карбамоил)тиазол-2-ил]пиперидин-1- карбоновой кислоты;
    ϊϊΐ) пентиламид 4-[4-(циклогексил-циклопропил-карбамоил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    - 33 018920
    щ) 4-метоксибензиламид 4-[4-(4-гидроксиоктагидрохинолин-1-карбонил)тиазол-2-ил]пиперидин-1карбоновой кислоты;
    ккк) (4-бутилфенил)амид 4-[4-(4-гидроксиоктагидрохинолин-1-карбонил)тиазол-2-ил]пиперидин-1карбоновой кислоты;
    111) 3-({4-[4-(циклогексил-циклопропил-карбамоил)тиазол-2-ил]пиперидин-1- карбонил}амино)пропионовую кислоту;
    ттт) (4-бутилфенил)амид 4-[4-(циклогексил-циклопропил-карбамоил)тиазол-2-ил] пиперидин-1 карбоновой кислоты;
    ппп) 4-метоксибензиламид 4-[4-(циклогексил-циклопропил-карбамоил)тиазол-2-ил]пиперидин-1карбоновой кислоты;
    ооо) 3 -({4-[4-(октагидрохинолин-1 -карбонил)тиазол-2-ил]пиперидин-1 карбонил}амино)пропионовую кислоту;
    ррр) (4-бутилфенил)амид 4-[4-(октагидрохинолин-1-карбонил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    ддд) 4-метоксибензиламид 4-[4-(октагидрохинолин-1-карбонил)тиазол-2-ил]пиперидин-1карбоновой кислоты;
    ггг) 3 -({4-[4-(пиперидин-1-карбонил)тиазол-2-ил] пиперидин-1 -карбонил}амино)пропионовую ки слоту;
    ккк) (4-бутилфенил)амид 4-[4-(пиперидин-1-карбонил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    !!!) 4-метоксибензиламид 4-[4-(пиперидин-1-карбонил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    иии) 3 -({4-[4-(циклогексил-метил-карбамоил)тиазол-2-ил] пиперидин-1 карбонил}амино)пропионовую кислоту;
    ννν) (4-бутилфенил)амид 4-[4-(циклогексил-метил-карбамоил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    \ν\ν\ν) 4-метоксибензиламид 4-[4-(циклогексил-метил-карбамоил)тиазол-2-ил]пиперидин-1карбоновой кислоты;
    ххх) (октагидрохинолин-1 -ил)-[2-( 1 -трифторметансульфонилпиперидин-4-ил)тиазол-4-ил]метанон; ууу) {2-[1-(бутан-1-сульфонил)пиперидин-4-ил]тиазол-4-ил}-(октагидрохинолин-1-ил)метанон; ζζζ) (октагидрохинолин-1-ил)-{2-[1-(пропан-1-сульфонил)пиперидин-4-ил]тиазол-4-ил}метанон; аааа) [2-( 1 -этансульфонилпиперидин-4-ил)тиазол-4-ил] -(октагидрохинолин-1 -ил)метанон;
    ЬЬЬЬ) циклогексил-циклопропил-амид карбоновой кислоты;
    сссс) циклогексил-циклопропил-амид карбоновой кислоты;
    άάάά) циклогексил-циклопропил-амид карбоновой кислоты;
    ееее) циклогексил-циклопропил-амид карбоновой кислоты;
    ЕЕЕЕ) циклогексил-циклопропил-амид 2-(1-этансульфонилпиперидин-4-ил)тиазол-4-карбоновой ки
  2. 2-(1-трифторметансульфонилпиперидин-4-ил)тиазол-42-[1-(бутан-1-сульфонил)пиперидин-4-ил]тиазол-42-[1-(пропан-2-сульфонил)пиперидин-4-ил]тиазол-42-[1 -(пропан-1 -сульфонил)пиперидин-4-ил]тиазол-4слоты;
    дддд) (октагидрохинолин-1-ил)-{2-[1-(тиофен-2-сульфонил)пиперидин-4-ил]тиазол-4-ил}метанон;
    11111111) циклогексил-циклопропил-амид 2-[1-(тиофен-2-сульфонил)пиперидин-4-ил]тиазол-4карбоновой кислоты;
    ίίίί) циклогексил-циклопропил-амид 2-[1-(4-трифторметоксибензолсульфонил)пиперидин-4ил]тиазол-4-карбоновой кислоты;
    ϋϋ) циклогексил-циклопропил-амид 2-[1-(4-фторбензолсульфонил)пиперидин-4-ил]тиазол-4карбоновой кислоты;
    кккк) (октагидрохинолин-1-ил)-{2-[1-(4-трифторметоксибензолсульфонил)пиперидин-4-ил]тиазол4-ил}метанон;
    1111) {2-[1-(4-фторбензолсульфонил)пиперидин-4-ил]тиазол-4-ил}-(октагидрохинолин-1-ил)метанон;
    тттт) {2-[1-(4-фторбензолсульфонил)пиперидин-4-ил]тиазол-4-ил}-(4гидроксиоктагидрохинолин-1-ил)метанон;
    пппп) (4-гидроксиоктагидрохинолин-1-ил)-[2-(1-метансульфонилпиперидин-4-ил)тиазол-4ил]метанон;
    оооо) циклогексил-циклопропил-амид 2-[1-(2-пиридин-4-ил-этансульфонил)пиперидин-4ил]тиазол-4-карбоновой кислоты;
    рррр) пиперидин-1-ил-{2-[1-(2-пиридин-4-ил-этансульфонил)пиперидин-4-ил]тиазол-4-ил}метанон;
    дддд) циклогексил-циклопропил-амид 2-[1-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-ил]тиазол-4карбоновой кислоты;
    гггг) циклогексил-циклопропил-амид 2-[1-(4-трет-бутилбензолсульфонил)пиперидин-4-ил]тиазол-4
    - 34 018920 карбоновой кислоты;
    8888) циклогексил-циклопропил-амид 2-(1 -метансульфонилпиперидин-4-ил)тиазол-4-карбоновой кислоты;
    йй) {2-[1-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-ил]тиазол-4-ил}-(октагидрохинолин-1ил)метанон;
    ииии) {2-[1-(4-трет-бутилбензолсульфонил)пиперидин-4-ил]тиазол-4-ил}-(октагидрохинолин-1ил)метанон;
    νννν) [2-( 1 -метансульфонилпиперидин-4-ил)тиазол-4-ил] -(октагидрохинолин-1 -ил)метанон; тететете) {2-[1-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-ил]тиазол-4-ил}пиперидин-1-ил-метанон; хххх) {2-[1 -(4-трет-бутилбензолсульфонил)пиперидин-4-ил]тиазол-4-ил}пиперидин-1 -ил-метанон; УУУУ) [2-(1-метансульфонилпиперидин-4-ил)тиазол-4-ил]пиперидин-1-ил-метанон;
