JP2008531616A - ＩＩ型糖尿病の処置用の１１−β−ヒドロキシステロイド・デヒドロゲナーゼのインヒビターとしての１−スルホニル−ピペリジン−３−カルボン酸アミド誘導体 - Google Patents

ＩＩ型糖尿病の処置用の１１−β−ヒドロキシステロイド・デヒドロゲナーゼのインヒビターとしての１−スルホニル−ピペリジン−３−カルボン酸アミド誘導体 Download PDF

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Abstract

ここに提供されるのは、置換基が明細書中に開示されたとおりである、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容しうるその塩である。これらの化合物、及びこれらを含む医薬組成物は、例えば、ＩＩ型糖尿病及びメタボリック症候群のような、疾患の治療に有用である。

Description

本発明は、後述される式（Ｉ）の１１β−ヒドロキシステロイド・デヒドロゲナーゼのインヒビターに関する。このインヒビターは、例えば、アリールスルホニルピペリジン類を含み、そしてＩＩ型糖尿病及びメタボリック症候群のような疾患の処置に有用である。よって本発明は更に、後述される式（Ｉ）の１１β−ヒドロキシステロイド・デヒドロゲナーゼ・インヒビターを含むことを特徴とする医薬組成物に関する。以下に引用又は依拠される全ての文献は、参照として本明細書に明示的に取り込まれる。
糖尿病は、世界中で罹患する人が増加している深刻な病気である。その発生率は、多くの国で肥満の上昇傾向に平行して段階的に増大している。糖尿病の深刻な結果は、脳卒中、心疾患、腎臓損傷、失明、及び四肢切断のリスク上昇を含む。
糖尿病は、インスリン分泌の低下及び／又はインスリンに応答する末梢組織の能力の障害を特徴とし、結果として血漿グルコースレベルが上昇する。２つの形の糖尿病：インスリン依存性及びインスリン非依存性が存在するが、大多数の糖尿病患者は、II型糖尿病又はインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）として知られている、インスリン非依存型のこの疾患に罹患している。その深刻な結果のため、糖尿病を制御することは急務である。
ＮＩＤＤＭの治療は、一般に減量、健康食及び運動プログラムから開始する。これらの因子は、糖尿病に関連する心血管リスクの上昇に対処する上では特に重要であるが、疾患そのものを制御するには一般に無効である。インスリン、メトホルミン、スルホニル尿素、アカルボース（acarbose）、及びチアゾリジンジオンを含む、数々の薬物療法が利用できる。しかし、これらの治療法にはそれぞれ不都合があり、糖尿病を治療するための新しい薬物に対するニーズは継続して存在している。
メトホルミンは、空腹時血漿グルコースレベルを低下させ、そして末梢組織のインスリン感受性を増強する有効な薬剤である。メトホルミンは、グルコースを貯蔵する高分子型である、グリコーゲンの合成の増大を含む、数々のインビボの作用を有する［R.A. DeFronzo, Drugs 1999, 58 Suppl. 1, 29］。メトホルミンはまた、脂質プロフィールに及ぼす有益な作用を有しており、結果として心血管の健康に有利である−メトホルミンでの治療により、ＬＤＬコレステロール及びトリグリセリドのレベルが低下する［S.E. Inzucchi, JAMA 2002, 287, 360］。しかし長年のうちには、メトホルミンはその有効性を消失し［R.C. Turnerら, JAMA 1999, 281, 2005］、その結果、糖尿病に対する新しい治療法が必要とされる。
チアゾリジンジオンは、核内受容体のペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−ガンマのアクチベーターである。これらは、血糖レベルを低下させるのに有効であり、そしてこの効力は、主として骨格筋のインスリン抵抗性を低下させることによって生じる［M. TadayyonとS.A. Smith, Expert Opin. Investig. Drugs 2003, 12, 307］。チアゾリジンジオンの使用に関連した不都合の１つは、体重増加である。
スルホニル尿素は、膵β細胞上のスルホニル尿素受容体に結合し、インスリン分泌を刺激して、結果として血糖レベルを低下させる。体重増加はまた、スルホニル尿素の使用にも関連しており［S.E. Inzucchi, JAMA 2002, 287, 360］、メトホルミンのように、これらは長い間に効力を消失する［R.C. Turnerら, JAMA 1999, 281, 2005］。スルホニル尿素で治療した患者においてしばしば遭遇する更に別の問題は、低血糖である［M. SalasとJ.J. Caro, Adv. Drug React. Tox. Rev. 2002, 21, 205-217］。
アカルボースは、酵素のα−グルコシダーゼのインヒビターであるが、この酵素は、腸において二糖類及び複合炭水化物を分解する。アカルボースは、メトホルミンやスルホニル尿素よりも効力が低く、腸の不快感や下痢を引き起こすため、しばしばその使用は中止される［S.E. Inzucchi, JAMA 2002, 287, 360］。
これらの治療法のどれもが、深刻な副作用なしに長期にわたって有効ではないため、II型糖尿病の治療用の新しい薬物に対するニーズが存在している。
メタボリック症候群は、患者が、以下の症候の３つ以上を示す病気である：肥満、高トリグリセリド血症、低レベルのＨＤＬ−コレステロール、高血圧、及び空腹時グルコースレベルの上昇。この症候群は、しばしばII型糖尿病の前触れであり、米国では２４％という高い推定有病率を有する（E.S. Fordら, JAMA 2002, 287, 356）。メタボリック症候群を改善する治療薬剤は、II型糖尿病の進行を潜在的に遅らせるか、又は停止させるのに有用であろう。
肝臓では、グルコースは、２つの異なるプロセスである、糖新生（ここでは、ピルビン酸からの一連の酵素反応において新しいグルコースが生成する）、及び解糖（ここでは、高分子のグリコーゲンの分解によりグルコースが生成する）により産生される。
糖新生のプロセスにおいて２つの重要な酵素は、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ）（ホスホエノールピルビン酸へのオキサル酢酸の変換を触媒する）、及びグルコース−６−ホスファターゼ（Ｇ６Ｐａｓｅ）（遊離グルコースを与えるグルコース−６−リン酸の加水分解を触媒する）である。ＰＥＰＣＫにより触媒される、ホスホエノールピルビン酸へのオキサル酢酸の変換は、糖新生における律速段階である。空腹時には、ＰＥＰＣＫとＧ６Ｐａｓｅの両方がアップレギュレートされるため、糖新生の速度を上昇させられる。これらの酵素のレベルは、１つにはコルチコステロイドホルモン（ヒトにおけるコルチゾール及びマウスにおけるコルチコステロン）により制御される。コルチコステロイドが、コルチコステロイド受容体に結合すると、シグナル伝達系が始動し、これによってこれらの酵素のアップレギュレーションが起こる。
コルチコステロイドホルモンは、その酸化された１１−デヒドロ対応物（ヒト及びマウスにおいて、それぞれ、コルチゾン及び１１−デヒドロコルチコステロン）と一緒に体内で見出されるが、これらはグルココルチコイド受容体では活性を持たない。ホルモンの作用は、コルチコステロイド受容体が発現される組織における、局所濃度に依存する。この局所濃度は、組織における酸化還元酵素の作用のため、血漿におけるホルモンの循環レベルとは異なることがある。ホルモンの酸化状態を調節する酵素は、１１β−ヒドロキシステロイド・デヒドロゲナーゼＩ型及びＩＩ型である。Ｉ型（１１β−ＨＳＤ１）は、インビボでのコルチゾールへのコルチゾンの還元を担っており、一方ＩＩ型（１１β−ＨＳＤ２）は、コルチゾンへのコルチゾールの酸化を担っている。これらの酵素は、相同性が低く、異なる組織において発現される。１１β−ＨＳＤ１は、肝臓、脂肪組織、及び脳を含む数々の組織において大いに発現されるが、一方１１β−ＨＳＤ２は、腎臓や結腸のような、ミネラルコルチコイド標的組織において大いに発現される。１１β−ＨＳＤ２は、ミネラルコルチコイド受容体へのコルチゾールの結合を妨げ、そしてこの酵素の欠損が、偽性ミネラルコルチコイド過剰症候群（syndrome of apparent mineralocorticoid excess）（ＡＭＥ）に関連することが見出されている。
コルチコステロイド受容体への１１β−ヒドロキシステロイドの結合は、ＰＥＰＣＫのアップレギュレーションを導き、血糖レベルが上昇するため、１１β−ＨＳＤ１の阻害は、糖尿病の治療に対する有望なアプローチである。上述の生化学的な考察に加えて、１１β−ＨＳＤ１の阻害の治療可能性を裏付ける、トランスジェニックマウスからの証拠があり、またヒトにおける小規模臨床試験からの証拠もある。
トランスジェニックマウスでの実験は、１１β−ＨＳＤ１の活性の調節が、糖尿病及びメタボリック症候群において有益な治療効果をあげうることを示している。例えば、マウスにおいて１１β−ＨＳＤ１遺伝子がノックアウトされると、空腹によってＧ６Ｐａｓｅ及びＰＥＰＣＫのレベルの正常な上昇が起こらず、そしてマウスはストレス又は肥満関連高血糖を起こしにくい。更に、高脂肪食で肥満にされたノックアウト動物は、体重適合対照よりも有意に低い空腹時グルコースレベルを示す（Y. Kotolevtsevら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997, 94, 14924）。１１β−ＨＳＤ１ノックアウトマウスはまた、脂質プロフィール、インスリン感受性、及び耐糖能が改善していることが見出された（N.M. Mortonら, J. Biol. Chem. 2001, 276, 41293）。マウスにおける１１β−ＨＳＤ１遺伝子の過剰発現の影響もまた研究されている。これらのトランスジェニックマウスは、脂肪組織において１１β−ＨＳＤ１活性の増大を示し、また、メタボリック症候群に関連する内蔵型肥満を示す。コルチコステロンのレベルは、脂肪組織では上昇するが、血清では上昇せず、このマウスは、特に高脂肪食にすると、肥満のレベルが上昇した。低脂肪食を与えたマウスは、高血糖及び高インスリン血症になり、また、耐糖能異常及びインスリン抵抗性を示した（H. Masuzakiら, Science, 2001, 294, 2166）。
ヒトでの数々の小規模試験において、非選択的１１β−ヒドロキシステロイド・デヒドロゲナーゼ・インヒビターであるカルベノキソロンの効果が研究されている。１つの試験では、カルベノキソロンは、全身のインスリン感受性を増大させることが見出され、そしてこの増大は、肝臓のグルコース産生の減少に起因するものと考えられた（B.R. Walkerら, J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995, 80, 3155）。別の試験では、糖尿病患者ではグルカゴン負荷に応答してグルコース産生及びグリコーゲン分解の減少が観測されたが、健常被験者では観測されなかった（R.C. Andrewsら, J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003, 88, 285）。最後に、カルベノキソロンは、健常老人において、またII型糖尿病患者においても認知機能を改善することが見出された（T.C. Sandeepら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2004, 101, 6734）。
グリチルレチン酸、アビエチン酸、及びカルベノキソロンを含む、１１β−ＨＳＤ１及び１１β−ＨＳＤ２の幾つかの非特異的インヒビターが同定されている。更に、ケノデオキシコール酸、フラバノン及び２’−ヒドロキシフラバノンを含む、１１β−ＨＳＤ１の幾つかの選択的インヒビターが見出されている（S. Diederichら, Eur. J. Endocrinol. 2000, 142, 200及びR.A.S. Schweizerら, Mol. Cell. Endocrinol. 2003, 212, 41）。
WO 2004089470、WO 2004089416及びWO 2004089415（ノボ・ノルディスク社（Novo Nordisk A/S））は、メタボリック症候群ならびに関連疾患及び障害の治療に有用な１１β−ＨＳＤ１のインヒビターとして、幾つかの異なる構造タイプを持つ化合物を開示している。
WO 0190090、WO 0190091、WO 0190092、WO 0190093、WO 03043999（バイオビトルム社（Biovitrum AB））は、１１β−ＨＳＤ１のインヒビターとして化合物を開示している。これらの化合物は、本発明の化合物とは構造が異なる。WO 2004112781及びWO 2004112782は、創傷治癒の促進のためのこれらの幾つかの化合物の使用方法を開示している。
WO 0190094、WO 03044000、WO 03044009、及びWO 2004103980（バイオビトルム社）は、１１β−ＨＳＤ１のインヒビターとして化合物を開示している。これらの化合物は、本発明の化合物とは構造が異なる。WO 2004112785は、創傷治癒の促進のためのこれらの幾つかの化合物の使用方法を開示している。
WO 03065983、WO 03075660、WO 03104208、WO 03104207、US 20040133011、WO 2004058741、及びWO 2004106294（メルク社（Merck & Co., Inc.））は、１１β−ＨＳＤ１のインヒビターとして化合物を開示している。これらの化合物は、本発明の化合物とは構造が異なる。US 2004122033は、肥満症、及び肥満症関連疾患の治療のための、食欲抑制剤と１１β−ＨＳＤ１のインヒビターとの組合せを開示している。
WO 2004065351（ノバルティス（Novartis））；WO 2004056744及びWO 2004056745（ヤンセン製薬（Janssen Pharmaceutica N.V.））；ならびにWO 2004089367及びWO 2004089380（ノボ・ノルディスク社）は、１１β−ＨＳＤ１のインヒビターとして化合物を開示している。これらの化合物は、本発明の化合物とは構造が異なる。
WO 2004089415（ノボ・ノルディスク社）は、癌及び炎症を伴う疾患を含む疾患の治療のための、グルココルチコイド受容体のアゴニストとの組合せにおける１１β−ＨＳＤ１のインヒビターの使用を開示している。アミノ−ケトン、ベンゾイミダゾール、カルボキサミド、２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボキサミド、インドール、メチレンジオキシフェニル−カルボキサミド、オキサゾール−４−カルボキサミド、オキサゾール−５−カルボキサミド、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、ピラゾール−４−カルボキサミド、チアゾール−４−カルボキサミド、チアゾール−５−カルボキサミド、及び１，２，４−トリアゾールを含む、幾つかの異なる分類の１１β−ＨＳＤ１インヒビターが開示されている。WO 2004089416（ノボ・ノルディスク社）は、インスリン抵抗性、異常脂質血症及び肥満を含む疾患の治療のための、抗高血圧剤との組合せにおける１１β−ＨＳＤ１のインヒビターの使用を開示している。WO 2004089470（ノボ・ノルディスク社）は、１１β−ＨＳＤ１のインヒビターとして置換アミドを開示している。
WO 2004089471（ノボ・ノルディスク社）は、１１β−ＨＳＤ１のインヒビターとしてピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを開示しており；WO 2004089896（ノボ・ノルディスク社）は、１１β−ＨＳＤ１のインヒビター化合物を開示しており；WO 2004037251 A1（ステリックス社（Sterix Limited））は、１１β−ＨＳＤ１のインヒビターとしてスルホンアミドを開示しており；WO 2004027047 A2（Hartmut Hanauske-Abel）は、１１β−ＨＳＤ１のインヒビター化合物を開示しており；そしてWO 2004011410、WO 2004033427、及びWO 2004041264（英国アストラゼネカ社（AstraZeneca UK Limited））は、１１β−ＨＳＤ１のインヒビターとして化合物を開示している。これらの化合物は、本発明の化合物とは構造が異なる。
WO 02076435 A2（エジンバラ大学（The University of Edinburgh））は、抗動脈硬化性脂質プロフィールの促進用組成物の製造における１１β−ＨＳＤ１のレベルを低下させる薬剤の使用を特許請求している。１１β−ＨＳＤ１のインヒビターとして言及されている薬剤は、カルベノキソロン、１１−オキソプロゲステロン、３α，１７，２１−トリヒドロキシ−５β−プレグナン−３−オン、２１−ヒドロキシ−プレグナ−４−エン−３，１１，２０−トリオン、アンドロスタ−４−エン−３，１１，２０−トリオン及び３β−ヒドロキシアンドロスタ−５−エン−１７−オンを含む。これらの化合物のどれも、本発明の化合物に構造が類似していない。
WO 03059267（ロードアイランド病院（Rhode Island Hospital））は、１１−ケトテストステロン、１１−ケト−アンドロステロン、１１−ケト−プレグネノロン、１１−ケト−デヒドロ−エピアンドロステンジオン、３α，５α−還元−１１−ケトプロゲステロン、３α，５α−還元−１１−ケトテストステロン、３α，５α−還元−１１−ケト−アンドロステンジオン、又は３α，５α−テトラヒドロ−１１β−デヒドロ−コルチコステロンのような、１１β−ＨＳＤ１インヒビターの投与による、グルココルチコイド関連症状の治療方法を特許請求している。これらの化合物のどれも、本発明の化合物に構造が類似していない。
WO 9610022（ゼネカ社（Zeneca Limited））は、抗血栓又は抗凝固剤として１−［［１−（２−ナフタレニルスルホニル）−３−ピペリジニル］カルボニル］−４−（４−ピリジニル）−ピペラジンを開示している。
WO 2004018428（ファルマシア・アップジョン（Pharmacia & Upjohn））は、抗菌剤として５−シアノ−２−［［［４−［［３−［（ジエチルアミノ）カルボニル］−１−ピペリジニル］スルホニル］−５−メチル−２−チエニル］カルボニル］アミノ］−安息香酸を開示している。
WO 2004018414（ファルマシア・アップジョン）は、抗菌剤として５−シアノ−２−［［３−［［３−［（ジエチルアミノ）カルボニル］−１−ピペリジニル］スルホニル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸及び５−シアノ−２−［［４−［［３−［（ジエチルアミノ）カルボニル］−１−ピペリジニル］スルホニル］ベンゾイル］アミノ］−安息香酸を開示している。
WO 2002020015（メルク社）は、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼの大環状インヒビターの製造における中間体としてＮ−［（１Ｒ）−１−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル］−１−［（３−メトキシフェニル）スルホニル］−３−ピペリジンカルボキサミド及びＮ−［（１Ｒ）−１−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル］−１−［（３−ヒドロキシフェニル）スルホニル］−３−ピペリジンカルボキサミドを開示している。
US 2004029883（バイエル社（Bayer, A.G.）、ドイツ）は、炎症、自己免疫及び免疫疾患のインヒビターとして化合物を開示している。これらの化合物は、本発明の化合物とは構造が異なる。
GB 2351733及びC. Zhouら, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 415は、糖尿病、癌、末端肥大症、鬱病、慢性萎縮性胃炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、網膜症、関節炎、内臓痛と神経痛の両方の治療及び予防のための、ならびに再狭窄の予防のための、ソマトスタチン受容体２アゴニストとして（βＳ）−Ｎ−［［１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−３−ピペリジニル］カルボニル］−β−メチル−Ｄ−トリプトフィル−Ｌ−リシン、１，１−ジメチルエチルエステル、一酢酸塩、（βＳ）−Ｎ−［［１−［（３，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−ピペリジニル］カルボニル］−β−メチル−Ｄ−トリプトフィル−Ｌ−リシン、１，１−ジメチルエチルエステル、及び（βＳ）−β−メチル−Ｎ−［［１−（２−チエニルスルホニル）−３−ピペリジニル］カルボニル］−Ｄ−トリプトフィル−Ｌ−リシン、１，１−ジメチルエチルエステルを開示している。これらの化合物は、本発明の化合物とは構造が異なる。
WO 2001012186（バイオジェン社（Biogen, Inc.））は、細胞接着インヒビターとして（２Ｓ）−４−［［（２Ｓ）−４−メチル−２−［メチル［［４−［［［（２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］フェニル］アセチル］アミノ］−１−オキソペンチル］アミノ］−２−［［［（３Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）−３−ピペリジニル］カルボニル］アミノ］−ブタン酸を開示している。この化合物は、本発明の化合物とは構造が異なる。
WO 2001007440（ベーリンガー・インゲルハイム製薬（Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.））は、抗炎症剤として１−［［（３Ｒ）−３−［（４−ブロモフェニル）メチル］−１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−３−メチル−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−５−イル］スルホニル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−ピペリジンカルボキサミドを開示している。
WO 2000048623（科研製薬（Kaken Pharmaceutical Co., Ltd））は、成長ホルモンとしてＮ−［（１Ｒ）−２−［（３−アミノプロピル）アミノ］−１−（２−ナフタレニルメチル）−２−オキソエチル］−１−（フェニルスルホニル）−３−ピペリジンカルボキサミド、一塩酸塩（９ＣＩ）を開示している。
US 5,817,678（メルク社）は、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビターとして、（３Ｓ）−Ｎ−［２−［１−［（４−シアノフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］エチル］−１−（フェニルスルホニル）−３−ピペリジンカルボキサミド、（３Ｓ）−Ｎ−［２−［１−［（４−シアノフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］エチル］−１−（ナフタレンスルホニル）−３−ピペリジンカルボキサミド、（３Ｓ）−１−［（３−クロロフェニル）スルホニル］−Ｎ−［２−［１−［（４−シアノフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］エチル］−３−ピペリジンカルボキサミド、及び（３Ｓ）−Ｎ−［２−［１−［（４−シアノフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］エチル］−１−［（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル］−３−ピペリジンカルボキサミドを開示している。
WO 9910523、WO 9910524、WO 9910525及びWO 2000016626（メルク社）もまた、癌治療用のプレニルタンパク質トランスフェラーゼのインヒビターとして、（３Ｓ）−Ｎ−［２−［１−［（４−シアノフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］エチル］−１−［（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル］−３−ピペリジンカルボキサミドを開示している。
Scozzafavaら, Eur. J. Med. Chem. 2000, 35, 31は、炭酸脱水酵素アイソザイムＩ、ＩＩ及びＩＶのアクチベーターとして、Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−３−ピペリジンカルボキサミドを開示している。
DE 19827640（バイエル社）は、ホスホジエステラーゼインヒビターとして、１−［［３−（７−シクロペンチル−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−４−エトキシフェニル］スルホニル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−ピペリジンカルボキサミド、１−［［３−（７−シクロヘプチル−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−４−エトキシフェニル］スルホニル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−ピペリジンカルボキサミド、及び１−［［４−エトキシ−３−（７−ヘキシル−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）フェニル］スルホニル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−ピペリジンカルボキサミドを開示している。
WO 9964004（ブリストル・マイヤーズ・スクイブ社（Bristol-Myers Squibb Company））は、ｃＧＭＰホスホジエステラーゼのインヒビターとして、１−［［１−［［３−（５，８−ジヒドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル）−４−プロポキシフェニル］スルホニル］−３−ピペリジニル］カルボニル］−４−メチル−ピペラジンを開示している。
しかしながら、ＩＩ型糖尿病やメタボリック症候群のような疾患の治療に効力を有する、更なる１１β−ＨＳＤ１インヒビターに対するニーズが当該分野には存在している。更に、約１μM未満のＩＣ50値を有する１１β−ＨＳＤ１インヒビターに対するニーズが当該分野には存在している。
当然のことながら、本明細書において使用される用語は、具体的な実施態様を記述することを目的としており、限定を意図するものではない。更には、本明細書に記載されるものと類似しているか、又は同等な、任意の方法、装置及び材料を、本発明の実行又は試験において使用することができるが、好ましい方法、装置及び材料は今から述べられる。
本明細書において、「アリール」という用語は、環が炭素環であっても、又はＯ、Ｓ、及びＮから選択される１個以上の原子を含んでいてもよい、単環又は多環式芳香環系を意味するのに使用される。アリール基の例は、フェニル、ピリジル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、シンノリニル、フリル、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、イミダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、ナフチル、［１，７］ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、プリニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピリミジニル、ピリミド［３，２−ｃ］ピリミジニル、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チオフェニル、トリアゾリルなどである。
本明細書において使用されるとき、「アルキル」という用語は、例えば、置換されていても、又は非置換であってもよい、分岐又は非分岐の環状又は非環状の飽和又は不飽和（例えば、アルケニル又はアルキニル）ヒドロカルビルラジカルを意味する。環状の場合、このアルキル基は、好ましくはＣ3〜Ｃ12、更に好ましくはＣ5〜Ｃ10、更に好ましくはＣ5〜Ｃ7である。非環状の場合、このアルキル基は、好ましくはＣ1〜Ｃ10、更に好ましくはＣ1〜Ｃ6、更に好ましくはメチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピル又はイソプロピル）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル又はtert−ブチル）又はペンチル（ｎ−ペンチル及びイソペンチルを含む）であり、更に好ましくはメチルである。よって当然のことながら、本明細書において使用されるとき「アルキル」という用語は、アルキル（分岐又は非分岐）、置換アルキル（分岐又は非分岐）、アルケニル（分岐又は非分岐）、置換アルケニル（分岐又は非分岐）、アルキニル（分岐又は非分岐）、置換アルキニル（分岐又は非分岐）、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキニル及び置換シクロアルキニルを含む。
