CN103702979A - 含亚磺酰亚胺基团的4-芳基-n-苯基-1,3,5-三嗪-2-胺 - Google Patents

含亚磺酰亚胺基团的4-芳基-n-苯基-1,3,5-三嗪-2-胺 Download PDF

Info

Publication number
CN103702979A
CN103702979A CN201280036561.6A CN201280036561A CN103702979A CN 103702979 A CN103702979 A CN 103702979A CN 201280036561 A CN201280036561 A CN 201280036561A CN 103702979 A CN103702979 A CN 103702979A
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
phenyl
triazines
base
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201280036561.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103702979B (zh
Inventor
U·吕金
R·博尔曼
A·肖尔茨
G·西迈斯特
M·J·格诺特
U·伯默
D·科泽蒙德
P·利瑙
G·鲁特尔
C·舒尔茨-法登雷希特
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Bayer Intellectual Property GmbH
Original Assignee
Bayer Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=46085997&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN103702979(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from EP11167317A external-priority patent/EP2527332A1/en
Application filed by Bayer Pharma AG filed Critical Bayer Pharma AG
Publication of CN103702979A publication Critical patent/CN103702979A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103702979B publication Critical patent/CN103702979B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/002—Heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C381/00—Compounds containing carbon and sulfur and having functional groups not covered by groups C07C301/00 - C07C337/00
    • C07C381/10—Compounds containing sulfur atoms doubly-bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/22—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to two ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/42—One nitrogen atom
    • C07D251/44—One nitrogen atom with halogen atoms attached to the two other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Abstract

本发明涉及如本文中所描述和定义的通式(I)或(Ia)的含亚磺酰亚胺基团的4-芳基-N-苯基-1,3,5-三嗪-2-胺，及其制备方法、其在病症的治疗和/或预防中的用途，特别是在过度增殖性病症和/或病毒诱导的感染性疾病和/或心血管疾病的治疗和/或预防中的用途。本发明还涉及可用于制备所述通式(I)或(Ia)的化合物的中间体化合物。

