KR100979577B1 - 2형 진성 당뇨병의 치료를 위한11-베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소의 억제제로서1-설폰일-피페리딘-3-카복실산 아마이드 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명에 따라, 화학식 I의 화합물 및 이것의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
화학식 I
Figure 112007063631088-pct00124
상기 식에서, 각각의 치환체는 명세서에 기술된 바와 같다.
상기 화합물 및 이것을 함유하는 약학 조성물은 예를들면 2형 진성 당뇨병 및 대사 증후군과 같은 질환의 치료에 유용하다.

Description

2형 진성 당뇨병의 치료를 위한 11-베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소의 억제제로서 1-설폰일-피페리딘-3-카복실산 아마이드 유도체{1-SULFONYL-PIPERIDINE-3-CARBOXYLIC ACID AMIDE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF 11-BETA-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE FOR THE TREATMENT OF TYPE II DIABETES MELLITUS}
본 발명은 하기 기술되는 바와 같은 화학식 I의 11β-하이드록시스테로이드 탈수소효소의 억제제에 관한 것이다. 상기 억제제는 예를들면 아릴 설폰일 피페리딘를 포함하고, 2형 진성 당뇨병 및 대사 증후군과 같은 질환의 치료에 유용하다. 따라서, 본 발명은 하기 기술되는 바와 같은 화학식 I의 11β-하이드록시스테로이드 탈수소효소를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 하기 인용되고 기술된 모든 문헌은 참고로서 본원에 결합된다.
진성 당뇨병은 세계적으로 환자의 수가 증가하고 있는 심각한 질환이다. 이것의 발병율은 많은 나라에서 상향 추세인 비만과 비례하여 증가하고 있다. 당뇨병의 심각한 결과로서 발작, 심장병, 신장 손상, 실명 및 절단의 위험 증가를 포함한다.
당뇨병은 감소된 인슐린 분비 및/또는 인슐린에 반응하는 말초 조직 능력의 손상으로 혈당 수준의 증가를 초래하는 특징을 갖는다. 당뇨병에는 2가지 형태, 즉 인슐린 의존성 및 비-인슐린 의존성이 있으며, 대부분의 당뇨병 환자들은 2형 당뇨병 또는 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병(NIDDM)으로서 공지된 질환인 비-인슐린 의존성 형태를 앓고 있다. 상기 심각한 결과들로 인해 당뇨병 억제의 필요성이 시급하다.
NIDDM의 치료는 일반적으로 체중 감소, 건강식 및 운동 프로그램으로부터 출발한다. 그러나, 이러한 요소들은 당뇨병과 관련된 증가된 심혈관 위험을 해결하는데는 특히 중요하지만, 일반적으로 당뇨병 그 자체의 억제에는 효과적이지 않았다. 따라서, 인슐린, 메트포민, 설폰일유레아, 아카보스 및 티아졸리딘다이온을 비롯한, 입수 가능한 다수의 약물 치료가 존재하고 있다. 그러나, 이러한 치료들은 각각 단점이 있으며, 따라서 당뇨병 치료를 위한 신규 약물이 계속해서 필요하다.
메트포민은 공복 혈당 수준을 감소시키고 말초 조직의 인슐린 감도를 향상시키는 유효 작용제이다. 메트포민은 글루코스를 저장하는 중합체 형태인 글라이코겐의 합성을 증가시키는 것을 비롯한 많은 효과를 생체내에서 갖는다(문헌[R. A. De Fronzo Drugs 1999 , 58 Suppl. 1, 29]). 메트포민은 또한 심혈관 건강에 대한 유리한 결과와 함께 지방 프로파일에 유리한 영향을 주어 메트포민으로 치료하면 LDL 콜레스테롤 및 트라이글라이세라이드 수준을 감소시킨다(문헌[S. E. Inzucchi JAMA 2002 , 287, 360]). 그러나, 수 년 경과 후 그의 효력을 상실하고(문헌[R. C. Turner et al. JAMA 1999 , 281, 2005]), 따라서 당뇨병을 위한 새로운 치료에 대한 필요성이 존재하고 있다.
티아졸리딘다이온은 핵 수용체 페록시솜-증식체 활성화된 수용체-감마의 활성제이다. 이것들은 혈당 수준의 감소에 유효하며, 그의 효능은 주로 골격근에서 인슐린 내성을 감소시키는데 기여하였다(문헌[M. Tadayyon and S.A. Smith Expert Opin. Investig . Drugs 2003 , 12, 307]). 티아졸리딘다이온의 용도와 관련된 한 가지 단점은 체중 증가이다.
설폰일유레아는 췌장 베타 세포 상의 설폰일유레아 수용체에 결합하여 인슐린 분비를 자극하며, 결과적으로 혈당 수준을 감소시킨다. 체중 증가가 또한 상기 설폰일유레아의 사용과 관련이 있으며(문헌[S.E. Inzucci JAMA 2002 , 287, 360]), 메트포민과 같이, 시간에 따라 효능을 상실한다(문헌[R.C. Turner et al. JAMA 1999 , 281, 2005]). 설폰일유레아로 치료하고 있는 환자에서 종종 접하게 되는 추가의 문제점은 저혈당이다(문헌[M. Salas and J.J. Caro Adv . Drug React . Tox . Rev . 2002 , 21, 205-217]).
아카보스는 장에서의 이당류 및 복합 탄수화물을 분해하는 알파-글루코시다제 효소의 억제제이다. 이것은 메트포민이나 설폰일유레아보다는 효능이 낮으며, 장 불쾌감 및 설사를 유발하여 종종 그의 사용이 중단된다(문헌[S.E. Inzucchi JAMA 2002 , 287, 360]).
이러한 치료들 중 어느 것도 심각한 부작용 없이 장기간에 걸쳐 유효하지 않으므로, 2형 당뇨병의 치료를 위한 신규 약물이 필요하다.
대사 증후군은 환자가 비만, 고중성 지방혈증, 낮은 수준의 HDL-콜레스테롤, 고혈압 및 상승된 공복시 글로코스 수준의 증상 중 2개 보다 많은 증상을 나타내는 상태이다. 이러한 증후군은 종종 2형 당뇨병의 전구 증후이며, 미국인의 24%에서 크게 만연하고 있다(문헌[E.S. Ford et al. JAMA 2002 , 287, 356]). 대사 증후군을 개선시키는 치료제는 2형 당뇨병의 진행을 효과적으로 지연시키거나 중단시키는데 유용할 것이다.
간에서, 글루코스는 두 개의 상이한 과정, 즉 파이루베이트로부터 일련의 효소 반응에서 새로운 글루코스가 생성되는 글루코네오제네시스(gluconeogenesis); 및 글루코스가 중합체 글라이코겐의 분해에 의해 생성되는 당분해(glycolysis)에 의해 제조된다.
글루코네오게네시스의 과정에서 중요한 두 개의 효소는 옥살아세테이트가 포스포에놀파이루베이트로 전환되는 것을 촉진하는 포스포에놀파이루베이트 카복시키나아제(PEPCK); 및 글루코스-6-포스페이트의 가수분해를 촉진하여 유리 글루코스를 생성시키는 글루코스-6-포스페타아제(G6Pase)이다. PEPCK에 의해 촉진된 옥살아세테이트의 포스포에놀파이루베이트로의 전환은 글루코네오게네시스에서 속도-제한 단계이다. 공복시, PEPCK 및 G6Pase 둘다는 상향조절(upregulation)되어, 글루코네오게네시스의 속도를 증가시킨다. 이러한 효소의 수준은 코르티코스테로이드 호르몬(사람에서는 코르티졸 및 마우스에서는 코르티코스테론)에 의해 부분적으로 조절된다. 코르티코스테로이드가 코르티코스테로이드 수용체와 결합하는 경우, 신호 케스케이드가 조정되어 이러한 효소를 상향조절한다.
코르티코스테로이드 호르몬은 글루코코르티코이드 수용체에서 활성을 갖지 않는 산화된 11-데하이드로 대응 호르몬(사람 및 마우스에서 각각 코르티손 및 11-데하이드로코르티코스테론)과 함께 신체에서 발견된다. 이러한 호르몬의 작용은 코르티코스테로이드 수용체가 발현되는 조직에서의 국부적인 농도에 좌우된다. 이러한 국부적 농도는 조직에서의 레독스(redox) 효소의 작용 때문에 혈장에서 호르몬의 순환 수준과 다를 수 있다. 호르몬의 산화 상태를 변경시키는 효소는 11베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소 유형 I 및 II이다. 유형 I(11β-HSD1)은 생체 내에서의 코르티손의 코르티졸로의 환원과 관련되고, 유형 II(11β-HSD2)는 코르티졸의 코르티손으로의 산화와 관련된다. 상기 효소들은 낮은 상동성을 가지며, 다른 조직에서 발현된다. 11β-HSD1은 간, 지방 조직, 및 뇌를 비롯한 많은 조직에서 발현되는 반면, 11β-HSD2는 신장 및 결장과 같은 무기질코르티코이드(mineralocorticoid) 표적 조직에서 크게 발현된다. 11β-HSD2는 무기질코르티코이드 수용체에 코르티졸이 결합하는 것을 방지하며, 이러한 효소의 손상은 겉보기 무기질코르티코이드 과다(AME) 증후군과 연관된다는 것을 알게 되었다.
11β-하이드록시스테로이드가 코르티코스테로이드 수용체에 결합하면 PEPCK가 상향조절되고 따라서 혈당 수준이 증가하기 때문에, 당뇨병 치료에서 11β-HSD1를 억제하는 것은 유효한 방법이다. 상기의 생화학적 논의에 더하여, 11β-HSD1의 억제의 치료적 가능성을 확인하는 형질전환된 마우스 및 사람에서의 소규모 임상 연구로부터의 증거가 있다.
형질전환된 마우스를 사용한 실험에서는 11β-HSD1의 활성을 조절하면 당뇨 병 및 대사 증후군에서 유리한 치료 효과를 가질 수 있다는 것을 보여 주고 있다. 예를들면 11β-HSD1 유전자가 마우스에서 녹아웃(knock out)되는 경우, 단식으로 G6Pase 및 PEPCK 수준의 정상적 증가가 초래되지 않으며, 상기 동물은 스트레스 또는 비만 관련 고혈당증에 감염되지 않는다. 더욱이, 고지방식으로 비만이 된 녹아웃 동물은 체중에 따른 조절에서보다 공복시 글루코스 수준이 상당히 낮다(문헌[Y. Kotolevtsev et al. Proc . Natl . Acad . Sci . USA 1997 , 94, 14924]). 11β-HSD1 녹아웃 마우스는 또한 향상된 지질 프로파일, 인슐린 감도, 및 글루코스 내성을 갖는 것으로 밝혀졌다(문헌[N.M. Morton et al. J. Biol . Chem . 2001 , 276, 41293]). 마우스에서 11β-HSD1 유전자의 과발현 효과가 또한 연구되었다. 이러한 형질전환된 마우스는 지방 조직에서 증가된 11β-HSD1 활성을 보여 주었으며, 이것들은 또한 대사 증후군과 관련된 내장 비만을 나타내었다. 코르티코스테론의 수준은 혈청이 아닌 지방 조직에서 증가하였으며, 마우스는 비만, 특히 고지방식에서 비만이 증가하였다. 저지방식을 한 마우스는 고혈당 및 고인슐린성이며, 또한 글루코스 불내성(intolerance) 및 인슐린 내성을 보여 주었다(문헌[H. Masuzaki et al. Science , 2001 , 294, 2166]).
사람에서 비선택성 11β-하이드록시스테로이드 탈수소효소 억제제 카벤옥솔론의 효과에 대해 소규모 시험들이 많이 연구되었다. 하나의 연구에서, 카벤옥솔론은 전신 인슐린 감응성을 증가시킨다는 것을 알게 되었으며, 이러한 증가는 간 글루코스 생성이 감소되었기 때문이다(문헌[B.R. Walker et al. J. Clin . Endocrinol. Metab . 1995 , 80, 3155]). 또 다른 연구에서, 글루카곤 챌린지에 반 응하여 감소된 글루코스 생성 및 글라이코겐분해가 당뇨병 환자에게서 관측되었지만, 건강한 대상자에게는 관측되지 않았다(문헌[R.C. Andrews et al. J. Clin . Enocrinol. Metab . 2003 , 88, 285]). 마지막으로, 카벤옥솔론은 건강한 노인 및 2형 당뇨병 환자에게서 인지 기능을 향상시킨다는 것을 알게 되었다(문헌[T.C. Sandeep et al. Proc . Natl . Acad . Sci USA 2004 , 101, 6734]).
글라이시르헤틴산(glycyrrhetinic acid), 아비에트산(abietic acid) 및 카벤옥솔론을 비롯한 11β-HSD1 및 11β-HSD2의 많은 비특이 억제제가 규명되었다. 또한, 체노데옥시콜산(chenodeoxycholic acid), 플라반온 및 2'-하이드록시플라반온을 비롯한 11β-HSD1의 다수의 선택적 억제제가 발견되었다(문헌[S. Diederich et al. Eur . J. Endocrinol . 2000 , 142, 200] 및 [R.A.S. Schweizer et al. Mol . Cell. Endocrinol . 2003 , 212, 41]).
국제특허공개(WO) 제 2004089470 호, 국제특허공개 제 2004089416 호 및 국제특허공개 제 2004089415 호(노보 노르디스크 에이/에스; Novo Nordisk A/S)는, 대사 증후군 및 관련 질환 및 장애의 치료에 유용한 11β-HSD1의 억제제로서 다수의 상이한 구조 유형을 지닌 화합물을 기술하고 있다.
국제특허공개 제 0190090 호, 국제특허공개 제 0190091 호, 국제특허공개 제 0190092 호, 국제특허공개 제 0190093 호, 국제특허공개 제 03043999 호(바이오비트럼 에이비; Biovitrum AB)에서는 11β-HSD1의 억제제로서의 화합물을 기술하고 있다. 이러한 화합물은 본 발명의 화합물과 그 구조가 다르다. 국제특허공개 제 2004112781 호 및 국제특허공개 제 2004112782 호는 상처 치유를 촉진하는 몇몇 화 합물의 사용 방법을 기술하고 있다.
국제특허공개 제 0190094 호, 국제특허공개 제 03044000 호, 국제특허공개 제 03044009 호, 및 국제특허공개 제 2004103980 호(바이오비트럼 에이비)에서는 11β-HSD1의 억제제로서의 화합물을 기술하고 있다. 이러한 화합물은 본 발명의 화합물과 그 구조가 다르다. 국제특허공개 제 2004112785 호는 상처 치유를 촉진하는 몇몇 화합물의 사용 방법을 기술하고 있다.
국제특허공개 제 03065983 호, 국제특허공개 제 03075660 호, 국제특허공개 제 03104208 호, 국제특허공개 제 03104207 호, 미국 특허 제 20040133011 호, 국제특허공개 제 2004058741 호, 및 국제특허공개 제 2004106294 호(머크 앤드 코. 인코포레이티드; Merck & Co., Inc.)에서는 11β-HSD1의 억제제로서의 화합물을 기술하고 있다. 이러한 화합물은 본 발명의 화합물과 그 구조가 다르다. 미국특허 제 2004122033 호에서는 비만 및 비만-관련 장애의 치료를 위한 11β-HSD1의 억제제와 함께 식욕 억제제의 조합법을 기술하고 있다.
국제특허공개 제 2004065351 호(노바르티스; Novartis); 국제특허공개 제 2004056744 호 및 국제특허공개 제 2004056745 호(얀센 파마슈틱카 엔.브이; Janssen Pharmaceutica N. V.); 및 국제특허공개 제 2004089367 호 및 국제특허공개 제 2004089380(노보 노르디스크 에이/에스)에서는 11β-HSD1의 억제제로서의 화합물을 기술하고 있다. 이러한 화합물은 본 발명의 화합물과 그 구조가 다르다.
국제특허공개 제 2004089415 호(노보 노르디스크 에이/에스)에서는 암을 비롯한 질환 및 염증 관련 질환의 치료를 위한 글루코코르티코이드 수용체의 작용물 질과 조합한 11β-HSD1 억제제의 사용을 기술하고 있다. 아미노-케톤, 벤즈이미다졸, 카복스아마이드, 2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-카복스아마이드, 인돌, 메틸렌다이옥시페닐-카복스아마이드, 옥사졸-4-카복스아마이드, 옥사졸-5-카복스아마이드 피라졸[1,5-a]피리미딘, 피라졸-4-카복스아마이드, 티아졸-4-카복스아마이드, 티아졸-5-카복스아마이드 및 1,2,4-트라이아졸을 비롯한 수 개의 다른 부류의 11β-HSD1 억제제를 기술하고 있다. 국제특허공개 제 2004089416 호(노보 노르디스크 에이/에스)는 인슐린 내성, 이상지혈증 및 비만을 비롯한 질환의 치료를 위한 혈압강하제와 조합한 11β-HSD1의 억제제의 용도를 기술하고 있다. 국제특허공개 제 2004089470 호(노보 노르디스크 에이/에스)에서는 11β-HSD1의 억제제로서 치환된 아마이드를 기술하고 있다.
국제특허공개 제 2004089471 호(노보 노르디스크 에이/에스)는 피라졸로[l1,5-a]피리미딘을 11β-HSD1의 억제제로서 기술하고 있으며; 국제특허공개 제 2004089896 호(노보 노르디스크 에이/에스)에서는 11β-HSD1 억제제로서의 화합물들을 기술하고 있으며; 국제특허공개 제 2004037251 A1 호(스테릭스 리미티드; Sterix Limited)에서는 설폰아마이드를 11β-HSD1의 억제제로서 기술하고 있으며; 국제특허공개 제 2004027047 A2 호(하트뮤트 하나우스케-아벨; Hartmut Hanauske-Abel)에서는 11β-HSD1의 억제제로서의 화합물을 기술하고 있으며; 국제특허공개 제 2004011410 호, 국제특허공개 제 2004033427 호, 및 국제특허공개 제 2004041264 호(아스트라제네카 유.케이 리미티드; AstraZeneca UK Limited)에서는 11β-HSD1의 억제제로서의 화합물들을 기술하고 있다. 이러한 화합물들은 본 발명 의 화합물과 그 구조가 다르다.
국제특허공개 제 02076435A2 호(디 유니버시티 오브 에딘버그; The University of Edinburgh)에서는 죽상보호 지질 프로파일의 촉진을 위한 조성물의 제조에서 11β-HSD1의 수준을 낮추는 약제의 사용을 청구하고 있다. 11β-HSD1의 억제제로서 언급된 약제로서 카벤옥솔론, 11-옥소프로게스테론, 3α,17,21-트라이하이드록시-5β-프레그난-3-온, 21-하이드록시-프레근-4-엔-3,11,20-트라이온, 안드로스트-4-엔-3,11,20-트라이온 및 3β-하이드록시안드로스트-5-엔-17-온을 포함하고 있다. 이러한 화합물 중 어느 것도 본 발명의 화합물과 그 구조가 유사하지 않다.
국제특허공개 제 03059267 호(로드 아일랜드 호스피탈; Rhode Island Hospital)는 11-케토테스토스테론, 11-케토-안드로스테론, 11-케토-프레그네놀론, 11-케토-데하이드로-에피안드로스텐다이온, 3α,5α-환원-11-케토프로게스테론, 3α,5α-환원-11-케토테스토스테론, 3α,5α-환원-11-케토-안드로스텐다이온, 또는 3α,5α-테트라하이드로-11β-데하이드로-코르티코스테론과 같은 11β-HSD1 억제제의 투여에 의해 글루코코르티코이드 관련 증상을 치료하기 위한 방법을 청구하고 있다. 상기 화합물의 그 어느 것도 본 발명의 화합물과 그 구조가 유사하지 않다.
국제특허공개 제 9610022 호(제네카 리미티드; Zeneca Limited)에서는 1-[[1-(2-나프탈렌일설폰일)-3-피페리딘일]카본일]-4-(4-피리딘일)-피페라진을 항혈전 및 항응고제로서 기술하고 있다.
국제특허공개 제 2004018428 호(파마시아 앤드 업존; Pharmacia & Upjohn)에 서는 5-사이아노-2-[[[4-[[3-[(다이에틸아미노)카본일]-1-피페리딘일]설폰일]-5-메틸-2-티엔일]카본일]아미노]-벤조산을 항균제로서 기술하고 있다.