本明細書において使用されるとき、「低級アルキル」という用語は、例えば、分岐又は非分岐の環状又は非環状の飽和又は不飽和（例えば、アルケニル又はアルキニル）ヒドロカルビルラジカルを意味し、そしてここで該環状低級アルキル基は、Ｃ5、Ｃ6又はＣ7であり、そして該非環状低級アルキル基は、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3又はＣ4であり、かつ好ましくは、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピル又はイソプロピル）又はブチル（ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル又はtert−ブチル）から選択される。よって当然のことながら、本明細書において使用されるとき「低級アルキル」という用語は、低級アルキル（分岐又は非分岐）、低級アルケニル（分岐又は非分岐）、低級アルキニル（分岐又は非分岐）、シクロ低級アルキル、シクロ低級アルケニル及びシクロ低級アルキニルを含む。
アルキル及びアリール基は、置換されていても又は非置換であってもよい。置換されている場合、一般には例えば、１〜３個の置換基が、好ましくは１個の置換基が存在する。置換基は、例えば、アルキル、アリール、アリールアルキルのような炭素含有基（例えば、置換及び非置換フェニル、置換及び非置換ベンジル）；ハロゲン原子及びハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）のようなハロゲン含有基；アルコール（例えば、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アリール（ヒドロキシ）アルキル）、エーテル（例えば、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル）、アルデヒド（例えば、カルボキサルデヒド）、ケトン（例えば、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニルアルキル）、酸（例えば、カルボキシ、カルボキシアルキル）、酸誘導体［エステル（例えば、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキル）、アミド（例えば、アミノカルボニル、モノ−又はジ−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、モノ−又はジ−アルキルアミノカルボニルアルキル、アリールアミノカルボニル）、カルバマート（例えば、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、モノ−又はジ−アルキルアミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシ）及び尿素（例えば、モノ−又はジ−アルキルアミノカルボニルアミノ又はアリールアミノカルボニルアミノ）など］のような酸素含有基；アミン（例えば、アミノ、モノ−又はジ−アルキルアミノ、アミノアルキル、モノ−又はジ−アルキルアミノアルキル）、アジド、ニトリル（例えば、シアノ、シアノアルキル）、ニトロのような窒素含有基；チオール、チオエーテル、スルホキシド及びスルホンのような硫黄含有基（例えば、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル）；及び１個以上、好ましくは１個のヘテロ原子を含む複素環基（例えば、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピロニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアナフチル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インドリル、オキシインドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、７−アザインドリル、ベンゾピラニル、クマリニル、イソクマリニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、ピリドピリジル、ベンゾオキサジニル、キノキサリニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、フタラジニル及びカルボリニル）を含んでいてよい。
特に断りない限り、環は炭素環である。
低級アルキル基は、置換されていても又は非置換であってもよく、好ましくは非置換である。置換されている場合、一般には例えば、１〜３個の置換基が、好ましくは１個の置換基が存在する。
本明細書において使用されるとき、「アルコキシ」という用語は、例えば、アルキル−Ｏ−を意味し、そして「アルコイル（alkoyl）」は、例えば、アルキル−ＣＯ−を意味する。アルコキシ置換基又はアルコキシ含有置換基は、例えば、１個以上のアルキル基により置換されていてもよい。
本明細書において使用されるとき、「ハロゲン」は、例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素ラジカルを、好ましくはフッ素、塩素又は臭素ラジカルを、そして更に好ましくはフッ素又は塩素ラジカルを意味する。
本明細書において使用されるとき、「薬学的に許容しうる塩」という用語は、式（Ｉ）の化合物の任意の薬学的に許容しうる塩を意味する。塩は、無機及び有機の酸及び塩基を含む、薬学的に許容しうる非毒性の酸及び塩基から調製することができる。このような酸は、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ジクロロ酢酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、シュウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸などを含む。特に好ましいのは、フマル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、コハク酸、硫酸及びメタンスルホン酸である。許容しうる塩基の塩は、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、マグネシウム）及びアルミニウム塩を含む。
更に詳細には、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）：
Figure 2008531616
［式中、
Ｑは、
非置換フェニル、
ハロゲン、低級アルキル、−ＣＯＯＡ、−ＣＦ3、−ＯＡ、−ＮＣ（＝Ｏ）Ａ、及びフェニルよりなる群から独立に選択される基で、単置換、二置換、又は三置換されているフェニルである置換フェニル、
環炭素原子により結合しており、かつ硫黄、窒素及び酸素よりなる群から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する、５員又は６員芳香族複素環である非置換ヘテロシクリル、
−ＣＯＯＡ又はハロゲンで置換されているヘテロシクリルである置換ヘテロシクリル、
ナフチル、
環炭素により結合しており、かつ硫黄、窒素及び酸素よりなる群から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する、９員及び１０員二環式不飽和若しくは部分不飽和ヘテロシクリル、あるいは
ハロゲン又は低級アルキルから選択される置換基で、単置換、二置換又は三置換されている、９員又は１０員二環式ヘテロシクリルである置換二環式ヘテロシクリルであり；
Ｒ1又はＲ2の一方は、Ｈであり、かつもう一方は、
低級アルキル、
単置換又は非置換の飽和単環式、二環式又は三環式の５〜１０員炭素環（ここで、単置換炭素環は、低級アルキルで置換されている）、
二環式部分不飽和９員又は１０員環、
−ＣＨ2Ｂ、
−Ｄ−フェニル又はＤ−置換フェニル（ここで、Ｄ−置換フェニルは、フェニルが、−ＯＡ、ハロゲン、又は置換若しくは非置換低級アルキルで、単置換又は二置換されている、Ｄ−フェニルである）、
−Ｄ−ナフチル、
−ＤＥ、
−ＤＮ（ＣＨ3）ｎ−フェニル、
−ＤＮＣ（＝Ｏ）Ａ、
−ＤＮ（Ａ）Ａ、及び
−ＤＯＡよりなる群から選択されるか；あるいは
Ｒ1及びＲ2は、これらが結合しているＮ原子と一緒になって、置換又は非置換Ｚ環（ここで、Ｚは、Ｒ1及びＲ2が結合しているＮ原子、ならびに場合により、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される他のヘテロ原子を含む、６員若しくは７員単環式又は７〜１０員二環式の飽和、部分不飽和又は不飽和の置換又は非置換複素環である（ここで、置換複素環は、低級アルキル又はヒドロキシ又はヒドロキシ−アルキルで単置換又は二置換されている））を形成し；
Ａは、１〜４個の炭素原子を有する低級アルキルであり、
Ｂは、３〜７員の置換又は非置換の飽和炭素環であり、
Ｄは、Ａの二価型であり、
Ｅは、Ｓ、Ｎ、及びＯよりなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、５員又は６員の飽和、不飽和又は部分不飽和複素環であり、
ｎは０又は１である
（ただし、
Ｒ1又はＲ2がＨであり、かつもう一方が低級アルキルであり、そしてＱがパラ位でハロゲンにより単置換されているならば、このハロゲンは、クロロであり、
Ｒ1又はＲ2がＨであり、かつもう一方が低級アルキルであり、そしてＱがパラ位で低級アルキルにより単置換されているならば、この低級アルキルは、１〜３個の炭素原子を有しており、
Ｒ1又はＲ2がＨであり、かつもう一方がＣＨ2Ｂであり、そしてＱが置換フェニル（ここで、フェニル環は、メタ位でハロゲンにより単置換されている）であるならば、このハロゲンは、Ｃｌではなく、
Ｒ1又はＲ2がＨであり、かつもう一方がＤ−置換フェニル（ここで、Ｄは、−ＣＨ2ＣＨ2−であり、そしてフェニルは、オルト位でＦにより単置換されている）であり、そしてＱが置換フェニル（ここで、フェニルは、ハロゲンで単置換されている）であるならば、このハロゲンは、メタ位のＣｌではなく、
Ｒ1又はＲ2がＨであり、かつもう一方が−Ｄ−置換フェニル（ここで、Ｄは、−ＣＨ2−であり、そしてフェニルは、オルト位で低級アルキル（−ＣＨ3である）により単置換されている）であり、そしてＱが置換フェニル（ハロゲンで置換されているフェニル）であるならば、このハロゲンは、オルト位のＣｌではない）］で示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩と、薬学的に許容しうる担体とを含むことを特徴とする医薬組成物に関する。
本発明の別の実施態様では、ＩＩ型糖尿病の治療を必要とする患者における、その治療方法が提供されるが、これは、該患者に治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを特徴とする。
好ましいのは、
Ｑが、非置換フェニル、又は
ハロゲン、低級アルキル、−ＣＯＯＡ、−ＣＦ3、−ＯＡ、−ＮＣ（＝Ｏ）Ａ、及びフェニルよりなる群から独立に選択される基で、単置換、二置換、又は三置換されているフェニルである置換フェニルであり；そして
Ｒ1又はＲ2の一方が、Ｈであり、かつもう一方が、
低級アルキル、
単置換又は非置換の飽和単環式、二環式又は三環式の５〜１０員炭素環（ここで、単置換炭素環は、低級アルキルで置換されている）、
二環式部分不飽和９員又は１０員環、
−ＣＨ2Ｂ、
−Ｄ−フェニル又はＤ−置換フェニル（ここで、Ｄ−置換フェニルは、フェニルが、−ＯＡ、ハロゲン、又は置換若しくは非置換低級アルキルで、単置換又は二置換されている、Ｄ−フェニルである）、
−Ｄ−ナフチル、
−ＤＥ、
−ＤＮ（ＣＨ3）ｎ−フェニル、
−ＤＮＣ（＝Ｏ）Ａ、
−ＤＮ（Ａ）Ａ、及び
−ＤＯＡよりなる群から選択される、上記の医薬組成物である。
また好ましいのは、
Ｑが、環炭素原子により結合しており、かつ硫黄、窒素及び酸素よりなる群から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する、５員又は６員芳香族複素環である非置換ヘテロシクリル、
−ＣＯＯＡ又はハロゲンで置換されているヘテロシクリルである置換ヘテロシクリル、あるいは
ナフチルであり；そして
Ｒ1又はＲ2の一方が、Ｈであり、かつもう一方が、
低級アルキル、
単置換又は非置換の飽和単環式、二環式又は三環式の５〜１０員炭素環（ここで、単置換炭素環は、低級アルキルで置換されている）、
二環式部分不飽和９員又は１０員環、
−ＣＨ2Ｂ、
−Ｄ−フェニル又はＤ−置換フェニル（ここで、Ｄ−置換フェニルは、フェニルが、−ＯＡ、ハロゲン、又は置換若しくは非置換低級アルキルで、単置換又は二置換されている、Ｄ−フェニルである）、
−Ｄ−ナフチル、
−ＤＥ、
−ＤＮ（ＣＨ3）ｎ−フェニル、
−ＤＮＣ（＝Ｏ）Ａ、
−ＤＮ（Ａ）Ａ、及び
−ＤＯＡよりなる群から選択される、上記の医薬組成物である。
別の好ましい上記の医薬組成物は、
Ｑが、環炭素により結合しており、かつ硫黄、窒素及び酸素よりなる群から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する、９員及び１０員二環式不飽和若しくは部分不飽和ヘテロシクリル、あるいは
ハロゲン又は低級アルキルから選択される置換基で、単置換、二置換又は三置換されている、９員又は１０員二環式ヘテロシクリルである、置換二環式ヘテロシクリルであり；そして
Ｒ1又はＲ2の一方が、Ｈであり、かつもう一方が、
低級アルキル、
単置換又は非置換の飽和単環式、二環式又は三環式の５〜１０員炭素環（ここで、単置換炭素環は、低級アルキルで置換されている）、
二環式部分不飽和９員又は１０員環、
−ＣＨ2Ｂ、
−Ｄ−フェニル又はＤ−置換フェニル（ここで、Ｄ−置換フェニルは、フェニルが、−ＯＡ、ハロゲン、又は置換若しくは非置換低級アルキルで、単置換又は二置換されている、Ｄ−フェニルである）、
−Ｄ−ナフチル、
−ＤＥ、
−ＤＮ（ＣＨ3）ｎ−フェニル、
−ＤＮＣ（＝Ｏ）Ａ、
−ＤＮ（Ａ）Ａ、及び
−ＤＯＡよりなる群から選択されるものである。
別の好ましい上記の医薬組成物は、
Ｑが、非置換フェニル、又は
ハロゲン、低級アルキル、−ＣＯＯＡ、−ＣＦ3、−ＯＡ、−ＮＣ（＝Ｏ）Ａ、及びフェニルよりなる群から独立に選択される基で、単置換、二置換、又は三置換されているフェニルである置換フェニルであり；そして
Ｒ1及びＲ2が、これらが結合しているＮ原子と一緒になって、置換又は非置換Ｚ環（ここで、Ｚは、Ｒ1及びＲ2が結合しているＮ原子、ならびに場合により、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される他のヘテロ原子を含む、６員若しくは７員単環式又は７〜１０員二環式の飽和、部分不飽和又は不飽和の置換又は非置換複素環である（ここで、置換複素環は、低級アルキル又はヒドロキシ又はヒドロキシ−アルキルで単置換又は二置換されている））を形成しているものである。
別の好ましい上記の医薬組成物は、
Ｑが、環炭素原子により結合しており、かつ硫黄、窒素及び酸素よりなる群から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する、５員又は６員芳香族複素環である非置換ヘテロシクリル、
−ＣＯＯＡ又はハロゲンで置換されているヘテロシクリルである置換ヘテロシクリル、又は
ナフチルであり；そして
Ｒ1及びＲ2が、これらが結合しているＮ原子と一緒になって、置換又は非置換Ｚ環（ここで、Ｚは、Ｒ1及びＲ2が結合しているＮ原子、ならびに場合により、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される他のヘテロ原子を含む、６員若しくは７員単環式又は７〜１０員二環式の飽和、部分不飽和又は不飽和の置換又は非置換複素環である（ここで、置換複素環は、低級アルキル又はヒドロキシ又はヒドロキシ−アルキルで単置換又は二置換されている））を形成しているものである。
別の好ましい上記の医薬組成物は、
Ｑが、環炭素により結合しており、かつ硫黄、窒素及び酸素よりなる群から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する、９員及び１０員二環式不飽和若しくは部分不飽和ヘテロシクリル、又は
ハロゲン又は低級アルキルから選択される置換基で、単置換、二置換又は三置換されている、９員又は１０員二環式ヘテロシクリルである置換二環式ヘテロシクリルであり；そして
Ｒ1及びＲ2が、これらが結合しているＮ原子と一緒になって、置換又は非置換Ｚ環（ここで、Ｚは、Ｒ1及びＲ2が結合しているＮ原子、ならびに場合により、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される他のヘテロ原子を含む、６員若しくは７員単環式又は７〜１０員二環式の飽和、部分不飽和又は不飽和の置換又は非置換複素環である（ここで、置換複素環は、低級アルキル又はヒドロキシ又はヒドロキシ−アルキルで単置換又は二置換されている））を形成しているものである。
別の好ましい上記の医薬組成物は、該化合物の該治療有効量が、１日に約１０mg〜約１０００mgであるものである。
別の好ましい上記の医薬組成物は、ハロゲンが、Ｃｌ又はＦであるものである。
別の好ましい上記の医薬組成物は、Ｑが、非置換チオフェン、又は環炭素上で−ＣＯＯＣＨ3若しくはＣｌにより単置換されているヘテロシクリルであるものである。
別の好ましい上記の医薬組成物は、Ｑが、
環炭素により結合しており、かつ硫黄、窒素及び酸素よりなる群から選択される１又は２個の環ヘテロ原子を有する、９員若しくは１０員二環式不飽和若しくは部分不飽和ヘテロシクリル、あるいは
ハロゲン又は低級アルキルから選択される１個以上の置換基を持つ、９員又は１０員二環式ヘテロシクリルである置換二環式ヘテロシクリルであるものである。
別の好ましい上記の医薬組成物は、Ｑが、下記式：
Figure 2008531616
で示される基よりなる群から選択されるものである。
別の好ましい上記の医薬組成物は、Ｒ1又はＲ2の一方が、Ｈであり、かつもう一方が、単置換又は非置換の飽和単環式、二環式又は三環式の５〜１０員炭素環であるとき、該飽和炭素環が、５員若しくは６員単環又は１０員三環であり、そしてここで、単置換炭素環が、低級アルキルで単置換されている該飽和炭素環であるものである。
別の好ましい上記の医薬組成物は、Ｒ1又はＲ2の一方が、Ｈであり、かつもう一方が、二環式部分不飽和９員又は１０員環であるとき、該環が、下記式：
Figure 2008531616
で示されるものである。
別の好ましい上記の医薬組成物は、Ｒ1又はＲ2の一方が、Ｈであり、かつもう一方が、−ＣＨ2Ｂであるとき、Ｂが、３員又は６員飽和炭素環であるものである。
別の好ましい上記の医薬組成物は、Ｒ1又はＲ2の一方が、Ｈであり、かつもう一方が、−Ｄ−フェニル又はＤ−置換フェニルである場合、−Ｄ−フェニルが、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）−フェニル、−ＣＨ（ＣＨ3）−フェニル、又は−（ＣＨ2）n−フェニルであり、そしてＤ−置換フェニルが、−ＣＨ（ＣＨ3）−（フルオロ−フェニル）、−ＣＨ2ＣＨ2−（フルオロ−フェニル）、−ＣＨ2−（トリフルオロメチル−フェニル）、−ＣＨ2−（メチル−フェニル）、−（ＣＨ2）p−（クロロ−フェニル）、−（ＣＨ2）p−（メトキシ−フェニル）、又は−（ＣＨ2）p−（ジ−メトキシ−フェニル）（ここで、ｎは、１、２又は３であり、そしてｐは、１又は２である）であるものである。
別の好ましい上記の医薬組成物は、Ａが、メチルであるものである。
別の好ましい上記の医薬組成物は、Ｒ1又はＲ2の一方が、Ｈであり、かつもう一方が、ＤＥである場合、Ｄが、−ＣＨ2−又は−ＣＨ2ＣＨ2−であるものである。
別の好ましい上記の医薬組成物は、Ｚが、下記式：
Figure 2008531616
で示される基よりなる群から選択されるものである。
好ましくは、Ｑは、クロロ又はメチルで置換されているフェニルである。更に好ましくは、Ｑは、オルト位でクロロ又はメチルにより置換されているフェニルである。好ましくは、Ｑは、単置換されており、更に好ましくはＱは、２−メチル−フェニルである。また、Ｑは、２−クロロ−フェニルであることが好ましい。
別の好ましい実施態様では、Ｑは、クロロ又はメチルから選択される、２又は３個の置換基を持つフェニルである。好ましくは、Ｑは、２−クロロ−６−メチルフェニル又は３−クロロ−２−メチル−フェニルである。また、Ｑは、非置換フェニルであることが好ましい。
別の好ましい実施態様では、Ｑは、置換若しくは非置換チオフェニル、又は置換若しくは非置換キノリニルである。好ましくは、Ｑは、非置換チオフェン−２−イル又は非置換キノリン−８−イルである。
別の好ましい実施態様では、Ｑは、４位でハロゲンにより置換されているフェニルである。好ましくは、Ｑは、４−クロロ−フェニル又は４−フルオロ−フェニルである。
更には、Ｒ1は、水素であり、そしてＲ2は、アダマンタン−１−イルであることが好ましい。また、Ｒ1は、水素であり、そしてＲ2は、シクロアルキルであることが好ましい。
別の好ましい実施態様では、Ｒ1、Ｒ2及びこれらが結合している窒素は、ペルヒドロイソキノリン−２−イルである。また、Ｒ1、Ｒ2及びこれらが結合している窒素は、ペルヒドロキノリン−１−イルであることが好ましい。また、Ｒ1は、水素であり、そしてＲ2は、２−（チオフェン−２−イル）−エチルであることが好ましい。
別の好ましい上記の医薬組成物は、該化合物が、下記式：
Figure 2008531616
［式中、Ｒ3は、低級アルキルであり、そしてｍは、１、２、又は３である］で示されるものである。
更には、Ｒ1は、水素であり、そしてＲ2は、Ｄ−ナフチルであることが好ましい。更に、Ｒ1又はＲ2の一方は、Ｈであり、かつもう一方は、ＤＥであり、Ｅは、下記式：
Figure 2008531616
で示される基よりなる群から選択されることが好ましい。
Ｂは、アリールという用語に関して前述されたように置換されていてもよい。好ましくは、Ｂは、３員〜７員の非置換の飽和炭素環である。
本発明の別の実施態様は、上記の式（Ｉ）の化合物に関する。好ましい化合物は、下記：
（３Ｓ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（２−メチル−シクロペンチル）−アミド、
（３Ｓ）−（［１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−［（シス）−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン、
（rac）−［１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
（３Ｓ）−（４ａＲ，８ａＳ）−rel−［１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−２−イル）−メタノン、
（３Ｓ）−［１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−２−イル）−メタノン、
（３Ｓ）−（７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）−［１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノン、
（３Ｓ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸アダマンタン−１−イルアミド、
（３Ｓ）−１−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロペンチルアミド、
（rac）−［１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−（４，４−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（rac）−［１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（rac）−アゼパン−１−イル−［１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノン、
（rac）−［１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
（３Ｓ）−１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロペンチルアミド、
（３Ｒ）−１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロペンチルアミド、
（３Ｓ）−１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロペンチルアミド、
（３Ｒ）−１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロペンチルアミド、
（rac）−［１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（３Ｒ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（３−メチル−ブチル）−アミド、
（３Ｓ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（３−メチル−ブチル）−アミド、
２−［３−（２−フェニル−プロピルカルバモイル）−ピペリジン−１−スルホニル］−安息香酸メチルエステル、
２−［３−（シクロヘキシルメチル−カルバモイル）−ピペリジン−１−スルホニル］−安息香酸メチルエステル、
１−（２，４−ジクロロ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド、
１−（２，４−ジクロロ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸２−メトキシ−ベンジルアミド、
１−（２，４−ジクロロ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド、
１−（２，４−ジクロロ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸［３−（メチル−フェニル−アミノ）−プロピル］−アミド、
１−（２，４−ジクロロ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（２−チオフェン−２−イル−エチル）−アミド、
１−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸２−メトキシ−ベンジルアミド、
１−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロペンチルアミド、
１−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド、
１−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（２−チオフェン−２−イル−エチル）−アミド、
１−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（２−チオフェン−２−イル−エチル）−アミド、
１−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸２−メトキシ−ベンジルアミド、
１−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（２−チオフェン−２−イル−エチル）−アミド、
１−（２−クロロ−６−メチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸［２−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−アミド、
１−（２−クロロ−６−メチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド、
１−（２−クロロ−６−メチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド；トリフルオロ−酢酸を伴う化合物、
１−（２−クロロ−６−メチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸２−メトキシ−ベンジルアミド、
１−（２−クロロ−６−メチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド、
１−（２−クロロ−６−メチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸［３−（メチル−フェニル−アミノ）−プロピル］−アミド；トリフルオロ−酢酸を伴う化合物、
１−（２−クロロ−６−メチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（２−チオフェン−２−イル−エチル）−アミド、
１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸［１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド、
１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸インダン−１−イルアミド、
１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（ナフタレン−１−イルメチル）−アミド、
１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド、
１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド、
１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸２−トリフルオロメチル−ベンジルアミド、
１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸２−クロロ−ベンジルアミド、
１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸２−メトキシ−ベンジルアミド、
１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸２−メチル−ベンジルアミド、
１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（２−フェニル−プロピル）−アミド、