    ζζζζ) циклогексил-метил-амид 2-[1-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-ил]тиазол-4карбоновой кислоты;
    ааааа) циклогексил-метил-амид 2-[1-(4-трет-бутилбензолсульфонил)пиперидин-4-ил]тиазол-4карбоновой кислоты
    ЬЬЬЬЬ) циклогексил-метил-амид 2-(1-метансульфонилпиперидин-4-ил)тиазол-4-карбоновой кислоты;
    ссссс) циклогексил-циклопропил-амид 2-(1-циклогексилметилпиперидин-4-ил)тиазол-4-карбоновой кислоты;
    άάάάά) [2-( 1 -циклогексилметилпиперидин-4-ил)тиазол-4-ил] -(октагидрохинолин-1 -ил)метанон;
    еееее) циклогексил-циклопропил-амид 2-[1-(2-циклогексилэтил)пиперидин-4-ил]тиазол-4карбоновой кислоты;
    £йй) циклогексил-циклопропил-амид 2-[1-(тетрагидропиран-2-илметил)пиперидин-4-ил]тиазол-4карбоновой кислоты;
    ддддд) циклогексил-циклопропил-амид 2-(1-цианометилпиперидин-4-ил)тиазол-4-карбоновой кислоты;
    1111111111) циклогексил-циклопропил-амид 2-(1 -карбамоилметилпиперидин-4-ил)тиазол-4-карбоновой кислоты;
    ίίίίί) циклогексил-циклопропил-амид 2-(1-пентилпиперидин-4-ил)тиазол-4-карбоновой кислоты; .ИШ) циклогексил-циклопропил-амид 2-(1-изобутилпиперидин-4-ил)тиазол-4-карбоновой кислоты;
    ккккк) циклогексил-циклопропил-амид 2-[1-(3 -метилбутил)пиперидин-4-ил]тиазол-4-карбоновой кислоты;
    11111) циклогексил-циклопропил-амид 2-(1-бутилпиперидин-4-ил)тиазол-4-карбоновой кислоты;
    ттттт) {2-[1-(2-циклогексилэтил)пиперидин-4-ил]тиазол-4-ил}-(октагидрохинолин-1ил)метанон;
    ппппп) (октагидрохинолин-1-ил)-{2-[1-(тетрагидропиран-2-илметил)пиперидин-4-ил]тиазол-4ил}метанон;
    ооооо) {4-[4-(октагидрохинолин-1-карбонил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-ил}ацетонитрил;
    РРРРР) 2-{4-[4-(октагидрохинолин-1-карбонил)тиазол-2-ил]пиперидин-1-ил}ацетамид;
    С|С|С|С|С|) (октагидрохинолин-1-ил)-[2-(1-пентилпиперидин-4-ил)тиазол-4-ил]метанон;
    гптг) [2-( 1 -изобутилпиперидин-4-ил)тиазол-4-ил] -(октагидрохинолин-1 -ил)метанон;
    88888) {2-[1-(3-метилбутил)пиперидин-4-ил]тиазол-4-ил}-(октагидрохинолин-1-ил)метанон;
    йй!) [2-( 1 -бутилпиперидин-4-ил)тиазол-4-ил] -(октагидрохинолин-1 -ил)метанон, и их физиологически приемлемые соли, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.
    2. Применение по меньшей мере одного производного тиазола в соответствии с п. 1 в качестве 11-бета-гидроксистероид дегидрогенеза 1 типа (11в-Н8Э-1) ингибитора.
  3. 3. Применение по меньшей мере одного производного тиазола в соответствии с п.1 для приготовления лекарственного средства, обладающего активностью в качестве ингибиторов 11-бета-гидроксистероид дегидрогеназы-1.
  4. 4. Применение по меньшей мере одного производного тиазола в соответствии с п.1 для приготовления лекарственного средства для лечения и/или профилактики физиологических и/или патофизиологических состояний, которые вызываются, опосредуются и/или распространяются повышенными уровнями кортизола.
  5. 5. Применение по меньшей мере одного производного тиазола в соответствии с п.1 для приготовления лекарственного средства для лечения и/или профилактики физиологических и/или патофизиологических состояний, выбранных из группы, включающей метаболический синдром, диабет, инсулиннезависимый сахарный диабет, преддиабет, резистентность к инсулину, низкую переносимость глюкозы, гипергликемию, ожирение и нарушения, связанные с избыточным весом, нарушения обмена липидов, дислипидемию, гиперлипидемию, гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию, низкие уровни НОЬ или высокие уровни ЬПЬ, глаукому, остеопороз, опосредованные глюкокортикоидом действия на функцию нейронов, нарушение познавательной функции, тревогу или депрессию, нейродегенеративное заболева
    - 35 018920 ние, иммунные нарушения, туберкулез, проказу или псориаз, гипертонию, атеросклероз и его последствия, рестеноз сосудов, сердечно-сосудистые заболевания, панкреатит, ретинопатию, невропатию и нефропатию.
  6. 6. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью в качестве ингибиторов 11-бетагидроксистероид дегидрогеназы-1, содержащая терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного производного тиазола в соответствии с п.1.
EA201001737A 2008-05-05 2009-04-08 Производные тиазола в качестве ингибиторов 11-бета-гидроксистероид дегидрогеназы-1 EA018920B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08290424 2008-05-05
PCT/EP2009/002607 WO2009135581A2 (en) 2008-05-05 2009-04-08 Novel nip thiazole derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase-1