Description

含亚磺酰亚胺基团的4-芳基-N-苯基-1,3,5-三嗪-2-胺
本发明涉及如本文中所描述和定义的通式(I)或(Ia)的含亚磺酰亚胺基团的4-芳基-N-苯基-1,3,5-三嗪-2-胺，及其制备方法、其在病症的治疗和/或预防中的用途，特别是在过度增殖性病症和/或病毒诱导的感染性疾病和/或心血管疾病的治疗和/或预防中的用途。本发明还涉及可用于制备所述通式(I)或(Ia)的化合物的中间体化合物。
细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)蛋白家族由为参与基因转录调节(转录CDK)的细胞分裂周期的关键调节物的成员(细胞周期CDK)以及具有其它功能的成员组成。CDK要求激活与调节性细胞周期蛋白亚基的联系。细胞周期CDK CDK1/细胞周期蛋白B、CDK2/细胞周期蛋白A、CDK2/细胞周期蛋白E、CDK4/细胞周期蛋白D和CDK6/细胞周期蛋白D被顺序地激活，以驱动细胞进入并通过细胞分裂周期。转录CDK CDK9/细胞周期蛋白T和CDK7/细胞周期蛋白H通过羧基末端域(CTD)的磷酸化调节RNA聚合酶II的活性。正转录因子b(P-TEFb)为CDK9和四种细胞周期蛋白配偶子(细胞周期蛋白T1、细胞周期蛋白K、细胞周期蛋白T2a或T2b)之一的异二聚体。
而CDK9(NCBI GenBank Gene ID1025)排它性地参与转录调节，此外CDK7作为CDK-激活激酶(CAK)参与细胞周期调节。
基因通过RNA聚合酶II的转录由在启动子区域的预引发络合物的组装以及CTD的Ser5和Ser7通过CDK7/细胞周期蛋白H的磷酸化而引发。对于大部分的基因，RNA聚合酶II在其沿DNA模板移动20-40个核苷酸后停止mRNA转录。RNA聚合酶II的这种启动子近侧暂停由负向延长因子调节，并且被认为是响应多种刺激调节快速诱导的基因的表达的主要控制机制(Cho等人,Cell Cycle2010,9,1697)。P-TEFb关键性地参与克服RNA聚合酶II的启动子近侧暂停和通过CTD的Ser2的磷酸化以及负向延长因子的磷酸化和失活转为生产延长状态。
P-TEFb自身的活性通过数种机制调节。大约一半的细胞P-TEFb以与7SK核小RNA(7SK snRNA)、La相关蛋白7(LARP7/PIP7S)和六亚甲基双乙酰胺诱导蛋白1/2(HEXIM1/2)的失活络合物的形式存在(He等人,Mol.Cell2008,29,588)。其余的一半P-TEFb以包含布罗莫结构域(bromodomain)蛋白Brd4的活性络合物的形式存在(Yang等人,Mol.Cell2005,19,535)。Brd4通过与乙酰化的组蛋白的相互作用将P-TEFb募集至预备为基因转录的染色质区域。通过可选地与其正调节物和负调节物相互作用，使P-TEFb保持作用平衡：与7SK snRNA络合物结合的P-TEFb表示储库，根据细胞转录和细胞增殖的要求可以由其释放活性P-TEFb(Zhou&Yik,Microbiol.Mol.Biol.Rev.2006,70,646)。此外，P-TEFb的活性通过包括磷酸化/去磷酸化、泛素化和乙酰化的翻译后修饰调节(在Cho等人,Cell Cycle2010,9,1697中综述)。
P-TEFb异二聚体的CDK9激酶活性的活性下调与多种人病理学环境，例如过度增殖性疾病(例如癌症)、病毒诱导的感染性疾病或心血管疾病有关。
癌症被认为是通过增殖和细胞死亡(细胞凋亡)的失衡介导的过度增殖性病症。在多种人肿瘤中发现高水平的抗凋亡Bcl-2-家族蛋白，并且其导致肿瘤细胞的存活延长以及治疗抵抗。已证明P-TEFb激酶活性的抑制降低导致短寿的抗凋亡蛋白(特别是Mcl-1和XIAP)的下降的RNA聚合酶II的转录活性，恢复肿瘤细胞经历细胞凋亡的能力。与转化的肿瘤表型相关的许多其它蛋白(例如Myc、NF-kB应答基因转录物、有丝分裂激酶)为短寿蛋白或由短寿转录物编码，其对于由P-TEFb抑制介导的RNA聚合酶II活性的降低敏感(在Wang&Fischer,Trends Pharmacol.Sci.2008,29,302中综述)。
许多病毒依赖宿主细胞的转录机来转录它们自身的基因组。在HIV-1的情况下，RNA聚合酶II被募集至病毒LTR的启动子区域。病毒转录激活剂(Tat)蛋白与初生的病毒转录物结合，并克服通过P-TEFb的募集发生的启动子近侧RNA聚合酶II暂停，其继而促进了转录延长。此外，Tat蛋白通过代替7SKsnRNA络合物中的P-TEFb抑制蛋白HEXIM1/2来增加活性P-TEFb的部分。近期的数据已证明P-TEFb的激酶活性的抑制足以在对宿主细胞无细胞毒性的激酶抑制浓度下阻断HIV-1复制(在Wang&Fischer,Trends Pharmacol.Sci.2008,29,302中综述)。相似地，已报道其它病毒(例如B-细胞癌症相关Epstein-Barr病毒)的通过病毒蛋白的P-TEFb的募集，其中核抗原EBNA2蛋白与P-TEFb(Bark-Jones等人,Oncogene2006,25,1775)和人T-淋巴细胞病毒1型(HTLV-1)相互作用，其中转录激活剂Tax募集P-TEFb(Zhou等人,J.Virol.2006,80,4781)。
心脏肥大(心脏对于机械过载和压力(血流动力压力，例如高血压、心肌梗死)的适应性响应)长期可导致心力衰竭和死亡。已证明心脏肥大与心肌细胞中的转录活性增加和RNA聚合酶II CTD磷酸化相关。发现P-TEFb通过从失活的7SK snRNA/HEXIM1/2络合物解离来激活。这些发现提示将P-TEFb激酶活性的药理学抑制作为治疗心脏肥大的治疗方法(在Dey等人,CellCycle2007,6,1856中综述)。
总之，多种证据提示P-TEFb异二聚体(=CDK9和四种细胞周期蛋白配偶子(细胞周期蛋白T1、细胞周期蛋白K、细胞周期蛋白T2a或T2b)之一)的CDK9激酶活性的选择性抑制为对于治疗疾病(例如癌症、病毒性疾病和/或心脏疾病)的创新方法。CDK9属于至少13种密切相关的激酶的家族，其中细胞周期CDK亚群在细胞增殖的调节中实现其多种功能。因此，期望对细胞周期CDK(例如CDK1/细胞周期蛋白B、CDK2/细胞周期蛋白A、CDK2/细胞周期蛋白E、CDK4/细胞周期蛋白D、CDK6/细胞周期蛋白D)和CDK9的共同抑制影响正常增殖组织，例如肠粘膜、淋巴和造血器官以及生殖器官。因此，为了使CDK9激酶抑制剂的治疗范围最大化，要求对于CDK9具有高选择性的分子。
在许多不同的出版物中描述普通的CDK抑制剂以及CDK9抑制剂：
WO2008129070和WO2008129071均描述了2,4-双取代的氨基嘧啶作为普通的CDK抑制剂。还声称这些化合物中的一些可以分别地起选择性CDK9抑制剂的作用(WO2008129070)和起CDK5抑制剂作用(WO2008129071)，但没有给出具体的CDK9IC50(WO2008129070)或CDK5IC50(WO200812971)数据。
WO2008129080公开了4,6-双取代的氨基嘧啶，并且证明这些化合物显示对于多种蛋白激酶(例如CDK1、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6和CDK9)的蛋白激酶活性的抑制作用，优选对于CDK9抑制(实施例80)。
EP1218360B1描述了作为激酶抑制剂的三嗪衍生物，但没有公开有效的或选择性的CDK9抑制剂。
WO2008079933公开了氨基吡啶和氨基嘧啶衍生物及它们作为CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8或CDK9抑制剂的用途。
WO2011012661描述了可用作CDK抑制剂的氨基吡啶衍生物。
Wang等人(Chemistry&Biology2010,17,1111-1121)描述了2-苯胺基-4-(噻唑-5-基)嘧啶转录CDK抑制剂，其在动物模型中显示抗癌活性。
WO2004009562公开了取代的三嗪激酶抑制剂。示出了选择的化合物的CDK1和CDK4试验数据，但是没有CDK9数据。
WO2004072063描述了杂芳基(嘧啶、三嗪)取代的吡咯作为蛋白激酶(例如ERK2、GSK3、PKA或CDK2)的抑制剂。
WO2010009155公开了三嗪和嘧啶衍生物作为组蛋白脱乙酰基酶和/或细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)的抑制剂。描述了选择的化合物CDK2的试验数据。
WO2003037346(对应于US7618968B2、US7291616B2、US2008064700A1、US2003153570A1)涉及芳基三嗪及其用途(包括抑制溶血磷脂酸酰基转移酶β(LPAAT-β)活性和/或细胞(例如肿瘤细胞)的增殖的用途)。
WO2008025556描述了具有嘧啶核的氨基甲酰基砜酰亚胺，其可用作激酶抑制剂。未示出CDK9数据。
WO2002066481描述了作为细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的嘧啶衍生物，未提及CDK9且未示出CDK9数据。
WO2008109943提及苯基氨基吡(嘧)啶化合物及它们作为激酶抑制剂(特别是JAK2激酶抑制剂)的用途。具体的实例集中于具有嘧啶核的化合物。
WO2009032861描述了取代的嘧啶基胺作为JNK激酶抑制剂。具体的实例集中于具有嘧啶核的化合物。
WO2011046970提及氨基嘧啶化合物作为TBKL和/或IKKε的抑制剂。具体的实例集中于具有嘧啶核的化合物。
尽管已知多种CDK的抑制剂的事实，仍存在对于用于疾病(例如过度增殖性疾病、病毒性疾病和/或心脏疾病)的治疗的选择性CDK9抑制剂的需求，其提供优于现有技术已知化合物的一个或多个益处的，所述益处例如：
改善的的活性和/或有效性，
根据各自的治疗需求有利的激酶选择性特征，
改善的副作用(如较少的不期望的副作用)，
较低强度的副作用或减少的(细胞)毒性，
改善的物理化学性质(如在水和体液中的溶解度)，
改善的药物代谢动力学性质(允许如剂量减少或更容易的剂量方案)。
本发明的具体的目的是提供CDK9激酶抑制剂，与现有技术已知的化合物相比，其在水中显示提高的溶解度。
本发明的具体的目的是提供CDK9激酶抑制剂，与现有技术已知的化合物相比，相对于CDK2/细胞周期蛋白E，其显示对于CDK9/细胞周期蛋白T1提高的选择性。
本发明的另一目的是提供CDK9激酶抑制剂，与现有技术已知的化合物相比，其显示提高的抑制CDK9的活性(由对于CDK9/Cyc T1较低的IC50值证明)的效力。
本发明的另一目的是提供CDK9激酶抑制剂，与现有技术已知的化合物相比，其在一种或多种特定的肿瘤细胞系(例如HeLa或DU145)中显示改善的抗增殖活性。
本发明的另一目的是提供CDK9激酶抑制剂，与现有技术已知的化合物相比，其显示改善的副作用特征(例如减少的碳酸酐酶-1和碳酸酐酶-2抑制)。
此外，本发明的另一目的是提供CDK9激酶抑制剂，与现有技术已知的化合物相比，其在水中显示增加的溶解度，和/或其相对于CDK2/细胞周期蛋白E显示对于CDK9/细胞周期蛋白T1的高度选择性，和/或显示增加的抑制CDK9活性(由对于CDK9/Cyc T1较低的IC50值证明)的效力，和/或在一种或多种特定的肿瘤细胞系(例如HeLa或DU145)中显示改善的抗增殖活性。
本发明涉及通式(I)或通式(Ia)的化合物，或它们的盐、溶剂合物或溶剂合物的盐：
Figure BDA0000460741370000061
Figure BDA0000460741370000062
其中
R1表示选自C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基、杂芳基、苯基-C1-C3-烷基-或杂芳基-C1-C3-烷基-的基团，
其中所述基团任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自羟基、氰基、卤素、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C6-烷氧基-、C1-C3-氟烷氧基-、氨基、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺；
R2表示选自下列的基团：
Figure BDA0000460741370000063
Figure BDA0000460741370000071
R3、R4相互独立地表示选自氢原子、氟原子、氯原子、氰基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-的基团；
R5表示选自氢原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-S(O)2R9、-C(O)NR10R11、C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基、杂芳基的基团，
其中所述C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基或杂芳基任选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、羟基、氰基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、氨基、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；
R6、R7相互独立地表示选自氢原子、氟原子、氯原子、氰基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-的基团；
R8表示选自下列的基团：
a)C1-C10-烷基，其任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、羟基、氨基、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺、氰基、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-、C2-C3-烯基-、C2-C3-炔基-、C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基、杂芳基，其中所述C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基或杂芳基任选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、羟基、氰基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、氨基、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；
b)C3-C7-环烷基，其任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、羟基、氨基、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺、氰基、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-、C2-C3-烯基-、C2-C3-炔基-；
c)杂环基，其任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、羟基、氨基、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺、氰基、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-、C2-C3-烯基-、C2-C3-炔基-；
d)苯基，其任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、羟基、氨基、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺、氰基、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-；
e)杂芳基，其任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、羟基、氨基、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺、氰基、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-；
f)苯基-C1-C3-烷基-，其任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、羟基、氨基、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺、氰基、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-；
g)杂芳基-C1-C3-烷基，其任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、羟基、氨基、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺、氰基、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-；
R9表示选自C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基、苄基或杂芳基的基团，其中所述基团任选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、羟基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、氨基、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；
R10、R11相互独立地表示选自氢、C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基或杂芳基的基团，其中所述C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基或杂芳基任选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、羟基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、氨基、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-。
本发明的化合物为以下化合物：式(I)或(Ia)或(Ib)及其盐、溶剂合物和溶剂合物的盐、式(I)或(Ia)或(Ib)及其盐、溶剂合物和溶剂合物的盐涵盖的下文中记载的式子的化合物，以及式(I)或(Ia)或(Ib)涵盖的，并且在下文中作为示例性实施方案提到的化合物及其盐、溶剂合物和溶剂合物的盐，其中式(I)或(Ia)或(Ib)涵盖的并且在下文中提到的化合物还不是盐、溶剂合物以及溶剂合物的盐。
根据它们的结构，本发明的化合物可以立体异构(对映异构体、非对映异构体)的形式存在。因此，本发明涉及对映异构体或非对映异构体，及其各自的混合物。立体异构纯的成分可以已知的方式从这样的对映异构体和/或非对应异构体的混合物中分离。
如果本发明的化合物可以为互变异构的形式，则本发明涵盖所有的互变异构形式。
此外，本发明的化合物可以游离形式存在，例如以游离碱的形式存在，或以游离酸的形式存在，或者以两性离子的形式存在，或者可以盐的形式存在。所述盐可以为药学中通常使用的的任意盐，有机或无机加成盐，特别是任意生理学可接受的有机或无机加成盐。
对于本发明的目的，优选的盐为本发明的化合物的生理学可接受的盐。然而，也可包括自身不适合药学应用，但例如可用于本发明化合物的分离或纯化的盐。
术语“生理学可接受的盐”是指本发明的化合物的相对无毒的无机或有机酸加成盐，参见例如S.M.Berge等人,“Pharmaceutical Salts,”J.Pharm.Sci.1977,66,1-19。
本发明的化合物的生理学可接受的盐涵盖无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、亚硫酸、磷酸、硝酸的盐，或与有机酸，例如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰)-苯甲酸、樟脑算、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡萄糖酸、3-羟基-2-萘酸、烟酸、扑酸、果胶酯酸、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、2-羟基乙烷磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲烷磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、褐藻酸、马来酸、富马酸、D-葡糖酸、苦杏仁酸、抗坏血酸、葡庚糖酸(glucoheptanoic)、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸、半硫酸或硫氰酸的盐。
本发明的化合物的生理学可接受的盐还包括常规的碱的盐，例如作为举例且作为优选，碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)、和源自氨或具有1-16个C原子的有机胺的铵盐，例如作为举例且作为优选，所述有机胺为乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、二甲基氨基乙醇、普鲁卡因、二苄胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺、N-甲基哌啶、N-甲基葡糖胺、二甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、1,6-己二胺、葡糖胺、肌氨酸、丝氨醇、三(羟甲基)氨基甲烷、氨基丙烷二醇、Sovak碱和1-氨基-2,3,4-丁三醇。此外，含氮的碱性基团可以使用下列物质季胺化，如低级烷基卤化物，例如甲基-、乙基-、丙基-和丁基的氯化物、-溴化物和-碘化物；二烷基磺酸根，例如二甲基-、二乙基、二丁基-和二戊基磺酸根；长链卤化物，例如癸基-、月桂基-、肉豆蔻基-和硬脂酰基的氯化物、-溴化物和-碘化物；芳烷基卤化物，例如苄基-和苯乙基的溴化物等。
本发明包括本发明化合物的所有可能的盐，其为单独的盐形式或所述盐的任意比例的任意混合物的形式。
对于本发明的目的，溶剂合物为用于在固体或液体状态，通过配位作用与溶剂分子形成络合物的本发明化合物的形式的术语。水合物为溶剂合物的特殊形式，其中配位作用与水发生。在本发明的范围内，水合物为优选的溶剂合物。
本发明还包括本发明化合物的所有适合的同位素变体。本发明化合物的同位素变体定义为其中至少一个原子被具有相同的原子序数，但原子量与在自然界中通常或主要地发现的原子量不同的原子代替的变体。可以被引入本发明的化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴、和碘的同位素，分别例如2H(氘)、3H(氚)、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I和131I。本发明的化合物的某些同位素变体，例如其中引入一个或多个放射性同位素(例如3H或14C)的那些，可用于药物和/或底物(substrate)组织分布研究中。由于易于制备和可检测性，氚化的和碳-14(即14C)的同位素是特别优选的。此外，用同位素(例如氘)取代可以得到某些由更高的代谢稳定性导致的治疗益处，例如体内半衰期增加或剂量要求降低，并因此在一些情况下是优选的。本发明的化合物的同位素变体通常可以通过本领域技术人员已知的常规步骤制备，例如通过所示方法或通过以下的实施例中所描述的制备方法使用适合的试剂的适当的同位素变体制备。
此外，本发明还涵盖本发明化合物的前药。术语“前药”涵盖以下化合物：其自身可以为生物学活性的或生物学非活性的，但在其在体内的停留时间期间被转化(例如通过代谢或水解)为本发明的化合物。
对于本发明的目的，除非另有指明，否则取代基具有以下定义：
术语“卤素”、“卤素原子”或“卤代”表示氟、氯、溴和碘，特别是氯或氟，优选氟原子。
术语“烷基”表示具有具体指定的数目个碳原子的线性的或支化的烷基，例如C1-C10表示一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个碳原子，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基(sec-butyl)、叔丁基、戊基、异戊基、己基、庚基、辛基、壬基-、癸基-、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基。如果碳原子的数目没有具体地指定，则作为规则，术语“烷基”表示具有1-9个碳原子，特别是1-6个碳原子，优选1-4个碳原子的线性的或支化的烷基。特别地，烷基具有1、2、3、4、5或6个碳原子(“C1-C6-烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基-、异丙基、正丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基。优选地，烷基具有1、2或3个碳原子(“C1-C3-烷基”)，甲基、乙基、正丙基或异丙基。
术语“C2-C3-烯基”要理解为优选意指线性的或支化的单价烃基，其包含一个双键，且具有2个或3个碳原子(“C2-C3-烯基”)。所述烯基为例如乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基或异丙烯基。
术语“C2-C3-炔基”要理解为优选意指线性的单价烃基，其包含一个三键，且具有2个或3个碳原子。所述“C2-C3-炔基”为例如乙炔基、丙-1-炔基或丙-2-炔基。
术语“C3-C7-环烷基”要理解为优选意指饱和的单价的单环烃环，其包含3、4、5、6或7个碳原子。所述C3-C7-环烷基为例如单环烃环，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。所述环烷基环可以任选地包含一个或多个双键，例如环烯基，如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基或环庚烯基，其中所述环与分子的其余部分之间的键可以与所述环的任意碳原子形成，其为饱和的或不饱和的。“C3-C7-环烷基”优选为环丙基。
术语“杂环基”要理解为意指饱和的或部分地不饱和的单价单环或双环烃环，其包含3、4、5、6、7、8或9个碳原子，且另外包含1、2或3个含杂原子的基团，所述杂原子选自氧、硫、氮。特别地，术语“杂环基”要理解为意指“4元-10元杂环”。
术语“4元-10元杂环”要理解为意指饱和的或部分地不饱和的单价单环或双环烃环，其包含3、4、5、6、7、8或9个碳原子，且另外包含1、2或3个含杂原子的基团，所述杂原子选自氧、硫、氮。所述杂环为例如单环杂环例如氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、1,3-二氧戊环基(1,3-dioxolanyl)、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、1,4-二氧六环基、吡咯啉基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、1,3-二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基或奎宁环基(chinuclidinyl)基团。任选地，所述杂环可以包含一个或多个双键，例如4H-吡喃基、2H-吡喃基、2,5-二氢-1H-吡咯基、1,3-二氧环戊烯基(1,3-dioxolyl)、4H-1,3,4-噻二嗪基、2,5-二氢呋喃基、2,3-二氢呋喃基、2,5-二氢噻吩基、2,3-二氢噻吩基、4,5-二氢噁唑基、4,5-二氢异噁唑基或4H-1,4-噻嗪基，或者其可以为苯并稠合的。
特别地，术语“杂环基”要理解为杂环，其包含3、4或5个碳原子，和1、2或3个上述含杂原子的基团(“4元-7元杂环”)，更特别地，所述环可以包含4个或5个碳原子，和1、2或3个上述含杂原子的基团(“5元-7元杂环”)，更特别地，所述杂环为“6元杂环”，其要理解为包含4个碳原子和2个上述含杂原子的基团或5个碳原子和一个上述含杂原子的基团，优选4个碳原子和2个上述含杂原子的基团。
术语“C1-C6-烷氧基-”要理解为优选意指式-O-烷基的线性的或支化的饱和的单价烃基，其中术语“烷基”如上所定义，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、异戊氧基、正己氧基或其异构体。特别地，“C1-C6-烷氧基-”为“C1-C4-烷氧基-”、“C1-C3-烷氧基-”、甲氧基、乙氧基或丙氧基，优选甲氧基、乙氧基或丙氧基。
术语“C1-C3-氟烷氧基-”要理解为优选意指如上所定义的线性的或支化的饱和的单价C1-C3-烷氧基，其中一个或多个氢原子相同地或不同地被一个或多个氟原子代替。所述C1-C3-氟烷氧基-为例如1,1-二氟甲氧基-、1,1,1-三氟甲氧基-、2-氟乙氧基-、3-氟丙氧基、2,2,2-三氟乙氧基-、3,3,3-三氟丙氧基，特别是“C1-C2-氟烷氧基-”。
术语“烷基氨基-”要理解为优选意指具有如上所定义的线性的或支化的烷基的烷基氨基，例如(C1-C3)-烷基氨基-意指具有1、2或3个碳原子的单烷基氨基，(C1-C6)-烷基氨基-具有1、2、3、4、5或6个碳原子。术语“烷基氨基-”包括例如甲基氨基-、乙基氨基-、正丙基氨基-、异丙基氨基-、叔丁基氨基-、正戊基氨基-或正己基氨基-。
术语“二烷基氨基-”要理解为优选意指具有两个相互独立的如上所定义的线性的或支化的烷基的烷基氨基。例如，(C1-C3)-二烷基氨基-表示具有两个烷基的二烷基氨基，每个烷基各自具有1-3个碳原子。术语“二烷基氨基-”包括例如：N,N-二甲基氨基-、N,N-二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基-、N-甲基-N-正丙基氨基-、N-异丙基-N-正丙基氨基-、N-叔丁基-N-甲基氨基-、N-乙基-N-正戊基氨基-和N-正己基-N-甲基氨基-。
术语“环胺”要理解为优选意指环胺基团。适合的环胺特别是氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、1-甲基哌嗪、吗啉、硫代吗啉，其可以任选地被一个或两个甲基取代。
术语“卤代-C1-C3-烷基-”要理解为优选意指线性的或支化的饱和的单价烃基，其中术语“C1-C3-烷基-”如上所定义，且其中一个或多个氢原子相同地或不同地被卤素原子代替，即相互独立的卤素原子。特别地，所述卤素原子为氟。优选为氟-C1-C3-烷基，例如-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3或-CH2CF3。所述卤代-C1-C3-烷基为例如卤代-C1-C2-烷基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3或-CH2CF3，优选为-CF3。
术语“苯基-C1-C3-烷基-”要理解为优选意指苯基，其中氢原子之一被如上所定义的C1-C3-烷基代替，其连接所述苯基-C1-C3-烷基与所述分子。特别地，“苯基-C1-C3-烷基-”为苯基-C1-C2-烷基-，优选为苄基。
术语“杂芳基”要理解为优选意指具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子的单价的芳族的单环或双环芳族环系统(“5元-14元杂芳基”)，特别是含5个环原子(“5元杂芳基”)或含6个环原子(“6元杂芳基”)或含9个环原子(“9元杂芳基”)或含10个环原子(“10元杂芳基”)，其包含至少一个杂原子，所述杂原子可以相同或不同，所述杂原子为例如氧、氮或硫，并且可以为单环的、双环的或三环的，且此外在各情况下可以为苯并缩合的。特别地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、四唑基等，及其苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，及其苯并衍生物，例如喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基等；或氮杂环辛四烯基(azocinyl)、吲嗪基、嘌呤基等，及其苯并衍生物；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、酚嗪基、酚噻嗪基、酚噁嗪基、呫吨基或氧杂环庚烷基(oxepinyl)、1,4-苯并二氧杂环己烷基等。优选地，杂芳基选自单环杂芳基、5元杂芳基或6元杂芳基。
术语“5元杂芳基”要理解为优选意指具有5个环原子的单价芳族单芳族环系统，且其包含至少一个杂原子，所述杂原子可以相同或不同，所述杂原子为例如氧、氮或硫。特别地，“5元杂芳基”选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、四唑基。
术语“6元杂芳基”要理解为优选意指具有6个环原子的单价芳族单芳族环系统，且其包含至少一个杂原子，所述杂原子可以相同或不同，所述杂原子为例如氧、氮或硫。特别地，“6元杂芳基”选自吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基。
术语“杂芳基-C1-C3-烷基-”要理解为优选意指杂芳基、5元杂芳基或6元杂芳基，各自如上所定义，其中氢原子之一被如上所定义的C1-C3-烷基代替，其连接所述杂芳基-C1-C3-烷基与所述分子。特别地，“杂芳基-C1-C3-烷基-”为杂芳基-C1-C2-烷基-、吡啶基-C1-C3-烷基-、吡啶基甲基、吡啶基乙基、吡啶基丙基、嘧啶基-C1-C3-烷基-、嘧啶基甲基、嘧啶基乙基、嘧啶基丙基，优选吡啶基甲基或吡啶基乙基或嘧啶基乙基或嘧啶基丙基。
遍及本文中使用的术语“C1-C10”(例如在“C1-C10-烷基”的定义的上下文中)要理解为意指具有1-10的有限数目个碳原子的烷基，即1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子。要进一步理解的是所述术语“C1-C10”要解释为其中包括的任何子范围，例如C1-C10、C1-C9、C1-C8、C1-C7、C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2、C2-C10、C2-C9、C2-C8、C2-C7、C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C10、C3-C9、C3-C8、C3-C7、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C10、C4-C9、C4-C8、C4-C7、C4-C6、C4-C5、C5-C10、C5-C9、C5-C8、C5-C7、C5-C6、C6-C10、C6-C9、C6-C8、C6-C7、C7-C10、C7-C9、C7-C8、C8-C10、C8-C9、C9-C10。
类似地，遍及本文中使用的术语“C1-C6”(例如在“C1-C6-烷基”、“C1-C6-烷氧基”的定义的上下文中)要理解为意指具有1-6的有限数目个碳原子(即1、2、3、4、5、6个碳原子)的烷基。要进一步理解的是所述术语“C1-C6”要解释为其中包括的任何子范围，例如C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2、C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5、C5-C6。
类似地，遍及本文中使用的术语“C1-C3”(例如在“C1-C3-烷基”、“C1-C3-烷氧基”或“C1-C3-氟烷氧基”的定义的上下文中)要理解为意指具有1-3的有限数目个碳原子(即1、2或3个碳原子)的烷基。要进一步理解的是所述术语“C1-C3”要解释为其中包括的任何子范围，例如C1-C3、C1-C2、C2-C3。
此外，遍及本文中使用的术语“C3-C7”(例如在“C3-C7-环烷基”的定义的上下文中)要理解为意指具有3-7的有限数目个碳原子(即3、4、5、6或7个碳原子，特别是3、4、5或6个碳原子)的环烷基。要进一步理解的是所述术语“C3-C7”要解释为其中包括的任何子范围，例如C3-C7、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C7、C4-C6、C4-C5、C5-C7、C5-C6、C6-C7。
键处的符号
Figure BDA0000460741370000162
指分子中的连接位点。
本文中(例如在本发明的通式化合物的取代基的定义中)使用的术语“一次或多次”要理解为意指一次、两次、三次、四次或五次，特别是一次、两次、三次或四次，更特别是一次、两次或三次，甚至更特别是一次或两次。
当本文中使用单词(化合物、盐、水合物、溶剂合物等)的复数形式时，也意指单数的化合物、盐、异构体、水合物、溶剂合物等。
本发明涉及通式(I)或(Ia)的化合物，或它们的盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中
R1表示选自C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-或杂环基-的基团；
R2表示选自下列的基团：
Figure BDA0000460741370000161
Figure BDA0000460741370000171
R3、R4相互独立地表示选自氢原子、氟原子、氯原子或C1-C3-烷基的基团；
R5表示选自氢原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-S(O)2R9、-C(O)NR10R11、C1-C6-烷基-的基团；
R6、R7相互独立地表示选自氢原子、氟原子、氯原子的基团；
R8表示选自下列的基团：
a)C1-C10-烷基，其任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、C2-C3-烯基-、C2-C3-炔基-、C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基、杂芳基，
其中所述C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基或杂芳基任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、氰基、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-；
b)苯基；
c)苯基-C1-C3-烷基-，所述苯基任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、氰基、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-；
d)杂芳基-C1-C3-烷基-，所述杂芳基任选地被一个选自卤素的取代基取代；
R9表示C1-C6-烷基；
R10、R11相互独立地表示选自氢或C1-C6-烷基-的基团。
在一优选实施方案中，本发明涉及通式(I)或(Ia)的化合物，或它们的盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中
R1表示C1-C6-烷基-或C3-C7-环烷基-；
R2表示选自下列的基团：
Figure BDA0000460741370000181
R3、R4相互独立地表示选自氢原子、氟原子、氯原子、C1-C3-烷基-的基团；
R5表示选自氢原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9-、C(O)NR10R11的基团；
R6、R7相互独立地表示选自氢原子或氟原子的基团；
R8表示选自下列的基团：
a)C1-C10-烷基，其任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基选自羟基、C2-C3-烯基-、C2-C3-炔基-、C3-C7-环烷基-、苯基、杂芳基，其中所述C3-C7-环烷基-、苯基或杂芳基任选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、氰基、卤代-C1-C3-烷基-；
b)苯基-C1-C3-烷基-，所述苯基任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、氰基、卤代-C1-C3-烷基-；
c)杂芳基-C1-C3-烷基-，所述杂芳基任选地被一个选自卤素的取代基取代；
R9表示C1-C6-烷基；
R10、R11相互独立地表示选自氢或C1-C6-烷基-的基团。
在另一优选实施方案中，本发明涉及通式(I)或(Ia)的化合物，或它们的盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中
R1表示C1-C6-烷基-；
R2表示选自下列的基团
R3表示氢原子；
R4表示氢原子；
R5表示选自氢原子、氰基或-C(O)NR10R11的基团；
R6、R7相互独立地表示选自氢原子或氟原子的基团；
R8表示选自下列的基团：
a)C1-C10-烷基，其任选地被一个选自C2-C3-炔基的取代基取代；
R10、R11相互独立地表示氢原子或C1-C6-烷基-。
在另一优选实施方案中，本发明涉及通式(Ib)的化合物，或它们的盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，
(Ib)，其中
R1表示C1-C6-烷基-；
R3表示氢或氟原子或氯原子；
R4表示氢或氟原子；
R5表示选自氢原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR10R11的基团；
R8表示选自下列的基团：
a)C1-C10-烷基，其任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基选自C2-C3-烯基-、C2-C3-炔基-、苯基、杂芳基，其中所述苯基或杂芳基任选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、氰基、卤代-C1-C3-烷基-；
b)苯基；
c)苯基-C1-C3-烷基-，所述苯基任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、氰基、卤代-C1-C3-烷基-；
d)杂芳基-C1-C3-烷基-，所述杂芳基任选地被一个选自卤素的取代基取代；
R9表示C1-C6-烷基；
R10、R11相互独立地表示选自氢或C1-C6-烷基-的基团。
本发明涉及通式(I)或(Ia)的化合物，或它们的盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中
R1表示选自C1-C6-烷基-或杂环基的基团；
R2表示选自下列的基团：
Figure BDA0000460741370000201
R3、R4相互独立地表示选自氢原子、氟原子、氯原子的基团；
R5表示选自氢原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-S(O)2R9、-C(O)NR10R11、C1-C6-烷基-的基团；
R6、R7相互独立地表示选自氢原子、氟原子、氯原子的基团；
R8表示选自下列的基团：
a)C1-C10-烷基，其任选地被一个取代基取代，所述取代基选自C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基，其中所述C3-C7-环烷基-、杂环基或苯基任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素；
b)苯基；
c)苯基-C1-C3-烷基-，其任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素；
R9表示C1-C6-烷基；
R10、R11相互独立地表示选自氢或C1-C6-烷基-的基团。
本发明涉及通式(I)或(Ia)的化合物，或它们的盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中
R1表示C1-C6-烷基-；
R2表示选自下列的基团：
Figure BDA0000460741370000211
R3、R4相互独立地表示选自氢原子、氟原子、氯原子的基团；
R5表示选自氢原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-S(O)2R9、-C(O)NR10R11的基团；
R6、R7相互独立地表示选自氢原子、氟原子的基团；
R8表示选自下列的基团：
a)C1-C10-烷基，其任选地被一个取代基取代，所述取代基选自C3-C7-环烷基-、苯基，其中所述C3-C7-环烷基或苯基任选地被一个卤素原子取代；
b)苯基-C1-C3-烷基-，其任选地被一个卤素原子取代；
R9表示C1-C6-烷基；
R10、R11相互独立地表示选自氢、C1-C6-烷基-的基团。
本发明涉及通式(I)或(Ia)的化合物，或它们的盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中
R1表示C1-C6-烷基-；
R2表示选自下列的基团：
Figure BDA0000460741370000212
R3、R4相互独立地表示选自氢原子、氟原子、氯原子的基团；
R5表示选自氢原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR10R11的基团；
R6、R7相互独立地表示选自氢原子、氟原子的基团；
R8表示选自下列的基团：
a)C1-C10-烷基，其任选地被一个苯基取代，其中所述苯基任选地被一个卤素原子取代；
b)苯基-C1-C3-烷基-，其任选地被一个卤素原子取代；
R9表示C1-C6-烷基；
R10、R11相互独立地表示选自氢、C1-C6-烷基-的基团。
本发明涉及通式(I)或(Ia)的化合物，或它们的盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中
R1表示C1-C6-烷基-；
R2表示选自下列的基团：
R3、R4表示氢原子；
R5表示选自氢原子或-C(O)NR10R11的基团；
R6、R7相互独立地表示氢原子或氟原子；
R8表示C1-C10-烷基；
R10、R11相互独立地表示氢原子或C1-C6-烷基。
本发明涉及通式(I)或(Ia)的化合物，或它们的盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中
R1表示C1-C6-烷基-；
R2表示选自下列的基团：
Figure BDA0000460741370000231
R3、R4表示氢原子；
R5表示选自氢原子或-C(O)NR10R11的基团；
R6、R7相互独立地表示氢原子或氟原子；
R8表示C1-C10-烷基；
R10、R11相互独立地表示选自氢、C1-C6-烷基-的基团。
在另一个实施方案中，本发明涉及通式(I)或(Ia)的化合物，或它们的盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中
R1表示C1-C6-烷基-；
R2表示选自下列的基团：
Figure BDA0000460741370000232
R3、R4表示氢原子；
R5表示选自氢原子或-C(O)OR9的基团；
R6、R7相互独立地表示选自氢原子或氟原子的基团；
R8表示选自下列的基团：
a)C1-C10-烷基-，或
b)苯基-C1-C3-烷基-；
R9表示C1-C6-烷基-。
本发明涉及通式(I)或(Ia)的化合物，或它们的盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中
R1表示选自甲基、乙基、环丙基、四氢-2H-吡喃基的基团；
R2表示选自下列的基团：
Figure BDA0000460741370000241
R3、R4相互独立地表示选自氢原子、氟原子、氯原子或甲基的基团；
R5表示选自氢原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-S(O)2R9、-C(O)NR10R11或C1-C6-烷基-的基团；
R6、R7相互独立地表示选自氢原子、氟原子、氯原子的基团；
R8表示选自下列的基团：
a)甲基、乙基、丙基或丁基，所述基团任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、环戊基、环己基、四氢-2H-吡喃基、苯基、吡啶基、噻唑基、噁唑基，其中所述苯基或吡啶基任选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自氟原子或氯原子、氰基、甲基或三氟甲基；
b)被(2H5)苯基取代的(2H2)甲基；
c)苯基；
d)苄基，其中的苯环任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自氟原子、氯原子、氰基、甲基或三氟甲基-；
e)吡啶-2-基甲基-，其中吡啶任选地被一个氟原子取代；
f)吡啶-3-基甲基-，其中吡啶任选地被一个氟原子取代；
g)吡啶-4-基甲基-，其中吡啶任选地被一个氟原子取代；
h)噻唑基甲基-；
i)噁唑基甲基-
R9表示甲基或乙基；
R10、R11相互独立地表示选自氢、甲基的基团。
本发明涉及通式(I)或(Ia)的化合物，或它们的盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中
R1表示选自甲基、四氢-2H-吡喃基的基团；
R2表示选自下列的基团：
Figure BDA0000460741370000251
R3、R4相互独立地表示选自氢原子、氟原子、氯原子的基团；
R5表示选自氢原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-S(O)2R9、-C(O)NR10R11、甲基的基团；
R6、R7相互独立地表示选自氢原子、氟原子、氯原子的基团；
R8表示选自下列的基团：
a)甲基，其任选地被一个取代基取代，所述取代基选自环己基、四氢-2H-吡喃基、苯基，其中所述苯基任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自氟原子或氯原子；
b)被(2H5)苯基取代的(2H2)甲基；
c)乙基，其任选地被一个取代基取代，所述取代基选自四氢-2H-吡喃基、环戊基；
d)苯基；
e)苯基-C1-C3-烷基-，所述苯基任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自氟原子或氯原子；
R9表示甲基或乙基；
R10、R11相互独立地表示选自氢原子、甲基的基团。
本发明涉及通式(I)或(Ia)的化合物，或它们的盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中
R1表示甲基或乙基或环丙基；
R2表示选自下列的基团：
R3表示选自氢原子、氟原子、氯原子或甲基的基团；
R4表示选自氢原子或氟原子的基团；
R5表示选自氢原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR10R11的基团；
R6、R7相互独立地表示选自氢原子或氟原子的基团；
R8表示选自下列的基团：
甲基、乙基、丙-2-烯-1-基、2-甲基丙-2-烯-1-基、2-(羟甲基)丙-2-烯-1-基、(2Z)-丁-2-烯-1-基、丙-2-炔-1基、丁-2-炔-1基、环己基甲基、苄基、3-氰基苄基、3-氟苄基、3-氯苄基、4-氟苄基、4-氯苄基、3-氟-5-(三氟甲基)苄基、3-氯-5-氟苄基、吡啶-4-基、2-氟吡啶-4-基、2,3,5-三氟苄基、3,4,5-三氟苄基；
R9表示甲基或乙基；
R10、R11相互独立地表示选自氢、C1-C6-烷基-的基团。
本发明涉及通式(I)或通式(Ia)的化合物，或它们的盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中
R1表示选自甲基的基团；
R2表示选自下列的基团：
Figure BDA0000460741370000271
R3表示氢原子；
R4表示氢原子；
R5表示氢原子、氰基或-C(O)NR10R11；
R6、R7相互独立地表示氢原子或氟原子；
R8表示选自下列的基团：
a)甲基，其任选地被一个取代基取代，所述取代基选自乙炔基、丙炔基；
b)乙基；
R10表示氢原子；
R11表示甲基。
本发明涉及通式(I)或(Ia)的化合物，或它们的盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中
R1表示甲基；
R2表示选自下列的基团：
Figure BDA0000460741370000272
R3、R4相互独立地表示氢、氟原子或氯原子；
R5表示选自氢原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-S(O)2R9、-C(O)NR10R11的基团；
R6、R7相互独立地表示选自氢原子、氟原子的基团
R8表示选自下列的基团：
a)甲基，其任选地被一个取代基取代，所述取代基选自环己基和苯基，其中所述苯基任选地被一个氟原子取代；
b)苄基，其任选地被一个氟原子取代；
R9表示甲基或乙基；
R10、R11相互独立地表示选自氢或甲基的基团。
本发明涉及通式(I)或(Ia)的化合物，或它们的盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中
R1表示甲基；
R2表示选自下列的基团：
Figure BDA0000460741370000281
R3、R4相互独立地表示氢、氟原子或氯原子；
R5表示选自氢原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR10R11的基团；
R6、R7相互独立地表示选自氢原子、氟原子的基团；
R8表示选自下列的基团：
a)甲基，其任选地被一个苯基取代，其中所述苯基任选地被一个氟原子取代；
b)苄基，其任选地被一个氟原子取代；
R9表示甲基或乙基；
R10、R11相互独立地表示选自氢或甲基的基团。
本发明涉及通式(I)或(Ia)的化合物，或它们的盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中
R1表示甲基；
R2表示选自下列的基团：
Figure BDA0000460741370000282
R3、R4各自表示氢原子；
R5表示选自氢原子、-C(O)NR10R11的基团；
R6、R7相互独立地表示氢原子或氟原子；
R8表示甲基；
R10、R11相互独立地表示选自氢、甲基的基团；
本发明涉及通式(I)或(Ia)的化合物，或它们的盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中
R1表示甲基；
R2表示选自下列的基团：
Figure BDA0000460741370000291
R3、R4表示氢原子；
R5表示氢原子或-C(O)NR10R11；
R6、R7相互独立地表示氢原子或氟原子；
R8表示甲基；
R10、R11相互独立地表示氢原子或甲基。
在另一个实施方案中，本发明涉及通式(I)或(Ia)的化合物，或它们的盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中
R1表示甲基；
R2表示选自下列的基团：
Figure BDA0000460741370000292
R3、R4表示氢原子；
R5表示选自氢原子或-C(O)OR9的基团；
R6、R7相互独立地表示选自氢原子或氟原子的基团；
R8表示选自甲基或苄基的基团；
R9表示乙基。
在另一个实施方案中，本发明涉及通式(I)或(Ia)的化合物，或它们的盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中
R1表示甲基；
R2表示选自下列的基团：
Figure BDA0000460741370000301
R3表示氟原子；
R4表示氢原子；
R5表示选自氢原子或氰基的基团；
R6、R7相互独立地表示选自氢原子或氟原子的基团；
R8表示选自甲基或苄基的基团。
本发明涉及通式(Ia)的化合物，或它们的盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，
Figure BDA0000460741370000302
其中
R1表示甲基；
R2表示选自下列的基团：2-甲氧基苯基-、4-氟-2-甲氧基苯基-、5-氟-2-甲氧基苯基-、2-(苄氧基)-4-氟苯基-、4,5-二氟-2-甲氧基苯基-、4-氯-2-甲氧基苯基、2-[(4-氟苄基)氧基]苯基-、2-(环己基甲氧基)-4-氟苯基-、4-氟-2-[(4-氟苄基)氧基]苯基-；2-[(3,4-二氯苄基)氧基]苯基-、2-(1-环戊基乙氧基)-4-氟苯基-、3-氯-2-甲氧基苯基-、2-苯氧基苯基-；
R3表示选自氢原子、氟原子、氯原子的基团；
R4表示选自氢原子或氯原子的基团；
R5表示选自氢原子、-C(O)R9、-C(O)OR9、甲基的基团；R9表示甲基或乙基。
本发明涉及通式(Ia)的化合物，或它们的盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，
Figure BDA0000460741370000312
其中
R1表示甲基；
R2表示选自下列的基团：2-甲氧基苯基-、4-氟-2-甲氧基苯基-、5-氟-2-甲氧基苯基-、2-(苄氧基)-4-氟苯基-、4,5-二氟-2-甲氧基苯基-、4-氯-2-氧基苯基、2-[(4-氟苄基)氧基]苯基-、2-(环己基甲氧基)-4-氟苯基-、4-氟-2-[(4-氟苄基)氧基]苯基-；2-[(3,4-二氯苄基)氧基]苯基-、2-(1-环戊基乙氧基)-4-氟苯基-；
R3表示选自氢原子、氟原子、氯原子的基团；
R4表示选自氢原子或氯原子的基团；
R5表示氢原子。
本发明涉及通式(Ia)的化合物，或它们的盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，
Figure BDA0000460741370000311
其中
R1表示甲基；
R2表示选自下列的基团：2-甲氧基苯基-、4-氟-2-甲氧基苯基、2-(苄基)氧基-4-氟苯基-、4,5-二氟-2-甲氧基苯基-、2-[(4-氟苄基)氧基]苯基-、2-(环己基甲氧基)-4-氟苯基、4-氟-2-[(4-氟苄基)氧基]苯基-；
R3表示选自氢原子、氟原子、氯原子的基团；
R4表示选自氢原子、氯原子的基团；
R5表示选自氢原子的基团。
本发明涉及通式(Ia)的化合物，或它们的盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，
Figure BDA0000460741370000321
其中
R1表示选自甲基的基团；
R2表示选自下列的基团：4-氟-2-甲氧基苯基、2-(苄氧基)-4-氟苯基-、4,5-二氟-2-甲氧基苯基-、2-[(4-氟苄基)氧基]苯基-、4-氟-2-[(4-氟苄基)氧基]苯基-；
R3表示选自氢原子、氟原子、氯原子的基团；
R4表示选自氢原子、氯原子的基团；
R5表示选自氢原子、-C(O)R9、-C(O)OR9的基团；
R9表示甲基或乙基。
本发明涉及通式(Ia)的化合物，或它们的盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，
Figure BDA0000460741370000322
其中
R1表示选自甲基的基团；
R2表示选自下列的基团：4-氟-2-甲氧基苯基-、5-氟-2-甲氧基苯基-、4,5-二氟-2-甲氧基苯基-；
R3、R4相互独立地表示氢原子；
R5表示氢原子。
本发明涉及通式(Ia)的化合物，或它们的盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，
Figure BDA0000460741370000331
其中
R1表示选自甲基的基团；
R2表示选自下列的基团：4-氟-2-甲氧基苯基-、4,5-二氟-2-甲氧基苯基-；
R3、R4相互独立地表示氢原子；
R5表示氢原子。
在另一优选实施方案中，本发明涉及通式(Ib)的化合物，或它们的盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，
Figure BDA0000460741370000332
(Ib)，其中
R1表示甲基；
R3表示选自氢原子或氟原子或氯原子的基团；
R4表示选自氢原子或氟原子的基团；
R5表示选自氢原子、氰基、-C(O)CH3-C(O)OCH2CH3-；-C(O)NHCH3的基团；
R8表示选自下列的基团：甲基、乙基、丙-2-烯-1-基、2-甲基丙-2-烯-1基、(2Z)-丁-2-烯-1-基、丙-2-炔-1-基、丁-2-炔-1-基、2-(羟甲基)丙-2-烯-1-基、苯基、苄基、3-氰基苄基、3-氟苄基、3-氯苄基、4-氟苄基、4-氯苄基、3-氟-5-(三氟甲基)苄基、3-氯-5-氟苄基、吡啶-4-基、2-氟吡啶-4-基、2,3,5-三氟苄基、3,4,5-三氟苄基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物，其中R1表示C1-C3-烷基-、C3-C5-环烷基-或杂环基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物，其中R1表示C1-C3-烷基-或杂环基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物，其中R1表示C1-C3-烷基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物，其中R1表示甲基。
在一优选实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物，其中R1表示甲基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物，其中R1表示C3-C5-环烷基，优选环丙基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中R2表示：
Figure BDA0000460741370000341
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中R2表示：
Figure BDA0000460741370000342
在一优选实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中R2表示：
Figure BDA0000460741370000351
在另一优选的实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中R2表示：
Figure BDA0000460741370000352
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中R2表示选自下列的基团：2-甲氧基苯基-、4-氟-2-甲氧基苯基、5-氟-2-甲氧基苯基-、2-(苄氧基)-4-氟苯基-、4,5-二氟-2-甲氧基苯基-、4-氯-2-甲氧基苯基-、2-[(4-氟苄基)氧基]苯基-、2-(环己基甲氧基)-4-氟苯基-、4-氟-2-[(4-氟苄基)氧基]苯基-、2-[(3,4-二氯苄基)氧基]苯基-、2-(1-环戊基乙氧基)-4-氟苯基-、3-氯-2-甲氧基苯基-、2-苯氧基苯基-。
在一优选实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中R2表示选自下列的基团：4-氟-2-甲氧基苯基-、4-氟-2-[(4-氟苄基)氧基]苯基-；4-氟-2-[(2-氟吡啶-4-基)甲氧基]苯基-、2-(丁-2-炔-1-基氧基)-4-氟苯基-、4-氟-2-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基-。
在另一特别优选地实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中R2表示选自下列的基团：4-氟-2-甲氧基苯基-、4-氟-2-[(4-氟苄基)氧基]苯基-；4-氟-2-[(2-氟吡啶-4-基)甲氧基]苯基-、4-氟-2-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基-。
在另一特别优选地实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中R2表示选自4-氟-2-甲氧基苯基的基团。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物，其中R3表示选自下列的基团：氢原子、氟原子、氯原子、氰基、C1-C2-烷基-、C1-C2-烷氧基-、卤代-C1-C2-烷基-、C1-C2-氟烷氧基-。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物，其中R3表示氢原子或氟原子或氯原子。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物，其中R3表示氢原子或氟原子。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物，其中R3表示氢原子。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物，其中R3表示氟原子。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中R3表示氟原子，并且其中R3在1,3,5-三嗪核2位的N-苯基取代基的间位。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中R3表示氟原子，并且其中R3在1,3,5-三嗪中心核2位的N-苯基取代基的间位，并且R4代表氢原子。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3表示氟原子，并且其中R3在1,3,5-三嗪核2位的N-苯基取代基的对位。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3表示氟原子，并且其中R3在1,3,5-三嗪核2位的N-苯基取代基的对位，并且其中R4代表氢原子。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物，其中R4表示选自下列的基团：氢原子、氟原子、氯原子、氰基、C1-C2-烷基-、C1-C2-烷氧基-、卤代-C1-C2-烷基-、C1-C2-氟烷氧基-。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物，其中R4表示选自下列的基团：氢原子、氟原子或氯原子。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物，其中R4表示选自下列的基团：氢原子或氟原子。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物，其中R4表示氢原子。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物，其中R4表示氯原子。
在一优选实施方案中，本发明涉及式(Ia)或(Ib)的化合物，其中R3表示氟原子，并且R4表示氢原子。
在另一实施方案中，本发明涉及式(Ia)或(Ib)的化合物，其中R3表示氢原子，并且R4表示氟原子。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式(Ia)或(Ib)的化合物，其中R3表示氢原子，并且R4表示氢原子。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物，其中R5表示选自下列的基团：氢原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-S(O)2R9、-C(O)NR10R11、C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-、杂环基、苯基、杂芳基，其中所述C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基-、杂环基、苯基或杂芳基任选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、羟基、氰基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、氨基、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物，其中R5表示选自下列的基团：氢原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-S(O)2R9、-C(O)NR10R11、甲基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物，其中R5表示选自下列的基团：氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-S(O)2R9、-C(O)NR10R11、甲基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物，其中R5表示选自下列的基团：氢原子、氰基、-C(O)OR9、C(O)NR10R11。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物，其中R5表示选自下列的基团：氰基、-C(O)OR9、C(O)NR10R11。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物，其中R5表示选自下列的基团：氢原子、氰基或-C(O)OR9。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物，其中R5表示选自下列的基团：氰基或-C(O)OR9。