１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（３−フェニル−プロピル）−アミド、
１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸ベンジルアミド、
１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド、
１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロペンチルアミド、
１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド、
１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（１−フェニル−エチル）−アミド、
１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（３−メチル−ブチル）−アミド、
１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸イソブチル−アミド、
１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸フェネチル−アミド、
１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（２−チオフェン−２−イル−エチル）−アミド、
２−［３−（２−チオフェン−２−イル−エチルカルバモイル）−ピペリジン−１−スルホニル］−安息香酸メチルエステル、
３−［３−（２−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−ピペリジン−１−スルホニル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル、
３−［３−（２−チオフェン−２−イル−エチルカルバモイル）−ピペリジン−１−スルホニル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル、
１−（トルエン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド、
１−（トルエン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（２−アセチルアミノ−エチル）−アミド、
１−（トルエン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸２−メトキシ−ベンジルアミド、
１−（トルエン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロペンチルアミド、
１−（トルエン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（２−チオフェン−２−イル−エチル）−アミド、
１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド、
１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸２−メチル−ベンジルアミド、
１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（３−フェニル−プロピル）−アミド、
１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（３−メチル−ブチル）−アミド、
１−（３−クロロ−２−メチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド、
１−（３−クロロ−２−メチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド、
１−（３−クロロ−２−メチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド、
１−（３−クロロ−２−メチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド；トリフルオロ−酢酸を伴う化合物、
１−（３−クロロ−２−メチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸２−メチル−ベンジルアミド、
１−（３−クロロ−２−メチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（３−フェニル−プロピル）−アミド、
１−（３−クロロ−２−メチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロペンチルアミド、
１−（３−クロロ−２−メチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド、
１−（３−クロロ−２−メチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸［３−（メチル−フェニル−アミノ）−プロピル］−アミド；トリフルオロ−酢酸を伴う化合物、
１−（３−クロロ−２−メチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（２−チオフェン−２−イル−エチル）−アミド、
１−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド、
１−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド；トリフルオロ−酢酸を伴う化合物、
１−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸２−メトキシ−ベンジルアミド、
１−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロペンチルアミド、
１−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド、
１−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸［３−（メチル−フェニル−アミノ）−プロピル］−アミド；トリフルオロ−酢酸を伴う化合物、
１−（３−クロロ−４−メチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸２−メトキシ−ベンジルアミド、
１−（３−クロロ−４−メチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（２−ジイソプロピルアミノ−エチル）−アミド；トリフルオロ−酢酸を伴う化合物、
１−（３−クロロ−４−メチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド；トリフルオロ−酢酸を伴う化合物、
１−（３−クロロ−４−メチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（２−チオフェン−２−イル−エチル）−アミド、
１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロペンチルアミド、
１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド、
１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド、
１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸２−メチル−ベンジルアミド、
１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（３−フェニル−プロピル）−アミド、
１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド、
１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
１−（３−フルオロ−４−メチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸［２−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−アミド、
１−（３−フルオロ−４−メチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロペンチルアミド、
１−（５−フルオロ−２−メチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド、
１−（５−フルオロ−２−メチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸２−メトキシ−ベンジルアミド、
１−（５−フルオロ−２−メチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロペンチルアミド、
１−（４−アセチルアミノ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド、
１−（４−アセチルアミノ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
１−（ビフェニル−４−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド；トリフルオロ−酢酸を伴う化合物、
１−（ビフェニル−４−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（２−フェニル−プロピル）−アミド、
１−（ビフェニル−４−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド、
１−（ビフェニル−４−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
１−（ビフェニル−４−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロペンチルアミド、
１−（ビフェニル−４−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（３−メチル−ブチル）−アミド、
１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−アミド、
１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸２−トリフルオロメチル−ベンジルアミド、
１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（２−フェニル−プロピル）−アミド、
１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド、
１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロペンチルアミド、
１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（３−メチル−ブチル）−アミド、
１−（４−フルオロ−２−メチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸２−メトキシ−ベンジルアミド、
１−（４−フルオロ−２−メチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロペンチルアミド、
１−（４−フルオロ−２−メチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド、
１−（４−フルオロ−２−メチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（２−チオフェン−２−イル−エチル）−アミド、
１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド、
１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド、
１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸２−メチル−ベンジルアミド、
１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（３−フェニル−プロピル）−アミド、
１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（３−メチル−ブチル）−アミド、
１−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド、
１−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸２−メチル−ベンジルアミド、
１−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド、
１−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（ナフタレン−１−イルメチル）−アミド、
１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（２−フェニル−プロピル）−アミド、
１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド、
１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（３−メチル−ブチル）−アミド、
１−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸２−メトキシ−ベンジルアミド；トリフルオロ−酢酸を伴う化合物、
１−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド；トリフルオロ−酢酸を伴う化合物、
１−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（２−チオフェン−２−イル−エチル）−アミド；トリフルオロ−酢酸を伴う化合物、
１−（４−ブチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド、
１−（４−ブチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸２−メチル−ベンジルアミド、
１−（４−ブチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド、
１−（４−ブチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸イソプロピルアミド、
１−（４−ブチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
１−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロペンチルアミド、
１−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド、
１−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸２−メトキシ−ベンジルアミド、
１−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロペンチルアミド、
１−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（２−チオフェン−２−イル−エチル）−アミド、
１−（キノリン−８−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸インダン−１−イルアミド、
１−（キノリン−８−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（ナフタレン−１−イルメチル）−アミド、
１−（キノリン−８−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド、
１−（キノリン−８−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−アミド、
１−（キノリン−８−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸２−クロロ−ベンジルアミド、
１−（キノリン−８−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（２−フェニル−プロピル）−アミド、
１−（キノリン−８−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（４−tert−ブチル−シクロヘキシル）−アミド、
１−（キノリン−８−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド、
１−（キノリン−８−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
１−（キノリン−８−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロペンチルアミド、
１−（キノリン−８−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（３−メチル−ブチル）−アミド、
１−（キノリン−８−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸イソブチル−アミド、
１−（キノリン−８−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸フェネチル−アミド、
１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−３−カルボン酸［１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド、
１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−３−カルボン酸（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−アミド、
１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−３−カルボン酸インダン−１−イルアミド、
１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−３−カルボン酸（ナフタレン−１−イルメチル）−アミド、
１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−３−カルボン酸［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド、
１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−３−カルボン酸２−トリフルオロメチル−ベンジルアミド、
１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−３−カルボン酸（１−メトキシメチル−プロピル）−アミド、
１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−３−カルボン酸２−クロロ−ベンジルアミド、
１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−３−カルボン酸２−メチル−ベンジルアミド、
１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−３−カルボン酸（２−フェニル−プロピル）−アミド、
１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−３−カルボン酸（３−メトキシ−プロピル）−アミド、
１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−３−カルボン酸（３−フェニル−プロピル）−アミド、
１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−３−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド、
１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−３−カルボン酸シクロペンチルアミド、
１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−３−カルボン酸（３−メチル−ブチル）−アミド、
１−（ビフェニル−４−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド、
１−（キノリン−８−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸［３−（メチル−フェニル−アミノ）−プロピル］−アミド；トリフルオロ−酢酸を伴う化合物、
１−（キノリン−８−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（２−チオフェン−２−イル−エチル）−アミド、
１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸［１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド、
１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−アミド、
１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸インダン−１−イルアミド、
１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（ナフタレン−１−イルメチル）−アミド、
１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド、
１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸２−トリフルオロメチル−ベンジルアミド、
１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸２−クロロ−ベンジルアミド、
１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸２−メトキシ−ベンジルアミド、
１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（２−フェニル−プロピル）−アミド、
１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（４−tert−ブチル−シクロヘキシル）−アミド、
１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド、
１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロペンチルアミド、
１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（１−フェニル−エチル）−アミド、
１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（３−メチル−ブチル）−アミド、
１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸フェネチル−アミド、
（rac）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（３，５，７−トリメチル−アダマンタン−１−イル）−アミド、及び
（rac）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（３−ヒドロキシ−アダマンタン−１−イル）−アミド、
よりなる群から選択される化合物又は薬学的に許容しうるその塩である。
特に好ましい化合物は、下記：
１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−３−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド、
１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−３−カルボン酸（２−フェニル−プロピル）−アミド、
１−（キノリン−８−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
１−（キノリン−８−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド、
１−（３−クロロ−２−メチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド、
１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（３−フェニル−プロピル）−アミド、
１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロペンチルアミド、
１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
（３Ｓ）−１−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロペンチルアミド、
（rac）−アゼパン−１−イル−［１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノン、
（rac）−［１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
（３Ｒ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（３−メチル−ブチル）−アミド、及び
（３Ｓ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（３−メチル−ブチル）−アミド、
よりなる群から選択される化合物又は薬学的に許容しうるその塩である。
式（Ｉ）の化合物は、個々に好ましく、そして薬学的に許容しうるその塩は、個々に好ましいが、式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉Ｃ原子を持っていてもよく、そのため、エナンチオマー混合物として、ジアステレオマー混合物として又は光学的に純粋な化合物として存在することができる。
当然のことながら、本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、官能基で誘導体化することにより、インビボで親化合物に変換して戻すことができる誘導体を与えることができる。
上述のように、本発明の新規な化合物は、１１β−ヒドロキシステロイド・デヒドロゲナーゼを阻害することが見出された。よってこれらは、１１β−ヒドロキシステロイド・デヒドロゲナーゼ・インヒビターにより調節される疾患の治療及び予防に使用することができる。このような疾患は、ＩＩ型糖尿病及びメタボリック症候群を含む。
よって本発明はまた、上記の化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又は補助剤を含むことを特徴とする、医薬組成物に関する。
本発明は同様に、治療活性物質として、特に１１β−ヒドロキシステロイド・デヒドロゲナーゼ・インヒビターにより調節される疾患の治療及び／又は予防用の治療活性物質として、特にＩＩ型糖尿病又はメタボリック症候群の治療及び／又は予防用の治療活性物質として使用するための、上記の化合物を包含する。
別の好ましい実施態様では、本発明は、１１β−ヒドロキシステロイド・デヒドロゲナーゼ・インヒビターにより調節される疾患の治療及び／又は予防処置の、特にＩＩ型糖尿病又はメタボリック症候群の治療及び／又は予防処置の方法であって、ヒト又は動物に上記の化合物を投与することを特徴とする方法に関する。
本発明はまた、１１β−ヒドロキシステロイド・デヒドロゲナーゼ・インヒビターにより調節される疾患の治療及び／又は予防処置のための、特にＩＩ型糖尿病又はメタボリック症候群の治療及び／又は予防処置のための、上記の化合物の使用を包含する。
本発明はまた、１１β−ヒドロキシステロイド・デヒドロゲナーゼ・インヒビターにより調節される疾患の治療及び／又は予防処置用の、特にＩＩ型糖尿病又はメタボリック症候群の治療及び／又は予防処置用の医薬の製造のための、上述の化合物の使用に関する。このような医薬は、上述の化合物を含むことを特徴とする。
ＩＩ型糖尿病の予防及び／又は治療は、好ましい適応症である。
本発明の化合物の一般合成法
本発明の化合物は、任意の従来法により調製することができる。これらの化合物を合成するための適切な方法は、実施例に提供される。一般に、式（Ｉ）の化合物は、スキーム１、スキーム２又はスキーム３により調製することができる（以下を参照のこと）。これらの反応のための出発物質の供給元もまた記載される。
スキーム１による本発明の化合物の調製
Figure 2008531616
式（１）の化合物は、ニペコチン酸（２）からスキーム１により調製することができるが、スルホニル化によって式（４）のスルホンアミドが得られ、続いてアミドカップリング反応により、式（１）の化合物が得られる。第１の反応は、式（２）の化合物を式（３）のスルホニルクロリドと、ハロゲン化炭化水素（塩化メチレンなど）若しくはエーテル（テトラヒドロフラン又はジオキサンなど）のような不活性溶媒又は酢酸エチルのようなエステル溶媒中で反応させることにより、実施することができる。この反応は、好都合には有機塩基（トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなど）又は無機塩基（水酸化ナトリウム又は炭酸ナトリウムなど）の存在下で実施される。無機塩基が使用されるとき、この反応は、好都合には更に水の存在下で実施され、そして共溶媒は、水性塩基に安定である必要がある。この反応は、約０度と大体室温の間の温度で、好ましくはおよそ室温で実施することができる。
