EA023418B1 - 4-арил-n-фенил-1,3,5-триазин-2-амины, которые содержат сульфоксиминную группу - Google Patents

4-арил-n-фенил-1,3,5-триазин-2-амины, которые содержат сульфоксиминную группу Download PDF

Info

Publication number
EA023418B1
EA023418B1 EA201301320A EA201301320A EA023418B1 EA 023418 B1 EA023418 B1 EA 023418B1 EA 201301320 A EA201301320 A EA 201301320A EA 201301320 A EA201301320 A EA 201301320A EA 023418 B1 EA023418 B1 EA 023418B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
phenyl
triazin
fluoro
methylsulfonimidoyl
Prior art date
Application number
EA201301320A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201301320A1 (ru
Inventor
Ульрих Люккинг
Рольф Больманн
Арне Шольц
Герхард Зимайстер
Марк Жан Гнот
Ульф Бёмер
Дирк Коземунд
Филип Линау
Герд Рютер
Карстен Шультц-Фадемрехт
Original Assignee
Байер Интеллектчуал Проперти Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=46085997&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA023418(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from EP11167317A external-priority patent/EP2527332A1/en
Application filed by Байер Интеллектчуал Проперти Гмбх filed Critical Байер Интеллектчуал Проперти Гмбх
Publication of EA201301320A1 publication Critical patent/EA201301320A1/ru
Publication of EA023418B1 publication Critical patent/EA023418B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/002—Heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C381/00—Compounds containing carbon and sulfur and having functional groups not covered by groups C07C301/00 - C07C337/00
    • C07C381/10—Compounds containing sulfur atoms doubly-bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/22—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to two ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/42—One nitrogen atom
    • C07D251/44—One nitrogen atom with halogen atoms attached to the two other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к 4-арил-N-фенил-1,3,5-триазин-2-аминам, которые содержат сульфоксиминную группу общей формулы (I) или (Ia), как описано и определено в данном описании, и способам их получения, их применению для лечения и/или профилактики гиперпролиферативных нарушений, вирусно индуцированных инфекционных заболеваний и/или сердечно-сосудистых заболеваний. Изобретение также относится к соединениям промежуточных веществ, пригодных для получения указанных соединений общей формулы (I) или (Ia).