在一优选实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物，其中R5表示选自下列的基团：氢原子或氰基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物，其中R5表示选自下列的基团：氰基、-S(O)2R9、-C(O)NR10R11。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物，其中R5表示选自下列的基团：氢原子或-C(O)OR9。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物，其中R5表示氢原子。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物，其中R5表示-C(O)OR9。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物，其中R5表示-C(O)NR10R11。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物，其中R5表示-S(O)2R9。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物，其中R5表示氰基。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物，其中R5表示氢原子。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中R6表示选自下列的基团：氢原子、氟原子、氯原子、氰基、C1-C2-烷基-、C1-C2-烷氧基-、卤代-C1-C2-烷基-、C1-C2-氟烷氧基-。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中R6表示选自下列的基团：氢原子或氟原子或氯原子。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中R6表示选自下列的基团：氢原子或氟原子。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中R6表示氢原子。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中R6在1,3,5-三嗪核4位的苯基取代基的对位，并且其表示氟原子。
在另一优选实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中
R6在1,3,5-三嗪核4位的苯基取代基的对位，并且其表示氟原子；
R7表示氢原子。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中R7表示选自下列的基团：氢原子、氟原子、氯原子、氰基、C1-C2-烷基-、C1-C2-烷氧基-、卤代-C1-C2-烷基-、C1-C2-氟烷氧基-。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中R7表示选自下列的基团：氢原子或氟原子或氯原子。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中R7表示选自下列的基团：氢原子或氟原子。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中R7表示氟原子。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中R7表示氯原子。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中R7表示氢原子。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中R6在1,3,5-三嗪核4位的苯基取代基的对位，并且R6表示氟原子，并且其中R7表示选自下列的基团：氢原子、氟原子、氯原子、C1-C2-烷基-、C1-C2-烷氧基-、卤代-C1-C2-烷基-、C1-C2-氟烷氧基-。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中R6在1,3,5-三嗪核4位的苯基取代基的对位，并且R6表示氟原子，并且其中R7表示选自下列的基团：氢原子或氟原子。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中R6在1,3,5-三嗪核4位的苯基取代基的对位，并且R6表示氟原子，并且其中R7表示氢原子。
在一优选实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物，其中R6在1,3,5-三嗪核4位的苯基取代基的对位，并且R6表示氟原子，并且其中R7表示氢原子。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物，其中R8表示C1-C2-烷基，其任选地被一个取代基取代，所述取代基选自C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基、其中所述C3-C7-环烷基-、杂环基-或苯基任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物，其中R8表示甲基，其任选地被一个取代基取代，所述取代基选自苯基，其中所述苯基任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自氟原子或氯原子。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物，其中R8表示甲基，其任选地被一个取代基取代，所述取代基选自杂芳基，其中所述杂芳基任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自氟原子或氯原子。
在一优选实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物，其中R8表示甲基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物，其中R8表示选自下列的基团：-CH2-CH2CF3、-CH2CH2CF2CF3。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物，其中R8表示甲基或(2H3)甲基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物，其中R8表示苯基，其任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、羟基、氨基、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺、氰基、C1-C2-烷基-、卤代-C1-C2-烷基-、C1-C2-氟烷氧基-、C1-C2-烷氧基-。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物，其中R8表示杂芳基，其任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、羟基、氨基、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺、氰基、C1-C2-烷基-、卤代-C1-C2-烷基-、C1-C2-氟烷氧基-、C1-C2-烷氧基-。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物，其中R8表示苯基-C1-C3-烷基-，其任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自氟原子、氯原子、氰基、甲基-、三氟甲基-。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物，其中R8表示苯基-C1-C3-烷基-，其任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物，其中R8表示苄基，其任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自氟原子、氯原子、氰基、甲基-、三氟甲基-。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物，其中R8表示苄基，其任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自氟原子或氯原子。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物，其中R8表示苄基，其任选地被一个氟原子取代。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物，其中R8表示杂芳基-C1-C2-烷基-，其任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、卤代-C1-C2-烷基-和C1-C2-烷氧基-。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物，其中R8表示吡啶基-C1-C2-烷基-，其中所述吡啶基任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、羟基、NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺、氰基、C1-C2-烷基-、卤代-C1-C2-烷基-、C1-C2-氟烷氧基-、C1-C2-烷氧基-。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物，其中R8表示吡啶基-C1-C2-烷基-，其中所述吡啶基任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、卤代-C1-C2-烷基-和C1-C2-烷氧基-。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物，其中R8表示噁唑基-C1-C2-烷基-或噻唑基-C1-C2-烷基-，其中所述噁唑基或噻唑基任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、羟基、NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺、氰基、C1-C2-烷基-、卤代-C1-C2-烷基-、C1-C2-氟烷氧基-、C1-C2-烷氧基-。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物，其中R8表示噁唑基-C1-C2-烷基-或噻唑基-C1-C2-烷基-，其中所述噁唑基或噻唑基任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、卤代-C1-C2-烷基-、C1-C2-烷氧基-。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物，其中R8表示选自下列的基团：甲基、乙基、丙-2-烯-1-基-、2-甲基丙-2-烯-1-基-、2-(羟甲基)丙-2-烯-1-基-、(2Z)-丁-2-烯-1-基-、丙-2-炔-1-基-、丁-2-炔-1-基-、环己基甲基-、苄基-、3-氰基苄基-、4-氰基苄基-、3-氟苄基-、3-氯苄基-、4-氟苄基-、4-氯苄基-、3-氟-5-(三氟甲基)苄基-、3-氯-5-氟苄基-、吡啶-4-基-、2-氟吡啶-4-基-、2,3,5-三氟苄基-、3,4,5-三氟苄基-。
在一优选实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物，其中R8表示选自下列的基团：甲基、乙基、丙-2-烯-1-基-、2-甲基丙-2-烯-1-基-、2-(羟甲基)丙-2-烯-1-基-、(2Z)-丁-2-烯-1-基-、丙-2-炔-1-基-、丁-2-炔-1-基-、苯基、3-氰基苄基-、3-氟苄基-、3-氯苄基-、4-氟苄基-、4-氯苄基-、3-氟-5-(三氟甲基)苄基-、3-氯-5-氟苄基-、吡啶-4-基-、2-氟吡啶-4-基-、2,3,5-三氟苄基-、3,4,5-三氟苄基-。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物，其中R8表示选自下列的基团：C1-C3-烷基或苄基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物，其中R8表示选自下列的基团：甲基或苄基。
在一优选实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物，其中R8表示甲基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物，其中R8表示苄基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物，其中R9表示C1-C6-烷基-。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物，其中R10表示选自下列的基团：氢原子或C1-C6-烷基-。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物，其中R10表示氢原子。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物，其中R11表示选自下列的基团：氢原子或C1-C6-烷基-。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物，其中R11表示甲基。
要理解本发明涉及上述本发明式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物的任意实施方案内的任意子组合。
仍然更特别地，本发明涵盖在下述本文中实验部分中公开的式(I)或(Ia)或(Ib)化合物。
非常特别优选的是上述提到的优选范围中二种或更多种的组合。
特别地，本发明的其它优选实例是选自下列的化合物，或它们的盐、溶剂合物或溶剂合物的盐：
(消旋)-[(3-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基]氨基甲酸乙酯，
(消旋)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺，
4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺；对映异构体1，
4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺；对映异构体2，
(消旋)-{[3-({4-[2-(苄氧基)-4-氟苯基]-1,3,5-三嗪-2-基}氨基)苄基](甲基)氧化-λ6-硫亚基}氨基甲酸乙酯，
(消旋)-4-[2-(苄氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺，
4-[2-(苄氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺；对映异构体1，
4-[2-(苄氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺；对映异构体2，
(消旋)-[(3-{[4-(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基]氨基甲酸乙酯，
(消旋)-4-(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺，
(消旋)-[(3-{[4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基]氨基甲酸乙酯，
(消旋)-4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺，
4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺；对映异构体1，
4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺；对映异构体2，
(消旋)-1-[(3-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基]-3-甲基脲，
1-[(3-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基]-3-甲基脲；对映异构体1，
1-[(3-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基]-3-甲基脲；对映异构体2，
(消旋)-[(3-{[4-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基]氨基甲酸乙酯，
(消旋)-4-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺，
(消旋)-[(3-{[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基]氨基甲酸乙酯，
(消旋)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺，
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺；对映异构体1，
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺；对映异构体2，
(消旋)-N-[(3-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基]乙酰胺，
(消旋)-[(3-{[4-(2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基]氨基甲酸乙酯，
(消旋)-4-(2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺，
4-(2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺；对映异构体1，
4-(2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺；对映异构体2，
(消旋)-[(3-{[4-(3,4-二氢-2H-色烯-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基]氨基甲酸乙酯，
(消旋)-4-(3,4-二氢-2H-色烯-8-基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺，
4-(3,4-二氢-2H-色烯-8-基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺；对映异构体1，
4-(3,4-二氢-2H-色烯-8-基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺；对映异构体2，
(消旋)-[(3-{[4-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基]氨基甲酸乙酯，
(消旋)-4-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺，
4-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺；对映异构体1，
4-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺；对映异构体2，
(消旋)-[(3-{[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁烷-5-基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基]氨基甲酸乙酯，
(消旋)-4-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁烷-5-基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺，
4-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁烷-5-基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺；对映异构体1，
4-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁烷-5-基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺；对映异构体2，
(消旋)-N-{3-[(N,S-二甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺，
(消旋)-[{3-[(4-{2-[(4-氟苄基)氧基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苄基}(甲基)氧化-λ6-硫亚基]氨基甲酸乙酯，
(消旋)-4-{2-[(4-氟苄基)氧基]苯基}-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺，
(消旋)-N-[(3-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基]甲磺酰胺，
(消旋)-[(3-{[4-(3-氯-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基]氨基甲酸乙酯，
(消旋)-{[3-({4-[5-氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]-1,3,5-三嗪-2-基}氨基)苄基](甲基)氧化-λ6-硫亚基}氨基甲酸乙酯，
(消旋)-[甲基(氧化)(3-{[4-(2-苯氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)-λ6-硫亚基]氨基甲酸乙酯，
(消旋)-[(3-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基]氨腈，
[(3-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基]氨腈；对映异构体1，
[(3-{[4-((4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基]氨腈；对映异构体2，
(消旋)-[(3-氟-5-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基]氨基甲酸乙酯，
(消旋)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-氟-5-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺，
4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-氟-5-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺；对映异构体1，
4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-氟-5-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺；对映异构体2，
(消旋)-4-[2-(环己基甲氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺，
(消旋)-4-{4-氟-2-[(4-氟苄基)氧基]苯基}-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺，
(消旋)-4-{4-氟-2-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基]苯基}-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺，
(消旋)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-(3-{[S-(四氢-2H-吡喃-4-基)亚磺酰亚胺基]甲基}苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺，
(消旋)-N-{4-氯-3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺，
(消旋)-[{3-[(4-{2-[(3,4-二氯苄基)氧基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苄基}(甲基)氧化-λ6-硫亚基]氨基甲酸乙酯，
(消旋)-4-{2-[(3,4-二氯苄基)氧基]苯基}-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺，
(消旋)-4-(4-氟-2-{[(2H5)苯基(2H2)甲基]氧基}苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺，
4-[2-(1-环戊基乙氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺，
(消旋)-N-{3-氯-5-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺，
(消旋)-4-[4-氟-2-(3,3,3-三氟丙氧基)苯基]-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺，
(消旋)-4-[4-氟-2-(吡啶-3-基甲氧基)苯基]-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺，
(消旋)-4-[4-氟-2-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺，
(消旋)-4-[4-氟-2-(吡啶-4-基甲氧基)苯基]-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺，
4-{4-氟-2-[1-(4-氟苯基)乙氧基]苯基}-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺，4种立体异构体的混合物，
(消旋)-[(3-氟-5-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基-λ6-硫亚基]氨腈，
[(3-氟-5-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基-λ6-硫亚基]氨腈；对映异构体1，
[(3-氟-5-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基-λ6-硫亚基]氨腈；对映异构体2，
(消旋)-4-[2-(丁-2-炔-1-基氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺，
4-[2-(丁-2-炔-1-基氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺；对映异构体1，
4-[2-(丁-2-炔-1-基氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺；对映异构体2，
(消旋)-4-[2-(2-环丙基乙氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺，
(消旋)-4-[4-氟-2-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基]-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺，
4-[4-氟-2-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基]-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺；对映异构体1，
4-[4-氟-2-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基]-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺；对映异构体2，
(消旋)-4-{2-[(3,4-二氟苄基)氧基]-4-氟苯基}-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺，
(消旋)-4-[4-氟-2-(1,3-噻唑-5-基甲氧基)苯基]-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺，
(消旋)-4-{4-氟-2-[(2-氟吡啶-4-基)甲氧基]苯基}-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺，
4-{4-氟-2-[(2-氟吡啶-4-基)甲氧基]苯基}-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺；对映异构体1，
4-{4-氟-2-[(2-氟吡啶-4-基)甲氧基]苯基}-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺；对映异构体2，
(消旋)-4-[4-氟-2-(丙-2-烯-1-基氧基)苯基]-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺，
(消旋)-4-(4-氟-2-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺，
(消旋)-4-{2-[(4-氯苄基)氧基]-4-氟苯基}-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺，
(消旋)-4-(2-乙氧基-4-氟苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺，
(消旋)-4-(4-氟-2-{[3-氟-5-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺，
(消旋)-4-{4-氟-2-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺，
(消旋)-4-(4-氟-2-丙氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺，
(消旋)-4-{2-[(3-氯苄基)氧基]-4-氟苯基}-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺，
(消旋)-4-[4-氟-2-(1,2-噁唑-3-基甲氧基)苯基]-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺，
(消旋)-4-{2-[(3-氯-5-氟苄基)氧基]-4-氟苯基}-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺，
(消旋)-4-[2-(2,2-二氟乙氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺，
(消旋)-4-{4-氟-2-[(4-氟-3-甲基苄基)氧基]苯基}-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺，
(消旋)-4-{2-[(3-氯-4-氟苄基)氧基]-4-氟苯基}-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺，
(消旋)-3-({5-氟-2-[4-({3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}氨基)-1,3,5-三嗪-2-基]苯氧基}甲基)苄腈，
(消旋)-4-{4-氟-2-[(2-甲基丙-2-烯-1-基)氧基]苯基}-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺，
(消旋)-4-[4-氟-2-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺，
(消旋)-4-{4-氟-2-[(2,3,5-三氟苄基)氧基]苯基}-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺，
(消旋)-4-{2-[(2Z)-丁-2-烯-1-基氧基]-4-氟苯基}-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺，
(消旋)-4-{4-氟-2-[(2,4,5-三氟苄基)氧基]苯基}-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺，
(消旋)-4-{4-氟-2-[(3,4,5-三氟苄基)氧基]苯基}-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺，
(消旋)-[(2,3-二氟-5-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基]氨腈，
(消旋)-N-{3,4-二氟-5-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺，
(消旋)-[乙基(3-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)氧化-λ6-硫亚基]氨腈，
(消旋)-N-{3-[(S-乙基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺，
N-{3-[(S-乙基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺；对映异构体1，
N-{3-[(S-乙基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺；对映异构体2，
(消旋)-[(3-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}-5-甲基苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基]氨腈，
(消旋)-2-({5-氟-2-[4-({3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}氨基)-1,3,5-三嗪-2-基]苯氧基}甲基)丙-2-烯-1-醇，
(消旋)-[环丙基(3-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)氧化-λ6-硫亚基]氨腈。
上述提到的，已经在一般术语或优选范围中详细描述的基团的定义，也用于式(I)或(Ia)或(Ib)的终产物，并且类似地，用于在各个制备情况中需要的原料或中间体。
路线1：
本发明还涉及制备本发明的式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物的方法，其中式(6)的N-未保护的亚磺酰亚胺反应得到N-官能化的式(I)或(Ia)或(Ib)的亚磺酰亚胺。
Figure BDA0000460741370000511
因此，本发明涉及制备式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物的方法，其中R5不为氢原子，根据本发明，在所述方法中将式(6)化合物(其中R1、R2、R3和R4如对于本发明的通式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物所定义)的亚磺酰亚胺基团的氮原子根据本领域已知的方法官能化，
Figure BDA0000460741370000512
从而提供本发明的通式(I)或(Ia)或(Ib)化合物，其中R5不是氢，并且
将所得的化合物任选地(如果适合)与相应的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸反应为其溶剂合物，盐和/或盐的溶剂合物。
有多种通过亚磺酰亚胺基团的氮官能化来制备N-官能化的亚磺酰亚胺的方法：
-烷基化：参见例如：a)U.Lücking等人,US2007/0232632;b)C.R.Johnson,J.Org.Chem.1993,58,1922;c)C.Bolm等人,Synthesis2009,10,1601。
-酰化：参见例如：a)C.Bolm等人,Chem.Europ.J.2004,10,2942;b)C.Bolm等人,Synthesis2002,7,879;c)C.Bolm等人,Chem.Europ.J.2001,7,1118。
-芳基化：参见例如：a)C.Bolm等人,Tet.Lett.1998,39,5731;b)C.Bolm等人,J.Org.Chem.2000,65,169;c)C.Bolm等人,Synthesis2000,7,911;d)C.Bolm等人,J.Org.Chem.2005,70,2346;e)U.Lücking等人,WO2007/71455。
-与异氰酸酯反应：参见例如：a)V.J.Bauer等人,J.Org.Chem.1966,31,3440;b)C.R.Johnson等人,J.Am.Chem.Soc.1970,92,6594;c)S.Allenmark等人,Acta Chem.Scand.Ser.B1983,325;d)U.Lücking等人,US2007/0191393。
-与磺酰氯反应：参见例如：a)D.J.Cram等人,J.Am.Chem.Soc.1970,92,7369;b)C.R.Johnson等人,J.Org.Chem.1978,43,4136;c)A.C.Barnes,J.Med.Chem.1979,22,418;d)D.Craig等人,Tet.1995,51,6071;e)U.Lücking等人,WO2007/191393。
-与氯甲酸酯反应：参见例如：a)P.B.Kirby等人,DE2129678;b)D.J.Cram等人,J.Am.Chem.Soc.1974,96,2183;c)P.Stoss等人,Chem.Ber.1978,111,1453;d)U.Lücking等人,WO2005/37800.
式(6)的N-未保护的亚磺酰亚胺可以通过式(5)的N-保护的亚磺酰亚胺脱保护来制备。优选在60℃下于乙醇中使用乙醇钠(参见例如：U.Lücking等人,WO2005/37800)。
Figure BDA0000460741370000531
因此，本发明还涉及制备本发明的式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物的方法，其中R5为氢原子(与上面所示的式(6)的N-未保护的亚磺酰亚胺相同)，根据本发明，在所述方法中将式(5)的N-保护的化合物(其中R1、R2、R3和R4如对于通式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物所定义)的–C(O)O-乙基根据本领域已知的方法脱保护，
从而提供本发明的通式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物，其中R5为氢原子，并且
将所得的化合物(上面所示的式(6)的N-未保护的亚磺酰亚胺)任选地(如果适合)与相应的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸反应为其溶剂合物，盐和/或盐的溶剂合物。
本发明还涉及制备本发明的式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物的方法，其中R5是-C(O)O-乙基(与上面所示对的式(5)的N-保护的亚磺酰亚胺相同)，在所述方法中将式(3)的中间体化合物：
Figure BDA0000460741370000541
其中R1、R3和R4如对于通式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物所定义，与式(4)化合物反应：
Figure BDA0000460741370000542
其中R2如对于通式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物所定义，并且R相互独立地表示氢原子或C1-C10-烷基或可选地，两个R共同形成R-R基团，即–C(CH3)2-C(CH3)2–，
从而提供本发明的通式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物，其中R5为–C(O)O-乙基，并且
将所得的化合物(参见上面所示的式(5)的N-保护的亚磺酰亚胺)任选地(如果适合)与相应的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸反应为其溶剂合物，盐和/或盐的溶剂合物。
通式(4)的化合物可类似地按已知方法制备(综述：D.G.Hall,BoronicAcids,2005WILEY-VCH Verlag GmbH&Co.KGaA,Weinheim,ISBN3-527-30991-8和本文中引用的参考文献)。此外，多种通式(4)的化合物可商购。
式(3)化合物与式(4)化合物的偶联反应通过Pd催化剂催化，所述Pd催化剂例如Pd(0)催化剂或Pd(II)催化剂。Pd(0)催化剂的实例为四(三苯基膦)钯(0)[Pd(PPh3)4]或三(二亚苄基丙酮)二钯(0)[Pd2(dba)3]，Pd(II)催化剂的实例为二(三苯基膦)二氯化钯(II)[Pd(PPh3)2Cl2]、醋酸钯(II)和三苯基膦或[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯[Pd(dppf)Cl2](综述：D.G.Hall,Boronic Acids,2005WILEY-VCH Verlag GmbH&Co.KGaA,Weinheim,ISBN3-527-30991-8和本文中引用的参考文献)。
反应优选在非质子性溶剂或质子性溶剂中进行，优选在非质子性溶剂和质子性溶剂的混合物中进行，更优选在像例如1,2-二甲氧基乙烷、二氧杂环己烷、二甲基甲酰胺、四氢呋喃或异丙醇与水的溶剂中进行(综述：D.G.Hall,Boronic Acids,2005WILEY-VCH Verlag GmbH&Co.KGaA,Weinheim,ISBN3-527-30991-8和本文中引用的参考文献)。
反应优选在适合的碱存在下进行，所述碱例如碳酸钾水溶液、碳酸氢钠水溶液或磷酸钾水溶液(综述：D.G.Hall,Boronic Acids,2005WILEY-VCHVerlag GmbH&Co.KGaA,Weinheim,ISBN3-527-30991-8和本文中引用的参考文献)。
反应在室温(=20℃)至溶剂的沸点的温度范围内进行。此外，使用压力管和微波炉，反应可以在高于沸点的温度下进行(综述：D.G.Hall,BoronicAcids,2005WILEY-VCH Verlag GmbH&Co.KGaA,Weinheim,ISBN3-527-30991-8和本文中引用的参考文献)。
反应优选在1-36小时的反应时间后完成。
通式(3)的化合物可如下获得：
Figure BDA0000460741370000551
将2,4-二氯-1,3,5-三嗪(1)(其是已知的[CAS-登记号：2831-66-5]或可按已知方法类似地制备)与适合的式(2)的苯胺反应，得到相应的式(3)的4-氯-N-苯基-1,3,5-三嗪-2-胺。
该反应可以使用1当量的式(2)的苯胺在像例如1,2-二甲氧基乙烷、二氧杂环己烷、二甲基甲酰胺、四氢呋喃的惰性溶剂，或像例如异丙醇的醇，或这样的溶剂的混合物中进行。该反应优选在低于0℃的温度下，以反应混合物保持均质的方式进行。优选的条件中使用另外的碱，像例如三乙胺或N,N-二异丙基乙基胺。反应优选在1-6小时后完成。
式(2)的苯胺可通过以下方法制备：
适合的式(7)的苄基氯或苄基溴与适合的式(8)的硫醇在碱性条件下的反应得到相应的式(9)的硫醚(参见例如：Sammond等人,Bioorg.Med.Chem.Lett.2005,15,3519)。
Figure BDA0000460741370000561
式(9)的硫醚氧化得到相应的式(10)的亚砜。该氧化可按已知的方法类似地进行(参见例如：(a)M.H.Ali等人,Synthesis1997,764;(b)M.C.Carreno,Chem.Rev.1995,95,1717;(c)I.Patel等人,Org.Proc.Res.Dev.2002,6,225;(d)N.Khiar等人,Chem.Rev.2003,103,3651)。优选的是本文中描述的使用高碘酸和氯化铁(III)。
Figure BDA0000460741370000562
通过式(10)的亚砜的铑催化的亚胺化(imination)，然后脱保护得到相应的式(11)的N-未保护的亚磺酰亚胺(参见例如：Bolm等人,Org.Lett.2004,6,1305)。
Figure BDA0000460741370000571
引入适合的保护基得到式(12)的N-保护的亚磺酰亚胺(参见例如：Lücking等人,WO2005/037800)。
Figure BDA0000460741370000572
将硝基还原，最终得到期望的式(2)的苯胺。还原可按已知的方法类似地进行(参见例如：(a)Sammond等人；Bioorg.Med.Chem.Lett.2005,15,3519;(b)R.C.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH,NewYork,1989,411-415)。
Figure BDA0000460741370000573
本发明通式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物的制备可通过以下合成路线(路线1)说明：
通式(Ia)、(Ib)、(2a)、(3a)、(5a)、(6a)的化合物可类似地制备。
路线2：
本发明还涉及制备本发明的式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物的方法，其中R5为氢原子(与上面所示式(6)的N-未保护的亚磺酰亚胺相同)，在所述方法中将式(15)化合物
Figure BDA0000460741370000591
其中R1、R2、R3和R4如对于本发明的通式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物所定义，
与叠氮钠在酸存在下反应，从而提供本发明的通式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物，其中R5为氢原子，并且，将所得的化合物(上面所示的式(6)的N-未保护的亚磺酰亚胺)任选地(如果适合)与相应的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸反应为其溶剂合物，盐和/或盐的溶剂合物。
该反应优选在硫酸或聚磷酸的存在下进行。反应优选在三氯甲烷中，在硫酸的存在下，并且40℃-50℃，优选的43℃-47℃，最优选约45℃的温度范围进行。该反应优选在12小时-120小时的反应时间后完成(参见例如：a)H.R.Bentley等人,J.Chem.Soc.1952,1572;b)C.R.Johnson等人,J.Am.Chem.Soc.1970,92,6594;c)Satzinger等人,Angew.Chem.1971,83,83)。
在本发明另一实施方案中，用叠氮钠，在聚磷酸中，于40℃-70℃，优选55℃-65℃，最优选约60℃的温度范围实施本发明的方法(参见例如：a)M.D.Sindkhedkar等人,WO2007/023507)。
在以下合成路线2的说明的上下文中描述通式(15)的化合物的制备。通式(Ia)或(Ib)的化合物可类似地制备。
路线3
本发明还涉及制备本发明的式(I)或(Ia)或(Ib)化合物的方法，其中R5是氰基(与式(20)的N-氰基亚磺酰亚胺相同)，
Figure BDA0000460741370000592
在所述方法中将式(19)的化合物
Figure BDA0000460741370000601
其中R1、R2、R3和R4如对于本发明通式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物所定义，
根据本领域的已知方法氧化，从而提供本发明的通式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物，其中R5是氰基，并且，将所得的化合物(上面所示的式(20)的N-氰基亚磺酰亚胺)任选地(如果适合)与相应的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸反应为其溶剂合物，盐和/或盐的溶剂合物。
有多种方法用于将式(19)的N-氰基硫亚胺(硫亚胺)氧化为式(20)的N-氰基亚磺酰亚胺：
a)C.Bolm等人，Org.Lett.2007,9,3809
b)J.E.G.Kemp等人,Tet.Lett.1979,39,3785
c)M.R.Loso等人,美国专利公开US2007/0203191。
在以下合成路线3的说明的上下文中描述通式(19)的化合物的制备。通式(Ia)或(Ib)的化合物可类似地制备。
本发明还涉及制备式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物的方法，其中R5为氢原子(与式(6)的亚磺酰亚胺相同)，
Figure BDA0000460741370000602
在所述方法中将式(20)化合物的N-氰基
Figure BDA0000460741370000611
其中R1、R2、R3和R4如对于式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物所定义，
通过用TFAA处理转化为相应的N-三氟乙酰亚磺酰亚胺，所述N-三氟乙酰基亚磺酰亚胺通过甲醇分解，转化为本发明的通式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物，其中R5为氢原子，并且，将所得的化合物(通式(6)的化合物)任选地(如果适合)与相应的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸反应为其溶剂合物，盐和/或盐的溶剂合物。
在以下合成路线3的说明的上下文中更详细地描述由通式(20)的化合物制备通式(6)的化合物。
路线4：
本发明还涉及制备本发明的式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物的方法，其中R5为氢原子(与上面所示的式(6)的N-未保护的亚磺酰亚胺相同)，在所述方法中将式(22)的化合物
Figure BDA0000460741370000612
其中R1、R3、R4、R6和R7如对于本发明的通式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物所定义，
溶解于醇R8-OH中，
其中R8如对于本发明通式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物所定义，
并且与至少2当量的碱金属氢化物(alkali hydride)反应，
从而提供本发明的通式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物，其中R5为氢原子，并且
将所得的化合物(式(6)的N-未保护的亚磺酰亚胺)任选地(如果适合)与相应的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸反应为其溶剂合物，盐和/或盐的溶剂合物。
该反应可用氢化钾或氢化钠进行。优选地，用氢化钠进行。在40℃到醇R8-OH的沸点，优选50℃-70℃的温度范围进行该反应。反应优选在10-100小时的反应时间后完成。
在以下合成路线4的说明的上下文中描述通式(22)的化合物的制备。通式(Ia)和(Ib)的化合物可类似地制备。
在另一实施方案中，本发明涉及通式(3)或通式(3a)的中间体化合物：
Figure BDA0000460741370000621
Figure BDA0000460741370000622
其中
R1、R3和R4如对于本发明通式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物所定义。
在另一实施方案中，本发明涉及通式(5)或通式(5a)的化合物
Figure BDA0000460741370000623
Figure BDA0000460741370000631
其中
R1、R2、R3和R4如对于本发明通式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物所定义
在另一实施方案中，本发明涉及通式(2)或通式(2a)的化合物
Figure BDA0000460741370000632
Figure BDA0000460741370000633
其中
R1、R3和R4如对于本发明通式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物所定义。
在另一实施方案中，本发明涉及通式(11)或通式(11a)的化合物
Figure BDA0000460741370000634
Figure BDA0000460741370000641
其中
R1、R3和R4如对于本发明通式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物所定义。
在另一实施方案中，本发明涉及通式(12)或通式(12a)的化合物
Figure BDA0000460741370000642
Figure BDA0000460741370000643
其中
R1、R3和R4如对于本发明通式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物所定义。
在另一实施方案中，本发明涉及通式(20)或通式(20a)的化合物
Figure BDA0000460741370000651
20a，其中
R1、R2、R3和R4如对于本发明通式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物所定义。
本发明的化合物显示有价值的药理学和药代动力学作用谱，这是无法预料的。
因此，它们适合用作人和动物中的病症的治疗和/或预防的药物。
在本发明的范围内，术语“治疗”包括预防。
本发明化合物的药学活性可以通过它们作为CDK9的抑制剂的作用解释。因此，将通式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物及其药学可接受的盐用作CDK9的抑制剂。
此外，本发明的化合物显示特别高的抑制CDK9活性的能力(通过在CDK9/CycT1分析中的低IC50值证明)。
在本发明的上下文中，关于CDK9的IC50值可以通过以下的方法部分中所述的方法测定。优选地，其根据以下的物质和方法部分中所述的方法1(“CDK9/CycT1激酶实验”)测定。
令人惊奇地，结果是与其它细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶相比，优选地与CDK2相比，通式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物及其药学可接受的盐选择性地抑制CDK9。因此，通式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物及其药学可接受的盐优选用作CDK9的选择性抑制剂。
本发明的通式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物显示显著强于CDK2的CDK9抑制。本发明的优选化合物显示高于40的CDK2IC50/CDK9IC50比率，优选地高于55，甚至更优选地高于70。根据方法1测定CDK9IC50，根据方法2测定CDK2IC50，两者都于以下的物质和方法部分中更详细地描述。
在本发明的上下文中，关于CDK2的IC50值可以通过以下的方法部分中所述的方法测定。优选地，其根据以下的物质和方法部分中所述的方法2(“CDK2/CycE激酶实验”)测定。
此外令人惊奇地，本发明的式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物在肿瘤细胞系(如HeLa和/或DU145)中介导强的抗增殖活性。在本发明的上下文中，关于这些细胞系的化合物的IC50值优选根据以下的物质和方法部分中所述的方法3(“增殖实验”)测定。
此外令人惊奇地，与现有技术中记载的化合物相比，本发明优选的式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物在pH6.5的水中显示提高的溶解度。
在本发明的上下文中，在pH6.5的水中的溶解度优选根据以下的物质和方法部分中所述的方法4(“平衡摇瓶溶解度实验(equilibrium shake flasksolubility)”)测定。
此外，本发明的式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物没有显示对碳酸酐酶-1或碳酸酐酶-2显著的抑制(IC50值大于10μM)，因此与现有技术中记载的抑制碳酸酐酶-1或碳酸酐酶-2的包含磺胺基的CDK抑制剂相比，显示改善的副作用特征。在本发明上下文中，碳酸酐酶-1或碳酸酐酶-2抑制优选根据以下的物质和方法部分中所述的方法5(“碳酸酐酶分析”)测定。
本发明的另一主题是本发明的通式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物在病症的治疗和/或预防中的用途，所述病症优选为与CDK9活性有关或由CDK9活性介导的病症，特别是过度增殖性病症、病毒诱导的感染性疾病和/或心血管疾病，更特别是过度增殖性病症。
本发明的化合物可以用于抑制CDK9的活性或表达。因此，期望式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物有作为治疗剂的价值。因此，在另一个实施方案中，本发明提供治疗需要这样的治疗的患者中的与CDK9活性有关或由CDK9活性介导的病症的方法，其包括向患者给药有效量的如上所定义的式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物。在特定实施方案中，与CDK9活性有关的病症为过度增殖性病症、病毒诱导的感染性疾病和/或心血管疾病，更特别是过度增殖性病症，特别是癌症。
遍及本文中所述的术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”为常规地用于如为了疾病或病症(例如癌)的对抗、减轻、降低、缓解、改善病情的目的，对个体的管理或护理。
术语“个体”或“患者”包括能够患细胞增殖性病症或与程序性细胞死亡(细胞凋亡)的降低或不足有关的病症的有机体，另外或者能够受益于本发明的化合物的给药者，例如人或非人的动物。优选的人包括患有或易于患有如本文所述的细胞增殖性病症或相关的状态的人患者。术语“非人的动物”包括脊椎动物，例如哺乳动物，如非人灵长类动物、绵羊、母牛、狗、猫、和啮齿动物例如小鼠，以及非哺乳动物例如鸡、两栖动物、爬行动物等。
术语“与CDK9活性有关或由CDK9活性介导的病症”应包括与CDK9活性相关或涉及CDK9活性(例如CDK9的活动过度)的疾病，以及伴随这些疾病的病情。“与CDK9活性有关或由CDK9活性介导的病症”的实例包括由于调节CDK9活性的基因(例如LARP7、HEXIM1/2)或7sk snRNA的突变导致的CDK9活性增高引起的病症，或由于CDK9/细胞细胞周期蛋白T/RNA聚合酶II络合物被病毒性蛋白(例如HIV-TAT或HTLV-TAX)激活导致的CDK9活性增高引起的病症，或由于有丝分裂信号通路的激活导致的CDK9活性增高引起的病症。
术语“CDK9的活动过度”指与正常的非疾病细胞相比，CDK9的酶活性增加，或者其指导致不期望的细胞增殖的CDK9活性增加，或者指程序性细胞死亡(细胞凋亡)降低或不足，或导致CDK9的构成性激活的突变。
术语“过度增殖性病症”包括涉及细胞的不期望的或不受控制的增殖的病症，且其包括涉及程序性细胞死亡(细胞凋亡)的降低或不足的病症。本发明的化合物可以用于防止、抑制、阻断、降低、减少、控制等细胞增殖和/或细胞分裂，和/或产生细胞凋亡。该方法包括向需要其的个体(包括哺乳动物，包括人)给药治疗或预防所述病症的量的本发明的化合物或其药学可接受的盐、水合物或溶剂合物。
本发明上下文中的过度增殖性病症包括但不限于例如银屑病、瘢痕疙瘩和其它影响皮肤的增生、子宫内膜异位症、骨骼病症、血管生成或血管增殖性病症、肺动脉高压、纤维变性病症、系膜细胞增殖性病症、结肠息肉、多囊性肾病、良性前列腺增生(BPH)和实体瘤，例如乳腺、呼吸道、大脑、生殖器官、消化道、泌尿道、眼、肝、皮肤、头和颈、甲状腺、副甲状腺的癌症及它们的远端转移。那些病症还包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。
乳腺癌的实例包括但不限于浸润性导管癌、浸润性小叶癌、原位导管癌和原位小叶癌。犬或猫乳腺癌。
呼吸道的癌症的实例包括但不限于小细胞肺癌和非小细胞肺癌，以及支气管腺瘤、胸膜肺母细胞瘤和间皮瘤。
脑癌的实例包括但不限于脑干和下丘脑(hypophtalmic)胶质瘤、小脑和大脑星形细胞瘤、胶质母细胞瘤、髓母细胞瘤、室管膜瘤、以及神经外胚层和松果体瘤。
雄性生殖器官肿瘤包括但不限于前列腺癌和睾丸癌。雌性生殖器官肿瘤包括但不限于子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、阴道癌和外阴癌以及子宫肉瘤。
消化道的肿瘤包括但不限于肛门癌、结肠癌、结肠直肠癌、食道癌、胆囊癌、胃癌、胰腺癌、直肠癌、小肠癌和唾液腺癌。肛门腺腺癌、肥大细胞肿瘤。
泌尿道的肿瘤包括但不限于膀胱癌、阴茎癌、肾癌、肾盂癌、尿管癌、尿道癌和遗传性和散发性肾乳头状癌。
眼癌包括但不限于眼内黑色素瘤和视网膜母细胞瘤。
肝癌的实例包括但不限于肝细胞癌(肝的细胞癌，具有或没有纤维板层变异体)、胆管上皮癌(肝内胆液导管癌)和混合肝细胞胆管上皮癌。
皮肤癌包括但不限于鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、恶性黑素瘤、梅克尔细胞皮肤癌和非黑素瘤皮肤癌。肥大细胞肿瘤。
头和颈癌症包括但不限于喉癌、下咽骨癌、鼻咽癌、口咽癌、唇癌和口腔癌，和鳞状细胞癌、口腔黑色素瘤。
淋巴瘤包括但不限于AIDS相关的淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、霍奇金病和中枢神经系统的淋巴瘤。
肉瘤包括但不限于软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤和横纹肌肉瘤。恶性组织细胞增生症、纤维肉瘤、血管肉瘤、血管外皮细胞瘤、平滑肌肉瘤。
白血病包括但不限于急性骨髓性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病和多毛细胞白血病。
可以使用本发明的化合物和方法治疗的纤维化增殖性病症，即细胞外基质的发育异常，包括肺纤维化、动脉粥样硬化、再狭窄、肝硬化和系膜细胞增殖性病症，包括肾病例如血管球性肾炎、糖尿病肾病、恶性肾硬化、血栓性微血管病综合征、移植排斥和肾小球病。
其它可以通过给药本发明的化合物治疗的人或其它哺乳动物中的病情包括肿瘤生长、视网膜病(包括糖尿病视网膜病、缺血性视网膜静脉阻塞、早产儿视网膜病)和老年性黄斑变性、风湿性关节炎、银屑病和与表皮下水疱形成有关的大疱病症，包括大疱性类天疱疮、多形红斑和疱疹样皮炎。
本发明的化合物还可以用于预防和治疗气道和肺的疾病、胃肠道疾病以及膀胱和胆管的疾病。
上述病症已在人中良好地表征，但也在其它动物(包括哺乳动物)中以相似的病因学存在，并且可以通过给药本发明的药物组合物治疗。
在本发明的另一方面中，将本发明的化合物用于预防和/或治疗感染性疾病，特别是病毒诱导的感染性疾病的方法中。病毒诱导的感染性疾病(包括机会性疾病)由逆转录酶病毒、嗜肝DNA病毒、疱疹病毒、黄病毒和/或腺病毒导致。在该方法的另一优选实施方案中，所述逆转录酶病毒选自慢病毒或肿瘤逆转录酶病毒，其中所述慢病毒选自：HIV-1、HIV-2、FIV、BIV、SIVs、SHIV、CAEV、VMV或EIAV，优选HIV-1或HIV-2，且其中所述肿瘤逆转录酶病毒选自HTLV-I、HTLV-II或BLV。在该方法的另一优选实施方案中，所述嗜肝DNA病毒选自HBV、GSHV或WHV，优选HBV，所述疱疹病毒选自：HSV I、HSV II、EBV、VZV、HCMV或HHV8，优选HCMV，且所述黄病毒选自HCV、西尼罗病毒(West nile)或黄热病(Yellow Fever)。
根据通式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物还可用于心血管疾病的预防和/或治疗，所述心血管疾病例如心脏肥大、成人先天性心脏病、动脉瘤、稳定性心绞痛、不稳定性心绞痛、心绞痛、血管神经性水肿、主动脉瓣狭窄、主动脉瘤、心律失常、心律失常性右心室发育不良、动脉硬化、动静脉畸形、心房颤动、贝赫切特综合征、心动过缓、心脏压塞、心脏扩大、充血性心肌病、肥厚性心肌病、限制型心肌病、心血管疾病预防、颈动脉狭窄、脑出血、变应性肉芽肿血管炎、糖尿病、埃布斯坦氏异常、艾森门格氏复合征、胆固醇栓塞、细菌性心内膜炎、纤维肌性发育不良、先天性心脏缺损、心脏病、充血性心力衰竭、心脏瓣膜疾病、心脏病发作、硬脑膜外血肿、硬膜下血肿、希-林二氏病、充血、高血压、肺动脉高压、肥厚性增长、左心室肥大、右心室肥大、左心发育不全综合征、血压过低、间歇性跛行、缺血性心脏病、血管骨肥大综合症、侧髓综合症、长QT综合征二尖瓣脱垂、烟雾病、黏膜皮肤淋巴结综合征、心肌梗死、心肌缺血、心肌炎、心包炎、外周血管疾病、静脉炎、结节性多动脉炎、肺动脉瓣闭锁、雷诺病、再狭窄、Sneddon综合征、狭窄、上腔静脉综合征、综合征X、心动过速、Takayasu动脉炎、遗传性出血性毛细管扩张症、毛细管扩张、颞动脉炎、法洛四联症、血栓闭塞性血管炎、血栓形成、血栓栓塞、三尖瓣闭锁、静脉曲张、血管疾病、脉管炎、血管痉挛、心室颤动、威廉斯综合征、外周血管疾病、静脉曲张和腿溃疡、深静脉血栓形成、Wolff-Parkinson-White综合征。
优选的为心脏肥大、成人先天性心脏病、动脉瘤、咽峡炎、心绞痛、心律失常、心血管病预防、心肌病、充血性心力衰竭、心肌梗死、肺动脉高压、肥厚性增长、再狭窄、狭窄、血栓形成和动脉硬化。
本发明的另一主题是本发明的通式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物在病症(特别是上述病症)的治疗和/或预防中的用途。
本发明的另一主题是用于上述病症的治疗和/或预防的方法中的本发明的化合物。
本发明的另一主题是本发明的化合物在制备用于病症(特别是上述病症)的治疗和/或预防的药物中的用途。
本发明的另一主题是使用有效量的本发明的化合物的用于病症(特别是上述病症)的治疗和/或预防的方法。
本发明的另一方面涉及药物组合，其包含本发明的通式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物与至少一种或多种其它活性成分的组合。
本文中使用的术语“药物组合”指作为活性成分的至少一种本发明的通式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物与至少一种其它活性成分，在有或无其它成分、载体、稀释剂和/或溶剂下的组合。
本发明的另一方面涉及药物组合物，其包含本发明的通式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物与惰性的、无毒的、药学适合的辅料的组合。
本文中使用的术语“药物组合物”指至少一种药学活性成分以及至少一种其它成分、载体、稀释剂和/或溶剂的盖仑(galenic)制剂。
本发明的另一方面涉及本发明的药物组合和/或药物组合物用于病症(特别是上述病症)的治疗和/或预防的用途。
式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物可以单独的药剂的形式或以与一种或多种其它治疗剂的组合的形式给药，其中所述组合不导致不可接受的副作用。该药物组合包括给药包含式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物的，和一种或多种其它治疗剂的单独的药物给药制剂，以及在其自身的分别的药物给药制剂中给药式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物和各个其它治疗剂。例如，式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物和治疗剂可以在单独的口服给药组合物(例如片剂或胶囊剂)中一起给药至患者，或者各治疗剂可以在分别的给药制剂中给药至患者。