更に、数々の式（４）のアリール−スルホニル−ニペコチン酸誘導体が市販されているが、これらの幾つかを表に示す：
Figure 2008531616
スキーム１による、式（４）のカルボン酸と式（５）のアミンとのカップリングは、当業者には周知の方法を用いて達成することができる。例えば、この変換は、式（４）のカルボン酸又は活性化エステルのような適切なその誘導体と、式（５）のアミン又はその対応する酸付加塩（例えば、塩酸塩）との、必要であれば、カップリング剤（その多くの例が、ペプチド化学においてそれ自体周知である）の存在下での反応により実施することができる。この反応は好都合には、式（４）のカルボン酸を式（５）のアミンの塩酸塩で、ジイソプロピルエチルアミンのような適切な塩基、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムのようなカップリング剤の存在下で、更に場合により、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール又は１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールのような反応の速度を上げる物質の存在下で、塩素化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ−メチルピロリジノンのような不活性溶媒中で、約０度と大体室温の間の温度で、好ましくは大体室温で処理することにより実施される。あるいは、この反応は、式（４）のカルボン酸を、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルのような活性化エステル誘導体に変換し、続いてこれを式（５）のアミン又は対応する酸付加塩と反応させることにより、実施することができる。この一連の反応は、式（４）のカルボン酸をＮ−ヒドロキシスクシンイミドと、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカップリング剤の存在下で、テトラヒドロフランのような不活性溶媒中で、約０度と大体室温の間の温度で反応させることにより実施することができる。生じたＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルは、次に式（５）のアミン又は対応する酸付加塩により、有機塩基（例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなど）のような塩基の存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適切な不活性溶媒中でおよそ室温で処理する。
スキーム２による本発明の化合物の調製
Figure 2008531616
式（１）の本発明の化合物はまた、スキーム２により調製することができるが、スキーム１とはアリール−スルホニル及びアミン基の分子中への組み込みの順序が異なっている。このプロセスでは、式（２）の化合物の窒素を保護することにより式（６）［ここで、ＰＧは、保護基（後述のように、その多くの適切な例が当業者には知られている）を表す］の化合物が得られる。式（６）の化合物は次に、式（７）のアミドに変換され、次いで保護基を切断することにより、式（８）のアミドが得られ、そして次にこの化合物を式（３）のスルホニルクロリドと反応させることにより、式（１）の化合物が得られる。スキーム２によって、樹脂結合アミン（５）を用いることにより固相上で、Ｒ1又はＲ2の一方が水素を表す、本発明の化合物を調製することができることは、当業者には直ちに明らかとなろう。
多数の保護基ＰＧが、有機合成の分野における当業者には知られている。例えば、幾つかの適切な保護基は、「有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」［Greene, T.W.とWuts, P.G.M., 第2版, John Wiley & Sons, N.Y. 1991］に列挙されている。好ましい保護基は、本発明の化合物を調製するのに使用される反応条件に適合性である基である。このような保護基の例は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、及び９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）である。式（６）の中間体の幾つかの例は、下記の表に示されるように市販されている。式（６）の中間体の更に別の例は、続くパラグラフに記載されるように調製することができる。
Figure 2008531616
式（６）の中間体は、式（２）の化合物を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボナート、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシイミノ）−２−フェニルアセトニトリル、クロロギ酸ベンジル、９−フルオレニルメチルペンタフルオロフェニルカルボナート、Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニルオキシ）スクシンイミドなどのようなアルコキシカルボニル化試薬と、有機（例えば、トリエチルアミン）であっても無機（例えば、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウム、又は炭酸水素ナトリウム）であってもよい塩基の存在下で、水若しくはジオキサン若しくはテトラヒドロフランのような不活性溶媒中で、又は水とアセトン、水とジオキサン、若しくは水とテトラヒドロフランの混合物のような不活性溶媒の混合物中で反応させることにより、調製することができる。この反応は好都合には、約０度と大体室温の間の温度で、好ましくは大体室温で実施される。式（６）の中間体が、ＰＧがＦｍｏｃ（９−フルオレニルメトキシカルボニル）を表す式（６）の化合物の場合のように、塩基性条件に安定でない場合、調製しようという際に、この中間体を強塩基性条件に曝露しないように注意を払う必要がある。例えば、ＮＲ1Ｒ2残基に存在する官能基が、式（８）の化合物への式（７）の化合物の変換において保護基の脱離を達成するのに利用される条件と適合性になるように、保護基の選択が、目的化合物（１）の性質に依存することは、当業者には直ちに明らかとなろう。保護基ＰＧには、補完的な脱保護の方法と共に、様々な選択肢が存在するため、スキーム２による本発明の任意の化合物の合成のための保護基を選択するのには何の困難もない。
スキーム２による、式（６）のカルボン酸と式（５）のアミンとのカップリングは、当業者には周知の方法を用いて達成することができる。例えば、この変換は、式（６）のカルボン酸又は活性化エステルのような適切なその誘導体と、式（５）のアミン又はその対応する酸付加塩（例えば、塩酸塩）との、必要であれば、カップリング剤（その多くの例が、ペプチド化学においてそれ自体周知である）の存在下での反応により、実施することができる。この反応は好都合には、式（６）のカルボン酸を式（５）のアミンの塩酸塩で、ジイソプロピルエチルアミンのような適切な塩基、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムのようなカップリング剤の存在下で、更に場合により、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール又は１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールのような反応の速度を上げる物質の存在下で、塩素化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ−メチルピロリジノンのような不活性溶媒中で、約０度と大体室温の間の温度で、好ましくは大体室温で処理することにより実施される。あるいは、この反応は、式（６）のカルボン酸を、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルのような活性化エステル誘導体に変換し、続いてこれを式（５）のアミン又は対応する酸付加塩と反応させることにより、実施することができる。この一連の反応は、式（６）のカルボン酸をＮ−ヒドロキシスクシンイミドと、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカップリング剤の存在下で、テトラヒドロフランのような不活性溶媒中で、約０度と大体室温の間の温度で反応させることにより実施することができる。生じたＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルは、次に式（５）のアミン又は対応する酸付加塩で、有機塩基（例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなど）のような塩基の存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適切な不活性溶媒中でおよそ室温で処理する。
式（８）のアミンへの式（７）の化合物の変換における保護基の脱離は、合成化学及びペプチド化学の分野において周知の手順（そしてこれは、保護基ＰＧの性質に依存する）により実施される。適切な手順の多くの例が、「有機合成における保護基」［Greene, T.W.とWuts, P.G.M., 第2版, John Wiley & Sons, N.Y. 1991］に列挙されている。例えば、保護基がＦｍｏｃ（９−フルオレニルメトキシカルボニル）である場合には、この基は、好都合には式（７）の化合物を有機塩基（ピペリジン、モルホリン、又はエタノールアミンなど）で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジクロロメタンのような不活性溶媒中で、大体室温で処理することにより脱離することができる。保護基がベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である場合には、この基は、水素化分解条件下で、例えば、パラジウム担持炭素、又はパラジウムブラックのような貴金属触媒の存在下で、不活性溶媒（例えば、エタノールのようなアルコール）の存在下で、大体室温でかつ大気圧、又は必要に応じて高圧（５０PSIの水素など）下での水素化により、脱離することができる。更に別の例として、保護基がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である場合には、この基は、不活性溶媒中で酸（有機酸又は無機酸のいずれか）による式（７）の化合物の処理によって脱離することができる。例えば、Ｂｏｃ基は、ジクロロメタン中で大体室温でのトリフルオロ酢酸による式（７）の化合物の処理によって脱離することができるか、あるいはアルコール性溶媒（例えば、メタノール又はエタノール）又はエーテル（例えば、ジオキサン）又は酢酸エチル中で、これも大体室温での塩酸による式（７）の化合物の処理によって脱離することができる。
式（８）の化合物は、好都合には式（３）のスルホニル化試薬でのスルホニル化により式（１）の本発明の化合物に変換される。この反応は、式（８）の化合物を式（３）のスルホニルクロリドと、ハロゲン化炭化水素（塩化メチレンなど）若しくはエーテル（テトラヒドロフラン又はジオキサンなど）のような不活性溶媒又は酢酸エチルのようなエステル溶媒中で反応させることにより実施することができる。この反応は、好都合には有機塩基（トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなど）又は無機塩基（水酸化ナトリウム又は炭酸ナトリウムなど）の存在下で実施される。無機塩基が使用されるとき、この反応は、好都合には更に水の存在下で実施され、そして共溶媒は、水性塩基に安定である必要がある。この反応は、約０度と大体室温の間の温度で、好ましくはおよそ室温で実施することができる。多くの式（３）のスルホニルクロリドが市販されているか、又は上述のような様々なプロセスにより合成することができる。
式（５）の樹脂結合アミンが使用された場合には、本発明の化合物への式（１）の樹脂結合化合物の変換のために追加の工程が必要となる。即ち、本発明の化合物は、樹脂から切断しなければならない。これは、任意の従来の条件を用いて行うことができるが、その多くは固相有機合成の分野で当業者には知られており、そしてその条件は、生成物を固体支持体に結合させているリンカーの性質に依存するだろう。例えば、ＦＭＢＰ樹脂が使用された場合には、切断は、好都合には式（１）の樹脂結合化合物を有機酸、好ましくはトリフルオロ酢酸で、ジクロロメタンのような不活性溶媒中で室温で処理することにより達成される。
スキーム３による本発明の化合物の調製
Figure 2008531616
式（１）の本発明の化合物はまた、スキーム３により調製することができるが、これは、一連の反応に追加の２つの工程（保護工程及び脱保護工程）が存在することがスキーム１と異なっている。このプロセスでは、式（２）の化合物のカルボキシル基を保護することにより、式（９）［ここで、Ｒ3は、保護基（後述のように、その多くの適切な例が当業者には知られている）を表す］の化合物が得られる。式（９）の化合物は、次に式（１０）のスルホンアミドに変換され、次に保護基を切断することにより、式（４）のカルボン酸が得られ、そして次にこの化合物を式（５）のアミンとカップリングすることにより、式（１）の化合物が得られる。当業者には当然のことながら、スキーム３によって、ポリマー支持Ｒ3基を用いることにより固相上でスルホニル化反応（式（１０）の化合物への式（９）の化合物の変換）を実施することができる。
多くの保護基Ｒ3が、有機合成の分野における当業者には知られている。例えば、幾つかの適切な保護基は、「有機合成における保護基」［Greene, T.W.とWuts, P.G.M., 第2版, John Wiley & Sons, N.Y. 1991］に列挙されている。好ましい保護基は、本発明の化合物を調製するのに使用される反応条件に適合性である基である。このような保護基の例は、低級アルキル直鎖若しくは分岐エステル（例えば、メトキシ（Ｒ3＝ＯＣＨ3）、エトキシ（Ｒ3＝ＯＣＨ2ＣＨ3）、又はｔｅｒｔ−ブトキシ（Ｒ3＝ＯＣ（ＣＨ3）3）エステル）、又はベンジルエステル（Ｒ3＝ＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5）、あるいは固相合成に普通に使用される樹脂（例えば、ワング（Wang）樹脂又はリンク（Rink）樹脂）であり、そしてこれらは、任意の従来法により製造することができる。例えば、これらは、好都合には式（２）の対応するカルボン酸から任意のエステル化反応（その多くは、当業者には周知である）により製造することができる。例えば、Ｒ3がメトキシを表す、式（９）の化合物は、式（２）の化合物から、ジアゾメタンのエーテル溶液で処理することにより調製することができる。この反応は、好都合にはエーテル（例えば、ジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン）又はアルコール（例えば、メタノール）のような不活性溶媒中で、約０度と大体室温の間の温度で、好ましくは約０度で実施される。Ｒ3がワング樹脂を表す場合には、式（９）の化合物は、好都合には樹脂を式（２）の化合物により、カップリング剤（ジイソプロピルカルボジイミドなど）の存在下で、かつ触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中で大体室温で処理することにより調製される。
このスルホニル化反応は、式（９）の化合物を式（３）のスルホニルクロリドと、ハロゲン化炭化水素（塩化メチレンなど）若しくはエーテル（テトラヒドロフラン又はジオキサンなど）のような不活性溶媒又は酢酸エチルのようなエステル溶媒中で反応させることにより実施することができる。この反応は、好都合には有機塩基（トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなど）又は無機塩基（水酸化ナトリウム又は炭酸ナトリウムなど）の存在下で実施される。無機塩基が使用されるとき、この反応は、好都合には更に水の存在下で実施され、そして共溶媒及び保護基は、水性塩基に安定である必要がある。この反応は、約０度と大体室温の間の温度で、好ましくはおよそ室温で実施することができる。多くの式（３）のスルホニルクロリドが市販されているか、又は上述のような様々なプロセスにより合成することができる。
式（４）のカルボン酸が得られる式（１０）の化合物からの保護基の脱離には、任意の従来法を利用することができる。例えば、Ｒ3が非分岐の低級アルコキシ基（例えば、メトキシ）を表す場合には、この反応は、式（１０）の化合物を、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物（好ましくは水酸化リチウム）により、テトラヒドロフラン、メタノール及び水の混合物のような適切な溶媒中で処理することにより実施することができる。この反応は、好都合には約０度と大体室温の間の温度で、好ましくは大体室温で実施される。Ｒ3がワング樹脂又はリンク樹脂を表す場合には、切断は、ジクロロメタン中で大体室温でトリフルオロ酢酸を用いて達成することができる。
スキーム３により式（１）の本発明の化合物が得られる、式（４）のカルボン酸と式（５）のアミンとのカップリングは、上述のように、当業者には周知の方法を利用して達成することができる。例えば、この変換は、式（４）のカルボン酸又は活性化エステルのような適切なその誘導体と、式（５）のアミン又はその対応する酸付加塩（例えば、塩酸塩）との、必要であれば、カップリング剤（その多くの例が、ペプチド化学においてそれ自体周知である）の存在下での反応により実施することができる。この反応は、好都合には式（４）のカルボン酸を式（５）のアミンの塩酸塩で、ジイソプロピルエチルアミンのような適切な塩基、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムのようなカップリング剤の存在下で、更に場合により、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール又は１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールのような反応の速度を上げる物質の存在下で、塩素化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ−メチルピロリジノンのような不活性溶媒中で、約０度と大体室温の間の温度で、好ましくは大体室温で処理することにより実施される。あるいは、この反応は、式（４）のカルボン酸を、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルのような活性化エステル誘導体に変換し、続いてこれを式（５）のアミン又は対応する酸付加塩と反応させることにより、実施することができる。この一連の反応は、式（４）のカルボン酸をＮ−ヒドロキシスクシンイミドと、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカップリング剤の存在下で、テトラヒドロフランのような不活性溶媒中で、約０度と大体室温の間の温度で反応させることにより実施することができる。生じたＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルは、次に式（５）のアミン又は対応する酸付加塩により、有機塩基（例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなど）のような塩基の存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適切な不活性溶媒中でおよそ室温で処理する。
式（２）のラセミ体又は光学活性ニペコチン酸の供給元
ラセミ体ニペコチン酸は、アルドリッチ化学社（Aldrich Chemical Company, Inc.）（ミルウォーキー、ウィスコンシン州）；ＴＣＩアメリカ（TCI America）（ポートランド、オレゴン州）；及びランカスター合成社（Lancaster Synthesis Ltd.）（ランカシャー州、英国）のような供給会社から市販されている。光学活性ニペコチン酸もまた市販されている。例えば、（Ｒ）−（−）−ニペコチン酸及び（Ｓ）−（＋）−ニペコチン酸の両方とも以下の供給会社から入手できる：
Figure 2008531616
更に、ニペコチン酸の個々のエナンチオマーは、キラルクロマトグラフィーにより（J.S. ValsborgとC. Foged, J. Labelled Compd. Radiopharm. 1997, 39, 401を参照のこと）又は分割により調製することができる。以下の刊行物は、（Ｒ）−（−）−ニペコチン酸と（Ｓ）−（＋）−ニペコチン酸の、又はその酸付加塩の分割による調製の方法を記述している：
Figure 2008531616
式（３）のスルホニルクロリドの供給元
式（３）のスルホニルクロリドは、購入することができるか、又は以下に略述されるように、有機合成の分野において周知の種々様々な合成手順の１つを用いて調製することができる。スルホニルクロリドへの合成アプローチは、しばしば補完的であり、アリール環系に様々な置換パターンを持つスルホニルクロリドを入手する機会を提供する。
１００種を超える式（３）のスルホニルクロリドが、アルドリッチ化学社（ミルウォーキー、ウィスコンシン州）、ランカスター合成社（ランカシャー州、英国）、ＴＣＩアメリカ（ポートランド、オレゴン州）、及びメイブリッジ社（Maybridge plc）（ティンタゲル（Tintagel）、コーンウォール州、英国）のような供給会社から市販されている。例示を目的として、幾つかの市販されているスルホニルクロリドを下記の表に示す。他の多くの例は、「市販の化学物質ディレクトリー（Available Chemicals Directory）」（ＭＤＬ情報システムズ（MDL Information Systems）、サンリアンドロ（San Leandro）、カリフォルニア州）又は「サイ・ファインダー（SciFinder）」（ケミカル・アブストラクツ・サービス（Chemical Abstracts Service）、コロンバス、オハイオ州）を調べることにより見つけることができる。
Figure 2008531616
式（３）のスルホニルクロリドはまた、以下に略述されるような、有機合成の分野において周知の反応により製造することができる。
Figure 2008531616
例えば、式（３）のスルホニルクロリドは、スキーム４に示されるように、式（１１）のスルホン酸から製造することができる。式（１１）のアリールスルホン酸又はその塩の塩素化は、好都合にはこれを、塩化チオニル又はオキシ塩化リン若しくは五塩化リンのような塩素化剤により、場合により更に触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下で、塩素化剤の反応性に応じて約０度と約８０度の間の温度で処理することにより達成することができる。この反応の多くの例は、以下の表に列挙されているような文献において知られている。
Figure 2008531616
式（３）のスルホニルクロリドは、スキーム５に示されるように、式（１２）の芳香族化合物の求電子芳香族置換反応により製造することができる。当業者には知られているように、このプロセスは、例えば、ベンゼン環中にスルホニル基の導入部位に対してオルト又はパラ位にオルト／パラ配向性の置換基が存在する場合のような、特定の置換パターンを持つアリールスルホニルクロリドの調製に適している。この反応は、好都合には式（１２）の芳香族化合物を溶媒の非存在下でクロロスルホン酸により処理し、次にこの混合物を約７０度と約１００度の間の温度で加熱することにより実施される。この反応の多くの例は、以下の表に列挙されているような文献において知られている。
Figure 2008531616
式（３）のスルホニルクロリドはまた、式（１３）のアニリンから、スキーム６に示されるように、ジアゾ化／スルホニル化の一連の反応により製造することができる。ジアゾ化反応は、好都合には式（１３）のアニリン又はその酸付加塩（塩酸塩など）を水溶液中で塩酸又は硫酸のような鉱酸の存在下で、亜硝酸ナトリウムのようなアルカリ金属亜硝酸塩により、１０度未満の温度で、好ましくはおよそ０度で処理することにより実施される。こうして得られたジアゾニウム塩は、有機合成の分野において知られている種々の試薬及び条件を用いて、スルホニルクロリドに直接変換することができる。適切な試薬の例は、P.J. Hogan（US 6,531,605）の手順によると、酢酸／水中の二酸化硫黄及び塩化銅（Ｉ）若しくは塩化銅（ＩＩ）、又は水中の塩化チオニル及び塩化銅（Ｉ）若しくは塩化銅（ＩＩ）を含む。例えば、スルホニル化反応は、氷酢酸のような適切な不活性溶媒中の二酸化硫黄と塩化銅（ＩＩ）の混合物に、およそ０度の温度で、上述のように調製したジアゾニウム塩の溶液を加えることにより、実施することができる。この反応の多くの例は、以下の表に列挙されているような文献において知られている。
Figure 2008531616
式（３）のスルホニルクロリドはまた、式（１４）のアリールベンジルスルフィドから、スキーム７に示されるように、酸化的塩素化反応により製造することができる。この反応は、好都合には、酢酸と水の混合物のような適切な溶媒中の式（１４）のアリールベンジルスルフィドの溶液又は懸濁液に、およそ室温の温度で、塩素ガスをバブリングすることにより実施される。
Figure 2008531616
式（３）のスルホニルクロリドはまた、スキーム８に示されるように、式（１５）のアリール臭化物から、金属ハロゲン交換反応と、これに続くアリールスルホン酸塩が得られる有機金属中間体と二酸化硫黄との反応、続いてのアリールスルホニルクロリドが得られる塩化スルフリルとの反応により製造することができる。この反応は、アリール臭化物を、ｎ−ブチルリチウム又は好ましくはｓｅｃ−ブチルリチウムのような有機金属試薬により、場合により更にテトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）の存在下で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又はジエチルエーテルのような適切な不活性溶媒中で低温（例えば、およそ−７８度）で処理することにより実施することができ、アリールリチウム中間体が得られる。これを次に、単離することなく、二酸化硫黄とジエチルエーテルのような溶媒の混合物と、再び、例えば、約−７８度と約−６０度の間のような低温で反応させることができる。生じたアリールスルホン酸塩は、次に再び中間体を単離することなく、およそ０度の温度で塩化スルフリルで処理することにより、アリールスルホニルクロリドに変換することができる。この反応の多くの例は、以下の表に列挙されているような文献において知られている。
Figure 2008531616
式（３）のスルホニルクロリドは、式（１６）のアリールチオールから、スキーム９に示されるように、塩素を用いた酸化により製造することができる。例えば、この反応は、式（１６）のアリールチオールを、氷酢酸のような不活性溶媒中の塩素の溶液により、およそ０度の温度で処理することにより実施することができる。例えば、４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］スルホニルクロリドは、この手順を用いて、既知のチオフェノール ４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−ベンゼンチオールから調製することができた（W.V. Curranら, US 3,932,440）。この反応の幾つかの例は、以下の表に列挙されているような文献において知られている。
Figure 2008531616
式（３）のスルホニルクロリドは、式（１７）のフェノールから、スキーム１０に略述される一連の反応により製造することができる。式（１７）のフェノールは、塩化Ｎ，Ｎ’−ジアルキルチオカルバモイルとの不活性溶媒中での塩基の存在下での反応により、式（１８）のＯ−アリール−Ｎ，Ｎ’−ジアルキルチオールカルバマートに変換することができる。生じた式（１８）のＯ−アリール−Ｎ，Ｎ’−ジアルキルカルバマートは、およそ２５０度というような高温でそのまま加熱することにより、式（１９）のＳ−アリール−Ｎ，Ｎ’−ジアルキルチオカルバマートに転位させることができる。式（１９）のＳ−アリール−Ｎ，Ｎ’−ジアルキルチオカルバマートは次に、ギ酸と水の混合物のような適切な不活性溶媒中で、およそ０度の温度で塩素を用いた酸化により、式（３）のスルホニルクロリドに変換することができる。スルホニルクロリドのこの調製方法の使用の例は、V. Percecら, J. Org. Chem. 2001, 66, 2104に見ることができる。
式（５）のアミンの供給元
式（５）のアミンは、購入することができるか、又は以下に略述されるように、有機合成の分野において周知の種々様々な合成手順の１つを用いて調製することができる。
式（５）の数千種のアミンが、アルドリッチ化学社（ミルウォーキー、ウィスコンシン州）、ランカスター合成社（ランカシャー州、英国）、ＴＣＩアメリカ（ポートランド、オレゴン州）、及びメイブリッジ社（ティンタゲル、コーンウォール州、英国）のような供給会社から市販されている。アミンの他の例は、「市販の化学物質ディレクトリー」（ＭＤＬ情報システムズ、サンリアンドロ、カリフォルニア州）又は「サイ・ファインダー」（ケミカル・アブストラクツ・サービス、コロンバス、オハイオ州）に見出される。