국제특허공개 제 2004018414 호(파마시아 앤드 업존)는 5-사이아노-2-[[3-[[3-[(다이에틸아미노)카본일]-1-피페리딘일]설폰일]벤조일]아미노]-벤조산 및 5-사이아노-2-[[4-[[3-[(다이에틸아미노)카본일]-1-피페리딘일]설폰일]벤조일]아미노]-벤조산을 항균제로서 기술하고 있다.
국제특허공개 제 2002020015 호(머크 앤드 코. 인코포레이티드)는 프레닐-단백질 트랜스퍼라제의 머크로사이클릭 억제제의 제조에서 N-[(1R)-1-(4-사이아노-3-플루오로페닐)-1-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에틸]-1-[(3-메톡시페닐)설폰일]-3-피페리딘카복스아마이드 및 N-[(1R)-1-(4-사이아노-3-플루오로페닐)-1-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에틸]-1-[(3-하이드록시페닐)설폰일]-3-피페리딘카복스아마이드를 중간체로서 기술하고 있다.
미국 특허 제 2004029883 호(독일의 바이엘 에이.지.; Bayer, A. G., Germany)에서는 염증성, 자가면역성 및 면역성 질환의 억제제로서의 화합물을 기술하고 있다. 이러한 화합물은 본 발명의 화합물과 그 구조가 다르다.
영국 특허 제 2351733 호 및 문헌[C. Zhou et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 415]에서는 (βS)-N-[[1-[(4-플루오로페닐)설폰일]-3-피페리딘일]카본일]-β-메틸-D-트립토필-L-라이신, 1,1-다이메틸에틸 에스터, 모노아세테이트, (βS)-N-[[1-[(3,4-다이메톡시페닐)설폰일]-3-피페리딘일]카본일]-β-메틸-D-트립토필-L-라이신, 1,1-다이메틸에틸 에스터, 및 (βS)-β-메틸-N-[[1-(2-티엔일설폰일)- 3-피페리딘일]카본일]-D-트립토필-L-라이신, 1,1-다이메틸에틸 에스터를 당뇨병, 암, 말단비대증, 울병, 만성 위축성 위염, 크론병, 궤양성 대장염, 망막증, 관절염, 내장성 및 신경병증성 통증을 치료 및 예방하고 재협착증을 방지하기 위한 소마토스타틴 수용체 2 작용물질로서 기술하고 있다. 이러한 화합물은 본 발명의 화합물과 그 구조가 다르다.
국제특허공개 제 2001012186 호(비오겐 인코포레이티드; Biogen, Inc.)는 (2S)-4-[[(2S)-4-메틸-2-[메틸[[4-[[[(2-메틸페닐)아미노]카본일]아미노]페닐]아세틸]아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-2-[[[(3S)-1-(페닐설폰일)-3-피페리딘일]카본일]아미노]-뷰탄산을 세포 접착 억제제로서 기술하고 있다. 이러한 화합물은 본 발명의 화합물과 그 구조가 다르다.
국제특허공개 제 2001007440 호(베링거 인겔하임 파마슈티칼스 인코포레이티드; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.)는 1-[[(3R)-3-[(4-브로모페닐)메틸]-1-(3,5-다이클로로페닐)-2,3-다이하이드로-3-메틸-2-옥소-1H-이미다조[l,2-a]이미다졸-5-일]설폰일]-N,N-다이에틸-3-피페리딘카복스아마이드를 항염증제로서 기술하고 있다.
국제특허공개 제 2000048623 호(카켄 파마슈티칼 코. 리미티드; Kaken Pharmaceutical Co., Ltd)는 N-[(1R)-2-[(3-아미노프로필)아미노]-1-(2-나프탈렌일메틸)-2-옥소에틸]-1-(페닐설폰일)-3-피페리딘카복스아마이드, 모노하이드로클로라이드(9Cl)를 성장 호르몬으로서 기술하고 있다.
미국 특허 제 5,817,678 호(머크 앤드 코. 인코포레이티드)는 (3S)-N-[2-[1- [(4-사이아노페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]에틸]-1-(페닐설폰일)-3-피페리딘카복스아마이드, (3S)-N-[2-[1-[(4-사이아노페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]에틸]-1-(나프탈렌설폰일)-3-피페리딘카복스아마이드, (3S)-1-[(3-클로로페닐)설폰일]-N-[2-[l-[(4-사이아노페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]에틸]-3-피페리딘카복스아마이드, 및 (3S)-N-[2-[1-[(4-사이아노페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]에틸]-1-[(3,5-다이클로로페닐)설폰일]-3-피페리딘카복스아마이드를 파네실-단백질(farnesyl-protein) 트랜스퍼라제 억제제로서 기술하고 있다.
국제특허공개 제 9910523 호, 국제특허공개 제 9910524 호, 국제특허공개 제 9910525 호 및 국제특허공개 제 2000016626 호(머크 앤드 코. 인코포레이티드)는 또한 (3S)-N-[2-[1-[(4-사이아노페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]에틸]-1-[(3,5-다이클로로페닐)설폰일]-3-피페리딘카복스아마이드를 암 치료를 위한 프레닐 단백질의 억제제로서 기술하고 있다.
문헌[Scozzafava et al. Eur . J. Med . Chem . 2000 , 35, 31]은 N-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-1-[(4-메틸페닐)설폰일]-3-피페리딘카복스아마이드를 탄산 탈수효소 동질효소 I, II 및 IV의 활성제로서 기술하고 있다.
독일특허 제 19827640 호(바이엘 에이.지.)는 1-[[3-(7-사이클로펜틸-1,4-다이하이드로-5-메틸-4-옥소이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-2-일)-4-에톡시페닐]설폰일]-N,N-다이에틸-3-피페리딘카복스아마이드, 1-[[3-(7-사이클로헵틸-1,4-다이하이드로-5-메틸-4-옥소이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-2-일)-4-에톡시페닐]설폰일]-N,N-다이에틸-3-피페리딘카복스아마이드, 및 1-[[4-에톡시-3-(7-헥실-1,4-다 이하이드로-5-메틸-4-옥소이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-2-일)페닐]설폰일]-N,N-다이에틸-3-피페리딘카복스아마이드를 포스포다이에스터라제 억제제로서 기술하고 있다.
국제특허공개 제 9964004 호(브리스톨-마이어스 스퀴브 컴패니; Bristol-Myers Squibb Company)는 1-[[1-[[3-(5,8-다이하이드로-8-옥소-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-6-일)-4-프로폭시페닐]설폰일]-3-피페리딘일]카본일]-4-메틸-피페라진을 cGMP 포스포다이에스터라제 억제제로서 기술하고 있다.
그러나, 본 기술 분야에는 2형 진성 당뇨병 및 대사 증후군과 같은 질환의 치료에 효과적인 부가적인 11β-HSD1 억제제에 대한 필요성이 존재한다. 또한, 약 1μM 미만의 IC50값을 갖는 11β-HSD1 억제제에 대한 필요성이 본 기술분야에는 존재한다.
본원에 사용된 용어는 특정 실시양태를 기술하기 위한 것으로, 본 발명을 한정하고자 하는 의도가 없음을 이해하여야 한다. 또한, 본원에 사용된 바와 유사하거나 동등한 임의 방법, 장치 및 물질이 본 발명을 실시하거나 시험하는데 사용될 수 있다고 할지라도, 바람직한 방법, 장치 및 물질이 이제 기술된다.
본 명세서에서, 용어 "아릴"은 모노- 또는 폴리사이클릭 방향족 고리 시스템을 의미하기 위해 사용되며, 이때 고리는 카보사이클릭이거나 또는 O, S, 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 원자를 함유할 수 있다. 아릴 기의 보기로서 페닐, 피리딜, 벤즈이미다졸일, 벤조퓨란일, 벤조티아졸일, 벤조티오페닐, 신놀린일, 퓨릴, 이미다조[4,5-c]피리딘일, 이미다졸일, 인돌일, 아이소퀴놀린일, 아이속사졸일, 나프틸, [1,7]나프티리딘일, 옥사다이아졸일, 옥사졸일, 프탈아진일, 퓨린일, 피다진일, 피라졸일, 피리도[2,3-d]피리미딘일, 피리미딘일, 피리미도[3,2-c]피리미딘일, 피롤로[2,3-d]피리미딘일, 피롤일, 퀴나졸린일, 퀴놀린일, 퀴녹살린일, 테트라졸일, 티아다이아졸일, 티아졸일, 티오페닐, 트라이아졸일 등을 들 수 있다.
본원에 기술된 용어 "알킬"은 예를들면 치환되거나 비치환될 수 있는 분지 또는 비분지된 사이클릭, 비사이클릭, 포화 또는 불포화(예, 알켄일 또는 알킨일) 하이드로카빌 라디칼을 의미한다. 사이클릭인 경우, 알킬 기는 바람직하게는 C3 내지 C12, 더욱 바람직하게는 C5 내지 C10, 가장 바람직하게는 C5 내지 C7이다. 비사이클릭인 경우, 알킬 기는 바람직하게는 C1 내지 C10, 더욱 바람직하게는 C1 내지 C6, 더욱 더 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필(n-프로필 또는 아이소프로필), 뷰틸(n-뷰틸, 아이소뷰틸 또는 3급-뷰틸) 또는 펜틸(n-펜틸 및 아이소펜틸을 포함), 가장 바람직하게는 메틸이다. 그러므로, 본원에 사용된 용어 "알킬"에는 알킬(분지 또는 비분지), 치환된 알킬(분지 또는 비분지), 알켄일(분지 또는 비분지), 치환된 알켄일(분지 또는 비분지), 알킨일 (분지 또는 비분지), 치환된 알킨일(분지 또는 비분지), 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 치환된 사이클로알켄일, 사이클로알킨일 및 치환된 사이클로알킨일을 포함할 것으로 기대된다.
본원에 사용된 용어 "저급 알킬"은 예를들면 분지 또는 비분지된, 사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화(예, 알켄일 또는 알킨일) 하이드로카빌 라디칼을 의미하되, 상기 사이클릭 저급 알킬 기는 C5, C6 또는 C7이고, 상기 비사이클릭 저급 알킬 기는 C1, C2, C3 또는 C4이며, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필(n-프로필 또는 아이소프로필) 또는 뷰틸 (n-뷰틸, 2급-뷰틸, 아이소뷰틸 또는 3급-뷰틸)로부터 선택된다. 그러므로, 본원에 사용된 용어 "저급 알킬"에는 저급 알킬(분지 또는 비분지), 저급 알켄일(분지 또는 비분지), 저급 알킨일(분지 또는 비분지), 사이클로저급알킬, 사이클로저급알켄일 및 사이클로저급알킨일을 포함할 것으로 기대된다.
알킬 및 아릴 기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 일반적으로 예를들면 1 내지 3개의 치환체가 존재하며, 바람직하게는 1개의 치환체가 존재한다. 치환체는 예를들면 탄소-함유 기, 예컨대 알킬, 아릴, 아릴알킬(예, 치환 및 비치환된 페닐, 치환 및 비치환된 벤질); 할로겐 원자 및 할로겐-함유 기, 예컨대 할로알킬(예, 트라이플루오로메틸); 산소-함유 기, 예컨대 알콜(예, 하이드록실, 하이드록시알킬, 아릴(하이드록실)알킬), 에터(예, 알콕시, 아릴옥시, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬), 알데하이드(예, 카복스알데하이드), 케톤(예, 알킬카본일, 알킬카본일알킬, 아릴카본일, 아릴알킬카본일, 아릴카본일알킬), 산(예, 카복시산, 카복시알킬산), 산 유도체, 예컨대 에스터(예, 알콕시카본일, 알콕시카본일알킬, 알킬카본일옥시, 알킬카본일옥시알킬), 아마이드(예, 아미노카본일, 모노- 또는 다이-알킬아미노카본일, 아미노카본일알킬, 모노- 또는 다이-알킬아미노카본일알킬, 아릴아미노카본일), 카바메이트(예, 알콕시카본일아미노, 아릴옥시카본일아미노, 아미노카본일옥시, 모노- 또는 다이알킬아미노카본일옥시, 아릴아미노카본일옥시) 및 유레아(예, 모노- 또는 다이-알킬아미노카본일아미노 또는 아릴아미노카본일아미노); 질소-함유 기, 예컨대 아민(예, 아미노, 모노- 또는 다이-알킬아미노, 아미노알킬, 모노- 또는 다이-알킬아미노알킬), 아지드, 나이트릴(예, 사이아노, 사이아노알킬), 나이트로; 황-함유 기, 예컨대 티올, 티오에터, 설폭사이드 및 설폰(예, 알킬티오, 알킬설핀일, 알킬설폰일, 알킬티오알킬, 알킬설핀일알킬, 알킬설폰일알킬, 아릴티오, 아릴설핀일, 아릴설폰일, 아릴티오알킬, 아릴설핀일알킬, 아릴설폰일알킬); 및 하나 이상(바람직하게는 하나)의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릭 기(예, 티엔일, 퓨란일, 피롤일, 이미다졸일, 피라졸일, 티아졸일, 아이소티아졸일, 옥사졸일, 옥사다이아졸일, 티아다이아졸일, 아지리딘일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피롤린일, 이미다졸리딘일, 이미다졸린일, 피라졸리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 피란일, 피론일, 피리딜, 피라진일, 피리다진일, 피페리딜, 헥사하이드로아제핀일, 피페라진일, 모폴린일, 티아나프틸, 벤조퓨란일, 아이소벤조퓨란일, 인돌일, 옥시인돌일, 아이소인돌일, 인다졸일, 인돌린일, 7-아자인돌일, 벤조피란일, 코우마린일, 아이소코우마린일, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 나프트리딘일, 신놀린일, 퀴나졸린일, 피리도피리딜, 벤족사진일, 퀴녹살린일, 크로멘일, 크로만일, 아이소크로만일, 프탈아진일 및 카보린일)을 포함할 수 있다.
특별히 다르게 언급되지 않는 한, 고리는 카보사이클릭이다.
저급 알킬 기는 치환되거나 또는 비치환될 수 있으며, 바람직하게는 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 일반적으로 1 내지 3개의 치환체, 바람직하게는 1개의 치환체가 존재할 것이다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 예를들면 알킬-O-를 의미하며, "알코일"은 예를들면 알킬-CO-를 의미한다. 알콕시 치환체 기 또는 알콕시-함유 치환체 기는 예를들면 하나 이상의 알킬 기에 의해 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "할로겐"은 예를들면 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 라디칼, 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬 라디칼, 더욱 바람직하게는 불소 또는 염소 라디칼을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 화학식 I의 화합물의 임의 약학적으로 허용되는 염을 의미한다. 이러한 염은 무기 및 유기 산 및 염기를 포함하는 약학적으로 허용되는 비독성 산 및 염기로부터 제조될 수 있다. 이러한 산은 예를들면 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포르설폰산, 시트르산, 에텐설폰산, 다이클로로아세트산, 폼산, 퓨마르산, 글루콘산, 글루탐산, 힙퓨르산, 브롬산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메테인설폰산, 점액산, 질산, 옥살산, 파모산, 판토텐산, 인산, 석신산, 황산, 타르타르산, 옥살산, p-톨루엔설폰산 등을 포함한다. 퓨마르산, 염산, 브롬산, 인산, 석신산, 황산 및 메테인설폰산이 특히 바람직하다. 허용될 수 있는 염기 염은 알칼리 금속(예, 나트륨, 칼륨), 알칼리 토금속(예, 칼슘, 마그네슘) 및 알루미늄 염을 포함한다.
더욱 구체적으로, 본 발명은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다:
Figure 112007063631088-pct00001
상기 식에서,
Q는 비치환된 페닐; 할로겐, 저급 알킬, -COOA, -CF3, -OA, -NC(=O)A, 및 페닐로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 기로 단일, 이중 또는 삼중치환된 페닐인 치환된 페닐; 고리 탄소 원자에 의해 연결되고 황, 질소 및 산소로 구성되는 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 고리 원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로방향족 고리인 비치환된 헤테로사이클릴; -COOA 또는 할로겐으로 치환된 헤테로사이클릴; 나프틸; 고리 탄소 원자에 의해 연결되고, 황, 질소, 및 산소로 구성되는 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 고리 원자를 갖는 9 및 10원 바이사이클릭 불포화 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릴; 또는 할로겐 및 저급 알킬로부터 선택된 치환체로 단일, 이중 또는 삼중치환된 9 또는 10원 바이사이클릭 헤테로사이클릴인 치환된 바이사이클릭 헤테로사이클릴이며;
R1 및 R2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 저급 알킬; 단일 치환 또는 비치환된 포화 모노-, 바이- 또는 트라이-사이클릭 5 내지 10원 카보사이클릭 고리(여기서, 단 일치환된 카보사이클릭 고리는 저급 알킬로 치환됨); 바이사이클릭 부분 불포화된 9 또는 10원 고리; -CH2B; -D-페닐 또는 페닐이 -OA, 할로겐, 또는 치환된 또는 비치환된 저급 알킬로 단일 또는 이중치환된 D-페닐인 D-치환된 페닐; -D-나프틸; -DE; -DN(CH3)n-페닐; -DNC(=O)A; -DN(A)A; 및 -DOA로 구성되는 군으로부터 선택되거나; 또는
R1 및 R2는 이들이 부착된 N 원자와 함께 치환된 또는 비치환된 고리 Z를 형성하되, 여기서 Z는 R1 및 R2가 부착된 질소원자 및 임의적으로 N, O, 및 S로부터 선택된 또 다른 헤테로원자를 함유한 6 또는 7원 모노사이클릭 또는 7 내지 10원 바이사이클릭 포화, 부분적으로 불포화된 또는 불포화된 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릭 고리이고, 이때 치환된 헤테로사이클릭 고리는 저급 알킬 또는 하이드록시 또는 하이드록시-알킬로 단일 또는 이중치환되며;
A는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬이며;
B는 3 내지 7원 치환 또는 비치환된 카보사이클릭 포화 고리이며;
D는 A의 2가 형태이고,
E는 S, N 및 O로 구성되는 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 5 또는 6원 포화, 불포화 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 고리이며;
n은 0 또는 1이되,
단, R1 및 R2 중 하나가 H이고, 다른 하나가 저급 알킬인 경우, 및 Q가 파라 위치에 서 할로겐으로 단일치환되는 경우, 할로겐은 클로로임을 조건으로 하며,
R1 및 R2 중 하나가 H이고, 다른 하나가 저급 알킬인 경우, 및 Q가 파라 위치에서 저급 알킬로 단일치환되는 경우, 저급 알킬은 1 내지 3개의 탄소 원자를 가짐을 조건으로 하며,
R1 및 R2 중 하나가 H이고, 다른 하나가 CH2B인 경우, 및 Q가 페닐 고리가 메타 위치에서 할로겐으로 단일치환된 치환된 페닐인 경우, 할로겐은 Cl이 아님을 조건으로 하며,
R1 및 R2 중 하나가 H이고, 다른 하나가 D가 -CH2CH2-이고 페닐이 오르쏘 위치에서 F로 단일치환된 D-치환된 페닐인 경우, 및 Q가 페닐이 할로겐으로 단일치환된 치환된 페닐인 경우, 할로겐은 메타 위치에서 Cl이 아님을 조건으로 하며,
R1 및 R2 중 하나가 H이고, 다른 하나가 D가 -CH2-이고, 페닐이 오르쏘 위치에서 -CH3인 저급 알킬로 단일치환된 -D-치환된 페닐인 경우, 및 Q가 할로겐으로 치환된 페닐인 경우, 할로겐은 오르쏘 위치에서 Cl이 아님을 조건으로 한다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 2형 당뇨병 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 2형 당뇨병 치료가 필요한 환자에게서 2형 당뇨병을 치료하는 방법이 제공된다.