当使用分别的给药制剂时，式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物和一种或多种其它治疗剂可以在基本上相同的时间给药(例如同时地给药)或在分别地错开的时间给药(例如顺序地给药)。
特别地，本发明的化合物可以用于与其它抗肿瘤药的固定的组合或分别的组合中，所述抗肿瘤药例如烷化剂、抗代谢药、源自植物的抗肿瘤药、激素治疗药、拓扑异构酶抑制剂、喜树碱衍生物、激酶抑制剂、靶向药物、抗体、干扰素和/或生物应答调节剂、抗血管生成化合物和其它抗肿瘤药物。就此而言，以下是可与本发明的化合物组合使用的第二药的实例的非限制性列表：
·烷化剂，其包括但不限于氮芥N-氧化物、环磷酰胺、异环磷酰胺、噻替派、雷莫司汀、尼莫司汀、替莫唑胺、六甲蜜胺、阿帕齐醌、溴他利星、苯达莫司汀、卡莫司汀、雌莫司汀、福莫司汀、葡磷酰胺、马磷酰胺、苯达莫司汀和二溴卫矛醇；铂-配位的烷基化化合物，其包括但不限于顺铂、卡铂、依他铂、洛铂、奈达铂、奥沙利铂和沙铂；
·抗代谢药，其包括但不限于氨甲蝶呤、6-巯基嘌呤核苷、巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶，单独地或与甲酰四氢叶酸、替加氟、去氧氟尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、阿糖胞苷十八烷基磷酸盐、依诺他滨、吉西他滨、氟达拉滨、5-阿扎胞苷、卡培他滨、克拉屈滨、氯法拉滨、地西他宾、依氟鸟氨酸、乙炔基胞嘧啶核苷(ethynylcytidine)、阿糖胞苷、羟基脲、美法仑、奈拉滨、诺拉曲塞、ocfosfite、培美曲塞二钠、喷司他丁、吡利曲索、雷替曲塞、triapine、三甲曲沙、阿糖腺苷、长春新碱和长春瑞滨的组合；
·激素治疗药，其包括但不限于依西美坦、醋酸亮丙瑞林、阿那曲唑、度骨化醇、法罗唑、福美坦、11-β羟基类固醇脱氢酶1抑制剂、17-α羟化酶/17,20裂解酶抑制剂(例如醋酸阿比特龙)、5-α还原酶抑制剂(例如非那雄胺和爱普列特)、抗雌激素药(例如枸橼酸它莫西芬和氟维司群、Trelstar、托瑞米芬、雷洛昔芬、拉索昔芬、来曲唑)、抗雄激素(例如比卡鲁胺、氟他胺、米非司酮、尼鲁米特、康士得)和抗孕激素药及其组合；
·源自植物的抗肿瘤物质，其包括例如选自以下的那些：有丝分裂抑制剂，例如埃博霉素，例如沙戈匹隆、伊沙匹隆和埃博霉素B、长春碱、长春氟宁、多西他赛和紫杉醇；
·细胞毒性拓扑异构酶抑制药，其包括但不限于阿柔比星、多柔比星、氨萘非特、贝洛替康、喜树碱、10-羟基喜树碱、9-氨基喜树碱、二氟替康、依立替康、托泊替康、艾特咔林、表阿霉素(epimbicin)、依托泊苷、依沙替康、吉马替康、勒托替康、米托蒽醌、吡柔比星(pirambicin)、匹克生琼、卢比替康、索布佐生、他氟泊苷及其组合；
·免疫制剂(immunologicals)，其包括干扰素，例如干扰素α、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素β、干扰素γ-1a和干扰素γ-n1以及其它免疫增强药，例如L19-IL2和其它IL2衍生物、非格司亭、香菇多糖、裂裥多糖、TheraCys、乌苯美司、阿地白介素、阿仑珠单抗、BAM-002、达卡巴嗪、达珠单抗、地尼白介素、吉姆单抗、奥佐米星、替伊莫单抗(ibritumomab)、咪喹莫德、来格司亭、香菇多糖、黑瘤疫苗(Corixa)、莫拉司亭、沙莫司亭、他索纳明、tecleukin、胸腺拉新(thymalasin)、托西莫单抗、Vimlizin、依帕珠单抗、米妥莫单抗、奥戈伏单抗、pemtumomab和Provenge；Merial黑色素瘤疫苗
·生物应答调节剂为调节活有机体的防御机制或靶向其(例如组织细胞的存活、生长或分化)具有抗肿瘤活性的生物应答的物质；这样的物质包括例如云芝胞内糖肽、香菇多糖、西佐喃、毕西巴尼、ProMune和乌苯美司；
·抗血管生成化合物，其包括但不限于阿维A、阿柏西普、血管他丁、aplidine、asentar、阿西替尼、recentin、贝伐单抗、丙氨酸布立尼布、cilengtide、考布他汀、DAST、内皮他丁、芬维A胺、卤夫酮、帕唑帕尼、雷珠单抗、瑞马司他、removab、来那度胺、索拉非尼、伐他拉尼、角鲨胺、舒尼替尼、替拉替尼、沙利度胺、ukrain和vitaxin；
·抗体，其包括但不限于曲妥珠单抗、西妥昔单抗、贝伐单抗、利妥昔单抗、替兹木单抗(ticilimumab)、伊普木单抗、鲁昔单抗、卡妥索单抗、阿塞西普、奥戈伏单抗和阿仑珠单抗；
·VEGF抑制剂，例如索拉非尼、DAST、贝伐单抗、舒尼替尼、recentin、阿西替尼、阿柏西普、替拉替尼、丙氨酸布立尼布、伐他拉尼、帕唑帕尼、和雷珠单抗；Palladia
·EGFR(HER1)抑制剂，例如西妥昔单抗、帕木单抗、维克替比、吉非替尼、埃罗替尼和凡他尼布；
·HER2抑制剂，例如拉帕替尼、由赫赛汀(tratuzumab)和帕妥珠单抗；
·mTOR抑制剂，例如坦西莫司、西罗莫司/雷帕霉素和依维莫司；
·c-Met抑制剂；
·PI3K和AKT抑制剂；
·CDK抑制剂，例如roscovitine和夫拉平度；
·纺锤体组装检查点抑制剂和靶向抗有丝分裂药，例如PLK抑制剂、Aurora抑制剂(例如Hesperadin)、检查点激酶抑制剂和KSP抑制剂；
·HDAC抑制剂，例如帕比司他、伏林司他、MS275、贝林司他和LBH589；
·HSP90和HSP70抑制剂；
·蛋白酶体抑制剂，例如硼替佐米和卡非佐米；
·丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，其包括MEK抑制剂(例如RDEA119)和Raf抑制剂，例如索拉非尼；
·法呢基转移酶抑制剂，例如替匹法尼；
·酪氨酸激酶抑制剂，其包括例如达沙替尼、nilotibib、DAST、波舒替尼、索拉非尼、贝伐单抗、舒尼替尼、AZD2171、阿西替尼、阿柏西普、替拉替尼、甲磺酸伊马替尼、丙氨酸布立尼布、帕唑帕尼、雷珠单抗、伐他拉尼、西妥昔单抗、帕木单抗、维克替比、吉非替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、由赫赛汀、帕妥珠单抗和c-Kit抑制剂；Palladia、马赛替尼；
·维生素D受体激动剂；
·Bcl-2蛋白抑制剂，例如奥巴克拉、奥利默森钠和棉酚；
·分化20受体拮抗剂簇，例如利妥昔单抗；
·核苷酸还原酶抑制剂，例如吉西他滨；
·肿瘤坏死凋亡诱导配体受体1激动剂，例如马帕木单抗；
·5-羟色胺受体拮抗剂，例如rEV598、xaliprode、盐酸帕洛诺司琼、格拉司琼、Zindol和AB-1001；
·整联蛋白抑制剂，其包括α5-β1整联蛋白抑制剂，例如E7820、JSM6425、伏洛昔单抗和内皮他丁；
·雄激素受体拮抗剂，其包括例如癸酸诺龙、氟甲睾酮、Android、Prost-aid、andromustine、比卡鲁胺、氟他胺、阿朴环丙孕酮、阿朴氟他胺、醋酸氯地孕酮、色普龙、Tabi、醋酸环丙孕酮和尼鲁米特；
·芳香酶抑制剂，例如阿那曲唑、来曲唑、睾内酯、依西美坦、氨基格鲁米特和福美坦；
·基质金属蛋白酶抑制剂；
·其它抗癌药，其包括例如阿利维A酸、聚肌胞、阿曲生坦贝沙罗汀、硼替佐米、波生坦、骨化三醇、依昔舒林、福莫司汀、伊班膦酸、米替福新、米托蒽醌、I-天冬酰胺酶、丙卡巴肼、达卡巴嗪、羟基脲、培门冬酶、喷司他丁、tazaroten、万珂、硝酸镓、坎磷酰胺、达雷那新和维A酸。
本发明的化合物也可以与放射治疗和/或手术介入联合用于癌症治疗。
在本发明的另一个实施方案中，本发明的化合物可以用于与一种或多种其它活性成分的固定的或分别的组合，所述活性成分例如：
131I-chTNT、阿巴瑞克、阿比特龙、阿柔比星、阿地白介素、阿仑珠单抗、阿利维A酸、六甲蜜胺、氨鲁米特、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑、arglabin、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿扎胞苷、巴利昔单抗、BAY80-6946、BAY1000394、BAY86-9766(RDEA119)、贝洛替康、苯达莫司汀、贝伐单抗、贝沙罗汀、比卡鲁胺、比生群、博来霉素、硼替佐米、布舍瑞林、白消安、卡巴他赛、亚叶酸钙、左亚叶酸钙、卡培他滨、卡铂、卡莫氟、卡莫司汀、卡妥索单抗、塞来昔布、西莫白介素、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、氯地孕酮、氮芥、顺铂、克拉屈滨、氯膦酸、氯法拉滨、克立他酶(crisantaspase)、环磷酰胺、环丙孕酮、阿糖胞苷、达卡巴嗪、更生霉素、达促红素α、达沙替尼、柔红霉素、地西他滨、地加瑞克、地尼白介素2、地舒单抗、地洛瑞林、二溴螺氯铵、多西他赛、去氧氟尿苷、多柔比星、多柔比星+雌酮、依库珠单抗、依屈洛单抗、依利醋铵、艾曲泊帕、内皮他丁、依诺他滨、表柔比星、环硫雄醇、促红素α、促红素β、艾铂、艾日布林、埃罗替尼、雌二醇、雌莫司汀、依托泊苷、依维莫司、依西美坦、法罗唑、非格司亭、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟他胺、福美坦、福莫司汀、氟维司群、硝酸镓、加尼瑞克、吉非替尼、吉西他滨、吉妥珠单抗、氧化型谷胱甘肽(glutoxim)、戈舍瑞林、二盐酸组胺、组胺瑞林、羟基脲、I-125籽(seed)、伊班膦酸、替伊莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、咪喹莫德、英丙舒凡、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、伊匹木单抗、伊立替康、伊沙匹隆、兰瑞肽、拉帕替尼、来那度胺、来格司亭、香菇多糖、来曲唑、亮丙瑞林、左旋咪唑、利舒脲、洛铂、洛莫司汀、氯尼达明、马索罗酚、甲羟孕酮、甲地孕酮、美法仑、美雄烷、巯嘌呤、甲氨蝶呤、甲氧沙林、甲氨基酮戊酸盐(Methyl aminolevulinate)、甲睾酮、米法莫肽、米替福新、米立铂、二溴甘露醇、米托胍腙、二溴卫矛醇、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、奈达铂、奈拉滨、尼洛替尼、尼鲁米特、尼妥珠单抗、尼莫司汀、尼曲吖啶、奥法木单抗、奥美拉唑、奥普瑞白介素、奥沙利铂、p53基因疗法、紫杉醇、帕利夫明、钯-103籽、帕米膦酸、帕尼单抗、帕唑帕尼、培门冬酶、PEG-依泊亭β(甲氧基PEG-依泊亭β)、培非司亭、聚乙二醇干扰素α-2b、培美曲塞、喷他佐辛、喷司他丁、培洛霉素、培磷酰胺、毕西巴尼、吡柔比星、普乐沙福、普卡霉素、聚氨葡糖、聚磷酸雌二醇、多糖-K、卟吩姆钠、普拉曲沙、泼尼莫司汀、丙卡巴肼、喹高莱、镭-223氯、雷洛昔芬、雷替曲塞、雷莫司汀、雷佐生、瑞戈非尼、利塞膦酸、利妥昔单抗、罗米地新、罗米司亭、沙格司亭、sipuleucel-T、西佐喃、索布佐生、甘氨双唑钠、索拉非尼、链佐星、舒尼替尼、他拉泊芬、他米巴罗汀、他莫昔芬、他索纳明、替西白介素、替加氟、替加氟+吉美拉西+奥替拉西、替莫泊芬、替莫唑胺、坦罗莫司、替尼泊苷、睾酮、替曲膦、沙利度胺、塞替哌、胸腺法新、硫鸟嘌呤、托珠单抗、托泊替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲贝替定、曲妥珠单抗、曲奥舒凡、维A酸、曲洛司坦、曲普瑞林、曲磷胺、色氨酸、乌苯美司、戊柔比星、凡他尼布、伐普肽、威罗菲尼(vemurafenib)、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、长春瑞滨、伏林司他、伏罗唑、钇-90玻璃微球、净司他丁、净司他丁酯、唑来膦酸、佐柔比星。
一般而言，将细胞毒性药和/或细胞抑制药与本发明的化合物或组合物组合使用会用于：
(1)与单独给药任一种药剂相比，在减少肿瘤生长或者甚至消除肿瘤中产生更好的功效，
(2)允许给药更少量的所给药的化疗药剂，
(3)提供化疗剂治疗，其被患者良好地耐受，并且具有的有害药理学并发症比在单一药剂化疗和某些其它组合疗法中所观察到的少，
(4)允许治疗范围更广的哺乳动物(特别是人)的不同癌症类型，
(5)提供受治疗患者中更高的响应，
(6)与标准的化疗治疗相比，提供受治疗患者中更长的存活时间，
(7)提供更长的肿瘤进展时间，和/或
(8)与其它癌症药剂组合产生拮抗效应的已知情况相比，得到至少与单独使用的药剂一样好的功效和耐受性。
此外，式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物可以自身的形式或以在组合物中的形式用于研究和诊断，或作为分析的参考标准品等，这是本领域公知的。
本发明的化合物可以系统地作用和/或局部地作用。为此目的，它们可以适合的方式给药，例如通过口服、肠胃外、肺、鼻、舌下、舌、含服、直肠、皮肤、经皮、结膜或耳途径给药，或以植入物或支架的形式给药。
对于这些给药途径，可以适合的施用形式给药本发明的化合物。
适于口服给药的为以下给药形式：其如现有技术中所述起作用，并迅速地和/或以经修改的形式递送本发明的化合物，所述修改的形式包括晶体形式和/或无定形形式和/或溶解形式的本发明的化合物，例如片剂(包衣片剂或未包衣片剂，例如具有肠溶包衣或其溶解被延迟的包衣或不溶的包衣和控制本发明的化合物的释放的包衣)、在口腔中快速分解的片剂或薄膜剂/薄片剂、薄膜剂/冻干物、胶囊剂(例如硬明胶胶囊剂或软明胶胶囊剂)、糖衣片剂、颗粒剂、小丸剂、散剂、乳剂、混悬剂、气雾剂或溶液剂。
进行肠胃外给药可以避免吸收步骤(例如静脉内、动脉内、心脏内、脊柱内或腰部内)或包括吸收(例如肌内、皮下、皮内、经皮或腹膜内)。尤其，适于肠胃外给药的给药形式为溶液剂、混悬剂、乳剂、冻干物或无菌粉末形式的用于注射和灌输的制剂。
适合于其它给药途径的实例为用于吸入的药物形式(尤其是粉末吸入器、喷雾器)、鼻滴剂/溶液剂/喷雾剂；舌、舌下或含服给药的片剂、薄膜剂/薄片剂或胶囊剂、栓剂、用于眼或耳的制剂、阴道胶囊剂、水性混悬剂(洗剂，振动混合物)、亲脂性混悬剂、软膏剂、乳膏剂、透皮治疗系统(例如硬膏剂)、乳液、糊剂、泡沫剂、扑粉剂、植入物或支架。
本发明的化合物可以转化为所述的给药形式。这可以通过实质上已知的方式进行(通过与惰性的、无毒的、药学适合的辅料混合)。这些辅料尤其包括载体(例如微晶纤维素、乳糖、甘露醇)、溶剂(例如液体聚乙二醇)、乳化剂和分散剂或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠、聚氧基山梨聚糖油酸酯)、粘合剂(例如聚乙烯基吡咯烷酮)、合成和天然聚合物(例如白蛋白)、稳定剂(例如抗氧化剂，例如抗坏血酸)、着色剂(例如无机色素，如氧化铁)和调味剂和/或掩味剂。
此外，本发明提供包含至少一种本发明的化合物的药物，其通常连同一种或多种惰性的、无毒的、药学适合的辅料，以及它们用于上述目的的用途。
当以药物的形式将本发明的化合物给药至人类或动物时，它们可以自身的形式给药或以包含例如0.1%-99.5%(更优选地，0.5%-90%)的活性成分与一种或多种惰性的、无毒的、药学适合的辅料的组合的药物组合物的形式给药。
无论选择何种给药途径，通过本领域技术人员已知的常规方法将本发明的式(I)或(Ia)的化合物和/或本发明的药物组合物配制成药学可接受的剂型。
本发明的药物组合物中的活性成分给药的实际剂量水平和时间过程可以变化，以获得对于具体的患者有效实现期望的治疗响应，并对所述患者没有毒性的活性成分的量。
物质和方法：
除非另有指明，以下测试和实施例中的百分比数据为重量百分比；份数为重量份数。各情况中的液体/液体溶液的溶剂比、稀释比和浓度数据均基于体积。
在所选的生物学实验中对实施例进行一次或多次测试。当测试多于一次时，数据以平均值或中位值报道，其中
·平均值，也称作算术平均值，其表示所获得的值之和除以测试次数，且
·中位值表示当一组值以上升或下降的顺序排列时，其中间的数。如果数据集合中的值的数目为奇数，则中位值为中间的值。如果数据集合中的值的数目为偶数，则中位值为两个中间值的算术平均值。
·实施例合成一次或多次。当合成多于一次时，生物学实验的数据表示使用一个或多个合成批次的测试的数据集合计算的平均值或中位值。
化合物的体外药理学和理化性质可以根据以下分析和方法测定。
1.CDK9/CycT1激酶实验：
使用如以下段落中所述的CDK9/CycT1TR-FRET实验对本发明化合物的CDK9/CycT1抑制活性进行定量：
在昆虫细胞中表达且通过Ni-NTA亲和色谱法纯化的重组体全长His-标记的人CDK9和CycT1购自Invitrogen(货号PV4131)。使用生物素化的肽生物素-Ttds-YISPLKSPYKISEG(酰胺(amid)形式的C-末端)作为用于激酶反应的底物，其可购自例如公司JERINI Peptide Technologies(柏林，德国)。
对于实验，将50nl受试化合物在DMSO中的100倍浓缩溶液用移液管移入黑色低体积384孔微量滴定板(Greiner Bio-One，Frickenhausen，德国)，添加2μl CDK9/CycT1在水性实验缓冲剂[50mM Tris/HCl pH8.0、10mM MgCl2、1.0mM二硫苏糖醇、0.1mM原钒酸钠、0.01%(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]中的溶液，并且将混合物在22℃下孵育15分钟，以在激酶反应开始前，使受试化合物与酶的预结合。然后通过添加3μl三磷酸腺苷溶液(ATP，16.7μM=>在5μl实验体积中的终浓度为10μM)和底物(1.67μM=>在5μl实验体积中的终浓度为1μM)在实验缓冲液中的溶液，来开始激酶反应，并在22℃下将所得的混合物孵育25分钟的反应时间。CDK9/CycT1的浓度根据酶份额的活性调节，并且适当地选择以使实验处于线性范围内，代表性浓度为1μg/mL的范围内。通过添加5μl的TR-FRET检测试剂(0.2μM链霉抗生物素蛋白-XL665[Cisbio Bioassays,Codolet，法国]和1nM获自BD Pharmingen的抗-RB(pSer807/pSer811)-抗体[#558389]和1.2nMLANCE EU-W1024标记的抗小鼠IgG抗体[Perkin-Elmer，产品编号AD0077])在EDTA水溶液(100mM EDTA，0.2%(w/v)牛血清白蛋白，在100mMHEPES/NaOH中pH7.0)中的溶液使反应停止。
将所得的混合物在22℃下孵育1h以使磷酸化的生物素化的肽和检测试剂之间形成络合物。随后，通过测量自Eu-螯合物转移至链霉抗生物素蛋白-XL的共振能来评价磷酸化的底物的量。因此，在350nm下激发之后，在620nm下和在6665nm下的荧光发射在HTRF读数器(例如Rubystar(BMG Labtechnologies，奥芬堡，德国)或Viewlux(Perkin-Elmer))中测量。将在620nm下和在665nm下的发射的比率作为磷酸化的底物的量的量度。将数据标准化(没有抑制剂的酶反应=0%抑制，所有其它实验组分但没有酶=100%抑制)。通常，将受试化合物在相同的微量滴定板上以20μM-0.1nM范围内的11个不同的浓度(20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM和0.1nM，在实验前分别制备的稀释系列，其水平为在DMSO中的100倍浓缩溶液通过连续的1:3.4稀释)进行测试，各浓度测试两个值，且通过4参数拟合计算IC50值。
2.CDK2/CycE激酶实验：
使用如以下段落中所述的CDK2/CycE TR-FRET实验对本发明化合物的CDK2/CycE抑制活性进行定量：
在昆虫细胞(Sf9)中表达并通过Glutathion-Sepharose亲和色谱法纯化的GST和人CDK2重组体融合蛋白以及GST和人CycE的重组体融合蛋白购自ProQinase GmbH(Freiburg，德国)。使用生物素化的肽生物素-Ttds-YISPLKSPYKISEG(酰胺形式的C-末端)作为用于激酶反应的底物，其可购自例如公司JERINI Peptide Technologies(柏林，德国)。
对于实验，将50nl受试化合物在DMSO中的100倍浓缩溶液用移液管移入黑色低体积384孔微量滴定板(Greiner Bio-One，Frickenhausen，德国)，添加2μl CDK2/CycE在水性实验缓冲剂[50mM Tris/HCl pH8.0,10mM MgCl2、1.0mM二硫苏糖醇、0.1mM原钒酸钠、0.01%(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]中的溶液，并且将混合物在22℃下孵育15分钟，以在激酶反应开始前，使受试化合物与酶的预结合。然后通过添加3μl三磷酸腺苷溶液(ATP，16.7μM=>在5μl实验体积中的终浓度为10μM)和底物(1.25μM=>在5μl实验体积中的终浓度为0.75μM)在实验缓冲液中的溶液，来开始激酶反应，并在22℃下将所得的混合物孵育25分钟的反应时间。CDK2/CycE的浓度根据酶份额的活性调节，并且适当地选择以使得实验处于线性范围内，代表性浓度为130ng/mL范围内。通过添加5μl的TR-FRET检测试剂(0.2μM链霉抗生物素蛋白-XL665[Cisbio Bioassays,Codolet，法国]和1nM获自BD Pharmingen的抗-RB(pSer807/pSer811)-抗体[#558389]和1.2nMLANCE EU-W1024标记的抗小鼠IgG抗体[Perkin-Elmer，产品编号AD0077])在EDTA水溶液(100mM EDTA，0.2%(w/v)牛血清白蛋白，在100mMHEPES/NaOH中pH7.0)中的溶液使反应停止。
将所得的混合物在22℃下孵育1h，以使磷酸化的生物素化的肽和检测试剂之间形成络合物。随后，通过测量自Eu-螯合物转移至链霉抗生物素蛋白-XL的共振能评价磷酸化的底物的量。因此，在350nm下激发之后，在620nm下和在665nm下的荧光发射在TR-FRET读数器(例如Rubystar(BMG Labtechnologies，奥芬堡，德国)或Viewlux(Perkin-Elmer))中测量。将在620nm下和在665nm下的发射的比率作为磷酸化的底物的量的量度。将数据标准化(没有抑制剂的酶反应=0%抑制，所有其它实验组分但没有酶=100%抑制)。通常，将受试化合物在相同的微量滴定板上以20μM-0.1nM范围内的11个不同的浓度(20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM和0.1nM，在实验前分别制备的稀释系列，其水平为在DMSO中的100倍浓缩溶液通过连续的1:3.4稀释)进行测试，各浓度测试两个值，且通过4参数拟合计算IC50值。
3.增殖实验
将经培养的肿瘤细胞(NCI-H460，人非小细胞肺癌细胞，ATCCHTB-177；DU145，激素非依赖性人前列腺癌细胞，ATCC HTB-81；HeLa-MaTu，人宫颈癌细胞，EPO-GmbH，柏林；HeLa-MaTu-ADR，多重耐药性人宫颈癌细胞，EPO-GmbH，柏林；HeLa人宫颈肿瘤细胞，ATCCCCL-2；Caco-2人结肠直肠癌，ATCC HTB-37；B16F10小鼠黑素瘤细胞，ATCC CRL-6475)以5000细胞/孔(DU145，HeLa-MaTu-ADR)、3000细胞/孔(NCI-H460，HeLa-MaTu，HeLa)、1500细胞/孔(Caco-2)或1000细胞/孔(B16F10)的密度于96孔多滴定板中的200μL补充有10%胎牛血清的各自的生长基中铺板。24小时后，将一个板(零点板)的细胞用结晶紫染色(参见以下)，而其它板的培养基用新鲜的培养基(200μL)替换，向其中加入多种浓度的受试物质(0μM、以及0.001-10μM；溶剂二甲基亚砜的终浓度为0.5%)。在受试物质存在下，将细胞孵育4天。通过用结晶紫染色测定细胞增殖：通过在室温下添加20μL/测量点的11%戊二醛溶液将细胞固定。在使用水将经固定的细胞洗涤三个循环之后，将板在室温下干燥。通过添加100μL/测量点的0.1%结晶紫溶液(pH3.0)将细胞染色。在使用水将经染色的细胞洗涤三个循环之后，将板在室温下干燥。通过添加100μL/测量点的10%乙酸溶液将染料溶解。由光度计测定595nm波长下吸收。细胞数目的百分比变化通过将测量的值标准化至零点板的吸收值(=0%)和未经处理的(0μM)细胞的吸收(=100%)来计算。通过4参数拟合的方式计算IC50值。
4.平衡摇瓶溶解度实验：
通过平衡摇瓶法测定化合物在水中的热力学溶解度(参见例如：E.H.Kerns,L.Di:Drug-like Properties:Concepts,Structure Design and Methods,276-286,Burlington,MA,Academic Press,2008)。制备药物的饱和溶液，并且将溶液混合24小时，以确保达到平衡。将溶液离心以移除不溶的部分，使用标准校准曲线来测定化合物在溶液中的浓度。
为了制备样品，在4mL玻璃小瓶中称量2mg固体化合物。加入1mLpH6.5的磷酸盐缓冲液。将悬浮液在室温下搅拌24小时。然后将溶液离心。为了制备用于标准校准的样品，将2mg固体样品在30mL乙腈中溶解。超声，然后将溶液用水稀释至50mL。将样品和标准品通过带UV-检测的HPLC定量。每个样品两个进样量(5μl和50μl)，重复三次。标准品做三个进样量(5μl、10μl和20μl)。
色谱条件：
HPLC柱：Xterra MS C182.5μm4.6x30mm
进样量：样品：3x5μl和3x50μl
标准：5μl、10μl、20μl
流速：1.5mL/min
流动相：酸性梯度：
A:水/0.01%TFA
b:乙腈/0.01%TFA
0min→95%A5%B
0-3min→35%A65%B,线性梯度
3-5min→35%A65%B,等度
5-6min→95%A5%B,等度
紫外检测器:接近最大吸收的波长(200-400nm)
样品和标准品的进样面积以及溶解度值(mg/l)的计算通过使用HPLC软件(Waters Empower2FR)测定。
5.碳酸酐酶实验
该实验的原理是基于通过碳酸酐酶水解4-硝基苯基乙酸盐(Pocker&Stone,Biochemistry,1967,6,668)，随后通过96通道分光光度计对染料产物4-硝基酚盐进行400nm下的光度测定。
将2μL溶解于DMSO(100倍终浓度)的，浓度为0.03-10μmol/L(终浓度)的受试化合物吸入到96孔微孔板的孔中，每个四份。将包含溶剂但没有受试化合物的孔用作参考值(1.不含碳酸酐酶的孔用来校正底物的非酶水解，2.含碳酸酐酶的孔用来测定未抑制酶的活性)。
将188μL含或不含3单位/孔的碳酸酐酶-1[=人碳酸酐酶-1(Sigma,#C4396)](为了测定碳酸酐酶-1抑制)或3单位/孔的碳酸酐酶-2[=人碳酸酐酶-2(Sigma,#C6165)](为了测定碳酸酐酶-2抑制)的实验缓冲液(10mmol/LTris/HCl,pH7.4,80mmol/L NaCl)吸入到微孔板的孔中。通过加入10μL溶解于无水乙腈中的底物溶液(1mmol/L4-硝基苯基乙酸盐(Fluka#4602)(底物终浓度：50μmol/L)使酶促反应开始。将板子在室温下孵育15分钟。通过光度计测定400nm波长下的吸收。将测量值标准化至无酶孔中的反应的吸收(=100%抑制)和未抑制酶孔中的反应的吸收(=0%抑制)后计算酶抑制。通过4参数拟合的方式计算IC50值。
制备例
化合物的合成
本发明的二取代的三嗪的合成优选根据如以下路线1、2、3或4所示的一般合成序列之一进行。
路线1：
Figure BDA0000460741370000841
路线1
在第一步中，将2,4-二氯-1,3,5-三嗪(1)与适合的苯胺(2)反应，以得到相应的4-氯-N-苯基-1,3,5-三嗪-2-胺(3)。该反应用一当量的苯胺(2)，在惰性溶剂(如DMF、THF、DME、二氧杂环己烷或醇，如异丙醇)，或所述溶剂的混合物中进行。优选地，该反应在低于0℃的温度下，以使反应混合物保持均质的方式进行。优选的条件使用另外的碱，如三乙胺或N,N-二异丙基乙基胺。
在第二步中，将中间体4-氯-N-苯基-1,3,5-三嗪-2-胺(3)与硼酸衍生物R2-B(OR)2(4)反应以得到式(5)的化合物。所述硼酸衍生物(4)可以为硼酸(R=–H)或硼酸的酯，例如其异丙基酯(R=–CH(CH3)2)，优选地，其为源自频哪醇的酯，其中所述硼酸中间体形成2-芳基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(R-R=–C(CH3)2-C(CH3)2–)。
偶联反应通过Pd催化剂催化，例如通过Pd(0)催化剂(如四(三苯基膦)钯(0)[Pd(PPh3)4]、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)[Pd2(dba)3])催化，或通过Pd(II)催化剂(如二(三苯基膦)二氯化钯(II)[Pd(PPh3)2Cl2]、醋酸钯(II)和三苯基膦或[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯[Pd(dppf)Cl2])催化。
所述反应优选在溶剂(如1,2-二甲氧基乙烷、二氧杂环己烷、DMF、DME、THF或异丙醇)与水的混合物中，且在碱(如碳酸钾水溶液、碳酸氢钠水溶液或磷酸钾)的存在下进行。
式(5)化合物脱保护得到相应的式(6)的N-未保护的亚磺酰亚胺。脱保护优选与乙醇钠在60℃下，于乙醇中进行。
式(6)的N-未保护的亚磺酰亚胺可以反应得到N-官能化的式(I)的衍生物。
路线2
式(6)的N-未保护的亚磺酰亚胺的另一合成路线如路线2所示。
Figure BDA0000460741370000861
路线2
在第一步中，将2,4-二氯-1,3,5-三嗪(1)与适合的式(13)的苯胺反应，以得到相应的式(14)的4-氯-N-苯基-1,3,5-三嗪-2-胺。所述反应用一当量的苯胺(13)，在惰性溶剂(如DMF、THF、DME、二氧杂环己烷或醇，如乙醇)，或所述溶剂的混合物中进行。优选地，该反应在低于0℃的温度下，以使反应混合物保持均质的方式进行。优选的条件使用另外的碱，如三乙胺或N,N-二异丙基乙基胺。
在第二步中，将中间体式(14)的4-氯-N-苯基-1,3,5-三嗪-2-胺与硼酸衍生物R2-B(OR)2(4)反应以得到式(15)的化合物。所述硼酸衍生物(4)可以为硼酸(R=–H)或硼酸的酯，例如其异丙基酯(R=–CH(CH3)2)，优选地，其为源自频哪醇的酯，其中所述硼酸中间体形成2-芳基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(R-R=–C(CH3)2-C(CH3)2–)。
偶联反应通过Pd催化剂催化，例如通过Pd(0)催化剂(如四(三苯基膦)钯(0)[Pd(PPh3)4]、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)[Pd2(dba)3])催化或通过Pd(II)催化剂(如二(三苯基膦)二氯化钯(II)[Pd(PPh3)2Cl2]、醋酸钯(II)和三苯基膦或[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯[Pd(dppf)Cl2])催化。
所述反应优选在溶剂(如1,2-二甲氧基乙烷、二氧杂环己烷、DMF、DME、THF或异丙醇)与水的混合物中，且在碱(如碳酸钾水溶液、碳酸氢钠水溶液或磷酸钾)的存在下进行。
最终，式(15)的化合物与叠氮钠在45℃下，于三氯甲烷和硫酸中反应，得到N-未保护的式(6)的亚磺酰亚胺(参见例如：a)H.R.Bentley等人,J.Chem.Soc.1952,1572;b)C.R.Johnson等人,J.Am.Chem.Soc.1970,92,6594;c)Satzinger等人,Angew.Chem.1971,83,83)。
路线3
式(20)的N-氰基亚磺酰亚胺的另一合成路线如路线3所示，式(20)也可转化为式(6)的未保护的亚磺酰亚胺。
Figure BDA0000460741370000871
Figure BDA0000460741370000881
路线3
在第一步中，将2,4-二氯-1,3,5-三嗪(1)与适合的式(16)的苯胺反应，以得到相应的式(17)的4-氯-N-苯基-1,3,5-三嗪-2-胺。所述反应用一当量的式(2)的苯胺，在惰性溶剂(如DMF、THF、DME、二氧杂环己烷或醇，如异丙醇)，或所述溶剂的混合物中进行。优选地，该反应在低于0℃的温度下，以使反应混合物保持均质的方式进行。优选的条件使用另外的碱，如三乙胺或N,N-二异丙基乙基胺。
在第二步中，将中间体式(17)的4-氯-N-苯基-1,3,5-三嗪-2-胺与硼酸衍生物R2-B(OR)2(4)反应以得到式(18)的化合物。所述硼酸衍生物(4)可以为硼酸(R=–H)或硼酸的酯，例如其异丙基酯(R=–CH(CH3)2)，优选地，其为源自频哪醇的酯，其中所述硼酸中间体形成2-芳基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(R-R=–C(CH3)2-C(CH3)2–)。
偶联反应通过Pd催化剂催化，例如通过Pd(0)催化剂(如四(三苯基膦)钯(0)[Pd(PPh3)4]、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)[Pd2(dba)3])催化或通过Pd(II)催化剂(如二(三苯基膦)二氯化钯(II)[Pd(PPh3)2Cl2]、醋酸钯(II)和三苯基膦或[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯[Pd(dppf)Cl2])催化。
所述反应优选在溶剂(如1,2-二甲氧基乙烷、二氧杂环己烷、DMF、DME、THF或异丙醇)与水的混合物中，且在碱(如碳酸钾水溶液、碳酸氢钠水溶液或磷酸钾)的存在下进行。
在下一步中，将式(18)的硫化物与作为氮源的氰基胺(cyanogen amine)反应，以得到相应的式(19)N-氰基硫亚胺。优选地，该反应使用NBS和叔-丁醇钾在室温下，于甲醇中进行(参见例如：a)C.Bolm等人,Org.Lett.2007,9,3809)。甚至更优选的是使用碘苯二乙酸在室温下，于DCM中反应(参见例如：a)J.M.Babcock,US2009/0023782)。
最终，将式(19)的N-氰基硫亚胺氧化为相应的式(20)的N-氰基亚磺酰亚胺。优选地，反应使用mCPBA和碳酸钾在室温下，于乙醇中进行(参见例如：a)C.Bolm等人,Org.Lett.2007,9,3809)。甚至更优选的是使用高锰酸钾在50℃下，于丙酮中反应(参见例如：a)C.Bolm等人,Adv.Synth.Catal.2010,352,309)。
用TFAA处理下，化合物(20)的N-氰基断裂得到相应的N-三氟乙酰基亚磺酰亚胺，通过将三氟乙酰基的甲醇分解，其转化为式(6)的NH-游离的亚磺酰亚胺(参见例如：C.Bolm等人，Org.Lett.2007,9(19),3809)。
路线4：
式(6)的N-未保护的亚磺酰亚胺的另一合成路线如路线4中所示。
Figure BDA0000460741370000901
路线4
在第一步中，将中间体4-氯-N-苯基-1,3,5-三嗪-2-胺(3)与适合的式(21)的邻-氟硼酸衍生物反应，以得到式(22)的化合物。式(21)的硼酸衍生物可以为硼酸(R=–H)或硼酸的酯，例如其异丙基酯(R=–CH(CH3)2)，或者源自频哪醇的酯，其中所述硼酸中间体形成2-芳基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(R-R=–C(CH3)2-C(CH3)2–)。
偶联反应通过Pd催化剂催化，例如通过Pd(0)催化剂(如四(三苯基膦)钯(0)[Pd(PPh3)4]、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)[Pd2(dba)3])催化或通过Pd(II)催化剂(如二(三苯基膦)二氯化钯(II)[Pd(PPh3)2Cl2]、醋酸钯(II)和三苯基膦或[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯[Pd(dppf)Cl2])催化。
所述反应优选在溶剂(如1,2-二甲氧基乙烷、二氧杂环己烷、DMF、DME、THF或异丙醇)与水的混合物中，且在碱(如碳酸钾水溶液、碳酸氢钠水溶液或磷酸钾)的存在下进行。
在第二步中，式(22)化合物的4-位取代基的邻-氟被适合的烷氧基-OR8替换。反应优选通过向化合物(22)在醇(23)中的溶液加入至少二当量的氢化钠进行，以得到期望的式(6)的N-未保护的亚磺酰亚胺。反应在60℃的温度，或在50℃-70℃的温度进行。
化合物的制备
在化学品的描述及以下实施例中使用的缩写为：
CDCl3(氘化氯仿)；cHex(环己烷)；DCM(二氯甲烷)；DIPEA(二异丙基乙基胺)；DME(1,2-二甲氧基乙烷)；DMF(二甲基甲酰胺)；DMSO(二甲基亚砜)；eq(当量)；ES(电喷射)；EtOAc(乙酸乙酯);；EtOH(乙醇)；iPrOH(异丙醇)；mCPBA(间-氯过氧苯甲酸)；MeOH(甲醇)；MS(质谱)；NBS(N-溴代琥珀酰亚胺)；NMR(核磁共振)；Pd(dppf)Cl2([1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物)；iPrOH(异丙醇)；RT(室温)；sat.aq.(饱和水溶液)；SiO2(硅胶)；TFA(三氟乙酸)；TFAA(三氟乙酸酐)；THF(四氢呋喃)。
实施例的IUPAC名称使用获自ACD LABS的程序′ACD/Name batchversion12.01生成。
实施例1：
(消旋)-[(3-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基]氨基甲酸乙酯
Figure BDA0000460741370000911
中间体1.1的制备：
1-[(甲硫基)甲基]-3-硝基苯
Figure BDA0000460741370000912
在-15℃下，将甲硫醇钠(13.5g;192mmol)以两部分加入至1-(氯甲基)-3-硝基苯(30.0g;175mmol；Aldrich)在乙醇(360mL)中的搅拌的溶液中。将冷却浴移除，并将该批次在室温下搅拌3小时。将该批次用盐水稀释并用乙酸乙酯萃取(2x)。将合并的有机相用水洗涤、干燥(硫酸钠)、过滤并浓缩，以得到期望的产物(32.2g)，其在不经进一步纯化下使用。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.18(m,1H),8.11(m,1H),7.66(m,1H),7.50(m,1H),3.75(s,2H),2.01(s,3H).
中间体1.2的制备：
(消旋)-1-[(甲基亚磺酰基)甲基]-3-硝基苯
Figure BDA0000460741370000921
向1-[(甲硫基)甲基]-3-硝基苯(21.6g;117.9mmol)在乙腈(280mL)中的溶液加入氯化铁(III)(0.55g;3.4mmol)，将该批次在室温下搅拌10分钟。搅拌下一次性加入高碘酸(28.8g;126.1mmol)，并且通过冷却将温度保持低于30℃。将该批次在室温下搅拌90分钟，然后将其加入到硫代硫酸钠五水合物(163g;660mmol)在冰水(1500mL)中的搅拌的溶液。将该批次用固体氯化钠饱和，并用THF萃取(2X)。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将残渣通过色谱法纯化(DCM/乙醇95:5)，以得到期望的产物(16.6g;83.1mmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.21(m,1H),8.17(m,1H),7.67(m,1H),7.58(m,1H),4.10(d,1H),3.97(d,1H),2.53(s,3H).
中间体1.3的制备：
(消旋)-2,2,2-三氟-N-[甲基(3-硝基苄基)氧化-λ6-硫亚基]乙酰胺
Figure BDA0000460741370000922
在室温下，向(消旋)-1-[(甲基亚磺酰基)甲基]-3-硝基苯(16.6g;83.1mmol)、三氟乙酰胺(18.8g;166.1mmol)、氧化镁(13.4g;332.3mmol)和铑(II)-乙酸盐二聚体(1.7g;8.3mmol)在DCM(2290mL)的悬浮液中加入碘苯二乙酸(40.1g;124.6mmol)。将该批次在室温下搅拌16小时，过滤并浓缩。将残渣通过色谱法纯化(DCM/乙醇97:3)，以得到期望的产物(25.6g;82.4mmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.36(m,1H),8.31(m,1H),7.80(m,1H),7.69(m,1H),4.91(d,1H),4.79(d,1H),3.28(s,3H).
中间体1.4的制备：
(消旋)-1-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]-3-硝基苯
Figure BDA0000460741370000931
在室温下，将碳酸钾(56.9g;411.8mmol)加入到(消旋)-2,2,2-三氟-N-[甲基(3-硝基苄基)氧化-λ6-硫亚基]乙酰胺(25.6g;82.4mmol)在甲醇(1768mL)中的溶液。将该批次在室温下搅拌1小时，然后将其用乙酸乙酯和盐水稀释。用乙酸乙酯萃取(2x)，然后将合并的有机相干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩，以得到期望的产物(13.9g;65.1mmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.29(m,2H),7.79(m,1H),7.63(m,1H),4.47(d,1H),4.34(d,1H),2.99(s,3H),2.66(br,1H).
中间体1.5的制备：
(消旋)-[甲基(3-硝基苄基)氧化-λ6-硫亚基]氨基甲酸乙酯
Figure BDA0000460741370000932
在0℃下，将氯甲酸乙酯(8.1mL;84.6mmol)滴加到搅拌的(消旋)-1-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]-3-硝基苯(13.9g;65.1mmol)在吡啶(615mL)中的溶液。将该批次缓慢温热至室温。24小时后，将该批次浓缩，并且将残渣在乙酸乙酯中溶解，并用盐水洗涤。将合并的有机相用Whatman滤器过滤并浓缩，以得到期望的产物(19.7g)，其在不经进一步纯化下使用。
1H NMR(400MHz,d6-CDCl3,300K)δ=8.30(m,2H),7.81(m,1H),7.64(m,1H),4.88(d,1H),4.79(d,1H),4.18(q,2H),3.07(s,3H),1.31(tr,3H).
中间体1.6的制备：
(消旋)-[(3-氨基苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基]氨基甲酸乙酯
Figure BDA0000460741370000941
在室温下，将氯化钛(III)溶液(在约10%盐酸中约15%，118mL;MerckSchuchardt OHG)加入到搅拌的(消旋)-[甲基(3-硝基苄基)氧化-λ6-硫亚基]氨基甲酸乙酯(5.0g;17.5mmol)在THF(220mL)中的溶液。将该批次搅拌18小时。通过加入2N氢氧化钠溶液，将反应混合物(用冰浴冷却)的pH值升高到8。将该批次用固体氯化钠饱和，并用乙酸乙酯萃取(3x)。将合并的有机相用盐水洗涤、干燥(硫酸钠)、过滤并浓缩，以得到期望的产物(4.2g)，其在不经进一步纯化下使用。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=7.00(m,1H),6.53(m,3H),5.18(br,2H),4.62(s,2H),3.95(m,2H),3.08(s,3H).1.13(tr,3H).
中间体1.7的制备：
(消旋)-[{3-[(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苄基}(甲基)氧化-λ6-硫亚基]氨基甲酸乙酯：
在-40℃下，将DIPEA(3.1mL;17.8mmol)加入到搅拌的2,4二氯-1,3,5-三嗪(1.34g;8.9mmol)在THF/i-PrOH(1:1;18mL)中的溶液。然后在该温度下，加入(消旋)-[(3-氨基苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基]氨基甲酸乙酯(2.29g;8.9mmol)在THF/i-PrOH(1:1;9mL)中的溶液。搅拌下，3小时内将反应混合物的温度缓慢升高到0℃，将该批次浓缩，以得到粗产物(4.9g)，其在不经进一步纯化下使用。
Figure BDA0000460741370000951
终产物的制备：
将在1,2-二甲氧基乙烷(5.0mL)和2M碳酸钾溶液(1.1mL)中的含有粗品(消旋)-[{3-[(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苄基}(甲基)氧化-λ6-硫亚基]氨基甲酸乙酯(400mg)、(4-氟-2-甲氧基苯基)硼酸(276mg;1.62mmol;Aldrich)和四(三苯基膦)钯(0)(187mg;0.16mmol)的批次用氩气脱气。该批次在100℃下，于氩气中搅拌80分钟。冷却，然后将该批次用乙酸乙酯稀释并用盐水洗涤。将有机相用Whatman滤器过滤并浓缩。将残渣通过色谱法纯化(DCM/乙醇95:5)，以得到期望的产物(178mg;0.39mmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.82(s,1H),7.94(m,1H),7.84(s,1H),7.74(br,1H),7.53(s,1H),7.42(m,1H),7.16(m,1H),6.77(m,2H),4.74(m,2H),4.17(q,2H),3.93(s,3H),3.00(s,3H),1.30(tr,3H).
实施例2：
(消旋)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000460741370000961
在氩气下，将新鲜制备的1.5M乙醇钠在乙醇(2.9mL;4.35mmol)中的溶液加入到(消旋)-[(3-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基]氨基甲酸乙酯(500mg;1.09mmol)在乙醇(18.5mL)中的溶液。将该批次在60℃下搅拌2小时。加入另外1.5M乙醇钠在乙醇(2.9mL;4.35mmol)中的溶液，并且将该批次在60℃下搅拌另外5小时。冷却，然后将该批次用盐水稀释，并用乙酸乙酯萃取(3x)。将合并的有机相用Whatman滤器过滤并浓缩。将残渣通过色谱法纯化(DCM/乙醇9:1)，以得到期望的产物(378mg;0.98mmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.80(s,1H),7.95(m,1H),7.77(m,2H),7.55(s,1H),7.40(m,1H),7.15(m,1H),6.75(m,2H),4.39(d,1H),4.26(d,1H),3.92(s,3H),2.96(s,3H),2.71(s,1H).
实施例2((消旋)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺)的可选的制备：
中间体2.1的制备：
(消旋)-4-氯-N-{3-[(甲基亚磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
在如中间体1.7的制备中所述的相似条件下，使用(消旋)-3-[(甲基亚磺酰基)甲基]苯胺(UkrOrgSynthesis Ltd.)，制备中间体2.1。
Figure BDA0000460741370000971
中间体2.2的制备：
(消旋)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(甲基亚磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000460741370000972
在如实施例42的制备中所述的相似条件下，使用粗品(消旋)-4-氯-N-{3-[(甲基亚磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺和(4-氟-2-甲氧基苯基)硼酸(Aldrich Chemical Company Inc)，制备中间体2.2。将该批次通过柱色谱法(DCM/乙醇95:5)纯化，以得到期望的产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.82(s,1H),7.95(br,1H),7.74(br,1H),7.65(s,1H),7.40(m,2H),7.05(m,1H),6.77(m,2H),4.07(d,1H),3.95(m,4H),2.49(s,3H).
终产物的制备：
在0℃下，将浓硫酸(2.5mL)滴加到搅拌的叠氮钠(0.61g;9.4mmol)和((消旋)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(甲基亚磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺(1.75g;4.7mmol)在三氯甲烷(8.0mL)中的批次。将该批次在45℃下搅拌18小时。在冰浴中冷却下，将该批次用冰水小心地稀释。进一步用饱和氯化钠溶液和THF将该批次稀释，然后在搅拌下将固体碳酸氢钠加入，以中和酸。将该批次用THF萃取(3x)。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，以得到期望的产物(1.79g;4.6mmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.80(s,1H),7.95(m,1H),7.77(m,2H),7.55(s,1H),7.40(m,1H),7.15(m,1H),6.75(m,2H),4.39(d,1H),4.26(d,1H),3.92(s,3H),2.96(s,3H),2.71(s,1H).
实施例3和4：
(-)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺(对映异构体1)和(+)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺(对映异构体2)
通过制备HPLC将(消旋)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺(参见实施例2)拆分为对映异构体。
Figure BDA0000460741370000981
Figure BDA0000460741370000991
对映异构体1：1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.80(s,1H),7.95(m,1H),7.77(m,2H),7.55(s,1H),7.40(m,1H),7.15(m,1H),6.75(m,2H),4.39(d,1H),4.26(d,1H),3.92(s,3H),2.96(s,3H),2.71(s,1H).
对映异构体2：1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.80(s,1H),7.95(m,1H),7.77(m,2H),7.55(s,1H),7.40(m,1H),7.15(m,1H),6.75(m,2H),4.39(d,1H),4.26(d,1H),3.92(s,3H),2.96(s,3H),2.71(s,1H).
由于对映异构体1在氯仿中负的旋光度指数，也将其称作(-)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺。
也将对映异构体2称作(+)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺。
实施例5：
(消旋)-{[3-({4-[2-(苄氧基)-4-氟苯基]-1,3,5-三嗪-2-基}氨基)苄基](甲基)氧化-λ6-硫亚基}氨基甲酸乙酯
Figure BDA0000460741370001001
在如实施例1的制备中所述的相似条件下，使用粗品(消旋)-[{3-[(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苄基}(甲基)氧化-λ6-硫亚基]氨基甲酸乙酯和[2-(苄氧基)-4-氟苯基]硼酸(ABCR GmbH&Co.KG)，制备实施例5。该批次通过制备HPLC纯化。
Figure BDA0000460741370001002
Figure BDA0000460741370001011
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.82(s,1H),7.94(m,1H),7.82(s,1H),7.65(m,1H),7.44(m,3H),7.31(m,4H),7.12(m,1H),6.80(m,2H),5.20(s,2H),4.66(s,2H),4.16(q,2H),2.96(s,3H),1.30(tr,3H).
实施例6：
(消旋)-4-[2-(苄氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000460741370001012
在如实施例2的制备中所述的相似条件下，使用(消旋)-{[3-({4-[2-(苄氧基)-4-氟苯基]-1,3,5-三嗪-2-基}氨基)苄基](甲基)氧化-λ6-硫亚基}氨基甲酸乙酯，制备实施例6。将该批次通过柱色谱法纯化(DCM/乙醇95:5)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.82(s,1H),7.95(m,1H),7.70(m,2H),7.50(s,1H),7.44(m,2H),7.32(m,4H),7.12(m,1H),6.79(m,2H),5.20(s,2H),4.33(d,1H),4.21(d,1H),2.92(s,3H),2.69(s,1H).
实施例7和8：
(-)-4-[2-(苄氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺(对映异构体1)和(+)-4-[2-(苄氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺(对映异构体2)
通过制备HPLC将(消旋)-4-[2-(苄氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺拆分成对映异构体。
Figure BDA0000460741370001021
对映异构体1：1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.82(s,1H),7.95(m,1H),7.70(m,2H),7.50(s,1H),7.44(m,2H),7.32(m,4H),7.12(m,1H),6.79(m,2H),5.20(s,2H),4.33(d,1H),4.21(d,1H),2.92(s,3H),2.69(s,1H).
对映异构体2：1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.82(s,1H),7.95(m,1H),7.70(m,2H),7.50(s,1H),7.44(m,2H),7.32(m,4H),7.12(m,1H),6.79(m,2H),5.20(s,2H),4.33(d,1H),4.21(d,1H),2.92(s,3H),2.69(s,1H).
实施例9：
(消旋)-[(3-{[4-(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基]氨基甲酸乙酯
Figure BDA0000460741370001022
在如实施例1的制备中所述的相似条件下，使用粗品(消旋)-[{3-[(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苄基}(甲基)氧化-λ6-硫亚基]氨基甲酸乙酯和(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)硼酸(Aldrich)，制备实施例9。将该批次通过柱色谱法纯化(DCM/乙醇95:5)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.82(s,1H),7.82(m,3H),7.46(m,2H),7.18(m,1H),6.87(m,1H),4.74(m,2H),4.17(q,2H),3.92(s,3H),3.01(s,3H),1.31(tr,3H).
实施例10：
(消旋)-4-(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000460741370001031
在如实施例2的制备中所述的相似条件下，使用(消旋)-[(3-{[4-(4,5-二氟-2-苄氧基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基}氨基甲酸乙酯，制备实施例10。将该批次通过制备HPLC纯化。
Figure BDA0000460741370001041
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.81(s,1H),7.78(m,3H),7.54(s,1H),7.42(m,1H),7.17(m,1H),6.86(m,1H),4.40(d,1H),4.27(d,1H),3.91(s,3H),2.96(s,3H),2.72(s,1H).
实施例11：
(消旋)-[(3-{[4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基]氨基甲酸乙酯
Figure BDA0000460741370001042
在如实施例1的制备中所述的相似条件下，使用粗品(消旋)-[{3-[(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苄基}(甲基)氧化-λ6-硫亚基]氨基甲酸乙酯和(4-氯-2-甲氧基苯基)硼酸(ABCR GmbH&Co.KG)，制备实施例11。将该批次通过制备HPLC纯化。
Figure BDA0000460741370001043
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.82(s,1H),7.85(m,2H),7.75(br,1H),7.57(m,1H),7.42(m,1H),7.17(m,1H),7.04(m,2H),4.73(m,2H),4.16(q,2H),3.93(s,3H),2.99(s,3H),1.30(tr,3H).
实施例12：
(消旋)-4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
在如实施例2的制备中所述的相似条件下，使用(消旋)-[(3-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基}氨基甲酸乙酯，制备实施例12。将该批次通过制备HPLC纯化。
Figure BDA0000460741370001052
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.80(s,1H),7.80(m,4H),7.39(m,1H),7.15(m,1H),7.03(m,2H),4.39(d,1H),4.26(d,1H),3.92(s,3H),2.96(s,3H).2.39(br,1H).
实施例13和14：
4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺的对映异构体
通过制备HPLC将(消旋)-4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺拆分成对映异构体。
Figure BDA0000460741370001061
对映异构体1：1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.80(s,1H),7.80(m,4H),7.39(m,1H),7.15(m,1H),7.03(m,2H),4.39(d,1H),4.26(d,1H),3.92(s,3H),2.96(s,3H).2.39(br,1H).
对映异构体2：1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.80(s,1H),7.80(m,4H),7.39(m,1H),7.15(m,1H),7.03(m,2H),4.39(d,1H),4.26(d,1H),3.92(s,3H),2.96(s,3H).2.39(br,1H).
实施例15：
(消旋)-1-[(3-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基]-3-甲基脲
Figure BDA0000460741370001071
在室温下，将异氰酸甲酯(7.6μl;0.13mmol)加入到(消旋)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺(50mg;0.13mmol)在DMF(2.0ml)和三乙胺(18.0μl;0.13mmol)中的溶液。将该批次搅拌5小时，然后加入另外的异氰酸甲酯(3.8μl;0.07mmol)。72小时后，将该批次用碳酸氢钠稀释，并用乙酸乙酯萃取(2x)。合并的有机相用Whatman滤器过滤并浓缩。将残渣通过制备HPLC纯化，以得到期望的产物(34mg;0.08mmol)。
Figure BDA0000460741370001072
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.81(s,1H),7.80(m,4H),7.41(m,1H),7.17(m,1H),6.78(m,2H),5.04(br,1H),4.83(d,1H),4.64(d,1H),3.94(s,3H),3.00(s,3H),2.78(d,3H).
实施例16和17：
(-)-1-[(3-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基]-3-甲基脲(对映异构体1)和(+)-1-[(3-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基]-3-甲基脲(对映异构体2)
通过制备HPLC将(消旋)-1-[(3-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基]-3-甲基脲拆分对映异构体。
Figure BDA0000460741370001081
对映异构体1：1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.81(s,1H),7.80(m,4H),7.41(m,1H),7.17(m,1H),6.78(m,2H),5.04(br,1H),4.83(d,1H),4.64(d,1H),3.94(s,3H),3.00(s,3H),2.78(d,3H).
对映异构体2：1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.81(s,1H),7.80(m,4H),7.41(m,1H),7.17(m,1H),6.78(m,2H),5.04(br,1H),4.83(d,1H),4.64(d,1H),3.94(s,3H),3.00(s,3H),2.78(d,3H).
实施例18：
(消旋)-[(3-{[4-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基]氨基甲酸乙酯
Figure BDA0000460741370001091
在如实施例1的制备中所述的相似条件下，使用粗品(消旋)-[{3-[(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苄基}(甲基)氧化-λ6-硫亚基]氨基甲酸乙酯和(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)硼酸(Combi Blocks Inc.)，制备实施例18。将该批次通过制备HPLC纯化。
Figure BDA0000460741370001092
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.86(s,1H),8.12(m,1H),7.82(m,1H),7.48(m,3H),7.24(m,3H),4.76(m,2H),4.17(q,2H),3.02(s,3H),1.31(tr,3H).
实施例19：
(消旋)-4-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000460741370001101
在如实施例2的制备中所述的相似条件下，使用(消旋)-[(3-{[4-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基}氨基甲酸乙酯，制备实施例19。将该批次通过柱色谱法纯化(DCM/乙醇95:5)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.84(s,1H),8.13(m,1H),7.87(m,2H),7.52(br,1H),7.45(m,1H),7.22(m,3H),4.44(d,1H),4.29(d,1H),2.97(s,3H),2.70(s,1H).
实施例20：
(消旋)-[(3-{[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基]氨基甲酸乙酯
Figure BDA0000460741370001102
在如实施例1的制备中所述的相似条件下，使用粗品(消旋)-[{3-[(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苄基}(甲基)氧化-λ6-硫亚基]氨基甲酸乙酯和(5-氟-2-甲氧基苯基)硼酸(Aldrich Chemical Company Inc.)，制备实施例20。将该批次通过制备HPLC纯化。
Figure BDA0000460741370001103
Figure BDA0000460741370001111
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.84(s,1H),7.84(m,1H),7.73(br,1H),7.60(m,1H),7.51(s,1H),7.43(m,1H),7.19(m,2H),7.00(m,1H),4.74(m,2H),4.18(q,2H),3.91(s,3H),3,00(s,3H),1.30(tr,3H).
实施例21：
(消旋)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000460741370001112
在如实施例2的制备中所述的相似条件下，使用(消旋)-[(3-{[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基}氨基甲酸乙酯，制备实施例21。将该批次通过柱色谱法纯化(DCM/乙醇95:5)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.84(s,1H),7.73(m,2H),7.63(m,1H),7.43(m,2H),7.19(m,2H),7.02(m,1H),4.38(d,1H),4.28(d,1H),3.91(s,3H),2.95(s,3H),2.70(br,1H).
实施例22和23：
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺的对映异构体
通过制备HPLC将(消旋)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺拆分成对映异构体。
Figure BDA0000460741370001113
Figure BDA0000460741370001121
对映异构体1：1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.84(s,1H),7.73(m,2H),7.63(m,1H),7.43(m,2H),7.19(m,2H),7.02(m,1H),4.38(d,1H),4.28(d,1H),3.91(s,3H),2.95(s,3H),2.70(br,1H).
对映异构体2：1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.84(s,1H),7.73(m,2H),7.63(m,1H),7.43(m,2H),7.19(m,2H),7.02(m,1H),4.38(d,1H),4.28(d,1H),3.91(s,3H),2.95(s,3H),2.70(br,1H).
实施例24：
(消旋)-N-[(3-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基]氨基甲酸乙酯
Figure BDA0000460741370001122
在0℃下，将乙酰氯(10.1μl;0.14mmol)加入到(消旋)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺(50mg;0.13mmol)在DCM(1.5ml)和三乙胺(45.0μl;0.32mmol)中的溶液。移除冰浴，并将该批次搅拌23小时，然后加入另外的乙酰氯(4.0μl;0.06mmol)。24小时后加入另外的乙酰氯(5.0μl;0.07mmol)，并将该批次搅拌3小时，然后将其用水稀释并用乙酸乙酯萃取(2x)。将合并的有机相用Whatman滤器过滤并浓缩。将残渣通过制备HPLC纯化，以得到期望的产物(35mg;0.08mmol)。
Figure BDA0000460741370001131