式（５）のアミンはまた、「総合有機変換：官能基調製への案内（Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations）」［R.C. Larock, VCH Publishers, Inc., N.Y. 1989, pages 385-438］及び「高等有機化学（Advanced Organic Chemistry）」［J. March, 3rd Edition, Wiley Interscience, NY, 1985］に略述されるような、有機合成の分野において周知の反応により製造することができる。
Ｒ2が、アミンが結合できる樹脂を表す、式（５）の樹脂結合アミンは、固相有機合成の分野における当業者が精通している反応により調製することができる。例えば、Ｒ2がＦＭＰＢ樹脂を表す式（５）のアミンは、スキーム１１により、ＦＭＰＢ樹脂（２０）を式（２１）の第１級アミンで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤の存在下で、ハロゲン化炭化水素（１，２−ジクロロエタンなど）のような不活性溶媒中で室温で処理することにより調製することができる。
Figure 2008531616
既知の方法により調製することができるアミンの幾つかの例は、以下の表に示される：
Figure 2008531616
更に、一連のアミノメチルピラゾールは、以下の表に示されるように、市販のピラゾール−カルボキサルデヒドから出発して、Borchら（R.F. Borchら, J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 2897）により報告された還元的アミノ化法を用いて調製することができる：
Figure 2008531616
アダマンタンアミンの一般的な合成
Ｒ1が水素を表し、そしてＲ2が非置換又は置換アダマンタンを表す、式（５）のアミンは、市販されているか、又は当業者には周知の方法により製造することができる。市販のアダマンタン−１−イル−アミンの例は、以下の表に示される。
Figure 2008531616
市販されていない、Ｒ1が水素を表し、そしてＲ2が非置換又は置換アダマンタンを表す、式（５）のアミンは、文献において知られている様々な反応を用いて製造することができる。例えば、２−アダマンタンアミン誘導体は、対応するアダマンタン−２−オンから、オキシムへのケトンの変換と、続くアミンへの還元により調製することができる。このような反応は、K. Banertら, Chem. Ber. 1986, 119, 3826-3841に報告された手順を用いて実施することができる。２−アダマンタンアミンはまた、４−アルキル−４−プロトアダマンタノールから、D. Lenoirら, J. Org. Chem. 1971, 36, 1821-1826に記述されているように、硫酸の存在下でアセトニトリルとのリッター（Ritter）反応により、アセトアミドが得られ、次にこれを加水分解することにより２−アダマンタンアミンが得られることにより、調製することができる。
アダマンタンアミンは、対応する１−アダマンタン−カルボキサミドから、ホフマン（Hoffmann）転位又は類似の反応を用いて調製することができる。この反応を果たすための種々の条件が当該分野において知られており、１−アダマンタンアミンの調製のためのこの反応の適用を開示している数々の刊行物が存在している。これらの中には、R.M. Moriartyら, Synth. Commun. 1988, 18, 1179及びG. Loudonら, J. Org. Chem. 1984, 49, 4272-4276に記載されている超原子価ヨウ素介在性ホフマン転位、ならびにG.L. Andersonら, Synth. Commun. 1988, 18, 1967に報告されている次亜塩素酸塩介在性反応がある。１−アダマンタンアミンはまた、対応する１−アダマンタノールから出発して、酸性条件下でクロロアセトニトリルで処理するリッター反応を用い、続いてこのアミドを加水分解することにより調製することができる。このようなプロセスを用いる１−アダマンタンアミンの調製法は、A. JirgensonsらによりSynthesis 2000, 1709-1712に記載されている。あるいは、１−アダマンタンアミンは、対応する１−ブロモ−アダマンタンから、リッター様条件を用いて、次に加水分解するか（K. Gerzonら, J. Med. Chem. 1963, 6, 760-763又はO. Cervinkaら, Collect. Czech Chem. Commun. 1974, 39, 1592-1588を参照のこと）、又は１−ブロモ−アダマンタンとアセトアミドとを反応させ、次に加水分解するか（K. Gerzonら, J. Med. Chem. 1967, 10, 603-606を参照のこと）のいずれかで調製することができる。１−ブロモ−アダマンタンは、臭素／トリフェニルホスフィンを用いるヒドロキシ−アダマンタンの臭素化により、又はアダマンタンから臭素を用いる臭素化により容易に入手できる（J.G. Henkelら, J. Med. Chem. 1982, 25, 51-56を参照のこと）。１−アダマンタンアミンはまた、対応する１−アダマンタノールから、酸性条件下でアジドによるヒドロキシ基の置換と、これに続くアジドの還元により、調製することができる（T. Sasakiら, J. Org. Chem. 1977, 42, 3741-3743を参照のこと）。
本発明の方法の実施に際して、有効量の本発明の化合物のいずれか１つ又は本発明の化合物のいずれかの組合せ又は薬学的に許容しうるその塩は、当該分野において知られている通常かつ許容しうる方法のいずれかにより、単独又は併用療法のいずれかで投与される。よって本化合物又は組成物は、経口的（例えば、口腔）、舌下、非経口的（例えば、筋肉内、静脈内、又は皮下）、直腸内（例えば、坐剤又は洗浄液により）、経皮的（例えば、皮膚の電気穿孔法）に、又は吸入（例えば、エーロゾルにより）により、そして錠剤及び懸濁剤を含む剤形又は固体、液体若しくは気体調剤として、投与することができる。投与は、持続療法による単回の単位用量剤形として、又は適宜の単回投与療法として実行することができる。治療用の組成物はまた、パモ酸のような親油性塩と併せた油性乳液若しくは分散液の剤形であっても、又は皮下若しくは筋肉内投与用の生分解性徐放性組成物の剤形であってもよい。
本発明の組成物の調製に有用な薬剤担体は、固体、液体又は気体であってよい。即ち、本組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、粉剤、腸溶性コーティング処方又は他の保護処方（例えば、イオン交換樹脂への結合又は脂質−タンパク質小胞へのパッケージング）、徐放性処方、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エーロゾルなどの剤形をとることができる。担体は、石油、動物、植物又は合成起源のものを含む種々の油、例えば、落花生油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などから選択することができる。水、食塩水、デキストロース水溶液、及びグリコールは、特に（血液と等張性であるとき）注射液用に、好ましい液体担体である。例えば、静脈内投与用の処方は、固体活性成分を水に溶解して、水溶液を生成し、そしてこの溶液を無菌にすることにより調製される、活性成分の滅菌水溶液を含む。適切な医薬賦形剤は、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、乳糖、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥脱脂粉乳、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなどを含む。本組成物は、保存料、安定化剤、湿潤剤又は乳化剤、浸透圧を調整するための塩、緩衝剤などのような、従来の医薬添加剤に曝してもよい。適切な医薬担体及びその処方は、E.M. Martinによる「レミントンの製剤科学（Remington's Pharmaceutical Sciences）」に記述されている。このような組成物は、いずれにしても、レシピエントへの適切な投与用の適切な投与剤形を調製するために、有効量の活性化合物を適切な担体と一緒に含むであろう。
本発明の化合物の用量は、例えば、投与のやり方、被験者の年齢及び体重、ならびに処置を受ける被験者の健康状態のような、数々の因子に依存し、結局は担当医師又は獣医師により決定される。担当医師又は獣医師により決定された活性化合物のこのような量が、「有効量」として、本明細書に、及び請求の範囲において言及されている。例えば、本発明の化合物の用量は、典型的には１日に約１０〜約１０００mgの範囲である。
本発明は、以下の実施例において更に説明されるが、これらの実施例は、単に実例としているのであって、本発明の範囲を限定するものではない。
第１部：好ましい中間体
下記の試薬を、実験についての記載に特に示さない限り、表に列挙した業者から入手した。
Figure 2008531616
Figure 2008531616

Figure 2008531616
中間体Ａ１：（３Ｒ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸
Figure 2008531616
工程１：（３Ｒ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル
クロロベンゼンスルホニルクロリド（０．２５mL、１．８mmol）を、アルゴン下で、ジクロロメタン（５mL）中の（Ｒ）−（＋）−ニペコチン酸エチルエステル（アルドリッチ化学社（ミルウォーキー、ウィスコンシン州）から入手可能；２５０mg、１．６mmol）及びトリエチルアミン（０．５mL、３．６mmol）の溶液に加えた。追加のジクロロメタン（１０mL）を加え、溶液を室温で５日間撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、水層をジクロロメタンで逆抽出した。合わせた有機層を８０％飽和ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、エバポレートして、（３Ｒ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（５６１mg）を無色の粘性油状物として得て、それを直接次の工程に使用した。ＮＭＲは少量のジクロロメタンと共に所望の生成物の存在を示した。
工程２：（３Ｒ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸
１Ｍ水酸化リチウム水溶液（３．５mL）を、テトラヒドロフラン（１０mL）中の（３Ｒ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（工程１から；５６０mg）の溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、溶媒を蒸発し、残渣を水で希釈し、溶液をｐＨ１に酸性化した。溶液を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を８０％飽和ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、エバポレートして、（３Ｒ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（４５０mg、９２％）を無色の半固体として得た。
中間体Ａ２：（３Ｓ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸
Figure 2008531616
（３Ｓ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸を、中間体Ａ１の調製について記載した手順を使用して、２−クロロベンゼンスルホニルクロリド及び（Ｓ）−（＋）−ニペコチン酸エチルエステル（アルドリッチ化学社（ミルウォーキー、ウィスコンシン州）から入手可能；１６６mg、１．１mmol）から調製した。
中間体Ａ３：（rac）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸
Figure 2008531616
（rac）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸を、中間体Ａ１の調製について記載した手順を使用して、２−クロロベンゼンスルホニルクロリド及び（rac）−ニペコチン酸エチルエステルから調製した。
中間体Ａ４：（３Ｒ）−１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸
Figure 2008531616
（３Ｒ）−１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸を、中間体Ａ１の調製について記載した手順を使用して、４−クロロベンゼンスルホニルクロリド及び（Ｒ）−（＋）−ニペコチン酸エチルエステル（アルドリッチ化学社（ミルウォーキー、ウィスコンシン州）から入手可能）から調製した。
中間体Ａ５：（３Ｓ）−１−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸
Figure 2008531616
（３Ｓ）−１−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸を、中間体Ａ１の調製について記載した手順を使用して、２，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド及び（Ｓ）−（−）−ニペコチン酸エチルエステル（アルドリッチ化学社（ミルウォーキー、ウィスコンシン州）から入手可能）から調製した。
中間体Ａ６：（３Ｓ）−１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸
Figure 2008531616
（３Ｓ）−１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸を、中間体Ａ１の調製について記載した手順を使用して、４−クロロベンゼンスルホニルクロリド及び（Ｓ）−（−）−ニペコチン酸エチルエステル（アルドリッチ化学社（ミルウォーキー、ウィスコンシン州）から入手可能）から調製した。
中間体Ａ７： （３Ｒ）−１−（チオフェン−２−スルホニル−ピペリジン−３−カルボン酸
Figure 2008531616
（３Ｒ）−１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸を、中間体Ａ１の調製について記載した手順を使用して、チオフェン−２−スルホニルクロリド及び（Ｒ）−（＋）−ニペコチン酸エチルエステル（アルドリッチ化学社（ミルウォーキー、ウィスコンシン州）から入手可能；１６６mg、１．１mmol）から調製したが、下記の変更を行った。ＮＭＲによりスルホニルクロリドが加水分解したことが確認されたので、異なる瓶からの第２の等量のチオフェン−２−スルホニルクロリド及び第２の等量のトリエチルアミンを反応混合物に加えた。
中間体Ａ８：（３Ｓ）−１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸
Figure 2008531616
（３Ｓ）−１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸を、中間体Ａ１の調製について記載した手順を使用して、チオフェン−２−スルホニルクロリド及び（Ｓ）−（＋）−ニペコチン酸エチルエステル（アルドリッチ化学社（ミルウォーキー、ウィスコンシン州）から入手可能；１６６mg、１．１mmol）から調製したが、下記の変更を行った。ＮＭＲによりスルホニルクロリドが加水分解したことが確認されたので、異なる瓶からの第２の等量のチオフェン−２−スルホニルクロリド及び第２の等量のトリエチルアミンを反応混合物に加えた。
中間体Ｂ１：２−メチル−シクロペンチルアミン塩酸塩
Figure 2008531616
工程１.２−メチルシクロペンタノンオキシム
エタノール（１５０mL）中の２−メチルシクロペンタノン（１１mL、１００mmol）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１７．７６g、２５０mmol）及びトリエチルアミン（４２．５mL、３００mmol）の溶液を一晩加熱還流した。溶媒を蒸発し、残渣を水で希釈し、ｐＨ１に酸性化した。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、エバポレートして、２−メチルシクロペンタノンオキシム（１０g、８８％）を淡黄色の油状物として得た。
工程２．２−メチル−シクロペンチルアミン塩酸塩
塩化アセチル（２mL）を５度でエタノール（１００mL）に加えることにより、エタノール性ＨＣｌの溶液を調製し、次に冷却浴を取り外し、溶液を室温で１時間撹拌した。２−メチルシクロペンタノンオキシム（工程１から、５５０mg）を１０％パラジウム担持炭（スパチュラ２杯）と共に、この溶液に加えた。混合物を大気圧下で一晩水素化し、次にCeliteで濾過した。Celiteをエタノールで充分に洗浄し、溶媒を減圧下で除去した。酢酸エチルから再結晶化して、２−メチル−シクロペンチルアミン塩酸塩を褐色の固体として得た（３３０mg、５０％）。
第ＩＩ部：好ましい化合物の調製
実施例１：（３Ｓ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（３−メチル−ブチル）−アミド
Figure 2008531616
イソアミルアミン（０．１２mL、１．０mmol）を、ジクロロメタン（１０mL）中の（３Ｓ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（中間体Ａ１；２４８mg、０．８mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１４６mg、１．１mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２０２mg、１．７mmol）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２０５mg、１．１mmol）の溶液に加えた。溶液を室温で５日間撹拌し、次にジクロロメタンで希釈し、１Ｍ ＨＣｌ（２０mL）、次にブライン（３０mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、エバポレートした。粗生成物を、１５〜５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するIsco Sg100c RS-40カラムを使用して精製して、（３Ｓ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（３−メチル−ブチル）−アミド（１９２mg、６４％）を白色の固体として得た。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝３７３。
実施例２：（３Ｒ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（３−メチル−ブチル）−アミド
Figure 2008531616
（３Ｒ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（３−メチル−ブチル）−アミドを、実施例１の調製について記載した手順を使用して、（３Ｒ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（中間体Ａ２）及びイソアミルアミンから調製した。白色の固体。収率：７４％。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝３７３。
実施例３：（rac）−［１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 2008531616
（３Ｒ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（３−メチル−ブチル）−アミドを、実施例１の調製について記載した手順を使用して、（rac）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（中間体Ａ３）及び４−ヒドロキシピペリジンから調製した。白色の固体。収率：６７％。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝３８７。
実施例４：（３Ｒ）−１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロペンチルアミド
Figure 2008531616
（３Ｒ）−１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロペンチルアミドを、実施例１の調製について記載した手順を使用して、（３Ｒ）−１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（中間体Ａ７）及びシクロペンチルアミンから調製した。オフホワイトの固体。収率：７３％。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝３４３。
実施例５：（３Ｓ）−１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロペンチルアミド
Figure 2008531616
（３Ｓ）−１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロペンチルアミドを、実施例１の調製について記載した手順を使用して、（３Ｓ）−１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（中間体Ａ８）及びシクロペンチルアミンから調製した。オフホワイトの固体。収率：７３％。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝３４３。
実施例６：（３Ｒ）−１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロペンチルアミド
Figure 2008531616
（３Ｒ）−１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロペンチルアミドを、実施例１の調製について記載した手順を使用して、（３Ｒ）−１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（中間体Ａ４）及びシクロペンチルアミンから調製した。白色の固体。収率：８０％。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝３７１。
実施例７：（３Ｓ）−１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロペンチルアミド
Figure 2008531616
（３Ｓ）−１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロペンチルアミドを、実施例１の調製について記載した手順を使用して、（３Ｓ）−１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（中間体Ａ４）及びシクロペンチルアミンから調製した。白色の固体。収率：６９％。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝３７１。
実施例８：（rac）−［１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン
Figure 2008531616
（rac）−［１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノンを、実施例１の調製について記載した手順を使用して、（rac）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（中間体Ａ３）及びデカヒドロキノリンから調製した。白色の固体。収率：８７％。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４２５。
実施例９：（rac）−アゼパン−１−イル−［１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノン
Figure 2008531616
（rac）−アゼパン−１−イル−［１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノンを、実施例１の調製について記載した手順を使用して、（rac）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（中間体Ａ３）及びヘキサメチレンイミンから調製した。白色の固体。収率：６５％。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝３８５。
実施例１０：（rac）−［１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 2008531616
（rac）−［１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノンを、実施例１の調製について記載した手順を使用して、（rac）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（中間体Ａ３）及び４−メチルピペリジンから調製した。白色の固体。収率：７７％。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝３８５。
実施例１１：（rac）−［１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−（４，４−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 2008531616
（rac）−［１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−（４，４−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノンを、実施例１の調製について記載した手順を使用して、（rac）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（中間体Ａ３）及び４，４−ジメチルピペリジン（水素化アルミニウムリチウムを使用した３，３−ジメチル−グルタルイミドの還元により調製；D. Hoch及びP. Karrer Helv. Chim. Acta 1954, 37, 397を参照）から調製した。白色の固体。収率：８２％。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝３９９。
実施例１２：（３Ｓ）−１−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロペンチルアミド
Figure 2008531616
（３Ｓ）−１−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロペンチルアミドを、実施例１の調製について記載した手順を使用して、（３Ｓ）−１−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（中間体Ａ５）及びシクロペンチルアミンから調製した。白色の固体。収率：６０％。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４０５。
実施例１３：（３Ｓ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸アダマンタン−１−イルアミド
Figure 2008531616
（３Ｓ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸アダマンタン−１−イルアミドを、実施例１の調製について記載した手順を使用して、（３Ｓ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（中間体Ａ２）及び１−アダマンタンアミンから調製した。白色の固体。収率：８６％。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４３７。
実施例１４：（３Ｓ）−（７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）−［１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノン
Figure 2008531616
（３Ｓ）−（７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）−［１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノンを、実施例１の調製について記載した手順を使用して、（３Ｓ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（中間体Ａ２）及び７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩（タイガー・サイエンティフィック社（Tyger Scientific Inc.） ユーイング（Ewing）、ニュージャージー州）から調製した。白色の固体。収率：７６％。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝３８３。
実施例１５：（３Ｓ）−［１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−２−イル）−メタノン
Figure 2008531616
（３Ｓ）−［１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−２−イル）−メタノンを、実施例１の調製について記載した手順を使用して、（３Ｓ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（中間体Ａ２）及びデカヒドロイソキノリンから調製した。白色の固体。収率：８４％。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４２５。
実施例１６：（３Ｓ）−（４ａＲ，８ａＳ）−rel−［１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−２−イル）−メタノン
Figure 2008531616
（３Ｓ）−（４ａＲ，８ａＳ）−rel−［１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−２−イル）−メタノンを、実施例１の調製について記載した手順を使用して、（３Ｓ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（中間体Ａ２）及びラセミ−トランス−デカヒドロイソキノリン（ＴＣＩアメリカ（ポートランド、オレゴン州））から調製した。白色の固体。収率：９０％。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４２５。
実施例１７：（rac）−［１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
Figure 2008531616
（rac）−［１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−モルホリン−４−イル−メタノンを、実施例１の調製について記載した手順を使用して、（rac）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（中間体Ａ２）及びモルホリンから調製した。白色の泡状物。収率：５６％。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝３７３。
実施例１８：（３Ｓ）−（［１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−［（シス）−１，３，３ａ，４，７，７a−ヘキサヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン
Figure 2008531616
（３Ｓ）−（［１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−［（シス）−１，３，３ａ，４，７，７a−ヘキサヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノンを、実施例１の調製について記載した手順を使用して、（３Ｓ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（中間体Ａ２）及びシス−２，３，３ａ，４，７，７a−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール（R. D. Otzenberger et al. J. Org. Chem. 1974, 39, 319に記載した手順により調製）から調製した。淡黄色の半固体。収率：４１％。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４０９。
実施例１９：（３Ｓ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（２−メチル−シクロペンチル）−アミド
Figure 2008531616
（３Ｓ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（２−メチル−シクロペンチル）−アミドを、実施例１の調製について記載した手順を使用して、（３Ｓ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（中間体Ａ２）及び２−メチル−シクロペンチルアミン塩酸塩（中間体Ｂ１）から調製した。淡白色の固体。収率：３５％。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝３８５。
実施例２０〜２０１：固相合成を使用した本発明の化合物の調製
一般手順
Figure 2008531616
工程１：ＦＭＰＢ樹脂へのアミンのローディング
ＦＭＰＢ樹脂（Calbiochem-NovaBiochern Corp.（サンディエゴ、カリフォルニア州）；４−（４−ホルミル−３−メトキシフェノキシ）ブチリルＡＭ樹脂、５０〜１００メッシュ、０．９８mmol／gローディング）をIRORI MiniKans（Discovery Partners International（サンディエゴ、カリフォルニア州）；１缶当たり、樹脂８５mg）にローディングした。同じアミンと反応するMiniKanを１個の反応容器中で一緒に合わせ、１，２−ジクロロエタン、ナトリウムトリアセトキシ水素化ホウ素（７当量）、及び適切なアミン（７当量）の混合物に懸濁し、室温で一晩反応させた。反応溶液を各反応容器から水抜きした後、MiniKanをメタノールで２回、１０％（ｖ／ｖ）トリエチルアミン／ジクロロメタンで１回洗浄した。この段階で、異なる反応容器からの（即ち、異なるアミンと反応させた）全てのMiniKanを一緒に合わせ、ＤＭＦ（１回）、メタノール（１回）、及びジクロロメタン（１回）で順次洗浄し、次にＤＭＦ（２回）、メタノール（２回）、及びジクロロメタン（２回）で洗浄した。MiniKanを減圧下で一晩乾燥した。
工程２：Ｆｍｏｃニペコチン酸との樹脂結合アミンのカップリング
前工程のMiniKanをジクロロメタン及びＤＭＦの５０／５０の混合物に懸濁し、次にＮ−Ｆｍｏｃニペコチン酸（Chem-Impex International, Inc.（ウッドデール、イリノイ州）； ７ 当量）、ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（PyBroP; Calbiochem-NovaBiochem Corp.（サンディエゴ、カリフォルニア州）；７当量）又はＯ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスファート（ＨＢＴＵ；アルファ・アエサー社（ Alfa Aesar）、ワードヒル（Ward Hill）、マサチューセッツ州 ；７当量）、及びジイソプロピルエチルアミン（７当量）を加えた。反応を室温で一晩実施した。反応溶液を反応容器から水抜きした後、MiniKanを洗浄し、上記の通り乾燥した。
工程３：キャッピング手順
MiniKanを無水酢酸（３当量）及びジイソプロピルエチルアミン（６当量）のＤＭＦ溶液に懸濁し、２時間室温で反応させた。２時間後、キャッピング溶液を水抜きし、MiniKanを洗浄し、上記の通り乾燥した。
工程４：Ｆｍｏｃ保護基の除去
MiniKanを２０％（ｖ／ｖ）ピペリジン／ＤＭＦ溶液に懸濁し、室温で２時間反応させた。２時間後、反応溶液を水抜きし、MiniKanを洗浄し、上記の通り乾燥した。
工程５：スルホニル化
MiniKanを、スルホニル化反応のためにIRORIソーター上でソートした。同じスルホニルクロリドと反応するMiniKanを１個の反応容器中で一緒に合わせ、ジクロロメタンに懸濁した。次に適切なスルホニルクロリド（７当量）及びジイソプロピルエチルアミン（７当量）を加え、反応を室温で一晩進行させた。反応溶液を各反応容器から水抜きした後、MiniKanを各々別個の反応容器中で、ジクロロメタンにて洗浄した。この段階で、異なる反応容器からの（即ち、異なるスルホニルクロリドと反応させた）全てのMiniKanを一緒に合わせ、上記の通り洗浄した。次に、MiniKanを減圧下で一晩乾燥した。
工程６：固相支持体からの生成物の切断
MiniKanを、切断のためにIRORIソーター上でソートした。最終生成物を、以下の通り、IRORI切断位置上の固相支持体から切断した。ＴＦＡ／ジクロロメタン（５０／５０、ｖ／ｖ；３mL）を各ウェルに加えた。３時間後、溶液を水抜きし、収集し、MiniKanを含有する各ウェルを、ジクロロメタン（３mL）で２０分間すすいだ。すすぎ液を切断工程の溶液と合わせ、合わせた溶液をGenevac上で蒸発乾固した。生成物を、ＬＣ−ＭＳにより分析した。純度８５％未満の化合物を以下の通り精製した。
ＨＴ精製の説明
サンプルをメタノール、ＡＣＮ及びＤＭＳＯの混合物に溶解し、以下の器具：Sciex 150 EX Mass Spec、Gilson 215 collector、島津分取ＨＰＬＣシステム、Leap autoinjectorを使用して精製した。全ての化合物を、陽イオン検出におけるＴＦＡ緩衝液ＬＣ／ＭＳを使用して精製した（溶媒（Ａ）０．０５％ ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ、（Ｂ）０．０３５％ ＴＦＡ／ＡＣＮ、適切な直線勾配モードを１０分間使用、Ｃ−１８カラム、２．０×１０cmを用い、２０mL／分及び質量に基づく収集で溶離）。
下記の化合物を、固相合成により、示したアミン類及びスルホニルクロリドを使用して調製した。
Figure 2008531616
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実施例２０２：（rac）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（３，５，７−トリメチル−アダマンタン−１−イル）−アミド
Figure 2008531616
３，５，７−トリメチル−１−アダマンタンアミン（J. G. Henkel及びJ. T. Hane J. Med. Chem. 1982, 25, 51-56に記載の手順により調製することができる）（約１．０当量）を、ジクロロメタン（１当量当たり約１０mL）中の（rac）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（中間体Ａ１；約０．８当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１．１当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（約１．７当量）、及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（約１．１当量）の溶液に加えた。溶液を２４時間撹拌し、次にジクロロメタンで希釈し、１Ｍ ＨＣｌ、次にブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、エバポレートした。粗生成物を、酢酸エチル／ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、（rac）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（３，５，７−トリメチル−アダマンタン−１−イル）−アミドを得た。
実施例２０３：（rac）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３カルボン酸（３−ヒドロキシ−アダマンタン−１−イル）−アミド
Figure 2008531616
アミノ−１−アダマンタノール（アルドリッチ化学社（ミルウォーキー、ウィスコンシン州））（約１．０当量）を、ジクロロメタン（１当量当たり約１０mL）中の（rac）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（中間体Ａ１；約０．８当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１．１当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（約１．７当量）、及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（約１．１当量）の溶液に加えた。溶液を２４時間撹拌し、次にジクロロメタンで希釈し、１Ｍ ＨＣｌ、次にブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、エバポレートした。粗生成物を、酢酸エチル／ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、（rac）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（３−ヒドロキシ−アダマンタン−１−イル）−アミドを得た。
実施例２０４：本発明の化合物のインビトロでの試験
本発明の化合物による１１β−ＨＳＤ１のインビトロ阻害を以下の試験により実証した。
精製したヒトＨＳＤ１を、トリス−ＨＣｌ ５０mM、ＮａＣｌ １００mM、ＢＳＡ ０．１mg／mL、０．０２％ルブロール、ＭｇＣｌ２ ２０mM、グルコース６−ホスファート１０mM、ＮＡＤＰＨ ０．４mM、グルコース６−ホスファートデヒドロゲナーゼ６０Ｕ／mlに希釈し、１．５μg／mL（酵素溶液）の濃度にした。ＤＭＳＯ中のコルチゾン（１００μM）を、トリス−ＨＣｌ ５０mM、ＮａＣｌ １００mM（基質溶液）で１μMに希釈した。ＤＭＳＯ中の試験化合物（４０μM）を、順次、ＤＭＳＯ中で３倍に、更に基質溶液中で２０倍に希釈した。酵素溶液（１０μl／ウェル）を３８４ウェルマイクロタイタープレートに加え、続いて希釈した化合物溶液（１０μl／ウェル）を加え、充分に混合した。次に、サンプルを３７℃で３０分間インキュベートした。次に、ＥＤＴＡ ２８mM、ビオチン−コルチゾール １００nM、トリス−ＨＣｌ ５０mM、ＮａＣｌ １００mM中のＥＤＴＡ／ビオチン−コルチゾール溶液（１０μl／ウェル）を加え、続いてトリス−ＨＣｌ ５０mM、ＮａＣｌ １００mM、ＢＳＡ ０．１mg／ml中の抗コルチゾール抗体（３．２μg／mL）５μl／ウェルを加え、溶液を３７度で３０分間インキュベートした。トリス−ＨＣｌ ５０mM、ＮａＣｌ １００mM、ＢＳＡ ０．１mg／mL中のＥｕ共役抗マウスＩｇＧ（１６nM）及びＡＰＣ共役ストレプトアビジン（１６０nM）５μl／ウェルを加え、溶液を室温で２時間インキュベートした。信号を、時間分解蛍光を読み取ることにより、Victor 5 reader （Wallac）で定量化した。
種々の濃度での作用薬によるＨＳＤ１活性のパーセント阻害を、式％阻害＝１００＊［１−（Ｆｓ−Ｆｂ）／（Ｆｔ−Ｆｂ）］により計算した：
式中、
Ｆｓは、作用薬を含むサンプルの蛍光信号であり、
Ｆｂは、ＨＳＤ１及び作用薬の不在下における蛍光信号であり、
Ｆｔは、ＨＳＤ１の存在下、及び作用薬の不在下における蛍光信号である。
試験化合物の阻害活性をＩＣ５０、即ち５０％の阻害を与える化合物の濃度により測定した。本発明の化合物は、好ましくは１５μM未満、より好ましくは１０μM〜１nM、より好ましくは１μM〜１nMのＩＣ５０値を示す。
本発明の代表的な化合物による１１β−ＨＳＤ１のインビトロ阻害の結果を下記の表に示す。
Figure 2008531616
実施例２０５：本発明の化合物のインビボでの試験
本発明の化合物による１１β−ＨＳＤ１のインビボ阻害は以下の試験により実証することができる：
本発明の化合物を水中の７．５％変性ゼラチンに配合し、マウスに１００mg／kgで腹膜内（ＩＰ）投与した（雄C57B1/6J、日齢９７日）。３０分後、ゼラチンに配合したコルチゾンを１mg／kg、皮下注射により配合した。更に４０分後、マウスから血液サンプルを取り、ＬＣ−ＭＳを使用して、コルチゾン、コルチゾール、及び薬剤の濃度を分析した。
インヒビターによるＨＳＤ１活性のパーセント阻害を、下記式により計算した：
Figure 2008531616
式中、
Ｃｖｅｈは、ビヒクルと共に動物に投薬したときのコルチゾンからコルチゾールへの変換を示し、
Ｑｉｎｈは、インヒビターと共に動物に投薬したときのコルチゾンからコルチゾールへの変換を示し、式中、転換Ｃは、式Ｃ＝［コルチゾール］／（［コルチゾール］＋［コルチゾン］）により与えられる。
本発明は、上記の本発明の特定の実施態様に限定されず、特定の実施態様は変化させてもよく、依然として添付の請求の範囲に属することは理解されるべきである。
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠剤は常法により製造することができる。
成分 １錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物 １０．０mg ２００．０mg
微晶質セルロース ２３．５mg ４３．５mg
含水乳糖 ６０．０mg ７０．０mg
ポビドンK30 １２．５mg １５．０mg
グリコールデンプンナトリウム １２．５mg １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム １．５mg ４．５mg
（核重量） １２０．０mg ３５０．０mg
フィルム：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３．５mg ７．０mg
ポリエチレングリコール6000 ０．８mg １．６mg
タルク １．３mg ２．６mg
酸化鉄（黄色） ０．８mg １．６mg
二酸化チタン ０．８mg １．６mg
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、混合物を水中のポリビニルピロリドンの溶液で造粒する。顆粒をグリコールデンプンナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上記のフィルムの水溶液／懸濁液を核塗布する。
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は、常法により製造することができる。
成分 １カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物 ２５．０mg
乳糖 １５０．０mg
トウモロコシデンプン ２０．０mg
タルク ５．０mg
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
実施例Ｃ
注射剤は下記の組成を有することができる。
式（Ｉ）の化合物 ３．０mg
ポリエチレングリコール400 １５０．０mg
酢酸 ｐＨ５．０にするのに十分な量
注射用水 全量を１．０mlにする量
活性成分を、ポリエチレングリコール400と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸によりｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は常法により製造できる。
カプセルの内容
式（Ｉ）の化合物 ５．０mg
黄ろう ８．０mg
硬化大豆油 ８．０mg
部分的硬化植物油 ３４．０mg
大豆油 １１０．０mg
カプセル剤の重量 １６５．０mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン ７５．０mg
グリセロール８５％ ３２．０mg
Karion 83 ８．０mg（乾物）
二酸化チタン ０．４mg
酸化鉄黄 １．１mg
活性成分を、温かく溶融している他の成分に溶解し、混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェは常法により製造できる。
式（Ｉ）の化合物 ５０．０mg
乳糖、微細粉末 １０１５．０mg
微晶質セルロース（AVICEL PH 102） １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム １４．０mg
ポリビニルピロリドンK 30 １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム １０．０mg
風味添加剤 １．０mg
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物と共に造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び風味添加剤と混合し、サッシェに充填する。

Claims (50)

  1. 治療有効量の式（Ｉ）：
    Figure 2008531616
    ［式中、
    Ｑは、
    非置換フェニル、
    ハロゲン、低級アルキル、−ＣＯＯＡ、−ＣＦ3、−ＯＡ、−ＮＣ（＝Ｏ）Ａ、及びフェニルよりなる群から独立に選択される基で、単置換、二置換、又は三置換されているフェニルである置換フェニル、
    環炭素原子により結合しており、かつ硫黄、窒素及び酸素よりなる群から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する、５員又は６員芳香族複素環である非置換ヘテロシクリル、
    −ＣＯＯＡ又はハロゲンで置換されているヘテロシクリルである置換ヘテロシクリル、
    ナフチル、
    環炭素により結合しており、かつ硫黄、窒素及び酸素よりなる群から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する、９員及び１０員二環式不飽和若しくは部分不飽和ヘテロシクリル、あるいは
    ハロゲン又は低級アルキルから選択される置換基で、単置換、二置換又は三置換されている、９員又は１０員二環式ヘテロシクリルである置換二環式ヘテロシクリルであり；
    Ｒ1又はＲ2の一方は、Ｈであり、かつもう一方は、
    低級アルキル、
    単置換又は非置換の飽和単環式、二環式又は三環式の５〜１０員炭素環（ここで、単置換炭素環は、低級アルキルで置換されている）、
    二環式部分不飽和９員又は１０員環、
    −ＣＨ2Ｂ、
    −Ｄ−フェニル又はＤ−置換フェニル（ここで、Ｄ−置換フェニルは、フェニルが、−ＯＡ、ハロゲン、又は置換若しくは非置換低級アルキルで、単置換又は二置換されている、Ｄ−フェニルである）、
    −Ｄ−ナフチル、
    −ＤＥ、
    −ＤＮ（ＣＨ3）ｎ−フェニル、
    −ＤＮＣ（＝Ｏ）Ａ、
    −ＤＮ（Ａ）Ａ、及び
    −ＤＯＡよりなる群から選択されるか；あるいは
    Ｒ1及びＲ2は、これらが結合しているＮ原子と一緒になって、置換又は非置換Ｚ環（ここで、Ｚは、Ｒ1及びＲ2が結合しているＮ原子、ならびに場合により、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される他のヘテロ原子を含む、６員若しくは７員単環式又は７〜１０員二環式の飽和、部分不飽和又は不飽和の置換又は非置換複素環である（ここで、置換複素環は、低級アルキル又はヒドロキシ又はヒドロキシ−アルキルで単置換又は二置換されている））を形成し；
    Ａは、１〜４個の炭素原子を有する低級アルキルであり、
    Ｂは、３〜７員の置換又は非置換の飽和炭素環であり、
    Ｄは、Ａの二価型であり、
    Ｅは、Ｓ、Ｎ、及びＯよりなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、５員又は６員の飽和、不飽和又は部分不飽和複素環であり、
    ｎは０又は１である
    （ただし、
    Ｒ1又はＲ2がＨであり、かつもう一方が低級アルキルであり、そしてＱがパラ位でハロゲンにより単置換されているならば、このハロゲンは、クロロであり、
    Ｒ1又はＲ2がＨであり、かつもう一方が低級アルキルであり、そしてＱがパラ位で低級アルキルにより単置換されているならば、この低級アルキルは、１〜３個の炭素原子を有しており、
    Ｒ1又はＲ2がＨであり、かつもう一方がＣＨ2Ｂであり、そしてＱが置換フェニル（ここで、フェニル環は、メタ位でハロゲンにより単置換されている）であるならば、このハロゲンは、Ｃｌではなく、
    Ｒ1又はＲ2がＨであり、かつもう一方がＤ−置換フェニル（ここで、Ｄは、−ＣＨ2ＣＨ2−であり、そしてフェニルは、オルト位でＦにより単置換されている）であり、そしてＱが置換フェニル（ここで、フェニルは、ハロゲンで単置換されている）であるならば、このハロゲンは、メタ位のＣｌではなく、
    Ｒ1又はＲ2がＨであり、かつもう一方が−Ｄ−置換フェニル（ここで、Ｄは、−ＣＨ2−であり、そしてフェニルは、オルト位で−ＣＨ3である低級アルキルにより単置換されている）であり、そしてＱが置換フェニル（ハロゲンで置換されているフェニル）であるならば、このハロゲンは、オルト位のＣｌではない）］で示される化合物又は薬学的に許容しうるそのと薬学的に許容しうる担体とを含むことを特徴とする医薬組成物。
  2. Ｑが、非置換フェニル、又は
    ハロゲン、低級アルキル、−ＣＯＯＡ、−ＣＦ3、−ＯＡ、−ＮＣ（＝Ｏ）Ａ、及びフェニルよりなる群から独立に選択される基で、単置換、二置換、又は三置換されているフェニルである置換フェニルであり；そして
    Ｒ1又はＲ2の一方が、Ｈであり、かつもう一方が、
    低級アルキル、
    単置換又は非置換の飽和単環式、二環式又は三環式の５〜１０員炭素環（ここで、単置換炭素環は、低級アルキルで置換されている）、
    二環式部分不飽和９員又は１０員環、
    −ＣＨ2Ｂ、
    −Ｄ−フェニル又はＤ−置換フェニル（ここで、Ｄ−置換フェニルは、フェニルが、−ＯＡ、ハロゲン、又は置換若しくは非置換低級アルキルで、単置換又は二置換されている、Ｄ−フェニルである）、
    −Ｄ−ナフチル、
    −ＤＥ、
    −ＤＮ（ＣＨ3）ｎ−フェニル、
    −ＤＮＣ（＝Ｏ）Ａ、
    −ＤＮ（Ａ）Ａ、及び
    −ＤＯＡよりなる群から選択される、請求項１記載の医薬組成物。
  3. Ｑが、環炭素原子により結合しており、かつ硫黄、窒素及び酸素よりなる群から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する、５員又は６員芳香族複素環である非置換ヘテロシクリル、
    −ＣＯＯＡ又はハロゲンで置換されているヘテロシクリルである置換ヘテロシクリル、あるいは
    ナフチルであり；そして
    Ｒ1又はＲ2の一方が、Ｈであり、かつもう一方が、
    低級アルキル、
    単置換又は非置換の飽和単環式、二環式又は三環式の５〜１０員炭素環（ここで、単置換炭素環は、低級アルキルで置換されている）、
    二環式部分不飽和９員又は１０員環、
    −ＣＨ2Ｂ、
    −Ｄ−フェニル又はＤ−置換フェニル（ここで、Ｄ−置換フェニルは、フェニルが、−ＯＡ、ハロゲン、又は置換若しくは非置換低級アルキルで、単置換又は二置換されている、Ｄ−フェニルである）、
    −Ｄ−ナフチル、
    −ＤＥ、
    −ＤＮ（ＣＨ3）ｎ−フェニル、
    −ＤＮＣ（＝Ｏ）Ａ、
    −ＤＮ（Ａ）Ａ、及び
    −ＤＯＡよりなる群から選択される、請求項１記載の医薬組成物。
  4. Ｑが、環炭素により結合しており、かつ硫黄、窒素及び酸素よりなる群から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する、９員及び１０員二環式不飽和若しくは部分不飽和ヘテロシクリル、あるいは
    ハロゲン又は低級アルキルから選択される置換基で、単置換、二置換又は三置換されている、９員又は１０員二環式ヘテロシクリルである置換二環式ヘテロシクリルであり；そして
    Ｒ1又はＲ2の一方が、Ｈであり、かつもう一方が、
    低級アルキル、
    単置換又は非置換の飽和単環式、二環式又は三環式の５〜１０員炭素環（ここで、単置換炭素環は、低級アルキルで置換されている）、
    二環式部分不飽和９員又は１０員環、
    −ＣＨ2Ｂ、
    −Ｄ−フェニル又はＤ−置換フェニル（ここで、Ｄ−置換フェニルは、フェニルが、−ＯＡ、ハロゲン、又は置換若しくは非置換低級アルキルで、単置換又は二置換されている、Ｄ−フェニルである）、
    −Ｄ−ナフチル、
    −ＤＥ、
    −ＤＮ（ＣＨ3）ｎ−フェニル、
    −ＤＮＣ（＝Ｏ）Ａ、
    −ＤＮ（Ａ）Ａ、及び
    −ＤＯＡよりなる群から選択される、請求項１記載の医薬組成物。
  5. Ｑが、非置換フェニル、又は
    ハロゲン、低級アルキル、−ＣＯＯＡ、−ＣＦ3、−ＯＡ、−ＮＣ（＝Ｏ）Ａ、及びフェニルよりなる群から独立に選択される基で、単置換、二置換、又は三置換されているフェニルである置換フェニルであり；そして
    Ｒ1及びＲ2が、これらが結合しているＮ原子と一緒になって、置換又は非置換Ｚ環（ここで、Ｚは、Ｒ1及びＲ2が結合しているＮ原子、ならびに場合により、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される他のヘテロ原子を含む、６員若しくは７員単環式又は７〜１０員二環式の飽和、部分不飽和又は不飽和の置換又は非置換複素環である（ここで、置換複素環は、低級アルキル又はヒドロキシ又はヒドロキシ−アルキルで単置換又は二置換されている））を形成している、請求項１記載の医薬組成物。
  6. Ｑが、環炭素原子により結合しており、かつ硫黄、窒素及び酸素よりなる群から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する、５員又は６員芳香族複素環である非置換ヘテロシクリル、
    −ＣＯＯＡ又はハロゲンで置換されているヘテロシクリルである置換ヘテロシクリル、あるいは
    ナフチルであり；そして
    Ｒ1及びＲ2が、これらが結合しているＮ原子と一緒になって、置換又は非置換Ｚ環（ここで、Ｚは、Ｒ1及びＲ2が結合しているＮ原子、ならびに場合により、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される他のヘテロ原子を含む、６員若しくは７員単環式又は７〜１０員二環式の飽和、部分不飽和又は不飽和の置換又は非置換複素環である（ここで、置換複素環は、低級アルキル又はヒドロキシ又はヒドロキシ−アルキルで単置換又は二置換されている））を形成している、請求項１記載の医薬組成物。
  7. Ｑが、環炭素により結合しており、かつ硫黄、窒素及び酸素よりなる群から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する、９員及び１０員二環式不飽和若しくは部分不飽和ヘテロシクリル、あるいは
    ハロゲン又は低級アルキルから選択される置換基で、単置換、二置換又は三置換されている、９員又は１０員二環式ヘテロシクリルである置換二環式ヘテロシクリルであり；そして
    Ｒ1及びＲ2が、これらが結合しているＮ原子と一緒になって、置換又は非置換Ｚ環（ここで、Ｚは、Ｒ1及びＲ2が結合しているＮ原子、ならびに場合により、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される他のヘテロ原子を含む、６員若しくは７員単環式又は７〜１０員二環式の飽和、部分不飽和又は不飽和の置換又は非置換複素環である（ここで、置換複素環は、低級アルキル又はヒドロキシ又はヒドロキシ−アルキルで単置換又は二置換されている））を形成している、請求項１記載の医薬組成物。
  8. 該化合物の該治療有効量が、１日に約１０mg〜約１０００mgである、請求項１記載の医薬組成物。
  9. ハロゲンが、Ｃｌ又はＦである、請求項１記載の医薬組成物。
  10. Ｑが、非置換チオフェン、又は環炭素上で−ＣＯＯＣＨ3若しくはＣｌにより単置換されているヘテロシクリルである、請求項１記載の医薬組成物。
  11. Ｑが、環炭素により結合しており、かつ硫黄、窒素及び酸素よりなる群から選択される１又は２個の環ヘテロ原子を有する、９員若しくは１０員二環式不飽和若しくは部分不飽和ヘテロシクリル、あるいは
    ハロゲン又は低級アルキルから選択される１個以上の置換基を持つ、９員又は１０員二環式ヘテロシクリルである置換二環式ヘテロシクリルである、請求項１記載の医薬組成物。
  12. Ｑが、下記式：
    Figure 2008531616
    で示される基よりなる群から選択される、請求項１１記載の医薬組成物。
  13. Ｒ1又はＲ2の一方が、Ｈであり、かつもう一方が、単置換又は非置換の飽和単環式、二環式又は三環式の５〜１０員炭素環であるとき、該飽和炭素環が、５員若しくは６員単環又は１０員三環であり、そしてここで、単置換炭素環が、低級アルキルで単置換されている該飽和炭素環である、請求項１記載の医薬組成物。
  14. Ｒ1又はＲ2の一方が、Ｈであり、かつもう一方が、二環式部分不飽和９員又は１０員環であるとき、該環が、下記式：
    Figure 2008531616
    で示される、請求項１記載の医薬組成物。
  15. Ｒ1又はＲ2の一方が、Ｈであり、かつもう一方が、−ＣＨ2Ｂであるとき、Ｂが、３員又は６員飽和炭素環である、請求項１記載の医薬組成物。
  16. Ｒ1又はＲ2の一方が、Ｈであり、かつもう一方が、−Ｄ−フェニル又はＤ−置換フェニルである場合、−Ｄ−フェニルが、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）−フェニル、−ＣＨ（ＣＨ3）−フェニル、又は−（ＣＨ2）n−フェニルであり、そしてＤ−置換フェニルが、−ＣＨ（ＣＨ3）−（フルオロ−フェニル）、−ＣＨ2ＣＨ2−（フルオロ−フェニル）、−ＣＨ2−（トリフルオロメチル−フェニル）、−ＣＨ2−（メチル−フェニル）、−（ＣＨ2）p−（クロロ−フェニル）、−（ＣＨ2）p−（メトキシ−フェニル）、又は−（ＣＨ2）p−（ジ−メトキシ−フェニル）（ここで、ｎは、１、２又は３であり、そしてｐは、１又は２である）である、請求項１記載の医薬組成物。
  17. Ａが、メチルである、請求項１記載の医薬組成物。
  18. Ｒ1又はＲ2の一方が、Ｈであり、かつもう一方が、ＤＥである場合、Ｄが、−ＣＨ2−又は−ＣＨ2ＣＨ2−である、請求項１記載の医薬組成物。
  19. Ｚが、下記式：
    Figure 2008531616
    で示される基よりなる群から選択される、請求項１記載の医薬組成物。
  20. Ｑが、クロロ又はメチルで置換されている、フェニルである、請求項１記載の医薬組成物。
  21. Ｑが、オルト位でクロロ又はメチルにより置換されているフェニルである、請求項２０記載の医薬組成物。
  22. Ｑが、単置換されている、請求項２１記載の医薬組成物。
  23. Ｑが、２−メチル−フェニルである、請求項２２記載の医薬組成物。
  24. Ｑが、２−クロロ−フェニルである、請求項２１記載の医薬組成物。
  25. Ｑが、クロロ又はメチルから選択される、２又は３個の置換基を持つフェニルである、請求項２１記載の医薬組成物。
  26. Ｑが、２−クロロ−６−メチル−フェニル又は３−クロロ−２−メチル−フェニルである、請求項２５記載の医薬組成物。
  27. Ｑが、非置換フェニルである、請求項１記載の医薬組成物。
  28. Ｑが、置換若しくは非置換チオフェニル、又は置換若しくは非置換キノリニルである、請求項１記載の医薬組成物。
  29. Ｑが、非置換チオフェン−２−イル又は非置換キノリン−８−イルである、請求項２８記載の医薬組成物。
  30. Ｑが、４位でハロゲンにより置換されているフェニルである、請求項１記載の医薬組成物。
  31. Ｑが、４−クロロ−フェニル又は４−フルオロ−フェニルである、請求項３０記載の医薬組成物。
  32. Ｒ1が、水素であり、そしてＲ2が、アダマンタン−１−イルである、請求項１３記載の医薬組成物。
  33. Ｒ1が、水素であり、そしてＲ2が、シクロアルキルである、請求項１３記載の医薬組成物。
  34. Ｒ1、Ｒ2及びこれらが結合している窒素が、ペルヒドロイソキノリン−２−イルである、請求項１９記載の医薬組成物。
  35. Ｒ1、Ｒ2及びこれらが結合している窒素が、ペルヒドロイソキノリン−１−イルである、請求項１９記載の医薬組成物。
  36. Ｒ1が、水素であり、そしてＲ2が、２−（チオフェン−２−イル）−エチルである、請求項１８記載の医薬組成物。
  37. 該化合物が、下記式：
    Figure 2008531616
    ［式中、Ｒ3は、低級アルキルであり、そしてｍは、１、２、又は３である］で示される、請求項１記載の医薬組成物。
  38. Ｒ1が、水素であり、そしてＲ2が、Ｄ−ナフチルである、請求項１記載の医薬組成物。
  39. Ｒ1又はＲ2の一方が、Ｈであり、かつもう一方が、ＤＥである場合、Ｅが、下記式：
    Figure 2008531616
    で示される基よりなる群から選択される、請求項１記載の医薬組成物。
  40. （３Ｓ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（２−メチル−シクロペンチル）−アミド、
    （３Ｓ）−（［１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−［（シス）−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン、
    （rac）−［１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
    （３Ｓ）−（４ａＲ，８ａＳ）−rel−［１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−２−イル）−メタノン、
    （３Ｓ）−［１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−２−イル）−メタノン、
    （３Ｓ）−（７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）−［１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノン、
    （３Ｓ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸アダマンタン−１−イルアミド、
    （３Ｓ）−１−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロペンチルアミド、
    （rac）−［１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−（４，４−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
    （rac）−［１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
    （rac）−アゼパン−１−イル−［１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノン、
    （rac）−［１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    （３Ｓ）−１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロペンチルアミド、
    （３Ｒ）−１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロペンチルアミド、
    （３Ｓ）−１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロペンチルアミド、
    （３Ｒ）−１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロペンチルアミド、
    （rac）−［１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
    （３Ｒ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（３−メチル−ブチル）−アミド、
    （３Ｓ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（３−メチル−ブチル）−アミド、
    ２−［３−（２−フェニル−プロピルカルバモイル）−ピペリジン−１−スルホニル］−安息香酸メチルエステル、
    ２−［３−（シクロヘキシルメチル−カルバモイル）−ピペリジン−１−スルホニル］−安息香酸メチルエステル、
    １−（２，４−ジクロロ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド、
    １−（２，４−ジクロロ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸２−メトキシ−ベンジルアミド、
    １−（２，４−ジクロロ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド、
    １−（２，４−ジクロロ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸［３−（メチル−フェニル−アミノ）−プロピル］−アミド、
    １−（２，４−ジクロロ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（２−チオフェン−２−イル−エチル）−アミド、
    １−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸２−メトキシ−ベンジルアミド、
    １−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロペンチルアミド、
    １−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド、
    １−（４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（２−チオフェン−２−イル−エチル）−アミド、
    １−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（２−チオフェン−２−イル−エチル）−アミド、
    １−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸２−メトキシ−ベンジルアミド、
    １−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（２−チオフェン−２−イル−エチル）−アミド、
    １−（２−クロロ−６−メチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸［２−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−アミド、
    １−（２−クロロ−６−メチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド、
    １−（２−クロロ−６−メチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド；トリフルオロ−酢酸を伴う化合物、
    １−（２−クロロ−６−メチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸２−メトキシ−ベンジルアミド、
    １−（２−クロロ−６−メチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド、
    １−（２−クロロ−６−メチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸［３−（メチル−フェニル−アミノ）−プロピル］−アミド；トリフルオロ−酢酸を伴う化合物、
    １−（２−クロロ−６−メチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（２−チオフェン−２−イル−エチル）−アミド、
    １−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸［１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド、
    １−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸インダン−１−イルアミド、
    １−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（ナフタレン−１−イルメチル）−アミド、
    １−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド、
    １−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド、
    １−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸２−トリフルオロメチル−ベンジルアミド、
    １−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸２−クロロ−ベンジルアミド、
    １−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸２−メトキシ−ベンジルアミド、
    １−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸２−メチル−ベンジルアミド、
    １−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（２−フェニル−プロピル）−アミド、
    １−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（３−フェニル−プロピル）−アミド、
    １−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸ベンジルアミド、
    １−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド、
    １−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
    １−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロペンチルアミド、
    １−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド、
    １−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（１−フェニル−エチル）−アミド、
    １−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（３−メチル−ブチル）−アミド、
    １−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸イソブチル−アミド、
    １−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸フェネチル−アミド、
    １−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（２−チオフェン−２−イル−エチル）−アミド、
    ２−［３−（２−チオフェン−２−イル−エチルカルバモイル）−ピペリジン−１−スルホニル］−安息香酸メチルエステル、
    ３−［３−（２−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−ピペリジン−１−スルホニル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル、
    ３−［３−（２−チオフェン−２−イル−エチルカルバモイル）−ピペリジン−１−スルホニル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル、
    １−（トルエン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド、
    １−（トルエン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（２−アセチルアミノ−エチル）−アミド、
    １−（トルエン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸２−メトキシ−ベンジルアミド、
    １−（トルエン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロペンチルアミド、
    １−（トルエン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（２−チオフェン−２−イル−エチル）−アミド、
    １−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド、
    １−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸２−メチル−ベンジルアミド、
    １−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（３−フェニル−プロピル）−アミド、
    １−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
    １−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（３−メチル−ブチル）−アミド、
    １−（３−クロロ−２−メチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド、
    １−（３−クロロ−２−メチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド、
    １−（３−クロロ−２−メチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド、
    １−（３−クロロ−２−メチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド；トリフルオロ−酢酸を伴う化合物、
    １−（３−クロロ−２−メチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸２−メチル−ベンジルアミド、
    １−（３−クロロ−２−メチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（３−フェニル−プロピル）−アミド、
    １−（３−クロロ−２−メチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロペンチルアミド、
    １−（３−クロロ−２−メチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド、
    １−（３−クロロ−２−メチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸［３−（メチル−フェニル−アミノ）−プロピル］−アミド；トリフルオロ−酢酸を伴う化合物、
    １−（３−クロロ−２−メチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（２−チオフェン−２−イル−エチル）−アミド、
    １−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド、
    １−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド；トリフルオロ−酢酸を伴う化合物、
    １−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸２−メトキシ−ベンジルアミド、
    １−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロペンチルアミド、
    １−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド、
    １−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸［３−（メチル−フェニル−アミノ）−プロピル］−アミド；トリフルオロ−酢酸を伴う化合物、
    １−（３−クロロ−４−メチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸２−メトキシ−ベンジルアミド、
    １−（３−クロロ−４−メチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（２−ジイソプロピルアミノ−エチル）−アミド；トリフルオロ−酢酸を伴う化合物、
    １−（３−クロロ−４−メチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド；トリフルオロ−酢酸を伴う化合物、
    １−（３−クロロ−４−メチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（２−チオフェン−２−イル−エチル）−アミド、
    １−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロペンチルアミド、
    １−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド、
    １−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド、
    １−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸２−メチル−ベンジルアミド、
    １−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（３−フェニル−プロピル）−アミド、
    １−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド、
    １−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
    １−（３−フルオロ−４−メチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸［２−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−アミド、
    １−（３−フルオロ−４−メチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロペンチルアミド、
    １−（５−フルオロ−２−メチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド、
    １−（５−フルオロ−２−メチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸２−メトキシ−ベンジルアミド、
    １−（５−フルオロ−２−メチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロペンチルアミド、
    １−（４−アセチルアミノ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド、
    １−（４−アセチルアミノ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
    １−（ビフェニル−４−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド；トリフルオロ−酢酸を伴う化合物、
    １−（ビフェニル−４−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（２−フェニル−プロピル）−アミド、
    １−（ビフェニル−４−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド、
    １−（ビフェニル−４−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
    １−（ビフェニル−４−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロペンチルアミド、
    １−（ビフェニル−４−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（３−メチル−ブチル）−アミド、
    １−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−アミド、
    １−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸２−トリフルオロメチル−ベンジルアミド、
    １−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（２−フェニル−プロピル）−アミド、
    １−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド、
    １−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
    １−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロペンチルアミド、
    １−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（３−メチル−ブチル）−アミド、
    １−（４−フルオロ−２−メチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸２−メトキシ−ベンジルアミド、
    １−（４−フルオロ−２−メチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロペンチルアミド、
    １−（４−フルオロ−２−メチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド、
    １−（４−フルオロ−２−メチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（２−チオフェン−２−イル−エチル）−アミド、
    １−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド、
    １−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド、
    １−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸２−メチル−ベンジルアミド、
    １−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（３−フェニル−プロピル）−アミド、
    １−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
    １−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（３−メチル−ブチル）−アミド、
    １−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド、
    １−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸２−メチル−ベンジルアミド、
    １−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド、
    １−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
    １−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（ナフタレン−１−イルメチル）−アミド、
    １−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（２−フェニル−プロピル）−アミド、
    １−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド、
    １−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
    １−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（３−メチル−ブチル）−アミド、
    １−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸２−メトキシ−ベンジルアミド；トリフルオロ−酢酸を伴う化合物、
    １−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド；トリフルオロ−酢酸を伴う化合物、
    １−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（２−チオフェン−２−イル−エチル）−アミド；トリフルオロ−酢酸を伴う化合物、
    １−（４−ブチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド、
    １−（４−ブチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸２−メチル−ベンジルアミド、
    １−（４−ブチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド、
    １−（４−ブチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸イソプロピルアミド、
    １−（４−ブチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸メチルアミド、
    １−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロペンチルアミド、
    １−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド、
    １−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸２−メトキシ−ベンジルアミド、
    １−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロペンチルアミド、
    １−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（２−チオフェン−２−イル−エチル）−アミド、
    １−（キノリン−８−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸インダン−１−イルアミド、
    １−（キノリン−８−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（ナフタレン−１−イルメチル）−アミド、
    １−（キノリン−８−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド、
    １−（キノリン−８−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−アミド、
    １−（キノリン−８−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸２−クロロ−ベンジルアミド、
    １−（キノリン−８−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（２−フェニル−プロピル）−アミド、
    １−（キノリン−８−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（４−tert−ブチル−シクロヘキシル）−アミド、
    １−（キノリン−８−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド、
    １−（キノリン−８−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
    １−（キノリン−８−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロペンチルアミド、
    １−（キノリン−８−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（３−メチル−ブチル）−アミド、
    １−（キノリン−８−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸イソブチル−アミド、
    １−（キノリン−８−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸フェネチル−アミド、
    １−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−３−カルボン酸［１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド、
    １−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−３−カルボン酸（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−アミド、
    １−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−３−カルボン酸インダン−１−イルアミド、
    １−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−３−カルボン酸（ナフタレン−１−イルメチル）−アミド、
    １−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−３−カルボン酸［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド、
    １−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−３−カルボン酸２−トリフルオロメチル−ベンジルアミド、
    １−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−３−カルボン酸（１−メトキシメチル−プロピル）−アミド、
    １−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−３−カルボン酸２−クロロ−ベンジルアミド、
    １−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−３−カルボン酸２−メチル−ベンジルアミド、
    １−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−３−カルボン酸（２−フェニル−プロピル）−アミド、
    １−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−３−カルボン酸（３−メトキシ−プロピル）−アミド、
    １−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−３−カルボン酸（３−フェニル−プロピル）−アミド、
    １−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−３−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド、
    １−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
    １−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−３−カルボン酸シクロペンチルアミド、
    １−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−３−カルボン酸（３−メチル−ブチル）−アミド、
    １−（ビフェニル−４−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド、
    １−（キノリン−８−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸［３−（メチル−フェニル−アミノ）−プロピル］−アミド；トリフルオロ−酢酸を伴う化合物、
    １−（キノリン−８−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（２−チオフェン−２−イル−エチル）−アミド、
    １−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸［１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド、
    １−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−アミド、
    １−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸インダン−１−イルアミド、
    １−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（ナフタレン−１−イルメチル）−アミド、
    １−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド、
    １−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸２−トリフルオロメチル−ベンジルアミド、
    １−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸２−クロロ−ベンジルアミド、
    １−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸２−メトキシ−ベンジルアミド、
    １−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（２−フェニル−プロピル）−アミド、
    １−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（４−tert−ブチル−シクロヘキシル）−アミド、
    １−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド、
    １−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
    １−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロペンチルアミド、
    １−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（１−フェニル−エチル）−アミド、
    １−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（３−メチル−ブチル）−アミド、
    １−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸フェネチル−アミド、
    （rac）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（３，５，７−トリメチル−アダマンタン−１−イル）−アミド、及び
    （rac）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（３−ヒドロキシ−アダマンタン−１−イル）−アミド、
    よりなる群から選択される化合物又は薬学的に許容しうるその塩。
  41. １−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
    １−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−３−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド、
    １−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−３−カルボン酸（２−フェニル−プロピル）−アミド、
    １−（キノリン−８−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
    １−（キノリン−８−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド、
    １−（３−クロロ−２−メチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド、
    １−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（３−フェニル−プロピル）−アミド、
    １−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロペンチルアミド、
    １−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
    （３Ｓ）−１−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸シクロペンチルアミド、
    （rac）−アゼパン−１−イル−［１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノン、
    （rac）−［１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−メタノン、
    （３Ｒ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（３−メチル−ブチル）−アミド、及び
    （３Ｓ）−１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−３−カルボン酸（３−メチル−ブチル）−アミド、
    よりなる群から選択される化合物又は薬学的に許容しうるその塩。
  42. 請求項４０又は４１記載の化合物、ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又は補助剤を含む、医薬組成物。
  43. 治療活性物質として使用するための、請求項１〜４１のいずれか１項記載の化合物。
  44. １１β−ヒドロキシステロイド・デヒドロゲナーゼ・インヒビターにより調節される疾患の治療及び／又は予防用の治療活性物質として使用するための、請求項１〜４１のいずれか１項記載の化合物。
  45. １１β−ヒドロキシステロイド・デヒドロゲナーゼ・インヒビターにより調節される疾患の治療的及び／又は予防的処置のための、特にＩＩ型糖尿病又はメタボリック症候群の治療的及び／又は予防的処置のための方法であって、請求項１〜４１のいずれか１項記載の化合物を、ヒト又は動物に投与することを特徴とする方法。
  46. １１β−ヒドロキシステロイド・デヒドロゲナーゼ・インヒビターにより調節される疾患の治療的及び／又は予防的処置のための、請求項１〜４１のいずれか１項記載の化合物の使用。
  47. ＩＩ型糖尿病又はメタボリック症候群の治療的及び／又は予防的処置のための、請求項１〜４１のいずれか１項記載の化合物の使用。
  48. １１β−ヒドロキシステロイド・デヒドロゲナーゼ・インヒビターにより調節される疾患の治療的及び／又は予防的処置用の医薬の製造のための、請求項１〜４１のいずれか１項記載の化合物の使用。
  49. ＩＩ型糖尿病又はメタボリック症候群の治療的及び／又は予防的処置用の医薬の製造のための、請求項１〜４１のいずれか１項記載の化合物の使用。
  50. 本明細書に前述の発明。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013504533A (ja) * 2009-09-11 2013-02-07 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 糖尿病の処置に有用なｈｓｌインヒビター

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI350168B (en) 2004-05-07 2011-10-11 Incyte Corp Amido compounds and their use as pharmaceuticals
EA200700117A1 (ru) 2004-06-24 2007-06-29 Инсайт Корпорейшн N-замещенные пиперидины и их применение в качестве фармацевтических препаратов
JP2008504274A (ja) * 2004-06-24 2008-02-14 インサイト・コーポレイション アミド化合物およびその医薬としての使用
US7687665B2 (en) * 2004-06-24 2010-03-30 Incyte Corporation 2-methylprop anamides and their use as pharmaceuticals
JP2008504279A (ja) * 2004-06-24 2008-02-14 インサイト・コーポレイション アミド化合物およびその医薬としての使用
MX2007001540A (es) * 2004-08-10 2007-04-23 Incyte Corp Compuestos amido y sus usos como farmaceuticos.
NZ554906A (en) * 2004-11-10 2011-01-28 Incyte Corp Lactam compounds and their use as pharmaceuticals
US8110581B2 (en) * 2004-11-10 2012-02-07 Incyte Corporation Lactam compounds and their use as pharmaceuticals
MX2007005820A (es) * 2004-11-18 2007-07-18 Incyte Corp Inhibidores de deshidrogenasa esteroide hidroxilo 11-beta tipo 1 y metodos de uso de los mismos.
WO2007038138A2 (en) * 2005-09-21 2007-04-05 Incyte Corporation Amido compounds and their use as pharmaceuticals
US8193207B2 (en) * 2005-12-05 2012-06-05 Incyte Corporation Lactam compounds and methods of using the same
US7998959B2 (en) * 2006-01-12 2011-08-16 Incyte Corporation Modulators of 11-β hydroxyl steroid dehydrogenase type 1, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using the same
KR20080091503A (ko) * 2006-01-31 2008-10-13 인사이트 코포레이션 아미도 화합물 및 약제로서의 이의 용도
US20070213311A1 (en) * 2006-03-02 2007-09-13 Yun-Long Li Modulators of 11-beta hydroxyl steroid dehydrogenase type 1, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using the same
WO2007103719A2 (en) * 2006-03-03 2007-09-13 Incyte Corporation MODULATORS OF 11-β HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS OF USING THE SAME
CA2649677A1 (en) * 2006-05-01 2007-11-15 Incyte Corporation Tetrasubstituted ureas as modulators of 11-.beta. hydroxyl steroid dehydrogenase type 1
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
WO2007137066A2 (en) * 2006-05-17 2007-11-29 Incyte Corporation HETEROCYCLIC INHIBITORS OF 11-β HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE I AND METHODS OF USING THE SAME
US20090306048A1 (en) * 2006-06-16 2009-12-10 John Paul Kilburn Pharmaceutical use of substituted piperidine carboxamides
EP1918285A1 (en) * 2006-11-03 2008-05-07 Merck Sante Diazepane-acetamide derivatives as selective 11beta-HSD1 inhibitors
WO2008087654A2 (en) * 2007-01-16 2008-07-24 Cadila Healthcare Limited PIPERIDINES AS INHIBITORS OF 11β-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE TYPE 1
CL2008001839A1 (es) 2007-06-21 2009-01-16 Incyte Holdings Corp Compuestos derivados de 2,7-diazaespirociclos, inhibidores de 11-beta hidroxil esteroide deshidrogenasa tipo 1; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; utiles para tratar la obesidad, diabetes, intolerancia a la glucosa, diabetes tipo ii, entre otras enfermedades.
EP2261210B1 (en) * 2008-02-06 2014-10-22 Msd K.K. 3-substituted sulfonyl piperazine derivative
JP5346043B2 (ja) * 2008-02-12 2013-11-20 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ピペリジンスルホンアミド誘導体
US8927549B2 (en) 2008-11-21 2015-01-06 High Point Pharmaceuticals, Llc Adamantyl benzamide derivatives
ES2350077B1 (es) 2009-06-04 2011-11-04 Laboratorios Salvat, S.A. Compuestos inhibidores de 11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1.
WO2012015715A1 (en) 2010-07-27 2012-02-02 High Point Pharmaceuticals, Llc Substituted thiazol-2-ylamine derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use as 11-beta hsd1 modulators
CN102952059B (zh) * 2011-08-09 2015-03-18 上海医药集团股份有限公司 酰胺衍生物、其制备方法、药物组合物和应用
US10758525B2 (en) 2015-01-22 2020-09-01 MyoKardia, Inc. 4-methylsulfonyl-substituted piperidine urea compounds
EP3900724A4 (en) * 2018-12-18 2022-07-13 D. Western Therapeutics Institute, Inc. ISOQUINOLINE SULFONYL CHLORIDE ACID ADDITION SALT AND PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004033427A1 (en) * 2002-10-11 2004-04-22 Astrazeneca Ab 1,4-disubstituted piperidine derivatives and their use as 11-betahsd1 inhibitors
WO2004089416A2 (en) * 2003-04-11 2004-10-21 Novo Nordisk A/S Combination of an 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor and an antihypertensive agent
WO2005113542A2 (en) * 2004-05-20 2005-12-01 Elan Pharmaceuticals, Inc. N-cyclic sulfonamido inhibitors of gamma secretase
JP2008504275A (ja) * 2004-06-24 2008-02-14 インサイト・コーポレイション Ｎ−置換ピペリジンおよびその医薬としての使用
JP2008504274A (ja) * 2004-06-24 2008-02-14 インサイト・コーポレイション アミド化合物およびその医薬としての使用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9604311D0 (en) * 1996-02-29 1996-05-01 Merck & Co Inc Inhibitors of farnesyl-protein transferase
DE19827640A1 (de) * 1998-06-20 1999-12-23 Bayer Ag 7-Alkyl- und Cycloalkyl-substituierte Imidazotriazinone
DE19962936A1 (de) * 1999-12-24 2001-06-28 Bayer Ag Neue beta-Aminosäureverbindungen als Integrinantagonisten
US20040122033A1 (en) * 2002-12-10 2004-06-24 Nargund Ravi P. Combination therapy for the treatment of obesity
JO2397B1 (en) * 2002-12-20 2007-06-17 ميرك شارب اند دوم كوربوريشن Terazol derivatives as beta-hydroxy steroid dihydrogenase-1 inhibitors
WO2006044645A2 (en) * 2004-10-13 2006-04-27 Adolor Corporation Sulfamoyl benzamides and methods of their use

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004033427A1 (en) * 2002-10-11 2004-04-22 Astrazeneca Ab 1,4-disubstituted piperidine derivatives and their use as 11-betahsd1 inhibitors
WO2004089416A2 (en) * 2003-04-11 2004-10-21 Novo Nordisk A/S Combination of an 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor and an antihypertensive agent
WO2005113542A2 (en) * 2004-05-20 2005-12-01 Elan Pharmaceuticals, Inc. N-cyclic sulfonamido inhibitors of gamma secretase
JP2008504275A (ja) * 2004-06-24 2008-02-14 インサイト・コーポレイション Ｎ−置換ピペリジンおよびその医薬としての使用
JP2008504274A (ja) * 2004-06-24 2008-02-14 インサイト・コーポレイション アミド化合物およびその医薬としての使用

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013504533A (ja) * 2009-09-11 2013-02-07 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 糖尿病の処置に有用なｈｓｌインヒビター

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