Q가 비치환된 페닐; 할로겐, 저급 알킬, -COOA, -CF3, -OA, -NC(=O)A, 및 페닐로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 기로 단일, 이중 또는 삼중치환된 페 닐인 치환된 페닐이고;
R1 및 R2 중 하나가 수소이고, 다른 하나가 저급 알킬; 단일 치환 또는 비치환된 포화 모노-, 바이- 또는 트라이-사이클릭 5 내지 10원 카보사이클릭 고리(여기서, 단일치환된 카보사이클릭 고리는 저급 알킬로 치환됨); 바이사이클릭 부분 불포화 9 또는 10원 고리; -CH2B; -D-페닐 또는 페닐이 -OA, 할로겐, 또는 치환된 또는 비치환된 저급 알킬로 단일 또는 이중치환된 D-페닐인 D-치환된 페닐; -D-나프틸; -DE; -DN(CH3)n-페닐; -DNC(=O)A; -DN(A)A; 및 -DOA로 구성되는 군으로부터 선택되는 상술된 약학 조성물이 바람직하다.
또한, Q가 고리 탄소 원자에 의해 연결되고 황, 질소 및 산소로 구성되는 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 고리 원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로방향족 고리인 비치환된 헤테로사이클릴; -COOA 또는 할로겐으로 치환된 헤테로사이클릴; 또는 나프틸이고,
R1 및 R2 중 하나가 수소이고, 다른 하나가 저급 알킬; 단일 치환 또는 비치환된 포화 모노-, 바이- 또는 트라이-사이클릭 5 내지 10원 카보사이클릭 고리(여기서, 단일치환된 카보사이클릭 고리는 저급 알킬로 치환됨); 바이사이클릭 부분 불포화 9 또는 10원 고리; -CH2B; -D-페닐 또는 페닐이 -OA, 할로겐, 또는 치환된 또는 비치환된 저급 알킬로 단일 또는 이중치환된 D-페닐인 D-치환된 페닐; -D-나프틸; -DE; -DN(CH3)n-페닐; -DNC(=O)A; -DN(A)A; 및 -DOA로 구성되는 군으로부터 선택되는 상 술된 약학 조성물이 바람직하다.
또 다른 바람직한 상술된 약학 조성물은, Q가 고리 탄소에 의해 연결되고, 황, 질소, 및 산소로 구성되는 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 고리 원자를 갖는 9 및 10원 바이사이클릭 불포화 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릴; 또는 할로겐 및 저급 알킬로부터 선택된 치환체로 단일, 이중 또는 삼중치환된 9 또는 10원 바이사이클릭 헤테로사이클릴인 치환된 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고;
R1 및 R2 중 하나가 수소이고, 다른 하나가 저급 알킬; 단일 치환 또는 비치환된 포화 모노-, 바이- 또는 트라이-사이클릭 5 내지 10원 카보사이클릭 고리(여기서, 단일치환된 카보사이클릭 고리는 저급 알킬로 치환됨); 바이사이클릭 부분 불포화 9 또는 10원 고리; -CH2B; -D-페닐 또는 페닐이 -OA, 할로겐, 또는 치환된 또는 비치환된 저급 알킬로 단일 또는 이중치환된 D-페닐인 D-치환된 페닐; -D-나프틸; -DE; -DN(CH3)n-페닐; -DNC(=O)A; -DN(A)A; 및 -DOA로 구성되는 군으로부터 선택되는 약학 조성물이다.
또 다른 바람직한 상술된 약학 조성물은, Q가 비치환된 페닐; 할로겐, 저급 알킬, -COOA, -CF3, -OA, -NC(=O)A, 및 페닐로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 기로 단일, 이중 또는 삼중치환된 페닐인 치환된 페닐이고;
R1 및 R2가 이들이 부착된 N 원자와 함께 치환된 또는 비치환된 고리 Z를 형성하되, 여기서 Z는 R1 및 R2가 부착된 질소원자 및 임의적으로 N, O, 및 S로부터 선택된 또 다른 헤테로 원자를 함유한 6 또는 7원 모노사이클릭 또는 7 내지 10원 바이사이클릭 포화, 부분적으로 불포화된 또는 불포화된 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릭 고리이고, 이때 치환된 헤테로사이클릭 고리는 저급 알킬 또는 하이드록시 또는 하이드록시-알킬로 단일 또는 이중치환되는 약학 조성물이다.
또 다른 바람직한 상술된 약학 조성물은, Q가 고리 탄소 원자에 의해 연결되고 황, 질소 및 산소로 구성되는 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 고리 원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로방향족 고리인 비치환된 헤테로사이클릴; -COOA 또는 할로겐으로 치환된 헤테로사이클릴; 또는 나프틸이고,
R1 및 R2가 이들이 부착된 N 원자와 함께 치환된 또는 비치환된 고리 Z를 형성하되, 여기서 Z는 R1 및 R2가 부착된 질소원자 및 임의적으로 N, O, 및 S로부터 선택된 또 다른 헤테로원자를 함유한 6 또는 7원 모노사이클릭 또는 7 내지 10원 바이사이클릭 포화, 부분적으로 불포화된 또는 불포화된 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릭 고리이고, 이때 치환된 헤테로사이클릭 고리는 저급 알킬 또는 하이드록시 또는 하이드록시-알킬로 단일 또는 이중치환되는 약학 조성물이다.
또 다른 바람직한 상술된 약학 조성물은, Q가 고리 탄소에 의해 연결되고 황, 질소, 및 산소로 구성되는 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 고리 원자를 갖는 9 및 10원 바이사이클릭 불포화 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릴; 또는 할로겐 및 저급 알킬로부터 선택된 치환체로 단일, 이중 또는 삼중치환된 9 또는 10원 바이사이클릭 헤테로사이클릴인 치환된 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고;
R1 및 R2가 이들이 부착된 N 원자와 함께 치환된 또는 비치환된 고리 Z를 형성하되, 여기서 Z는 R1 및 R2가 부착된 질소원자 및 임의적으로 N, O, 및 S로부터 선택된 또 다른 헤테로 원자를 함유한 6 또는 7원 모노사이클릭 또는 7 내지 10원 바이사이클릭 포화, 부분적으로 불포화된 또는 불포화된 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릭 고리이고, 이때 치환된 헤테로사이클릭 고리는 저급 알킬 또는 하이드록시 또는 하이드록시-알킬로 단일 또는 이중치환되는 약학 조성물이다.
또 다른 바람직한 상술된 약학 조성물은 상기 화합물의 치료학적 유효량이 1일당 약 10mg 내지 약 1000mg인 약학 조성물이다.
또 다른 바람직한 상술된 약학 조성물은 할로겐이 Cl 또는 F인 약학 조성물이다.
또 다른 바람직한 상술된 약학 조성물은 Q가 비치환된 티오펜, 또는 고리 탄소 상에서 -COOCH3 또는 Cl로 단일 치환된 헤테로사이클릴인 약학 조성물이다.
또 다른 바람직한 상술된 약학 조성물은, Q가 고리 탄소에 의해 연결되고, 황, 질소, 및 산소로 구성되는 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 고리 원자를 갖는 9 또는 10원 바이사이클릭 불포화 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릴; 또는 할로겐 또는 저급 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 9 또는 10원 바이사이클릭 헤테로사이클릴인 치환된 바이사이클릭 헤테로사이클릴인 약학 조성물이다.
또 다른 바람직한 상술된 약학 조성물은 Q가 다음으로 구성되는 군으로부터 선택되는 약학 조성물이다:
Figure 112007063631088-pct00002
및
Figure 112007063631088-pct00003
또 다른 바람직한 상술된 약학 조성물은, R1 및 R2 중 하나가 수소이고, 다른 하나가 단일 치환 또는 비치환된 포화 모노-, 바이- 또는 트라이-사이클릭 5 내지 10원 카보사이클릭 고리이되, 여기서 포화된 카보사이클릭 고리는 5 또는 6원 모노사이클릭 고리 또는 10원 트라이사이클릭 고리이고, 단일 치환된 카보사이클릭 고리는 저급 알킬로 단일 치환된 상기 포화된 카보사이클릭 고리인 약학 조성물이다.
또 다른 바람직한 상술된 약학 조성물은 R1 및 R2 중 하나가 수소이고, 다른 하나는 바이사이클릭 부분 불포화된 9 또는 10원 고리이되, 상기 고리가
Figure 112007063631088-pct00004
또는
Figure 112007063631088-pct00005
인 약학 조성물이다.
또 다른 바람직한 상술된 약학 조성물은 R1 및 R2 중 하나가 H이고 다른 하나는 -CH2B이며, B가 3 또는 6원 카보사이클릭 포화 고리인 약학 조성물이다.
또 다른 바람직한 상술된 약학 조성물은 R1 및 R2 중 하나가 수소이고, 다른 하나는 -D-페닐 또는 D-치환된 페닐이되, -D-페닐은 -CH2CH(CH3)-페닐, -CH(CH3)-페닐, 또는 -(CH2)n-페닐이고, D-치환된 페닐이 -CH(CH3)-(플루오로-페닐), -CH2CH2-(플루오로-페닐), -CH2-(트라이플루오로메틸-페닐), -CH2-(메틸-페닐), -(CH2)p-(클로로-페닐), -(CH2)p-(메톡시-페닐), 또는 -(CH2)p-(다이-메톡시-페닐)이며, n은 1, 2, 또는 3이고, p는 1 또는 2인 약학 조성물이다.
또 다른 바람직한 상술된 약학 조성물은 A가 메틸인 약학 조성물이다.
또 다른 바람직한 상술된 약학 조성물은 R1 및 R2 중 하나가 수소이고, 다른 하나가 DE이고, D가 -CH2- 또는 -CH2CH2-인 약학 조성물이다.
또 다른 바람직한 상술된 약학 조성물은 Z가 다음으로 구성되는 군으로부터 선택되는 약학 조성물이다:
Figure 112007063631088-pct00006
Figure 112007063631088-pct00007
및
Figure 112007063631088-pct00008
.
바람직하게는, Q는 클로로 또는 메틸로 치환된 페닐이다. 더욱 바람직하게는, Q는 오르쏘 위치에서 클로로 또는 메틸로 치환된 페닐이다. 바람직하게는, Q는 단일 치환되고, 더욱 바람직하게 Q는 2-메틸-페닐이다. Q가 2-클로로-페닐인 것이 또한 바람직하다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, Q는 클로로 또는 메틸로부터 선택된 2 또는 3개의 치환체를 갖는 페닐이다. 바람직하게는, Q는 2-클로로-6-메틸 페닐 또는 3-클로로-2-메틸-페닐이다. Q가 비치환된 페닐인 것이 또한 바람직하다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, Q는 치환된 또는 비치환된 티오페닐, 또는 치환된 또는 비치환된 퀴놀린일이다. 바람직하게는, Q는 비치환된 티오펜-2-일 또는 비치환된 퀴놀린-8-일이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, Q는 4-위치에서 할로겐으로 치환된 페닐이다. 바람직하게는, Q는 4-클로로-페닐 또는 4-플루오로-페닐이다.
더욱이, R1이 수소이고, R2가 아다만탄-1-일인 것이 바람직하다. 또한, R1이 수소이고, R2가 사이클로알킬인 것이 바람직하다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, R1 및 R2는 이것이 부착된 질소와 함께 퍼하이드로아이소퀴놀린-2-일을 형성한다. 또한, R1 및 R2는 이것이 부착된 질소와 함께 퍼하이드로퀴놀린-1-일을 형성하는 것이 바람직하다. 또한, R1이 수소이고 R2가 2-(티오펜-2-일)-에틸인 것이 바람직하다.
또 다른 바람직한 상술된 약학 조성물은 상기 화합물이 다음과 같은 화합물인 약학 조성물이다:
Figure 112007063631088-pct00009
(상기 식에서, R3은 저급 알킬이고, m은 1, 2, 또는 3이다.)
더욱이, R1이 수소이고, R2가 D-나프틸인 것이 바람직하다. 또한, R1 및 R2 중 하나가 수소이고, 다른 하나는 DE이며, E는 다음으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다:
Figure 112007063631088-pct00010
및
Figure 112007063631088-pct00011
.
B는 용어 "아릴"과 관련하여 전술된 바와 같이 치환될 수 있다. 바람직하게는 B는 3 내지 7원 비치환된 카보사이클릭 포화 고리이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 상술된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 바람직한 화합물은 다음으로 구성되는 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염이다:
(3S)-1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 (2-메틸-사이클로펜틸)-아마이드,
(3S)-([1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-일]-[(시스)-1,3,3a,4,7,7a-헥사하이 드로-아이소인돌-2-일]-메탄온,
(rac)-[1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-일]-모폴린-4-일-메탄온,
(3S)-(4aR,8aS)-rel-[1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-2-일)-메탄온,
(3S)-[1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-2-일)-메탄온,
(3S)-(7-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-7-일)-[1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-일]-메탄온,
(3S)-1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 아다만탄-1-일아마이드,
(3S)-1-(2,4-다이클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 사이클로펜틸아마이드,
(rac)-[1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-일]-(4,4-다이메틸-피페리딘-1-일)-메탄온,
(rac)-[1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-일]-(4-메틸-피페리딘-1-일)-메탄온,
(rac)-아제판-1-일-[1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-일]-메탄온,
(rac)-[1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
(3S)-1-(4-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 사이클로펜틸아마이드,
(3R)-1-(4-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 사이클로펜틸아마이드,
(3S)-1-(티오펜-2-설폰일)-피페리딘-3-카복실산 사이클로펜틸아마이드,
(3R)-1-(티오펜-2-설폰일)-피페리딘-3-카복실산 사이클로펜틸아마이드,
(rac)-[1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-일]-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-메탄온,
(3R)-1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 (3-메틸-뷰틸)-아마이드,
(3S)-1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 (3-메틸-뷰틸)-아마이드,
2-[3-(2-페닐-프로필카바모일)-피페리딘-1-설폰일]-벤조산 메틸 에스터,
2-[3-(사이클로헥실메틸-카바모일)-피페리딘-1-설폰일]-벤조산 메틸 에스터,
1-(2,4-다이클로로-5-메틸-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 [2-(2-메톡시-페닐)-에틸]-아마이드,
1-(2,4-다이클로로-5-메틸-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 2-메톡시-벤질아마이드,
1-(2,4-다이클로로-5-메틸-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 사이클로프로필메틸-아마이드,
1-(2,4-다이클로로-5-메틸-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 [3-(메틸-페닐-아미노)-프로필]-아마이드,
1-(2,4-다이클로로-5-메틸-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 (2-티오펜-2-일-에틸)-아마이드,
1-(4-클로로-2,5-다이메틸-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 2-메톡시-벤질아마이드,
1-(4-클로로-2,5-다이메틸-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 사이클로펜틸아마이드,
1-(4-클로로-2,5-다이메틸-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 사이클로프로필메틸-아마이드,
1-(4-클로로-2,5-다이메틸-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 (2-티오펜-2-일-에틸)-아마이드,
1-(2-클로로-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 (2-티오펜-2-일-에틸)-아마이드,
1-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 2-메톡시-벤질아마이드,
1-(2-클로로-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 (2-티오펜-2-일-에틸)-아마이드,
1-(2-클로로-6-메틸-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 [2-(2,3-다이메톡시-페닐)-에틸]-아마이드,
1-(2-클로로-6-메틸-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 [2-(2-메톡시-페닐)-에틸]-아마이드,
1-(2-클로로-6-메틸-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 (2-모폴린-4-일-에틸)-아마이드; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물,
1-(2-클로로-6-메틸-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 2-메톡시-벤질아마이드,
1-(2-클로로-6-메틸-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 사이클로프로필메틸-아마이드,
1-(2-클로로-6-메틸-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 [3-(메틸-페닐-아미노)-프로 필]-아마이드; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물,
1-(2-클로로-6-메틸-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 (2-티오펜-2-일-에틸)-아마이드,
1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 [1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아마이드,
1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 인단-1-일아마이드,
1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 (나프탈렌-1-일메틸)-아마이드,
1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 [2-(2-플루오로-페닐)-에틸]-아마이드,
1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 [2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아마이드,
1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 2-트라이플루오로메틸-벤질아마이드,
1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 2-클로로-벤질아마이드,
1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 2-메톡시-벤질아마이드,
1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 2-메틸-벤질아마이드,
1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 (2-페닐-프로필)-아마이드,
1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 (3-페닐-프로필)-아마이드,
1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 벤질아마이드,
1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 사이클로헥실메틸-아마이드,
1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 사이클로헥실아마이드,
1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 사이클로펜틸아마이드,
1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 사이클로프로필메틸-아마이드,
1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 (1-페닐-에틸)-아마이드,
1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 (3-메틸-뷰틸)-아마이드,
1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 아이소뷰틸-아마이드,
1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 페네틸-아마이드,
1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 (2-티오펜-2-일-에틸)-아마이드,
2-[3-(2-티오펜-2-일-에틸카바모일)-피페리딘-1-설폰일]-벤조산 메틸 에스터,
3-[3-(2-메톡시-벤질카바모일)-피페리딘-1-설폰일]-티오펜-2-카복실산 메틸 에스터,
3-[3-(2-티오펜-2-일-에틸카바모일)-피페리딘-1-설폰일]-티오펜-2-카복실산 메틸 에스터,
1-(톨루엔-2-설폰일)-피페리딘-3-카복실산 [2-(2-메톡시-페닐)-에틸]-아마이드,
1-(톨루엔-2-설폰일)-피페리딘-3-카복실산 (2-아세틸아미노-에틸)-아마이드,
1-(톨루엔-2-설폰일)-피페리딘-3-카복실산 2-메톡시-벤질아마이드,
1-(톨루엔-2-설폰일)-피페리딘-3-카복실산 사이클로펜틸아마이드,
1-(톨루엔-2-설폰일)-피페리딘-3-카복실산 (2-티오펜-2-일-에틸)-아마이드,
1-(나프탈렌-2-설폰일)-피페리딘-3-카복실산 [2-(2-플루오로-페닐)-에틸]-아마이드,
1-(나프탈렌-2-설폰일)-피페리딘-3-카복실산 2-메틸-벤질아마이드,
1-(나프탈렌-2-설폰일)-피페리딘-3-카복실산 (3-페닐-프로필)-아마이드,
1-(나프탈렌-2-설폰일)-피페리딘-3-카복실산 사이클로헥실아마이드,
1-(나프탈렌-2-설폰일)-피페리딘-3-카복실산 (3-메틸-뷰틸)-아마이드,
1-(3-클로로-2-메틸-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 [2-(2-플루오로-페닐)-에틸]-아마이드,
1-(3-클로로-2-메틸-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 [2-(2-메톡시-페닐)-에틸]-아마이드,
1-(3-클로로-2-메틸-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 [2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아마이드,
1-(3-클로로-2-메틸-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 (2-모폴린-4-일-에틸)-아마이드; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물,
1-(3-클로로-2-메틸-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 2-메틸-벤질아마이드,
1-(3-클로로-2-메틸-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 (3-페닐-프로필)-아마이드,
1-(3-클로로-2-메틸-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 사이클로펜틸아마이드,
1-(3-클로로-2-메틸-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 사이클로프로필메틸-아마이드,
1-(3-클로로-2-메틸-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 [3-(메틸-페닐-아미노)-프로필]-아마이드; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물,
1-(3-클로로-2-메틸-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 (2-티오펜-2-일-에틸)-아마 이드,