Description

(57) Настоящее изобретение относится к 4-арил-И-фенил-1,3,5-триазин-2-аминам, которые содержат сульфоксиминную группу общей формулы (I) или (1а), как описано и определено в данном описании, и способам их получения, их применению для лечения и/или профилактики гиперпролиферативных нарушений, вирусно индуцированных инфекционных заболеваний и/или сердечно-сосудистых заболеваний. Изобретение также относится к соединениям промежуточных веществ, пригодных для получения указанных соединений общей формулы (I) или (1а).
023418 Β1
Настоящее изобретение относится к 4-арил-М-фенил-1,3,5-триазин-2-аминам, которые содержат сульфоксиминную группу общей формулы (I) или (Та), как описано и определено в данном описании, и к способам их получения, их применению для лечения и/или профилактики заболеваний, в частности гиперпролиферативных расстройств и/или вирусно индуцированных инфекционных заболеваний и/или сердечнососудистых заболеваний. Кроме того, изобретение относится к промежуточным соединениям, пригодным для получения указанных соединений общей формулы (I) или (1а).
Семейство циклин-зависимой киназы (СОК) белков состоит из членов, которые являются ключевыми регуляторами цикла деления клеток (клеточный цикл СОК), которые участвуют в регуляции транскрипции генов (транскрипционные СОК), и членов с другими функциями. СОК требуют для активации ассоциацию с нормативной субъединицей циклина. Клеточный цикл СОК СОК1/циклин В, СОК2/циклин, СОК2/циклинЕ, СОК4/циклинО, и СОКб/циклинО активируются в последовательном порядке для введения клетки в и через цикл клеточного деления. Транскрипционные СОК СОК-9/циклин Т и СОК7/циклин Н регулируют активность РНК-полимеразы II через фосфорилирование карбоксиконцевой области (СТО). Положительный фактор транскрипции Ь (Р-ТЕРЬ) является гетеродимером СОК9 и одним из четырех циклин партнеров, циклин Т1, циклин К, циклин Т2а или Т2Ь.
В то время как СОК9 (NСВI СеиВаик Оепе ГО 1025) исключительно участвует в регуляции транскрипции, СОК7 дополнительно участвует в регуляции клеточного цикла, как СОК-активирующей киназы (САК).
Транскрипция генов РНК-полимеразы II инициируется формированием предварительного комплекса в промоторной области и фосфорилированием §ег 5 и §ег 7 СТО с помощью СОК7/циклина Н. Для основной фракции генов РНК-полимераза II прекращает транскрипцию мРНК после того, как она переместила 20-40 нуклеотидов вдоль ДНК-матрицы. Эта промотор - проксимальная остановка действия РНК-полимеразы II опосредуется негативных факторов энлогации и признается в качестве основного механизма управления для регулирования экспрессии быстро индуцированных генов в ответ на различные раздражители (С1ю е! а1., Се11 Сус1е 2010, 9, 1697). Р-ТЕРЬ решающим образом участвует в преодолении промотор - проксимальной остановки действия РНК-полимеразы II и перехода в продуктивном состоянии энлогации путем фосфорилирования §ег 2 СТО, а также фосфорилирования и инактивация отрицательных факторов элонгации.
Действие самого Р-ТЕРЬ регулируется несколькими механизмами. Около половины клеточного РТЕРЬ существует в неактивном комплексе с 7§К малого ядерного РНК (7§К мяРНК), Ьа- родственный белок 7 (Ρ·ΑΒΡ7/Ρ!Ρ7δ) и гексаметилен бис-ацетамид индуцируемые белки 1/2 (НЕХШ1/2, Не е! а1., Мо1. Се11 2008, 29, 588). Оставшаяся половина Р-ТЕРЬ существует в активном комплексе, который содержит брододомен белка Вгй4 (Уапд е! а1., Мо1. Се11 2005, 19, 535). Вгй4 набирает Р-ТЕРЬ путем взаимодействия с ацетилироанными гистонами на областях хроматина, определенных для транскрипции генов. С помощью поочередного взаимодействия со своими положительными и отрицательными регуляторами, РТЕРЬ поддерживается в функциональном равновесии: Р-ТЕРЬ, присоединенный к комплексу 7§К мяРНК представляет собой резервуар, из которого активный Р-ТЕРЬ может быть высвобожден по требованию клеточной транскрипции и клеточной пролиферации (ΖΙιοιι & У1к, МюгоЬюк Мо1. Вю1. Реу. 2006, 70, 646). Кроме того, активность Р-ТЕРЬ регулируется посттрансляционными модификациями, включая фосфорилирование/дефосфорилирование, убиквитинирование, и ацетилирование (обзор в С1о е! а1., Се11 Сус1е 2010, 9, 1697).
Дерегулированное действие СОК9 киназной активности гетеродимера Р-ТЕРЬ связано с различными патологическими параметрами человека, таких как гиперпролиферативные заболевание (например, рак), вирусно индуцированные инфекционные заболевания или сердечно-сосудистые заболевания.
Рак рассматривается как гиперпролиферативное нарушение, опосредованное дисбалансом пролиферации и гибелью клеток (апоптоз). Высокие уровни антиапоптотических белков семейства Вс1-2 проявляются при различных опухолях человека и обуславливают длительное выживание опухолевых клеток и сопротивление терапии. Было показано, что ингибирование активности киназы Р-ТЕРЬ снижает активность транскрипции РНК-полимеразы II, ведущей к снижению короткоживущих антиапоптотических белков, особенно Мс1-1 и XIАР, путем переустановки способности опухолевых клеток к апоптозу. Ряд других белков, связанных с трансформированным фенотипом опухоли (например, Мус, ΝΕ-кВ реагирующие генные транскрипты, митотические киназы) являются либо короткоживущими белками, либо кодируются короткоживущими транскриптами, которые чувствительны к сниженной активности РНКполимеразы II, которая опосредуется с помощью Р-ТЕРЬ ингибирования (обзор в \Уапд & РРскег. Тгепйк РЬагшасоР 8с1. 2008, 29, 302).
Многие вирусы полагаются на транскрипционный аппарат клетки-хозяина для транскрипции собственного генома. В случае ВИЧ-1 РНК-полимераза II включается в работу в промоторной области вирусных ЬТК. Белок активатора вирусной транскрипции (Та!) связывается с зарождающимися вирусными транскриптами и преодолевает промотор - ближайшую РНК-полимеразу II приостанавливая содействие Р-ТЕРЬ, что в свою очередь способствует элонгации транскрипции. Кроме того, белок Та! увеличивает долю активного Р-ТЕРЬ путем замены Р-ТЕРЬ ингибирующих белков НЕХГМ1/2 в комплексе 7§К мяРНК. Последние данные показывают, что ингибирование киназной активности Р-ТЕРЬ достаточно,
- 1 023418 чтобы блокировать репликацию ВИЧ-1 при концентрациях ингибитора киназы, которые не оказывают цитотоксическое действие на клетку-хозяина (обзор в Аапд & Икейег, Тгеибк Рйагтасо1. δοί. 2008, 29, 302). Аналогично, усиление Р-ТЕРЬ вирусными белками сообщалось для других вирусов, таких как связанный с вирусом Эпштейна-Барра рак В-клеток, где ΕΒΝΑ2 белок ядерного антигена взаимодействует с Р-ТЕРЬ (ВагкИоиек е! а1., Опсодепе 2006, 25, 1775), и человеческий Т-лимфотропный вирус типа 1 (НТЬУ-1), где активатор транскрипции Тах усиливает Р-ТЕРЬ (ΖΙιοιι е! а1., 1. У1го1. 2006, 80,4781).
Сердечная гипертрофия, адаптивная реакция сердца на механическую перегрузку и давление (гемодинамический стресс, например гипертония, инфаркт миокарда), может привести, на длительный срок, к сердечной недостаточности и смерти. Было показано, что сердечная гипертрофия связана с повышенной транскрипционной активностью и фосфорилированием РНК-полимеразы II СТО в клетках сердечной мышцы. Было установлено, что Р-ТЕРЬ активируется диссоциацией из неактивного комплекса 7§К мяРНК/НЕХ1М1/2. Эти результаты показывают, целесообразность фармакологического ингибирования активности Р-ТЕРЬ киназы в качестве терапевтического подхода для лечения сердечной гипертрофии (обзор в Эеу е! а1., Се11 Сус1е 2007, 6, 1856).
Таким образом, несколько линий доказательств свидетельствуют о том, что селективное ингибирование активности СОК9 киназы гетеродимера Р-ТЕРЬ (= СОК9 и один из четырех партнеров циклина, циклин Т1, циклин К, циклин Т2а или Т2Ь) представляет собой инновационный подход для лечения заболеваний, таких как рак, вирусные заболевания, и/или заболевания сердца. СОК9 принадлежит к семейству, по меньшей мере, 13 тесно связанных киназ из которых подгруппа клеточного цикла СОК выполняет несколько ролей в регуляции клеточной пролиферации. Таким образом, совместное ингибирование клеточного цикла СЭК (например, СОК1/циклин В, СОК2/циклин, СЭК2/циклинЕ, СОК4/циклинО, СОК6/циклинО) и СОК9 будет оказывать воздействие на нормальные пролиферирующие ткани, такие как слизистая оболочка кишечника, лимфатические и кроветворные органы, и репродуктивные органы. Для максимального терапевтического запаса ингибиторов СОК9 киназы, молекулы с высокой селективностью по отношению к СОК9 в этой связи необходимы.
СОК ингибиторы, в общем, равно как и СОК9 ингибиторы описаны в ряде различных публикаций:
АО 2008129070 и АО 2008129071 обе описывают 2,4 дизамещенные аминопиримидины в качестве СОК ингибиторов, в общем. Также утверждается, что некоторые из этих соединений могут выступать в качестве селективных СЭК9 ингибиторов (АО 2008129070) и в качестве СЭК5 ингибиторов (АО 2008129071) соответственно, но никакие конкретные данные по СЭК9 1С50 (АО 2008129070) или СЭК5 1С50 (АО 200812971) не представлены.
АО 2008129080 раскрывает 4,6 дизамещенные аминопиримидины и демонстрирует, что эти соединения оказывают ингибирующее действие на активность протеинкиназы различных протеинкиназ, таких как СЭК1. СОК2, СОК4, СЭК5. СЭК6 и СОК9, с предпочтением СЭК9 ингибирования (пример 80).
ЕР 1218360 В1 описывает производные триазина в качестве ингибиторов киназы, но не раскрывает сильные или селективные СОК9 ингибиторы.
АО 2008079933 раскрывает производные аминопиридина и аминопиримидины и их применение в качестве СОК1, СОК2, СОК3, СОК4, СОК5, СОК6, СОК7, СОК8 или СОК9 ингибиторов.
АО 2011012661 описывает производные аминопиридина, пригодных в качестве СОК ингибиторов.
Аапд е! а1. (СНепидгу & Вю1оду 2010, 17, 1111-1121) описывают 2-анилино-4-(тиазол-5ил)пиримидин транскрипционные СОК ингибиторы, которые показывают противоопухолевую активность на животных моделях.
АО 2004009562 раскрывает замещенные ингибиторы триазинкиназы. Для выбранных соединений СОК1 и СОК 4 представлены данные исследований, но никаких данных по СОК9 нет.
АО 2004072063 описывает гетероарил (пиримидин, триазин) замещенные пирролы, в качестве ингибиторов протеинкиназы, такие как ЕКК2, О8К3, РКА или СОК2.
АО 2010009155 раскрывает производные триазина и пиримидина в качестве ингибиторов гистона деацетилазы и/или циклин зависимых киназ (СОК). Для выбранных соединений СОК2 представлены данные исследований.
АО 2003037346 (соответственно к И8 7618968В2, И8 7291616В2, И8 2008064700Α1, И82003153570А1) относится к арилтриазинам и способам их применения, включая ингибирование активности бета ацилтрансферазы лизофосфатидной кислоты (ЬРААТ-Ье!а) и/или пролиерации клеток, например, клеток опухоли.
АО 2008025556 описывает карбамоил сульфоксимиды, которые содержат ядро пиримидина, которые являются пригодными в качестве ингибиторов киназы. Никаких данных по СОК9 нет.
АО 2002066481 описывает производные пиримидина в качестве ингибиторов циклин зависимых киназ СОК9 не указывается и никаких данных по СОК9 нет.
АО 2008109943 касается соединений фениламинопири(ми)дина и способов их применения в качестве ингибиторов киназы, в частности в качестве ингибиторов киназы 1АК2. Отдельные примеры сфокусированы на соединениях, которые имеют ядро пиримидина.
АО 2009032861 описывает замещенные пиримидинил амины в качестве ингибиторов 1ΝΙ< киназы. Отдельные примеры сфокусированы на соединениях, которые имеют ядро пиримидина.
- 2 023418
АО 2011046970 касается соединений аминопиримидина в качестве ингибиторов ТВКЬ и/или ИККэпсилон. Отдельные примеры сфокусированы на соединениях, которые имеют ядро пиримидина.
Несмотря на то, что различные ингибиторы ΟΌΚ известны, существует потребность в селективных СЭК9 ингибиторах, которые будут использоваться для лечения заболеваний, таких как гиперпролиферативные заболевания, вирусные заболевания, и/или заболевания сердца, которые предлагают один или больше преимуществ по сравнению с соединениями, известными из предшествующего уровня техники, такие как: улучшенное действие и/или эффективность, выгодный профиль киназной селективности, в соответствии с соответствующей терапевтической необходимостью, улучшенный профиль побочного эффекта, например, меньшее количество нежелательных побочных эффектов, сниженная интенсивность побочных эффектов, или сниженная (цито)токсичность, улучшенные физико-химические свойства, такие как растворимость в воде и жидкостях тела, позволяя например, снижение дозы или более легкую схему дозирования
Отдельным заданием настоящего изобретения является обеспечение ингибиторов ΟΌΚ9 киназы, которые по сравнению с соединениями, известными из предшествующего уровня техники, показывают повышенную растворимость в воде.
Отдельным заданием настоящего изобретения является обеспечение ингибиторов ΟΌΚ9 киназы, которые по сравнению с соединениями, известными из предшествующего уровня техники, показывают повышенную селективность в отношении СЭК9/Циклин Т1 по сравнению с СЭК2/Циклин Е.
Другим заданием настоящего изобретения является обеспечение ингибиторов ί'ΌΙ<9 киназы, которые показывают повышенную активность в ингибировании действия ί'ΌΙ<9 (продемонстрировано низшим 1С50 значением для СЭК9/Сус Т1) по сравнению с соединениями, известными из предшествующего уровня техники.
Другим заданием настоящего изобретения является обеспечение ингибиторов ί'ΌΙ<9 киназы, которые показывают повышенную антипролиферативную активность в одной или более определенной опухолевой клеточной линии, такой как, например НеЬа или Όυ145 по сравнению с соединениями, известными из предшествующего уровня техники.
Другим заданием настоящего изобретения является обеспечение ингибиторов СЭК9 киназы, которые показывают улучшенный профиль побочного эффекта, такой как, пониженное ингибирование карбоангидразы-1 и -2 по сравнению с соединениями, известными из предшествующего уровня техники.
Кроме того, заданием настоящего изобретения также является обеспечение ингибиторов ί'ΌΙ<9 киназы, которые по сравнению с соединениями, известными из предшествующего уровня техники, показывают повышенную растворимость в воде и/или которые являются высоко селективными в отношении СЭК9/Циклина Т1 по сравнению с СЭК2/Циклин Е, и/или которые показывают повышенную активность ингибирования действия ί'ΌΙ<9 (продемонстрировано более низким значением 1С50 для СЭК9/Сус Т1), и/или которые показывают улучшенную антипролиферативную активностью в одной или более определенной опухолевой клеточной линии, такой как НеЬа или Όυ145.
или общей формулы (1а)
где
К1 представляет собой группу, выбранную из С1-С6-алкила-, С3-С7-циклоалкила- или 5- или 6членного гетероциклического кольца, включающего 1,2 или 3 гетероатома, означающих атом кислорода;
К2 представляет собой группу, выбранную из
- 3 023418
К3, К4 представляют собой, независимо друг от друга, группу, выбранную из атома водорода, атома фтора, атома хлора или С1-С3-алкила-;
К5 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, циано, -С(О)К9, -С(О)ОК9, -З(О)2К9, -С(О)ЫК10К11, С1-С6-алкила-;
К6, К7 представляют собой, независимо друг от друга, группу, выбранную из атома водорода, атома фтора, атома хлора;
К8 представляет собой группу, выбранную из:
а) С1-С10-алкильной группы, которая является необязательно замещенной с помощью одного, двух или трех заместителей, выбранных из группы, которая состоит из галогена, гидрокси, С2-С3-алкенила-, С2-С3-алкинила-, С3-С7-циклоалкила-, от 4- до 10-членного гетероциклического кольца, включающего 1, 2 или 3 гетероатома, означающих атом кислорода, фенила, от 5- до 14-членной гетероарильной группы, которая содержит один, два или три гетероатома, которые могут быть одинаковыми или разными, выбранными из кислорода, азота или серы, где указанная С3-С7-циклоалкильная-, от 4- до 10-членное гетероциклическое кольцо, фенильная или от 5- до 14-членная гетероарильная группа является необязательно замещенной с помощью одного, двух или трех заместителей, одинаково или по-разному выбранных из галогена, циано, гало-С1-С3-алкила-;
б) фенильной группы;
К9 представляет собой С1-С6-алкильную группу;
К10, К11 представляют собой независимо друг от друга группу, выбранную из водорода или С1-С6алкила-;
или его соли.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением являются соединения формулы (I) или (1а) или (1Ь) и их соли, соединения указанной в данном описании формулы, которые включены в формулу (I) или (1а) или (1Ь) и их соли, и соединения, которые включены в формулу (I) или (1а) или (1Ь) и которые указаны в данном описании, в качестве примеров вариантов осуществления и их соли, где соединения которые включены в формулу (I) или (1а) или (1Ь) и указаны в данном описании, не являются еще солями.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут в зависимости от их структуры существовать в стереоизомерных формах (энантиомеры, диастереомеры). Таким образом, изобретение относится к энантиомерам или диастереомерам и их соответствующим смесям. Стереоизомерно чистые компоненты могут быть выделены известным образом из таких смесей энантиомеров и/или диастереомеров.
Если соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть в таутомерных формах, настоящее изобретение охватывает все таутомерные формы.
Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут существовать в свободной форме, например, в виде свободного основания, или в виде свободной кислоты, или в виде цвиттер-иона, или могут существовать в форме соли. Указанная соль может быть любой солью, либо органической или неорганической аддитивной солью, в особенности любой физиологически приемлемой органической или неорганической аддитивной солью, обычно используемой в фармации.
Соли, которые являются предпочтительными для целей настоящего изобретения, являются физиологически приемлемыми солями соединений в соответствии с настоящим изобретением. Однако соли, которые не подходят для фармацевтического применения рег 8е, но которые, например, могут быть использованы для очистки или выделения из соединения в соответствии с настоящим изобретением, также включены.
Термин физиологически приемлемая соль относится к относительно нетоксичным неорганическим или органическим кислотно-аддитивным солям соединения по настоящему изобретению, например, см. δ. М. Вегде, е! а1. РЬагтаееиЬеа1 ЗаЙ8, 1. РЬатт. Зек 1977, 66, 1-19.
Физиологически приемлемые соли соединений в соответствии с настоящим изобретением охватывают кислотно-аддитивные соли минеральных кислот, карбоновых кислот и сульфоновых кислот, на- 4 023418 пример соли соляной кислоты, бромисто-водородной кислоты, иодисто-водородной кислоты, серной кислоты, двусерной кислоты, фосфорной кислоты, азотной кислоты или органической кислоты, такой как муравьиная, уксусная, ацетоуксусной, пировиноградная, трифторуксусная, пропионовая, масляная, капроновая, гептановая, ундекановая, лауриновая, бензойная, салициловая, 2-(4-гидроксибензоил)бензойная, камфорная, коричная, циклопентанпропионовая, диглюконовая, 3-гидрокси-2-нафтойная, никотиновая, памовая, пектиновая, надсерная, 3-фенилпионовая, пикриновая, пивалиновая, 2гидроксиэтансульфонатная, итаконовая, сульфаминовая, трифторметансульфоновая, додецилсерная, этансульфоновая, бензолсульфоновая, пара-толуолсульфоновая, метансульфоновая, 2-нафталинсульфоновая, нафталиндисульфоновая, камфорсульфоновая, лимонная, винная, стеариновая, молочная, щавелевая, малоновая, янтарная, яблочная, адипиновая, альгиновая, малеиновая, фумаровая, Όглюконовая, миндальная, аскорбиновая, глюкогептановая, глицерофосфорная, аспарагиновая, сульфосалициловая, гемисерная, или тиоциановая кислота, например.
Физиологически приемлемые соли соединений в соответствии с настоящим изобретением также включают соли обычных оснований, таких как, в порядке приведения примера и предпочтения, соли щелочных металлов (например, натриевые и калиевые соли), соли редкоземельных щелочных металлов (например, кальциевые соли и магния) и аммониевые соли, полученные из аммиака или органических аминов от 1 до 16 атомов углерода, такие как, в порядке приведения примера и предпочтения, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, этилдиизопропиламин, моноэтаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, дициклогексиламин, диметиламиноэтанол, прокаин, дибензиламин, Ν-метилморфолин, аргинин, лизин, этилендиамин, Ν-метилпиперидин, Ν-метилглюкамин, диметилглюкамин, этилглюкамин, 1,6гексадиамин, глюкозамин, саркозин, серинол, трис(гидроксиметил)аминометан, аминопропандиол, основание Совака, и 1-амино-2,3,4-бутантриол. Кроме того, основные азотсодержащие группы могут быть кватернизированы с помощью таких агентов, как низшие алкилгалогениды, такие как метил-, этил-, пропил-, и бутилхлориды, -бромиды и -иодиды; диалкилсульфаты, такие как диметил-, диэтил-, дибутил- и диамилсульфаты, длинноцепочечные галогениды, такие как децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, -бромиды и -йодиды , аралкилгалогениды, такие как бензил и фенэтилбромиды и другие.
Настоящее изобретение включает все возможные соли соединений по настоящему изобретению в виде отдельных солей, или в виде любой смеси указанных солей, в любом соотношении.
Изобретение также включает все подходящие изотопные варианты соединения по изобретению. Изотопная вариация соединения по настоящему изобретению определяется как та, где по крайней мере один атом заменен на атом, имеющий тот же атомный номер, но атомную массу, отличную от атомной массы, обычно или преимущественно встречается в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, хлора, брома и йода, такие как Н (дейтерий), Н (тритий), С, С, Ν, О, О, Р, 33Р, 33δ, 34δ, 35δ, 36δ, 18Р, 36С1, 82Вг, 123Ι, Ι24Ι, 129Ι и 131Ι соответственно. Некоторые изотопные варианты соединения по изобретению, например, те, где один или более радиоактивные изотопы введены, такие как 3Н или 14С, полезны в исследованиях лекарств и/или распределении субстрата ткани. Меченые тритием и углерод-14, т.е. 14С, изотопы являются в особенности предпочтительными в силу легкости их получения и обнаружения. Кроме того, замещение изотопами, такими как дейтерий, может давать определенные терапевтические преимущества в результате более высокой метаболической стабильности, например, в естественных условиях повышеннго полураспада или уменьшением потребностей дозировки и, следовательно, может быть предпочтительной в некоторых обстоятельствах. Изотопные варианты соединения по изобретению обычно могут быть получены обычными способами, известными специалисту в данной области, например, с помощью иллюстративных способов или препаратов, описанных в примерах далее с использованием соответствующих изотопных вариантов подходящих реагентов.
Для целей настоящего изобретения, заместители имеют следующее значение, если не указано иное.
Термин галоген, атом галогена или гало представляет собой атомы фтора, хлора, брома и йода, в частности хлора или фтора, предпочтительно атомы фтора.
Термин алкил представляет собой линейный или разветвленный алкильный радикал, который содержит число атомов водорода, которое конкретно указано, например, С1-С10 один, два, три, четыре, пять, шесть, семь, восемь, девять или десять атомов водорода, например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, гексил, гептил, октил, нонил-, децил-, 2-метилбутил, 1-метилбутил, 1-этилпропил, 1,2-диметилпропил, неопентил, 1,1-диметилпропил, 4метилпентил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 2-этилбутил, 1-этилбутил, 3,3диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, или 1,2диметилбутил. Если число атомов водорода конкретно не указано, термин алкил представляет собой линейный или разветвленный алкильный радикал который содержит, как правило, от 1 до 9, в особенности 1 -6, предпочтительно 1-4 атомов водорода. В особенности, алкильная группа содержит 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов водорода (С1-С6-алкил), например метил, этил, н-пропил-, изопропил, н-бутил, третбутил, пентил, изопентил, гексил, 2-метилбутил, 1-метилбутил, 1-этилпропил, 1,2-диметилпропил, неопентил, 1,1-диметилпропил, 4-метилпентил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 2-этилбутил, 1-этилбутил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 1,3-диметил
- 5 023418 бутил, или 1,2-диметилбутил. Предпочтительно алкильная группа содержит 1, 2 или 3 атомов водорода (Ц-Сз-алкил), метил, этил, н-пропил или изопропил.
Термин С2-С3-алкенил следует понимать, как предпочтительно обозначающий линейную или разветвленную, моновалентную углеводородную группу, которая содержит одну двойную связь, и которая содержит 2 или 3 атомов водорода (С2-С3-алкенил). Указанная алкенильная группа является, например, винильной, аллильной, (Е)-2-метилвинильной, (2)-2-метилвинильной или изопропенильной группой.
Термин С2-С3-алкинил следует понимать, как предпочтительно обозначающий линейную или разветвленную, моновалентную углеводородную группу, которая содержит одну тройную связь, и которая содержит 2 или 3 атомов водорода. Указанная С2-С3-алкинильная группа является, например, этинил, проп-1-инильной или проп-2-инильной группой.
Термин С3-С7-циклоалкил следует понимать, как предпочтительно обозначающий насыщенное, моновалентное, моноциклическое углеводородное кольцо, которое содержит 3, 4, 5, 6 или 7 атомов водорода. Указанная С3-С7-циклоалкильная группа является, например, моноциклическим углеводородным кольцом, например, циклопропильной, циклобутильной, циклопентильной, циклогексильной или циклогептильной группой. Указанное циклоалкильное кольцо может необязательно содержать одну или больше двойную связь, например циклоалкенильную, как, например, циклопропенильную, циклобутенильную, циклопентенильную, циклогексенильную или циклогептенильную группу, где связь между указанным кольцом и остальной частью молекулы может быть к любому атому водорода указанного кольца, будь оно насыщенное или ненасыщенное. Предпочтительно С3-С7-циклоалкил представляет собой циклопропильную группу.
Термин гетероциклил следует понимать, как обозначающий насыщенное или частично ненасыщенное, моновалентное, моно- или бициклическое углеводородное кольцо, которое содержит 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомов водорода и содержит 1, 2 или 3 группы, которые содержит гетероатомы, выбранные из кислорода, серы, азота. В особенности, термин гетероциклил следует понимать, как обозначающий от 4- до 10-членное гетероциклическое кольцо.
Термин от 4- до 10-членное гетероциклическое кольцо следует понимать, как обозначающий насыщенное или частично ненасыщенное, моновалентное, моно- или бициклическое углеводородное кольцо, которое содержит 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомов водорода, и содержит 1, 2 или 3 группы, которые содержит гетероатомы, выбранные из кислорода, серы, азота. Указанное гетероциклическое кольцо представляет собой, например, моноциклическое гетероциклическое кольцо, такое как, оксетанильная, азетидинильная, тетрагидрофуранильная, пирролидинильная, 1,3-диоксоланильная, имидазолидинильная, пиразолидинильная, оксазолидинильная, изоксазолидинильная, 1,4-диоксанильная, пирролинильная, тетрагидропиранильная, пиперидинильная, морфолинильная, 1,3-дитианильная, тиоморфолинильная, пиперазинильная или хинуклидинильная группа. Необязательно указанное гетероциклическое кольцо может содержать одну или больше двойную связь, например, 4Н-пиранильную, 2Н-пиранильную, 2,5-дигидро1Н-пирролильную, 1,3-диоксолильную, 4Н-1,3,4-тиадиазинильную, 2,5-дигидрофуранильную, 2,3дигидрофуранильную, 2,5-дигидротиенильную, 2,3-дигидротиенильную, 4,5-дигидрооксазолильную, 4,5дигидроизоксазолильную, или 4Н-1,4-тиазинильную группу, или оно может быть бензоконденсированное.
В особенности, термин гетероциклил следует понимать, как обозначающий гетероциклическое кольцо, которое содержит 3, 4 или 5 атомов водорода, и 1, 2 или 3 вышеуказанных групп, которые содержат гетероатомы (от 4- до 7-членное гетероциклическое кольцо), особенно указанное кольцо может содержать 4 или 5 атомов водорода, и 1, 2 или 3 вышеуказанных групп, которые содержат гетероатомы (от 5- до 7-членное гетероциклическое кольцо), особенно указанное гетероциклическое кольцо представляет собой 6- членное гетероциклическое кольцо, которое следует понимать, как содержащее 4 атомов водорода и 2 вышеуказанные группы, которые содержат гетероатомы или 5 атомов водорода и одну вышеуказанную группу, которая содержит гетероатомы, предпочтительно 4 атомов водорода и 2 вышеуказанные группы, которые содержат гетероатомы.
Термин С3-С6-алкокси- следует понимать, как предпочтительно обозначающий линейную или разветвленную, насыщенную, моновалентную, углеводородную группу формулы -О-алкил, где термин алкил определен выше, например метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, трет-бутокси, втор-бутокси, пентилокси, изопентилокси, н-гексилоксигруппа или ее изомер. В особенности, С3-С6-алкокси-группа представляет собой С3-С4-алкокси-, С3-С3-алкокси-, метокси, этокси, или пропокси группу, предпочтительно метокси, этокси или пропоксигруппу.
Термин С3-С3-фторалкокси- следует понимать, как предпочтительно обозначающий линейную или разветвленную, насыщенную, моновалентную, С3-С3-алкоксигруппу, как определенно выше, где один или более атомы водорода заменены, одинаково или по-разному, посредством одного или более атома фтора. Указанная С1-С3-фторалкокси- группа представляет собой, например, 1,1-дифторметокси-, 1,1,1-трифторметокси-, 2-фторэтокси-, 3-фторпропокси-, 2,2,2-трифторэтокси-, 3,3,3-трифторпропокси- в особенности С1-С2-фторалкокси- группу.
Термин алкиламино- следует понимать, как предпочтительно обозначающий алкиламино группу с линейной или разветвленной алкильной группой, как определенно выше. (С1-С3)-алкиламино- напри- 6 023418 мер, означает моноалкиламиногруппу с 1, 2 или 3 атомами водорода, (С1-Сб)-алкиламино- с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомами водорода. Термин алкиламино- включает, например, метиламино-, этиламино-, нпропиламино-, изопропиламино-, трет-бутиламино-, н-пентиламино- или н-гексиламино-.
Термин диалкиламино- следует понимать, как предпочтительно обозначающий алкиламино группу, которая содержит две линейные или разветвленные алкильные группы, как определенно выше, которые являются независимыми друг от друга. (С1-С3)-диалкиламино- например, представляет собой диалкиламино группу с двумя алкильными группами, каждая из которых содержит от 1 до 3 атомов водорода на алкильную группу. Термин диалкиламино- включает, например, Ы,Ы-диметиламино-, Ы,Ыдиэтиламино-, Ы-этил-Ы-метиламино-, Ы-метил-Ы-н-пропиламино-, Ы-изопропил-Ы-н-пропиламино-, Ытрет-бутил-Ы-метиламино-, Ы-этил-Ы-н-пентиламино- и Ы-н-гексил-Ы-метиламино-.
Термин циклический амин следует понимать, как предпочтительно обозначающий циклическую амино группу. Пригодные циклические амины представляют собой, в особенности азетидин, пирролидин, пиперидин, пиперазин, 1-метилпиперазин, морфолин, тиоморфолин, которые могут быть необязательно замещены посредством одной или двух метильных групп.
Термин гало-С1-С3-алкил- следует понимать, как предпочтительно обозначающий линейную или разветвленную, насыщенную, моновалентную углеводородную группу, где термин С1-С3-алкил определен выше, и где один или более атом водорода является замененным посредством атома галогена, одинаково или по-разному, то есть, один атом галогена является независимым от другого. В особенности, указанный атом галогена является фтором. Предпочтительным является фтор-С1-С3-алкил, такой как, например-СР3, -СНР2, -СН2Р, -СР2СР3, или -СН2СР3. Указанная гало- С1-С3-алкильная группа является, например, гало-С1-С2-алкильной группой, -СР3, -СНР2, -СН2Р, -СР2СР3, или -СН2СР3, предпочтительно является -СР3.
Термин фенил-С1-С3-алкил- следует понимать, как предпочтительно обозначающий фенильную группу, где один из атомов водорода является замененным посредством С1-С3-алкильной группы, как определено выше, которая присоединяет фенил-С1-С3-алкильную группу к молекуле. В особенности, фенил-С1-С3-алкил- представляет фенил-С1-С2-алкильную, предпочтительно бензильную группу.
Термин гетероарил следует понимать, как предпочтительно обозначающий моновалентную, ароматическую, моно- или бициклическую ароматическую кольцевую систему, которая содержит 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 кольцевых атомов (от 5- до 14-членная гетероарильная группа), в особенности 5 (5-членный гетероарил) или 6 (6-членный гетероарил) или 9 (9-членный гетероарил) или 10 кольцевых атомов (10-членный гетероарил), и которая содержит по меньшей мере один гетероатом, который может быть одинаковым или разным, указанный гетероатом может быть, например, кислородом, азотом или серой, и может быть моноцикличным, бицикличным, или трицикличным, и кроме того, в каждом случае может быть бензоконденсированным. В особенности, гетероарил является выбранным из группы, которая включает тиенил, фуранил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, тетразолил, и т.д., и их бензопроизводные, такие как, например, бензофуранил, бензотиенил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензимидазолил, бензотриазолил, индазолил, индолил, изоиндолил, и т.п.; или пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, и т.п., и их бензопроизводные, такие как, например, хинолинил, хиназолинил, изохинолинил и т.п.; или азоцинил, индолизинил, пуринил т.п., и их бензопроизводные; или циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил, птеридинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, ксантенил, или оксепинил, 1,4-бензодиоксанил и т.п. Предпочтительно гетероарил является выбранным из моноциклического гетероарила, 5-членного гетероарила или 6-членного гетероарила.
Термин 5-членный гетероарил следует понимать как предпочтительно обозначающий моновалентную, ароматическую, моноароматическую кольцевую систему, которая содержит 5 кольцевых атомов и которая содержит по меньшей мере один гетероатом, который может быть одинаковым или разным, указанный гетероатом может быть, например, кислородом, азотом или серой. В особенности, 5 членный гетероарил является выбранным из тиенила, фуранила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, пиразолила, изоксазолила, изотиазолила, оксадиазолила, триазолила, тиадиазолила, тетразолила.
Термин 6-членный гетероарил следует понимать как предпочтительно обозначающий моновалентную, ароматическую, моноароматическую кольцевую систему, которая содержит 6 кольцевых атомов и которая содержит по меньшей мере один гетероатом, который может быть одинаковым или разным, указанный гетероатом может быть, например, кислородом, азотом или серой. В особенности, 6членный гетероарил является выбранным из пиридила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, триазинила.
Термин гетероарил-С1-С3-алкил- следует понимать, как предпочтительно обозначающий гетероарильную 5- членную гетероарильную или 6-членную гетероарильную группу, каждая как определено выше, где один из атомов водорода является замененным посредством С1-С3-алкильной группы, как определено выше, которая присоединяет гетероарил-С1-С3-алкильную группу к молекуле. В особенности, гетероарил-С1-С3-алкил представляет собой гетероарил-С1-С2-алкильную, пиридинил-С1-С3- 7 023418 алкильную, пиридинилметильную, пиридинилэтильную, пиридинилпропильную, пиримидин-СюСзалкильную, пиримидинилметильную, пиримидинилэтильную, пиримидинилпропильную, предпочтительно пиридинилметильную или пиридинилэтильную или пиримидинилэтильную или пиримидинилпропильную группу.
Термин СюСю, как используется в тексте данного описания, например, в контексте определения СюСю-алкил следует понимать, как обозначающий алкильную группу, которая содержит конечное число атомов водорода от 1 до 10, то есть, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов водорода. Также следует понимать, что указанный термин С1-С10 следует интерпретировать как любой субдиапазон, который он включает, например, С1-С10, С1-С9, С1-С8, С1-С7, СгСб С1-С5, С1-С4, С1-С3, С1-С2, С2-С10, С2-С9, С2-С8, С2С7, С2-С6, С2-С5, С2-С4; С2-С3, С3-С10, С3-С9, С3-С8, С3-С7, Сз-Сб, С3-С5, С3-С4, С4-С10, С4-С9, С4-С8, С4-С7, С4-С6, С4-С5, С5-С10, С5-С9, С5-С8, С5-С7, С5-С6, С6-С10, С6-С9, Сб-С8, С6-С7, С7-С10, С7-С9, С7-С8, С8-С10, С8С9, С9-С10.
Аналогично, как используется в данном описании, термин С1-С6, как используется в тексте данного описания, например в контексте определения С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси следует понимать, как обозначающий алкильную группу, которая содержит конечное число атомов водорода от 1 до 6, то есть, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов водорода. Также следует понимать, что указанный термин С1-С6 следует интерпретировать как любой субдиапазон, который он включает, например, С1-С6 С1-С5, С1-С4, С1-С3, С1С2, С2-С6, С2-С5, С2-С4, С2-С3, С3-С6, С3-С5, С3-С4, С4-С6, С4-С5, С5-С6.
Аналогично, как используется в данном описании, термин С1-С3, как используется в тексте данного описания, например, в контексте определения С1-С3-алкил, С1-С3-алкокси или С1-С3фторалкокси следует понимать, как обозначающий алкильную группу, которая содержит конечное число атомов водорода от 1 до 3, то есть, 1, 2 или 3 атомов водорода. Также следует понимать, что указанный термин С1-С3 следует интерпретировать как любой субдиапазон который он включает, например, С1-С3, С1-С2, С2-С3.
Кроме того, как используется в данном описании, термин С3-С7, как используется в тексте данного описания, например, в контексте определения С3-С7-циклоалкил, следует понимать, как обозначающий циклоалкильную группу, которая содержит конечное число атомов водорода от 3 до 7, то есть, 3, 4, 5, 6 или 7 атомов водорода, в особенности 3, 4, 5 или 6 атомов водорода. Также следует понимать, что указанный термин С3-С7 следует интерпретировать как любой субдиапазон который он включает, например, С3-С7, С3-С6, С3-С5, С3-С4, С4-С7, С4-С6, С4-С5, С5-С7, С5-С6, С6-С7.
Символ^ возле связи обозначает место сцепления в молекуле.
Как используется в данном описании, термин один или более раз, например, в определении заместителей соединений общих формул настоящего изобретения, следует понимать как обозначающий один, два, три, четыре или пять раз, в особенности один, два, три или четыре раза, больше в особенности один, два или три раза, еще более в особенности один или два раза.
Если форма множественного числа словесных соединений, соли и т.п. используется в данном описании, это следует понимать как также одно соединение, соль, изомер или тому подобное.
Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I) или (1а), где
К1 представляет собой группу, выбранную из С1-С6-алкила, С3-С7-циклоалкила- или 5- или 6членного гетероциклического кольца, включающего 1,2 или 3 гетероатома, означающих атом кислорода;
К2 представляет собой группу, выбранную из
К3, К4 представляют собой независимо друг от друга группу, выбранную из атома водорода, атома фтора, атома хлора или Ц-С3-алкила;
К5 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, циано, -С(О)К9, -С(О)ОК9, -§(О)2К9, -С(О)ЫК10КП, СюС6-алкила-;
К6, К7 представляют собой независимо друг от друга группу, выбранную из атома водорода, атома фтора, атома хлора;
К8 представляет собой группу, выбранную из:
а) С1-С10-алкильной группы, которая является необязательно замещенной с помощью одного, двух или трех заместителей, выбранных из группы, которая состоит из галогена, гидрокси, С2-С3-алкенила-,
- 8 023418
С2-С3-алкинила-, Сз-С7-циклоалкила-, от 4- до 10-членного гетероциклического кольца, включающего 1, 2 или 3 гетероатома, означающих атом кислорода, фенила, от 5- до 14-членной гетероарильной группы, которая содержит один, два или три гетероатома, которые могут быть одинаковыми или разными, выбранными из кислорода, азота или серы, где указанная С3-С7-циклоалкильная-, 4-10-членное гетероциклическое кольцо, фенильная или 5-14-членная гетероарильная группа является необязательно замещенной с помощью одного, двух или трех заместителей, одинаково или по-разному, выбранных из галогена, циано, гало- С1-С3-алкила-;
б) фенильной группы;
К9 представляет собой Ц-Сб-алкильную группу;
К10, К11 представляют собой независимо друг от друга группу, выбранную из водорода или С1-Сбалкила-;
или его соли.
В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I) или (1а), где
К1 представляет собой С1-Сб-алкильную- или С3-С7-циклоалкильную группу;
К2 представляет собой группу, выбранную из
К3, К4 представляют собой, независимо друг от друга, группу, выбранную из атома водорода, атома фтора, атома хлора, С1-С3-алкила-;
К5 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, циано, -С(О)К9, -С(О)ОК9, -С(О)ЫК10К11;
Кб, К7 представляют собой независимо друг от друга атом водорода или атом фтора;
К8 представляет собой группу, выбранную из:
а) С1-С10-алкильной группы, которая является необязательно замещенной с помощью одного, двух заместителей, выбранных из группы, которая состоит из гидрокси, С2-С3-алкенила, С2-С3-алкинила-, С3С7-циклоалкила, фенила, 5-14-членной гетероарильной группы, которая содержит один, два или три гетероатома, которые могут быть одинаковыми или разными, выбранными из кислорода, азота или серы, где указанная С3-С7-циклоалкильная-, фенильная или 5-14-членная гетероарильная группа является необязательно замещенной с помощью одного, двух или трех заместителей, одинаково или по-разному, выбранных из галогена, циано, гало-С1-С3-алкила;
К9 представляет собой С1-Сб-алкильную группу;
К10, К11 представляют собой, независимо друг от друга, группу, выбранную из водорода или С1-Сбалкила;
или их солям.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I) или (1а), где
К1 представляет собой С1-Сб-алкильную группу;
К2 представляет собой группу, выбранную из
к .
К3 представляет собой атом водорода;
К4 представляет собой атом водорода;
К5 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, цианогруппу или -С(О)МК10К11;
Кб, К7 представляют собой, независимо друг от друга, атом водорода или атом фтора;
К8 представляет собой группу, выбранную из:
а) С1-С10-алкильной группы, которая необязательно является замещенной с помощью одного заместителя, выбранного из группы, которая состоит из С2-С3-алкинила;
К10, К11 представляют собой, независимо друг от друга, атом водорода или С1-Сб-алкильную группу;
или их солям.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соедине- 9 023418 ниям общей формулы (1Ь)
К3
где К1 представляет собой С1-С6-алкильную группу;
К3 представляет собой атом водорода или фтора или хлора;
К4 представляет собой атом водорода или фтора;
К5 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, циано, -С(О)К9, -С(О)ОК9, -С(О)ЫК10К11;
К8 представляет собой группу, выбранную из:
а) С1-С10-алкильной группы, которая является необязательно замещенной с помощью одного, двух заместителей, выбранных из группы, которая состоит из С2-С3-алкенила, С2-С3-алкинила, фенила, от 5до 14-членного гетероарильной группы, которая содержит, один, два или три гетероатома, которые могут быть одинаковыми или разными, выбранными из кислотрода, азота или серы, где указанная фенильная или гетероарильная группа является необязательно замещенной с помощью одного, двух или трех заместителей, одинаково или по-разному, выбранных из галогена, циано, гало- С1-С3-алкила;
б) фенильной группы;
К9 представляет собой С1-С6-алкильную группу;
К10, К11 представляют собой независимо друг от друга группу, выбранную из водорода или С1-С6алкила;
или их солям.
Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I) или (1а), где
К1 представляет собой группу, выбранную из С1-С6-алкила-, С3-С7-циклоалкила- или 5- или 6членного гетероциклического кольца, включающего 1, 2 или 3 гетероатома, означающих атом кислорода;
К2 представляет собой группу, выбранную из
К3, К4 представляют собой независимо друг от друга группу, выбранную из атома водорода, атома фтора, атома хлора;
К5 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, циано, -С(О)К9, -С(О)ОК9, -§(О)2К9, -С(О)ЫК10К11, С1-С6-алкила-;
К6, К7 представляют собой, независимо друг от друга, группу, выбранную из атома водорода, атома фтора, атома хлора;
К8 представляет собой группу, выбранную из
а) С1-С10-алкильной группы, которая необязательно является замещенной с помощью одного заместителя, выбранного из группы, которая состоит из С3-С7-циклоалкила-, от 4- до 10-членного гетероциклического кольца, включающего 1,2 или 3 гетероатома, означающих атом кислорода, фенила, где указанная С3-С7циклоалкильная-, гетероциклильная- или фенильная группа является необязательно замещенной с помощью одного или двух заместителей, одинаково или по-разному, выбранных из галогена; б) фенильной группы;
К9 представляет собой С1-С6-алкильную группу;
К10, К11 представляют собой, независимо друг от друга, группу, выбранную из водорода или С1-С6-алкила-; или их солям.
- 10 023418
Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I) или (1а), где К1 представляет собой С1-С6-алкильную группу;
К2 представляет собой группу, выбранную из
К3, К4 представляют собой независимо друг от друга группу, выбранную из атома водорода, атома фтора, атома хлора;
К5 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, циано, -С(О)К9, -С(О)ОК9, -§(О)2К9, -С(О)ЫК10К11;
К6, К7 представляют собой, независимо друг от друга, группу, выбранную из атома водорода, атома фтора;
К8 представляет собой группу, выбранную из:
а) С1-С10-алкильной группы, которая необязательно является замещенной с помощью одного заместителя выбранного из группы, которая состоит из С3-С7-циклоалкила, фенила, где указанная С3-С7циклоалкильная или фенильная группа необязательно является замещенной с помощью одного атома галогена;
К9 представляет собой С1-С6-алкильную группу;
К10, К11 представляют собой независимо друг от друга группу, выбранную из водорода, С1-С6алкила;
или их солям.
Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I) или (1а), где
К1 представляет собой С1-С6-алкильную группу;
К2 представляет собой группу, выбранную из
К3, К4 представляют собой независимо друг от друга группу, выбранную из атома водорода, атома фтора, атома хлора;
К5 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, циано, -С(О)К9, -С(О)ОК9, -С(О)ЫК10К11;
К6, К7 представляют собой независимо друг от друга группу, выбранную из атома водорода, атома фтора;
К8 представляет собой группу, выбранную из:
а) С1-С10-алкильной группы, которая необязательно является замещенной с помощью одной фенильной группы, где указанная фенильная группа необязательно является замещенной с помощью одного атома галогена;
К9 представляет собой С1-С6-алкильную группу;
К10, К11 представляют собой независимо друг от друга группу, выбранную из водорода, С1-С6алкила;
или их солям.
Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I) или (1а), где
К1 представляет собой С1-С6-алкильную группу;
К2 представляет собой группу, выбранную из
К3, К4 представляют собой атом водорода;
К5 представляет собой группу, выбранную из атома водорода или -С(О)ИК10К11;
К6, К7 представляют собой независимо друг от друга атом водорода или атом фтора; К8 представляет собой С1-С10-алкильную группу;
- 11 023418
К10, К11 представляют собой независимо друг от друга атом водорода или Ц-Сб-алкильную группу; или их солям.
Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I) или (1а), где К1 представляет собой С1-Сб-алкильную группу;
К2 представляет собой группу, выбранную из
К3, К4 представляют собой атом водорода;
К5 представляет собой группу, выбранную из атома водорода или -С(О)ИК10К11;
Кб, К7 представляют собой независимо друг от друга атом водорода или атом фтора;
К8 представляет собой С1-С10-алкильную группу;
К10, К11 представляют собой независимо друг от друга группу, выбранную из водорода, С1-Сбалкила;
или их солям.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение касается соединений общей формулы (I) или (1а), где К1 представляет собой С1-Сб-алкил-,
К2 представляет собой группу, выбранную из
К3, К4 представляют собой атом водорода;
К5 представляет собой группу, выбранную из атома водорода или -С(О)ОК9;
Кб, К7 представляют собой независимо друг от друга группу, выбранную из атома водорода или атома фтора;
К8 представляет собой группу, выбранную из: а) С1-С10-алкильной группы или К9 представляет собой С1-Сб-алкильную группу; или их солям.
Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I) или (1а), где К1 представляет собой группу, выбранную из метила, этила, циклопропила, тетрагидро-2Нпиранила;
К2 представляет собой группу, выбранную из
К3, К4 представляют собой, независимо друг от друга, группу, выбранную из атома водорода, атома фтора, атома хлора или метила;
К5 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, циано, -С(О)К9, -С(О)ОК9, -§(О)2К9, -С(О)ЫК10К11 или С1-Сб-алкила-;
Кб, К7 представляют собой, независимо друг от друга, группу, выбранную из атома водорода, атома фтора, атома хлора;
К8 представляет собой группу, выбранную из:
- 12 023418
а) метильной, этилпропильной или бутильной группы, причем группа является необязательно замещенной с помощью одного, двух или трех заместителей, выбранных из группы, которая состоит из галогена , гидрокси, этенила, пропенила, этинила, пропинила, циклопентила, циклогексила, тетрагидро2Н-пиранила, фенила, пиридинила, тиазолила, оксазолила, где указанная фенильная или пиридинильная группа является необязательно замещенной с помощью одного, двух или трех заместителей, одинаково или по-разному, выбранных из атома фтора или хлора, циано, или трифторметила;
б) (2Н2)метильной группы, замещенной с помощью (2Н5)фенильной группы;
в) фенильной группы; или их солям.
Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I) или (1а), где
К1 представляет собой группу, выбранную из метила, тетрагидро-2Н-пиранила;
К2 представляет собой группу, выбранную из
К3, К4 представляют собой, независимо друг от друга, группу, выбранную из атома водорода, атома фтора, атома хлора;
К5 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, циано, -С(О)К9, -С(О)ОК9, -8(О)2К9, -С(О)\КН. метила;
Кб, К7 представляют собой независимо друг от друга группу, выбранную из атома водорода, атома фтора, атома хлора;
К8 представляет собой группу, выбранную из:
а) метильной группы, которая необязательно является замещенной с помощью одного заместителя, выбранного из группы, которая состоит из циклогексила, тетрагидро-2Н-пиранила, фенила, где указанная фенильная группа необязательно является замещенной с помощью одного или двух заместителей, одинаково или по-разному, выбранных из атома фтора или атома хлора;
б) (2Н2)метильной группы, замещенной с помощью (2Н5)фенильной группы;
в) этильной группы, причем группа необязательно является замещенной с помощью одного заместителя, выбранного из группы, которая состоит из тетрагидро-2Н-пиранила, циклопентила;
г) фенильной группы;
К9 представляет собой метильную или этильную группу;
К10, К11 представляют собой независимо друг от друга группу, выбранную из водорода, метила; или их солям.
Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I) или (1а), где
К1 представляет собой метильную или этильную или циклопропильную группу;
К2 представляет собой группу, выбранную из
К3 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, атома фтора, атома хлора или метила; К4 представляет собой группу, выбранную из атома водорода или атома фтора;
К5 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, циано, -С(О)К9, -С(О)ОК9,
-С(О)ЫК10К11;
Кб, К7 представляют собой независимо друг от друга группу, выбранную из атома водорода или атома фтора;
- 13 023418
К8 представляет собой группу, выбранную из метила, этила, проп-2-ен-1-ила, 2-метилпроп-2-ен-1 ила, 2-(гидроксиметил)проп-2-ен-1-ила, (22)-бут-2-ен-1-ила, проп-2-ин-1-ила, бут-2-ин-1-ила, циклогексилметила, бензила, 3-цианобензила, 3-фторбензила, 3-хлорбензила, 4-фторбензила, 4-хлорбензила, 3фтор-5-(трифторметил)бензила, 3-хлор-5-фторбензила, пиридин-4-ила, 2-фторпиридин-4-ила, 2,3,5трифторбензила, 3,4,5-трифторбензила;
К9 представляет собой метильную или этильную группу;
К10, К11 представляют собой независимо друг от друга группу, выбранную из водорода, С1-С6алкила;
или их солям.
Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I) или (1а), где
К1 представляет собой группу, выбранную из метила;
К2 представляет собой группу, выбранную из
К4 представляет собой атом водорода;
К5 представляет собой атом водорода, циано группу или -С(О)МК10К11;
К6, К7 представляют собой, независимо друг от друга, атом водорода или атом фтора;
К8 представляет собой группу, выбранную из:
а) метильной группы, которая необязательно является замещенной с помощью одного заместителя, выбранного из группы, которая состоит из этинила, пропинила;
б) этильной группы;
К10 представляет собой атом водорода;
К11 представляет собой метильную группу; или их солям.
Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I) или (1а), где К1 представляет собой метильную группу;
К2 представляет собой группу, выбранную из
К3, К4 представляют собой, независимо друг от друга, атом водорода, фтора или атом хлора;
К5 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, циано, -С(О)К9, -С(О)ОК9, -§(О)2К9, -С(О)МК10К1!;
К6, К7 представляют собой, независимо друг от друга, группу, выбранную из атома водорода, атома фтора;
К8 представляет собой группу, выбранную из:
а) метильной группы, которая необязательно является замещенной с помощью одного заместителя, выбранного из группы, которая состоит из циклогексила и фенила, где указанная фенильная группа является необязательно замещенной с помощью одного атома фтора;
К9 представляет собой метильную или этильную группу;
К10, К11 представляют собой независимо друг от друга группу, выбранную из водорода или метила; или их солям.
Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I) или (1а), где
К1 представляет собой метильную группу;
К2 представляет собой группу, выбранную из
- 14 023418
К3, К4 представляют собой, независимо друг от друга, атом водорода, фтора или атом хлора;
К5 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, циано, -С(О)К9, -С(О)ОК9, -С(О)ЫК10К11;
Кб, К7 представляют собой, независимо друг от друга, группу, выбранную из атома водорода, атома фтора;
К8 представляет собой группу, выбранную из:
а) метильной группы, которая необязательно является замещенной с помощью одной фенильной группы, где указанная фенильная группа необязательно является замещенной с помощью одного атома фтора;
К9 представляет собой метильную или этильную группу;
К10, К11 представляют собой, независимо друг от друга, группу, выбранную из водорода или метила; или их солям.
Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I) или (1а), где
К1 представляет собой метильную группу;
К2 представляет собой группу, выбранную из
К3, К4 каждый представляет собой атом водорода;
К5 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, -С(О)МК10К11;
Кб, К7 представляют собой независимо друг от друга атом водорода или атом фтора;
К8 представляет собой метильную группу;
К10, К11 представляют собой независимо друг от друга группу, выбранную из водорода, метила; или их солям.
Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I) или (Ш), где
К1 представляет собой метильную группу;
К2 представляет собой группу, выбранную из
К3, К4 представляют собой атом водорода;
К5 представляет собой атом водорода или группу -С(О)МК10К11;
Кб, К7 представляют собой независимо друг от друга атом водорода или атом фтора;
К8 представляет собой метильную группу;
К10, К11 представляют собой, независимо друг от друга, атом водорода или метильную группу; или их солям.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение касается соединений общей формулы (I) или (Ш), где
К1 представляет собой метил,
К2 представляет собой группу, выбранную из
К3, К4 представляют собой атом водорода;
К5 представляет собой группу, выбранную из атома водорода или -С(О)ОК9;
Кб, К7 представляют собой, независимо друг от друга, группу, выбранную из атома водорода или атома фтора;
К8 представляет собой группу, выбранную из метила или бензила;
К9 представляет собой этил; или их солям.
- 15 023418
В другом варианте осуществления настоящее изобретение касается соединений общей формулы (I) или (Ш), где К1 представляет собой метил;
К2 представляет собой группу, выбранную из
К5 представляет собой группу, выбранную из атома водорода или циано;
К6, К7 представляют собой независимо друг от друга группу, выбранную из атома водорода или атома фтора;
К8 представляет собой группу, выбранную из метила или бензила; или их солям.
Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (Ш)
гд1е
К1 представляет собой метильную группу;
К2 представляет собой группу, выбранную из 2-метоксифенила, 4-фтор-2-метоксифенила, 5-фтор-2метоксифенила, 2-(бензилокси)-4-фторфенила, 4,5-дифтор-2-метоксифенила, 4-хлор-2-метоксифенила, 2[(4-фторбензил)окси]фенила, 2-(циклогексилметокси)-4-фторфенила, 4-фтор-2-[(4-фторбензил)окси]фенила; 2-[(3,4-дихлорбензил)окси] фенила, 2-(1 -циклопентилэтокси)-4-фторфенила-, 3 -хлор-2-метоксифенила, 2-феноксифенила;
К3 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, атома фтора, атома хлора;
К4 представляет собой группу, выбранную из атома водорода или атома хлора;
К5 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, -С(О)К9, -С(О)ОК9, метила;
К9 представляет собой метил или этил; или их солям.
Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (Ш)
гд1е
К1 представляет собой метильную группу;
К2 представляет собой группу, выбранную из 2-метоксифенила, 4-фтор-2-метоксифенила, 5-фтор-2метоксифенила, 2-(бензилокси)-4-фторфенила, 4,5-дифтор-2-метоксифенила, 4-хлор-2-метоксифенила, 2[(4-фторбензил)окси]фенила, 2-(циклогексилметокси)-4-фторфенила, 4-фтор-2-[(4-фторбензил)окси]фенила; 2-[(3,4-дихлорбензил)окси] фенила, 2-(1 -циклопентилэтокси)-4-фторфенила;
К3 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, атома фтора, атома хлора;
К4 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, атома хлора;
К5 представляет собой атом водорода; или их солям.
Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (Ш)
- 16 023418
гд1е
К1 представляет собой метильную группу;
К2 представляет собой группу, выбранную из 2-метоксифенила, 4-фтор-2-метоксифенила, 2(бензил)окси-4-фторфенила, 4,5-дифтор-2-метоксифенила, 2-[(4-фторбензил)окси]фенила, 2-(циклогексилметокси)-4-фторфенила-, 4-фтор-2-[(4-фторбензил)окси]фенила;
К3 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, атома фтора, атома хлора;
К4 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, атома хлора;
К5 представляет собой группу, выбранную из атома водорода; или их солям.
Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (1а)
гд1е
К1 представляет собой группу, выбранную из метила;
К2 представляет собой группу, выбранную из 4-фтор-2-метоксифенила, 2-(бензилокси)-4фторфенила, 4,5-дифтор-2-метоксифенила, 2-[(4-фторбензил)окси]фенила, 4-фтор-2-[(4-фторбензил)окси]фенила;
К3 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, атома фтора, атома хлора;
К4 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, атома хлора;
К5 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, -С(О)К9, -С(О)ОК9;
К9 представляет собой метил или этил; или их солям, сольватам или солям сольватов.
Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (1а)
где
К1 представляет собой группу, выбранную из метила;
К2 представляет собой группу, выбранную из 4-фтор-2-метоксифенила, 5-фтор-2-метоксифенила,
4,5-дифтор-2-метоксифенила;
К3, К4 представляют собой, независимо друг от друга, атом водорода;
К5 представляет собой атом водорода; или их солям.
Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (1а)
гд1е
К1 представляет собой группу, выбранную из метила;
К2 представляет собой группу, выбранную из 4-фтор-2-метоксифенила, 4,5-дифтор-2метоксифенила;
- 17 023418
К3, К4 представляют собой независимо друг от друга атом водорода;
К5 представляет собой атом водорода; или их солям.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (ГЬ)
гд1е
К1 представляет собой метильную группу;
К3 представляет собой группу, выбранную из атома водорода или атома фтора или атома хлора;
К4 представляет собой группу, выбранную из атома водорода или атома фтора;
К5 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, циано, С(О)СН3, -С(О)ОСН2СН3; -С(О)МНСН3;
К8 представляет собой группу, выбранную из метила, этила, проп-2-ен-1-ила, 2-метилпроп-2-ен-1ила, (22)-бут-2-ен-1-ила, проп-2-ин-1-ила, бут-2-ин-1-ила, 2-(гидроксиметил)проп-2-ен-1-ила, фенила, бензила, 3-цианобензила, 3-фторбензила, 3-хлорбензила, 4-фторбензила, 4-хлорбензила, 3-фтор-5(трифторметил)бензила, 3-хлор-5-фторбензила, пиридин-4-ила, 2-фторпиридин-4-ила, 2,3,5трифторбензила, 3,4,5-трифторбензила;
или их солям.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I) или (Ш) или (ТЬ), где К1 представляет собой С1-С3-алкильную, С3-С5-циклоалкильную или 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, включающее 1,2 или 3 гетероатома, означающих атом кислорода.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I) или (Ш) или (Ю), где К1 представляет собой С1-С3-алкильную- или 5-или 6-членное гетероциклическое кольцо, включающее 1,2 или 3 гетероатома, означающих атом кислорода.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I) или (Ш) или (Ю), где К1 представляет собой С1-С3-алкильную группу.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I) или (Ш) или (Ю), где К1 представляет собой метильную группу.
В предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I) или (Ш) или (Ю), где К1 представляет собой метильную группу.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I) или (Ш) или (Ю), где К1 представляет собой С3-С6-циклоалкильную группу, предпочтительно циклопропильную группу.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I) или (Ш), где К2 представляет собой
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I) или (Ш), где К2 представляет собой
В предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I) или (Ш), где К2 представляет собой
- 18 023418
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям фор-
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I) или (Та), где К2 представляет собой группу, выбранную из 2-метоксифенила, 4-фтор-2-метоксифенила, 5-фтор-2метоксифенила, 2-(бензилокси)-4-фторфенила, 4,5-дифтор-2-метоксифенила, 4-хлор-2-метоксифенила, 2[(4-фторбензил)окси]фенила, 2-(циклогексилметокси)-4-фторфенила, 4-фтор-2-[(4-фторбензил)окси]фенила, 2-[(3,4-дихлорбензил)окси]фенила-, 2-(1-циклопентилэтокси)-4-фторфенила, 3-хлор-2-метоксифенила, 2-феноксифенила.
В предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I) или (1а), где К2 представляет собой группу, выбранную из 4-фтор-2-метоксифенила, 4-фтор-2-[(4фторбензил)окси]фенила; 4-фтор-2-[(2-фторпиридин-4-ил)метокси]фенила, 2-(бут-2-ин-1-илокси)-4фторфенила, 4-фтор-2-(проп-2-ин-1-илокси)фенила.
В другом, особенно предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I) или (1а), где К2 представляет собой группу, выбранную из 4-фтор-2-метоксифенила, 4фтор-2-[(4-фторбензил)окси]фенила; 4-фтор-2-[(2-фторпиридин-4-ил)метокси]фенила, 4-фтор-2-(проп-2ин-1-илокси)фенила.
В другом, особенно предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I) или (1а), где К2 представляет собой группу, выбранную из 4-фтор-2-метоксифенила.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I) или (Ш) или (Щ), где К3 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, атома фтора, атома хлора, циано, С1-С2-алкила.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I) или (Ш) или (Щ), где К3 представляет собой атом водорода или атом фтора или атом хлора.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I) или (Ш) или (Щ), где К3 представляет собой атом водорода или атом фтора.
В предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I) или (Ш) или (Щ), где К3 представляет собой атом водорода.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I) или (Ш) или (Щ), где К3 представляет собой атом фтора.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I) или (Ш), где К3 представляет собой атом фтора и где К3 в мета положении Ν-фенильного заместителя в 2-положении 1, 3, 5- триазинового ядра.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I) или (Ш), где К3 представляет собой атом фтора и где К3 в мета положении Ν-фенильного заместителя и 2-положении
1.3.5- триазинового ядра, и где К4 представляет собой атом водорода.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К3 представляет собой атом фтора и где К3 находится в пара положении Ν-фенильного заместителя в положении
1.3.5- триазинового ядра.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где К3 представляет собой атом фтора и где К3 находится в пара положении Ν-фенильного заместителя в 2положении 1,3,5-триазинового ядра, и где К4 представляет собой атом водорода.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I) или (Ш) или (Щ), где К4 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, атома фтора, атома хлора, циано, Ц-С2-алкила.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I) или (Ш) или (Щ), где К4 представляет собой группу, выбранную из водорода, фтора или атома хлора.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I) или (Ш) или (Щ), где К4 представляет собой группу, выбранную из атома водорода или атома фтора.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I) или (Ш) или (Щ), где К4 представляет собой атом водорода.
- 19 023418
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I) или (Ш) или (Щ), где К4 представляет собой атом хлора.
В предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (Ш) или (ГО), где К3 представляет собой атом фтора и К4 представляет собой атом водорода.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (Ш) или (ГЬ), где К3 представляет собой атом водорода и К4 представляет собой атом фтора.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (Ш) или (ГО), где К3 представляет собой атом водорода и К4 представляет собой атом водорода.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I) или (Ш) или (Щ), где К5 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, циано, -С(О)К9, -С(О)ОК9, -8(О)2К9, -С(О)\КК. метила.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I) или (Ш) или (Щ), где К5 представляет собой группу, выбранную из циано, -С(О)К9, -С(О)ОК9, -8(О)2К9, -С(О)МК10К11, метила.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I) или (Ш) или (Щ), где К5 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, циано, -С(О)ОК9, С(О)ЫК10К11.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I) или () или (Щ), где К5 представляет собой группу, выбранную из циано, -С(О)ОК9, С(О)МК10К11.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I) или (Ш) или (Щ), где К5 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, циано или -С(О)ОК9
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I) или (Ш) или (!Ь), где К5 представляет собой группу, выбранную из циано или -С(О)ОК9.
В предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I) или (Ш) или (ГО), где К5 представляет собой группу, выбранную из атома водорода или циано группы.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I) или (Ш) или (Щ), где К5 представляет собой группу, выбранную из циано, -8(О)2К9, -С(О)ЫК10К11.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I) или (Ш) или (Щ), где К5 представляет собой группу, выбранную из атома водорода или -С(О)ОК9.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I) или (Ш) или (Щ), где К5 представляет собой атом водорода.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I) или (Ш) или (Щ), где К5 представляет собой -С(О)ОК9.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I) или (Ш) или (Щ), где К5 представляет собой -С(О)ЫК10К11.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I) или (Ш) или (Щ), где К5 представляет собой -8(О)2К9.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I) или (Ш) или (]Ъ), где К5 представляет собой цианогруппу.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I) или (Ш) или (ГО), где К5 представляет собой атом водорода.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I) или (Ш), где Кб представляет собой группу, выбранную из атома водорода или атома фтора.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I) или (Ш), где Кб представляет собой атом водорода.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I) или (Ш), где Кб находится в пара положении фенильного заместителя в 4-положении 1,3,5триазинового ядра и представляет собой атом фтора.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I) или (Ш), где
Кб находится в пара положении фенильного заместителя в 4-положении 1,3,5- триазинового ядра и представляет собой атом фтора;
К7 представляет собой атом водорода.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I) или (Ш), где К7 представляет собой группу, выбранную из атома водорода или атома фтора.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I) или (Ш), где К7 представляет собой атом фтора.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I) или (Ш), где К7 представляет собой атом хлора.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I) или (Ш), где К7 представляет собой атом водорода.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I) или (Ш), где Кб находится в пара-положении фенильного заместителя в 4-положении 1,3,5-триазинового ядра и Кб
- 20 023418 представляет собой атом фтора и где К7 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, атома фтора, атома хлора.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I) или (1а), где К6 находится в пара-положении фенильного заместителя в 4-положении 1,3,5-триазинового ядра и К6 представляет собой атом фтора и где К7 представляет собой группу, выбранную из атома водорода или атома фтора.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I) или (1а), где К6 находится в пара-положении фенильного заместителя в 4-положении 1, 3, 5- триазинового ядра и К6 представляет собой атом фтора и где К7 представляет собой атом водорода.
В предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I) или ^а), где К6 находится в пара положении фенильного заместителя в 4-положении 1,3,5-триазинового ядра и К6 представляет собой атом фтора и где К7 представляет собой атом водорода.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I) или () или (ГЬ), где К8 представляет собой С1-С2-алкильную группу, которая необязательно является замещенной с помощью одного заместителя, выбранного из группы, которая состоит из С3-С7циклоалкила-, от 4 до 10членного гетероциклила, включающего один, два или три гетероатомов, означающих атом кислорода-, фенила, где указанная С3-С7-циклоалкильная, гетероциклильная или фенильная группа является необязательно замещенной посредством одного или двух заместителей, одинаково или по-разному, выбранных из галогена.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I) или ^а) или (Ю), где К8 представляет собой метильную группу, которая необязательно является замещенной с помощью одного заместителя, выбранного из группы, которая состоит из фенила, где указанная фенильная группа является необязательно замещенной посредством одного или двух заместителей, одинаково или по-разному, выбранных из атома фтора или хлора.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I) или ^а) или (Ю), где К8 представляет собой метильную группу, которая необязательно является замещенной с помощью одного заместителя, выбранного из группы, которая состоит из от 5 до 14-членного гетероарила, который содержит один, два или три гетероатома, которые могут быть одинаковыми или разными, выбранными из кислорода, азота или серы, где указанная гетероарильная группа является необязательно замещенной посредством одного или двух заместителей, одинаково или по-разному, выбранных из атома фтора или хлора.
В предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I) или ^а) или (Ю), где К8 представляет собой метильную группу.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I) или ^а) или (Ю), где К8 представляет собой группу, выбранную из -СН2-СН2СР3, -СН2СН2СР2СР3.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I) или ^а) или (Ю), где К8 представляет собой метильную или (2Н3)метильную группу.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I) или ^а) или (Ю), где К8 представляет собой группу, выбранную из метила, этил, проп-2-ен-1-ила, 2-метилпроп-2-ен-1ила-, 2-(гидроксиметил)проп-2-ен-1-ила-, (22)-бут-2-ен-1-ила-, проп-2-ин-1-ила-, бут-2-ин-1-ила, циклогексилметила, бензила, 3-цианобензила, 4-цианобензила, 3-фторбензила, 3-хлорбензила, 4-фторбензила, 4-хлорбензила, 3-фтор-5-(трифторметил)бензила, 3-хлор-5-фторбензила, пиридин-4-ила, 2-фторпиридин4- ила, 2,3,5-трифторбензила, 3,4,5-трифторбензила.
В предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I) или ^а) или (Ю), где К8 представляет собой группу, выбранную из метила, этила, проп-2-ен-1-ила-, 2метилпроп-2-ен-1-ила, 2-(гидроксиметил)проп-2-ен-1-ила, (22)-бут-2-ен-1-ил-, проп-2-ин-1-ила, бут-2ин-1-ила, фенила, 3-цианобензила, 3-фторбензила, 3-хлорбензила, 4-фторбензила, 4-хлорбензила, 3-фтор5- (трифторметил)бензила, 3-хлор-5-фторбензила, пиридин-4-ила, 2-фторпиридин-4-ила, 2,3,5трифторбензила, 3,4,5-трифторбензила.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I) или ^а) или (Ю), где К8 представляет собой группу, выбранную из С1-С3-алкила или бензила.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I) или ^а) или (Ю), где К8 представляет собой группу, выбранную из метила или бензила.
В предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I) или ^а) или (Ю), где К8 представляет собой метил.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I) или ^а) или (Ю), где К8 представляет собой бензил.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I) или ^а) или (Ю), где К9 представляет собой метильную группу.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I) или ^а) или (Ю), где К10 представляет собой атом водорода.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I) или ^а) или
- 21 023418 (1Ь), где К11 представляет собой группу, выбранную из атома водорода или С1-С6-алкила-.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I) или (Та) или (1Ь), где К11 представляет собой метил.
Следует понимать, что настоящее изобретение относится к любому под-сочетанию в любом из вариантов осуществления настоящего изобретения соединений формулы (I) или (1а) или (1Ь), см. выше.
Более особенно, тем не менее, настоящее изобретение охватывает соединения формулы (I) или (1а) или (1Ь), которые раскрыты в разделе примеров данного текста, ниже.
Очень особенно предпочтительными являются комбинации двух или более из вышеуказанных предпочтительных диапазонов.
В частности, более предпочтительно субъекты настоящего изобретения являются соединениями, выбранными из следующего перечня:
(рац)-этил [(3- {[4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2ил]амино}бензил)(метил)оксидо-Х6-сульфанилиден]карбамат, (рац)-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-М-{3-[(8метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5-триазин-2-амин,
4-(4-фтор-2-метокеифенил)-М-{3-[(8-метилсульфонимидоил)метил]фенил}1,3,5-триазин-2-амин; энантиомер 1,
- 22 023418
4-(4-фтор-2-метоксифенил)-М-{3-[(3-метилсульфонимидоил)метил]фенил}1,3,5-триазин-2-амин; энантиомер 2, (рац)-этил {[3-( {4-[2-(бензилокси)-4-фторфенил]-1,3,5-триазин-2ил}амино)бензил](метил)оксидо-Х6-сульфанилиден}карбамат, (рац)-4-[2-(бензилокси)-4-фторфенил]-М-{3-[(3метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5-триазин-2-амин,
4-[2-(бензилокси)-4-фторфенил]-М-{3-[(8метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5-триазин-2-амин; энантиомер 1,
4-[2-(бензи локси)-4-фторфени л] -Ν-{3-[(8метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5-триазин-2-амин; энантиомер 2, (рац)-этил [(3-{ [4-(4,5-дифтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2ил]амино}бензил)(метил)оксидо-Х6-сульфанилиден]карбамат, (рац)- 4-(4,5-дифтор-2-метоксифенил)-М-{3-[(8метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5-зфиазин-2-амин, (рац)-этил [(3-{[4-(4-хлор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2ил]амино}бензил)(метил)оксидоА6-сульфанилиден]карбамат, (рац) 4-(4-хлор-2-метоксифенил)-М-{3-[(8метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3(5-триазин-2-амин,
4-(4-хлор-2-метокеифенил)-М-{3-[(й-мети;1сульфонимидоил)метил]фенил)1,3,5-триазин-2-амин; энантиомер 1,
4-(4-хлор-2-метоксифенил)-М-{3-[(3-метилсульфонимидоил)метил]фенил}1,3,5-триазин-2-амин; энантиомер 2, (рац)-1-[(3-{[4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2ил]амино}бензил)(метил)оксидо-Х6-сульфанилиден]-3-метилмочевина, [(3- {[4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2ил]амино}бензил)(метил)оксидо-Х6-сульфанилиден]-3-метилмочевина; энантиомер 1,
1-[(3-{[4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2ил]амино}бензил)(метил)оксидоА6-сульфанилиден]-3-метилмочевина; энантиомер 2, (рац)-этил [(3- {[4-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-4-ил)-1,3,5-триазин-2ил]амино}бензил)(метил)оксидо-16-сульфанилиден]карбамат,
- 23 023418 (рац)-4-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-4-ил)-М-{3-[{8метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3(5-триазин-2-амин, (рац)-этил [(3-{[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2ил]амино}бензил)(метил)оксидо-Х6-сульфанилиден]карбамат, (рац)-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-М-{3-[(8метилсульфонимидоил)метил] фенил }-1,3,5-триазин-2-амин,
4-(5-фтор-2-метоксифенил)-Т4-{3-[(8-метилсульфонимидоил)метил]фенил}
1,3,5-триазин-2-амин; энантиомер 1,
4-(5-фтор-2-метоксифенил)-Я-{3-[(8-метилсульфонимидоил)метил]фенил}
1.3.5- триазин-2-амин; энантиомер 2, (рац)-К-[(3-{[4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2ил]амино}бензил)(метил)оксидо-Х6-сульфанилиден]ацетамид, (рац)-этил [(3-{[4-(2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2ил]амино}бензил)(метил)оксидо-16-сульфанилиден]карбамат, (рац)-4-(2-метоксифенил)-М-{3-[(8-метилсульфонимидоил)метил]фенил}1.3.5- триазин-2-амин,
4-(2-метоксифенил)-М- {3 -[(3-метилсульфонимидоил)метил]фенил} -1,3,5триазин-2-амин; энантиомер 1,
4-(2-метоксифенил)-]Ч-{3-[(8-метилсульфонимидоил)метил]фенил )-1,3,5триазин-2-амин; энантиомер 2, (рац)-этил [<3-{[4-(3,4-дигидро-2Н-хромен-8-ил)-1,3,5-триазин-2ил]амино)бензил)(метил)оксидо-Х6-сульфанилиден]карбамат, (рац)-4-(3,4-дигидро-2Н-хромен-8-ил)-14-{3-[(8метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5-триазин-2-амин,
4-(3,4-дигидро-2Н-хромен-8-ил)-М-{3-[(8метилсульфонимидоил)метил]фенил )-1,3,5-триазин-2-амин; энантиомер 1,
4-(3,4-дигидро-2Н-хромен-8-ил)-М-{3-[(8метилсульфонимидоил)метил]фенил)-1,3,5-триазин-2-амин; энантиомер 2, (рац)-этил [(3-{[4-(2,3-дигидро-1-бензофуран-7-ил)-1,3,5-триазин-2ил]амино}бензил)(метил)оксидо-Х6-сульфанилиден]карбамат, (рац)-4-(2,3-дигидро-1-бензофуран-7-ил)-М-{3-[(8метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5-триазин-2-амин,
- 24 023418
4-(2,3-дигидро-1-бензофуран-7-ил)-М-{3-[(3метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5-триазии-2-амин; энантиомер 1,
4-(2,3-дигидро-1-бензофуран-7-ил)-М-{3-[(8метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5-триазин-2-амин; энантиомер 2, (рац)-этил [(3- {[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-1,3,5-триазин-2ил]амино}бензил)(метил)оксидо-Х6-сульфанилиден]карбамат, (рац)-4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-14-{3-[(8метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5-триазин-2-амин,
4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-М-{3-[{8метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5-триазин-2-амин; энантиомер 1,
4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-Ц-{3-[(8метилсульфонимидоил)метил]феиил}-1,3)5-триазин-2-амин; энантиомер 2, (ρ3ΐί)-Ν-{3-[(Ν,8-диметилсульфонимидоил )метил]фенил}-4-(4-фтор-2метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-амин, (рац)-этил [{3-[(4-{2-[(4-фторбензил)окси]фенил}-1,3,5-триазин-2ил)амино]бензил}(метил)оксидо-Х6-сульфанилиден]карбамат, (рац)-4-{2-[(4-фторбензил)окси]феннл}-14-{3-[(8метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5-триазин-2-амин, (рац)-Т4-[(3- {[4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2ил]амино}бензил)(метил)оксидо-Х6-сульфанилиден]метансульфонамид, (рац)-этил [(3-{[4-(3-хлор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2ил]амино}бензил)(метил)оксидо-Х6-сульфанилиден]карбамат, (рац)-этил {[3-({4-[5-фтор-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметокси)фенил]-1,3,5 триазин-2-ил}амино)бензил](метил)оксидоД6-сульфанилиден} карбамат, (рац)-этил [метил(оксидо)(3-{[4-(2-феноксифенил)-1,3,5-триазин-2ил]амино}бензил)-Х6-сульфанилиден]карбамат, (рац)- [(3- {[4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2ил]амино}бензил)(метил)оксидо-А,6-сульфанилиден]цианамид, [(3-{[4-(4-фтор-2-метоксифенил )-1,3,5-триазин-2ил]амино}бензил)(метил)оксидо-Х6-сульфанилиден]цианамид; энантиомер 1, [(3- {[4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2ил]амино}бензил)(метил)оксидо-Х6-сульфанилиден]цианамид; энантиомер 2,
- 25 023418 (рац)-этил [(3-фтор-5-{[4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2ил]амино}бензил)(метил)оксидо-Х6-сульфанилиден]карбамат, (рац)-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-Ы-{3-фтор-5-[(8метилсульфонимидоил)метил]феиил}-1,3,5-триазин-2-амин,
4-(4-фтор-2-метоксифенил)-Ы-{3-фтор-5-[(8метилсулъфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5-триазин-2-амин, энантиомер 1,
4-(4-фтор-2-метоксифенил)-]Ч-{3-фтор-5-[(3метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5-триазин-2-амин, энантиомер 2, (рац)-4- [2-(циклогексилметокси)-4-фторфенил]-М- {3 -[(3метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5-триазин-2-амин, (рац)-4- {4-фтор-2-[(4-фторбензил)окси]фенил }-Ν- {3-[(8метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5-триазин-2-амин, (рац)-4-{4-фтор-2-[2-{тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этокси]фенил}-М-{3-[(8 метилсульфонимидоил)-метил]фенил}-1,3,5-триазин-2-амин, (рац)-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-М-(3-{[3-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)сульфонимидоил] метил }-фенил)-1,3,5-триазин-2-амин, (рац)-Ц-{4-хлор-3-[(8-метилсульфонимидоил)метил]фенил}-4-{4-фтор-2метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-амин, (рац)-этил [{3-[(4-{2-[(3,4-дихлорбензил)окси]фенил}-1,3,5-триазин-2ил)амино]бензил}(метил)оксидо-16-сульфанилиден]карбамат, (рац)-4-{2-[(3,4-дихлорбензил)окси]фенил}-Ц-{3-[(8метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5-триазин-2-амин, (рац)-4-(4-фтор-2-{[(2Н5)фенил(2Н2)метил]окси}фенил)-М-{3-[(3метилсульфонимидоил)метил]-фенил}-1,3,5-триазин-2-амин,
4-[2-(1-циклопентилэтокси)-4-фторфенил]-Ы-{3-[(3метилсульфонимидоил)метил]фенил}-],3,5-триазин-2-амин, (рац)-Ц-{3-хлор-5-[(8-метилсульфонимидоил)метил]фенил}-4-(4-фтор-2метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-амин, (рац)-4-[4-фтор-2-(3,3,3-трифторпропокси)фенил]-М-{3-[(5метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5-триазин-2-амин, (рац)-4-[4-фтор-2-(пиридин-3-илметокси)фенил]-М-{3-[(3метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5-триазин-2-амин,
- 26 023418 (рац)-4-[4-фтор-2-(пиридин-2-илметокси)фенил]-М-{3-[(8метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5-триазин-2-амин, (рац)-4-[4-фтор-2-(пиридин-4-илметокси)фенил]-М-{3-[(8метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5-триазин-2-амин,
4- {4-φτορ-2-[ 1 -(4-фторфенил)этокси]фенил} -Ν- {3-[(8метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5-триазин-2-амин, смесь 4 стереоизомеров, (рац)-[(3 -фтор-5 - {[4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2ил]амино}бензил)(метил-Х6-сульфанилиден]цианамид, [(3-фтор-5-{[4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2ил]амино}бензил)(метил-Х6-сульфанилиден]цианамид; энантиомер 1, [(3-фтор-5-{[4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2ил]амино}бензил)(метил-Х6-сульфанилиден]цианамид; энантиомер 2, (рац)-4-[2-(бут-2-ин-1 -илокси)-4-фторфенил]-Ы- {3-[(8метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5-триазин-2-амин,
4-[2-(бут-2-ин-1-илокси)-4-фторфенил]-М-{3-[{8метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5-триазин-2-амин; энантиомер 1,
4-[2-(бут-2-ин-1 -илокси)-4-фторфенил]-Ы- {3-[(8метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5-триазин-2-амин; энантиомер 2, (рац)-4-[2-(2-циклопропилэтокси)-4-фторфенил]-М-{3-[(8метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5-триазин-2-амин} (рац)-4-[4-фтор-2-(проп-2-ин-1-илокси)фенил]-М-{3-[(8метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3(5-триазин-2-амин,
4-[4-фтор-2-(проп-2-ин-1-илокси)фенил]-М-{3-[(8метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5-триазин-2-амин; энантиомер 1,
4-[4-фтор-2-(проп-2-ин-1-илокси)фенил]-М-{3-[(8метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5-триазин-2-амин; энантиомер 2, (рац)-4-{2-[(3,4-дифторбензил)окси]-4-фторфенил}-К-{3-[(8метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5-триазйн-2-амин, (рац)-4-[4-фтор-2-(1,3 -тиазол-5-илметокси)фенил]-М-{3-[(8метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5-триазин-2-амин, (рац)-4- {4-фтор-2-[(2-фторпиридин-4-ил)метокси]фенил} -Ν- {3-[(8метилсульфонимидоил)метил]-фенил}-1,3,5-триазин-2-амин,
- 27 023418
4-{4-фтор-2-[(2-фторпиридин-4-ил)метокси]фенил}-Т4-{3-[(3метилсульфонимидоил)метил]фенил} -1,3,5-триазин-2-амин; энантиомер 1,
4-{4-фтор-2-[(2-фторпиридин-4-ил)метокси]фенил}-М-{3-[(3метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5-триазин-2-амин; энантиомер 2, (рац)-4-[4-фтор-2-(проп-2-ен-1-илокси)фенил]-М-{3-[(3метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3!5-триазин-2-амин, (рац)-4-(4-фтор-2-{[4-(трифторметил)бензил]окси}фенил)-Ы-{3-[(8метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5-триазин-2-амин, (рац)-4- {2-[(4-хлорбензил)окси]-4-фторфенил} -Ν- {3-[(8метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5-триазин-2-амин, (рац)-4-(2-этокси-4-фторфенил)-М-{3-[(3метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5-триазин-2-амин, (рац)-4-(4-фтор-2-{[3-фтор-5-(трифторметил)бензил]окси}фенил)-1Ч-{3-[(8метилсульфонимидоил)-метил]фенил}-1,3,5-триазин-2-амин, (рац)-4-{4-фтор-2-[(3-фторбензил)окси]фенил}-М-{3-[(8метилсульфонимидоил)метил]фенил} -1,3,5-триазин-2-амин, (рац)-4-(4-фтор-2-пропоксифенил)-М-{3-[(8метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5-триазин-2-амин, (рац)-4-{2-[(3-хлорбензил)окси]-4-фторфенил}-М-{3-[(3метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5-триазин-2-амин, (рац)-4-[4-фтор-2-(1,2-оксазол-3-илметокси)фенил]-М-{3-[(8метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5-триазин-2-амин, (рац)-4-{2-[(3-хлор-5-фторбензил)окси]-4-фторфенил}-М-{3-[(8метилсульфонимидоил)метил]-фенил}-1,3,5-триазин-2-амин, (рац)-4-[2-(2,2-дифторэтокси)-4-фторфенил]-Г4-{3-[(3метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5-триазин-2-амин, <рац)-4-{4-фтор-2-[(4-фтор-3-метилбензил)окси]фенил}-М-{3-[(8метилсульфонимидоил)метил]-фенил}-1,3,5-триазин-2-амин, (рац)-4-{2-[(3-хлор-4-фторбензил)окси]-4-фторфенил}-М-{3-[(8метилсульфонимидоил)метил]-фенил}-1,3,5-триазин-2-амин, (рац)-3-({5-фтор-2-[4-({3-[(8-метилсульфонимидоил)метил]фенил}амино)1,3,5-триазин-2-ил]-фенокси}метил)бензонитрил,
- 28 023418 (рац)-4-{4-фтор-2-[(2-метилпроп-2-ен-1-ил)окси]фенил}-14-{3-[(8метилсульфонимидоил)метил]-фенил )-1,3,5 -триазин-2-амин, (рац)-4-[4-фтор-2-(4,4,4-трифторбутокси)фенил]-М-{3-[(8метилсульфонимидоил)метил]фенил} -1,3,5-триазин-2-амин, (рац)-4-{4-фтор-2-[(2,3,5-трифторбензил)окси]фенил)-М-{3-[(8метилсульфонимидоил)метил]-фенил)-1,3,5-триазин-2-амин, (рац)-4-{2-[(2/)-бут-2-ен-1-илокси]-4-фторфенил}-Ы-{3-[(8метилсульфонимидоил)метил]фенил)-1,3,5-триазин-2-амин, (рац)-4-{4-фтор-2-[(2,4,5-трифторбензил)окси]фенил)-М-{3-[(3метилсульфонимидоил)метил]-фенил }-1,3,5-триазин-2-амин, (рац)-4-{4-фтор-2-[(3,4,5-трифторбензил)окси]фенил)-Ы-{3-[(8метилсульфонимидоил)метил]-фенил}-1,3,5-триазин-2-амин, (рац)-[(2,3-дифтор-5-{[4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2ил]амино)бензил)(метил)оксидо-Х6-сульфанилиден]цианамид, (рац)-81-{3,4-дифтор-5-[(8-метилсульфонимидоил)метил]фенил}-4-(4-фтор-2метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-амн и, (рац)-[этил(3-{[4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2ил]амино)бензил)оксидо-А6-сульфанилиден]цианамид, (рац)-Ы-{3-[(8-этилсульфонимидоил)метил]фенил}-4-(4-фтор-2метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-амин
Ы-{3-[(8-этилсульфонимидоил)метил]фенил)-4-(4-фтор-2-метоксифенил)1,3,5-триазин-2-амин; энантиомер 1,
14-{3-[(8-этилсульфонимидоил)метил]фенил}-4-(4-фтор-2-метоксифенил)1.3.5- триазин-2-амин; энантиомер 2, (рац)-[(3-{[4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}-5метилбензил)(метил)оксидо-Х6-сульфанилиден]цианамид, (рац)-2-({5-фтор-2-[4-({3-[(8-метилсульфонимидоил)метил]фенил)амино)1.3.5- триазин-2-ил]фенокси)метил)проп-2-ен-1-ол, (рац)-[циклопропил(3-{[4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2ил]амино)бензил)оксидо-Х6-сульфанилиден]цианамид, или их солям.
Вышеуказанные определения радикалов, которые были подробно изложены в общих чертах или в предпочтительных диапазонах, также применяются для конечных продуктов формулы (I) или (Ш) или (Ю) и, аналогично, чтобы исходных соединений или промежуточных соединений, необходимых в каждом случае для препарата.
Схема 1:
Соединения формулы (I) или (Ш) или (Ю) в соответствии с настоящим изобретением по слудующей схеме, где Ν-незащищенные сульфоксимины формулы (6) вступают в реакцию с получением Νфункционализированных сульфоксиминов формулы (I) или (Ш) или (Ю).
- 29 023418
Соединения формулы (I) или (1а) или (1Ь) в соответствии с настоящим изобретением также могут быть получены по следующей схеме, где К5 не является атомом водорода, в соответствии с настоящим изобретением, где азот сульфоксиминной группы соединения формулы (6)
где К1, К2, К3 и К4 имеют значения, указанные для соединения общей формулы (I) или (1а) или (1Ь) в соответствии с настоящим изобретением, функционализируют в соответствии со способами, известными из уровня техники, таким образом, обеспечивая соединение общей формулы (I) или (1а) или (1Ь) в соответствии с настоящим изобретением, где К5 не является водородом, и полученные соединения необязательно, при необходимости, подвергают взаимодействию с (I) соответствующими растворителями и/или (II) основаниями или кислотами в их соли.
Есть множество способов для получения Ν-функционализированных сульфоксиминов путем функционализации азота сульфоксиминной группы.
Алкилирование: см. например:
а) и. Ьисктд е! а1., И8 2007/0232632;
б) С.К. .1о1шюп. I. Огд. СЬет. 1993, 58, 1922;
в) С. Во1т е! а1., 8уп!Ье818 2009, 10, 1601.
Ацилирование: см. например:
а) С. Во1т е! а1., СЬет. Еигор. I. 2004, 10, 2942;
б) С. Во1т е! а1., 8уп1Ье818 2002, 7, 879;
в) С. Во1т е! а1., СЬет. Еигор. I. 2001,7, 1118.
Арилирование: см. например:
а) С. Во1т е! а1., Те!. ЬеЬ. 1998, 39, 5731;
б) С. Во1т е! а1., I. Огд. СЬет. 2000, 65, 169;
в) С. Во1т е! а1., 8уп!Ье818 2000, 7, 911;
г) С. Во1т е! а1., I. Огд. СЬет. 2005, 70, 2346;
д) и. Ьисктд е! а1., №О2007/71455.
Реакция с изоцианатами: см. например:
а) У.Е Ваиег е! а1., I. Огд. СЬет. 1966, 31, 3440;
б) С. К. 1оЬп8оп е! а1., I. Ат. СЬет. 8ос. 1970, 92, 6594;
в) 8. А11ептагк е! а1., Ас!а СЬет. 8сапй. 8ег. В 1983, 325;
г) и. Ьисктд е! а1., И82007/0191393.
Реакция с сульфонилхлоридами: см. например:
а) Ό.Ε Сгат е! а1., I. Ат. СЬет. 8ос. 1970, 92, 7369;
б) С.К. 1оЬп8оп е! а1., I. Огд. СЬет. 1978, 43, 4136;
в) А.С. Ватез, I. Мей. СЬет. 1979, 22, 418;
г) Ό. Спид е! а1., Те!. 1995, 51, 6071;
д) и. Ьискшд е! а1., И8 2007/191393.
Реакция с хлорформиатами: см. например:
а) Р.В. КлгЬу е! а1., ΌΕ2129678;
б) Ό.Ε Сгат е! а1., I. Ат. СЬет. 8ос. 1974, 96, 2183;
в) Р. 8!о§5 е! а1., СЬет. Вег. 1978, 111, 1453;
г) и. Ьисктд е! а1., №О 2005/37800.
Ν-незащищенные сульфоксимины формулы (6) могут быть получены путем снятия защиты с Νзащищенных сульфоксиминов формулы (5). Предпочтительным является использование этанолята натрия в этанол при 60°С (см. например: и. Ьисктд е! а1., №О 2005/37800).
- 30 023418
Соединения формулы (I) или (1а) или (1Ь) в соответствии с настоящим изобретением, также могут быть получены по следующей схеме, где К5 представляет собой атом водорода (идентичный Νнезащищенным сульфоксиминам формулы (6), показанным выше), в соответствии с настоящим изобретением, где с -С(О)О-этильной группы Ν-защищенного соединения формулы (5)
где К1, К2, К3 и К4 имеют значения, указанные для соединения общей формулы (I) или (1а) или (1Ь), снимают защиту в соответствии со способами, известными из уровня техники, и таким образом обеспечивая соединение общей формулы (I) или (1а) или (1Ь), в соответствии с настоящим изобретением, где К5 является атомом водорода, и полученные соединения (Ν-незащищенные сульфоксимины формулы (6) показано выше) необязательно, в случае необходимости, вступают в реакцию с соответствующим (I) растворителями и/или (II) основами или кислотами превращаясь в их соли.
Соединения формулы (I) или (Щ) или (ГЬ) в соответствии с настоящим изобретением также могут быть получены по следующей схеме, где К представляет собой -С(О)О-этил (идентичный Νзащищенным сульфоксиминам формулы (5), как указано выше), где способ обеспечивает промежуточное соединение формулы (3)
где К1, К3 и К4 имеют значения, указанные для соединения общей формулы (I) или (Щ) или (ХЬ), и вступают в реакцию с соединением формулы (4)
К-0 ΖΒ-к
К-0 ,
где К2 имеет значение, указанное для соединения общей формулы (I) или (Щ) или ПЬ), и К представляют собой, независимо друг от друга, атом водорода, или С1-С10-алкильную группу или, в альтернативном варианте, оба К вместе образуют К-К группу, которая является -С(СН3)2-С(СН3)2-, таким образом, обеспечивая соединение общей формулы (I) или (Щ) или ПЬ) в соответствии с настоящим изобретением, где К5 представляет собой -С(О)О-этил, и полученные соединения (см. Ν-защищенные сульфоксимины формулы (5), как указано выше) необязательно, если это является целесообразным, вступают в реакцию с соответствующими (I) растворителями и/или (II) основаниями или кислотами с образованием их солей.
Соединения общей формулы (4) могут быть получены по аналогии с известными способами (см: Ό.Ο. На11, Воготс аскН 2005 \\'П.ЕУ-УСН Ует1ад СтЬН & Со. КСаЛ, \ ешПепп, ΚΒΝ 3-527-30991-8 и ссылки, которые там приведены). Кроме того, большое разнообразие соединений общей формулы (4) являются коммерчески доступными.
Реакция сочетания соединений формулы (3) с соединениями формулы (4) катализируется с помощью Ρά катализаторов, например, с помощью Ρά(0) катализаторов или с помощью Ρά(Π) катализаторов. Примерами для Ρά(0) катализаторов являются тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) [Ρά(ΡΡ13)4] или трис(дибензилиденацетон)ди-палладий(0) рй2(йЬа)3], примерами для Ρά(Π) катализаторов являются дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(П), [Ρά(ΡΡ13)2Ο2], палладий(П) ацетат и трифенилфосфин или [1,1'бис(дифенилфосфин)ферроцен]палладий дихлорид [Ρά(άρρί)Ο2] (см.: Э.С. На11, Воготс ас1Й8, 2005 \ЬЕУУСН Уег1ад СтЬН & Со. КСаА, ХУетНеип, ΚΒΝ 3-527-30991-8 и ссылки, которые там приведены).
- 31 023418
Эту реакцию предпочтительно осуществляют в апротоновых и протоновых растворителях, предпочтительно в смеси апротоновых и протоновых растворителей, более предпочтительно в растворителях, таких как, например, 1,2-диметоксиэтан, диоксан, диметилформамид, тетрагидрофуран, или изопропанол с водой (см.: Ό.Ο. На11, Воготс аабк, 2005 А1ЬЕУ-УСН Уег1ад ОтЬН & Со. КСаА, АетНепп, ΙδΒΝ 3527-30991-8 и ссылки, которые там приведены).
Предпочтительно реакцию осуществляют в присутствии пригодного основания, такого как, например водный раствор карбоната калия, водный раствор бикарбоната натрия или водный раствор фосфата калия (см.: Ό.Ο. На11, Воготс аабк, 2005 АШЕУ-УСН Уег1ад СтЬН & Со. КСаА, АетНепп, I§ΒN 3-52730991-8 и ссылки, которые там приведены).
Реакцию осуществляют при температуре в интервале от комнатной температуры (=20°С) до температуры кипения растворителя. Далее реакцию можно проводить при температуре выше точки кипения с использованием трубок давления и микроволновой печи, (см.: Э.С. На11, Воготс аабк, 2005 А1ЬЕУ-УСН Уег1ад СтЬН & Со. КСаА, Ае1пНе1т, I§ΒN 3-527-30991-8 и ссылки, которые там приведены).
Реакция предпочтительно завершается по прошествии от 1 до 36 ч времени реакции.
Соединения общей формулы (3) могут быть получены следующим образом:
2,4-Дихлор-1,3,5-триазин (1), который известен [СА§-регистрационный номер: 2831-66-5] или можно получить по аналогии с известными способами, вступает в реакцию с пригодными анилинами формулы (2) с получением соответствующих 4-хлор-^фенил-1,3,5-триазин-2-аминов формулы (3).
Эту реакцию может быть осуществлена с одним эквивалентом анилина формулы (2) в инертном растворителе, таком как, например, 1,2-диметоксиэтан, диоксан, диметилформамид, тетрагидро фуран, или спирт, как, например, изопропанол, или смеси таких растворителей. Предпочтительно, реакцию проводят при температуре ниже 0°С таким образом, что реакционную смесь выдерживают гомогенной. Предпочтительные условия включают использование дополнительного основания, такого как, например, триэтиламин или Ν,Ν-диизопропилэтиламин. Реакцию предпочтительно завершают по прошествии от 1 до 6 ч.
Анилины формулы (2) можно получить с помощью следующих методик: Реакция пригодных бензилхлоридов или -бромидов формулы (7) с пригодными тиолами формулы (8) при основных условиях обеспечивает соответствующие тиоэфиры формулы (9) (см., например: Заттопб е! а1., Вюогд. Меб. СНет. Ьей. 2005, 15, 3519).
Окисление тиоэфиров формулы (9) обеспечивает соответствующие сульфоксиды формулы (10). Окисление может быть осуществлено по аналогии с известными способами (см., например: (а) М.Н. АН е! а1., 8уп!йек1к 1997, 764; (б) М.С. Саггепо, СНет. Кеу. 1995, 95, 1717; (в) I. Ра!е1 е! а1., Огд. Ргос. Кек. Эеу. 2002, 6, 225; (г) Ν. КЫаг е! а1., СНет. Кеу. 2003, 103, 3651). Предпочтительным является описанное здесь использование периодической кислоты и железа(111)хлорида.
Родий катализируемое иминирование сульфоксидов формулы (10) с последующим снятием защиты обеспечивает соответствующие Ν-незащищенные сульфоксимины формулы (11) (см., например: Во1т е! а1., Огд. Ье!!. 2004, 6, 1305).
- 32 023418
Введение подходящей защитной группы приводит к Ν-защищенным сульфоксиминам формулы (12) (см., например: Ьискшд е! а1., АО 2005/037800).
Восстановление нитрогруппы, наконец, обеспечивает желаемые анилины формулы (2). Восстановление можно получить по аналогии с известными способами (см., например: (а) §аттоий е! а1.; Вюотд. Мей. СЬет. Ьей. 2005, 15, 3519; (6) К.С. Ьагоск, Сотргекепмуе Огдатс ТгапкГогтаЬопк, УСН, Νον Уогк, 1989,411-415).
Получение соединений общей формулы (I) или 0а) или (ГЬ) в соответствии с настоящим изобретением может быть проиллюстрировано следующей схемой синтеза (схема 1):
Соединения общей формулы 0а), 0Ь), (2а), (3а), (5а), (6а) можно получить по аналогии.
Схема 2:
Соединения формулы (I) или 0а) или (ΣΒ) в соответствии с настоящим изобретением, также могут быть получены по следующей схеме, где К5 представляет собой атом водорода (идентичный Ν- 33 023418 незащищенным сульфоксиминам формулы (6), как показано выше), где способ обеспечивает соединение формулы (15)
где К1, К2, К3 и К4 имеют значение, как указано для соединения формулы (I) или (Ш) или (ГЬ) в соответствии с настоящим изобретением подвергают реакции с азидом натрия в присутствии кислоты, таким образом, обеспечивая соединение общей формулы (I) или (Ш) или (4Ь) в соответствии с настоящим изобретением, где К5 представляет собой атом водорода, и, полученные соединения (Ν-незащищенные сульфоксимины формулы (6), как указано выше) необязательно, если это является целесообразным, вступают в реакцию с соответствующими (I) растворителями и/или (II) основаниями или кислотами с получением их солей.
Эту реакцию предпочтительно осуществляют в присутствии серной кислоты или полифосфорной кислоты. Это предпочтительно осуществляют в трихлорметане в присутствии серной кислоты и при температурах, в диапазоне от 40 до 50°С, предпочтительно от 43 до 47°С, более предпочтительно при приблизительно 45°С. Эту реакцию предпочтительно завершают по прошествии от 12 до 120 ч времени реакции (см., например: а) Н. К. ВепТ1еу еТ а1., I. Сйет. 8ос. 1952, 1572; б) С. К. 1оЬи5ои еТ а1., I. Ат. Сйет. 8ос. 1970, 92, 6594; в) 8аТапдег еТ а1., Апде\\\ Сйет. 1971, 83, 83).
В другом варианте осуществления настоящего изобретения способ по данному изобретению осуществляют с помощью азида натрия в полифосфорной кислоте при температурах, в диапазоне от 40 до 70°С, предпочтительно от 55 до 65°С, более предпочтительно при приблизительно 60°С (см., например:
а) Μ.Ό. 8шбкйебкаг еТ а1., АО 2007/023507).
Получение соединений общей формулы (15) описан ниже в контексте описания схемы 2 синтеза. Соединения общей формулы (Ш) или (!Ь) можно получить по аналогии.
Схема 3.
Соединения формулы (I) или (Ш) или (4Ь) в соответствии с настоящим изобретением, также могут быть получены по следующей схеме, где К5 представляет собой цианогруппу (идентичную Νцианосульфоксиминам формулы (20)) где соединение формулы (19)
где К1, К2, К3 и К4 имеют значение, как указано для соединения формулы (I) или (Ш) или (4Ь) в соответствии с настоящим изобретением, окисляют в соответствии со способами, известными из данного уровня техники, таким образом, обеспечивая соединение общей формулы (I) или (Ш) или (4Ь) в соответствии с настоящим изобретением, где К5 представляет собой циано группу, и полученные соединения (Νцианосульфоксимины формулы (20), как указано выше) необязательно, если это является целесообразным, вступают в реакцию с соответствующими (I) растворителями и/или (II) основаниями или кислотами, обеспечивая их соли.
Существуют различные способы для окисления Ν-цианосульфилиминов формулы (19) в Νцианосульфоксимины формулы (20):
а) С. Во1т еТ а1., Огд. Ьей. 2007, 9, 3809
б) ΙΕ.Ο. Кетр еТ а1., ТеТ. Ьей. 1979, 39, 3785
в) М.К. Ьоко еТ а1., И8 публикация И82007/0203191.
Получение соединений общей формулы (19) описано ниже в контексте описания схемы синтеза 3. Соединения общей формулы (Ш) или (!Ь) можно получить по аналогии.
Изобретение также относится к способу для получения соединений формулы (I) или (Ш) или ПЬ). где К5 представляет собой атом водорода (идентичный сульфоксиминам формулы (6))
- 34 023418
где Ν-цианогруппу соединения формулы (20)
где К1, К2, К3 и К4 имеют значение, как указано для соединения формулы (I) или 0а) или (ЬЬ), превращают при обработке с помощью ТФУА в соответствующий Ν-трифторацетилсульфоксимин, причем Ν-трифторацетилсульфоксимин превращают путем метанолиза в соединение общей формулы (I) или 0а) или 0Ь) в соответствии с настоящим изобретением, где К представляет собой группу водорода, и полученные соединения (соединения общей формулы (6)) необязательно, если это является целесообразным, вступают в реакцию с соответствующими (I) растворителями и/или (II) основаниями или кислотами, обеспечивая их соли.
Получение соединений общей формулы (6) из соединений общей формулы (20) описано более детально ниже в контексте описания схемы 3 синтеза.
Схема 4.
Соединения формулы (I) или 0а) или 0Ь) в соответствии с настоящим изобретением, также могут быть получены по следующей схеме, где К5 представляет собой атом водорода (идентичный Νнезащищенным сульфоксиминам формулы (6), как указано выше), где способ получения соединения формулы (22)
где К1, К3, К4; К6 и К7 имеют значения, указанные для соединения общей формулы (I) или 0а) или (ЬЬ) в соответствии с настоящим изобретением, солюбизировали в спирте К8-ОН, где К8 имеет значение, указанное для соединений общей формулы (I) или 0а) или 0Ь) в соответствии с изобретением и подвергали реакции с, по меньшей мере, двумя эквивалентами щелочного гидрида, таким образом, обеспечивая соединение общей формулы (I) или 0а) или (ΣΟ) в соответствии с настоящим изобретением, где К5 представляет собой атом водорода, и полученные соединения (Ν-незащищенные сульфоксимины формулы (6)) необязательно, если это является целесообразным, вступают в реакцию с соответствующими (I) растворителями и/или (II) основаниями или кислотами, обеспечивая их соли.
Реакцию можно осуществлять с гидридом калия или гидридом натрия. Предпочтительно, ее проводят с гидридом натрия. Реакцию проводят при температурах, в диапазоне от 40°С до температуры кипения спирта К8-ОН, предпочтительно при от 50 до 70°С. Реакцию предпочтительно завершают по прошествии от 10 до 100 часов времени реакции.
Получение соединений общей формулы (22) описано ниже в контексте описания схемы синтеза 4. Соединения общей формулы 0а) и 0Ь) можно получить по аналогии.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение касается промежуточных соединений общей формулы (3)
или общей формулы (3а)
- 35 023418
где
К1, К3 и К4 имеют значения, указанные для соединения общей формулы (I) или (1а) или (1Ь) в соответствии с настоящим изобретением.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение касается соединений общей формулы (2)
или общей формулы (2а)
гд1е 3 4
К1, К3 и К4 имеют значения, указанные для соединения общей формулы (I) или (Ш) или (ГЬ) в соответствии с настоящим изобретением.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение касается соединений общей формулы (11)
или общей формулы (11а)
гд1е 3 4
К1, К3 и К4 имеют значения, указанные для соединения общей формулы (I) или (Ш) или (ΣΒ) в соответствии с настоящим изобретением.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение касается соединений общей формулы (12)
или общей формулы (12а)
- 36 023418
гд1е 3 4
К1, К3 и К4 имеют значения, указанные для соединения общей формулы (I) или ^а) или (Ю) в соответствии с настоящим изобретением.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением показывают ценный фармакологический и фармакокинетический спектр действия, который нельзя было предсказать.
Таким образом, они являются пригодными для использования в качестве лекарственных средств для лечения и/или профилактики заболеваний у человека и животного.
В объеме настоящего изобретения термин лечение включает профилактику.
Фармацевтическая активность соединений в соответствии с настоящим изобретением может быть объяснена их действием в качестве ингибиторов СОК9. Таким образом, соединения согласно общей формуле (I) или ^а) или (Ю), а также их фармацевтически приемлемые соли используют в качестве ингибиторов для СОК9.
Кроме того, соединения в соответствии с настоящим изобретением показывают в особенности высокую активность (продемонстрированную низким Κ\0 значением в анализе СЭК9/СусТ1) для ингибирования действия СЭК9.
В контексте данного изобретения, значение Κ\0 в отношении СЭК9 может определяться способами, описанными в разделе способов ниже. Предпочтительно, это определяется в соответствии со способом 1. (Анализ СОК9/СусТ1 киназы) описан в разделе веществ и способов ниже.
Неожиданно оказалось, что соединения согласно общей формуле (I) или ^а) или (Ю), а также их фармацевтически приемлемые соли селективно ингибируют СЭК9 по сравнению с другими циклинзависимыми протеинкиназами, предпочтительно, по сравнению с СЭК2. Таким образом, соединения согласно общей формуле (I) или ^а) или (Ю), а также их фармацевтически приемлемые соли являются предпочтительно использованными в качестве селективных ингибиторов для ί'.ΌΙ<9.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением согласно общей формуле (I), или ^а) или (Ю), показывают значительно более сильное ингибирование СЭК9 чем СЭК2. Предпочтительные соединения в соответствии с настоящим изобретением показывают отношение ί'.ΌΙ<2 Κ.'5()/ΟΌΙ<9 Κ.'50 более чем 40, предпочтительно более 55 и еще более предпочтительно более 70. ί'.ΌΙ<9 Κ.'50 определяют в соответствии со способом 1., СЭК2 Κ\0 в соответствии со способом 2, как более подробно описано в разделе веществ и способов ниже.
В контексте данного изобретения, значения Κ\0 в отношении СЭК2 может определяться способами, описанными в разделе способов ниже. Предпочтительно это определяется в соответствии со способом 2. (Анализ СЭК2/СусЕ киназы) описано в разделе веществ и способов ниже.
Кроме того, соединения в соответствии с настоящим изобретением согласно формуле (I), или ^а) или (Ю), опосредуют удивительно сильное антипролиферативное действие в опухолевых клеточных линиях, таких как НеЬа и/или Όυΐ45. В контексте данного изобретения, значения Κ.'50 соединений в отношении этих клеточных линий предпочтительно определяется в соответствии со способом 3. (Анализ пролиферации) описано в разделе веществ и способов ниже.
Кроме того, предпочтительные соединения в соответствии с настоящим изобретением согласно формуле (I) или ^а) или (Ю), неожиданно показали повышенную растворимость в воде при рН 6.5 по сравнению с соединениями, описанными в предшествующем уровне техники.
В контексте данного изобретения растворимость в воде при рН 6.5 предпочтительно определяется в соответствии со способом 4. (Анализ равновесной растворимости во встряхиваемой колбе) описано в разделе веществ и способов ниже.
Кроме того, соединения в соответствии с настоящим изобретением согласно формуле (I) или ^а) или (Ю) не показывают значительное ингибирование карбоангидразы-1 или -2 (значения Ю» более чем 10 мкМ) и, следовательно, показывают улучшенный профиль побочного эффекта по сравнению с теми СОК ингибиторами, которые описаны в предшествующем уровне техники, содержащей сульфонамидную группу, которая ингибирует карбоангидразу-1 или -2. В контексте данного изобретения, ингибирование карбоангидразы-1 и -2 предпочтительно определяется в соответствии со способом 5. (Анализ карбоангидразы) описано в разделе веществ и способов ниже.
Еще одним объектом настоящего изобретения является применение соединений общей формулы (I) или ^а) или (Ю) в соответствии с настоящим изобретением для лечения и/или профилактики заболеваний, предпочтительно расстройств, связанных с или опосредованных действием СОК9. в частности, гиперпролиферативных расстройств, вирусно индуцированных инфекционных заболеваний и/или сердеч- 37 023418 но-сосудистых заболеваний, более предпочтительно гиперпролиферативных расстройств.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть использованы для ингибирования активности или экспрессии СЭК9. Следовательно, соединения формулы (I), или (Ш) или (]Ъ), как ожидается, будут ценными в качестве терапевтических агентов. Соответственно, в другом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ лечения расстройств, связанных с или опосредованных СЭК9 активностью у пациента, нуждающегося в таком лечении, который включает введение пациенту эффективного количества соединения формулы (I) или (Ш) или (]Ъ), как определено выше. В определенных вариантах осуществления, расстройства, связанные с ί'.ΌΙ<9 активностью являются гиперпролиферативными нарушениями, вирусно индуцированными инфекционными заболеваниями и/или сердечнососудистыми заболеваниями, более предпочтительно гиперпролиферативными расстройствами, в особенности рак.
Термин обработка или лечение, как указано в данном документе используется условно, например, бережное отношение или уход за субъектом с целью борьбы, облегчения, уменьшения, освобождение, улучшение состояния заболевания или расстройства, таких, как карцинома.
Термин субъект или пациент включает организмы, которые страдают от клеточного пролиферативного нарушения или расстройства, связанного с уменьшенной или недостаточной запрограммированной клеточной смертью (апоптоз) или которые в противном случае могли бы извлечь пользу из введения соединения согласно изобретению, например как, человеку и не-человеку -животному. Предпочтительные люди включают больных людей, страдающих от или склонных к клеточному пролиферативному нарушению или ассоциированному состоянию, как описано в данном документе. Термин нечеловек животное включает позвоночных, например, млекопитающих, таких как приматы, овцы, коровы, собаки, кошки и грызуны, например, мыши, и немлекопитающие, таких как куры, амфибии, рептилии и т.д.
Термин нарушения, связанные с или опосредованы СЭК9 включает заболевания, связанные с или вовлеченные в активность СОК9. например гиперактивность СЭК9. и условия, которые сопровождают эти болезни. Примеры нарушений, связанных с или опосредованных СОК9 включают нарушения в результате повышенной активности ί'.ΌΙ<9 в связи с мутациями в генах, регулирующих активность СЭК9, как, например, ЬЛКР7, НЕХ^Ш или 7§к мяРНК, или нарушений, обусловленных ростом активности ί'.ΌΙ<9 за счет активации комплекса СОК9/циклинТ/РНК полимеразы II с помощью вирусных белков, такими как ВИЧ-ТАТ или НТЬУ-ТЛХ или нарушений в результате повышенной активности СЭК9 за счет активации митогенных сигнальных путей.
Термин гиперактивность ί'.ΌΙ<9 относится к увеличению ферментативной активности СЭК9 по сравнению с нормальными не-больными клетками, или он относится к повышенной активности СЭК9, что приводит к нежелательной пролиферации клеток, или к снижению или недостаточно запрограммированной смерти клетки (апоптоз), или мутации, которая ведет к конститутивной активации СЭК9.
Термин гиперпролиферативное нарушение включает нарушения, вовлекающие нежелательную или неконтролируемую пролиферацию клетки и он включает в себя нарушения, вовлекающие снижение или недостаточно запрограммированную смерти клетки (апоптоз). Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть использованы для предотвращения, ингибирования, блокирования, уменьшения, снижения, управления и т.д., пролиферации клеток и/или деления клеток, и/или для осуществления апоптоза. Этот способ включает введение субъекту, который нуждается в этом, в том числе, млекопитающему, включая человека, некоторое количество соединения согласно данному изобретению, или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват, которое является эффективным для лечения или предотвращения нарушения.
Гиперпролиферативные нарушения в контексте настоящего изобретения, включают, но не ограничиваются ими, например, псориаз, келоиды и другие гиперплазии, влияющие на кожу, эндометриоз, скелетные нарушения, пролиферативные нарушения кровеносных сосудов или ангиогенных сосудов, легочную гипертензию, фиброзные нарушения, пролиферативные нарушения мезангиальных клеток, полипы толстой кишки, поликистоз почек, доброкачественную гиперплазию предстательной железы (ДГПЖ), и солидные опухоли, такие как рак молочной железы, дыхательных путей, головного мозга, репродуктивных органов, желудочно-кишечного тракта, мочевыводящих путей, глаз, печени, кожи, головы и шеи, щитовидной железы, паращитовидной железы и их отдаленных метастаз. Эти нарушения также включают лимфомы, саркомы и лейкозы.
Примеры рака молочной железы включают, но не ограничиваются, инвазивную протоковую карциному, инвазивную очаговую карциному, протоковую карциному ίη 5ίΙιι, и очаговую карциному ίη 5ίΙιι. Карциному молочной железы собак и кошек.
Примеры рака дыхательных путей включают, но не ограничиваются мелкоклеточную и немелкоклеточную карциному легких, а также бронхиальную аденому, плевролегочную бластому и мезотелиому.
Примеры рака головного мозга включают, но не ограничиваются ими, гипоталамическую глиому и глиому ствола мозга, астроцитому мозжечка и мозга, глиобластому, медуллобластому, эпендимому, а также нейроэктодермальную и шишковидную опухоль.
Опухоли мужских репродуктивных органов включают, но не ограничиваются ими, рак предстательной железы и яичек.
- 38 023418
Опухоли женских половых органов включают, но не ограничиваются ими, рак эндометрия, шейки матки, яичников, влагалища и рак вульвы, а также саркому матки.
Опухоли желудочно-кишечного тракта включают, но не ограничиваются ими, анальный рак, рак толстой кишки, прямой кишки, пищевода, желчного пузыря, желудка, поджелудочной железы, ректальный рак, рак малого кишечника, слюнных желез. Аденокарциномы анальный железы, опухоли лаброцитов.
Опухоли мочевых путей включают, но не ограничиваются ими, рак мочевого пузыря, полового члена, почек, почечных лоханок, мочеточников, мочеточника, и наследственный и спорадический папиллярный рак почки.
Глазной рак включает, но не ограничивается ими, внутриглазную меланому и ретинобластому.
Примеры рака печени включают, но не ограничиваются ими, гепатоцеллюлярную карциному (карциномы клеток печени с или без фиброламеллярного варианта), холангиокарциному (внутрипеченочная карцинома желчных протоков), и смешанную гепатоцеллюлярную холангиокарциному.
Рак кожи включает, но не ограничивается ими, плоскоклеточный рак, саркома Капоши, злокачественную меланому, рак клеток Меркеля кожи, и немеланомный рак кожи. Опухоли лаброцитов.
Рак головы и шеи включают, но не ограничиваются ими, рак гортани, гипофарингеальный рак, рак носоглотки, ротоглотки, губ и рак полости рта, и плоскоклеточный рак. Оральная меланома.
Лимфомы включают, но не ограничиваются ими, связанные со СПИДом лимфомы, неходжкинские лимфомы, кожную Т-клеточную лимфому, лимфому Беркитта, болезнь Ходжкина, лимфомы центральной нервной системы.
Саркомы включают, но не ограничиваются ими, саркомы мягких тканей, остеосаркому, злокачественную фиброзную гистиоцитому, лимфосаркомы, и рабдомиосаркому. Злокачественный гистиоцитоз, фибросаркома, гемангиосаркома, гемангиоперицитома, лейомиосаркома.
Лейкозы включают, но не ограничиваются ими, острый миелоидный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелолейкоз, лейкоз ворсистых клеток.
Фиброзные пролиферативные нарушения, то есть, ненормальное образование внеклеточных матриц, которые могут быть обработаны с помощью соединений и способов согласно настоящего изобретения включают фиброз легких, атеросклероз, рестеноз, цирроз печени, и мезангиальные клеточные пролиферативные нарушения, в том числе заболевания почек, такие как гломерулонефрит, диабетическая нефропатия, злокачественный нефросклероз, синдромы тромботической микроангиопатии, отторжение трансплантата, и гломерулопатия.
Другие условия у человека или других млекопитающих, которых можно лечить путем введения соединения согласно настоящему изобретению включают рост опухолей, в том числе ретинопатию, диабетическую ретинопатию, ишемическую окклюзию сетчатки вены, ретинопатию недоношенной и возрастной макулярной дегенерации, ревматоидный артрит, псориаз, и буллезные нарушения, связанные с образованием субэпидермальных пузырей, в том числе буллезный пемфигоид, мультиформная эритема и герпетиформный дерматит.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут также использоваться для предотвращения и лечения заболеваний дыхательных путей и легких, заболеваний желудочно-кишечного тракта, а также заболеваний мочевого пузыря и желчных протоков.
Нарушения, упомянутые выше, были хорошо охарактеризованы в организме человека, но существуют также с подобной этиологии у других животных, включая млекопитающих, и могут быть лечены путем введения фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению.
В еще одном аспекте настоящего изобретения соединения в соответствии с настоящим изобретением используются в способе профилактики и/или лечения инфекционных заболеваний, в частности вирусно индуцированных инфекционных заболеваний. Вирусно индуцированные инфекционные заболевания, в том числе сопутствующие заболевания, вызванные ретровирусами, гепаднавирусами, герпевирусами, флавивирусами, и/или аденовирусами. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего способа, ретровирусы являются выбранными из лентивирусов или онкоретровирусов, где лентивирусы являются выбранными из группы, которая включает: ВИЧ-1, ВИЧ-2, Р1У, В1У, §1Ук, 8Н1У, САЕУ, УМУ или Е1АУ, предпочтительно ВИЧ-1 или ВИЧ-2 и где онкоретровирус является выбранным из группы, состоящей из: НТЬУ-Ι, НТЬУ-ΙΙ или ВЬУ. В еще одном предпочтительном варианте осуществления этого способа, гепаднавирус является выбранным из НВУ, С8НУ или АНУ, предпочтительно НВУ, герпевирус является выбранным из группы, которая состоит из: Н8У I, ВПГ II, ЕВУ, УΖУ, ЦМВ или ВТС-8, предпочтительно ЦМВ и флавивирусы являются выбранными из ВГС, лихорадки западного нила или желтой лихорадки.
Соединения согласно общей формуле (I), или (Ш) или (]Ъ), также полезны для профилактики и/или лечения сердечно-сосудистых заболеваний, таких как гипертрофия сердца, взрослый врожденный порок сердца, аневризма, стабильная стенокардия, нестабильная стенокардия, стенокардия, ангионевротический отек, аортальный стеноз клапана, аневризма аорты, аритмия, аритмогенная дисплазия правого желудочка, атеросклероз, артериовенозные мальформации, фибрилляция предсердий, синдром Бехчета, брадикардия, тампонада сердца, кардиомегалия, застойная кардиомиопатия, гипертрофическая кардио- 39 023418 миопатия, рестриктивная кардиомиопатия, профилактика сердечно-сосудистых заболеваний, стеноз сонной артерии, кровоизлияние в мозг, синдром Черджа - Стросса, сахарный диабет, аномалия Эбштейна, комплекс Эйзенменгера, холестерин эмболия, бактериальный эндокардит, фиброзно-мышечная дисплазия, врожденные пороки сердца, болезни сердца, застойная сердечная недостаточность, заболевания клапанов сердца, инфаркт, эпидуральная гематома, гематома субдуральная, болезнь Хиппель-Линдау, гиперемия, гипертензия, легочная гипертензия, гипертрофический рост, гипертрофия левого желудочка, гипертрофия правого желудочка, синдром гипоплазии левых отделов сердца, гипотензия, перемежающаяся хромота, ишемическая болезнь сердца, синдром Клиппеля-Треноне-Вебера, латеральный мозговой синдром, длительный ОТ синдром пролапса митрального клапана, болезнь моямоя, синдром кожнослизистых лимфатических узлов, инфаркт миокарда, ишемия миокарда, миокардит, перикардит, заболевания периферической сосудистой системы, флебит, узелковый полиартрит, легочная атрезия, болезнь Рейно, рестеноз, синдром Снеддона, стеноз, синдром верхней полой вены, синдром X, тахикардия, синдром Такаясу, наследственная геморрагическая телеангиэктазия, телангиэктазия, височный артериит, тетрада Фалло, облитерирующий тромбангиит, тромбоз, тромбоэмболия, трехстворчатая атрезия, варикозное расширение вен, сосудистые заболевания, васкулит, спазм сосудов, фибрилляция желудочков, синдром Вильямса, заболевания периферических сосудов, варикозное расширение вен и язвы на ногах, тромбоз глубоких вен, синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта.
Предпочтительными являются гипертрофия сердца, взрослый врожденный порок сердца, аневризма, стенокардия, болезнь Гебердена, аритмия, предотвращение сердечно-сосудистых заболеваний, кардиомиопатия, застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, легочная гипертензия, гипертрофический рост, рестеноз, стеноз, тромбоз и атеросклероз.
Еще одним объектом настоящего изобретения является применение соединений общей формулы (I), или (Ш) или ОЬ). в соответствии с настоящим изобретением для лечения и/или профилактики расстройств, в частности из расстройств, упомянутых выше.
Еще одним объектом настоящего изобретения являются соединения в соответствии с настоящим изобретением для применения в способе для лечения и/или профилактики расстройств, упомянутых выше.
Еще одним объектом настоящего изобретения является использование соединений в соответствии с настоящим изобретением в производстве лекарственного средства для лечения и/или профилактики заболеваний, в частности, расстройств упомянутых выше.
Еще одним объектом настоящего изобретения является способ для лечения и/или профилактики расстройств, в частности расстройств, упомянутых выше, с использованием эффективного количества соединений в соответствии с настоящим изобретением.
Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтическим комбинациям, содержащим соединение общей формулы (I) или (Ш) или ОЬ) в соответствии с настоящим изобретением в комбинации с, по меньшей мере, с одним или более дополнительным активным компонентом.
Как используется в данном описании термин фармацевтическая комбинация относится к комбинации, по меньшей мере, одного соединения общей формулы (I) или (Ш) или ОЬ) в соответствии с настоящим изобретением в качестве активного компонента вместе по меньшей мере с одним другим активным компонентом с или без дополнительных компонентов, носителя, разбавителей и/или раствДритежаспект настоящего изобретения относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение общей формулы (I) или (Ш) или ОЬ) в соответствии с настоящим изобретением в сочетании с инертным, нетоксичным, фармацевтически пригодным адъювантом.
Как используется в данном описании термин фармацевтическая композиция относится к галеновой композиции по крайней мере одного фармацевтически активного агента вместе по меньшей мере с одним компонентом, носителем, разбавителем и/или растворителем.
Другой аспект настоящего изобретения относится к использованию фармацевтических комбинаций и/или фармацевтических композиций в соответствии с настоящим изобретением для лечения и/или профилактики расстройств, в частности из расстройств, упомянутых выше.
Соединения формулы (I) или (Ш) или ОЬ) можно вводить в качестве единственного фармацевтического агента или в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими агентами, где сочетание не вызывает неприемлемые побочные эффекты. Эта фармацевтическая комбинация включает в себя введение одной фармацевтической лекарственной формы, которая содержит соединение формулы (I) или (Ш) или ОЬ) и один или более дополнительные терапевтические агенты, а также введение соединения формулы (I) или (Ш) или ОЬ) и каждый дополнительный терапевтический агент в своей собственной отдельной фармацевтической дозированной лекарственной форме. Например, соединение формулы (I) или (Ш) или ОЬ) и терапевтический агент можно вводить пациенту вместе в одной пероральной лекарственной композицией, такой как таблетка или капсула, или каждый агент может быть введен в виде раздельных форм дозирования.
При использовании раздельных форм дозирования, соединение формулы (I) или (Ш) или ОЬ) и один или более дополнительный терапевтический агент может быть введен, по существу, в то же время (например, одновременно) или в разные периоды времени (например, последовательно).
- 40 023418
В частности, соединения в соответствии с настоящим изобретением могут использоваться в фиксированной или отдельной комбинации с другими противоопухолевыми агентами, такими как алкилирующие агенты, антиметаболиты, противоопухолевые агенты растительного происхождения, агенты гормональной терапии, ингибиторы топоизомеразы, производные камптотецина, ингибиторы киназы, целевые препараты, антитела, интерфероны и/или модификаторы биологического ответа, антиангиогенные соединения, и другие противоопухолевые препараты. В связи с этим, следующий неограничивающий перечень примеров вторичных агентов, которые могут быть использованы в комбинации с соединениями по настоящему изобретению:
Алкилирующие агенты включают, но не ограничиваются ими, азотистый иприт Ν-оксид, циклофосфамид, ифосфамид, тиотепу, ранимустин, нимустин, темозоломид, алтретамин, апазиквон, бросталлицин, бендамустин, кармустин, эстрамустин, фотемустин, глюфосфамид, мафосфамид, бендамустин, и митолактол; платина-координированные алкилирующие соединения включают, но не ограничиваются ими, цисплатин, карбоплатин, эптаплатин, лобаплатин, недаплатин, оксалиплатин, и сатраплатин;
Антиметаболиты включают, но не ограничиваются ими, метотрексат, 6-меркаптопурин рибозиду, меркаптопурин, 5-фторурацил отдельно или в комбинации с лейковорином, тегафуром, доксифлуридином, кармофуром, цитарабином, цитарабин окфосфатом, эноцитабином, гемцитабином, флударабином, 5-азацитидином, капецитабином, кладрибином, клофарабином, децитабином, эфлорнитином, этинилцитидином, цитозинарабинозидом, гидроксимочевиной, мельфаланом, неларабином, нолатрекседом, окфосфитом, динатрий преметрекседом, пентостатином, пелитрексолом, ралтитрекседом, триапином, триметрексатом, видарабином, винкристином, и винорелбином;
Агенты гормональной терапии включают, но не ограничиваются ими, экземестан, лупрон, анастрозол, доксеркальциферол, фадрозол, форместан, ингибиторы 11-бета гидроксистероид дегидрогеназы 1, ингибиторы 17-альфа гидроксилазы/17,20 лиазы, такие как ацетат абиратерона, ингибиторы 5-альфа редуктазы, такие как финастерид и эпристерид, антиэстрогены, такие как тамоксифен цитрат и фулвестрант, трелстар, торемифен, ралоксифен, лазофоксифен, летрозол, антиандрогены, такие как флутамид, бикалутамид, мифепристон, нилутамид, касодекс, и антипрогестероны и их комбинации;
Противоопухолевые вещества растительного происхождения включают, например, те, которые выбраны из митотических ингибиторов, например эпотилоны, такие как, сагопилон, иксабепилон и эпотилон В, винбластин, винфлунин, доцетаксел и паклитаксел;
Ингибирующие агенты цитотоксической топоизомеразы включают, но не ограничиваются ими, акларубицин, доксорубицин, амонафид, белотекан, камптотецин, 10-гидроксикампротецин, 9аминокамптотецин, дифломотекан, иринотекан, топотекан, эдотекарин, эпимбицин, этопозид, эксатекан, гиматекан, луртотекан, митоксантрон, пирамбицин, пиксантрон, рубитекан, собузоксан, тафлупосид и их комбинации;
Иммунологические вещества включают интерфероны, такие как интерферон альфа, интерферон альфа-2а, интерферон альфа-2Ь, интерферон бета, интерферон гамма-1а и интерферон гамма-п1 и другие иммунные усиливающие агенты, такие как Ь19-!Ь2 и другие !Ό2 производные, филграстим, лентинан, сизофилан, ТераЦис, убенимекс, альдеслейкин, алемтузумаб, ВАМ-002, дакарбазин, даклизумаб, денилейкин, гемтузумаб, озогамицин, ибритумомаб, имиквимод, ленограстим, лентинан, вакцина от меланомы (Сопха), молграмостим, сарграмостим, тасонермин, теклейкин, тималазин, тозитумомаб, вимлизин, эпратузумаб, митумомаб, ореговомаб, пемтумомаб и провенге; меланомная вакцина мериал;
Модификаторы биологической реакции представляют собой агенты, которые изменяют защитные механизмы живых организмов или биологические реакции, такие как выживание, рост или дифференциация клеток ткани, чтобы направить их на противоопухолевую активность; такие агенты включают, например, крестин, лентинан, сизофиран, пицибанил, ПроМун, и убенимекс;
Антиангиогенные соединения включают, но не ограничиваются ими, ацитретин, афлиберцепт, ангиостатин, аплидин, асентар, акситиниб, рецентин, бевацизумаб, бриваниб аланинат, циленгтид, комбретастатин, ОА5Т, эндостатин, фенретинид, галофугинон, пазопаниб, ранибизумаб, ребимастат, ремоваб, ревлидим, сорафениб, ваталаниб, скваламин, сунитиниб, телатиниб, талидомид, украин и витаксин;
Антитела включают, но не ограничиваются ими, трастузумаб, цетуксимаб, бевацизумаб, ритуксимаб, тицилимумаб, ипилимумаб, лумиликсимаб, катумаксомаб, атацицепт, ореговомаб, и алемтузумаб;
ингибиторы ФРЭС такие как, например, сорафениб, ОА5Т, бевацизумаб, сунитиниб, рецентин, акистиниб, афлиберцепт, телатиниб, бриваниб аланинат, ваталаниб, пазопаниб, и ранибизумаб, палладия;
РЭФР (НЕК1) ингибиторы, такие как, например, цетуксимаб, панитумумаб, вектибикс, гефитиниб, эрлотиниб, и зактима;
НЕК2 ингибиторы, такие как, например, лапатиниб, тратузумаб и пертузумаб;
тТОК ингибиторы, такие как, например, темсиролимус, сиролимус/раиамицин и эверолимус;
с-Ме! ингибиторы;
РОК и АКТ ингибиторы;
СОК ингибиторы, такие как росковитин и флавопиридол;
Ингибиторы веретенной упорядоченной структуры контрольной точки и целевые антимитотические агенты, такие как ингибиторы РЬК, ингибиторы Аигога (например, гесперадин), ингибиторы кон- 41 023418 трольной точки киназы и ингибиторы К8Р;
НОАС ингибиторы, такие как, например, панобистат, вориностат, М8275, белиностат и ЬВН589;
Н8Р90 и Н8Р70 ингибиторы;
Ингибиторы протеазомы, такие как бортезомиб и карфилзомиб;
Ингибиторы серин/треонин киназы, включая МЕК ингибиторы (такие как например, КГОЕА 119) и КаТ ингибиторы, такие как сорафениб;
Ингибиторы фарнесилтрансферазы, такие как, например, типифарниб;
Ингибиторы тирозинкиназы, включая, например, дазатиниб, нилотибиб, ОА8Т. босутиниб, сорафениб, бевацизумаб, сунитиниб, А2Э2171, акситиниб, афлиберцепт, телатиниб, иматиниб мезилат, бриваниб аланинат, пазопаниб, ранибизумаб, ваталаниб, цетуксимаб, панитумумаб, вектибикс, гефитиниб, эрлотиниб, лапатиниб, тратузумаб, пертузумаб, и с-Κί! ингибиторы; палладия, маситиниб;
Агонисты рецепторов витамина Ό;
Ингибиторы белка Вс1-2, такие как обатоклакс, облимерсен натрия и госсипол;
Кластер дифференциации антагонистов 20 рецепторов, такие как, например, ритуксимаб;
Ингибиторы рибонуклеотид редуктазы, такие как, например, гемцитабин;
Агонисты лиганд-рецептора 1, которые индуцируют апоптоз некроза опухоли, такие как, например, мапатумумаб;
Антагонисты рецептора 5-гидрокситриптамина, такие как, например, гЕУ598, ксалипрод, гидрохлорид палоносетрона, гранисетрон, циндол и АВ-1001;
Ингибиторы интегрина, включая ингибиторы альфа 5-бета1 интегрина, такие как, например, Е7820, ЕЗМ 6425, волоциксимаб и эндостатин;
Антагонисты рецепторов андрогенов в том числе, например, нандролон деканоат, флуоксиместерон, андроид, простаид, андромустин, бикалутамид, флутамид, апоципротерон, апофлутамид, хлормадинонацетат, андрокур, таби, ципротерон ацетат и нилутамид;
Ингибиторы ароматазы, такие как, например, анастрозол, летрозол, тестолактон, эксеместан, аминоглютетимид, и форместан;
Ингибиторы матрицы металлопротеиназы;
Другие противораковые агенты в том числе, например алитретиноин, амплиген, атрасентан бексаротен, бортезомиб, босентан, кальцитриол, эксисулинд, фотемустин, ибандроновая кислота, милтефозин, митоксантрон, Ьаспарагиназа, прокарбазин, дакарбазин, гидроксикарбамид, пегаспаргаза, пентостатин, тазаротен, велкейд, нитрат галлия, канфосфамид, даринапарсин и третиноин.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением также могут быть использованы в лечении рака в сочетании с лучевой терапией и/или хирургическим вмешательством.
В дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения соединения в соответствии с настоящим изобретением могут использоваться в фиксированной или отдельной комбинации с одним или более других активных компонентов, таких как
1311-ΗιΤΝΤ, абареликс, абиратерон, акларубицин, альдеслейкин, алемтузумаб, алитретиноин, алтретамин, аминоглютетимид, амрубицин, амсакрин, анастрозол, арглабин, триоксид мышьяка, аспарагиназа, азацитидин, базиликсимаб, ВАУ 80-6946, ВАУ 1000394, ВАУ 86-9766 (КЭЕА 119), белотекан, бендамустин, бевацизумаб, бексаротен, бикалутамид, бисантрен, блеомицин, бортезомиб, бузерелин, бусульфан, кабазитаксел, фолинат кальция, левофолинат кальция, капецитабин, карбоплатин, кармофур, кармустин, катумаксомаб, целекоксиб, селсолейкин, цетуксимаб, хлорамбуцил, хлормадинон, хлорметин, цисплатин, кладрибин, клодроновая кислота, клофарабин, крисантаспаза, циклофосфамид, ципротерон, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин, дарбэпоэтин альфа, дазатиниб, даунорубицин, децитабин, дегареликс, денилейкин дифтитокс, деносумаб, деслорелин, диброспидий хлорид, доцетаксел, доксифлуридин, доксорубицин, доксорубицин + эстрон, экулизумаб, эдреколомаб, эллиптиний ацетат, элтромбопаг, эндостатин, эноцитабин, эпирубицин, эпитиостанол, эпоэтин альфа, эпоэтин бета, эптаплатин, эрибулин, эрлотиниб, эстрадиол, эстрамустин, этопозид, эверолимус, эксеместан, фадрозол, филграстим, флударабин, фтопурацил, флутамид, форместан, фотемустин, фулвестрант, нитрат галлия, ганиреликс, гефитиниб, гемцитабин, гемтузумаб, глутоксим, гозерелин, гистамин дигидрохлорид, гистрелин, гидроксикарбамид, ^125 семена, ибандроновая кислота, ибритумомаб тиуксетан, идарубицин, ифосфамид, иматиниб, имиквимод, импросульфан, интерферон альфа, интерферон бета, гамма-интерферон, ипилимумаб, иринотекан, иксабепилон, ланреотид, лапатиниб, леналидомид, ленограстим, лентинан, летрозол, лейпрорелин, левамизол, лизурид, лобаплатин, ломустин, лонидамин, масопрокол, медроксипрогестерон, мегестрол, мельфалан, мепитиостан, меркаптопурин, метотрексат, метоксален, метил аминолевулинат, метилтестостерон, мифамуртид, милтефозин, мириплатин, митобронитол, митогуазон, митолактол, митомицин, митотан, митоксантрон, недаплатин, неларабин, нилотиниб, нилутамид, нимотузумаб, нимустин, нитракрин, офатумумаб, омепразол, опрелвекин, оксалиплатин, терапия гена р53, паклитаксел, палифермин, палладий-103 семена, памидроновая кислота, панитумумаб, пазопаниб, пегаспаргаза, ПЭГэпоэтин бета (метокси ПЭГ-эпоэтина бета), пегфилграстим, пегинтерферон альфа-2Ь, пеметрекседом, пентазоцин, пентостатин, пепломицин, первосфамид, пицибанил, пирарубицин, плериксафор, пликамицин, полиглусам, полиэестрадиол фосфат, полисахарид-К, натрий порфимер, пралатрексат, преднимустин, прокарбазин, хинаголид, радий-223 хлорид, ралоксифен, ралтитрексед, ранимустин,
- 42 023418 зин, хинаголид, радий-223 хлорид, ралоксифен, ралтитрексед, ранимустин, разоксан, регорафениб, ризедроновая кислота, ритуксимаб, ромидепсин, ромиплостим, сарграмостим, сипулейцел-Т, сизофиран, собузоксан, глицидидазол натрия, сорафениб, стрептозоцин, сунитиниб, талапорфин, тамибаротен, тамоксифен, тазонермин, тецелейкин тегафур тегафур + гимерацил + отерацил, темопорфин, темозоломид, темсиролимус, тенипозид, тестостерон, тетрофосмин, талидомид, тиотепа, тималфазин, тиогуанин, тоцилизумаб, топотекан, торемифен, тозитумомаб, трабектедин, трастузумаб, треосульфан, третиноин, трилостан, трипторелин, трофосфамид, триптофан, убенимекс, вальрубицин, вандетаниб, вапреотид, вемурафениб, винбластин, винкристин, виндезин, винфлунин, винорелбин, вориностат, ворозол, стеклянные микросферы иттрия - 90, зиностатин , зиностатин стималамер , золедроновая кислота, зорубицин.
Как правило, использование цитотоксических и/или цитостатических агентов в комбинации с соединением или композицией согласно настоящему изобретению будет служить:
(1) более высокой эффективности в снижении роста опухоли или даже устранении опухоли по сравнению с введением только одного агента, (2) обеспечению для введения меньших количеств вводимых химиотерапевтических агентов, (3) обеспечению химиотерапевтического лечения, которое хорошо переносится пациентом с меньшим количеством вредных фармакологических осложнений, чем наблюдаемые с химиотерапией с одним агентом и определенными другими комбинированными терапиями, (4) обеспечению для лечения более широкого спектра различных типов рака у млекопитающих, особенно людей, (5) обеспечению более высокого уровня реакции среди пациентов, (6) обеспечению более длительного времени выживания среди пациентов по сравнению со стандартной химиотерапией, (7) обеспечению более длительного времени для прогрессии опухоли, и/или (8) более высокой эффективности и результатов переносимости, по крайней мере, таких же хороших, как агенты, которые используются отдельно, по сравнению с известными случаями, когда другие комбинации агентов против рака производят антагонистическое действие.
Кроме того, соединения формулы (I) или (Щ) или (ΣΒ) могут быть использованы, как таковые или в композициях, в научных исследованиях и диагностике, или в качестве аналитических стандартов, и т.п., которые хорошо известны в данном уровне техники.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут действовать систематически и/или локально. Для этой цели они могут быть введены подходящим способом, таким как, например, путем перорального, парентерального, легочного, назального, сублингвального, языкового, трансбуккального, ректального, кожного, чрескожного, конъюнктивального или ушного введения, или в виде имплантата или стента.
Для этих путей введения, можно вводить соединения в соответствии с настоящим изобретением в подходящих формах применения.
Подходящими для перорального введения являются лекарственные формы, которые работают, как описано в известном уровне техники и доставляют соединения в соответствии с настоящим изобретением быстро и/или в модифицированной форме, которая включает соединения в соответствии с настоящим изобретением в кристаллической и/или аморфной и/или растворенной форме, такие как, например, таблетки (покрытые или непокрытые, например таблеток, снабженные внешним покрытием или покрытием, которое задерживает растворение или которые являются нерастворимыми, и которые контролируют высвобождение соединения в соответствии с настоящим изобретением), таблетки, которые быстро разлагаются в полости рта, или пленки/вафли, пленки/лиофилизаты, капсулы (например, твердые или мягкие желатиновые капсулы), драже, гранулы, пеллеты, порошки, эмульсии, суспензии, аэрозоли или растворы.
Парентеральное введение может происходить с избеганием стадии абсорбции (например, внутривенно, внутриартериально, внутрисердечно, интраспинально или эндолюмбально) или с включением стадии абсорбции (например, внутримышечно, подкожно, внутрикожно, подкожно или внутрибрюшинно). Формы введения, пригодные для парентерального введения являются, в частности, препаратами для инъекций и инфузий в виде растворов, суспензий, эмульсий, лиофилизатов или стерильных порошков.
Примерами пригодных для других способов введения являются лекарственные формы для ингаляции (среди прочего порошковые ингаляторы, небулайзеры), назальные капли/растворы/спреи; таблетки, которые предназначены для введения лингвально, под язык или за щеку, пленки/вафли или капсулы, суппозитории, препараты для глаз или ушей, вагинальные капсулы, водные суспензии (лосьоны, встряхиваемые смеси), липофильные суспензии, мази, кремы, трансдермальные терапевтические системы (такие как пластыри, например), молоко, пасты, пены, присыпки, имплантаты или стенты.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть превращены в указанные лекарственные формы. Это может происходить известным способом путем смешивания с инертными, нетоксичными, фармацевтически пригодными вспомогательными веществами. Эти добавки включают, в частности, носители (например, микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, маннит), растворители (например, жидких полиэтилен гликоли), эмульгаторы и диспергаторы или смачиватели (например, додецилсульфат натрия, полиоксисорбитан олеат), связующие вещества (например, поливинилпирролидон), син- 43 023418 тетические и природные полимеры (например, альбумин), стабилизаторы (например, антиоксиданты, такие как, например, аскорбиновая кислота), красители (например, неорганические пигменты, такие как, например, оксиды железа) и маскирующие аромат и/или запах агенты.
Настоящее изобретение, кроме того обеспечивает лекарственные средства, содержащие по крайней мере одно соединение в соответствии с настоящим изобретением, как правило, вместе с одним или более инертным, нетоксичным, фармацевтически подходящим вспомогательным веществом, и их использование для целей, упомянутых выше.
Когда соединения в соответствии с настоящим изобретением вводят в виде фармацевтических препаратов, человеку или животному, они могут быть введены рег 8е или в виде фармацевтической композиции, содержащей, например, от 0,1 до 99,5% (более предпочтительно 0,5 до 90%) активного компонента в сочетании с одним или более инертным, нетоксичным, фармацевтически пригодным адъювантом.
Независимо от выбранного способа введения, соединения согласно настоящему изобретению общей формулы (I) или (Та) и или фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению готовят в виде фармацевтически приемлемых лекарственных форм традиционными способами, известными специалистам в данной области техники.
Фактические уровни дозирования и временной ход введения активных компонентов в фармацевтических композициях согласно настоящему изобретению могут изменяться таким образом, чтобы получить количество активного компонента, которое эффективно для достижения желаемого терапевтического ответа у конкретного пациента, не будучи токсичным для пациента.
Вещества и способы:
Процентные данные в следующих исследованиях и примерах представляют собой проценты по массе, если не указано иное; части представляют собой части по массе. Отношения растворителей, отношения разбавления и данные концентрации жидкость/жидкость растворов в каждом случае на основе объема.
Примеры были исследованы в отдельных биологических анализах один или более раз. При исследовании более одного раза, данные представлены в виде либо средних значений, либо как медианные значения, где среднее значение, также известное как среднеарифметическое значение, представляет собой сумму полученных значений, деленную на количество раз исследования, и медианное значение представляет собой среднее число группы значений, ранжированных по возрастанию или убыванию. Если количество значений в наборе данных нечетное, то медианное значение представляет собой среднее значение. Если количество значений в наборе данных четное, медианное значение представляет собой среднее арифметическое двух средних значений. Примеры были синтезированы один или более раз. При условии синтеза более одного раза, данные из биологических анализов представляют собой средние значения или медианные значение, рассчитанные с использованием наборов данных, полученных из исследования одной или более синтетической партии.
Σπ уйго фармакологические и физико-химические свойства соединений можно определить по следующим анализам и способам.
1. Анализ СО1<9/С’усТ1 киназы
СЭК9/СусТ1-ингибиторную активность соединений настоящего изобретения количественно определяли, используя СЭК9/СусТ1 ТК-РКЕТ анализ, как описано в следующих параграфах:
Рекомбинантный во всю длину Ηίδ-меченый СЭК9 и СусТ1 человека, экспрессированный в клетках насекомых и очищенный с помощью Νΐ-ΝΊΆ аффинной хроматографии, были приобретены у фирмы Шуйгодеп (номер по каталогу РУ4131). Биотинилированный пептид биотин-ПФ-УЕРБК^РУКЕЕО (Стерминальная в амидной форме) использовали, которые могут быть приобретены, например, от фирмы ХЕКТМ Рерйбе Тесйпо1од1е8 (Вегйп, Оегтапу), был использован как субстрат для реакции киназы.
Для анализа 50 нл из 100-кратно концентрированного раствора анализированного соединения в ДМСО отбирали пипеткой в черную лунку малого объема 384-луночного планшета микротитрования (Огешег Вю-Опе, РпскепЬанзеп. Оегтапу), добавляли 2 мкл раствора СЭК9/СусТ1 в водном буфере анализа [50 мМ ТГ18/НС1 рН 8,0], 10 мМ МдС12, 1,0 мМ дитиотреитола, 0,1 мМ натрия орто-ванадата, 0,01% (об./об.) №шбе1-Р40 (81дта)] и смесь инкубировали при 22°С в течение 15 мин, чтобы позволить предварительное связывание анализируемых соединений с ферментом, перед началом реакции киназы. Затем, реакцию киназы начинали добавлением 3 мл раствора аденозина-трифосфата (АТФ, 16,7 мкМ, получая в результате конечную концентрацию 10 мкМ для анализируемого объема 5 мкл анализа) и субстрата (1,67 мкМ, получая в результате конечную концентрацию 1 мкМ для анализируемого объема 5 мкл анализа) в буфере для анализа, и полученную в результате смесь инкубировали при 22°С в течение времени реакции 25 мин. Концентрацию СЭК9/СусТ1 регулировали в зависимости от активности серии фермента, и выбирали соответственно для измерения в линейном диапазоне анализа, типичные концентрации находились в пределах от 1 мкг/мл. Реакцию останавливали добавлением 5 мкл раствора ТК-РКЕТ реагентов детектирования (0,2 мкМ стрептавидина-ХЬ665 [С18Ью Вюа88ау8, Собо1еТ, Ргапсе] и 1 нМ анти-КВ (р8ег807/р8ег811)-антитела из ВО РЬагтшдеп [# 558389] и 1,2 нМ БАКСЕ ЕИ-А1024 меченые анти-ТдО антитело мыши [Регкш-Е1тег, продукт номер ΑΌ0077]) в водном растворе ЭДТУ (100 мМ ЭДТУ, 0,2%
- 44 023418 (масс./об.) бычьего сывороточного альбумина в 100 мМ НЕРЕ8 / №ОН, рН 7,0).
Полученную смесь инкубировали при 22°С в течение одного часа, чтобы позволить формирование комплекса между фосфорилированным биотинилированным пептидом и реагентами обнаружения. Впоследствии, количество фосфорилированного субстрата оценивали путем измерения переноса резонансной энергии от Еи-хелата к стрептавидину-ХЬ. Таким образом, флуоресцентные эмиссии на 620 нм и 665 нм после возбуждения на 350 нм измеряли с помощью НТКР считывающего устройства, например, КиЬук!аг (ВМС ЬаЬ!есЬио1од1ек, ОГГепЬигд, Сегтапу) или У1еи1их (Регкт-Е1тег). Соотношение эмиссий на 665 нм и 622 нм было принято как меры количества фосфорилированного субстрата. Эти данные были нормированы (ферментная реакция без ингибитора соответствует 0% ингибирования, а все другие компоненты анализа в отсутствие фермента соответствует 100% ингибирования). Обычным образом тестируемые соединения анализировали на одном и том же миктотитрационном планшете в 11 разных концентрациях в диапазоне от 20 мкМ до 1,0 нМ (20 мкМ, 5,9 мкМ, 1,7 мкМ, 0,51 мкМ, 0,15 мкМ, 44 нМ, 13 нМ, 3,8 нМ, 1,1 нМ, 0,33 нМ и 0,1 нМ, серийные разведения готовили отдельно до анализа на уровне 100кратно концентрированных растворов в ДМСО путем серийных разведений 1:3.4) в повторяющихся значениях для каждой концентрации и значения Κ.'50 были рассчитаны, используя 4 параметра соответствия.
2. Анализ СРК2/СусЕ киназы:
СОК2/СусЕ-ингибиторную активность соединений настоящего изобретения количественно определяли, используя анализ СЭК2/СусЕ ТК-РКЕТ, как описано в следующих параграфах:
Рекомбинантные слитые протеины С8Т и человеческие СЭК2 и С8Т и человеческий СусЕ, экспрессированные в клетках насекомых (§Г9) и очищенные с помощью глутатион-сефарозной аффинной хроматографии, были приобретены у РгоЦшаке СтЬН (РгеФигд, Сегтапу). Биотинилированный пептид биотин-ТМк-УКРЬКЗРУКЩЕС (С-терминальный в амидной форме), который мог быть приобретенным, например, у компании .ТЕКГШ РерРбе ТесЬпо1од1ек (ВегРп, Сегтапу), использовали как субстрат для реакции киназы.
Для анализа, 50 нл 100-кратно концентрированного раствора исследуемого соединения в ДМСО добавляли пипеткой в черную лунку малого объема 384-луночного планшета для микротитрования (Сгешег Вю-Опе, РпскепНаикеп, Сегтапу), добавляли 2 мкл раствора СЭК2/СусЕ в водном буфере для анализа [50 мМ Тпк/НС1 рН 8,0, 10 мМ МдС12, 1,0 мМ дитиотреитола, 0,1 мМ натрия орто-ванадата, 0,01% (об./об.) №тбе!-Р40 (§1дта)] и смесь инкубировали при 22°С в течение 15 мин, чтобы позволить предварительное связывание анализируемых соединений с ферментом до начала реакции киназы. Затем, инициировали реакцию киназы путем добавления 3 мкл раствора аденозин-трифосфата (АТФ, 16,7 мкМ, получая в результате конечную концентрацию 10 мкМ для анализируемого объема 5 мкл анализа) и субстрата (1,25 мкМ, получая в результате конечную концентрацию 0,75 мкМ для анализируемого объема 5 мкл анализа) в буфере для анализа и полученную в результате смесь инкубировали при 22°С в течение 25 минут. Концентрацию СЭК2/СусЕ регулировали в зависимости от активности образца фермента и выбирали соответственно для измерений линейный диапазон анализа, типичные концентрации находились в диапазоне 130 нг/мл. Реакцию останавливали путем добавления 5 мкл раствора ТК-РКЕТ реагентов детектирования (0,2 мкМ стрептавидин-ХЬ665 [СюЬю Вюаккаук, Собо1е!, Ргапсе] и 1 нМ антиКВ(р§ег807/р§ег811)-антитела от ВО РНагтшдеп [# 558389] и 1,2 нМ БАХСЕ ЕИ-А1024 меченного антимышиного ЦС антитела [Регкш-Е1тег, продукт номер АЭ0077]) в водном растворе ЭДТУ (100 мМ ЭДТУ, 0,2% (мас./об.) бычьего сывороточного альбумина в 100 мМ НЕРЕ§/ЫаОН, рН 7,0).
Полученную смесь инкубировали при 22°С в течение одного часа, чтобы позволить формирование комплекса между фосфорилированным биотинилированным пептидом и реагентами обнаружения. Впоследствии количество фосфорилированного субстрата оценивали путем измерения переноса резонансной энергии от Еи-хелата до стрептавидина-ХЬ. Таким образом, флуоресцентные эмиссии на 620 и 665 нм после возбуждения на 350 нм измеряли, используя флюорометрическое считывающее устройство ТКРКЕТ, например, КиЬук!аг (ВМС каЬ1есНпо1о81ек, ОГГепЬигд, Сегтапу) или У1еи1их (Регкш-Е1тег). Соотношение эмиссий при 665 нм и 622 нм было взято как мера количеств фосфорилированного субстрата. Данные были нормированы (ферментативная реакция без ингибитора соответствует 0% ингибирования, а все другие компоненты анализа в отсутствие фермента соответствуют 100% ингибированию). Обычным образом тестируемые соединения анализировали на одном и том же миктотитрационном планшете в 11 разных концентрациях в диапазоне от 20 мкМ до 1,0 нМ (20, 5,9, 1,7, 0,51, 0,15 мкМ, 44, 13, 3,8, 1,1, 0,33 и 0,1 нМ, серийные разведения готовили отдельно до анализа на уровне 100-кратно концентрированных растворов в ДМСО путем серийных разведений 1:3.4) в повторяющихся значениях для каждой концентрации и значения Κ\0 были рассчитаны, используя 4 параметра соответствия.
3. Пролиферационный анализ:
Культивированные клетки опухоли (ΝΟ-4460, человеческие клетки немелкоклеточной карциномы легких, АТСС НТВ-177; Όυ 145, клетки гормон независимой карциномы простаты человека, АТСС НТВ-81; НеЬа-МаТи, клетки карциномы шейки матки человека, ЕРО-СтЬН, ВегРп; НеРа-МаТи-АЭК, клетки карциномы шейки матки человека с множественной лекарственной устойчивостью, ЕРО-СтЬН, ВегРп; НеЬа клетки опухоли шейки матки человека, АТСС ССЬ-2; Сасо-2 колоректальной карциномы человека, АТСС НТВ-37; В16Р10 клеток мышиной меланомы, АТСС СКЬ-6475) высевали с плотностью
- 45 023418
5000 клеток/лунку (Όυ145, НеЬа-МаТи-АОК), 3000 клеток/лунку (Νί'.Ί-Η460. НеЬа-МаТи, НеЬа), 1500 клеток/лунку (Сасо-2 ) или 1000 клеток/лунку (В16Р10) в 96-луночный планшет для микротитрования в 200 мкл соответствующей среды роста с добавлением 10% эмбриональной телячьей сыворотки. По прошествии 24 ч клетки из одного планшета (планшет нулевой точки) окрашивали кристаллическим фиолетовым (смотри ниже), в то время как среду других планшетов меняли на свежую питательную среду (200 мкл), к которым добавляли анализируемые вещества в различных концентрациях (0 мкМ, а также в диапазоне от 0.001 до 10 мкМ; конечная концентрация растворителя диметилсульфоксида составляла 0,5%). Клетки инкубировали в присутствии анализируемых веществ в течение 4 дней. Пролиферацию клеток определяли путем окрашивания клеток кристаллическим фиолетовым: клетки фиксировали путем добавления 20 мкл/точки измерения 11% раствора глутарового альдегида при комнатной температуре в течение 15 мин. По прошествии трех циклов промывания фиксированных клеток водой планшеты сушили при комнатной температуре. Клетки окрашивали путем добавления 100 мкл/точки измерения 0,1% раствора кристаллического фиолетового (рН 3,0). По прошествии трех циклов промывания окрашенных клеток водой, планшеты сушили при комнатной температуре. Краситель растворяли путем добавления 100 мкл/точка измерения 10% раствора уксусной кислоты. Абсорбцию определяли фотометрическим способом при длине волны 595 нм. Изменение числа клеток, в процентах, рассчитывали путем нормализации измеренных значений к значениям абсорбции нулевых планшетов (эквивалентно 0%) и абсорбции необработанных (0 мкМ) клеток (эквивалентно 100%). Значения Κ.\0 определяли, используя 4 параметра соответствия.
4. Анализ равновесной растворимости во встряхиваемой колбе
Термодинамическую растворимость соединений в воде определяли посредством способа встряхивания колбы (см., например: Е.Н. Кегпз, Ь. Όί: Эгид-Пке РгореШез: Сопсер18, 81гис1иге Ое81дп апб МеИоДз, 276-286, Виг1шд1оп, МА, АсаДешк Рге88, 20 08). Насыщенный раствор препарата подготавливали и раствор перемешивали в течение 24 ч, чтобы обеспечить достижение равновесия. Раствор центрифугировали, чтобы удалить нерастворимую фракцию и концентрацию соединения в растворе определяли с использованием стандартной калибровочной кривой.
Для подготовки образца 2 мг твердого соединения взвешивали в 4 мл стеклянной склянке. 1 мл фосфатного буфера со значением рН 6,5 добавляли. Суспензию перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре. Раствор центрифугировали впоследствии. Для подготовки образца для стандартной калибровки 2 мг твердого образца растворяли в 30 мл ацетонитриле. По прошествии удаления при помощи ультразвука, раствор разбавляли водой до 50 мл. Образцы и стандарты количественно подсчитывали с помощью ВЭЖХ с УФ-детектированием. Для каждого образца были сделаны два объема инъекций (5 и 50 мкл) в трех повторах. Три объема инъекций (5, 10 и 20 мкл) были сделаны для стандарта.
Условия хроматографии:
ВЭЖХ колонка: Х1егга МС С18 2.5 мкм 4.6 х 30 мм
Обьем инъекции: Образец: 3х5мкл и 3х50 мкл
Стандарт: 5, 10, 20 мкл Поток: 1,5мл/мин
Мобильная фаза: кислотный градиент:
А: Вода/0.01% ТФУ
В: Ацетонитрил / 0.01% ТФУ мин 95%А 5%В
0-3 мин 35%А 65%В, линейный градиент
3-5 мин 35%А 65%В, изократный
5-6 мин 95%А 5%В, изократный УФ-детектор: длина волна у максимума абсорбции (между 200 и 400 нм)
Области инъекций образцов и стандартов, а также расчет значения растворимости (в мг/л) определяли с использованием ВЭЖХ программного обеспечения (^а1ег8 Етро\уег 2 РК).
5. Анализ карбоангидразы
Принцип анализа основан на гидролизе 4-нитрофенил ацетата с помощью карбоангидразы (Роскег & 81опе, В1осЬет181гу, 1967, 6, 668), с последующим фотометрическим определением продукта красителя 4-нитрофенолата при 400 нм с помощью 96-канального спектрального фотометра.
мкл анализируемых соединений, растворенных в ДМСО (100-кратная конечная концентрация), в диапазоне концентраций 0,03-10 мкмоль/л (конечная), добавляли пипеткой в четырех экземплярах в лунки 96-луночного планшета для микротитрования. Лунки, которые содержали растворитель без испытуемых соединений использовали в качестве эталонных значений (1. Лунки без карбоангидразы для коррекции не-ферментативного гидролиза субстрата и 2. Лунки с карбоангидразой для определения активности не-ингибированного фермента).
188 мкл буфера для анализа (10 миллимоль/л Тп5/НС1, рН 7,4, 80 миллимоль/л №С1), с или без 3 единицы/лунку карбоангидразы-1 [эквивалентно человеческой карбоангидразе-1 (81дта, #С4396)], чтобы определить ингибирование карбоангидразу-1 или 3 единицы/лунку карбоангидразы-2 [эквивалентно человеческой карбоангидразе-2 (81дта, #С6165)] для измерения ингибирования карбоангидразы-2 добавля- 46 023418 ли пипеткой в лунки микротитрационного планшета. Ферментативную реакцию начинали добавлением 10 мкл раствора субстрата (1 миллимоль/л 4- нитрофенил ацетата (Пика #4602), растворенного в безводном ацетонитриле (конечная концентрация субстрата: 50 мкмоль/л). Планшет инкубировали при комнатной температуре в течение 15 мин. Абсорбцию измеряли с помощью фотометрии при длине волны 400 нм. Ингибирование фермента рассчитывали путем нормализации измеренных значений к значениям абсорбции реакций в лунках без фермента (эквивалентно 100 % ингибирования) и абсорбции реакций в лунках с не-ингибированным ферментом (эквивалентно 0% ингибирования). Значения ^59 определяли, используя 4 параметра соответствия.
Примеры получения Синтез соединений
Синтез согласно изобретению дизамещенных триазинов в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно осуществляется в соответствии с одной из общих синтетических последовательностей, как показано на схемах 1,2, 3 или 4 ниже.
Схема 1:
На первой стадии 2,4-дихлор-1,3,5-триазин (1) поддают реакции с пригодными анилинами (2) с получением соответствующих 4-хлор-Ы-фенил-1,3,5-триазин-2-аминов (3). Реакцию осуществляли с помощью одного эквивалента анилина (2) в инертном растворителе, таком как ДМФА, ТГФ, ΏΜΕ, диоксан или спирт, такой как изопропанол, или смеси таких растворителей. Предпочтительно, реакцию осуществляли при температуре ниже 0°С таким образом, что реакционную смесь удерживали гомогенной. При предпочтительных условиях используется дополнительная база, такая как триэтиламин или Ν,Νдиизопропилэтиламин.
На второй стадии промежуточное соединение 4-хлор-Ы-фенил-1,3,5-триазин-2-амина (3) поддавали реакции с производным бороновой кислоты К2-В(ОК)2 (4) с получением соединений формулы (5). Производное бороновой кислоты (4) может быть бороновой кислотой (К = -Н) или сложным эфиром бороновой кислоты, например, ее изопропиловый эфир (К = -СН(СНэ)2), предпочтительно производный эфир из пинакола, где промежуточное соединение бороновой кислоты образовывает 2-арил-4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан (К-К = -С(СН3)2-С(СН3)2-).
Реакцию сочетания катализировали с помощью Ρά катализаторов, например, с помощью Ρά(0) катализаторов, таких как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) [Ρά(ΡΡ13)4], трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) ^2^Ьа)3], или с помощью Ρά(Π) катализаторов, таких как дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(П) [Ρά(ΡΡ13)2Ο2], палладий(П) ацетат и трифенилфосфин или с помощью [1,1'бис(дифенилфосфин)ферроцен]палладий дихлорида [Ρά(άρρί)Ο2].
Реакцию предпочтительно осуществляют в смеси растворителя, такого как 1,2-диметоксиэтан, диоксан, ДМФА, ΏΜΕ, ТГФ или изопропанол с водой и в присутствии основания, такого как водный раствор карбоната калия, водный раствор бикарбоната натрия или фосфата калия.
Снятие защиты с соединений формулы (5) обеспечивает соответствующие Ν-незащищенные сульфоксимины формулы (6). Снятие защиты предпочтительно осуществляют с помощью этанолята натрия в
- 47 023418 этаноле при 60°С.
Ν-незащищенные сульфоксимины формулы (6) могут вступать в реакцию с получением Νфункционализированных производных формулы (I).
Схема 2:
Другой синтетический путь получения Ν-незащищенных сульфоксиминов формулы (6) показан на схеме 2.
На первой стадии 2,4-дихлор-1,3,5-триазин (1) вступает в реакцию с пригодными анилинами формулы (13) с получением соответствующих 4-хлор-Ы-фенил-1,3,5-триазин-2-аминов формулы (14). Реакцию осуществляли с помощью одного эквивалента анилина (13) в инертном растворителе, таком как ДМФА, ТГФ, ОМЕ, диоксан или спирте, таком как изопропанол, или смесях таких растворителей. Предпочтительно, реакцию осуществляли при температуре ниже 0°С таким образом, что реакционную смесь выдерживали гомогенной. При предпочтительных условиях используется дополнительная база, такая как триэтиламин или Ν,Ν-диизопропилэтиламин.
На второй стадии промежуточное соединение 4-хлор-Ы-фенил-1,3,5-триазин-2-амин формулы (14) вступает в реакцию с производным бороновой кислоты К2-В(ОК)2 (4) с получением соединений формулы (15). Производное бороновой кислоты (4) может быть бороновой кислотой (К = -Н) или сложным эфиром бороновой кислоты, например, ее изопропиловый эфир (К = -СН(СН3)2), предпочтительно производный эфир из пинакола, где промежуточное соединение бороновой кислоты образовывает 2-арил-4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (К-К = -С(СН3)2-С(СН3)2-).
Реакцию сочетания катализировали с помощью Рй катализаторов, например с помощью Рй(0) катализаторов, таких как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) [Рй(РРЬ3)4], трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) [Рй2(йЬа)3], или с помощью Рй(П) катализаторов, таких как дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(П) [Рй(РРЬ3)2С12], палладий(П) ацетат и трифенилфосфин или с помощью [1,1'бис(дифенилфосфин)ферроцен]палладий дихлорида |Рй(йррГ)С12|.
Реакцию предпочтительно осуществляют в смеси растворителя, такого как 1,2-диметоксиэтан, диоксан, ДМФА, ОМЕ, ТГФ или изопропанол с водой и в присутствии основания, такого как водный раствор карбоната калия, водный раствор бикарбоната натрия или фосфата калия.
В конечном счете, соединение формулы (15) вступает в реакцию с азидом натрия в трихлорметане и серной кислотой при 45°С с получением Ν-незащищенного сульфоксимина формулы (6) (см., например: а) Н. К. ВеиНеу е! а1., 1. СЬет. §ос. 1952, 1572; б) С. К. 1оЬи8ои е! а1., 1. Ат. СЬет. §ос. 1970, 92, 6594; в) ЗаОшдег е! а1., Апдете. СЬет. 1971, 83, 83).
Схема 3:
Другой синтетический путь получения Ν-цианосульфоксиминов формулы (20), которые также могут быть превращены в незащищенные сульфоксимины формулы (6), показан на схеме 3.
- 48 023418
Схема 3
(формула (I), Η' = ΟΝ) 6 (формула (I), К5 = Н)
На первой стадии 2,4-дихлор-1,3,5-триазин (1) вступает в реакцию с пригодными анилинами формулы (16) с получением соответствующих 4-хлор-Ы-фенил-1,3,5-триазин-2-аминов формулы (17). Реакцию осуществляли с помощью одного эквивалента анилина (2) в инертном растворителе, таком как ДМФА, ТГФ, ΌΜΕ, диоксан или спирте, таком как изопропанол, или смесях таких растворителей. Предпочтительно, реакцию осуществляли при температуре ниже 0°С таким образом, что реакционную смесь выдерживали гомогенной. При предпочтительных условиях используется дополнительная база, такая как триэтиламин или Ν,Ν-диизопропилэтиламин.
На второй стадии промежуточное соединение 4-хлор-Ы-фенил-1,3,5-триазин-2-амин формулы (17) вступает в реакцию с производным бороновой кислоты К2-В(ОК)2 (4) с получением соединений формулы (18). Производное бороновой кислоты (4) может быть бороновой кислотой (К = -Н) или сложным эфиром бороновой кислоты, например, ее изопропиловый эфир (К = -СН(СН3)2), предпочтительно производный эфир из пинакола, где промежуточное соединение бороновой кислоты образовывает 2-арил-4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (К-К = -С(СН3)2-С(СН3)2-).
Реакцию сочетания катализировали с помощью Рб катализаторов, например, с помощью Рб(0) катализаторов, таких как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) [Рб(РРЬ3)4], трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) [Рб2(бЬа)3], или с помощью Рб(П) катализаторов, таких как дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(П) [Рб(РРЬ3)2С12], палладий(П) ацетат и трифенилфосфин или с помощью [1,1'-бис(дифенилфосфин)ферроцен]палладий дихлорида [Рб(брр£)С12].
Реакцию предпочтительно осуществляют в смеси растворителя, такого как 1,2-диметоксиэтан, диоксан, ДМФА, ΌΜΕ, ТГФ или изопропанол с водой и в присутствии основания, такого как водный раствор карбоната калия, водный раствор бикарбоната натрия или фосфата калия.
На следующей стадии сульфид формулы (18) вступает в реакцию с цианоген амином в качестве источника азота с получением соответствующего Ν-цианосульфилимина формулы (19). Предпочтительно, реакцию осуществляли с использованием ΝΒδ и трет-бутоксида калия в метаноле при комнатной температуре (см., например: а) С. Во1т е( а1., Огд. Ьей. 2007, 9, 3809). Еще более предпочтительным является использование йодобензолдиацетата в ДХМ при комнатной температуре (см., например: а) ΓΜ. ВаЬсоск, υδ 2009/0023782).
В конечном счете, Ν-цианосульфилимин формулы (19) окисляют до соответствующего Νцианосульфоксимина формулы (20). Реакцию предпочтительно осуществляют с использованием тСРВА
- 49 023418 и калий карбоната в этаноле при комнатной температуре (см., например: а) С. Во1т е1 а1., Огд. Ье11. 2007, 9, 3809). Еще более предпочтительным является использование перманганата калия в ацетоне при 50°С (см., например: а) С. Во1т е1 а1., Λάν. 8уп11г Са1а1. 2010, 352, 309).
Ν-цианогруппу соединения (20) отщепляют путем обработки с помощью ТФУА, обеспечивая соответствующий Ν-трифторацетилсульфоксимин, который превращают в ΝΗ-свободный сульфоксимин формулы (б) путем метанолиза фрагмента трифторацетила (см., например: С. Во1т е1 а1., Огд. Ьей. 2007, 9(19), 3809).
Схема 4:
Другой синтетический путь получения Ν-незащищенных сульфоксиминов формулы (б) показан на схеме 4.
Схема 4
На первой стадии промежуточное соединение 4-хлор-Ы-фенил-1,3,5-триазин-2-амина (3) вступает в реакцию с пригодным производным орто-фторбороновой кислоты формулы (21) с получением соединения формулы (22). Производное бороновой кислоты формулы (21) может быть бороновой кислотой (К=-Н) или сложным эфиром бороновой кислоты, например, ее изопропиловый эфир (К = -СН(СН3)2), предпочтительно производный эфир из пинакола, где промежуточное соединение бороновой кислоты образовывает 2-арил4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (К-К = -С(СН3)2-С(СН3)2-).
Реакцию сочетания катализировали с помощью Ρά катализаторов, например, с помощью Ρά(0) катализаторов, таких как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) [Рб(РРЬ3)4], трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) [Рб2(бЬа)3], или с помощью Рб(П) катализаторов, таких как дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(П) [Рб(РРЬ3)2С12], палладий(П) ацетат и трифенилфосфин или с помощью [1,1'бис(дифенилфосфин)ферроцен]палладий дихлорида [Рб(бррЦС12].
Реакцию предпочтительно осуществляют в смеси растворителя, такого как 1,2-диметоксиэтан, диоксан, ДМФА, ΌΜΕ, ТГФ или изопропанол с водой и в присутствии основания, такого как водный раствор карбоната калия, водный раствор бикарбоната натрия или фосфата калия.
На второй стадии орто-фтор заместителя в 4-положении соединения формулы (22) замещают пригодной алкокси группой -ОК8. Реакцию предпочтительно осуществляют путем добавления по меньшей мере двух эквивалентов гидрида натрия к раствору соединения (22) в спирте (23) с получением желаемых Ν-незащищенных сульфоксиминов формулы (б). Реакции проводят при температуре б0°С или при диапазоне температур между 50 и 70°С.
Получение соединений
Аббревиатурами, используемыми в описании химии и в примерах, которые следуют, являются:
СЭСЕ, (дейтерированный хлороформ); сНех (циклогексан); ДХМ (дихлорметан); ΌΡΕΑ (ди-изопропилэтиламин); ΌΜΕ (1,2-диметоксиэтан), ДМФА (диметилформамид); ДМСО (диметил сульфоксид); экв (эквивалент); Е8 (электрораспыление); Е!ОАс (этил ацетат); Е!ОН (этанол); 1РгОН (изопропанол); тСРВА (мета-хлорпероксибензойная кислота), МеОН (метанол); МС (масс-спектрометрия); ΝΒ8 (Νбромсукцинимид), ЯМР (ядерный магнитный резонанс); комплекс Рб(брр1)С12 ([1,1'бис(дифенилфосфин)ферроцен]дихлор палладия(П) с дихлорметаном); 1РгОН (изопропанол); КТ (комнатная температура); нас. вод. (насыщенный водный); 8Ю2 (силикагель); ТФУ (трифторуксусная кислота); ТФУА (трифторуксусный ангидрид), ТГФ (тетрагидрофуран).
Названия примеров, согласно Международного союза теоретической и прикладной химии были получены с использованием программы 'АСЪ/Ште Ьа1сЬ νе^8^оη 12.01 фирмы АСЭ ЬАВ8.
Пример 1.
(рац)-Этил [(3-{[4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}бензил)(метил)оксидо-Хбсульфанилиден]карбамат
- 50 023418
Получение промежуточного соединения 1.1: 1-[(метилсульфанил)метил]-3-нитробензол
Метантиолат натрия (13.5 г; 192 ммоль) добавляли в двух порциях к перемешиваемому раствору 1(хлорметил)-3-нитробензола (30.0 г; 175 ммоль; А1йпсН) в этаноле (360 мл) при -15°С. Охлаждающую баню удаляли и пробу перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Пробу разбавляли солевым раствором и выделяли с помощью этилацетата (2х). Объединенные органические фазы промывали с помощью воды, сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали с получением желаемого вещества (32.2 г) которое использовали без дальнейшей очистки.
Ή ЯМР (400МГц, СПС13, 300К) δ = 8.18 (т, 1Н), 8.11 (т, 1Н), 7.66 (т, 1Н), 7.50 (т, 1Н), 3.75 (5, 2Н), 2.01 (5, 3Н).
Получение промежуточного соединения 1.2: (рац)-1-[(метилсульфинил)метил]-3-нитробензол
Хлорид железа(Ш) (0.55 г; 3.4 ммоль) добавляли к раствору 1-[(метилсульфанил)метил]-3нитробензола (21.6 г; 117.9 ммоль) в ацетонитриле (280 мл) и пробу перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Йодную кислота (28.8 г; 126.1 ммоль) добавляли при перемешивании одной порцией и температуру удерживали ниже 30°С путем охлаждения. Пробу перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин перед тем, как ее добавляли к перемешиваемому раствору пентагидрата тиосульфата натрия (163 г; 660 ммоль) в ледяной воде (1500 мл). Пробу, насыщенную с помощью твердого хлористого натрия, выделяли с помощью ТГФ (2х). Объединенные органические фазы промывали с помощью солевого раствора, сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством хроматографии (ДХМ/этанол 95:5) с получением желаемого вещества (16.6 г; 83.1 ммоль).
Ή ЯМР (400 МГц, СОСА 300 К) δ = 8.21 (т, 1Н), 8.17 (т, 1Н), 7.67 (т, 1Н), 7.58 (т, 1Н), 4.10 (й, 1Н), 3.97 (й, 1Н), 2.53 (5, 3Н).
Получение промежуточного соединения 1.3: (рац)-2,2,2-трифтор-Х-[метил(3-нитробензил)оксидоХ6-сульфанилиден] ацетамид
К суспензии (рац)-1-[(метилсульфинил)метил]-3-нитробензола (16.6 г; 83.1 ммоль), трифторацетамида (18.8 г; 166.1 ммоль), оксида магния (13.4 г; 332.3 ммоль) и димер родий (П)-ацетата (1.7 г; 8.3 ммоль) в ДХМ (2290 мл) добавляли йодбензол диацетат (40.1 г; 124.6 ммоль) при комнатной температуре. Пробу перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством хроматографии (ДХМ/этанол 97:3) с получением желаемого вещества (25.6 г; 82.4 ммоль).
Ή ЯМР (400 МГц, СОСА 300 К) δ = 8.36 (т, 1Н), 8.31 (т, 1Н), 7.80 (т, 1Н), 7.69 (т, 1Н), 4.91 (й, 1Н), 4.79 (й, 1Н), 3.28 (5, 3Н).
Получение промежуточного соединения 1.4: (рац)-1-[(8-метилсульфонимидоил)метил]-3нитробензол
Карбонат калия (56.9 г; 411.8 ммоль) добавляли к раствору (рац)-2,2,2-трифтор-И-[метил(3нитробензил)оксидо-Х6-сульфанилиден]ацетамида (25.6 г; 82.4 ммоль) в метаноле (1768 мл) при комнатной температуре. Пробу перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре перед тем, как ее разбавляли этилацетатом и солевым раствором. После выделения с помощью этилацетата (2х) объединенные органические фазы сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали с получением желаемого вещества (13.9 г; 65.1 ммоль).
Ή ЯМР (400 МГц, СОСА 300 К) δ = 8.29 (т, 2Н), 7.79 (т, 1Н), 7.63 (т, 1Н), 4.47 (й, 1Н), 4.34 (й, 1Н), 2.99 (5, 3Н), 2.66 (Ьг, 1Н).
- 51 023418
Получение промежуточного соединения 1.5:
(рац)-этил [метил(3-нитробензил)оксидо-Х6-сульфанилиден]карбамат
Этил хлоркарбонат (8.1 мл; 84.6 ммоль) добавляли по каплях к перемешиваемому раствору (рац)-1[(8-метилсульфонимидоил)метил]-3-нитробензола (13.9 г; 65.1 ммоль) в пиридине (615 мл) при 0°С. Пробу медленно нагревали до комнатной температуре. По прошествии 24 ч пробу концентрировали и остаток растворяли в этилацетате и промывали с помощью солевого раствора. Органическую фазу фильтровали с использованием фильтра АЬаТтап и концентрировали с получением желаемого вещества (19.7 г), которое использовали без дальнейшей очистки.
Ή ЯМР (400 МГц, сБ-СОСк 300 К) δ = 8.30 (т, 2Н), 7.81 (т, 1Н), 7.64 (т, 1Н), 4.88 (ά, 1Н), 4.79 (б, 1Н), 4.18 (д, 2Н), 3.07 (8, 3Н), 1.31 (Тг, 3Н).
Получение промежуточного соединения 1.6:
(рац)-этил [(3-аминобензил)(метил)оксидо-Х6-сульфанилиден]карбамат
Раствор хлорида титана(Ш) (приблизительно 15% в приблизительно 10% соляной кислоты, 118 мл; Мегск 8сЬисЬагбТ ОНО) добавляли к перемешиваемому раствору (рац)-этил [метил(3нитробензил)оксидо-Х6-сульфанилиден]карбамата (5.0 г; 17.5 ммоль) в ТГФ (220 мл) при комнатной температуре. Пробу перемешивали в течение 18 ч. Путем добавления 2 н. раствора гидроксида натрия значение рН реакционной смеси, которую охлаждали с помощью ледяной бани, повышали до 8. Пробу, насыщенную с помощью твердого хлорида натрия и выделяли с помощью этилацетата (3х). Объединенные органические фазы промывали с помощью солевого раствора, сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали с получением желаемого вещества (4.2 г), которое использовали без дальнейшей очистки.
Ή ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО, 300 К) δ = 7.00 (т, 1Н), 6.53 (т, 3Н), 5.18 (Ьг, 2Н), 4.62 (8, 2Н), 3.95 (т, 2Н), 3.08 (8, 3Н). 1.13 (Тг, 3Н).
Получение промежуточного соединения 1.7:
(рац)-этил [{3-[(4-хлор-1,3,5-триазин-2-ил)амино]бензил}(метил)оксидо-Х6-сульфанилиден]карбамата
ЭРЕА (3.1 мл; 17.8 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 2,4-дихлор-1,3,5-триазина (1.34 г; 8.9 ммоль) в ТГФЛ-РгОН (1:1; 18 мл) при -40°С. Затем раствор (рац)-этил [(3аминобензил)(метил)оксидо-Х6-сульфанилиден]карбамата (2.29 г; 8.9 ммоль) в ТГФЛ-РгОН (1:1; 9 мл) добавляли при этой температуре. При перемешивании температуру реакционной смеси медленно повышали в течение 3 ч до 0°С. Пробу концентрировали с получением неочищенного вещества (4.9 г), которое использовали без дальнейшей очистки.
Система: \\''а1ег5 Асцш(у иРЬС-Μδ: Втагу δοϊνβηΐ Мапа^сг, 5атр1е Мападег/Огцатгег, Со1итн Мапа§ег, РБЛ. ЕЬЗЭ, 50ϋ 3001
Колонка: Асциту иРЬС ВЕН С18 1.7 50x2.1 мм
Раствор итель: А1 = Н2О +0.1% НСООН
В1 = Ацетонитрил
Градиент: 0-1.6 мин 1-99% В, 1.6-2.0 мин 99% В
Поток: 0.8 мл/мин
Температура: 60°С
Инъекция: 2.0 мкл
Детектирование: ΏΑΏ диапазон сканирования 210-400 нм -> таблица со
значениями
ЕЬЗЭ
Способ: МС Ε8Ι+, Ε8Ι- переключение ΑΙ +В1 = С:\Маз8Ьупх\Ма85 160 ЮОО.Пр
Удержание: 0.88 мин
МС(Е5+): т/ζ = 370 ГМ+Н1
- 52 023418
Получение конечного вещества
Партию с неочищенным (рац)-этил [{3-[(4-хлор-1,3,5-триазин-2-ил)амино]бензил}(метил)оксидоХ6-сульфанилиден]карбаматом (400 мг), (4-фтор-2-метоксифенил)бороновой кислотой (276 мг; 1.62 ммоль; АИпсН) и тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (187 мг; 0.16 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (5.0 мл) и 2М раствора карбонат калия (1.1 мл) дегазировали с использованием аргона. Пробу перемешивали в атмосфере аргона в течение 80 мин при 100°С. После охлаждения пробу разбавляли этил ацетатом и промывали с помощью солевого раствора. Органическую фазу фильтровали с использованием фильтра \Ьа1тап и концентрировали. Остаток очищали посредством хроматографии (ДХМ/этанол 95:5) с получением желаемого вещества (178 мг; 0.39 ммоль).
1Н ЯМР (400 МГц, СЭСТ,, 300 К) δ = 8.82 (5, 1Н), 7.94 (т, 1Н), 7.84 (5, 1Н), 7.74 (Ьг, 1Н), 7.53 (5, 1Н), 7.42 (т, 1Н), 7.16 (т, 1Н), 6.77 (т, 2Н), 4.74 (т, 2Н), 4.17 (ф 2Н), 3.93 (5, 3Н), 3.00 (5, 3Н), 1.30 (ίτ, 3Н).
Пример 2.
(рац)-4-(4-Фтор-2-метоксифенил)-Н-{3-[(§-метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5-триазин-2амин
Свежеприготовленный 1.5М раствор этанолята натрия в этаноле (2.9 мл; 4.35 ммоль) добавляли в атмосфере аргона к раствору (рац)-этил [(3-{[4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}бензил)(метил)оксидо-Х6-сульфанилиден]карбамата (500 мг; 1.09 ммоль) в этаноле (18.5 мл). Пробу перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Далее 1.5М раствор этанолята натрия в этаноле (2.9 мл; 4.35 ммоль) добавляли и пробу перемешивали в течение дополнительных 5 ч при 60°С. После охлаждения пробу разбавляли солевым раствором и выделяли с помощью этилацетата (3х). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра \УНа1тап и концентрировали. Остаток очищали посредством хроматографии (ДХМ / этанол 9:1) с получением желаемого вещества (378 мг; 0.98 ммоль).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭСТ,, 300 К) δ = 8.80 (5, 1Н), 7.95 (т, 1Н), 7.77 (т, 2Н), 7.55 (5, 1Н), 7.40 (т, 1Н), 7.15 (т, 1Н), 6.75 (т, 2Н), 4.39 (ά, 1Н), 4.26 (ά, 1Н), 3.92 (5, 3Н), 2.96 (5, 3Н), 2.71 (5, 1Н).
Альтернативный способ получения примера 2 ((рац)-4-(4-фтор-2-метокеифенил)-Ы-{3-[(§метилсульфонимидоил)метил] фенил} -1,3,5-триазин-2-амина)
Получение промежуточного соединения 2.1:
(рац)-4-хлор-И-{3-[(метилсульфинил)метил]фенил}-1,3,5-триазин-2Промежуточное соединение 2.1 получали при аналогичных условиях, как описано в способе получения промежуточного соединения 1.7 с использованием (рац)-3-[(метилсульфинил)метил]анилин (ИктОтд§упЛе515 Πά.).
Система: \\'а1егз Αοςιιίΐγ иРЬС-М8: Вшагу δοϊνβηί Мапа^ег, Затр1е Мапа£ег/0г£аш2ег, Со1итп Мапа^ег, РОА, ЕЬ8О, 800 3001
Колонка: АсчиИу ПРЕС ВЕН С18 1,7 50x2.1мм
Растворитель: А2 - Н2О + 0.2% ΝΗ,
В1 = Ацетонитрил
Градиент: 0-1.6 мин 1-99% В, 1.6-2.0 мин 99% В
Поток: 0.8 мл/мин
Температура: 60°С
Инъекция: 2.0 мкл
Детектирование: ϋΑϋ диапазон сканирования 210-400 нм -> таблица со значениями
ΕΕ8ϋ
Способ: МС Ε8Ι+, Ε8Ι- переключение А2 + В1 = С:\ Μ3δ3Εγηχ\ΝΗ3 Маз8 100 ΙΟΟΟ.οΙρ
Система: 1Уа1ег5 ΛοςυΟν иРЬС-МЗ: В1пагу δοϊνεηΐ Мапа^ег, 5атр1е Мапаеег/Ог£агпгег, Сокипп Мапа^ег, ΡϋΑ, ЕЬЗО, 5ζ)ϋ 3001
Удержание 1.13 мин
МС(ЕЗ-): т/ζ = 283 [М+Н1
Получение промежуточного соединения 2.2:
(рац)-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-Ы-{3-[(метилсульфинил)метил] фенил}-1,3,5-триазин-2-амин
Промежуточное соединение 2.2 получали при аналогичных условиях, как описано в способе получения примера 42 с помощью использования неочищенного (рац)-4-хлор-Ы-{3[(метилсульфинил)метил]фенил}-1,3,5-триазин-2-амина и (4-фтор-2-метоксифенил)бороновой кислоты
- 53 023418 (А1йпсЬ СЬетка1 Сотрапу Шс). Пробу очищали с помощью колоночной хроматографии (ДХМ/ЕТОН 95:5) с получением желаемого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СИСЬ. 300 К) δ = 8.82 (5, 1Н), 7.95 (Ьг, 1Н), 7.74 (Ьг, 1Н), 7.65 (5, 1Н), 7.40 (т, 2Н), 7.05 (т, 1Н), 6.77 (т, 2Н), 4.07 (й, 1Н), 3.95 (т, 4Н), 2.49 (5, 3Н).
Получение конечного вещества
Концентрированную серную кислоту (2.5 мл) добавляли по каплях к перемешиваемой партии азида натрия (0.61 г; 9.4 ммоль) и ((рац)-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-И-{3-[(метилсульфинил)метил]фенил}1,3,5-триазин-2-амина (1.75 г; 4.7 ммоль) в трихлорметане (8.0 мл) при 0°С. Пробу перемешивали в течение 18 ч при 45°С. При охлаждении на бане со льдом пробу аккуратно разбавляли ледяной водой. Пробу далее разбавляли насыщенным раствором хлорида натрия и ТГФ перед тем. как твердый бикарбонат натрия добавляли при перемешивании для нейтрализации кислоты. Пробу выделяли с помощью ТГФ (3х). Объединенные органические фазы промывали с помощью насыщенного раствора хлорида натрия, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали с получением желаемого вещества (1.79 г; 4.6 ммоль).
Ή ЯМР (400МГц, С1)С1;. 300К) δ = 8.80 (5, 1Н), 7.95 (т, 1Н), 7.77 (т, 2Н), 7.55 (5, 1Н), 7.40 (т, 1Н), 7.15 (т, 1Н), 6.75 (т, 2Н), 4.39 (й, 1Н), 4.26 (й, 1Н), 3.92 (5, 3Н), 2.96 (5, 3Н), 2.71 (5, 1Н).
Пример 3 и 4.
(-)-4-(4-Фтор-2-метоксифенил)-И-{3-[(§-метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5-триазин-2-амин (энантиомер 1) и (+)-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-Ы-{3-[(§-метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5триазин-2-амин (энантиомер 2) (рац)-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-Ы-{3-[(§-метилсульфонимидоил)метил] фенил}-1,3,5-триазин-2амин (см. пример 2) разделили на энантиомеры с помощью препаративной ВЭЖХ.
Система: ϋίοηβχ: Ритр Р 580, ОПзоп: Сдшй Нап<11ег 215, Кпаиег: υνПеГекщг К-2501
Колонка: СЫга1рак 1С 5 мкм 250x20 мм
Растворитель: Гексан / Этанол 60:40 + 0.1% Диэтиламин
Поток: 40 мл/мин
Раствор: 2600 мг / 44 мл ЕЮН/ДМСО 2:1
Инъекция: 55 х 0.8 мл
Температура: КТ
Детектирование: УФ 254 нм
Время удерживания в мин чистота в % Индекс оптического вращения
Пример 3 Энантиомер 1 13.4 - 15.6 98.3 -5.2°+/-0.31° (с = 1.0000 г/ 100 мл СНС13) 20°С или 17.9° +/- 0.48° (с= 1.0000 г/ 100 мл ДМСО) 20°С
Пример 4 Энантиомер 2 15.6- 17.8 95.5 2.3°+/-0.06° (с = 1.0000 г/ 100 мл СНС1,) 20°С или -14.0° +/- 0.40° (с = 1.0000 г/ 100 мл ДМСО) 20°С
Энантиомер 1: !Н ЯМР (400 МГц, 300К) δ = 8.80 (5, 1Н), 7.95 (т, 1Н), 7.77 (т, 2Н), 7.55 (5,
1Н), 7.40 (т, 1Н), 7.15 (т, 1Н), 6.75 (т, 2Н), 4.39 (й, 1Н), 4.26 (й, 1Н), 3.92 (5, 3Н), 2.96 (5, 3Н), 2.71 (5,
1Н).
Энантиомер 2: Ή ЯМР (400 МГц, СИСЬ. 300К) δ = 8.80 (5, 1Н), 7.95 (т, 1Н), 7.77 (т, 2Н), 7.55 (5,
1Н), 7.40 (т, 1Н), 7.15 (т, 1Н), 6.75 (т, 2Н), 4.39 (й, 1Н), 4.26 (й, 1Н), 3.92 (5, 3Н), 2.96 (5, 3Н), 2.71 (5,
1Н).
Ввиду своего отрицательного индекса оптического вращения в хлороформе, энантиомер 1 также упоминается как (-)-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-Ы-{3-[(§-метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5триазин-2-амин.
Энантиомер 2 также упоминается как (+)-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-Ы-{3-[(§метилсульфонимидоил)метил] фенил} -1,3,5-триазин-2-амин.
Пример 5.
(рац)-Этил {[3-({4-[2-(бензилокси)-4-фторфенил]-1,3,5-триазин-2-ил}амино)бензил](метил)оксидоХ6-сульфанилиден} карбамат
Пример 5 получали при аналогичных условиях, как описано в способе получения примера 1, используя неочищенный (рац)-этил[{3-[(4-хлор-1,3,5-триазин-2-ил)амино]бензил}(метил)оксидо-Х6сульфанилиден]карбамат и [2-(бензилокси)-4-фторфенил]бороновую кислоту (АВСК СтЬН & Со. КС).
- 54 023418
Пробу очищали с помощью препаративной ВЭЖХ.
Система: \Уа1егз АиЮрипПсаНопзузТст: Ритр 2545, 8атр1е Мападег 2767, СРО, ОАО 2996, ΕΙ,δϋ 2424, 8Οϋ 3001
Колонка: ХВпдбе С18 5 мкм 100x30 мм
Растворитель: А = Н2О + 0.1% НСООН
В = Ацетонитрил
Градиент: 0-1 мин 1% В, 1-8 мин 1-99% В, 8-10 мин 99% В
Поток: 50 мл/мин
Температура: КТ
Раствор: Мах. 250 мг / тах. 2.5 мл ДМСО о. ДМФА
Инъекция: 1 х 2.5 мл
Детектирование: ϋΑϋ диапазон сканирования 210-400 нм
МС Ε8Ι+, Ε8Ι-, диапазон сканирования 160-1000 т/ζ
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13, 300К) δ = 8.82 (5, 1Н), 7.94 (т, 1Н), 7.82 (5, 1Н), 7.65 (т, 1Н), 7.44 (т, 3Н), 7.31 (т, 4Н), 7.12 (т, 1Н), 6.80 (т, 2Н), 5.20 (5, 2Н), 4.66 (5, 2Н), 4.16 (ц, 2Н), 2.96 (5, 3Н), 1.30 (ίτ, 3Н).
Пример 6.
(рац)-4-[2-(Бензилокси)-4-фторфенил]-Ы-{3-[(§-метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5триазин-2 -амин
Пример 6 получали при аналогичных условиях, как описано в способе получения примера 2 с использованием (рац)-этил{[3-({4-[2-(бензилокси)-4-фторфенил]-1,3,5-триазин-2-ил}амино)бензил](метил)оксидо-Х6-сульфанилиден}карбамата. Пробу очищали с помощью колоночной хроматографии (ДХМ/ЕЮН 95:5).
1Н ЯМР (400МГц, СЭС13, 300К) δ = 8.82 (5, 1Н), 7.95 (т, 1Н), 7.70 (т, 2Н), 7.50 (5, 1Н), 7.44 (т, 2Н), 7.32 (т, 4Н), 7.12 (т, 1Н), 6.79 (т, 2Н), 5.20 (5, 2Н), 4.33 (б, 1Н), 4.21 (б, 1Н), 2.92 (5, 3Н), 2.69 (5, 1Н).
Пример 7 и 8.
(-)-4-[2-(Бензилокси)-4-фторфенил]-Ы-{3-[(§-метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5-триазин-2амин (энантиомер 1) и (+)-4-[2-(бензилокси)-4-фторфенил]-Ы-{3-[(§-метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5-триазин-2-амин (энантиомер 2) (Рац)-4-[2-(бензилокси)-4-фторфенил]-И-{3-[(§-метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5-триазин-2-амин разделили на энантиомеры с помощью препаративной ВЭЖХ.
Система: ϋίοηβχ: Ритр Р 580, ОПзоп: Ыцшб НапсИег 215, Кпаиег: иУ-Ое1ек1ог К-2501
Колонка: СЫга1рак 1С 5 мкм 250x30 мм
Растворитель: Гексан / Этанол 50:50 + 0.1% Диэтиламин
Поток: 30 мл/мин
Раствор: 52 мг / 1.5 мл ЕЮН/МеОН 1:1
Инъекция: 2 х 0.75 мл
Температура: КТ
Дет ект ирование: УФ 254 нм
Время удерживания в мин чистота в % Индекс оптического вращения
Пример 7 Энантиомер 1 12.0- 13.5 >99.9 -7.1° +/- 0.11° (с= 1.0000 т/ 100 мл СНС13) 20°С
Пример 8 13.5- 15.3 98.2 3.5° +/- 0.08° (с= 1.0000 г / 100 мл
Энантиомер 2 СНС13) 1 20°С (
Энантиомер 1: 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13, 300К) δ = 8.82 (5, 1Н), 7.95 (т, 1Н), 7.70 (т, 2Н), 7.50 (5, 1Н), 7.44 (т, 2Н), 7.32 (т, 4Н), 7.12 (т, 1Н), 6.79 (т, 2Н), 5.20 (5, 2Н), 4.33 (б, 1Н), 4.21 (б, 1Н), 2.92 (5, 3Н), 2.69 (5, 1Н).
Энантиомер 2: 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13, 300К) δ = 8.82 (5, 1Н), 7.95 (т, 1Н), 7.70 (т, 2Н), 7.50 (5, 1Н), 7.44 (т, 2Н), 7.32 (т, 4Н), 7.12 (т, 1Н), 6.79 (т, 2Н), 5.20 (5, 2Н), 4.33 (б, 1Н), 4.21 (б, 1Н), 2.92 (5, 3Н), 2.69 (5, 1Н).
- 55 023418
Пример 9.
(рац)-Этил [(3-{[4-(4,5-дифтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}бензил)(метил)оксидоХ6-сульфанилиден] карбамат
Пример 9 получали при аналогичных условиях, как описано в способе получения примера 1 с помощью использования неочищенного (рац)-этил [{3-[(4-хлор-1,3,5-триазин-2-ил)амино]бензил}(метил)оксидо-Х6-сульфанилиден]карбамата и (4,5-дифтор-2-метоксифенил)бороновой кислоты (А1йпсЬ). Пробу очищали с помощью колоночной хроматографии (ДХМ/Е!ОН 95:5).
Ή ЯМР (400 МГц, С0С1;. 300 К) δ = 8.82 (5, 1Н), 7.82 (т, 3Н), 7.46 (т, 2Н), 7.18 (т, 1Н), 6.87 (т, 1Н), 4.74 (т, 2Н), 4.17 (ц, 2Н), 3.92 (5, 3Н), 3.01 (5, 3Н), 1.31 (!г, 3Н).
Пример 10.
(рац)-4-(4,5-Дифтор-2-метоксифенил)-Ы-{3-[(§-метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5-триазин2-амин
Пример 10 получали при аналогичных условиях, как описано в способе получения примера 2 с использованием (рац)-этил[(3-{[4-(4,5-дифтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}бензил)(метил)оксидо-Х6-сульфанилиден]карбамата. Пробу очищали с помощью препаративной ВЭЖХ.
Система: \Уа1егя Аи1орипйса11опву51ет: Ритр 254, 8атр1е Манадег 2767, его, ОАО 2996, ЕЬЗО 2424, 3Οϋ 3001
Колонка: ХВгщОе С18 5 мкм 100x30 мм
Растворитель: А = Н2О + 0.2% ΝΗ3
В = Ацетонитрил
Градиент: 0-1 мин 15% В, 1-8 мин 15-60% В
Поток: 50 мл/мин
Раствор: 48 мг / 2 мл ДМСО
Инъекция: 2 х 1 мл
Температура: КТ
Детектирование: ОАЭ диапазон сканирования 210-400 нм
МС Ε8Ι+, диапазон сканирования 160-1000 т/ζ
ЕЬЗО
Удержание 7.57 - 8.00 мин
Ή ЯМР (400М Гц, СОСЬ. 300 К) δ = 8.81 (5, 1Н), 7.78 (т, 3Н), 7.54 (5, 1Н), 7.42 (т, 1Н), 7.17 (т, 1Н), 6.86 (т, 1Н), 4.40 (й, 1Н), 4.27 (й, 1Н), 3.91 (5, 3Н), 2.96 (5, 3Н), 2.72 (5, 1Н).
Пример 11.
(рац)-Этил [(3-{[4-(4-хлор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}бензил)(метил)оксидо-Х6сульфанилиде н] карбамат
Пример 11 получали при аналогичных условиях, как описано в способе получения примера 1 с помощью использования неочищенного (рац)-этил [{3-[(4-хлор-1,3,5-триазин-2-ил)амино]бензил}(метил)оксидо-Х6-сульфанилиден]карбамата и (4-хлор-2-метоксифенил)бороновой кислоты (АВСК ОтЬН & Со. КО). Пробу очищали с помощью препаративной ВЭЖХ.
- 56 023418
Система: \Уагег5 АиюрипПсайопзузЗет: Ритр 2545, Затр1е Мападег 2767, СРО,
ОАО 2996, ЕЬ8О 2424, 8ЦО 3001
Колонка: ХВгщДе С18 5 мкм 100x30 мм
Растворитель: А = Н2О + 0.1%НСООН
В - Ацетонитрил
Градиент: 0-1 мин 1% В, 1-8 мин 1-99% В, 8-10 мин 99% В
Поток: 50 мл/мин
Температура: КТ
Раствор: Мах. 250 мг / тах. 2.5 мл ДМСО о. ДМФА
Инъекция: 1 х 2.5 мл
Детектирование: ОАО диапазон сканирования 210-400 нм
МС Ε8Ι+, Ε8Ι-, диапазон сканирования 160-1000 т/ζ
1Н ЯМР (400 МГц, СИСК 300 К) δ = 8.82 (5, 1Н), 7.85 (т, 2Н), 7.75 (Ьг, 1Н), 7.57 (т, 1Н), 7.42 (т, 1Н), 7.17 (т, 1Н), 7.04 (т, 2Н), 4.73 (т, 2Н), 4.1б (ц, 2Н), 3.93 (5, 3Н), 2.99 (5, 3Н), 1.30 (1г, 3Н).
Пример 12.
(рац)-4-(4-Хлор-2-метоксифенил)-Ы-{3-[(8-метилсульфонимидоил)метил] фенил}-1,3,5-триазин-2-
Пример 12 получали при аналогичных условиях, как описано в способе получения примера 2 с использованием (рац)-этил[(3-{[4-(4-хлор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}бензил)(метил)оксидо-Хб-сульфанилиден]карбамата. Пробу очищали с помощью препаративной ВЭЖХ.
Система: %'’а!егз Аи1орипГ1са11Опзуз1ет: Ритр 2545, 8атр1е Мападег 2767, СРО, ϋΑϋ 2996, ЕЬ5Ж 2424, ЗСД) 3001
Колонка: ΧΒπβάβ С18 5 мкм 100x30 мм
Растворитель: А = Н2О + 0.1%НСООН
В = Ацетонитрил
Градиент: 0-1 мни 1% В, 1-8 мин 1-99% В, 8-10 мин 99% В
Поток: 50 мл/мин
Температура: КТ
Раствор: Мах. 250 мг / тах. 2.5 мл ДМСО о. ДМФА
Инъекция: 1 х 2.5 мл
Детектирование: ОАО диапазон сканирования 210-400 нм
МС Ε5Ι+, Ε3Ι-, диапазон сканирования 160-1000 т/ζ
1Н ЯМР (400 МГц, СИСК 300 К) δ = 8.80 (5, 1Н), 7.80 (т, 4Н), 7.39 (т, 1Н), 7.15 (т, 1Н), 7.03 (т, 2Н), 4.39 (ά, 1Н), 4.2б (ά, 1Н), 3.92 (5, 3Н), 2.9б (5, 3Н). 2.39 (Ьг, 1Н).
Пример 13 и 14.
Энантиомеры 4-(4-хлор-2-метоксифенил)-Ы-{ 3-[(8-метилсульфонимидоил)метил] фенил}-1,3,5триазин-2-амина (рац)-4-(4-Хлор-2-метоксифенил)-И-{3-[(8-метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5-триазин-2амин разделили на энантиомеры с помощью препаративной ВЭЖХ.
Система: АЩепЕ Ргер 1200, 2 х Ргер Ритр, ОБА, ΜΨΏ, Ргер РС
Колонка: СЫга1рак 1С 5 мкм 250x20 мм
Растворитель: Этанол / Метанол 65:35 +0,1% ЭЕ А
Поток: 12 мл/мин
Раствор: 34 мг / 1,5 мл МеОН/ДМСО 2:1
Инъекция: 5 х 0,3 мл
Температура: КТ
Детектирование: Μ\νη 254 нм
Время удерживания в мин чистота в %
Пример 13 Энантиомер 1 7,8 - 8,4 >99.9
Пример 14 Энантиомер 2 8,4 - 9,4 >95 %
Энантиомер 1: 1Н ЯМР (400 МГц, СИСК 300 К) δ = 8.80 (5, 1Н), 7.80 (т, 4Н), 7.39 (т, 1Н), 7.15 (т, 1Н), 7.03 (т, 2Н), 4.39 (ά, 1Н), 4.2б (ά, 1Н), 3.92 (5, 3Н), 2.9б (5, 3Н). 2.39 (Ьг, 1Н).
Энантиомер 2: 'ΐ I ЯМР (400 МГц, СИСК 300 К) δ = 8.80 (5, 1Н), 7.80 (т, 4Н), 7.39 (т, 1Н), 7.15 (т,
- 57 023418
1Н), 7.03 (т, 2Н), 4.39 (б, 1Н), 4.26 (б, 1Н), 3.92 (з, 3Н), 2.96 (з, 3Н). 2.39 (Ьг, 1Н).
Пример 15.
(рац)-1-[(3-{[4-(4-Фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-гриазин-2-ил]амино}бензил)(метил)оксидо-Хсульфанилиден] -3 -метилмочевина
Изоцианатометан (7.6 мкл; 0.13 ммоль) добавляли к раствору (рац)-4-(4-фтор-2-метоксифенил){3-[(§-метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5-триазин-2-амина (50 мг; 0.13 ммоль) в ДМФА (2.0 мл) и триэтиламине (18.0 мкл; 0.13 ммоль) при комнатной температуре. Пробу перемешивали в течение 5 ч перед дальнейшим добавлением изоцианатометана (3.8 мкл; 0.07 ммоль). По прошествии 72 пробу разбавляли с помощью бикарбоната натрия и выделяли с помощью этилацетата (2х). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра \νΐι;·ιΙιη;πι и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением желаемого вещества (34 мг; 0.08 ммоль)
Система: 1Уа1егз АиТорипйсабопкувТет: Ритр 2545, 8атр1е Мападег 2767, СРО, Г)АО 2996, Είδϋ 2424, δζ)Ό 3001
Колонка: ХВпдбе С18 5 мкм 100x30 мм
Растворитель: А = Н2О + 0.1% НСООН
В = Ацетонитрил
Градиент: 0-1 мин 1% В, 1-8 мин 1-99% В, 8-10 мин 99% В
Поток: 50 мл/мин
Температура: КТ
Раствор: Мах. 250 мг / тах. 2.5 мл ДМСО о, ДМФА
Инъекция: 1 х 2.5 мл
Детект ирование: ОАО диапазон сканирования 210-400 нм
МС Ε8Ι+, Ε8Ι-, диапазон сканирования 160-1000 т/ζ
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13, 300 К) δ = 8.81 (з, 1Н), 7.80 (т, 4Н), 7.41 (т, 1Н), 7.17 (т, 1Н), 6.78 (т, 2Н), 5.04 (Вг, 1Н), 4.83 (б, 1Н), 4.64 (б, 1Н), 3.94 (з, 3Н), 3.00 (з, 3Н), 2.78 (б, 3Н).
Пример 16 и 17.
(-)-1-[(3-{[4-(4-Фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}бензил)(метил)оксидо-)-Х6сульфанилиден]-3-метилмочевина (энантиомер 1) и (+)-1-[(3-{[4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин2-ил]амино}бензил)(метил)оксидо-Х6-сульфанилиден]-3-метилмочевина (энантиомер 2) (рац)-1-[(3-{[4-(4-Фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}бензил)(метил)оксидо-Х6сульфанилиден]-3-метилмочевину разделили на энантиомеры с помощью препаративной ВЭЖХ.
Система: ϋΐοηεχ: Ритр Р 580, ОПвоп: ШциШ Напб1ег 215, Кпаиег: иУ-Ое1ек1ог К-2501
Колонка: СЫга1рак ΙΑ 5 мкм 250x30 мм
Растворитель: Этанол / Метанол 50:50
Поток: 30 мл/мин
Температура: КТ
Раствор: 26 мг / 1.5 мл ЕЮН/МеОН 1:1
Инъекция: I х 1.5 мл
Детектирование: УФ 254 нм
Время удерживания в мин чистота в % Индекс оптического вращения
Пример 16 Энантиомер 1 27.5 - 35.5 98.9 -25.1°+/-0.19° (с= 1.0000 г / 100 мл снсь) 20°С
Пример 17 Энантиомер 2 37.0-50.3 99.2 18.7° +/- 0.10° (с — 1.0000 г / 100 мл СНС1Д 20°С
Энантиомер 1: Ή ЯМР (400 МГц, СПС13, 300 К) δ = 8.81 (з, 1Н), 7.80 (т, 4Н), 7.41 (т, 1Н), 7.17 (т, 1Н), 6.78 (т, 2Н), 5.04 (Ьг, 1Н), 4.83 (б, 1Н), 4.64 (б, 1Н), 3.94 (з, 3Н), 3.00 (з, 3Н), 2.78 (б, 3Н).
Энантиомер 2: Ή ЯМР (400 МГц, СПС13, 300 К) δ = 8.81 (з, 1Н), 7.80 (т, 4Н), 7.41 (т, 1Н), 7.17 (т, 1Н), 6.78 (т, 2Н), 5.04 (Ьг, 1Н), 4.83 (б, 1Н), 4.64 (б, 1Н), 3.94 (з, 3Н), 3.00 (з, 3Н), 2.78 (б, 3Н).
Пример 18.
- 58 023418 (рац)-Этил [(3-{[4-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-4-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}бензил)(метил)оксидо-Х6-сульфанилиден]карбамат
Пример 18 получали при аналогичных условиях, как описано в способе получения примера 1 с помощью использования неочищенного (рац)-этил [{3-[(4-хлор-1,3,5-триазин-2-ил)амино]бензил}(метил)оксидо-Х6-сульфанилиден]карбамата и (2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-4-ил)бороновой кислоты (СотЫ В1оскк !пс.). Пробу очищали с помощью препаративной ВЭЖХ.
Система: \Уа1егз АШорипПсаРопвузГет: Ритр 2545, 8атр1е Мападег 2767, СРО, ΟΑΌ 2996, ЕЬ8О 2424, 5(Д> 3001
Колонка: ХВпдбе С18 5 мкм 100x30 мм
Растворитель: А = Н2О + 0.1%НСООН
В = Ацетонитрил
Градиент: 0-1 мин 1% В, 1-8 мин 1-99% В, 8-10 мин 99% В
Поток: 50 мл/мин
Температура: КТ
Раствор: Мах. 250 мг / тах. 2.5 мл ДМСО о. ДМФА
Инъекция: 1 х 2.5 мл
Детектирование: ΌΑΌ диапазон сканирования 210-400 нм
МС Е81+, Ε8Ι-, диапазон сканирования 160-1000 т/ζ
Ή ЯМР (400 МГц, С1ХТ. 300 К) δ = 8.86 (к, 1Н), 8.12 (т, 1Н), 7.82 (т, 1Н), 7.48 (т, 3Н), 7.24 (т, 3Н), 4.76 (т, 2Н), 4.17 (ц, 2Н), 3.02 (к, 3Н), 1.31 (!г, 3Н).
Пример 19.
(рац)-4-(2,2-Дифтор-1,3-бензодиоксол-4-ил)-И-{3-[(§-метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5триазин-2 -амин
Пример 19 получали при аналогичных условиях, как описано в способе получения примера 2 с использованием (рац)-этил [(3-{ [4-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-4-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}бензил)(метил)оксидо-Х6-сульфанилиден]карбамата. Пробу очищали с помощью колоночной хроматографии (ДХМ / Е!ОН 95:5).
Ή ЯМР (400 МГц, СССС 300 К) δ = 8.84 (к, 1Н), 8.13 (т, 1Н), 7.87 (т, 2Н), 7.52 (Ьг, 1Н), 7.45 (т, 1Н), 7.22 (т, 3Н), 4.44 (б, 1Н), 4.29 (б, 1Н), 2.97 (к, 3Н), 2.70 (к, 1Н).
Пример 20.
(рац)-Этил [(3-{[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}бензил)(метил)оксидо-Х6сульфанилиде н] карбамат
Пример 20 получали при аналогичных условиях, как описано в способе получения примера 1 с помощью использования неочищенного (рац)-этил [{3-[(4-хлор-1,3,5-триазин-2-ил)амино]бензил}(метил)оксидо-Х6-сульфанилиден]карбамата и (5-фтор-2-метоксифенил)бороновой кислоты (А1бг1сН СЬетгса! Сотрапу !пс.). Пробу очищали с помощью препаративной ВЭЖХ.
- 59 023418
Система: №а1егз Аи1орипйса110П8уз1ет: Ритр 2545, 8атр1е Мападег 2767, СРО, ОАО 2996, ΕΕ8ϋ 2424, 8φϋ 3001
Колонка: ХВЙ£с1е С18 5 мкм 100x30 мм
Растворитель: А = Н2О + 0.1%НСООН
В = Ацетонитрил
Градиент: 0-1 мин 1% В, 1-8 мин 1-99% В, 8-10 мин 99% В
Поток: 50 мл/мин
Температура: КТ
Раствор: Мах. 250 мг / тах. 2.5 мл ДМСО о. ДМФА
Инъекция: 1 х 2.5 мл
Детектирование: ОАО диапазон сканирования 21СС400 нм
МС Ε8Ι+, Ε8Ι-, диапазон сканирования 160-1000 т/ζ
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;. 300 К) δ = 8.84 (5, 1Н), 7.84 (т, 1Н), 7.73 (Ьг, 1Н), 7.60 (т, 1Н), 7.51 (5, 1Н), 7.43 (т, 1Н), 7.19 (т, 2Н), 7.00 (т, 1Н), 4.74 (т, 2Н), 4.18 (ц, 2Н), 3.91 (5, 3Н), 3,00 (5, 3Н), 1.30 (!г, 3Н).
Пример 21.
(рац)-4-(5-Фтор-2-метоксифенил)-Х-{3-[(8-метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5-триазин-2амин
Пример 21 получали при аналогичных условиях, как описано в способе получения примера 2 с использованием (рац)-этил [(3-{ [4-(5-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}бензил)(метил)оксидо-Х6-сульфанилиден]карбамата. Пробу очищали с помощью колоночной хроматографии (ДХМ/Е!ОН 95:5).
Ή ЯМР (400 МГц, СОСЬ. 300 К) δ = 8.84 (5, 1Н), 7.73 (т, 2Н), 7.63 (т, 1Н), 7.43 (т, 2Н), 7.19 (т, 2Н), 7.02 (т, 1Н), 4.38 (й, 1Н), 4.28 (й, 1Н), 3.91 (5, 3Н), 2.95 (5, 3Н), 2.70 (Ьг, 1Н).
Пример 22 и 23.
Энантиомеры 4-(5-фтор-2-метоксифенил)-Х-{3-[(8-метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5триазин-2-амина (рац)-4-(5-Фтор-2-метоксифенил)-Х-{3-[(8-метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5-триазин-2амин разделили на энантиомеры с помощью препаративной ВЭЖХ:
Энантиомер 1: Ή ЯМР (400 МГц, С0С1;. 300 К) δ = 8.84 (5, 1Н), 7.73 (т, 2Н), 7.63 (т, 1Н), 7.43 (т, 2Н), 7.19 (т, 2Н), 7.02 (т, 1Н), 4.38 (й, 1Н), 4.28 (й, 1Н), 3.91 (5, 3Н), 2.95 (5, 3Н), 2.70 (Ьг, 1Н).
Энантиомер 2: Ή ЯМР (400 МГц, С0С1;. 300 К) δ = 8.84 (5, 1Н), 7.73 (т, 2Н), 7.63 (т, 1Н), 7.43 (т, 2Н), 7.19 (т, 2Н), 7.02 (т, 1Н), 4.38 (й, 1Н), 4.28 (й, 1Н), 3.91 (5, 3Н), 2.95 (5, 3Н), 2.70 (Ьг, 1Н).
Пример 24.
(рац)-Х-[(3-{[4-(4-Фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}бензил)(метил)оксидо-Х6сульфанилиде н] ацетамид
Ацетил хлорид (10.1 мкл; 0.14 ммоль) добавляли к раствору (рац)-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-Ы-{3[(8-метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5-триазин-2-амина (50 мг; 0.13 ммоль) в ДХМ (1.5 мл) и
- 60 023418 триэтиламине (45.0 мкл; 0.32 ммоль) при 0°С. Охлаждающую баню удаляли и пробу перемешивали в течение 23 ч перед тем, как ацетил хлорид (4.0 мкл; 0.06 ммоль) добавляли. По прошествии 24 ч дополнительно ацетил хлорид (5.0 мкл; 0.07 ммоль) добавляли и пробу перемешивали в течение 3 ч перед тем как ее разбавляли водой и выделяли с помощью этилацетата (2х ). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра АЬаТтап и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением желаемого вещества (35 мг; 0.08 ммоль).
Система: АаТегз Аи1орипйсаНопзуз(ет: Ритр 2545, 8атр1е Мападег 2767, СРО, ОАО 2996, ЕЬ8О 2424, 8 О О 3001
Колонка: ХВйдбе С18 5 мкм 100x30 мм
Растворитель: А = Н2О + 0.1%НСООН
В = Ацетонитрил
Градиент: 0-1 мин 1% В, 1-8 мин 1-99% В, 8-10 мин 99% В
Поток: 50 мл/мин
Температура: КТ
Раствор: Мах. 250 мг / тах. 2.5 мл ДМСО о. ДМФА
Инъекция: 1 х 2.5 мл
Детектирование: ϋΑϋ диапазон сканирования 210-400 нм
МС Ε8Ι+, Ε8Ι-, диапазон сканирования 160-1000 т/ζ
Ή ЯМР (400 МГц, СЭСТ,. 300 К) δ = 8.82 (8, 1Н), 7.95 (т, 1Н), 7.78 (т, 2Н), 7.56 (т, 1Н), 7.42 (т, 1Н), 7.16 (т, 1Н), 6.79 (т, 2Н), 4.78 (б, 1Н), 4.65 (б, 1Н), 3.94 (8, 3Н), 3.03 (8,3Н), 2.12 (8, 3Н).
Пример 25.
(рац)-Этил [(3-{[4-(2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}бензил)(метил)оксидо-Х6-сульфанилиден] карбамат
Пример 25 получали при аналогичных условиях, как описано в способе получения примера 1 с помощью использования неочищенного (рац)-этил [{3-[(4-хлор-1,3,5-триазин-2-ил)амино]бензил}(метил)оксидо-Х6-сульфанилиден]карбамата и (2-метоксифенил)бороновой кислоты (А1бпсЬ СЬеписа1 Сотрапу Тпс.). Пробу очищали с помощью препаративной ВЭЖХ.
Система: Аа1егз АиЮрипйсайопвузЩт: Ритр 2545, 8атр1е Мапа§ег 2767, СРО, ϋΑϋ 2996, ЕЬ8О 2424, 8<ДЭ 3001
Колонка: ХВпдде С18 5 мкм 100x30 мм
Растворитель: А = Н2О + 0.1% НСООН
В = Ацетонитрил
Градиент: 0-1 мин 1% В, 1-8 мин 1-99% В, 8-10 мин 99% В
Поток: 50 мл/мин
Температура: КТ
Раствор: Мах. 250 мг / тах. 2.5 мл ДМСО о. ДМФА
Инъекция: 1 х 2.5 мл
Детектирование: ϋΑϋ диапазон сканирования 210-400 нм
МС Ε8Ι+, Ε8Ι-, диапазон сканирования 160-1000 т/ζ
Ή ЯМР (400 МГц, СЭСТ,. 300 К) δ = 8.82 (8, 1Н), 7.85 (т, 2Н), 7.71 (т, 1Н), 7.56 (8, 1Н), 7.48 (т, 1Н), 7.42 (т, 1Н), 7.17 (т, 1Н), 7.07 (т, 2Н), 4.73 (8, 2Н), 4.17 (д, 2Н), 3.93 (8, 3Н), 2.98 (8, 3Н), 1.30 (1г, 3Н).
Пример 26.
(рац)-4-(2-Метоксифенил)-И-{3-[(8-метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5-триазин-2-амин
Пример 26 получали при аналогичных условиях, как описано в способе получения примера 2 с использованием (рац)-этил[(3-{[4-(2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}бензил)(метил)оксидо-Х6сульфанилиден]карбамата. После водной обработки в дальнейшей очистке не было необходимости.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭСТ,. 300 К) δ = 8.83 (8, 1Н), 7.86 (т, 1Н), 7.75 (т, 2Н), 7.54 (8, 1Н), 7.49 (т, 1Н), 7.41 (т, 1Н), 7.16 (т, 1Н), 7.05 (т, 2Н), 4.38 (б, 1Н), 4.26 (б, 1Н), 3.93 (8, 3Н), 2.94 (8, 3Н). 2.70 (8, 1Н).
- 61 023418
Пример 27 и 28.
Энантиомеры 4-(2-метоксифенил)-Ы-{3-[(§-метилсульфонимидоил)метил] фенил }-1,3,5-триазин-2амина (рац)-4-(2-Метоксифенил)-Л-{3-[(§-метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5-триазин-2-амин разделили на энантиомеры с помощью препаративной ВЭЖХ:
Система: ΑβϋβηΙ: Ргер 1200, 2 х Ргер Ритр, ЙЬА, ΜΨϋ, Ргер РС
Колонка: СЫга1се1 ОТП 5 мкм 250x20 мм
Растворитель: Этанол / Метанол50:50 +0.1% ϋΕΑ
Поток: 16 мл/мин
Температура: КТ
Раствор: 59 мг / 0,6 мл ЕЮН
Инъекция: 2 х 0,3 мл
Детектирование: МУ/Э 254 нм
%
Пример 27 Энантиомер 1
Пример 28
Энантиомер 2
Энантиомер 1: Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1;. 300 К) δ = 8.83 (5, 1Н), 7.86 (т, 1Н), 7.75 (т, 2Н), 7.54 (5, 1Н), 7.49 (т, 1Н), 7.41 (т, 1Н), 7.16 (т, 1Н), 7.05 (т, 2Н), 4.38 (б, 1Н), 4.26 (б, 1Н), 3.93 (5, 3Н), 2.94 (5, 3Н). 2.70 (5, 1Н).
Энантиомер 2: Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13, 300 К) δ = 8.83 (5, 1Н), 7.86 (т, 1Н), 7.75 (т, 2Н), 7.54 (5, 1Н), 7.49 (т, 1Н), 7.41 (т, 1Н), 7.16 (т, 1Н), 7.05 (т, 2Н), 4.38 (б, 1Н), 4.26 (б, 1Н), 3.93 (5, 3Н), 2.94 (5, 3Н). 2.70 (5, 1Н).
Пример 29.
(рац)-Этил [(3-{[4-(3,4-дигидро-2Н-хромен-8-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}бензил)(метил)оксидо)-Х6-сульфанилиден]карбамат
Пример 29 получали при аналогичных условиях, как описано в способе получения примера 1 с помощью использования неочищенного (рац)-этил [{3-[(4-хлор-1,3,5-триазин-2-ил)амино]бензил}(метил)оксидо-Х6-сульфанилиден]карбамата и 3,4-дигидро-2Н-хромен-8-илбороновой кислоты (Ратктеау δοίοηΙίΓίο ЬЬС). Пробу очищали с помощью препаративной ВЭЖХ.
Система: \Уа(ег8 АШорипйсабопзузЮт: Ритр 2545, 8атр1е Мапа§ег 2767, СРО, ΟΑϋ 2996, ΕΙ,δϋ 2424, δφϋ 3001
Колонка: ХВпвбе С18 5 мкм 100x30 мм
Растворитель: А = Н2О + 0.1% НСООН
В = Ацетонитрил
Градиент: 0—1 мин 1% В, 1-8 мин 1-99% В, 8-10 мин 99% В
Поток: 50 мл/мин
Температура: КТ
Раствор: Мах. 250 мг / тах. 2.5 мл ДМСО о. ДМФА
Инъекция: 1 х 2.5 мл
Детектирование: ϋΑϋ диапазон сканирования 210-400 нм
МС Ε8Ι+, Ε8Ι-, диапазон сканирования 160-1000 т/ζ
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13, 300 К) δ = 8.84 (5, 1Н), 7.85 (т, 1Н), 7.74 (Ьг, 1Н), 7.65 (т, 1Н), 7.42 (т, 2Н), 7.19 (т, 2Н), 6.94 (т, 1Н), 4.73 (5, 2Н), 4.30 (й, 2Н), 4.17 (μ, 2Н), 2.98 (5, 3Н), 2.89 (й, 2Н), 2.10 (т, 2Н), 1.31 (ΐτ, 3Н).
Пример 30.
(рац)-4-(3,4-Дигидро-2Н-хромен-8-ил)-Ы-{3-[(§-метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5триазин-2-амин
Пример 30 получали при аналогичных условиях, как описано в способе получения примера 2 с использованием (рац)-этил[(3-{[4-(3,4-дигидро-2Н-хромен-8-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}бензил)(метил)оксидо-Х6-сульфанилиден]карбамата. После водной обработки в дальнейшей очистке не было необ- 62 023418 ходимости.
1Н ЯМР (400 МГц, СИСК 300 К) δ = 8.83 (5, 1Н), 7.74 (т, 3Н), 7.49 (Ьг, 1Н), 7.40 (т, 1Н), 7.17 (т, 2Н), 6.94 (т, 1Н), 4.30 (т, 4Н), 2.94 (5, 3Н), 2.88 (ίτ, 2Н), 2.69 (5, 1Н), 2.10 (т, 2Н).
Пример 31 и 32.
Энантиомеры 4-(3,4-дигидро-2Н-хромен-8-ил)-Л-{3-[(§-метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5триазин-2-амина (рац)-4-(3,4-Дигидро-2Н-хромен-8-ил)-Ы-{3-[(§-метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5-триазин-2-амин разделили на энантиомеры с помощью препаративной ВЭЖХ.
Система: А§Иеп1: Ргер 1200, 2 х Ргер Ритр, ОЬА, М\¥О, Ргер РС
Колонка: СЫга1се1 ΟΙ-Η 5 мкм 250x20 мм
Растворитель: Этанол / Метанол 50:50 +0.1% ϋΕΑ
Поток: 16 мл/мин
Температура: КТ
Раствор: 46 мг / 0,6 мл МеОН
Инъекция: 2 х 0,3 мл
Детектирование: М%Т> 254 нм
Пример 31
Энантиомер 1
Пример 32
Энантиомер 2
%
Энантиомер 1: 1Н ЯМР (400 МГц, СИСК 300 К) δ = 8.83 (5, 1Н), 7.74 (т, 3Н), 7.49 (Ьг, 1Н), 7.40 (т,
1Н), 7.17 (т, 2Н), 6.94 (т, 1Н), 4.30 (т, 4Н), 2.94 (5, 3Н), 2.88 (ίτ, 2Н), 2.69 (5, 1Н), 2.10 (т, 2Н).
Энантиомер 2: 1Н ЯМР (400 МГц, СИСК 300 К) δ = 8.83 (5, 1Н), 7.74 (т, 3Н), 7.49 (Ьг, 1Н), 7.40 (т,
1Н), 7.17 (т, 2Н), 6.94 (т, 1Н), 4.30 (т, 4Н), 2.94 (5, 3Н), 2.88 (ίτ, 2Н), 2.69 (5, 1Н), 2.10 (т, 2Н).
Пример 33.
(рац)-Этил [(3-{[4-(2,3-дигидро-1-бензофуран-7-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}бензил)(метил)оксидо- Х6-сульфанилиден]карбамат
Пример 33 получали при аналогичных условиях, как описано в способе получения примера 1 с помощью использования неочищенного (рац)-этил [{3-[(4-хлор-1,3,5-триазин-2-ил)амино]бензил}(метил)оксидо-Х6-сульфанилиден]карбамата и (2,3-дигидро-1-бензофуран-7-ил)бороновой кислоты (СЪетВтМде Сотротайои). Пробу очищали с помощью препаративной ВЭЖХ.
Система: %,а1егз АШорипйсаНопзузГет: Ритр 2545, 8атр1е Мападег 2767, СРО, ЭАО 2996, ЕЬ80 2424, 8<Д) 3001
Колонка: ХВпдЗе С18 5 мкм 100x30 мм
Растворитель: А = Н2О + 0.1% НСООН
В = Ацетонитрил
Градиент: 0-1 мин 1% В, 1-8 мин 1-99% В, 8-10 мин 99% В
Поток: 50 мл/мин
Температура: КТ
Раствор: Мах. 250 мг / тах. 2.5 мл ДМСО о. ДМФА
Инъекция: 1 х 2.5 мл
Детектирование: ΩΑϋ диапазон сканирования 210—400 нм
МС Ε8Ι+, Е81-, диапазон сканирования 160-1000 т/ζ
Ή ЯМР (400 МГц, СИСК 300 К) δ = 8.85 (5, 1Н), 8.10 (т, 1Н), 7.96 (5, 1Н), 7.75 (т, 1Н), 7.42 (т, 3Н), 7.18 (т, 1Н), 6.98 (т, 1Н), 4.80 (ίτ, 2Н), 4.76 (5, 2Н), 4.17 (ф 2Н), 3.29 (ίτ, 2Н), 3.01 (5, 3Н), 1.31 (ίτ, 3Н).
Пример 34.
(рац)-4-(2,3-Дигидро-1-бензофуран-7-ил)-Ы-{3-[(§-метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5триазин-2 -амин
- 63 023418
Пример 34 получали при аналогичных условиях, как описано в способе получения примера 2 с использованием (рац)-этил[(3-{ [4-(2,3-дигидро-1 -бензофуран-7 -ил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}бензил)(метил)оксидо-Х6-сульфанилиден]карбамата. После водной обработки в дальнейшей очистке не было необходимости.
1Н ЯМР (400 МГц, СЮСЬ. 300 К) δ = 8.85 (5, 1Н), 8.11 (т, 1Н), 7.87 (5, 1Н), 7.76 (Ьг, 1Н), 7.44 (т, 2Н), 7.39 (т, 1Н), 7.17 (т, 1Н), 6.98 (т, 1Н), 4.81 (1г, 2Н), 4.40 (б, 1Н), 4.30 (б, 1Н), 3.29 (1г, 2Н), 2.95 (5, 3Н), 2.72 (5, 1Н).
Пример 35 и 36.
Энантиомеры 4-(2,3-дигидро-1-бензофуран-7-ил)-Ы-{3-[(§-метилсульфонимидоил)метил]фенил}1,3,5-триазин-2-амина (рац)-4-(2,3-Дигидро-1-бензофуран-7-ил)-Ы-{3-[(§-метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5-триазин-2-амин разделили на энантиомеры с помощью препаративной ВЭЖХ.
Энантиомер 1: 1Н ЯМР (400 МГц, СОСЬ. 300 К) δ = 8.85 (5, 1Н), 8.11 (т, 1Н), 7.87 (5, 1Н), 7.76 (Ьг, 1Н), 7.44 (т, 2Н), 7.39 (т, 1Н), 7.17 (т, 1Н), 6.98 (т, 1Н), 4.81 (1г, 2Н), 4.40 (б, 1Н), 4.30 (б, 1Н), 3.29 (1г, 2Н), 2.95 (5, 3Н), 2.72 (5, 1Н).
Энантиомер 2: 1Н ЯМР (400 МГц, СОСЬ. 300 К) δ= 8.85 (5, 1Н), 8.11 (т, 1Н), 7.87 (5, 1Н), 7.76 (Ьг, 1Н), 7.44 (т, 2Н), 7.39 (т, 1Н), 7.17 (т, 1Н), 6.98 (т, 1Н), 4.81 (1г, 2Н), 4.40 (б, 1Н), 4.30 (б, 1Н), 3.29 (1г, 2Н), 2.95 (5, 3Н), 2.72 (5, 1Н).
Пример 37.
(рац)-Этил [(3-{[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}бензил)(метил)оксидо-Х6-сульфанилиден]карбамат
Пример 37 получали при аналогичных условиях, как описано в способе получения примера 1 с помощью использования неочищенного (рац)-этил [{3-[(4-хлор-1,3,5-триазин-2-ил)амино]бензил}(метил)оксидо-Х6-сульфанилиден]карбамата и 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-илбороновой кислоты (СотЫ В1оск5 Ыс.). Пробу очищали с помощью колоночной хроматографии (ДХМ/ЕЮН 95:5).
1Н ЯМР (400 МГц, 300 К) δ = 8.85 (5, 1Н), 7.87 (5, 1Н), 7.71 (т, 1Н), 7.48 (т, 2Н), 7.42 (т,
1Н), 7.17 (т, 1Н), 7.04 (т, 1Н), 6.95 (т, 1Н), 4.74 (т, 2Н), 4.37 (т, 4Н), 4.17 (ц, 2Н), 3.00 (5, 3Н), 1.31 (1г, 3Н).
Пример 38.
(рац)-4-(2,3-Дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-Ы-{3-[(§-метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5триазин-2 -амин
Пример 38 получали при аналогичных условиях, как описано в способе получения примера 2 с использованием (рац)-этил[(3-{[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}бензил)(метил)оксидо-Х6-сульфанилиден]карбамата. После водной обработки в дальнейшей очистке не было необходимости.
1Н ЯМР (400 МГц, СОСЬ. 300 К) δ = 8.84 (5, 1Н), 7.75 (т, 2Н), 7.56 (5, 1Н), 7.49 (т, 1Н), 7.40 (т, 1Н), 7.15 (т, 1Н), 7.04 (т, 1Н), 6.94 (т, 1Н), 4.38 (т, 5Н), 4.26 (б, 1Н), 2.95 (5, 3Н), 2.72 (5, 1Н).
- 64 023418
Пример 39 и 40.
Энантиомеры 4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-И-{3-[(8-метилсульфонимидоил)метил] фенил}-1,3,5 -триазин-2 -амина (Рац)-4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-Н-{3-[(8-метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5триазин-2-амин разделили на энантиомеры с помощью препаративной ВЭЖХ.
I Система: |АдПеп1: Ргер 1200, 2 х Ргер Ритр, РЬА, М^УР, Ргер ГС 1
Колонка: СЫга1се1 ОЛ-Н 5 мкм 250x20 мм
Растворитель: Этанол / Метанол 50:50 +0.1% ΏΕΑ
Поток: 16 мл/мин
Температура: КТ
Раствор: 140 мг/ 1,5 мл МеОН
Инъекция: 5 х 0,3 мл
Детектирование: М%'О 254 нм
Время удерживания в мин чистота в %
Пример 39 Энантиомер 1 7,5 - 9,0 >99 %
Пример 40 Энантиомер 2 9,4-11,3 >98 %
Энантиомер 1: Ή ЯМР (400 МГц, СОС13, 300 К) δ = 8.84 (5, 1Н), 7.75 (т, 2Н), 7.56 (5, 1Н), 7.49 (т, 1Н), 7.40 (т, 1Н), 7.15 (т, 1Н), 7.04 (т, 1Н), 6.94 (т, 1Н), 4.38 (т, 5Н), 4.26 (ά, 1Н), 2.95 (5, 3Н), 2.72 (5, 1Н).
Энантиомер 2: Ή ЯМР (400 МГц, СОС13, 300 К) δ = 8.84 (5, 1Н), 7.75 (т, 2Н), 7.56 (5, 1Н), 7.49 (т, 1Н), 7.40 (т, 1Н), 7.15 (т, 1Н), 7.04 (т, 1Н), 6.94 (т, 1Н), 4.38 (т, 5Н), 4.26 (ά, 1Н), 2.95 (5, 3Н), 2.72 (5, 1Н).
Пример 41.
(рац)-Ы-{ 3 -[(^З-диметилсульфонимидоил)метил] фенил}-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5триазин-2 -амин
Формальдегид (17.9 мкл; 0.65 ммоль) добавляли к раствору (рац)-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-И-{3[(8-метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5-триазин-2-амина (50 мг; 0.13 ммоль) в муравьиной кислоте (1.0 мл) при комнатной температуре. Пробу перемешивали при 80°С в течение 24 ч. После охлаждения пробу разбавляли водным раствором бикарбоната натрия и выделяли с помощью этилацетата (2х). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра \УНа1тап и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением желаемого вещества (5 мг; 0.01 ммоль).
Система: \¥а!егз АиЮрипПсаНопзузит: Ритр 254, 8атр1е Мапа^ег 2767, СРО,
ОАО 2996, ЕЬ8О 2424, 8ОП 3001
Колонка: ХВп§ёе С18 5 мкм 100x30 мм
Растворитель: А = Н2О + 0.2% ΝΗ3
В = МеОН
Градиент: 0-1 мин 15% В, 1-8 мин 15-60% В, 8-8.1 мин 60-100% В, 8.1-10 мин 100% В
Поток: 50 мл/мин
Температура: КТ
Раствор: 59 мг / 4.5 мл ДМСО
Инъекция: 9х 0.5 мл
Детект ирование: ОАО диапазон сканирования 210-400 нм
МС Ε8Ι+, Ε8Ι-, диапазон сканирования 160-1000 т/ζ
ЕЬ8О
Удержание: 5.6- 5.8 мин
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13, 300 К) δ = 8.81 (5, 1Н), 7.94 (т, 1Н),7.71 (т, 2Н), 7.58 (т, 1Н), 7.40 (т, 1Н), 7.13 (т, 1Н), 6.75 (т, 2Н), 4.33 (5, 2Н), 3.93 (5, 3Н), 2.86 (5, 3Н), 2.74 (5, 3Н).
Пример 42.
(рац)-Этил [{3-[(4-{2-[(4-фторбензил)окси]фенил}-1,3,5-триазин-2-ил)амино]бензил}(метил)оксидоХ6-сульфанилиден] карбамат
- 65 023418
Партию с неочищенным (рац)-этил [{3-[(4-хлор-1,3,5-триазин-2-ил)амино]бензил}(метил)оксидоХ6-сульфанилиден]карбаматом (400 мг), {2-[(4-фторбензил)окси]фенил}бороновой кислотой (266 мг; 1.08 ммоль; А1бпсН СНет1са1 Сотрапу Ыс.) и [1,1'-бис(дифенилфосфин)ферроцен]палладий дихлоридом (132 мг; 0.16 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (2.5 мл) и 2М растворе карбоната калия (1.1 мл) дегазировали с использованием аргона. Пробу перемешивали в атмосфере аргона в течение 90 мин при 100°С. После охлаждения пробу разбавляли ДХМ. Органическую фазу фильтровали с использованием фильтра АНа!тап и концентрировали. Остаток очищали посредством хроматографии (ДХМ / этанол 95:5) с получением желаемого вещества (134 мг; 0.25 ммоль).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭСТ,. 300 К) δ = 8.84 (к, 1Н), 7.86 (т, 2Н), 7.62 (т, 1Н), 7.42 (т, 5Н), 7.12 (т, 3Н), 7.09 (т, 2Н), 5.16 (к, 2Н), 4.67 (к, 2Н), 4.16 (ц, 2Н), 2.95 (к, 3Н), 1.30 (!г, 3Н).
Пример 43.
(рац)-4-{2-[(4-Фторбензил)окси]фенил}-Ы-{3-[(§-метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5триазин-2 -амин
Пример 43 получали при аналогичных условиях, как описано в способе получения примера 2 с использованием (рац)-этил[{3-[(4-{2-[(4-фторбензил)окси]фенил}-1,3,5-триазин-2-ил)амино]бензил}(метил)оксидо-Х6-сульфанилиден]карбамата. После водной обработки в дальнейшей очистке не было необходимости.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;. 300 К) δ = 8.83 (к, 1Н), 7.87 (т, 1Н), 7.76 (к, 1Н), 7.68 (т, 1Н), 7.42 (т, 5Н), 7.04 (т, 5Н), 5.16 (к, 2Н), 4.34 (б, 1Н), 4.22 (б, 1Н), 2.92 (к, 3Н), 2.70 (к, 1Н).
Пример 44.
(рац)-Ы-[(3-{[4-(4-Фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}бензил)(метил)оксидо-Х6сульфанилиден]метансульфонамид
Метансульфонил хлорид (12.0 мкл; 0.16 ммоль) добавляли к раствору (рац)-4-(4-фтор-2метоксифенил)-Ы-{3-[(§-метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5-триазин-2-амина (50.0 мг; 0.13 ммоль), триэтиламина (21.6 мкл; 0.16 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (1.6 мг; 0.01 ммоль) в ДХМ (2.0 мл) при комнатной температуре. Пробу перемешивали в течение 23 ч перед тем, как дополнительный метансульфонилхлорид (8.0 мкл; 0.10 ммоль) добавляли. По прошествии 23 ч дополнительный метансульфонилхлорид (8.0 мкл; 0.10 ммоль) добавляли. По прошествии 24 ч дополнительный метансульфонилхлорид (12.0 мкл; 0.16 ммоль) добавляли.
В конечном счете, по прошествии 48 ч дополнительный метансульфонилхлорид (20.0 мкл; 0.26 ммоль) добавляли и пробу перемешивали в течение 2 дополнительных часов. Пробу разбавляли водным раствором и выделяли с помощью ДХМ (2х). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра АНа!тап и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением желаемого вещества (21 мг; 0.05 ммоль).
Система: АаГегв Аи1орипГ1са1юп8уз1ет: Ритр 2545, 8атр1е Мападег 2767, СРО, ϋΑϋ 2996, ЕЬ8О 2424, ХЦО 3001
Колонка: ХВпдбе С18 5 мкм 100x30 мм
Растворитель: А = Н2О + 0.1%НСООН
В = Ацетонитрил
Градиент: 0-1 мин 1% В, 1-8 мин 1-99% В, 8-10 мин 99% В
Поток: 50 мл/мин
Температура: КТ
Раствор: Мах. 250 мг / тах. 2.5 мл ДМСО о. ДМФА
Инъекция: 1 х 2.5 мл
Детектирование: ϋΑΌ диапазон сканирования 210-400 нм
МС Ε8Ι+, Е81-, диапазон сканирования 160-1000 т/ζ
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;. 300 К) δ = 8.82 (к, 1Н), 7.94 (т, 1Н), 7.82 (т, 3Н), 7.43 (т, 1Н), 7.21 (т, 1Н), 6.76 (т, 2Н), 4.74 (к, 2Н), 3.92 (к, 3Н), 3.14 (к, 3Н), 3.06 (к, 3Н).
- 66 023418
Пример 45.
(рац)-Этил [(3 -{[4-(3 -хлор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}бензил)(метил)оксидо-Х6сульфанилиде н] карбамат
Пример 45 получали при аналогичных условиях, как описано в способе получения примера 42 с помощью использования неочищенного (рац)-этил [{3-[(4-хлор-1,3,5-триазин-2-ил)амино]бензил}(метил)оксидо-Х6-сульфанилиден]карбамата и (3-хлор-2-метоксифенил)бороновой кислоты (Аа1еп С1ет1са1 Со., Ыб.). Пробу очищали с помощью препаративной ВЭЖХ.
Система: %’а(егз АШорипйсабопзузит: Ритр 2545, Затр1е Мападег 2767, СРО, ОАО 2996, ΕΣδϋ 2424, 8<К> 3001
Колонка: ХВНйбе С18 5 мкм 100x30 мм
Растворитель: А = Н2О + 0.1%НСООН
В = Ацетонитрил
Градиент: 0—1 мин 1% В, 1-8 мин 1-99% В, 8-10 мин 99% В
Поток: 50 мл/мин
Температура: КТ
Раствор: Мах. 250 мг / тах. 2.5 мл ДМСО о. ДМФА
Инъекция: 1 х 2.5 мл
Детектирование: ОАО диапазон сканирования 210-400 нм
МС Ε8Ι+, Ε3Ι-, диапазон сканирования 160-1000 т/ζ
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13, 300 К) δ = 8.85 (з, 1Н), 7.97 (з, 1Н), 7.81 (т, 1Н), 7.58 (т, 3Н), 7.43 (т, 1Н), 7.18 (т, 2Н), 4.75 (т, 2Н), 4.17 (ц, 2Н), 3.87 (з, 3Н), 3.02 (з, 3Н), 1.30(4, 3Н).
Пример 46.
(рац)-Этил {[3-({4-[5-фтор-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметокси)фенил]-1,3,5-триазин-2-ил}амино)бензил](метил)оксидо-Х6-сульфанилиден}карбамат
Пример 46 получали при аналогичных условиях, как описано в способе получения примера 42 с помощью использования неочищенного (рац)-этил [{3-[(4-хлор-1,3,5-триазин-2-ил)амино]бензил}(метил)оксидо-Х6-сульфанилиден]карбамата и [5-фтор-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметокси)фенил]бороновой кислоты (РСН группу Сотрапу). Пробу очищали с помощью препаративной ВЭЖХ.
Система: №а(егз Аи(орипГ1са1юп8уз1ет: Ритр 2545, Затр1е Мапа^ег 2767, СРО, ϋΑϋ 2996, Είδϋ 2424, ЗОО 3001
Колонка: ΧΒπβάβ С18 5 мкм 100x30 мм
Растворитель: Л-Н2О + 0.1%НСООН
В = Ацетонитрил
Градиент: 0-1 мин 1% В, 1-8 мин 1-99% В, 8-10 мин 99% В
Поток: 50 мл/мин
Температура: КТ
Раствор: Мах. 250 мг / тах. 2.5 мл ДМСО о. ДМФА
Инъекция: 1 х 2.5 мл
Детектирование: ОАО диапазон сканирования 210-400 нм
МС Ε3Ι+, Ε8Ι-, диапазон сканирования 160-1000 т/ζ
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13, 300 К) δ = 8.83 (з, 1Н), 7.89 (Ьг, 1Н), 7.70 (т, 3Н), 7.43 (т, 1Н), 7.15 (т, 2Н), 6.93 (т, 1Н), 4.74 (т, 2Н), 4.18 (ц, 2Н), 3.96 (т, 4Н), 3.41 (т, 2Н), 3.01 (з, 3Н), 2.02 (Ьг, 1Н), 1.64 (т, 4Н). 1.31 (1г, 3Н).
- 67 023418
Пример 47.
(рац)-Этил [метил(оксидо)(3-{[4-(2-феноксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}бензил)-Х6-сульфанилиден] карбамат
Пример 47 получали при аналогичных условиях, как описано в способе получения примера 42 с помощью использования неочищенного (рац)-этил [{3-[(4-хлор-1,3,5-триазин-2-ил)амино]бензил}(метил)оксидо-Х6-сульфанилиден]карбамата и (2-феноксифенил)бороновой кислоты (АВСК ОтЬН & СО. КО). Пробу очищали с помощью препаративной ВЭЖХ.
Система: \Уа1сгя Аи1орипйсабоп$уз1ет: Ритр 2545, Затр1е Мапа§сг 2767, СРО, 1)АГ) 2996, ΕΙ,δϋ 2424, 8<>ϋ 3001
Колонка. ХВпцОе С18 5 мкм 100x30 мм
Растворитель: Л = Н2О + 0.1%НСООН
В = Ацетонитрил
Градиент: 0-1 мин 1% В, 1-8 мин 1-99% В, 8-10 мин 99% В
Помок; 50 мл/мин
Температура: КТ
Раствор: Мах. 250 мг / шах. 2.5 мл ДМСО о. ДМФА
Инъекция: 1 х 2.5 мл
Детектирование: ОЛГ) диапазон сканирования 210-400 нм
МС Ε3Ι+, Ε8Ι-, диапазон сканирования 160-1000 т/ζ
Ή ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО, 300 К) δ = 10.35 (8, 1Н), 8.72 (8, 1Н), 7.89 (т, 2Н), 7.65 (Ьг, 1Н), 7.52 (т, 1Н), 7.26 (т, 4Н), 7.03 (т, 3Н), 6.89 (т, 2Н), 4.78 (8, 2Н), 3.93 (д, 2Н), 3.12 (8, 3Н), 1.09 (ίτ, 3Н).
Пример 48.
(рац)-[(3-{[4-(4-Фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}бензил)(метил)оксидо-Х6сульфанилиде н] цианамид
Получение промежуточного соединения 48.1:
4-хлор-И-{3- [(метилсульфанил)метил] фенил} -1,3,5 -триазин-2-амин
Промежуточное соединение 48.1 получали при аналогичных условиях, как описано в способе получения промежуточного соединения 1.7 с использованием 3-[(метилсульфанил)метил]анилина (икгОгд8упШе818 Иб.).
Система: \Уа1егз Асцийу СРЬС-МК: Втагу 8ο1νεηΙ Мападег, 5атр1е Мапавег/Ог8ап1гег, Со1итп Мападег, ΡϋΑ, ЕЬ5О, 8(/ϋ 3001
Колонка: Асдику иРЬС ВЕН С18 1.7 50х2.1тт
Растворитель: А2 = Н2О + 0.2% ΝΗ3
В1 — Ацетонитрил
Градиент: 0-1.6 мин 1-99% В, 1.6-2.0 мин 99% В
Поток: 0,8 мл/мин
Температура: 60°С
Инъекция: 2.0 мкл
Детектирование: ОАО диапазон сканирования 210-400 нм -> таблица со значениями
ЕЬ8О
Способ: МС Ε8Ι+, Ε8Ι- переключение А2 + В1 = С:\МаБ8Ьупх\Ма58 1 60 1 0 00 ВазюКероН.Яр
Система: 1Уа1егв ЛсциОу иРЬС-М8: Втагу δοϊνβηΐ Мападег, 8атр1е Мапа^срОггаш/ег. Со1итп Мапацег, РОА. БЕЗО. 800 3001
Удержание 1.13 мин
МС(Е5-): т/ζ = 268 [М+Н]
- 68 023418
Получение промежуточного соединения 48.2:
4-(4-фтор-2-метоксифенил)-Ы-{3-[(метилсульфанил)метил]фенил}-1,3,5-триазин-2-амин
Промежуточное соединение 48.2 получали при аналогичных условиях, как описано в способе получения примера 1 с помощью использования неочищенного 4-хлор-И-{3-[(метилсульфанил)метил]фенил}-1,3,5-триазин-2-амина и (4-фтор-2-метоксифенил)бороновой кислоты (А1йпсЬ СЬетка1 Сотрапу Шс). Пробу очищали с помощью колоночной хроматографии (ДХМ/Е!ОН 95:5) с получением желаемого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭСТ,. 300 К) δ = 8.80 (5, 1Н), 7.97 (Ьг, 1Н), 7.83 (т, 2Н), 7.50 (5, 1Н), 7.31 (т, 1Н), 7.07 (т, 1Н), 6.77 (т, 2Н), 3.93 (5, 3Н), 3.69 (5, 2Н), 2.02 (5, 3Н).
Получение промежуточного соединения 48.3: (рац)-[(3-{[4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин2 -ил] амино } бензил) (метил) -Х6-сульфанилиден] цианамид
2-Бром-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (150 мг; 0.84 ммоль) добавляли к раствору 4-(4-фтор-2метоксифенил)-Н-{3-[(метилсульфанил)метил]фенил}-1,3,5-триазин-2-амина (200 мг; 0.56 ммоль), цианамида (31 мг; 0.73 ммоль) и 2-метилпропан-2-олата калия (76 мг; 0.67 ммоль) в метаноле (3.0 мл) при комнатной температуре. Пробу перемешивали в течение 2 ч перед тем, как ее разбавляли водным раствором тиосульфата натрия и выделяли с помощью ДХМ (2х). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра АЬа!тап и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением желаемого вещества.
Система: \Уа1егя Аи1оригИгса11опзуз1ет: Ритр 2545, 8атр1е Мападег 2767, СРО, ϋΑϋ 2996, Εί8ϋ 2424, δφϋ 3001
Колонка: ХВпдйе С18 5 мкм 100x30 мм
Растворитель: А = Н2О + 0.1%НСООН
В = Ацетонитрил
Градиент: 0-1 мин 1% В, 1-8 мин 1-99% В, 8-10 мин 99% В
Поток: 50 мл/мин
Температура: КТ
Раствор: Мах. 250 мг / тах. 2.5 мл ДМСО о. ДМФА
Инъекция: 1 х 2.5 мл
Детектирование: ОАО диапазон сканирования 210-400 нм
МС Ε8Ι+, Ε8Ι-, диапазон сканирования 160-1000 т/ζ
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;. 300 К) δ = 8.82 (5, 1Н), 7.94 (т, 2Н), 7.76 (т, 2Н), 7.40 (т, 1Н), 7.08 (т, 1Н), 6.77 (т, 2Н), 4.41 (й, 1Н), 4.20 (й, 1Н), 3.92 (5, 3Н), 2.74 (5, 3Н).
Получение конечного вещества
Карбонат калия (84 мг; 0.61 ммоль) и 3-хлорбензолпероксикарбоновая кислота (75 мг; 0.30 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору (рац)-[(3-{[4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}бензил)(метил)-Х4-сульфанилиден]цианамида (80 мг; 0.20 ммоль) в этаноле (2.0 мл) при 0°С. Охлаждающую баню удаляли и пробу медленно нагревали до комнатной температуры. Пробу перемешивали в течение 22 ч при комнатной температуре. Пробу разбавляли водным раствором хлорида натрия и выделяли с помощью этилацетата (2х) и ДХМ (1х). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра АЬа!тап и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением желаемого вещества (10 мг; 0.03 ммоль).
Система: Οΐοηβχ: Ритр Р 580, ОПзоп: ЫцшЗ НапсИег 215, Кпаиег: иУ-Ое(ек1ог К-2501
Колонка: СЫга1рак ΙΑ 5 мкм 250x30 мм
Растворитель: Метанол + 0.1% диэтиламин
Поток: 40 мл/мин
Температура: КТ
Раствор: 55 мг / 2 мл ДМСО/МеОН 1:1
Инъекция: 4 х 0,5 мл
Детект ирован ие: УФ 280 нм
Удержание: 8.0 - 10.3 мин
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;. 300 К) δ = 8.84 (5, 1Н), 7.93 (т, 2Н), 7.76 (т, 1Н), 7.48 (т, 2Н), 7.19 (т,
- 69 023418
1Н), б.79 (т, 2Н), 4.б3 (т, 2Н), 3.94 (5, 3Н), 3.04 (5, 3Н).
Пример 49 и 50.
Энантиомеры [(3-{[4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}бензил)(метил)оксидо-Хбсульфанилиден]цианамида (рац)-[(3-{[4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}бензил)(метил)оксидо-/б-сульфанилиден]цианамид разделили на энантиомеры с помощью препаративной ВЭЖХ:
Система: Όίοηβχ: Ритр Р 580, СПзоп: ΙΤςυϊά НапсИег 215, Кпаиег: иУ-Ое(ек1ог К-2501
Колонка: СЬиа1рак ΙΑ 5 мкм 250x20 мм
Растворитель: Этанол 100 (об/об)
Поток: 20 мл/мин
Температура: КТ
Раствор: 48 мг / 1.2 мл ДХМ/МеОН 1:1
Инъекция: 2 х 0.6 мл
Детектирование: УФ 254 нм
Время удерживания в мин чистота в %
Пример 49 Энантиомер 1 5.9 >99
Пример 50 Энантиомер 2 9.5 >99
Энантиомер 1: 'Н ЯМР (400 МГц, СИСК 300 К) δ = 8.84 (5, 1Н), 7.93 (т, 2Н), 7.7б (т, 1Н), 7.48 (т, 2Н), 7.19 (т, 1Н), б.79 (т, 2Н), 4.б3 (т, 2Н), 3.94 (5, 3Н), 3.04 (5, 3Н).
Энантиомер 2: 'ΐ I ЯМР (400 МГц, СИСК 300 К) δ = 8.84 (5, 1Н), 7.93 (т, 2Н), 7.7б (т, 1Н), 7.48 (т, 2Н), 7.19 (т, 1Н), б.79 (т, 2Н), 4.б3 (т, 2Н), 3.94 (5, 3Н), 3.04 (5, 3Н).
Пример 51.
(рац)-Этил [(3-фтор-5-{[4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}бензил)(метил)оксидо-/_б -сульфанилиден]карбамат
Получение промежуточного соединения 51.1: 1-фтор-3-[(метилсульфанил)метил]-5-нитробензол
Промежуточное соединение 51.1 получали при аналогичных условиях, как описано в способе получения промежуточного соединения 1.1с использованием 1-(хлорметил)-3-фтор-5- нитробензола (Напза Рше СНетКай СтЬН).
'Н ЯМР (400 МГц, СИСК 300 К) δ = 8.00 (т, 1Н), 7.82 (т, 1Н), 7.44 (т, 1Н), 3.74 (5, 2Н), 2.03 (5,
3Н).
Получение промежуточного соединения 51.2: (рац)-1-фтор-3-[(метилсульфинил)метил]-5нитробензол
Промежуточное соединение 51.2 получали при аналогичных условиях, как описано в способе получения промежуточного соединения 1.2 с использованием 1-фтор-3-[(метилсульфанил)метил]-5нитробензола.
'Н ЯМР (400 МГц, йтДДОСО, 300 К) δ = 8.0б (т, 2Н), 7.б3 (т, 1Н), 4.32 (ά, 1Н), 4.08 (ά, 1Н), 2.45 (5,
3Н).
Получение промежуточного соединения 51.3: (рац)-2,2,2-трифтор-И-[(3-фтор-5-нитробензил)(метил)оксидо-/ б-сульфанилиден]ацетамид
- 70 023418
Промежуточное соединение 51.3 получали при аналогичных условиях, как описано в способе получения промежуточного соединения 1.3 с использованием (рац)-1-фтор-3-[(метилсульфинил)метил]-5нитробензола.
1Н ЯМР (400 МГц, СГОСЬ. 300 К) δ = 8.13 (т, 1Н) 8.07 (т, 1Н), 7.5б (т, 1Н), 4.92 (ά, 1Н), 4.7б (ά, 1Н), 3.33 (5, 3Н).
Получение промежуточного соединения 51.4: (рац)-1-фтор-3-[(8-метилсульфонимидоил)метил]-5нитробензол
Р
Промежуточное соединение 51.4 получали при аналогичных условиях, как описано в способе получения промежуточного соединения 1.4 с использованием (рац)-2,2,2-трифтор-Ы-[(3-фтор-5нитробензил)(метил)оксидо-Хб-сульфанилиден] ацетамида.
1Н ЯМР (400 МГц, 300 К) δ = 8.19 (т, 1Н), 8.08 (т, 1Н), 7.7б (т, 1Н), 4.б0 (ά, 1Н), 4.49 (ά,
1Н), 3.85 (5, 1Н), 2.79 (5, 3Н).
Получение промежуточного соединения 51.5: (рац)-этил [(3-фтор-5-нитробензил)(метил)оксидо-Хбсульфанилиден]карбамат
Промежуточное соединение 51.5 получали при аналогичных условиях, как описано в способе получения промежуточного соединения 1.5 с использованием (рац)-1-фтор-3-[(8-метилсульфонимидоил)метил]-5-нитробензола.
1Н ЯМР (400 МГц, 300 К) δ = 8.11 (т, 1Н), 8.02 (т, 1Н), 7.57 (т, 1Н), 4.90 (ά, 1Н), 4.759 (ά,
1Н), 4.18 (ф 2Н), 3.12 (5, 3Н), 1.31 (ίΓ, 3Н).
Получение промежуточного соединения 51.б: (рац)-этил [(3-амино-5-фторбензил)(метил)оксидо-Хбсульфанилиде н] карбамат
Промежуточное соединение 51.б получали при аналогичных условиях, как описано в способе получения промежуточного соединения 1.б с использованием (рац)-этил [(3-фтор-5нитробензил)(метил)оксидо-Хб-сульфанилиден]карбамата.
1Н ЯМР (400МГц, 300К) δ = б.49 (т, 3Н), 4.58 (т, 2Н), 4.17 (ф 2Н), 3.91 (5, 2Н), 3.00 (5, 3Н),
1.31 (ίΓ, 3Н).
Получение промежуточного соединения 51.7; (рац)-этил [{3-[(4-хлор-1,3,5-триазин-2-ил)амино]-5фторбензил}(метил)оксидо-Хб-сульфанилиден]карбамат
Промежуточное соединение 51.7 получали при аналогичных условиях, как описано в способе получения промежуточного соединения 1.7 с использованием (рац)-этил [(3-амино-5-фторбензил)(метил)оксидо-Хб-сульфанилиден]карбамата.
- 71 023418
Система: Ла1егз ЛсциЧу иРЬС-М8: Шпагу δοϊνβηΐ Мападег, 8атр1е Мапа^ег/Ог^атгег, Со1итп Мападег, ΡϋΑ, ΕΙ,δϋ, 8<3ϋ 3001
Колонка: Асчийу иРБС ВЕН С18 1.7 50x2.1 мм
Растворитель: А1 = Н2О + 0.1% НСООН
В1 = Ацетонитрил
Градиент: 0-1.6 мин 1-99% В, 1.6-2.0 мин 99% В
Поток: 0.8 мл/мин
Температура: 60°С
Инъекция: 2.0 мкл
Детектирование: ϋΑϋ диапазон сканирования 210-400 нм -> таблица со значениями
ЕЬЗО
Способ: МС Ε8Ι+, Е81- переключение ΑΙ + В1 = С:\ МаааЬупхШНЗ Мака 100 ΙΟΟΟ.οΙρ
Удержание: 0.94 мин
МС(Е8+): ш/ζ = 388 [М+Н]
Получение конечного вещества
Пример 51 получали при аналогичных условиях, как описано в способе получения примера 42 с помощью использования неочищенного (рац)-этил [{3-[(4-хлор-1,3,5-триазин-2-ил)амино]-5фторбензил}(метил)оксидо-А6-сульфанилиден]карбамата и (4-фтор-2-метоксифенил)бороновой кислоты (Л1йпск СЬетгса1 Сотрапу 1пс). Пробу очищали с помощью препаративной ВЭЖХ.
Система: \Уа1егз Аи1орипйсайоп5уз1ет: Ритр 254, 8атр1е Мападег 2767, СРО, ОАО 2996, ЕЬЗО 2424, 8Οϋ 3001
Колонка: ХВп§йе С18 5 мкм 100x30 мм
Растворитель: А = Н2О + 0.1% НСООН
В — Ацетонитрил
Градиент: 0-1 мин 30% В, 1-8 мин 30-70% В
Поток: 50 мл/мин
Температура: КТ
Раствор: 664 мг / 7 мл ацетона
Инъекция: 7 х 1 мл
Детектирование: ϋΑϋ диапазон сканирования 210-400 нм
МС Ε8Ι+, Ε8Ι-, диапазон сканирования 160-1000 ηι/ζ
ЕЬЗО
Удержание: 1.12 мин
Ή-ЯМР (400 МГц, й6-ДМСО, 300 К) δ = 10.65 (5, 1Н), 8.86 (5, 1Н), 8.32 (Ьт, 1Н), 8.00 (Ьт, 1Н), 7.48 (Ьг, 1Н), 7.12 (т, 1Н), 6.98 (т, 1Н), 6.92 (т, 1Н), 4.87 (т, 2Н), 3.98 (т, 2Н), 3.92 (5, 3Н), 3.22 (5, 3Н), 1.15 (ΐτ, 3Н).
Пример 52: (рац)-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-Ы-{3-фтор-5-[(§-метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5 -триазин-2 -амин
Пример 52 получали при аналогичных условиях, как описано в способе получения примера 2 с использованием (рац)-этил[(3-фтор-5-{[4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}бензил)(метил)оксидо-А6-сульфанилиден]карбамата.
Ή ЯМР (400 МГц, СОСТ. 300 К) δ = 8.79 (5, 1Н), 8.10 (Ьг, 2Н), 7.92 (Ьг, 1Н), 7.20 (Ьг, 1Н), 6.85 (т, 1Н), 6.76 (т, 2Н), 4.36 (й, 1Н), 4.22 (5, 1Н), 3.95 (5, 3Н), 3.01 (5, 3Н).
Пример 53 и 54.
Энантиомеры 4-(4-фтор-2-метоксифенил)-Ы-{3-фтор-5-[(§-метилсульфонимидоил)метил]фенил}1,3,5-триазин-2-амина (рац)-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-Ы-{3-фтор-5-[(§-метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5триазин-2-амин разделили на энантиомеры с помощью препаративной ВЭЖХ:
- 72 023418
Энантиомер 1: ’Н-ЯМР (400 МГц, СИСЬ. 300 К) δ = 8.79 (5, 1Н), 8.10 (Ьг, 2Н), 7.92 (Ьг, 1Н), 7.20 (Ьг, 1Н), 6.85 (т, 1Н), 6.76 (т, 2Н), 4.36 (й, 1Н), 4.22 (5, 1Н), 3.95 (5, 3Н), 3.01 (5, 3Н).
Энантиомер 2: ’Н-ЯМР (400МГц, СИСЬ. 300К) δ = 8.79 (5, 1Н), 8.10 (Ьг, 2Н), 7.92 (Ьг, 1Н), 7.20 (Ьг, 1Н), 6.85 (т, 1Н), 6.76 (т, 2Н), 4.36 (й, 1Н), 4.22 (5, 1Н), 3.95 (5, 3Н), 3.01 (5, 3Н).
Пример 55.
(рац)-4-[2-(Циклогексилметокси)-4-фторфенил] -Ν-{ 3-[(8-метилсульфонимидоил)метил] фенил} 1,3,5 -триазин-2 -амин
Получение промежуточного соединения 55.1: (рац)-этил [(3-{[4-(2,4-дифторфенил)-1,3,5-триазин-2ил]амино}бензил)(метил)оксидо-Х6-сульфанилиден]карбамат
Промежуточное соединение 55.1 получали при аналогичных условиях, как описано в способе получения примера 42 с помощью использования неочищенного (рац)-этил [{3-[(4-хлор-1,3,5-триазин-2ил)амино]-5-фторбензил}(метил)оксидо-Х6-сульфанилиден]карбамата и (2,4-дифторфенил)бороновой кислоты (А1йпсЬ СЬет1са1 Сотрапу Ею.). Пробу очищали с помощью колоночной хроматографии (ДХМ/ЕТОН 95:5).
’Н-ЯМР (400 МГц, СИСЬ. 300 К) δ = 8.82 (5, 1Н), 8.31 (т, 1Н), 8.05 (Ьг, 1Н), 7.61 (т, 1Н), 7.45 (т, 2Н), 7.21 (т, 1Н), 7.00 (т, 2Н), 4.76 (йй, 2Н), 4.17 (ц, 2Н), 3.02 (5,3Н), 1.31 (!г, 3Н).
Получение конечного вещества
Гидрид натрия (60%; 3.2 мг; 0.08 ммоль) добавляли при перемешивании к раствору (рац)-этил [(3{[4-(2,4-дифторфенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}бензил)(метил)оксидо-Х6-сульфанилиден]карбамата (30.0 мг; 0.07 ммоль) в циклогексилметаноле (0.5 мл) при комнатной температуре. Пробу перемешивали в атмосфере аргона при 50°С в течение 2 ч перед тем, как дополнительный гидрид натрия (60%; 2.7 мг; 0.07 ммоль) добавляли. По прошествии 20 ч дополнительный гидрид натрия (60%; 2.7 мг; 0.07 ммоль) добавляли и пробу перемешивали в течение последующих 5 ч. По прошествии охлаждения пробу разбавляли этилацетатом и разбавленным раствором хлорида натрия. Органическую фазу фильтровали с использованием фильтра №Ьа!тап и концентрировали. Желаемое вещество (10 мг; 0.02 ммоль) отделяли с помощью препаративной ВЭЖХ.
Система: и'ахега АШорипПсаЬопвузхет: Ритр 2545, 8атр1е Мапа^ег 2767, СРО, ΟΑϋ 2996, ЕЬ8О 2424, ЗОО 3001
Колонка: ХВгщОе С18 5 мкм 100x30 мм
Растворитель: А = Н2О + 0.1%НСООН
В = Ацетонитрил
Градиент: 0-1 мин 1% В, 1-8 мин 1-99% В, 8-10 мин 99% В
Поток: 50 мл/мин
Температура: КТ
Раствор: Мах. 250 мг / тах. 2.5 мл ДМСО о. ДМФА
Инъекция: 1 х 2.5 мл
Детектирование: ϋΑϋ диапазон сканирования 210-400 нм
МС Ε8Ι+, Ε8Ι-, диапазон сканирования 160-1000 т/ζ
- 73 023418
Ή ЯМР (400 МГц, С1ХТ. 300 К) δ = 8.83 (8, 1Н), 7.88 (т, 1Н), 7.84 (Ьг, 1Н), 7.72 (Ьг, 1Н), 7.44 (т, 1Н), 7.36 (8, 1Н), 7.19 (т, 1Н), 6.77 (т, 2Н), 4.43 (б, 1Н), 4.28 (б, 1Н), 3.85 (б, 2Н), 2.98 (8, 3Н), 2.73 (Ьг, 1Н), 1.78 (т, 6Н), 1.15 (т, 5Н).
Пример 56.
(рац)-4-{4-Фтор-2-[(4-фторбензил)окси]фенил}-К-{3-[(8-метилсульфонимидоил)метил]фенил}1,3,5 -триазин-2 -амин
Пример 56 получали при аналогичных условиях, как описано в способе получения примера 55 с использованием (рац)-этил [(3-{[4-(2,4-дифторфенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}бензил)(метил)оксидо-Х6сульфанилиден]карбамата и (4-фторфенил)метанола.
Система: \Уа1сг8 Аи1орипЯса1юп5уз(ет: Ритр 254, 5атр1е Мапа^сг 2767, СРО, ОАЭ 2996, ЕЬ5О 2424, ЗСНЗ 3001
Колонка: ΧΒπβάβ С18 5 мкм 100x30 мм
Растворитель: А = Н2О + 0.1% НСООН
В = Метанол
Градиент: 0-1 мин 50% В, 1-8 мин 50-90% В, 8-8.1 мин 90-100% В, 8.1-10 мин 100% В
Поток: 50 мл/мин
Температура: КТ
Раствор: 620 мг /4.5 мл ДМСО
Инъекция: 9х 0.5 мл
Детектирование: ϋΛΟ диапазон сканирования 210—400 нм
МС Ε5Ι+, ΕδΙ-, диапазон сканирования 160-1000 т/ζ
ЕЕ.5О
Удержание: 5.0 - 5.6 мин
Ή ЯМР (400 МГц, СОСЪ. 300 К) δ = 8.81 (8, 1Н), 7.95 (т, 1Н), 7.75 (Ьг, 1Н), 7.68 (т, 1Н), 7.38 (т, 4Н), 7.13 (т, 1Н), 7.01 (т, 2Н), 6.80 (т, 2Н), 5.15 (8, 2Н), 4.36 (б, 1Н), 4.22 (б, 1Н), 2.93 (8, 3Н), 2.68 (Ьг, 1Н).
Пример 56а и 56б.
Энантиомеры 4-{4-фтор-2-[(4-фторбензил)окси]фенил}-И-{3-[(8-метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5 -триазин-2 -амина (рац)-4-{4-Фтор-2-[(4-фторбензил)окси]фенил}-К-{3-[(8-метилсульфонимидоил)метил]фенил}1,3,5-триазин-2-амин разделили на энантиомеры с помощью препаративной ВЭЖХ:
Энантиомер 1: 'Н ЯМР (400 МГц, СОСТ. 300 К) δ = 8.81 (8, 1Н), 7.95 (т, 1Н), 7.75 (Ьг, 1Н), 7.68 (т, 1Н), 7.38 (т, 4Н), 7.13 (т, 1Н), 7.01 (т, 2Н), 6.80 (т, 2Н), 5.15 (8, 2Н), 4.36 (б, 1Н), 4.22 (б, 1Н), 2.93 (8, 3Н), 2.68 (Ьг, 1Н).
Энантиомер 2: Ή ЯМР (400 МГц, С1ХТ. 300 К) δ = 8.81 (8, 1Н), 7.95 (т, 1Н), 7.75 (Ьг, 1Н), 7.68 (т, 1Н), 7.38 (т, 4Н), 7.13 (т, 1Н), 7.01 (т, 2Н), 6.80 (т, 2Н), 5.15 (8, 2Н), 4.36 (б, 1Н), 4.22 (б, 1Н), 2.93 (8, 3Н), 2.68 (Ьг, 1Н).
Пример 57.
(рац)-4-{4-Фтор-2-[2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этокси]фенил}-К-{3-[(8-метилсульфонимидоил)метил] фенил }-1,3,5 -триазин-2 -амин
- 74 023418
Пример 57 получали при аналогичных условиях, как описано в способе получения примера 55 с использованием (рац)-этил [(3-{[4-(2,4-дифторфенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}бензил)(метил)оксидо-Х6сульфанилиден]карбамата и 2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этанола.
Система: %’’а1сг5 АиШрипйсаИопзуз1ет: Ритр 254, Затр1е Мапа§ег 2767, СРО, ПАВ 2996, ΕΙ.8Ο 2424, 5рО 3001
Колонка: ХВпдбе С18 5 мкм 100x30 мм
Растворитель: а = н2о + о.1%нсоон
В = Метанол
Градиент: 0 1 мин 50% В, 1-8 мин 50-90% В, 8-8.1 мин 90-100% В, 8.1-10 мин 100% В
Поток: 50 мл/мин
Температура: КТ
Раствор: 603 мг / 4.5 мл ДМСО
Инъекция: 9х 0.5 мл
Детектирование: ϋΑϋ диапазон сканирования 210-400 нм
МС Ε8Ι+, Ε8Ι-, диапазон сканирования 160-1000 т/ζ
Είδϋ
Удержание: 3.8 - 4.2 мин
Ή ЯМР (400 МГц, СИСЬ. 300 К) δ = 8.80 (5, 1Н), 7.78 (т, 3Н), 7.49 (5, 1Н), 7.42 (т, 1Н), 7.16 (т, 1Н), 6.76 (т, 2Н), 4.39 (б, 1Н), 4.26 (б, 1Н), 4.10 (й, 2Н), 3.91 (т, 2Н), 3.32 (т, 2Н), 2.95 (5, 3Н), 2.71 (Ьг, 1Н), 1.75 (т, 3Н), 1.33 (т, 4Н).
Пример 58.
(рац)-4-(4-Фтор-2-метоксифенил)-Ы-(3-{[§-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)сульфонимидоил]метил}фенил)-1,3,5 -триазин-2 -амин
Получение промежуточного соединения 58.1.
(рац)-4-Хлор-Ы-{3-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илсульфинил)метил] фенил}-1,3,5-триазин-2-амин
Промежуточное соединение 58.1 получали при аналогичных условиях, как описано в способе получения промежуточного соединения 1.7 с использованием (рац)-3-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илсульфинил)метил]анилина (икгОгд§уиШе515 Иб.).
Система: №а1егв Асцику иРЬС-М8: Втагу 8ο1νβη( Мападег, 8атр1е Мапа^ег/Огдатгег, Со1итп Мапа@ег, ΡϋΑ, ЕЬ8О, ЗЦО 3001
Колонка: Асцш1у иРЬС ВЕН С18 1.7 50x2.1 мм
Растворитель: А2 = Н2О + 0.2% ΝΗ3
В1 = Ацетонитрил
Градиент: 0-1.6 мин 1-99% В, 1.6-2.0 мин 99% В
Поток: 0.8 мл/мин
Температура: 60°С
Инъекция: 2.0 мкл
Детектирование: ОАО диапазон сканирования 210-400 нм -> таблица со значениями
ΕΙ,δϋ
Способ: МС Ε8Ι+, Ε8Ι- переключение А2 + В1 = С:\ МаззЬупхМЧНЗ Мазз 100 ΙΟΟΟ.οΙρ
Удержание 0.81 мин
МС(Е8-): т/ζ = 351 ГМ-Н1
Получение промежуточного соединения 58.2: (рац)-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-Ы-{3-[(тетрагидро2Н-пиран-4-илсульфинил)метил] фенил} -1,3,5-триазин-2 -амин
- 75 023418
Промежуточное соединение 58.2 получали при аналогичных условиях, как описано в способе получения примера 42 с помощью использования неочищенного (рац)-4-хлор-Ы-{3-[(тетрагидро-2Н-пиран-4илсульфинил)метил]фенил}-1,3,5-триазин-2-амина и (4-фтор-2-метоксифенил)бороновой кислоты (А1бпсН СНет1са1 Сотрапу Ыс). Пробу очищали с помощью колоночной хроматографии (ДХМ / ЕЮН 95:5) с получением желаемого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, СОСЬ. 300 К) δ = 8.81 (5, 1Н), 7.96 (т, 1Н), 7.70 (т, 2Н), 7.40 (т, 2Н), 7.06 (т, 1Н), 6.78 (т, 2Н), 4.03 (т, 7Н), 3.39 (т, 2Н), 2.73 (т, 1Н), 1.83 (т, 4Н).
Получение и конечное вещество
Пример 58 получали при аналогичных условиях, как описано в альтернативном способе получения примера 2 с использованием (рац)-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-Ы-{3-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илсульфинил)метил]фенил}-1,3,5-триазин-2-амина, азида натрия, серной кислоты и трихлорметана.
Система: \Уа1егз Аи1орипйса11опзуз1ет: Ритр 254, 8атр1е Мапа^сг 2767, СРО, ОАО 2996, ЕЬ8О 2424, 8<)О 3001
Колонка: ХВп^бе С18 5 мкм 100x30 мм
Растворител ь: А = Н2О + 0.1% Об. НСООН (99%)
В = Ацетонитрил
Градиент: 0-1 мин 10% В, 1-8 мин 10-45% В
Поток: 50 мл/мин
Температура: КТ
Раствор: 200 мг / 2 мл ДМСО
Инъекция: 2 х 1 мл
Детектирование: ОАО диапазон сканирования 210-400 им
МС Ε8Ι+, Ε3Ι-, диапазон сканирования 160-1000 т/ζ
ЕЬ8О
Удержание: 6.5 - 6.9 мин
Ή-ЯМР (400 МГц, СОСЬ. 300 К) δ = 8.81 (5, 1Н), 7.97 (Ьг, 1Н), 7.76 (т, 2Н), 7.53 (5, 1Н), 7.41 (т, 1Н), 7.16 (т, 1Н), 6.77 (т, 2Н), 4.31 (б, 1Н), 4.09 (т, 3Н), 3.93 (5, 3Н), 3.36 (т, 2Н), 3.15 (т, 1Н), 2.61 (5, 1Н), 2.01 (т, 4Н).
Пример 59.
(рац)-Ы-{4-Хлор-3-[(§-метилсульфонимидоил)метил]фенил}-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1,3)5-триазин-2-амин
Получение промежуточного соединения нил)метил] фенил }-1,3,5 -триазин-2 -амин
59.1: (рац)-4-хлор-Ы-{4-хлор-3-[(метилсульфи-
Промежуточное соединение 59.1 получали при аналогичных условиях, как описано в способе получения промежуточного соединения 1.7 с использованием (рац)-4-хлор-3[(метилсульфинил)метил]анилина (икЮгд§упЫе515 Ыб.).
- 76 023418
Система: 1Уа1ега Асцику иРЬС-МЗ: В1пагу 8ο1νβη( Мала^ег, 8атр1е Мапайег/Ог^ашгег, Со1игии Мапа^ег, РОЛ, ЕЬ8Р, ЗОО 3001
Колонка: Асцику иРЬС ВЕН С18 1.7 50x2.1 мм
Растворитель: А2 = Н2О + 0.2% ΝΗ}
В1 = Ацетонитрил
Градиент: 0-1.6 мин 1-99% В, 1.6-2.0 мин 99% В
Поток: 0.8 мл/мин
Температура: 60°С
Инъекция: 2.0 мкл
Детектирование: ΏΑΟ диапазон сканирования 210-400 нм -> таблица со значениями
ЕЬЗО
Способ: МС Ε8Ι+, Ε8Ι- переключение А2 + В1 С:\ Ма8з1,упх\КНЗ Ма$8 100 ΙΟΟΟ.οΙρ
Система: \\'’а1егз Асцику ЫРЬС-МЗ: Втагу δοϊνβηΐ Мапацег, Затр1е Мапаёег/Огвашгег, Со1итп Мапа^ег, РОА, ЕЬЗО, δφϋ 3001
Удержание 0.85 мин
МС(Е8-): т/ζ = 317 [М+Н]
Получение промежуточного соединения 59.2: (рац)-Ы-{4-хлор-3-[(метилсульфинил)метил]фенил}4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-амин
Промежуточное соединение 59.2 получали при аналогичных условиях, как описано в способе получения примера 42 с помощью использования неочищенного (рац)-4-хлор-Ы-{4-хлор-3[(метилсульфинил)метил]фенил}-1,3,5-триазин-2-амина и (4-фтор-2-метоксифенил)бороновой кислоты (ЛИпсП СНспнса1 Сотрапу Пк). Пробу очищали с помощью колоночной хроматографии (ДХМ / ЕЮН 95:5) с получением желаемого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, С1)СП. 300 К) δ = 8.80 (5, 1Н), 7.85 (т, 3Н), 7.64 (т, 1Н), 7.39 (т, 1Н), 6.76 (т, 2Н), 4.19 (ά, 1Н), 4.13 (ά, 1Н), 3.93 (5, 3Н), 2.57 (5, 3Н),
Получение конечного вещества
Пример 59 получали при аналогичных условиях, как описано в альтернативном способе получения примера 2 с использованием ((рац)-Ы-{4-хлор-3-[(метилсульфинил)метил]фенил}-4-(4-фтор-2метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-амина, азида натрия, серной кислоты и трихлорметана.
Система: \9'а(егя АШориНПсаИопзу^ет: Ритр 254, Затр1е Мапа^ег 2767, СРО, ОАЭ 2996, ЕЬЗО 2424, ЗфР 3100
Колонка: ХВи§с1е С18 5 мкм 100x30 мм
Растворитель: А = Н2О + 0.2% Об. ΝΗ3 (32%)
В = Ацетонитрил
Градиент: 0-1 мин 15% В, 1-8 мин 15-60% В
Поток: 50 мл/мин
Температура: КТ
Раствор: 55 мг / 1 мл ДМСО/МеОН 1:1
Инъекция: 1 х 1 мл
Детектирование: ϋΑϋ диапазон сканирования 210-400 нм
МС Ε8Ι+, Ε3Ι-, диапазон сканирования 160-1000 т/ζ
ЕЬЗО
Удержание: 6,2 - 6.5 мин
Ή-ЯМР (400 МГц, СОСТ. 300 К) δ = 8.80 (5, 1Н), 7.87 (т, 3Н), 7.57 (5, 1Н), 7.42 (т, 1Н), 6.78 (т, 2Н), 4.60 (ά, 1Н), 4.51 (ά, 1Н), 3.93 (5, 3Н), 2.97 (5, 3Н), 2.84 (5, 1Н).
Пример 59а и 59б:
Энантиомеры Ы-{4-хлор-3-[(8-метилсульфонимидоил)метил]фенил}-4-(4-фтор-2-метоксифенил)1,3,5-триазин-2-амина (рац)-Ы-{4-хлор-3-[(8-метилсульфонимидоил)метил]фенил}-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-амин разделили на энантиомеры с помощью препаративной ВЭЖХ:
- 77 023418
Энантиомер 1: 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС1;. 300 К) δ = 8.80 (5, 1Н), 7.87 (т, 3Н), 7.57 (5, 1Н), 7.42 (т, 1Н), 6.78 (т, 2Н), 4.60 (ά, 1Н), 4.51 (ά, 1Н), 3.93 (5, 3Н), 2.97 (5, 3Н),2.84(5, 1Н).
Энантиомер 2: 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС1;. 300 К) δ = 8.80 (5, 1Н), 7.87 (т, 3Н), 7.57 (5, 1Н), 7.42 (т, 1Н), 6.78 (т, 2Н), 4.60 (ά, 1Н), 4.51 (ά, 1Н), 3.93 (5, 3Н), 2.97 (5, 3Н), 2.84 (5, 1Н).
Пример 60.
(рац)-Этил [{3-[(4-{2-[(3,4-дихлорбензил)окси]фенил}-1,3,5-триазин-2-ил)амино]бензил}(метил)оксидо-)-Х6- сульфанилиден]карбамат
Пример 60 получали при аналогичных условиях, как описано в способе получения примера 42 с помощью использования неочищенного (рац)-этил [{3-[(4-хлор-1,3,5-триазин-2-ил)амино]бензил}(метил)оксидо-Х6-сульфанилиден]карбамата и {2-[(3,4-дихлорбензил)окси]фенил}бороновой кислоты (СотЫ В1оск5 Ыс.). Пробу очищали с помощью препаративной ВЭЖХ.
Система: Αβίΐεηΐ: Ргер 1200, 2 х Ргер Ритр, ОБА, МАТ), ЕЬЗО, Ргер РС
Колонка: ΧΒπβάβ С18 5 мкм 100x30 мм
Растворитель: А = Н2О +0,2% ΝΗ3
В = Ацетонитрил
Градиент: 0-17,5 мин 40-80% В; 17,5-20 мин 80-100% В
Поток: 38 мл/мин
Температура: КТ
Раствор: 120 мг / 1,6 мл ДМСО/АСЫ 1:1
Инъекция: 2 х 0,8 мл
Детектирование: Μ\νϋ 210 нм
Удержание: 12,2 - 13.3 мин
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13, 300 К) δ = 8.87 (5, 1Н), 7.91 (т, 1Н), 7.85 (5, 1Н), 7.66 (т, 2Н), 7.46 (т, 2Н), 7.38 (т, 2Н), 7.22 (т, 1Н), 7.15 (т, 2Н), 7.06 (т, 1Н), 5.15 (5, 2Н), 4.70 (5, 2Н), 4.16 (д, 2Н), 2.97 (5, 3Н), 1.30 (1г, 3Н).
Пример 61.
(рац)-4-{2-[(3,4-Дихлорбензил)окси]фенил}-^{3-[(З-метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5триазин-2 -амин
Пример 61 получали при аналогичных условиях, как описано в способе получения примера 2 с использованием (рац)-этил[{3-[(4-{2-[(3,4-дихлорбензил)окси]фенил}-1,3,5-триазин-2-ил)амино]бензил}(метил)оксидо-Х6-сульфанилиден]карбамата. После водной обработки в дальнейшей очистке не было необходимости.
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС1;. 300 К) δ = 8.87 (5, 1Н), 7.93 (т, 1Н), 7.78 (5, 1Н), 7.70 (т, 2Н), 7.48 (т, 1Н), 7.36 (т, 3Н), 7.24 (т, 1Н), 7.14 (т, 2Н), 7.06 (т, 1Н), 5.15 (5, 2Н), 4.37 (ά, 1Н), 4.25 (ά, 1Н), 2.93 (5, 3Н), 2.68 (5, 1Н),
Пример 62.
(рац)-4-(4-Фтор-2-{[(2Н5)фенил(2Н2)метил]окси}фенил)-^{3-[(З-метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5 -триазин-2 -амин
- 78 023418
Пример б2 получали при аналогичных условиях, как описано в способе получения примера 55 с использованием (рац)-этил [(3-{ [4-(2,4-дифторфенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}бензил)(метил)оксидо-А, сульфанилиден]карбамата и (2Н5)фенил(2Н2)метанола (ЛИпсН СЬет1са1 Сотрапу Шс). Пробу очищали с помощью препаративной ВЭЖХ.
Система: \\'а1ег5 АиЮрипЯсайопзуМет: Ритр 2545, 8атр1е Мапа§ег 2767, СРО, ПАГ) 2996, ЕЬ5Р 2424, 30ϋ 3001
Колонка: ХВп£<1с С18 5 мкм 100x30 мм
Растворитель: А = Н2О + 0,1% НСООН
В = Ацетонитрил
Градиент: 0-1 мин 1% В, 1-8 мин 1-99% В, 8-10 мин 99% В
Поток: 50 мл/мин
Температура: КТ
Раствор: Мах. 250 мг / тах. 2.5 мл ДМСО о. ДМФА
Инъекция: 1 х 2.5 мл
Детектирование: ПАИ диапазон сканирования 210-400 нм
МС Ε8Ι+, Ε8Ι-, диапазон сканирования 160-1000 т/ζ
’Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13, 300 К) δ = 8.81 (5, 1Н), 7.94 (т, 1Н), 7.б8 (т, 3Н), 7.32 (Ьг, 1Н), 7.11 (т, 1 Н), б.79 (т, 2Н), 4.33 (ά, 1Н), 4.21 (ά, 1Н), 2.92 (5, 3Н).
Пример б3.
4-[2-(1 -Циклопентилэтокси)-4-фторфенил] -Ы-{3-[(8-метилсульфонимидоил)метил] фенил}-1,3,5триазин-2-амин, смесь всех 4 стереоизомеров
Пример б3 получали при аналогичных условиях, как описано в способе получения примера 55 с использованием (рац)-этил [(3-{[4-(2,4-дифторфенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}бензил)(метил)оксидо-Хбсульфанилиден]карбамата и (рац)-1-циклопентилэтанола (СЬетЗатрСо, !пс.).
Система: 1Уа1егз Аи(орипГ1са11Опзу81ет: Ритр 2545, Катр1е Мапарег 2767, СРО, ПАП 2996, ЕЬ8П 2424, 8<3ϋ 3001
Колонка: ХВпд4е С18 5 мкм 100x30 мм
Растворитель: А = Н2О + 0.1%НСООН
В = Ацетонитрил
Градиент: 0-1 мин 1% В, 1-8 мин 1-99% В, 8-10 мин 99% В
Поток: 50 мл/мин
Температура: КТ
Раствор: Мах. 250 мг / тах. 2.5 мл ДМСО о. ДМФА
Инъекция: 1 х 2.5 мл
Детектирование: ОАЭ диапазон сканирования 210-400 нм
МС Ε8Ι+, Ε8Ι-, диапазон сканирования 160-1000 т/ζ
’Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13, 300 К) δ = 8.78 (5, 1Н), 7.7б (т, 3Н), 7.54 (5, 1Н), 7.40 (т, 1Н), 7.15 (т, 1Н), б.72 (т, 2Н), 4.39 (ά, 1Н), 4.24 (т, 2Н), 2.95 (5, 3Н), 2.70 (Ьг, 1Н), 2.09 (т, 1Н), 1.47 (т, 1Н).
Пример б4.
(рац)-Ы-{ 3 -хлор-5-[(З-метилсульфонимидоил)метил] фенил} -4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5триазин-2 -амин
- 79 023418
Получение промежуточного соединения 64.1: 1-хлор-3-[(метилсульфанил)метил]-5-нитробензол
Суспензию 3-бромметил-1-хлор-5-нитробензола (10.0 г) в этаноле (200 мл) при -20°С обрабатывали с помощью метантиолата натрия (3.3 г) в 3 порциях, в течение 3 ч температуру повышали от -20°С до комнатной температуре.
Затем добавляли солевой раствор, выделяли с помощью этилацетата (3х), объединенные органические фазы промывали водой до нейтральности, сушили с помощью сульфата натрия, фильтровали и концентрировали. Целевое соединение (8.6 г) таким образом получали и использовали без дальнейшей очистки.
Получение промежуточного соединения 64.2: 1-хлор-3-[(метилсульфинил)метил]-5-нитробензол
К раствору 1-хлор-3-[(метилсульфанил)метил]-5-нитробензола (4.3 г) в метаноле (340 мл) и воде (18.7 мл) добавляли периодат натрия (4.4 г) и перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрировали при сниженном давлении до 30% объема, разбавляли водой, выделяли с помощью этилацетата (3х), промывали с помощью динатрий сульфотиоата и солевого раствора, сушили с помощью сульфата натрия, фильтровали и концентрировали. Целевое соединение (4.5 г) таким образом получали и использовали без дальнейшей очистки.
Ή-ЯМР (600 МГц, СОС13): δ = 8.23 (!, 1Н), 8.08 (!, 1Н), 7.67 (!, 1Н), 4.07 (б, 1Н), 3.92 (б, 1Н), 2.57 (к,
3Н).
Получение промежуточного соединения 64.3: 3-хлор-5-[(метилсульфинил)метил]анилин
Раствор 1-хлор-3-[(метилсульфинил)метил]-5-нитробензола (4.4 г) в метаноле (40 мл) и воде (11.6 мл) обрабатывали с помощью хлорида аммония (5.1 г), охлаждали до 0°С, обрабатывали порциями цинкового порошка (6,2 г) и перемешивали в течение 5 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали над целлитом, промывали с помощью ТГФ/этилацетата, промывали с помощью солевого раствора, сушили с помощью сульфата натрия и конденсировали досуха.
Кристаллизация неочищенного продукта (4.9 г) из диэтилового эфира обеспечила целевое соединение (3.4 г).
Ή-ЯМР (600МГц, СОС13): δ = 6.63 (т, 2Н), 6.49 (т, 1Н), 3.90 (б, 1Н), 3.80 (т, 3Н), 2.48 (к, 3Н).
Получение промежуточного соединения 64.4:
4-хлор-И-{3 -хлор-5 - [(метилсульфинил)метил] фенил} -1,3,5 -триазин-2 -амин
н
Раствор 2,4-дихлор-триазина (250 мг) в ТГФ (2.2 мл) и 2-пропанола (2.2 мл) при -40°С обрабатывали с помощью Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0.55 мл) и 3-хлор-5-[(метилсульфинил)метил]анилина (322.6 мг) и затем перемешивали и постепенно нагревали от -40 до 0°С в течение 3 ч. Реакционную смесь затем концентрировали в вакууме с получением неочищенного целевого соединения (934 мг) которое использовали без дальнейшей очистки.
Получение промежуточного соединения 64.5: ^{3-хлор-5-[(метилсульфинил)метил]фенил}-4-(4фтор -2 -метоксифенил) -1,3,5 -триазин-2 -амин
Раствор 4-хлор-И-{3-хлор-5-[(метилсульфинил)метил]фенил}-1,3,5-триазин-2-амина (934 мг) в 1,2диметоксиэтане (5.2 мл) и 2М растворе карбоната натрия (1.6 мл) обрабатывали с помощью 4-фтор-2- 80 023418 метоксифенилбороновой кислоты (2б9 мг) и Ρά(άррί)С12 (129 мг) и затем грели до 3 ч при 100°С. Реакционную смесь затем оставляли охладиться до комнатной температуры, разводили в этилацетате (100 мл) и воде (50 мл), промывали с помощью насыщенного солевого раствора, сушили над сульфатом натрия, и конденсировали в вакууме с получением неочищенного вещество, которое очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на 8Ю2 с помощью ДХМ/ацетона (5-б0%) с получением аналитически чистого вещества (340 мг).
’Н-ЯМР (500 МГц, СОС13): δ = 8.83 (5, 1Н), 8.18 (Ьг. 5., 1Н), 7.99 (Ьг. 5., 1Н), 7.33 (Ьг. 5., 1Н), 7.б4 (5, 1Н), 7.02 (5, 1Н), б.78 (т, 2Н), 3.9б (т, 5Н), 2.53 (5, 3Н).
Получение конечного вещества
К раствору ^{3-хлор-5-[(метилсульфинил)метил]фенил}-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5триазин-2-амина (75 мг) в хлороформе (0.8 мл) азид натрия (48.4 мг) добавляли и обрабатывали при 0°С по каплях с помощью конц. серной кислоты (0.35 мл) и перемешивали в течение 48 ч в запечатанной трубке. Затем реакционную смесь выливали в ледяную воду, алкализировали с помощью бикарбоната натрия, выделяли с помощью этилацетата/ТГФ (9:1), промывали, сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на 8Ю2 посредством ДХМ/этанола (0-5%) с получением желаемого вещества (42 мг).
’Н-ЯМР (б00 МГц, СОС13): δ = 8.81 (5, 1Н), 7.99 (т, 3Н), 7.41 (Ьг, 1Н), 7.10 (т, 1Н), б.7б (т, 2Н), 4.35 (ά, 1Н), 4.20 (ά, 1Н), 3.94 (5, 3Н), 3.01 (5, 3Н).
Пример б5.
(рац)-4-[4-Фтор-2-(3,3,3-трифторпропокси)фенил]-И-{3-[(8-метилсульфонимидоил)метил]фенил}1,3,5 -триазин-2 -амин г
Гидрид натрия (б0%; 2б.8 мг; 0.б7 ммоль) добавляли при перемешивании к раствору (рац)-этил [(3{[4-(2,4-дифторфенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}бензил)(метил)оксидо-/б-сульфанилиден]карбамата (75.0 мг; 0.17 ммоль) в 3,3,3-трифторпропан-1-ола (0.5 мл; АВСК СтЬН & СО. КС) при комнатной температуре. Пробу перемешивали в атмосфере аргона при 70°С в течение 19 ч. По прошествии проверки СВЭЖХ МС, дополнительный гидрид натрия (б0%; 13.4 мг; 0.34 ммоль) добавляли и пробу перемешивали в течение дополнительных 22 ч при 70°С. По прошествии охлаждения пробу разбавляли этилацетатом и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу фильтровали с использованием фильтра \УН;Цтап и концентрировали. Желаемое вещество (12 мг; 0.03 ммоль) отделяли с помощью препаративной ВЭЖХ.
Система: Аи1орипйса1юп5у5(ет: Ритр 254, Затр1е Мападег 2767, СРО, ϋΑϋ 2996, Είδϋ 2424, 8()0 3100
Колонка: ХВгщПе С18 5 мкм 100x30 мм
Растворитель: А = Н2О + 0.1% Об. НСООН (99%)
В = метанол
Градиент: 0-1 мин 20% В, 1-8 мин 20-90% В
Поток: 50 мл/мин
Температура: КТ
Раствор: 59 мг / 2 мл ДМСО/МеОН 1:1
Инъекция: 1 х 2 мл
Детектирование: ϋΑϋ диапазон сканирования 210-400 нм
МС Ε3Ι+, Ε8Ι-, диапазон сканирования 160-1000 т/ζ
Удержание: 6.5 - 6.9 мин
’Н-ЯМР (400 МГц, СОС1;. 300 К) δ = 8.78 (5, 1Н), 7.88 (т, 1Н), 7.71 (т, 3Н), 7.39 (т, 1Н), 7.15 (т, 1Н), б.82 (т, 1Н), б.73 (т, 1Н), 4.39 (ά, 1Н), 4.25 (т, 3Н), 2.9б (5, 3Н), 2.б0 (т, 3Н),
- 81 023418
Пример 66.
(рац)-4-[4-Фтор-2-(пиридин-3 -илметокси)фенил] -Ν-{ 3 -[(З-метилсульфонимидоил)метил] фенил} 1,3,5 -триазин-2 -амин
Пример 66 получали при аналогичных условиях, как описано в способе получения примера 65 с использованием (рац)-этил [(3-{[4-(2,4-дифторфенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}бензил)(метил)оксидо-Х6сульфанилиден]карбамата и пиридин-3-илметанола (А1бг1сН С1ет1са1 Сотрапу Ыс.). Желаемое вещество отделяли с помощью препаративной ВЭЖХ.
] Система: |У/а1егз АщорипПсайопзузит: Ритр 254, 5атр1е Мападег
2767, СРО, ϋΑϋ 2996, Είδϋ 2424, 8(Д> 3100
Колонка: ХВпдбе С18 5 мкм 100x30 мм
Растворитель: А = Н2О + 0.2% Об. ΝΗ3 (32%)
В = Метанол
Градиент: 0—1 мин 30% В, 1-8 мин 30-70% В
Поток: 50 мл/мин
Температура: КТ
Раствор: 233 мг / 2.3 мл ДМСО/МеОН 1:1
Инъекция: 3 х 0.75 мл
Детектирование: ОАЭ диапазон сканирования 210-400 нм
МС Ε8Ι+, Ε8Ι-, диапазон сканирования 160-1000 т/ζ
ΕΕδϋ
Удержание: 6.3 - 6.7 мин
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13, 300 К) δ = 8.82 (з, 1Н), 8.76 (Ьг, 1Н), 8.55 (т, 1Н), 7.98 (т, 1Н), 7.77 (т, 2Н), 7.69 (т, 1Н), 7.39 (т, 2Н), 7.28 (т, 1Н), 7.14 (т, 1Н), 6.82 (т, 2Н), 5.20 (з, 2Н), 4.37 (б, 1Н), 4.23 (б, 1Н), 2.94 (з, 3Н), 2.70 (Ьг, 1Н).
Пример 67.
(рац)-4-[4-Фтор-2-(пиридин-2-илметокси)фенил]-^{3-[(8-метилсульфонимидоил)метил]фенил}1,3,5 -триазин-2 -амин
Пример 67 получали при аналогичных условиях, как описано в способе получения примера 65 с использованием (рац)-этил [(3-{[4-(2,4-дифторфенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}бензил)(метил)оксидо-Х6сульфанилиден]карбамата и пиридин-2-илметанола (А1бг1сН С1ет1са1 Сотрапу Ыс.). Желаемое вещество отделяли с помощью препаративной ВЭЖХ.
Система: \Уа1егз АШорипПсаНопвузЮт: Ритр 254, 8атр1е Мапа^сг 2767, СРО, ОАО 2996, ЕБ8О 2424, ЗОИ 3100
Колонка: ХВп§бе С18 5 мкм 100x30 мм
Растворитель: А = Н2О + 0.2% Об. ΝΗ3 (32%)
В = Метанол
Градиент: 0-1 мин 30% В, 1-8 мин 30-70% В
Поток: 50 мл/мин
Температура: КТ
Раствор: 139 мг/1.5 мл ДМСО/МеОН 1:1
Инъекция: 2 х 0.75 мл
Детектирование: БАО диапазон сканирования 210-400 нм
МС Ε3Ι+, Ε8Ι-, диапазон сканирования 160-1000 т/ζ
ΕΕδϋ
Удержание: 6.7 - 7.0 мин
Ή-ЯМР (400Гц, СОС13, 300 К) δ = 8.85 (з, 1Н), 8.59 (т, 1Н), 8.00 (т, 1Н), 7.75 (т, 2Н), 7.63 (т, 2Н), 7.51 (Ьг, 1Н), 7.36 (т, 1Н), 7.21 (т, 1Н), 7.13 (т, 1Н), 6.81 (т, 2Н), 5.32 (з, 2Н), 4.37 (б, 1Н), 4.23 (б, 1Н), 2.95 (з, 3Н), 2.68 (з, 1Н).
- 82 023418
Пример 68.
(рац)-4-[4-Фтор-2-(пиридин-4-илметокси)фенил] -Ν-{ 3 -[(8-метилсульфонимидоил)метил] фенил} 1,3,5 -триазин-2 -амин
Пример 68 получали при аналогичных условиях, как описано в способе получения примера 65 с использованием (рац)-этил [(3-{[4-(2,4-дифторфенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}бензил)(метил)оксидо-Х6сульфанилиден]карбамата и пиридин-4-илметанола (АИпсН СЬетка1 Сотрапу Шс.). Желаемое вещество отделяли с помощью препаративной ВЭЖХ.
Система: 1Уа1егн Аи1ориг1Йса11оп5уз1ет: Ритр 254, 8атр1е Мапацег 2767, СРО, ОАО 2996, Είδϋ 2424, 3<Д> 3100
Колонка: ΧΒπβάβ С18 5 мкм 100x30 мм
Растворитель: А = Н2О + 0.2% Об. ΝΗ3 (32%)
В = Метанол
Градиент: 0-1 мин 30% В, 1-8 мин 30-70% В
Поток: 50 мл/мин
Температура: КТ
Раствор: 123 мг / 1.5 мл ДМСО/МеОН 1:1
Инъекция: 2 х 0.75 мл
Детектирование: ОАО диапазон сканирования 210-400 нм
МС Ε3Ι+, Ε8Ι-, диапазон сканирования 160-1000 т/ζ
Είδϋ
Удержание: 6.5 - 6.8 мин
’Н-ЯМР (400 МГц, СОС13, 300 К) δ = 8.85 (5, 1Н), 8.57 (Ьг, 2Н), 8.01 (т, 1Н), 7.77 (Ьг, 1Н), 7.70 (Ьг, 1Н), 7.36 (т, 4Н), 7.13 (т, 1Н), 6.85 (т, 1Н), 6.75 (т, 1Н), 5.20 (5, 2Н), 4.37 (ά, 1Н), 4.22 (ά, 1Н), 2.94 (5, 3Н), 2.70 (Ьг, 1Н).
Пример 69.
4-{4-Фтор-2-[1-(4-фторфенил)этокси]фенил}-Н-{3-[(8-метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5триазин-2-амин, смесь 4 стереоизомеров
Пример 69 получали при аналогичных условиях, как описано в способе получения примера 65 с использованием (рац)-этил [(3-{[4-(2,4-дифторфенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}бензил)(метил)оксидо-Х6сульфанилиден]карбамата и (рац)-1-(4-фторфенил)этанола (АИпсН СЬетка1 Сотрапу Шс.). Желаемое вещество отделяли с помощью препаративной ВЭЖХ.
Система: №а1егз АиЮрипГкаОопвуйет: Ритр 254, 8атр1е Мапа§ег 2767, СРО, ОАЭ 2996, ЕЬ8О 2424, 8(ДЗ 3001
Колонка: ХВгщОс С18 5 мкм 100x30 мм
Растворитель: А = Н2О + 0.2% ΝΗ3
В = Ацетонитрил
Градиент: 0-1 мин 30% В, 1-8 мин 30-70% В, 8-8.1 мин 70-100% В, 8.1-10 мин 100% В
Поток: 50 мл/мин
Температура: КТ
Раствор: 187 мг /4 мл ДМСО
Инъекция: 4х 1 мл
Детектирование: ОАО диапазон сканирования 210-400 нм
МС Ε8Ι+, Ε8Ι-, диапазон сканирования 160-1000 ηι/ζ
ЕЬЗО
Удержание: 5.8 - 6.2 мин
’Н-ЯМР (400 МГц, СОС13, 300 К) δ = 8.83 (5, 1Н), 7.78 (т, 3Н), 7.48 (Ьг, 1Н), 7.34 (т, 3Н), 7.15 (т, 1Н), 6.99 (т, 2Н), 6.73 (т, 1Н), 6.58 (т, 1Н), 5.32 (д, 1Н), 4.38 (ά, 1Н), 4.25 (ά, 1Н), 2.95 (5, 3Н), 1.59 (ά, 3Н).
- 83 023418
Пример 70.
(рац)-[(3-Фтор-5-{[4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}бензил)(метил)оксидо-Х6сульфанилиде н] цианамид
Получение промежуточного соединения 70.1: 3-фтор-5-[(метилсульфанил)метил]анилин
Промежуточное соединение 70.1 получали при аналогичных условиях, как описано в способе получения промежуточного соединения 1.6 с использованием 1-фтор-3-[(метилсульфанил)метил]-5нитробензол.
’Н-ЯМР (400 МГц, СОС13, 300 К) δ = 6.42 (т, 2Н), 6.26 (т, 1Н), 3.74 (Ьг, 2Н), 3.55 (5, 2Н), 2.01 (5,
3Н).
Получение промежуточного соединения 70.2: 4-хлор-Н-{3-фтор-5-[(метилсульфанил)метил] фенил }-1,3,5 -триазин-2 -амин
Промежуточное соединение 70.2 получали при аналогичных условиях, как описано в способе получения промежуточного соединения 1.7 с использованием 3-фтор-5-[(метилсульфанил)метил]анилина.
Система: №аХегз Асцику ЫРЬС-МЗ: Втагу δοϊνβηΐ Мападег. Затр1е Мападег/Огдашгет, СсЯшпп Мападег, ΡϋΑ, ЕЬЗО, ЗЦО 3001
Колонка: Асчику иРЬС ВЕН С18 1.7 50x2.1мм
Растворитель: А2 = Н2О + 0.2% ΝΗ3
В1 = Ацетонитрил
Градиент: 0-1.6 мин 1-99% В, 1.6-2.0 мин 99% В
Поток: 0.8 мл/мин
Температура: 60°С
Инъекция: 2.0 мкл
Детектирование: ϋΑϋ диапазон сканирования 210-400 нм -> таблица со значениями
ЕЬЗО
Способ: МС Ε8Ι+, Ε8Ι- переключение А2 + В1 = С:\Ма55Ьупх\Маз5 100 1000 ВазюКерой.Яр
Удержание 1.20 мин
МС(Е8-): т/ζ = 285 [М+Н]
Получение промежуточного соединения 70.3: 4-(4-фтор-2-метоксифенил)-Ы-{3-фтор-5[(метилсульфанил)метил] фенил} -1,3,5 -триазин-2-амин
Промежуточное соединение 70.3 получали при аналогичных условиях, как описано в способе получения примера 42 с помощью использования неочищенного 4-хлор-И-{3-фтор-5-[(метилсульфанил)метил]фенил}-1,3,5-триазин-2-амина и (4-фтор-2-метоксифенил)бороновой кислоты (А1йпсЬ СЬет1са1 Сотрапу Шс). Пробу очищали посредством хроматографии (гексан/этилацетат 6:4) и наконец перекристаллизировали из этилацетата с получением желаемого вещества.
’Н-ЯМР (400 МГц, й6-ДМСО, 300 К) δ = 10.47 (5, 1Н), 8.81 (5, 1Н), 7.95 (Ьг, 2Н), 7.38 (Ьг, 1Н), 7.09 (т, 1Н), 6.89 (т, 1Н), 6.81 (т, 1Н), 3.87 (5, 3Н), 3.64 (5, 2Н), 1.94 (5, 3Н).
Получение промежуточного соединения 70.4: (рац)-[(3-фтор-5-{[4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5триазин-2-ил]амино}бензил)(метил)-Х4-сульфанилиден]цианамид
- 84 023418
Смесь 4-(4-фтор-2-метоксифенил)-Ы-{3-фтор-5-[(метилсульфанил)метил]фенил}-1,3,5-триазин-2амина (500 мг; 1.33 ммоль), цианамида (112 мг; 2.67 ммоль) и бис(ацетилокси)(фенил)-Х3-йодана (473 мг; 1.47 ммоль) в ДХМ (7.5 мл) перемешивали при температуре между 0-5°С в течение 3 ч. Пробу концентрировали и остаток очищали посредством хроматографии (ДХМ/Е!ОН 92:8) с получением желаемого вещества (494 мг; 1.19 ммоль).
Ή-ЯМР (400 МГц, 300 К) δ = 8.84 (5, 1Н), 8.06 (Ьг, 2Н), 7.79 (5, 1Н), 7.24 (т, 1Н), 6.80 (т,
3Н), 4.40 (й, 1Н), 4.15 (й, 1Н), 3.98 (5, 3Н), 2.80 (5, 3Н).
Получение конечного вещества
При комнатной температуре метапериодат натрия (380 мг; 1.774 ммоль) растворяли в воде (4.5 мл). ДХМ (6.0 мл) и рутений(Ш)хлорида (2 мг; 0.009 ммоль) добавляли при перемешивании. Суспензию (рац)-[(3-фтор-5-{[4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}бензил)(метил-Х4-сульфанилиден]цианамида (490 мг; 1.183 ммоль) в ДХМ (8.0 мл) добавляли по каплях и пробу перемешивали при комнатной температуре. По прошествии 18 ч дополнительный рутений(Ш)хлорид (2 мг; 0.009 ммоль) добавляли и пробу перемешивали в течение 5 ч. В конце еще рутений(Ш)хлорида (2 мг; 0.009 ммоль) добавляли и пробу перемешивали в течение ночи. Пробу фильтровали и фильтрат выделяли с помощью ДХМ (3х). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра АЬа!тап и концентрировали. Остаток очищали посредством хроматографии (ДХМ / Е!ОН 9:1) с получением желаемого вещества (146 мг; 0.340 ммоль).
Ή-ЯМР (400 МГц, й6-ДМСО, 300 К) δ = 10.66 (5, 1Н), 8.83 (5, 1Н), 8.27 (Ьг, 1Н), 7.93 (Ьг, 1Н), 7.47 (Ьг, 1Н), 7.09 (т, 1Н), 6.97 (т, 1Н), 6.89 (т, 1Н), 4.99 (т, 2Н), 3.87 (5, 3Н), 3.38 (5, 3Н).
Пример 71 и 72.
Энантиомеры (рац)-[(3-фтор-5-{[4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}бензил)(метил)оксидо-Х6-сульфанилиден] цианамида (рац)-[(3-фтор-5-{[4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино} бензил)(метил)оксидо-Х6сульфанилиден]цианамид разделили на энантиомеры с помощью препаративной ВЭЖХ.
Система: Οϊοηβχ: Ритр Р 580, ОПзоп: Σϊςώά НапсИег 215, Кпаиег: иУ-ЭетекЮг К-2501
Колонка: СЫга1рак ΙΑ 5 мкм 250x30 мм
Растворитель: Этанол / Метанол50:50 (об/об)
Поток: 30 мл/мин
Температура: КТ
Раствор: 143 мг/3.3 мл ЕЮН/МеОН/ДМСО 1.5:1.5:0.3
Инъекция: 3 х 1.1 мл
Детект ирование: УФ 254 нм
Время удерживания в мин чистота в %
Пример 71 Энантиомер 1 11.8-15.2 >99.9
Пример 72 Энантиомер 2 15.2-25.1 96.9
Энантиомер 1: Ή-ЯМР (400 МГц, й6-ДМСО, 300 К) δ = 10.66 (5, 1Н), 8.83 (5, 1Н), 8.27 (Ьг, 1Н), 7.93 (Ьг, 1Н), 7.47 (Ьг, 1Н), 7.09 (т, 1Н), 6.97 (т, 1Н), 6.89 (т, 1Н), 4.99 (т, 2Н), 3.87 (5, 3Н), 3.38 (5, 3Н).
Энантиомер 2: Ή-ЯМР (400 МГц, й6-ДМСО, 300 К) δ = 10.66 (5, 1Н), 8.83 (5, 1Н), 8.27 (Ьг, 1Н), 7.93 (Ьг, 1Н), 7.47 (Ьг, 1Н), 7.09 (т, 1Н), 6.97 (т, 1Н), 6.89 (т, 1Н), 4.99 (т, 2Н), 3.87 (5, 3Н), 3.38 (5, 3Н).
Пример 73.
(рац)-4-[2-(бут-2-ин-1-илокси)-4-фторфенил]-Ы-{3-[(§-метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3)5триазин-2 -амин
Пример 73 получали при аналогичных условиях, как описано в способе получения примера 65 с использованием (рац)-этил [(3-{[4-(2,4-дифторфенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}бензил)(метил)оксидо-Х6сульфанилиден]карбамата и бут-2-ин-1-ола (А1йпсЬ СЬетка1 Сотрапу Шс.). Соединение очищали посредством хроматографии (ДХМ/ЕТОН 97:3).
- 85 023418
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС1;. 300 К) δ = 8.79 (8, 1Н), 7.96 (т, 1Н), 7.80 (т, 2Н), 7.60 (т, 1Н), 7.41 (т, 1Н), 7.15 (т, 1Н), 6.96 (т, 1Н), 6.80 (т, 1Н), 4.79 (б, 2Н), 4.42 (б, 1Н), 4.29 (б, 1Н), 2.95 (8, 3Н), 2.72 (Ьг, 1Н), 1.85 (1г, 3Н).
Пример 74 и 75.
Энантиомеры 4-[2-(бут-2-ин-1 -илокси)-4-фторфенил] -Ν-{ 3-[(8-метилсульфонимидоил)метил] фенил}-1,3,5 -триазин-2 -амина (рац)-4-[2-(бут-2-ин-1-илокси)-4-фторфенил]-Ы-{3-[(8-метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5триазин-2-амин разделили на энантиомеры с помощью препаративной ВЭЖХ.
Система: ϋϊοηεχ: Ритр Р 580, ОПзоп: ЕлциМ НапЛег 215, Кпаиег: иУ-Ое1ек1ог К-2501
Колонка: СЫга1рак 1С 5 мкм 250x30 мм
Растворитель: Гексан / этанол 70:30 (об/об)
Поток: 40 мл/мин
Температура: КТ
Раствор: 360 мг / 6 мл ЕЮН/МеОН/ДХМ
Инъекция: 5 х 1.2 мл
Детектирование: УФ 280 нм
Время удерживания в мин чистота в %
Пример 74 Энантиомер 1 20.4-23.8 99.9
Пример 75 Энантиомер 2 24.1 -28.1 98.9
Энантиомер 1: Ή-ЯМР (400 МГц, СОСЪ. 300 К) δ = 8.79 (8, 1Н), 7.96 (т, 1Н), 7.80 (т, 2Н), 7.60 (т, 1Н), 7.41 (т, 1Н), 7.15 (т, 1Н), 6.96 (т, 1Н), 6.80 (т, 1Н), 4.79 (б, 2Н), 4.42 (б, 1Н), 4.29 (б, 1Н), 2.95 (8, 3Н), 2.72 (Ьг, 1Н), 1.85 (1г, 3Н).
Энантиомер 2: Ή-ЯМР (400 МГц, СОСЪ. 300 К) δ = 8.79 (8, 1Н), 7.96 (т, 1Н), 7.80 (т, 2Н), 7.60 (т, 1Н), 7.41 (т, 1Н), 7.15 (т, 1Н), 6.96 (т, 1Н), 6.80 (т, 1Н), 4.79 (б, 2Н), 4.42 (б, 1Н), 4.29 (б, 1Н), 2.95 (8, 3Н), 2.72 (Ьг, 1Н), 1.85 (1г, 3Н).
Пример 76.
(рац)-4-[2-(2-Циклопропилэтокси)-4-фторфенил] -Ы-{3-[(8-метилсульфонимидоил)метил] фенил} 1,3,5 -триазин-2 -амин
Пример 76 получали при аналогичных условиях, как описано в способе получения примера 65 с использованием (рац)-этил [(3-{[4-(2,4-дифторфенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}бензил)(метил)оксидо-Х6сульфанилиден]карбамата и 2-циклопропилэтанола (АВСК ОтЬН & СО. КО). Желаемое вещество отделяли с помощью препаративной ВЭЖХ.
Система: \\’а1егз АиЮрипйсаНопзузЕет: Ритр 254, Затр1е Мапаеег 2767, СРО, ΌΑϋ 2996, ЕЬ8О 2424, 8ζ)ϋ 3100
Колонка: ХВпдбе С18 5 мкм 100x30 мм
Растворитель: А = Н2О + 0.2% ΝΗ3
В = Ацетонитрил
Градиент: 0-8 мин 30 -70% В
Поток: 50 мл/мин
Температура: КТ
Раствор: 87 мг /2 мл ДМСО
Инъекция: 4 х 0.5 мл
Детектирование: ОАО диапазон сканирования 210—400 нм
МС Е81+, Ε8Ι-, диапазон сканирования 160-1000 т/ζ
ЕЬЗО
Удержание: 5.1 - 5.4 мин
Ή-ЯМР (400 МГц, СОСЪ. 300 К) δ = 8.79 (8, 1Н), 7.85 (т, 1Н), 7.73 (т, 2Н), 7.50 (Ьг, 1Н), 7.40 (т, 1Н), 7.16 (т, 1Н), 6.75 (т, 2Н), 4.39 (б, 1Н), 4.25 (б, 1Н), 4.11 (1г, 2Н), 2.95 (8, 3Н), 2.71 (8, 1Н), 1.67 (т, 2Н), 0.79 (т, 1Н), 0.43 (т, 2Н), 0.07 (т, 2Н).
- 86 023418
Пример 77.
(рац)-4-[4-Фтор-2-(проп-2-ин-1-илокси)фенил]-Ы-{3-[(§-метилсульфонимидоил)метил]фенил}1,3,5 -триазин-2 -амин
Пример 77 получали при аналогичных условиях, как описано в способе получения примера 65 с использованием (рац)-этил [(3-{[4-(2,4-дифторфенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}бензил)(метил)оксидо-Х6сульфанилиден]карбамата и проп-2-ин-1-ола (А1бпсН СНет1са1 Сотрапу Ыс.). Соединение очищали посредством хроматографии (ДХМ/ЕТОН 97:3).
Ή-ЯМР (400 МГц, С1ХТ. 300 К) δ = 8.80 (к, 1Н), 7.98 (т, 1Н), 7.76 (т, 2Н), 7.62 (Ьг, 1Н), 7.42 (т, 1Н), 7.15 (т, 1Н), 6.93 (т, 1Н), 6.64 (т, 1Н), 4.82 (б, 2Н), 4.42 (б, 1Н), 4.28 (б, 1Н), 2.96 (к, 3Н), 2.72 (к, 1Н), 2.60 (Ьг, 1Н).
Пример 78 и 79.
Энантиомеры 4-[4-фтор-2-(проп-2-ин-1-илокси)фенил]-Ы-{3-[(§-метилсульфонимидоил)метил] фенил }-1,3,5-триазин-2-амина (рац)-4-[4-фтор-2-(проп-2-ин-1-илокси)фенил]-Ы-{3-[(§-метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5триазин-2-амин разделили на энантиомеры с помощью препаративной ВЭЖХ.
Система: ϋϊοηεχ: Ритр Р 580, СНзоп: Ι,ίςιπά НапсНег 215, Кпаиег: иУ-Ое1ек1ог К-2501
Колонка: СЫга1рак 1С 5 мкм 250x30 мм
Растворитель: Ггксан / Этанол 70:30 (об/об)
Поток: 40 мл/мин
Температура: КТ
Раствор: 228 мг / 3 мл ЕЮН/МеОН
Инъекция: 3 х 1.0 мл
Детектирование: УФ 280 нм
Время удерживания в мин чистота в %
Пример 78 Энантиомер 1 19.1 -22.9 98.7
Пример 79 Энантиомер 2 22.9-27.8 98.7
Энантиомер 1: Ή-ЯМР (400 МГц, С1ХТ. 300 К) δ = 8.80 (к, 1Н), 7.98 (т, 1Н), 7.76 (т, 2Н), 7.62 (Ьг, 1Н), 7.42 (т, 1Н), 7.15 (т, 1Н), 6.93 (т, 1Н), 6.64 (т, 1Н), 4.82 (б, 2Н), 4.42 (б, 1Н), 4.28 (б, 1Н), 2.96 (к, 3Н), 2.72 (к, 1Н), 2.60 (Ьг, 1Н).
Энантиомер 2: Ή-ЯМР (400 МГц, С1ХТ. 300 К) δ = 8.80 (к, 1Н), 7.98 (т, 1Н), 7.76 (т, 2Н), 7.62 (Ьг, 1Н), 7.42 (т, 1Н), 7.15 (т, 1Н), 6.93 (т, 1Н), 6.64 (т, 1Н), 4.82 (б, 2Н), 4.42 (б, 1Н), 4.28 (б, 1Н), 2.96 (к, 3Н), 2.72 (к, 1Н), 2.60 (Ьг, 1Н).
Пример 80.
(рац)-4-{2-[(3,4-Дифторбензил)окси]-4-фторфенил}-Ы-{3-[(§-метилсульфонимидоил)метил]фенил}1,3,5 -триазин-2 -амин
Пример 80 получали при аналогичных условиях, как описано в способе получения примера 65 с использованием (рац)-этил [(3-{[4-(2,4-дифторфенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}бензил)(метил)оксидо-Х6сульфанилиден]карбамата и (3,4-дифторфенил)метанола (АВСК СтЬН & СО. КС). Желаемое вещество отделяли с помощью препаративной ВЭЖХ.
- 87 023418
Система: \Уа1егз Аи1орипЯсайопзуз1ет: Ригйр 254, 8атр1е Мападег 2767, СРО, ОАО 2996, ЕЬ8О 2424, 3(}О 3100
Колонка: ХВгщОе С18 5 мкм 100x30 мм
Растворитель: А = Н2О + 0.1% Об. НСООН (99%)
В = Ацетонитрил
Градиент: 0-8 мин 15-60% В
Поток: 50 мл/мин
Температура: КТ
Раствор: 238 мг / 3.9 мл ДМСО/МеОН 1:1
Инъекция: 3 х 1,3 мл
Детектирование: ϋΑϋ диапазон сканирования 210-400 нм
МС Ε8Ι+, Ε8Ι-, диапазон сканирования 160-1000 т/ζ
ЕЬ8О
Удержание: 8.0 - 8.5 мин
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13, 300 К) δ = 8.80 (5, 1Н), 7.96 (т, 1Н), 7.69 (т, 3Н), 7.33 (т, 2Н), 7.09 (т, 3Н), 6.83 (т, 2Н), 5.25 (5, 2Н), 4.37 (б, 1Н), 4.23 (б, 1Н), 2.95 (5, 3Н), 2.70 (Ьг, 1Н),
Пример 81.
(рац)-4-[4-фтор-2-(1,3-тиазол-5-илметокси)фенил]-Ы-{3-[(§-метилсульфонимидоил)метил]фенил}1,3,5 -триазин-2 -амин
Пример 81 получали при аналогичных условиях, как описано в способе получения примера 65 с использованием (рац)-этил [(3-{[4-(2,4-дифторфенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}бензил)(метил)оксидо-Х6сульфанилиден]карбамата и 1,3-тиазол-5-илметанола (АВСК СтЬН & СО. КС). Желаемое вещество отделяли с помощью препаративной ВЭЖХ.
Система: ^а(егз Аи1орипйсайопзуз(ет: Ритр 254, Затр1е Мапа^ег 2767, СРО, ϋΑϋ 2996, ΕΕδϋ 2424, 300 3100
Колонка: ХВгщбе С18 5 мкм 100x30 мм
Растворитель: А = Н2О + 0.1%НСООН
В - Ацетонитрил
Градиент: 0-8 мин 15 -60% В
Поток: 50 мл/мин
Температура: КТ
Раствор: 579 мг /3.5 мл ДМСО
Инъекция: 7 х 0.5 мл
Детектирование: ОАО диапазон сканирования 210—400 нм
МС Е81+, Ε8Ι-, диапазон сканирования 160-1000 т/ζ
ЕЬЗО
Удержание: 5.0 - 5.2 мин
Ή-ЯМР (400 МГц, СОСЬ. 300 К) δ = 8.79 (т, 2Н), 7.96 (т, 1Н), 7.88 (т, 1Н), 7.74 (Ьг, 1Н), 7.68 (т, 1Н), 7.51 (Ьг, 1Н), 7.37 (т, 1Н), 7.14 (т, 1Н), 6.86 (т, 2Н), 5.37 (5, 2Н), 4.38 (б, 1Н), 4.23 (б, 1Н), 2.95 (5, 3Н).
Пример 82.
(рац)-4-{4-Фтор-2-[(2-фторпиридин-4-ил)метокси]фенил}-Ы-{3-[(§-метилсульфонимидоил)метил] фенил }-1,3,5 -триазин-2 -амин
Пример 82 получали при аналогичных условиях, как описано в способе получения примера 65 с использованием (рац)-этил [(3-{[4-(2,4-дифторфенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}бензил)(метил)оксидо-Х6сульфанилиден]карбамата и (2-фторпиридин-4-ил)метанола (АсйуШе §с1епййс СтЬН). Желаемое вещество отделяли с помощью препаративной ВЭЖХ.
Система: 9/а1егз Аи1ориг1йсайопзуз(ет: Ритр 254, 8атр1е Мапаисг 2767, СГО, ЮАО 2996, ЕЬ8О 2424, 8<Ю 3100
Колонка: ХВй§<1е С18 5 мкм 100x30 мм
- 88 023418
Растворитель: А = Н2О + 0.1%НСООН
В = Ацетонитрил
Градиент: 0-8 мин 15 -60% В
Поток: 50 мл/мин
Температура: КТ
Раствор: 312 мг /3 мл ДМСО
Инъекция: 6 х 0.5 мл
Детектирование: ϋΑϋ диапазон сканирования 210-400 нм
МС Ε8Ι+, Ε8Ι-, диапазон сканирования 160-1000 т/ζ
ΕΓ,δϋ
Удержание: 5.7 - 6.0 мин
Ή-ЯМР (400 МГц, С1ХТ. 300 К) δ = 8.85 (5, 1Н), 8.17 (т, 1Н), 8.04 (т, 1Н), 7.76 (Ьг, 1Н), 7.70 (т, 1Н), 7.61 (Ьг, 1Н), 7.36 (Ьг, 1Н), 7.22 (т, 2Н), 7.13 (т, 1Н), 6.86 (т, 1Н), 6.74 (т, 1Н), 5.20 (5, 2Н), 4.37 (й, 1Н), 4.24 (й, 1Н), 2.95 (5, 3Н), 2.73 (Ьг, 1Н).
Пример 83 и 84.
Энантиомеры 4-{4-фтор-2-[(2-фторпиридин-4-ил)метокси]фенил}-Ы-{3-[(§-метилсульфонимидоил)метил] фенил }-1,3,5 -триазин-2 -амина (рац)-4-{4-фтор-2-[(2-фторпиридин-4-ил)метокси]фенил}-Ы-{3-[(8-метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5-триазин-2-амин разделили на энантиомеры с помощью препаративной ВЭЖХ.
Система: ϋίοηοχ: Ритр Р 580, ОПзоп: Ыцшй Напй1ег215, Кпаиег: иУДЭеГекЮг К-2501
Колонка: СЫга1рак ΙΑ 5 мкм 250x30 мм
Растворитель: Этанол 100%
Поток: 25 мл/мин
Температура: КТ
Раствор: 67 мг / 4 мл ЕЮН/МеОН
Инъекция: 1 х 4.0 мл
Детектирование: УФ 254 нм
Время удерживания в мин чистота в %
Пример 83 Энантиомер 1 19.0-31.0 99.7
Пример 84 Энантиомер 2 42.0 -65.0 99.1
Энантиомер 1: Ή-ЯМР (400 МГц, СОСН. 300 К) δ = 8.85 (5, 1Н), 8.17 (т, 1Н), 8.04 (т, 1Н), 7.76 (Ьг, 1Н), 7.70 (т, 1Н), 7.61 (Ьг, 1Н), 7.36 (Ьг, 1Н), 7.22 (т, 2Н), 7.13 (т, 1Н), 6.86 (т, 1Н), 6.74 (т, 1Н), 5.20 (5, 2Н), 4.37 (й, 1Н), 4.24 (й, 1Н), 2.95 (5, 3Н), 2.73 (Ьг, 1Н).
Энантиомер 2: Ή-ЯМР (400 МГц, СОСН. 300 К) δ = 8.85 (5, 1Н), 8.17 (т, 1Н), 8.04 (т, 1Н), 7.76 (Ьг, 1Н), 7.70 (т, 1Н), 7.61 (Ьг, 1Н), 7.36 (Ьг, 1Н), 7.22 (т, 2Н), 7.13 (т, 1Н), 6.86 (т, 1Н), 6.74 (т, 1Н), 5.20 (5, 2Н), 4.37 (й, 1Н), 4.24 (й, 1Н), 2.95 (5, 3Н), 2.73 (Ьг, 1Н).
Пример 85.
(рац)-4-[4-Фтор-2-(проп-2-ен-1-илокси)фенил]-Ы-{3-[(8-метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5триазин-2 -амин
Пример 85 получали при аналогичных условиях, как описано в способе получения примера 65 с использованием (рац)-этил [(3-{[4-(2,4-дифторфенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}бензил)(метил)оксидо-А6сульфанилиден]карбамата и проп-2-ен-1-ола (Л1йпск СЬетка1 Сотрапу 1пс.). Желаемое вещество отделяли с помощью препаративной ВЭЖХ.
- 89 023418
Система: Аа1етз Аиюрипйсайопйуыет: Ритр 254, 8атр1е Мападег 2767, СРО, ОАО 2996, ЕЬЗО 2424, ЗфО 3100
Колонка: ХВгщбе С18 5 мкм 100x30 мм
Растворитель: А = Н2О + 0.1%НСООН
В = Ацетонитрил
Градиент: 0-8 мин 30 -70% В
Поток: 50 мл/мин
Температура: КТ
Раствор: 50 мг /2.5 мл ДМСО
Инъекция: 5 х 0.5 мл
Детектирование: ОАО диапазон сканирования 210-400 нм
МС Ε8Ι+, Ε8Ι-, диапазон сканирования 160-1000 т/ζ
ЕЬЗО
Удержание: 3.2 - 3.4 мин
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭСк 300 К) δ = 8.81 (8, 1Н), 7.92 (т, 1Н), 7.75 (т, 2Н), 7.49 (8, 1Н), 7.40 (т, 1Н), 7.16 (т, 1Н), 6.76 (т, 2Н), 6.03 (т, 1Н), 5.46 (т, 1Н), 5.28 (т, 1Н), 4.85 (т, 2Н), 4.39 (б, 1Н), 4.26 (б, 1Н), 2.94 (8, 3Н), 2.70 (Ьг, 1Н).
Пример 86.
(рац)-4-(4-Фтор-2-{[4-(трифторметил)бензил]окси}фенил)-Ы-{3-[(§-метилсульфонимидоил)метил] фенил }-1,3,5 -триазин-2 -амин
Пример 86 получали при аналогичных условиях, как описано в способе получения примера 65 с использованием (рац)-этил [(3-{[4-(2,4-дифторфенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}бензил)(метил)оксидо-Х6сульфанилиден]карбамата и [4-(трифторметил)фенил]метанола (АВСК ОтЬН & СО. КО). Желаемое вещество отделяли с помощью препаративной ВЭЖХ.
Система: \У'а1ег5 Аи1орипйсайопзуз1ет: Ритр 254, 8атр1е Мападег 2767, СРО, ОАО 2996, ЕЬЗО 2424, ЗрО 3100
Колонка: ΧΒπβάβ С18 5 мкм 100x30 мм
Растворитель: А = Н2О + 0.2% ΝΗ3
В = Ацетонитрил
Градиент: 0-8 мин 30 -70% В
Поток: 50 мл/мин
Температура: КТ
Раствор: 389 мг /4.5 мл ДМСО
Инъекция: 9 х 0.5 мл
Детектирование: ОАО диапазон сканирования 210-400 нм
МС Ε8Ι+, Ε3Ι-, диапазон сканирования 160-1000 т/ζ
ЕЬЗО
Удержание: 6.2 - 6.6 мин
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС1;. 300 К) δ = 8.82 (8, 1Н), 7.99 (т, 1Н), 7.90 (Ьг, 1Н), 7.60 (т, 5Н), 7.45 (т, 1Н), 7.34 (т, 1Н), 7.13 (т, 1Н), 6.81 (т, 2Н), 5.22 (8, 2Н), 4.36 (б, 1Н), 4.23 (б, 1Н), 2.94 (8, 3Н), 2.73 (Ьг, 1Н).
Пример 87.
(рац)-4-{2-[(4-Хлорбензил)окси]-4-фторфенил}-Ы-{3-[(§-метилсульфонимидоил)метил]фенил}1,3,5 -триазин-2 -амин
Пример 87 получали при аналогичных условиях, как описано в способе получения примера 65 с использованием (рац)-этил [(3-{[4-(2,4-дифторфенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}бензил)(метил)оксидо-Х6сульфанилиден]карбамата и (4-хлорфенил)метанола (А1бпсН СНет1са1 Сотрапу 1пс). Желаемое вещество отделяли с помощью препаративной ВЭЖХ.
- 90 023418
Система: ^а!егз АШорипйсайопвуяТет: Ритр 2545, Затр1е Мапа§ег 2767, СРО, ΌΑϋ 2996, Ε!-8ϋ 2424, ЗрО 3001
Колонка: ΧΒπβάβ С18 5 мкм 100x30 мм
Растворитель: А = Н2О + 0.1%НСООН
В = Ацетонитрил
Градиент: 0-1 мин 1% В, 1-8 мин 1-99% В, 8-10 мин 99% В
Поток: 50 мл/мин
Температура: КТ
Раствор: Мах. 250 мг / тах. 2.5 мл ДМСО о. ДМФА
Инъекция: 1 х 2.5 мл
Детектирование: ОАО диапазон сканирования 210-400 нм
МС Ε8Ι+, Ε8Ι-, диапазон сканирования 160-1000 т/ζ
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭСк 300 К) δ = 8.94 (5, 1Н), 7.99 (т, 1Н), 7.75 (т, 2Н), 7.34 (т, 6Н), 7.16 (т, 1Н), 6.82 (т, 2Н), 5.18 (5, 2Н), 4.39 (ά, 1Н), 4.25 (ά, 1Н), 2.96 (5, 3Н), 2.70 (Ьг, 1Н).
Пример 88.
(рац)-4-(2-Этокси-4-фторфенил)^-{3-[(З-метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5-триазин-2амин
Пример 88 получали при аналогичных условиях, как описано в способе получения примера 65 с использованием (рац)-этил [(3-{[4-(2,4-дифторфенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}бензил)(метил)оксидо-Х6сульфанилиден]карбамата и этанола. Желаемое вещество отделяли с помощью препаративной ВЭЖХ.
Система: 1Уа1ег5 АиЮрипйсайопяузГет: Ритр 254, 8атр1е Мападег 2767, СРО, ОАО 2996, ЕЬ8О 2424, 8(ДЭ 3100
Колонка: ХВгщде С18 5 мкм 100x30 мм
Растворитель: А = Н2О + 0.2% ΝΗ3
В = Ацетонитрил
Градиент: 0-8 мин 15 -60% В
Поток: 50 мл/мин
Температура: КТ
Раствор: 129 мг/Змл ДМСО
Инъекция: 6 х 0.5 мл
Детектирование: ОАО диапазон сканирования 210-400 нм
МС Ε8Ι+, Ε8Ι-, диапазон сканирования 160-1000 т/ζ
ЕЬ8О
Удержание: 5.8 - 6.2 мин
Ή-ЯМР (400 МГц, С0С1;. 300 К) δ = 8.83 (5, 1Н), 7.81 (т, 3Н), 7.53 (5, 1Н), 7.43 (т, 1Н), 7.18 (т, 1Н), 6.78 (т, 2Н), 4.41 (ά, 1Н), 4.28 (ά, 1Н), 4.16 (φ 2Н), 2.97 (5, 3Н), 2.73 (5, 1Н), 1.44 (!г, 3Н).
Пример 89.
(рац)-4-(4-Фтор-2-{[3-фтор-5-(трифторметил)бензил]окси}фенил)-^{3-[(З-метилсульфонимидоил)метил] фенил }-1,3,5 -триазин-2 -амин г
Пример 89 получали при аналогичных условиях, как описано в способе получения примера 65 с использованием (рац)-этил [(3-{[4-(2,4-дифторфенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}бензил)(метил)оксидо-Х6сульфанилиден]карбамата и [3-фтор-5-(трифторметил)фенил]метанола (АВСК ОтЬН & СО. КО). Желаемое вещество отделяли с помощью препаративной ВЭЖХ.
Система: 1Уа1ег5 Аи1орипПса11опзук1ет: Ритр 2545, 8атр1е Мапацег 2767, СРО, ϋΑϋ 2996, ЕЬ8О 2424, 30ϋ 3001
Колонка: ХВпеОе С18 5 мкм 100x30 мм
Растворитель: А = Н2О + 0.1%НСООН
В = Ацетонитрил
Градиент: 0-1 мин 1% В, 1-8 мин 1-99% В, 8-10 мин 99% В
Поток: 50 мл/мин
Температура: КТ
- 91 023418
Раствор: Мах. 250 мг / тах. 2.5 мл ДМСО о. ДМФА
Инъекция: 1 х 2.5 мл
Детектирование: ОАО диапазон сканирования 210-400 нм
МС Ε8Ι+, Ε8Ι-, диапазон сканирования 160-1000 т/ζ
’Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13, 300 К) δ = 8.84 (5, 1Н), 8.04 (5, 1Н), 7.77 (Ьг, 1Н), 7.б7 (т, 2Н), 7.42 (т, 3Н), 7.2б (т, 1Н), 7.15 (т, 1Н), б.83 (т, 2Н), 5.21 (5, 2Н), 4.38 (ά, 1Н), 4.25 (ά, 1Н), 2.95 (5, 3Н).
Пример 90.
(рац)-4-{4-Фтор-2-[(3-фторбензил)окси]фенил}-Ы-{3-[(8-метилсульфонимидоил)метил]фенил}1,3,5 -триазин-2 -амин
Пример 90 получали при аналогичных условиях, как описано в способе получения примера б5 с использованием (рац)-этил [(3-{[4-(2,4-дифторфенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}бензил)(метил)оксидо-Хбсульфанилиден]карбамата и (3-фторфенил)метанола (АВСК СтЬН & СО. КС). Желаемое вещество отделяли с помощью препаративной ВЭЖХ.
Система: \Уа1егз Аи1орипВса1юпву81ет: Ритр 2545, 8атр1е Мапа^ег 2767, СРО, ϋΑϋ 2996, ЕЬ8О 2424, δφϋ 3001
Колонка: ХВп§4е С18 5 мкм 100x30 мм
Растворитель: А = Н2О + 0.1%НСООН
В = Ацетонитрил
Градиент: 0-1 мин 1% В, 1-8 мин 1-99% В, 8-10 мин 99% В
Поток: 50 мл/мин
Температура: КТ
Раствор: Мах. 250 мг / тах. 2.5 мл ДМСО о. ДМФА
Инъекция: 1 х 2.5 мл
Детектирование: ОАО диапазон сканирования 210-400 нм
МС Ε8Ι+, Ε8Ι-, диапазон сканирования 160-1000 т/ζ
’Н-ЯМР (400 МГц, СОС1;. 300 К) δ = 8.8б (5, 1Н), 8.02 (т, 1Н), 7.75 (т, 2Н), 7.54 (5, 1Н), 7.35 (т, 3Н), 7.18 (т, 2Н), 7.01 (т, 1Н), б.82 (т, 2Н), 5.21 (5, 2Н), 4.39 (ά, 1Н), 4.2б (ά, 1Н), 2.9б (5, 3Н).
Пример 91.
(рац)-4-(4-Фтор-2-пропоксифенил)-Ы-{3-[(8-метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5-триазин-2амин
Пример 91 получали при аналогичных условиях, как описано в способе получения примера б5 с использованием (рац)-этил [(3-{[4-(2,4-дифторфенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}бензил)(метил)оксидо-Хбсульфанилиден]карбамат и пропан-1-ол. Желаемое вещество отделяли с помощью препаративной ВЭЖХ.
Система: 1Уа(ег8 Аи1орипПсайоп5у51ет: Ритр 254, 8атр1е Мапа§ег 2767, СРО, ОАО 2996, ЕЕ8Э 2424, 8()О 3100
Колонка: ХВпеОе С18 5 мкм 100x30 мм
Растворитель: А = Н2О + 0.2% ΝΗ3
В = Ацетонитрил
Градиент: 0-8 мин 30 -70% В
Поток: 50 мл/мин
Температура: КТ
Раствор: 126 мг / 4 мл ДМСО
Инъекция: 8 х 0.5 мл
Детектирование: ОАО диапазон сканирования 210-400 нм
МС Ε8Ι+, Ε8Ι-, диапазон сканирования 160-1000 т/ζ
ЕЬ8О
Удержание: 6.6 - 6.9 мин
’Н-ЯМР (400 МГц, СОС1;. 300 К) δ = 8.80 (5, 1Н), 7.85 (т, 1Н), 7.75 (т, 2Н), 7.42 (т, 2Н), 7.1б (т, 1Н), 8.74 (т, 2Н), 4.39 (ά, 1Н), 4.2б (ά, 1Н), 4.01 (ίΓ, 2Н), 2.95 (5, 3Н), 2.70 (5, 1Н), 1.81 (т, 2Н), 1.00 (ίΓ, 3Н).
- 92 023418
Пример 92.
(рац)-4-{2-[(3-Хлорбензил)окси]-4-фторфенил}-И-{3-[(8-метилсульфонимидоил)метил]фенил}1,3,5 -триазин-2 -амин
Пример 92 получали при аналогичных условиях, как описано в способе получения примера б5 с использованием (рац)-этил [(3-{[4-(2,4-дифторфенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}бензил)(метил)оксидо-Хбсульфанилиден]карбамата и (3-хлорфенил)метанола (АВСК СтЬН & СО. КС). Желаемое вещество отделяли с помощью препаративной ВЭЖХ.
Система: АУа1егз Аи(орипПса11опзуз1ет: Ритр 254, 8атр1е Мапа^ег 2767, СРО, ϋΑϋ 2996, ЕЬЗО 2424, 8ЦО 3100
Колонка: ХВпдйе С18 5 мкм 100x30 мм
Растворитель: А = Н2О + 0.2% ΝΗ3
В = Ацетонитрил
Градиент: 0-8 мин 30 -70% В
Поток: 50 мл/мин
Температура: КТ
Раствор: 233 мг / 3 мл ДМСО
Инъекция: 6 х 0.5 мл
Детектирование: ϋΑϋ диапазон сканирования 210-400 нм
МС Ε8Ι+, Ε8Ι-, диапазон сканирования 160-1000 т/ζ
ЕЬ8Е>
Удержание: 5,9 - 6.2 мин
’Н-ЯМР (400 МГц, СОС1;. 300 К) δ = 8.84 (5, 1Н), 8.00 (т, 1Н), 7.б8 (т, 3Н), 7.53 (5, 1Н), 7.35 (т, 1Н), 7.2б (т, 3Н), 7.14 (т, 1Н), б.81 (т, 2Н), 5.1б (5, 2Н), 4.3б (ά, 1Н), 4.23 (ά, 1Н), 2.94 (5, 3Н), 2.70 (Ьг, 1Н).
Пример 93.
(рац)-4-[4-Фтор-2-(1,2-оксазол-3-илметокси)фенил]-Ы-{3-[(8-метилсульфонимидоил)метил]фенил}1,3,5 -триазин-2 -амин
Пример 93 получали при аналогичных условиях, как описано в способе получения примера б5 с использованием (рац)-этил [(3-{[4-(2,4-дифторфенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}бензил)(метил)оксидо-Хбсульфанилиден]карбамата и 1,2-оксазол-З-илметанола (ИкгОгд8уп1Ье515 ЬШ.). Желаемое вещество отделяли с помощью препаративной ВЭЖХ.
Система: АдПепС Ргер 1200, 2хРгер Ритр, ОЬА, МАУ О, Ргер РС,
Колонка: ХВгщбе С18 5 мкм 100x30 мм
Растворитель: А = Н2О +0,1% ТФУ
В = Метанол
Градиент: 0-17,5 мин 25-55% В, 17,5-20 мин 55-100% В
Поток: 38 мл/мин
Температура: КТ
Раствор: 29 мг / 0,8 мл ДМСО
Инъекция: 1 х 0,8 мл
Детектирование: УФ 210 нм
Удержание: 8.3 - 10.2 мин
’Н-ЯМР (400 МГц, ά^,Π^^, 300 К) δ = 10.41 (5, 1Н), 8.80 (т, 2Н), 7.80 (т, 3Н), 7.37 (т, 1Н), 7.18 (т, 2Н), б.94 (т, 1Н), б.55 (Ьг, 1Н), 5.33 (5, 2Н), 4.99 (т, 2Н), 3.37 (5, 3Н).
- 93 023418
Пример 94.
(рац)-4-{2-[(3-Хлор-5-фторбензил)окси]-4-фторфенил}-Ы-{3-[(8-метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5 -триазин-2 -амин
Пример 94 получали при аналогичных условиях, как описано в способе получения примера 65 с использованием (рац)-этил [(3-{[4-(2,4-дифторфенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}бензил)(метил)оксидо-Х6сульфанилиден]карбамата и (3-хлор-5-фторфенил)метанола (Аро11о 8с1еп6йс Иб.). Желаемое вещество отделяли с помощью препаративной ВЭЖХ.
Система: \Уа(ег$ Аи1орипПсаНопяуя1ет: Ритр 2545, 8атр1е Манате г 2767, СГО, ϋΑϋ 2996, ЕЬЗО 2424, 8φϋ 3001
Колонка: ХВп§4е С18 5 мкм 100x30 мм
Растворитель: А = Н2О + 0.1%НСООН
В = Ацетонитрил
Градиент: 0-1 мин 1% В, 1-8 мин 1-99% В, 8-10 мин 99% В
Поток: 50 мл/мин
Температура: КТ
Раствор: Мах. 250 мг / тах. 2.5 мл ДМСО о. ДМФА
Инъекция: 1 х 2.5 мл
Детектирование: ϋΑϋ диапазон сканирования 210-400 нм
МС Ε8Ι+, Ε8Ι-, диапазон сканирования 160-1000 т/ζ
Ή-ЯМР (400 МГц, СИСЬ. 300 К) δ = 8.85 (5, 1Н), 8.03 (т, 1Н), 7.77 (5, 1Н), 7.69 (т, 1Н), 7.46 (т, 1Н), 7.37 (т, 2Н), 7.16 (т, 2Н), 7.01 (т, 1Н), 6.85 (т, 1Н), 6.76 (т, 1Н), 5.14 (5, 2Н), 4.38 (б, 1Н), 4.24 (б, 1Н), 2.95 (5, 3Н).
Пример 95.
(рац)-4-[2-(2,2-Дифторэтокси)-4-фторфенил]-И-{3-[(§-метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5триазин-2 -амин
Пример 95 получали при аналогичных условиях, как описано в способе получения примера 65 с использованием (рац)-этил [(3-{[4-(2,4-дифторфенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}бензил)(метил)оксидо-Х6сульфанилиден]карбамата и 2,2-дифторэтанола (АВСК СтЬН & СО. КС). Желаемое вещество отделяли с помощью препаративной ВЭЖХ.
Система: \Уа1сгз Ли1орипйсайоп5у51ет: Ритр 254, Затр1е Мапа^ег 2767, СРО, ϋΛϋ 2996, ЕЬ8О 2424, 80ϋ 3100
Колонка: ХВп§0е С18 5 мкм 100x30 мм
Растворитель: А = Н2О + 0.2% ΝΗ3
В = Ацетонитрил
Градиент: 0-8 мин 15-50% В
Поток: 50 мл/мин
Температура: КТ
Раствор: 68 мг / 3 мл ДМСО/МеОН 1:1
Инъекция: 3 х 1 мл
Детектирование: ОАЭ диапазон сканирования 210-400 нм
МС Ε8Ι+, Ε8Ι-, диапазон сканирования 160-1000 т/ζ
ЕЬЗО
Удержание: 6.18 - 6.54 мин
Ή-ЯМР (400 МГц, СИСЬ. 300 К) δ = 8.80 (5, 1Н), 7.95 (т, 1Н), 7.77 (Ьг, 1Н), 7.69 (т, 1Н), 7.43 (т, 1Н), 7.34 (Ьг, 1Н), 7.18 (т, 1Н), 6.88 (т, 1Н), 6.76 (т, 1Н), 6.05 (т, 1Н), 4.40 (б, 1Н), 4.27 (т, 3Н), 2.95 (5, 3Н), 2.68 (5, 1Н).
- 94 023418
Пример 96.
(рац)-4-{4-Фтор-2-[(4-фтор-3-метилбензил)окси]фенил}-^{3-[(§-метилсульфонимидоил)метил] фенил }-1,3,5 -триазин-2 -амин
Пример 96 получали при аналогичных условиях, как описано в способе получения примера 65 с использованием (рац)-этил [(3-{[4-(2,4-дифторфенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}бензил)(метил)оксидо-Х6сульфанилиден]карбамата и (4-фтор-3-метилфенил)метанола (АВСК ОтЬН & СО. КО). Желаемое вещество отделяли с помощью препаративной ВЭЖХ.
Система: УУаХегз Аи1орипГ1са11опзуз1ет: Ритр 2545, 5атр1е Мапа^ег 2767, СРО, ϋΑϋ 2996, ΕΙ,δϋ 2424, 8φϋ 3001
Колонка: ХВгфОе С18 5 мкм 100x30 мм
Растворитель: А - Н2О + 0.1% НСООН
В = Ацетонитрил
Градиент: 0-1 мин 1% В, 1-8 мин 1-99% В, 8-10 мин 99% В
Поток: 50 мл/мин
Температура: КТ
Раствор: Мах. 250 мг / тах. 2.5 мл ДМСО о. ДМФА
Инъекция: 1 х 2.5 мл
Детектирование: ϋΑϋ диапазон сканирования 210—400 нм
МС Ε8Ι+, Ε3Ι-, диапазон сканирования 160-1000 т/ζ
Ή-ЯМР (400 МГц, СОСС 300 К) δ = 8.81 (з, 1Н), 7.94 (т, 1Н), 7.70 (т, 2Н), 7.51 (Ьг, 1Н), 7.32 (т, 2Н), 7.20 (т, 1Н), 7.13 (т, 1Н), 6.94 (т, 1Н), 6.79 (т, 2Н), 5.11 (з, 2Н), 4.35 (б, 1Н), 4.33 (б, 1Н), 2.93 (з, 3Н), 2.61 (з, 1Н), 2.23 (з, 3Н).
Пример 97.
(рац)-4-{2-[(3-Хлор-4-фторбензил)окси]-4-фторфенил}-^{3-[(§-метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5-триазин-2-амин
Пример 97 получали при аналогичных условиях, как описано в способе получения примера 65 с использованием (рац)-этил [(3-{[4-(2,4-дифторфенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}бензил)(метил)оксидо-Х6сульфанилиден]карбамата и (3-хлор-4-фторфенил)метанола (АВСК ОтЬН & СО. КО). Желаемое вещество отделяли с помощью препаративной ВЭЖХ.
Система: \¥а1егз Аи1орипВсайопзу51ет: Ритр 2545, Затр1е Мапасег 2767, СТО, ϋΑϋ 2996, ΕΙ,δϋ 2424, δ(?ϋ 3001
Колонка: ХВпдбе С18 5 мкм 100x30 мм
Растворитель: А = Н2О + 0.1% НСООН
В = Ацетонитрил
Градиент: 0-1 мин 1% В, 1-8 мин 1-99% В, 8-10 мин 99% В
Поток: 50 мл/мин
Температура: КТ
Раствор: Мах. 250 мг / тах. 2.5 мл ДМСО о. ДМФА
Инъекция: 1 х 2.5 мл
Детектирование: ϋΑϋ диапазон сканирования 210-400 нм
МС Ε8Ι+, Ε8Ι-, диапазон сканирования 160-1000 т/ζ
Ή-ЯМР (400 МГц, СОСк 300 К) δ = 8.84 (з, 1Н), 8.00 (т, 1Н), 7.76 (Ьг, 1Н), 7.69 (т, 2Н), 7.48 (Ьг, 1Н), 7.36 (т, 1Н), 7.27 (т, 1Н), 7.11 (т, 2Н), 6.79 (т, 2Н), 5.12 (з, 2Н), 4.37 (б, 1Н), 4.24 (б, 1Н), 2.95 (з, 3Н), 2.71 (Ьг, 1Н).
Пример 98.
(рац)-3-({5-Фтор-2-[4-({3-[(8-метилсульфонимидоил)метил]фенил}амино)-1,3,5-триазин-2-ил]фенокси}метил)бензонитрил
- 95 023418
Пример 98 получали при аналогичных условиях, как описано в способе получения примера 65 с использованием (рац)-этил [(3-{[4-(2,4-дифторфенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}бензил)(метил)оксидо-Х6сульфанилиден]карбамата и 3-(гидроксиметил)бензонитрила (АВСК СтЬН & СО. КС). Желаемое вещество отделяли с помощью препаративной ВЭЖХ.
Система; ΆΎΐεΓί Аи1ори1|Пса110пяуМет: Ритр 254, 8атр1е Мапа^ег 2767, СРО, ΟΑϋ 2996, ЕЬЗО 2424, ЗСД) 3100
Колонка: ХВп^Ое С18 5 мкм 100x30 мм
Растворитель: А = Н2О + 0.2% ΝΗ3
В = Ацетонитрил
Градиент: 0-8 мин 30 -70% В
Поток: 50 мл/мин
Температура: КТ
Раствор: 473 мг / 4.5 мл ДМСО
Инъекция: 9 х 0.5 мл
Детектирование: ΟΑϋ диапазон сканирования 210-400 нм
МС Ε3Ι+, Ε8Ι-, диапазон сканирования 160-1000 т/ζ
ЕЬЗО
Удержание: 4.7 - 4.9 мин
’Н-ЯМР (400 МГц, ά^'Π^^, 300 К) δ = 10.35 (5, 1Н), 8.83 (5, 1Н), 7.85 (т, 6Н), 7.53 (Ьг, 1Н), 7.28 (Ьг, 1Н), 7.16 (т, 1Н), 7.11 (Ьг, 1Н), 6.95 (т, 1Н), 5.32 (5, 2Н), 4.32 (Ьг, 2Н), 3.55 (5, 1Н), 2.79 (5, 3Н).
Пример 99.
(рац)-4-{4-Фтор-2-[(2-метилпроп-2-ен-1-ил)окси]фенил}-Ы-{3-[(§-метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5 -триазин-2 -амин
Пример 99 получали при аналогичных условиях, как описано в способе получения примера 65 с использованием (рац)-этил [(3-{[4-(2,4-дифторфенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}бензил)(метил)оксидо-Х6сульфанилиден]карбамата и 2-метилпроп-2-ен-1-ола (А10г1сН СНепнса1 Сотрапу Ыс). Желаемое вещество отделяли с помощью препаративной ВЭЖХ.
Система: \Уа1ег5 Аи1орипГ1са11оп8у81ет: Ритр 2545, 8атр1е Мапа^ег 2767, СРО, ОАО 2996, ЕЬЗО 2424, ЗОО 3001
Колонка: ХВп£<1е С18 5 мкм 100x30 мм
Растворитель: А = Н2О + 0,1%НСООН
В = Ацетонитрил
Градиент: 0-1 мин 1% В, 1-8 мин 1-99% В, 8-10 мин 99% В
Поток: 50 мл/мин
Температура: КТ
Раствор. Мах. 250 мг / тах. 2.5 мл ДМСО о. ДМФА
Инъекция: 1 х 2,5 мл
Детектирование: ϋΑϋ диапазон сканирования 210-400 нм
МС Ε8Ι+, Ε8Ι-, диапазон сканирования 160-1000 т/ζ
’Н-ЯМР (400 МГц, СПС13, 300 К) δ = 8.83 (5, 1Н), 7.94 (т, 1Н), 7.76 (т, 2Н), 7.55 (Ьг, 1Н), 7.42 (т, 1Н), 7.18 (т, 1Н), 6.78 (т, 2Н), 5.18 (Ьг, 1Н), 5.01 (Ьг, 1Н), 4.55 (5, 2Н), 4.41 (ά, 1Н), 4.28 (ά, 1Н), 2.97 (5, 3Н), 2.70 (Ьг, 1Н).1.82 (5, 3Н).
Пример 100.
(рац)-4-[4-Фтор-2-(4,4,4-трифторбутокси)фенил]-И-{3-[(§-метилсульфонимидоил)метил]фенил}1,3,5 -триазин-2 -амин
Пример 100 получали при аналогичных условиях, как описано в способе получения примера 65 с использованием (рац)-этил [(3-{[4-(2,4-дифторфенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}бензил)(метил)оксидоХ6-сульфанилиден]карбамата и 4,4,4-трифторбутан-1-ола (АВСК СтЬН & СО. КС). Желаемое вещество отделяли с помощью препаративной ВЭЖХ.
- 96 023418
Система: №а1егз АиХорипПсаЬопзузХет: Ритр 2545, 8атр1е Мапа§ег 2767, СРО, ОАО 2996, ЕЬЗО 2424, ЗЦЭ 3001
Колонка: ΧΒπ^άβ С18 5 мкм 100x30 мм
Растворитель: А = Н2О + 0,1% НСООН
В = Ацетонитрил
Градиент: 0-1 мин 1% В, 1-8 мин 1-99% В, 8-10 мин 99% В
Поток: 50 мл/мин
Температура: КТ
Раствор: Мах. 250 мг / тах. 2,5 мл ДМСО о. ДМФА
Инъекция: 1 х 2.5 мл
Детект ирование: ОАО диапазон сканирования 210-400 нм
МС Ε8Ι+, Ε8Ι-, диапазон сканирования 160-1000 т/ζ
’Н-ЯМР (400 МГц, СОС13, 300 К) δ = 8.82 (5, 1Н), 7.95 (т, 1Н), 7.80 (Ьг, 1Н), 7.70 (т, 1Н), 7.46 (т, 2Н), 7.19 (т, 1Н), 6.82 (т, 1Н), 6.73 (т, 1Н), 4.42 (й, 1Н), 4.29 (й, 1Н), 4.12 (ίτ, 2Н), 2.98 (5, 3Н), 2.74 (Ьг, 1Н), 2.38 (т, 2Н), 2.07 (т, 2Н).
Пример 101.
(рац)-4-{4-Фтор-2-[(2,3,5-трифторбензил)окси] фенил} -Ν-{ 3-[(8-метилсульфонимидоил)метил] фенил}-1,3,5-триазин-2-амин
Пример 101 получали при аналогичных условиях, как описано в способе получения примера 65 с использованием (рац)-этил [(3-{[4-(2,4-дифторфенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}бензил)(метил)оксидо-Хсульфанилиден]карбамата и (2,3,5-трифторфенил)метанола (АВСК ОтЬН & СО. КО). Желаемое вещество отделяли с помощью препаративной ВЭЖХ.
Система: \Уа1егн АиЮрипйсаЬопзувХет: Ритр 2545, Затр1е Мападег 2767, СРО, ϋΑϋ 2996, ЕЬЗО 2424, ЗфО 3001
Колонка: ХВи^йе С18 5 мкм 100x30 мм
Растворитель: А = Н2О + 0.1% НСООН
В = Ацетонитрил
Градиент: 0-1 мин 1% В, 1-8 мин 1-99% В, 8-10 мин 99% В
Поток: 50 мл/мин
Температура: КТ
Раствор: Мах. 250 мг / тах. 2.5 мл ДМСО о. ДМФА
Инъекция: 1 х 2.5 мл
Детектирование: Б АО диапазон сканирования 210-400 нм
МС Ε8Ι+, Ε8Ι-, диапазон сканирования 160-1000 т/ζ
’Н-ЯМР (400 МГц, СОС13, 300 К) δ = 8.87 (5, 1Н), 8.07 (т, 1Н), 7.80 (5, 1Н), 7.72 (т, 1Н), 7.40 (т, 3Н), 7.18 (т, 1Н), 6.89 (т, 3Н), 5.26 (5, 2Н), 4.42 (й, 1Н), 4.28 (й, 1Н), 2.98 (5, 3Н), 2.71 (Ьг, 1Н).
Пример 102.
(рац)-4-{2-[(22)-бут-2-ен-1-илокси]-4-фторфенил}-Ы-{3-[(§-метилсульфонимидоил)метил]фенил}1,3,5 -триазин-2 -амин
Пример 102 получали при аналогичных условиях, как описано в способе получения примера 65 с использованием (рац)-этил [(3-{[4-(2,4-дифторфенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}бензил)(метил)оксидоХ6-сульфанилиден]карбамат и (22)-бут-2-ен-1-ол (СЬетЗатрСо, 1пс.). Желаемое вещество отделяли с помощью препаративной ВЭЖХ.
Система: №аХегз АиХорипПсайопзузХет: Ритр 2545, 8атр1е Мападег 2767, СРО, ОАО 2996, ЕЬЗО 2424, ЗЦО 3001
Колонка: ХВпдбе С18 5 мкм 100x30 мм
Растворитель: А = Н2О + 0.1% НСООН
В = Ацетонитрил
Градиент: 0-1 мин 1% В, 1-8 мин 1-99% В, 8-10 мин 99% В
Поток: 50 мл/мин
- 97 023418
Температура: КТ
Раствор: Мах. 250 мг / тах. 2.5 мл ДМСО о. ДМФА
Инъекция: 1 х 2.5 мл
Детектирование: ОАО диапазон сканирования 210—400 нм
МС Ε8Ι+, Ε8Ι-, диапазон сканирования 160-1000 т/ζ
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13, 300 К) δ = 8.80 (5, 1Н), 7.89 (т, 1Н), 7.76 (т, 2Н), 7.57 (Ьг, 1Н), 7.39 (т, 1Н), 7.15 (т, 1Н), 6.75 (т, 2Н), 5.70 (т, 2Н), 4.72 (т, 2Н), 4.39 (ά, 1Н), 4.26 (ά, 1Н), 2.95 (5, 3Н), 2.71 (Ьг, 1Н). 1.73 (ά, 3Н).
Пример 103.
(рац)-4-{4-Фтор-2-[(2,4,5-трифторбензил)окси]фенил}-Ы-{3-[(§-метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5 -триазин-2 -амин
Пример 103 получали при аналогичных условиях, как описано в способе получения примера 65 с использованием (рац)-этил [(3-{[4-(2,4-дифторфенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}бензил)(метил)оксидоХ6-сульфанилиден]карбамата и (2,4,5-трифторфенил)метанола (АВСК СтЬН & СО. КС). Желаемое вещество отделяли с помощью препаративной ВЭЖХ.
Система: \\'аХегк АиХорипйсайопяузХет: Ритр 2545, 8атр1е Мападег 2767, СРО, ОАО 2996, Είδϋ 2424, 800 3001
Колонка: ХВгщйе С18 5 мкм 100x30 мм
Растворитель: А = Н2О + 0.1% НСООН
В = Ацетонитрил
Градиент: 0-1 мин 1% В, 1-8 мин 1-99% В, 8-10 мин 99% В
Поток: 50 мл/мин
Температура: КТ
Раствор: Мах. 250 мг / тах. 2.5 мл ДМСО о. ДМФА
Инъекция: 1 х 2,5 мл
Детектирование: ОАО диапазон сканирования 210-400 нм
МС Ε8Ι+, Ε8Ι-, диапазон сканирования 160-1000 т/ζ
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13, 300 К) δ = 8.84 (5, 1Н), 8.03 (т, 1Н), 7.77 (Ьг, 1Н), 7.65 (т, 2Н), 7.48 (Ьг, 1Н), 7.39 (т, 1Н), 7.15 (т, 1Н), 6.94 (т, 1Н), 6.83 (т, 2Н), 5.17 (5, 2Н), 4.39 (ά, 1Н), 4.25 (ά, 1Н), 2.96 (5, 3Н), 2.70 (Ьг, 1Н).
Пример 104.
(рац)-4-{4-Фтор-2-[(3,4,5-трифторбензил)окси]фенил}-Ы-{3-[(§-метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5 -триазин-2 -амин
Пример 104 получали при аналогичных условиях, как описано в способе получения примера 65 с использованием (рац)-этил [(3-{[4-(2,4-дифторфенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}бензил)(метил)оксидоХ6-сульфанилиден]карбамата и (3,4,5-трифторфенил)метанола (АВСК СтЬН & СО. КС). Желаемое вещество отделяли с помощью препаративной ВЭЖХ.
Система: ХУаХегз АиХорипйсаХюпзузХет: Ритр 254, 8атр1е Мапацег 2767, СРО, ϋΑϋ 2996, ЕЬЗО 2424, 80ϋ 3100
Колонка: ХВпрке С18 5 мкм 100x30 мм
Растворитель: А = Н2О + 0.1%НСООН
В = Ацетонитрил
Градиент: 0-8 мин 30 -70% В
Поток: 50 мл/мин
Температура: КТ
Раствор: 431 мг/4 мл ДМСО
Инъекция: 8 х 0,5 мл
Детектирование: ОАО диапазон сканирования 210-400 нм
МС Ε8Ι+, ΕδΙ-, диапазон сканирования 160-1000 т/ζ
ЕЬ8О
Удержание: 5.6 - 6.0 мин
Ή-ЯМР (400 МГц, СОСТ. 300 К) δ = 8.84 (5, 1Н), 8.02 (т, 1Н), 7.77 (Ьг, 1Н), 7.69 (т, 1Н), 7.39 (т,
- 98 023418
2Н), 7.17 (т, 3Н), 6.85 (т, 1Н), 6.74 (т, 1Н), 5.10 (к, 2Н), 4.39 (б, 1Н), 4.25 (б, 1Н), 2.95 (к, 3Н).2.69 (Ьг, 1Н).
Пример 105.
(рац)-[(2,3-Дифтор-5-{[4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}бензил)(метил)оксидо-Х6-сульфанилиден]цианамид
Получение промежуточного соединения 105.1: (2,3-Дифтор-5-нитрофенил)метанол
Комплекс боран-тетрагидрофурана (1.0 М раствор в ТГФ; 177 мл) добавляли при перемешивании в ледяной раствор 2,3-дифтор-5-нитробензойной кислоты (9.0 г; 44.3 ммоль; Ви!! Рагк Ь!б.) в ТГФ (85 мл). Охлаждающую баню удаляли и пробу перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Пробу осторожно разбавляли метанолом при перемешивании при 0°С. Этилацетат добавляли и пробу промывали с помощью водного 1 М раствора гидроксида натрия и полу-концентрированного водного раствора хлорида натрия. Органическую фазу сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством хроматографии (гексан/этил ацетат 1:1) с получением желаемого вещества (8.2 г; 43.3 ммоль).
Ή-ЯМР (400 МГц, СГОСЬ. 300 К) δ= 8.26 (т, 1Н), 8.03 (т, 1Н), 4.89 (к, 2Н), 2.13 (Ьг, 1Н).
Получение промежуточного соединения 105.2: (5-амино-2,3-дифторфенил)метанол
Промежуточное соединение 105.2 получали при аналогичных условиях, как описано в способе получения промежуточного соединения 1.6 с использованием. (2,3-дифтор-5-нитрофенил)метанола.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;. 300 К) δ = 6.46 (т, 1Н), 6.39 (т, 1Н), 4.67 (к, 2Н), 3.02 (Ьг, 3Н).
Получение промежуточного соединения 105.3: 3-(хлорметил)-4,5-дифторанилин
Тионилхлорид (7.7 г; 64.9 ммоль) добавляли по каплях при перемешивании в охлажденный водой раствор (5-амино-2,3-дифторфенил)метанола (4.1 г; 26.0 ммоль) в ДХМ (78 мл) и 1-метилпирролидин-2оне (11 мл). Пробу перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч перед тем, как ее разбавляли ледяной водой, водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. Пробу перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и в конце ее выделяли с помощью этилацетата (2х). Объединенные органические фазы фильтровали с использованием фильтра АЬа!тап и концентрировали с получением неочищенного вещества (6.5 г), которое использовали без дальнейшей очистки.
Получение промежуточного соединения 105.4: 3,4-дифтор-5-[(метилсульфанил)метил]анилин
Промежуточное соединение 105.4 получали при аналогичных условиях, как описано в способе получения промежуточного соединения 1.1 с помощью использования неочищенного 3-(хлорметил)-4,5дифторанилина. Пробу очищали посредством хроматографии (гексан/этил ацетат 1:1).
Ή-ЯМР (400 МГц, С1)С1;. 300 К) δ = 6.35 (т, 2Н), 3.62 (Ьг, 4Н), 2.99 (к, 3Н).
Получение промежуточного соединения 105.5: 4-хлор-Ы-{3,4-дифтор-5-[(метилсульфанил)метил] фенил }-1,3,5 -триазин-2 -амин
- 99 023418
Промежуточное соединение 105.5 получали при аналогичных условиях, как описано в способе получения промежуточного соединения 1.7 с использованием 3,4-дифтор-5-[(метилсульфанил)метил]анилина.
Система: Ша1егз АсциИу иР1_С-М8: В1пагу 8ο1νβηΙ Мапа^ег, 8атр1е Мапаеег/Огйатгег, Со1итп Мапааег, ΡϋΑ, ΕΙ,δϋ, 800
Колонка: АсциНу иРБС ВЕН С18 1.7 50x2.1мм
Растворитель: А1 = Н2О + 0.1% Об. НСООН (99%) А2 = Н2О + 0.2% Об. ΝΗ3 (32%)
В1 = Ацетонитрил
Градиент: 0-1.6 мин 1-99% В, 1.6-2.0 мин 99% В
Поток: 0.8 мл/мин
Температура: 60°С
Инъекция: 2.0 мкл
Детектирование: ϋΑΟ диапазон сканирования 210-400 нм -> таблица со значениями
ЕЬ8О
Способ: МС Ε8Ι+, Ε8Ι- переключение А2 + В1 = С:\Маз5Ьупх\МНЗ Мазз 100 1000.о1р
Удержание 1.19 мин
МС(ЕК): т/ζ = 303 [М+Н]
Получение промежуточного соединения 105.6: N-{3,4-дифтор-5-[(метилсульфанил)метил]фенил}-4(4-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-амин
Промежуточное соединение 105.6 получали при аналогичных условиях, как описано в способе получения примера 42 с помощью использования неочищенного 4-хлор-Ы-{3,4-дифтор-5[(метилсульфанил)метил]фенил}-1,3,5-триазин-2-амина и (4-фтор-2-метоксифенил)бороновой кислоты (А1бпсЬ СЬетка1 Сотрапу !пс). Пробу очищали посредством хроматографии (гексан/этилацетат 1:1) с получением желаемого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС1;. 300 К) δ = 8.80 (8, 1Н), 8.15 (Ьг, 2Н), 7.35 (т, 1Н), 7.08 (Ьг, 1Н), 6.78 (т, 2Н), 3.98 (8, 3Н), 3.73 (8, 2Н), 2.08 (8, 3Н).
Получение промежуточного соединения 105.7: (рац)-[(2,3-дифтор-5-{[4-(4-фтор-2-метоксифенил)1,3,5 -триазин-2 -ил] амино } бензил) (метил) -Х4-сульфанилиден] цианамид
Бис(ацетилокси)(фенил)-Х3-йодан (469 мг; 1.46 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору Ν{3,4-дифтор-5-[(метилсульфанил)метил]фенил}-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-амина (520 мг; 1.33 ммоль) и цианамида (111 мг; 2.65 ммоль) в ДХМ (7.5 мл) при 0°С. Пробу перемешивали при этой температуре в течение 4 ч. Пробу концентрировали и остаток очищали посредством хроматографии (ДХМ/ЕТОН 8:2) с получением желаемого вещества (300 мг; 0.69 ммоль).
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС1;. 300 К) δ = 8.81 (8, 1Н), 8.49 (Ьг, 1Н), 8.06 (Ьг, 1Н), 7.87 (Ьг, 1Н), 7.22 (Ьг, 1Н), 6.79 (т, 2Н), 4.34 (т, 2Н), 3.96 (8, 3Н), 2.86 (8, 3Н).
Получение конечного вещества
Перманганат калия (217 мг; 1.37 ммоль) добавляли при перемешивании к раствору (рац)-[(2,3дифтор-5-{[4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}бензил)(метил)-Х4сульфанилиден]цианамида (297 мг; 0.69 ммоль) в ацетоне (6.9 мл) при комнатной температуре. Пробу перемешивали при 50°С в течение 1 ч. Пробу концентрировали и остаток очищали посредством хроматографии (ДХМ/ЕТОН 9:1) с получением желаемого вещества (153 мг; 0.34 ммоль).
Ή-ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО, 300 К) δ = 10.62 (8, 1Н), 8.81 (8, 1Н), 8.55 (Ьг, 1Н), 7.96 (Ьг, 1Н), 7.43 (Ьг, 1Н), 7.08 (т, 1Н), 6.89 (т, 1Н), 5.06 (т, 2Н), 3.87 (8, 3Н), 3.50 (8, 3Н).
- 100 023418
Пример 106.
(рац)-Ы-{3,4-дифтор-5-[(8-метилсульфонимидоил)метил]фенил}-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5триазин-2 -амин
Трифторуксусный ангидрид (0.32 мл; 0.90 ммоль) добавляли при перемешивании к охлажденной льдом суспензии (рац)-[(2,3-дифтор-5-{ [4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}бензил)(метил)оксидо-Х6-сульфанилиден]цианамида (134 мг; 0.30 ммоль) в ДХМ (13 мл). Пробу перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре перед тем, как ее концентрировали в вакууме. Остаток разводили в метаноле (2.1 мл) и карбонат калия (206 мг; 1.49 ммоль) добавляли при перемешивании при комнатной температуре. По прошествии 2 ч пробу разбавляли этилацетатом и ТГФ. Пробу промывали с помощью водного раствора хлорида натрия. Органическую фазу фильтровали с использованием фильтра ЛНаИпап и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством хроматографии (ДХМ / ЕЮН 9:1) с получением желаемого вещества (68 мг; 0.16 ммоль).
Ή-ЯМР (400 МГц, С1)С1;. 300 К) δ =8.78 (5, 1Н), 8.49 (Ьг, 1Н), 8.08 (Ьг, 1Н), 7.69 (Ьг, 1Н), 7.18 (Ьг, 1Н), 6.78 (т, 2Н), 4.46 (й, 1Н), 4.38 (й, 1Н), 3.94 (5, 3Н), 3.03 (5, 3Н).
Пример 107.
(рац)-[Этил(3-{[4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}бензил)оксидо-Х6-сульфанилиден] цианамид
Получение промежуточного соединения 107.1: 1-[(этилсульфанил)метил]-3-нитробензол
II о
Промежуточное соединение 107.1 получали при аналогичных условиях, как описано в способе получения промежуточного соединения 1.1 с использованием 1-(хлорметил)-3-нитробензола и натрий этантиолата.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОСЪ. 300 К) δ = 8.19 (т, 1Н), 8.11 (т, 1Н), 7.67 (т, 1Н), 7.49 (т, 1Н), 3.80 (5, 2Н), 2.45 (ф 2Н), 1.25 (ΐΓ, 3Н).
Получение промежуточного соединения 107.2: 3-[(этилсульфанил)метил]анилин
Промежуточное соединение 107.2 получали при аналогичных условиях, как описано в способе получения промежуточного соединения 1.6 с использованием 1-[(этилсульфанил)метил]-3-нитробензола.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОСЪ. 300 К) δ = 7.09 (т, 1Н), 6.68 (т, 2Н), 6.57 (т, 1Н), 3.63 (5, 2Н), 3.42 (Ьг, 2Н), 2.45 (ф 2Н), 1.23 (ΐΓ, 3Н).
Получение промежуточного соединения 107.3: 4-хлор-Ы-{3-[(этилсульфанил)метил]фенил}-1,3,5триазин-2 -амин
Промежуточное соединение 107.3 получали при аналогичных условиях, как описано в способе получения промежуточного соединения 1.7 с использованием 3-[(этилсульфанил)метил]анилина.
- 101 023418
Система: %'а1ег5 АсдиИу иРЬС-МЗ: Втагу 8ο1νβηΙ Мапа^ег, 8атр1е Мапаеег/Огеатгег, Со1итп Мапазег, ΡϋΑ, ΕΕ3ϋ, 8()0
Колонка: Асцийу иРЬС ВЕН С18 1,7 50 х 2.1мм
Растворитель: А1 = Н2О + 0.1% Об. НСООН (99%) А2 = Н2О + 0.2% Об. ΝΗ3 (32%)
В1 = Ацетонитрил
Градиент: 0-1.6 мин 1-99% В, 1.6-2.0 мин 99% В
Поток: 0.8 мл/мин
Температура: 60°С
Инъекция: 2.0 мкл
Детектирование: ОАО диапазон сканирования 210-400 нм -> таблица со значениями
ЕЬ8О
Способ: МС Ε8Ι+, Е81- переключение А2 + В1 = СЛМаззЬупхХЫНЗ Мазз 100 1000.о1р
Удержание 1.22 мин
МС(Е8-): т/ζ = 281 ГМ+Н1
Получение промежуточного соединения 107.4: №{3-[(этилсульфанил)метил]фенил}-4-(4-фтор-2метоксифенил)-1,3,5 -триазин-2 -амин
Промежуточное соединение 107.4 получали при аналогичных условиях, как описано в способе получения примера 42 с помощью использования неочищенного 4-хлор-И-{3-[(этилсульфанил)метил]фенил}-1,3,5-триазин-2-амина и (4-фтор-2-метоксифенил)бороновой кислоты (А1бпсН СНет1са1 Сотрапу Ыс.). Пробу очищали с помощью колоночной хроматографии (гексан/этилацетат 1:1) с получением желаемого вещества.
1Н-ЯМР (400 МГц, СЭСЕ. 300 К) δ = 8.80 (5, 1Н), 7.98 (Ьг, 1Н), 7.62 (т, 2Н), 7.46 (Ьг, 1Н), 7.31 (т, 1Н), 7.08 (т, 1Н), 6.76 (т, 2Н), 3.93 (5, 3Н), 3.73 (5, 2Н), 2.46 (ц,2Н), 1.23 (ίτ, 3Н).
Получение промежуточного соединения 107.5: (рац)-[этил(3-{[4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5триазин-2-ил]амино}бензил-Х4-сульфанилиден]цианамид
Промежуточное соединение 107.5 получали при аналогичных условиях, как описано в способе получения промежуточного соединения 105.7 с использованием ^{3-[(этилсульфанил)метил]фенил}-4-(4фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-амина.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОСЬ. 300 К) δ = 8.63 (5, 1Н), 7.95 (т, 1Н), 7.75 (т, 3Н), 7.42 (т, 1Н), 7.10 (т, 1Н), 6.79 (т, 2Н), 4.37 (б, 1Н), 4.18 (б, 1Н), 3.94 (5, 3Н), 3.11 (т, 1Н), 2.89 (т, 1Н), 1.43 (ίτ, 3Н).
Получение конечного вещества
Пример 107 получали при аналогичных условиях, как описано в способе получения примера 105 с использованием (рац)-[этил(3-{[4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}бензил-Х4-сульфанилиден]цианамида.
1Н-ЯМР (400 МГц, СОСЬ. 300 К) δ = 8.85 (5, 1Н), 7.95 (т, 2Н), 7.75 (Ьг, 1Н), 7.66 (т, 1Н), 7.45 (т, 1Н), 7.18 (т, 1Н), 6.79 (т, 2Н), 4.60 (т, 2Н), 3.94 (5, 3Н), 3.16 (ц,2Н), 1.44 (ίτ, 3Н).
Пример 108.
(рац)-Ы-{ 3 -[(З-этилсульфонимидоил)метил] фенил} -4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2амин
Пример 108 получали при аналогичных условиях, как описано в способе получения примера 106 с использованием (рац)-[этил(3-{[4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}бензил)оксидо-Х6сульфанилиден]цианамида.
1Н-ЯМР (400 МГц, СОСЬ. 300 К) δ = 8.81 (5, 1Н), 7.96 (т, 1Н), 7.78 (т, 2Н), 7.41 (т, 2Н), 7.16 (т,
- 102 023418
1Н), 6.78 (т, 2Н), 4.33 (й, 1Н), 4.18 (й, 1Н), 3.94 (5, 3Н), 3.04 (ц,2Н), 1.43 (!г, 3Н).
Пример 109 и 110.
Энантиомеры Ν-{3 -[(§-этилсульфонимидоил)метил] фенил} -4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-амина (рац)-Ы-{ 3 -[(§-этилсульфонимидоил)метил] фенил} -4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2амин разделили на энантиомеры с помощью препаративной ВЭЖХ:
Энантиомер 1: Ή-ЯМР (400 МГц, СОСЪ. 300 К) δ = 8.81 (5, 1Н), 7.96 (т, 1Н), 7.78 (т, 2Н), 7.41 (т, 2Н), 7.16 (т, 1Н), 6.78 (т, 2Н), 4.33 (й, 1Н), 4.18 (й, 1Н), 3.94 (5, 3Н), 3.04 (ц, 2Н), 1.43 (!г, 3Н).
Энантиомер 2: Ή-ЯМР (400 МГц, СОСЪ. 300 К) δ = 8.81 (5, 1Н), 7.96 (т, 1Н), 7.78 (т, 2Н), 7.41 (т, 2Н), 7.16 (т, 1Н), 6.78 (т, 2Н), 4.33 (й, 1Н), 4.18 (й, 1Н), 3.94 (5, 3Н), 3.04 (ц, 2Н), 1.43 (!г, 3Н).
Пример 111.
(рац)-[(3-{[4-(4-Фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}-5-метилбензил)(метил)оксидо-Х6сульфанилидеи] цианамид
Получение промежуточного соединения 111.1: 3-(хлорметил)-5-метиланилин
Тионилхлорид (15.3 г; 128.5 ммоль) добавляли по каплях при перемешивании к ледяному раствору (3-амино-5-метилфенил)метанола (6.3 г; 42.8 ммоль; СЬ8уп!есЬ, ЬЬС) в ДХМ (140 мл). Пробу перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч перед тем, как ее концентрировали в вакууме. Остаток разводили в ДХМ и концентрировали еще раз в вакууме с получением неочищенного вещества, которое использовали без дальнейшей очистки.
Получение промежуточного соединения 111.2: 3-метил-5-[(метилсульфанил)метил]анилин
Промежуточное соединение 111.2 получали при аналогичных условиях, как описано в способе получения промежуточного соединения 1.1 с помощью использования неочищенного 3-(хлорметил)-5метиланилина. Пробу очищали посредством хроматографии (гексан / этил ацетат 6:4).
Ή-ЯМР (400 МГц, й6-ДМСО, 300 К) δ = 6.26 (т, 1Н), 6.21 (т, 2Н), 3.43 (5, 2Н), 2.07 (5, 3Н), 1.89 (5,
3Н).
Получение промежуточного соединения 111.3:
4-хлор-И-{3 -метил-5 - [(метилсульфанил)метил] фенил} -1,3,5 -триазин-2 -амин
Промежуточное соединение 111.3 получали при аналогичных условиях, как описано в способе получения промежуточного соединения 1.7 с использованием 3-метил-5-[(метилсульфанил)метил]анилина. Неочищенное вещество очищали посредством хроматографии (гексан/этилацетат 2:1) с получением же- 103 023418 лаемого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО, 300 К) δ = 10.63 (5, 1Н), 8.59 (Ьг, 1Н), 7.37 (Ьг, 1Н), 7.30 (т, 1Н), 6.87 (Ьг, 1Н), 3.60 (5, 2Н), 2.25 (5, 3Н), 1.95 (5, 3Н).
Получение промежуточного соединения 111.4: 4-(4-фтор-2-метоксифенил)-Ы-{3-метил-5[(метилсульфанил)метил] фенил} -1,3,5 -триазин-2-амин
Промежуточное соединение 111.4 получали при аналогичных условиях, как описано в способе получения примера 42 с использованием 4-хлор-Ы-{3-метил-5-[(метилсульфанил)метил]фенил}-1,3,5триазин-2-амина и (4-фтор-2-метоксифенил)бороновой кислоты (АШг1сН СЬетка1 Сотрапу 1пс). Пробу очищали посредством хроматографии (гексан/этил ацетат 1:1) с получением желаемого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО, 300 К) δ = 10.17 (5, 1Н), 8.75 (5, 1Н), 7.78 (Ьг, 1Н), 7.52 (т, 2Н), 7.05 (т, 1Н), 6.87 (т, 1Н), 6.79 (т, 1Н), 3.84 (5, 3Н), 3.59 (5, 2Н), 2.25 (5, 3Н), 1.93 (5, 3Н).
Получение промежуточного соединения 111.5: (рац)-[(3-{[4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5триазин-2-ил]амино}-5-метилбензил)(метил)-Х-сульфанилиден]цианамид
Промежуточное соединение 111.5 получали при аналогичных условиях, как описано в способе получения примера 105.7 с использованием 4-(4-фтор-2-метоксифенил)-Ы-{3-метил-5[(метилсульфанил)метил]фенил}-1,3,5-триазин-2-амина. Пробу очищали с помощью препаративной ВЭЖХ.
Система: \\7а1егз АЩорипйсаНопзу^ет: Ритр 2545, 5атр1е Мапарег 2767, СРО, ΟΑΌ 2996, ЕЬ80 2424, 80Ό 3001
Колонка: ХВп§ае С18 5 мкм 100x30 мм
Растворитель: А = Н2О + 0.1% НСООН
В = Ацетонитрил
Градиент: 0 1 мин 1% В, 1-8 мин 1-99% В, 8-10 мин 99% В
Поток: 50 мл/мин
Температура: КТ
Раствор: Мах. 250 мг / тах. 2.5 мл ДМСО о. ДМФА
Инъекция: 1 х 2.5 мл
Детектирование: ΌΑΟ диапазон сканирования 210—400 нм
МС Ε3Ι+, Ε8Ι-, диапазон сканирования 160-1000 т/ζ
Ή-ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО, 300 К) δ = 10.32 (5, 1Н), 8.77 (5, 1Н), 7.68 (т, 3Н), 7.07 (т, 1Н), 6.87 (т, 2Н), 4.39 (а, 1Н), 4.20 (а, 1Н), 3.84 (5, 3Н), 2.81 (5, 3Н), 2.29 (5, 3Н).
Получение конечного вещества
Пример 111 получали при аналогичных условиях, как описано в способе получения примера 105 с использованием (рац)-[(3-{[4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}-5-метилбензил)(метил)-Х4-сульфанилиден]цианамида. Пробу очищали с помощью препаративной ВЭЖХ.
Система: \Уа1сгз Аи1орипПса11ОП5ув1ет: Ритр 2545, 8атр1е Мапа§ег 2767, СРО, ϋΑϋ 2996, ЕЬ8О 2424, δφϋ 3001
Колонка: ХВгщОе С18 5 мкм 100x30 мм
Растворитель: А = Н2О + 0.1%НСООН
В = Ацетонитрил
Градиент: 0-1 мин 1% В, 1-8 мин 1-99% В, 8-10 мин 99% В
Поток: 50 мл/мин
Температура: КТ
Раствор: Мах. 250 мг ί шах. 2.5 мл ДМСО о. ДМФА
Инъекция: 1 х 2.5 мл
Детектирование: ΌΑΟ диапазон сканирования 210—400 нм
МС Ε8Ι+, Ε8Ι-, диапазон сканирования 160-1000 т/ζ
Ή-ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО, 300 К) δ = 10.34 (5, 1Н), 8.77 (5, 1Н), 7.76 (Ьг, 2Н), 7.62 (т, 1Н), 7.07
- 104 023418 (т, 1Н), 6.96 (т, 1Н), 6.87 (т, 1Н), 4.89 (т, 2Н), 3.83 (8, 3Н), 3.34 (8, 3Н), 2.30 (8, 3Н).
Пример 112.
(рац)-2-({5-Фтор-2-[4-({3-[(8-метилсульфонимидоил)метил]фенил}амино)-1,3,5-триазин-2-
Пример 112 получали при аналогичных условиях, как описано в способе получения примера 65 с использованием (рац)-этил [(3-{[4-(2,4-дифторфенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}бензил)(метил)оксидоХ6-сульфанилиден]карбамата и 2-метилиденпропан-1,3-диола (А1бпсН СЬетка1 Сотрапу 1пс.).
Система: АУа1егз АшорипПсайопзузбгт: Ритр 254, 8атр1е Мапа^ег 2767, СРО, ϋΛΟ 2996, ЕЬ8Б 2424, 3100
Колонка: ΧΒπβάβ С18 5 мкм 100x30 мм
Растворитель: А = Н2О + 0.2% Об. ΝΗ3 (32%)
В = Ацетонитрил
Градиент: 0-8 мин 20-30% В
Поток: 50 мл/мин
Температура: КТ
Раствор: 40 мг / 1.5 мл ДМСО/МеОН 1:1
Инъекция: 3 х 0.5 мл
Детектирование: ϋΑϋ диапазон сканирования 210-400 нм
МС Ε8Ι+, Ε8Ι-, диапазон сканирования 160-1000 т/ζ
ЕЬ8О
Удержание: 7.2 - 7.8 мин
Получение промежуточного соединения 113.1: 1-[(циклопропилсульфанил)метил]-3-нитробензол
Серу (3.63 г; 25.0 ммоль) добавляли по порциям к перемешиваемому 0.5 М раствору бром(циклопропил)магнезия в ТГФ (50.0 мл; 25.0 ммоль). Пробу перемешивали при 50°С в течение 1 ч и затем охлаждали до 0°С. Литий тетрагидридоалюминат (1-) (522 мг; 13.8 ммоль) осторожно добавляли при перемешивании. Пробу перемешивали в течение 30 мин при 50°С и охлаждали до 0°С опять. Воду (2 мл) осторожно добавляли при перемешивании. В конце, серную кислоту (5%; 100 мл) осторожно добавляли и пробу перемешивали в течение 10 мин. Органическую фазу разделяли и водную фазу выделяли с помощью диэтилового эфира (2х). Объединенные органические фазы промывали с помощью насыщенного водного раствора хлорида аммония (2х), водного раствора бикарбоната натрия (5%, 2х), воды (2х) и насыщенного водного раствора хлорида натрия (2х). Органическую фазу сушили (Яа28О4) и фильтровали перед тем, как ее медленно добавляли к перемешиваемой партии 1-(хлорметил)-3-нитробензола (2.15 г; 12.5 ммоль) и карбоната калия (2.59 г; 18.8 ммоль) в ДМФА (40 мл). Пробу перемешивали при 85°С в течение ночи. По прошествии охлаждения, пробу фильтровали над целлитом и концентрировали в вакууме. Остаток разводили в этилацетате и промывали водой (2х) и насыщенным раствором хлорида натрия (2х). Органическую фазу сушили (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством хроматографии (гексан/этил ацетат 8:2) с получением желаемого вещества (2.38 г; 11.4 ммоль).
Ή-ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО, 300 К) δ = 8.16 (т, 1Н), 8.06 (т, 1Н), 7.75 (т, 1Н), 7.56 (т, 1Н), 3.90 (8, 2Н), 1.72 (т, 1Н), 0.77 (т, 2Н), 0.39 (т, 2Н).
Получение промежуточного соединения 113.2: 3-[(циклопропилсульфанил)метил]анилин
- 105 023418
Промежуточное соединение 113.2 получали при аналогичных условиях, как описано в способе получения промежуточного соединения 1.б с использованием 1-[(циклопропилсульфанил)метил]-3нитробензола. Пробу очищали посредством хроматографии.
’Н-ЯМР (400 МГц, йтДДОСО, 300 К) δ = б.89 (т, 1Н), б.49 (т, 1Н), б.38 (т, 2Н), 4.9б (5, 2Н), 3.5б (5, 2Н), 1.75 (т, 1Н), 0.78 (т, 2Н), 0.42 (т, 2Н).
Получение промежуточного соединения 113.3:
4-хлор-И-{3- [(циклопропилсульфанил)метил] фенил} -1,3,5 -триазин-2 -амин
Промежуточное соединение 113.3 получали при аналогичных условиях, как описано в способе получения промежуточного соединения 1.7 с использованием 3-[(циклопропилсульфанил)метил]анилина. Неочищенное вещество очищали посредством хроматографии (гексан/этилацетат 4:1) с получением желаемого вещества.
’Н-ЯМР (400 МГц, йтДДОСО, 300 К) δ = 10.б9 (5, 1Н), 8.59 (Ьг, 1Н), 7.59 (Ьг, 1Н), 7.48 (т, 1Н), 7.27 (т, 1Н), 7.05 (т, 1Н), 3.72 (5, 2Н), 1.7б (т, 1Н), 0.80 (т, 2Н), 0.44 (т, 2Н).
Получение промежуточного соединения 113.4: ^{3-[(циклопропилсульфанил)метил]фенил}-4-(4фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-амин
Промежуточное соединение 113.4 получали при аналогичных условиях, как описано в способе получения примера 42 с использованием 4-хлор-И-{3-[(циклопропилсульфанил)метил]фенил}-1,3,5триазин-2-амина и (4-фтор-2-метоксифенил)бороновой кислоты (АИпсН СНет1са1 Сотрапу Шс). Пробу очищали посредством хроматографии (гексан / этил ацетат 2:1) с получением желаемого вещества.
’Н-ЯМР (400 МГц, йгДДОСО, 300 К) δ = 10.24 (5, 1Н), 8.75 (5, 1Н), 7.75 (т, 3Н), 7.25 (т, 1Н), 7.07 (т, 1Н), б.99 (т, 1Н), б.8б (т, 1Н), 3.84 (5, 3Н), 3.72 (5, 2Н), 1.74 (т, 1Н), 0.75 (т, 2Н), 0.42 (т, 2Н).
Получение промежуточного соединения 113.5:
(рац)-[(3-{[4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}-5-метилбензил)(метил)-/4сульфанилиде н] цианамид
Промежуточное соединение 113.5 получали при аналогичных условиях, как описано в способе получения примера 105.7 с использованием ^{3-[(циклопропилсульфанил)метил]фенил}-4-(4-фтор-2метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-амина. Пробу очищали посредством хроматографии (этил ацетат / метанол 9:1).
’Н-ЯМР (400 МГц, йтДДОСО, 300 К) δ = 10.38 (5, 1Н), 8.78 (5, 1Н), 7.б3 (т, 3Н), 7.37 (т, 1Н), 7.14 (т, 1Н), 7.0б (т, 1Н), б.88 (т, 1Н), 4.53 (ά, 1Н), 4.38 (ά, 1Н), 3.85 (5, 3Н), 2.70 (т, 1Н), 1.07 (т, 3Н), 0.84 (т, 1Н).
Получение конечного вещества
Пример 113 получали при аналогичных условиях, как описано в способе получения примера 105 с использованием (рац)-[(3-{[4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}-5-метилбензил)(метил)-/4-сульфанилиден]цианамида. Пробу очищали посредством хроматографии (градиент: этил ацетат / гексан 4 : 1 этил ацетат).
’Н-ЯМР (400 МГц, йтДДОСО, 300 К) δ = 10.44 (5, 1Н), 8.81 (5, 1Н), 7.93 (т, 3Н), 7.43 (т, 1Н), 7.20 (т, 1Н), 7.10 (т, 1Н), б.91 (т, 1Н), 5.01 (т, 2Н), 3.88 (Ьг, 3Н), 2.97 (т, 1Н), 1.18 (т, 3Н), 0.90 (т, 1Н).
Следующая табл. 1 представляет обзор соединений согласно изобретению.
- 10б 023418
Таблица 1
Соед. № Структура Номенклатурное название
1 о V N О (X Ν^Ν (рац)-л ил [(3-{[4-(4-фтор-2метоксифенил)-1,3,5-триазин2- ил]ам ино} бензил ){метил)окси до- λ6- сульфанилиден!карбамат
2 “сах^д (рац)-4-(4-фтор-2 метоксифенил)-М-{3-[(5метилсульфонимидоил)метил] фенил} -1 »3,5-триазин-2-амин
3 н^° А О Г (-)-4-(4-фтор-2метоксифенил)-Ы-¢3-((5метилсул ьфон им н доил)метил] фенил} -1,3,5-триазин-2-амин; энантиомер 1
4 ΗΝ О 9X9 9^ α^ΧΙ„λνλ1 (+)-4-(4- фтор -2 метоксифенил)-1Ч-{3-[(8метилсульфонимидоил)метил] фенил}-1,3,5-триазин-2-амин; энантиомер 2
5 ХхХвХдо (рац)-этил {[3-((4-(2- (бензилокси)-4-фторфенил]- 1,3,5-триазин-2- ил}амино)бензил](метил)окси до-λ''- сульфанилидеи}карбамат
6 Π Ό θΧΧι лАДДС (ран)-4-[2-(бензилокси)-4фторфенил]-14-{3-((8метилсульфонимидоил)метил] фенил}-1,3,5-триазин-2-амин
7 н>Ш8ХдО (-)-4-[2-(бензилокси)-4фторфен ил] -Ν -{3 -[($метилсульфонимидоил)метил] фенил}-1,3,5-триазин-2-амин; энантиомер 1
- 107 023418
- 108 023418
18 Ум / С 7 у—0 Ο ί Ν''3-Ν Α®? Λρ ΰ” (рац)-этил [(3-{[4-(2,2-дифтор- 1,3-бензодиоксол-4-ил)-1,3,5- триазин-2- ил]амино}бензил)(метил)окси до-Х6-сульфанилиден]карбамат
19 ΗΝ...,θ Ί Ν^'·Ν ν«'\ Ρ (рац)-4-(2,2-дифтор-1,3бензодиоксол-4-ил)-М-{3-[(8метилсульфонимидоил)метил] фенил [-1,3,5-триазин-2-амин
20 о 'Ήν о /—θ (^ ν^ν ό ζλ,ΑΖ^Λ, Ρ (рац)-этил [(3-{[4-(5-фтор-2- метокснфенил)-1,3,5-триазин- 2- ил]амино}бензил)(метил)окси до-Х-сул ьфа к ил и де и]карбамат
21 ΗΝ О <7 ά? Ή Ν^Ν \ΛΛ ί Ρ (рац)-4-(5-фтор-2метоксифенил)-М- {3-[(8метилсульфонимидоил)метил] фенил }-1,3,5-триазин-2-амин
22 ΗΝ Ο ί' '! Ή.. \ΛΛ ί Ρ 4-(5 -фтор-2-мето ксифени л)-14 {3-[<5- метилсульфонимидоил)метил] фенил}-1,3,5-триазин-2-амин; энантиомер 1
23 Ηίί<° χ3^ Ή Ν^'Ν \ΛΆ С® Ρ 4-(5-фтор-2-метоксифенил)-М- ¢3-((5- метилсульфонимидоил)метил] фенил}-1,3,5-триазин-2-амин; энантиомер 2
24 0 /—Ν 0 / ο ’ί Ν^3>Ν λλ^ << (ρβιχ)-Ν-[(3-{[4-(4-φτορ-2- метоксифенил)-1,3,5-триазин- 2- ил]амино}бензил)(метил)окси до-Х6-сульфанилиден]ацетамид
25 ο, V- Ν Ο / ·,''/ /5ν ΟΧ у (рац)-этил [(3-{[4-(2метоксифенил)-1,3,5-триазин2- ил]амино}бензил)(метил)окси до-Х,6-сульфанил идеи] карбамат
26 ΗΝ,ί> Ζ3., ,'ί^ А->ъ % Ν^'Ν \ΛΛ 5 (рац)-4-(2-метоксифенил)-К- {3-[(5- метилсульфонимидоил)метил] фенил }-1,3,5-триазин-2-амин
27 ΗΉΡ % Ν^Ν \ΛΛ $ 4-(2-метоксифенил)-14-{3-[(8метилсульфонимидоил)метил] фенил}-1,3,5-триазин-2-амин; энантиомер 1
28 ΗΝ.Ή % Ν^Ν \λλ $ 4-(2-метоксифенил)-М-{3-[(8метилсульфонимидоил)метил] фенил }-1,3,5-триазин-2-амин; энантиомер 2
- 109 023418
29 0 У—Ν 0 / \\ -*/ Ν' кЛ„А н Λ ο^4 χ^Ζ (рац)-этил [(3-((4-(3,4- дигидро-2Н-хромен-8-ил)- 1,3,5-триазин-2- ил]амино}бензил)(метил)окси до-Х4-Сульфанилиден]карбамат
30 ΗΝ 0 Ί ГХ'' Τ] Ν^'-'ν νζ Η θ' Ί0> (рац)-4-(3,4-дигидро-2Нхромен-8-ил)-Й-(3-((5метилсульфонимидоил)метил] фенил}-],3,5-триазин-2-амин
31 ΗΝ О Γν' Τ» Ν^Ν νζ ί 4-(3,4-дигидро-2Н-хромен-8- ил)-Т4-{3-[(8- метилсульфокимидоил)метил] фенил}-1,3,5-триазин-2-амин; энантиомер 1
32 Н„° /3^ Ч^ Τι Ν^'-'Ν \α„α ί ) 4-(3,4-дигидро-2Н-хромен-8- ил)-14-{3-[(5- метил сульфон нм идоил)метил] фенил} -1,3,5-триазин-2-амин; энантиомер 2
33 О /—О /5'·^ ζν Ν' νζ Η ''Ν Λ τ (рац)-этил [(3-{[4-(2,3- дигидро-1-бензофуран-7-ил)- 1,3,5-триазин-2- ил]амино}бензил)(метил)окси до-Х6-сульфанилиден] карбамат
34 П-Р Ч> Τ| Ν^ ' Ν νζ 0 > (рац)-4-(2,3-дигидро-1 бензофуран-7-ил)-М-{3-[($метилсульфонимидоил)метил] фенил}-1 }3>5-триазин-2-амин
35 ΗΝ О ч /е^ Ч> Τί Ν^Ν νζ τ5 > 4-(2,3-дигидро-1-бензофуран- 7-ил)-19-{3-[(8- метилсульфонимидоил)метил1 фенил}-1,3,5-триазин-2-амин; энантиомер I
36 ΗΝ О ?'/ Ч> Τ| Ν^'Ν \ад ί5 > 4-(2,3 -дигидро-1 -бензофуран7-ηλ)-Ν-{3-[($- метилсульфонимидоил)метил] фенил}-1,3,5-трназин-2-амин; энантиомер 2
37 оч ^—N / \\ / о Ζ>1 ^ΛΝΛ Η ~'Ν Λ Ο у (рац)-этил [(3-((4-(2,3дигидро-1,4-бензодиоксин-5ил)-1,3,5-триазин-2ил]амино}бензил)(метил)окси до-16-сульфан ил идеи] карбамат
38 ΗΝ О С Ί ,ν- Ч^ Τι Ν^Ν ί1 (рац)-4-(2,3-дигидро-1,4бензодиокеин-5-ил)-М-{3-[(5метилсульфонимидоил)метил] фенил}-1,3,5-триазин-2-амин
39 г<>- ч^ Τ Ι-Ζ'Ν ύ1 4 -(2,3 -дигидро-1,4 беизодиоксин-5-ил)-Ы-{3-[(5метилсульфонимидоил)метил] фенил}-1,3,5-триазин-2-амин; энантиомер 1
40 4,,° <ν”' Ч>- Τι νΖΖ ί 4-(2,3-дигидро-1,4бензодиоксин-5-ил)-М- (3-((8метилсульфонимидоил)метил] фенил} -1,3,5-триазин-2-амин;
- 110 023418
энантиомер 2
41 ;,ΧΜ.Ύχ (рац)-Ы-{3-[(К8- диметилсудьфонимидоил)мети л]фенил}-4-(4-фтор-2- метоксифенил)-1,3,5-триазин- 2-амин
42 Ν,.,° Ο Ϊι ΐ ?Ύ;:ί (рац)-этил [{3-[(4-{2-[(4- фторбензил)окси]фенил}- 1,3,5-триазин-2- ил)ам и но] бензил} (метил )окс и до-??-сул ьфан ил идеи] карбам ат
43 ΗΝ Ο ΧΧ] О^АХА >ΧΛχΝΑϊ ίχ (рац)-4-{2-[(4- фторбензил)окси]фенил}-?4- 13-К5- метилсул ьфо ним и доил)метил ] фенил} -1,3,5 -триазин-2-ам и н
44 ο °--3-Ν 0 XX Χ''Χ <Χ ' >ΧΑα^ (рац)-1Ч-[(3- {[4-(4-фтор-2ыетоксифенил)-1,3,5-триазин- 2- ил]амино)бензил)(метил)окси до-λ6- сул ьфан ил и ден] метане ул ьфо н а МИД
45 ο К» О XX Ν X θ'' ^-° дхЛлйлмл^с, (рац)-этил [(3-{[4-(3-хлор-2метоксифенил)-1,3,5-триазин2- ил]амино} бензил)(метил)окси до-Л<’-сульфанилиден]карбамат
46 > ν°. Ν ° Α 5 Ί ?Ύ'^ .χ->=χί^ΛΝΧ, X χο Ρ (рац)-этил {[3-({4-[5-фтор-2(тетрагидро-2Н-пиран-4илметокси)фенил]-1,3,5триазин-2- ил)амино)бензил](метил)окси до-λ6- сульфанилиден)карбамат
47 Χ^,θ Х'Я Ш κ\ΑλΛλΧ н υ (рац)-этил [метил(оксидо)(3{[4-(2-феноксифенил)*]Д5триаэин-2-нл]амино}бензил)λ-сульфанил идеи] карбамат
48 ΝΞΞ—Ν 0 XX) ΐΧ^Ν <Χ >Ανώ[ (рац)-[(3-{[4-(4-фтор-2- метоксифенил)-1,3,5-триазин- 2- ил]амино) бензил)(метил)окси до-λ6- сульфаннлнден]цианамид
49 Ν=— Ν 0 ΧΧΐ ΧΧ [(3-{[4-(4-фтор-2- метоксифенил)-1,3,5-триазин- 2- ил]амино) бензил)(метил)окси до-λ6- сульфанилиден]цианамид; энантиомер 1
- 111 023418
50 Ν=— Ν О ГГ) •'Γ^Ν У χΧΐ,Λ,γ^ [(3-{[4-(4-φτορ-2- метокеифенил)-1,3,5-триазин- 2- ил]амино}бензил)(метил)окси до-λ6- сульфанилиден] цианамид; энантиомер 2
51 Р 'Ψ— N 0 (|| Ν^'Ν ζ)'' (рац)-этил [(3-фтор-5-{[4-(4фтор-2-метоксифенил}-1,3,5триазин-2- ил]амино) бензил)(метил)окси до-Х6-сульфанилиден]карбамат
52 Р ΗΝ 0 γ'ιΊ Ν^';·'Ν С0 лА/д (рац)-4-(4-фтор-2- метоксифенил)-М-{3-фтор-5- [($- метилсульфонимидоил)метил] фенил} -1,3,5-триазин-2-амин
53 Р ™,,° А О Ч 4-(4-фтор-2-метоксифенил)-)4- {3-фтор-5-[(8- метилсульфонимидоил)метил] фенил }-1,3,5-триазин-2-амин; энантиомер 1
54 Р н^,° г) О Г 4-(4-фтор-2-метоксифенил)-14- {3-фтор-5-[(3- метилсульфонммидоил)метил] фенил }-1,3,5-триазин-2-амин; энантиомер 2
55 н^° ΓΊ Ρΐ ι'ΊΠ ^АчАйАА^Ч> (рац)-4-[2- (циклогекс ил мето ке и)-4фторфенил]-14-{3-[(5метилсульфонимидоил)метил] фенил}-1,3,5-триазин-2-амин
56 ΗΝ-ρ А Ο ?ΑΡΐ (рац)-4- {4-фтор-2-[{4- фторбензил)океи]фенил}-М- {3-[(8- метилсул ьфо н им и доил)метил] фенил}-1,3,5-триазин-2-амин
56-я хХГА^Х 4-{4-фтор-2-[(4- фторбензил)окси]фенил}-Т4- {3-[(8- метилсульфонимидоил)метил] фенил}-1,3,5-триазин-2-амин; энантиомер 1
56.6 4-{4-фтор-2-[(4- фторбензнл)окси]фенил}-34- {3-[(3- метилсульфонимидоил)метил] фенил}-1,3,5-триазин-2-амин; энантиомер 2
- 112 023418
57 ΗΝ 0 ГП \'<г гАА О Ο) (рац)-4-{4-фтор-2-[2(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)этохси]фенил} -Ν-{3-[(5метилсульфонимидоил)метил] фенил)-1,3,5-триазин-2-амин
г-χ λ
58 ΗΝ 0 0 */ О Ν^'-'Ν сА Хлл^ > (рац)-4-(4-фтор-2метоксифенил)-Н-(3-{[5(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)сульфонимидоил]метил)фе нил)-1,3,5-триазин-2 -амин
59 Ск Н|С° X х >1 Ν^'Ν л Λ Λ Ν Ν (рац)-14-{4-хлор-3-[(8метилсульфонимидоил)метил] фенил }-4-(4-фтор-2метоксифенил)-1,3,5-триазин2-амин
59.а Ск нгс,° X X >ι Ν^Ν ΛηΑΝΑ Д Ы-{4-хлор-3-[(3метилсульфонимидоил)метил] фенил }-4-(4-фтор-2метоксифенил)-1,3,5-триазин2-амин; энантиомер 1
59.6 ΗΝ θ' ' с χχ® ΧΡ Ν-{4-χπορ-3-[(3метилсул ьфо н им и донл)метил] фенил)-4-(4-фтор-2метоксифенил)-! ,3,5-триазин2-амин; энантиомер 2
60 > о х° ч-,° Г Ν'^'Ή •χχ са ΌΙ С1 <рац)-этил [{3-[(4-{2-[(3,4дихлорбензил)окси]фе нил)1,3,5-триазин-2ил)амино]бензил}(мегил)окси до-λ6- сульфанилн ден] карбам ат
61 НС? С /X Ί[ Ν^'-'Ν ·»ΛΛ- η [I са ΌΙ ΌΙ (рац)-4-{2-[(3,4- Дихлорбензил)окси]фенил}-14- {3-[(8- метилсулъфонимидоил)метил] фенил}-1 Д5-триазин-2-амин
62 ΗΝ О Г о ч X χ > Ν^Ν ν~Λ α $ (рац)-4-(4-фтор-2{[(2Н5)фенил(2Н2)метил]окси} фенил )-Ъ1-{3-[(8- метилсульфонимидоил)метил] фенил} -1,3,5 -триази н-2-амин
63 ΗΝ О А ч1· О АХ ι Ν^'-Ν Χχ С 4-[2-( 1-циклопентил этокси)-4фторфенил]-Ь1-{3-[(8метилсул ьфоним идоил)метил] фенил)-1,3,5-триазин-2-амин, смесь всех 4 стереоизомеров
- 113 023418
64 С1 ΗΝ 0 к|] Ν^Ν θ' (рац)-Ъ1-{3-хлор-5-[(5метилсульфоним идоил )метил] фенил} -4-(4-φτορ-2· метоксифенил}-1,3,5-триазин2-амнн
65 Ρ ΗΝ 0 N N 0 кЛР (рац)-4-[4-фтор-2-(3,3,3- трифторпропокси)фенил]-1?!- <3-[(5- метилсульфонимидоил)метил] фенил}-1,3,5-триазин-2-амин
66 ΗΝΑ А уА ?ΎΉ н 1Д (рац)-4-[4-фтор-2-(пиридин-3илметокси)фенил]-1Ч-{3-[(5метилсульфокнмидоил)метил] фенил }-1,3»5-триазин-2-амин
67 ΗΝ 0 ΑΑ| Ν,Ά Ο'νΝ'-·Ί лАХдАи η ΙΑ (рац)-4-[4-фтор-2-(пиридин-2илметокси)фенил]-14-{3-[($метилсульфонимидонл)метил] фенил }-1,3,5-триазин-2-амин
68 ην,ή Π уА ?Ά » ΙΑ (рац)-4-[4-фтор-2-(пиридин-4илметокси)фенил]-М-{3-[(5метилсульфон и и идоил )метил] фенил}-1,3,5-триазин-2-амин
6» ην-ρ А Ο 7¼8) 4-{4-фтор-2-[ 1 -(4- фторфенил)этокси]фенил)-Ы- ¢3-((3- метилсульфонимидоил)метил] фенил}-1,3,5-триазин*2-амин, смесь 4 стереоизомеров
70 Ρ ΝΞ5—Ν 0 ρ(Ι Ν^'Ν θ' ααΑλ,α^^ (рац)-[(3-фтор-5-{[4'(4-фтор2-метоксифенил)-1,3,5триазин-2- ил]амино}бензил)(метилА*- сульфанилиден]цнанамид
71 Ρ ΝΞΞ—Ν Ο γΛι Ν^Ν <Α лАчЛл-А [(З-фтор-5- {[4-(4-фтор-2метоксифенил)-1,3,5-триаэин2-ил]амино}бензил)(метил-Х6сульфанилиден]цианамид; энантиомер 1
72 Ρ Ν^,θ Λ Ο < [(З-фтор-5- {[4-(4-фтор-2метоксифенил)-1,3,5-трназнн2-ил]амино)бензил)(метил-Х6сульфанилиден] цианамид; энантиомер 2
- 114 023418
73 ΗΝ О ν ч С 1 Ν'2'Ν νζ. θ'' ΙίΧ (ран)-4-[2-(бут-2-ин-1- илокси)-4-фторфенил]-Ы-{3- [(8-
к ΙΑ Ε метилсул ьфонимидоил)метил] фенил) · ί ,3,5-триазин-2-амин
74 ΗΝ,-Ρ Γ Ν^'·Ν 1ΝΛΛ у '4 4-[2-(бут-2-нн-] -илокси)-4фторфенил]-Ы‘{3-[(5-
метилсульфо н и м идоил) метил]
Η ΙΑ Ρ фенил}-1,3,5-триазин-2‘амин; энантиомер 1
75 ΗΝ 0 Ρ Ν^'Ν АЛ 0^· Ά 4-[2-(бут<2-ин-1-илоксй)*4- фторфенил]-Н-{3-[(5-
ΤίΊ метилсульфонимидоил )метил]
Η ΙΑ Ρ фекил}-1,Зз$“Триазин-2-амин; энантиомер 2
76 ΗΝ Ο π Ν^'Ν ν«Α (рац)-4-[2-(2ци клопроп илэтокси)-4 -
ΑΑ Α Ρ фторфенил]-Ы-{3-[(8- метилсульфонимидоил)метил] фенил}-1,3,5-триазин-2-амин
ΗΝ Ο >1 Ν^Ν охЕч (рац)-4-[4-фтор-2-(проп-2-ин-
77 Αα>> А А Α η Ν Α 1 -илокси)фенил]-Ы- {3-[(5метилсульфонимидоил)метил]
<Α Ρ фенил}-1,3,5-триазин-2-амин
Ηΐν,° Τι Ν^Ν 1 А Α N N ?Ά 4-[4-фтор-2-(проп-2-ин-1- илокси)фенил]-М-]3-[(8-
78 ύΆ метилсульфоним идоил )метил]
Η V τ фенил]-1,3,5-триазин-2-амин; энантиомер 1
79 ΗΝ 0 4' 'ζ \ι Ν';Ν ΙαΑ Ν Ν θ'’Ά 4-[4-фтор-2-(проп-2-ин-1 илокси)фенил]-Я-]3-[(3-
^δ.. Χ<Α,, ΥΑ метилсульфонимидоил)метил]
Η ΙΑ 'Ρ фенил}-1,3,5-триазин-2-амин; энантиомер 2
80 ΗΝ 0 с <7 Π Ν'''*'''Ν -ΛΛ ϊΑ Ύ (рац)-4-{2-[(3,4- дифторбензил)окси]-4-
Лч/ ΆΡ фторфенил}-М-!3-[(3-
η |Ι чАч- мети лсул ьфон им и до ил)мети л]
Ρ фенил]-1,3,5-триазин-2-амин
ΗΝ 0 Ν^'Ν ΙΑα (рац)-4-[4-фтор-2-( 1,3-тиазол-
81 χ8_ X/- к А У. 5-илметокси)фенил]-М-{3-[(3-
Η Ν ΐ Ί метилсул ьфонимидоил)метил]
ΑΑ Ρ фенил}-1,3,5-триазин-2-амин
82 ΗΝ Ο Λ /> XI Ν^'Ν -»ΛΛ ϊΑ χχ (рац)-4- {4-фтор-2-[(2фтор пир идин-4-
α^Ν ил)метокси]фенил} -Ν- {3-[(8-
Η 11 Ί ч. Αα.^ метилсул ьфон и м идоил) метил]
фенил )-1,3,5-триазин-2-амин
,-.-.Ζ 4-{4-фтор-2-[(2-фторпиридин-
ΗΝ 0 Λ ο ίΆνΧ; ?Α Ί 4-ил)метокси]фенил} -Ν- {3-
83 /Υ/- Υ,Α Α [(8-
η ΐΐ χίΧ . м етилсул ьфон им идоил) метил ]
фенил ]-1,3,5-триазин-2-амин; энантиомер 1
- 115 023418
84 ην-° ί^Ίι Ν^'Ή ΆΛ Α Α 4-{4-фтор-2-[(2-фторпиридин- 4-ил)метокси]фенил}-14-{3- [(5- метилеульфонимидоил)метил] фенил}-1,3,5-триазин-2-амин; энантиомер 2
Α τ
85 ΗΝ,„° хМч % Ν^Ν э'* Ρ (рац)-4-[4-фтор-2-(проп-2-ен1-илокси)фенил]-Ч-{3-[(5метилсульфонимидоил)метил] фенил }-1,3,5-триазин-2-амин
86 ΗΝ О ГП /δχΑλ Ν^'-Ν ΝΛΝ^ 5 X (рац)-4-(4-фтор-2-{[4- (трифторметил)бензил]окси}ф енил)-М-{3-[(5- метилсульфонимидоил)метил] фенил}-1,3,5-триазин-2-амин
87 ΗΉ° [^|1 Ν^Ν -ЛА Η θ'' ό Α •Ά;ι (рац)-4-{2-[(4- хлорбензил)окси]-4- фторфенил}-И-{3-[(5- метилсульфонимидоил)метил] фенил}-1,3,5-триазин-2-амин
88 ΗΝ 0 /3-,Α >ι Ν^ ^Ν^'Α Ν \ θ' Α ζ (рац)-4-(2-этокси-4фторфенил)-14-{3-[(5метилсульфонимидоил)метил] фенил }-1,3,5-триазин-2-ам ин
89 ΗΝ Ο Γ |) Ν^'Ν АДг Д ί Α Ρ (рац)-4-(4-фтор-2-{[3-фтор-5- (трифторметил)бензил]окси}ф енил)-)Ч-{3-[(5- метилсульфонимидоил)метил] фенил} -1,3,5-триазин-2-амин
90 ην,,° γπ Ν'Ά '»ΛΛ οχ ό ί (рац)-4-{4-фтор-2-[(3- фторбензил)окси]фенил}-14- {3-[(5- метилсульфоиимидоил)метил) фенил }-1,3,5-триазин-2-амин
91 ΗΝ-,° С > νΆ 1λ.; N N θ' 'ά 'Ρ (рац)-4-(4-фтор-2пропоксифенил)-М-{3-[(5метилсульфонимидоил)метил] фен ил} -1,3,5 -тр иазин-2 -амин
92 ΗΝ Ο Γ|| Ν^';'Ν ΑΑ θ'' 7 (рац)-4-{2-[(3хлорбензил)окси]-4фторфенил}-М-{3-[{8метилсульфонимидоил)метил] фенил}-1,3,5 -триази н -2 -ам и и
93 ΗΝ Ο Γ Ί ν^'ν Ν^'Ν^'· а ύθ Ρ (рац)-4-[4-фтор-2-(1,2-оксазол3-илметокси)фенил]-Т4-{3-[(5метилсульфонимидоил)метил] фенил} -1,3,5-триазин-2-амин
94 ΗΝ 0 βιΐ АЛД Ν^Ν ΑΑ 5 X χ Ρ (рац)-4-[2-[(3-хлор-5фторбензил)о кси]-4 фторфе ΗΗη}-Ν-[3-[(5метилсульфонимидоил)метил] фенил}-1,3,5-триазин-2-амин
- 116 023418
- 117 023418
106 ΗΝ сЛ' /У/ Р сФ ϊ ρ <рац)-И-(3,4-1ифтор-5-[<8- метилсульфонимидоил)метил] фенил}-4-(4-фтор-2- метоксифенил)-1,3,5-триазин- 2-амин
о Ν 'Ν ЯА<1|1
107 Ν. Л Ν4Ζ° Т Ν^'Ν ί 'Ρ (рац)-[этил(3-{[4-(4-фтор-2метоксифенил)-1,3,5-триазин2-ил]ам и но} бенз ил)оксидо-Х6сульфаннлиден]циакамид
108 ΗΝ О Т ν^'ν Ш ο ά 'ρ (рац)-М-{3-[(5- этилсульфонимидоил)метил]ф енил} -4-(4-фтор-2метоксифенил)-1,3,5-триатин2-амин
109 ΗΝ^Ο Τι ν^'ν 18ανλ. ο ό 'Ρ Ν-{3-[(5- этилсульфоним идоил)метил]ф енил} -4-(4-фтор-2метоксифенил)-1,3,5-триазин2-амин; энантиомер 1
110 ΗΝ О л» Τ Ν^'-Ν ο ά 'Ρ Ν-{3-[(8- этилсульфо ним идоил)метил ]ф енил} -4 -(4-фтор-2метоксифенил)-1,3,5-триазин2-амин; энантиомер 2
111 Ν. N О // Λ Ν'^'-Ν £ Ρ (рац)-[(3*{[4-(4-фтор-2метоксифенил)«1,3,5-триазин2-ил]амино}-5- метилбензил)(метил)оксидо- Хб-сульфанилиден1цианамид
он
112 ΗΝΟ О τ λ (рац)-2-({5-фтор-2-[4-({3-[(8метилсульфонимидоил )метил] фенил}амино)-1,3,5-триазин-2ил]фенокси} метил )проп-2-ен1-ол
113 Ν, Л N О ч’·'/ τ Ν^'Ν \аа 6 'Ρ (рац)-[циклопропил(3-{[4-(4- фтор-2-метоксифенил)-1,3,5- триазин-2- ил]амино}бензил)океидо-Х6- сульфанилиден]цианамид
Результаты
Таблица 2. Ингибирование СИК9 и СИК2 соединений в соответствии с настоящим изобретением Значения 1С50 (ингибиторная концентрация при 50% максимального эффекта) определяются в нМ или мкМ, не тест. означает, что соединения не были проверены в этом исследовании.
1: Номер соединения
2: Исследование СИК9 СИК9/СусТ1 киназы, как описано в способе 1 раздела вещества и способы 3: Исследование СИК2 СИК2/СусЕ киназы, как описано в способе 2 раздела вещества и способы
- 118 023418
ф Перечень © @
1 (рац)-этил [(3- {[4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5триазин-2-ил]амино}бензил)(метил)оксидо-Х6сульфанилиден]карбамат 16 нМ 2200 нМ
2 (рац)-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1Ч-{3-[(8метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5триазин-2-амин 25 нМ 2100 нМ
3 (-)-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-Ы-{3-[(8метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5триазин-2-амин; энантиомер 1 16 нМ 1700 нМ
4 {+}-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-14-{3-[(8м ети лсульфонимидои л)мети л] фен ил} -1,3,5 триазин-2-амин; энантиомер 2 13 нМ 1300 нМ
5 этил {[3-({4-[2-(бензилокси)-4-фторфенил]-1,3,5триазин-2-ил}амино)бензил](метил)оксидо- λ6сульфанилиден}карбамат 4 нМ 250 нМ
6 4-[2-(бензилокси)-4-фторфенил]-М-{3-[(8метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5триазин-2-амин 3 нМ 220 нМ
9 (рац)-этил [(3-{[4-(4,5-дифтор-2-метоксифенил)- 1,3,5-триазин-2-ил]амино}бензил)(метил)оксидо- Х6-сульфанилиден]карбамат 8 нМ 690 нМ
10 (рац)- 4-(4,5-дифтор-2-метоксифенил)-1\[-{3-[(8метилсульфонимидоил)метил]фенил} -1,3,5 триазин-2-амин 28 нМ 1300 нМ
11 (рац)-этил [(3-{[4-(4-хлор-2-метоксифенил)-1,3,5- триазин-2-ил]амино}бензил)(метил)оксидо-Х6- сульфанилиден]карбамат 23 нМ 5500 нМ
12 (рац) 4-(4-хлор-2-метоксифенил)-М-{ 3-[(3метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5триазин-2-амин 74 нМ 6800 нМ
13 4-(4-хлор-2-метоксифенил)-М-{3-[(3метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5триазин-2-амин; энантиомер 1 93 нМ 9500 нМ
- 119 023418
14 4-(4-хлор-2-метоксифенил)-]Ч-{3-[(3метилсульфонимидоил )метил]фенил}-1,3,5триазин-2-амин; энантиомер 2 160 нМ 13000 нМ
15 (рац)-1 -[(3-{ [4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5триазин-2-ил]амино}бензил)(метил)оксидо-Х6сульфанилиден]-3-метилмочевина 7нМ 930 нМ
16 1- [(3-{[4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин- 2- ил]амино} бензил)(метил)оксидо-Х6сульфанилиден]-3-метилмочевина; энантиомер 1 19 нМ 1100 нМ
17 1 -[(3- {[4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин2-ил]амино}бензил)(метил)оксидо-Х6сульфанилиденЦЗ-метилмочевина; энантиомер 2 14 нМ 1200 нМ
18 (рац)-этил [(3-{[4-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол4-ил)-1,3,5-триазин-2ил]амино}бензил)(метил)оксидо-К6сульф анилиден] карбамат 33 нМ 3900 нМ
19 (рац)-4-(2,2-дифтор- 1,3-бензодиоксол-4-ил)-М-{3[(8-метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5триазин-2-амин 59 нМ 2100 нМ
20 (рац)-этил [(3-{[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5- триазин-2-ил]амино}бензил)(метил)оксидо-Х6- сульфанилиден]карбамат 22 нМ 2000 нМ
21 (рац)-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-М-{3-[(8мети лсульфонимидои л)метил]фени л)-1,3,5триазин-2-амин 56 нМ 3500 нМ
22 4-(5-фтор-2-метоксифенил)-М-{3-[{3метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5триазин-2-амин; энантиомер 1 91 нМ 2800 нМ
23 4-(5-фтор-2-метоксифенил)-Ы-{3-[(8метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5триазин-2-амин; энантиомер 2 110нМ 5600 нМ
24 (рац)-М-[(3- {[4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5- триазин-2-ил]амино}бензил)(метил)оксидо-Х6- сульфанилиден]ацетамид 11 нМ 1800 нМ
25 (рац)-этил [(3 - {[4-(2-метоксифенил)-1,3,5- триазин-2-ил]амино}бензил)(метил)оксидо-к6- сульфанилиден]карбамат 28 нМ 6300 нМ
26 (рац)-4-(2-метоксифенил)-1Ч-{3-[(3метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5 триазин-2-амин 35 нМ 4600 нМ
27 4-(2-метоксифенил)-1Ч-{3-[{3метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5триазин-2-амин; энантиомер 1 100 нМ 7600 нМ
28 4-<2-метоксифенил)-М- {3-[(3метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5триазин-2-амин; энантиомер 2 89 нМ 5900 нМ
- 120 023418
29 (рац)-этил [(3- {[4-(3,4-дигидро-2Н-хромен-8-ил)1,3,5-триазин-2-ил]амино}бензил)(метил)оксидоХ6-сульфанилиден1карбамат 13 нМ 1200 нМ
30 (рац)-4-(3,4-дигидро-2Н-хромен-8-ил)-М-{3-[(8метилсульфонимидоил)метил]фенил} -1,3,5триазин-2-амин 21 нМ 940 нМ
31 4-(3,4-дигидро-2Н-хромен-8-ил)-М-{3-[(3метилсульфонимидоил)метил]фенил} -1,3,5триазин-2-амин; энантиомер 1 22 нМ 670 нМ
32 4-(3,4-дигидро-2Н-хромен-8-ил)-М- {3 -[(8метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5триазин-2-амин; энантиомер 2 40 нМ 1600 нМ
33 (рац)-этил [(3-{[4-(2,3-дигидро-1-бензофуран-7ил)-1,3,5-триазин-2ил]амино}бензил)(метил)оксидо-Х6сульфанилиден]карбамат 21 нМ ЗЮОнМ
34 (рац)-4-(2,3-дигидро-1-бензофуран-7-ил)-11-{3[(8-метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5триазин-2-амин 68 нМ 2200 нМ
35 4-(2,3-дигидро-1-бензофуран-7-ил)-1Ч-{3-[(8метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5триазин-2-амин; энантиомер 1 64 нМ 3100 нМ
36 4-(2,3-дигидро-1-бензофуран-7-ил)-М-{3-[(3метилсульфонимидоил)метил]фенил} -1,3,5триазин-2-амин; энантиомер 2 50 нМ 2900 нМ
37 (рац)-этил [(3-{ [4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин5-ил)-1,3,5-триазин-2ил]амино}бензил)(метил)оксидо-Х6сульфанилиден]карбамат 9 нМ 2300 нМ
38 (рац)-4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-М- {3-[(8-метилсульфонимидоил)метил]фенил}- 1,3,5-триазин-2-амин 14 нМ 1600 нМ
39 4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-Ь1-{3-[(8метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5триазин-2-амин; энантиомер 1 29 нМ 1500 нМ
40 4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-М-{ 3-[(8метилсульфонимидоил)метил]фенил} -1,3,5триазин-2-амин; энантиомер 2 25 нМ 1800 нМ
41 (рац)-Т4-{3-[(М,8- диметилсульфонимидоил)метил]фенил}-4-(4- фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-амин 36 нМ 2600 нМ
42 (рац)-этил [{3-[(4-{2-[(4- фторбензил)окси]фенил} -1,3,5-триазин-2- ил)амино]бензил}(метил)оксидо-Х6- сульфанилиден1карбамат 5 нМ 1600 нМ
43 (рац)-4-{2-[(4-фторбензил)окси]фенил}-М-{3-[(3метилсульфонимидоил )метил]фенил}-1,3,5триазин-2-амин 9 нМ 1900 нМ
- 121 023418
44 (рац)-М-[(3-{[4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5- триазин-2-ил]амино}бензил)(метил)оксидо-Х6- сульфанилиден]метансульфонамид 20 нМ 1800 нМ
45 (рац)-этил [(3-{[4-(3-хлор-2-метоксифенил)-1,3,5- триазин-2-ил]амино}бензил)(метил)оксидо-Х6- сульфанилиден]карбамат 820 нМ 9000 нМ
46 (рац)-этил {[3-({4-[5-фтор-2-(тетрагидро-2Нпиран-4-илметокси)фенил]-1,3,5-триазин-2ил}амино)бензил](метил)оксидо-к6сульфан илидел}карбамат 120 нМ 11000 нМ
47 (рац)-этил [метил(оксидо)(3 - {[4-(2феноксифенил)-1,3,5-триазин-2ил]амино}бензил)-Х6-сульфанилиден]карбамат 35 нМ 6500 нМ
48 (рац)- [(3- ([4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5триазин-2-ил] амино}бензил) (мети л)окси до -λ6сульфанилиден1 цианамид 13 нМ 630 нМ
49 [(3-{[4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2ил]амино} бензил )(метил)оксидо-Х6сульфанилиден]цианамид; энантиомер 1 7 нМ 650 нМ
50 [(3-(14- (4-фтор-2-метокси фени л)-1,3,5-триазин-2 ил]амино} бензил )(метил)оксидо-16сульфанилиден]цианамид; энантиомер 2 7 нМ 430 нМ
51 (рац)-этил [(3-фтор-5-{[4-(4-фтор-2метоксифенил)-1,3,5-триазин-2ил]амино}бензил)(метил)океидоА6сульфанилиден!карбамат 10 нМ 430 нМ
52 (рац)-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-14-{3-фтор-5[(8 -метилсульфоними доил)метил] фенил)-1,3,5триазин-2-амин 17 нМ 1000 нМ
53 4-(4-фтор-2-метоксифенил)-М-{3-фтор-5-[(8мети лсульфонимидои л)м етил ] фенил ) -1,3,5триазин-2-амин; энантиомер 1 16 нМ 540 нМ
54 4-(4-фтор-2-метоксифенил)-М-(3-фтор-5-[(3метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5триазин-2-амин; энантиомер 2 16 нМ 850 нМ
55 (рац)-4-[2-(циклогексилметокси)-4-фторфенил]М-{3-[(8-метилсульфонимидоил)метил]фенил}1,3,5-триазин-2-амин 10 нМ 2200 нМ
56 (рац)-4-(4-фтор-2-[(4-фторбензил)окси]фенил}1Ч-{3-[(8-метилсульфонимидоил)метил]фенил}1,3,5-триазин-2-амин 6 нМ 410 нМ
56.а 4-{4-фтор-2-[(4-фторбензил)окси]фенил)-М-{3[(3-метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5триазин -2-амин; энантиомер 1 4 нМ 560 нМ
56.6 4-{4-фтор-2-[(4-фторбензил)окси]фенил}-14-{3[(8 -метилсульфоними доил)мети л] фени л} -1,3,5 триазин-2-амин; энантиомер 2 5 нМ 560 нМ
- 122 023418
57 (рац)-4-{4-фтор-2-[2-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)этокси]фенил}-Ы-{3-((3метилсульфонимидоил)метил] фенил} -1,3,5триазин-2-амин 370 нМ 8300 нМ
58 (рац)-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-14-(3-{[8- (тетрагидро-2Н-пиран-4- ил)сульфонимидоил]метил}фенил)-1,3,5-триазин- 2-амин 89 нМ 5200 нМ
59 (рац)-М-{4-хлор-3-[(3- мети лсульфони м идои л)метил ] фени л} -4-(4-фтор2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-амип 26 нМ 1400 нМ
59.а Ы-{4-хлор-3-[(8- метилсульфонимидоил)метил]фенил}-4-(4-фтор2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-амин; энантиомер 1 25 нМ 2900 нМ
59.6 1Ч-{4-хлор-3-[(8- метилсульфонимидоил)метил]фенил}-4-(4-фтор2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-амин; энантиомер 2 33 нМ 1800 нМ
60 (рац)-этил [{3-[(4-{2-[(3,4дихлорбензил)окси]фенил}-1,3,5-триазин-2ил)амино]бензил}(метил)оксидо-Хсульфанилиден1карбамат 13 нМ 3300 нМ
61 (рац)-4-{2-[(3,4-дихлорбензил)окси] фенил }-Ν-{3[(8-м етилсульфонимидоил)м етил ] фенил} -1,3,5 триазин-2-амин 15 нМ 1200 нМ
62 (рац)-4-(4-фтор-2- {[(2Нз)фенил( Н2)метил]окси}фенил)-М-{3-[(8метилсульфонимидоил)метил]фенил} -1,3,5триазин-2-амин 7 нМ 220 нМ
63 4-(2-(1 -циклопентилэтокси)-4-фторфенил]-14-{ 3[(8-метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5триазин-2-амин, смесь всех 4 стереоизомеров 99 нМ не тест*
64 (рац)-Ы-{3-хлор-5-[(8- метилсульфонимидоил)метил]фенил}-4-(4-фтор2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-амин 15 нМ 250 нМ
65 (рац)-4-[4-фтор-2-(3,3,3трифторпропокси)фенил]-Ы-{3-[(8метилсульфонимидоил)метнл]фенил}-1,3,5триазин-2-амин 79 нМ 6000 нМ
66 (рац)-4-[4-фтор-2-(пиридин-3-илметокси)фенил]Ν-{3-[(8-μ етилсульф о ними доил )мети л] фенил} 1,3,5-триазин-2-амин 24 нМ 1600 нМ
67 (рац)-4-[4-фтор-2-(пиридин-2-илметокси)фенил]М-{3-[(3-метилсульфонимидоил)метил]фенил}1,3,5-триазин-2-амин 97 нМ 6900 нМ
- 123 023418
68 (рац)-4-[4-фтор-2-(пиридин-4-илметокси)фенил]К-{3-[(8-метилсульфонимидоил)метил]фенил}1,3,5-триазин-2-амин 14 нМ 1500 нМ
69 4- {4-фтор-2-[ 1 -(4-фторфенил)этокси] фенил} -Ν{3-[(8-метилсульфонимидоил)метил]фенил}1,3,5-триазин-2-амин, смесь 4 стереоизомеров 22 нМ 3500 нМ
70 (рац)-[(3-фтор-5-{[4-(4-фтор-2-метоксифенил)- 1,3,5-триазин-2-ил]амино}бензил)(метил)оксидо- Х6-сульфанилиден]цианамнд 6 нМ 180 нМ
71 [(З-фтор-5-{[4-(4-фтор-2-метоксифенил )-1,3,5триазин-2-ил] амино }бензил)(метил )оксидо-Х6сульфанилиден]цианамид; энантиомер 1 6 нМ 230 нМ
72 [(З-фтор-5- {[4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5триазин-2-ил]амино}бензил)(метил)оксидо-Х6сульфанилиден]цианамид; энантиомер 2 5 нМ 240 нМ
73 (рац)-4-[2-(бут-2-ин-1-илокси)-4-фторфенил]-Ы{3-[(8-метилсульфонимидоил)метил]фенил}1,3,5-триазин-2-амин 8 нМ 820 нМ
74 4-[2-(бут-2-ин-1-илокси)-4-фторфенил]-Ы-{3-[(3метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5триазин-2-амин; энантиомер 1 3 нМ 590 нМ
75 4-[2-(бут-2-ин-1-илокси)-4-фторфенил]-М-{3-[(8метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5 триазин-2-амин; энантиомер 2 4 нМ 450 нМ
76 (рац)-4-[2-(2-циклопропилэтокси)-4-фторфенил]- 14-{3-[(8-метилсульфонимидоил)метил]фенил}- 1,3,5-триазин-2-амин 30 нМ 3200 нМ
77 (рац)-4-[4-фтор-2-(проп-2-ин-1-илокси)фенил]-М|3-[(8-метилсульфонимидоил)метил]фенил}1,3,5-триазин-2-амин 15 нМ 1600 нМ
78 4-[4-фтор-2-(проп-2-ин-1-илокси)фенил]-Т4-{3[(8-метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5триазин-2-амин; энантиомер 1 9 нМ 580 нМ
79 4-[4-фтор-2-(проп-2-ин-1-илокси)фенил]-1Ч-{3[(8-метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5триазин-2-амин; энантиомер 2 5 нМ 440 нМ
80 (рац)-4-{2-[(3,4-дифторбензил)окси]-4фторфенил}-Ь1-[3-[(8метилсульфонимидоил)метил] фенил} -1,3,5триазин-2-амин 13 нМ 1000 нМ
81 (рац)-4-[4-фтор-2-(1,3-тиазол-5илметокси)фенил]-1\1-{3-[(8метилсульфонимидоил)метил]фенил} -1,3,5триазин-2-амин 23 нМ 1500 нМ
82 (рац)-4-{4-фтор-2-[(2-фторпиридин-4- ил)метокси]фенил}-14-{3-[(3- метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5- триазин-2-амин 7 нМ 360 нМ
- 124 023418
83 4-{4-фтор-2-[(2-фторпиридин-4ил)метокси]фенил } -Ν- {3 -[(8метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5триазин-2-амин; энантиомер 1 2 нМ 270 нМ
84 4- {4-фтор-2-[(2-фторпиридин-4ил)метокси]фенил}-Н-{3-[(3метилсульфоними доил)метил] фени л } -1,3,5 триазин-2-амин; энантиомер 2 3 нМ 220 нМ
85 (рац)-4-[4-фтор-2-(проп-2-ен-1-илокси)фенил]-1'4{3-[(8-метилсульфонимидоил)метил]фенил}1,3,5-триазин-2-амин 9 нМ 380 нМ
86 (рац)-4-(4-фтор-2-{[4- (трифторметил)бензил]окси}фенил)-М-{3-[(3метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5триазин-2-амин 8 нМ 1400 нМ
87 (рац)-4-{2-[(4-хлорбензил)окси]-4-фторфенил}-Ы{3-[(8-метилсульфонимидоил)метил]фенил}1,3,5-триазин-2-амин 3 нМ 680 нМ
88 (рац)-4-(2-этокси-4-фторфенил)-М-{3-[(3метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5триазин-2-амин И нМ 1300 нМ
89 (рац)-4-(4-фтор-2- {[З-фтор-5(трифторметил)бензил]окси}фенил)-Ы-{3-[(8метилсульфонимидоил)метил]фенил} -1,3,5триазин-2-амин 4 нМ 280 нМ
90 (рац)-4-{4-фтор-2-[(3-фторбензил)окси]фенил}- М-{3-[(8-метилсульфонимидоил)метил]фенил}- 1,3,5-триазин-2-амин 2 нМ 260 нМ
91 (рац)-4-(4-фтор-2-пропоксифенил)-М-{3-[(8метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5триазин-2-амин 29 нМ 2300 нМ
92 (рац)-4-{2-[(3-хлорбензил)окси]-4-фторфенил}-Νί 3-[(3-метилсульфонимидоил )метил]фенил}1,3,5-триазин-2-амин 4 нМ 250 нМ
93 (рац)-4-[4-фтор-2-( 1,2-оксазол-Зилмстокси)фени π]-Ν- {3 -[(8метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5триазин-2-амин 7 нМ 2000 нМ
94 (рац)-4-{2-[(3-хлор-5-фторбензил)окси]-4- φτορφβΗΗπ}-Ν-{3-[(8- метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5триазин-2-амин 3 нМ 230 нМ
95 (рац)-4-[2-(2,2-дифторэтокси)-4-фторфенил]-\{3-[(3-метилсульфонимидоил)метил]фенил}1,3,5-триазин-2-амин 21 нМ 1800 нМ
- 125 023418
96 (рац)-4-{4-фтор-2-[(4-фтор-3метилбензил)окси]фенил} -Ν- {3-[(8метилсульфонимидоил)метил]фенил )-1,3,5триазин-2-амин 3 нМ 350 нМ
97 (рац)-4-{2-[(3-хлор-4-фторбензил)окси]-4- фторфенил}-М-{3-[(3- метнлсульфонимидоил)метил]фенил} -1,3,5триазин-2-амин 3 нМ 200 нМ
98 (рац)-3-({5-фтор-2-[4-({3-[(8метилсульфонимидоил)метил]фенил}амино)1,3,5-триазин-2-ил1фенокси} метил)бензонитрил 3 нМ 180 нМ
99 (рац)-4-{4-фтор-2-[(2-метилпроп-2-ен-1ил)окси]фенил} -Ν- {3-[(3метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5триазин-2-амин 2 нМ 250 нМ
100 (рац)-4-[4-фтор-2-(4,4,4-трифторбутокси)фенил]- М-{3-[(8-метилсульфонимидоил)метил]фенил}- 1,3,5-триазин-2-амин 6 нМ 1300 нМ
101 (рац)-4-{4-фтор-2-[{2,3,5трифторбензил)окси]фенил)-1Ч-{3-[(8метилсульфонимидоил)метил]фенил )-1,3,5триазин-2-амин 4 нМ 500 нМ
102 (рац)-4- {2- [(27)-бут-2-ен-1 -илокси]-4фторфенил}-М-{3-[(8- метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5триазин-2-амин 7 нМ 800 нМ
103 (рац)-4- {4-фтор-2-[(2,4,5трифторбензил)окси] фенил) -Ν- {3-[(8метилсульфонимидоил)метил]фенил )-1,3,5триазин-2-амин 7 нМ 1200 нМ
104 (рац)-4- {4-фтор-2-[(3,4,5трифторбензил)окси]фенил)-Ц-{3-[(8метилсульфонимидоил)метил]фенил )-1,3,5триазин-2-амин 2 нМ 54 нМ
105 (рац)-[(2,3-дифтор-5-{[4-(4-фтор-2метоксифенил)-1,3,5-триазин-2ил]амино)бензил)(метил)оксидо-16сульфанилиден1дианамид 3 нМ 140 нМ
106 (рац)-Т4-{3,4-дифтор-5-[(3- метилсульфонимидоил)метил]фенил)-4-(4-фтор- 2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-амин 7 нМ 400 нМ
107 (рац)-[зтил(3-{[4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5триазин-2-ил]амино} бензил)оксидо-Х6с ульфан ил иден1 цианамид 4 нМ 360 нМ
108 (рац)-К-{3-[(8- этилсульфонимидоил)метил]фенил)-4-(4-фтор-2- метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-амин 8 нМ 1000 нМ
- 126 023418
109 Ы-{3-[(8-этилсульфонимидоил)метил]фенил}-4(4-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-амин; энантиомер 1 24 780
110 И-{3-[(8-этилсульфонимидоил)метил]фенил}-4(4-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-амин; энантиомер 2 9 1100
111 (рац)-[(3-{[4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5триазин-2-ил]амино}-5метилбензил)(метил)оксидоА6сульфанилидеЩцианамид 3 нМ 250 нМ
112 (рац)-2-({5-фтор-2-[4-({3-[(8- метилсульфонимидоил)метил]фенил}амино)- 1,3,5-триазин-2-ил]фенокси}метил)проп-2-ен-1- ол 4 нМ 730 нМ
113 (рац)-[циклопропил(3- {[4-(4-фтор-2метоксифенил)-1,3,5-триазин-2ил]амино} бензил )оксидо->?сульфанилиден]цианамид 2 нМ 300 нМ
Таблица 3. Ингибирование пролиферации НеЬа, НеЬа/МаТи/АИК, ЫС1-Н460, ИШ45, Сасо-2 и В16Р10 клеток посредством соединений в соответствии с настоящим изобретением. Определяется, как описано выше (Способ 3. раздел веществ и способов). Все значения 1С50 (ингибиторная концентрация при 50% максимального эффекта) определяются в нм, не тест. означает, что соединения не были тестированы в этом исследовании.
1: Номер соединения
2: Ингибирование клеточной пролиферации НеЬа
3: Ингибирование клеточной пролиферации НеЬа/МаТи/АИК
4: Ингибирование клеточной пролиферации ЫС1-Н460
5: Ингибирование клеточной пролиферации ИШ45
6: Ингибирование клеточной пролиферации Сасо-2
7: Ингибирование клеточной пролиферации В16Р10
- 127 023418
- 128 023418
40 4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-М-{3[(8-метилсул ьфо н им идои л)метил] фе нал} 1,3,5-триаэин-2-амин; энантиомер 2 1100 не тест* не тест. не тест* не тест. не тест*
42 (рац)-этил [{3-[(4-{2-[{4фторбензил)окси]фенил}-1,3,5-триазин-2ил)амино]бензил} (метил)оксидо-Х6сул ьфанил идеи] карбамат 610 520 370 590 680 680
43 (рац)-4-(2-[(4-фторбензил)окси]фенил)-М-{3- [(8-метилсульфонимидоил)метил]фенил[- 1,3,5-триазин-2-амин 590 1100 530 800 1100 800
44 (рац)-1Ч-[(3-{[4-(4-Фтор-2-метоксифенил)- 1,3,5-триазин-2- ил]амино ί бензил)(метил)оксидо-Х6сул ьфанил иде и] метан сульфонам ид 1000 не тест. не тест. не тест* не тест. не тест.
48 (рац)-[(3-{[4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5гриазин-2-ил] ам и но) бенз ил)(метил)о кси доЕ'-сул ьфа н ил идеи ] пианам ид 330 400 410 280 420 320
50 [(3-([4-(4-фтор-2-метоксифенил )-1,3,5гриазин-2 -ил] ам и но} бензил)(метил)окс идоу-сул ьфанил идеи] цианамид; энантиомер 2 260 190 310 140 350 250
51 [рац)-этил [(3-фтор-5-{[4-(4-фтор-2иетоксифенил)-1,3,5-триазин-2ил]амико)бензил)(метил)оксидо-Х6гульфанилиден]карбамат 300 240 230 240 290 340
52 'рац)-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-Я-{3-фтор5-[(3-метилсульфонимидоил)метил]фенил}1,3,5-триазин-2-амин 410 140 650 340 690 550
55 ;рац)-4-[2-(циклогексилметокси)-4фторфенил]-Ч- (3-[(8- метилсульфонимидоил)метил]фенил)-1,3,5триазин-2-амин 1000 850 980 990 890 не тест*
56 (рац)-4-(4-фтор-2-[(4фторбензил)окси]фенил)-Н-{3-[(3метилсульфонимидоил)метил]фенил)-1,3,5триазин-2-амин 370 780 350 370 860 470
56.а 4-{4-фтор-2-[(4-фторбензил)окси]фенил)-М{3-[(3-метилсульфонимидоил)метил]фенил}1,3,5-триазин-2-амин; энантиомер 1 350 270 340 340 430 340
56.6 4-{4-фтор-2-[(4-фторбензил)окси]фенил}-М(3-[(8-метилсульфонимидоил)метил]фенил}1,3,5-триазин-2-амин; энантиомер 2 540 540 470 400 540 390
59 ρ3π)-Ν- {4-хлор-3-[(3- метилсульфонимидоил)метил]фенил}-4-(4- фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-амин 860 не тест* не тест. не тест. не тест. не тест*
59.а М-(4-хлор-3-[(3- метилсул ьфо ним и до ил)м етил]фенил} -4 -(4 фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-амин; энантиомер 1 1100 не тест. не тест* не тест. не тест. не тест.
59.6 4-{4-хлор-3-[(8- метилсульфонимидоил)метил]фенил )-4-(4фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-амин; энантиомер 2 1100 не тест. не тест* не тест. не тест. не тест.
64 рац)-М-(3-хлор-5-((3- иетилсульфонимидоил)метил]фенил )-4-(4фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-амин 400 280 360 290 350 320
- 129 023418
66 (рац)-4-[4-фтор-2-(пириаин-3илметокси)фенил]-Ь!-{3-[(5метилсульфоним идоил)метил]фенил} -1,3,5триазин-2-амин 1700 не тест. не тест. не тест. не тест. не тест.
68 (рац)-4-[4-фтор-2-(пиридин-4илметокси)фенил]-14-{3-[(8метилсульфоним идоил)метил]фенил}- 1,3,5триазин-2-амин 410 3000 1100 460 1300 740
70 (рац)-[(3-фтор-5-{[4-(4-фтор-2метоксифенил )-1,3,5-триазин-2ил]амино} бензил )(метил-Х6сульфанилиден|дианамид 150 120 230 79 170 130
71 [(3 -фтор-5 - {[4 -(4-фтор-2- метоксифен и л)1,3,5-триазин-2-ил ]амино} бензил )(метил-Х6сульфанилиден]цианамид; энантиомер 1 100 120 160 120 130 ПО
72 [(3-фтор-5-{[4-(4-фтор-2-метокснфенил)1,3,5-триазин-2-ил}амино}бензил)(метил-Х6сульфанилиден]цианамид; энантиомер 2 71 120 160 ПО 190 160
73 (рац)-4-[2-(бут-2-ин-1 -илокси)-4-фторфенил]- Ν-{3-[(8- метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5гриазин-2-амин 240 280 260 200 300 150
74 4-[2-(бут-2-ин-1-илокеи)-4-фторфенил]-1')-{3[(3-метилсульфонимидоил)метил]фенил}1,3,5-триазин-2-амин; энантиомер 1 310 340 330 360 390 340
75 1-[2-(бут-2-ин-1-илокси)-4-фторфенил]-М-{3[<8-метилсульфонимидоил)метил]фенил}1,3,5-триазин-2-амин; энантиомер 2 260 210 220 170 310 240
76 (рац)-4-[2-(2-циклопропилэтокеи)-4- фторфенил]-Ц-{3-[(8- метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5- триазин-2-амнн 1100 не тест. не тест. не тест. не тест. не тест.
77 )рац)-4-[4-фтор-2-(проп-2-ин-1илокси)фенил]-М-{3-[(8метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5трназин-2-амин 470 630 560 480 300 520
78 4-[4-фтор-2-(проп-2-ин-1-илокси)фенил]-14{3-[(8-метилсульфонимидоил)метил]фенил}1,3,5-триазин-2-амин; энантиомер 1 650 260 390 370 760 500
79 4-[4-фтор-2-(проп-2-ин-1 -илокси)фенил]-Ы(3-[(3-метилсульфонимидоил)метил]фенил }1,3,5-триазин-2-амин; энантиомер 2 440 350 420 380 390 370
80 фац)-4-{2-[(3,4-дифторбензил)окси]-4- фторфенил}-М-{3-[(3- метилсульфоним идоил)метил]фенил) -1,3,5триазин-2-амин 730 не тест. не тест. не тест. не тест. не тест.
81 (рац)-4-[4-фтор-2-(1,3-тиазол-5илметокеи)фенил]-Ы-{3-[(8метилсульфонимидоил)метил]фенил )-1,3,5гриазин-2-амин 860 не тест. не тест. не тест. не тест. не тест.
82 ;рац)-4-{4-фтор-2-[(2-фторпиридин-4ил)метокси]фенил}-Ы-{3-[(8метилсульфонимидоил)метил]фенил) -1,3,5гриазин-2-амин 180 190 180 130 180 150
- 130 023418
83 4-{4-фтор-2-[(2-фторпиридин-4ил)метокси]фенил} -Ν - {3 -[(5метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5гриазин-2-амин; энантиомер 1 ПО 640 180 180 210 220
84 4-{4-фтор-2-[(2-фторпиридин-4ил)мето кс и] фенил } -Ν - {3 -[(5метилсул ьфонимидоил)м етил ]фе нил } -1,3,5 гриазин-2-амин; энантиомер 2 120 340 180 180 180 210
85 ;рац)-4-[4-фтор-2-(проп-2-ен-1 илокси)фенил]-14-{3-[(8метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5гриазин-2-амин 330 560 230 190 51 280
86 (рац)-4-(4-фтор-2- {[4 - (трифторметил )бензил]окси}фенил)-14-(3-[(8метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5гриазин-2-амин 1100 не тест. не тест. не тест. не тест. не тест.
87 (раи)-4-{2-[(4-хлорбензил)окси]-4- фторфенил}-14-{3-[{3- метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5гриазин-2-амин 560 450 570 610 800 590
88 (рац)-4-(2-этокси-4-фторфенил)-14-{3-[(5метилсул ьфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5гриазин-2-амин 380 700 890 730 780 810
89 (рац)-4-(4 -фтор-2- {[3 -фтор-5 (трифторметил)бензил]окси}фенил)-Ы-{3-Е(3метилсул ьфонимидоил )метил]фенил}-1,3,5гриазин-2-амин 470 450 370 420 520 470
90 (рац)-4-{4-фтор-2-[(3фторбензил )окси]фен ил } -Ν - {3 -[(5иегилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5гриазин-2-амин 170 100 ПО ПО 80 100
91 (рац)-4-(4-фтор-2-пропоксифенил)-)4-{3-[($- иетилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5- триазин-2-амин 1100 не тест. не тест. НС тест. не тест. не тест.
92 ;рац)-4-{2-[(3-хлорбензил)окси]-4- фторфенил}-14-{3-[(3- метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5- триазин-2-амин 470 360 170 380 430 390
93 (рац)-4-[4-фтор-2-( 1,2-оксазол-3илмеτοκси)φенил]-N-{3-[(8метилсульфонимидоил)метил]фенил} -1,3,5триазин-2-амин 680 не тест. не тест. не тест. не тест. не тест.
94 (рац)-4-{2-[(3-хлор-5-фторбензил)окси]-4- фторфенил}-14-{3-[(8- метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5триазин-2-амин ПО 190 200 140 220 180
95 ’рац)-4-[2-(2,2-дифторэтокси)-4-фторфенил]- Ν-{3-[(8- метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5триазин-2-амин 1100 не тест. не тест. не тест. не тест. не тест.
96 рац)-4-{4-фтор-2-[(4-фтор-3метилбензил)окси]фенил}-14-{3-[(8метилсул ьфонимидоил )метил]фенил}-1,3,5триазин-2-амин 1000 не тест. не тест. не тест. не тест. не тест.
- 131 023418
97 (рац)-4-{2-[(3-хлор-4-фторбекзил)окси]-4- фторфенил}-14-{3-[(5- метилсульфонимидоил)метил]фенил) -1,3,5гриазин-2-амин 940 не тест. не тест. не тест. не тест. не тест.
98 (раи)-3-({5-фтор-2-[4-({3-[(8- метилсульфонимидоил)метил]фенил)амино)- 1,3,5-триазин-2- лл]фенокси)метил)бензонитрил 140 260 120 120 150 130
99 [рац)-4- {4-фтор-2-[(2-мети лпроп-2-ен-1 ил)окси]фенил}-Ъ1-{3-[(3метилсульфонимидоил)метил]фенил) -1,3,5гриазин-2-амин 120 180 150 120 230 200
100 (рац)-4- [4-фтор-2 -(4,4,4грифторбутокси)фенил]-М-{3-[(3метилсульфоним идоил)мет ил]фенил )-1,3,5гриазин-2-амин 920 не тест. не тест. не тест. не тест. не тест.
101 (рац)-4-{4-фтор-2-[(2,3,5грифторбензил)окси]фенил)-М-{3-[(8метилсульфонимидоил)метил]фенил)-1,3,5гриазин-2-амин 330 350 360 340 240 340
102 (рац)-4-{2-[(22)-бут-2-ен-1-илокси]-4фторфенил)-М-{3-[(3-метнлсульфонимндоил) метил ]фенил )-1,3,5-триазин-2-амин 340 140 150 95 160 140
103 (рац)-4-{4-фтор-2-[(2,4,5грифторбензил)с>кси]фенил} -Ν- {3-[(8метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5гриазин-2-амин 1100 не тест. не тест. не тест. не тест. не тест.
104 (рац)-4-{4-фтор-2-[(3,4,5гр ифторбензил)окс и]фенил)-19-{3-[(8метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5триазин-2-амин ПО 240 по 120 150 120
105 (рац)-[(2,3-дифтор-5-{[4-(4-фтор-2метоксифенил)-1,3,5-триазин-2ил]амино)бензил)(метил)оксидо-16сул ьфанил идеи] цианамид 110 71 130 120 81 140
107 (рац)-[этил(3-{[4-(4-фтор-2-метоксифенил)1,3,5-триазин-2-ил]амино) бензил )оксидо-Х6сульфанилиден]цианамид 230 340 450 280 500 300
108 (рац)-М-{3-[(8- зтилсульфонимидоил)метил]фенил}-4-(4- фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-амин 1000 не тест. не тест. не тест. не тест. не тест.
111 фац)-[(3-{[4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5триазин-2-ил]амино)-5-метилбензил) метил)оксидо-Х6-сульфанилиден] цианамид 100 170 270 по 220 130
112 (рац)-2-({5-фтор-2-[4-({3-[(3- метилсульфонимидоил)метил]фенил)амино)- 1,3,5-триазин-2-ил]фенокси)метил)проп-2-ен- 1-ол 330 390 320 300 350 320
Таблица 4. Термодинамическая растворимость соединений в соответствии с настоящим изобретением в воде при значении рН 6,5, как определяется способом равновесия во встряхиваемой колбе, описанного в способе 4. раздела веществ и способов.
1: Номер соединения
2: Растворимость в мг/л.
- 132 023418
ф Перечень ©
3 (-)-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-И-{3-[(8метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5-триазин-2-амин; энантиомер 1 601
4 (+)-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-Ы-{3-[(3метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5-триазин-2-амин; энантиомер 2 479
10 (рац)- 4-(4,5-дифтор-2-метоксифенил)-И-{3-[(8метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5-триазин-2-амин 130
16 1-[(3-{[4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2ил]ами но} бензил)(метил)оксидо-Х6-сульфанилиден] -3метилмочевина; энантиомер 1 323
17 1 -[(3- {[4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2и л]амино} бензил)(мети л)окси до-Х6-су льфани ли ден] -3 метилмочевина; энантиомер 2 429
22 4-(5-фтор-2-метоксифенил)-[4-{3-[(3- метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5-триазин-2-амин; энантиомер 1 787
23 4-(5 -фтор-2-метоксифенил)-14- {3 -[(3- метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5-триазин-2-амин; энантиомер 2 888
31 4-(3,4-ДИГИДро-2Н-хромен-8-ил)-И-{3-[(8иетилсульфонимидоил)метил]фенил} -1,3,5-триазин-2-амин; Энантиомер 1 1000
32 4-(3,4-дигидро-2Н-хромен-8-ил)-19-{3-[(3метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5-триазин-2-амин; энантиомер 2 1000
39 4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-19-{3-[(3метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5-триазин-2-амин; энантиомер 1 819
40 4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил )-Ν-{3-[(3метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1)3,5-триазин-2-амин; энантиомер 2 865
49 (3-{[4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2и л] амино} бензил)(метил)оксидо-Х6сульфанилиден]цианамид; энантиомер 1 88
50 (3-{[4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2ил]амино} бензил)(метил)оксидо-Х6сульфанилиден]цианамид; энантиомер 2 126
54 4-(4-фтор-2-метоксифенил)-И-{3-фтор-5-[(8метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5-триазин-2-амин; энантиомер 2 120
73 рац)-4-[2-(бут-2-ин-1-илокси)-4-фторфенил]-14-{3-[(8- метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5-триазин-2-амин 1220
77 (рац)-4-[4-фтор -2 -(проп -2-ин-1 -и локси)фени л] -Ν-{3-[(3метилсульфонимидоил)метил1фенил}-1,3,5-триазин-2-амин 256
88 (рац)-4-(2-этокси-4-фторфенил)-14-{3-[(8- метилсульфонимидоил)метил1фенил}-1,3,5-триазин-2-амин 884
91 (рац)-4-(4-фтор-2-пропокеифенил)-М- {3-[(8метиясульфонимидоил)метил1фенил}-1,3,5-триазин-2-амин 104
Таблица 5. Ингибирование карбоангидразы-1 и карбоангидразы-2, как определено описанным выше анализом карбоангидразы
1: Номер соединения
2: Ингибирование карбоангидразы-1: значения Κ\0 (ингибиторная концентрация при 50% максимального эффекта) определены в (моль/л)
3: Ингибирование карбоангидразы -2: значения Κ\0 (ингибиторная концентрация при 50% максимального эффекта) определены в (моль/л)
Ф Перечень ©
3 4-(4-фтор-2-метоксифенил)-Ч-{3-[(8метилсульфонимидоил)метил]фенил}1,3,5-триазин-2-амин; энантиомер 1 >1.0Е- 05 Ч.0Е-05
4 4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1Ч- {3-[(3метилсульфонимидоил)метил]фенил}1,3,5-триазин-2-амин; энантиомер 2 >1.0Е- 05 М.0Е-05
- 133 -

Claims (10)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение общей формулы (I) где К1 представляет собой группу, выбранную из С1-С6-алкила-, С3-С7-циклоалкила- или 5- или 6членного гетероциклического кольца, включающего 1, 2 или 3 гетероатома, означающих атом кислорода;
    К2 представляет собой группу, выбранную из
    К3, К4 представляют собой независимо друг от друга группу, выбранную из атома водорода, атома фтора, атома хлора или С1-С3-алкила;
    К5 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, циано, -С(О)К9, -С(О)ОК9, -§(О)2К9, -С(О)ЫК10К11, С1-С6-алкила;
    К6, К7 представляют собой независимо друг от друга группу, выбранную из атома водорода, атома фтора, атома хлора;
    К8 представляет собой группу, выбранную из
    а) С1-С10-алкильной группы, которая является необязательно замещенной с помощью одного, двух или трех заместителей, выбранных из группы, которая состоит из галогена, гидрокси, С2-С3-алкенила, С2С3-алкинила, С3-С7-циклоалкила, от 4- до 10-членного гетероциклического кольца, включающего 1, 2 или 3 гетероатома, означающих атом кислорода, фенила, от 5- до 14-членной гетероарильной группы, которая содержит, один, два или три гетероатома, которые могут быть одинаковыми или разными, выбранными из кислорода, азота или серы, где указанная С3-С7-циклоалкильная, 4-10-членное гетероциклическое кольцо, фенильная или 5-14-членная гетероарильная группа является необязательно замещенной с помощью одного, двух или трех заместителей, одинаково или по-разному, выбранных из галогена, циано, гало- С1-С3-алкила;
    б) фенильной группы;
    К9 представляет собой С1-С6-алкильную группу;
    К10, К11 представляют собой независимо друг от друга группу, выбранную из водорода или С1-С6алкила-;
    или его соли.
  2. 2. Соединение по п.1 общей формулы (1а) где К1 представляет собой С1-С6-алкильную- или С3-С7-циклоалкильную группу; К2 представляет собой группу, выбранную из
    - 134 023418
    К3, К4 представляют собой независимо друг от друга группу, выбранную из атома водорода, атома фтора, атома хлора, С1-С3-алкила;
    К5 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, циано, -С(О)К9, -С(О)ОК9, -С(О)ЫК10К11;
    К6, К7 представляют собой, независимо друг от друга, атом водорода или атом фтора;
    К8 представляет собой группу, выбранную из
    а) С1-С10-алкильной группы, которая является необязательно замещенной с помощью одного, двух заместителей, выбранных из группы, которая состоит из гидрокси, С2-С3-алкенила, С2-С3-алкинила, С3С7-циклоалкила, фенила, 5-14-членной гетероарильной группы, которая содержит, один, два или три гетероатома, которые могут быть одинаковыми или разными, выбранными из кислорода, азота или серы, где указанная С3-С7-циклоалкильная, фенильная или 5-14-членная гетероарильная группа является необязательно замещенной с помощью одного, двух или трех заместителей, одинаково или по-разному, выбранных из галогена, циано, гало-С1-С3-алкила;
    К9 представляет собой С1-С6-алкильную группу;
    К10, К11 представляют собой независимо друг от друга группу, выбранную из водорода, С1-С6алкила;
    или его соли.
  3. 3. Соединение по п. 1 или 2 общей формулы (1а) где К1 представляет собой группу, выбранную из метила;
    К2 представляет собой группу, выбранную из 4-фтор-2-метоксифенила, 2-(бензилокси)-4фторфенила, 4,5-дифтор-2-метоксифенила, 2-[(4-фторбензил)окси]фенила, 4-фтор-2-[(4-фторбензил)окси]фенила;
    К3 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, атома фтора, атома хлора;
    К4 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, атома хлора;
    К5 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, -С(О)К9, -С(О)ОК9;
    К9 представляет собой группу, выбранную из метила или этила; или его соли.
  4. 4. Соединение по пп.1, 2 или 3 общей формулы (1а) где
    К1 представляет собой группу, выбранную из метила;
    К2 представляет собой группу, выбранную из 4-фтор-2-метоксифенила или 4,5-дифтор-2метоксифенила;
    К3, К4 представляют собой независимо друг от друга атом водорода;
    К5 представляет собой атом водорода; или его соли.
  5. 5. Соединение по п.1, где
    К1 представляет собой группу, выбранную из метила, этила, циклопропила, тетрагидро-2Нпиранила;
    К2 представляет собой группу, выбранную из
    - 135 023418
    К3, К4 представляют собой независимо друг от друга группу, выбранную из атома водорода, атома фтора, атома хлора или метила;
    К5 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, циано, -С(О)К9, -С(О)ОК9, -§(О)2К9, -С(ОЩК10КП или С1-С6-алкила;
    К6, К7 представляют собой независимо друг от друга группу, выбранную из атома водорода, атома фтора, атома хлора;
    К8 представляет собой группу, выбранную из:
    а) метильной, этильной, пропильной или бутильной группы, где группа является необязательно замещенной с помощью одного, двух или трех заместителей, выбранных из группы, которая состоит из галогена, гидрокси, этенила, пропенила, этинила, пропинила, циклопентила, циклогексила, тетрагидро2Н-пиранила, фенила, пиридинила, тиазолила, оксазолила, где указанная фенильная или пиридинильная группа является необязательно замещенной с помощью одного, двух или трех заместителей, одинаково или по-разному, выбранных из атома фтора или хлора, циано или трифторметила;
    б) (2Н2)метильной группы, замещенной с помощью (2Н5)фенильной группы;
    в) фенильной группы;
    К9 представляет собой метильную или этильную группу;
    К10, К11 представляют собой независимо друг от друга группу, выбранную из водорода, метила; или его соли.
  6. 6. Соединение по любому из пп.1 или 2, где
    К1 представляет собой метильную или этильную или циклопропильную группу;
    К2 представляет собой группу, выбранную из
    К3 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, атома фтора, атома хлора или метила;
    К4 представляет собой группу, выбранную из атома водорода или атома фтора
    К5 представляет собой группу, выбранную из атома водорода, циано, -С(О)К9, -С(О)ОК9, С(О)ЯК10К11;
    К6, К7 представляют собой независимо друг от друга группу, выбранную из атома водорода или атома фтора;
    К8 представляет собой группу, выбранную из метила, этила, проп-2-ен-1-ила, 2-метилпроп-2-ен-1ила, 2-(гидроксиметил)проп-2-ен-1-ила, (22)-бут-2-ен-1-ила, проп-2-ин-1-ила, бут-2-ин-1-ила, циклогексилметила, бензила, 3-цианобензила, 3-фторбензила, 3-хлорбензила, 4-фторбензила, 4-хлорбензила, 3фтор-5-(трифторметил)бензила, 3-хлор-5-фторбензила, пиридин-4-ила, 2-фторпиридин-4-ила, 2,3,5трифторбензила, 3,4,5-трифторбензила;
    К9 представляет собой метильную или этильную группу;
    К10, К11 представляют собой независимо друг от друга группу, выбранную из водорода, С1-С6алкила;
    или его соли.
  7. 7. Соединение по п.1, которое является выбранным из перечня:
    (рац)-этил [(3-{[4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}бензил)(метил)оксидо-Х6сульфанилиден]карбамат, (рац)-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-Ы-{3-[(§-метилсульфонимидоил)метил] фенил}-1,3,5-триазин-2амин,
    - 136 023418
    4-(4-фтор-2-метоксифенил)-Ы-{3-[(§-метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5-триазин-2-амин; энантиомер 1,
    4-(4-фтор-2-метоксифенил)-Ы-{3-[(§-метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5-триазин-2-амин; энантиомер 2, (рац)-этил {[3-({4-[2-(бензилокси)-4-фторфенил]-1,3,5-триазин-2-ил}амино)бензил](метил)оксидоХ6-сульфанилиден} карбамат, (рац)-4-[2-(бензилокси)-4-фторфенил]-Ы-{3-[(§-метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5-триазин-2-амин,
    4-[2-(бензилокси)-4-фторфенил]-Ы-{3-[(§-метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5-триазин-2амин; энантиомер 1,
    4-[2-(бензилокси)-4-фторфенил]-Ы-{3-[(§-метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5-триазин-2амин; энантиомер 2, (рац)-этил [(3-{[4-(4,5-дифтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}бензил)(метил)оксидоХ6-сульфанилиден] карбамат, (рац)-4-(4,5-дифтор-2-метоксифенил)-Ы-{3-[(§-метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5-триазин2-амин, (рац)-этил [(3-{[4-(4-хлор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}бензил)(метил)оксидо-Х6сульфанилиден]карбамат, (рац)-4-(4-хлор-2-метоксифенил)-Ы-{3-[(§-метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5-триазин-2амин,
    4-(4-хлор-2-метоксифенил)-Ы-{3-[(§-метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5-триазин-2-амин; энантиомер 1,
    4-(4-хлор-2-метоксифенил)-Ы-{ 3-[(§-метилсульфонимидоил)метил] фенил}-1,3,5-триазин-2-амин; энантиомер 2, (рац)-1-[(3-{[4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}бензил)(метил)оксидо-Х6-сульфанилиден] -3 -метилмочевина,
    1-[(3-{[4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}бензил)(метил)оксидо-Х6-сульфанилиден]-3-метилмочевина; энантиомер 1,
    1-[(3-{[4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}бензил)(метил)оксидо-Х6-сульфанилиден]-3-метилмочевина; энантиомер 2, (рац)-этил[(3-{[4-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-4-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}бензил)(метил)оксидо-Х6сульфанилиден]карбамат, (рац)-4-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-4-ил)-Ы-{3-[(§-метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5триазин-2-амин, (рац)-этил [(3-{[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}бензил)(метил)оксидо-Х6сульфанилиден]карбамат, (рац)-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-Ы-{3-[(§-метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5-триазин-2амин,
    4-(5-фтор-2-метоксифенил)-Ы-{3-[(§-метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5-триазин-2-амин; энантиомер 1,
    4-(5-фтор-2-метоксифенил)-Ы-{3-[(§-метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5-триазин-2-амин; энантиомер 2, (рац)-Ы-[(3-{[4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}бензил)(метил)оксидо-Х6-сульфанилиден]ацетамид, (рац)-этил [(3-{[4-(2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}бензил)(метил)оксидо-Х6сульфанилиден]карбамат, (рац)-4-(2-метоксифенил)-Ы-{3-[(§-метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5-триазин-2-амин, 4-(2-метоксифенил)-Ы-{3-[(§-метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5-триазин-2-амин; энантиомер 1,
    4-(2-метоксифенил)-Ы-{3-[(§-метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5-триазин-2-амин; энантиомер 2, (рац)-этил [(3-{[4-(3,4-дигидро-2Н-хромен-8-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}бензил)(метил)оксидоХ6-сульфанилиден] карбамат, (рац)-4-(3,4-дигидро-2Н-хромен-8-ил)-Ы-{3-[(§-метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5-триазин-2-амин,
    4-(3,4-дигидро-2Н-хромен-8-ил)-Ы-{3-[(§-метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5-триазин-2амин; энантиомер 1,
    4-(3,4-дигидро-2Н-хромен-8-ил)-Ы-{3-[(§-метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5-триазин-2амин; энантиомер 2, (рац)-этил [(3-{[4-(2,3-дигидро-1-бензофуран-7-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}бензил)(метил)оксидо-Х6сульфанилиден]карбамат,
    - 137 023418 (рац)-4-(2,3-дигидро-1-бензофуран-7-ил)-^{3-[(8-метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5триазин-2-амин,
    4-(2,3-дигидро-1-бензофуран-7-ίΐ.ι)-Ν-{ 3 -[(§-метилсульфонимидоил)метил] фенил} - 1,3,5-триазин-2амин; энантиомер 1,
    4-(2,3-дигидро-1-бензофуран-7-ίΐ.ι)-Ν-{ 3 -[(§-метилсульфонимидоил)метил] фенил} - 1,3,5-триазин-2амин; энантиомер 2, (рац)-этил [(3-{[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}бензил)(метил)оксидоХ6-сульфанилиден] карбамат, (рац)-4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)^-{3-[(8-метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5триазин-2-амин,
    4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-^{3-[(8-метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5-триазин-2-амин; энантиомер 1,
    4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-^{3-[(8-метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5-триазин-2-амин; энантиомер 2, (рац)-№{ 3 -[(^§-диметилсульфонимидоил)метил] фенил}-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-амин, (рац)-этил [{3-[(4-{2-[(4-фторбензил)окси]фенил}-1,3,5-триазин-2-ил)амино]бензил}(метил)оксидоХ6-сульфанилиден] карбамат, (рац)-4-{2-[(4-фторбензил)окси]фенил}-^{3-[(8-метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5-триазин-2-амин, (рац)-Щ(3-{[4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}бензил)(метил)оксидо-Х6-сульфанилиден]метансульфонамид, (рац)-этил [(3 -{[4-(3 -хлор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}бензил)(метил)оксидо-Х6сульфанилиден]карбамат, (рац)-этил {[3-({4-[5-фтор-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметокси)фенил]-1,3,5-триазин-2ил}амино)бензил](метил)оксидо-Х6-сульфанилиден}карбамат, (рац)-этил [метил(оксидо)(3 -{[4-(2-феноксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}бензил)-Х6сульфанилиден]карбамат, (рац)-[(3-{[4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}бензил)(метил)оксидо-Х6-сульфанилиден]цианамид, [(3-{[4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}бензил)(метил)оксидо-Х6-сульфанилиден]цианамид; энантиомер 1, [(3-{[4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}бензил)(метил)оксидо-Х6-сульфанилиден]цианамид; энантиомер 2, (рац)-этил [(3-фтор-5-{[4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}бензил)(метил)оксидо-Х6сульфанилиден]карбамат, (рац)-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-^{3-фтор-5-[(§-метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5-триазин-2-амин,
    4-(4-фтор-2-метоксифенил)-^{3-фтор-5-[(8-метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5-триазин-2амин, энантиомер 1,
    4-(4-фтор-2-метоксифенил)-^{3-фтор-5-[(8-метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5-триазин-2амин, энантиомер 2, (рац)-4-[2-(циклогексилметокси)-4-фторфенил]-^{3-[(8-метилсульфонимидоил)метил]фенил}1,3,5 -триазин-2 -амин, (рац)-4-{4-фтор-2-[(4-фторбензил)окси]фенил}-^{3-[(§-метилсульфонимидоил)метил]фенил}1,3,5 -триазин-2 -амин, (рац)-4-{4-фтор-2-[2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этокси]фенил}-^{3-[(§-метилсульфонимидоил)метил] фенил }-1,3,5 -триазин-2 -амин, (рац)-4-(4-фтор-2-метоксифенил)^-(3-{[§-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)сульфонимидоил]метил} фенил) -1,3,5 -триазин-2 -амин, (рац)-^{4-хлор-3-[(8-метилсульфонимидоил)метил]фенил}-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5триазин-2-амин, (рац)-этил [{3-[(4-{2-[(3,4-дихлорбензил)окси]фенил}-1,3,5-триазин-2-ил)амино]бензил}(метил)оксидо-Х6сульфанилиден]карбамат, (рац)-4-{2-[(3,4-дихлорбензил)окси]фенил}^-{3-[(8-метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5триазин-2-амин, (рац)-4-(4-фтор-2-{[(2Н5)фенил(2Н2)метил]окси}фенил)-№{3-[(§-метилсульфонимидоил)метил]фенил}1,3,5-триазин-2-амин,
    4-[2-(1 -циклопентилэтокси)-4-фторфенил] -^{3-[(§-метилсульфонимидоил)метил] фенил}-1,3,5триазин-2-амин, (рац)-№{ 3 -хлор-5-[(8-метилсульфонимидоил)метил] фенил} -4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5- 138 023418 триазин-2-амин, (рац)-4-[4-фтор-2-(3,3,3-трифторпропокси)фенил] -Ν-{ 3-[(§-метилсульфонимидоил)метил] фенил}1,3,5 -триазин-2 -амин, (рац)-4-[4-фтор-2-(пиридин-3-илметокси)фенил]-Ы-{3-[(§-метилсульфонимидоил)метил]фенил}1,3,5 -триазин-2 -амин, (рац)-4-[4-фтор-2-(пиридин-2-илметокси)фенил]-Ы-{3-[(§-метилсульфонимидоил)метил]фенил}1,3,5 -триазин-2 -амин, (рац)-4-[4-фтор-2-(пиридин-4-илметокси)фенил]-Ы-{3-[(§-метилсульфонимидоил)метил]фенил}1,3,5 -триазин-2 -амин,
    4-{4-фтор-2-[1-(4-фторфенил)этокси]фенил}-Н-{3-[(§-метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5триазин-2-амин, смесь 4 стереоизомеров, (рац)-[(3-фтор-5-{[4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}бензил)(метил-Х6-сульфанилиден] цианамид, [(3-фтор-5-{[4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}бензил)(метил-Х6-сульфанилиден]цианамид; энантиомер 1, [(3-фтор-5-{[4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}бензил)(метил-Х6-сульфанилиден]цианамид; энантиомер 2, (рац)-4-[2-(бут-2-ин-1-илокси)-4-фторфенил]-Ы-{3-[(§-метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5триазин-2-амин,
    4-[2-(бут-2-ин-1-илокси)-4-фторфенил]-Ы-{3-[(§-метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5-триазин-2-амин; энантиомер 1,
    4-[2-(бут-2-ин-1-илокси)-4-фторфенил]-Ы-{3-[(§-метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5-триазин-2-амин; энантиомер 2, (рац)-4-[2-(2-циклопропилэтокси)-4-фторфенил]-Ы-{3-[(§-метилсульфонимидоил)метил]фенил}1,3,5 -триазин-2 -амин, (рац)-4-[4-фтор-2-(проп-2-ин-1-илокси)фенил]-Ы-{3-[(§-метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5триазин-2-амин,
    4-[4-фтор-2-(проп-2-ин-1-илокси)фенил]-Н-{3-[(§-метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5-триазин-2-амин; энантиомер 1,
    4-[4-фтор-2-(проп-2-ин-1-илокси)фенил]-Н-{3-[(§-метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5-триазин-2-амин; энантиомер 2, (рац)-4-{2-[(3,4-дифторбензил)окси]-4-фторфенил}-Н-{3-[(§-метилсульфонимидоил)метил]фенил}1,3,5 -триазин-2 -амин, (рац)-4-[4-фтор-2-(1,3-тиазол-5-илметокси)фенил]-Ы-{3-[(§-метилсульфонимидоил)метил]фенил}1,3,5 -триазин-2 -амин, (рац)-4-{4-фтор-2-[(2-фторпиридин-4-ил)метокси]фенил}-Ы-{3-[(§-метилсульфонимидоил)метил]фенил}1.3.5- триазин-2-амин,
    4-{4-фтор-2-[(2-фторпиридин-4-ил)метокси]фенил}-Ы-{3-[(§-метилсульфонимидоил)метил]фенил}1.3.5- триазин-2-амин; энантиомер 1,
    4-{4-фтор-2-[(2-фторпиридин-4-ил)метокси]фенил}-Ы-{3-[(§-метилсульфонимидоил)метил]фенил}1.3.5- триазин-2-амин; энантиомер 2, (рац)-4-[4-фтор-2-(проп-2-ен-1-илокси)фенил]-Ы-{3-[(§-метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5триазин-2-амин, (рац)-4-(4-фтор-2-{[4-(трифторметил)бензил]окси}фенил)-Н-{3-[(§-метилсульфонимидоил)метил]фенил}1.3.5- триазин-2-амин, (рац)-4-{2-[(4-хлорбензил)окси]-4-фторфенил}-Ы-{3-[(§-метилсульфонимидоил)метил]фенил}1,3,5 -триазин-2 -амин, (рац)-4-(2-этокси-4-фторфенил)-И-{3-[(§-метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5-триазин-2амин, (рац)-4-(4-фтор-2-{ [3-фтор-5-(трифторметил)бензил]окси}фенил)-Ы-{3-[(§-метилсульфонимидоил)метил] фенил }-1,3,5 -триазин-2 -амин, (рац)-4-{4-фтор-2-[(3-фторбензил)окси]фенил}-Н-{3-[(§-метилсульфонимидоил)метил]фенил}1,3,5 -триазин-2 -амин, (рац)-4-(4-фтор-2-пропоксифенил)-Ы-{3-[(§-метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5-триазин-2амин, (рац)-4-{2-[(3-хлорбензил)окси]-4-фторфенил}-Ы-{3-[(§-метилсульфонимидоил)метил]фенил}1,3,5 -триазин-2 -амин, (рац)-4-[4-фтор-2-( 1,2-оксазол-3 -илметокси)фенил] -Ы-{3-[(§-метилсульфонимидоил)метил] фенил}1,3,5 -триазин-2 -амин, (рац)-4-{2-[(3-хлор-5-фторбензил)окси]-4-фторфенил}-№{3-[(§-метилсульфонимидоил)метил]фенил}1,3,5-триазин-2-амин,
    - 139 023418 (рац)-4-[2-(2,2-дифторэтокси)-4-фторфенил]-Ы-{3-[(§-метилсульфонимидоил)метил]фенил}-1,3,5триазин-2-амин, (рац)-4-{4-фтор-2-[(4-фтор-3 -метилбензил)окси] фенил}-Ы-{ 3 -[(Б-метилсульфонимидоил)метил] фенил}1,3,5-триазин-2-амин, (рац)-4-{2-[(3 -хлор-4-фторбензил)окси] -4-фторфенил}-И-{ 3 -[(Б-метилсульфонимидоил)метил] фенил}1,3,5-триазин-2-амин, (рац)-3-({5-фтор-2-[4-({3-[(§-метилсульфонимидоил)метил]фенил}амино)-1,3,5-триазин-2ил] фенокси}метил)бензонитрил, (рац)-4-{4-фтор-2-[(2-метилпроп-2-ен-1-ил)окси]фенил}-Ы-{3-[(§-метилсульфонимидоил)метил]фенил}1,3,5-триазин-2-амин, (рац)-4-[4-фтор-2-(4,4,4-трифторбутокси)фенил]-Ы-{3-[(§-метилсульфонимидоил)метил]фенил}1,3,5 -триазин-2 -амин, (рац)-4-{4-фтор-2-[(2,3,5-трифторбензил)окси]фенил}-Н-{3-[(§-метилсульфонимидоил)метил]фенил}1,3,5-триазин-2-амин, (рац)-4-{2-[(22)-бут-2-ен-1-илокси]-4-фторфенил}-Ы-{3-[(§-метилсульфонимидоил)метил]фенил}1,3,5-триазин-2-амин, (рац)-4-{4-фтор-2-[(2,4,5-трифторбензил)окси]фенил}-Н-{3-[(§-метилсульфонимидоил)метил]фенил}1,3,5-триазин-2-амин, (рац)-4-{4-фтор-2-[(3,4,5-трифторбензил)окси]фенил}-Н-{3-[(§-метилсульфонимидоил)метил]фенил}1,3,5-триазин-2-амин, (рац)-[(2,3-дифтор-5-{[4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}бензил)(метил)оксидоХ6-сульфанилиден] цианамид, (рац)-Ы-{3,4-дифтор-5-[(§-метилсульфонимидоил)метил]фенил}-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5триазин-2-амин, (рац)-[этил(3-{[4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}бензил)оксидо-Х6-сульфанилиден]цианамид, (рац)-Ы-{3-[(§-этилсульфонимидоил)метил]фенил}-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2амин
    Ы-{3-[(§-этилсульфонимидоил)метил]фенил}-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-1риазин-2-амин; энантиомер 1,
    Ы-{3-[(§-этилсульфонимидоил)метил]фенил}-4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-1риазин-2-амин; энантиомер 2, (рац)-[(3-{[4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}-5-метилбензил)(метил)оксидо-Х6сульфанилиден]цианамид, (рац)-2-({5-фтор-2-[4-({3-[(§-метилсульфонимидоил)метил]фенил}амино)-1,3,5-триазин-2-ил]фенокси}метил)проп-2-ен-1-ол, (рац)-[циклопропил(3-{[4-(4-фтор-2-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-ил]амино}бензил)оксидо-Х6сульфанилиден]цианамид, или его соли.
  8. 8. Применение соединения общей формулы (I) или (Ш) по любому из пп.1-7 для лечения и/или профилактики гиперпролиферативных нарушений, вирусно индуцированных инфекционных заболеваний и/или сердечно-сосудистых заболеваний.
  9. 9. Фармацевтическая комбинация для лечения и/или профилактики гиперпролиферативных нарушений, вирусно индуцированных инфекционных заболеваний и/или сердечно-сосудистых заболеваний, которая содержит соединение по любому из пп.1-7 в комбинации по меньшей мере с одним или более дополнительным активным компонентом, выбранным из противоопухолевых агентов.
  10. 10. Фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики гиперпролиферативных нарушений, вирусно индуцированных инфекционных заболеваний и/или сердечно-сосудистых заболеваний, которая содержит соединение по любому из пп.1-7 в комбинации с инертным, нетоксичным, фармацевтически пригодным адъювантом.
EA201301320A 2011-05-24 2012-05-21 4-арил-n-фенил-1,3,5-триазин-2-амины, которые содержат сульфоксиминную группу EA023418B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11167317A EP2527332A1 (en) 2011-05-24 2011-05-24 4-Aryl-N-phenyl-1,3,5-triazin-2-amines containing a sulfoximine group as CDK9 inhibitors
EP11180759 2011-09-09
EP12158030 2012-03-05
PCT/EP2012/059399 WO2012160034A1 (en) 2011-05-24 2012-05-21 4-aryl-n-phenyl-1,3,5-triazin-2-amines containing a sulfoximine group

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201301320A1 EA201301320A1 (ru) 2014-05-30
EA023418B1 true EA023418B1 (ru) 2016-06-30

Family

ID=46085997

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201301320A EA023418B1 (ru) 2011-05-24 2012-05-21 4-арил-n-фенил-1,3,5-триазин-2-амины, которые содержат сульфоксиминную группу

Country Status (41)

Country Link
US (2) US9669034B2 (ru)
EP (1) EP2714654B1 (ru)
JP (1) JP5955948B2 (ru)
KR (1) KR101958501B1 (ru)
CN (1) CN103702979B (ru)
AP (1) AP3884A (ru)
AR (1) AR086552A1 (ru)
AU (1) AU2012260983B2 (ru)
BR (1) BR112013029976A2 (ru)
CA (1) CA2837027C (ru)
CL (1) CL2013003360A1 (ru)
CO (1) CO6811860A2 (ru)
CR (1) CR20130620A (ru)
CU (1) CU24175B1 (ru)
CY (1) CY1116791T1 (ru)
DK (1) DK2714654T3 (ru)
DO (1) DOP2013000277A (ru)
EA (1) EA023418B1 (ru)
EC (1) ECSP13013040A (ru)
ES (1) ES2549529T3 (ru)
GT (1) GT201300293A (ru)
HR (1) HRP20151060T1 (ru)
HU (1) HUE027853T2 (ru)
IL (1) IL229314A (ru)
JO (1) JO3204B1 (ru)
MA (1) MA35132B1 (ru)
ME (1) ME02227B (ru)
MX (1) MX340803B (ru)
MY (1) MY165748A (ru)
PE (1) PE20141075A1 (ru)
PL (1) PL2714654T3 (ru)
PT (1) PT2714654E (ru)
RS (1) RS54264B1 (ru)
SG (2) SG194856A1 (ru)
SI (1) SI2714654T1 (ru)
TN (1) TN2013000485A1 (ru)
TW (2) TWI555737B (ru)
UA (1) UA112870C2 (ru)
UY (1) UY34095A (ru)
WO (1) WO2012160034A1 (ru)
ZA (1) ZA201309672B (ru)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2740424T3 (es) 2009-03-13 2020-02-05 Agios Pharmaceuticals Inc Métodos y composiciones para trastornos relacionados con la proliferación celular
CN102481300B (zh) 2009-06-29 2015-04-15 安吉奥斯医药品有限公司 治疗性化合物和组合物
EP2491145B1 (en) 2009-10-21 2016-03-09 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders
DK2704721T3 (en) 2011-05-03 2018-07-09 Agios Pharmaceuticals Inc Pyruvate kinase activators for therapeutic use
TWI555737B (zh) * 2011-05-24 2016-11-01 拜耳知識產權公司 含有硫醯亞胺基團之４－芳基－ｎ－苯基－１，３，５－三氮雜苯－２－胺
CN102827073A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
CN102827170A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
CN103930399B (zh) * 2011-09-16 2016-03-16 拜耳知识产权有限责任公司 包含亚氨基亚磺酰基的二取代的5-氟嘧啶衍生物
EP3984997A1 (en) 2012-01-06 2022-04-20 Les Laboratoires Servier SAS Therapeutically active compounds and their methods of use
US9474779B2 (en) 2012-01-19 2016-10-25 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their methods of use
US10202339B2 (en) 2012-10-15 2019-02-12 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and compositions
WO2015001021A1 (en) * 2013-07-04 2015-01-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Sulfoximine substituted 5-fluoro-n-(pyridin-2-yl)pyridin-2-amine derivatives and their use as cdk9 kinase inhibitors
US9579324B2 (en) 2013-07-11 2017-02-28 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
WO2015003360A2 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
CN105593215B (zh) 2013-07-11 2019-01-15 安吉奥斯医药品有限公司 用于治疗癌症的作为idh2突变体抑制剂的2,4-或4,6-二氨基嘧啶化合物
WO2015003355A2 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
EP3019490B1 (en) 2013-07-11 2020-06-03 Agios Pharmaceuticals, Inc. N,6-bis(aryl or heteroaryl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine compounds as idh2 mutants inhibitors for the treatment of cancer
US20150031627A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
US9856242B2 (en) * 2014-03-13 2018-01-02 Bayer Pharma Aktiengesellscaft 5-fluoro-N-(pyridin-2-yl)pyridin-2-amine derivatives containing a sulfone group
KR102400737B1 (ko) 2014-03-14 2022-05-20 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. 치료적으로 활성인 화합물의 약제학적 조성물
US20170368069A1 (en) * 2015-01-13 2017-12-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Use of 4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-n--1,3,5-triazin-2-amine for treating leukemias
CN107428707A (zh) * 2015-03-24 2017-12-01 拜耳制药股份公司 4‑(4‑氟‑2‑甲氧基苯基)‑n‑{3‑[(s‑甲基亚磺酰亚胺基)甲基]苯基}‑1,3,5‑三嗪‑2‑胺用于治疗多发性骨髓瘤的用途
WO2016150902A1 (en) 2015-03-24 2016-09-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Use of 4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-n-{3-[(s-methylsulfonimidoyl)methyl]phenyl}-1,3,5-triazin-2-amine for treating gastric cancers
WO2016150903A1 (en) 2015-03-24 2016-09-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Use of 4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-n-{3-[(s-methylsulfonimidoyl)methyl]phenyl}-1,3,5-triazin-2-amine for treating lymphomas
BR112017023959B1 (pt) * 2015-05-08 2023-05-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Novos compostos de sulfonimidoilpurinona e derivados para o tratamento e profilaxia de infecção por vírus
US11234976B2 (en) 2015-06-11 2022-02-01 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods of using pyruvate kinase activators
EP4403173A3 (en) 2015-10-15 2024-10-09 Les Laboratoires Servier Combination therapy for treating malignancies
CN108697698B (zh) 2015-10-15 2021-12-03 阿吉奥斯制药公司 用于治疗恶性肿瘤的组合疗法
ES2834051T3 (es) 2016-04-06 2021-06-16 Innovative Molecules Gmbh Derivados de aminotiazol útiles como agentes antivirales
WO2018156443A1 (en) * 2017-02-24 2018-08-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel substituted sulfoximine compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitors
UA126163C2 (uk) 2017-10-05 2022-08-25 Інновейтів Молекьюлз Ґмбх Енантіомери серії противірусних сполук
AU2019221019B2 (en) 2018-02-13 2024-05-02 Bayer Aktiengesellschaft Use of 5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-N-{4-[(S-methylsulfonimidoyl)methyl]pyridin-2-yl}pyridin-2-amine for treating diffuse large B-cell lymphoma
US10980788B2 (en) 2018-06-08 2021-04-20 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapy for treating malignancies
CN115335058A (zh) * 2020-03-27 2022-11-11 国立大学法人京都大学 神经细胞变性抑制剂
EP4174077A1 (en) * 2021-10-27 2023-05-03 Merck Patent GmbH Electronic switching device

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005037800A1 (de) * 2003-10-16 2005-04-28 Schering Aktiengesellschaft Sulfoximinsubstituierte pyrimidine als cdk- und/oder vegf-inhibitoren, deren herstellung und verwendung als arzneimittel
WO2008079933A2 (en) * 2006-12-22 2008-07-03 Novartis Ag Heteroaryl-heteroaryl compounds as cdk inhibitors for the treatment of cancer, inflammation and viral infections
WO2009118567A2 (en) * 2008-03-26 2009-10-01 The University Of Nottingham Pyrimidines, triazines and their use as pharmaceutical agents

Family Cites Families (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1030660A (en) 1912-06-25 Henry C Hunt Tool for removing floors, siding, scaffolds, &c.
GB1307271A (en) 1970-06-25 1973-02-14 Shell Int Research Sulphoximine derivatives and their use in herbicidal compositions
AU770600B2 (en) 1999-10-07 2004-02-26 Amgen, Inc. Triazine kinase inhibitors
WO2002059110A1 (en) 2000-12-21 2002-08-01 Glaxo Group Limited Pyrimidineamines as angiogenesis modulators
GB0103926D0 (en) 2001-02-17 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2003037346A1 (en) 2001-10-31 2003-05-08 Cell Therapeutics, Inc. 6-phenyl-n-phenyl-(1,3,5) -triazine-2,4-diamine derivatives and related compounds with lysophphosphatidic acid acyltransferase beta (lpaat-beta) inhibitory activity for use in the treatment of cancer
SI2256108T1 (sl) 2002-07-18 2016-05-31 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituirani triazinski kinazni inhibitorji
DE10239042A1 (de) 2002-08-21 2004-03-04 Schering Ag Makrozyclische Pyrimidine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
WO2004072063A1 (en) 2003-02-07 2004-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl substituted pyrolls useful as inhibitors of protein kinases
WO2005026129A1 (en) 2003-09-15 2005-03-24 Gpc Biotech Ag Pharmaceutically active 4,6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as modulators of protein kinases
WO2006064251A1 (en) 2004-12-17 2006-06-22 Astrazeneca Ab 4- (4- (imidazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) benzamides as cdk inhibitors
EP1912980A2 (en) 2005-06-20 2008-04-23 Wockhardt Limited Oxazolidinones bearing antimicrobial activity composition and methods of preparation
DE102005062742A1 (de) 2005-12-22 2007-06-28 Bayer Schering Pharma Ag Sulfoximin substituierte Pyrimidine, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP1803723A1 (de) 2006-01-03 2007-07-04 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft (2,4,9-triaza-1(2,4)-pyrimidina-3(1,3)-benzenacyclononaphan-3^4-yl)-sulfoximid derivate als selektive inhibitoren der aurora kinase zur behandlung von krebs
TWI398433B (zh) 2006-02-10 2013-06-11 Dow Agrosciences Llc 殺蟲性之ｎ-取代（６-鹵烷基吡啶-３-基）烷基磺醯亞胺
JP4305477B2 (ja) 2006-07-25 2009-07-29 トヨタ自動車株式会社 火花点火式内燃機関
DE102006041382A1 (de) 2006-08-29 2008-03-20 Bayer Schering Pharma Ag Carbamoyl-Sulfoximide als Proteinkinaseinhibitoren
DE102006042143A1 (de) 2006-09-08 2008-03-27 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Neue substituierte Bipyridin-Derivate und ihre Verwendung
WO2008060248A1 (en) 2006-11-15 2008-05-22 S*Bio Pte Ltd. Indole sustituted pyrimidines and use thereof in the treatment of cancer
CN101568530A (zh) * 2006-12-22 2009-10-28 诺瓦提斯公司 吲哚-4-基-嘧啶-2-基胺衍生物及其作为细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的用途
EP3023422A1 (en) 2007-03-12 2016-05-25 YM BioSciences Australia Pty Ltd Phenyl amino pyrimidine compounds and uses thereof
ES2539518T3 (es) 2007-04-24 2015-07-01 Astrazeneca Ab Inhibidores de proteínas quinasas
JP5379787B2 (ja) 2007-04-24 2013-12-25 インゲニウム ファーマシューティカルズ ジーエムビーエイチ プロテインキナーゼの阻害剤
JP5566880B2 (ja) 2007-04-24 2014-08-06 インゲニウム ファーマシューティカルズ ジーエムビーエイチ プロテインキナーゼの阻害剤としての４，６−二置換アミノピリミジン誘導体
WO2008132138A1 (en) 2007-04-25 2008-11-06 Ingenium Pharmaceuticals Gmbh Derivatives of 4,6-disubstituted aminopyrimidines
MX2010000593A (es) 2007-07-20 2010-08-04 Dow Agrosciences Llc Aumentador del vigor de una planta.
WO2009032861A1 (en) 2007-09-04 2009-03-12 The Scripps Research Institute Substituted pyrimidinyl-amines as protein kinase inhibitors
WO2009029998A1 (en) 2007-09-06 2009-03-12 Cytopia Research Pty Ltd Retrometabolic compounds
AU2009271019A1 (en) 2008-07-14 2010-01-21 Gilead Sciences, Inc. Fused heterocyclyc inhibitors of histone deacetylase and/or cyclin-dependent kinases
EP2179991A1 (de) * 2008-10-21 2010-04-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sulfoximinsubstituierte Anilino-Pyrimidinderivate als CDK-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US8415381B2 (en) * 2009-07-30 2013-04-09 Novartis Ag Heteroaryl compounds and their uses
NZ599826A (en) 2009-10-12 2014-08-29 Myrexis Inc Amino-pyrimidine compounds as inhibitors of ikk epsilon and/or tbk1
CA2789200C (en) 2010-03-22 2020-05-26 Lead Discovery Center Gmbh Pharmaceutically active disubstituted triazine derivatives
WO2012117048A1 (en) 2011-03-02 2012-09-07 Lead Discovery Center Gmbh Pharmaceutically active disubstituted triazine derivatives
US9242937B2 (en) 2011-03-02 2016-01-26 Bayer Intellectual Property Gmbh Pharmaceutically active disubstituted pyridine derivatives
CA2833288A1 (en) * 2011-04-19 2012-10-26 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted 4-aryl-n-phenyl-1,3,5-triazin-2-amines
EP2527332A1 (en) 2011-05-24 2012-11-28 Bayer Intellectual Property GmbH 4-Aryl-N-phenyl-1,3,5-triazin-2-amines containing a sulfoximine group as CDK9 inhibitors
TWI555737B (zh) * 2011-05-24 2016-11-01 拜耳知識產權公司 含有硫醯亞胺基團之４－芳基－ｎ－苯基－１，３，５－三氮雜苯－２－胺
JP5982490B2 (ja) 2011-09-16 2016-08-31 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ 二置換５−フルオロ−ピリミジン
CN103930399B (zh) 2011-09-16 2016-03-16 拜耳知识产权有限责任公司 包含亚氨基亚磺酰基的二取代的5-氟嘧啶衍生物
ES2597232T3 (es) 2012-10-18 2017-01-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 4-(orto)-fluorofenil-5-fluoropirimidin-2-il aminas que contienen un grupo sulfona
JP6277195B2 (ja) 2012-10-18 2018-02-07 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト スルホン基を含んでいる５−フルオロ−ｎ−（ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン誘導体
CN105283453B (zh) 2012-10-18 2018-06-22 拜耳药业股份公司 含砜基的n-(吡啶-2-基)嘧啶-4-胺衍生物
CA2891358C (en) 2012-11-15 2021-05-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 5-fluoro-n-(pyridin-2-yl)pyridin-2-amine derivatives containing a sulfoximine group
WO2014076028A1 (en) 2012-11-15 2014-05-22 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 4-(ortho)-fluorophenyl-5-fluoropyrimidin-2-yl amines containing a sulfoximine group
TW201418243A (zh) 2012-11-15 2014-05-16 Bayer Pharma AG 含有磺醯亞胺基團之ｎ－（吡啶－２－基）嘧啶－４－胺衍生物
WO2015001021A1 (en) 2013-07-04 2015-01-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Sulfoximine substituted 5-fluoro-n-(pyridin-2-yl)pyridin-2-amine derivatives and their use as cdk9 kinase inhibitors
US9856242B2 (en) 2014-03-13 2018-01-02 Bayer Pharma Aktiengesellscaft 5-fluoro-N-(pyridin-2-yl)pyridin-2-amine derivatives containing a sulfone group

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005037800A1 (de) * 2003-10-16 2005-04-28 Schering Aktiengesellschaft Sulfoximinsubstituierte pyrimidine als cdk- und/oder vegf-inhibitoren, deren herstellung und verwendung als arzneimittel
WO2008079933A2 (en) * 2006-12-22 2008-07-03 Novartis Ag Heteroaryl-heteroaryl compounds as cdk inhibitors for the treatment of cancer, inflammation and viral infections
WO2009118567A2 (en) * 2008-03-26 2009-10-01 The University Of Nottingham Pyrimidines, triazines and their use as pharmaceutical agents

Also Published As

Publication number Publication date
CA2837027C (en) 2020-04-14
KR20140041571A (ko) 2014-04-04
SG10201606952XA (en) 2016-10-28
EA201301320A1 (ru) 2014-05-30
PL2714654T3 (pl) 2015-12-31
MX2013013711A (es) 2014-02-27
US20170217949A1 (en) 2017-08-03
KR101958501B1 (ko) 2019-03-14
US9669034B2 (en) 2017-06-06
AP2013007254A0 (en) 2013-11-30
DK2714654T3 (en) 2015-10-26
CO6811860A2 (es) 2013-12-16
TN2013000485A1 (en) 2015-03-30
SG194856A1 (en) 2013-12-30
ME02227B (me) 2016-02-20
SI2714654T1 (sl) 2015-11-30
MY165748A (en) 2018-04-23
HUE027853T2 (en) 2016-11-28
CU20130157A7 (es) 2014-03-26
CU24175B1 (es) 2016-04-25
US9962389B2 (en) 2018-05-08
ECSP13013040A (es) 2014-01-31
AU2012260983A1 (en) 2013-11-28
PE20141075A1 (es) 2014-09-06
BR112013029976A2 (pt) 2017-01-31
CL2013003360A1 (es) 2014-07-04
ES2549529T3 (es) 2015-10-29
JP5955948B2 (ja) 2016-07-20
ZA201309672B (en) 2022-03-30
MA35132B1 (fr) 2014-05-02
CY1116791T1 (el) 2017-03-15
TWI555737B (zh) 2016-11-01
HRP20151060T1 (hr) 2015-11-06
JP2014515363A (ja) 2014-06-30
IL229314A (en) 2017-01-31
AR086552A1 (es) 2014-01-08
CN103702979B (zh) 2016-09-28
IL229314A0 (en) 2014-01-30
CN103702979A (zh) 2014-04-02
MX340803B (es) 2016-07-27
PT2714654E (pt) 2015-10-29
CR20130620A (es) 2014-02-04
TW201636330A (zh) 2016-10-16
TW201249817A (en) 2012-12-16
EP2714654A1 (en) 2014-04-09
RS54264B1 (en) 2016-02-29
AP3884A (en) 2016-11-05
DOP2013000277A (es) 2014-04-15
AU2012260983B2 (en) 2016-08-25
GT201300293A (es) 2015-01-16
UA112870C2 (uk) 2016-11-10
NZ617628A (en) 2014-12-24
JO3204B1 (ar) 2018-03-08
UY34095A (es) 2013-01-03
EP2714654B1 (en) 2015-07-22
CA2837027A1 (en) 2012-11-29
US20140315906A1 (en) 2014-10-23
WO2012160034A1 (en) 2012-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA023418B1 (ru) 4-арил-n-фенил-1,3,5-триазин-2-амины, которые содержат сульфоксиминную группу
US9770445B2 (en) Sulfoximine substituted 5-fluoro-N-(pyridin-2-yl)pyridin-2-amine derivatives and their use as CDK9 kinase inhibitors
US9133171B2 (en) Disubstituted 5-fluoro pyrimidine derivatives containing a sulfoximine group
US9499492B2 (en) 4-(ortho)-fluorophenyl-5-fluoropyrimidin-2-yl amines containing a sulfoximine group
EP2699554B1 (en) Substituted 4-aryl-n-phenyl-1,3,5-triazin-2-amines
EP2527332A1 (en) 4-Aryl-N-phenyl-1,3,5-triazin-2-amines containing a sulfoximine group as CDK9 inhibitors
WO2016059011A1 (en) Fluorinated benzofuranyl-pyrimidine derivatives containing a sulfone group

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): KZ