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.82(s,1H),7.95(m,1H),7.78(m,2H),7.56(m,1H),7.42(m,1H),7.16(m,1H),6.79(m,2H),4.78(d,1H),4.65(d,1H),3.94(s,3H),3.03(s,3H),2.12(s,3H).
实施例25：
(消旋)-[(3-{[4-(2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基]氨基甲酸乙酯
Figure BDA0000460741370001132
在如实施例1的制备中所述的相似条件下，使用粗品(消旋)-[{3-[(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苄基}(甲基)氧化-λ6-硫亚基]氨基甲酸乙酯和(2-甲氧基苯基)硼酸(Aldrich Chemical Company Inc.)，制备实施例25。将该批次通过制备HPLC纯化。
Figure BDA0000460741370001141
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.82(s,1H),7.85(m,2H),7.71(m,1H),7.56(s,1H),7.48(m,1H),7.42(m,1H),7.17(m,1H),7.07(m,2H),4.73(s,2H),4.17(q,2H),3.93(s,3H),2.98(s,3H),1.30(tr,3H).
实施例26：
(消旋)-4-(2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000460741370001142
在如实施例2的制备中所述的相似条件下，使用(消旋)-[(3-{[4-(2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基}氨基甲酸乙酯，制备实施例26。水性后处理后，不需要另外纯化。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.83(s,1H),7.86(m,1H),7.75(m,2H),7.54(s,1H),7.49(m,1H),7.41(m,1H),7.16(m,1H),7.05(m,2H),4.38(d,1H),4.26(d,1H),3.93(s,3H),2.94(s,3H).2.70(s,1H).
实施例27和28：
4-(2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺的对映异构体通过制备HPLC将(消旋)-4-(2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺拆分成对映异构体：
对映异构体1：1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.83(s,1H),7.86(m,1H),7.75(m,2H),7.54(s,1H),7.49(m,1H),7.41(m,1H),7.16(m,1H),7.05(m,2H),4.38(d,1H),4.26(d,1H),3.93(s,3H),2.94(s,3H).2.70(s,1H).
对映异构体2：1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.83(s,1H),7.86(m,1H),7.75(m,2H),7.54(s,1H),7.49(m,1H),7.41(m,1H),7.16(m,1H),7.05(m,2H),4.38(d,1H),4.26(d,1H),3.93(s,3H),2.94(s,3H).2.70(s,1H).
实施例29：
(消旋)-[(3-{[4-(3,4-二氢-2H-色烯-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基]氨基甲酸乙酯
在如实施例1的制备中所述的相似条件下，使用粗品(消旋)-[{3-[(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苄基}(甲基)氧化-λ6-硫亚基]氨基甲酸乙酯和(3,4-二氢-2H-色烯-8-基硼酸(Parkway Scientific LLC)，制备实施例29。将该批次通过制备HPLC纯化。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.84(s,1H),7.85(m,1H),7.74(br,1H),7.65(m,1H),7.42(m,2H),7.19(m,2H),6.94(m,1H),4.73(s,2H),4.30(tr,2H),4.17(q,2H),2.98(s,3H),2.89(tr,2H),2.10(m,2H),1.31(tr,3H).
实施例30：
(消旋)-4-(3,4-二氢-2H-色烯-8-基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000460741370001171
在如实施例2的制备中描述的相似条件下，使用(消旋)-[(3-{[4-(3,4-2H-色烯-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基}氨基甲酸乙酯，制备实施例30。水性后处理后，不需要另外纯化。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.83(s,1H),7.74(m,3H),7.49(br,1H),7.40(m,1H),7.17(m,2H),6.94(m,1H),4.30(m,4H),2.94(s,3H),2.88(tr,2H),2.69(s,1H),2.10(m,2H).
实施例31和32：
4-(3,4-二氢-2H-色烯-8-基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺的对映异构体通过制备HPLC将(消旋)-4-(3,4-二氢-2H-色烯-8-基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺拆分成对映异构体。
Figure BDA0000460741370001172
Figure BDA0000460741370001181
7.40(m,1H),7.17(m,2H),6.94(m,1H),4.30(m,4H),2.94(s,3H),2.88(tr,2H),2.69(s,1H),2.10(m,2H).
对映异构体2：1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.83(s,1H),7.74(m,3H),7.49(br,1H),7.40(m,1H),7.17(m,2H),6.94(m,1H),4.30(m,4H),2.94(s,3H),2.88(tr,2H),2.69(s,1H),2.10(m,2H).
实施例33：
(消旋)-[(3-{[4-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基]氨基甲酸乙酯
Figure BDA0000460741370001182
在如实施例1的制备中所述的相似条件下，使用粗品(消旋)-[{3-[(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苄基}(甲基)氧化-λ6-硫亚基]氨基甲酸乙酯和(2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)硼酸(ChemBridge Corporation)，制备实施例33。将该批次通过制备HPLC纯化。
Figure BDA0000460741370001183
Figure BDA0000460741370001191
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.85(s,1H),8.10(m,1H),7.96(s,1H),7.75(m,1H),7.42(m,3H),7.18(m,1H),6.98(m,1H),4.80(tr,2H),4.76(s,2H),4.17(q,2H),3.29(tr,2H),3.01(s,3H),1.31(tr,3H).
实施例34：
(消旋)-4-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000460741370001192
在如实施例2的制备中所述的相似条件下，使用(消旋)-[(3-{[4-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基}氨基甲酸乙酯，制备实施例34。水性后处理后，不需要另外纯化。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.85(s,1H),8.11(m,1H),7.87(s,1H),7.76(br,1H),7.44(m,2H),7.39(m,1H),7.17(m,1H),6.98(m,1H),4.81(tr,2H),4.40(d,1H),4.30(d,1H),3.29(tr,2H),2.95(s,3H),2.72(s,1H).
实施例35和36：
4-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺的对映异构体
通过制备HPLC将(消旋)-4-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺拆分成对映异构体。
Figure BDA0000460741370001193
Figure BDA0000460741370001201
对映异构体1：1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.85(s,1H),8.11(m,1H),7.87(s,1H),7.76(br,1H),7.44(m,2H),7.39(m,1H),7.17(m,1H),6.98(m,1H),4.81(tr,2H),4.40(d,1H),4.30(d,1H),3.29(tr,2H),2.95(s,3H),2.72(s,1H).
对映异构体2：1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.85(s,1H),8.11(m,1H),7.87(s,1H),7.76(br,1H),7.44(m,2H),7.39(m,1H),7.17(m,1H),6.98(m,1H),4.81(tr,2H),4.40(d,1H),4.30(d,1H),3.29(tr,2H),2.95(s,3H),2.72(s,1H).
实施例37：
(消旋)-[(3-{[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁烷-5-基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基]氨基甲酸乙酯
Figure BDA0000460741370001202
在如实施例1的制备中所述的相似条件下，使用粗品(消旋)-[{3-[(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苄基}(甲基)氧化-λ6-硫亚基]氨基甲酸乙酯和2,3-二氢-1,4-苯并二噁烷-5-基硼酸(Combi Blocks Inc.)，制备实施例37。将该批次通过柱色谱法纯化(DCM/乙醇95:5)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.85(s,1H),7.87(s,1H),7.71(m,1H),7.48(m,2H),7.42(m,1H),7.17(m,1H),7.04(m,1H),6.95(m,1H),4.74(m,2H),4.37(m,4H),4.17(q,2H),3.00(s,3H),1.31(tr,3H).
实施例38：
(消旋)-4-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁烷-5-基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000460741370001211
在如实施例2的制备中所述的相似条件下，使用(消旋)-[(3-{[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁烷-5-基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基}氨基甲酸乙酯，制备实施例38。水性后处理后，不需要另外纯化。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.84(s,1H),7.75(m,2H),7.56(s,1H),7.49(m,1H),7.40(m,1H),7.15(m,1H),7.04(m,1H),6.94(m,1H),4.38(m,5H),4.26(d,1H),2.95(s,3H),2.72(s,1H).
实施例39和40：
4-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁烷-5-基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺的对映异构体通过制备HPLC将(消旋)-4-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁烷-5-基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺拆分成对映异构体。
Figure BDA0000460741370001212
对映异构体1：1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.84(s,1H),7.75(m,2H),7.56(s,1H),7.49(m,1H),7.40(m,1H),7.15(m,1H),7.04(m,1H),6.94(m,1H),4.38(m,5H),4.26(d,1H),2.95(s,3H),2.72(s,1H).
对映异构体2：1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.84(s,1H),7.75(m,2H),7.56(s,1H),7.49(m,1H),7.40(m,1H),7.15(m,1H),7.04(m,1H),6.94(m,1H),4.38(m,5H),4.26(d,1H),2.95(s,3H),2.72(s,1H).
实施例41：
(消旋)-N-{3-[(N,S-二甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000460741370001222
在室温下，将甲醛(17.9μl;0.65mmol)加入到(消旋)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺(50mg;0.13mmol)在甲酸(1.0ml)中的溶液。将该批次在80℃下搅拌24小时。冷却，然后将该批次用碳酸氢钠水溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取(2x)。将合并的有机相用Whatman滤器过滤并浓缩。将残渣通过制备HPLC纯化，以得到期望的产物(5mg;0.01mmol)。
Figure BDA0000460741370001231
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.81(s,1H),7.94(m,1H),7.71(m,2H),7.58(m,1H),7.40(m,1H),7.13(m,1H),6.75(m,2H),4.33(s,2H),3.93(s,3H),2.86(s,3H),2.74(s,3H).
实施例42：
(消旋)-[{3-[(4-{2-[(4-氟苄基)氧基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苄基}(甲基)氧化-λ6-硫亚基]氨基甲酸乙酯
Figure BDA0000460741370001232
将在1,2-二甲氧基乙烷(2.5mL)和2M碳酸钾溶液(1.1mL)中的，含粗品(消旋)-[{3-[(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苄基}(甲基)氧化-λ6-硫亚基]氨基甲酸乙酯(400mg)、{2-[(4-氟苄基)氧基]苯基}硼酸(266mg;1.08mmol;Aldrich Chemical Company Inc.)和[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(132mg;0.16mmol)的批次用氩气脱气。在氩气下，将该批次在100℃下搅拌90分钟。冷却，然后将该批次用DCM稀释。将有机相用Whatman滤器过滤并浓缩。将残渣通过色谱法纯化(DCM/乙醇95:5)，以得到期望的产物(134mg;0.25mmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.84(s,1H),7.86(m,2H),7.62(m,1H),7.42(m,5H),7.12(m,3H),7.09(m,2H),5.16(s,2H),4.67(s,2H),4.16(q,2H),2.95(s,3H),1.30(tr,3H).
实施例43：
(消旋)-4-{2-[(4-氟苄基)氧基]苯基}-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000460741370001241
在如实施例2的制备中所述的相似条件下，使用(消旋)-[{3-[(4-{2-[(4-氟苄基)氧基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苄基}(甲基)氧化-λ6-硫亚基]氨基甲酸乙酯，制备实施例43。水性后处理后，不需要另外纯化。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.83(s,1H),7.87(m,1H),7.76(s,1H),7.68(m,1H),7.42(m,5H),7.04(m,5H),5.16(s,2H),4.34(d,1H),4.22(d,1H),2.92(s,3H),2.70(s,1H).
实施例44：
(消旋)-N-[(3-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基]甲磺酰胺
在室温下，将甲磺酰氯(12.0μl;0.16mmol)加入到(消旋)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺(50.0mg;0.13mmol)、三乙胺(21.6μl;0.16mmol)和4-二甲基氨基吡啶(1.6mg;0.01mmol)在DCM(2.0ml)中的溶液。将该批次搅拌23小时，然后加入另外的甲磺酰氯(8.0μl;0.10mmol)。23小时后，加入另外的甲磺酰氯(8.0μl;0.10mmol)。24小时后，加入另外的甲磺酰氯(12.0μl;0.16mmol)。
最终，48小时后，加入另外的甲磺酰氯(20.0μl;0.26mmol)，并将该批次搅拌另外2小时。将该批次用水稀释并用DCM萃取(2X)。将合并的有机相用Whatman滤器过滤并浓缩。将残渣通过制备HPLC纯化，以得到期望的产物(21mg;0.05mmol)。
Figure BDA0000460741370001251
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.82(s,1H),7.94(m,1H),7.82(m,3H),7.43(m,1H),7.21(m,1H),6.76(m,2H),4.74(s,2H),3.92(s,3H),3.14(s,3H),3.06(s,3H).
实施例45：
(消旋)-[(3-{[4-(3-氯-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基]氨基甲酸乙酯
Figure BDA0000460741370001252
在如实施例42的制备中所述的相似条件下，使用粗品(消旋)-[{3-[(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苄基}(甲基)氧化-λ6-硫亚基]氨基甲酸乙酯和(3-氯-2-甲氧基苯基)硼酸(Aalen Chemical Co.,Ltd.)，制备实施例45。将该批次通过制备HPLC纯化。
Figure BDA0000460741370001261
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.85(s,1H),7.97(s,1H),7.81(m,1H),7.58(m,3H),7.43(m,1H),7.18(m,2H),4.75(m,2H),4.17(q,2H),3.87(s,3H),3.02(s,3H),1.30(tr,3H).
实施例46：
(消旋)-{[3-({4-[5-氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]-1,3,5-三嗪-2-基}氨基)苄基](甲基)氧化-λ6-硫亚基}氨基甲酸乙酯
Figure BDA0000460741370001262
在如实施例42的制备中所述的相似条件下，使用粗品(消旋)-[{3-[(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苄基}(甲基)氧化-λ6-硫亚基]氨基甲酸乙酯和[5-氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]硼酸(FCH Group Company)，制备实施例46。将该批次通过制备HPLC纯化。
Figure BDA0000460741370001271
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.83(s,1H),7.89(br,1H),7.70(m,3H),7.43(m,1H),7.15(m,2H),6.93(m,1H),4.74(m,2H),4.18(q,2H),3.96(m,4H),3.41(m,2H),3.01(s,3H),2.02(br,1H),1.64(m,4H).1.31(tr,3H).
实施例47：
(消旋)-[甲基(氧化)(3-{[4-(2-苯氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)-λ6-硫亚基]氨基甲酸乙酯
Figure BDA0000460741370001272
在如实施例42的制备中所述的相似条件下，使用粗品(消旋)-[{3-[(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苄基}(甲基)氧化-λ6-硫亚基]氨基甲酸乙酯和(2-苯氧基苯基)硼酸(ABCR GmbH&CO.KG)，制备实施例47。将该批次通过制备HPLC纯化。
Figure BDA0000460741370001281
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=10.35(s,1H),8.72(s,1H),7.89(m,2H),7.65(br,1H),7.52(m,1H),7.26(m,4H),7.03(m,3H),6.89(m,2H),4.78(s,2H),3.93(q,2H),3.12(s,3H),1.09(tr,3H).
实施例48：
(消旋)-[(3-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基]氨基甲酸乙酯
Figure BDA0000460741370001282
中间体48.1的制备：
4-氯-N-{3-[(甲硫基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
在如中间体1.7的制备中所述的相似条件下，使用3-[(甲硫基)甲基]苯胺(UkrOrgSynthesis Ltd.)，制备中间体48.1。
中间体48.2的制备：
4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(甲硫基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000460741370001293
在如实施例1的制备中所述的相似条件下，使用粗品4-氯-N-{3-[(甲硫基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺和(4-氟-2-甲氧基苯基)硼酸(Aldrich ChemicalCompany Inc)，制备中间体48.2。将该批次通过柱色谱法纯化(DCM/乙醇95:5)，以得到期望的产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.80(s,1H),7.97(br,1H),7.83(m,2H),7.50(s,1H),7.31(m,1H),7.07(m,1H),6.77(m,2H),3.93(s,3H),3.69(s,2H),2.02(s,3H).
中间体48.3的制备：
(消旋)-[(3-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)-λ6-硫亚基]氨基甲酸乙酯
Figure BDA0000460741370001301
在室温下，将2-溴-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(150mg;0.84mmol)加入到4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(甲硫基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺(200mg;0.56mmol)、氨腈(31mg;0.73mmol)和2-甲基丙-2-醇钾(76mg;0.67mmol)在甲醇(3.0ml)中的溶液。将该批次搅拌2小时，然后用硫代硫酸钠水溶液稀释，并用DCM萃取(2x)。将合并的有机相用Whatman滤器过滤并浓缩。将残渣通过制备HPLC纯化，以得到期望的产物。
Figure BDA0000460741370001302
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.82(s,1H),7.94(m,2H),7.76(m,2H),7.40(m,1H),7.08(m,1H),6.77(m,2H),4.41(d,1H),4.20(d,1H),3.92(s,3H),2.74(s,3H).
终产物的制备：
在0℃下，将碳酸钾(84mg;0.61mmol)和3-间氯过氧苯甲酸(75mg;0.30mmol)加入到搅拌的(消旋)-[(3-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)-λ6-硫亚基]氨腈(80mg;0.20mmol)在乙醇(2.0mL)中的溶液。移除冰浴，并将该批次缓慢温热至室温。将该批次室温下搅拌22小时。将该批次用氯化钠水溶液稀释，并用乙酸乙酯(2x)和DCM(1x)萃取。将合并的有机相用Whatman滤器过滤并浓缩。将残渣通过制备HPLC纯化，以得到期望的产物(10mg;0.03mmol)。
Figure BDA0000460741370001312
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.84(s,1H),7.93(m,2H),7.76(m,1H),7.48(m,2H),7.19(m,1H),6.79(m,2H),4.63(m,2H),3.94(s,3H),3.04(s,3H).
实施例49和50：
[(3-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基]氨腈的对映异构体
通过制备HPLC将(消旋)-[(3-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基]氨腈拆分对映异构体。
Figure BDA0000460741370001321
对映异构体1：1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.84(s,1H),7.93(m,2H),7.76(m,1H),7.48(m,2H),7.19(m,1H),6.79(m,2H),4.63(m,2H),3.94(s,3H),3.04(s,3H).
对映异构体2：1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.84(s,1H),7.93(m,2H),7.76(m,1H),7.48(m,2H),7.19(m,1H),6.79(m,2H),4.63(m,2H),3.94(s,3H),3.04(s,3H).
实施例51：
(消旋)-[(3-氟-5-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基]氨基甲酸乙酯
Figure BDA0000460741370001331
中间体51.1的制备：
1-氟-3-[(甲硫基)甲基]-5-硝基苯
Figure BDA0000460741370001332
在如中间体1.1的制备中所述的相似条件下，使用1-(氯甲基)-3-氟-5-硝基苯(Hansa Fine Chemicals GmbH)，制备中间体51.1。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.00(m,1H),7.82(m,1H),7.44(m,1H),3.74(s,2H),2.03(s,3H).
中间体51.2的制备：
(消旋)-1-氟-3-[(甲基亚磺酰基)甲基]-5-硝基苯
Figure BDA0000460741370001333
在如中间体1.2的制备中所述的相似条件下，使用1-氟-3-[(甲硫基)甲基]-5-硝基苯中间体，制备中间体51.2。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=8.06(m,2H),7.63(m,1H),4.32(d,1H),4.08(d,1H),2.45(s,3H).
中间体51.3的制备：
(消旋)-2,2,2-三氟-N-[(3-氟-5-硝基苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基]乙酰胺
Figure BDA0000460741370001341
在如中间体1.3的制备中所述的相似条件下，使用(消旋)-1-氟-3-[(甲基亚磺酰基)甲基]-5-硝基苯，制备中间体51.3。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.13(m,1H)8.07(m,1H),7.56(m,1H),4.92(d,1H),4.76(d,1H),3.33(s,3H).
中间体51.4的制备：
(消旋)-1-氟-3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]-5-硝基苯
在如中间体1.4的制备中所述的相似条件下，使用(消旋)-2,2,2-三氟-N-[(3-氟-5-硝基苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基]乙酰胺，制备中间体51.4。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.19(m,1H),8.08(m,1H),7.76(m,1H),4.60(d,1H),4.49(d,1H),3.85(s,1H),2.79(s,3H).
中间体51.5的制备：
(消旋)-[(3-氟-5-硝基苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基]氨基甲酸乙酯
Figure BDA0000460741370001343
在如中间体1.5的制备中所述的相似条件下，使用(消旋)-1-氟-3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]-5-硝基苯，制备中间体51.5。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.11(m,1H),8.02(m,1H),7.57(m,1H),4.90(d,1H),4.759(d,1H),4.18(q,2H),3.12(s,3H),1.31(tr,3H).
中间体51.6的制备：
(消旋)-[(3-氨基-5-氟苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基]氨基甲酸乙酯
Figure BDA0000460741370001351
在如中间体1.6的制备中所述的相似条件下，使用(消旋)-[(3-氟-5-硝基苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基]氨基甲酸乙酯，制备中间体51.6。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=6.49(m,3H),4.58(m,2H),4.17(q,2H),3.91(s,2H),3.00(s,3H),1.31(tr,3H).
中间体51.7的制备：
(消旋)-[{3-[(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]-5-氟苄基}(甲基)氧化-λ6-硫亚基]氨基甲酸乙酯
Figure BDA0000460741370001352
在如中间体1.2的制备中所述的相似条件下，使用(消旋)-[(3-氨基-5-氟苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基]氨基甲酸乙酯，制备中间体51.7。
Figure BDA0000460741370001353
Figure BDA0000460741370001361
终产物的制备：
在如实施例42的制备中所述的相似条件下，使用粗品(消旋)-[{3-[(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]-5-氟苄基}(甲基)氧化-λ6-硫亚基]氨基甲酸乙酯和(4-氟-2-甲氧基苯基)硼酸(Aldrich Chemical Company Inc.)，制备实施例51。将该批次通过制备HPLC纯化。
Figure BDA0000460741370001362
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=10.65(s,1H),8.86(s,1H),8.32(br,1H),8.00(br,1H),7.48(br,1H),7.12(m,1H),6.98(m,1H),6.92(m,1H),4.87(m,2H),3.98(m,2H),3.92(s,3H),3.22(s,3H),1.15(tr,3H).
实施例52：
(消旋)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-氟-5-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
在如实施例2的制备中所述的相似条件下，使用(消旋)-[(3-氟-5-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基}氨基甲酸乙酯，制备实施例52。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.79(s,1H),8.10(br,2H),7.92(br,1H),7.20(br,1H),6.85(m,1H),6.76(m,2H),4.36(d,1H),4.22(s,1H),3.95(s,3H),3.01(s,3H).
实施例53和54：
4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-氟-5-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺的对映异构体
通过制备HPLC将(消旋)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-氟-5-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺拆分成对映异构体。
Figure BDA0000460741370001373
Figure BDA0000460741370001381
对映异构体1：1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.79(s,1H),8.10(br,2H),7.92(br,1H),7.20(br,1H),6.85(m,1H),6.76(m,2H),4.36(d,1H),4.22(s,1H),3.95(s,3H),3.01(s,3H).
对映异构体2：1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.79(s,1H),8.10(br,2H),7.92(br,1H),7.20(br,1H),6.85(m,1H),6.76(m,2H),4.36(d,1H),4.22(s,1H),3.95(s,3H),3.01(s,3H).
实施例55：
(消旋)-4-[2-(环己基甲氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000460741370001382
中间体55.1的制备：
(消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基]氨基甲酸乙酯
在如实施例42的制备中所述的相似条件下，使用粗品(消旋)-[{3-[(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]-5-氟苄基}(甲基)氧化-λ6-硫亚基]氨基甲酸乙酯和(2,4-二氟苯基)硼酸(Aldrich Chemical Company Inc.)，制备中间体55.1。将该批次通过柱色谱法纯化(DCM/乙醇95:5)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.82(s,1H),8.31(m,1H),8.05(br,1H),7.61(m,1H),7.45(m,2H),7.21(m,1H),7.00(m,2H),4.76(dd,2H),4.17(q,2H),3.02(s,3H),1.31(tr,3H).
终产物的制备：
在室温下，将氢化钠(60%;3.2mg;0.08mmol)加入到搅拌的(消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基]氨基甲酸乙酯(30.0mg;0.07mmol)在环己基甲醇(0.5ml)中的溶液。在氩气下，将该批次在50℃下搅拌2小时，然后加入另外的氢化钠(60%;2.7mg;0.07mmol)。20小时后加入另外的氢化钠(60%;2.7mg;0.07mmol)，并将该批次搅拌另外5小时。冷却，然后将该批次用乙酸乙酯稀释，并用氯化钠溶液稀释。将有机相用Whatman滤器过滤并浓缩。将期望的产物通过制备HPLC分离(10mg;0.02mmol)。
Figure BDA0000460741370001391
Figure BDA0000460741370001401
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.83(s,1H),7.88(m,1H),7.84(br,1H),7.72(br,1H),7.44(m,1H),7.36(s,1H),7.19(m,1H),6.77(m,2H),4.43(d,1H),4.28(d,1H),3.85(d,2H),2.98(s,3H),2.73(br,1H),1.78(m,6H),1.15(m,5H).
实施例56：
(消旋)-4-{4-氟-2-[(4-氟苄基)氧基]苯基}-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
在如实施例55的制备中所述的相似条件下，使用(消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基}氨基甲酸乙酯和(4-氟苯基)甲醇，制备实施例56。
Figure BDA0000460741370001403
Figure BDA0000460741370001411
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.81(s,1H),7.95(m,1H),7.75(br,1H),7.68(m,1H),7.38(m,4H),7.13(m,1H),7.01(m,2H),6.80(m,2H),5.15(s,2H),4.36(d,1H),4.22(d,1H),2.93(s,3H),2.68(br,1H).
实施例56.a和56.b：
4-{4-氟-2-[(4-氟苄基)氧基]苯基}-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺的对映异构体通过制备HPLC将(消旋)-4-{4-氟-2-[(4-氟苄基)氧基]苯基}-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺拆分成对映异构体：
Figure BDA0000460741370001412
对映异构体1：1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.81(s,1H),7.95(m,1H),7.75(br,1H),7.68(m,1H),7.38(m,4H),7.13(m,1H),7.01(m,2H),6.80(m,2H),5.15(s,2H),4.36(d,1H),4.22(d,1H),2.93(s,3H),2.68(br,1H).
对映异构体2：1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.81(s,1H),7.95(m,1H),7.75(br,1H),7.68(m,1H),7.38(m,4H),7.13(m,1H),7.01(m,2H),6.80(m,2H),5.15(s,2H),4.36(d,1H),4.22(d,1H),2.93(s,3H),2.68(br,1H).
实施例57
(消旋)-4-{4-氟-2-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基]苯基}-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000460741370001421
在如实施例55的制备中所述的相似条件下，使用(消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基}氨基甲酸乙酯和2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙醇，制备实施例57。
Figure BDA0000460741370001422
Figure BDA0000460741370001431
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.80(s,1H),7.78(m,3H),7.49(s,1H),7.42(m,1H),7.16(m,1H),6.76(m,2H),4.39(d,1H),4.26(d,1H),4.10(tr,2H),3.91(m,2H),3.32(m,2H),2.95(s,3H),2.71(br,1H),1.75(m,3H),1.33(m,4H).
实施例58：
(消旋)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-(3-{[S-(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基亚磺酰亚胺基]甲基}苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000460741370001432
中间体58.1的制备：
(消旋)-4-氯-N-{3-[(四氢-2H-吡喃-4-基亚磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000460741370001433
在如中间体1.7的制备中所述的相似条件下，使用(消旋)-3-[(四氢-2H-吡喃-4-基亚磺酰基)甲基]苯胺(UkrOrgSynthesis Ltd.)，制备中间体58.1。
Figure BDA0000460741370001434
中间体58.2的制备：
(消旋)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(四氢-2H-吡喃-4-基亚磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000460741370001442
在如实施例42的制备中所述的相似条件下，使用粗品(消旋)-4-氯-N-{3-[(四氢-2H-吡喃-4-基亚磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺和(4-氟-2-甲氧基苯基)硼酸(Aldrich Chemical Company Inc)，制备中间体58.2。将该批次通过柱色谱法纯化(DCM/乙醇95:5)，以得到期望的产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.81(s,1H),7.96(m,1H),7.70(m,2H),7.40(m,2H),7.06(m,1H),6.78(m,2H),4.03(m,7H),3.39(m,2H),2.73(m,1H),1.83(m,4H).
制备和终产物
在如实施例2的制备中所述的相似条件下，使用(消旋)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(四氢-2H-吡喃-4-基亚磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺、叠氮钠、硫酸和三氯甲烷，制备实施例58。
Figure BDA0000460741370001451
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.81(s,1H),7.97(br,1H),7.76(m,2H),7.53(s,1H),7.41(m,1H),7.16(m,1H),6.77(m,2H),4.31(d,1H),4.09(m,3H),3.93(s,3H),3.36(m,2H),3.15(m,1H),2.61(s,1H),2.01(m,4H).
实施例59：
(消旋)-N-{4-氯-3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺
中间体59.1的制备：
(消旋)-4-氯-N-{4-氯-3-[(甲基亚磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000460741370001461
在如中间体1.7的制备中所述的相似条件下，使用(消旋)-4-氯-3-[(甲基亚磺酰基)甲基]苯胺(UkrOrgSynthesis Ltd.)，制备中间体59.1。
Figure BDA0000460741370001462
中间体59.2的制备：
(消旋)-N-{4-氯-3-[(甲基亚磺酰基)甲基]苯基}-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000460741370001463
在如实施例42的制备中所述的相似条件下，使用粗品(消旋)-4-氯-N-{4-氯-3-[(甲基亚磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺和(4-氟-2-甲氧基苯基)硼酸(Aldrich Chemical Company Inc)，制备中间体59.2。将该批次通过柱色谱法纯化(DCM/乙醇95:5)，以得到期望的产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.80(s,1H),7.85(m,3H),7.64(m,1H),7.39(m,1H),6.76(m,2H),4.19(d,1H),4.13(d,1H),3.93(s,3H),2.57(s,3H),
终产物的制备在如实施例2的制备中所述的相似条件下，使用((消旋)-N-{4-氯-3-[(甲基亚磺酰基)甲基]苯基}-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺、叠氮钠、硫酸和三氯甲烷，制备实施例59。
Figure BDA0000460741370001471
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.80(s,1H),7.87(m,3H),7.57(s,1H),7.42(m,1H),6.78(m,2H),4.60(d,1H),4.51(d,1H),3.93(s,3H),2.97(s,3H),2.84(s,1H).
实施例59.a和59.b：
N-{4-氯-3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺的对映异构体通过制备HPLC将(消旋)-N-{4-氟-3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺拆分成对映异构体：
对映异构体1：1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.80(s,1H),7.87(m,3H),7.57(s,1H),7.42(m,1H),6.78(m,2H),4.60(d,1H),4.51(d,1H),3.93(s,3H),2.97(s,3H),2.84(s,1H).
对映异构体2：1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.80(s,1H),7.87(m,3H),7.57(s,1H),7.42(m,1H),6.78(m,2H),4.60(d,1H),4.51(d,1H),3.93(s,3H),2.97(s,3H),2.84(s,1H).
实施例60：
(消旋)-[{3-[(4-{2-[(3,4-二氯苄基)氧基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苄基}(甲基)氧化-λ6-硫亚基]氨基甲酸乙酯
Figure BDA0000460741370001491
在如实施例42的制备中所述的相似条件下，使用粗品(消旋)-[{3-[(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苄基}(甲基)氧化-λ6-硫亚基]氨基甲酸乙酯和{2-[(3,4-二氯苄基)氧基]苯基}硼酸(Combi Blocks Inc.)，制备实施例60。将该批次通过制备HPLC纯化。
系统： Agilent:Prep1200,2x Prep Pump,DLA,MWD,ELSD,Prep FC
柱： XBrigde C185μm100x30mm
溶剂： A=H2O+0,2%NH3
B=乙腈
梯度： 0-17,5min40-80%B;17,5-20min80-100%B
流速： 38mL/min
温度： RT
溶液： 120mg/1,6mL DMSO/ACN1:1
进样： 2x0,8mL
检测： MWD210nm
保留： 12.2–13.3min
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.87(s,1H),7.91(m,1H),7.85(s,1H),7.66(m,2H),7.46(m,2H),7.38(m,2H),7.22(m,1H),7.15(m,2H),7.06(m,1H),5.15(s,2H),4.70(s,2H),4.16(q,2H),2.97(s,3H),1.30(tr,3H).
实施例61：
(消旋)-4-{2-[(3,4-二氯苄基)氧基]苯基}-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000460741370001501
在如实施例2的制备中所述的相似条件下，使用(消旋)-[{3-[(4-{2-[(3,4-二氯苄基)氧基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苄基}(甲基)氧化-λ6-硫亚基]氨基甲酸乙酯，制备实施例61。水性后处理后，不需要另外纯化。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.87(s,1H),7.93(m,1H),7.78(s,1H),7.70(m,2H),7.48(m,1H),7.36(m,3H),7.24(m,1H),7.14(m,2H),7.06(m,1H),5.15(s,2H),4.37(d,1H),4.25(d,1H),2.93(s,3H),2.68(s,1H),
实施例62：
(消旋)-4-(4-氟-2-{[(2H5)苯基(2H2)甲基]氧基}苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000460741370001502
在如实施例55的制备中所述的相似条件下，使用(消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基}氨基甲酸乙酯和(2H5)苯基(2H2)甲醇(Aldrich Chemical Company Inc)，制备实施例62。将该批次通过制备HPLC纯化。
Figure BDA0000460741370001503
Figure BDA0000460741370001511
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.81(s,1H),7.94(m,1H),7.68(m,3H),7.32(br,1H),7.11(m,1H),6.79(m,2H),4.33(d,1H),4.21(d,1H),2.92(s,3H).
实施例63：
4-[2-(1-环戊基乙氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺，4种立体异构体的混合物
Figure BDA0000460741370001512
在如实施例55的制备中所述的相似条件下，使用(消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基}氨基甲酸乙酯和(消旋)-1-环戊基乙醇(ChemSampCo,Inc.)，制备实施例63。
Figure BDA0000460741370001513
Figure BDA0000460741370001521
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.78(s,1H),7.76(m,3H),7.54(s,1H),7.40(m,1H),7.15(m,1H),6.72(m,2H),4.39(d,1H),4.24(m,2H),2.95(s,3H),2.70(br,1H),2.09(m,1H),1.47(m,11H).
实施例64：
(消旋)-N-{3-氯-5-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000460741370001522
中间体64.1的制备：
1-氯-3-[(甲硫基)甲基]-5-硝基苯
Figure BDA0000460741370001523
在-20℃下，将3-溴甲基-1-氯-5-硝基苯(10.0g)在乙醇(200mL)中的悬浮液用三份形式的甲硫醇钠(3.3g)处理，在3小时内，将温度由-20℃升至室温。然后加入盐水，用乙酸乙酯萃取(3x)，将合并的有机相用水洗涤至中性，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。从而获得标题化合物(8.6g)，在不经进一步纯化下使用。
中间体64.2的制备：
1-氯-3-[(甲基亚磺酰基)甲基]-5-硝基苯
向1-氯-3-[(甲硫基)甲基]-5-硝基苯(4.3g)在甲醇(340mL)、水(18.7mL)中的溶液，加入高碘酸钠(4.4g)，并在室温下搅拌24小时。然后将反应混合物在减压下浓缩至30%的体积，用水稀释，用乙酸乙酯萃取(3x)，用硫代硫酸钠和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。从而获得标题化合物(4.5g)，在不经进一步纯化下使用。
1H-NMR(600MHz,CDCl3):δ=8.23(t,1H),
Figure BDA0000460741370001534
(t,1H),7.67(t,1H),4.07(d,1H),3.92(d,1H),2.57(s,3H).
中间体64.3的制备：
3-氯-5-[(甲基亚磺酰基)甲基]苯胺
Figure BDA0000460741370001532
将1-氯-3-[(甲基亚磺酰基)甲基]-5-硝基苯(4.4g)在甲醇(40mL)和水(11.6mL)中的溶液，用氯化铵(5.1g)处理，冷却至0℃，用分批的锌粉(6.2g)处理，并在室温下搅拌5小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，用THF/乙酸乙酯洗涤，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩至干燥。
将粗产物(4.9g)从乙醚结晶，得到纯的标题化合物(3.4g)。
1H-NMR(600MHz,
Figure BDA0000460741370001535
)δ=6.63(m,2H),6.49(m,1H),3.90(d,1H),3.80(m,3H),2.48(s,3H).
中间体64.4的制备：
4-氯-N-{3-氯-5-[(甲基亚磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000460741370001533
在-40℃下，将2,4-二氯-三嗪(250mg)在THF(2.2mL)和2-丙醇(2.2mL)中的溶液用N,N-二异丙基乙基胺(0.55mL)和3-氯-5-[(甲基亚磺酰基)甲基]苯胺(322.6mg)处理，然后在3小时内，搅拌并逐渐从-40℃温热至0℃。然后将反应混合物在真空中浓缩以得到粗品标题化合物(934mg)，其在无进一步纯化下使用。
中间体64.5的制备：
N-{3-氯-5-[(甲基亚磺酰基)甲基]苯基}-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000460741370001541
将4-氯-N-{3-氯-5-[(甲基亚磺酰基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺(934mg)在1,2-二甲氧基乙烷(5.2mL)和2M碳酸钠溶液(1.6mL)中的溶液用4-氟-2-甲氧基苯基硼酸(269mg)和Pd(dppf)Cl2(129mg)处理，然后在100℃下加热3小时。然后使反应混合物冷却至室温，在乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)中溶解，用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空中浓缩得到粗产物，将其用DCM/丙酮(5%–60%)在SiO2上通过快速柱色谱法纯化，以得到分析纯的产物(340mg)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ=8.83(s,1H),8.18(br.s.,1H),7.99(br.s.,1H),7.33(br.s.,1H),7.64(s,1H),7.02(s,1H),6.78(m,2H),3.96(m,5H),2.53(s,3H).
终产物的制备向N-{3-氯-5-[(甲基亚磺酰基)甲基]苯基}-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(75mg)在氯仿(0.8mL)中的溶液，加入叠氮钠(48.4mg)，并在0℃下用滴加的浓硫酸(0.35mL)处理，在密封管中搅拌48小时。然后将反应混合物倒入冰水，用碳酸氢钠碱化，用乙酸乙酯/THF(9:1)萃取，洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发至干燥。将粗产物用DCM/乙醇(0%–5%)在SiO2上通过快速柱色谱法纯化得到期望的产物(42mg)。
1H-NMR(600MHz,CDCl3):δ=8.81(s,1H),7.99(m,3H),7.41(br,1H),7.10(m,1H),6.76(m,2H),4.35(d,1H),4.20(d,1H),3.94(s,3H),3.01(s,3H).
实施例65
(消旋)-4-[4-氟-2-(3,3,3-三氟丙氧基)苯基]-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000460741370001551
在室温中，搅拌下，将氢化钠(60%;26.8mg;0.67mmol)加入到(消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基]氨基甲酸乙酯(75.0mg;0.17mmol)在3,3,3-三氟丙-1-醇(0.5ml;ABCRGmbH&CO.KG)中的溶液。在氩气中，将该批次在70℃下搅拌19小时。UPLC MS检测后，加入另外的氢化钠(60%;13.4mg;0.34mmol)，将该批次在70℃下搅拌另外22小时。冷却，然后将该批次用乙酸乙酯和饱和氯化钠水溶液稀释。将有机相用Whatman滤器过滤并浓缩。将期望的产物(12mg;0.03mmol)通过制备HPLC分离。
Figure BDA0000460741370001552
Figure BDA0000460741370001561
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.78(s,1H),7.88(m,1H),7.71(m,3H),7.39(m,1H),7.15(m,1H),6.82(m,1H),6.73(m,1H),4.39(d,1H),4.25(m,3H),2.96(s,3H),2.60(m,3H).
实施例66：
(消旋)-4-[4-氟-2-(吡啶-3-基甲氧基)苯基]-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000460741370001562
在如实施例65的制备中所述的相似条件下，使用(消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基}氨基甲酸乙酯和吡啶-3-基甲醇(Aldrich Chemical Company Inc.)，制备实施例66。将期望的产物通过制备HPLC分离。
Figure BDA0000460741370001563
Figure BDA0000460741370001571
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.82(s,1H),8.76(br,1H),8.55(m,1H),7.98(m,1H),7.77(m,2H),7.69(m,1H),7.39(m,2H),7.28(m,1H),7.14(m,1H),6.82(m,2H),5.20(s,2H),4.37(d,1H),4.23(d,1H),2.94(s,3H),2.70(br,1H).
实施例67：
(消旋)-4-[4-氟-2-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000460741370001572
在如实施例65的制备中所述的相似条件下，使用(消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基}氨基甲酸乙酯和吡啶-2-基甲醇(Aldrich Chemical Company Inc.)，制备实施例67。将期望的产物通过制备HPLC分离。
Figure BDA0000460741370001581
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.85(s,1H),8.59(m,1H),8.00(m,1H),7.75(m,2H),7.63(m,2H),7.51(br,1H),7.36(m,1H),7.21(m,1H),7.13(m,1H),6.81(m,2H),5.32(s,2H),4.37(d,1H),4.23(d,1H),2.95(s,3H),2.68(s,1H).
实施例68：
(消旋)-4-[4-氟-2-(吡啶-4-基甲氧基)苯基]-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000460741370001582
在如实施例65的制备中所述的相似条件下，使用(消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基}氨基甲酸乙酯和吡啶-4-基甲醇(Aldrich Chemical Company Inc.)，制备实施例68。将期望的产物通过制备HPLC分离。
Figure BDA0000460741370001583
Figure BDA0000460741370001591
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.85(s,1H),8.57(br,2H),8.01(m,1H),7.77(br,1H),7.70(br,1H),7.36(m,4H),7.13(m,1H),6.85(m,1H),6.75(m,1H),5.20(s,2H),4.37(d,1H),4.22(d,1H),2.94(s,3H),2.70(br,1H).
实施例69：
4-{4-氟-2-[1-(4-氟苯基)乙氧基]苯基}-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺，4种立体异构体的混合物
在如实施例65的制备中所述的相似条件下，使用(消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基}氨基甲酸乙酯和(消旋)-1-(4-氟苯基)乙醇(Aldrich Chemical Company Inc.)，制备实施例69。将期望的产物通过制备HPLC分离。
Figure BDA0000460741370001593
Figure BDA0000460741370001601
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.83(s,1H),7.78(m,3H),7.48(br,1H),7.34(m,3H),7.15(m,1H),6.99(m,2H),6.73(m,1H),6.58(m,1H),5.32(q,1H),4.38(d,1H),4.25(d,1H),2.95(s,3H),1.59(d,3H).
实施例70
(消旋)-[(3-氟-5-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基]氨腈
Figure BDA0000460741370001602
中间体70.1的制备：
3-氟-5-[(甲硫基)甲基]苯胺
Figure BDA0000460741370001603
在如中间体1.6的制备中所述的相似条件下，使用1-氟-3-[(甲硫基)甲基]-5-硝基苯，制备中间体70.1。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=6.42(m,2H),6.26(m,1H),3.74(br,2H),3.55(s,2H),2.01(s,3H).
中间体70.2的制备：
4-氯-N-{3-氟-5-[(甲硫基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000460741370001611
在如中间体1.7的制备中所述的相似条件下，使用3-氟-5-[(甲硫基)甲基]苯胺，制备中间体70.2。
Figure BDA0000460741370001612
中间体70.3的制备：
4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-氟-5-[(甲硫基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
在如实施例42的制备中所述的相似条件下，使用粗品4-氯-N-{3-氟-5-[(甲硫基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺和(4-氟-2-甲氧基苯基)硼酸(AldrichChemical Company Inc)，制备中间体70.3。将该批次通过色谱法(己烷/乙酸乙酯6:4)纯化，最终从乙酸乙酯重结晶，以得到期望的产物。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=10.47(s,1H),8.81(s,1H),7.95(br,2H),7.38(br,1H),7.09(m,1H),6.89(m,1H),6.81(m,1H),3.87(s,3H),3.64(s,2H),1.94(s,3H).
中间体70.4的制备：
(消旋)-[(3-氟-5-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基-λ4-硫亚基]氨腈