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201001737A1 EA201001737A1 (ru) 2011-06-30
EA018920B1 true EA018920B1 (ru) 2013-11-29

Family

ID=40935480

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201300759A EA201300759A1 (ru) 2008-05-05 2009-04-08 Новые производные nip тиазола в качестве ингибиторов 11-бета-гидроксистероид дегидрогеназы-1
EA201001737A EA018920B1 (ru) 2008-05-05 2009-04-08 Производные тиазола в качестве ингибиторов 11-бета-гидроксистероид дегидрогеназы-1

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201300759A EA201300759A1 (ru) 2008-05-05 2009-04-08 Новые производные nip тиазола в качестве ингибиторов 11-бета-гидроксистероид дегидрогеназы-1

Country Status (18)

Country Link
US (1) US8546575B2 (ru)
EP (1) EP2271405B1 (ru)
JP (1) JP5735412B2 (ru)
KR (1) KR101604366B1 (ru)
CN (1) CN102015026B (ru)
AR (1) AR072666A1 (ru)
AU (1) AU2009243812B2 (ru)
BR (1) BRPI0911497B8 (ru)
CA (1) CA2723431C (ru)
CO (1) CO6331305A2 (ru)
EA (2) EA201300759A1 (ru)
EC (1) ECSP10010656A (ru)
ES (1) ES2432383T3 (ru)
IL (1) IL208989A (ru)
MX (1) MX2010011917A (ru)
NZ (1) NZ589691A (ru)
WO (1) WO2009135581A2 (ru)
ZA (1) ZA201008723B (ru)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2008257693B2 (en) * 2007-06-01 2011-01-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Piperidine-amide derivatives
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
US9771357B2 (en) 2013-07-09 2017-09-26 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. ALXR agonist compound
CN104910084A (zh) * 2015-07-13 2015-09-16 佛山市赛维斯医药科技有限公司 末端胺基取代的三氮唑亚砜类化合物、其制备方法及其用途
CN104910083A (zh) * 2015-07-13 2015-09-16 佛山市赛维斯医药科技有限公司 烷氧苯基三氮唑亚砜类11β-HSD1抑制剂、制备方法及其用途
EP3235813A1 (en) 2016-04-19 2017-10-25 Cidqo 2012, S.L. Aza-tetra-cyclo derivatives
WO2019048989A1 (en) * 2017-09-08 2019-03-14 Pi Industries Ltd. NOVEL FUNGICIDE HETEROCYCLIC COMPOUNDS