1-(3-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 [2-(2-메톡시-페닐)-에틸]-아마이드,
1-(3-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 (2-피롤리딘-1-일-에틸)-아마이드; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물,
1-(3-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 2-메톡시-벤질아마이드,
1-(3-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 사이클로펜틸아마이드,
1-(3-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 사이클로프로필메틸-아마이드,
1-(3-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 [3-(메틸-페닐-아미노)-프로필]-아마이드; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물,
1-(3-클로로-4-메틸-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 2-메톡시-벤질아마이드,
1-(3-클로로-4-메틸-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 (2-다이아이소프로필아미노-에틸)-아마이드; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물,
1-(3-클로로-4-메틸-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 (피리딘-4-일메틸)-아마이드; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물,
1-(3-클로로-4-메틸-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 (2-티오펜-2-일-에틸)-아마이드,
1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 사이클로펜틸아마이드,
1-(3-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 [2-(2-플루오로-페닐)-에틸]-아마이 드,
1-(3-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 [2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아마이드,
1-(3-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 2-메틸-벤질아마이드,
1-(3-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 (3-페닐-프로필)-아마이드,
1-(3-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 사이클로헥실메틸-아마이드,
1-(3-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 사이클로헥실아마이드,
1-(3-플루오로-4-메틸-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 [2-(2,3-다이메톡시-페닐)-에틸]-아마이드,
1-(3-플루오로-4-메틸-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 사이클로펜틸아마이드,
1-(5-플루오로-2-메틸-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 [2-(2-메톡시-페닐)-에틸]-아마이드,
1-(5-플루오로-2-메틸-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 2-메톡시-벤질아마이드,
1-(5-플루오로-2-메틸-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 사이클로펜틸아마이드,
1-(4-아세틸아미노-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 사이클로헥실메틸-아마이드,
1-(4-아세틸아미노-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 사이클로헥실아마이드,
1-(바이페닐-4-설폰일)-피페리딘-3-카복실산 (2-모폴린-4-일-에틸)-아마이드; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물,
1-(바이페닐-4-설폰일)-피페리딘-3-카복실산 (2-페닐-프로필)-아마이드,
1-(바이페닐-4-설폰일)-피페리딘-3-카복실산 사이클로헥실메틸-아마이드,
1-(바이페닐-4-설폰일)-피페리딘-3-카복실산 사이클로헥실아마이드,
1-(바이페닐-4-설폰일)-피페리딘-3-카복실산 사이클로펜틸아마이드,
1-(바이페닐-4-설폰일)-피페리딘-3-카복실산 (3-메틸-뷰틸)-아마이드,
1-(4-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 (1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-아마이드,
1-(4-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 2-트라이플루오로메틸-벤질아마이드,
1-(4-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 (2-페닐-프로필)-아마이드,
1-(4-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 사이클로헥실메틸-아마이드,
1-(4-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 사이클로헥실아마이드,
1-(4-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 사이클로펜틸아마이드,
1-(4-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 (3-메틸-뷰틸)-아마이드,
1-(4-플루오로-2-메틸-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 2-메톡시-벤질아마이드,
1-(4-플루오로-2-메틸-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 사이클로펜틸아마이드,
1-(4-플루오로-2-메틸-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 사이클로프로필메틸-아마이드,
1-(4-플루오로-2-메틸-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 (2-티오펜-2-일-에틸)-아마이드,
1-(4-플루오로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 [2-(2-플루오로-페닐)-에틸]-아마이드,
1-(4-플루오로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 [2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아마이드,
1-(4-플루오로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 2-메틸-벤질아마이드,
1-(4-플루오로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 (3-페닐-프로필)-아마이드,
1-(4-플루오로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 사이클로헥실아마이드,
1-(4-플루오로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 (3-메틸-뷰틸)-아마이드,
1-(4-아이소프로필-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 [2-(2-플루오로-페닐)-에틸]-아마이드,
1-(4-아이소프로필-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 2-메틸-벤질아마이드,
1-(4-아이소프로필-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 사이클로헥실메틸-아마이드,
1-(4-아이소프로필-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 사이클로헥실아마이드,
1-(4-메톡시-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 (나프탈렌-1-일메틸)-아마이드,
1-(4-메톡시-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 (2-페닐-프로필)-아마이드,
1-(4-메톡시-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 사이클로헥실메틸-아마이드,
1-(4-메톡시-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 사이클로헥실아마이드,
1-(4-메톡시-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 (3-메틸-뷰틸)-아마이드,
1-(4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-설폰일)-피페리딘-3-카복실산 2-메톡시-벤질아마이드; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물,
1-(4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-설폰일)-피페리딘-3-카복실산 사이클로프로필메틸-아마이드; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물,
1-(4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-설폰일)-피페리딘-3-카복실산 (2-티오펜-2-일-에틸)-아마이드; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물,
1-(4-뷰틸-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 [2-(2-플루오로-페닐)-에틸]-아마이드,
1-(4-뷰틸-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 2-메틸-벤질아마이드,
1-(4-뷰틸-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 사이클로헥실메틸-아마이드,
1-(4-뷰틸-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 아이소프로필아마이드,
1-(4-뷰틸-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 메틸아마이드,
1-(5-클로로-3-메틸-벤조[b]티오펜-2-설폰일)-피페리딘-3-카복실산 사이클로펜틸아마이드,
1-(5-클로로-티오펜-2-설폰일)-피페리딘-3-카복실산 [2-(2-메톡시-페닐)-에틸]-아마이드,
1-(5-클로로-티오펜-2-설폰일)-피페리딘-3-카복실산 2-메톡시-벤질아마이드,
1-(5-클로로-티오펜-2-설폰일)-피페리딘-3-카복실산 사이클로펜틸아마이드,
1-(5-클로로-티오펜-2-설폰일)-피페리딘-3-카복실산 (2-티오펜-2-일-에틸)-아마이드,
1-(퀴놀린-8-설폰일)-피페리딘-3-카복실산 인단-1-일아마이드,
1-(퀴놀린-8-설폰일)-피페리딘-3-카복실산 (나프탈렌-1-일메틸)-아마이드,
1-(퀴놀린-8-설폰일)-피페리딘-3-카복실산 [2-(2-플루오로-페닐)-에틸]-아마이드,
1-(퀴놀린-8-설폰일)-피페리딘-3-카복실산 [2-(3-클로로-페닐)-에틸]-아마이드,
1-(퀴놀린-8-설폰일)-피페리딘-3-카복실산 2-클로로-벤질아마이드,
1-(퀴놀린-8-설폰일)-피페리딘-3-카복실산 (2-페닐-프로필)-아마이드,
1-(퀴놀린-8-설폰일)-피페리딘-3-카복실산 (4-3급-뷰틸-사이클로헥실)-아마이드,
1-(퀴놀린-8-설폰일)-피페리딘-3-카복실산 사이클로헥실메틸-아마이드,
1-(퀴놀린-8-설폰일)-피페리딘-3-카복실산 사이클로헥실아마이드,
1-(퀴놀린-8-설폰일)-피페리딘-3-카복실산 사이클로펜틸아마이드,
1-(퀴놀린-8-설폰일)-피페리딘-3-카복실산 (3-메틸-뷰틸)-아마이드,
1-(퀴놀린-8-설폰일)-피페리딘-3-카복실산 아이소뷰틸-아마이드,
1-(퀴놀린-8-설폰일)-피페리딘-3-카복실산 페네틸-아마이드,
1-벤젠설폰일-피페리딘-3-카복실산 [1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아마이드,
1-벤젠설폰일-피페리딘-3-카복실산 (1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-아마이드,
1-벤젠설폰일-피페리딘-3-카복실산 인단-1-일아마이드,
1-벤젠설폰일-피페리딘-3-카복실산 (나프탈렌-1-일메틸)-아마이드,
1-벤젠설폰일-피페리딘-3-카복실산 [2-(2-플루오로-페닐)-에틸]-아마이드,
1-벤젠설폰일-피페리딘-3-카복실산 2-트라이플루오로메틸-벤질아마이드,
1-벤젠설폰일-피페리딘-3-카복실산 (1-메톡시메틸-프로필)-아마이드,
1-벤젠설폰일-피페리딘-3-카복실산 2-클로로-벤질아마이드,
1-벤젠설폰일-피페리딘-3-카복실산 2-메틸-벤질아마이드,
1-벤젠설폰일-피페리딘-3-카복실산 (2-페닐-프로필)-아마이드,
1-벤젠설폰일-피페리딘-3-카복실산 (3-메톡시-프로필)-아마이드,
1-벤젠설폰일-피페리딘-3-카복실산 (3-페닐-프로필)-아마이드,
1-벤젠설폰일-피페리딘-3-카복실산 사이클로헥실메틸-아마이드,
1-벤젠설폰일-피페리딘-3-카복실산 사이클로헥실아마이드,
1-벤젠설폰일-피페리딘-3-카복실산 사이클로펜틸아마이드,
1-벤젠설폰일-피페리딘-3-카복실산 (3-메틸-뷰틸)-아마이드,
1-(바이페닐-4-설폰일)-피페리딘-3-카복실산 사이클로프로필메틸-아마이드,
1-(퀴놀린-8-설폰일)-피페리딘-3-카복실산 [3-(메틸-페닐-아미노)-프로필]-아마이드; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물,
1-(퀴놀린-8-설폰일)-피페리딘-3-카복실산 (2-티오펜-2-일-에틸)-아마이드,
1-(티오펜-2-설폰일)-피페리딘-3-카복실산 [1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아마이드,
1-(티오펜-2-설폰일)-피페리딘-3-카복실산 (1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-아마이드,
1-(티오펜-2-설폰일)-피페리딘-3-카복실산 인단-1-일아마이드,
1-(티오펜-2-설폰일)-피페리딘-3-카복실산 (나프탈렌-1-일메틸)-아마이드,
1-(티오펜-2-설폰일)-피페리딘-3-카복실산 [2-(2-플루오로-페닐)-에틸]-아마이드,
1-(티오펜-2-설폰일)-피페리딘-3-카복실산 2-트라이플루오로메틸-벤질아마이드,
1-(티오펜-2-설폰일)-피페리딘-3-카복실산 2-클로로-벤질아마이드,
1-(티오펜-2-설폰일)-피페리딘-3-카복실산 2-메톡시-벤질아마이드,
1-(티오펜-2-설폰일)-피페리딘-3-카복실산 (2-페닐-프로필)-아마이드,
1-(티오펜-2-설폰일)-피페리딘-3-카복실산 (4-3급-뷰틸-사이클로헥실)-아마이드,
1-(티오펜-2-설폰일)-피페리딘-3-카복실산 사이클로헥실메틸-아마이드,
1-(티오펜-2-설폰일)-피페리딘-3-카복실산 사이클로헥실아마이드,
1-(티오펜-2-설폰일)-피페리딘-3-카복실산 사이클로펜틸아마이드,
1-(티오펜-2-설폰일)-피페리딘-3-카복실산 (1-페닐-에틸)-아마이드,
1-(티오펜-2-설폰일)-피페리딘-3-카복실산 (3-메틸-뷰틸)-아마이드,
1-(티오펜-2-설폰일)-피페리딘-3-카복실산 페네틸-아마이드,
(rac)-1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 (3,5,7-트라이메틸-아다만탄-1-일)-아마이드, 및
(rac)-1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 (3-하이드록시-아다만탄-1-일)-아마이드.
특히 바람직한 화합물은 다음으로 구성되는 군으로부터 선택된 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염이다:
1-벤젠설폰일-피페리딘-3-카복실산 사이클로헥실아마이드,
1-벤젠설폰일-피페리딘-3-카복실산 사이클로헥실메틸-아마이드,
1-벤젠설폰일-피페리딘-3-카복실산 (2-페닐-프로필)-아마이드,
1-(퀴놀린-8-설폰일)-피페리딘-3-카복실산 사이클로헥실아마이드,
1-(퀴놀린-8-설폰일)-피페리딘-3-카복실산 사이클로헥실메틸-아마이드,
1-(3-클로로-2-메틸-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 사이클로프로필메틸-아마이드,
1-(나프탈렌-2-설폰일)-피페리딘-3-카복실산 (3-페닐-프로필)-아마이드,
1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 사이클로펜틸아마이드,
1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 사이클로헥실아마이드,
(3S)-1-(2,4-다이클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 사이클로펜틸아마이드,
(rac)-아제판-1-일-[1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-일]-메탄온,
(rac)-[1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
(3R)-1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 (3-메틸-뷰틸)-아마이드, 및
(3S)-1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 (3-메틸-뷰틸)-아마이드.
화학식 I의 화합물은 개별적으로 바람직하며, 이것의 약학적으로 허용되는 염도 개별적으로 바람직하고, 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 C 원자를 가질 수 있으며, 따라서, 거울상이성질체 혼합물, 부분입체이성질체 혼합물 또는 광학적으로 순수한 화합물로서 존재할 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 작용기에서 유도체화되어 생체 내에서 모 화합물로 다시 전환될 수 있는 유도체를 제공할 수 있는 것으로 이해된다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 신규 화합물은 11β-하이드록시스테로이드 탈수소효소를 억제하는 것으로 밝혀졌다. 그러므로, 이것들은 11β-하이드록시스테로이드 탈수소효소 억제제에 의해 조절되는 질환의 치료 및 예방에 사용될 수 있다. 이러한 질환에는 2형 당뇨병 및 대사 증후군을 포함한다.
그러므로, 본 발명은 또한 상술된 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
마찬가지로, 본 발명은 치료학적 활성 물질로서, 특히 11β-하이드록시스테로이드 탈수소효소 억제제에 의해 조절되는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 치료학적 활성 물질로서, 구체적으로 2형 당뇨병 또는 대사 증후군의 치료 및/또는 예방을 위한 치료학적 활성 물질로서 사용하기 위한 상술된 화합물을 포함한다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 상술된 화합물을 사람 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 11β-하이드록시스테로이드 탈수소효소 억제제에 의해 조절되는 질환의 치료 및/또는 예방 치료, 특히 2형 당뇨병 또는 대사 증후군의 치료 및/또는 예방 치료를 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 11β-하이드록시스테로이드 탈수소효소 억제제에 의해 조절되는 질환의 치료 및/또는 예방 치료, 특히 2형 당뇨병 또는 대사 증후군의 치료 및/또는 예방 치료를 위한 상술된 화합물의 용도를 포함한다.
본 발명은 또한 11β-하이드록시스테로이드 탈수소효소 억제제에 의해 조절되는 질환의 치료 및/또는 예방 치료, 특히 2형 당뇨병 또는 대사 증후군의 치료 및/또는 예방 치료용 약제의 제조를 위한 상술된 화합물의 용도에 관한 것이다.
2형 당뇨병의 예방 및/또는 치료가 바람직한 증상이다.
본 발명에 따른 화합물의 일반적인 합성
본 발명의 화합물은 임의의 통상의 수단에 의해 제조될 수 있다. 이러한 화합물을 합성하기 위한 적당한 방법은 실시예에 제공되어 있다. 일반적으로, 화학 식 I의 화합물은 반응식 1, 반응식 2 또는 반응식 3에 따라 제조될 수 있다(하기 참조). 이러한 반응의 출발물질의 출처가 또한 기술되어 있다.
반응식 1에 따른 본 발명의 화합물의 제조
Figure 112007063631088-pct00012
화학식 1의 화합물은 화학식 2의 니페코트산으로부터 반응식 1에 따라 설폰일화하여 화학식 4의 설폰아마이드를 수득한 후 아마이드 커플링 반응에 의해 화학식 1의 화합물을 수득함으로써 제조될 수 있다. 제 1 반응은 할로겐화 탄화수소(예, 메틸렌 클로라이드) 또는 에터(예, 테트라하이드로퓨란 또는 다이옥세인)와 같은 불활성 용매 또는 에틸 아세테이트와 같은 에스터 용매 중에서 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 설폰일 클로라이드와 반응시킴으로써 실시될 수 있다. 이러한 반응은 유기 염기(예, 트라이에틸아민 또는 다이아이소프로필에틸아민) 또는 무기 염기(예, 수산화 나트륨 또는 탄산 나트륨)의 존재하에서 편리하게 실시된다. 무기 염기가 사용되는 경우, 반응은 물의 추가적인 존재 하에서 실시되는 것이 편리하고, 조용매는 수성 염기에 대해 안정해야 한다. 반응은 약 0° 내지 약 실온의 온도(바람직하게는 약 실온)에서 실시될 수 있다.
부가적으로, 다수의 화학식 4의 아릴-설폰일-니페코트산 유도체는 상업적으 로 입수할 수 있으며, 이들의 일부가 하기 표에 기재되어 있다:
Figure 112007063631088-pct00013
반응식 1에 따른 화학식 4의 카복실산과 화학식 5의 아민과의 커플링은 당해 기술분야의 통상의 숙련가에게 잘 공지된 방법을 사용하여 달성할 수 있다. 예를들면, 화학식 4의 카복실산 또는 이것의 적절한 유도체(예, 활성화된 에스터)와 화학식 5의 아민 또는 이것의 대응하는 산 부가염(예, 하이드로클로라이드염)을 필요에 따라 커플링제(이것들의 많은 보기는 펩타이드 화학에 잘 알려져 있음)의 존재하에서 반응시킴으로써 상기 변환이 실시될 수 있다. 상기 반응은 다이아이소프로필에틸아민과 같은 적절한 염기, O-(벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트와 같은 커플링제의 존재 및 반응 속도를 증가시키는 물질, 예컨대 1-하이드록시벤조트라이아졸 또는 1-하이드록시-7-아자벤조트라이아졸의 임의적인 추가적 존재 하에 염소화 탄화수소(예, 다이클로로메테인) 또는 N,N-다이메틸폼아마이드 또는 N-메틸피롤리딘온과 같은 불활성 용매 중에서 약 0° 내지 약 실온(바람직하게는 약 실온)의 온도 하에 화학식 4의 카복실산을 화학식 5의 아민의 하이드로클로라이드로 처리함으로써 편리하게 실시된다. 다르게는, 상기 반응은 화학식 4의 카복실산을 활성화된 에스터 유도체, 예컨대 N-하이드록시석신이미드 에스터로 전환시킨 후, 이것을 화학식 5의 아민 또는 대응하는 산부가염과 반응시킴으로써 실시될 수 있다. 이러한 반응 절차는 커플링제, 예컨대 N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드의 존재하에 테트라하이드로퓨란과 같은 불활성 용매 중에서 약 0° 내지 약 실온의 온도 하에 화학식 4의 카복실산과 N-하이드록시석신이미드를 반응시킴으로써 실시될 수 있다. 이어서, 염기, 예컨대 유기 염기(예, 트라이에틸아민 또는 다이아이소프로필에틸아민 등)의 존재 하에 N,N'-다이메틸폼아마이드와 같은 적합한 불활성 용매 중에서 약 실온 하에 상기에서 형성된 N-하이드록시석신이미드 에스터를 화학식 5의 아민 또는 대응하는 산부가염으로 처리한다.
반응식 2에 따른 본 발명의 화합물의 제조
Figure 112007063631088-pct00014
또한, 아릴-설폰일 및 아민 기를 분자 내로 결합시키기 위해서, 반응식 1과 다른 반응식 2에 따라 화학식 1의 본 발명의 화합물은 제조할 수 있다. 이러한 공 정에서, 화학식 2의 화합물의 질소는 보호되어 화학식 6의 화합물(여기서, PG는 보호기를 의미하며, 하기에 논의되는 바와 같이 이것의 적절한 많은 보기는 당해 기술분야의 숙련가에게 공지되어 있다)을 제조한다. 이어서, 화학식 6의 화합물은 화학식 7의 아마이드로 전환되고, 이후 보호기는 분할되어 화학식 8의 아민을 형성하고, 이어서 상기 화합물은 화학식 3의 설폰일 클로라이드와 반응하여 화학식 1의 화합물을 제조한다. 반응식 2는 화학식 5의 수지-결합된 아민을 사용하여 고상에서 R1 및 R2 중 하나가 수소인 본 발명의 화합물을 제조할 수 있는 가능성을 제공한다는 것을 당해 기술분야의 숙련가들은 잘 알고 있을 것이다.
많은 보호기 PG는 유기 합성 분야의 숙련가들에게 공지되어 있다. 예를들면, 수 개의 적합한 보호기가 "유기 합성에서의 보호기(Protective Group in Organic Synthesis)"[Greene, T. W. and Wuts, P. G. M., 2nd Edition, John Wiley & Sons, N. Y. 1991]에 열거되어 있다. 바람직한 보호기는 본 발명의 화합물을 제조하는데 사용되는 반응 조건에 부합되는 기이다. 이러한 보호기의 보기로서 3급-뷰톡시카본일(Boc), 벤질옥시카본일(Cbz), 및 9-플루오렌일메톡시카본일 (Fmoc)을 들 수 있다.
화학식 6의 중간체 보기 중 일부는 하기 표에 기재된 바와 같이 상업적으로 입수할 수 있다. 화학식 6의 중간체의 추가적인 보기도 하기 문단에서 기술되는 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure 112007063631088-pct00015
화학식 6의 중간체는, 유기 염기(예, 트라이에틸아민) 또는 무기 염기(예, 수산화 나트륨, 탄산 나트륨 또는 칼륨, 또는 탄산 수소 나트륨)의 존재 하에서 물 또는 다이옥세인 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 불활성 용매 또는 물과 아세톤의 혼합물, 물과 다이옥세인의 혼합물 또는 물과 테트라하이드로퓨란의 혼합물과 같은 불활성 용매의 혼합물 중에서 화학식 2의 화합물을 다이-3급-뷰틸 다이카본에이트, 2-(3급-뷰톡시카본일옥시이미노)-2-페닐아세토나이트릴, 벤질 클로로폼에이트, 9-플루오렌일메틸 펜타플루오로페닐 카본에이트, N-(9-플루오렌일메톡시카본일옥시)석신이미드 등과 같은 알콕시카본일화제와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 반응은 약 0° 내지 약 실온(바람직하게는 약 실온)의 온도에서 실시되는 것이 편리하다. PG가 Fmoc(9-플루오렌일메톡시카본일)인 화학식 6의 화합물의 경우에서와 같이 화학식 6의 중간체가 염기성 조건에서 안정하지 않는 경우, 이것을 제조하고자 하는 시도 동안 이러한 중간체가 강한 염기성 조건에 노출되지 않도록 주의하여야 한다. 예를들면 NR1R2 잔기에 존재하는 작용기가 화학식 7의 화합물의 화학식 8로의 화합물의 전환시의 보호기 제거를 실행하는데 사용된 조건에 부합되도록 목 적으로 하는 화학식 1의 화합물의 성질에 따라 보호기를 선택하는 것을 당해 기술 분야의 숙련가들은 분명히 알 것이다. 탈보호의 상보적 방법에 따라 보호기 PG에 대한 여러 다른 선택이 존재하기 때문에 반응식 2에 따라 본 발명의 임의 화합물을 합성하기 위해 보호기를 선택하는데는 별다른 어려움이 없다.
반응식 2에 따른 화학식 6의 카복실산과 화학식 5의 아민과의 커플링은 당해 기술분야의 통상의 숙련가에게 잘 공지된 방법을 사용하여 달성할 수 있다. 예를들면, 화학식 6의 카복실산 또는 이것의 적절한 유도체(예, 활성화된 에스터)와 화학식 5의 아민 또는 이것의 대응하는 산 부가염(예, 하이드로클로라이드염)을 필요에 따라 커플링제(이것들의 많은 보기는 펩타이드 화학에 잘 알려져 있음)의 존재하에서 반응시킴으로써 상기 변환이 실시될 수 있다. 상기 반응은 다이아이소프로필에틸아민과 같은 적절한 염기, O-(벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트와 같은 커플링제의 존재 및 반응 속도를 증가시키는 물질, 예컨대 1-하이드록시벤조트라이아졸 또는 1-하이드록시-7-아자벤조트라이아졸의 임의적인 부가적 존재하에 염소화 탄화수소(예, 다이클로로메테인) 또는 N,N-다이메틸폼아마이드 또는 N-메틸피롤리딘온과 같은 불활성 용매 중에서 약 0° 내지 약 실온(바람직하게는 약 실온)의 온도 하에 화학식 6의 카복실산을 화학식 5의 아민의 하이드로클로라이드로 처리함으로써 편리하게 실시된다. 다르게는, 상기 반응은 화학식 6의 카복실산을 활성화된 에스터 유도체, 예컨대 N-하이드록시석신이미드 에스터로 전환시킨 후, 이것을 화학식 5의 아민 또는 대응하는 산부가염과 반응시킴으로써 실시될 수 있다. 이러한 반응 절차는 커플링제, 예컨대 N,N'-다이사 이클로헥실카보다이이미드의 존재하에 테트라하이드로퓨란과 같은 불활성 용매 중에서 약 0° 내지 약 실온의 온도 하에 화학식 6의 카복실산과 N-하이드록시석신이미드를 반응시킴으로써 실시될 수 있다. 이어서, 염기, 예컨대 유기 염기(예, 트라이에틸아민 또는 다이아이소프로필에틸아민 등)의 존재 하에 N,N'-다이메틸폼아마이드와 같은 적합한 불활성 용매 중에서 약 실온 하에 상기에서 형성된 N-하이드록시석신이미드 에스터를 화학식 5의 아민 또는 대응하는 산부가염으로 처리한다.
화학식 7의 화합물의 화학식 8의 아민으로의 전환에서 보호기의 제거는 합성 화학 및 펩타이드 화학 기술에 잘 공지되고, 보호기 PG의 성질에 따른 절차에 따라 실시된다. 적합한 절차의 많은 보기는 "유기 합성에서의 보호기(Protective Group in Organic Synthesis)"[Greene, T. W. and Wuts, P. G. M., 2nd Edition, John Wiley & Sons, N. Y. 1991]에 열거되어 있다. 예를들면, 보호기가 Fmoc(9-플루오렌일메톡시카본일)인 경우, 상기 기는 약 실온 하에 불활성 용매, 예컨대 N,N-다이메틸폼아마이드 또는 다이클로로메테인 중에서 화학식 7의 화합물을 유기 염기(예, 피페리딘, 모폴린, 또는 에탄올아민)로 처리함으로써 편리하게 제거될 수 있다. 보호기가 벤질옥시카본일(Cbz)인 경우, 상기 기는 예를들면 불활성 용매(예, 에탄올과 같은 알콜)의 존재하에 약 실온 및 대기압 하에서 또는 필요에 따라 승압(예, 50PSI의 수소)에서 탄소상 팔라듐 또는 팔라듐 블랙과 같은 귀금속 촉매의 존재 하에 수소반응과 같은 수소분해반응 조건 하에서 제거될 수 있다. 추가적인 보기로서, 보호기가 3급-뷰톡시카본일(Boc)인 경우, 상기 기는 불활성 용매 중에서 화학식 7의 화합물을 산(유기 또는 무기)으로 처리함으로써 제거될 수 있다. 예를들 면, Boc기는 약 실온의 다이클로로메테인 중에서 트라이플루오로아세트산으로 화학식 7의 화합물을 처리함으로써 제거될 수 있거나, 또는 약 실온에서 알콜성 용매(예, 메탄올 또는 에탄올) 또는 에터(예, 다이옥세인) 또는 에틸 아세테이트 중에서 염산으로 화학식 7의 화합물을 처리함으로써 제거될 수 있다.
화학식 8의 화합물은 화학식 3의 설폰일화제로 설폰일화 함으로써 본 발명의 화학식 1의 화합물로 편리하게 전환된다. 상기 반응은 할로겐화 탄화수소(예, 메틸렌 클로라이드) 또는 에터(예, 테트라하이드로퓨란 또는 다이옥세인)와 같은 불활성 용매 또는 에틸 아세테이트와 같은 에스터 용매 중에서 화학식 8의 화합물을 화학식 3의 설폰일 클로라이드와 반응시킴으로써 실시될 수 있다. 이러한 반응은 유기 염기(예, 트라이에틸아민 또는 다이아이소프로필에틸아민) 또는 무기 염기(예, 수산화 나트륨 또는 탄산 나트륨)의 존재하에서 편리하게 실시된다. 무기 염기가 사용되는 경우, 반응은 물의 추가적인 존재 하에서 실시되는 것이 편리하고, 조용매는 수성 염기에 대해 안정해야 한다. 반응은 약 0° 내지 약 실온의 온도(바람직하게는 약 실온)에서 실시될 수 있다. 많은 화학식 3의 설폰일 클로라이드는 상업적으로 입수할 수 있거나 또는 상기에서 논의된 여러 다른 공정에 따라 합성할 수 있다.
화학식 5의 수지-결합된 아민이 사용되는 경우, 화학식 1의 수지-결합된 화합물을 본 발명의 화합물로 전환시키기 위해 추가적인 단계가 필요하다; 즉, 본 발명의 화합물은 수지로부터 분할되어야 한다. 이것은, 임의 종래의 조건(이러한 조건 중 많은 것은 고상 유기 합성 분야의 숙련가에게 공지되어 있으며, 이러한 조건 은 고체 지지체에 생성물을 부착시키는 링커(linker)의 성질에 좌우될 것이다)을 사용하여 실시될 수 있다. 예를들면, FMBP 수지가 사용되는 경우, 실온에서 다이클로로메테인과 같은 불활성 용매 중에서 유기산(바람직하게는 트라이플루오로아세트산)으로 화학식 1의 수지-결합된 화합물을 처리함으로써 편리하게 분할할 수 있다.
반응식 3에 따른 본 발명의 화합물의 제조
Figure 112007063631088-pct00016
본 발명의 화학식 1의 화합물은 절차 상에 두 개의 부가적인 단계인 보호 단계 및 탈보호 단계가 있다는 점에서 반응식 1과는 다른, 반응식 3에 따라 제조될 수 있다. 이러한 공정에서, 화학식 2의 카복실기가 보호되어 R3이 보호기(이것들의 적절한 많은 보기는 하기에서 논의되는 바와 같이 당해 기술분야의 숙련가에게 공지되어 있다)인 화학식 9의 화합물을 제조한다. 이어서, 화학식 9의 화합물은 화학식 10의 설폰아마이드로 전환되고, 이후 보호기는 분할되어 화학식 4의 카복실산을 형성하고, 이어서 상기 화합물은 화학식 5의 아민과 커플링되어 화학식 1의 화 합물을 제조한다. 반응식 3은 중합체 지지된 R3 기를 사용하여 고상에서 설폰일화 반응(화학식 9의 화합물의 화학식 10의 화합물로의 전환)을 실시할 수 있는 가능성을 제공한다는 것을 당해 기술분야의 숙련가들은 잘 알고 있을 것이다.
많은 보호기 R3은 유기 합성 분야의 숙련가들에게는 공지되어 있다. 예를들면, 수 개의 적합한 보호기가 "유기 합성에서의 보호기(Protective Group in Organic Synthesis)"[Greene, T. W. and Wuts, P. G. M., 2nd Edition, John Wiley & Sons, N. Y. 1991]에 열거되어 있다. 바람직한 보호기는 본 발명의 화합물을 제조하는데 사용되는 반응 조건에 부합되는 기이다. 이러한 보호기의 보기는 저급 알킬 직쇄 또는 분지된 에스터(예, 메톡시(R3 = OCH3), 에톡시(R3 = OCH2CH3), 또는 3급-뷰톡시(R3 = OC(CH3)3) 에스터), 또는 벤질 에스터(R3 = OCH2C6H5), 또는 고상 합성에 사용된 수지(예, 왕 수지(Wang resin) 또는 링크 수지(Rink resin))이며, 이것들은 임의 통상의 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를들면, 이것들은 화학식 2의 대응하는 카복실산으로부터 임의 에스터 반응(이러한 반응 중 많은 것은 당해 기술분야의 통상의 숙련가에게 잘 공지되어 있음)에 의해 편리하게 제조될 수 있다. 예를들면, R3이 메톡시인 화학식 9의 화합물은 화학식 2의 화합물로부터 다이아조메테인의 에터성 용액으로 처리함으로써 제조될 수 있다. 이러한 반응은 에터(예, 다이에틸 에터 또는 테트라하이드로퓨란) 또는 알콜(예, 메탄올)과 같은 불활성 용매 중의 0° 내지 약 실온(바람직하게는 약 0°)의 온도에서 실시되는 것이 편리하 다. R3이 왕 수지인 경우, 화학식 9의 화합물은 커플링제(예, 다이아이소프로필카보다이이미드)의 존재 및 촉매량의 N,N-다이메틸아미노피리딘(DMAP)의 존재 하에 N,N-다이메틸폼아마이드와 같은 불활성 용매 중의 실온에서 화학식 2의 화합물로 수지를 처리함으로써 편리하게 제조된다.
설폰일화 반응은 할로겐화 탄화수소(예, 메틸렌 클로라이드) 또는 에터(예, 테트라하이드로퓨란 또는 다이옥세인)와 같은 불활성 용매 또는 에틸 아세테이트와 같은 에스터 용매 중에서 화학식 9의 화합물을 화학식 3의 설폰일 클로라이드와 반응시킴으로써 실시될 수 있다. 이러한 반응은 유기 염기(예, 트라이에틸아민 또는 다이아이소프로필에틸아민) 또는 무기 염기(예, 수산화 나트륨 또는 탄산 나트륨)의 존재 하에서 편리하게 실시된다. 무기 염기가 사용되는 경우, 반응은 물의 추가적인 존재 하에서 실시되는 것이 편리하고, 조용매 및 보호기는 수성 염기에 대해 안정해야 한다. 반응은 약 0° 내지 약 실온의 온도(바람직하게는 약 실온)에서 실시될 수 있다. 많은 화학식 3의 설폰일 클로라이드는 상업적으로 입수할 수 있거나 또는 상기에서 논의된 여러 다른 공정에 따라 합성할 수 있다.
화학식 10의 화합물로부터 보호기를 제거하여 화학식 4의 카복실산을 제조하기 위해, 임의 편리한 수단이 사용될 수 있다. 예를들면, R3이 분지되지 않은 저급 알콕시기(예, 메톡시)를 나타내는 경우, 상기 반응은 테트라하이드로퓨란, 메탄올 및 물의 혼합물과 같은 적절한 용매 중에서 수산화 알칼리 금속, 예컨대 수산화 칼륨, 수산화 나트륨 또는 수산화 리튬(바람직하게는 수산화 리튬)으로 화학식 10의 화합물을 처리함으로써 실시될 수 있다. 상기 반응은 약 0° 내지 약 실온(바람직하게는 약 실온)의 온도에서 실시되는 것이 편리하다. R3이 왕 수지 또는 링크 수지를 나타내는 경우, 약 실온에서 다이클로로메테인 중의 트라이플루오로아세트산을 사용하여 분할할 수 있다.
반응식 3에 따라 화학식 4의 카복실산과 화학식 5의 아민을 커플링시켜 본 발명의 화학식 1의 화합물을 제조하는 것은, 상술된 바와 같이 당해 기술분야의 통상의 숙련가에게 잘 공지된 방법을 사용하여 달성할 수 있다. 예를들면, 화학식 4의 카복실산 또는 이것의 적절한 유도체(예, 활성화된 에스터)와 화학식 5의 아민 또는 이것의 대응하는 산 부가염(예, 하이드로클로라이드염)을 필요에 따라 커플링제(이것들의 많은 보기는 펩타이드 화학에 잘 알려져 있음)의 존재하에서 반응시킴으로써 상기 변환이 실시될 수 있다. 상기 반응은 다이아이소프로필에틸아민과 같은 적절한 염기, O-(벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트와 같은 커플링제의 존재 및 반응 속도를 증가시키는 물질, 예컨대 1-하이드록시벤조트라이아졸 또는 1-하이드록시-7-아자벤조트라이아졸의 임의적인 부가적 존재 하에 염소화 탄화수소(예, 다이클로로메테인) 또는 N,N-다이메틸폼아마이드 또는 N-메틸피롤리딘온과 같은 불활성 용매 중에서 약 0° 내지 약 실온(바람직하게는 약 실온)의 온도 하에 화학식 4의 카복실산을 화학식 5의 아민의 하이드로클로라이드로 처리함으로써 편리하게 실시된다. 다르게는, 상기 반응은 화학식 4의 카복실산을 활성화된 에스터 유도체, 예컨대 N-하이드록시석신이미드 에스터로 전환시킨 후, 이것을 화학식 5의 아민 또는 대응하는 산부가염과 반응시킴으로써 실시될 수 있다. 이러한 반응 절차는 커플링제, 예컨대 N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드의 존재하에 테트라하이드로퓨란과 같은 불활성 용매 중에서 약 0° 내지 약 실온의 온도 하에 화학식 4의 카복실산과 N-하이드록시석신이미드를 반응시킴으로써 실시될 수 있다. 이어서, 염기, 예컨대 유기 염기(예, 트라이에틸아민 또는 다이아이소프로필에틸아민 등)의 존재 하에 N,N'-다이메틸폼아마이드와 같은 적합한 불활성 용매 중에서 약 실온 하에 상기에서 형성된 N-하이드록시석신이미드 에스터를 화학식 5의 아민 또는 대응하는 산부가염으로 처리한다.
화학식 2의 라세믹 또는 광학적으로 활성인 니페코트산의 출처
라세믹 니페코트산은 위스콘신주 밀워키 소재의 알드리치 케미칼 컴패니 인코포레이티드; 오레곤주 포트랜드 소재의 TCI 아메리카(TCI America); 및 영국 랭카셔 소재의 랭카스터 신테시스 리미티드(Lancaster Synthesis Ltd)와 같은 공급처로부터 상업적으로 입수할 수 있다. 광학적으로 활성인 니페코트산을 또한 상업적으로 입수할 수 있다. 예를들면 (R)-(-)-니페코트산 및 (S)-(+)-니페코트산 둘 다는 하기 공급처로부터 입수할 수 있다:
■ 위스콘신주 밀워키 소재의 알드리치 케미칼 컴패니 인코포레이티드
■ 뉴햄프셔주 더블린 소재의 디지털 스페셜티 케미칼스
■ 일본 도쿄 소재의 TCI 져팬(TCI Japan)
■ 일본 도쿄 소재의 야마카와 케미칼 인더스트리 코 리미티드(Yamakawa Chemical Industry Co., Ltd).
또한, 니페코트산의 개별적인 거울상이성질체는 키랄 크로마토그래피(문헌[J. S. Valsborg and C. Foged, J. Labelled Compd. Radiopharm. 1997 , 39, 401]참조) 또는 레졸류션(resolution)에 의해 제조될 수 있다. 하기 출판물은 (R)-(-)-니페코트산 및 (S)-(+)-니페코트산 또는 이것들의 산부가염의 레졸류션에 의한 제조방법을 기술하고 있다:
■ M. Akkerman et al. Recueil Trav . Chim . Pays - Bas 1951 , 70, 899
■ P. Magnus and L. S. Thurston J. Org. Chem. 1991 , 56, 1166
■ X. Zheng et al. Chirality 1995 , 7, 90
■ S. Schleich and G. Helmchen, Eur. J. Org. Chem. 1999 , 2515
■ Chung, Y. J. et al. J. Am. Chem. Soc. 2000 , 122, 3995
■ 겔맨(S. H. Gellman) 및 후크(B. R. Huck)의 미국특허 제 6,710,186 호
■ 모어(E. D. Moher) 등의 국제특허공개 제 2002068391 호
■ K. A. Ismail and S. C. Bergmaier, Eur. J. Med. Chem. 2002 , 37, 469
화학식 3의 설폰일 클로라이드 출처
화학식 3의 설폰일 클로라이드는 구매하거나 또는 하기 요약되어 있는 바와 같이 유기 합성 분야에서 잘 공지된 다양한 다른 합성 과정 중 하나를 사용하여 제조할 수 있다. 설폰일 클로라이드의 합성 방법들은 종종 서로 보완적이며, 아릴 고리 시스템에서 많은 상이한 치환반응 패턴으로 설폰일 클로라이드를 제조할 수 있다.
100개 이상의 화학식 3의 설폰일 클로라이드는 알드리치 케미칼 컴패니 인코 포레이티드(위스콘신주 밀워키 소재), 랭카스터 신테시스 리미티드(영국 랭카셔 소재), TCI 아메리카(오레곤주 포트랜드 소재) 및 메이브리지 피엘시(영국 콘월 틴타켈 소재)와 같은 공급처로부터 상업적으로 입수할 수 있다. 설명을 위해, 상업적으로 입수할 수 있는 다수의 설폰일 클로라이드가 하기 표에 기재되어 있다. 많은 다른 보기는 어베일어블 케미칼스 다이렉토리(Available Chemicals Directory)(MDL 인포메이션 시스템스(Information Systems); 캘리포니아주 샌 린드로 소재) 또는 싸이화인더(SciFinder)(화학 초록 서비스(Chemical Abstracts Service); 오하이오주 콜럼버스 소재)를 조사함으로써 찾을 수 있다.
Figure 112007063631088-pct00017
화학식 3의 설폰일 클로라이드는 하기 반응식 4에 개략적으로 기재된 반응과 같이, 유기 합성 분야에 잘 공지된 반응에 의해 제조될 수 있다:
Figure 112007063631088-pct00018
예를들면, 화학식 3의 설폰일 클로라이드는 반응식 4에 도시된 바와 같이 화학식 11의 설폰산으로부터 제조될 수 있다. 화학식 11의 아릴설폰산 또는 이것의 염의 염소화는 촉매량의 N,N-다이메틸폼아마이드의 임의적인 부가적 존재 하에서 염소화제의 반응성에 따라 약 0° 내지 약 80°의 온도에서 상기 산 또는 염을 티오닐 클로라이드 또는 포스포러스 옥시클로라이드 또는 5염화 인과 같은 염소화제로 처리함으로써 편리하게 달성될 수 있다. 이러한 반응의 많은 보기가 하기 표에 열거된 것과 같은 문헌에 공지되어 있다:
Figure 112007063631088-pct00019
Figure 112007063631088-pct00020
화학식 3의 설폰일 클로라이드는 반응식 5에 도시된 바와 같이 화학식 12의 방향족 화합물의 친핵성 방향족 치환반응에 의해 제조될 수 있다. 당해 기술 분야의 평균적인 숙련가에게 공지된 바와 같이, 이러한 공정은 예를들면 설폰일 기의 도입 자리의 오르쏘 또는 파라 위치의 벤젠 고리에 오르쏘/파라 지향 치환체가 존재하는 것과 같이 특정 치환 패턴을 갖는 아릴설폰일 클로라이드의 제조에 적합하다. 이러한 반응은 용매의 부재 하에서 클로로설폰산으로 화학식 12의 방향족 화합물을 처리한 후, 상기 혼합물을 약 70° 내지 약 100°의 온도에서 가열함으로써 편리하게 실시한다. 이러한 반응의 많은 보기는 하기 표에 명시된 것과 같은 문헌에 공지되어 있다:
Figure 112007063631088-pct00021
Figure 112007063631088-pct00022
화학식 3의 설폰일 클로라이드는 화학식 13의 아닐린으로부터 반응식 6에 도시된 다이아조화/설폰일화 반응 절차에 의해 제조될 수 있다. 다이아조화 반응은 10° 미만(바람직하게는 약 0°)의 온도에서 염산 또는 황산과 같은 무기산의 존재하에 수성 용액 중의 화학식 13의 아닐린 또는 이것의 산부가염(예, 하이드로클로라이드염)을 아질산 나트륨과 같은 아질산 알칼리 금속 염을 사용하여 처리함으로써 편리하게 실시된다. 이러한 방식으로 수득된 다이아조늄 염은 유기 합성 분야에서 공지된 여러 시약 및 조건을 사용하여 설폰일 클로라이드로 직접적으로 전환될 수 있다. 적합한 시약의 보기에는 호간(P. J. Hogan)(미국특허 제 6,531,605 호)에 따른 아세트산/물 중의 이산화 황 및 염화 구리(I) 또는 염화 구리(II) 또는 물 중의 티오닐 클로라이드 및 염화 구리(I) 및 염화 구리(II)를 포함한다. 예를들면, 설폰일화 반응은, 약 0°의 온도에서 빙초산과 같은 적합한 불활성 용매 중에서 상술된 바에 제조된 다이아조늄 염 용액을 이산화 황 및 염화 구리(II)의 혼합물에 첨가함으로써 실시될 수 있다. 이러한 반응의 많은 보기가 하기 표에 열거된 것과 같은 문헌에 공지되어 있다.
Figure 112007063631088-pct00023
Figure 112007063631088-pct00024
화학식 3의 설폰일 클로라이드는 또한 화학식 14의 아릴 벤질 설피드로부터 반응식 7에 도시된 산화성 염소화 반응에 의해 제조될 수 있다. 상기 반응은 약 실온에서 아세트산 및 물의 혼합물과 같은 적합한 용매 중에서 화학식 14의 아릴 벤질 설피드의 용액 또는 현탁액 중으로 염소 가스를 버블링(bubbling)시킴으로써 편리하게 실시된다.
Figure 112007063631088-pct00025
Figure 112007063631088-pct00026
화학식 3의 설폰일 클로라이드는 반응식 8에 도시된 바와 같이 화학식 15의 아릴 브로마이드로부터 메탈-할로겐 교환 반응 후 유기금속 중간체를 이산화 황과 반응시켜 아릴설폰에이트 염을 수득한 후, 설퓨릴 클로라이드와 반응시켜 아릴설폰 일 클로라이드를 수득함으로써 제조될 수 있다. 상기 반응은 저온(예를들면 약 -78°)의 온도에서 테트라하이드로퓨란(THF) 또는 다이에틸 에터와 같은 적합한 불활성 용매 중에서 테트라메틸에틸렌다이아민(TMEDA)의 임의적 부가 존재하에 n-뷰틸 리튬 또는 바람직하게는 2급-뷰틸 리튬과 같은 유기금속 시약으로 아릴 브로마이드를 처리하여 아릴리튬 중간체를 수득함으로써 실시될 수 있다. 이어서, 이것은 단리없이 다시 저온, 예를들면 약 -78° 내지 약 -60°의 온도에서 이산화 황 및 용매(예, 다이에틸 에터)의 혼합물과 반응할 수 있다. 이어서, 형성된 아릴설폰에이트 염은 다시 중간체의 단리없이 약 0°의 온도에서 설퓨릴 클로라이드로의 처리에 의해 아릴설폰일 클로라이드로 전환될 수 있다. 이러한 반응의 많은 보기는 하기 표에 명시된 것과 같은 문헌에 공지되어 있다:
Figure 112007063631088-pct00027
Figure 112007063631088-pct00028
화학식 3의 설폰일 클로라이드는, 반응식 9에 도시된 바와 같이 화학식 16의 아릴 티올로부터 염소를 사용하는 산화에 의해 제조될 수 있다. 예를들면, 상기 반응은 약 0°의 온도에서 빙초산과 같은 불활성 용매 중에서 염소의 용액으로 화학식 16의 아릴 티올을 처리함으로써 실시될 수 있다. 예를들면, 4-(1H-테트라졸-1-일)페닐]설폰일 클로라이드는 공지된 티오페놀 4-(1H-테트라졸-1-일)-벤젠티올로부터 상기 절차를 사용하여 제조될 수 있다(큐랜(W.V. Curran) 등의 미국특허 제 3,932,440 호). 이러한 반응의 수 개의 보기가 하기 표에 열거된 것과 같은 문헌에 공지되어 있다:
Figure 112007063631088-pct00029
Figure 112007063631088-pct00030
화학식 3의 설폰일 클로라이드는 화학식 17의 페놀로부터 반응식 10에 요약된 반응 절차를 통해 제조될 수 있다. 화학식 17의 페놀은 염기의 존재 하에 불활성 용매 중에서 N,N'-다이알킬티오카바모일 클로라이드와의 반응에 의해 화학식 18의 O-아릴-N,N'-다이알킬티오카바메이트로 전환될 수 있다. 화학식 18의 형성된 O-아릴-N,N'-다이알킬티오카바메이트는 약 250°와 같은 고온에서 용매 부재 하의 가열에 의해 화학식 19의 S-아릴-N,N'-다이알킬티오카바메이트로 재배열될 수 있다. 이어서, 화학식 19의 S-아릴-N,N'-다이알킬티오카바메이트는 약 0°의 온도에 서 폼산 및 물의 혼합물과 같은 적합한 불활성 용매 중에서 염소를 사용하여 산화시킴으로써 화학식 3의 설폰일 클로라이드로 전환될 수 있다. 설폰일 클로라이드의 제조를 위한 상기 공정의 사용의 보기는 문헌[V. Percec et al. J. Org. Chem. 2001 , 66, 2104]에서 볼 수 있다.
화학식 5의 아민의 출처
화학식 5의 아민은 구매할 수 있거나, 하기 요약된 바와 같이 유기 합성 분야에 잘 공지된 여러 상이한 합성 절차 중 하나를 사용하여 제조할 수 있다.
수 천의 화학식 5의 아민은 알드리치 케미칼 컴패니 인코포레이티드(위스콘신주 밀워키 소재), 랭카스터 신테시스 리미티드(영국 랭카셔 소재), TCI 아메리카(오레곤주 포트랜드 소재) 및 메이브리지 피엘시(영국 콘월 틴타켈 소재)와 같은 공급처로부터 상업적으로 입수할 수 있다. 아민의 다른 보기는 어베일어블 케미칼스 다이렉토리(Available Chemicals Directory)(MDL 인포메이션 시스템스; 캘리포니아주 샌 린드로 소재) 또는 싸이화인더(SciFinder)(화학 초록 서비스; 오하이오주 콜럼버스 소재)에서 찾을 수 있다.
화학식 5의 아민은 "포괄적 유기 변환: 작용기 제조 편람(Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations)"[R. C. Larock, VCH Publishers, Inc., N. Y. 1989, pages 385-438] 및 "고급 유기 화학(Advanced Organic Chemistry)" [J. March, 3rd Edition, Wiley Interscience, NY, 1985]에 요약된 것과 같이 유기 합성 분야에 잘 공지된 반응에 의해 제조될 수 있다.
R2가 아민이 부착된 수지를 나타내는 화학식 5의 수지-결합된 아민은 고상 유기 합성 기술 분야의 평균적인 숙련가에게 알려진 반응에 의해 제조될 수 있다. 예를들면 R2가 FMPB 수지인 화학식 5의 아민은 반응식 11에 따라 실온에서 할로겐화 탄화수소(예, 1,2-다이클로로에테인)와 같은 불활성 용매 중에서 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드와 같은 환원제의 존재하에서 화학식 20의 FMPB 수지를 화학식 21의 1급 아민으로 처리함으로써 제조될 수 있다:
Figure 112007063631088-pct00031
공지된 방법에 의해 제조될 수 있는 아민의 몇몇 보기는 하기 표에 기재되어 있다:
Figure 112007063631088-pct00032
또한, 일련의 아미노메틸피라졸은, 하기 표에 명시된 바와 같이 상업적으로 입수할 수 있는 피라졸-카복스알데하이드로부터 출발하여 보치(Borch)등(문헌[R. F. Borch et al. J. Am . Chem . Soc . 1971 , 93, 2897])에 의해 기술된 환원성 아미노 절차를 사용하여 제조할 수 있다:
Figure 112007063631088-pct00033
아다만탄아민의 일반 합성
R1이 수소이고, R2가 비치환 또는 치환된 아다만탄인 화학식 5의 아민은 상업적으로 입수할 수 있거나, 당해 기술 분야의 평균적인 숙련가에게 잘 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 상업적으로 입수할 수 있는 아다만탄-1-일-아민의 보 기가 하기 표에 명시되어 있다:
Figure 112007063631088-pct00034
상업적으로 입수할 수 없는, R1이 수소이고 R2가 비치환 또는 치환된 아다만탄인 화학식 5의 아민은 문헌에 공지된 다수의 상이한 반응을 사용하여 제조할 수 있다. 예를들면, 2-아다만탄아민 유도체는 대응하는 아다만탄-2-온으로부터 케톤의 옥심으로의 전환 및 아민으로의 환원에 의해 제조될 수 있다. 이러한 반응은 문헌[K. Banert et al. Chem . Ber . 1986 , 129, 3826-3841]에 기술된 절차를 사용하여 실시될 수 있다. 2-아다만탄아민은, 문헌[D. Lenoir et al. J. Org . Chem . 1971 , 36, 1821-1826]에 기술된 바와 같이 4-알킬-4-프로토아다만탄올로부터 황산의 존재 하에서 아세토나이트릴과 리터(Ritter) 반응시켜 아세트아마이드를 수득한 후 가수분해하여 2-아다만탄아민을 수득함으로써 제조할 수 있다.
아다만탄아민은, 대응하는 1-아다만탄-카복스아마이드로부터 호프만( Hoffmann) 재배열 또는 유사한 반응을 사용하여 제조할 수 있다. 이러한 반응을 실시하기 위한 여러 조건이 당해 기술에 공지되어 있으며, 1-아다만탄아민의 제조를 위해 상기 반응의 사용을 기술하고 있는 다수의 출판물이 있다. 이러한 것 중에는 는 문헌[R. M. Moriarty et al. Synth . Commun . 1988 , 18, 1179] 및 문헌[G. Loudon et al. J. Org . Chem . 1984 , 49, 4272-4276]에 기재된 고가의 요오드-매개 호프만 재배열, 및 문헌[G. L. Anderson et al. Synth. Commun. 1988, 18, 1967]에 기록된 하이포클로라이트-매개 반응이 있다. 1-아다만탄아민은 또한 대응하는 1-아다만탄올로부터 출발하는 리터 반응을 사용하고, 산성 조건 하에서 클로로-아세토나이트릴로 처리한 후 아마이드의 가수분해에 의해 제조될 수 있다. 이러한 공정을 사용하는 1-아다만탄아민의 제조는 지겐손스(A. Jirgensons) 등에 의해 문헌[Synthesis 2000 , 1709-1712]에 기술되어 있다. 다르게는, 1-아다만탄아민은, 대응하는 1-브로모-아다만탄으로부터 리터-유사 반응 후 가수분해 반응(문헌[K. Gerzon et al. J. Med . Chem . 1963 , 6, 160-763] 또는 문헌[O. Cervinka et al. Collect. Czech Chem. Commun. 1974 , 39, 1592-1588] 참조), 또는 1-브로모-아다만 탄과 아세트아마이드와의 반응 후 가수분해 반응(문헌[K. Gerzon et al. J. Med . Chem. 1967 , 10, 603-606] 참조)을 사용하여 제조할 수 있다. 1-브로모-아다만탄은 브롬/트라이페닐포스핀을 사용하는 하이드록시-아다만탄의 브롬화에 의해, 또는 브롬을 사용하는 아다만탄으로부터 용이하게 얻을 수 있다([J. G. Henkel et al. J. Med . Chem . 1982 , 25, 51-56] 참조). 1-아다만탄아민은 대응하는 1-아다만탄올로부터 산성 조건하에서의 하이드록시 기의 아지드로의 치환 반응 후 아지드의 환원 반응에 의해 또한 제조할 수 있다(문헌[T. Sasaki et al. J. Org . Chem . 1977 , 42, 3741-3743] 참조).
본 발명의 방법의 실시에서, 본 발명의 임의 화합물, 또는 본 발명의 임의 화합물의 조합물 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염의 유효량은 당해 기술에 공지된 허용가능한 통상의 임의 방법을 통하여 단독으로 또는 조합하여 투여된다. 따라서, 상기 화합물 또는 조성물은 구강(예, 설강)적으로, 설하적으로, 비경구(예, 근육내, 정맥내, 또는 피하)적으로, 직장(예, 좌제 또는 세척액)적으로, 경피(예, 피부 전기천공)적으로 또는 흡입(예, 에어로졸)에 의해, 그리고 정제 또는 현탁액을 비롯한 고체, 액체 또는 기체 투약형 형태로 투여될 수 있다. 연속 치료법을 갖는 단일 단위 투약형 또는 단일 투여 치료법으로 임의적으로 투여가 실시될 수 있다. 치료 조성물은 또한 파모산과 같은 친지염과 결합한 오일 유화액 또는 분산액 형태, 또는 피하 또는 근육내 투여용의 생분해 서방성 조성물 형태일 수 있다.
본 발명의 조성물의 제조를 위한 유용한 약학 담체는 고체, 액체 또는 기체 일 수 있으며, 따라서 상기 조성물은 정제, 환제, 캡슐, 좌제, 분말, 장용 코팅 또는 다른 보호 제형(예, 이온 교환 수지 상에 결합 또는 지방-단백질 소낭 중의 포장), 서방성 제형, 용액, 현탁액, 에릭시르, 에어로졸 등의 형태일 수 있다. 담체는 석유, 동물, 식물 또는 합성 유래 오일을 포함하는 다양한 오일, 예컨대 땅콩유, 대두유, 광유, 참기름 등으로부터 선택될 수 있다. 물, 염수, 수성 덱스트로스, 및 글라이콜이 바람직한 액체 담체, 특히(혈액과 등장성인 경우) 주사용의 액체 담체이다. 예를들면, 정맥내 투여를 위한 제형은 고체 활성 성분을 물에 용해하여 수성 용액을 제조하고 용액을 무균성으로 함으로써 제조된 활성 성분의 무균 수용액을 포함한다. 적합한 약학 부형제는 전분, 셀룰로즈, 활석, 글루코스, 락토즈, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 초크, 실리카, 스테아르산 마그네슘, 스테테아르산 나트륨, 글라이세롤 모노스테아레이트, 염화 나트륨, 무수 탈지유, 글라이세롤, 프로필렌 글라이콜, 물, 에탄올 등을 포함한다. 상기 조성물은 보존제, 안정제, 습윤 또는 유화제, 삼투압 조절용 염, 완충제 등과 같은 통상의 약학 첨가제로 처리될 수 있다. 적합한 약학적 담체 및 이들의 제형은 마틴(E. W. Martin)에 의해 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences]에 기술되어 있다. 어떠한 경우이든, 이러한 조성물은 수용자에게 적당한 투여를 위한 적당한 투약형을 제조하기 위해 적당한 담체와 함께 유효량의 활성 화합물을 함유할 것이다.
본 발명의 화합물의 투여는 다수 요소, 예컨대 투여 방식, 환자의 나이 및 체중, 및 치료될 환자의 상태에 좌우되며, 궁극적으로는 주치의 또는 수의사에 의해 결정될 것이다. 주치의 또는 수의사에 의해 결정되는 활성 화합물의 이러한 양 을 본원 및 청구범위에서 "유효량"으로서 지칭한다. 예를들면, 본 발명의 화합물의 투여량은 전형적으로 1일당 약 10 내지 약 1000mg의 범위이다.
단지 예시적인 의도를 가진 것으로 본 발명의 범위를 한정하지 않는 하기 실시예에 의해 본 발명이 추가적으로 기술될 것이다.
제 I 부: 바람직한 중간체
실험에 대한 설명에서 특별하게 지시되지 않는 한, 표에 열거된 판매자로부터 하기 시약을 입수하였다.
Figure 112007063631088-pct00035
Figure 112007063631088-pct00036
Figure 112007063631088-pct00037
중간체 A1: (3R)-1-(2- 클로로 - 벤젠설폰일 )-피페리딘-3- 카복실산
Figure 112007063631088-pct00038
단계 1: (3R)-1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 에틸 에스터
클로로벤젠설폰일 클로라이드(0.25㎖, 1.8mmol)를 아르곤 하에 다이클로로메테인(5㎖) 중의 (R)-(+)-니페코트산 에틸 에스터(위스콘신주 밀워키 소재의 알드리치 케미칼 컴패니 인코포레이티드로부터 입수; 250mg, 1.6mmol) 및 트라이에틸아민(0.5㎖, 3.6mmol)의 용액에 첨가하였다. 부가 분획의 다이클로로메테인(10㎖)을 첨가하고, 용액을 실온에서 5일 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 세척하고 수층을 다이클로로메테인으로 다시 추출하였다. 조합된 유기 층을 80% 포화 염수로 세척하고 건조(황산 마그네슘)시키고, 여과시킨 후, 증발시켜 (3R)-1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 에틸 에스터(561mg)를 무색 점성 오일로서 수득하고, 이것을 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다. NMR로부터, 소량의 다이클로로메테인과 함께 바라는 생성물이 존재한다는 것을 알 수 있었다.
단계 2: (3R)-1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산
1M 수성 수산화 리튬 용액(3.5㎖)을 테트라하이드로퓨란(10㎖) 중의 (3R)-1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 에틸 에스터(단계 1로부터; 560mg)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 후, 용매를 증발시키고, 잔유물을 물로 희석하고, 용액을 pH 1로 산성화시켰다. 용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출한 후, 조합된 유기 층을 80% 포화 염수로 세척하고, 건조(황산 마그네슘)시키고, 여과시키고 증발시켜 (3R)-1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산(450mg, 92%)을 무색 반고체로서 수득하였다.
중간체 A2: (3S)-1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산
Figure 112007063631088-pct00039
(3S)-1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산을, 2-클로로벤젠설폰일 클로라이드 및 (S)-(+)-니페코트산 에틸 에스터(위스콘신주 밀워키 소재의 알드리치 케미칼 컴패니 인코포레이티드로부터 입수; 166mg, 1.1mmol)로부터 중간체 A1의 제조에서 기술된 절차를 사용하여 제조하였다.
중간체 A3: (rac)-1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산
Figure 112007063631088-pct00040
(rac)-1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산을, 2-클로로벤젠설폰일 클로라이드 및 (rac)-니페코트산 에틸 에스터로부터 중간체 A1의 제조에서 기술된 절차를 사용하여 제조하였다.
중간체 A4: (3R)-1-(4-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산
Figure 112007063631088-pct00041
(3R)-1-(4-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산을, 4-클로로벤젠설폰일 클로라이드 및 (R)-(+)-니페코트산 에틸 에스터(위스콘신주 밀워키 소재의 알드리치 케미칼 컴패니 인코포레이티드로부터 입수)로부터 중간체 A1의 제조에서 기술된 절차를 사용하여 제조하였다.
중간체 A5: (3S)-1-(2,4- 다이클로로 - 벤젠설폰일 )-피페리딘-3- 카복실산
Figure 112007063631088-pct00042
(3S)-1-(2,4-다이클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산을, 2,4-다이클로로벤젠설폰일 클로라이드 및 (S)-(-)-니페코트산 에틸 에스터(위스콘신주 밀워키 소재의 알드리치 케미칼 컴패니 인코포레이티드로부터 입수)로부터 중간체 A1의 제 조에서 기술된 절차를 사용하여 제조하였다.
중간체 A6: (3S)-1-(4- 클로로 - 벤젠설폰일 )-피페리딘-3- 카복실산
Figure 112007063631088-pct00043
(3S)-1-(4-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산을, 4-클로로벤젠설폰일 클로라이드 및 (S)-(-)-니페코트산 에틸 에스터(위스콘신주 밀워키 소재의 알드리치 케미칼 컴패니 인코포레이티드로부터 입수)로부터 중간체 A1의 제조에서 기술된 절차를 사용하여 제조하였다.
중간체 A7: (3R)-1-(티오펜-2- 설폰일 -피페리딘-3- 카복실산
Figure 112007063631088-pct00044
(3R)-1-(티오펜-2-설폰일)-피페리딘-3-카복실산을, 티오펜-2-설폰일 클로라이드 및 (R)-(+)-니페코트산 에틸 에스터(위스콘신주 밀워키 소재의 알드리치 케미칼 컴패니 인코포레이티드로부터 입수; 166mg, 1.1mmol)로부터 중간체 A1의 제조에 기술된 절차를 사용하여 제조하되, 다음과 같은 변경이 실시되었다. 다른 병으로 부터의 제 2 당량의 티오펜-2-설폰일 클로라이드 및 제 2 당량의 트라이에틸아민을 반응 혼합물에 첨가하였으며, 이는 상기 설폰일 클로라이드가 가수분해되었음이 NMR에 의해 측정되었기 때문이다.
중간체 A8: (3S)-1-(티오펜-2- 설폰일 )-피페리딘-3- 카복실산
Figure 112007063631088-pct00045
(3S)-1-(티오펜-2-설폰일)-피페리딘-3-카복실산을, 티오펜-2-설폰일 클로라이드 및 (S)-(+)-니페코트산 에틸 에스터(위스콘신주 밀워키 소재의 알드리치 케미칼 컴패니 인코포레이티드로부터 입수; 166mg, 1.1mmol)로부터 중간체 A1의 제조에 기술된 절차를 사용하여 제조하되, 다음과 같은 변경이 실시되었다. 다른 병으로부터의 제 2 당량의 티오펜-2-설폰일 클로라이드 및 제 2 당량의 트라이에틸아민을 반응 혼합물에 첨가하였으며, 이는 상기 설폰일 클로라이드가 가수분해되었음이 NMR에 의해 측정되었기 때문이다.
중간체 B1: 2- 메틸 - 사이클로펜틸아민 하이드로클로라이드
Figure 112007063631088-pct00046
단계 1: 2-메틸사이클로펜탄온 옥심
에탄올(150㎖) 중의 2-메틸사이클로펜탄온(11㎖, 100mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(17.76g, 250mmol), 및 트라이에틸아민(42.5㎖, 300mmol)의 용액을 환류 하에 밤새 가열시켰다. 용매를 증발시키고, 잔유물을 물로 희석시키고, pH 1로 산성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 조합된 유기 층을 물 및 염수로 세척한 후, 건조(황산 마그네슘)시키고, 여과시키고 증발시켜 2-메틸사이클로펜탄온 옥심(10g, 88%)을 담황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 2-메틸-사이클로펜틸아민 하이드로클로라이드
5°에서 아세틸 클로라이드(2㎖)를 에탄올(100㎖)에 첨가한 후, 냉각 배스를 제거하고, 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시켜 에탄올성 HCl 용액을 제조하였다. 2-메틸사이클로펜탄온 옥심(단계 1로부터, 550mg)을 10% 탄소상 팔라듐(두 스푼)과 함께 상기 용액에 첨가하였다. 혼합물을 대기압에서 밤새 수소화시킨 후, 셀라이트(Celite)를 통해 여과시켰다. 셀라이트를 에탄올로 잘 세척하고, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 에틸 아세테이트로 재결정하여 2-메틸-사이클로펜틸아민 하이드로클로라이드를 갈색 고체로서 수득하였다(330mg, 50%).
제 II 부: 바람직한 화합물의 제조
실시예 1: (3S)-1-(2- 클로로 - 벤젠설폰일 )-피페리딘-3- 카복실산 (3- 메틸 - 뷰틸 )- 아마이드
Figure 112007063631088-pct00047
아이소아밀아민(0.12㎖, 1.0mmol)을 다이클로로메테인(10㎖) 중의 (3S)-1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산(중간체 A1; 248mg, 0.8mmol), 1-하이드록시벤조트라이아졸 수화물(146mg, 1.1mmol), N,N-다이메틸아미노피리딘(202mg, 1.7mmol), 및 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(205mg, 1.1mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 5일 동안 교반시킨 후, 다이클로로메테인으로 희석시키고, 1M HCl(20㎖) 및 염수(30㎖)로 차례로 세척하고, 건조(황산 마그네슘)시킨 후, 여과시키고 증발시켰다. 조질의 생성물을 Isco Sg1OOc RS-40 칼럼을 사용하고 15 내지 50% 에틸 아세테이트/헥세인로 용리시켜 정제하여 (3S)-1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 (3-메틸-뷰틸)-아마이드(192mg, 64%)를 백색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(ES) MH+ = 373.
실시예 2: (3R)-1-(2- 클로로 - 벤젠설폰일 )-피페리딘-3- 카복실산 (3- 메틸 - 뷰틸 )- 아마이드
Figure 112007063631088-pct00048
(3R)-1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 (3-메틸-뷰틸)-아마이드를, (3R)-1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산(중간체 A2) 및 아이소아밀아민으로부터 실시예 1의 제조에 기술된 절차를 사용하여 제조하였다. 백색 고체. 수율: 74%. 질량 스펙트럼(ES) MH+ = 373.
실시예 3: ( rac )-[1-(2- 클로로 - 벤젠설폰일 )-피페리딘-3-일]-(4- 하이드록시 -피페리딘-1-일)- 메탄온
Figure 112007063631088-pct00049
(3R)-1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 (3-메틸-뷰틸)-아마이드를, (rac)-1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산(중간체 A3) 및 4-하이드록시피페리딘으로부터 실시예 1의 제조에 기술된 절차를 사용하여 제조하였다. 백색 고체. 수율: 67%. 질량 스펙트럼(ES) MH+ = 387.
실시예 4: (3R)-1-(티오펜-2- 설폰일 )-피페리딘-3- 카복실산 사이클로펜틸아마이드
Figure 112007063631088-pct00050
(3R)-1-(티오펜-2-설폰일)-피페리딘-3-카복실산 사이클로펜틸아마이드를, (3R)-1-(티오펜-2-설폰일)-피페리딘-3-카복실산(중간체 A7) 및 사이클로펜틸아민으로부터 실시예 1의 제조에 기술된 절차를 사용하여 제조하였다. 회백색 고체. 수율: 73%. 질량 스펙트럼(ES) MH+ = 343.
실시예 5: (3S)-1-(티오펜-2- 설폰일 )-피페리딘-3- 카복실산 사이클로펜틸아마이드
Figure 112007063631088-pct00051
(3S)-1-(티오펜-2-설폰일)-피페리딘-3-카복실산 사이클로펜틸아마이드를, (3S)-1-(티오펜-2-설폰일)-피페리딘-3-카복실산(중간체 A8) 및 사이클로펜틸아민으로부터 실시예 1의 제조에 기술된 절차를 사용하여 제조하였다. 회백색 고체. 수율: 73%. 질량 스펙트럼(ES) MH+ = 343.
실시예 6: (3R)-1-(4- 클로로 - 벤젠설폰일 )-피페리딘-3- 카복실산 사이클로펜틸아마이 드
Figure 112007063631088-pct00052
(3R)-1-(4-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 사이클로펜틸아마이드를, (3R)-1-(4-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산(중간체 A4) 및 사이클로펜틸아민으로부터 실시예 1의 제조에 기술된 절차를 사용하여 제조하였다. 백색 고체. 수율: 80%. 질량 스펙트럼(ES) MH+ = 371.
실시예 7: (3S)-1-(4- 클로로 - 벤젠설폰일 )-피페리딘-3- 카복실산 사이클로펜틸아마이드
Figure 112007063631088-pct00053
(3S)-1-(4-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 사이클로펜틸아마이드를, (3S)-1-(4-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산(중간체 A4) 및 사이클로펜틸아민으로부터 실시예 1의 제조에 기술된 절차를 사용하여 제조하였다. 백색 고체. 수율: 69%. 질량 스펙트럼(ES) MH+ = 371.
실시예 8: ( rac )-[1-(2- 클로로 - 벤젠설폰일 )-피페리딘-3-일]-( 옥타하이드로 -퀴놀린-1-일)- 메탄온
Figure 112007063631088-pct00054
(rac)-[1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온을, (rac)-1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산(중간체 A3) 및 데카하이드로퀴놀린으로부터 실시예 1의 제조에 기술된 절차를 사용하여 제조하였다. 백색 고체. 수율: 87%. 질량 스펙트럼(ES) MH+ = 425.
실시예 9: (rac)-아제판-1-일-[1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-일]-메탄온
Figure 112007063631088-pct00055
(rac)-아제판-1-일-[1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-일]-메탄온을, (rac)-1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산(중간체 A3) 및 헥사메틸렌이민으로부터 실시예 1의 제조에 기술된 절차를 사용하여 제조하였다. 백색 고체. 수율: 65%. 질량 스펙트럼(ES) MH+ = 385.
실시예 10: ( rac )-[1-(2- 클로로 - 벤젠설폰일 )-피페리딘-3-일]-(4- 메틸 -피페리딘-1-일)- 메탄온
Figure 112007063631088-pct00056
(rac)-[1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-일]-(4-메틸-피페리딘-1-일)-메탄온을, (rac)-1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산(중간체 A3) 및 4-메틸피페리딘으로부터 실시예 1의 제조에 기술된 절차를 사용하여 제조하였다. 백색 고체. 수율: 77%. 질량 스펙트럼(ES) MH+ = 385.
실시예 11: ( rac )-[1-(2- 클로로 - 벤젠설폰일 )-피페리딘-3-일]-(4,4- 다이메틸- 피페리딘-1-일)- 메탄온
Figure 112007063631088-pct00057
(rac)-[1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-일]-(4,4-다이메틸-피페리딘-1-일)-메탄온을, (rac)-1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산(중간체 A3) 및 4,4-다이메틸피페리딘(리튬 알루미늄 하이드라이드를 사용하여 3,3-다이메틸-글루 타르이미드의 환원에 의해 제조됨; 문헌[D. Hoch and P. Karrer He1v. Chim. Acta 1954, 37, 397] 참조)으로부터 실시예 1의 제조에 기술된 절차를 사용하여 제조하였다. 백색 고체. 수율: 82%. 질량 스펙트럼(ES) MH+ = 399.
실시예 12: (3S)-1-(2,4- 다이클로로 - 벤젠설폰일 )-피페리딘-3- 카복실산 사이클로펜 틸아마이드
Figure 112007063631088-pct00058
(3S)-1-(2,4-다이클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 사이클로펜틸아마이드를, (3S)-1-(2,4-다이클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산(중간체 A5) 및 사이클로펜틸아민으로부터 실시예 1의 제조에 기술된 절차를 사용하여 제조하였다. 백색 고체. 수율: 60%. 질량 스펙트럼(ES) MH+ = 405.
실시예 13: (3S)-1-(2- 클로로 - 벤젠설폰일 )-피페리딘-3- 카복실산 아다만탄 -1- 일아마 이드
Figure 112007063631088-pct00059
(3S)-1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 아다만탄-1-일아마이드를, (3S)-1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산(중간체 A2) 및 1-아다만탄아민으로부터 실시예 1의 제조에 기술된 절차를 사용하여 제조하였다. 백색 고체. 수율: 86%. 질량 스펙트럼(ES) MH+ = 437.
실시예 14: (3S)-(7- 아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵트 -7-일)-[1-(2- 클로로 -벤젠설폰일)-피페리딘-3-일]- 메탄온
Figure 112007063631088-pct00060
(3S)-(7-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-7-일)-[1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-일]-메탄온을, (3S)-1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산(중간체 A2) 및 7-아자-바이사이클로[2.2.1]헵테인 하이드로클로라이드(뉴저지주 어잉 소재의 티거 사이언티픽 인코포레이티드(Tyger Scientific Inc.))로부터 실시예 1의 제조에 기술된 절차를 사용하여 제조하였다. 백색 고체. 수율: 76%. 질량 스펙트럼(ES) MH+ = 383.
실시예 15: (3S)-[1-(2- 클로로 - 벤젠설폰일 )-피페리딘-3-일]-( 옥타하이드로 -퀴놀린-2-일)- 메탄온
Figure 112007063631088-pct00061
(3S)-[1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-2-일)-메탄온을, (3S)-1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산(중간체 A2) 및 데카하이드로아이소퀴놀린으로부터 실시예 1의 제조에 기술된 절차를 사용하여 제조하였다. 백색 고체. 수율: 84%. 질량 스펙트럼(ES) MH+ = 425.
실시예 16: (3S)-(4 aR ,8 aS )- rel -[1-(2- 클로로 - 벤젠설폰일 )-피페리딘-3-일]-( 옥타하이드로 -퀴놀린-2-일)- 메탄온
Figure 112007063631088-pct00062
(3S)-(4aR,8aS)-rel-[1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-2-일)-메탄온을, (3S)-1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산(중간체 A2) 및 라세믹-트란스-데카하이드로아이소퀴놀린(오레곤주 포트랜드 소재의 TCI 아메리카)으로부터 실시예 1의 제조에 기술된 절차를 사용하여 제조하였다. 백색 고체. 수율: 90%. 질량 스펙트럼(ES) MH+ = 425.
실시예 17: ( rac )-[1-(2- 클로로 - 벤젠설폰일 )-피페리딘-3-일]- 모폴린 -4-일- 메탄온
Figure 112007063631088-pct00063
(rac)-[1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-일]-모폴린-4-일-메탄온을, (rac)-1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산(중간체 A2) 및 모폴린으로부터 실시예 1의 제조에 기술된 절차를 사용하여 제조하였다. 백색 거품. 수율: 56%. 질량 스펙트럼(ES) MH+ = 373.
실시예 18: (3S)-([1-(2- 클로로 - 벤젠설폰일 )-피페리딘-3-일]-[( 시스 )-1,3,3a,4,7,7a-헥사하이드로- 아이소인돌 -2-일]- 메탄온
Figure 112007063631088-pct00064
(3S)-([1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-일]-[(시스)-1,3,3a,4,7,7a-헥사하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온을, (3S)-1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산(중간체 A2) 및 시스-2,3,3a,4,7,7a-헥사하이드로-1H-아이소인돌(문헌[R. D. Otzenberger et al. J.Org. Chem. 1974 , 39, 319]에 기재된 절차에 따라 제조됨)로부터 실시예 1의 제조에 기술된 절차를 사용하여 제조하였다. 담황색 반고체. 수율: 41%. 질량 스펙트럼(ES) MH+ = 409.
실시예 19: (3S)-1-(2- 클로로 - 벤젠설폰일 )-피페리딘-3- 카복실산 (2- 메틸 - 사이클로 펜틸)- 아마이드
Figure 112007063631088-pct00065
(3S)-1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 (2-메틸-사이클로펜틸)-아마이드를, (3S)-1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산(중간체 A2) 및 2-메틸-사이클로펜틸아민 하이드로클로라이드(중간체 Bl)로부터 실시예 1의 제조에 기술된 절차를 사용하여 제조하였다. 옅은 백색 고체. 수율: 35%. 질량 스펙트럼(ES) MH+ = 385.
실시예 20 내지 201: 고상 합성을 사용하는 본 발명의 화합물의 제조
일반 절차
Figure 112007063631088-pct00066
단계 1: FMPB 수지 상의 아민의 충전
FMPB 수지(캘리포니아주 샌디에고 소재의 칼바이오켐-보바바이오켐 코포레이션(Calbiochem-NovaBiochern Corp.); 4-(4-폼일-3-메톡시페녹시)뷰티릴 AM 수지, 50-100 메시, 0.98mmol/g 충전)를 IRORI 미니칸스(MiniKans)(캘리포니아 샌디에고 소재의 디스커버리 파트너스 인터내셔날(Discovery Partners International); 캔당 85mg의 수지)에 충전시켰다. 상기 아민과 반응하는 미니칸스들을 하나의 반응 용기에서 함께 조합시키고, 1,2-다이클로로에테인, 소디움 트라이아세톡시보로하이드라이드(7 당량), 및 적당한 아민(7 당량)의 혼합물에 현탁시키고, 실온에서 밤새 반응시켰다. 반응 용액을 각 반응 용기로부터 배출시킨 후, 미니칸스를 메탄올로 2회, 그리고 10%(v/v)의 트라이에틸아민/다이클로로메테인으로 1회 세척하였다. 이 단계에서 다른 반응 용기(즉, 다른 아민과 반응된)로부터의 모든 미니칸스들을 함께 조합하고, DMF(1회), 메탄올(1회), 및 다이클로로메테인(1회)으로 세척하고, 이어서 DMF(2회), 메탄올(2회), 및 다이클로로메테인(2회)로 연속하여 세척하였다. 미니칸스들을 진공에서 밤새 건조시켰다.
단계 2: 수지- 결합된 아민과 Fmoc - 니페코트산과의 커플링
앞선 단계로부터의 미니칸스를 다이클로로메테인 및 DMF의 50/50 혼합물에 현탁시키고, N-Fmoc 니페코트산(일리노이주 우드 데일 소재의 켐-임펙스 인터내셔널 인코포레이티드(Chem-Impex International, Inc.); 7 당량), 브로모트라이스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBroP; 캘리포니아주 샌디에고 소재의 칼바이오켐-보바바이오켐 코포레이션; 7 당량) 또는 O-벤조트라이아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-유로늄-헥사플루오로-포스페이트(HBTU; 메사츄세츠주 와드 힐 소재의 알파 아에사; 7 당량), 및 다이아이소프로필에틸아민(7 당량)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 반응을 실시하였다. 반응 용액을 반응 용기로부터 배출시킨 후, 상술된 바와 같이 미니칸스를 세척하고 건조시켰다.
단계 3: 캡핑 ( capping ) 절차
미니칸스를 아세트산 무수물(3 당량) 및 다이아이소프로필에틸아민(6 당량)의 DMF 용액에 현탁시키고, 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 2시간 후, 캡핑 용액을 배출시키고, 상술된 바와 같이 미니칸스를 세척하고 건조시켰다.
단계 4: Fmoc 보호기의 제거
미니칸스를 20%(v/v) 피페리딘/DMF 용액에 현탁시키고, 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 2시간 후, 반응 용액을 배출시키고, 상술된 바와 같이 미니칸스를 세척하고 건조시켰다.
단계 5: 설폰일화
설폰일화 반응을 위해 IRORI 분류기에서 미니칸스를 분류하였다. 상기 설폰 일 클로라이드와 반응하는 미니칸스들을 하나의 반응 용기에서 함께 조합시키고, 1,2-다이클로로메테인에 현탁시켰다. 이어서, 적당한 설폰일 클로라이드(7 당량) 및 다이아이소프로필에틸아민(7 당량)을 첨가한 후, 실온에서 밤새 반응시켰다. 반응 용액을 각 반응 용기로부터 배출시킨 후, 미니칸스를 각각의 개별 반응 용기에서 다이클로로메테인으로 세척하였다. 이 단계에서 다른 반응 용기(즉, 다른 설폰일 클로라이드와 반응된)로부터의 모든 미니칸스들을 함께 조합하고, 상술된 바에 따라 세척하였다. 미니칸스를 진공에서 밤새 건조시켰다.
단계 6: 고체 지지체로부터 생성물의 분할
분할을 위해 IRORI 분류기 상에서 미니칸스를 분류하였다. 최종 생성물을 다음과 같이 IRORI 분할대(cleavage station)에서 고체 지지체로부터 분할하였다: TFA/다이클로로메테인(50/50, v/v; 3㎖)을 각 웰(well)에 첨가하였다. 3시간 후, 상기 용액을 배출시켜 수거한 후, 미니칸스를 함유한 각 웰을 다이클로로메테인(3㎖)으로 20분 동안 세정하였다. 분할 단계로부터의 용액과 세정물을 조합시킨 후, 조합된 용액을 제내백(Genevac) 상에서 건조 시까지 증발시켰다. 생성물을 LC-MS에 의해 분석하였다. 85% 미만의 순도를 갖는 화합물을 다음과 같이 정제하였다:
HT 정제에 대한 설명
샘플들을 메탄올, ACN 및 DMSO의 혼합물에 용해시키고, 다음의 기구를 사용하여 정제하였다: 사이엑스(Sciex) 150 EX 질량 분석기, 길슨(Gilson) 215 수취기, 시마다쯔(Shimadzu) 제조용 HPLC 시스템, 립(Leap) 자동주입기. 양 이온 검출에서 의 TFA 완충액 LC/MS을 사용하여 모든 화합물을 정제하였다: 용매(A) 0.05% TFA/H2O (B) 0.035% TFA/ACN, 10분간의 적절한 선형 구배 모드, C-18 칼럼, 2.0 X 10 cm, 20㎖/분의 용리 및 질량 지향 수취.
고상 합성에 의해 하기 지시된 아민 및 설폰일 클로라이드를 사용하여 하기 화합물들을 제조하였다:
Figure 112007063631088-pct00067
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Figure 112007063631088-pct00085
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Figure 112007063631088-pct00090
Figure 112007063631088-pct00091
Figure 112007063631088-pct00092
Figure 112007063631088-pct00093
Figure 112007063631088-pct00094
Figure 112007063631088-pct00095
Figure 112007063631088-pct00096
Figure 112007063631088-pct00097
Figure 112007063631088-pct00098
Figure 112007063631088-pct00099
Figure 112007063631088-pct00100
Figure 112007063631088-pct00101
실시예 202: ( rac )-1-(2- 클로로 - 벤젠설폰일 )-피페리딘-3- 카복실산 (3,5,7- 트라이메틸 - 아다만탄 -1-일)- 아마이드
Figure 112007063631088-pct00102
3,5,7-트라이메틸-1-아다만탄아민(문헌[J. G. Henkel and J. T. Hane J. Med. Chem. 1982, 25, 51-56]에 기재된 절차에 따라 제조될 수 있음)(약 1.0 당량)을 다이클로로메테인(약 10㎖/당량) 중의 (rac)-1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘 -3-카복실산(중간체 A1; 약 0.8 당량), 1-하이드록시벤조트라이아졸 수화물(1.1 당량), N,N-다이메틸아미노피리딘(약 1.7 당량), 및 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(약 1.1 당량)의 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 24시간 동안 교반시킨 후, 다이클로로메테인으로 희석시키고 1M HCl 및 염수로 차례로 세척하고 건조(황산 마그네슘)시킨 후, 여과시키고 증발시켰다. 조질의 생성물을 에틸 아세테이트/헥세인으로 용리시키는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (rac)-1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산(3,5,7-트라이메틸-아다만탄-1-일)-아마이드를 수득하였다.
실시예 203: ( rac )-1-(2- 클로로 - 벤젠설폰일 )-피페리딘-3- 카복실산 (3- 하이드록시 -아다만탄-1-일)- 아마이드
Figure 112007063631088-pct00103
아미노-1-아다만탄올(위스콘신주 밀워키 소재의 알드리치 케미칼 컴패니 인코포레이티드)(약 1.0 당량)을 다이클로로메테인(약 10㎖/당량) 중의 (rac)-1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산(중간체 Al; 약 0.8 당량), 1-하이드록시벤조트라이아졸 수화물(1.1 당량), N,N-다이메틸아미노피리딘(약 1.7 당량), 및 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(약 1.1 당량)의 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 24시간 동안 교반시킨 후, 다이클로로메테인 으로 희석시키고, 1M HCl 및 염수로 차례로 세척하고 건조(황산 마그네슘)시킨 후, 여과시키고 증발시켰다. 조질의 생성물을 에틸 아세테이트/헥세인으로 용리시키는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (rac)-1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 (3-하이드록시-아다만탄-1-일)-아마이드를 수득하였다.
실시예 204: 시험관 내에서의 본 발명의 화합물의 시험
본 발명의 화합물에 의한 11β-HSD1의 시험관내 억제는 하기 시험에 의해 증명되었다:
정제된 사람의 HSD1을 50mM Tris-HCl, 100mM NaCl, 0.1mg/㎖ BSA, 0.02% 루브롤(Lubrol), 20mM MgCl2, 10mM 글루코스 6-포스페이트, 0.4mM NADPH, 60U/㎖ 글루코스 6-포스페이트 탈수소효소 중에서 1.5㎍/㎖(효소 용액)의 농도로 희석하였다. DMSO 중의 코르티손(Cortisone)(100μM)을 50mM Tris-HCl, 100mM NaCl(기질 용액)을 사용하여 1μM으로 희석하였다. DMSO 중의 시험 화합물(40μM)을 DMSO에서 연속하여 3배로 희석하고, 추가적으로 기질 용액에서 20배로 희석하였다. 효소 용액(10㎕/웰)을 384웰 마이크로적정판에 첨가한 후 희석된 화합물 용액(10㎕/웰)을 첨가하고, 잘 혼합하였다. 이어서, 샘플을 37℃에서 30분 동안 배양시켰다. 이어서, 28mM EDTA, 100nM 바이오틴-코르티졸, 50mM Tris-HCl, 100mM NaCl 중의 EDTA/바이오틴-코르티졸 용액(10㎕/웰)을 첨가한 후, 50mM Tris-HCl, 100mM NaCl, 0.1mg/㎖ BSA 중의 5㎕/웰의 항-코르티졸 항체(3.2㎍/㎖)를 첨가하고, 용액을 30분 동안 37°에서 배양시켰다. 50mM Tris-HCl, 100mM NaCl, 0.1mg/㎖ BSA 중의 5㎕/ 웰의 Eu-공액화 항-마우스 IgG(16nM) 및 APC-공액화 스트렙타비딘(160nM)을 첨가하고 용액을 2시간 동안 실온에서 배양시켰다. 벡터 5 판독기(월락; Wallac) 상의 시간-분해 형광을 판독함으로써 신호를 정량화하였다.
다양한 농도에서 시약에 의한 HSD1 활성의 억제율을 하기 수학식 1에 의해 계산하였다:
Figure 112007063631088-pct00104
상기 식에서,
Fs는 시약을 포함하는 샘플의 형광 신호이며,
Fb는 HSD1 및 시약의 부재 하에서 형광 신호이며,
Ft는 HSD1의 존재 및 시약의 부재 하에서의 형광의 신호이다.
시험 화합물의 억제 활성은 IC50에 의해 측정되거나, 또는 50% 억제를 제공하는 화합물의 농도에 의해 측정된다. 본 발명의 화합물의 IC50은 바람직하게는 15μM 미만이며, 더욱 바람직하게는 10μM 내지 1nM 이며, 가장 바람직하게는 1μM 내지 1nM이다.
본 발명의 대표적인 화합물에 의한 11β-HSD1의 시험관 내 억제의 결과가 하기 표에 기재되어 있다:
Figure 112007063631088-pct00105
실시예 205: 생체 내에서의 본 발명의 화합물의 시험
본 발명의 화합물에 의한 11β-HSD1의 생체 내 억제는 하기 시험에 의해 증명될 수 있다:
본 발명의 화합물을 물 중의 7.5% 변형 젤라틴에서 배합시키고, 100mg/kg을 마우스(수컷 C57B1/6J, 약 97 일령)의 복강(IP)에 투여하였다. 30분 후, 젤라틴에서 제제화된 코르티손을 1mg/kg으로 피하(s.c.) 주사하였다. 다시 40분 후, 마우스로부터 혈액을 샘플을 채취하여 코르티손, 코르티졸 및 약물 농도에 대한 LC-MS를 사용하여 분석하였다.
억제제에 의한 HSD1 활성의 억제율은 하기 수학식 2에 의해 계산하였다:
Figure 112007063631088-pct00106
상기 식에서,
Cveh는 동물에게 부형제와 함께 투여한 경우 코르티손의 코르티졸로의 전환도이며,
Cinh는 동물에게 억제제와 함께 투여한 경우 코르티손의 코르티졸로의 전환도이며,
전환도 C는 하기 수학식 3에 의해 주어진다:
Figure 112007063631088-pct00107
특정 실시양태의 변경이 이루어질 수 있고, 이것이 첨부된 청구범위 내에 속하기 때문에, 상술된 본 발명의 특정 실시양태로 본 발명이 한정되지 않는다는 것을 이해할 것이다.
실시예 A
하기 성분을 함유한 필름 코팅된 정제를 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure 112007063631088-pct00108
활성 성분을 체질하여 미세결정질 셀룰로즈와 혼합하고, 혼합물을 폴리바이닐피롤리돈 수용액으로 과립화시킨다. 과립을 나트륨 전분 글라이콜레이트 및 스테아르산 마그네슘과 혼합하고 압축하여 각각 120mg 또는 350mg의 핵을 수득한다. 핵을 상기 필름 코팅의 수용액/현탁액으로 칠한다.
실시예 B
하기 성분을 함유하는 캡슐을 통상의 방식으로 제조할 수 있다:
Figure 112007063631088-pct00109
상기 성분들을 체질하고 혼합하여 사이즈 2의 캡슐로 충전시킨다.
실시예 C
주사 용액은 하기 조성을 가질 수 있다:
Figure 112007063631088-pct00110
활성 성분을 폴리에틸렌 글라이콜 400과 주사용 물(일부)의 혼합물에 용해시킨다. 아세트산을 첨가하여 pH를 5.0으로 조정한다. 나머지 물을 첨가하여 부피를 1.0㎖로 조정한다. 용액을 여과하고, 적절한 과잉량을 사용하여 바이알에 충전하고 살균시킨다.
실시예 D
하기 성분을 함유한 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure 112007063631088-pct00111
활성 성분을 다른 성분들의 따뜻한 용융물에 용해시키고, 혼합물을 적절한 크기의 연질 젤라틴 캡슐에 충전시킨다. 충전된 연질 젤라틴 캡슐을 통상의 절차에 따라 처리한다.
실시예 E
하기 성분을 함유하는 사셋을 통상의 방법으로 제조할 수 있다:
Figure 112007063631088-pct00112
활성 성분을 락토즈, 미세결정질 셀룰로즈 및 소디움 카복시메틸 셀룰로즈와 혼합하고, 물에서 폴리바이닐피롤리돈의 혼합물으로 과립화시킨다. 과립을 스테아르산 마그네슘 및 향 첨가제와 혼합하고 사셋에 충전시킨다.

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  40. (3S)-([1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-일]-[(시스)-1,3,3a,4,7,7a-헥사하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온,
    (rac)-[1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-일]-모폴린-4-일-메탄온,
    (3S)-(4aR,8aS)-rel-[1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-2-일)-메탄온,
    (3S)-[1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-2-일)-메탄온,
    (3S)-(7-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-7-일)-[1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-일]-메탄온,
    (3S)-1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 아다만탄-1-일아마이드,
    (rac)-[1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-일]-(4,4-다이메틸-피페리딘-1-일)-메탄온,
    (rac)-[1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-일]-(4-메틸-피페리딘-1-일)-메탄온,
    (rac)-아제판-1-일-[1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-일]-메탄온,
    (rac)-[1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온,
    (rac)-[1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-일]-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-메탄온,
    2-[3-(사이클로헥실메틸-카바모일)-피페리딘-1-설폰일]-벤조산 메틸 에스터,
    1-(2,4-다이클로로-5-메틸-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 [2-(2-메톡시-페닐)-에틸]-아마이드,
    1-(2,4-다이클로로-5-메틸-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 2-메톡시-벤질아마이드,
    1-(2,4-다이클로로-5-메틸-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 사이클로프로필메틸-아마이드,
    1-(2,4-다이클로로-5-메틸-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 [3-(메틸-페닐-아미노)-프로필]-아마이드,
    1-(2,4-다이클로로-5-메틸-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 (2-티오펜-2-일-에틸)-아마이드,
    1-(4-클로로-2,5-다이메틸-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 2-메톡시-벤질아마이드,
    1-(4-클로로-2,5-다이메틸-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 사이클로프로필메틸-아마이드,
    1-(4-클로로-2,5-다이메틸-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 (2-티오펜-2-일-에틸)-아마이드,
    1-(2-클로로-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 (2-티오펜-2-일-에틸)-아마이드,
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    1-(2-클로로-6-메틸-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 [2-(2,3-다이메톡시-페닐)-에틸]-아마이드,
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    1-(2-클로로-6-메틸-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 (2-모폴린-4-일-에틸)-아마이드; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물,
    1-(2-클로로-6-메틸-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 2-메톡시-벤질아마이드,
    1-(2-클로로-6-메틸-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 사이클로프로필메틸-아마이드,
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    1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 인단-1-일아마이드,
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    1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 벤질아마이드,
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    1-(5-플루오로-2-메틸-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 [2-(2-메톡시-페닐)-에틸]-아마이드,
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    1-(4-플루오로-2-메틸-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 2-메톡시-벤질아마이드,
    1-(4-플루오로-2-메틸-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 사이클로프로필메틸-아마이드,
    1-(4-플루오로-2-메틸-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 (2-티오펜-2-일-에틸)-아마이드,
    1-(4-플루오로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 [2-(2-플루오로-페닐)-에틸]-아마이드,
    1-(4-플루오로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 [2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아마이드,
    1-(4-플루오로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 2-메틸-벤질아마이드,
    1-(4-플루오로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 (3-페닐-프로필)-아마이드,
    1-(4-아이소프로필-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 [2-(2-플루오로-페닐)-에틸]-아마이드,
    1-(4-아이소프로필-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 2-메틸-벤질아마이드,
    1-(4-아이소프로필-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 사이클로헥실메틸-아마이드,
    1-(4-메톡시-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 (나프탈렌-1-일메틸)-아마이드,
    1-(4-메톡시-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 사이클로헥실메틸-아마이드,
    1-(4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-설폰일)-피페리딘-3-카복실산 2-메톡시-벤질아마이드; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물,
    1-(4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-설폰일)-피페리딘-3-카복실산 사이클로프로필메틸-아마이드; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물,
    1-(4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-설폰일)-피페리딘-3-카복실산 (2-티오펜-2-일-에틸)-아마이드; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물,
    1-(4-뷰틸-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 [2-(2-플루오로-페닐)-에틸]-아마이드,
    1-(4-뷰틸-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 2-메틸-벤질아마이드,
    1-(4-뷰틸-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 사이클로헥실메틸-아마이드,
    1-(4-뷰틸-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 아이소프로필아마이드,
    1-(4-뷰틸-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 메틸아마이드,
    1-(5-클로로-티오펜-2-설폰일)-피페리딘-3-카복실산 [2-(2-메톡시-페닐)-에틸]-아마이드,
    1-(5-클로로-티오펜-2-설폰일)-피페리딘-3-카복실산 2-메톡시-벤질아마이드,
    1-(5-클로로-티오펜-2-설폰일)-피페리딘-3-카복실산 (2-티오펜-2-일-에틸)-아마이드,
    1-(퀴놀린-8-설폰일)-피페리딘-3-카복실산 인단-1-일아마이드,
    1-(퀴놀린-8-설폰일)-피페리딘-3-카복실산 (나프탈렌-1-일메틸)-아마이드,
    1-(퀴놀린-8-설폰일)-피페리딘-3-카복실산 [2-(2-플루오로-페닐)-에틸]-아마이드,
    1-(퀴놀린-8-설폰일)-피페리딘-3-카복실산 [2-(3-클로로-페닐)-에틸]-아마이드,
    1-(퀴놀린-8-설폰일)-피페리딘-3-카복실산 2-클로로-벤질아마이드,
    1-(퀴놀린-8-설폰일)-피페리딘-3-카복실산 사이클로헥실메틸-아마이드,
    1-(퀴놀린-8-설폰일)-피페리딘-3-카복실산 페네틸-아마이드,
    1-벤젠설폰일-피페리딘-3-카복실산 (1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-아마이드,
    1-벤젠설폰일-피페리딘-3-카복실산 인단-1-일아마이드,
    1-벤젠설폰일-피페리딘-3-카복실산 (나프탈렌-1-일메틸)-아마이드,
    1-벤젠설폰일-피페리딘-3-카복실산 [2-(2-플루오로-페닐)-에틸]-아마이드,
    1-벤젠설폰일-피페리딘-3-카복실산 2-트라이플루오로메틸-벤질아마이드,
    1-벤젠설폰일-피페리딘-3-카복실산 2-클로로-벤질아마이드,
    1-벤젠설폰일-피페리딘-3-카복실산 2-메틸-벤질아마이드,
    1-벤젠설폰일-피페리딘-3-카복실산 (3-페닐-프로필)-아마이드,
    1-벤젠설폰일-피페리딘-3-카복실산 사이클로헥실메틸-아마이드,
    1-(바이페닐-4-설폰일)-피페리딘-3-카복실산 사이클로프로필메틸-아마이드,
    1-(퀴놀린-8-설폰일)-피페리딘-3-카복실산 [3-(메틸-페닐-아미노)-프로필]-아마이드; 트라이플루오로-아세트산과의 화합물,
    1-(퀴놀린-8-설폰일)-피페리딘-3-카복실산 (2-티오펜-2-일-에틸)-아마이드,
    1-(티오펜-2-설폰일)-피페리딘-3-카복실산 (1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-아마이드,
    1-(티오펜-2-설폰일)-피페리딘-3-카복실산 인단-1-일아마이드,
    1-(티오펜-2-설폰일)-피페리딘-3-카복실산 (나프탈렌-1-일메틸)-아마이드,
    1-(티오펜-2-설폰일)-피페리딘-3-카복실산 [2-(2-플루오로-페닐)-에틸]-아마이드,
    1-(티오펜-2-설폰일)-피페리딘-3-카복실산 2-트라이플루오로메틸-벤질아마이드,
    1-(티오펜-2-설폰일)-피페리딘-3-카복실산 2-클로로-벤질아마이드,
    1-(티오펜-2-설폰일)-피페리딘-3-카복실산 2-메톡시-벤질아마이드,
    1-(티오펜-2-설폰일)-피페리딘-3-카복실산 사이클로헥실메틸-아마이드,
    1-(티오펜-2-설폰일)-피페리딘-3-카복실산 페네틸-아마이드,
    (rac)-1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 (3,5,7-트라이메틸-아다만탄-1-일)-아마이드, 및
    (rac)-1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 (3-하이드록시-아다만탄-1-일)-아마이드로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염.
  41. 제 40 항에 있어서,
    1-벤젠설폰일-피페리딘-3-카복실산 사이클로헥실메틸-아마이드,
    1-(퀴놀린-8-설폰일)-피페리딘-3-카복실산 사이클로헥실메틸-아마이드,
    1-(3-클로로-2-메틸-벤젠설폰일)-피페리딘-3-카복실산 사이클로프로필메틸-아마이드,
    (rac)-아제판-1-일-[1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-일]-메탄온, 및
    (rac)-[1-(2-클로로-벤젠설폰일)-피페리딘-3-일]-(옥타하이드로-퀴놀린-1-일)-메탄온으로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염.
  42. 제 40 항 또는 제 41 항에 따른 화합물, 및 약학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 이들 양자 모두를 포함하는, 11β-하이드록시스테로이드 탈수소효소 억제제에 의해 조절되는 질환의 치료 또는 예방 치료를 위한 약학 조성물.
  43. 삭제
  44. 제 40 항 또는 제 41 항에 있어서,
    11β-하이드록시스테로이드 탈수소효소 억제제에 의해 조절되는 질환의 치료 또는 예방을 위한 치료학적 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  45. 삭제
  46. 삭제
  47. 삭제
  48. 삭제
  49. 제 42 항에 있어서,
    2형 당뇨병 또는 대사 증후군의 치료 또는 예방 치료를 위한 약학 조성물.
  50. 삭제
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