在0-5℃的温度下，将4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-氟-5-[(甲硫基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺(500mg;1.33mmol)、氨腈(112mg;2.67mmol)和二(乙酰氧基)(苯基)-λ3-碘(473mg;1.47mmol)在DCM(7.5ml)中的混合物搅拌3小时。将该批次浓缩，并将残渣通过色谱法(DCM/EtOH92:8)纯化，以得到期望的产物(494mg;1.19mmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.84(s,1H),8.06(br,2H),7.79(s,1H),7.24(m,1H),6.80(m,3H),4.40(d,1H),4.15(d,1H),3.98(s,3H),2.80(s,3H).
终产物的制备：
在室温下，将偏高碘酸钠(380mg;1.774mmol)在水(4.5ml)中溶解。搅拌下将DCM(6.0ml)和氯化钌(III)(2mg;0.009mmol)加入。滴加(消旋)-[(3-氟-5-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基-λ4-硫亚基]氨腈(490mg;1.183mmol)在DCM(8.0ml)中的悬浮液，将该批次在室温下搅拌。18小时后加入另外的氯化钌(III)(2mg;0.009mmol)，将该批次搅拌5小时。最终，加入另外的氯化钌(III)(2mg;0.009mmol)，并将该批次过夜搅拌。将该批次过滤，并将滤液用DCM萃取(3x)。将合并的有机相用Whatman滤器过滤并浓缩。将残渣通过色谱法纯化(DCM/乙醇9:1)，以得到期望的产物(146mg;0.340mmol)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=10.66(s,1H),8.83(s,1H),8.27(br,1H),7.93(br,1H),7.47(br,1H),7.09(m,1H),6.97(m,1H),6.89(m,1H),4.99(m,2H),3.87(s,3H),3.38(s,3H).
实施例71和72：
(消旋)-[(3-氟-5-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基]氨腈的对映异构体
通过制备HPLC将(消旋)-[(3-氟-5-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基]氨腈拆分为对映异构体。
Figure BDA0000460741370001631
Figure BDA0000460741370001641
对映异构体1：1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=10.66(s,1H),8.83(s,1H),8.27(br,1H),7.93(br,1H),7.47(br,1H),7.09(m,1H),6.97(m,1H),6.89(m,1H),4.99(m,2H),3.87(s,3H),3.38(s,3H).
对映异构体2：1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=10.66(s,1H),8.83(s,1H),8.27(br,1H),7.93(br,1H),7.47(br,1H),7.09(m,1H),6.97(m,1H),6.89(m,1H),4.99(m,2H),3.87(s,3H),3.38(s,3H).
实施例73：
(消旋)-4-[2-(丁-2-炔-1-基氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000460741370001642
在如实施例65的制备中所述的相似条件下，使用(消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基}氨基甲酸乙酯和丁-2-炔-1-醇(Aldrich Chemical Company Inc.)，制备实施例73。将所述化合物通过色谱法纯化(DCM/乙醇97:3)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.79(s,1H),7.96(m,1H),7.80(m,2H),7.60(m,1H),7.41(m,1H),7.15(m,1H),6.96(m,1H),6.80(m,1H),4.79(d,2H),4.42(d,1H),4.29(d,1H),2.95(s,3H),2.72(br,1H),1.85(tr,3H).
实施例74和75：
4-[2-(丁-2-炔-1-基氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺的对映异构体
通过制备HPLC将(消旋)-4-[2-(丁-2-炔-1-基氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺拆分成对映异构体。
Figure BDA0000460741370001651
对映异构体1：1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.79(s,1H),7.96(m,1H),7.80(m,2H),7.60(m,1H),7.41(m,1H),7.15(m,1H),6.96(m,1H),6.80(m,1H),4.79(d,2H),4.42(d,1H),4.29(d,1H),2.95(s,3H),2.72(br,1H),1.85(tr,3H).
对映异构体2：1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.79(s,1H),7.96(m,1H),7.80(m,2H),7.60(m,1H),7.41(m,1H),7.15(m,1H),6.96(m,1H),6.80(m,1H),4.79(d,2H),4.42(d,1H),4.29(d,1H),2.95(s,3H),2.72(br,1H),1.85(tr,3H).
实施例76：
(消旋)-4-[2-(2-环戊基乙氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
在如实施例65的制备中所述的相似条件下，使用(消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基}氨基甲酸乙酯和2-环丙基乙醇(ABCR GmbH&COKG)，制备实施例76。将期望的产物通过制备HPLC分离。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.79(s,1H),7.85(m,1H),7.73(m,2H),7.50(br,1H),7.40(m,1H),7.16(m,1H),6.75(m,2H),4.39(d,1H),4.25(d,1H),4.11(tr,2H),2.95(s,3H),2.71(s,1H),1.67(m,2H),0.79(m,1H),0.43(m,2H),0.07(m,2H).
实施例77：
(消旋)-4-[4-氟-2-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基]-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
在如实施例65的制备中所述的相似条件下，使用(消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基}氨基甲酸乙酯和丙-2-炔-1-醇(Aldrich Chemical Company Inc.)，制备实施例77。将所述化合物通过色谱法纯化(DCM/乙醇97:3)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.80(s,1H),7.98(m,1H),7.76(m,2H),7.62(br,1H),7.42(m,1H),7.15(m,1H),6.93(m,1H),6.64(m,1H),4.82(d,2H),4.42(d,1H),4.28(d,1H),2.96(s,3H),2.72(s,1H),2.60(br,1H).
实施例78和79：
4-[4-氟-2-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基]-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺的对映异构体
通过制备HPLC将(消旋)-4-[4-氟-2-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基]-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺拆分成对映异构体。
Figure BDA0000460741370001681
对映异构体1：1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.80(s,1H),7.98(m,1H),7.76(m,2H),7.62(br,1H),7.42(m,1H),7.15(m,1H),6.93(m,1H),6.64(m,1H),4.82(d,2H),4.42(d,1H),4.28(d,1H),2.96(s,3H),2.72(s,1H),2.60(br,1H).
对映异构体2：1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.80(s,1H),7.98(m,1H),7.76(m,2H),7.62(br,1H),7.42(m,1H),7.15(m,1H),6.93(m,1H),6.64(m,1H),4.82(d,2H),4.42(d,1H),4.28(d,1H),2.96(s,3H),2.72(s,1H),2.60(br,1H).
实施例80：
(消旋)-4-{2-[(3,4-二氟苄基)氧基]-4-氟苯基}-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000460741370001682
在如实施例65的制备中所述的相似条件下，使用(消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基}氨基甲酸乙酯和(3,4-二氟苯基)甲醇(ABCR GmbH&CO.KG)，制备实施例80。将期望的产物通过制备HPLC分离。
Figure BDA0000460741370001683
Figure BDA0000460741370001691
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.80(s,1H),7.96(m,1H),7.69(m,3H),7.33(m,2H),7.09(m,3H),6.83(m,2H),5.25(s,2H),4.37(d,1H),4.23(d,1H),2.95(s,3H),2.70(br,1H),
实施例81：
(消旋)-4-[4-氟-2-(1,3-噻唑-5-基甲氧基)苯基]-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000460741370001692
在如实施例65的制备中所述的相似条件下，使用(消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基}氨基甲酸乙酯和1,3-噻唑-5-基甲醇(ABCR GmbH&CO.KG)，制备实施例81。将期望的产物通过制备HPLC分离。
Figure BDA0000460741370001693
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.79(m,2H),7.96(m,1H),7.88(m,1H),7.74(br,1H),7.68(m,1H),7.51(br,1H),7.37(m,1H),7.14(m,1H),6.86(m,2H),5.37(s,2H),4.38(d,1H),4.23(d,1H),2.95(s,3H).
实施例82
(消旋)-4-{4-氟-2-[(2-氟嘧啶-4-基)甲氧基]苯基}-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000460741370001702
在如实施例65的制备中所述的相似条件下，使用(消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基}氨基甲酸乙酯和(2-氟嘧啶-4-基)甲醇(Activate Scientific GmbH)，制备实施例82。将期望的产物通过制备HPLC分离。
Figure BDA0000460741370001703
Figure BDA0000460741370001711
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.85(s,1H),8.17(m,1H),8.04(m,1H),7.76(br,1H),7.70(m,1H),7.61(br,1H),7.36(br,1H),7.22(m,2H),7.13(m,1H),6.86(m,1H),6.74(m,1H),5.20(s,2H),4.37(d,1H),4.24(d,1H),2.95(s,3H),2.73(br,1H).
实施例83和84：
4-{4-氟-2-[(2-氟吡啶-4-基)甲氧基]苯基}-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺的对映异构体
通过制备HPLC将(消旋)-4-{4-氟-2-[(2-氟吡啶-4-基)甲氧基]苯基}-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺拆分成对映异构体。
Figure BDA0000460741370001712
Figure BDA0000460741370001721
对映异构体1：1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.85(s,1H),8.17(m,1H),8.04(m,1H),7.76(br,1H),7.70(m,1H),7.61(br,1H),7.36(br,1H),7.22(m,2H),7.13(m,1H),6.86(m,1H),6.74(m,1H),5.20(s,2H),4.37(d,1H),4.24(d,1H),2.95(s,3H),2.73(br,1H).
对映异构体2：1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.85(s,1H),8.17(m,1H),8.04(m,1H),7.76(br,1H),7.70(m,1H),7.61(br,1H),7.36(br,1H),7.22(m,2H),7.13(m,1H),6.86(m,1H),6.74(m,1H),5.20(s,2H),4.37(d,1H),4.24(d,1H),2.95(s,3H),2.73(br,1H).
实施例85：
(消旋)-4-[4-氟-2-(丙-2-烯-1-基氧基)苯基]-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000460741370001722
在如实施例65的制备中所述的相似条件下，使用(消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基}氨基甲酸乙酯和丙-2-烯-1-醇(Aldrich Chemical Company Inc.)，制备实施例85。将期望的产物通过制备HPLC分离。
Figure BDA0000460741370001723
Figure BDA0000460741370001731
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.81(s,1H),7.92(m,1H),7.75(m,2H),7.49(s,1H),7.40(m,1H),7.16(m,1H),6.76(m,2H),6.03(m,1H),5.46(m,1H),5.28(m,1H),4.85(m,2H),4.39(d,1H),4.26(d,1H),2.94(s,3H),2.70(br,1H).
实施例86：
(消旋)-4-(4-氟-2-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000460741370001732
在如实施例65的制备中所述的相似条件下，使用(消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基}氨基甲酸乙酯和[4-(三氟甲基)苯基]甲醇(ABCR GmbH&CO.KG)，制备实施例86。将期望的产物通过制备HPLC分离。
Figure BDA0000460741370001733
Figure BDA0000460741370001741
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.82(s,1H),7.99(m,1H),7.90(br,1H),7.60(m,5H),7.45(m,1H),7.34(m,1H),7.13(m,1H),6.81(m,2H),5.22(s,2H),4.36(d,1H),4.23(d,1H),2.94(s,3H),2.73(br,1H).
实施例87：
(消旋)-4-{2-[(4-氯苄基)氧基]-4-氟苯基}-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000460741370001742
在如实施例65的制备中所述的相似条件下，使用(消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基}氨基甲酸乙酯和(4-氯苯基)甲醇(Aldrich Chemical Company Inc)，制备实施例87。将期望的产物通过制备HPLC分离。
Figure BDA0000460741370001743
Figure BDA0000460741370001751
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.94(s,1H),7.99(m,1H),7.75(m,2H),7.34(m,6H),7.16(m,1H),6.82(m,2H),5.18(s,2H),4.39(d,1H),4.25(d,1H),2.96(s,3H),2.70(br,1H).
实施例88：
(消旋)-4-(2-乙氧基-4-氟苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000460741370001752
在如实施例65的制备中所述的相似条件下，使用(消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基]氨基甲酸乙酯和乙醇，制备实施例88。将期望的产物通过制备HPLC分离。
Figure BDA0000460741370001753
Figure BDA0000460741370001761
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.83(s,1H),7.81(m,3H),7.53(s,1H),7.43(m,1H),7.18(m,1H),6.78(m,2H),4.41(d,1H),4.28(d,1H),4.16(q,2H),2.97(s,3H),2.73(s,1H),1.44(tr,3H).
实施例89：
(消旋)-4-(4-氟-2-{[3-氟-5-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
在如实施例65的制备中所述的相似条件下，使用(消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基}氨基甲酸乙酯和[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲醇(ABCR GmbH&CO.KG)，制备实施例89。将期望的产物通过制备HPLC分离。
Figure BDA0000460741370001771
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.84(s,1H),8.04(s,1H),7.77(br,1H),7.67(m,2H),7.42(m,3H),7.26(m,1H),7.15(m,1H),6.83(m,2H),5.21(s,2H),4.38(d,1H),4.25(d,1H),2.95(s,3H).
实施例90：
(消旋)-4-{4-氟-2-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000460741370001772
在如实施例65的制备中所述的相似条件下，使用(消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基}氨基甲酸乙酯和(3-氟苯基)甲醇(ABCR GmbH&CO.KG)，制备实施例90。将期望的产物通过制备HPLC分离。
Figure BDA0000460741370001773
Figure BDA0000460741370001781
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.86(s,1H),8.02(m,1H),7.75(m,2H),7.54(s,1H),7.35(m,3H),7.18 (m,2H),7.01(m,1H),6.82(m,2H),5.21(s,2H),4.39(d,1H),4.26(d,1H),2.96(s,3H).
实施例91：
(消旋)-4-(4-氟-2-丙氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
在如实施例65的制备中所述的相似条件下，使用(消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基]氨基甲酸乙酯和丙-1-醇，制备实施例91。将期望的产物通过制备HPLC分离。
Figure BDA0000460741370001783
Figure BDA0000460741370001791
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.80(s,1H),7.85(m,1H),7.75(m,2H),7.42(m,2H),7.16(m,1H),8.74(m,2H),4.39(d,1H),4.26(d,1H),4.01(tr,2H),2.95(s,3H),2.70(s,1H),1.81(m,2H),1.00(tr,3H).
实施例92：
(消旋)-4-{2-[(3-氯苄基)氧基]-4-氟苯基}-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000460741370001792
在如实施例65的制备中所述的相似条件下，使用(消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基}氨基甲酸乙酯和(3-氯苯基)甲醇(ABCR GmbH&CO.KG)，制备实施例92。将期望的产物通过制备HPLC分离。
Figure BDA0000460741370001793
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.84(s,1H),8.00(m,1H),7.68(m,3H),7.53(s,1H),7.35(m,1H),7.26(m,3H),7.14(m,1H),6.81(m,2H),5.16(s,2H),4.36(d,1H),4.23(d,1H),2.94(s,3H),2.70(br,1H).
实施例93：
(消旋)-4-[4-氟-2-(1,2-噁唑-3-基甲氧基)苯基]-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000460741370001802
在如实施例65的制备中所述的相似条件下，使用(消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基}氨基甲酸乙酯和1,2-噁唑-3-基甲醇(UkrOrgSynthesis Ltd.)，制备实施例93。将期望的产物通过制备HPLC分离。
系统： Agilent:Prep1200,2xPrep Pump,DLA,MWD,Prep FC,
柱： XBrigde C185μm100x30mm
溶剂： A=H2O+0.1%TFA
B=甲醇
梯度： 0-17.5min25-55%B,17.5-20min55-100%B
流速： 38mL/min
温度： RT
溶液： 29mg/0.8mL DMSO
进样： 1x0.8mL
检测： UV210nm
保留： 8.3–10.2min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=10.41(s,1H),8.80(m,2H),7.80(m,3H),7.37(m,1H),7.18(m,2H),6.94(m,1H),6.55(br,1H),5.33(s,2H),4.99(m,2H),3.37(s,3H).
实施例94：
(消旋)-4-{2-[(3-氯-5-氟苄基)氧基]-4-氟苯基}-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000460741370001811
在如实施例65的制备中所述的相似条件下，使用(消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基}氨基甲酸乙酯和(3-氯-5-氟苯基)甲醇(Apollo Scientific Ltd.)，制备实施例94。将期望的产物通过制备HPLC分离。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.85(s,1H),8.03(m,1H),7.77(s,1H),7.69(m,1H),7.46(m,1H),7.37(m,2H),7.16(m,2H),7.01(m,1H),6.85(m,1H),6.76(m,1H),5.14(s,2H),4.38(d,1H),4.24(d,1H),2.95(s,3H).
实施例95：
(消旋)-4-[2-(2,2-二氟乙氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000460741370001821
在如实施例65的制备中所述的相似条件下，使用(消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基}氨基甲酸乙酯和2,2-二氟乙醇(ABCR GmbH&CO.KG)，制备实施例95。将期望的产物通过制备HPLC分离。
Figure BDA0000460741370001822
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.80(s,1H),7.95(m,1H),7.77(br,1H),7.69(m,1H),7.43(m,1H),7.34(br,1H),7.18(m,1H),6.88(m,1H),6.76(m,1H),6.05(m,1H),4.40(d,1H),4.27(m,3H),2.95(s,3H),2.68(s,1H).
实施例96：
(消旋)-4-{4-氟-2-[(4-氟-3-甲基苄基)氧基]苯基}-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000460741370001831
在如实施例65的制备中所述的相似条件下，使用(消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基}氨基甲酸乙酯和(4-氟-3-甲基苯基)甲醇(ABCR GmbH&CO.KG)，制备实施例96。将期望的产物通过制备HPLC分离。
Figure BDA0000460741370001832
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.81(s,1H),7.94(m,1H),7.70(m,2H),7.51(br,1H),7.32(m,2H),7.20(m,1H),7.13(m,1H),6.94(m,1H),6.79(m,2H),5.11(s,2H),4.35(d,1H),4.33(d,1H),2.93(s,3H),2.61(s,1H),2.23(s,3H).
实施例97：
(消旋)-4-{2-[(3-氯-4-氟苄基)氧基]-4-氟苯基}-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000460741370001841
在如实施例65的制备中所述的相似条件下，使用(消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基}氨基甲酸乙酯和(3-氯-4-氟苯基)甲醇(ABCR GmbH&CO.KG)，制备实施例97。将期望的产物通过制备HPLC分离。
Figure BDA0000460741370001842
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.84(s,1H),8.00(m,1H),7.76(br,1H),7.69(m,2H),7.48(br,1H),7.36(m,1H),7.27(m,1H),7.11(m,2H),6.79(m,2H),5.12(s,2H),4.37(d,1H),4.24(d,1H),2.95(s,3H),2.71(br,1H).
实施例98：
(消旋)-3-({5-氟-2-[4-({3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}氨基)-1,3,5-三嗪-2-基]苯氧基}甲基)苄腈
Figure BDA0000460741370001851
在如实施例65的制备中所述的相似条件下，使用(消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基}氨基甲酸乙酯和3-(羟甲基)苄腈(ABCR GmbH&CO.KG)，制备实施例98。将期望的产物通过制备HPLC分离。
Figure BDA0000460741370001852
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=10.35(s,1H),8.83(s,1H),7.85(m,6H),7.53(br,1H),7.28(br,1H),7.16(m,1H),7.11(br,1H),6.95(m,1H),5.32(s,2H),4.32(br,2H),3.55(s,1H),2.79(s,3H).
实施例99：
(消旋)-4-{4-氟-2-[(2-甲基丙-2-烯-1-基)氧基]苯基}-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000460741370001861
在如实施例65的制备中所述的相似条件下，使用(消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基}氨基甲酸乙酯和2-甲基丙-2-烯-1-醇(Aldrich Chemical Company Inc)，制备实施例99。将期望的产物通过制备HPLC分离。
Figure BDA0000460741370001862
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.83(s,1H),7.94(m,1H),7.76(m,2H),7.55(br,1H),7.42(m,1H),7.18(m,1H),6.78(m,2H),5.18(br,1H),5.01(br,1H),4.55(s,2H),4.41(d,1H),4.28(d,1H),2.97(s,3H),2.70(br,1H).1.82(s,3H).
实施例100：
(消旋)-4-[4-氟-2-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000460741370001871
在如实施例65的制备中所述的相似条件下，使用(消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基}氨基甲酸乙酯和4,4,4-三氟丁-1-醇(ABCR GmbH&CO.KG)，制备实施例100。将期望的产物通过制备HPLC分离。
Figure BDA0000460741370001872
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.82(s,1H),7.95(m,1H),7.80(br,1H),7.70(m,1H),7.46(m,2H),7.19(m,1H),6.82(m,1H),6.73(m,1H),4.42(d,1H),4.29(d,1H),4.12(tr,2H),2.98(s,3H),2.74(br,1H),2.38(m,2H),2.07(m,2H).
实施例101：
(消旋)-4-{4-氟-2-[(2,3,5-三氟苄基)氧基]苯基}-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000460741370001881
在如实施例65的制备中所述的相似条件下，使用(消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基}氨基甲酸乙酯和(2,3,5-三氟苯基)甲醇(ABCR GmbH&CO.KG)，制备实施例101。将期望的产物通过制备HPLC分离。
Figure BDA0000460741370001882
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.87(s,1H),8.07(m,1H),7.80(s,1H),7.72(m,1H),7.40(m,3H),7.18(m,1H),6.89(m,3H),5.26(s,2H),4.42(d,1H),4.28(d,1H),2.98(s,3H),2.71(br,1H).
实施例102：
(消旋)-4-{2-[(2Z)-丁-2-烯-1-基氧基]-4-氟苯基}-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000460741370001891
在如实施例65的制备中所述的相似条件下，使用(消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基}氨基甲酸乙酯和(2Z)-丁-2-烯-1-醇(ChemSampCo,Inc.)，制备实施例102。将期望的产物通过制备HPLC分离。
Figure BDA0000460741370001892
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.80(s,1H),7.89(m,1H),7.76(m,2H),7.57(br,1H),7.39(m,1H),7.15(m,1H),6.75(m,2H),5.70(m,2H),4.72(m,2H),4.39(d,1H),4.26(d,1H),2.95(s,3H),2.71(br,1H).1.73(d,3H).
实施例103：
(消旋)-4-{4-氟-2-[(2,4,5-三氟苄基)氧基]苯基}-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000460741370001901
在如实施例65的制备中所述的相似条件下，使用(消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基}氨基甲酸乙酯和(2,4,5-三氟苯基)甲醇(ABCR GmbH&CO.KG)，制备实施例103。将期望的产物通过制备HPLC分离。
1HNMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.84(s,1H),8.03(m,1H),7.77(br,1H),7.65(m,2H),7.48(br,1H),7.39(m,1H),7.15(m,1H),6.94(m,1H),6.83(m,2H),5.17(s,2H),4.39(d,1H),4.25(d,1H),2.96(s,3H),2.70(br,1H).
实施例104：
(消旋)-4-{4-氟-2-[(3,4,5-三氟苄基)氧基]苯基}-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000460741370001911
在如实施例65的制备中所述的相似条件下，使用(消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基}氨基甲酸乙酯和(3,4,5-三氟苯基)甲醇(ABCR GmbH&CO.KG)，制备实施例104。将期望的产物通过制备HPLC分离。
Figure BDA0000460741370001912
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.84(s,1H),8.02(m,1H),7.77(br,1H),7.69(m,1H),7.39(m,2H),7.17(m,3H),6.85(m,1H),6.74(m,1H),5.10(s,2H),4.39(d,1H),4.25(d,1H),2.95(s,3H).2.69(br,1H).
实施例105：
(消旋)-[(2,3-二氟-5-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基]氨腈
中间体105.1的制备：
(2,3-二氟-5-硝基苯基)甲醇
Figure BDA0000460741370001922
在搅拌下，将硼烷-四氢呋喃络合物(1.0M在THF中的溶液;177mL)加入到冰冷的2,3-二氟-5-硝基苯甲酸(9.0g;44.3mmol;Butt Park Ltd.)在THF(85mL)中的溶液。移除冰浴，并将该批次在室温下搅拌18小时。在0℃，搅拌下，将该批次小心地用甲醇稀释。加入乙酸乙酯，并将该批次用1M氢氧化钠水溶液和半浓的(half-concentrated)氯化钠水溶液洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残渣通过色谱法(己烷/乙酸乙酯1:1)纯化，以得到期望的产物(8.2g;43.3mmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.26(m,1H),8.03(m,1H),4.89(s,2H),2.13(br,1H).
中间体105.2的制备：
(5-氨基-2,3-二氟苯基)甲醇
Figure BDA0000460741370001923
在如中间体1.6的制备中所述的相似条件下，使用(2,3-二氟-5-硝基苯基)甲醇，制备中间体105.2。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=6.46(m,1H),6.39(m,1H),4.67(s,2H),3.02(br,3H).
中间体105.3的制备：
3-(氯甲基)-4,5-二氟苯胺
Figure BDA0000460741370001931
在搅拌下，将亚磺酰氯(7.7g;64.9mmol)滴加到(5-氨基-2,3-二氟苯基)甲醇(4.1g;26.0mmol)在DCM(78ml)和1-甲基吡咯烷-2-酮(11ml)中的水冷却的溶液中。将该批次在室温下搅拌18小时，然后将其用冰水，碳酸氢钠水溶液和盐水稀释。将该批次在室温下搅拌2小时，最终用乙酸乙酯萃取(2x)。将合并的有机相用Whatman滤器过滤并浓缩，以得到期望的粗产物(6.5g)，其在不经进一步纯化下使用。
中间体105.4的制备：
3,4-二氟-5-[(甲硫基)甲基]苯胺
Figure BDA0000460741370001932
在如中间体1.1的制备中所述的相似条件下，使用粗品3-(氯甲基)-4,5-二氟苯胺，制备中间体105.4。将该批次通过色谱法(己烷/乙酸乙酯1:1)纯化。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=6.35(m,2H),3.62(br,4H),2.99(s,3H).
中间体105.5的制备：
4-氯-N-{3,4-二氟-5-[(甲硫基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000460741370001933
在如中间体1.7的制备中所述的相似条件下，使用3,4-二氟-5-[(甲硫基)甲基]苯胺，制备中间体105.5。
Figure BDA0000460741370001934
中间体105.6的制备：
N-{3,4-二氟-5-[(甲硫基)甲基]苯基}-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000460741370001942
在如实施例42的制备中所述的相似条件下，使用粗品4-氯-N-{3,4-二氟-5-[(甲硫基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺和(4-氟-2-甲氧基苯基)硼酸(Aldrich Chemical Company Inc)，制备中间体105.6。将该批次通过色谱法(己烷/乙酸乙酯1:1)纯化，以得到期望的产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.80(s,1H),8.15(br,2H),7.35(m,1H),7.08(br,1H),6.78(m,2H),3.98(s,3H),3.73(s,2H),2.08(s,3H).
中间体105.7的制备：
(消旋)-[(2,3-二氟-5-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)-λ4-硫亚基]氨腈
Figure BDA0000460741370001951
在0℃下，将二(乙酰氧基)(苯基)-λ3-碘(iodine)(469mg;1.46mmol)加入到N-{3,4-二氟-5-[(甲硫基)甲基]苯基}-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(520mg;1.33mmol)和氨腈(111mg;2.65mmol)在DCM(7.5ml)中的溶液。将该批次在室温下搅拌4小时。将该批次浓缩，并将残渣通过色谱法纯化(DCM/EtOH8:2)，以得到期望的产物(300mg;0.69mmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.81(s,1H),8.49(br,1H),8.06(br,1H),7.87(br,1H),7.22(br,1H),6.79(m,2H),4.34(m,2H),3.96(s,3H),2.86(s,3H).
终产物的制备：
在室温，搅拌下，将高锰酸钾(217mg;1.37mmol)加入到(消旋)-[(2,3-二氟-5-[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)-λ4-硫亚基]氨腈(297mg;0.69mmol)在丙酮(6.9mL)中的溶液。将该批次在50℃下搅拌1小时。将该批次浓缩，并将残渣通过色谱法纯化(DCM/EtOH9:1)，以得到期望的产物(153mg;0.34mmol)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=10.62(s,1H),8.81(s,1H),8.55(br,1H),7.96(br,1H),7.43(br,1H),7.08(m,1H),6.89(m,1H),5.06(m,2H),3.87(s,3H),3.50(s,3H).
实施例106：
(消旋)-N-{3,4-二氟-5-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000460741370001961
搅拌下，将三氟醋酸酐(0.32mL;0.90mmol)加入到冰冷的(消旋)-[(2,3-二氟-5-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基]氨腈(134mg;0.30mmol)在DCM(13mL)中的悬浮液。将该批次在室温下搅拌2小时，然后将其在真空中浓缩。将残渣在甲醇(2.1mL)中溶解，并在室温搅拌下，加入碳酸钾(206mg;1.49mmol)。2小时后，将该批次用乙酸乙酯和THF稀释。将该批次用氯化钠水溶液洗涤。将有机相用Whatman滤器过滤，并在真空中浓缩。将残渣通过色谱法纯化(DCM/EtOH9:1)，以得到期望的产物(68mg;0.16mmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.78(s,1H),8.49(br,1H),8.08(br,1H),7.69(br,1H),7.18(br,1H),6.78(m,2H),4.46(d,1H),4.38(d,1H),3.94(s,3H),3.03(s,3H).
实施例107：
(消旋)-[乙基(3-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)氧化-λ6-硫亚基]氨腈
中间体107.1的制备：
1-[(乙硫基)甲基]-3-硝基苯
Figure BDA0000460741370001963
在如中间体1.1的制备中所述的相似条件下，使用1-(氯甲基)-3-硝基苯和乙硫醇钠，制备中间体107.1。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.19(m,1H),8.11(m,1H),7.67(m,1H),7.49(m,1H),3.80(s,2H),2.45(q,2H),1.25(tr,3H).
中间体107.2的制备：
3-[(乙硫基)甲基]苯胺
Figure BDA0000460741370001971
在如中间体1.6的制备中所述的相似条件下，使用1-[(乙硫基)甲基]-3-硝基苯，制备中间体107.2。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=7.09(m,1H),6.68(m,2H),6.57(m,1H),3.63(s,2H),3.42(br,2H),2.45(q,2H),1.23(tr,3H).
中间体107.3的制备：
4-氯-N-{3-[(乙硫基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000460741370001972
在如中间体1.7的制备中所述的相似条件下，使用3-[(乙硫基)甲基]苯胺，制备中间体107.3。
Figure BDA0000460741370001973
中间体107.4的制备：
N-{3-[(乙硫基)甲基]苯基}-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺
在如实施例42的制备中所述的相似条件下，使用粗品4-氯-N-{3-[(乙硫基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺和(4-氟-2-甲氧基苯基)硼酸(AldrichChemical Company Inc.)，制备中间体107.4。将该批次通过柱色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯1:1)，以得到期望的产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.80(s,1H),7.98(br,1H),7.62(m,2H),7.46(br,1H),7.31(m,1H),7.08(m,1H),6.76(m,2H),3.93(s,3H),3.73(s,2H),2.46(q,2H),1.23(tr,3H).
中间体107.5的制备：
(消旋)-[乙基(3-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)-λ4-硫亚基]氨腈
Figure BDA0000460741370001983
在如中间体105.7的制备中所述的相似条件下，使用N-{3-[(乙硫基)甲基]苯基}-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺，制备中间体107.5。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.63(s,1H),7.95(m,1H),7.75(m,3H),7.42(m,1H),7.10(m,1H),6.79(m,2H),4.37(d,1H),4.18(d,1H),3.94(s,3H),3.11(m,1H),2.89(m,1H),1.43(tr,3H).
终产物的制备：
在如实施例105的制备中所述的相似条件下，使用(消旋)-[乙基(3-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基-λ4-硫亚基]氨腈，制备实施例107。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.85(s,1H),7.95(m,2H),7.75(br,1H),7.66(m,1H),7.45(m,1H),7.18(m,1H),6.79(m,2H),4.60(m,2H),3.94(s,3H),3.16(q,2H),1.44(tr,3H).
实施例108：
(消旋)-N-{3-[(S-乙基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000460741370001991
在如实施例106的制备中所述的相似条件下，使用(消旋)-[乙基(3-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)氧化-λ6-硫亚基]氨腈，制备实施例108。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.81(s,1H),7.96(m,1H),7.78(m,2H),7.41(m,2H),7.16(m,1H),6.78(m,2H),4.33(d,1H),4.18(d,1H),3.94(s,3H),3.04(q,2H),1.43(tr,3H).
实施例109和110：
N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺的对映异构体
通过制备HPLC将(消旋)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺拆分成对映异构体：
Figure BDA0000460741370002001
对映异构体1：1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.81(s,1H),7.96(m,1H),7.78(m,2H),7.41(m,2H),7.16(m,1H),6.78(m,2H),4.33(d,1H),4.18(d,1H),3.94(s,3H),3.04(q,2H),1.43(tr,3H).
对映异构体2：1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.81(s,1H),7.96(m,1H),7.78(m,2H),7.41(m,2H),7.16(m,1H),6.78(m,2H),4.33(d,1H),4.18(d,1H),3.94(s,3H),3.04(q,2H),1.43(tr,3H).
实施例111：
(消旋)-[(3-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}-5-甲基苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基]氨腈
Figure BDA0000460741370002011
中间体111.1的制备：
3-(氯甲基)-5-甲基苯胺
Figure BDA0000460741370002012
在搅拌下，将亚磺酰氯(15.3g;128.5mmol)滴加到冰冷的(3-氨基-5-甲基苯基)甲醇(6.3g;42.8mmol;GLSyntech,LLC)在DCM(140ml)中的溶液。将该批次在室温下搅拌18时，然后将其在真空中浓缩。将残渣在DCM中溶解，并再次在真空中浓缩，以得到粗产物，其在未经进一步纯化下使用。
中间体111.2的制备：
3-甲基-5-[(甲硫基)甲基]苯胺
Figure BDA0000460741370002013
在如中间体1.1的制备中所述的相似条件下，使用粗品3-(氯甲基)-5-甲基苯胺，制备中间体111.2。将该批次通过色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯6:4)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=6.26(m,1H),6.21(m,2H),3.43(s,2H),2.07(s,3H),1.89(s,3H).
中间体111.3的制备：
4-氯-N-{3-甲基-5-[(甲硫基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000460741370002014
在如中间体1.7的制备中所述的相似条件下，使用3-甲基-5-[(甲硫基)甲基]苯胺，制备中间体111.3。将粗产物通过色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯2:1)，以得到期望的产物。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=10.63(s,1H),8.59(br,1H),7.37(br,1H),7.30(m,1H),6.87(br,1H),3.60(s,2H),2.25(s,3H),1.95(s,3H).
中间体111.4的制备：
4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-甲基-5-[(甲硫基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000460741370002021
在如实施例42的制备中所述的相似条件下，使用4-氯-N-{3-甲基-5-[(甲硫基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺和(4-氟-2-甲氧基苯基)硼酸(AldrichChemical Company Inc)，制备中间体111.4。将该批次通过色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯1:1)，以得到期望的产物。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=10.17(s,1H),8.75(s,1H),7.78(br,1H),7.52(m,2H),7.05(m,1H),6.87(m,1H),6.79(m,1H),3.84(s,3H),3.59(s,2H),2.25(s,3H),1.93(s,3H).
中间体111.5的制备：
(消旋)-[(3-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}-5-甲基苄基)(甲基)-λ4-硫亚基]氨腈
在如实施例105.7的制备中所述的相似条件下，使用4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-甲基-5-[(甲硫基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺，制备中间体111.5。将该批次通过制备HPLC纯化。
Figure BDA0000460741370002031
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=10.32(s,1H),8.77(s,1H),7.68(m,3H),7.07(m,1H),6.87(m,2H),4.39(d,1H),4.20(d,1H),3.84(s,3H),2.81(s,3H),2.29(s,3H).
终产物的制备：
在如实施例105的制备中所述的相似条件下，使用(消旋)-[(3-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}-5-甲基苄基)(甲基)-λ4-硫亚基]氨腈，制备实施例111。将该批次通过制备HPLC纯化。
Figure BDA0000460741370002032
Figure BDA0000460741370002041
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=10.34(s,1H),8.77(s,1H),7.76(br,2H),7.62(m,1H),7.07(m,1H),6.96(m,1H),6.87(m,1H),4.89(m,2H),3.83(s,3H),3.34(s,3H),2.30(s,3H).
实施例112：
(消旋)-2-({5-氟-2-[4-({3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}氨基)-1,3,5-三嗪-2-基]苯氧基}甲基)丙-2-烯-1-醇
在如实施例65的制备中所述的相似条件下，使用(消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基}氨基甲酸乙酯和2-甲撑丙烷-1,3-二醇(Aldrich Chemical Company Inc)，制备实施例112。
Figure BDA0000460741370002043
Figure BDA0000460741370002051
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.77(s,1H),8.53(br,1H),8.36(br,1H),7.81(s,1H),7.64(m,1H),7.42(m,1H),7.18(m,1H),6.83(m,1H),6.76(m,1H),5.29(m,2H),4.78(s,2H),4.40(m,3H),4.28(m,1H),2.97(s,3H).
实施例113：
(消旋)-[环丙基(3-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)氧化-λ6-硫亚基]氨腈
Figure BDA0000460741370002052
中间体113.1的制备：
1-[(环丙基硫烷基)甲基]-3-硝基苯
Figure BDA0000460741370002053
将硫(3.63g;25.0mmol)分批加入到搅拌着的0.5M的溴代(环丙基)镁在THF(50.0ml;25.0mmol)中的溶液。将该批次在50℃下搅拌1小时，然后冷却到0℃。搅拌下，小心地加入四氢铝锂(1-)(522mg;13.8mmol)。将该批次在50℃下搅拌30分钟，并再次冷却到0℃。搅拌下，小心地加入水(2mL)。最终，小心地加入硫酸(5%;100ml)，并将该批次搅拌10分钟。分离有机相，将水相用乙醚萃取(2x)。将合并的有机相用饱和的氯化铵水溶液(2x)、碳酸氢钠水溶液(5%,2x)、水(2x)和饱和的氯化钠水溶液(2x)洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤，然后将其缓慢地加入到搅拌的1-(氯甲基)-3-硝基苯(2.15g;12.5mmol)和碳酸钾(2.59g;18.8mmol)在DMF(40ml)中的批次。将该批次在85℃下搅拌过夜。冷却，然后将该批次通过硅藻土过滤,并在真空中浓缩。将残渣在乙酸乙酯中溶解，用水(2x)和饱和氯化钠水溶液(2x)洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残渣通过色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯8:2)，以得到期望的产物(2.38g;11.4mmol)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=8.16(m,1H),8.06(m,1H),7.75(m,1H),7.56(m,1H),3.90(s,2H),1.72(m,1H),0.77(m,2H),0.39(m,2H).
中间体113.2的制备：
3-[(环丙基硫烷基)甲基]苯胺
Figure BDA0000460741370002061
在如中间体1.6的制备中所述的相似条件下，使用1-[(环丙基硫烷基)甲基]-3-硝基苯，制备中间体113.2。将该批次通过色谱法纯化。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=6.89(m,1H),6.49(m,1H),6.38(m,2H),4.96(s,2H),3.56(s,2H),1.75(m,1H),0.78(m,2H),0.42(m,2H).
中间体113.3的制备：
4-氯-N-{3-[(环丙基硫烷基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000460741370002062
在如中间体1.7的制备中所述的相似条件下，使用3-[(环丙基硫烷基)甲基]苯胺，制备中间体113.3。将粗产物通过色谱法(己烷/乙酸乙酯4:1)纯化，以得到期望的产物。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=10.69(s,1H),8.59(br,1H),7.59(br,1H),7.48(m,1H),7.27(m,1H),7.05(m,1H),3.72(s,2H),1.76(m,1H),0.80(m,2H),0.44(m,2H).
中间体113.4的制备：
N-{3-[(环丙基硫烷基)甲基]苯基}-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure BDA0000460741370002071
在如实施例42的制备中所述的相似条件下，使用4-氯-N-{3-[(环丙基硫烷基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺和(4-氟-2-甲氧基苯基)硼酸(AldrichChemical Company Inc)，制备中间体113.4。将该批次通过色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯2:1)，以得到期望的产物。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=10.24(s,1H),8.75(s,1H),7.75(m,3H),7.25(m,1H),7.07(m,1H),6.99(m,1H),6.86(m,1H),3.84(s,3H),3.72(s,2H),1.74(m,1H),0.75(m,2H),0.42(m,2H).
中间体113.5的制备：
(消旋)-[(3-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}-5-甲基苄基)(甲基)-λ4-硫亚基]氨腈
Figure BDA0000460741370002072
在如实施例105.7的制备中所述的相似条件下，使用N-{3-[(环丙基硫烷基)甲基]苯基}-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺，制备中间体113.5。将该批次通过色谱法(乙酸乙酯/甲醇9:1)纯化。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=10.38(s,1H),8.78(s,1H),7.63(m,3H),7.37(m,1H),7.14(m,1H),7.06(m1H),6.88(m,1H),4.53(d,1H),4.38(d,1H),3.85(s,3H),2.70(m,1H),1.07(m,3H),0.84(m,1H).
终产物的制备：
在如实施例105的制备中所述的相似条件下，使用(消旋)-[(3-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}-5-甲基苄基)(甲基)-λ4-硫亚基]氨腈，制备实施例113。将该批次通过色谱法纯化(梯度：乙酸乙酯/己烷4:1→乙酸乙酯)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=10.44(s,1H),8.81(s,1H),7.93(m,3H),7.43(m,1H),7.20(m,1H),7.10(m,1H),6.91(m,1H),5.01(m,2H),3.88(br,3H),2.97(m,1H),1.18(m,3H),0.90(m,1H).
下表1提供本发明化合物的概览：
表1
Figure BDA0000460741370002091
Figure BDA0000460741370002101
Figure BDA0000460741370002111
Figure BDA0000460741370002121
Figure BDA0000460741370002131
Figure BDA0000460741370002141
Figure BDA0000460741370002151
Figure BDA0000460741370002161
Figure BDA0000460741370002171
Figure BDA0000460741370002181
Figure BDA0000460741370002191
Figure BDA0000460741370002201
Figure BDA0000460741370002211
Figure BDA0000460741370002221
Figure BDA0000460741370002241
Figure BDA0000460741370002251
Figure BDA0000460741370002261
Figure BDA0000460741370002271
Figure BDA0000460741370002281
Figure BDA0000460741370002291
Figure BDA0000460741370002301
Figure BDA0000460741370002311
Figure BDA0000460741370002321
Figure BDA0000460741370002331
Figure BDA0000460741370002341
Figure BDA0000460741370002351
结果：
表2:本发明的化合物的CDK9和CDK2抑制
IC50(最大作用的50%处的抑制浓度)值以nM或μM表示，“n.t.”表示在此实验中未对所述化合物进行测试。
①:化合物编号
②:如物质和方法的方法1所述的CDK9CDK9/CycT1激酶实验
③:如物质和方法的方法2所述的CDK2CDK2/CycE激酶实验
Figure BDA0000460741370002352
Figure BDA0000460741370002371
Figure BDA0000460741370002381
Figure BDA0000460741370002391
Figure BDA0000460741370002401
Figure BDA0000460741370002411
Figure BDA0000460741370002421
Figure BDA0000460741370002431
Figure BDA0000460741370002441
Figure BDA0000460741370002451
Figure BDA0000460741370002461
Figure BDA0000460741370002471
表3：本发明的化合物对HeLa、HeLa/MaTu/ADR、NCI-H460、DU145、Caco-2和B16F10细胞增殖的抑制。根据如上所述测定(物质与方法部分的方法3)。所有IC50(最大作用的50%处的抑制浓度)值以nM表示，“n.t.”表示在此实验中未对所述化合物进行测试。
①:化合物编号
②:Hela细胞增殖的抑制
③:HeLa/MaTu/ADR细胞增殖的抑制
④:NCI-H460细胞增殖的抑制
⑤:DU145细胞增殖的抑制
⑥:Caco-2细胞增殖的抑制
⑦:B16F10细胞增殖的抑制
Figure BDA0000460741370002472
Figure BDA0000460741370002481
Figure BDA0000460741370002491
Figure BDA0000460741370002501
Figure BDA0000460741370002511
Figure BDA0000460741370002531
Figure BDA0000460741370002541
Figure BDA0000460741370002551
Figure BDA0000460741370002561
表4：通过在物质和方法的方法4中描述的平衡摇瓶方法测定的本发明的化合物在pH6.5的水中的热力学溶解度。
①:化合物编号
②:溶解度(mg/l)。
Figure BDA0000460741370002562
Figure BDA0000460741370002571
Figure BDA0000460741370002581
表5：通过以上描述的碳酸酐酶实验测定的碳酸酐酶-1和碳酸酐酶-2的抑制
①:化合物编号
②:碳酸酐酶-1抑制：IC50(最大作用的50%处的抑制浓度)值以(mol/l)表示。
③:碳酸酐酶-2抑制：IC50(最大作用的50%处的抑制浓度)值以(mol/l)表示。
Figure BDA0000460741370002582

Claims (17)

1.通式(I)的化合物，或它的盐、溶剂合物或溶剂合物的盐：
Figure FDA0000460741360000011
其中
R1表示选自C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基、杂芳基、苯基-C1-C3-烷基-或杂芳基-C1-C3-烷基-的基团，
其中所述基团任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自羟基、氰基、卤素、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C6-烷氧基-、C1-C3-氟烷氧基-、氨基、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺；
R2表示选自下列的基团：
R3、R4相互独立地表示选自氢原子、氟原子、氯原子、氰基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-的基团；
R5表示选自氢原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-S(O)2R9、-C(O)NR10R11、C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-、杂环基、苯基、杂芳基的基团，
其中所述C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-、杂环基、苯基或杂芳基任选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、氰基、羟基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、氨基、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；
R6、R7相互独立地表示选自氢原子、氟原子、氯原子、氰基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-的基团；
R8表示选自下列的基团：
a)C1-C10-烷基，其任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、羟基、氨基、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺、氰基、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-、C2-C3-烯基-、C2-C3-炔基-、C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基、杂芳基，
其中所述C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基或杂芳基任选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、羟基、氰基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、氨基、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；
b)C3-C7-环烷基，其任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、羟基、氨基、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺、氰基、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-、C2-C3-烯基-、C2-C3-炔基-；
c)杂环基，其任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、羟基、氨基、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺、氰基、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-、C2-C3-烯基-、C2-C3-炔基-；
d)苯基，其任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、羟基、氨基、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺、氰基、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-；
e)杂芳基，其任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、羟基、氨基、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺、氰基、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-；
f)苯基-C1-C3-烷基-，其任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、羟基、氨基、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺、氰基、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-；
g)杂芳基-C1-C3-烷基，其任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、羟基、氨基、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺、氰基、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-；
R9表示选自C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基、苄基或杂芳基的基团，其中所述基团任选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、羟基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、氨基、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；
R10、R11相互独立地表示选自氢、C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基或杂芳基的基团，其中所述C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基或杂芳基任选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、羟基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、氨基、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-。
2.权利要求1的化合物，或它的盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中
R1表示选自C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-或杂环基-的基团；
R2表示选自下列的基团：
Figure FDA0000460741360000041
R3、R4相互独立地表示选自氢原子、氟原子、氯原子或C1-C3-烷基-的基团；
R5表示选自氢原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-S(O)2R9、-C(O)NR10R11、C1-C6-烷基-的基团；
R6、R7相互独立地表示选自氢原子、氟原子、氯原子的基团；
R8表示选自下列的基团：
a)C1-C10-烷基，其任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、C2-C3-烯基-、C2-C3-炔基-、C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基、杂芳基，
其中所述C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基或杂芳基任选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、氰基、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-；
b)苯基；
c)苯基-C1-C3-烷基-，所述苯基任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、氰基、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-；
d)杂芳基-C1-C3-烷基-，所述杂芳基任选地被一个选自卤素的取代基取代；
R9表示C1-C6-烷基；
R10、R11相互独立地表示选自氢或C1-C6-烷基-的基团。
3.权利要求1或2的化合物，或它的盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，所述化合物为通式(Ia)的化合物，
Figure FDA0000460741360000051
其中
R1表示C1-C6-烷基-或C3-C7-环烷基-；
R2表示选自下列的基团：
Figure FDA0000460741360000052
R3、R4相互独立地表示选自氢原子、氟原子、氯原子、C1-C3-烷基-的基团；
R5表示选自氢原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9-、C(O)NR10R11的基团；
R6、R7相互独立地表示氢原子或氟原子；
R8表示选自下列的基团：
a)C1-C10-烷基，其任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基选自羟基、C2-C3-烯基-、C2-C3-炔基-、C3-C7-环烷基-、苯基、杂芳基，其中所述C3-C7-环烷基-、苯基或杂芳基任选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、氰基、卤代-C1-C3-烷基-；
b)苯基-C1-C3-烷基-，所述苯基任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自卤素、氰基、卤代-C1-C3-烷基-；
c)杂芳基-C1-C3-烷基-，所述杂芳基任选地被一个选自卤素的取代基取代；
R9表示C1-C6-烷基；
R10、R11相互独立地表示选自氢、C1-C6-烷基-的基团。
4.权利要求1、2或3的化合物，或它的盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，所述化合物为通式(Ia)的化合物，
Figure FDA0000460741360000061
其中
R1表示选自甲基的基团；
R2表示选自4-氟-2-甲氧基苯基、2-(苄氧基)-4-氟苯基-、4,5-二氟-2-甲氧基苯基-、2-[(4-氟苄基)氧基]苯基-、4-氟-2-[(4-氟苄基)氧基]苯基-的基团；
R3表示选自氢原子、氟原子、氯原子的基团；
R4表示选自氢原子、氯原子的基团；
R5表示选自氢原子、-C(O)R9、-C(O)OR9的基团；
R9表示选自甲基或乙基的基团。
5.权利要求1、2、3或4的化合物，或它的盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，所述化合物为通式(Ia)的化合物，
Figure FDA0000460741360000071
其中
R1表示选自甲基的基团；
R2表示选自4-氟-2-甲氧基苯基-或4,5-二氟-2-甲氧基苯基-的基团；
R3、R4相互独立地表示氢原子；
R5表示氢原子。
6.权利要求1或2的化合物，或它的盐、溶剂合物或溶剂合物的盐其中
R1表示选自甲基、乙基、环丙基、四氢-2H-吡喃基-的基团；
R2表示选自下列的基团：
R3、R4相互独立地表示选自氢原子、氟原子、氯原子或甲基的基团；
R5表示选自氢原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-S(O)2R9、-C(O)NR10R11或C1-C6-烷基-的基团；
R6、R7相互独立地表示选自氢原子、氟原子、氯原子的基团；
R8表示选自下列的基团：
a)甲基、乙基、丙基或丁基，所述基团任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、乙烯基、丙烯基、乙炔基-、丙炔基-、环戊基-、环己基、四氢-2H-吡喃基-、苯基、吡啶基-、噻唑基-、噁唑基，其中所述苯基或吡啶基-任选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自氟原子或氯原子、氰基、甲基或三氟甲基；
b)被(2H5)苯基取代的(2H2)甲基；
c)苯基；
d)苄基，其中的苯环任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基相同地或不同地选自氟原子、氯原子、氰基、甲基或三氟甲基-；
e)吡啶-2-基甲基-，其中吡啶任选地被一个氟原子取代；
f)吡啶-3-基甲基-，其中吡啶任选地被一个氟原子取代；
g)吡啶-4-基甲基-，其中吡啶任选地被一个氟原子取代；
h)噻唑基甲基-；
i)噁唑基甲基-；
R9表示甲基或乙基；
R10、R11相互独立地表示选自氢、甲基的基团。
7.权利要求1、2或3中任一项的化合物，或它的盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中
R1表示甲基或乙基或环丙基；
R2表示选自下列的基团：
Figure FDA0000460741360000081
R3表示选自氢原子、氟原子、氯原子或甲基的基团；
R4表示选自氢原子或氟原子的基团；
R5表示选自氢原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR10R11的基团；
R6、R7相互独立地表示选自氢原子或氟原子的基团；
R8表示选自下列的基团：
甲基、乙基、丙-2-烯-1-基-、2-甲基丙-2-烯-1-基-、2-(羟甲基)丙-2-烯-1-基-、(2Z)-丁-2-烯-1-基-、丙-2-炔-1-基-、丁-2-炔-1-基-、环己基甲基-、苄基-、3-氰基苄基-、3-氟苄基-、3-氯苄基-、4-氟苄基-、4-氯苄基-、3-氟-5-(三氟甲基)苄基-、3-氯-5-氟苄基-、吡啶-4-基-、2-氟吡啶-4-基-、2,3,5-三氟苄基-、3,4,5-三氟苄基-；
R9表示甲基或乙基；
R10、R11相互独立地表示选自氢、C1-C6-烷基-的基团。
8.权利要求1的化合物，或它的盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，所述化合物选自：
(消旋)-[(3-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基]氨基甲酸乙酯，
(消旋)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺，
4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺；对映异构体1，
4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺；对映异构体2，
(消旋)-{[3-({4-[2-(苄氧基)-4-氟苯基]-1,3,5-三嗪-2-基}氨基)苄基](甲基)氧化-λ6-硫亚基}氨基甲酸乙酯，
(消旋)-4-[2-(苄氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺，
4-[2-(苄氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺；对映异构体1，
4-[2-(苄氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺；对映异构体2，
(消旋)-[(3-{[4-(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基]氨基甲酸乙酯，
(消旋)-4-(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺，
(消旋)-[(3-{[4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基]氨基甲酸乙酯，
(消旋)-4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺，
4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺；对映异构体1，
4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺；对映异构体2，
(消旋)-1-[(3-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基]-3-甲基脲，
1-[(3-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基]-3-甲基脲；对映异构体1，
1-[(3-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基]-3-甲基脲；对映异构体2，
(消旋)-[(3-{[4-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基]氨基甲酸乙酯，
(消旋)-4-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺，
(消旋)-[(3-{[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基]氨基甲酸乙酯，
(消旋)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺，
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺；对映异构体1，
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺；对映异构体2，
(消旋)-N-[(3-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基]乙酰胺，
(消旋)-[(3-{[4-(2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基]氨基甲酸乙酯，
(消旋)-4-(2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺，
4-(2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺；对映异构体1，
4-(2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺；对映异构体2，
(消旋)-[(3-{[4-(3,4-二氢-2H-色烯-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基]氨基甲酸乙酯，
(消旋)-4-(3,4-二氢-2H-色烯-8-基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺，
4-(3,4-二氢-2H-色烯-8-基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺；对映异构体1，
4-(3,4-二氢-2H-色烯-8-基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺；对映异构体2，
(消旋)-[(3-{[4-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基]氨基甲酸乙酯，
(消旋)-4-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺，
4-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺；对映异构体1，
4-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺；对映异构体2，
(消旋)-[(3-{[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁烷-5-基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基]氨基甲酸乙酯，
(消旋)-4-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁烷-5-基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺，
4-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁烷-5-基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺；对映异构体1，
4-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁烷-5-基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺；对映异构体2，
(消旋)-N-{3-[(N,S-二甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺，
(消旋)-[{3-[(4-{2-[(4-氟苄基)氧基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苄基}(甲基)氧化-λ6-硫亚基]氨基甲酸乙酯，
(消旋)-4-{2-[(4-氟苄基)氧基]苯基}-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺，
(消旋)-N-[(3-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基]甲磺酰胺，
(消旋)-[(3-{[4-(3-氯-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基]氨基甲酸乙酯，
(消旋)-{[3-({4-[5-氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]-1,3,5-三嗪-2-基}氨基)苄基](甲基)氧化-λ6-硫亚基}氨基甲酸乙酯，
(消旋)-[甲基(氧化)(3-{[4-(2-苯氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)-λ6-硫亚基]氨基甲酸乙酯，
(消旋)-[(3-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基]氨腈，
[(3-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基]氨腈；对映异构体1，
[(3-{[4-((4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基]氨腈；对映异构体2，
(消旋)-[(3-氟-5-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基]氨基甲酸乙酯，
(消旋)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-氟-5-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺，
4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-氟-5-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺；对映异构体1，
4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-氟-5-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺；对映异构体2，
(消旋)-4-[2-(环己基甲氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺，
(消旋)-4-{4-氟-2-[(4-氟苄基)氧基]苯基}-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺，
(消旋)-4-{4-氟-2-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基]苯基}-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺，
(消旋)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-(3-{[S-(四氢-2H-吡喃-4-基)亚磺酰亚胺基]甲基}苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺，
(消旋)-N-{4-氯-3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺，
(消旋)-[{3-[(4-{2-[(3,4-二氯苄基)氧基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]苄基}(甲基)氧化-λ6-硫亚基]氨基甲酸乙酯，
(消旋)-4-{2-[(3,4-二氯苄基)氧基]苯基}-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺，
(消旋)-4-(4-氟-2-{[(2H5)苯基(2H2)甲基]氧基}苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺，
4-[2-(1-环戊基乙氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺，
(消旋)-N-{3-氯-5-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺，
(消旋)-4-[4-氟-2-(3,3,3-三氟丙氧基)苯基]-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺，
(消旋)-4-[4-氟-2-(吡啶-3-基甲氧基)苯基]-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺，
(消旋)-4-[4-氟-2-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺，
(消旋)-4-[4-氟-2-(吡啶-4-基甲氧基)苯基]-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺，
4-{4-氟-2-[1-(4-氟苯基)乙氧基]苯基}-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺，4种立体异构体的混合物，
(消旋)-[(3-氟-5-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基-λ6-硫亚基]氨腈，
[(3-氟-5-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基-λ6-硫亚基]氨腈；对映异构体1，
[(3-氟-5-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基-λ6-硫亚基]氨腈；对映异构体2，
(消旋)-4-[2-(丁-2-炔-1-基氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺，
4-[2-(丁-2-炔-1-基氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺；对映异构体1，
4-[2-(丁-2-炔-1-基氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺；对映异构体2，
(消旋)-4-[2-(2-环丙基乙氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺，
(消旋)-4-[4-氟-2-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基]-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺，
4-[4-氟-2-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基]-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺；对映异构体1，
4-[4-氟-2-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基]-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺；对映异构体2，
(消旋)-4-{2-[(3,4-二氟苄基)氧基]-4-氟苯基}-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺，
(消旋)-4-[4-氟-2-(1,3-噻唑-5-基甲氧基)苯基]-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺，
(消旋)-4-{4-氟-2-[(2-氟吡啶-4-基)甲氧基]苯基}-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺，
4-{4-氟-2-[(2-氟吡啶-4-基)甲氧基]苯基}-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺；对映异构体1，
4-{4-氟-2-[(2-氟吡啶-4-基)甲氧基]苯基}-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺；对映异构体2，
(消旋)-4-[4-氟-2-(丙-2-烯-1-基氧基)苯基]-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺，
(消旋)-4-(4-氟-2-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺，
(消旋)-4-{2-[(4-氯苄基)氧基]-4-氟苯基}-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺，
(消旋)-4-(2-乙氧基-4-氟苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺，
(消旋)-4-(4-氟-2-{[3-氟-5-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺，
(消旋)-4-{4-氟-2-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺，
(消旋)-4-(4-氟-2-丙氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺，
(消旋)-4-{2-[(3-氯苄基)氧基]-4-氟苯基}-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺，
(消旋)-4-[4-氟-2-(1,2-噁唑-3-基甲氧基)苯基]-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺，
(消旋)-4-{2-[(3-氯-5-氟苄基)氧基]-4-氟苯基}-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺，
(消旋)-4-[2-(2,2-二氟乙氧基)-4-氟苯基]-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺，
(消旋)-4-{4-氟-2-[(4-氟-3-甲基苄基)氧基]苯基}-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺，
(消旋)-4-{2-[(3-氯-4-氟苄基)氧基]-4-氟苯基}-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺，
(消旋)-3-({5-氟-2-[4-({3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}氨基)-1,3,5-三嗪-2-基]苯氧基}甲基)苄腈，
(消旋)-4-{4-氟-2-[(2-甲基丙-2-烯-1-基)氧基]苯基}-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺，
(消旋)-4-[4-氟-2-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺，
(消旋)-4-{4-氟-2-[(2,3,5-三氟苄基)氧基]苯基}-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺，
(消旋)-4-{2-[(2Z)-丁-2-烯-1-基氧基]-4-氟苯基}-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺，
(消旋)-4-{4-氟-2-[(2,4,5-三氟苄基)氧基]苯基}-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺，
(消旋)-4-{4-氟-2-[(3,4,5-三氟苄基)氧基]苯基}-N-{3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-1,3,5-三嗪-2-胺，
(消旋)-[(2,3-二氟-5-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基]氨腈，
(消旋)-N-{3,4-二氟-5-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺，
(消旋)-[乙基(3-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)氧化-λ6-硫亚基]氨腈，
(消旋)-N-{3-[(S-乙基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺，
N-{3-[(S-乙基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺；对映异构体1，
N-{3-[(S-乙基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺；对映异构体2，
(消旋)-[(3-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}-5-甲基苄基)(甲基)氧化-λ6-硫亚基]氨腈，
(消旋)-2-({5-氟-2-[4-({3-[(S-甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}氨基)-1,3,5-三嗪-2-基]苯氧基}甲基)丙-2-烯-1-醇，
(消旋)-[环丙基(3-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基}苄基)氧化-λ6-硫亚基]氨腈。
9.权利要求1-8中任一项的通式(I)或(Ia)的化合物，其用于过度增殖性病症、病毒诱导的感染性疾病和/或心血管疾病的治疗和/或预防。
10.药物组合，其包含权利要求1-8中任一项的化合物与至少一种或多种另外的活性成分的组合。
11.药物组合物，其包含权利要求1-8中任一项的化合物与惰性的、无毒的、药学适合的辅料的组合。
12.权利要求10的药物组合，其用于过度增殖性病症、病毒诱导的感染性疾病和/或心血管疾病的治疗和/或预防。
13.权利要求11的药物组合物，其用于过度增殖性病症、病毒诱导的感染性疾病和/或心血管疾病的治疗和/或预防。
14.通式(3)的化合物
Figure FDA0000460741360000181
其中
R1、R3和R4如对于权利要求1-7中任一项的通式(I)或(Ia)的化合物所定义。
15.通式(2)的化合物
Figure FDA0000460741360000182
其中
R1、R3和R4如对于权利要求1-7中任一项的通式(I)或(Ia)的化合物所定义。
16.通式(11)的化合物
Figure FDA0000460741360000183
其中
R1、R3和R4如对于权利要求1-7中任一项的通式(I)或(Ia)的化合物所定义。
17.通式(12)的化合物
Figure FDA0000460741360000191
其中
R1、R3和R4如对于权利要求1-7中任一项的通式(I)或(Ia)的化合物所定义。
CN201280036561.6A 2011-05-24 2012-05-21 含亚磺酰亚胺基团的4-芳基-n-苯基-1,3,5-三嗪-2-胺 Active CN103702979B (zh)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11167317A EP2527332A1 (en) 2011-05-24 2011-05-24 4-Aryl-N-phenyl-1,3,5-triazin-2-amines containing a sulfoximine group as CDK9 inhibitors
EP11167317.4 2011-05-24
EP11180759.0 2011-09-09
EP11180759 2011-09-09
EP12158030.2 2012-03-05
EP12158030 2012-03-05
PCT/EP2012/059399 WO2012160034A1 (en) 2011-05-24 2012-05-21 4-aryl-n-phenyl-1,3,5-triazin-2-amines containing a sulfoximine group

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103702979A true CN103702979A (zh) 2014-04-02
CN103702979B CN103702979B (zh) 2016-09-28

Family

ID=46085997

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201280036561.6A Active CN103702979B (zh) 2011-05-24 2012-05-21 含亚磺酰亚胺基团的4-芳基-n-苯基-1,3,5-三嗪-2-胺

Country Status (41)

Country Link
US (2) US9669034B2 (zh)
EP (1) EP2714654B1 (zh)
JP (1) JP5955948B2 (zh)
KR (1) KR101958501B1 (zh)
CN (1) CN103702979B (zh)
AP (1) AP3884A (zh)
AR (1) AR086552A1 (zh)
AU (1) AU2012260983B2 (zh)
BR (1) BR112013029976A2 (zh)
CA (1) CA2837027C (zh)
CL (1) CL2013003360A1 (zh)
CO (1) CO6811860A2 (zh)
CR (1) CR20130620A (zh)
CU (1) CU24175B1 (zh)
CY (1) CY1116791T1 (zh)
DK (1) DK2714654T3 (zh)
DO (1) DOP2013000277A (zh)
EA (1) EA023418B1 (zh)
EC (1) ECSP13013040A (zh)
ES (1) ES2549529T3 (zh)
GT (1) GT201300293A (zh)
HR (1) HRP20151060T1 (zh)
HU (1) HUE027853T2 (zh)
IL (1) IL229314A (zh)
JO (1) JO3204B1 (zh)
MA (1) MA35132B1 (zh)
ME (1) ME02227B (zh)
MX (1) MX340803B (zh)
MY (1) MY165748A (zh)
PE (1) PE20141075A1 (zh)
PL (1) PL2714654T3 (zh)
PT (1) PT2714654E (zh)
RS (1) RS54264B1 (zh)
SG (2) SG10201606952XA (zh)
SI (1) SI2714654T1 (zh)
TN (1) TN2013000485A1 (zh)
TW (2) TWI555737B (zh)
UA (1) UA112870C2 (zh)
UY (1) UY34095A (zh)
WO (1) WO2012160034A1 (zh)
ZA (1) ZA201309672B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107206092A (zh) * 2015-01-13 2017-09-26 拜耳医药股份有限公司 4‑(4‑氟‑2‑甲氧基苯基)‑n‑{3‑[(s‑甲基磺酰亚氨基)甲基]苯基}‑1,3,5‑三嗪‑2‑胺用于治疗白血病的用途
CN107428707A (zh) * 2015-03-24 2017-12-01 拜耳制药股份公司 4‑(4‑氟‑2‑甲氧基苯基)‑n‑{3‑[(s‑甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}‑1,3,5‑三嗪‑2‑胺用于治疗多发性骨髓瘤的用途

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120121515A1 (en) 2009-03-13 2012-05-17 Lenny Dang Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders
TWI691493B (zh) 2009-06-29 2020-04-21 美商阿吉歐斯製藥公司 治療化合物及組成物
EP2491145B1 (en) 2009-10-21 2016-03-09 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders
ME03074B (me) 2011-05-03 2019-01-20 Agios Pharmaceuticals Inc Akтivatori piruvat kinaze za upotrebu u terapiji
TWI555737B (zh) * 2011-05-24 2016-11-01 拜耳知識產權公司 含有硫醯亞胺基團之４－芳基－ｎ－苯基－１，３，５－三氮雜苯－２－胺
CN102827170A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
CN102827073A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
CA2848615C (en) * 2011-09-16 2020-02-25 Bayer Intellectual Property Gmbh Disubstituted 5-fluoro pyrimidine derivatives containing a sulfoximine group
CN104114543B (zh) 2012-01-06 2019-03-15 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性化合物及其使用方法
US9474779B2 (en) 2012-01-19 2016-10-25 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their methods of use
EP2906212A4 (en) 2012-10-15 2016-06-08 Agios Pharmaceuticals Inc THERAPEUTIC COMPOUNDS AND COMPOSITIONS
CA2917096C (en) * 2013-07-04 2021-05-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Sulfoximine substituted 5-fluoro-n-(pyridin-2-yl)pyridin-2-amine derivatives and their use as cdk9 kinase inhibitors
CA2917671A1 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. 2,4-or 4,6-diaminopyrimidine compounds as idh2 mutants inhibitors for the treatment of cancer
US9579324B2 (en) 2013-07-11 2017-02-28 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
WO2015003355A2 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
WO2015006592A1 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. N,6-bis(aryl or heteroaryl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine compounds as idh2 mutants inhibitors for the treatment of cancer
WO2015003360A2 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
US20150031627A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
CN106232596A (zh) * 2014-03-13 2016-12-14 拜耳医药股份有限公司 含有砜基团的5‑氟‑n‑(吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑胺衍生物
AU2015229214B2 (en) 2014-03-14 2019-07-11 Les Laboratoires Servier Pharmaceutical compositions of therapeutically active compounds
WO2016150902A1 (en) 2015-03-24 2016-09-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Use of 4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-n-{3-[(s-methylsulfonimidoyl)methyl]phenyl}-1,3,5-triazin-2-amine for treating gastric cancers
CN107427520A (zh) 2015-03-24 2017-12-01 拜耳医药股份有限公司 4‑(4‑氟‑2‑甲氧基苯基)‑n‑{3‑[(s‑甲基磺酰亚氨基)甲基]苯基}‑1，3，5‑三嗪‑2‑胺用于治疗淋巴瘤的用途
EP3294740B1 (en) 2015-05-08 2019-09-04 H. Hoffnabb-La Roche Ag Novel sulfonimidoylpurinone compounds and derivatives for the treatment and prophylaxis of virus infection
EP4344703A1 (en) 2015-06-11 2024-04-03 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods of using pyruvate kinase activators
PT3362066T (pt) 2015-10-15 2021-11-16 Celgene Corp Terapia de combinação para tratar malignidades
EP3362065B1 (en) 2015-10-15 2024-04-03 Les Laboratoires Servier Combination therapy comprising ivosidenib, cytarabine and daunorubicin or idarubicin for treating acute myelogenous leukemia
ES2834051T3 (es) 2016-04-06 2021-06-16 Innovative Molecules Gmbh Derivados de aminotiazol útiles como agentes antivirales
WO2018156443A1 (en) * 2017-02-24 2018-08-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel substituted sulfoximine compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitors
AU2018344471B2 (en) 2017-10-05 2022-09-29 Innovative Molecules Gmbh Enantiomers of substituted thiazoles as antiviral compounds
AU2019221019A1 (en) 2018-02-13 2020-07-23 Bayer Aktiengesellschaft Use of 5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-N-{4-[(S-methylsulfonimidoyl)methyl]pyridin-2-yl}pyridin-2-amine for treating diffuse large B-cell lymphoma
US10980788B2 (en) 2018-06-08 2021-04-20 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapy for treating malignancies
CA3172328A1 (en) 2020-03-27 2021-09-30 Haruhisa Inoue Nerve cell degeneration inhibitor
EP4174077A1 (en) * 2021-10-27 2023-05-03 Merck Patent GmbH Electronic switching device

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1549813A (zh) * 2000-12-21 2004-11-24 作为血管生成调节剂的嘧啶胺
CN1867553A (zh) * 2003-10-16 2006-11-22 舍林股份公司 作为cdk 和/或vegf 抑制剂的氨基亚砜取代的嘧啶化合物、其制备方法以及作为药物的用途
WO2009118567A2 (en) * 2008-03-26 2009-10-01 The University Of Nottingham Pyrimidines, triazines and their use as pharmaceutical agents
CN101568529A (zh) * 2006-12-22 2009-10-28 诺瓦提斯公司 作为cdk抑制剂、用于治疗癌症、炎症和病毒感染的杂芳基-杂芳基化合物
CN101568530A (zh) * 2006-12-22 2009-10-28 诺瓦提斯公司 吲哚-4-基-嘧啶-2-基胺衍生物及其作为细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的用途
US20110028492A1 (en) * 2009-07-30 2011-02-03 Barsanti Paul A Heteroaryl Compounds and Their Uses

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1030660A (en) 1912-06-25 Henry C Hunt Tool for removing floors, siding, scaffolds, &c.
GB1307271A (en) 1970-06-25 1973-02-14 Shell Int Research Sulphoximine derivatives and their use in herbicidal compositions
EP1218360B1 (en) 1999-10-07 2008-05-28 Amgen Inc., Triazine kinase inhibitors
GB0103926D0 (en) 2001-02-17 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2003037346A1 (en) 2001-10-31 2003-05-08 Cell Therapeutics, Inc. 6-phenyl-n-phenyl-(1,3,5) -triazine-2,4-diamine derivatives and related compounds with lysophphosphatidic acid acyltransferase beta (lpaat-beta) inhibitory activity for use in the treatment of cancer
HUE029020T2 (en) 2002-07-18 2017-02-28 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted triazine kinase inhibitors
DE10239042A1 (de) 2002-08-21 2004-03-04 Schering Ag Makrozyclische Pyrimidine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
EP1611125A1 (en) 2003-02-07 2006-01-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl substituted pyrolls useful as inhibitors of protein kinases
WO2005026129A1 (en) 2003-09-15 2005-03-24 Gpc Biotech Ag Pharmaceutically active 4,6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as modulators of protein kinases
MX2007007272A (es) 2004-12-17 2007-07-11 Astrazeneca Ab 4-(4-imidazol-4-il)pirimidin-2-ilamino)benzamidas como inhibidores de cdk.
WO2007023507A2 (en) 2005-06-20 2007-03-01 Wockhardt Limited Oxazolidinones bearing antimicrobial activity composition and methods of preparation
DE102005062742A1 (de) 2005-12-22 2007-06-28 Bayer Schering Pharma Ag Sulfoximin substituierte Pyrimidine, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP1803723A1 (de) 2006-01-03 2007-07-04 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft (2,4,9-triaza-1(2,4)-pyrimidina-3(1,3)-benzenacyclononaphan-3^4-yl)-sulfoximid derivate als selektive inhibitoren der aurora kinase zur behandlung von krebs
TW201309635A (zh) 2006-02-10 2013-03-01 Dow Agrosciences Llc 殺蟲性之ｎ-取代（６-鹵烷基吡啶-３-基）烷基磺醯亞胺（二）
JP4305477B2 (ja) 2006-07-25 2009-07-29 トヨタ自動車株式会社 火花点火式内燃機関
DE102006041382A1 (de) 2006-08-29 2008-03-20 Bayer Schering Pharma Ag Carbamoyl-Sulfoximide als Proteinkinaseinhibitoren
DE102006042143A1 (de) 2006-09-08 2008-03-27 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Neue substituierte Bipyridin-Derivate und ihre Verwendung
WO2008060248A1 (en) 2006-11-15 2008-05-22 S*Bio Pte Ltd. Indole sustituted pyrimidines and use thereof in the treatment of cancer
RS54533B1 (en) 2007-03-12 2016-06-30 Ym Biosciences Australia Pty Ltd PHENYL AMINOPYRIMIDINE COMPOUNDS AND THEIR APPLICATIONS
US8507498B2 (en) 2007-04-24 2013-08-13 Ingenium Pharmaceuticals Gmbh 4, 6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as inhibitors of protein kinases
JP5379787B2 (ja) 2007-04-24 2013-12-25 インゲニウム ファーマシューティカルズ ジーエムビーエイチ プロテインキナーゼの阻害剤
JP5693951B2 (ja) 2007-04-24 2015-04-01 アストラゼネカ エービー プロテインキナーゼの阻害剤
WO2008132138A1 (en) 2007-04-25 2008-11-06 Ingenium Pharmaceuticals Gmbh Derivatives of 4,6-disubstituted aminopyrimidines
BRPI0814775A2 (pt) 2007-07-20 2014-09-30 Dow Agrosciences Llc Vigor de planta crescente
WO2009032861A1 (en) 2007-09-04 2009-03-12 The Scripps Research Institute Substituted pyrimidinyl-amines as protein kinase inhibitors
WO2009029998A1 (en) 2007-09-06 2009-03-12 Cytopia Research Pty Ltd Retrometabolic compounds
US8124764B2 (en) 2008-07-14 2012-02-28 Gilead Sciences, Inc. Fused heterocyclyc inhibitor compounds
EP2179991A1 (de) * 2008-10-21 2010-04-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sulfoximinsubstituierte Anilino-Pyrimidinderivate als CDK-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
CA2777762A1 (en) 2009-10-12 2011-04-21 Myrexis, Inc. Amino - pyrimidine compounds as inhibitors of tbk1 and/or ikk epsilon
EP2550257B1 (en) 2010-03-22 2016-12-21 Lead Discovery Center GmbH Pharmaceutically active disubstituted triazine derivatives
EP2680852A1 (en) 2011-03-02 2014-01-08 Lead Discovery Center GmbH Pharmaceutically active disubstituted triazine derivatives
US9242937B2 (en) 2011-03-02 2016-01-26 Bayer Intellectual Property Gmbh Pharmaceutically active disubstituted pyridine derivatives
AU2012244745A1 (en) * 2011-04-19 2013-09-19 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted 4-Aryl-N-phenyl-1,3,5-triazin-2-amines
TWI555737B (zh) * 2011-05-24 2016-11-01 拜耳知識產權公司 含有硫醯亞胺基團之４－芳基－ｎ－苯基－１，３，５－三氮雜苯－２－胺
EP2527332A1 (en) 2011-05-24 2012-11-28 Bayer Intellectual Property GmbH 4-Aryl-N-phenyl-1,3,5-triazin-2-amines containing a sulfoximine group as CDK9 inhibitors
JP5982490B2 (ja) 2011-09-16 2016-08-31 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ 二置換５−フルオロ−ピリミジン
CA2848615C (en) 2011-09-16 2020-02-25 Bayer Intellectual Property Gmbh Disubstituted 5-fluoro pyrimidine derivatives containing a sulfoximine group
EP2909176B1 (en) 2012-10-18 2016-07-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 5-fluoro-n-(pyridin-2-yl)pyridin-2-amine derivatives containing a sulfone group
ES2597232T3 (es) 2012-10-18 2017-01-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 4-(orto)-fluorofenil-5-fluoropirimidin-2-il aminas que contienen un grupo sulfona
US9708293B2 (en) 2012-10-18 2017-07-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft N-(pyridin-2-yl)pyrimidin-4-amine derivatives containing a sulfone group
ES2622583T3 (es) 2012-11-15 2017-07-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 4-(Orto)-fluorofenil-5-fluoropirimidin-2-ilaminas que contienen un grupo sulfoximina
TW201418243A (zh) 2012-11-15 2014-05-16 Bayer Pharma AG 含有磺醯亞胺基團之ｎ－（吡啶－２－基）嘧啶－４－胺衍生物
RS55580B1 (sr) 2012-11-15 2017-06-30 Bayer Pharma AG Derivati 5-fluoro-n-(piridin-2-il)piridin-2-amina koji sadrže sulfoksiminsku grupu
CA2917096C (en) 2013-07-04 2021-05-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Sulfoximine substituted 5-fluoro-n-(pyridin-2-yl)pyridin-2-amine derivatives and their use as cdk9 kinase inhibitors
CN106232596A (zh) 2014-03-13 2016-12-14 拜耳医药股份有限公司 含有砜基团的5‑氟‑n‑(吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑胺衍生物

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1549813A (zh) * 2000-12-21 2004-11-24 作为血管生成调节剂的嘧啶胺
CN1867553A (zh) * 2003-10-16 2006-11-22 舍林股份公司 作为cdk 和/或vegf 抑制剂的氨基亚砜取代的嘧啶化合物、其制备方法以及作为药物的用途
CN101568529A (zh) * 2006-12-22 2009-10-28 诺瓦提斯公司 作为cdk抑制剂、用于治疗癌症、炎症和病毒感染的杂芳基-杂芳基化合物
CN101568530A (zh) * 2006-12-22 2009-10-28 诺瓦提斯公司 吲哚-4-基-嘧啶-2-基胺衍生物及其作为细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的用途
WO2009118567A2 (en) * 2008-03-26 2009-10-01 The University Of Nottingham Pyrimidines, triazines and their use as pharmaceutical agents
US20110028492A1 (en) * 2009-07-30 2011-02-03 Barsanti Paul A Heteroaryl Compounds and Their Uses

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107206092A (zh) * 2015-01-13 2017-09-26 拜耳医药股份有限公司 4‑(4‑氟‑2‑甲氧基苯基)‑n‑{3‑[(s‑甲基磺酰亚氨基)甲基]苯基}‑1,3,5‑三嗪‑2‑胺用于治疗白血病的用途
CN107428707A (zh) * 2015-03-24 2017-12-01 拜耳制药股份公司 4‑(4‑氟‑2‑甲氧基苯基)‑n‑{3‑[(s‑甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}‑1,3,5‑三嗪‑2‑胺用于治疗多发性骨髓瘤的用途

Also Published As

Publication number Publication date
GT201300293A (es) 2015-01-16
KR101958501B1 (ko) 2019-03-14
AR086552A1 (es) 2014-01-08
TW201249817A (en) 2012-12-16
CA2837027A1 (en) 2012-11-29
EA023418B1 (ru) 2016-06-30
MX2013013711A (es) 2014-02-27
CA2837027C (en) 2020-04-14
CU24175B1 (es) 2016-04-25
ECSP13013040A (es) 2014-01-31
PE20141075A1 (es) 2014-09-06
MX340803B (es) 2016-07-27
JP5955948B2 (ja) 2016-07-20
CR20130620A (es) 2014-02-04
US20170217949A1 (en) 2017-08-03
PL2714654T3 (pl) 2015-12-31
CL2013003360A1 (es) 2014-07-04
MA35132B1 (fr) 2014-05-02
AP2013007254A0 (en) 2013-11-30
MY165748A (en) 2018-04-23
EP2714654B1 (en) 2015-07-22
HRP20151060T1 (hr) 2015-11-06
IL229314A (en) 2017-01-31
IL229314A0 (en) 2014-01-30
CN103702979B (zh) 2016-09-28
TWI555737B (zh) 2016-11-01
AP3884A (en) 2016-11-05
ZA201309672B (en) 2022-03-30
EP2714654A1 (en) 2014-04-09
TW201636330A (zh) 2016-10-16
ES2549529T3 (es) 2015-10-29
WO2012160034A1 (en) 2012-11-29
US20140315906A1 (en) 2014-10-23
EA201301320A1 (ru) 2014-05-30
JO3204B1 (ar) 2018-03-08
SG194856A1 (en) 2013-12-30
BR112013029976A2 (pt) 2017-01-31
NZ617628A (en) 2014-12-24
CU20130157A7 (es) 2014-03-26
CO6811860A2 (es) 2013-12-16
JP2014515363A (ja) 2014-06-30
PT2714654E (pt) 2015-10-29
UY34095A (es) 2013-01-03
AU2012260983B2 (en) 2016-08-25
CY1116791T1 (el) 2017-03-15
RS54264B1 (en) 2016-02-29
ME02227B (me) 2016-02-20
TN2013000485A1 (en) 2015-03-30
SG10201606952XA (en) 2016-10-28
SI2714654T1 (sl) 2015-11-30
HUE027853T2 (en) 2016-11-28
KR20140041571A (ko) 2014-04-04
US9962389B2 (en) 2018-05-08
AU2012260983A1 (en) 2013-11-28
DOP2013000277A (es) 2014-04-15
DK2714654T3 (en) 2015-10-26
US9669034B2 (en) 2017-06-06
UA112870C2 (uk) 2016-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103702979A (zh) 含亚磺酰亚胺基团的4-芳基-n-苯基-1,3,5-三嗪-2-胺
CN103930399B (zh) 包含亚氨基亚磺酰基的二取代的5-氟嘧啶衍生物
CN105102444B (zh) 含磺亚胺基的5‑氟‑n‑(吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑胺衍生物
CN105492438B (zh) 磺亚胺取代的5-氟-n-(吡啶-2-基)吡啶-2-胺衍生物以及其作为cdk9激酶抑制剂的用途
CN103917527A (zh) 取代的5-氟-嘧啶
CN104918918B (zh) 含磺亚胺基团的4‑(邻)‑氟苯基‑5‑氟嘧啶‑2‑基胺
CN103476759B (zh) 取代的4-芳基-n-苯基-1,3,5-三嗪-2-胺
CN104918932B (zh) 含磺亚胺基团的n‑(吡啶‑2‑基)嘧啶‑4‑胺衍生物
CN105102434A (zh) 含砜基团的4-(邻)-氟苯基-5-氟嘧啶-2-基胺
CN104854091A (zh) 含砜基团的5-氟-n-(吡啶-2-基)吡啶-2-胺衍生物
CN105283453A (zh) 含砜基的n-(吡啶-2-基)嘧啶-4-胺衍生物
CN106414412B (zh) 含有磺酰二亚胺基团的二取代的5-氟嘧啶衍生物
JP2023551197A (ja) ジヒドロイソキノリノン及びイソインドリノン誘導体並びにそれらの使用
US9884849B2 (en) Fluorinated benzofuranyl-pyrimidine derivatives containing a sulfoximine group
US9902716B2 (en) Fluorinated benzofuranyl-pyrimidine derivatives containing a sulfone group

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1195898

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1195898

Country of ref document: HK

CP02 Change in the address of a patent holder

Address after: 50 Alfred Nobel Street, Monheim, Germany 40789

Patentee after: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GmbH

Address before: Germany

Patentee before: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GmbH

CP02 Change in the address of a patent holder