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060069102A1 (en) * 2004-09-20 2006-03-30 4 Sc Ag Novel heterocyclic NF-kB inhibitors
EP1832568A1 (de) * 2006-03-09 2007-09-12 Saltigo GmbH Verfahren zur Herstellung von Chlor-1,4-Dimethoxybenzol
WO2007104557A2 (en) * 2006-03-15 2007-09-20 4Sc Ag Novel heterocyclic nf-kb inhibitors
US20070231263A1 (en) * 2004-04-13 2007-10-04 Jun Qiu Human G protein-coupled receptor and modulators thereof for the treatment of hyperglycemia and related disorders

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7754709B2 (en) * 2003-06-10 2010-07-13 Solvay Pharmaceuticals Bv Tetracyclic thiophenepyrimidinone compounds as inhibitors of 17β hydroxysteroid dehydrogenase compounds
MX2008011696A (es) * 2006-03-15 2008-11-12 4Sc Ag Inhibidores de nf-kb heterociclicos novedosos.

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070231263A1 (en) * 2004-04-13 2007-10-04 Jun Qiu Human G protein-coupled receptor and modulators thereof for the treatment of hyperglycemia and related disorders
US20060069102A1 (en) * 2004-09-20 2006-03-30 4 Sc Ag Novel heterocyclic NF-kB inhibitors
EP1832568A1 (de) * 2006-03-09 2007-09-12 Saltigo GmbH Verfahren zur Herstellung von Chlor-1,4-Dimethoxybenzol
WO2007104557A2 (en) * 2006-03-15 2007-09-20 4Sc Ag Novel heterocyclic nf-kb inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
NZ589691A (en) 2012-11-30
CN102015026A (zh) 2011-04-13
WO2009135581A9 (en) 2010-11-11
CA2723431A1 (en) 2009-11-12
ECSP10010656A (es) 2011-01-31
US8546575B2 (en) 2013-10-01
EA201001737A1 (ru) 2011-06-30
AR072666A1 (es) 2010-09-15
WO2009135581A3 (en) 2010-08-19
EP2271405A2 (en) 2011-01-12
CA2723431C (en) 2016-11-22
JP2011521907A (ja) 2011-07-28
CO6331305A2 (es) 2011-10-20
KR20110004468A (ko) 2011-01-13
AU2009243812A1 (en) 2009-11-12
EA201300759A1 (ru) 2013-11-29
AU2009243812B2 (en) 2014-06-05
EP2271405B1 (en) 2013-07-24
MX2010011917A (es) 2010-11-26
IL208989A (en) 2014-01-30
US20110060007A1 (en) 2011-03-10
KR101604366B1 (ko) 2016-03-17
JP5735412B2 (ja) 2015-06-17
IL208989A0 (en) 2011-01-31
CN102015026B (zh) 2015-11-25
BRPI0911497B1 (pt) 2021-01-26
BRPI0911497B8 (pt) 2021-05-25
WO2009135581A2 (en) 2009-11-12
ES2432383T3 (es) 2013-12-03
BRPI0911497A2 (pt) 2019-01-15
ZA201008723B (en) 2012-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA018920B1 (ru) Производные тиазола в качестве ингибиторов 11-бета-гидроксистероид дегидрогеназы-1
EA017923B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ 2-АДАМАНТИЛМОЧЕВИНЫ В КАЧЕСТВЕ СЕЛЕКТИВНЫХ ИНГИБИТОРОВ 11β-HSD1
JP5529743B2 (ja) 選択的１１−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型阻害剤としての７−アザインドール誘導体
JP2008531616A (ja) ＩＩ型糖尿病の処置用の１１−β−ヒドロキシステロイド・デヒドロゲナーゼのインヒビターとしての１−スルホニル−ピペリジン−３−カルボン酸アミド誘導体
JP2008530216A (ja) Ｃｘｃｒ３アンタゴニスト活性を有する、複素環で置換された新規のピリジンまたはフェニル化合物
JP2004527498A (ja) メラノコルチン−４受容体作働薬としてのアシル化ピペリジン誘導体
WO2003062234A1 (fr) Composes de quinoxaline
US7585866B2 (en) Protein tyrosine kinase inhibitors
KR101707580B1 (ko) 선택적 11-베타-하이드록시스테로이드 디하이드로게나제 타입 1 억제제로서 융합된 피롤리디노-사이클로프로판 유도체들
US7629347B2 (en) Protein tyrosine kinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM