UA112870C2 - 4-арил-n-феніл-1,3,5-триазин-2-аміни, що містять сульфоксімінну групу - Google Patents

4-арил-n-феніл-1,3,5-триазин-2-аміни, що містять сульфоксімінну групу Download PDF

Info

Publication number
UA112870C2
UA112870C2 UAA201314969A UAA201314969A UA112870C2 UA 112870 C2 UA112870 C2 UA 112870C2 UA A201314969 A UAA201314969 A UA A201314969A UA A201314969 A UAA201314969 A UA A201314969A UA 112870 C2 UA112870 C2 UA 112870C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
phenyl
methyl
triazin
rac
fluoro
Prior art date
Application number
UAA201314969A
Other languages
English (en)
Inventor
Ульріх Люккінг
Ульрих Люккинг
Рольф Больманн
Арне Шольц
Герхард Зімайстер
Герхард Зимайстер
Марк Жан ГНОТ
Ульф Бьомер
Ульф Бёмер
Дірк Коземунд
Дирк Коземунд
Філіп Лінау
Филип Линау
Герд Рютер
Карстен Шульц-Фадемрехт
Original Assignee
Байєр Інтеллектуал Проперті Гмбх
Байер Интеллектуал Проперти Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=46085997&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA112870(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from EP11167317A external-priority patent/EP2527332A1/en
Application filed by Байєр Інтеллектуал Проперті Гмбх, Байер Интеллектуал Проперти Гмбх filed Critical Байєр Інтеллектуал Проперті Гмбх
Publication of UA112870C2 publication Critical patent/UA112870C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/002—Heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C381/00—Compounds containing carbon and sulfur and having functional groups not covered by groups C07C301/00 - C07C337/00
    • C07C381/10—Compounds containing sulfur atoms doubly-bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/22—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to two ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/42—One nitrogen atom
    • C07D251/44—One nitrogen atom with halogen atoms attached to the two other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Abstract

Даний винахід стосується 4-арил-N-феніл-1,3,5-триазин-2-амінів, які містять сульфоксімінну групу загальної формули (І) або (Іа), як описано й визначено в даному описі, і способів їх одержання, їх застосування в лікуванні й/або профілактиці гіперпроліферативних розладів, вірусно-індукованих інфекційних захворювань і/або серцево-судинних захворювань. Винахід також стосується проміжних сполук, придатних для одержання зазначених сполук загальної формули (І) або (Іа). (I)

Description

Даний винахід відноситься до 4-арил-М-феніл-1,3,5-триазин-2-амінів, які містять сульфоксіїмінну групу загальної формули (І) або (Іа) як описано й визначено в даному описі, і до способів їхнього одержання, їхнього застосування для лікування й/або профілактики захворювань, зокрема гіперпроліферативних розладів і/або вірусно індукованих інфекційних захворювань і/або серцево-судинних захворювань. Крім того, винахід відноситься до проміжних сполук, придатних для одержання зазначених сполук загальної формули (І) або (Іа).
Сімейство циклін-залежної кінази (СОК) білків складається зі членів, які Є ключовими регуляторами циклу розподілу клітин (клітинний цикл СОК), які беруть участь у регуляції транскрипції генів (транскрипційні СОК), і членів з іншими функціями. СОК вимагають для активації асоціацію з нормативною субодиницею цикліну. Клітинний цикл СОК СОК'І/циклін В,
СОоКо/циклін, СОК2/циклін, СОКА/циклін, і СОКб/циклін активуються в послідовному порядку для введення клітини в і через цикл клітинного розподілу. Транскрипційні СОК СОКо/циклін 1 і
СОК7/циклін НН регулюють активність РНК-полімерази І! через фосфорилювання карбоксикінцевої області (СТО). Позитивний фактор транскрипції Б (Р-ТЕЕБ) є гетеродимером
СОКУ і одним із чотирьох циклін партнерів, циклін Т1, циклін ДО, циклін Т2а або Т2р.
У той час як СОКУ (МСВІ СепВапк Сепе ІЮ 1025) винятково бере участь у регуляції транскрипції, СОКУ додатково бере участь у регуляції клітинного циклу, як СОК- активуючої кінази (САК).
Транскрипція генів РНК-полімерази ІІ ініціюється формуванням попереднього комплексу в промоторній області й фосфорилюванням 5ег 5 і Зег 7 СТО за допомогою СОК7/цикліну Н. Для основної фракції генів РНК-полімераза Ії припиняє транскрипцію мРНК після того, як вона перемістила 20-40 нуклеотидів уздовж ДНК-матриці. Ця промотор - проксимальна зупинка дії
РНК-полімерази ІЇ опосередковується негативних факторів енлогації й визнається як основний механізм керування для регулювання експресії швидко індукованих генів у відповідь на різні подразники (Спо еї аї., Се Сусіе 2010, 9, 1697). Р-ТЕРЬ вирішальним чином бере участь у подоланні промотор - проксимальної зупинки дії РНК-полімерази ІІ і переходу в продуктивному стані енлогації шляхом фосфорилювання 5ег 2 СТО, а також фосфорилювання й інактивації негативних факторів елонгації.
Дія самого Р-ТЕЕБ регулюється декількома механізмами. Біля половини клітинного Р-ТЕЕБ
Зо існує в неактивному комплексі з 75К малим ядерним РНК (75К мяРНК), Га- спорідненим білком 7 І АВР?7/РІР 75) і гексаметилен біс-ацетамід індукованими білками 1/2 (НЕХІМ1/2, Не еї аї., Мої.
СеїІ 2008, 29, 588). Половина Р-ТЕЕБ, що залишилася, існує в активному комплексі, що містить брододомен білка Вга 4 (Уапд еї аї., Мої. СеїЇ 2005, 19, 535). Вга4 набирає Р-ТЕРЬ шляхом взаємодії з ацетильованими гістонами на областях хроматину, визначених для транскрипції генів. За допомогою почергової взаємодії зі своїми позитивними й негативними регуляторами,
Р-ТЕРБ підтримується у функціональній рівновазі: Р-ТЕБр, приєднаний до комплексу 75К
МЯРНК являє собою резервуар, з якого активний Р-ТЕРЬ може бути вивільнений на вимогу клітинної транскрипції й клітинної проліферації (2пои 4 Мік, Місгобріо!. Мої. ВіоІ. Кем. 2006, 70, 646). Крім того, активність Р-ТЕРр регулюється посттрансляціонними модифікаціями, включаючи фосфорилювання/де-фосфорилювання, убіквітинування, і ацетилування (огляд в
Спо еїа!., Сеї! Сусіє 2010, 9, 1697).
Дерегульована дія СОКУ кіназної активності гетеродимеру Р-ТЕРО пов'язане з різними патологічними параметрами людини, такими як гіперпроліферативні захворювання (наприклад, рак), вірусно індуковані інфекційні захворювання або серцево-судинні захворювання.
Рак розглядається як гіперпроліфреративне порушення, опосередковане дисбалансом проліферації й загибеллю клітин (апоптоз). Високі рівні антиапоптотичних білків сімейства Всі-2 проявляються при різних пухлинах людини й спричиняють тривале виживання пухлинних клітин і опір терапії. Було показано, що інгібування активності кінази Р-ТЕРЬ знижує активність транскрипції РНК-полімерази ІІ, що веде до зниження антиапоптотичних білків, які коротко живуть, особливо МсіІ-ї4 і ХІАР, шляхом переустановлення здатності пухлинних кліток до апоптозу. Ряд інших білків, пов'язаних із трансформованим фенотипом пухлини (наприклад,
Мус, МЕ-КВ реагуючі генні транскрипти, мітотичні кінази) є або білками, які коротко живуть, або кодуються транскриптами, що коротко живуть, які є чутливими до зниженої активності РНК- полімерази Ії, що опосередковується за допомогою Р-ТЕРЕБ інгібування (огляд в М/апод 8. Різспег,
Ттепаз Ріаптасої. сі. 2008, 29, 302).
Багато вірусів покладаються на транскрипційний апарат клітини-хазяїна для транскрипції власного генома. У випадку ВІЛ-1 РНК-полімераза Ії включається в роботу в промоторній області вірусних ГТК. Білок активатора вірусної транскрипції (Та) зв'язується із вірусними транскриптами, які зароджуються, й переборює промотор - найближчу РНК-полімеразу І бо припиняючи сприяння Р-ТЕЕБ, що у свою чергу сприяє елонгації транскрипції. Крім того, білок
Тая збільшує частку активного Р-ТЕРЮр шляхом заміни Р- ТЕЕБЬ інгібуючих білків НЕХІМ1/2 у комплексі 75К мяРНК. Останні дані показують, що інгібування кіназної активності Р-ТЕЕБ досить, щоб блокувати реплікацію ВІЛ-1 при концентраціях інгібітору кінази, які не здійснюють цитотоксичну дію на клітину-хазяїна (огляд в УМапд 45 Різспег, Тгепах РВПагтасої. Зсі. 2008, 29, 302). Аналогічно, посилення Р-ТЕЕБЬ вірусними білками повідомлялося для інших вірусів, таких як, пов'язаний з вірусом Епштейна-Барра рак В-клітин, де ЕВМА2 білок ядерного антигену взаємодіє з Р-ТЕРБЬ (Ваї/к-допез еї аї., Опсодепе 2006, 25, 1775), і людський Т- лімфотропний вірус типу 1 (НТ М-1), де активатор транскрипції Тах підсилює Р-ТЕРГБ (7пои еї аї., У. Мігої. 2006, 80, 4781).
Серцева гіпертрофія, адаптивна реакція серця на механічне перевантаження й тиск (гемодинамічний стрес, наприклад, гіпертонія, інфаркт міокарда), може привести, на тривалий строк, до серцевої недостатності й смерті. Було показано, що серцева гіпертрофія пов'язана з підвищеною транскрипційною активністю й фосфорилюванням РНК-полімерази І СТО у клітинах серцевого м'яза. Було встановлено, що Р-ТЕЕБ активується дисоціацією з неактивного комплексу 75К мяЯРНК/НЕХІМ1/2. Ці результати показують, доцільність фармакологічного інгібування активності Р-ТЕРЕБ кінази як терапевтичний підхід для лікування серцевої гіпертрофії (огляд в Оеу еї аї., СеїЇ Сусіє 2007, 6, 1856).
Таким чином, кілька ліній доказів свідчать про те, що селективне інгібування активності
СОКУ кінази гетеродимеру Р-ТЕБЬ (- СОКУ і один із чотирьох партнерів цикліну, циклін Т1, циклін К, циклін Т2а або Т2б) являє собою інноваційний підхід для лікування захворювань, таких як рак, вірусні захворювання, і/або захворювання серця. СОКО належить до сімейства, щонайменше, 13 тісно зв'язаних кіназ із яких підгрупа клітинного циклу СОК виконує кілька ролей у регуляції клітинної проліферації. Таким чином, спільне інгібування клітинного циклу
СОК (наприклад, СОКТ/циклін В, СОК2/циклін, СОК2/циклінЕ, СОКА/циклінО, СОКб/циклін) і
СОКУ буде впливати на нормальні проліферуючі тканини, такі як слизова оболонка кишечника, лімфатичні й кровотворні органи, і репродуктивні органи. Для максимального терапевтичного запасу інгібіторів СОКУ кінази, молекули з високою селективністю відносно СОКУ у цьому зв'язку необхідні.
СОК інгібітори, загалом, так само як і СОКУ інгібітори описані в ряді різних публікацій:
УМО2008129070 ії М/О2008129071 обидві описують 2,4 дизаміщені амінопіримідини як СОК інгібітори, у загальному. Також стверджується, що деякі із цих сполук можуть виступати як селективні СОКО інгібітори (М/О2008129070) і як СОК5 інгібітори (М/О2008129071) відповідно, але ніякі конкретні дані по СОКУ ІС5О (М/О2008129070) або СОК5 ІС50 (М/О200812971) не представлені.
МО2008129080 розкриває 4,6 дизаміщені амінопіримідини й демонструє, що ці сполуки здійснюють інгібуючу дію на активність протеїнкінази різних протеїнкіназ, таких як, СОКІ, СОК2, сОоКка4, СОК5, СОКб і СОКО, з переважним СОКУ інгібуванням (приклад 80).
ЕР1218360 ВІ описує похідні триазину як інгібітори кінази, але не розкриває сильні або селективні СОКУ інгібітори.
УМО2008079933 розкриває похідні амінопіридину й амінопіримідини і їхнє застосування як
СОКІ, СОоК2, СОКЗ, СОКа, СОК5, СОКб, СОК7, СОКВ або СОКУ інгібітори.
УМО2011012661 описує похідні амінопіридину, придатні як СОК інгібітори.
МУапа єї а). (Спетівзіу 4 Віооду 2010, 17, 1111-1121) описують 2-аніліно-4-(тіазол-5- іл)упіримідин транскрипційні СОК інгібітори, які показують протипухлинну активність на тваринних моделях.
УМО2004009562 розкриває заміщені інгібітори триазинкінази. Для вибраних сполук СОК'! і
СОК 4 представлені дані досліджень, але ніяких даних по СОКУ немає.
ММО2004072063 описує гетероарил (піримідин, триазин) заміщені піроли, як інгібітори протеїнкінази, такі як, ЕКК2, З5КЗ, РКА або СОК2.
УМО2010009155 розкриває похідні триазину й піримідину як інгібітори гістону деацетилази й/або циклін залежних кіназ (СОК). Для вибраних сполук СОК2 представлені дані досліджень.
УМО2003037346 (відповідно до 05761896882, И5729161682, И52008064700А1, 0О52003153570А1) відноситься до арил триазинів і способів їхнього застосування, включаючи інгібування активності бета ацилтрансферази лізофосфатидної кислоти (ІРААТ-Бреїа) і/або проліферації клітин, наприклад, клітин пухлини.
ММО2008025556 описує карбамоїл сульфоксіміди, які містять ядро піримідину, які є придатними як інгібітори кінази. Ніяких даних по СОКУ немає.
ММО2002066481 описує похідні піримідину як інгібітори циклін залежних кіназ СОКУ не вказується й ніяких даних по СОКУ немає. бо УМО2008109943 стосується сполук феніл амінопіри(мі)дину й способів їхнього застосування як інгібітори кінази, зокрема як інгібітори кінази УЗАК2. Окремі приклади сфокусовані на сполуках, які мають ядро піримідину.
УМО2009032861 описує заміщені піримідиніл аміни як інгібітори УМК кінази. Окремі приклади сфокусовані на сполуках, які мають ядро піримідину.
УМО2011046970 стосується сполук аміно-піримідину як інгібітори ТВКІ. і/або ІКК-епсилон.
Окремі приклади сфокусовані на сполуках, які мають ядро піримідину.
Незважаючи на те, що різні інгібітори СОК відомі, існує потреба в селективних СОКУ інгібіторах, які будуть використовуватися для лікування захворювань, таких як гіперпроліферативні захворювання, вірусні захворювання, і/або захворювання серця, які пропонують одну або більше перевагу у порівнянні із сполуками, відомими з попереднього рівня техніки, такі як: поліпшена дія й/або ефективність, вигідний профіль кіназної селективності, відповідно до відповідної терапевтичної необхідності, поліпшений профіль побічного ефекту, наприклад, менша кількість небажаних побічних ефектів, знижена інтенсивність побічних ефектів, або знижена (цито)токсичність, поліпшені фізико-хімічні властивості, такі як розчинність у воді й рідинах тіла, дозволяючи наприклад, зниження дози або більш легку схему дозування
Окремим завданням даного винаходу є забезпечення інгібіторів СОКУ кінази, які, у порівнянні із сполуками, відомими з попереднього рівня техніки, показують підвищену розчинність у воді.
Окремим завданням даного винаходу є забезпечення інгібіторів СОКУ кінази, які, у порівнянні із сполуками, відомими з попереднього рівня техніки, показують підвищену селективність у відношенні СОКОУ/Циклін Т1 у порівнянні з СОК2/Циклін Е.
Іншим завданням даного винаходу є забезпечення інгібіторів СОКУ кінази, які показують підвищену активність в інгібуванні дії СОКУ (продемонстровано нижчим ІС5О значенням для
СсОКОУ/Сус Т1) у порівнянні із сполуками, відомими з попереднього рівня техніки.
Іншим завданням даного винаходу є забезпечення інгібіторів СОКУ кінази, які показують підвищену антипроліферативну активність в одній або більше певній пухлинній клітинній лінії, такій як, наприклад Не а або БИ145 порівнянню із сполуками, відомими з попереднього рівня техніки.
Іншим завданням даного винаходу є забезпечення інгібіторів СОКУ кінази, які показують
Зо поліпшений профіль побічного ефекту, такий як, знижене інгібування карбоангідрази-ї і -2 у порівнянні із сполуками, відомими з попереднього рівня техніки.
Крім того, завданням даного винаходу також є забезпечення інгібіторів СОКУ кінази, які, у порівнянні із сполуками, відомими з попереднього рівня техніки, показують підвищену розчинність у воді й/або які є високо селективними у відношенні СОКО/Цикліну Т1 у порівнянні з
СОК2/Цикліном Е, і/або які показують підвищену активність інгібування дії СОКУ (продемонстровано більш низьким значенням ІС5О для СОКОУ/Сус Т1) і/або які показують поліпшену антипроліферативну активність в одній або більше певній пухлинній клітинній лінії, такій як Не а або 0145.
Даний винахід відноситься до сполук загальної формули (І) 4 в
А 7
В-м о МОм г. ор дії М М в?
Н ю () або загальної формули (Іа) ві ві
В-мМ о мм і АЖ
Н
(Іа) ,де
В' являє собою групу, вибрану з Сі-Св-алкілу-, Сз-С7-циклоалкілу-, гетероциклілу-, фенілу, гетероарилу, феніл-С1-Сз-алкілу- або гетероарил-С1-Сз-алкілу де зазначена група є необов'язково заміщеною одним, двома або трьома замісниками, однаково або по-різному, вибраних із групи, що складається з гідрокси, ціано, галогену, гало-
Сі-Сз-алкілу-, Сі-Св-алюкокси-, Сі-Сз-фторалкокси-, аміно, алкіламіно-, диалкіламіно-, ацетиламіно-, М-метил-Мм-ацетиламіно-, циклічних амінів;
В? являє собою групу, вибрану з 8 8 8 8
В В В В й й й й (в) (в) (в) (в) й ЗМ в ех в х в в | В | В | в
М
М
7 7 7 7
В В В В
Ве
Е о о 9775 о) Е (в) (в) 6 6 6 6
А В В В
7 7 7 7
А В В В
Е
Е о о оту (Ф) (Ф) 6 6 в? в в 7 7 7 я, ди я,
ВЗ, В? являють собою, незалежно одне від одного, групу, вибрану з атома водню, атома фтору, атома хлору, ціано, Сі-Сз-алкілу-, Сі-Сз-алкокси-, гало- Сі-Сз-алкілу-, С1-Сз- фторалкокси-;
АВ? являє собою групу, вибрану з атома водню, ціано, -С(О0)8?, -С(О0)ОВ, -5(0)28У, -
С(О)МАТОА", б1-Св-алкілу-, Сз-С7-циклоалкілу-, гетероциклілу-, фенілу, гетероарилу, де зазначена Сі-Св-алкільна, Сз-С7-циклоалкільна-, гетероциклільна-, фенільна або гетероарильна група є необов'язково заміщеною за допомогою одного, двох або трьох замісників, однаково або по-різному, вибраних з галогену, гідрокси, ціано, Сі1-Сз-алкілу-, С--Сз-алкокси-, аміно, алкіламіно-, диалкіламіно-, ацетиламіно-, М-метил-М-ацетиламіно-, циклічних амінів, гало- С.1-
Сз-алкілу-, С1-Сз-фторалкокси-;
А, А" являють собою, незалежно одне від одного, групу, вибрану з атома водню, атома фтору, атома хлору, ціано, Сі-Сз-алкілу-, Сі-Сз-алкокси-, гало- Сі-Сз-алкілу-, С1-Сз- фторалкокси-;
В? являє собою групу, вибрану з а) С1-Сіо-алкільної групи, що є необов'язково заміщеною за допомогою одного, двох або трьох замісників, однаково або по-різному, вибраних із групи, що складається з галогену, гідрокси, аміно, алкіламіно-, диалкіламіно-, ацетиламіно-, М-метил-М-ацетиламіно-, циклічних амінів, ціано, Сі-Сз-алкілу-, гало- Сі-Сз-алкілу-, Сі-Сз-фторалкокси-, С:і-Сз-алкокси-, С2-Сз- алкенілу-, С2-Сз-алкінілу-, Сз-С7-циклоалкілу-, гетероциклілу-, фенілу, гетероарилу, де
Зо зазначена Сз-С-циклоалкільна-, гетероциклільна-, фенільна або гетероарильна група є необов'язково заміщеною за допомогою одного, двох або трьох замісників, однаково або по- різному, вибраних з галогену, гідрокси, ціано, С1-Сз-алкілу-, Сі-Сз-алкокси-, аміно, алкіламіно-, диалкіламіно-, ацетиламіно-, М-метил-М-ацетиламіно-, циклічних амінів, гало- Сі-Сз-алкілу-, С1-
Сз-фторалкокси-;
б) Сз-С7-циклоалкільної- групи, що є необов'язково заміщеною за допомогою одного, двох або трьох замісників однаково або по-різному, вибраних із групи, що складається з галогену, гідрокси, аміно, алкіламіно-, диалкіламіно-, ацетиламіно-, М-метил-М-ацетиламіно-, циклічних амінів, ціано, Сі-Сз-алкілу-, гало- Сі-Сз-алкілу-, Сі-Сз-фторалкокси-, С:і-Сз-алкокси-, С2-Сз- алкенілу-, Со-Сз-алкінілу-; в) гетероциклільної- групи, що є необов'язково заміщеною за допомогою одного, двох або трьох замісників, однаково або по-різному, вибраних із групи, що складається з галогену, гідрокси, аміно, алкіламіно-, диалкіламіно-, ацетиламіно-, М-метил-М-ацетиламіно-, циклічних амінів, ціано, Сі-Сз-алкілу-, гало- Сі-Сз-алкілу-, Сі-Сз-фторалкокси-, С:і-Сз-алкокси-, С2-Сз- алкенілу-, Со-Сз-алкінілу-; г) фенільної групи, що є необов'язково заміщеною за допомогою одного, двох або трьох замісників, однаково або по-різному, вибраних із групи, що складається з галогену, гідрокси, аміно, алкіламіно-, диалкіламіно-, ацетиламіно-, М-метил-Мм-ацетиламіно-, циклічних амінів, ціано, Сі-Сз-алкілу-, гало- Сі-Сз-алкілу-, Сі-Сз-фторалкокси-, Сі1-Сз-алкокси-; д) гетероарильної групи, що є необов'язково заміщеною за допомогою одного, двох або трьох замісників, однаково або по-різному, вибраних із групи, що складається з галогену, гідрокси, аміно, алкіламіно-, диалкіламіно-, ацетиламіно-, М-метил-М-ацетиламіно-, циклічних амінів, ціано, Сі-Сз-алкілу-, гало- Сі-Сз-алкілу-, С1-Сз-фторалкокси-, Сі-Сз-алкокси-; е) феніл-С1-Сз-алкільної- групи, що є необов'язково заміщеною за допомогою одного, двох або трьох замісників однаково або по-різному, вибраних із групи, що складається з галогену, гідрокси, аміно, алкіламіно-, диалкіламіно-, ацетиламіно-, М-метил-М-ацетиламіно-, циклічних амінів, ціано, Сі-Сз-алкілу-, гало- Сі-Сз-алкілу-, С1-Сз-фторалкокси-, Сі-Сз-алкокси-; ж) гетероарил-С1-Сз-алкільної- групи, що є необов'язково заміщеною за допомогою одного, двох або трьох замісників однаково або по-різному, вибраних із групи, що складається з галогену, гідрокси, аміно, алкіламіно-, диалкіламіно-, ацетиламіно-, М-метил-Мм-ацетиламіно-, циклічних амінів, ціано, Сі-Сз-алкілу-, гало- Сі-Сз-алкілу-, С1-Сз-фторалкокси-, Сі-Сз-алкокси-;
В? являє собою групу, вибрану з Сі-Св-алкілу-, Сз-СУ-циклоалкілу-, гетероциклілу-, фенілу, бензилу або гетероарилу, де зазначена група є необов'язково заміщеною за допомогою одного, двох або трьох замісників, однаково або по-різному, вибраних з галогену, гідрокси, Сі-Сз-алкілу- у Сі-Сз-алкокси-, аміно, алкіламіно-, диалкіламіно-, ацетиламіно-, М-метил-М-ацетиламіно-, циклічних амінів, гало- Сі-Сз-алкілу-, Сі-Сз-фторалкокси-;
В'Є, А" являють собою, незалежно одне від одного, групу, вибрану з водню, Сі-Св-алкілу-,
Сз-СУ-циклоалкілу-, гетероциклілу-, фенілу або гетероарилу, де зазначена Сі-Св-алкільна, Сз-
С;-циклоалкільна-, гетероциклільна-, фенільна або гетероарильна група є необов'язково заміщеною за допомогою одного, двох або трьох замісників, однаково або по-різному, вибраних з галогену, гідрокси, Сі-Сз-алкілу-, Сі-Сз-алкюкокси-, аміно, алкіламіно-, диалкіламіно-, ацетиламіно-, М-метил-М-ацетиламіно-, циклічних амінів, гало- Сі-Сз-алкілу-, С1-Сзв- фторалкокси-; або їхнім солям, сольватам або солям сольватів.
Сполуки відповідно до даного винаходу є сполуки формули (І) або (Іа) або (ІБ) і їх солі, сольвати й солі сольватів, сполуки зазначеної в даному описі формули, які включені у формулу (І) або (Іа) або (ІБ) і їх солі, сольвати й солі сольватів, і сполуки які включені у формулу (І) або (Іа) або (ІБ) і які зазначені у даному описі, як приклади варіантів здійснення і їх солі, сольвати й солі сольватів, де сполуки які включені у формулу (І) або (Іа) або (ІБ) і зазначені в даному описі не є ще солями, сольватами й солями сольватів.
Сполуки відповідно до даного винаходу можуть, залежно від їхньої структури, існувати в стереоіїзомерних формах (енантіомери, діастереомери). Таким чином, винахід відноситься до енантіомерів або діастереомерів і їх відповідних сумішей. Стереоізомерно чисті компоненти можуть бути виділені відомим чином з таких сумішей енантіомерів і / або діастереомерів.
Якщо сполуки відповідно до даного винаходу можуть бути в таутомерних формах, даний винахід охоплює всі таутомерні форми.
Крім того, сполуки відповідно до даного винаходу можуть існувати у вільній формі, наприклад, у вигляді вільної основи, або у вигляді вільної кислоти, або у вигляді цвітер-іону, або можуть існувати у формі солі. Зазначена сіль може бути будь-якою сіллю, або органічною або неорганічною адитивною сіллю, особливо будь-якою фізіологічно прийнятною органічною або неорганічною адитивною сіллю, звичайно використовуваною у фармації.
Солі, які є кращими для цілей даного винаходу є фізіологічно прийнятними солями сполук відповідно до даного винаходу. Однак солі, які не підходять для фармацевтичного застосування рег зе, але які, наприклад, можуть бути використані для очищення або виділення із сполуки 60 відповідно до даного винаходу, також включені.
Термін "фізіологічно прийнятна сіль" відноситься до відносно нетоксичних неорганічних або органічних кислотно-адитивних солей сполуки відповідно до даного винаходу, наприклад, див.
З. М. Вегое, еї а). "Рпагтасецііса! Закв, "У. Рпагт. зсі. 1977, 66, 1-19.
Фізіологічно прийнятні солі сполук відповідно до даного винаходу охоплюють кислотно- адитивні солі мінеральних кислот, карбонових кислот і сульфонових кислот, наприклад солі соляної кислоти, бромисто-водневої кислоти, йодистоводневої кислоти, сірчаної кислоти, двосірчаної кислоти, фосфорної кислоти, азотної кислоти або органічної кислоти, такої як мурашина, оцтова, ацетооцтова, піровиноградна, трифтороцтова, пропіонова, масляна, капронова, гептанова, ундеканова, лауринова, бензойна, саліцилова, 2-(4-гідроксибензоїл)- бензойна, камфорна, корична, циклопентанпропіонова, диглюконова, З-гідрокси-2-нафтойна, нікотинова, памова, пектинова, надсірчана, З-фенілпіонова, пікринова, півалінова, 2- гідроксіетансульфонатна, ітаконова, сульфамінова, трифторметансульфонова, додецилсірчана, етансульфонова, бензолсульфонова, пара-толуолсульфонова, метансульфонова, -2- нафталінсульфонова, нафталіндисульфонова, камфорсульфонова, лимонна, винна, стеаринова, молочна, щавлева, малонова, бурштинова, яблучна, адипінова, альгінова, малеїнова, фумарова, О-глюконова, мигдальна, аскорбінова, глюкогептанова, гліцерофосфорна, аспарагінова, сульфосаліцилова, гемісірчана, або тіоціанова кислота, наприклад.
Фізіологічно прийнятні солі сполук відповідно до даного винаходу також включають солі звичайних основ, таких як, у порядку приведення приклада й переваги, солі лужних металів (наприклад, натрієві й калієві солі), солі рідкоземельних лужних металів (наприклад, кальцієві солі й магнію) і амонієві солі, одержані з аміаку або органічних амінів від 1 до 16 атомів вуглецю, такі як, у порядку приведення приклада й переваги, етиламін, діетиламін, триетиламін, етилдіізопропіламін, моноетаноламін, діетаноламін, триетаноламін, дициклогексиламін, диметиламіноетанол, прокаїн, дибензиламін, М-метилморфолін, аргінін, лізин, етилендіамін, М- метилпіперидин, М-метилглюкамін, диметилглюкамін, етилглюкамін, 1,6-гексадіамін, глюкозамін, саркозін, серінол, тріс(гідроксиметил)амінометан, амінопропандіол, основа Совака, і 1-аміно- 2,3,4-бутантріол. Крім того, основні азотовмісні групи можуть бути кватернізовані за допомогою таких агентів, як нижчі алкілгалогеніди, такі як метил-, етил-, пропіл-, і бутилхлориди, -броміди й -йодиди; диалкілсульфати, такі як диметил-, диетил-, дибутил- і диамілсульфати, довголанцюжкові галогеніди, такі як децил-, лаурил-, мірістил- і стеарилхлориди, -броміди й - йодиди, аралкілгалогеніди, такі як бензил і фенетилброміди й інші.
Даний винахід включає всі можливі солі сполук відповідно до даного винаходу у вигляді окремих солей, або у вигляді будь-якої суміші зазначених солей, у будь-якому співвідношенні.
Сольвати - це термін, що використовується для цілей винаходу для тих форм сполук відповідно до даного винаходу, які утворюють комплекс із молекулами розчинника за допомогою координації у твердому або рідкому стані. Гідрати є особливою формою сольватів де координація відбувається з водою. Гідрати є кращими як сольвати в межах об'єму даного винаходу.
Винахід також включає всі придатні ізотопні варіанти сполук відповідно до винаходу.
Ізотопна варіація сполуки відповідно до даного винаходу визначається як та, де, принаймні, один атом замінений на атом, що має той же атомний номер, але атомну масу, відмінну від атомної маси, звичайно або переважно зустрічається в природі. Приклади ізотопів, які можуть бути включені в сполуки відповідно до винаходу, включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, сірки, фтору, хлору, брому і йоду, такі як "Н (дейтерій), ЗН (тритій), 190, 120, М, 170,80, гр, зр, 335, 345, 355, 365, 18, 360, 82Вуг, 123|, 124), 129) Її 191І, відповідно. Деякі ізотопні варіанти сполуки відповідно до винаходу, наприклад, ті, де один або більше радіоактивні ізотопи введені, такі як ЗН або 72С, корисні в дослідженнях ліків і/або розподілі субстрату тканини. Мічені тритієм і вуглець-14, тобто "С, ізотопи є особливо кращими в силу легкості їхнього одержання й виявлення. Крім того, заміщення ізотопами, такими як дейтерій, може давати певні терапевтичні переваги в результаті більш високої метаболічної стабільності, наприклад, у природних умовах підвищеного напіврозпаду або зменшення потреб дозування й, отже, може бути кращою за деяких обставин. Ізотопні варіанти сполуки відповідно до винаходу звичайно можуть бути одержані звичайними способами, відомими спеціалісту в даній області, наприклад, за допомогою ілюстративних способів або препаратів, описаних у прикладах далі з використанням відповідних ізотопних варіантів придатних реагентів.
Крім того, даний винахід також охоплює проліки сполук відповідно до даного винаходу.
Термін "проліки'охоплює сполуки, які самі по собі можуть бути біологічно активними або неактивними, але перетворюються (наприклад, шляхом метаболізму або гідролізу) у сполуки 60 відповідно до даного винаходу під час їхнього перебування в організмі.
Для цілей даного винаходу, заступники мають наступне значення, якщо не зазначено інше:
Термін "галоген", "атом галогену" або "гало" являє собою атоми фтору, хлору, брому і йоду, зокрема, хлору або фтору, переважно, атоми фтору.
Термін "алкіл" являє собою лінійний або розгалужений алкільний радикал, що містить число атомів водню, що конкретно зазначено, наприклад, С1-С:о один, два, три, чотири, п'ять, шість, сім, вісім, дев'ять або десять атомів водню, наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н- бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, ізопентил, гексил, гептил, октил, ноніл-, децила-, 2-метилбутил, 1-метилбутил, 1-етилпропіл, 1,2-диметилпропіл, нео-пентил, 1,1-диметилпропіл, 4-метилпентил, З-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 2-етилбутил, 1-етилбутил, 3,3- диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, або 1,2-диметилбутил. Якщо число атомів водню конкретно не зазначено, термін "алкіл" являє собою лінійний або розгалужений алкільний радикал який містить, як правило, від 1 до 9, особливо 1-6, переважно 1-4 атомів водню. Особливо, алкільна група містить 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів водню ("С:і-Св-алкіл"), наприклад, метил, етил, н-пропіл-, ізопропіл, н-бутил, трет-бутил, пентил, ізопентил, гексил, 2-метилбутил, 1-метилбутил, 1-етилпропіл, 1,2-диметилпропіл, нео- пентил, 1,1-диметилпропіл, 4-метилпентил, З-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 2- етилбутил, 1-етилбутил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 2,3- диметилбутил, 1,3-диметилбутил, або 1,2-диметилбутил. Переважно, алкільна група містить 1, 2 або З атомів водню ("С1-Сз-алкіл"), метил, етил, н-пропіл або ізопропіл.
Термін "С2-Сз-алкеніл" варто розуміти, як той, що переважно означає лінійну або розгалужену, моновалентну вуглеводневу групу, що містить один подвійний зв'язок, і яка містить 2 або 3 атомів водню ("С2-Сз-алкеніл"). Зазначена алкенільна група є, наприклад, вінільною, алільною, (Е)-2-метилвінільною, (2)-2-метилвінільною або ізопропенільною групою.
Термін "С2-Сз-алкініл" варто розуміти, що як той, що переважно означає лінійну або розгалужену, моновалентну вуглеводневу групу, що містить один потрійний зв'язок, і яка містить 2 або З атомів водню. Зазначена С2-Сз-алкінільна група є, наприклад, етиніл, проп-1-інільною або проп-2-інільною групою.
Термін "Сз-С7-циклоалкіл" варто розуміти, як той, що переважно позначає насичене, моновалентне, моноциклічне вуглеводневе кільце, що містить 3, 4,5, 6 або 7 атомів водню.
Зо Зазначена Сз-С7-циклоалкільна група є, наприклад, моноциклічним вуглеводневим кільцем, наприклад, циклопропільною, циклобутильною, циклопентильною, циклогексильною або циклогептильною групою. Зазначене циклоалкільне кільце може необов'язково містити один або більше подвійний зв'язок, наприклад, циклоалкенільну, як, наприклад, циклопропенільну, циклобутенільну, циклопентенільну, циклогексенільну або циклогептенільну групу, де зв'язок між зазначеним кільцем і іншою частиною молекули може бути до будь-якого атома водню зазначеного кільця, чи воно насичене або ненасичене. Переважно "Сз-С7-циклоалкіл" являє собою циклопропільну групу.
Термін "гетероцикліл" варто розуміти, як той, що означає насичене або частково ненасичене, моновалентне, моно- або біциклічне вуглеводневе кільце, що містить 3, 4, 5, 6, 7, 8 або 9 атомів водню й додатково містить 1, 2 або З групи, які містить гетероатоми, вибрані з кисню, сірки, азоту. Особливо, термін "гетероцикліл" варто розуміти, як той, що означає "від 4- до 10-членне гетероциклічне кільце".
Термін "від 4- до 10--ленне гетероциклічне кільце" варто розуміти, як той, що означає насичене або частково ненасичене, моновалентне, моно- або біциклічне вуглеводневе кільце, що містить 3, 4, 5, 6, 7, 8 або 9 атомів водню, і додатково містить 1, 2 або З групи, які містить гетероатоми, вибрані з кисню, сірки, азоту. Зазначене гетероциклічне кільце являє собою, наприклад, моноциклічне гетероциклічне кільце, таке як, оксетанільна, азетидинільна, тетрагідрофуранільна, піролідинільна, 1,3-діоксоланільна, імідазолідинільна, піразолідинільна, оксазолідинільна, ізоксазолідинільна, 1,4-діоксанільна, піролінільна, тетрагідропіранільна, піперидинільна, морфолінільна, 1,3-дитіанільна, тіоморфолінільна, піперазінільна, або хінуклідинільна група. Необов'язково, зазначене гетероциклічне кільце може містити один або більше подвійний зв'язок, наприклад, 4Н-піранільну, 2Н-піранільну, 2,5-дигідро-1Н-піролільну, 1,3-діоксолільну, 4Н-1,3,4-тіадиазінільну, 2,5-дигідрофуранільну, 2,3-дигідрофуранільну, 2,5- дигідротієнільну, 2,3-дигідротієнільну, 4,5-дигідрооксазолільну, 4,5-дигідроізоксазолільну, або 4Н-1,4-тіазинільну групу, або, воно може бути бензоконденсоване.
Особливо, термін "гетероцикліл" варто розуміти, як той, що означає гетероциклічне кільце, що містить 3, 4 або 5 атомів водню, і 1, 2 або З вищевказаних груп, які містять гетероатоми ("від 4- до 7--ленне гетероциклічне кільце"), особливо зазначене кільце може містити 4 або 5 атомів водню, і 1, 2 або З вищевказаних груп, які містять гетероатоми (від "5- до 7-членне бо гетероциклічне кільце"), особливо зазначене гетероциклічне кільце являє собою "б-членне гетероциклічне кільце", яких варто розуміти, як той, що містить 4 атомів водню й 2 вищевказані групи, які містять гетероатоми або 5 атомів водню й одну вищевказану групу, що містить гетероатоми, переважно 4 атомів водню й 2 вищевказані групи, які містять гетероатоми.
Термін "Сі-Св-алкокси-- варто розуміти, як той, що переважно означає лінійну або розгалужену, насичену, моновалентну, вуглеводневу групу формули -О-алкіл, де термін "алкіл" визначений вище, наприклад, метокси, етокси, н-пропокси, ізо-пропокси, н-бутокси, ізо-бутокси, трет-бутокси, втор-бутокси, пентилокси, ізо-пентилокси, н-гексилокси група, або її ізомер.
Особливо, "Сі-Св-алкокси-"- група являє собою "Сі-Са-алкокси-, "Сі-Сз-алюкокси-, метокси, етокси, або пропокси групу, переважно метокси, етокси або пропокси групу.
Термін "Сі-Сз-фторалкокси-- варто розуміти, як той, що переважно означає лінійну або розгалужену, насичену, моновалентну, Сі-Сз-алкюкокси- групу, як визначено вище, де один або більше атоми водню замінені, однаково або по-різному, за допомогою одного або більше атомів фтору. Зазначена Сі-Сз-фторалкокси- група являє собою, наприклад, 1,1-дифторметокси-, 1,1,1-трифторметокси-, 2-фторетокси-, З-фторпропокси-, 2,2,2--трифторетокси-, З3,3,3- трифторпропокси- особливо "Сі1-С2-фторалкокси-" групу.
Термін "алкіламіно-- варто розуміти, як той, що переважно означає алкіламіно групу з лінійною або розгалуженою алкільною групою, як визначено вище. (С1-Сз)-алкіламіно- наприклад, означає моноалкіламіно групу з 1, 2 або З атомами водню, (С1-Св)-алкіламіно- з 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомами водню. Термін "алкіламіно-" включає, наприклад метиламіно-, етиламіно-, н-пропіламіно-, ізопропіламіно-, трет-бутиламіно-, н-пентиламіно- або н-гексиламіно-.
Термін "диалкіламіно-" варто розуміти, як той, що переважно означає алкіламіно групу, що містить дві лінійні або розгалужені алкільні групи, як визначено вище, які є незалежними одне від одного. (С1-Сз)-диалкіламіно- наприклад, являє собою диалкіламіно групу із двома алкільними групами, кожна з яких містить від 1 до З атомів водню на алкільну групу. Термін "диалкіламіно-- включає, наприклад: М, М-диметиламіно-, М, М-диетиламіно-, М-етил-М- метиламіно-, М-метил-М-н-пропіламіно-, М-ізопропіл-М-н-пропіламіно-, М-трет-бутил-М- метиламіно-, М-етил-М-н-пентиламіно- і М-н-гексил-М-метиламіно-.
Термін "циклічний амін" варто розуміти, як той, що переважно означає циклічну аміно групу.
Придатні циклічні аміни являють собою, особливо азетидин, піролідин, піперидин, піперазін, 1-
Зо метилпіперазін, морфолін, тіоморфолін, які можуть бути необов'язково заміщені за допомогою однієї або двох метильних груп.
Термін "гало- Сі-Сз-алкіл-- варто розуміти, як той, що переважно означає лінійну або розгалужену, насичену, моновалентну вуглеводневу групу, де термін "Сі-Сз-алкіл" визначений вище, і де один або більше атом водню є заміненим за допомогою атома галогену, однаково або по-різному, тобто, один атом галогену є незалежним від іншого. Особливо, зазначений атом галогену є фтором. Кращим є фтор-С1-Сз-алкіл, такий як, наприклад-СЕз, -СНЕ», -СНоЕ, -СЕР»СЕ:», або -СН»СЕз. Зазначена гало- С-і-Сз-алкільна- група є, наприклад, гало- Сі-Со-алкільною- групою, -СЕз, -СНЕ», -СНе2Е, -«СЕ»СЕз, або -«СНСЕ:, переважно є -СЕз.
Термін "феніл-С1-Сз-алкіл- " варто розуміти, як той, що переважно означає фенільну групу, де один з атомів водню є заміненим за допомогою С1-Сз-алкільної групи, як визначено вище, яка приєднує феніл-С1-Сз-алкільну- групу до молекули. Особливо, "феніл-С1-Сз-алкіл- " представляє феніл-С1-Сг-алкільну-, переважно бензильну- групу.
Термін "гетероарил" варто розуміти, як той, що переважно означає моновалентну, ароматичну, моно- або біциклічну ароматичну кільцеву систему, що містить 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 або 14 кільцевих атомів ("від 5- до 14--ленна гетероарильна" група), особливо 5 ("5- членний гетероарил") або 6 ("б-ч-ленний гетероарил") або 9 ("9-ч-ленний гетероарил") або 10 кільцевих атомів ("10-ч-ленний гетероарил"), і яка містить, щонайменше, один гетероатом, що може бути однаковим або різним, зазначений гетероатом може бути, наприклад, киснем, азотом або сіркою, і може бути моноциклічним, біциклічним, або трициклічним, і крім того, у кожному випадку може бути бензоконденсованим. Особливо, гетероарил є вибраним із групи, що включає тієніл, фураніл, піроліл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, оксадіазоліл, триазоліл, тіадіазоліл, тетразоліл, і т.д., і їх бензо похідні, такі як, наприклад, бензофураніл, бензотієніл, бензоксазоліл, бензізоксазоліл, бензімідазоліл, бензотриазоліл, індазоліл, індоліл, ізоіндоліл, і т.п...; або піридил, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, триазініл, і т.п., і їх бензо похідні, такі як, наприклад, хінолініл, хіназолініл, ізохінолініл, і т.п.; або азоциніл, індолізиніл, пуриніл, т.п., і їх бензо похідні; або цінолініл, фталазиніл, хіназолініл, хіноксалініл, нафтиридиніл, птеридиніл, карбазоліл, акридиніл, феназиніл, фенотіазиніл, феноксазиніл, ксантеніл, або оксепініл, 1,4-бензодіоксаніл і т.п. Переважно, гетероарил є вибраним з моноциклічного гетероарилу, 5- членного гетероарилу або 6- членного (516) гетероарилу.
Термін "5-членний гетероарил" варто розуміти, як той, що переважно означає моновалентну, ароматичну, моно-ароматичну кільцеву систему, що містить 5 кільцевих атомів і яка містить, щонайменше, один гетероатом, що може бути однаковим або різним, зазначений гетероатом може бути, наприклад, киснем, азотом або сіркою. В особливості, "5-ч-ленний гетероарил" є вибраним з тієнілу, фуранілу, піролілу, оксазолілу, тіазолілу, імідазолілу, піразолілу, ізоксазолілу, ізотіазолілу, оксадіазолілу, триазолілу, тіадіазолілу, тетразолілу.
Термін "б-членний гетероарил" варто розуміти, як той, що переважно означає моновалентну, ароматичну, моно-ароматичну кільцеву систему, що містить 6 кільцевих атомів і яка містить, щонайменше, один гетероатом, що може бути однаковим або різним, зазначений гетероатом може бути, наприклад, киснем, азотом або сіркою. Особливо, "б- членний гетероарил" є вибраним з піридилу, піридазінілу, піримідинілу, піразінілу, триазінілу.
Термін "гетероарил-С1-Сз-алкіл-- варто розуміти, як той, що переважно означає гетероарильну, 5- членну гетероарильну або 6- членну гетероарильну групу, кожна як визначено вище, де один з атомів водню є заміненим за допомогою Сі-Сз-алкільної групи, як визначено вище, що приєднує гетероарил-С1і-Сз-алкільну- групу до молекули. Особливо, "гетероарил-С1-Сз-алкіл-- являє собою гетероарил-С1-С2-алкільну-, піридиніл-С1-Сз-алкільну-, піридинілметильну-, піридинілетильну-, піридинілпропільну-, -піримідин-С1-Сз-алкільну-, піримідинілметильну-, піримідинілетильну-, піримідинілпропільну-, переважно піридинілметильну- або піридинілетильну- або піримідинилетильну- або піримідинілпропільну- групу.
Термін "Сі-Сіо, як використовується в тексті даного опису, наприклад, у контексті визначення "Сі-Сіо-алкіл" варто розуміти, як той, що позначає алкільну групу, що містить кінцеве число атомів водню від 1 до 10, тобто, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 або 10 атомів водню. Також варто розуміти, що зазначений термін "С1-С1о" варто інтерпретувати як будь-який субдіапазон, що він включає, наприклад, С1-Сто, С1-Се, С1-Св, С1-С7, С1-С6 С1-Св, С1-С4, С1-Сз, С1-О2, Со-Счо,
С2-Се, Се-Св, С2-С7, Сб2-Св, Се-Св, С2-С4, Сб2-Сз, бз-С10, Сз-Се, Сз-Св, Сз-С7, Сз-Св, Сз-Св, Сз-С4, Са-
Сто, Са-Се, ба-Св, Сба-С7, ба-Св, Сба-С5, С5-С10, Сб5-Сю, С5-Св, Сб5-С7, С5-Св, б6-С10, Св-Со, Св-Св, Св-С7,
С7-Сто, С7-Со, С7-Св, Св-С10, Св-Со, бе-С10.
Аналогічно, як використовується в даному описі, термін "С1-Сеє», як використовується в тексті
Ко) даного опису, наприклад, у контексті визначення "С1і-Св-алкіл", "Сі-Св-алкокси" варто розуміти, як той, що означає алкільну групу, що містить кінцеве число атомів водню від 1 до 6, тобто, 1, 2, 3,4, 5 або б атомів водню. Також варто розуміти, що зазначений термін "Сі-Сє варто інтерпретувати як будь-який субдіапазон, який він включає, наприклад, С1-Свє С1-С5, С1-С4, С1-Сз,
С1-С2, С2-Св, С2-Св, С2-Ся, Сб2-Оз, Сз-Св, С3-О5, С3з-С4, Сба-Св, Са-С5, С5-Ов.
Аналогічно, як використовується в даному описі, термін "С1-Сз», як використовується в тексті даного опису, наприклад, у контексті визначення "Сі-Сз-алкіл", "Сі-Сз-алкокси" або "С1-Сз- фторалкокси" варто розуміти, як той, що означає алкільну групу, що містить кінцеве число атомів водню від 1 до 3, тобто, 1, 2 або З атомів водню. Також варто розуміти, що зазначений термін "С1-Сгз" варто інтерпретувати як будь-який субдіапазон який він включає, наприклад, С1-
Сз, С1-С2, С2-Сз.
Крім того, як використовується в даному описі, термін "Сз-С?, як використовується в тексті даного опису, наприклад, у контексті визначення "Сз-С7-циклоалкіл", варто розуміти, як той, що означає циклоалкільну групу, що містить кінцеве число атомів водню від З до 7, тобто, 3, 4, 5, 6 або 7 атомів водню, особливо 3, 4, 5 або 6 атомів водню. Також варто розуміти, що зазначений термін "Сз-С? варто інтерпретувати як будь-який субдіапазон який він включає, наприклад, Сз-
С7, Сз-Св, Сз-Св, бз-С4, б4-С7, ба-Св, б4-О5, б5-С7, О5-Ов, Св-О7.
Символ п біля зв'язку позначає місце зчеплення в молекулі.
Як використовується в даному описі, термін "один або більше разів ", наприклад, у визначенні замісників сполук загальних формул даного винаходу, варто розуміти як позначає
БО один, два, три, чотири або п'ять разів, особливо один, два, три або чотири рази, більше особливо один, два або три рази, ще більше особливо один або два рази.
Якщо форма множинного числа словесних сполук, солі, гідрати, сольвати й т.п., використовується в даному описі, це варто розуміти як також одну сполуку, сіль, ізомер, гідрат, сольват або тому подібне.
Даний винахід відноситься до сполук загальної формули (І) або (Іа), де
В' являє собою групу, вибрану з С.і-Св-алкіл-, Сз-С7-циклоалкілу- або гетероциклілу-;
В? являє собою групу, вибрану з
В о7 о 9775 о (в) 6 в до в? в? в' в' в' в'
Е
Е о (Ф) в?
В .
ВЗ, В" являють собою, незалежно одне від одного, групу, вибрану з атома водню, атома фтору, атома хлору або С.і-Сз-алкілу-;
АВ? являє собою групу, вибрану з атома водню, ціано, -С(О0)8?, -С(О0)ОВ, -5(0)28У, -
С(О)МАОВ", С-Св--алкілу-;
А, А" являють собою, незалежно одне від одного, групу, вибрану з атома водню, атома фтору, атома хлору;
ВУ являє собою групу, вибрану з а) С1-Сіо-алкільної групи, що є необов'язково заміщеною за допомогою одного, двох або трьох замісників, вибраних із групи, що складається з галогену, гідрокси, С2о-Сз-алкенілу-, С2-Сз- алкінілу-, Сз-С7-циклоалкілу-, гетероциклілу-, фенілу, гетероарилу, де зазначена Сз-С;- циклоалкільна-, гетероциклільна-, фенільна або сгетероарильна група є необов'язково заміщеною за допомогою одного, двох або трьох замісників, однаково або по-різному, вибраних з галогену, ціано, Сі-Сз-алкілу-, гало- Сі-Сз-алкілу-; б) фенільної групи; в) феніл-С1-Сз-алкільної- групи, причому фенільна група є необов'язково заміщеною за допомогою одного, двох або трьох замісників, однаково або по-різному, вибраних із групи, що складається з галогену, ціано, С1-Сз-алкілу-, гало- Сі-Сз-алкілу-; г) гетероарил-С1-Сз-алкільної- групи, причому гетероарильна група є необов'язково заміщеною за допомогою одного замісника, вибраного із групи, що складається з галогену;
ВЗ являє собою Сі-Св-алкільну групу;
В", 8" являють собою, незалежно одне від одного, групу, вибрану з водню або С1-Св- алкілу-; або їх солей, сольватів або солей сольватів.
У кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук загальної формули (І) або (Іа), де
В' являє собою Сі-Св-алкільну- або Сз-С7-циклоалкільну- групу;
В? являє собою групу, вибрану з 8
В о7 9773 о (в) й в? в? 7 7 7
Зо А, В. В.
ВЗ, А" являють собою, незалежно одне від одного, групу, вибрану з атома водню, атома фтору, атома хлору, Сі-Сз-алкілу-;
В? являє собою групу, вибрану з атома водню, ціано, -С(О)АЯ, -С(О)ОВ88, -«ССО)МА ОВ;
Ве, В" являють собою, незалежно одне від одного, атом водню або атом фтору;
В? являє собою групу, вибрану з а) Сі-Сіо-алкільної групи, що є необов'язково заміщеною за допомогою одного, двох замісників, вибраних із групи, що складається з гідрокси, Со-Сз-алкенілу-, С2-Сз-алкінілу-, Сз-С7- циклоалкілу-, фенілу, гетероарилу, де зазначена Сз-С7-циклоалкільна-, фенільна або гетероарильна група є необов'язково заміщеною за допомогою одного, двох або трьох замісників, однаково або по-різному, вибраних з галогену, ціано, гало- Сі-Сз-алкілу-; б) феніл-С1-Сз-алкільної- групи, причому фенільна група є необов'язково заміщеною за допомогою одного, двох або трьох замісників, однаково або по-різному, вибраних із групи, що складається з галогену, ціано, гало- Сі-Сз-алкілу-; в) гетероарил-С1-Сз-алкільної- групи, причому гетероарильна група є необов'язково заміщеною за допомогою одного замісника, вибраного із групи, що складається з галогену;
ВЗ являє собою Сі-Св-алкільну групу;
В", 8" являють собою, незалежно одне від одного, групу, вибрану з водню або С1-Св- алкілу-; або їх солей, сольватів або солей сольватів.
В іншому кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук загальної формули (І) або (Іа), де
ВА' являє собою Сі-Св-алкільну- групу;
В? являє собою групу, вибрану з
В? о7 ; | | В? в'.
ВЗ являє собою атом водню;
В" являє собою атом водню;
В» являє собою групу, вибрану з атома водню, ціано групи або -«С(О)МА ОВ;
Ве, В" являють собою, незалежно одне від одного, атом водню або атом фтору;
ВУ являє собою групу, вибрану з а) С1-Сіо-алкільної групи, що необов'язково є заміщеною за допомогою одного замісника, вибраного із групи, що складається з Со-Сз-алкінілу;
В", А" являють собою, незалежно одне від одного, атом водню або С:-Св-алкільну- групу; або їх солей, сольватів або солей сольватів.
В іншому кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук загальної формули (ІБ) в3 в- во в-м о МоЗМ оо 5 Хе в'ї МОм
Н
Р
(ІБ), де
А" являє собою Сі-Св-алкільну- групу;
ВЗ являє собою атом водню або фтору або хлору;
В" являє собою атом водню або фтору;
В: являє собою групу, вибрану з атома водню, ціано, -С(О)А?, -С(О)ОН8Я,-С(О)МА ОВ;
В? являє собою групу, вибрану з а) Сі-Сіо-алкільної групи, що є необов'язково заміщеною за допомогою одного, двох замісників, вибраних із групи, що складається з Сг2-Сз-алкенілу-, С2-Сз-алкінілу-, фенілу, гетероарилу, де зазначена фенільна або гетероарильна група є необов'язково заміщеною за допомогою одного, двох або трьох замісників, однаково або по-різному, вибраних з галогену, ціано, гало- Сі-Сз-алкілу-; б) фенільної групи; в) феніл-С1-Сз-алкільної- групи, причому фенільна група є необов'язково заміщеною за допомогою одного, двох або трьох замісників, однаково або по-різному, вибраних із групи, що складається з галогену, ціано, гало- Сі-Сз-алкілу-; г) гетероарил-С1-Сз-алкільної- групи, причому гетероарильна група є необов'язково заміщеною за допомогою одного замісника, вибраного із групи, що складається з галогену;
В? являє собою С1-Св-алкільну групу;
ВО, А" являють собою, незалежно одне від одного, групу, вибрану з водню або С1-Св- алкілу-; або їх солей, сольватів або солей сольватів.
Даний винахід відноситься до сполук загальної формули (І) або (Іа), де
В' являє собою групу, вибрану з С1-Св-алкілу- або гетероциклілу-;
В? являє собою групу, вибрану з 8 в о7 о 9775 о (в) с в в в в' в' в' в'
Е
Е
(в) (в)
Во в'.
ВЗ, В" являють собою, незалежно одне від одного, групу, вибрану з атома водню, атома фтору, атома хлору;
АВ? являє собою групу, вибрану з атома водню, ціано, -С(0)8У, -С(О0О)ОВ?, -5(0)285, -
С(О)МАОВ", С.-Св-алкілу-;
В, В" являють собою, незалежно одне від одного, групу, вибрану з атома водню, атома фтору, атома хлору;
ВУ являє собою групу, вибрану з а) С1-Сіо-алкільної групи, що необов'язково є заміщеною за допомогою одного замісника, вибраного із групи, що складається з Сз-С7-циклоалкілу-, гетероциклілу-, фенілу, де зазначена
Сз-С7-циклоалкільна-, гетероциклільна- або фенільна група є необов'язково заміщеною за допомогою одного або двох замісників, однаково або по-різному, вибраних з галогену; б) фенільної групи; в) феніл-С1-Сз-алкільної- групи, що є необов'язково заміщеною за допомогою одного, двох замісників, однаково або по-різному, вибраних із групи, що складається з галогену;
В? являє собою С1-Св-алкільну групу;
ВО, А" являють собою, незалежно одне від одного, групу, вибрану з водню або С1-Св- алкілу-;
Ко) або їх солей, сольватів або солей сольватів.
Даний винахід відноситься до сполук загальної формули (І) або (Іа), де
А" являє собою Сі-Св-алкільну- групу;
В2 являє собою групу, вибрану з
В? о7 9775 о (в)
В в? в? в' в в.
ВЗ, В" являють собою, незалежно одне від одного, групу, вибрану з атома водню, атома фтору, атома хлору;
АВ? являє собою групу, вибрану з атома водню, ціано, -С(О)8Я, -С(О)ОВ8У, -5(0)28У, -
С(О)МАОВ;
В, В" являють собою, незалежно одне від одного, групу, вибрану з атома водню, атома фтору;
В? являє собою групу, вибрану з а) С1-Сіо-алкільної групи, що необов'язково є заміщеною за допомогою одного замісника, вибраного із групи, що складається з Сз-С7-циклоалкілу-, фенілу, де зазначена Сз-С;7- циклоалкільна- або фенільна група необов'язково є заміщеною за допомогою одного атома галогену; б) феніл-С1-Сз-алкільної- групи, що необов'язково є заміщеною за допомогою одного атома галогену;
ВЗ являє собою Сі-Св-алкільну групу;
В", А" являють собою, незалежно одне від одного, групу, вибрану з водню, С1-Св-алкілу; або їх солей, сольватів або солей сольватів.
Даний винахід відноситься до сполук загальної формули (І) або (Іа), де
ВА' являє собою Сі-Св-алкільну- групу;
В? являє собою групу, вибрану з
В? о7 977 о (в)
В в? в? 7 7 7 в | В | В .
ВЗ, А" являють собою, незалежно одне від одного, групу, вибрану з атома водню, атома фтору, атома хлору;
В? являє собою групу, вибрану з атома водню, ціано, -С(О)АЯ, -С(О)ОВ88, -«ССО)МА ОВ;
В, В" являють собою, незалежно одне від одного, групу, вибрану з атома водню, атома фтору;
В? являє собою групу, вибрану з а) С1-Сіо-алкільної групи, що необов'язково є заміщеною за допомогою однієї фенільної групи, де зазначена фенільна група необов'язково є заміщеною за допомогою одного атома галогену; б) феніл-С1-Сз-алкільної- групи, що необов'язково є заміщеною за допомогою одного атома галогену;
ВЗ являє собою Сі-Св-алкільну групу;
В", А" являють собою, незалежно одне від одного, групу, вибрану з водню, С1-Св-алкілу; або їх солей, сольватів або солей сольватів.
Даний винахід відноситься до сполук загальної формули (І) або (Іа), де
ВА' являє собою Сі-Св-алкільну- групу;
В? являє собою групу, вибрану з
В? о7 977 (в) в" в? 7 7
А, А;
ВЗ, В являють собою атом водню;
В» являє собою групу, вибрану з атома водню або -С(О)МА ОВ;
Ве, В" являють собою, незалежно одне від одного, атом водню або атом фтору;
Ве являє собою Сі1-Сіо-алкільну групу;
В", А" являють собою, незалежно одне від одного, атом водню або С.1-Св-алкільну- групу;
або їх солей, сольватів або солей сольватів.
Даний винахід відноситься до сполук загальної формули (І) або (Іа), де
ВА' являє собою Сі-Св-алкільну- групу;
В? являє собою групу, вибрану з 8 в о7 977 о (в)
В? в? в? 7 7 7 в | В | В .
ВЗ, В" являють собою атом водню;
В: являє собою групу, вибрану з атома водню або -С(О)МА ЗВ;
Ве, В" являють собою, незалежно одне від одного, атом водню або атом фтору;
Ве являє собою Сі1-Сіо-алкільну групу;
В", А" являють собою, незалежно одне від одного, групу, вибрану з водню, Сі-Св-алкілу; або їх солей, сольватів або солей сольватів.
В іншому варіанті здійснення даний винахід стосується сполук загальної формули (І) або (Іа), де
В' являє собою Сі-Св-алкіл-,
В: являє собою групу, вибрану з 8 в " - (в) вВ'
ВЗ, В являють собою атом водню;
В: являє собою групу, вибрану з атома водню або -С(О)ОВУ;
Ве, В" являють собою, незалежно одне від одного, групу, вибрану з атома водню або атома фтору;
ВУ являє собою групу, вибрану з а) Сі-Сто-алкільної- групи або б) феніл-С1-Сз-алкільної- групи;
ВЗ являє собою Сі-Св-алкільну- групу; або їх солей, сольватів або солей сольватів.
Даний винахід відноситься до сполук загальної формули (І) або (Іа), де
В' являє собою групу, вибрану з метилу, етилу, циклопропілу, тетрагідро-2Н-піранілу;
В? являє собою групу, вибрану з 8 в о7 о 977 о (в)
В? в? в? в? в в' в' в'
Зо ; ; ; ,
Е
Е
0-7 (в)
Во в'.
ВЗ, В" являють собою, незалежно одне від одного, групу, вибрану з атома водню, атома фтору, атома хлору або метилу;
АВ? являє собою групу, вибрану з атома водню, ціано, -С(О0)8?, -С(О0)ОВ, -5(0)28У, - С(О)МА "ОА" або Сі-Св-алкілу-;
В, В" являють собою, незалежно одне від одного, групу, вибрану з атома водню, атома фтору, атома хлору;
ВУ являє собою групу, вибрану з а) метильної, етил пропільної або бутильної групи, причому група є необов'язково заміщеною за допомогою одного, двох або трьох замісників, вибраних із групи, що складається з галогену, гідрокси, етенілу, пропенілу, етинілу, пропінілу, циклопентилу, циклогексилу, тетрагідро-2Н-піранілу, фенілу, піридинілу, тіазолілу, оксазолілу, де зазначена фенільна або піридинільна група є необов'язково заміщеною за допомогою одного, двох або трьох замісників, однаково або по-різному, вибраних з атома фтору або хлору, ціано, метилу, або трифторметилу; б) ("Нг)метильної групи, заміщеної за допомогою ("Н5)фенільної групи; в) фенільної групи; г) бензильної групи, причому фенільне кільце необов'язково є заміщеним за допомогою одного, двох або трьох замісників, однаково або по-різному, вибраних із групи, що складається з атома фтору, атома хлору, ціано, метилу або трифторметилу-; д) піридин-2-ілметильної- групи, причому піридин необов'язково є заміщеним за допомогою одного атома фтору; е) піридин-3-ілметильної- групи, причому піридин необов'язково є заміщеним за допомогою одного атома фтору; ж) піридин-4-ілметильної- групи, причому піридин необов'язково є заміщеним за допомогою одного атома фтору; з) тіазолілметильної- групи; ї) оксазолілметильної- групи
В" являє собою метильну або етильну групу;
Ко) В'Є, А" являють собою, незалежно одне від одного, групу, вибрану з водню, метилу; або їх солей, сольватів або солей сольватів.
Даний винахід відноситься до сполук загальної формули (І) або (Іа), де
В' являє собою групу, вибрану з метилу, тетрагідро-2Н-піранілу;
В2 являє собою групу, вибрану з
В? о7 о 9775 о (в)
В? в? в? в? в' в' в' в'
Е
Е
0-7 (в)
Во в'.
ВЗ, В" являють собою, незалежно одне від одного, групу, вибрану з атома водню, атома фтору, атома хлору;
АВ? являє собою групу, вибрану з атома водню, ціано, -С(О0)8?, -С(О0)ОВ, -5(0)28У, - С(О)МВА'ОВ", метилу;
В, В" являють собою, незалежно одне від одного, групу, вибрану з атома водню, атома фтору, атома хлору;
ВУ являє собою групу, вибрану з а) метильної групи, що необов'язково є заміщеною за допомогою одного замісника, вибраного із групи, що складається із циклогексилу, тетрагідро-2Н-піранілу, фенілу, де зазначена фенільна група необов'язково є заміщеною за допомогою одного, або двох замісників, однаково або по-різному, вибраних з атома фтору або атома хлору; б) ("Нг)метильної групи, заміщеної за допомогою (2Н5)фенільної групи; в) етильної групи, причому група необов'язково є заміщеною за допомогою одного замісника, вибраного із групи, що складається з тетрагідро-2Н-піранілу, циклопентилу; г) фенільної групи; д) феніл-С1-Сз-алкільної- групи, що необов'язково є заміщеною за допомогою одного або двох замісників, однаково або по-різному, вибраних з атома фтору або атома хлору;
В" являє собою метильну або етильну групу;
В", А" являють собою, незалежно одне від одного, групу, вибрану з водню, метилу; або їх солей, сольватів або солей сольватів.
Даний винахід відноситься до сполук загальної формули (І) або (Іа), де
В' являє собою метильну або етильну або циклопропільну групу;
В2 являє собою групу, вибрану з
В? о7 977 о (в)
В в? в? 7 7 7 в | В | В .
ВЗ, являє собою групу, вибрану з атома водню, атома фтору, атома хлору або метилу;
В'являє собою групу, вибрану з атома водню або атома фтору;
В: являє собою групу, вибрану з атома водню, ціано, -С(О)АУ, -С(О)ОНВ, -С(О)МАОВ;
Ве, В" являють собою, незалежно одне від одного, групу, вибрану з атома водню або атома фтору;
ВЗ? являє собою групу, вибрану з метилу, етилу, проп-2-ен-1-ілу, 2-метилпроп-2-ен-1-ілу, 2- (гідроксиметил)проп-2-ен-1-ілу, (27)-бут-2-ен-1-ілу, проп-2-ін-1-ілу, бут-2-ин-1-ілу, циклогексилметилу, бензилу, З-ціанобензилу, 3-фторбензилу, З-хлорбензилу, 4-фторбензилу, 4- хлорбензилу, 3-фтор-5-(трифторметил)бензилу, З-хлор-5-фторбензилу, піридину-4-ілу, 2- фторпіридин-4-ілу, 2,3,5-трифторбензилу, 3,4,5-трифторбензилу;
В" являє собою метильну або етильну групу;
В", А" являють собою, незалежно одне від одного, групу, вибрану з водню, С1-Св-алкілу-; або їх солей, сольватів або солей сольватів.
Даний винахід відноситься до сполук загальної формули (І) або (Іа), де
ВА" являє собою групу, вибрану з метилу;
В? являє собою групу, вибрану з в "- (в) ; | | В? в'
ВЗ являє собою атом водню;
В" являє собою атом водню;
В: являє собою атом водню, ціано групу або -С(О)МА ОВ;
Ве, А" являють собою, незалежно одне від одного, атом водню або атом фтору;
В? являє собою групу, вибрану з а) метильної групи, що необов'язково є заміщеною за допомогою одного замісника вибраного із групи, що складається з етинілу, пропінілу; б) етильної групи;
В'Є являє собою атом водню;
В" являє собою метильну групу; або їх солей, сольватів або солей сольватів.
Даний винахід відноситься до сполук загальної формули (І) або (Іа), де
В' являє собою метильну групу;
В: являє собою групу, вибрану з 8 в о7 977 о (в) в в? в? в в в.
ВЗ, А" являють собою, незалежно одне від одного, атом водню, фтору або атом хлору;
АВ? являє собою групу, вибрану з атома водню, ціано, -С(О0)8?, -С(О0)ОВ, -5(0)28У, -
С(О)МАТА;
А, А" являють собою, незалежно одне від одного, групу, вибрану з атома водню, атома фтору;
ВУ являє собою групу, вибрану з а) метильної групи, що необов'язково є заміщеною за допомогою одного замісника, вибраних із групи, що складається із циклогексилу й фенілу, де зазначена фенільна група є необов'язково заміщеною за допомогою одного атома фтору; б) бензильної групи, що необов'язково є заміщеною за допомогою одного атома фтору;
В" являє собою метильну або етильну групу;
В", А" являють собою, незалежно одне від одного, групу, вибрану з водню або метилу; або їх солей, сольватів або солей сольватів.
Зо Даний винахід відноситься до сполук загальної формули (І) або (Іа), де
В' являє собою метильну групу;
В2 являє собою групу, вибрану з 8 в о7 9773 о (в)
В в? в? в' в в.
ВЗ, А" являють собою, незалежно одне від одного, атом водню, фтору або атом хлору;
В: являє собою групу, вибрану з атома водню, ціано, -С(О)АУ, -С(О)ОНВ, -С(О)МАОВ;
В, В" являють собою, незалежно одне від одного, групу, вибрану з атома водню, атома фтору;
ВУ являє собою групу, вибрану з а) метильної групи, що необов'язково є заміщеною за допомогою однієї фенільної групи, де зазначена фенільна група необов'язково є заміщеною за допомогою одного атома фтору; б) бензильної групи, що необов'язково є заміщеною за допомогою одного атома фтору;
В" являє собою метильну або етильну групу;
В", А" являють собою, незалежно одне від одного, групу, вибрану з водню або метилу; або їх солей, сольватів або солей сольватів.
Даний винахід відноситься до сполук загальної формули (І) або (Іа), де
В' являє собою метильну групу;
В2 являє собою групу, вибрану з
В? " - о 9773 о (в)
Б в? в? 7 7 7 в В В й
ВЗ, В: кожний являє собою атом водню;
В: являє собою групу, вибрану з атома водню, -С(О)МА ОВ;
Ве, А" являють собою, незалежно одне від одного, атом водню або атом фтору;
В? являє собою метильну групу;
В'Є, А" являють собою, незалежно одне від одного, групу, вибрану з водню, метилу; або їх солей, сольватів або солей сольватів.
Даний винахід відноситься до сполук загальної формули (І) або (Іа), де
В' являє собою метильну групу;
В2 являє собою групу, вибрану з 8 в " - (в) 6 в в? 7 7 в В й
ВЗ, В являють собою атом водню;
В: являє собою атом водню або групу -С(О)МА ОВ;
Ве, А" являють собою, незалежно одне від одного, атом водню або атом фтору;
В? являє собою метильну групу;
В", А" являють собою, незалежно одне від одного, атом водню або метильну групу; або їх солей, сольватів або солей сольватів.
Зо В іншому варіанті здійснення даний винахід стосується сполук загальної формули (І) або (Іа), де
А! являє собою метил,
В2 являє собою групу, вибрану з 8 в " - (в) 7
А;
ВЗ, В являють собою атом водню;
В: являє собою групу, вибрану з атома водню або -С(О)ОВ;
Ве, АД" являють собою, незалежно одне від одного, групу, вибрану з атома водню або атома фтору;
В? являє собою групу, вибрану з метилу або бензилу;
В? являє собою етил; або їх солей, сольватів або солей сольватів.
В іншому варіанті здійснення даний винахід стосується сполук загальної формули (І) або (Іа), де
В' являє собою метил;
В2 являє собою групу, вибрану з 8 о77 т- В? в'
ВЗ являє собою атом фтору;
В" являє собою атом водню;
В" являє собою групу, вибрану з атома водню або ціано;
Ве, В" являють собою, незалежно одне від одного, групу, вибрану з атома водню або атома фтору;
В? являє собою групу, вибрану з метилу або бензилу; або їх солей, сольватів або солей сольватів.
Даний винахід відноситься до сполук загальної формули (Іа)
З в! 4
В -хх
В-м о МОМ
В рар 4 - в' МОм в"
Н
(Іа) «де
В' являє собою метильну групу;
В? являє собою групу, вибрану з 2-метоксифенілу-, 4-фтор-2-метоксифенілу-, 5-фтор-2- метоксифенілу-, 2-(бензилокси)-4-фторфеніла-, 4,5-дифтор-2-метоксифенілу-, 4-хлор-2- метоксифенілу, 2-(4-фторбензил)окси|фенілу-, 2-(циклогексилметокси)-4-фторфенілу-, 4-фтор- 2-К4-фторбензил)окси|фенілу-; 2-((3,4-дихлорбензил)окси|фенілу-, 2-(1-циклопентилетокси)-4- фторфенілу-, З-хлор-2-метоксифенілу-, 2-феноксифенілу-;
ВЗ являє собою групу, вибрану з атома водню, атома фтору, атома хлору;
В" являє собою групу, вибрану з атома водню або атома хлору;
В: являє собою групу, вибрану з атома водню, -С(О)НВУ, -С(О)ОНУ, метилу;
Ко) В? являє собою метил або етил; або їх солей, сольватів або солей сольватів.
Даний винахід відноситься до сполук загальної формули (Іа)
З в! 4
ДІ й
В-м о МОм
В рар 4 - в' МОм в"
Н
(Іа) ,де
В' являє собою метильну групу;
В? являє собою групу, вибрану з 2-метоксифенілу-, 4-фтор-2-метоксифенілу-, 5-фтор-2- метоксифенілу-, 2-(бензилокси)-4-фторфенілу-, 4,5-дифтор-2-метоксифенілу-, 4-хлор-2- метоксифенілу-, 2-((4-фторбензил)окси|фенілу-, 2-(циклогексилметокси)-4-фторфенілу-, 4-фтор- 2-К4-фторбензил)окси|фенілу-; 2-((3,4-дихлорбензил)окси|фенілу-, 2-(1-циклопентилетокси)-4- фторфенілу-;
ВЗ являє собою групу, вибрану з атома водню, атома фтору, атома хлору;
В" являє собою групу, вибрану з атома водню, атома хлору;
В? являє собою атом водню; або їх солей, сольватів або солей сольватів.
Даний винахід відноситься до сполук загальної формули (Іа) ві 4
ДІ й
В-м о МОм т. ХА 4 - в' МОм в"
Н
(Іа) ,де
В' являє собою метильну групу;
В? являє собою групу, вибрану з 2-метоксифенілу-, 4-фтор-2-метоксифенілу-, 2- (бензил)окси-4-фторфенілу-, 4,5-дифтор-2-метоксифенілу-, 2-(4-фторбензил)окси|фенілу-, 2- (циклогексилметокси)-4-фторфенілу-, 4-фтор-2-К4-фторбензил)окси|фенілу-;
ВЗ являє собою групу, вибрану з атома водню, атома фтору, атома хлору;
В" являє собою групу, вибрану з атома водню, атома хлору;
В" являє собою групу, вибрану з атома водню; або їх солей, сольватів або солей сольватів.
Даний винахід відноситься до сполук загальної формули (Іа) ві 4
ДІ й
В-м о МОМ
В. ХК 4 - в' МОм в"
Н
(Іа) ,де
В' являє собою групу, вибрану з метилу;
В? являє собою групу, вибрану з 4-фтор-2-метоксифенілу-, 2-(бензилокси)-4-фторфенілу-, 4,5-дифтор-2-метоксифенілу-, 2-(4-фторбензил)окси|фенілу-, 4-фтор-2-((4- фторбензил)окси|фенілу-;
ВЗ являє собою групу, вибрану з атома водню, атома фтору, атома хлору;
В" являє собою групу, вибрану з атома водню, атома хлору;
В: являє собою групу, вибрану з атома водню, -С(О)А?, -С(О)ОН;
Ко) В? являє собою метил або етил; або їх солей, сольватів або солей сольватів.
Даний винахід відноситься до сполук загальної формули (Іа)
З в! 4
ДІ й
В-м о МОМ
В ХА
4 - в' МОм в"
Н
(Іа) ,де
В' являє собою групу, вибрану з метилу;
В: являє собою групу, вибрану з 4-фтор-2-метоксифенілу-, 5-фтор-2-метоксифенілу-, 4,5- дифтор-2-метоксифенілу-;
ВУ, А" являють собою, незалежно одне від одного, атом водню;
ВЗ являє собою атом водню; або їх солей, сольватів або солей сольватів.
Даний винахід відноситься до сполук загальної формули (Іа)
З в! 4
ДІ й
В-м о МОМ я ХА 4 - в' МОм в"
Н
(Іа) ,де
В' являє собою групу, вибрану з метилу;
В? являє собою групу, вибрану з 4-фтор-2-метоксифенілу-, 4,5-дифтор-2-метоксифенілу-;
ВЗ, В" являють собою, незалежно одне від одного, атом водню;
ВЗ являє собою атом водню; або їх солей, сольватів або солей сольватів.
В іншому кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук загальної формули (ІБ) в3 4 8 д! И- в ві мо МОМ ог р А 4 - в'7 МОм
Н
Е
(ІБ), де
В' являє собою метильну групу;
ВЗ являє собою групу, вибрану з атома водню або атома фтору або атома хлору;
В" являє собою групу, вибрану з атома водню або атома фтору;
АВ? являє собою групу, вибрану з атома водню, ціано, -С(О0)СНЗ-С(О0)ОСнН2гСНЗ-; -
С(ОМНеНЗ;
ВЗ являє собою групу, вибрану з метилу, етилу, проп-2-ен-1-ілу, 2-метилпроп-2-ен-1-ілу, (27)-бут-2-ен-1-ілу, проп-2-ін-1-ілу, бут-2-ин-1-ілу, 2-(гідроксиметил)проп-2-ен-1-ілу, фенілу, бензилу, З3-ціанобензилу, З-фторбензилу, З-хлорбензилу, 4-фторбензилу, 4-хлорбензилу, 3- фтор-5-(трифторметил)бензилу, З-хлор-5-фторбензилу, піридин-4-ілу, 2-фторпіридин-4-ілу, 2,3,5-трифторбензилу, 3,4,5-трифторбензилу; або їх солей, сольватів або солей сольватів.
Зо В іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули (І) або (Іа) або (ІБ), де
В'являє собою С1-Сз-алкільну-, Сз-С5-циклоалкільну- або гетероциклільну групу.
В іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули (І) або (Іа) або (ІБ), де
В'являє собою Сі-Сз-алкільну- або гетероциклільну групу.
В іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули (І) або (Іа) або (ІБ), де
А" являє собою С.1-Сз- алкільну- групу.
В іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули (І) або (Іа) або (ІБ), де
В'являє собою метильну групу.
У кращому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули (І) або (Іа) або (ІБ), де К' являє собою метильну групу.
В іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули (І) або (Іа) або (ІБ), де
В'являє собою Сз-С5-циклоалкільну- групу, переважно циклопропільну групу.
В іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули (І) або (Іа), де К? являє собою
Е
Е о 9775 о о о (в) ве в? в? Во в' в в в.
В іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули (І) або (Іа), де К? являє собою 8 о77 -
В.
У кращому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули (І) або (Іа), де К2 являє собою 8 о77 я.
В іншому кращому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули (І) або (Іа), де Б? являє собою р (в)
Р .
В іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули (І) або (Іа), де К? являє собою групу, вибрану з 2-метоксифенілу-, 4-фтор-2-метоксифенілу-, 5-фтор-2-метоксифенілу-, 2-(бензилокси)-4-фторфенілу-, 4,5-дифтор-2-метоксифенілу-, 4-хлор-2-метоксифенілу-, 2-((4- фторбензил)окси|фенілу-, 2-(циклогексилметокси)-4-фторфенілу-, 4-фтор-2-((4- фторбензил)окси|фенілу-, 2-І(3,4-дихлорбензил)окси|фенілу-, 2-(1-циклопентилетокси)-4- фторфенілу-, З-хлор-2-метоксифенілу-, 2-феноксифенілу-.
У кращому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули (І) або (Іа), де К2 являє собою групу, вибрану з 4-фтор-2-метоксифенілу-, 4-фтор-2-(4-фторбензил)окси|фенілу-; 4-фтор-2-К(2-фторпіридин-4-ілуметокси|фенілу-, 2-(бут-2-ин-1-ілокси)-4-фторфенілу-, 4-фтор-2-
Зо (проп-2-ін-1-ілокси)фенілу-.
В іншому, особливо кращому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули (І) або (Іа), де КК? являє собою групу, вибрану з 4-фтор-2-метоксифенілу-, 4-фтор-2-(4- фторбензил)окси|фенілу-; 4-фтор-2-К2-фторпіридин-4-іл)метокси|фенілу-, 4-фтор-2-(проп-2-ін-1- ілокси)фенілу-.
В іншому, особливо кращому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули (І) або (Іа), де КЕ? являє собою групу, вибрану з 4-фтор-2-метоксифенілу-.
В іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули (І) або (Іа) або (ІБ), де
ВЗ являє собою групу, вибрану з атома водню, атома фтору, атома хлору, ціано, Сі-Сг-алкілу-,
С1-Со-алкокси-, гало- С1-С2-алкілу-, С1-Со-фторалкокси-.
В іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули (І) або (Іа) або (ІБ), де
ВЗ являє собою атом водню або атом фтору або атом хлору.
В іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули (І) або (Іа) або (ІБ), де
ВЗ являє собою атом водню або атом фтору.
У кращому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули (І) або (Іа) або (ІБ), де ЕЗ являє собою атом водню.
В іншому кращому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули (І) або (Іа) або (ІБ), де ЕЗ являє собою атом фтору.
В іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули (І) або (Іа), де З являє собою атом фтору й де КЗ у мета положенні М-фенільного замісника в 2-положенні 1, 3, 5- триазинового ядра.
В іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули (І) або (Іа), де КЗ являє собою атом фтору й де КЗ у мета положенні М- фенільного замісника й 2- положенні 1, 3, 5- триазинового ядра, і де К" являє собою атом водню.
В іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули (І), де ЕЗ являє собою атом фтору й де КЗ знаходиться в пара положенні М-фенільного замісника в положенні 1, 3, 5- триазинового ядра.
В іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули (І), де ЕЗ являє собою атом фтору й де ВЗ знаходиться в пара положенні М-фенільного замісника в 2- положенні 1, 3, 5- триазинового ядра, і де КЕ" являє собою атом водню.
Зо В іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули (І) або (Іа) або (ІБ), де
В" являє собою групу, вибрану з атома водню, атома фтору, атома хлору, ціано, Сі-Сг-алкілу-,
С1-Со-алкокси-, гало- С1-С2-алкілу-, С1-Со-фторалкокси-.
В іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули (І) або (Іа) або (ІБ), де
В" являє собою групу, вибрану з водню, фтору або атома хлору.
В іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули (І) або (Іа) або (ІБ), де
В" являє собою групу, вибрану з атома водню або атома фтору.
В іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули (І) або (Іа) або (ІБ), де
В" являє собою атом водню.
В іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули (І) або (Іа) або (ІБ), де
В" являє собою атом хлору.
У кращому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули (Іа) або (ІБ), де КЗ являє собою атом фтору й Б" являє собою атом водню.
В іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули (Іа) або (ІБ), де КЗ являє собою атом водню й К" являє собою атом фтору.
В іншому кращому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули (Іа) або (ІБ), де ЕЗ являє собою атом водню й КЕ" являє собою атом водню.
В іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули (І) або (Іа) або (ІБ), де
В» являє собою групу, вибрану з атома водню, ціано, -С(О0)АУ, -ССО)ОВ8У, -5(0)28У, -С(О)МА ОВ,
С1і-Св-алкілу-, Сз-С7-циклоалкілу-, гетероциклілу, фенілу, гетероарилу, де зазначена С1-Св- алкільна, Сз-С7-циклоалкільна-, гетероциклільна, фенільна або гетероарильна група є необов'язково заміщеною за допомогою одного, двох або трьох замісників, однаково або по- різному, вибраних з галогену, гідрокси, ціано, С1-Сз-алкілу-, Сі-Сз-алкокси-, аміно, алкіламіно-, диалкіламіно-, ацетиламіно-, М-метил-М-ацетиламіно-, циклічних амінів, гало- Сі-Сз-алкілу-, С1-
Сз-фторалкокси-.
В іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули (І) або (Іа) або (ІБ), де
В» являє собою групу, вибрану з атома водню, ціано, -С(О0)АУ, -ССО)ОВ8У, -5(0)28У, -С(О)МА ОВ, метилу.
В іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули (І) або (Іа) або (ІБ), де
В: являє собою групу, вибрану із ціано, -С(О)А, -С(О)ОНУ, -5(0)289, -С(О)МА ОВ", метилу. бо В іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули (І) або (Іа) або (ІБ), де
В? являє собою групу, вибрану з атома водню, ціано, -ССО)ОВЯ, С(О)МА ОВ.
В іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули (І) або (Іа) або (ІБ), де
В: являє собою групу, вибрану із ціано, -ССО)ОВУ, С(О)МАОВ,
В іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули (І) або (Іа) або (ІБ), де
В: являє собою групу, вибрану з атома водню, ціано або -С(О)ОНУ.
В іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули (І) або (Іа) або (ІБ), де
В: являє собою групу, вибрану із ціано або -С(О)ОВУ.
У кращому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули (І) або (Іа) або (ІБ), де ЕК? являє собою групу, вибрану з атома водню або ціано групи.
В іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули (І) або (Іа) або (ІБ), де
В: являє собою групу, вибрану із ціано, -5(0)289, -С(О)МАОВ,
В іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули (І) або (Іа) або (ІБ), де
В» являє собою групу, вибрану з атома водню або -С(О)ОВУ.
В іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули (І) або (Іа) або (ІБ), де
В? являє собою атом водню.
В іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули (І) або (Іа) або (ІБ), де
ВЗ являє собою -С(О)О НУ.
В іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули (І) або (Іа) або (ІБ), де
В: являє собою -С(О)МА ОВ.
В іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули (І) або (Іа) або (ІБ), де
В5 являє собою -5(0)2НУ.
В іншому кращому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули (І) або (Іа) або (ІБ), де ЕЕ» являє собою ціано групу.
В іншому кращому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули (І) або (Іа) або (ІБ), де КЕ? являє собою атом водню.
В іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули (І) або (Іа), де К9 являє собою групу, вибрану з атома водню, атома фтору, атома хлору, ціано, С1-Сг-алкілу-, С1-Со- алкокси-, гало- С1-Сг-алкілу-, С1-Сг-фторалкоксич-.
В іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули (І) або (Іа), де К9 являє
Зо собою групу, вибрану з атома водню або атома фтору або атома хлору.
В іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули (І) або (Іа), де 5 являє собою групу, вибрану з атома водню або атома фтору.
В іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули (І) або (Іа), де Ко являє собою атом водню.
В іншому кращому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули (І) або (Іа), де КЯ знаходиться в пара положенні фенільного замісника в 4-положенні 1, 3, 5- триазинового ядра і являє собою атом фтору.
В іншому кращому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули (І) або (Іа), де
Ве знаходиться в пара положенні фенільного замісника в 4-положенні 1, 3, 5- триазинового ядра і являє собою атом фтору;
В'являє собою атом водню.
В іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули (І) або (Іа), де К" являє собою групу, вибрану з атома водню, атома фтору, атома хлору, ціано, Сі-Сг-алкілу-, С1-Со- алкокси-, гало- Сі1-С2-алкілу-, С1-Сго-фторалкокси-.
В іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули (І) або (Іа), де К" являє собою групу, вибрану з атома водню або фтору або атома хлору.
В іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули (І) або (Іа), де К" являє собою групу, вибрану з атома водню або атома фтору.
В іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули (І) або (Іа), де К" являє собою атом фтору.
В іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули (І) або (Іа), де К" являє собою атом хлору.
В іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули (І) або (Іа), де К" являє собою атом водню.
В іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули (І) або (Іа), де Ко знаходиться в пара положенні фенільного замісника в 4-положенні 1, 3, 5- триазинового ядра й
В5 являє собою атом фтору й де КК" являє собою групу, вибрану з атома водню, атома фтору, атома хлору, Сі-Сг-алкілу-, С1-Сг-алкокси-, гало- С1-С2-алкілу-, С1-Сго-фторалкокси-. бо В іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули (І) або (Іа), де Ке знаходиться в пара положенні фенільного замісника в 4-положенні 1, 3, 5- триазинового ядра й
ВУ являє собою атом фтору й де К'" являє собою групу, вибрану з атома водню або атома фтору.
В іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули (І) або (Іа), де Б5 знаходиться в пара положенні фенільного замісника в 4-положенні 1, 3, 5- триазинового ядра й
Веявляє собою атом фтору й де В" являє собою атом водню.
У кращому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули (І) або (Іа), де 6 знаходиться в пара положенні фенільного замісника в 4-положенні 1, 3, 5- триазинового ядра й
В5являє собою атом фтору й де К" являє собою атом водню.
В іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули (І) або (Іа) або (ІБ), де
ВЗ являє собою С1-Сг-алкільну групу, що необов'язково є заміщеною за допомогою одного замісника, вибраного із групи, що складається з Сз-С7-циклоалкілу-, гетероциклілу-, фенілу, де зазначена Сз-С7-циклоалкільна-, гетероциклільна- або фенільна група є необов'язково заміщеною за допомогою одного або двох замісників, однаково або по-різному, вибраних з галогену.
В іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули (І) або (Іа) або (ІБ), де
В? являє собою метильну групу, що необов'язково є заміщеною за допомогою одного замісника, вибраного із групи, що складається з фенілу, де зазначена фенільна група є необов'язково заміщеною за допомогою одного або двох замісників, однаково або по-різному, вибраних з атома фтору або хлору.
В іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули (І) або (Іа) або (ІБ), де
ВЗ являє собою метильну групу, що необов'язково є заміщеною за допомогою одного замісника, вибраного із групи, що складається з гетероарилу, де зазначена гетероарильна група є необов'язково заміщеною за допомогою одного або двох замісників, однаково або по-різному, вибраних з атома фтору або хлору.
У кращому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули (І) або (Іа) або (ІБ), де КУ являє собою метильну групу.
В іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули (І) або (Іа) або (ІБ), де
В? являє собою групу, вибрану з -«СН»-СНеСЕз, -«СНаСНоСг»СЕ:.
Зо В іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули (І) або (Іа) або (ІБ), де
В? являє собою метильну або ("Нз)метильну групу.
В іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули (І) або (Іа) або (ІБ), де
ВЗ являє собою фенільну групу, що є необов'язково заміщеною за допомогою одного, двох або трьох замісників, однаково або по-різному, вибраних із групи, що складається з галогену, гідрокси, аміно, алкіламіно-, диалкіламіно-, ацетиламіно-, М-метил-М-ацетиламіно-, циклічних амінів, ціано, Сі-Сго-алкілу-, гало- Сі-Сго-алкілу-, С1-Со-фторалкокси-, Сі-С2о-алкоксич-.
В іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули (І) або (Іа) або (ІБ), де
В? являє собою гетероарильну групу, що є необов'язково заміщеною за допомогою одного, двох або трьох замісників, однаково або по-різному, вибраних із групи, що складається з галогену, гідрокси, аміно, алкіламіно-, диалкіламіно-, ацетиламіно-, М-метил-М-ацетиламіно-, циклічних амінів, ціано, Сі-Сго-алкілу-, гало- Сі-Сго-алкілу-, С1-Со-фторалкокси-, Сі-С2о-алкоксич-.
В іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули (І) або (Іа) або (ІБ), де
ВЗ являє собою феніл-С1-Сз-алкільну- групу, що є необов'язково заміщеною за допомогою одного, двох або трьох замісників, однаково або по-різному, вибраних із групи, що складається з атома фтору, атома хлору, ціано, метилу-, трифторметилу-.
В іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули (І) або (Іа) або (ІБ), де
ВЗ являє собою феніл-С1-Сз-алкільну- групу, що є необов'язково заміщеною за допомогою одного, двох замісників, однаково або по-різному, вибраних із групи, що складається з галогену.
В іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули (І) або (Іа) або (ІБ), де
В? являє собою бензильну групу, що є необов'язково заміщеною за допомогою одного, двох або трьох замісників, однаково або по-різному, вибраних із групи, що складається з атома фтору, атома хлору, ціано, метилу-, трифторметилу-.
В іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули (І) або (Іа) або (ІБ), де
В? являє собою бензильну групу, що є необов'язково заміщеною за допомогою одного, двох замісників, однаково або по-різному, вибраних із групи, що складається з атома фтору або атома хлору.
В іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули (І) або (Іа) або (ІБ), де
ВУ являє собою бензильну групу, що є необов'язково заміщеною за допомогою одного атома фтору. бо В іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули (І) або (Іа) або (ІБ), де
В? являє собою гетероарил-С1-С2-алкіл-, що є необов'язково заміщеним за допомогою одного, двох або трьох замісників, однаково або по-різному, вибраних із групи, що складається з галогену, гало- С1-Сг-алкілу- і Сі-С2-алкокси-.
В іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули (І) або (Іа) або (ІБ), де
ВЗ являє собою піридил-С1і-Сг-алкільну- групу, де зазначений піридил є необов'язково заміщеним за допомогою одного, двох або трьох замісників, однаково або по-різному, вибраних із групи, що складається з галогену, гідрокси, МН», алкіламіно-, диалкіламіно-, ацетиламіно-, М- метил-М-ацетиламіно-, циклічних амінів, ціано, С1-Сг-алкілу-, гало- С1-Сг-алкілу-, С1-Со- фторалкокси-, С1-Сго-алкокси-.
В іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули (І) або (Іа) або (ІБ), де
ВЗ являє собою піридил-С1-Сг-алкільну- групу, де зазначений піридил є необов'язково заміщеним за допомогою одного, двох або трьох замісників, однаково або по-різному, вибраних із групи, що складається з галогену, гало- С1-Сг-алкілу- і Сі-С2-алкокси-.
В іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули (І) або (Іа) або (ІБ), де
ВЗ являє собою оксазоліл-Сі-Сг-алкільну- або тіазоліл-Сі-Со-алкільну- групу, де зазначена оксазолільна або тіазолільна група є необов'язково заміщеною за допомогою одного, двох або трьох замісників, однаково або по-різному, вибраних із групи, що складається з галогену, гідрокси, МН», алкіламіно-, диалкіламіно-, ацетиламіно-, М-метил-М-ацетиламіно-, циклічних амінів, ціано, Сі-Сго-алкілу-, гало- Сі-Сго-алкілу-, С1-Со-фторалкокси-, Сі-С2о-алкоксич-.
В іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули (І) або (Іа) або (ІБ), де
ВЗ являє собою оксазоліл-С1-С2-алкільну- або тіазоліл-Сі-С»-алкільну- групу, де зазначена оксазолільна або тіазолільна група є необов'язково заміщеною за допомогою одного, двох або трьох замісників, однаково або по-різному, вибраних із групи, що складається з галогену, гало-
С1-Со-алкілу-, С1-Сг-алкоксич-.
В іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули (І) або (Іа) або (ІБ), де
ВЗ являє собою групу, вибрану з метилу, етил, проп-2-ен-1-ілу-, 2-метилпроп-2-ен-1-ілу-, 2- (гідроксиметил)проп-2-ен-1-ілу-, (27)-бут-2-ен-1-ілу-, проп-2-ін-1-іли-, бут-2-ин-1-ілу-, циклогексилметилу-, бензилу-, З-ціанобензилу-, 4-ціанобензилу-, З-фторбензилу-, /3- хлорбензилу-, 4-фторбензилу-, 4-хлорбензилу-, З-фтор-5-«(трифторметил)бензилу-, З-хлор-5-
Зо фторбензилу-, піридину-4-ілу-, 2-фторпіридин-4-ілу-, 2,3,5-трифторбензилу-, 3,4,5- трифторбензильу-.
У кращому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули (І) або (Іа) або (ІБ), де КЗ являє собою групу, вибрану з метилу, етилу, проп-2-ен-1-ілу-, 2-метилпроп-2-ен-1-ілу-, 2- (гідроксиметил)проп-2-ен-1-ілу-, (227)-бут-2-ен-1-ілу-, проп-2-ін-1-ілу-, бут-2-ин-1-ілу-, фенілу, 3- ціанобензилу-, З-фторбензилу-, З-хлорбензилу-, 4-фторбензилу-, 4-хлорбензилу-, З-фтор-5- (трифторметил)бензилу-, З-хлор-5-фторбензилу-, піридин-4-ілу-, 2-фторпіридин-4-ілу-, 2,3,5- трифторбензилу-, 3,4,5-трифторбензилу-.
В іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули (І) або (Іа) або (ІБ), де
В? являє собою групу, вибрану з С1-Сз-алкілу або бензилу.
В іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули (І) або (Іа) або (ІБ), де
В" являє собою групу, вибрану з метилу або бензилу.
У кращому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули (І) або (Іа) або (ІБ), де БЕЗ являє собою метил.
В іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули (І) або (Іа) або (ІБ), де
ВЗявляє собою бензил.
В іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули (І) або (Іа) або (ІБ), де
АВ? являє собою С.1-Св-алкільну- групу.
В іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули (І) або (Іа) або (ІБ), де
В'"являє собою групу, вибрану з атома водню або С:-Св-алкілу-.
В іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули (І) або (Іа) або (ІБ), де
В'єявляє собою атом водню.
В іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули (І) або (Іа) або (ІБ), де
А" являє собою групу, вибрану з атома водню або С:-Св-алкілу-.
В іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполук формули (І) або (Іа) або (ІБ), де
А" являє собою метил.
Варто розуміти, що сьогодення винахід відноситься до будь-якого під-сполучення в будь- якому з варіантів здійснення даного винаходу сполук формули (І) або (Іа) або (ІБ), див. вище.
Більш особливо, однак, даний винахід охоплює сполуки формули (І) або (Іа) або (ІБ), які розкриті в розділі прикладів даного тексту, нижче. 60 Особливо кращими є комбінації двох або більше з вищевказаних кращих діапазонів.
Зокрема, більш переважно суб'єкти даного винаходу є сполуками, вибраними з наступного переліку: (рац)-етил ((3-14-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2-іліамінодбензил)(метил)оксидо-Хе- сульфаніліденікарбамат, (рац)-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-М-13-(5-метилсульфонімідоїл)уметилі|феніл)-1,3,5-триазин- 2-амін, 4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-М-(3-(5-метилсульфонімідоїл)метил|феніл)-1,3,5-триазин-2-амін; енантіомер 1, 4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-М-(3-(5-метилсульфонімідоїл)метил|феніл)-1,3,5-триазин-2-амін; енантіомер 2, (рац)-етил 113-Ч4-(2-(бензилокси)-4-фторфеніл/|-1,3,5-триазин-2- іл)даміно)бензил|(метил)оксидо-/е-сульфаніліден)карбамат, (рац)-4-(2-(бензилокси)-4-фторфеніл|-М-(3-(5-метилсульфонімідоїл)метиліфеніл)-1,3,5- триазин-2-амін, 4-(2-(бензилокси)-4-фторфеніл|-М-13-(5-метилсульфонімідоїлуметилі|феніл)-1,3,5-триазин-2- амін; енантіомер 1, 4-(2-(бензилокси)-4-фторфеніл|-М-13-(5-метилсульфонімідоїлуметилі|феніл)-1,3,5-триазин-2- амін; енантіомер 2, (рац)-етил І(3-Ц4-(4,5-дифтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2- іл|дмінофензил)(метил)оксидо-Аб-сульфаніліденікарбамат, (рац)- 4-(4,5-дифтор-2-метоксифеніл)-М-13-(5-метилсульфонімідоїлуметил|феніл)-1,3,5- триазин-2-амін, (рац)-етил. ((3-14-(4-хлор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2-ілІіаміноббензил)(метил)оксидо-Аб- сульфаніліденікарбамат, (рац) / 4-(4-хлор-2-метоксифеніл)-М-3-(5-метилсульфонімідоїл)уметил|феніл)-1,3,5-триазин- 2-амін, 4-(4-хлор-2-метоксифеніл)-М-13-(5-метилсульфонімідоїл)метиліІ|феніл)-1,3,5-триазин-2-амін; енантіомер 1, 4-(4-хлор-2-метоксифеніл)-М-13-(5-метилсульфонімідоїл)метиліІ|феніл)-1,3,5-триазин-2-амін; енантіомер 2, (рац)-1-К(3-Ц4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2-іл|Ііаміно)бензил)(метил)оксидо-Аб- сульфаніліден|-З-метилсечовина, 1-(3-14-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2-іліамінофбензил)(метил)оксидо-Аб- сульфаніліден|-З-метилсечовина; енантіомер 1, 1-(3-14-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2-іліамінофбензил)(метил)оксидо-Аб- сульфаніліден|-З-метилсечовина; енантіомер 2, (рац)-етил І(3-14-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-4-іл)-1,3,5-триазин-2- іл|аміноюббензил)(метил)оксидо- Ле-сульфаніліденікарбамат, (рац)-4-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-4-іл)-М-(3-(5-метилсульфонімідоїл)уметил|феніл)-1,3,5- триазин-2-амін, (рац)-етил ((3-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2-іліамінодбензил)(метил)оксидо-Хе- сульфаніліденікарбамат, (рац)-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-М-13-(5-метилсульфонімідоїл)уметилі|феніл)-1,3,5-триазин- 2-амін, 4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-М-(3-(5-метилсульфонімідоїл)метил|феніл)-1,3,5-триазин-2-амін; енантіомер 1, 4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-М-(3-(5-метилсульфонімідоїл)метил|феніл)-1,3,5-триазин-2-амін; енантіомер 2, (рац)-М-І((3-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2-іліаміно)бензил)(метил)оксидо-ле- сульфаніліден|ацетамід, (рац)-етил І(3-(4-(2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2-іл|Ііамінодбензил)(метил)оксидо-Хе- сульфаніліденікарбамат, (рац)-4-(2-метоксифеніл)-М-13-(5-метилсульфонімідоїл)метиліфеніл)-1,3,5-триазин-2-амін, 4-(2-метоксифеніл)-М-3-(5-метилсульфонімідоїл)уметил|феніл)-1,3,5-триазин-2-амін; енантіомер 1, 4-(2-метоксифеніл)-М-3-(5-метилсульфонімідоїлуметил|феніл)-1,3,5-триазин-2-амін; енантіомер 2, (рац)-етил І(3-Ц4-(3,4-дигідро-2Н-хромен-8-іл)-1,3,5-триазин-2- іл|двмінофензил)(метил)оксидо-/е-сульфаніліденікарбамат, бо (рац)-4-(3,4-дигідро-2Н-хромен-8-іл)-М-(3-(5-метилсульфонімідоїл)метил|феніл)-1,3,5-
триазин-2-амін, 4-(3,4-дигідро-2Н-хромен-8-іл)-М-(3-(5-метилсульфонімідоїл)метил|феніл)-1,3,5-триазин-2- амін; енантіомер 1, 4-(3,4-дигідро-2Н-хромен-8-іл)-М-(3-(5-метилсульфонімідоїл)метил|феніл)-1,3,5-триазин-2- амін; енантіомер 2, (рац)-етил І(3-14-(2,3-дигідро-1-бензофуран-7-іл)-1,3,5-триазин-2- іл|даміноббензил)(метил)оксидо-АЗ-сульфаніліденікарбамат, (рац)-4-(2,3-дигідро-1-бензофуран-7-іл)-М-13-(5-метилсульфонімідоїл)уметилі|феніл)-1,3,5- триазин-2-амін, 4-(2,3-дигідро-1-бензофуран-7-іл)-М-(3-(5-метилсульфонімідоїл)уметил|феніл)-1,3,5-триазин- 2-амін; енантіомер 1, 4-(2,3-дигідро-1-бензофуран-7-іл)-М-(3-(5-метилсульфонімідоїл)уметил|феніл)-1,3,5-триазин- 2-амін; енантіомер 2, (рац)-етил ((3-14-(2,З-дигідро-1,4-бензодіоксин-5-іл)-1,3,5-триазин-2- іл|амінодбензил)(метил)оксидо-Аб-сульфаніліденікарбамат, (рац)-4-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-5-іл)-М-(3-(5-метилсульфонімідоїл)метил|феніл)-1,3,5- триазин-2-амін, 4-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-5-іл)-М-(3-(5-метилсульфонімідоїл)метил|феніл)-1,3,5- триазин-2-амін; енантіомер 1, 4-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-5-іл)-М-(3-(5-метилсульфонімідоїл)метил|феніл)-1,3,5- триазин-2-амін; енантіомер 2, (рац)-М-13-(М, З-диметилсульфонімідоїлуметил|феніл)-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5- триазин-2-амін, (рац)-етил К3-К4-2-К4-фторбензил)окси|феніл)-1,3,5-триазин-2- ілламіноїЇбензилУметил)оксидо-Аб-сульфаніліденікарбамат, (рац)-4--2-К4-фторбензил)окси|феніл)-Мм-3-(5-метилсульфонімідоїл)метил|феніл)-1,3,5- триазин-2-амін, (рац)-М-І((3-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2-іліаміно)бензил)(метил)оксидо-ле- сульфаніліден|іметансульфонамід,
Зо (рац)-етил. ((3-Ц4-(З-хлор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2-іліамінодбензил)(метил)оксидо-Хе- сульфаніліденікарбамат, (рац)-етил 113-(4-(5-фтор-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілметокси)феніл|-1,3,5-триазин-2- іл)даміно)бензил|(метил)оксидо-/е-сульфаніліден)карбамат, (рац)-етил Іметил(оксидо)(3-114-(2-феноксифеніл)-1,3,5-триазин-2-іл|Іаміно)бензил)-Аб- сульфаніліденікарбамат, (ращш-(К(3-14-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2-іл|Іаміноббензил)(метил)оксидо-Аеб- сульфаніліденіціанамід,
І(3-(14-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2-ілІіамінодбензил)(метил)оксидо-Хе- сульфаніліденіціанамід; енантіомер 1,
І(3-(14-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2-ілІіамінодбензил)(метил)оксидо-Хе- сульфаніліденіціанамід; енантіомер 2, (рац)-етил І(З-фтор-5-Ц4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2- іл|двмінофензил)(метил)оксидо-/е-сульфаніліденікарбамат, (рац)-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-М-/3-фтор-5-(5-метилсульфонімідоїл)метил|феніл)-1,3,5- триазин-2-амін, 4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-М-(3-фтор-5-(5-метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-1,3,5- триазин-2-амін, енантіомер 1, 4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-М-(3-фтор-5-(5-метилсульфонімідоїл)метилІ|феніл)-1,3,5- триазин-2-амін, енантіомер 2, (рац)-4-(2-(циклогексилметокси)-4-фторфеніл|-М-3-(5-метилсульфонімідоїл)уметиліфеніл)- 1,3,5-триазин-2-амін, (рац)-4--4-фтор-2-К4-фторбензил)окси|феніл)-М-(3-(5-метилсульфонімідоїл)метил|феніл)- 1,3,5-триазин-2-амін, (рац)-4-ї4-фтор-2-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілуетокси|феніл)-Мм-13-(5-метилсульфонімідоїл)- метиліфеніл)-1,3,5-триазин-2-амін, (рац)-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-М-(3-5-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)усульфонімідоїл|метил)у- феніл)-1,3,5-триазин-2-амін, (рац)-М-(4-хлор-3-(5-метилсульфонімідоїл)метил|феніл)-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5- триазин-2-амін, бо (рац)-етил./ |(3-(4-(2-(3,4-дихлорбензил)окси|феніл)-1,3,5-триазин-2-ілламіно|ІбензилуУметил)
оксидо-ле-сульфаніліденікарбамат, (рац)-4--2-(3,4-дихлорбензил)окси|феніл)-М-13-(5-метилсульфонімідоїлуметилі|феніл)-1,3,5- триазин-2-амін, (рац)-4-(4-фтор-2--(2Н5)феніл(2Н2)метиліокси)феніл)-М-/3-(5-метилсульфонімідоїл)метилі|- феніл)-1,3,5-триазин-2-амін, 4-(2-(1-циклопентилетокси)-4-фторфеніл|-М-(3-(5-метилсульфонімідоїл)метил|феніл)-1,3,5- триазин-2-амін, (рац)-М-(З-хлор-5-(5-метилсульфонімідоїл)метил|феніл)-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5- триазин-2-амін, (рац)-4-(4-фтор-2-(3,3,3-трифторпропокси)феніл|-М-73-((5- метилсульфонімідоїл)метиліІ|феніл)-1,3,5-триазин-2-амін, (рац)-4-(4-фтор-2-(піридин-3-ілметокси)феніл|-М-(3-(5-метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)- 1,3,5-триазин-2-амін, (рац)-4-(4-фтор-2-(піридин-2-ілметокси)феніл|-М-(3-(5-метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)- 1,3,5-триазин-2-амін, (рац)-4-(4-фтор-2-(піридин-4-ілметокси)феніл|-М-(3-(5-метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)- 1,3,5-триазин-2-амін, 4-г4-фтор-2-(11-(4-фторфеніл)етокси|феніл)-М-13-(5-метилсульфонімідоїл)метиліфеніл)- 1,3,5-триазин-2-амін, суміш 4 стереоізомерів, (рац)-КЗ-фтор-5-Ц4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2-іліаміно)бензил) (метил-/е- сульфаніліденіціанамід, ((З-фтор-5-14-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2-іл|Іамінордбензил)(метил-Аб- сульфаніліденіціанамід; енантіомер 1, ((З-фтор-5-14-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2-іл|Іамінордбензил)(метил-Аб- сульфаніліденіціанамід; енантіомер 2, (рац)-4-(2-(бут-2-ин-1-ілокси)-4-фторфеніл|-М-3-(5-метилсульфонімідоїл)метиліфеніл)- 1,3,5-триазин-2-амін, 4-(2-(бут-2-ин-1-ілокси)-4-фторфеніл|-М-73-(5-метилсульфонімідоїл)метил|феніл)-1,3,5- триазин-2-амін; енантіомер 1,
Зо 4-(2-(бут-2-ин-1-ілокси)-4-фторфеніл|-М-73-(5-метилсульфонімідоїл)метил|феніл)-1,3,5- триазин-2-амін; енантіомер 2, (рац)-4-(2-(2-циклопропілетокси)-4-фторфеніл|-М-(3-(5-метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)- 1,3,5-триазин-2-амін, (рац)-4-(4-фтор-2-(проп-2-ін-1-ілокси)феніл|-М-(3-(5-метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)у- 1,3,5-триазин-2-амін, 4-(Д-фтор-2-(проп-2-ин-1-ілокси)феніл|-М-(3-(5-метилсульфонімідоїл)метил|феніл)-1,3,5- триазин-2-амін; енантіомер 1, 4-(Д-фтор-2-(проп-2-ін-1-ілокси)феніл|-М-13-(5-метилсульфонімідоїл)метиліфеніл)-1,3,5- триазин-2-амін; енантіомер 2, (рац)-4--2-(3,4-дифторбензил)окси|-4-фторфеніл)-М-13-(5- метилсульфонімідоїл)метиліІ|феніл)-1,3,5-триазин-2-амін, (рац)-4-(4-фтор-2-(1,3-тіазол-5-ілметокси)феніл/|-М-73-(5-метилсульфонімідоїл)уметилі|феніл)- 1,3,5-триазин-2-амін, (рац)-4--4-фтор-2-К2-фторпіридин-4-іл)уметокси|феніл)-М-13-(5-метилсульфонімідоїл)метилі|- феніл)-1,3,5-триазин-2-амін, 4-(4-фтор-2-К(2-фторпіридин-4-ілуметокси|феніл)-М-13-(5- метилсульфонімідоїл)метиліІ|феніл)-1,3,5-триазин-2-амін; енантіомер 1, 4-(4-фтор-2-К(2-фторпіридин-4-ілуметокси|феніл)-М-13-(5- метилсульфонімідоїл)метиліІ|феніл)-1,3,5-триазин-2-амін; енантіомер 2, (рац)-4-(4-фтор-2-(проп-2-ен-1-ілокси)феніл|-М-13-(5-метилсульфонімідоїл)метил|феніл)- 1,3,5-триазин-2-амін, (рац)-4-(4-фтор-2-Ц4-«(трифторметил)бензил|оксиуфеніл)-М-73-((5- метилсульфонімідоїл)метиліІ|феніл)-1,3,5-триазин-2-амін, (рац)-4--2-(4-хлорбензил)окси|-4-фторфеніл)-М-13-(5-метилсульфонімідоїл)метиліфеніл)- 1,3,5-триазин-2-амін, (рац)-4-(2-етокси-4-фторфеніл)-М-(3-(5-метилсульфонімідоїл)метил|феніл)-1,3,5-триазин-2- амін, (рац)-4-(4-фтор-2-І3-фтор-5-(трифторметил)бензил|окси)феніл)-М-/3-|((5- метилсульфонімідоїл)-метилі|феніл)-1,3,5-триазин-2-амін, бо (рац)-4--4-фтор-2-(3-фторбензил)окси|феніл)-М-(3-(5-метилсульфонімідоїл)метил|феніл)-
1,3,5-триазин-2-амін, (рац)-4-(4-фтор-2-пропоксифеніл)-М-13-(5-метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-1,3,5-триазин- 2-амін, (рац)-4--2-(З-хлорбензил)окси|-4-фторфеніл)-М-13-(5-метилсульфонімідоїл)уметиліфеніл)- 1,3,5-триазин-2-амін, (рац)-4-(4-фтор-2-(1,2-оксазол-3-ілметокси)феніл|-М-(3-(5- метилсульфонімідоїл)метиліІ|феніл)-1,3,5-триазин-2-амін, (рац)-4--2-(З-хлор-5-фторбензил)окси|-4-фторфеніл)-М-13-(5-метилсульфонімідоїл)метилі- феніл)-1,3,5-триазин-2-амін, (рац)-4-(2-(2,2-дифторетокси)-4-фторфеніл|-М-/3-(5-метилсульфонімідоїл)метил|феніл)- 1,3,5-триазин-2-амін, (рац)-4--4-фтор-2-К4-фтор-3-метилбензил)окси|феніл)-М-13-(5-метилсульфонімідоїл)метилі- феніл)-1,3,5-триазин-2-амін, (рац)-4--2-(З-хлор-4-фторбензил)окси|-4-фторфеніл)-М-13-(5-метилсульфонімідоїл)метилі- феніл)-1,3,5-триазин-2-амін, (рац)-3-((5-фтор-2-І4-(13-(5-метилсульфонімідоїл)метиліІфеніл)аміно)-1,3,5-триазин-2-іл|- фенокси)метил)бензонітрил, (рац)-4--4-фтор-2-К2-метилпроп-2-ен-1-іл)окси|феніл)-М-/3-(5-метилсульфонімідоїл)метилі- феніл)-1,3,5-триазин-2-амін, (рац)-4-(4-фтор-2-(4,4,4-трифторбутокси)феніл|-М-13-(5-метилсульфонімідоїл)метиліфеніл)- 1,3,5-триазин-2-амін, (рац)-4--4-фтор-2-К(2,3,5-трифторбензил)окси|феніл)-М-(3-(5-метилсульфонімідоїл)метилі|- феніл)-1,3,5-триазин-2-амін, (рац)-4-42-(27)-бут-2-ен-1-ілокси|-4-фторфенілІі-М-13-(5-метилсульфонімідоїл)уметиліфеніл)- 1,3,5-триазин-2-амін, (рац)-4-ї4-фтор-2-(2,4,5-трифторбензил)окси|феніл)-М-(3-(5-метилсульфонімідоїл)метилі|- феніл)-1,3,5-триазин-2-амін, (рац)-4-ї4-фтор-2-((3,4,5-трифторбензил)окси|феніл)-М-(3-(5-метилсульфонімідоїл)метилі|- феніл)-1,3,5-триазин-2-амін,
Зо (рац)-К2,З3-дифтор-5-Ц4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2- іл|аміноюббензил)(метил)оксидо-Ае-сульфаніліденіціанамід, (рац)-М-/3,4-дифтор-5-(5-метилсульфонімідоїл)метил|феніл)-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)- 1,3,5-триазин-2-амін, (рац)-Іетил(3-14-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2-іл|ІЩаміноббензил)оксидо-е- сульфаніліденіціанамід, (рац)-М-3-(5-етилсульфонімідоїл)метил|феніл)-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2- амін
М-13-(5-етилсульфонімідоїл)уметил|феніл)-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2-амін; енантіомер 1,
М-13-(5-етилсульфонімідоїл)уметил|феніл)-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2-амін; енантіомер 2, (рац)-К3-Ц4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2-іл|аміно)-5- метилбензил)(метил)оксидо-Ае-сульфаніліденіціанамід, (рац)-2-((5-фтор-2-І4-(13-(5-метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)аміно)-1,3,5-триазин-2- іл|ренокси)метил)проп-2-ен-1-ол, (рац)-(циклопропіл(3-(14-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2-іліаміно)дбензил)оксидо-ле- сульфаніліденіціанамід, або їх солей, сольватів або солей сольватів.
Вищевказані визначення радикалів, які були докладно викладені загалом або в кращих діапазонах також застосовуються для кінцевих продуктів формули (І) або (Іа) або (ІБ) і, аналогічно, щоб вихідних сполук або проміжних сполук, необхідних у кожному випадку для препарату.
Схема 1:
Винахід також відноситься до процесу одержання сполук формули (І) або (Іа) або (ІБ) відповідно до даного винаходу, де М-незахищені сульфоксіміни формули (6) вступають у реакцію з одержанням М-функціоналізованих сульфоксімінів формули (І) або (Іа) або (ІБ).
Зо чо зу в'м и ми жк М Ше и и в и о ним и н М 6 (формула), й» НІ формула
Даний винахід, таким чином, також відноситься до способу одержання сполук формули (І) або (Іа) або (ІБ), де БК? не є атомом водню, відповідно до даного винаходу, де азот сульфоксімінної групи сполуки формули (б) ді в нм о мм
В. ХК в'ї М М в?
Н
6 де К", Ве, ВЗ ії Е" мають значення, зазначені для сполуки загальної формули (І) або (Іа) або (ІБ) відповідно до даного винаходу, функціоналізують у відповідності зі способами, відомими з рівня техніки, таким чином, забезпечуючи сполуки загальної формули (І) або (Іа) або (ІБ) відповідно до даного винаходу, де Е: не є воднем, і одержані сполуки необов'язково, при необхідності, піддають взаємодії з (І) відповідними розчинниками й/або (Ії) основами або кислотами в їхні сольвати, солі й / або солі сольватів.
Є безліч способів для одержання М-функціоналізованих сульфоксімінів шляхом функціоналізації азоту сульфоксімінної групи: - Алкілування: див. наприклад: а) М. І йсКіпу еї аії, О5 2007/0232632; 6) С.К. доппзоп, у. Ога.
Спет. 1993, 58, 1922; в) С. Воїт еї аі, Зупіпевів 2009, 10, 1601. - Ацилування: див. наприклад: а) С. Воїт еї аі, Спет. Еигор. 9. 2004, 10, 2942; 6) С. Воїт єї аї, Зупіпевзі5 2002, 7, 879; в) С. Воїт еї аІ, Спет. Еигор. 9. 2001, 7, 1118. - Арилування: див. наприклад: а) С. Воїт еї аї, Теї. І ей. 1998, 39, 5731; б) С. Воїт еї аї., 9.
Ог9. Спет. 2000, 65, 169; в) С. Воїт еї аїЇ, Зупіпевзі5 2000, 7, 911; г) С. Воїт еї аї, У. Огд. Спет. 2005, 70, 2346; д) Ш. І исКіпод еї аі, УМО2007/71455. - Реакція з ізоціанатами: див. наприклад: а) М.9. Вацег еї аї, У. Огд. Спет. 1966, 31, 3440; б)
С. А. донпзоп еї аї, 9. Ат. Спет. бос. 1970, 92, 6594; в) 5. АПептакгк еї аі, Аста Спет. 5сапа. 5ег.
В 1983, 325; г) У. І исКіпу еїгаіІ, 052007/0191393. - Реакція із сульфонілхлоридами: див. наприклад: а) 0.9. Стат еї аї, У. Ат. Спет. Зоб. 1970, 92, 7369; б) С.К. доппзоп еї аї, У. Огд. Спет. 1978, 43, 4136; в) А.С. Вагпев5, У. Мей. Спет. 1979, 22, А18; г) 0. Стаїд еї аї, Теї. 1995, 51, 6071; д) ШО. І исКіпд еї аі, 052007/191393. - Реакція із хлорформіатами: див. наприклад: а) Р.В. Кігру єї аії, ОЕ2129678; 6) 0.3. Стат єї а), У. Ат. Спет. ос. 1974, 96, 2183; в) Р. 5055 еї аі, Спет. Вег. 1978, 111, 1453; г) 0. ГисКіпод еї
Зо аі, О2005/37800.
М-незахищені сульфоксіміни формули (б) можуть бути одержані шляхом зняття захисту з М- захищених сульфоксімінів формули (5). Кращим є використання етаноляту натрію в етанолі при 60 "С (див. наприклад: |. І исКіпд еї аі, УМО2005/37800). / ві Гая ві іх - Р Ю, мов -- - НМ а ї ж
З дит «нд вн и не 5 (формула (В, 5 5 СОЮ б (формула (В, 5 - Н)
Винахід, таким чином, також відноситься до способу для одержання сполук формули (І) або (Іа) або (ІБ) відповідно до даного винаходу, де В? являє собою атом водню (ідентичний М- незахищеним сульфоксімінам формули (б), показаним вище), відповідно до даного винаходу, де з -С(0)О-етильної групи М-захищеної сполуки формули (5)
у; 4 А о, А АХ д-м о Мем о 78. ХХ в' м
Н з де В", Ве ВЗ ії Е" мають значення, зазначені для сполуки загальної формули (І) або (Іа) або (ІБ), знімають захист у відповідності зі способами, відомими з рівня техніки, і в такий спосіб забезпечуючи сполуки загальної формули (І) або (Іа) або (ІБ), відповідно до даного винаходу, де 5 В? є атомом водню, і одержані сполуки (М-незахищені сульфоксіміни формули (6) показані вище) необов'язково, якщо буде потреба, вступають у реакцію з відповідним (І) розчинниками й/або (ІЇ) основами або кислотами перетворюючись у їхні сольвати, солі й/або солі сольватів.
Винахід також відноситься до способу для одержання сполук формули (І) або (Іа) або (ІБ) відповідно до даного винаходу, де К? являє собою -С(0)О-етил (ідентичний М-захищеним сульфоксімінам формули (5), як зазначено вище), де спосіб забезпечує проміжну сполуку формули (3), , 4 в" в, в р х- мм 978. яра 7 м" Мої
Н
З з де К", ВЗ ї Е" мають значення, зазначені для сполуки загальної формули (І) або (Іа) або (ІБ), і вступають у реакцію із сполукою формули (4) в-о , ;в-8 -О 4 ! де 2 має значення, зазначене для сполуки загальної формули (І) або (Іа) або (ІБ), і К являють собою, незалежно одне від одного, атом водню, або С1-С:іо-алкільну групу або, в альтернативному варіанті, обидва К разом утворюють К-К групу, що є -С(СНз)2-С(СНз)2-, таким чином, забезпечуючи сполуки загальної формули (І) або (Іа) або (ІБ) відповідно до даного винаходу, де К? являє собою -С(0)О-етил, і одержані сполуки (див. М-захищені сульфоксіміни формули (5), як зазначено вище) необов'язково, якщо це є доцільним, вступають у реакцію з відповідними (І) розчинниками й/або (ІІ) основами або кислотами з утворенням їх сольватів, солей і/або солей сольватів.
Сполуки загальної формули (4) можуть бути одержані за аналогією з відомими способами (див: 0.6. Наї, Вогопіс асіаз, 2005 УМ ЕМ-УСН Мепад Сть 8 Со. КСа, М/віпнєїт, ІЗВМ 3-527- 30991-8 і посилання, які там наведені). Крім того, велика розмаїтість сполук загальної формули (4) є комерційно доступними.
Реакція сполучення сполук формули (3) із сполуками формули (4) каталізується за допомогою Ра каталізаторів, наприклад, за допомогою Ра(0) каталізаторів або за допомогою
Зо РІЇ) каталізаторів. Прикладами для Ра(0) каталізаторів є тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0)
ІРЯ(РРІз)4| або тріс(дибензиліденацетон)ди-паладій(0) (Раг(ара)з)Ї, прикладами для Рак) каталізаторів є дихлорбіс(трифенілфосфін)-паладій(І!) (Ра(РРАз)2Сіг), паладій(ІЇ) ацетат і трифенілфосфін або (1,1-бісбідифенілфосфін)фероцен|паладій дихлорид (Ра(аррюОсСІі»| (див.: р.а. Наї, Вогопіс асіав, 2005 УМ ЕМ-МСН Мепад Сіть 4 Со. КСа, М/віпнеїт, ІЗВМ 3-527-30991-8 і посилання, які там наведені).
Цю реакцію переважно здійснюють в апротонових і протонових розчинниках, переважно в суміші апротонових і протонових розчинників, більш переважно в розчинниках, таких як,
наприклад, 1,2-диметоксиетан, діоксан, диметилформамід, тетрагідрофуран, або ізопропанол з водою (див.: ОЮ.0.. НаїІ, Вогопіс асіаб5, 2005 МЛ ЕМ-УСН Мепад Сть 5 Со. КСа, М/віпнєїт, ІЗВМ 3- 527-30991-8 і посилання, які там наведені).
Переважно реакцію здійснюють у присутності придатної основи, такої як, наприклад водний розчин карбонату калію, водний розчин бікарбонату натрію або водний розчин фосфату калію (див.: О.6. Наї, Вогопіс асід5, 2005 УЛ ЕМ-МСН Мепад Сть 4. Со. КСа, М/еіпнєїт, ІЗВМ 3-527- 30991-8 і посилання, які там наведені).
Реакцію здійснюють при температурі в інтервалі від кімнатної температури (-20 "С) до температури кипіння розчинника. Далі, реакцію можна проводити при температурі вище точки кипіння з використанням трубок тиску й мікрохвильової печі. (див.: Ю.0. Наї, Вогопіс асід5, 2005
МЛ ЕМ-УСН Мепая Сть 4 Со. Коса, МУвіпнєїт, ІЗВМ 3-527-30991-8 і посилання, які там наведені).
Реакція переважно завершується по закінченні від 1 до 36 годин часу реакції.
Сполуки загальної формули (3) можуть бути одержані в такий спосіб: у; о в! В у; М, /
О 5 З в'7 Мн, о ві В ра ж 2 у- ММ
Я : м, ХХ Ж --хт--- тт
Ж ра - см тої й МОМ
Н
1 З 2,4-дихлор-1,3,5-триазін (1), що відомий (СА5-реєстраційний номер: 2831-66-5)| або можна одержати за аналогією з відомими способами, вступає в реакцію із придатними анілінами формули (2) з одержанням відповідних 4-хлор-М-феніл-1,3,5-триазин-2-амінів формули (3).
Ця реакцію може бути здійснена з одним еквівалентом аніліну формули (2) в інертному розчиннику, такому як, наприклад, 1,2-диметоксиетан, діоксан, диметилформамід, тетрагідрофуран, або спирт, як, наприклад, ізопропанол, або суміші таких розчинників.
Переважно, реакцію проводять при температурі нижче 0 "С таким чином, що реакційну суміш витримують гомогенною. Кращі умови включають використання додаткової основи, такої як, наприклад, триетиламін або М, М-дізопропілетиламін. Реакцію переважно завершують по закінченні від 1 до 6 годин.
Аніліни формули (2) можна одержати за допомогою наступних методик:
Реакція придатних бензилхлоридів або -бромідів формули (7) із придатними тіолами формули (8) при основних умовах забезпечує відповідні тіоефіри формули (9) (див., наприклад:
Заттопо еї а, Віоогу. Мед. Спет. І ейї. 2005, 15, 3519).
З 5 4 в ді А в'ятн в її й 1 ж 5 Ге) . 1 ' ще! М" (в) й м
І - 7 о 9 (Ф)
Га - СІ, Ві
Окислювання тіоефірів формули (9) забезпечує відповідні сульфоксиди формули (10).
Окислювання може бути здійснене за аналогією з відомими способами (див., наприклад: (а)
М.Н. АЇЇ еї аїЇ, Зупіпеві5 1997, 764; (6) М.С. Сагтепо, Спет. Кем. 1995, 95, 1717; (в) І. Рагеї еї аї,
Ог9. Ргос. Ке5. Юем. 2002, 6, 225; (г) М. Кпіаг еї аЇ, Спет. Кем. 2003, 103, 3651). Кращим є описане тут використання періодичної кислоти й заліза(ПІ)хлориду.
З
З ві в ві А о) --- Р ло В о но) 1,7 ко «и Її і у 98 о то
Родій каталізоване імінування сульфоксидів формули (10) з наступним зняттям захисту забезпечує відповідні М-незахищені сульфоксіміни формули (11) (див., наприклад: Воїт еї аї,
Огу. Гей. 2004, 6, 1305).
З З в ді ві А 6) ї о в щ --яяял ЗХ -тя ях - - -кч що, в'7 М в'7 М
І. І 11 щ 5 і, в)
Введення придатної захисної групи приводить до М-захищених сульфоксімінів формули (12) (див., наприклад: І йсКіпод еї аі!, УМО 2005/037800).
З у З ві А (ФІ ві в у--кх (6)
НМ, а о Ми о
З й ---ошжл й-оффш -- -ьк М в'ї м'Є п АЙ 11 о: 120
Відновлення нітро групи, нарешті, забезпечує бажані аніліни формули (2). Відновлення 10 можна одержати за аналогією з відомими способами (див., наприклад: (а) Заттопа єї аї;
Віоогд. Мед. Спет. І ей. 2005, 15, 3519; (6) К.С. І агосК, Сотргепепвзіме Огдапіс Тгапетогтаціопвь,
МСН, Мем мок, 1989, 411-415). у; 4 А у З (Ф) А о ві В у; М, х-
О 4,8 60 -- '('т5- Й 6 в М 12 в МН, 120 2
Одержання сполук загальної формули (І) або (Іа) або (ІБ) відповідно до даного винаходу може бути проілюстровано наступною схемою синтезу (Схема 1):
у; 4 В (о) ві у; М / у в о ви? мн. б В ра - 2 д- о ММ
Ї | - В. Ж Ж ---т-
Ж Ж 9 диЗ ММ о о МИ Мке її 1 З -В у . в- у з й п-3 з (8) Г- к н ут 4 о вк - о, мм "Ох мк а А А щ у | А од» си шко. 9 днини тк че н к ї ї ра
З 5 (формула (Ї), яз - СІОЮЕЗ а я КК ри ві ЕЕ ри
М- рою, ї ек нн: і, й зн й чл;
Со - ав - ві" - ня ее дол ня нта 5іформупа (В 5 - ЧОюЮЕВ б (формула (|), ве- ну -щКЖ3 й з
В й ред в К й тт
НК бю, птн , ей, її й
КО ц я а нене ще -ї - сш а: ння д/с» шк я 6 (формула (|), пе- Ні формула (і)
Сполуки загальної формули (Іа), (ІБ), (га), (За), (за), (ба) можна одержати за аналогією.
Схема 2:
Винахід також відноситься до способу для одержання сполук формули (І) або (Іа) або (ІБ) відповідно до даного винаходу, де КЕ? являє собою атом водню (ідентичний М-незахищеним сульфоксімінам формули (б), як показано вище), де спосіб забезпечує сполуки формули (15)
З ді А - що 1;7З А - 2
А М М А
Н де К", Ве, ВЗ ї КЕ" мають значення, як зазначено для сполуки формули (І) або (Іа) або (ІБ) відповідно до даного винаходу, піддають реакції з азидом натрію в присутності кислоти, таким чином, забезпечуючи сполуки загальної формули (І) або (Іа) або (ІБ) відповідно до даного винаходу, де КЕ? являє собою атом водню, і, одержані сполуки (М-незахищені сульфоксіміни формули (б), як зазначено вище) необов'язково, якщо це є доцільним, вступають у реакцію з відповідними (І) розчинниками й/або
(ІЇ) основами або кислотами з одержанням їх сольватів, солей і/або солей сольватів.
Цю реакцію переважно здійснюють у присутності сірчаної кислоти або поліфосфорної кислоти. Це переважно здійснюють у трихлорметані в присутності сірчаної кислоти й при температурах, у діапазоні від 40 "С до 50 "С, переважно від 43 "С до 47 "С, більш переважно при, приблизно, 45 "С. Цю реакцію переважно завершують по закінченні від 12 годин до 120 годин часу реакції (див., наприклад: а) Н. ЕК. Вепіїєу єї аї, ). Спет. бос. 1952, 1572; 6) С. КК.
УЧонппзоп евї аї, У. Ат. Спет. 5ос. 1970, 92, 6594; в) Заїгіпдег єї аі, Апдем/. Спет. 1971, 83, 83).
В іншому варіанті здійснення даного винаходу спосіб відповідно до даного винаходу здійснюють за допомогою азиду натрію в поліфосфорній кислоті при температурах, у діапазоні від 40 "С до 70 "С, переважно від 55 "С до 65 "С, більш переважно при, приблизно, 60 "С (див., наприклад: а) М.О. зіпакпеакКаг еї аі!, УМО 2007/023507).
Одержання сполук загальної формули (15) описано нижче в контексті опису схеми 2 синтезу. Сполуки загальної формули (Іа) або (ІБ) можна одержати за аналогією.
Схема З
Винахід також відноситься до способу для одержання сполук формули (І) або (Іа) або (ІБ) відповідно до даного винаходу, де КК? являє собою ціано групу (ідентичну М- ціаносульфоксімінам формули (20)), 4
З
Мак А В мо мм г. ор дії М М в?
Н де сполуки формули (19) вх З
Маю в
Ме:
З ХХ Ж дії М М в?
Н
20 19 , де В", Ве, ВЗ ії В" мають значення, як зазначено для сполуки формули (І) або (Іа) або (ІБ) відповідно до даного винаходу, окислюють у відповідності зі способами, відомими з даного рівня техніки, таким чином, забезпечуючи сполуки загальної формули (І) або (Іа) або (ІБ) відповідно до даного винаходу, де
АВ? являє собою ціано групу, і одержані сполуки (М-ціаносульфоксіміни формули (20), як зазначено вище) необов'язково, якщо це є доцільним, вступають у реакцію з відповідними (І) розчинниками й/або (Ії) основами або кислотами, забезпечуючи їх сольвати, солі й/або солі сольватів.
Існують різні способи для окислювання М-ціаносульфілімінів формули (19) в М-
Зо ціаносульфоксіміни формули (20): а) С. Воїт єї а), Ого. І ей. 2007, 9, 3809 б) 9У.Е.а. Кетр еї аї, Теї. І ей. 1979, 39, 3785 в) М.К. Го5о еї аї, О5 публікація О52007/0203191.
Одержання сполук загальної формули (19) описано нижче в контексті опису схеми синтезу 3. Сполуки загальної формули (Іа) або (ІБ) можна одержати за аналогією.
Винахід також відноситься до способу для одержання сполук формули (І) або (Іа) або (ІБ), де РЕ? являє собою атом водню (ідентичний сульфоксімінам формули (6)),
Зб
НМ й т м'зв
М ОО чин З Не шани ИН у н (формула (І), ве з МН) де М-ціано група сполуки формули (20) 4 в З
МЕ і ра
Ше, МОМ я АЖ - 1,7 2 в М М в
Н
20 де В", Ве, ВЗ і Е" мають значення, як зазначено для сполуки формули (І) або (Іа) або (ІБ), 5 перетворюють при обробці за допомогою ТФОА у відповідний М- трифторацетилсульфоксімін, причому М-трифторацетилсульфоксімін перетворюють шляхом метанолізу в сполуки загальної формули (І) або (Іа) або (Іб) відповідно до даного винаходу, де
В»? являє собою групу водню, і одержані сполуки (сполуки загальної формули (б)) необов'язково, якщо це є доцільним, вступають у реакцію з відповідними (І) розчинниками й/або (ІЇ) основами або кислотами, забезпечуючи їх сольвати, солі й/або солі сольватів.
Одержання сполук загальної формули (б) із сполук загальної формули (20) описано більш детально нижче в контексті опису схеми З синтезу.
Схема 4:
Винахід також відноситься до способу для одержання сполук формули (І) або (Іа) або (ІБ) відповідно до даного винаходу, де КЕ? являє собою атом водню (ідентичний М-незахищеним сульфоксімінам формули (б), як зазначено вище), де спосіб одержання сполуки формули (22) у З 4 А 6) ві лах
М М М Е
9.8 А - 1,7 в МОМ в н в 22 в' де К", ВУ, ВУ, Не і К" мають значення, зазначені для сполуки загальної формули (І) або (Іа) або (ІБ) відповідно до даного винаходу, солюбізували в спирті К8-ОН, де КЗ має значення, зазначене для сполук загальної формули (І) або (Іа) або (ІБ) відповідно до винаходу й піддавали реакції з, щонайменше, двома еквівалентами лужного гідриду, таким чином, забезпечуючи сполуки загальної формули (І) або (Іа) або (ІБ) відповідно до даного винаходу, де ЕК: являє собою атом водню, і одержані сполуки (М-незахищені сульфоксіміни формули (6)) необов'язково, якщо це є доцільним, вступають у реакцію з відповідними (І) розчинниками й/або (Ії) основами або кислотами, забезпечуючи їх сольвати, солі й/або солі сольватів.
Реакцію можна здійснювати з гідридом калію або гідридом натрію. Переважно, її проводять із гідридом натрію. Реакцію проводять при температурах, у діапазоні від 40 "С до температури кипіння спирту ВЗ-ОН, переважно при від 50 "С до 70 "С. Реакцію переважно завершують по закінченні від 10 до 100 годин часу реакції.
Одержання сполук загальної формули (22) описано нижче в контексті опису схеми синтезу 4. Сполуки загальної формули (Іа) і (ІБ) можна одержати за аналогією.
В іншому варіанті здійснення даний винахід стосується проміжних сполук загальної формули (3)
у; в о А в -хх
Х- о мм о 8. ор 4 - в'ї М" ТМ" ої
Н
З або загальної формули (За)
З у; : о в- р льк
Х-м о МТМ о 78. А Х 1 С, ві ІМ М СІ
Н
За де
В", ВЗ ї Е" мають значення, зазначені для сполуки загальної формули (І) або (Іа) або (ІБ) відповідно до даного винаходу.
В іншому варіанті здійснення даний винахід стосується сполук загальної формули (5) у; в! о 4
А -їх у-м в) М М о 1/8. рр - 7 МТМ св?
Н
(5) або загальної формули (5а)
З у; в о в- р льк
Х-мч є) ММ і) /В. д, ХХ 1 -- 7 М ТМ т?
І
Н за , де
В", Ве, ВЗ; В" мають значення, зазначені для сполуки загальної формули (І) або (Іа) або (ІБ) відповідно до даного винаходу.
В іншому варіанті здійснення даний винахід стосується сполук загальної формули (2)
у; 4 А о) ві -е
ОО 5 7 МН, 2 або загальної формули (2а)
З у; : 4 о в -ке
ОО 45 -У в МН, 2а де
В", ВЗ ї ЕЕ" мають значення, зазначені для сполуки загальної формули (І) або (Іа) або (ІБ) відповідно до даного винаходу.
В іншому варіанті здійснення даний винахід стосується сполук загальної формули (11)
З
А ві
НМ, лю 5 що) дії М 1 о або загальної формули (11а)
З ді 4 ві я 5 що) 1 А в' М
І. в) 1т1а де
В", ВЗ ї В" мають значення, зазначені для сполуки загальної формули (І) або (Іа) або (ІБ) відповідно до даного винаходу.
В іншому варіанті здійснення даний винахід стосується сполук загальної формули (12) у; в о в у, М / о 5 ще, в'ї М
І
12 й о або загальної формули (12а)
З у ді в, в! -е в) З о, 1,7 нд ві М
І іга. 0 де
В', ВЗ ї Е" мають значення, зазначені для сполуки загальної формули (І) або (Іа) або (ІБ) відповідно до даного винаходу.
В іншому варіанті здійснення даний винахід стосується сполук загальної формули (20) 4
В З
МЕ і ---
Ще, МОМ т. ХА ря - 2 в М М в
Н
20 або загальної формули (20а)
МА В?
Їх 4
Х ді ра
М МОМ х ХК - 177 2
А М М А
І
Н
20а, де
В", Ве, ВЗ ї Е" мають значення, зазначені для сполуки загальної формули (І) або (Іа) або (ІБ) відповідно до даного винаходу.
Сполуки відповідно до даного винаходу показують цінний фармакологічний (Іі фармакокінетичний спектр дії, який не можна було передбачити.
Таким чином, вони є придатними для використання як лікарські засоби для лікування й/або профілактики захворювань у людини й тварини.
В об'ємі даного винаходу термін "лікування " включає профілактику.
Фармацевтична активність сполук відповідно до даного винаходу може бути пояснена їхньою дією як інгібіторів СОКУ. Таким чином, сполуки відповідно до загальної формули (І) або (Іа) або (ІБ), а також їх фармацевтично прийнятні солі використовують як інгібітори для СОКУ.
Крім того, сполуки відповідно до даного винаходу показують особливо високу активність (продемонстровану низьким ІСво значенням в аналізі СОКО/Сусі) для інгібування дії СОКО.
В контексті даного винаходу, значення ІСзхо у відношенні СОКУ може визначатися способами, описаними в розділі способів нижче. Переважно, це визначається у відповідності зі способом 1. (Аналіз СОКО/Сусі1 кінази") описаний у розділі речовин і способів нижче.
Зненацька виявилося, що сполуки відповідно до загальної формули (І) або (Іа) або (ІБ), а також їх фармацевтично прийнятні солі селективно інгібують СОКУ у порівнянні з іншими циклін-залежними протеїнкіназами, переважно, у порівнянні з СОК2. Таким чином, сполуки відповідно до загальної формули (І) або (Іа) або (ІБ), а також їх фармацевтично прийнятні солі є переважно використаними як селективні інгібітори для СОКО.
Сполуки відповідно до даного винаходу відповідно до загальної формули (І), або (Іа) або (ІБ), показують значно більш сильне інгібування СОКУ ніж СОК2. Кращі сполуки відповідно до даного винаходу показують відношення СОК2 ІСво/ СОКУ ІСво більше ніж 40, переважно більше 55 і ще більш переважно більше 70. СОКУ ІСво визначають у відповідності зі способом 1, СОК2
ІСво у відповідності зі способом 2, як більш докладно описано в розділі речовин і способів нижче.
В контексті даного винаходу, значення ІСзхо у відношенні СОК2 може визначатися способами, описаними в розділі способів нижче. Переважно, це визначається у відповідності зі способом 2, (Аналіз СОК2/Сус кінази") описано в розділі речовин і способів нижче.
Крім того, сполуки відповідно до даного винаходу відповідно до формули (І), або (Іа) або (ІБ), опосередковують напрочуд сильну антипроліферативну дію в пухлинних клітинних лініях, таких як Неа і/або БІО145. У контексті даного винаходу, значення ІСво сполук у відношенні цих клітинних ліній переважно визначається у відповідності зі способом 3, ("Аналіз проліферації") описано в розділі речовин і способів нижче.
Крім того, кращі сполуки відповідно до даного винаходу відповідно до формули (І) або (Іа) або (ІБ), зненацька показали підвищену розчинність у воді при рН 6.5 у порівнянні із сполуками, описаними в попередньому рівні техніки.
У контексті даного винаходу розчинність у воді при рН 6.5 переважно визначається у відповідності зі способом 4, ("Аналіз рівноважної розчинності в струшуваній колбі") описано в розділі речовин і способів нижче.
Крім того, сполуки відповідно до даного винаходу відповідно до формули (І) або (Іа) або (ІБ) не показують значне інгібування карбоангідрази-1 або -2 (значення ІС5О більш ніж 10 мкМ) і, отже, показують поліпшений профіль побічного ефекту в порівнянні з тими СОК інгібіторами, які описані в попередньому рівні технікию, що містить сульфонамідну групу, що інгібує карбоангідразу-і або -2. У контексті даного винаходу, інгібування карбоангідрази-1 і -2 переважно визначається у відповідності зі способом 5, ("Аналіз карбоангідрази") описано в розділі речовин і способів нижче.
Ще одним об'єктом даного винаходу є застосування сполук загальної формули (І) або (Іа) або (ІБ) відповідно до даного винаходу для лікування й/або профілактики захворювань, переважно розладів, пов'язаних з або опосередкованих дією СОКУ, зокрема, гіперпроліферативних розладів, вірусно індукованих інфекційних захворювань і/або серцево- судинних захворювань, більш переважно гіперпроліферативних розладів.
Сполуки відповідно до даного винаходу можуть бути використані для інгібування активності або експресії СОКУ. Таким чином, сполуки формули (І), або (Іа) або (ІБ), як очікується, будуть цінними як терапевтичні агенти. Відповідно, в іншому варіанті здійснення даний винахід
Зо забезпечує спосіб лікування розладів, пов'язаних з або опосередкованих СОКУ активністю в пацієнта, що потребує таке лікування, що включає введення пацієнтові ефективної кількості сполуки формули (І) або (Іа) або (ІБ), як визначено вище. У певних варіантах здійснення, розлади, пов'язані з СОКУ активністю є гіперпроліферативними розладами, вірусно індукованими інфекційними захворюваннями й/або серцево-судинними захворюваннями, більш переважно гіперпроліферативними розладами, особливо рак.
Термін "обробка " або "лікування ", як зазначено в даному документі використовується умовно, наприклад, дбайливе відношення або догляд за суб'єктом з метою боротьби, полегшення, зменшення, звільнення, поліпшення стану захворювання або розладів, таких, як карцинома.
Термін "суб'єкт або "пацієнт " включає організми, які страждають від клітинного проліферативного порушення або розладу, пов'язаного зі зменшеною або недостатньою запрограмованою клітинною смертю (апоптоз) або які в противному випадку могли б витягти користь із введення сполуки відповідно до винаходу, наприклад як, людині й не-людині - тварині. Кращі люди включають хворих людей, що страждають від або схильних до клітинного проліферативного порушення або асоційованому стану, як описано в даному документі. Термін "не-людина - тварина " включає хребетних, наприклад, ссавців, таких як примати, вівці, корови, собаки, кішки й гризуни, наприклад, миші, і не-ссавці, такі як кури, амфібії, рептилії й т.д.
Термін "порушення, пов'язані з або опосередковані СОКУ" включає захворювання, пов'язані з або залучені в активність СОКУ, наприклад гіперактивність СОКО, і умови, які супроводжують ці хвороби. Приклади "порушень, пов'язаних з або опосередкованих СОКУ" включають порушення в результаті підвищеної активності СОКУ у зв'язку з мутаціями в генах, що регулюють активність СОКУ, як, наприклад, ГАКР7, НЕХІМ1/2 або 75К мяРНК, або порушень, обумовлених ростом активності СОКУ за рахунок активації комплексу СОКО/циклін/вБвНК полімерази Ії за допомогою вірусних білків, таких як ВІЛ-ТАТ або НТІМ-ТАХ або порушень в результаті підвищеної активності СОКУ за рахунок активації мітогенних сигнальних шляхів.
Термін "гіперактивність СОКУ" відноситься до збільшення ферментативної активності СОКУ у порівнянні з нормальними не-хворими клітинами, або він відноситься до підвищеної активності
СОКУ, що приводить до небажаної проліферації клітин, або до зниження або недостатньо запрограмованої смерті клітини (апоптоз), або мутації, що веде до конститутивної активації (510) СОКУ.
Термін "гіперпроліферативне порушення" включає порушення, що залучають небажану або неконтрольовану проліферацію клітини й він включає порушення, що залучають зниження або недостатньо запрограмовану смерть клітини (апоптоз). Сполуки відповідно до даного винаходу можуть бути використані для запобігання, інгібування, блокування, зменшення, зниження, керування й т.д., проліферації клітин і/або розподілу клітин, і/або для здійснення апоптозу. Цей спосіб включає введення суб'єктові, що має потребу в цьому, у тому числі, ссавцеві, включаючи людину, деяку кількість сполуки відповідно до даного винаходу, або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват, що є ефективним для лікування або запобігання порушення.
Гіперпроліферативні порушення в контексті даного винаходу, включають, але не обмежуються ними, наприклад, псоріаз, келоїди й інші гіперплазії що впливають на шкіру, ендометріоз, скелетні порушення, проліферативні порушення кровоносних судин або ангіогенних судин, легеневу гіпертензію, фіброзні порушення, проліферативні порушення мезангіальних клітин, поліпи товстої кишки, полікістоз нирок, доброякісну гіперплазію передміхурової залози (ДГП), і солідні пухлини, такі як рак молочної залози, дихальних шляхів, головного мозку, репродуктивних органів, шлунково-кишкового тракту, сечовивідних шляхів, ока, печінки, шкіри, голови й шиї, щитовидної залози, паращитоподібної залози, і їх віддалених метастаз. Ці порушення також включають лімфоми, саркоми й лейкози.
Приклади раку молочної залози включають, але не обмежуються, інвазивну протокову карциному, інвазивну осередкову карциному, протокову карциному іп 5йи, і осередкову карциному іп 5йи. Карциному молочної залози собак і кішок.
Приклади раку дихальних шляхів включають, але не обмежуються дрібноклітинну й недрібноклітинну карциному легенів, а також бронхіальну аденому, плевролегеневу бластому, і мезотеліому.
Приклади раку головного мозку включають, але не обмежуються ними, гіпоталамічну гліому й гліому стовбура мозку, астроцитому мозочка й мозку, гліобластому, медулобластому, епендімому, а також нейроектодермальну й шишкоподібну пухлину.
Пухлини чоловічих репродуктивних органів включають, але не обмежуються ними, рак передміхурової залози і яєчок.
Пухлини жіночих полових органів включають, але не обмежуються ними, рак ендометрія,
Зо шийки матки, яєчників, піхви й рак вульви, а також саркому матки.
Пухлини шлунково-кишкового тракту включають, але не обмежуються ними, анальний рак, рак товстої кишки, прямої кишки, стравоходу, жовчного міхура, шлунка, підшлункової залози, ректальний рак, рак малого кишечнику, слинних залоз. Аденокарциноми анальної залози, пухлини лаброцитів.
Пухлини сечових шляхів включають, але не обмежуються ними, рак сечового міхура, статевого члена, нирок, ниркових лоханок, сечоводів, сечоводу, і спадкоємний і спорадичний папілярний рак нирки.
Очний рак включає, але не обмежується ними, внутрішньоочну меланому й ретинобластому.
Приклади раку печінки включають, але не обмежуються ними, гепатоцелюлярну карциному (карциноми клітин печінки з або без фіброламелярного варіанта), холангіокарциному (внутрішньопечінкова карцинома жовчних / проток), і змішану гепатоцелюлярну холангіокарциному.
Рак шкіри включає, але не обмежується ними, пласкоклітинний рак, саркома Капоши, злоякісну меланому, рак клітин Меркеля шкіри, і немеланомний рак шкіри. Пухлини лаброцитів.
Рак голови й шиї включають, але не обмежуються ними, рак гортані, гіпофарінгеальний рак, рак носоглотки, ротоглотки, губ і рак порожнини рота, і пласкоклітинний рак. Оральна меланома.
Лімфоми включають, але не обмежуються ними, пов'язані зі снідом лімфоми, неходжкінські лімфоми, шкірну Т-клітинну лімфому, лімфому Беркіта, хворобу Ходжкіна, лімфоми центральної нервової системи.
Саркоми включають, але не обмежуються ними, саркоми м'яких тканин, остеосаркому, злоякісну фіброзну гістіоцитому, лімфосаркоми, і рабдоміосаркому. Злоякісний гістіоцитоз, фібросаркома, гемангіосаркома, гемангіоперицитома, лейоміосаркома.
Лейкози включають, але не обмежуються ними, гострий мієлоїдний лейкоз, гострий лімфобластний лейкоз, хронічний лімфоцитарний лейкоз, хронічний мієлолейкоз, лейкоз ворсистих клітин.
Фіброзні проліферативні порушення, тобто, ненормальне утворення позаклітинних матриць, які можуть бути оброблені за допомогою сполук і способів відповідно до даного винаходу включають фіброз легенів, атеросклероз, рестеноз, цироз печінки, і мезангіальні клітинні бо проліферативні порушення, у тому числі захворювання нирок, такі як гломерулонефріт,
діабетична нефропатія, злоякісний нефросклероз, синдроми тромботичної мікроангіопатії, відторгнення трансплантата, і гломерулопатія.
Інші умови в людини або інших ссавців, яких можна лікувати шляхом введення сполуки відповідно до даного винаходу включають ріст пухлин, у тому числі ретинопатію, діабетичну ретинопатію, ішемічну оклюзію сітківки вени, ретинопатію недоношеної й вікової макулярної дегенерації, ревматоїдний артрит, псоріаз, і бульозні порушення, пов'язані з утворенням субепідермальних пухирів, у тому числі бульозний пемфігоїд, мультиформна еритема й герпетиформний дерматит.
Сполуки відповідно до даного винаходу можуть також використовуватися для запобігання й лікування захворювань дихальних шляхів і легенів, захворювань шлунково-кишкового тракту, а також захворювань сечового міхура й жовчних проток.
Порушення, згадані вище, були добре охарактеризовані в організмі людини, але існують також з подібною етіологією в інших тварин, включаючи ссавців, і можуть бути ліковані шляхом введення фармацевтичних композицій відповідно до даного винаходу.
У ще одному аспекті даного винаходу сполуки відповідно до даного винаходу використовуються в способі профілактики й/або лікування інфекційних захворювань, зокрема вірусно індукованих інфекційних захворювань. Вірусно індуковані інфекційні захворювання, у тому числі супутні захворювання, викликані ретровірусами, гепаднавірусами, герпевірусами, флавівірусами, і/або аденовірусами. В іншому кращому варіанті здійснення даного способу, ретровіруси є вибраними з лентивірусів або онкоретровірусів, де лентивіруси є вибраними із групи, що включає: ВІЛ-1, ВІЛ-2, ГРІМ, ВІМ, 5ІМ5, ЗНІМ, САЕМ, МММ або ЕІАМ, переважно ВІЛ-1 або ВІЛ-2 і де онкоретровірус є вибраним із групи, що складається з: НТІМ-І, НТІ М-ІІ або ВІ М. У ще одному кращому варіанті здійснення цього способу, гепаднавірус є вибраним з НВМ, СОБНМ або М/НУМ, переважно НВУ, герпевірус є вибраним із групи, що складається з: НОМ І, ВПГ ІІ, ЕВМ,
М2М, ЦМВ або ВТС-8, переважно ЦМВ і флавівіруси є вибраними із ВГС, лихоманки західного нілу або жовту лихоманку.
Сполуки відповідно до загальної формули (І), або (Іа) або (ІБ), також корисні для профілактики й/або лікування серцево-судинних захворювань, таким як гіпертрофія серця, дорослий вроджений порок серця, аневризма, стабільна стенокардія, нестабільна стенокардія,
Зо стенокардія, ангіоневротичний набряк, аортальний стеноз клапана, аневризма аорти, аритмія, аритмогенна дисплазія правого шлуночка, атеросклероз, артеріовенозні мальформації, фібриляція передсердь, синдром Бехчета, брадикардія, тампонада серця, кардіомегалія, застійна кардіоміопатія, гіпертрофічна кардіоміопатія, рестриктивна кардіоміопатія, профілактика серцево-судинних захворювань, стеноз сонної артерії, крововилив у мозок, синдром Черджа - Стросса, цукровий діабет, аномалія Ебштейна, комплекс Ейзенменгера, холестерин емболія, бактеріальний ендокардит, фіброзно-м'язова дисплазія, вроджені пороки серця, хвороби серця, застійна серцева недостатність, захворювання клапанів серця, інфаркт, епідуральна гематома, гематома субдуральна, хвороба Хіппель - Ліндау, гіперемія, гіпертензія, легенева гіпертензія, гіпертрофічний ріст, гіпертрофія лівого шлуночка, гіпертрофія правого шлуночка, синдром гіпоплазії лівих відділів серця, гіпотензія, перемежовувана кульгавість, ішемічна хвороба серця, синдром Кліппеля- ТГреноне-Вебера, латеральний мозковий синдром, тривалий ОТ синдром пролапса мітрального клапана, хвороба моямоя, синдром шкірно- слизуватих лімфатичних вузлів, інфаркт міокарда, ішемія міокарда, міокардит, перикардит, захворювання периферичної судинної системи, флебіт, вузликовий поліартрит, легенева атрезія, хвороба Рейно, рестеноз, синдром Снеддона, стеноз, синдром верхньої порожньої вени, синдром Х, тахікардія, синдром Такаясу, спадкоємна геморагічна телеангіектазія, телангіектазія, скроневий артериїт, тетрада Фалло, облітеруючий тромбангіїт, тромбоз, тромбоемболія, тристулкова атрезія, варикозне розширення вен, судинні захворювання, васкуліт, спазм судин, фібриляція шлуночків, синдром Вільямса, захворювання периферичних судин, варикозне розширення вен і виразки на ногах, тромбоз глибоких вен, синдром Вольфа-
Паркінсона-Уайта.
Кращими є гіпертрофія серця, дорослий вроджений порок серця, аневризма, стенокардія, хвороба Гебердена, аритмія, запобігання серцево-судинних захворювань, кардіоміопатія, застійна серцева недостатність, інфаркт міокарда, легенева гіпертензія, гіпертрофічний ріст, рестеноз, стеноз, тромбоз і атеросклероз.
Ще одним об'єктом даного винаходу є застосування сполук загальної формули (І), або (Іа) або (ІБ), відповідно до даного винаходу для лікування й/або профілактики розладів, зокрема з розладів, згаданих вище.
Ще одним об'єктом даного винаходу є сполуки відповідно до даного винаходу для бо застосування в способі для лікування й/або профілактики розладів, згаданих вище.
Ще одним об'єктом даного винаходу є використання сполук відповідно до даного винаходу у виробництві лікарського засобу для лікування й/"або профілактики захворювань, зокрема, розладів згаданих вище.
Ще одним об'єктом даного винаходу є спосіб для лікування й/або профілактики розладів, зокрема розладів, згаданих вище, з використанням ефективної кількості сполук відповідно до даного винаходу.
Інший аспект даного винаходу відноситься до фармацевтичних комбінацій, що містять сполуки загальної формули (І) або (Іа) або (ІБ) відповідно до даного винаходу в комбінації з, щонайменше, з одним або більше додатковим активним компонентом.
Як використовується в даному описі термін "фармацевтична комбінація" відноситься до комбінації, щонайменше, однієї сполуки загальної формули (І) або (Іа) або (ІБ) відповідно до даного винаходу як активний компонент разом з, щонайменше, одним іншим активним компонентом з або без додаткових компонентів, носіїв, розріджувачів і/або розчинників.
Інший аспект даного винаходу відноситься до фармацевтичних композицій, що містять сполуки загальної формули (І) або (Іа) або (ІБ) відповідно до даного винаходу в комбінації з інертним, нетоксичним, фармацевтично придатним ад ювантом.
Як використовується в даному описі термін "Фармацевтична композиція" відноситься до галенової композиції, принаймні, одного фармацевтично активного агента разом з, щонайменше, одним компонентом, носієм, розріджувачем і/або розчинником.
Інший аспект даного винаходу відноситься до використання фармацевтичних комбінацій іМабо фармацевтичних композицій відповідно до даного винаходу для лікування й/або профілактики розладів, зокрема з розладів, згаданих вище.
Сполуки формули (І) або (Іа) або (ІБ) можна вводити в якості єдиного фармацевтичного агента або в комбінації з одним або декількома додатковими терапевтичними агентами, де комбінація не викликає неприйнятні побічні ефекти. Ця фармацевтична комбінація містить у собі введення однієї фармацевтичної лікарської форми, що містить сполуки формули (І) або (Іа) або (ІБ) і один або більше додаткові терапевтичні агенти, а також введення сполуки формули (І), або (а) або (ІБ) і будь-який додатковий терапевтичний агент у своїй власній окремій фармацевтичній дозованій лікарській формі. Наприклад, сполуки формули (І) або (Іа) або (ІБ) і
Зо терапевтичний агент можна вводити пацієнтові разом в однією пероральною лікарською композицією, такою як таблетка або капсула, або будь-який агент може бути введений у вигляді роздільних форм дозування.
При використанні роздільних форм дозування, сполуки формули (І) або (Іа) або (ІБ) і один або більше додатковий терапевтичний агент може бути введений по суті в той же час (наприклад, одночасно) або в різні періоди часу (наприклад, послідовно).
Зокрема, сполуки відповідно до даного винаходу можуть використовуватися у фіксованій або окремій комбінації з іншими протипухлинними агентами, такими як алкілюючі агенти, антиметаболіти, протипухлинні агенти рослинного походження, агенти гормональної терапії, інгібітори топоїзомерази, похідні камптотецину, інгібітори кінази, цільові препарати, антитіла, інтерферони й/або модифікатори біологічної відповіді, антиангіогенні сполуки, і інші протипухлинні препарати. У зв'язку із цим, слідує необмежуючий перелік прикладів вторинних агентів, які можуть бути використані в комбінації із сполуками відповідно до даного винаходу: - Алкілюючі агенти включають, але не обмежуються ними, азотистий іприт М-оксид, циклофосфамід, іфосфамід, тіотепу, ранімустин, німустин, темозоломід, алтретамін, апазиквон, бросталіцин, бендамустин, кармустин, естрамустін, фотемустин, глюфосфамід, мафосфамід, бендамустин, і мітолактол; платина- координовані алкілюючі сполуки включають, але не обмежуються ними, цисплатин, карбоплатин, ептаплатин, лобаплатин, недаплатин, оксаліплатин, і сатраплатин; - Антиметаболіти включають, але не обмежуються ними, метотрексат, б-меркаптопурин рибозиду, меркаптопурин, 5-фторурацил окремо або в комбінації з лейковоріном, тегафуром, доксифлурідином, кармофуром, цитарабіном, цитарабін окфосфатом, еноцитабіном, гемцитабіном, флударабіном, 5-азацитидином, капецитабіном, кладрибіном, клофарабіном, децитабіном, ефлорнітином, етинілцитидином, цитозінарабінозидом, гідроксисечовиною, мельфаланом, неларабіном, нолатрекседом, окфосфітом, динатрій преметрекседом, пентостатином, пелітрексолом, ралтітрекседом, триапіном, триметрексатом, відарабіном, вінкрістином, і вінорелбіном; - Агенти гормональної терапії включають, але не обмежуються ними, екземестан, Лупрон, анастрозол, доксеркальциферол, фадрозол, форместан, інгібітори 11-бета гідроксистероїд дегідрогенази 1, інгібітори 17-альфа гідроксилази/17,20 ліази, такі як ацетат абіратерону, бо інгібітори 5-альфа редуктази, такі як фінастерид і епрістерид, антиестрогени, такі як тамоксіфен цитрат і фулвестрант, трелстар, тореміфен, ралоксіфен, лазофоксифен, летрозол, антиандрогени, такі як флутамід, бікалутамід, міфепристон, нілутамід, касодекс, і анти- прогестерони і їх комбінації; - Протипухлинні речовини рослинного походження включають, наприклад, ті, які вибрані з мітотичних інгібіторів, наприклад епотилони, такі як, сагопілон, іксабепілон і епотилон В, вінбластин, вінфлунін, доцетаксел, і паклітаксел; - Інгібуючі агенти цитотоксичної топоїзомерази включають, але не обмежуються ними, акларубіцин, доксорубіцин, амонафід, белотекан, камптотецин, 10-гідроксикампротецин, 9- амінокамптотецин, дифломотекан, іринотекан, топотекан, едотекарін, епімбіцин, етопозид, ексатекан, гіматекан, луртотекан, мітоксантрон, пірамбіцин, піксантрон, рубітекан, собузоксан, тафлупосид, і їх комбінації; - Їмунологічні речовини включають інтерферони, такі як інтерферон альфа, інтерферон альфа-2а, інтерферон альфа-2БЬ, інтерферон бета, інтерферон гама-1а й інтерферон гама- п, і інші імунні посилюючі агенти, такі як 119-112 ї інші І/2 похідні, філграстим, лентінан, сізофілан,
Терацис, убенімекс, альдеслейкін, алемтузумаб, ВАМ-002, дакарбазин, даклізумаб, денілейкін, гемтузумаб, озогаміцин, ібритумомаб, іміквімод, ленограстим, лентінан, вакцина від меланоми (Соїха), молграмостим, сарграмостим, тасонермін, теклейкін, тімалазин, тозітумомаб, вімлізин, епратузумаб, мітумомаб, ореговомаб, пемтумомаб, і провенге; меланомна вакцина меріал; - Модифікатори біологічної реакції являють собою агенти, які змінюють захисні механізми живих організмів або біологічні реакції, такі як виживання, ріст або диференціація клітин тканини, щоб направити їх на протипухлинну активність; такі агенти включають, наприклад, крестин, лентінан, сізофіран, піцибаніл, Промун, і убенімекс; - Антиангіогенні сполуки включають, але не обмежуються ними, ацитретін, афліберцепт, ангіостатин, аплідин, асентар, акситиніб, рецентін, бевацизумаб, бріваніб аланінат, циленгтід, комбретастатін, ОАБТ, ендостатин, фенретинід, галофугінон, пазопаніб, ранібізумаб, ребімастат, ремоваб, ревлідим, сорафеніб, ваталаніб, скваламін, сунітиніб, телатиніб, талідомід, україн, і вітаксин; - Антитіла включають, але не обмежуються ними, трастузумаб, цетуксимаб, бевацизумаб, рітуксимаб, тіцилімумаб, іпілімумаб, луміліксимаб, катумаксомаб, атацицепт, ореговомаб, і
Зо алемтузумаб; - інгібітори ФРЕС такі як, наприклад, сорафеніб, СА5Т, бевацизумаб, сунітиніб, рецентін, акістиніб, афліберцепт, телатиніб, бріваніб аланінат, ваталаніб, пазопаніб, і ранібізумаб, паладія; - РЕФР (НЕКТ) інгібітори, такі як, наприклад, цетуксимаб, панітумумаб, вектибікс, гефітиніб, ерлотиніб, і зактіма; - НЕК2 інгібітори, такі як, наприклад, лапатиніб, тратузумаб, і пертузумаб; - Т7ТОК інгібітори такі як, наприклад, темсиролімус, сіролімус/рапаміцин, і еверолімус; - с-Меї інгібітори; - РІЗК і АКТ інгібітори; - СОК інгібітори такі як, росковітин і флавопіридол; - Інгібітори веретенної впорядкованої структури контрольної точки й цільові антимітотичні агенти, такі як інгібітори РІК, інгібітори Аєйгога (наприклад, гесперадин), інгібітори контрольної точки кінази, і інгібітори К5Р; - НОАС інгібітори такі як, наприклад, панобістат, воріностат, М5275, беліностат, і | ВН589; - НБРОО і НБ5Р70 інгібітори; - Інгібітори протеазоми такі як бортезоміб і карфілзоміб; - Інгібітори серин/гтреонін кінази, включаючи МЕК інгібітори (такі як наприклад, КОЕА 119) і
Каг інгібітори такі як сорафеніб; - Інгібітори фарнесіл трансферази, такі як, наприклад, типіфарніб;
БО - Інгібітори тирозин кінази, включаючи, наприклад, дазатиніб, нілотибіб, САТ, босутиніб, сорафеніб, бевацизумаб, сунітиніб, А2О2171, акситиніб, афліберцепт, телатиніб, іматиніб мезилат, бріваніб аланінат, пазопаніб, ранібизумаб, ваталаніб, цетуксимаб, панітумумаб, вектибікс, гефітиніб, ерлотиніб, лапатиніб, тратузумаб, пертузумаб, і с-Кії інгібітори; паладія, маситиніб; - Агоністи рецепторів вітаміну 0; - Інгібітори білка Всі-2, такі як, обатоклакс, облімерсен натрію, і госіпол; - Кластер диференціації антагоністів 20 рецепторів такі як, наприклад, ритуксимаб; - Інгібітори рибонуклеотид редуктази, такі як, наприклад, гемцитабін; - Агоністи ліганд-рецептора 1, які індукують апоптоз некрозу пухлини, такі як, наприклад, 60 мапатумумаб;
- Антагоністи рецептора 5-гідрокситриптаміну, такі як, наприклад, гЕМ598, ксаліпрод, гідрохлорид палоносетрону, гранісетрон, циндол, і АВ-1001; - Інгібітори інтегрину, включаючи інгібітори альфа 5-бета! інтегрину такі як, наприклад,
Е7820, У5М 6425, волоциксимаб, і ендостатин; - Антагоністи рецепторів андрогенів у тому числі, наприклад, нандролон деканоат, флуоксиместерон, андроїд, простаїд, андромустин, бікалутамід, флутамід, апо-ципротерон, апо-флутамід, хлормадінонацетат, андрокур, табі, ципротерон ацетат, і нілутамід; - Інгібітори ароматази, такі як, наприклад, анастрозол, летрозол, тестолактон, ексеместан, аміноглютетимід, і форместан; - Інгібітори матриці металопротеїнази; - Інші протиракові агенти в тому числі, наприклад, алітретіноїн, ампліген, атрасентан бексаротен, бортезоміб, босентан, кальцитріол, ексисулінд, фотемустин, ібандронова кислота, мілтефозин, мітоксантрон, І-аспарагіназа, прокарбазин, дакарбазин, гідроксикарбамід, пегаспаргаза, пентостатин, тазаротен, велкейд, нітрат галію, канфосфамід, дарінапарсин, і третіноїн.
Сполуки відповідно до даного винаходу також можуть бути використані в лікуванні раку в комбінації із променевою терапією й/або хірургічним втручанням.
У додатковому варіанті здійснення даного винаходу сполуки відповідно до даного винаходу можуть використовуватися у фіксованій або окремій комбінації з одним або більше іншим активним компонентом, таким як: 191І-СяТМТ, абарелікс, абіратерон, акларубіцин, альдеслейкін, алемтузумаб, алітретіноїн, алтретамін, аміноглютетимід, амрубіцин, амсакрін, анастрозол, арглабін, триоксид миш'яку, аспарагіназа, азацитидин, базиліксимаб, ВАМ 80-6946, ВАМ 1000394, ВАМ 86-9766 (ВОЕА 119), белотекан, бендамустін, бевацизумаб, бексаротен, бікалутамід, бісантрен, блеоміцин, бортезоміб, бузерелін, бусульфан, кабазитаксел, фолінат кальцію, левофолінат кальцію, капецитабін, карбоплатін, кармофур, кармустин, катумаксомаб, целекоксиб, селсолейкін, цетуксимаб, хлорамбуцил, хлормадинон, хлорметин, цисплатін, кладрибін, клодронова кислота, клофарабін, крисантаспаза, циклофосфамід, ципротерон, цитарабін, дакарбазин, дактиноміцин, дарбепоетин альфа, дазатиніб, даунорубіцин, децитабін, дегарелікс, денілейкін дифтітокс,
Ко) деносумаб, деслорелін, диброспідій хлорид, доцетаксел, доксифлурідин, доксорубіцин, доксорубіцин їт естрон, екулізумаб, едреколомаб, еліптиній ацетат, елтромбопаг, ендостатин, еноцитабін, епірубіцин, епітіостанол, епоетін альфа, епоетін бета, ептаплатін, ерибулін, ерлотиніб, естрадіол, естрамустін, етопозид, еверолімус, ексеместан, фадрозол, філграстим, флударабін, фтопурацил, флутамід, форместан, фотемустин, фулвестрант, нітрат галію, ганірелікс, гефітиніб, гемцитабін, гемтузумаб, глутоксим, гозерелін, гістамін дигідрохлорид, гістрелин, гідроксикарбамід, І-125 насіння, ібандронова кислота, ібрітумомаб тіуксетан, ідарубіцин, іфосфамід, іматиніб, іміквимод, імпросульфан, інтерферон альфа, інтерферон бета, гамма-інтерферон, іпілімумаб, іринотекан, іксабепілон, ланреотид, лапатиніб, леналідомід, ленограстим, лентінан, летрозол, лейпрорелін, левамізол, лізурид, лобаплатин, ломустин, лонідамін, масопрокол, медроксипрогестерон, мегестрол, мельфалан, мепітіостан, меркаптопурин, метотрексат, метоксален, метил амінолевулінат, метилтестостерон, міфамуртид, мілтефозин, міріплатин, мітобронітол, мітогуазон, мітолактол, мітоміцин, мітотан, мітоксантрон, недаплатин, неларабін, нілотиніб, нілутамід, німотузумаб, німустин, нітракрин, офатумумаб, омепразол, опрелвекін, оксаліплатин, терапія гена р53, паклітаксел, паліфермін, паладій-103 насіння, памідронова кислота, панітумумаб, пазопаніб, пегаспаргаза, ПЕГ- епоєтин бета (метокси ПЕГ - епоєтину бета), пегфілграстим, пегінтерферон альфа-2Б, пеметрекседом, пентазоцин, пентостатин, пепломіцин, первосфамід, піцибаніл, пірарубіцин, плеріксафор, плікаміцин, поліглусам, полієстрадіол фосфат, полісахарид-к, натрій порфімер, пралатрексат, преднімустин, прокарбазін, хінаголід, радій -223 хлорид, ралоксифен, ралтітрексед, ранімустин, разоксан, регорафеніб, різедронова кислота, ритуксимаб, ромідепсин, роміплостим, сарграмостим, сіпулейцел-т, сізофіран, собузоксан, гліцидідазол натрію, сорафеніб, стрептозоцин, сунітиніб, талапорфін, тамібаротен, тамоксифен, тазонермін, тецелейкін тегафур тегафур ї- гимерацил - отерацил, темопорфін, темозоломід, темсіролімус, теніпозид, тестостерон, тетрофосмін, талідомід, тіотепа, тімалфазин, тіогуанін, тоцилізумаб, топотекан, тореміфен, тозітумомаб, трабектедин, трастузумаб, треосульфан, третиноїн, трилостан, трипторелін, трофосфамід, триптофан, убенімекс, вальрубіцин, вандетаніб, вапреотид, вемурафеніб, вінбластин, вінкристин, віндезин, вінфлунін, вінорелбін, воріностат, ворозол, скляні мікросфери ітрію - 90, зиностатин, зиностатин стималамер, золедронова кислота, зорубіцин. бо Як правило, використання цитотоксичних і/або цитостатичних агентів у комбінації із сполукою або композицією відповідно до даного винаходу буде служити: (1) більш високій ефективності в зниженні росту пухлини або навіть усуненні пухлини в порівнянні із введенням тільки одного агента, (2) забезпеченню для введення менших кількостей хіміотерапевтичних агентів, що вводять (3) забезпеченню хіміотерапевтичного лікування, що добре переноситься пацієнтом з меншою кількістю шкідливих фармакологічних ускладнень, ніж спостережувані з хіміотерапією з одним агентом і певними іншими комбінованими терапіями, (4) забезпеченню для лікування більш широкого спектра різних типів рака в ссавців, особливо людей, (5) забезпеченню більш високого рівня реакції серед пацієнтів, (б) забезпеченню більш тривалого часу виживання серед пацієнтів у порівнянні зі стандартною хіміотерапією, (7) забезпеченню більш тривалого часу для прогресії пухлини, і/або (8) більш високій ефективності й результатів переносимості, принаймні такі ж добрих, як агенти, які використовуються окремо, у порівнянні з відомими випадками, коли інші комбінації агентів проти раку здійснюють антагоністичну дію.
Крім того, сполуки формули (І) або (Іа) або (ІБ) можуть бути використані, як такі або в композиціях, у наукових дослідженнях і діагностиці, або як аналітичні стандарти, і т.п., які добре відомі в даному рівні техніки.
Сполуки відповідно до даного винаходу можуть діяти систематично й/або локально. Для цієї мети вони можуть бути введені придатним способом, таким як, наприклад, шляхом перорального, парентерального, легеневого, назального, сублінгвального, язикового, трансбукального, ректального, шкірного, крізьшкірного, кон'юнктивального або вушного введення, або у вигляді імплантату або стенту.
Для цих шляхів введення, можна вводити сполуки відповідно до даного винаходу в придатних формах застосування.
Придатними для перорального введення є лікарські форми, які працюють, як описано у відомому рівні техніки й доставляють сполуки відповідно до даного винаходу швидко й/або в модифікованій формі, що включає сполуки відповідно до даного винаходу в кристалічній і/або
Зо аморфній і/або розчиненій формі, такі як, наприклад, таблетки (покриті або непокриті, наприклад таблетки, оснащені зовнішнім покриттям або покриттям, що затримує розчинення або які є нерозчинними, і які контролюють вивільнення сполуки відповідно до даного винаходу), таблетки, які швидко розкладаються в порожнині рота, або плівки/вафлі, плівки/ліофілізати, капсули (наприклад, тверді або м'які желатинові капсули), драже, гранули, пелети, порошки, емульсії, суспензії, аерозолі або розчини.
Парентеральноеє введення може відбуватися з уникненням стадії абсорбції (наприклад, внутрішньовенно, внутрішньоартеріально, внутрішньосерцево, інтраспінально або ендолюмбально) або із включенням стадії абсорбції (наприклад, внутрішньом'язово, підшкірно, внутрішньошкірно, підшкірно або внутрішньочеревинно). Форми введення, придатні для парентерального введення є, зокрема, препаратами для ін'єкцій і інфузій у вигляді розчинів, суспензій, емульсій, ліофілізатів або стерильних порошків.
Прикладами придатних для інших способів введення є лікарські форми для інгаляції (серед іншого порошкові інгалятори, небулайзери), назальні краплі / розчини / спреї; таблетки, які призначені для введення лінгвально, під язик або за щоку, плівки / вафлі або капсули, супозиторії, препарати для очей або вух, вагінальні капсули, водні суспензії (лосьйони, струшувані суміші), ліпофільні суспензії, мазі, креми, трансдермальні терапевтичні системи (такі як пластири, наприклад), молоко, пасти, піни, присипки, імплантати або стенти.
Сполуки відповідно до даного винаходу можуть бути перетворені в зазначені лікарські форми. Це може відбуватися відомим способом шляхом змішування з інертними, нетоксичними, фармацевтично придатними допоміжними речовинами. Ці добавки включають, зокрема, носії (наприклад, мікрокристалічна целюлоза, лактоза, маніт), розчинники (наприклад, рідкі поліетилен гліколі), емульгатори й диспергатори або змочувальні речовини (наприклад, додецилсульфат натрію, поліоксисорбітан олеат), зв'язуючі речовини (наприклад, полівінілпіролідон), синтетичні й природні полімери (наприклад, альбумін), стабілізатори (наприклад, антиоксиданти, такі як, наприклад, аскорбінова кислота), барвники (наприклад, неорганічні пігменти, такі як, наприклад, оксиди заліза) і маскуючі аромат і/або запах агенти.
Даний винахід, крім того забезпечує лікарські засоби, що містять принаймні одну сполуку відповідно до даного винаходу, як правило, разом з однією або більше інертною, нетоксичною, фармацевтично придатною допоміжною речовиною, і їхнє використання для цілей, згаданих (516) вище.
Коли сполуки відповідно до даного винаходу вводять у вигляді фармацевтичних препаратів, людині або тварині, вони можуть бути введені рег 5е або у вигляді фармацевтичної композиції, що містить, наприклад, від 0,195 до 99,595 (більш переважно 0,595 до 90 95) активного компонента в комбінації з одним або більше інертним, нетоксичним, фармацевтично придатним ад ювантом.
Незалежно від вибраного способу введення, сполуки відповідно до даного винаходу загальної формули (І) або (Іа) і або фармацевтична композиція відповідно до даного винаходу готують у вигляді фармацевтично прийнятних лікарських форм традиційними способами, відомими спеціалістам у даній області техніки.
Фактичні рівні дозування й часовий хід введення активних компонентів у фармацевтичних композиціях відповідно до даного винаходу можуть змінюватися таким чином, щоб одержати кількість активного компонента, що ефективна для досягнення бажаної терапевтичної відповіді в конкретного пацієнта, не будучи токсичним для пацієнта.
Речовини й Способи:
Процентні дані в наступних дослідженнях і прикладах являють собою відсотки по масі, якщо не зазначене інше; частини являють собою частини по масі. Відношення розчинників, відношення розведення й дані концентрації рідина / рідина розчинів у кожному випадку на основі об'єму.
Приклади були досліджені в окремих біологічних аналізах один або більше разів. При дослідженні більше одного разу, дані представлені у вигляді або середніх значеннях, або як медіанні значення, де - середнє значення, також відоме як середньоарифметичне значення, являє собою суму одержаних значень, ділену на кількість разів дослідження, і - медіанне значення являє собою середнє число групи значень, рангуючих по зростанню або убуванню. Якщо кількість значень у наборі даних непарна, то медіанне значення являє собою середнє значення. Якщо кількість значень у наборі даних парна, медіанне значення являє собою середнє арифметичне двох середніх значень.
Приклади були синтезовані один або більше разів. За умови синтезу більше одного разу, дані з біологічних аналізів являють собою середні значення або медіанні значення, розраховані з використанням наборів даних, одержаних з дослідження однієї або більше синтетичної партії.
Іп мйго фармакологічні й фізико-хімічні властивості сполук можна визначити по наступних аналізах і способам. 1. Аналіз СОКО/Сус1 кінази
СОКО/Сусі1-інгібіторну активність сполук даного винаходу кількісно визначали, використовуючи СОКУ/Сус1 ТК-ЕКЕТ аналіз, як описано в наступних параграфах:
Рекомбінантний на всю довжину Ніз-мічений СОКУ і Сус1 людини, експресований у клітинах комах і очищений за допомогою Мі-МТА афінної хроматографії, були придбані у фірми Іпмігодеп (номер по каталогу РМ4131). Біотинільований пептид біотин- Паз-мІЗРІ КОРУКІЗЕС (С- термінальна в амідній формі) використали, які можуть бути придбані, наприклад, у фірми ЗУЕКІМІ
Реріїде Тесппоїіодіез (Вепіп, сегтапу), був використаний як субстрат для реакції кінази.
Для аналізу 50 нл із 100-кратно концентрованого розчину аналізованої сполуки в ДМСО відбирали піпеткою в чорну лунку малого об'єму 384-лункового планшета мікротитрування (Стєіїпег Віо-Опе, ЕпсКепнпайзеп, Септапу), додавали 2 мкл розчини СОКОУ/Сусі у водному буфері аналізу (50 мМ Ттгіз/НСІ рН 8,01, 10 мМ МасІ», 1,0 мм дитіотреїтолу, 0,1 мМ натрію орто- ванадату, 0,01 95 (06./06.) Мопідеє- Р40 (5ідта)| і суміш інкубували при 22 "С протягом 15 хв, щоб дозволити попереднє зв'язування аналізованих сполук із ферментом, перед початком реакції кінази. Потім, реакцію кінази починали додаванням З мл розчину аденозину-трифосфату (АТФ, 16,7 мкМ, одержуючи в результаті кінцеву концентрацію 10 мкМ для аналізованого об'єму 5 мкл аналізу) і субстрату (1,67 мкМ, одержуючи в результаті кінцеву концентрацію 1 мкМ для аналізованого об'єму 5 мкл аналізу) у буфері для аналізу, і одержану в результаті суміш інкубували при 22 "С протягом часу реакції 25 хвилин. Концентрацію СОКУ/Сус1і регулювали залежно від активності серії ферменту, і вибирали відповідно для вимірювання в лінійному діапазоні аналізу, типові концентрації знаходилися в межах від 1 мкг/мл. Реакцію зупиняли додаванням 5 мкл розчину ТК-РЕКЕТ реагентів детектування (0,2 мкм стрептавідину-ХіІ 665
ІСіббіо Віоахзауз, Содоїеї, Егапсе| і 1 нм анти-АВ (рбег807/рбег811)-антитіла з ВО Ріагтіпдеп Ж 558389| і 1,2 нм ГАМСЕ ЕО-МУ1024 мічені анти-Ід антитіла миші (РегКіп-ЕІтег, продукт номер
АБОО77Ї) у водному розчині ЕДТУ (100 мм ЕДТУ, 0,2 95 (мас./о0б.) бичачий сироватковий альбумін в 100 мм НЕРЕЗ / Маон, рн 7,0).
Одержану суміш інкубували при 22 "С протягом однієї години, щоб дозволити формування бо комплексу між фосфорилюванням біотинільованим пептидом і реагентами виявлення. Згодом,
кількість фосфорильованого субстрату оцінювали шляхом вимірювання переносу резонансної енергії від Еи-хелату до стрептавідину-ХІ.. Таким чином, флуоресцентні емісії на 620 нм і 665 нм після збудження на 350 нм вимірювали за допомогою НТЕКЕ пристрою, що зчитує, наприклад,
Вибузіаг (ВМО І абтесппоїодіе5, ОПепригоу, Сеппапу) або Меулих (Регкіп-ЕІтег). Співвідношення емісій на 665 нм і 622 нм було прийнято як міри кількості фосфорильованого субстрату. Ці дані були нормовані (ферментна реакція без інгібітору відповідає 0 95 інгібуванню, а всі інші компоненти аналізу під час відсутності ферменту відповідає 100 95 інгібування). Звичайним чином тестовані сполуки аналізували на тому самому мікротитрувальному планшеті в 11 різних концентраціях у діапазоні від 20 мкМ до 1,0 нМ (20 мкМ, 5,9 мкМ, 1,7 мкМ, 0,51 мкМ, 0,15 мкм, 44 НМ, 13 НМ, 3,8 нМ, 1,1 нМ, 0,33 НМ і 0,1 нМ, серійні розведення готували окремо до аналізу на рівні 100-кратно концентрованих розчинів у ДМСО шляхом серійних розведень 1:3.4) у повторюваних значеннях для кожної концентрації й значення ІС5о були розраховані, використовуючи 4 параметри відповідності. 2. Аналіз СОК2/Сус кінази:
СОКг/СусЕ-інгібіторну активність сполук даного винаходу кількісно визначали, використовуючи аналіз СОК2/Сус ТК-ЕКЕТ, як описано в наступних параграфах:
Рекомбінантні злиті протеїни З5Т і СОК2 ії 55ї людини і Сус людини, експресовані в клітинах комах (519) і очищені за допомогою глутатіон-сефарозної афінної хроматографії, були придбані в фірми РгоОіпазе Стр (Егеіригу, Септапу). Біотинільований пептид біотин- Пав5-
МІ5РІКОЗРУКІЗЕС: (С-термінальний в амідній формі), що міг бути придбаним, наприклад, у фірми УЕКІМІ Реріїде Тесппоїодіез (Вепіп, Сегптапу), використали як субстрат для реакції кінази.
Для аналізу, 50 нл 100-кратно концентрованого розчину досліджуваної сполуки в ДМСО додавали піпеткою в чорну лунку малого об'єму 384-лункового планшета для мікротитрування (Стгєїпег Віо-Опе, Егіскеппаизеп, Септапу), додавали 2 мкл розчину СОК2/Сус у водному буфері для аналізу І5О мМ Ттгіз/НСІ рН 8,0, 10 мМ Масі», 1,0 мМ дитіотреїтолу, 0,1 мМ натрію орто- ванадату, 0,01 95 (06./06.) Мопіде- Р40 (бЗідта)) і суміш інкубували при 22 "С протягом 15 хвилин, щоб дозволити попереднє зв'язування аналізованих сполук із ферментом до початку реакції кінази. Потім, ініціювали реакцію кінази шляхом додавання З мкл розчину аденозин-трифосфату (АТФ, 16,7 мкМ, одержуючи в результаті кінцеву концентрацію 10 мкМ для аналізованого об'єму
Зо 5 мкл аналізу) і субстрату (1,25 мкМ, одержуючи в результаті кінцеву концентрацію 0,75 мкМ для аналізованого об'єму 5 мкл аналізу) у буфері для аналізу й одержану в результаті суміш інкубували при 22 "С протягом 25 хвилин. Концентрацію СОК2/Сус регулювали залежно від активності зразка ферменту й вибирали відповідно для вимірювань лінійний діапазон аналізу, типові концентрації знаходилися в діапазоні 130 нг/мл. Реакцію зупиняли шляхом додавання 5 мкл розчину ТК-ЕКЕТ реагентів детектування (0,2 мкМ стрептавідин-ХІ 665 |Сівбіо Віоаззаув,
Содоїеї, Егапсе) і 1 нм анти-АВ(рбег807/рзег811)-антитіла від ВО Рпагтіпдеп |Ж 558389) і 1,2 нм
ГАМСЕ ЕБО-УММ1024 міченого анти-мишачого Ід антитіла |Регкіп-ЕІтег, продукт номер АБОО77Ї) у водному розчині ЕДТУ (100 мМ ЕДТУ, 0,2 95 (мас./об.) бичачий сироватковий альбумін в 100 мМ
НЕРЕЗ/Маон, рн 7,0).
Одержану суміш інкубували при 22 "С протягом однієї години, щоб дозволити формування комплексу між фосфорильованим біотинільованим пептидом і реагентами виявлення. Згодом, кількість фосфорильованого субстрату оцінювали шляхом вимірювання переносу резонансної енергії від Еи-хелату до стрептавідину-ХІ.. Таким чином, флуоресцентні емісії на 620 нм і 665 нм після збудження на 350 нм вимірювали, використовуючи флюорометричний пристрій, що зчитує, ТЕ-ЕКЕТ, наприклад, Кибузхіаг (ВМО І абтесппоїодіе5х, Обепригуд, Сегтапу) або МеуУЛИих (Реїкіп-ЕІтег). Співвідношення емісій при 665 нм і 622 нм була взято як міра кількостей фосфорильованого субстрату. Дані були нормовані (ферментативна реакція без інгібітору відповідає 0 95 інгібування, а всі інші компоненти аналізу під час відсутності ферменту відповідають 100 95 інгібування). Звичайним чином тестовані сполуки аналізували на тому самому мікротитрувальному планшеті в 11 різних концентраціях у діапазоні від 20 мкМ до 1,0
НМ (20 мкМ, 5,9 мкМ, 1,7 мкМ, 0,51 мкМ, 0,15 мкм, 44 нМ, 13 нМ, 3,8 нМ, 1,1 нМ, 0,33 НМ і 0,1 НМ, серійні розведення готували окремо до аналізу на рівні 100-кратно концентрованих розчинів у ДМСО шляхом серійних розведень 1:3.4) у повторюваних значеннях для кожної концентрації й значення ІСзо були розраховані, використовуючи 4 параметри відповідності. 3. Проліфераційний аналіз:
Культивовані клітини пухлини (МСІ-Н460О, клітини недрібноклітинної карциноми легенів людини, АТСС НТВ-177; БІ 145, клітини гормон незалежної карциноми простати людини, АТС
НтТВ-81; Не а-МатТи, клітини карциноми шийки матки людини, ЕРО-сСтрн, Вегтіїп; НеГа-Мати-
АОК, клітини карциноми шийки матки людини із множинною лікарською стійкістю, ЕРО-СтТрБН, 60 Вегпіп; Не а клітини пухлини шийки матки людини, АТСС СсСіІ-2; Сасо-2 колоректальної карциноми людини, АТОС НТВ-37; В16Е10 клітин мишачої меланоми, АТСС СКІ -6475) висівали із щільністю 5000 клітин/лунку (200145, Не а-МаТи-АОК), 3000 клітин/лунку (МСІ-Н4іб60, Неї! а-
Мати, Нега), 1500 клітин/лунку (Сасо-2) або 1000 клітин/лунку (В16Е10) в 96-лунковий планшет для мікротитрування в 200 мкл відповідного середовища росту з додаванням 10 95 ембріональної телячої сироватки. По закінченні 24 годин клітини з одного планшета (планшет нульової точки) офарблювали кристалічним фіолетовим (дивися нижче), у той час як середовище інших планшетів міняли на свіже живильне (середовище 200 мкл), до яких додавали аналізовані речовини в різних концентраціях (0 мкМ, а також у діапазоні від 0,001 до мкМ; кінцева концентрація розчинника диметилсульфоксиду становила 0,5 905). Клітини 10 інкубували в присутності аналізованих речовин протягом 4 днів. Проліферацію клітин визначали шляхом фарбування клітин кристалічним фіолетовим: клітини фіксували шляхом додавання 20 мкл/точки вимірювання 1195 розчину глутарового альдегіду при кімнатній температурі протягом 15 хвилин. По закінченні трьох циклів промивання фіксованих клітин водою, планшети сушили при кімнатній температурі. Клітини офарблювали шляхом додавання 100 мкл/точки вимірювання 0,195 розчину кристалічного фіолетового (рН 3,0). По закінченні трьох циклів промивання пофарбованих клітин водою, планшети сушили при кімнатній температурі. Барвник розчиняли шляхом додавання 100 мкл/точки вимірювання 1095 розчину оцтової кислоти.
Абсорбцію визначали фотометричним способом при довжині хвилі 595 нм. Зміна числа клітин, у відсотках, розраховували шляхом нормалізації вимірюваних значень до значень абсорбції нульових планшетів (еквівалентно 0 95) і абсорбції неопрацьованих (0 мкМ) клітин (еквівалентно 100 95). Значення ІСво визначали, використовуючи 4 параметри відповідності. 4. Аналіз рівноважної розчинності в струшуваній колбі:
Термодинамічну розчинність сполук у воді визначали за допомогою способу струшування колби (див., наприклад: Е.Н. Кегп5, І.О: ЮОгид-Ке Ргорепіев: Сопсерів, Бігисіцге ЮОезідп апа
Меїйпоав5, 276-286, Випіпдіоп, МА, Асадетіс Ргез5, 2008). Насичений розчин препарату підготовляли й розчин перемішували протягом 24 годин, щоб забезпечити досягнення рівноваги. Розчин центрифугували, щоб видалити нерозчинну фракцію й концентрацію сполуки в розчині визначали з використанням стандартної каліброваної кривої.
Для підготовки зразка, 2 мг твердої сполуки зважували в 4 мл скляній склянці. 1 мл
Зо фосфатного буфера зі значенням рН 6,5 додавали. Суспензію перемішували протягом 24 годин при кімнатній температурі. Розчин центрифугували згодом. Для підготовки зразка для стандартного калібрування, 2 мг твердого зразка розчиняли в 30 мл ацетонітрилі. По закінченні видалення за допомогою ультразвуку, розчин розбавляли водою до 50 мл. Зразки й стандарти кількісно підраховували за допомогою ВЕРХ із Уф-детектуванням. Для кожного зразка були зроблені два об'єми ін'єкцій (5 і 50 мкл) у трьох повторах. Три об'єми ін'єкцій (5 мкл, 10 мкл і 20 мкл) були зроблені для стандарту.
Умови хроматографії:
ВЕРХ колонка: Хіеіта МС С18 2.5 мкм 4.6 х 30 мм
Об'єм ін'єкції: Зразок: З х 5мклі З х 50 мкл
Стандарт: 5 мкл, 10 мкл, 20 мкл
Потік: 1,5 мл/хв
Мобільна фаза: кислотний градієнт:
А: Вода / 0.01 95 ТФУ
В: Ацетонітрил / 0.01 95 ТФУ
О хв -» 95 95А 5 5585 0-3 хв (35 95А 65 958, лінійний градієнт 3-5 хв (35 95А 65 95 В, ізократний 5-6 хв (95 ФБА 5 905 В, ізократний
Уф-детектор: довжина хвилі в максимумі абсорбції (між 200 і 400 нм)
Області ін'єкцій зразків і стандартів, а також розрахунок значення розчинності (у мг/л) визначали з використанням ВЕРХ програмного забезпечення (УМаїег5 Етроуег 2 ЕВ). 5. Аналіз карбоангідрази
Принцип аналізу заснований на гідролізі 4-нітрофеніл ацетату за допомогою карбоангідрази (РосКег 5 5Іопе, Віоспетівігу, 1967, 6, 668), з наступним фотометричним визначенням продукту барвника 4-нітрофенолату при 400 нм за допомогою 96-канального спектрального фотометра. 2 мкл аналізованих сполук, розчинених у ДМСО (100-кратна кінцева концентрація), у діапазоні концентрацій 0,03-10 мкмоль/л (кінцева), додавали піпеткою в чотирьох екземплярах у лунки 96-лункового планшета для мікротитрування. Лунки, які містили розчинник без тестованих сполук використали як еталонні значення (1. Лунки без карбоангідрази для корекції не- бо ферментативного гідролізу субстрату, і 2. Лунки з карбоангідразою для визначення активності 5О0 не-інгібованого ферменту). 188 мкл буфера для аналізу (10 мілімоль/л Тгі5/НСІ, рН 7,4, 80 мілімоль/л Масі), з або без З одиниць/лунку карбоангідрази-1 (еквівалентно карбоангідразі-і людини (Зідта, ЖС4396)|), щоб визначити інгібування карбоангідразу-і або З одиниць/лунку карбоангідрази -2 (еквівалентно карбоангідразі-2 людини (Зідта, ЖСб6165) для вимірювання інгібування карбоангідрази -2, додавали піпеткою в лунки мікротитрувального планшета. Ферментативну реакцію починали додаванням 10 мкл розчину субстрату (1 мілімоль/л 4- нітрофеніл ацетату (Ріка 854602), розчиненого в безводному ацетонітрилі (кінцева концентрація субстрату: 50 мкмоль/л) Планшет інкубували при кімнатній температурі протягом 15 хвилин. Абсорбцію вимірювали за допомогою фотометрії при довжині хвилі 400 нм. Інгібування ферменту розраховували шляхом нормалізації вимірюваних значень до значень абсорбції реакцій у лунках без ферменту (еквівалентно 100 95 інгібування) і абсорбції реакцій у лунках з не-інгібованим ферментом (еквівалентно 095 інгібування). Значення ІСво визначали, використовуючи 4 параметри відповідності.
Приклади одержання
Синтез сполук
Синтез відповідно до винаходу дизаміщених триазинів відповідно до даного винаходу переважно здійснюється відповідно до однієї із загальних синтетичних послідовностей, як показано на схемах 1, 2, З або 4 нижче:
Схема 1:
У ! о ві А о Ба , : й 1 А ра В'Є мн. 9 слу
ММ 2 у-мк (в) М М
В. рив бл тмМ7 тої МОМ с
Н
1 З 7 х ще С КЕ З й ме І я? І --3 - ще 3 х т ро з я й їй Кк ії: ня к я, да ре я І й Шо. п нннтетнететнткенетненетнозт я очи мом що; діям, и тв Же. т - К-Я їх | ЛІ й. -
В Й Н її їх 8 т В та ее ти що "м по зд з 5 (формула (Ї), я є ЧОЮЄІ
У р; си - с В дя а Кк Що ВХ шт й м нн гу й м' зм мм от ли ем не Ву ла ї х -- а нон
Я дви ми шин ка в ЧИ пре, руна а іди Її зе йони пи ї м ЩО щ че зи? ї М що (формула (Ї), К? з СОЮЕВ 6 (формула (|), я « н)
ді В до т
Й лу г Й іш
ШИ чани - ма н н біформула ПЬ Б: НІ формула
Схема 1
На першій стадії 2,4-дихлор-1,3,5-триазін (1) піддають реакції із придатними анілінами (2) з одержанням відповідних 4-хлор-М-феніл-1,3,5-триазин-2-амінів (3). Реакцію здійснювали за допомогою одного еквівалента аніліну (2) в інертному розчиннику, такому як ДМФА, ТГФ, ОМЕ, діоксан або спирт, такий як ізопропанол, або суміші таких розчинників. Переважно, реакцію здійснювали при температурі нижче 0 "С таким чином, що реакційну суміш утримували гомогенною. При кращих умовах використовується додаткова база, така як триетиламін або М,
М-діїзопропілетиламін.
На другій стадії проміжну сполуку 4-хлор-М-феніл-1,3,5-триазин-2-аміну (3) піддавали реакції з похідним боронової кислоти К2-В(ОН)» (4) з одержанням сполуки формули (5). Похідне боронової кислоти (4) може бути бороновою кислотою (К - -Н) або складним ефіром боронової кислоти, наприклад, її ізопропіловий ефір (ЕК - -СН(СНвз)г2), переважно похідний ефір з пінаколу, де проміжна сполука боронової кислоти утворює 2-арил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан (в-А - -С(СНз)»-С(СНз)2-).
Реакцію сполучення каталізували за допомогою Ра каталізаторів, наприклад, за допомогою
РЯ(О) каталізаторів, таких як тетракіс(трифенілфосфін)паладій(о0) ІРЯЧ(РР:з)лі, тріс(дибензиліденацетон)ди-паладій(0) (Раг(адба)зі, або за допомогою Ра) каталізаторів, таких як дихлорбіс(трифенілфосфін)-паладій(І!) (РаЯ(РРз)2Сіг|, паладій(Ії) ацетат і трифенілфосфін або за допомогою (|1,1"-бісідифенілфосфін)фероцені|паладій дихлориду ІРа(арроСІг1.
Реакцію переважно здійснюють у суміші розчинника, такого як 1,2-диметоксіетан, діоксан,
ДМФА, ОМЕ, ТГФ або ізопропанол з водою й у присутності основи, такої як водний розчин карбонату калію, водний розчин бікарбонату натрію або фосфату калію.
Зняття захисту із сполук формули (5) забезпечує відповідні М-незахищені сульфоксіміни формули (6). Зняття захисту переважно здійснюють за допомогою етаноляту натрію в етанолі при 60 "С.
М-незахищені сульфоксіміни формули (б) можуть вступати в реакцію з одержанням М-
Зо функціоналізованих похідних формули (1).
Схема 2:
Інший синтетичний шлях одержання М-незахищених сульфоксімінів формули (6) показаний на схемі 2. в? в" а
З в'я? МН в. й 7 2 о мм зв Ь вв
Ї нн нн й - 17 сб тМ7 тої й ММ ої 1 14 в-О, ве ;в-В в: в-о 4 в о мм а о мм ї Ху ни в'ї М М СІ в'-? «ме нН нН 14 15
В сю ло в ко ре ри г и і: Ву тенет НЕ к Мов 4 А. Х С Ж -К З З В м - ій Ж р Бе са. Т. рт одн "в з - м М К з ж) ще кх дян шок "м що - М зе де
Ек. М 15 б(формула й), Кох НІ
Схема 2
На першій стадії 2,4-дихлор-1,3,5-триазін (1) вступає в реакцію із придатними анілінами формули (13) з одержанням відповідних 4-хлор-М-феніл-1,3,5-триазин-2-амінів формули (14).
Реакцію здійснювали за допомогою одного еквівалента аніліну (13) в інертному розчиннику, такому як ДМФА, ТГФ, ОМЕ, діоксан або спирті, такому як ізопропанол, або сумішах таких розчинників. Переважно, реакцію здійснювали при температурі нижче 0 "С таким чином, що реакційну суміш утримували гомогенною. При кращих умовах використовується додаткова база, така як триетиламін або М, М-діізопропілетиламін.
На другій стадії проміжна сполука 4-хлор-М-феніл-1,3,5-триазин-2-аміну формули (14) вступає в реакцію з похідним боронової кислоти К2-В(ОВ)»2 (4) з одержанням сполук формули (15). Похідне боронової кислоти (4) може бути бороновою кислотою (К - -Н) або складним ефіром боронової кислоти, наприклад, її ізопропіловий ефір (Б - -СН(СНз)г), переважно похідний ефір з пінаколу, де проміжна сполука боронової кислоти утворює 2-арил-4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан (В-А - -С(СНз)2-С(СНвз)2-).
Реакцію сполучення каталізували за допомогою Ра каталізаторів, наприклад, за допомогою
РЯД(О) каталізаторів, таких як тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0) ІРЯД(РР з), тріс(дибензиліденацетон)ди-паладій(о) (Разх(ава)зі, або за допомогою Раб) каталізаторів, таких як дихлорбіс(трифенілфосфін)-паладій(І!) (РаЯ(РРз)2Сіг|, паладій(Ії) ацетат і трифенілфосфін або за допомогою (|1,1"-бісідифенілфосфін)фероцен|паладій дихлориду (Ра(арросігі.
Реакцію переважно здійснюють у суміші розчинника, такого як 1,2-диметоксіетан, діоксан,
ДМФА, ОМЕ, ТГФ або ізопропанол з водою й у присутності основи, такої як водний розчин карбонату калію, водний розчин бікарбонату натрію або фосфату калію.
В остаточному підсумку, сполука формули (15) вступає в реакцію з азидом натрію в трихлорметані й сірчаною кислотою при 45 "С з одержанням М-незахищеного сульфоксіміну формули (6) (див., наприклад: а) Н. К. Вепіїєу вї аї, 9). Спет. бос. 1952, 1572; 6) С. К. Хдоппзоп еї аї, у. Ат. Спет. 5ос. 1970, 92, 6594; в) Заїгіпдег єї аії, Апдем/. Спет. 1971, 83, 83).
Схема 3:
Інший синтетичний шлях одержання М-ціаносульфоксімінів формули (20), які також можуть бути перетворені в незахищені сульфоксіміни формули (б), показаний на схемі 3.
в! в"
З ді Ж І в й ра ле 2 ч
ММ 16 М. М
ДЖ --яятто вив АЖ Ж бом сої МОМ с 1 17 -О, о з ;в-н 4 В в-о0 в?
В ві вч п -- ла ---- р в'ї «ке в'є? «Ка 2
Н В
Н
17 18 5 4
З в З 4 В Мак В
В в рі -3 С
З - З - ни ЖА, и А,
Н Н
18 19 в з е
М в Е З те М Кк
Ше й її й с мн а | пн Ки ї І добою Бех ше діячу по реч Її 0 ча 20 (формула ПП) в - см в ді в до
М к к дон і м'я дб ї мене 20 (формула (), 5 - см 8 (формула (Ї), пі: Н)
Схема З
На першій стадії 2,4-дихлор-1,3,5-триазін (1) вступає в реакцію із придатними анілінами формули (16) з одержанням відповідних 4-хлор-М-феніл-1,3,5-триазин-2-амінів формули (17).
Реакцію здійснювали за допомогою одного еквівалента аніліну (2) в інертному розчиннику, такому як ДМФА, ТГФ, ОМЕ, діоксан або спирт, такому як ізопропанол, або сумішах таких розчинників. Переважно, реакцію здійснювали при температурі нижче 0 "С таким чином, що реакційну суміш утримували гомогенною. При кращих умовах використовується додаткова основа, така як триетиламін або М, М-діізопропілетиламін.
На другій стадії проміжна сполука 4-хлор-М-феніл-1,3,5-триазин-2-аміну формули (17) вступає в реакцію з похідним боронової кислоти К2-В(ОВ)»2 (4) з одержанням сполук формули (18). Похідне боронової кислоти (4) може бути бороновою кислотою (БК - -Н) або складним ефіром боронової кислоти, наприклад, її ізопропіловий ефір (Б - -СН(СНз)г), переважно похідний ефір з пінаколу, де проміжна сполука боронової кислоти утворює 2-арил-4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан (В-А - -С(СНз)2-С(СНвз)2-).
Реакцію сполучення каталізували за допомогою Ра каталізаторів, наприклад, за допомогою
РЯД(О) каталізаторів, таких як тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0) ІРЯД(РР з), тріс(дибензиліденацетон)ди-паладій(о) (Разх(ава)зі, або за допомогою Ра) каталізаторів, таких як дихлорбіс(трифенілфосфін)-паладій(І!) (РаЯ(РРз)2Сіг|, паладій(Ії) ацетат і трифенілфосфін або за допомогою (|1,1"-бісідифенілфосфін)фероцен|паладій дихлориду ІРа(арросіІгІ.
Реакцію переважно здійснюють у суміші розчинника, такого як 1,2-диметоксіетан, діоксан,
ДМФА, ОМЕ, ТГФ або ізопропанол з водою й у присутності основи, такої як водний розчин карбонату калію, водний розчин бікарбонату натрію або фосфату калію.
На наступній стадії, сульфід формули (18) вступає в реакцію із ціаноген аміном як джерело азоту з одержанням відповідного М-ціаносульфіліміну формули (19). Переважно, реакцію здійснювали з використанням МВ5 і трет-бутоксиду калію в метанолі при кімнатній температурі (див., наприклад: а) С. Воїт еї аї, Огд. Гей. 2007, 9, 3809). Ще більш кращим є використання йодобензолдіацетату в ДХМ при кімнатній температурі (див., наприклад: а) УМ. Вабсоск, 05 2009/0023782).
В кінцевої рахунку, М-ціаносульфілімін формули (19) окисляють до відповідного М- ціаносульфоксіміну формули (20). Реакцію переважно здійснюють із використанням тсРВА і калій карбонату в етанолі при кімнатній температурі (див., наприклад: а) С. Воїт еї аї, Ого. І ей. 2007, 9, 3809). Ще більш кращим є використання перманганату калію в ацетоні при 50 "С (див., наприклад: а) С. Воїт еї аї, Адм. зупіп. Саїа!. 2010, 352, 309).
М-ціано групу сполуки (20) відщеплюють шляхом обробки за допомогою ТФОА, забезпечуючи відповідний М-трифторацетилсульфоксімін, що перетворюють в МН-вільний
Зо сульфоксімін формули (6) шляхом метанолізу фрагмента трифторацетилу (див., наприклад: С.
Воїт еї аї, Огу. І ей. 2007, 9(19), 3809).
Схема 4:
Інший синтетичний шлях одержання М-незахищених сульфоксімінів формули (6) показаний на схемі 4. ву о Е
А В
, і 3-х
ІФ) в й в' 2 ві в" х- мм 21 У- ММ
М | - - ж - тжь М, ів) в'я? А Ж 08 Ж р
МО см В'ї М ще:
Н Н в?
З 22 В"
В; ві га - он в в ве - ММ 23 немов Зоо в А ; -- Ж АК В в'я мм г в» мм : 22 в 6 (формула (|), ке-н) в
Схема 4
На першій стадії проміжна сполука 4-хлор-М-феніл-1,3,5-триазин-2-аміну (3) вступає в реакцію із придатним похідним орто-фтор боронової кислоти формули (21) з одержанням сполуки формули (22). Похідне боронової кислоти формули (21) може бути бороновою кислотою (АК - -Н) або складним ефіром боронової кислоти, наприклад, її ізопропіловий ефір (В - -СН(СнНз)г), переважно похідний ефір з пінаколу, де проміжна сполука боронової кислоти утворює 2-арил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан (К-В - -С(СНз)2-С(СНз)2-).
Реакцію сполучення каталізували за допомогою Ра каталізаторів, наприклад, за допомогою
РЯ(О) каталізаторів, таких як тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0) ІРЯД(РР з), тріс(дибензиліденацетон)ди-паладій(о) (Разх(ава)зі, або за допомогою Ра) каталізаторів, таких як дихлорбіс(трифенілфосфін)-паладій(І!) (РаЯ(РРз)2Сіг|, паладій(Ії) ацетат і трифенілфосфін або за допомогою (1,1"-бісідифенілфосфін)фероцен|паладій дихлориду (Ра(арро СІ.
Реакцію переважно здійснюють у суміші розчинника, такого як 1,2-диметоксіетан, діоксан,
ДМФА, ОМЕ, ТГФ або ізопропанол з водою й у присутності основи, такої як водний розчин карбонату калію, водний розчин бікарбонату натрію або фосфату калію.
На другій стадії орто-фтор замісника в 4-положенні сполуки формули (22) заміщають придатною алкокси групою -ОН8З. Реакцію переважно здійснюють шляхом додавання щонайменше двох еквівалентів гідриду натрію до розчину сполуки (22) у спирті (23) з одержанням бажаних М-незахищених сульфоксімінів формули (6). Реакції проводять при температурі 60 "С або при діапазоні температур між 50 "С і 70 "б.
Одержання сполук:
Абревіатурами, використовуваними в описі хімії й у прикладах, які слідують, є:
СОсіз (дейтерований хлороформ); сНех (циклогексан); ДХМ (дихлорметан); ОІРЕА (ді-ізо- пропілетиламін); ОМЕ (1,2-диметоксіетан), ДМФА (диметилформамід); ДМСО (диметил сульфоксид); екв (еквівалент); Е5 (електророзпилення); ЕАс (етил ацетат); ЕН (етанол);
ІРОН (ізо-пропанол); тсРВА (мета-хлорпероксибензойна кислота), МеОнН (метанол); МС (мас- спектрометрія); МВ (М-бромсукцинімід), ЯМР (ядерний магнітний резонанс); комплекс
Ра(арріосСі» (1,1 -бісідифенілфосфін)фероцені|дихлор паладію(Ії) з дихлорметаном); ІРГгОН (ізо- пропанол); КТ (кімнатна температура); нас. вод. (насичений водний); 5іг2 (силікагель); ТФО (трифтороцтова кислота); ТФОА (трифтороцтовий ангідрид), ТГФ (тетрагідрофуран).
Назви прикладів, згідно Міжнародного союза теоретичної і прикладної хімії були одержані з
Зо використанням програми "АСО/Мате браїсп мегзіоп 12.01 фірми АСО І АВ5.
Приклад 1: (рац)-етил ((3-14-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2-ілІіаміноббензил)(метил)оксидо-Аб- сульфаніліденІікарбамат (в)
У мо мм о7 ра 8. ші
Н
Е
Одержання проміжної сполуки 1.1: 1-Кметилсульфаніл)метилі|-З-нітробензол
А в. о
Метантіолат натрію (13.5 г; 192 ммоль) додавали у двох порціях до перемішуваного розчину 1-(хлорметил)-З-нітробензолу (30.0 г; 175 ммоль; АЇдгісй) в етанолі (360 мл) при -15 76.
Охолоджуючу баню видаляли й пробу перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. Пробу розбавляли сольовим розчином і виділяли за допомогою етилацетату (2х).
Об'єднані органічні фази промивали за допомогою води, сушили (сульфат натрію), фільтрували й концентрували з одержанням бажаної речовини (32.2 г) яку використовували без подальшого очищення. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ», З00К) б - 8.18 (т, 1Н), 8.11 (т, 1Н), 7.66 (т, 1Н), 7.50 (т, 1Н), 3.75 (5, 2Н), 2.01 (5, ЗН).
Одержання проміжної сполуки 1.2: (рац)-1-Кметилсульфініл)метилі|-З-нітробензол ув: - " о 8 о
Хлорид заліза(І) (0.55 г; 3.4 ммоль) додавали до розчину 1-((метилсульфаніл)метил|-3- нітробензолу (21.6 г; 117.9 ммоль) в ацетонітрилі (280 мл) і пробу перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин. Йодну кислоту (28.8 г; 126.1 ммоль) додавали при перемішуванні однією порцією й температуру утримували нижче 30 "С шляхом охолодження.
Пробу перемішували при кімнатній температурі протягом 90 хвилин перед тим, як її додавали до перемішуваного розчину, пентагідрату тіосульфату натрію (163 г; 660 ммоль) у крижаній воді (1500 мол). Пробу, насичену за допомогою твердого хлористого натрію й виділяли за допомогою ТГФ (2х). Об'єднані органічні фази промивали за допомогою сольового розчину, сушили (сульфат натрію), фільтрували й концентрували. Залишок очищали за допомогою хроматографії (ДХМ / етанол 95:5) з одержанням бажаної речовини (16.6 г; 83.1 ммоль).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ», ЗООК) б - 8.21 (т, 1Н), 8.17 (т, 1Н), 7.67 (т, 1Н), 7.58 (т, 1Н), 4.10 (а, 1Н), 3.97 (ай, 1Н), 2.53 (5, ЗН).
Одержання проміжної сполуки 1.3: (рац)-2,2,2-трифтор-М-|метил(З-нітробензил)оксидо-Аб-сульфаніліден|іацетамід
КОЖ с о мМ то о во
ЩІ о
До суспензії (рац)-1-Кметилсульфініл)метил|-З-нітробензолу (16.6 г; 83.1 ммоль), трифторацетаміду (18.8 г; 166.1 ммоль), оксиду магнію (13.4 г; 332.3 ммоль) і димер родій (11І)- ацетату (1.7 г; 8.3 ммоль) у ДХМ (2290 мл) додавали йодбензол діацетат (40.1 г; 124.6 ммоль) при кімнатній температурі. Пробу перемішували протягом 16 годин при кімнатній температурі, фільтрували й концентрували. Залишок очищали за допомогою хроматографії (ДХМ / етанол 97:3) з одержанням бажаної речовини (25.6 г; 82.4 ммоль).
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ», З00К) б - 8.36 (т, 1Н), 8.31 (т, 1Н), 7.80 (т, 1Н), 7.69 (т, 1Н), 4.91 (а, 1Н), 4.79 (а, 1Н), 3.28 (5, ЗН).
Одержання проміжної сполуки 1.4: (рац)-1-(5-метилсульфонімідоїл)метил|-З-нітробензол
Ом В о
Карбонат калію (56.9 г; 411.8 ммоль) додавали до розчину (рац)-2,2,2-трифтор-М-Іметил(З3- нітробензил)оксидо-/6-сульфаніліден|іацетаміду (25.6 г; 82.4 ммоль) у метанолі (1768 мол) при кімнатній температурі. Пробу перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі перед тим, як її розбавляли етил ацетатом і сольовим розчином. Після виділення за допомогою етил ацетату (2х) об'єднані органічні фази сушили (сульфат натрію), фільтрували й концентрували з одержанням бажаної речовини (13.9 г; 65.1 ммоль).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІз, ЗО0ОК) б - 8.29 (т, 2Н), 7.79 (т, 1Н), 7.63 (т, 1Н), 4.47 (а, 1Н), 4.34 (а, 1Н), 2.99 (в, ЗН), 2.66 (рі, 1Н).
Одержання проміжної сполуки 1.5: (рац)-етил |метил(З-нітробензил)оксидо-АЄ-сульфаніліденікарбамат 0-7 сх б 5 о
Етил хлоркарбонат (8.1 мл; 84.6 ммоль) додавали по краплях до перемішуваного розчину (рац)-1-(5-метилсульфонімідоїл)метил|-З-нітробензолу (13.9 г; 65.1 ммоль) у піридині (615 мл) при 0 "С. Пробу повільно нагрівали до кімнатній температурі. По закінченні 24 годин пробу концентрували й залишок розчиняли в етилацетаті й промивали за допомогою сольового розчину. Органічну фазу фільтрували з використанням фільтра УУпайтап і концентрували з одержанням бажаної речовини (19.7 г), що використали без подальшого очищення.
І"Н ЯМР (400 МГц, авє-СОсіз, З0О0К) б - 8.30 (т, 2Н), 7.81 (т, 1Н), 7.64 (т, 1Н), 4.88 (а, 1Нн), 4.79 (9, 1Н), 4.18 (д, 2Н), 3.07 (5, ЗН), 1.31 (її, ЗН).
Одержання проміжної сполуки 1.6:
(рац)-етил (З-амінобензил)(метил)оксидо-/е-сульфаніліденікарбамат 9-7 дж тв. Го)
НА т
Розчин хлориду титану(І) (приблизно 15 95 у приблизно 10 95 соляній кислоти, 118 мл;
Мегок Зсписпакі НО) додавали до перемішуваного розчину |(рац)-етил (|метил(3- нітробензил)оксидо-Аб-сульфаніліденікарбамату (5.0 г; 17.5 ммоль) у ТГФ (220 мол) при кімнатній температурі. Пробу перемішували протягом 18 годин. Шляхом додавання 2 Н. розчину гідроксиду натрію значення рН реакційної суміші, що охолоджували за допомогою льодової бані, підвищували до 8. Пробу, насичену за допомогою твердого хлориду натрію й виділяли за допомогою етилацетату (Зх). Об'єднані органічні фази промивали за допомогою сольового розчину, сушили (сульфат натрію), фільтрували й концентрували з одержанням бажаної речовини (4.2 г), що використовували без подальшого очищення. "Н ЯМР (400 МГц, д6-ДМСО, ЗООК) б - 7.00 (т, 1Н), 6.53 (т, ЗН), 5.18 (бг, 2Н), 4.62 (5, 2Н), 3.95 (т, 2Н), 3.08 (5, ЗН). 1.13 (М, ЗН).
Одержання проміжної сполуки 1.7: (рац)-етил 3-К4-хлор-1,3,5-триазин-2-ілламіно|бензилуУметил)оксидо-ле-сульфанілідені карбамат: 5 -х мо ММ 539 758 аа:
ПІРЕА (3.1 мл; 17.8 ммоль) додавали до перемішуваного розчину, 2,4-дихлор-1,3,5-триазіну (1.34 г; 8.9 ммоль) у ТГФ / і-РІОН (1:11; 18 мл) при -40 "С. Потім розчин (рац)-етил |(3- амінобензил)(метил)оксидо-Аб-сульфаніліденікарбамату (2.29 г; 8.9 ммоль) у ТГф / І-РІГОН (1:11; 9 мл) додавали при цій температурі. При перемішуванні температуру реакційної суміші повільно підвищували протягом З годин до 0 "С. Пробу концентрували з одержанням неочищеної речовини (4.9 г), що використовували без подальшого очищення.
Й Соїштп Мападег, РОА, ЕІ 50, 500 3001 10000000 ФВіеАцетонприл.///////7777111111111111111111111111111111С пе ГЕТЕ: ПО
А1--81-С2Маззі упюМазз 160 1000 Пр
Одержання кінцевої речовини:
Партію з неочищеним (рац)-етил |(3-(4-хлор-1,3,5-триазин-2-ілламіно|ЇбензилУметил)оксидо- лб-сульфаніліденікарбаматом (400 мг), (4-фтор-2-метоксифеніл)бороновою кислотою (276 мг; 1.62 ммоль; А|їагіспй) і тетракісстрифенілфосфін)паладієм(0) (187 мг; 0.16 ммоль) в 1,2-
Зо диметоксієтані (5.0 мл) і 2М розчину карбонат калію (1.1 мл) дегазували з використанням аргону. Пробу перемішували в атмосфері аргону протягом 80 хвилин при 100 "С. Після охолодження пробу розбавляли етил ацетатом і промивали за допомогою сольового розчину.
Органічну фазу фільтрували з використанням фільтра УУпайтап і концентрували. Залишок очищали за допомогою хроматографії (ДХМ / етанол 95:5) з одержанням бажаної речовини (178 мг; 0.39 ммоль).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ», ЗООК) б - 8.82 (5, 1Н), 7.94 (т, 1Н), 7.84 (5, 1Н), 7.74 (Бг, 1Н), 7.53 (5, 1Н), 7.42 (т, 1Н), 7.16 (т, 1Н), 6.77 (т, 2Н), 4.74 (т, 2Н), 4.17 (д, 2Н), 3.93 (5, ЗН), 3.00 (5, ЗН), 1.30 (її, ЗН).
Приклад 2: (рац)-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-М-13-(5-метилсульфонімідоїл)уметилі|феніл)-1,3,5-триазин- 2-амін че С мм о7
З шафі
Н
Е
Свіжоприготовлений 1.5М розчин етаноляту натрію в етанолі (2.9 мл; 4.35 ммоль) додавали в атмосфері аргону до розчину (рац)-етил 1(3-14-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2- іл|амінодбензил)(метил)оксидо-Аб-сульфаніліденікарбамату (500 мг; 1.09 ммоль) в етанолі (18.5 мл). Пробу перемішували при 60 "С протягом 2 годин. Далі 1.5 М розчин етаноляту натрію в етанолі (2.9 мол; 4.35 ммоль) додавали й пробу перемішували протягом додаткових 5 годин при 60 "С. Після охолодження пробу розбавляли сольовим розчином і виділяли за допомогою етилацетату (3х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра УУпантап і концентрували. Залишок очищали за допомогою хроматографії (ДХМ / етанол 9:1) з одержанням бажаної речовини (378 мг; 0.98 ммоль).
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ», ЗООК) б - 8.80 (5, 1Н), 7.95 (т, 1Н), 7.77 (т, 2Н), 7.55 (5, 1Н), 7.40 (т, 1Н), 7.15 (т, 1Н), 6.75 (т, 2Н), 4.39 (0, 1Н), 4.26 (а, 1Н), 3.92 (5, ЗН), 2.96 (в, ЗН), 2.71 (5, 1Н).
Альтернативний спосіб одержання приклада 2 ((рац)-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-М-/3-((5- метилсульфонімідоїл)метиліІ|феніл)-1,3,5-триазин-2-аміну):
Одержання проміжної сполуки 2.1: (рац)-4-хлор-М-(3-Кметилсульфініл)метил|феніл)-1,3,5-триазин-2-амін с сх мем 8 па с
Проміжну сполуку 2.1 одержували при аналогічних умовах, як описано в способі одержання проміжної сполуки 1.7 з використанням (рац)-3-К(Кметилсульфініл)метиліаніліну (ОКгОгдзупіпевів ца.).
Система: МУаїєтз Асдийу ОРІ С-М: Віпагу Зоїмепі Мападег, Затріе МападегОгдапіег,
І Соїштп Мападег, РОСА, ЕІ. 50, 500 3001
Асдийу ОРІ-С ВЕН С18 1.7 50 х 2.1мм д2-НгО-0.2 95 МНз 77777777 ЇВ1 еАцетонітрил 0-1.6 хв 1-99 95 В, 1.6-2.0 хв 99 95 В
Температура:
РАЮ діапазон сканування 210-400 нм -» таблиця зі значеннями
ТЕО
Спосіб: МС ЕБІК, ЕБІ- перемикання
Аг2-81-С Маззі упюМНЗ Мазз5 100 1000.о1Ір
Система: МУаїєтз Асдийу ОРІ С-М: Віпагу Зоїмепі Мападег, Затріе МападегОгдапіег,
І Соїштп Мападег, РОСА, ЕІ. 50, 500 3001
МС(Е5-): т/2-283 МАН
Одержання проміжної сполуки 2.2:
Зо (рац)-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-М-(3-(метилсульфініл)метилі|феніл)-1,3,5-триазин-2-амін ев
З ео нН
Е
Проміжну сполуку 2.2 одержували при аналогічних умовах, як описано в способі одержання приклада 42 за допомогою використання неочищеного (рац)-4-хлор-М-(3-
Іметилсульфініл)метиліІфеніл)-1,3,5-триазин-2-аміну й (4-фтор-2-метоксифеніл)боронової кислоти (Айдгісп Спетіса! Сотрапу Іпс). Пробу очищали за допомогою колонкової хроматографії (ДХМ / ЕН 95:5) з одержанням бажаної речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ»з, ЗООК) б - 8.82 (5, 1Н), 7.95 (Бг, 1Н), 7.74 (бг, 1Н), 7.65 (5, 1Н), 7.40 (т, 2Н), 7.05 (т, 1Н), 6.77 (т, 2Н), 4.07 (0, 1Н), 3.95 (т, 4Н), 2.49 (в, ЗН).
Одержання кінцевої речовини
Концентровану сірчану кислоту (2.5 мл) додавали по краплях до перемішуваної партії азиду натрію (0.61 Г; 9.4 ммоль) і (рац)-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-М-(3-
Іметилсульфініл)метиліІ|феніл)-1,3,5-триазин-2-аміну (1.75 г; 4.7 ммоль) у трихлорметані (8.0 мл) при 0 "С. Пробу перемішували протягом 18 годин при 45 "С. При охолодженні на бані з льодом пробу акуратно розбавляли крижаною водою. Пробу далі розбавляли насиченим розчином хлориду натрію й ТГФ перед тим, як твердий бікарбонат натрію додавали при перемішуванні для нейтралізації кислоти. Пробу виділяли за допомогою ТГФ (Зх). Об'єднані органічні фази промивали за допомогою насиченого розчину хлориду натрію, сушили (Маг5О»), фільтрували й концентрували з одержанням бажаної речовини (1.79 г; 4.6 ммоль).
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ», ЗООК) б - 8.80 (5, 1Н), 7.95 (т, 1Н), 7.77 (т, 2Н), 7.55 (5, 1Н), 7.40 (т, 1Н), 7.15 (т, 1Н), 6.75 (т, 2Н), 4.39 (0, 1Н), 4.26 (а, 1Н), 3.92 (5, ЗН), 2.96 (в, ЗН), 2.71 (5, 1Н).
Приклад З і 4: (-)-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-М-3-(5-метилсульфонімідоїлуметил|феніл)-1,3,5-триазин-2- амін (енантіомер 1) ії (ї3-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-М-13-(5-метилсульфонімідоїл) метил) феніл)-1,3,5-триазин-2-амін (енантіомер 2) (рац)-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-М-13-(5-метилсульфонімідоїл)уметилі|феніл)-1,3,5-триазин- 2-амін (див. приклад 2) розділили на енантіомери за допомогою препаративної ВЕРХ. 11111111 | Часутриманняухв | чистотав9ь )| )Індексоптичногообертання: -5.27 /- 0.31" (с-1.0000 г/ 100 мл СНО Із) 207 приклад, ер ' 13.4--15.6 98.3 або 17.97 з/- 0.48? (с-1.0000 г/ 100 мл ДМСО) 207 2.37 /- 0.06 (с-1.0000 г/ 100 мл СНО Із)
Приклад 4 2076
Енантіомер 2 15.6 - 17.8 95.5 або -14.07 ж/- 0.40" (с-1.0000 г/ 100 мл ДМСО) 207
Енантіомер 1:1Н ЯМР (400 МГц, СОС», ЗООК) б - 8.80 (5, 1Н), 7.95 (т, 1Н), 7.77 (т, 2Н), 7.55
Зо (5, 1Н), 7.40 (т, 1Н), 7.15 (т, 1Н), 6.75 (т, 2Н), 4.39 (а, 1Н), 4.26 (й, 1Н), 3.92 (5, ЗН), 2.96 (5, ЗН), 2.71 (5, 1Н).
Енантіомер 2:1Н ЯМР (400 МГц, СОС», ЗООК) б - 8.80 (5, 1Н), 7.95 (т, 1Н), 7.77 (т, 2Н), 7.55 (5, 1Н), 7.40 (т, 1Н), 7.15 (т, 1Н), 6.75 (т, 2Н), 4.39 (й, 1Н), 4.26 (й, 1Н), 3.92 (5, ЗН), 2.96 (5, ЗН), 2.71 (5, 1Н).
Через свій негативний індекс оптичного обертання в хлороформі, енантіомер 1 також згадується як (-)-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-М-(3-(5-метилсульфонімідоїл)уметилІ|феніл)-1,3,5- триазин-2-амін. бо
Енантіомер 2 також згадується як (у3-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-М-73-((5- метилсульфонімідоїл) метил|феніл)-1,3,5-триазин-2-амін.
Приклад 5: (рац)-етил 113-Ч4-(2-(бензилокси)-4-фторфеніл/|-1,3,5-триазин-2- іліаміно)бензил|(метил)оксидо- лЄ-сульфаніліден)карбамат їх -х ідо І о йти ес
Н
Е
Приклад 5 одержували при аналогічних умовах, як описано в способі одержання приклада 1, використовуючи неочищений (рац)-етилі(3-(4-хлор-1,3,5-триазин-2- іл)аміноїбензилУметил)оксидо-/е-сульфаніліденікарбамат і (2-(бензилокси)-4- фторфеніл|роронову кислоту (АВСК Стр 48 Со. КО). Пробу очищали за допомогою препаративної ВЕРХ.
І рдо 2996, ЕІ 50 2424, 500 3001 11100000 |ВеАцетонтрил///////777771111111111111111111111111111111с 11111111 ЇМСЕБІ ЗІ діапазонсканування 160-1000т/2.://:/К.:С:/7/И!Я/С/С//С
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ», ЗООК) б - 8.82 (5, 1Н), 7.94 (т, 1Н), 7.82 (5, 1Н), 7.65 (т, 1Н), 7.44 (т, ЗН), 7.31 (т, 4Н), 7.12 (т, 1Н), 6.80 (т, 2Н), 5.20 (5, 2Н), 4.66 (5, 2Н), 4.16 (од, 2Н), 2.96 (5, ЗН), 1.30 (її, ЗН).
Приклад 6: (рац)-4-(2-(бензилокси)-4-фторфеніл|-М-(3-(5-метилсульфонімідоїл)метиліІфеніл)-1,3,5- триазин-2-амін
НМ, я г ям КУ 8 о нН
Е
Приклад 6 одержували при аналогічних умовах, як описано в способі одержання приклада 2
З використанням (рац)-етиліІЇ3-(14-(2-(бензилокси)-4-фторфеніл)|-1,3,5-триазин-2- іл)ламіно)бензил|(метил)оксидо-АЄ-сульфаніліден)ікарбамату. Пробу очищали за допомогою колонкової хроматографії (ДХМ / ЕІЮН 95:5).
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ», ЗООК) б - 8.82 (5, 1Н), 7.95 (т, 1Н), 7.70 (т, 2Н), 7.50 (5, 1Н), 7.44 (т, 2Н), 7.32 (т, 4Н), 7.12 (т, 1Н), 6.79 (т, 2Н), 5.20 (5, 2Н), 4.33 (0, 1Н), 4.21 (0, 1Н), 2.92 (5, ЗН), 2.69 (5, 1Н).
Приклад 7 і 8: (-)-4-(2-(бензилокси)-4-фторфеніл|-М-13-(5-метилсульфонімідоїл)метиліфеніл)-1,3,5- /триазин-2-амін (енантіомер 1) і (93-4-(2-(бензилокси)-4-фторфеніл|-М-(3-(5- метилсульфонімідоїл) метилі| феніл)-1,3,5-триазин-2-амін (енантіомер 2) (Рац)-4-(-2-(бензилокси)-4-фторфеніл/|-М-/3-(5-метилсульфонімідоїлуметил|феніл)-1,3,5- триазин-2-амін розділили на енантіомери за допомогою препаративної ВЕРХ.
Продовження 11111111 | Часутриманняухв | чистотав9ь )| )Індексоптичногообертання:
Приклад 7 -7.17 /- 0.11"
Енантіомер 1 12.0-13.5 » 89.9 (с-1.0000 г / 100 мл СНСІз) 207
Приклад 8 Й 3.57 /- 0.08"
Енантіомер 2 13.5-15.3 98.2 (с-1.0000 й 100 мл СНІ») (Де)
Енантіомер 1:1Н ЯМР (400 МГц, СОСІ», ЗООК) б - 8.82 (5, 1Н), 7.95 (т, 1Н), 7.70 (т, 2Н), 7.50 (5, 1Н), 7.44 (т, 2Н), 7.32 (т, 4Н), 7.12 (т, 1Н), 6.79 (т, 2Н), 5.20 (5, 2Н), 4.33 (0, 1Н), 4.21 (а, 1Н), 2.92 (5, ЗН), 2.69 (5, 1Н).
Енантіомер 2:1Н ЯМР (400 МГц, СОСІ», ЗООК) б - 8.82 (5, 1Н), 7.95 (т, 1Н), 7.70 (т, 2Н), 7.50 (5, 1Н), 7.44 (т, 2Н), 7.32 (т, 4Н), 7.12 (т, 1Н), 6.79 (т, 2Н), 5.20 (5, 2Н), 4.33 (0, 1Н), 4.21 (а, тн), 2.92 (5, ЗН), 2.69 (5, 1Н).
Приклад 9: (рац)-етил І(3-Ц4-(4,5-дифтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2- іл|двмінофензил)(метил)оксидо-/е-сульфаніліденікарбамат о -л- вва ут З не
Е
Е
Приклад 9 одержували при аналогічних умовах, як описано в способі одержання приклада 1 за допомогою неочищеного (рац)-етил К3-(4-хлор-1,3,5-триазин-2- іл)аміноїбензилуУметил)оксидо-АЄ-сульфаніліденікарбамату і (4,5-дифтор-2- метоксифеніл)боронової кислоти (АЇдгіспй). Пробу очищали за допомогою колонкової хроматографії (ДХМ / ЕЮН 95:5).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ», ЗООК) б - 8.82 (5, 1Н), 7.82 (т, ЗН), 7.46 (т, 2Н), 7.18 (т, 1Н), 6.87 (т, 1Н), 4.74 (т, 2Н), 4.17 (д, 2Н), 3.92 (5, ЗН), 3.01 (5, ЗН), 1.31 (її, ЗН).
Приклад 10: (рац)-4-(4,5-дифтор-2-метоксифеніл)-М-(3-(5-метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-1,3,5- триазин-2-амін
ФІ мм о7 7-8 ва нН
Е
Е
Приклад 10 одержували при аналогічних умовах, як описано в способі одержання приклада 2 З використанням (рац)-етилі(3-Ц4-(4,5-дифтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2- іл|змінофензил)(метил)оксидо-А6-сульфаніліден|ікарбамату. Пробу очищали за допомогою препаративної ВЕРХ.
І рдо 2996, ЕІ 50 2424, 500 3001 11110000 |В-Ацетонтрил.////777777771111111111111111111111111111сСсС
Зо
Продовження
Температура:
АОС діапазон сканування 210-400 нм
МС ЕБ5Іх, діапазон сканування 160-1000 т/2 7... ТЕО 7.57-8.00 хв
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ», ЗООК) б - 8.81 (5, 1Н), 7.78 (т, ЗН), 7.54 (5, 1Н), 7.42 (т, 1Н), 7.17 (т, 1Н), 6.86 (т, 1Н), 4.40 (а, 1Н), 4.27 (й, 1Н), 3.91 (в, ЗН), 2.96 (в, ЗН), 2.72 (в, 1Н).
Приклад 11: (рац)-етил. ((3-Ц4-(4-хлор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2-іліамінодбензил)(метил)оксидо-Хе- сульфаніліденІікарбамат 6) рас: Се
Н
СІ
Приклад 11 одержували при аналогічних умовах, як описано в способі одержання приклада 1 за допомогою використання неочищеного (рац)-етил 1|(3-К4-хлор-1,3,5-триазин-2- ілламіноїбензилуУметил)оксидо-Ае-сульфанілідені карбамату Й (4-хлор-2- метоксифеніл)боронової кислоти (АВС Стр 4 Со. КО). Пробу очищали за допомогою препаративної ВЕРХ.
Система: Маїегтв Ашоритгітісанйопвзувієт: Ритр 2545, Затріє Мападег 2767, СЕО,
І рдо 2996, ЕІ 50 2424, 5О0 3001
ХВгідде С18 5 мкм 100 х 30 мм
А-Н2О-0.1 95 НСООН 77771177 |В еАцетонітрил 0-1 хв 1 95 В, 1-8 хв 1-99 95 В, 8-10 хв 99 95 В
Температура:
Мах. 250 мг / тах. 2.5 мл ДМСО о. ДМФА рАО діапазон сканування 210-400 нм 0 ЇМС ЕБІх, ЕБІ-, діапазон сканування 160-1000 т/2
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІз, ЗООК) б - 8.82 (5, 1Н), 7.85 (т, 2Н), 7.75 (Бг, 1Н), 7.57 (т, 1Н), 7.42 (т, 1Н), 7.17 (т, 1Н), 7.04 (т, 2Н), 4.73 (т, 2Н), 4.16 (ад, 2Н), 3.93 (в, ЗН), 2.99 (5, ЗН), 1.30 (іт,
ЗН).
Приклад 12: (рац)-4-(4-хлор-2-метоксифеніл)-М-3-(5-метилсульфонімідоїлуметилі|феніл)-1,3,5-триазин- 2-амін
Нм Фі нев о7 78 о нН
СІ
Приклад 12 одержували при аналогічних умовах, як описано в способі одержання приклада 2 З використанням (рац)-етилі(3-Ц4-(4-хлор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2- ілюдзмінофбензил)(метил)оксидо-Аб-сульфаніліденікарбамату. Пробу очищали за допомогою препаративної ВЕРХ. му/аїеге Ашоригісанйопзувієт: Ритр 2545, батріє Мападег 2767, СРО,
І рдр 2996, ЕІ. 50 2424, 500 3001
ХВгідде С18 5 мкм 100 х 30 мм
А-Н2О-0.1 95 НСООН 77111117. |В еАцетонітрил
Продовження 110110 ЇМСЕЗІ. ЕБІ- діапазонсканування 160-1000т/»./-.-:/ сс
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ», З00К) б - 8.80 (5, 1Н), 7.80 (т, 4Н), 7.39 (т, 1Н), 7.15 (т, 1Н), 7.03 (т, 2Н), 4.39 (й, 1Н), 4.26 (а, 1Н), 3.92 (5, ЗН), 2.96 (в, ЗН). 2.39 (рі, 1Н).
Приклад 13 і 14:
Енантіомери /4-(4-хлор-2-метоксифеніл)-М-(3-(5-метилсульфонімідоїл)метил|феніл)-1,3,5- триазин-2-аміну (рац)-4-(4-хлор-2-метоксифеніл)-М-3-(5-метилсульфонімідоїлуметилі|феніл)-1,3,5-триазин- 2-амін розділили на енантіомери за допомогою препаративної ВЕРХ. 11111111 Часутриманнялухв.// | // чистотавбв///-З
Приклад 13
Приклад 14 о
Енантіомер 1:1Н ЯМР (400 МГц, СОСІ», ЗООК) б - 8.80 (5, 1Н), 7.80 (т, 4Н), 7.39 (т, 1Н), 7.15 (т, 1Н), 7.03 (т, 2Н), 4.39 (0, 1Н), 4.26 (0, 1Н), 3.92 (5, ЗН), 2.96 (в, ЗН). 2.39 (ри, 1Н).
Енантіомер 2:1Н ЯМР (400 МГц, СОСІ», ЗООК) б - 8.80 (5, 1Н), 7.80 (т, 4Н), 7.39 (т, 1Н), 7.15 (т, 1Н), 7.03 (т, 2Н), 4.39 (0, 1Н), 4.26 (0, 1Н), 3.92 (5, ЗН), 2.96 (в, ЗН). 2.39 (ри, 1Н).
Приклад 15: (рац)-1-((3-114-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2-ілідмінодбензил)(метил)оксидо-ле.- сульфаніліден|-З-метилсечовина (в) рве -кх З о
Н
Е
Ізоціанатометан (7.6 мкл; 0.13 ммоль) додавали до розчину (рац)-4-(4-фтор-2- метоксифеніл)-М-/3-(5-метилсульфонімідоїлуметил|феніл)-1,3,5-триазин-2-аміну (50 мг; 0.13 ммоль) у ДМФА (2.0 мл) і триетиламіні (18.0 мкл; 0.13 ммоль) при кімнатній температурі. Пробу перемішували протягом 5 годин перед подальшим додаванням ізоціанатометану (3.8 мкл; 0.07 ммоль). По закінченні 72 пробу розбавляли за допомогою бікарбонату натрію й виділяли за допомогою етилацетату (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра умантап і концентрували. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ із одержанням бажаної речовини (34 мг; 0.08 ммоль)
І рдр 2996, ЕІ 50 2424, 500 3001 11110000 |ВеАцетонтрил/.//////77777777771111111111111111111111сСсСсС
Продовження 11111111 ЇМСЕЗБІ. ЕБІ- діапазонсканування 160-1000т/х./-:/ ССС
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ», ЗООК) б - 8.81 (5, 1Н), 7.80 (т, 4Н), 7.41 (т, 1Н), 7.17 (т, 1Н), 6.78 (т, 2Н), 5.04 (рг, 1Н), 4.83 (0, 1Н), 4.64 (ад, 1Н), 3.94 (в, ЗН), 3.00 (5, ЗН), 2.78 (й, ЗН).
Приклад 16 і 17: (-)-1-К3-Ц4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2-іл|Іаміно)бензил) (метил)оксидо-Ле- сульфаніліден|-З3-метилсечовина (енантіомер 1) ії (ж)-1-(3-14-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5- триазин-2-іліамінодбензил) (метил)оксидо-А6-сульфаніліден|-З-метилсечовина (енантіомер 2) (рац)-1-((3-114-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2-ілідмінодбензил)(метил)оксидо-ле- сульфаніліден|-З-метилсечовину розділили на енантіомери за допомогою препаративної ВЕРХ. 11111111 | Часутриманняухв | чистотав9ь )| )Індексоптичногообертання:
Приклад 16 -25.17 /- 0.197
Енантіомер 1 27.5-35.5 98.9 (с-1.0000 г / 100 мл СНСІ») 207
Приклад 17 18.77 /- 0.10"
Енантіомер 2 37.0 - 50.3 99.2 (с-1.0000 г / 100 мл СНО») 207
Енантіомер 1:1Н ЯМР (400 МГц, СОСІ», ЗООК) б - 8.81 (5, 1Н), 7.80 (т, 4Н), 7.41 (т, 1Н), 7.17 (т, 1Н), 6.78 (т, 2Н), 5.04 (ріг, 1Н), 4.83 (й, 1Н), 4.64 (й, 1Н), 3.94 (5, ЗН), 3.00 (в, ЗН), 2.78 (й, ЗН).
Енантіомер 2"1Н ЯМР (400 МГц, СОС», ЗООК) б - 8.81 (5, 1Н), 7.80 (т, 4Н), 7.41 (т, 1Н), 7.17 (т, 1Н), 6.78 (т, 2Н), 5.04 (ріг, 1Н), 4.83 (й, 1Н), 4.64 (й, 1Н), 3.94 (5, ЗН), 3.00 (в, ЗН), 2.78 (й, ЗН).
Приклад 18: (рац)-етил. (3-Ц4-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-4-іл)-1,3,5-триазин-2-ілідмінофбензил)у (метил) оксидо-Аб-сульфаніліденікарбамат (в) Е -е Е
ЕК до
Олю
Н
Приклад 18 одержували при аналогічних умовах, як описано в способі одержання приклада 1 за допомогою використання неочищеного (рац)-етил 1|(3-К4-хлор-1,3,5-триазин-2- іл)уаміноїбензилУметил)оксидо-Аб-сульфаніліден| карбамату й (2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-4- іл/боронової кислоти (Сотрі Віоск5 Іпс.). Пробу очищали за допомогою препаративної ВЕРХ.
І рдр 2996, ЕІ 50 2424, 500 3001 11110000 |ВеАцетонтрил/.//////77777777771111111111111111111111сСсСсС
Продовження 11111111 ЇМСЕЗБІ. ЕБІ- діапазонсканування 160-1000т/х./-:/ ССС
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ», ЗООК) б - 8.86 (5, 1Н), 8.12 (т, 1Н), 7.82 (т, 1Н), 7.48 (т, ЗН), 7.24 (т, ЗН), 4.76 (т, 2Н), 4.17 (д, 2Н), 3.02 (5, ЗН), 1.31 (її, ЗН).
Приклад 19: (рац)-4-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-4-іл)-М-(3-(5-метилсульфонімідоїл)уметил|феніл)-1,3,5- триазин-2-амін
Е
-З
НМ о МОм й 7 МТМ нН
Приклад 19 одержували при аналогічних умовах, як описано в способі одержання приклада 2 3 використанням (рац)-етил |((3-14-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-4-іл)-1,3,5-триазин-2- іл|змінофензил)(метил)оксидо-А6-сульфаніліден|ікарбамату. Пробу очищали за допомогою колонкової хроматографії (ДХМ / ЕІЮН 95:5).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ», ЗООК) б - 8.84 (5, 1Н), 8.13 (т, 1Н), 7.87 (т, 2Н), 7.52 (Бг, 1Н), 7.45 (т, 1Н), 7.22 (т, ЗН), 4.44 (0, 1Н), 4.29 (а, 1Н), 2.97 (5, ЗН), 2.70 (5, 1Н).
Приклад 20: (рац)-етил ((3-14-(5-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2-іліаміноббензилуметил)оксидо-Хеб- сульфаніліденІікарбамат (в) вові полюс
Н
Е
Приклад 20 одержували при аналогічних умовах, як описано в способі одержання приклада 1 за допомогою використання неочищеного (рац)-етил 1|(3-К4-хлор-1,3,5-триазин-2- іл)аміноїбензилУметил)оксидо-/е-сульфанілідені карбамату Й (5-фтор-2- метоксифеніл)боронової кислоти (АїЇагіспй Спетіса! Сотрапу Іпс.). Пробу очищали за допомогою препаративної ВЕРХ.
І рдо 2996, ЕІ 50 2424, 500 3001 11110000 |ВеАцетонтрил///////7777771111111111111111111111111111сСсС 11111111 ЇМСЕБІ ЕБІ- діапазонсканування 160-1000 т/х.ї/-://:.с1
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ», ЗООК) б - 8.84 (5, 1Н), 7.84 (т, 1Н), 7.73 (рг, 1Н), 7.60 (т, 1Н), 7.51 (5, 1Н), 7.43 (т, 1Н), 7.19 (т, 2Н), 7.00 (т, 1Н), 4.74 (т, 2Н), 4.18 (д, 2Н), 3.91 (5, ЗН), 3,00 (5, ЗН), 1.30 (її, ЗН).
Приклад 21:
(рац)-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-М-13-(5-метилсульфонімідоїл)уметилі|феніл)-1,3,5-триазин- 2-амін но р: ще нН
Е
Приклад 21 одержували при аналогічних умовах, як описано в способі одержання приклада 2 З використанням (рац)-етил І(3-Ц4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2- іл|дамінофбензил)(метил)оксидо-АЄ-сульфаніліден|Іікарбамату. Пробу очищали за допомогою колонкової хроматографії (ДХМ / ЕІЮН 95:5).
ІН ЯМР (400 МГц, СОС», ЗООК) б - 8.84 (5, 1Н), 7.73 (т, 2Н), 7.63 (т, 1Н), 7.43 (т, 2Н), 7.19 (т, 2Н), 7.02 (т, 1Н), 4.38 (0, 1Н), 4.28 (0, 1Н), 3.91 (5, ЗН), 2.95 (в, ЗН), 2.70 (ри, 1Н).
Приклад 22 і 23:
Енантіомери 4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-М-(3-(5-метилсульфонімідоїл)метил|феніл)-1,3,5- триазин-2-аміну (рац)-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-М-13-(5-метилсульфонімідоїл)уметилі|феніл)-1,3,5-триазин- 2-амін розділили на енантіомери за допомогою препаративної ВЕРХ:
Адіїєпі: Ргер 1200, 2 х Ргер Ритр, ОА, ММУ/О, Ргер ЕС
СпігаІсе! 02-Н 5 мкм 250 х 20 мм
Етанол / Метанол 50:50--0.1 95 ОЕА
Температура: 57 мг / 0,6 мл ЕЮН/МеОН 1:1
МУМО 254 нм нипшш Час утримання у хв
Приклад 22 о
Приклад 23 о
Енантіомер 1:1Н ЯМР (400 МГц, СОСІ», ЗООК) б - 8.84 (5, 1Н), 7.73 (т, 2Н), 7.63 (т, 1Н), 7.43 (т, 2Н), 7.19 (т, 2Н), 7.02 (т, 1Н), 4.38 (0, 1Н), 4.28 (0, 1Н), 3.91 (в, ЗН), 2.95 (в, ЗН), 2.70 (Бг, 1Н).
Енантіомер 2:1Н ЯМР (400 МГц, СОСІ», ЗООК) б - 8.84 (5, 1Н), 7.73 (т, 2Н), 7.63 (т, 1Н), 7.43 (т, 2Н), 7.19 (т, 2Н), 7.02 (т, 1Н), 4.38 (0, 1Н), 4.28 (0, 1Н), 3.91 (в, ЗН), 2.95 (в, ЗН), 2.70 (Бг, 1Н).
Приклад 24: (рац)-М-(3-14-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2-ілідамінофбензил)(метил)оксидо-ле- сульфаніліден|іацетамід (в)
Лк Зі мем 07
З ео
Н
Е
Ацетил хлорид (10.1 мкл; 0.14 ммоль) додавали до розчину (рац)-4-(4-фтор-2- метоксифеніл)-М-/3-(5-метилсульфонімідоїлуметил|феніл)-1,3,5-триазин-2-аміна (50 мг; 0.13
Зо ммоль) у ДХМ (1.5 мл) і триетиламіні (45.0 мкл; 0.32 ммоль) при 0 "С. Охолоджуючу баню видаляли й пробу перемішували протягом 23 годин перед тим, як ацетил хлорид (4.0 мкл; 0.06 ммоль) додавали. По закінченні 24 годин додатково ацетил хлорид (5.0 мкл; 0.07 ммоль) додавали й пробу перемішували протягом З годин перед тим як її розбавляли водою й виділяли за допомогою етилацетату (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра
Умпаїтанп і концентрували. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ із одержанням бажаної речовини (35 мг; 0.08 ммоль).
І рдр 2996, ЕІ 50 2424, 500 3001 10000000 фВеАцетонтрил/////7/7771111111111111111111111111111111 11111111 ЇМСЕБІ. БІ діапазонсканування 160-1000т/х.://////сС2ш
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ», ЗООК) б - 8.82 (5, 1Н), 7.95 (т, 1Н), 7.78 (т, 2Н), 7.56 (т, 1Н), 7.42 (т, 1Н), 7.16 (т, 1Н), 6.79 (т, 2Н), 4.78 (0, 1Н), 4.65 (ай, 1Н), 3.94 (5, ЗН), 3.03 (в, ЗН), 2.12 (5, ЗН).
Приклад 25: (рац)-етил І(3-(4-(2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2-іл|Ііамінодбензил)(метил)оксидо-Хе- сульфаніліден| карбамат (в)
Хм Фі мм о7 лює
Н
Приклад 25 одержували при аналогічних умовах, як описано в способі одержання приклада 1 за допомогою використання неочищеного (рац)-етил 1|(3-К4-хлор-1,3,5-триазин-2- іл)уаміноїбензилУметил)оксидо-Аб-сульфаніліден| карбамату й (2-метоксифеніл)боронової кислоти (Аїагіспя Спетіса! Сотрапу Іпс.). Пробу очищали за допомогою препаративної ВЕРХ.
І рдо 2996, ЕІ 50 2424, 500 3001 11110000 |ВеАцетонтрил///////7777771111111111111111111111111111сСсС 11111111 ЇМСЕБІ ЕБІ- діапазонсканування 160-1000 т/х.ї/-://:.с1
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ», ЗООК) б - 8.82 (5, 1Н), 7.85 (т, 2Н), 7.71 (т, 1Н), 7.56 (5, 1Н), 7.48 (т, 1Н), 7.42 (т, 1Н), 7.17 (т, 1Н), 7.07 (т, 2Н), 4.73 (в, 2Н), 4.17 (д, 2Н), 3.93 (5, ЗН), 2.98 (5, ЗН), 1.30 (її, ЗН).
Приклад 26: (рац)-4-(2-метоксифеніл)-М-13-(5-метилсульфонімідоїл)метиліфеніл)-1,3,5-триазин-2-амін
СУ го
Н
Приклад 26 одержували при аналогічних умовах, як описано в способі одержання приклада 2 З використанням (рац)-етилі(3-114-(2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2- іл|амінофбензил)(метил)оксидо-Ае-сульфаніліденІікарбамату. Після водної обробки в подальшому очищенні не було необхідності.
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ», ЗООК) б - 8.83 (5, 1Н), 7.86 (т, 1Н), 7.75 (т, 2Н), 7.54 (5, 1Н), 7.49 (т, 1Н), 7.41 (т, 1Н), 7.16 (т, 1Н), 7.05 (т, 2Н), 4.38 (0, 1Н), 4.26 (й, 1Н), 3.93 (5, ЗН), 2.94 (5, ЗН). 2.70 (5, 1Н).
Приклад 27 і 28:
Енантіомери 4-(2-метоксифеніл)-М-(3-(5-метилсульфонімідоїл)уметил|феніл)-1,3,5-триазин-
2-аміну (Рац)4-(2-метоксифеніл)-М-13-(5-метилсульфонімідоїл)метиліфеніл)-1,3,5-триазин-2-амін розділили на енантіомери за допомогою препаративної ВЕРХ: 11111111 Часутриманняухв.////// | чистотаво З
Приклад 27 о
Приклад 28 о
Енантіомер 1:1Н ЯМР (400 МГц, СОСІ», ЗООК) б - 8.83 (5, 1Н), 7.86 (т, 1Н), 7.75 (т, 2Н), 7.54 (5, 1Н), 7.49 (т, 1Н), 7.41 (т, 1Н), 7.16 (т, 1Н), 7.05 (т, 2Н), 4.38 (0, 1Н), 4.26 (а, 1Н), 3.93 (5, ЗН), 2.94 (в, ЗН). 2.70 (5, 1Н).
Енантіомер 2:1Н ЯМР (400 МГц, СОСІ», ЗООК) б - 8.83 (5, 1Н), 7.86 (т, 1Н), 7.75 (т, 2Н), 7.54 (5, 1Н), 7.49 (т, 1Н), 7.41 (т, 1Н), 7.16 (т, 1Н), 7.05 (т, 2Н), 4.38 (0, 1Н), 4.26 (й, 1Н), 3.93 (5, ЗН), 2.94 (в, ЗН). 2.70 (5, 1Н).
Приклад 29: (рац)-етил І(3-Ц4-(3,4-дигідро-2Н-хромен-8-іл)-1,3,5-триазин-2- іл|дмінофензил)(метил)оксидо-Аб-сульфаніліденікарбамат іх -х
Хм, я г х ЗМ о ут З пе
Н
Приклад 29 одержували при аналогічних умовах, як описано в способі одержання приклада 1 за допомогою використання неочищеного (рац)-етил 1|(3-К4-хлор-1,3,5-триазин-2- ілламіноїЇбензилУметил)оксидо-Аб-сульфаніліден| карбамату й /34-дигідро-2Н-хромен-8- ілборонової кислоти (Рагкулау Зсіепійс 11 С). Пробу очищали за допомогою препаративної
ВЕРХ.
І рдр 2996, ЕІ 50 2424, 500 3001 11000000 |ВеАцетонтрил//////7/7771111111111111111111111111111111 11111111 ЇМСЕБІ. БІ діапазонсканування 160-1000т/я./.://./.:НИССС:(/и///С і
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ», ЗООК) б - 8.84 (5, 1Н), 7.85 (т, 1Н), 7.74 (рг, 1Н), 7.65 (т, 1Н), 7.42 (т, 2Н), 7.19 (т, 2Н), 6.94 (т, 1Н), 4.73 (5, 2Н), 4.30 (її, 2Н), 4.17 (д, 2Н), 2.98 (5, ЗН), 2.89 (її, 2Н), 2.10 (т, 2Н), 1.31 (її, ЗН).
Приклад 30: (рац)-4-(3,4-дигідро-2Н-хромен-8-іл)-М-(3-(5-метилсульфонімідоїл)метил|феніл)-1,3,5- триазин-2-амін
ОХ лето
Н
Приклад 30 одержували при аналогічних умовах, як описано в способі одержання приклада 2 З використанням (рац)-етилі(3-Ц4-(3,4-дигідро-2Н-хромен-8-іл)-1,3,5-триазин-2- іл|амінофбензил)(метил)оксидо-Ае-сульфаніліденІікарбамату. Після водної обробки в подальшому очищенні не було необхідності.
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ», ЗО0К) б - 8.83 (5, 1Н), 7.74 (т, ЗН), 7.49 (рг, 1Н), 7.40 (т, 1Н), 7.17 (т, 2Н), 6.94 (т, 1Н), 4.30 (т, 4Н), 2.94 (5, ЗН), 2.88 (її, 2Н), 2.69 (5, 1Н), 2.10 (т, 2Н).
Приклад 31 і 32:
Енантіомери 4-(3,4-дигідро-2Н-хромен-8-іл)-М-(3-(5-метилсульфонімідоїл)уметил|феніл)- 1,3,5-триазин-2-аміну (Рац)-4-(3,4-дигідро-2Н-хромен-8-іл)-М-13-(5-метилсульфонімідоїл)метиліІфеніл)-1,3,5- триазин-2-амін розділили на енантіомери за допомогою препаративної ВЕРХ. 11111111 Часутриманнялухв.//// | чистотаво З
Приклад 31 о
Приклад 32 о
Енантіомер 1:1Н ЯМР (400 МГц, СОСІ», ЗООК) б - 8.83 (5, 1Н), 7.74 (т, ЗН), 7.49 (Біг, 1Н), 7.40 (т, 1Н), 7.17 (т, 2Н), 6.94 (т, 1Н), 4.30 (т, 4Н), 2.94 (5, ЗН), 2.88 (її, 2Н), 2.69 (5, 1Н), 2.10 (т, 2Н).
Енантіомер 2"1Н ЯМР (400 МГц, СОСІз, ЗООК) б - 8.83 (5, 1Н), 7.74 (т, ЗН), 7.49 (Бг, 1Н), 7.40 (т, 1Н), 7.17 (т, 2Н), 6.94 (т, 1Н), 4.30 (т, 4Н), 2.94 (5, ЗН), 2.88 (її, 2Н), 2.69 (5, 1Н), 2.10 (т, 2Н).
Приклад 33: (рац)-етил І(3-14-(2,3-дигідро-1-бензофуран-7-іл)-1,3,5-триазин-2- іл|двмінофензил)(метил)оксидо- ЛЄ-сульфаніліденікарбамат іх -х
Х-к, фі м М о уоиВ Сецу
Н
Приклад 33 одержували при аналогічних умовах, як описано в способі одержання приклада 1 за допомогою використання неочищеного (рац)-етил 1|(3-К4-хлор-1,3,5-триазин-2- ілламіноїбензилуУметил)оксидо-АЄ-сульфаніліден|! карбамату й (2,3-дигідро-1-бензофуран-7- іл)боронової кислоти (СпетВгідде Согрогайоп). Пробу очищали за допомогою препаративної
ВЕРХ.
Зо
І рдр 2996, ЕІ 50 2424, 500 3001 11000000 |ВеАцетонтрил//////7/7771111111111111111111111111111111
Продовження
АОС діапазон сканування 210-400 нм
ЇМО ЕВІК, ЕБІ-, діапазон сканування 160-1000 т/2
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ», ЗООК) б - 8.85 (5, 1Н), 8.10 (т, 1Н), 7.96 (5, 1Н), 7.75 (т, 1Н), 7.42 (т, ЗН), 7.18 (т, 1Н), 6.98 (т, 1Н), 4.80 (її, 2Н), 4.76 (в, 2Н), 4.17 (д, 2Н), 3.29 (її, 2Н), 3.01 (в, ЗН), 1.31 (її, ЗН).
Приклад 34: (рац)-4-(2,3-дигідро-1-бензофуран-7-іл)-М-13-(5-метилсульфонімідоїл)уметилі|феніл)-1,3,5- триазин-2-амін ув р: Сесу
Н
Приклад 34 одержували при аналогічних умовах, як описано в способі одержання приклада 2 З використанням (рац)-етилІ(3-14-(2,3-дигідро-1-бензофуран-7-іл)-1,3,5-триазин-2- іл|двмінофензил)(метил)оксидо-А6-сульфаніліденікарбамату. Після водної обробки в подальшому очищенні не було необхідності.
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ», ЗООК) б - 8.85 (5, 1Н), 8.11 (т, 1Н), 7.87 (в, 1Н), 7.76 (ріг, 1Н), 7.44 (т, 2Н), 7.39 (т, 1Н), 7.17 (т, 1Н), 6.98 (т, 1Н), 4.81 (їй, 2Н), 4.40 (й, 1), 4.30 (а, 1Н), 3.29 (іт, 2Н), 2.95 (в, ЗН), 2.72 (в, 1Н).
Приклад 35 і 36:
Енантіомери 4-(2,3-дигідро-1-бензофуран-7-іл)-М-13-(5-метилсульфонімідоїл)уметилі|феніл)- 1,3,5-триазин-2-аміну (рац)-4-(2,3-дигідро-1-бензофуран-7-іл)-М-13-(5-метилсульфонімідоїл)уметилі|феніл)-1,3,5- триазин-2-амін розділили на енантіомери за допомогою препаративної ВЕРХ.
Адііепі: Ргер 1200, 2 х Ргер Ритр, ОА, МУ/О, Ргер ЕС
СпігаІрак ІА 5 мкм 250 х 20 мм
Етанол / Метанол 50:50--0,1 95 ОЕА 74 мг/0,9 мл ДМСО
МУМО 254 нм нипшш Час утримання у хв
Приклад 35 о
Приклад 36 о
Енантіомер 1:1Н ЯМР (400 МГц, СОСІ», ЗООК) б - 8.85 (5, 1Н), 8.11 (т, 1Н), 7.87 (5, 1Н), 7.76 (Б, 1Н), 7.44 (т, 2Н), 7.39 (т, 1Н), 7.17 (т, 1Н), 6.98 (т, 1Н), 4.81 (М, 2Н), 4.40 (а, 1н), 4.30 (а, 1Н), 3.29 (її, 2Н), 2.95 (5, ЗН), 2.72 (5, 1Н).
Енантіомер 21 Н ЯМР (400 МГц, СОСІ», ЗООК) б - 8.85 (5, 1Н), 8.11 (т, 1Н), 7.87 (5, 1Н), 7.76 (Б, 1Н), 7.44 (т, 2Н), 7.39 (т, 1Н), 7.17 (т, 1Н), 6.98 (т, 1Н), 4.81 (М, 2Н), 4.40 (а, 1Н), 4.30 (а,
Коо) 1Н), 3.29 (її, 2Н), 2.95 (5, ЗН), 2.72 (5, 1Н).
Приклад 37: (рац)-етил.: ((3-Ц4-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-5-іл)-1,3,5-триазин-2-ілідамінофензилуметил) оксидо-Аб-сульфаніліденікарбамат (в) -- мо ММ во во ж Мом о
Н
Приклад 37 одержували при аналогічних умовах, як описано в способі одержання приклада 1 за допомогою використання неочищеного (рац)-етил 1|(3-К4-хлор-1,3,5-триазин-2- іл)уаміноїбензилУметил)оксидо-Аб-сульфаніліден| карбамату й 2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-5- ілборонової кислоти (Сотрі Віоск5 Іпс.). Пробу очищали за допомогою колонкової хроматографії (ДХМ / ЕЮН 95:5).
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ», ЗООК) б - 8.85 (5, 1Н), 7.87 (5, 1Н), 7.71 (т, 1Н), 7.48 (т, 2Н), 7.42 (т, 1Н), 7.17 (т, 1Н), 7.04 (т, 1Н), 6.95 (т, 1Н), 4.74 (т, 2Н), 4.37 (т, 4Н), 4.17 (ад, 2Н), 3.00 (в,
ЗН), 1.31 (її, ЗН).
Приклад 38: (рац)-4-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-5-іл)-М-(3-(5-метилсульфонімідоїл)метил|феніл)-1,3,5- триазин-2-амін --
НМ о МОМ я С 7 МТМ
Н
Приклад 38 одержували при аналогічних умовах, як описано в способі одержання приклада 2 З використанням (рац)-етилІ(3-14-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-5-іл)-1,3,5-триазин-2- іл|амінодбензил)(метил)оксидо-лб-сульфаніліденікарбамату. Після водної обробки в подальшому очищенні не було необхідності.
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ», ЗООК) б - 8.84 (5, 1Н), 7.75 (т, 2Н), 7.56 (5, 1Н), 7.49 (т, 1Н), 7.40 (т, 1Н), 7.15 (т, 1Н), 7.04 (т, 1Н), 6.94 (т, 1Н), 4.38 (т, 5Н), 4.26 (й, 1Н), 2.95 (5, ЗН), 2.72 (5, 1Н).
Приклад 39 і 40:
Енантіомери 4-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-5-іл)-М-(3-(5-метилсульфонімідоїл) метил феніл)-1,3,5-триазин-2-аміну (Рац)-4-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-5-іл)-М-13-(5-метилсульфонімідоїл)метиліІфеніл)-1,3,5- триазин-2-амін розділили на енантіомери за допомогою препаративної ВЕРХ.
Адіїєпі: Ргер 1200, 2 х Ргер Ритр, ОА, МУ/О, Ргер ЕС
СпігаІсе! 02-Н 5 мкм 250 х 20 мм
Етанол / Метанол 50:50--0.1 95 ОЕА
Температура: 140 мг / 1,5 мл МЕОН
МУМО 254 нм нипшш Час утримання у хв
Приклад 39 о
Приклад 40 о
Енантіомер 1:1Н ЯМР (400 МГц, СОСІ», ЗООК) б - 8.84 (5, 1Н), 7.75 (т, 2Н), 7.56 (5, 1Н), 7.49 (т, 1Н), 7.40 (т, 1Н), 7.15 (т, 1Н), 7.04 (т, 1Н), 6.94 (т, 1Н), 4.38 (т, 5Н), 4.26 (й, 1Н), 2.95 (в,
ЗН), 2.72 (5, 1Н).
Енантіомер 2"1Н ЯМР (400 МГц, СОСІ», ЗООК) б - 8.84 (5, 1Н), 7.75 (т, 2Н), 7.56 (5, 1Н), 7.49 (т, 1Н), 7.40 (т, 1Н), 7.15 (т, 1Н), 7.04 (т, 1Н), 6.94 (т, 1Н), 4.38 (т, 5Н), 4.26 (й, 1Н), 2.95 (в,
ЗН), 2.72 (5, 1Н).
Приклад 41: (рац)-М-13-(М, З-диметилсульфонімідоїлуметил|феніл)-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5- триазин-2-амін рве ре: ші
Н
Е
Формальдегід (17.9 мкл; 0.65 ммоль) додавали до розчину (рац)-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-
М-13-(5-метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-1,3,5-триазин-2-аміну (50 мг; 0.13 ммоль) у мурашиній кислоті (1.0 мл) при кімнатній температурі. Пробу перемішували при 80 "С протягом 24 годин. Після охолодження пробу розбавляли водяним розчином бікарбонату натрію й виділяли за допомогою етилацетату (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра УУпайтап і концентрували. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ із одержанням бажаної речовини (5 мг; 0.01 ммоль).
І рдр 2996, ЕІ 50 2424, 500 3001 0000 ІвАМЕОН 11111111 77111117... |МСЕБІ. БІ діапазонсканування Т160-1000 тя .-://:КИ.С:(: КУ /С(" СС) пи ГЕТЕ: ОО
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ», ЗООК) б - 8.81 (5, 1Н), 7.94 (т, 1Н),7.71 (т, 2Н), 7.58 (т, 1Н), 7.40 (т, 1Н), 7.13 (т, 1Н), 6.75 (т, 2Н), 4.33 (5, 2Н), 3.93 (5, ЗН), 2.86 (5, ЗН), 2.74 (5, ЗН).
Приклад 42: (рац)-етил К3-К4-2-К4-фторбензил)окси|феніл)-1,3,5-триазин-2- іл)аміноїбензилУметил)оксидо-/е-сульфаніліденікарбамат о -7л- розв а сення
Партію з неочищеним (рац)-етил |(3-(4-хлор-1,3,5-триазин-2-ілламіно|ЇбензилУметил)оксидо- лб-сульфаніліденікарбаматом (400 мг), 42-(4-фторбензил)окси|феніл)убороновою кислотою (266 мг; 1.08 ммоль; АїЇдгісй Спетіса! Сотрапу Іпс.) ї (1,1"-бісідифенілфосфін)фероцен|паладій дихлоридом (132 мг; 0.16 ммоль) в 1,2-диметоксіетані (2.5 мл) і 2М розчині карбонату калію (1.1 мл) дегазували з використанням аргону. Пробу перемішували в атмосфері аргону протягом 90 хвилин при 100 "С. Після охолодження пробу розбавляли ДХМ. Органічну фазу фільтрували з використанням фільтра УУпайтап і концентрували. Залишок очищали за допомогою хроматографії (ДХМ / етанол 95:5) з одержанням бажаної речовини (134 мг; 0.25 ммоль).
ІН ЯМР (400 МГц, СОС», ЗООК) б - 8.84 (5, 1Н), 7.86 (т, 2Н), 7.62 (т, 1Н), 7.42 (т, 5Н), 7.12 (т, ЗН), 7.09 (т, 2Н), 5.16 (в, 2Н), 4.67 (5, 2Н), 4.16 (д, 2Н), 2.95 (5, ЗН), 1.30 (її, ЗН).
Приклад 43: (рац)-4--2-К4-фторбензил)окси|феніл)-Мм-3-(5-метилсульфонімідоїл)метил|феніл)-1,3,5- триазин-2-амін вва 7-3 Сео Е нН
Приклад 43 одержували при аналогічних умовах, як описано в способі одержання приклада 2 З використанням (рац)-етил|(3-(4-2-(4-фторбензил)окси|феніл)-1,3,5-триазин-2- іл)аміноїбензилУметил)оксидо-А6-сульфаніліденікарбамату. Після водної обробки в
Зо подальшому очищенні не було необхідності.
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ», ЗООК) б - 8.83 (5, 1Н), 7.87 (т, 1Н), 7.76 (5, 1Н), 7.68 (т, 1Н), 7.42 (т, 5Н), 7.04 (т, 5Н), 5.16 (в, 2Н), 4.34 (0, 1Н), 4.22 (0, 1Н), 2.92 (5, ЗН), 2.70 (5, 1Н).
Приклад 44: (рац)-М-І((3-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2-іліаміно)бензил)(метил)оксидо-ле- сульфаніліден|метансульфонамід і) у С мен о7 / З ша нН
Е
Метансульфоніл хлорид (12.0 мкл; 0.16 ммоль) додавали до розчину (рац)-4-(4-фтор-2- метоксифеніл)-М-/3-(5-метилсульфонімідоїл)метил|феніл)-1,3,5-триазин-2-аміну (50.0 мг; 0.13 ммоль), триетиламіну (21.6 мкл; 0.16 ммоль) і 4-диметиламінопіридину (1.6 мг; 0.01 ммоль) в
ДХМ (2.0 мл) при кімнатній температурі. Пробу перемішували протягом 23 годин перед тим, як додатковий метансульфоніл хлорид (8.0 мкл; 0.10 ммоль) додавали. По закінченні 23 годин додатковий метансульфоніл хлорид (8.0 мкл; 0.10 ммоль) додавали. По закінченні 24 годин додатковий метансульфоніл хлорид (12.0 мкл; 0.16 ммоль) додавали.
В остаточному підсумку, по закінченні 48 годин додатковий метансульфоніл хлорид (20.0 мкл; 0.26 ммоль) додавали й пробу перемішували протягом 2 додаткових годин. Пробу розбавляли водяним розчином і виділяли за допомогою ДХМ (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра УУпайтап і концентрували. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ із одержанням бажаної речовини (21 мг; 0.05 ммоль).
І рдр 2996, ЕІ. 50 2424, 500 3001 11000000 |ВеАцетонтрил///////7/777771111111111111111111111111111сСсС 11111111 ЇМСЕБІ. БІ діапазонсканування 160-1000т/я./.://./.:НИССС:(/и///С і
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ», ЗО0К) б - 8.82 (5, 1Н), 7.94 (т, 1Н), 7.82 (т, ЗН), 7.43 (т, 1Н), 7.21 (т, 1Н), 6.76 (т, 2Н), 4.74 (в, 2Н), 3.92 (5, ЗН), 3.14 (в, ЗН), 3.06 (5, ЗН).
Приклад 45: (рац)-етил. ((3-14-(3З-хлор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2-ілІіаміноббензил)(метил)оксидо-Аб- сульфаніліденІікарбамат (в)
У-мо Моє ут сте
Н
Приклад 45 одержували при аналогічних умовах, як описано в способі одержання приклада 42 за допомогою використання неочищеного (рац)-етил 1|(3-К4-хлор-1,3,5-триазин-2- ілламіноїЇбензилУметил)оксидо-Аб-сульфанілідені карбамату Й (3-хлор-2- метоксифеніл)/боронової кислоти (Ааіеп Спетіса! Со., (4.). Пробу очищали за допомогою препаративної ВЕРХ.
І рдр 2996, ЕІ 50 2424, 500 3001 11000000 |ВеАцетонтрил//////7/7771111111111111111111111111111111
Продовження
АОС діапазон сканування 210-400 нм
ЇМО ЕВІК, ЕБІ-, діапазон сканування 160-1000 т/2
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ», ЗООК) б - 8.85 (5, 1Н), 7.97 (5, 1Н), 7.81 (т, 1Н), 7.58 (т, ЗН), 7.43 (т, 1Н), 7.18 (т, 2Н), 4.75 (т, 2Н), 4.17 (ад, 2Н), 3.87 (в, ЗН), 3.02 (в, ЗН), 1.30 (її, ЗН).
Приклад 46: (рац)-етил 113-(4-(5-фтор-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілметокси)феніл|-1,3,5-триазин-2-іл) аміно) бензил|(метил)оксидо-АЄ-сульфаніліденікарбамат їх - х но ває о 5 М що о
Е
Приклад 46 одержували при аналогічних умовах, як описано в способі одержання приклада 42 за допомогою використання неочищеного (рац)-етил 1|(3-К4-хлор-1,3,5-триазин-2- ілламіноїбензилуУметил)оксидо-АЗ-сульфанілідені| карбамату й |5-фтор-2-(тетрагідро-2Н-піран-4- ілметокси)феніл|Іборонової кислоти (ЕСН групу Сотрапу). Пробу очищали за допомогою препаративної ВЕРХ.
Система: МУаїегт5 Ашоритіісайопзувзієт: Ритр 2545, Затріє Мападег 2767, СЕО,
І рдр 2996, ЕІ 50 2424, 500 3001
ХВгідде С18 5 мкм 100 х 30 мм
А-Н2гО--0.1 95 НСООН 77771177... |В еАцетонітрил 0-1 хв 1 95 В, 1-8 хв 1-99 95 В, 8-10 хв 99 95 В
Температура:
Мах. 250 мг / тах. 2.5 мл ДМСО о. ДМФА
АОС діапазон сканування 210-400 нм
ЇМО ЕІ, ЕБІ-, діапазон сканування 160-1000 т/2
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ», ЗООК) б - 8.83 (5, 1Н), 7.89 (бг, 1Н), 7.70 (т, ЗН), 7.43 (т, 1Н), 7.15 (т, 2Н), 6.93 (т, 1Н), 4.74 (т, 2Н), 4.18 (ад, 2Н), 3.96 (т, 4Н), 3.41 (т, 2Н), 3.01 (в, ЗН), 2.02 (ріг, 1Н), 1.64 (т, 4Н). 1.31 (їг, ЗН).
Приклад 47: (рац)-етил Іметил(оксидо)(3-114-(2-феноксифеніл)-1,3,5-триазин-2-іл|Іаміно)бензил)-Аб- сульфаніліден| карбамат (в)
Хм, ри мм ве
Олю
Н
Приклад 47 одержували при аналогічних умовах, як описано в способі одержання приклада 42 за допомогою використання неочищеного (рац)-етил 1|(3-К4-хлор-1,3,5-триазин-2- ілламіноїЇбензилУметил)оксидо-Аб-сульфаніліден| карбамату й (2-феноксифеніл)боронової кислоти (АВС Сіть 8. СО. КО). Пробу очищали за допомогою препаративної ВЕРХ.
Система: МУаїегт5 Ашоритіісайопзувзієт: Ритр 2545, Затріє Мападег 2767, СЕО,
І рдр 2996, ЕІ 50 2424, 500 3001
ХВгідде С18 5 мкм 100 х 30 мм
А-Н2гО--0.1 95 НСООН 77771177... |В еАцетонітрил 0-1 хв 1 95 В, 1-8 хв 1-99 95 В, 8-10 хв 99 95 В
Продовження
Температура:
Мах. 250 мг / тах. 2.5 мл ДМСО о. ДМФА
АОС діапазон сканування 210-400 нм 1 ЇМС ЕБІх, ЕБІ-, діапазон сканування 160-1000 т/л
І"Н ЯМР (400 МГц, две-ДМСО, ЗООК) б - 10.35 (5, 1Н), 8.72 (5, 1Н), 7.89 (т, 2Н), 7.65 (Ббг, 1Н), 7.52 (т, 1Н), 7.26 (т, 4Н), 7.03 (т, ЗН), 6.89 (т, 2Н), 4.78 (в, 2Н), 3.93 (д, 2Н), 3.12 (5, ЗН), 1.09 (її, ЗН).
Приклад 48: (рац)-((3-14-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2-ілідміноббензил)(метил)оксидо-ле- сульфаніліденіціанамід
МЕ-М Фі мем о7
З ші
Н
Е
Одержання проміжної сполуки 48.1: 4-хлор-М-(3-(метилсульфаніл)метилі|феніл)-1,3,5-триазин-2-амін 7 ев
З й не СІ
Проміжну сполуку 48.1 одержували при аналогічних умовах, як описано в способі одержання проміжної сполуки 1.7 з використанням 3-(метилсульфаніл)метиліаніліну ЮКгОгдзупіпевів (.).
Система: МУаїет5 Асдийу ОРІ С-М: Віпагу Зоїмепі Мападег, Затріє Мападег"/Огдапіег,
І Соїштп Мападег, РОСА, ЕІ. 50, 500 3001
Асдийу ОРІ-С ВЕН С18 1.7 50 х 21тт д2-НгО--0.2 95 МНз 77111111 |В1 5 Ацетонітрил 0-1.6 хв 1-99 95 В, 1.6-2.0 хв 99 95 В
Температура:
РАЮ діапазон сканування 210-400 нм -» таблиця зі значеннями 7... Що
Спосіб: МС ЕБІх, Е5І- перемикання
А2--81-С2Мазві упюМазз 160 1000 ВазісВероп Пр
Система: МУаїет5 Асдийу ОРІ С-М: Віпагу Зоїмепі Мападег, Затріє Мападег"/Огдапіег,
І Соїштп Мападег, РОСА, ЕІ. 50, 500 3001
МС(Е5-): т/2-268 (МАН
Одержання проміжної сполуки 48.2: 4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-М-(3-(метилсульфаніл)метиліфеніл)-1,3,5-триазин-2-амін дії м о7
Н
Е
Проміжну сполуку 48.2 одержували при аналогічних умовах, як описано в способі одержання приклада 1 за допомогою використання неочищеного 4-хлор-М-(3-
Кметилсульфаніл)метилі|феніл)-1,3,5-триазин-2-аміну й (4-фтор-2-метоксифеніл)боронової кислоти (Айдгісп Спетіса! Сотрапу Іпс). Пробу очищали за допомогою колонкової хроматографії
(ДХМ / ЕЮН 95:5) з одержанням бажаної речовини.
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ», З00К) б - 8.80 (5, 1Н), 7.97 (Бг, 1Н), 7.83 (т, 2Н), 7.50 (5, 1Н), 7.31 (т, 1Н), 7.07 (т, 1Н), 6.77 (т, 2Н), 3.93 (5, ЗН), 3.69 (5, 2Н), 2.02 (5, ЗН).
Одержання проміжної сполуки 48.3: (рац)-(3-14-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2-іліаміно)дбензил)(метил)-ле- сульфаніліденіціанамід
М
І,
Бебе
З ео
Н
Е
2-бром-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон (150 мг; 0.84 ммоль) додавали до розчину 4-(4-фтор-2- метоксифеніл)-М-(3-(метилсульфаніл)метиліфеніл)-1,3,5-триазин-2-аміну (200 мг; 0.56 ммоль), ціанаміду (31 мг; 0.73 ммоль) і 2-метилпропан-2-олату калію (76 мг; 0.67 ммоль) у метанолі (3.0 мл) при кімнатній температурі. Пробу перемішували протягом 2 годин перед тим, як її розбавляли водяним розчином тіосульфату натрію й виділяли за допомогою ДХМ (2х).
Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра М/пайтап і концентрували.
Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ із одержанням бажаної речовини.
І рдр 2996, ЕІ 50 2424, 500 3001 11000000 |ВеАцетонтрил//////7/7771111111111111111111111111111111 11111111 ЇМСЕБІ. БІ діапазонсканування 160-1000т/я./.://./.:НИССС:(/и///С і
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ», ЗООК) б - 8.82 (5, 1Н), 7.94 (т, 2Н), 7.76 (т, 2Н), 7.40 (т, 1Н), 7.08 (т, 1Н), 6.77 (т, 2Н), 4.41 (0, 1Н), 4.20 (ад, 1Н), 3.92 (5, ЗН), 2.74 (в, ЗН).
Одержання кінцевої речовини:
Карбонат калію (84 мг; 0.61 ммоль) і З-хлорбензолпероксикарбонову кислоту (75 мг; 0.30 ммоль) додавали до перемішуваного розчину (рац)-((3-Щ14-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5- триазин-2-іліамінодбензил)(метил)-АЄ-сульфаніліденіціанаміду (80 мг; 0.20 ммоль) в етанолі (2.0 мл) при 0"С. Охолоджуючу баню видаляли й пробу повільно нагрівали до кімнатної температури. Пробу перемішували протягом 22 годин при кімнатній температурі. Пробу розбавляли водним розчином хлориду натрію й виділяли за допомогою етилацетату (2х) і ДХМ (1х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра У/лантап і концентрували.
Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ із одержанням бажаної речовини (10 мг; 0.03 ммоль).
Коо)
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ», ЗООК) б - 8.84 (5, 1Н), 7.93 (т, 2Н), 7.76 (т, 1Н), 7.48 (т, 2Н), 7.19 (т, 1Н), 6.79 (т, 2Н), 4.63 (т, 2Н), 3.94 (в, ЗН), 3.04 (в, ЗН).
Приклад 49 і 50:
Енантіомери ((3-14-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2-іліамінофбензил)(метил)оксидо- лб-сульфаніліден|ціанаміду (рац)-((3-14-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2-ілідміноббензил)(метил)оксидо-ле- сульфаніліденіціанамід розділили на енантіомери за допомогою препаративної ВЕРХ:
Оіопех: Ритр Р 580, Сіївоп: Гідцідй Напаїег 215, Кпацег: ОМ-ЮеіЇеког К-2501
Спігаірак ІА 5 мкм 250 х 20 мм
Етанол 100 (об/об)
Температура: 48 мг / 1.2 мл ДХМ/МЕеОН 1:11
УФ 254 НМ ні Час утримання у хв
Приклад 49
Приклад 50
Енантіомер 1:1Н ЯМР (400 МГц, СОС», ЗООК) б - 8.84 (5, 1Н), 7.93 (т, 2Н), 7.76 (т, 1Н), 7.48 (т, 2Н), 7.19 (т, 1Н), 6.79 (т, 2Н), 4.63 (т, 2Н), 3.94 (в, ЗН), 3.04 (в, ЗН).
Енантіомер 2:1Н ЯМР (400 МГц, СОС», ЗООК) б - 8.84 (5, 1Н), 7.93 (т, 2Н), 7.76 (т, 1Н), 7.48 (т, 2Н), 7.19 (т, 1Н), 6.79 (т, 2Н), 4.63 (т, 2Н), 3.94 (в, ЗН), 3.04 (5, ЗН).
Приклад 51: (рац)-етил о ((З-фтор-5-Ц4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2-ілідамінофензилуметил) оксидо-/б-сульфаніліденікарбамат
Е
(в) вве манна
Е
Одержання проміжної сполуки 51.1: 1-фтор-3-(метилсульфаніл)метил|-о-нітробензол
Е
Ох. "и (в)
Проміжну сполуку 51.1 одержували при аналогічних умовах, як описано в способі одержання проміжної сполуки 1.1 з використанням 1-(хлорметил)-3-фтор-5- нітробензолу (Напза Ріпе
Спетіса!5 Стр). "Н ЯМР (400 МГц, СОС», З00К) б - 8.00 (т, 1Н), 7.82 (т, 1Н), 7.44 (т, 1Н), 3.74 (в, 2Н), 2.03 (5, ЗН).
Одержання проміжної сполуки 51.2: (рац)-1-фтор-3-Кметилсульфінілуметилі|-о-нітробензол
Е г - ЦІ о Зх "І (в)
Проміжну сполуку 51.2 одержували при аналогічних умовах, як описано в способі одержання проміжної сполуки 1.2 з використанням 1-фтор-3-(метилсульфаніл)метил|-о-нітробензолу.
Коо) І"Н ЯМР (400 МГц, а--ДМСО, ЗООК) б - 8.06 (т, 2Н), 7.63 (т, 1Н), 4.32 (а, 1Н), 4.08 (а, 1Н), 2.45 (5, ЗН).
Одержання проміжної сполуки 51.3:
(рац)-2,2,2-трифтор-М-((3-фтор-5-нітробензил)(метил)оксидо-АЄ-сульфаніліденіацетамід
КОЖ
Е г ко о 8 о
Проміжну сполуку 51.3 одержували при аналогічних умовах, як описано в способі одержання проміжної сполуки 1.3 з використанням (рац)-1-фтор-3-Кметилсульфініл)метил|-5-нітробензолу.
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ», ЗО0ОК) б - 8.13 (т, 1Н) 8.07 (т, 1Н), 7.56 (т, 1Н), 4.92 (а, 1Н), 4.76 (9, 1Н), 3.33 (5, ЗН).
Одержання проміжної сполуки 51.4: (рац)-1-фтор-3-(З-метилсульфонімідоїл)метилі|-5-нітробензол
Е ог 5. о
Проміжну сполуку 51.4 одержували при аналогічних умовах, як описано в способі одержання проміжної сполуки 1.4 З використанням (рац)-2,2,2-трифтор-М-((З-фтор-5- нітробензил)(метил)оксидо-А-сульфаніліден|Іацетаміду.
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ», ЗО0К) б - 8.19 (т, 1Н), 8.08 (т, 1Н), 7.76 (т, 1Н), 4.60 (а, 1Н), 4.49 (9, 1Н), 3.85 (5, 1Н), 2.79 (5, ЗН).
Одержання проміжної сполуки 51.5: (рац)-етил ((3-фтор-5-нітробензил) (метил)оксидо-/6-сульфаніліденІікарбамат ; 5
Во: о ЗА
ЦІ в)
Проміжну сполуку 51.5 одержували при аналогічних умовах, як описано в способі одержання проміжної сполуки 1.5 з використанням (рац)-1-фтор-3-(5-метилсульфонімідоїл)метил|-5- нітробензолу.
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІз, З0О0К) б - 8.11 (т, 1Н), 8.02 (т, 1Н), 7.57 (т, 1Н), 4.90 (а, 1Н), 4.759 (9, 1Н), 4.18 (д, 2Н), 3.12 (5, ЗН), 1.31 (її, ЗН).
Одержання проміжної сполуки 51.6: (рац)-етил (З-аміно-5-фторбензил)(метил)оксидо-/б-сульфаніліденікарбамат ; 5 о л-5 тв! (Ф) ном т
Проміжну сполуку 51.6 одержували при аналогічних умовах, як описано в способі одержання проміжної сполуки 1.6 з використанням (рац)-етил ((3-фтор-5-нітробензил)(метил)оксидо-Хе- сульфаніліден|карбамату.
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ», ЗООК) б - 6.49 (т, ЗН), 4.58 (т, 2Н), 4.17 (д, 2Н), 3.91 (5, 2Н), 3.00
Коо) (5, ЗН), 1.91 (їй, ЗН).
Одержання проміжної сполуки 51.7: (рац)-етил 3-(4-хлор-1,3,5-триазин-2-іл)аміно|-5-фторбензилУметил)оксидо-ле- сульфаніліден| карбамат -77- мо ММ
Ге) мл, І
З й атах
Проміжну сполуку 51.7 одержували при аналогічних умовах, як описано в способі одержання проміжної сполуки 1.7 з використанням (рац)-етил ((З-аміно-5-фторбензил)(метил)оксидо-Хе- сульфаніліден|карбамату.
Й Соїштп Мападе", РОСА, ЕІ 50, 500 3001 10000000 ФВіеАцетонприл.///////7777111111111111111111111111111111С пе ГЕТЕ: ПОД
А1--81-С Маззі упюМНЗ Мазз 100 1000.о1Ір
Одержання кінцевої речовини:
Приклад 51 одержували при аналогічних умовах, як описано в способі одержання приклада 42 за допомогою використання неочищеного (рац)-етил |(3-(4-хлор-1,3,5-триазин-2-іл)аміно|-5- фторбензилуУметил)оксидо-ЛЄ-сульфаніліден| карбамату й (4-фтор-2-метоксифеніл)боронової кислоти (Аїагіспй Спетіса! Сотрапу Іпс). Пробу очищали за допомогою препаративної ВЕРХ.
І рдр 2996, ЕІ 50 2424, 500 3001 11100000 фВеАцетонтрил.///////77777711111111111111111111111111111сС 77111117... |МСЕБІ. БІ діапазонсканування Т160-1000 тя .-://:КИ.С:(: КУ /С(" СС) 0 0в80
І"Н ЯМР (400 МГц, авє-ДМСО, ЗООК) б - 10.65 (5, 1Н), 8.86 (5, 1Н), 8.32 (бг, 1Н), 8.00 (Бг, 1Н), 7.48 (Бі, 1Н), 7.12 (т, 1Н), 6.98 (т, 1Н), 6.92 (т, 1Н), 4.87 (т, 2Н), 3.98 (т, 2Н), 3.92 (5, ЗН), 3.22 (5, ЗН), 1.15 (її, ЗН).
Приклад 52: (рац)-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-М-/3-фтор-5-(5-метилсульфонімідоїл)метил|феніл)-1,3,5- триазин-2-амін
Е
Соєве
З ео
Н
Е
Приклад 52 одержували при аналогічних умовах, як описано в способі одержання приклада 2 З використанням (рац)-етилі(З-фтор-5-Ц4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2- іл|амінофбензил)(метил)оксидо-Ае-сульфаніліденІікарбамату.
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ»з, ЗООК) б - 8.79 (5, 1Н), 8.10 (Бг, 2Н), 7.92 (бБг, 1Н), 7.20 (бг, 1Н), 6.85 (т, 1Н), 6.76 (т, 2Н), 4.36 (0, 1Н), 4.22 (5, 1Н), 3.95 (5, ЗН), 3.01 (в, ЗН).
Приклад 53 і 54:
Енантіомери 4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-М-/3-фтор-5-(5-метилсульфонімідоїл)метил феніл)-1,3,5-триазин-2-аміну (рац)-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-М-/3-фтор-5-(5-метилсульфонімідоїл)метил|феніл)-1,3,5- триазин-2-амін розділили на енантіомери за допомогою препаративної ВЕРХ: 11111111 Часутриманняухв.//// | чистотаво З
Приклад 53
Приклад 54
Енантіомер 1:1Н ЯМР (400 МГц, СОСІз, З00К) б - 8.79 (5, 1Н), 8.10 (рг, 2Н), 7.92 (Бг, 1Н), 7.20 (б, 1), 6.85 (т, 1Н), 6.76 (т, 2Н), 4.36 (й, 1Н), 4.22 (5, 1Н), 3.95 (5, ЗН), 3.01 (5, ЗН).
Енантіомер 2"1Н ЯМР (400 МГц, СОСІз, ЗО0К) б - 8.79 (5, 1Н), 8.10 (рг, 2Н), 7.92 (Бг, 1Н), 7.20 (б, 1), 6.85 (т, 1Н), 6.76 (т, 2Н), 4.36 (й, 1Н), 4.22 (5, 1Н), 3.95 (5, ЗН), 3.01 (в, ЗН).
Приклад 55: (рац)-4-(2-(циклогексилметокси)-4-фторфеніл|-М-3-(5-метилсульфонімідоїл)уметиліфеніл)- 1,3,5-триазин-2-амін
НМ, я г Мк ІФ ре шеф
Н
Е
Одержання проміжної сполуки 55.1: (рац)-етил І(3-14-(2,4-дифторфеніл)-1,3,5-триазин-2-іліаміно)дбензил)3(метил)оксидо-Ле- сульфаніліденІікарбамат (в)
У ко ММ
Олю
Н
Е
Проміжну сполуку 55.1 одержували при аналогічних умовах, як описано в способі одержання приклада 42 за допомогою використання неочищеного (рац)-етил |(3-(4-хлор-1,3,5-триазин-2- іл)аміно|-5-фторбензилуУметил)оксидо-ле-сульфаніліденікарбамату Й (2,4- дифторфеніл)боронової кислоти (АїЇйгіспй Спетіса! Сотрапу Іпс.). Пробу очищали за допомогою колонкової хроматографії (ДХМ / ЕІЮН 95:5).
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ», ЗООК) б - 8.82 (5, 1Н), 8.31 (т, 1Н), 8.05 (Брг, 1Н), 7.61 (т, 1Н), 7.45 (т, 2Н), 7.21 (т, 1Н), 7.00 (т, 2Н), 4.76 (аа, 2Н), 4.17 (д, 2Н), 3.02 (5, ЗН), 1.31 (її, ЗН).
Одержання кінцевої речовини:
Гідрид натрію (60 905; 3.2 мг; 0.08 ммоль) додавали при перемішуванні до розчину (рац)-етил (3-14-(2,4-дифторфеніл)-1,3,5-триазин-2-іл|Іаміноббензил)(метил)оксидо-Аб-
Зо сульфаніліденікарбамату (30.0 мг; 0.07 ммоль) у циклогексилметанолі (0.5 мл) при кімнатній температурі. Пробу перемішували в атмосфері аргону при 50 "С протягом 2 годин, перед тим як додатковий гідрид натрію (60905; 2.7 мг; 0.07 ммоль) додавали. По закінченні 20 годин додатковий гідрид натрію (60 905; 2.7 мг; 0.07 ммоль) додавали й пробу перемішували протягом наступних 5 годин. По закінченні охолодження, пробу розбавляли етилацетатом і розведеним розчином хлориду натрію. Органічну фазу фільтрували з використанням фільтра УУпайтап і концентрували. Бажану речовину (10 мг; 0.02 ммоль) відокремлювали за допомогою препаративної ВЕРХ.
І рдр 2996, ЕІ 50 2424, 500 3001 11000000 |ВеАцетонтрил//////7/7771111111111111111111111111111111 11111111 ЇМСЕБІ. БІ діапазонсканування 160-1000т/я./.://./.:НИССС:(/и///С і
І"Н ЯМР (400 МГц, СОС», ЗООК) б - 8.83 (5, 1Н), 7.88 (т, 1Н), 7.84 (рг, 1Н), 7.72 (Бг, 1Н), 7.44 (т, 1Н), 7.36 (5, 1Н), 7.19 (т, 1Н), 6.77 (т, 2Н), 4.43 (0, 1Н), 4.28 (й, 1Н), 3.85 (9, 2Н), 2.98 (5, ЗН), 2.73 (рі, 1Н), 1.78 (т, 6Н), 1.15 (т, 5Н).
Приклад 56: (рац)-4--4-фтор-2-К4-фторбензил)окси|феніл)-М-(3-(5-метилсульфонімідоїл)метил|феніл)- 1,3,5-триазин-2-амін
Нм я г ме Ох 758 о Е
Н
Е
Приклад 56. одержували при аналогічних умовах, як описано в способі одержання приклада 55 З використанням (рац)-етил І(3-Ц4-(2,4-дифторфеніл)-1,3,5-триазин-2- іл|аміноббензил)(метил)оксидо-Ае-сульфанілідені карбамату й (4-фторфеніл)метанолу.
І рдр 2996, ЕІ 50 2424, 500 3001 11100000 |ВеМетанол./////////777771111111111111111111111111 77111117... |МСЕБІ. БІ діапазонсканування Т160-1000 тя .-://:КИ.С:(: КУ /С(" СС) пи ГЕТЕ: ПО
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ», ЗО0К) б - 8.81 (5, 1Н), 7.95 (т, 1Н), 7.75 (Біг, 1Н), 7.68 (т, 1Н), 7.38 (т, 4Н), 7.13 (т, 1Н), 7.01 (т, 2Н), 6.80 (т, 2Н), 5.15 (5, 2Н), 4.36 (ад, 1Н), 4.22 (0, 1Н), 2.93 (5, ЗН), 2.68 (рі, 1Н).
Приклад 56.а і 56.6:
Енантіомери 4-(4-фтор-2-К4-фторбензил)окси|феніл)-Мм-/3-(5-метилсульфонімідоїл) метил феніл)-1,3,5-триазин-2-аміну (Рац)-4--4-фтор-2-(4-фторбензил)окси|феніл)-М-13-(5-метилсульфонімідоїл)уметиліфеніл)- 1,3,5-триазин-2-амін розділили на енантіомери за допомогою препаративної ВЕРХ:
Продовження
УФ 280 нм ни Час утримання у хв
Приклад 56.а
Приклад 56.6
Енантіомер 1:1Н ЯМР (400 МГц, СОСІз, ЗООК) б - 8.81 (5, 1Н), 7.95 (т, 1Н), 7.75 (Бг, 1Н), 7.68 (т, 1Н), 7.38 (т, 4Н), 7.13 (т, 1Н), 7.01 (т, 2Н), 6.80 (т, 2Н), 5.15 (в, 2Н), 4.36 (0, 1Н), 4.22 (а, 1Н), 2.93 (5, ЗН), 2.68 (Бг, 1Н).
Енантіомер 2:1Н ЯМР (400 МГц, СОСІз, ЗООК) б - 8.81 (5, 1Н), 7.95 (т, 1Н), 7.75 (Бг, 1Н), 7.68 (т, 1Н), 7.38 (т, 4Н), 7.13 (т, 1Н), 7.01 (т, 2Н), 6.80 (т, 2Н), 5.15 (в, 2Н), 4.36 (й, 1Н), 4.22 (й, 1Н), 2.93 (5, ЗН), 2.68 (Бг, 1Н).
Приклад 57: (рац)-4-ї4-фтор-2-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілуетокси|феніл)-Мм-73-(5-метилсульфонімідоїл) метил) феніл)-1,3,5-триазин-2-амін
АД
Нм, Рг мм о
З вав нН
Е
Приклад 57. одержували при аналогічних умовах, як описано в способі одержання приклада 55 З використанням (рац)-етил І(3-Ц4-(2,4-дифторфеніл)-1,3,5-триазин-2- іл|двмінофензил)(метил)оксидо-АЄ-сульфаніліденікарбамату Й 2-(тетрагідро-2Н-піран-4- іл)етанолу.
Система: МУаїет5 Ашоритіїісанйопзувівт: Ритр 254, Затріє Мападег 2767, СЕО,
І рдр 2996, ЕІ 50 2424, 500 3001
ХВгідде С18 5 мкм 100 х 30 мм
А-Н2гО--0.1 95 НСООН 11100000 |ВеМетанол./////////777771111111111111111111111111 0-1 хв 50 95 В, 1-8 хв 50-90 95 В, 8-8.1 хв 90-100 925 В, 8.1-10 хв 100 95 В
Температура: 603 мг / 4.5 мл ДМСО
АОС діапазон сканування 210-400 нм 0 1МС ЕІ, ЕБІ-, діапазон сканування 160-1000 т/2 .....ю.юКюКЮК/ ЩЕ-50 3.8 -4.2 хв
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ», ЗООК) б - 8.80 (5, 1Н), 7.78 (т, ЗН), 7.49 (в, 1Н), 7.42 (т, 1Н), 7.16 (т, 1Н), 6.76 (т, 2Н), 4.39 (а, 1Н), 4.26 (а, 1Н), 4.10 (їі, 2Н), 3.91 (т, 2Н), 3.32 (т, 2Н), 2.95 (в,
ЗН), 2.71 (Бг, 1Н), 1.75 (т, ЗН), 1.33 (т, 4Н).
Приклад 58: (рац)-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-М-(3-5-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)усульфонімідоїл|метил) феніл)-1,3,5-триазин-2-амін
Нм, фі мм о7
Су со
Н
(в)
Е
Одержання проміжної сполуки 58.1:
(рац)-4-хлор-М-(3-Ктетрагідро-2Н-піран-4-ілсульфініл)метиліфеніл)-1,3,5-триазин-2-амін
ФІ З бана нН ів)
Проміжну сполуку 58.1 одержували при аналогічних умовах, як описано в способі одержання проміжної сполуки 1.7 з використанням (рац)-3-Ктетрагідро-2Н-піран-4-ілсульфініл)метиліаніліну (ОкООгубЗупіпевзів Ца.).
Й Соїштп Мападег, РОА, ЕІ 50, 500 3001 11100000 |В'еАцетонприл/////////777711111111111111111111111111111111 пе ГЕТЕ: ПОД
Аг2-81-С Маззі упюМНЗ Мазз5 100 1000.о1Ір
Одержання проміжної сполуки 58.2: (рац)-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-М-(3-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілсульфініл)метил|феніл)- 1,3,5-триазин-2-амін веБе пло нН в)
Е
Проміжну сполуку 58.2 одержували при аналогічних умовах, як описано в способі одержання приклада 42 за допомогою використання неочищеного (рац)-4-хлор-М-(3-Ктетрагідро-2Н-піран- 4-ілсульфініл)метилІ|феніл)-1,3,5-триазин-2-аміну й (4-фтор-2-метоксифеніл)боронової кислоти (Аідгісп Спетіса! Сотрапу Іпс). Пробу очищали за допомогою колонкової хроматографії (ДХМ /
ЕЮН 95:5) з одержанням бажаної речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, СОС», ЗОО0К) б - 8.81 (5, 1Н), 7.96 (т, 1Н), 7.70 (т, 2Н), 7.40 (т, 2Н), 7.06 (т, 1Н), 6.78 (т, 2Н), 4.03 (т, 7Н), 3.39 (т, 2Н), 2.73 (т, 1Н), 1.83 (т, 4Н).
Одержання кінцевої речовини
Приклад 58 одержували при аналогічних умовах, як описано в альтернативному способі одержання приклада 2 з використанням (рац)-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-М-/3-|(тетрагідро-2Н- піран-4-ілсульфініл)метилі|феніл)-1,3,5-триазин-2-аміну, азиду натрію, сірчаної кислоти й трихлорметану.
І рдр 2996, ЕІ 50 2424, 500 3001 11100000 фВеАцетонтрил./////77777711111111111111111111111111111сС
Продовження
АОС діапазон сканування 210-400 нм
ЇМО ЕВІК, ЕБІ-, діапазон сканування 160-1000 т/2 нн ее 6.5 -6.9 хв
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ», З00К) б - 8.81 (5, 1Н), 7.97 (Бг, 1Н), 7.76 (т, 2Н), 7.53 (в, 1Н), 7.41 (т, 1Н), 7.16 (т, 1Н), 6.77 (т, 2Н), 4.31 (й, 1Н), 4.09 (т, ЗН), 3.93 (5, ЗН), 3.36 (т, 2Н), 3.15 (т, 1Н), 2.61 (5, 1Н), 2.01 (т, 4Н).
Приклад 59: (рац)-М-4-хлор-3-(5-метилсульфонімідоїлуметилІфеніл)-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5- триазин-2-амін (Фу)
НМ, ді ли о7
З ші
Н
Е
Одержання проміжної сполуки 59.1: (рац)-4-хлор-М-(4-хлор-3-|(метилсульфініл)метилі|феніл)-1,3,5-триазин-2-амін (ФІ з
ПО
78 таки СІ
Проміжну сполуку 59.1 одержували при аналогічних умовах, як описано в способі одержання проміжної сполуки 1.7 з використанням (рац)-4-хлор-3-((метилсульфініл)метиліаніліну (ОкгОгузупіпевів Ца.).
Муаїеге Асдийу ОРІ С-М: Віпагу боїмепі Мападег, Затріє Мападег/Огодапіег,
І Соїштп Мападег, РОСА, ЕІ 50, 500 3001
Асдийу ОРІ С ВЕН С18 1.7 50 х 21 мм
Аг2-НгО--0.2 95 МНз 10000000 ФВІвАцетонприл///////7777771111111111111111111111111111сСС 0-1.6 хв 1-99 9; В, 1.6-2.0 хв 99 95 В
АОС діапазон сканування 210-400 нм -» таблиця зі значеннями 7... Що
Спосіб: МС ЕБІх, Е5І- перемикання
Аг2--81-С Маззі упюМНЗ Мазз 100 1000.о1р
Система: МУаїет5 Асдийу ОРІ С-М: Віпагу Зоїмепі Мападег, Затріє Мападег"/Огдапіег,
І Соїштп Мападег, РОСА, ЕІ. 50, 500 3001
МС(Е5-): т/2-317 МАН
Одержання проміжної сполуки 59.2: (рац)-М-(4-хлор-3-Кметилсульфініл)метил|феніл)-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин- 2-амін
І
Од
З ої нН
Е
Проміжну сполуку 59.2 одержували при аналогічних умовах, як описано в способі одержання приклада 42 за допомогою використання неочищеного (рац)-4-хлор-М-(4-хлор-3-
Іметилсульфініл)метиліІфеніл)-1,3,5-триазин-2-аміну й (4-фтор-2-метоксифеніл)боронової кислоти (АїЇдгіспй Спетіса! Сотрапу Іпс). Пробу очищали за допомогою колонкової хроматографії
(ДХМ / ЕЮН 95:5) з одержанням бажаної речовини.
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ», З00К) б - 8.80 (5, 1Н), 7.85 (т, ЗН), 7.64 (т, 1Н), 7.39 (т, 1Н), 6.76 (т, 2Н), 4.19 (0, 1Н), 4.13 (й, 1Н), 3.93 (5, ЗН), 2.57 (в, ЗН),
Одержання кінцевої речовини
Приклад 59 одержували при аналогічних умовах, як описано в альтернативному способі одержання приклада 2 з використанням ((рац)-М-(4-хлор-3-((метилсульфініл)метил|феніл)-4-(4- фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2-аміну, азиду натрію, сірчаної кислоти й трихлорметану.
І рдр 2996, ЕІ 50 2424, 500 3100 11100000 фВеАцетонтрил..////7/7777771111111111111111111111111111сС 77111117... |МСЕБІ. БІ діапазонсканування Т160-1000 тя .-://:КИ.С:(: КУ /С(" СС) пи ГЕТЕ: ПО
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ», ЗООК) б - 8.80 (5, 1Н), 7.87 (т, ЗН), 7.57 (в, 1Н), 7.42 (т, 1Н), 6.78 (т, 2Н), 4.60 (й, 1Н), 4.51 (4, 1Н), 3.93 (5, ЗН), 2.97 (в, ЗН), 2.84 (5, 1Н).
Приклад 59.а і 59.6:
Енантіомери М-/4-хлор-3-(5-метилсульфонімідоїл)уметил|феніл)-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)- 1,3,5-триазин-2-аміну (Рац)-М-(4-хлор-3-(5-метилсульфонімідоїлуметил|феніл)-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5- триазин-2-амін розділили на енантіомери за допомогою препаративної ВЕРХ: 11111111 Часутриманнялухв.//// | чистотавбь З
Приклад 59.а
Приклад 59.6
Енантіомер 1:1Н ЯМР (400 МГц, СОСІ», ЗО0К) б - 8.80 (5, 1Н), 7.87 (т, ЗН), 7.57 (5, 1Н), 7.42 (т, 1Н), 6.78 (т, 2Н), 4.60 (0, 1Н), 4.51 (0, 1Н), 3.93 (5, ЗН), 2.97 (в, ЗН), 2.84 (5, 1Н).
Енантіомер 2"1Н ЯМР (400 МГц, СОСІ», ЗО0К) б - 8.80 (5, 1Н), 7.87 (т, ЗН), 7.57 (5, 1Н), 7.42 (т, 1Н), 6.78 (т, 2Н), 4.60 (0, 1Н), 4.51 (0, 1Н), 3.93 (5, ЗН), 2.97 (в, ЗН), 2.84 (5, 1Н).
Приклад 60: (рац)-етил./ |(3-(4-(2-(3,4-дихлорбензил)окси|феніл)-1,3,5-триазин-2-ілламіно|ІбензилуУметил) оксидо-Аб- сульфаніліденікарбамат (в) розвага тов сео сі
Приклад 60 одержували при аналогічних умовах, як описано в способі одержання приклада
42 за допомогою використання неочищеного (рац)-етил 1|(3-К4-хлор-1,3,5-триазин-2- ілламіноїЇбензилУметил)оксидо-Аб-сульфанілідені карбамату Й 12-М(3,4- дихлорбензил)окси|феніл)іборонової кислоти (Сотрбі Віоск5 Іпс.). Пробу очищали за допомогою препаративної ВЕРХ. 11100000 фВеАцетонтрил.///////7771711111111111111111111111111111
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ», ЗООК) б - 8.87 (5, 1Н), 7.91 (т, 1Н), 7.85 (5, 1Н), 7.66 (т, 2Н), 7.46 (т, 2Н), 7.38 (т, 2Н), 7.22 (т, 1Н), 7.15 (т, 2Н), 7.06 (т, 1Н), 5.15 (5, 2Н), 4.70 (5, 2Н), 4.16 (9, 2Н), 2.97 (5, ЗН), 1.30 (її, ЗН).
Приклад 61: (рац)-4--2-(3,4-дихлорбензил)окси|феніл)-М-13-(5-метилсульфонімідоїлуметилі|феніл)-1,3,5- триазин-2-амін 758 ес СІ
Н
Приклад 61 одержували при аналогічних умовах, як описано в способі одержання приклада 2 З використанням (рац)-етил|(3-(4-2-((3,4-дихлорбензил)окси|феніл)-1,3,5-триазин-2- ілламіноїбензилуУметил)оксидо-Ае-сульфаніліденІікарбамату. Після водної обробки в подальшому очищенні не було необхідності.
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ», ЗООК) б - 8.87 (5, 1Н), 7.93 (т, 1Н), 7.78 (5, 1Н), 7.70 (т, 2Н), 7.48 (т, 1Н), 7.36 (т, ЗН), 7.24 (т, 1Н), 7.14 (т, 2Н), 7.06 (т, 1Н), 5.15 (в, 2Н), 4.37 (й, 1Н), 4.25 (а, 1Н), 2.93 (5, ЗН), 2.68 (5, 1Н),
Приклад 62: (рац)-4-(4-фтор-2-(2Н5)феніл(гНг)метил|оксиуфеніл)-М-(3-(5-метилсульфонімідоїл)метилі феніл)-1,3,5-триазин-2-амін
В) р р р р че С мм о чо
З о,
Н
Е
Приклад 62 одержували при аналогічних умовах, як описано в способі одержання приклада
З використанням (рац)-етил І(3-Ц4-(2,4-дифторфеніл)-1,3,5-триазин-2- іл|двмінофензил)(метил)оксидо-А6-сульфаніліден| карбамату й (2Н5)феніл(г2Нг)метанолу (Аїагісп
Спетіса! Сотрапу Іпс). Пробу очищали за допомогою препаративної ВЕРХ.
І рдр 2996, ЕІ 50 2424, 500 3001 10000000 фВеАцетонтрил/////7/7771111111111111111111111111111111
Зо
Продовження
Мах. 250 мг / тах. 2.5 мл ДМСО о. ДМФА
АОС діапазон сканування 210-400 нм
ЇМО ЕВІК, ЕБІ-, діапазон сканування 160-1000 т/2
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІз, ЗО0К) б - 8.81 (5, 1Н), 7.94 (т, 1Н), 7.68 (т, ЗН), 7.32 (Бг, 1Н), 7.11 (т, 1 Н), 6.79 (т, 2Н), 4.33 (й, 1Н), 4.21 (а, 1Н), 2.92 (5, ЗН).
Приклад 63: 4-(2-(1-циклопентилетокси)-4-фторфеніл|-М-(3-(5-метилсульфонімідоїл)метил|феніл)-1,3,5- триазин-2-амін, суміш всіх 4 стереоізомерів о нН
Е
Приклад 63. одержували при аналогічних умовах, як описано в способі одержання приклада 55 З використанням (рац)-етил І(3-Ц4-(2,4-дифторфеніл)-1,3,5-триазин-2- іл|даміноббензил)(метил)оксидо-АЗ-сульфаніліденікарбамату Й (рац)-1-циклопентилетанолу (Спетзатрсо, Іпс.).
Система: МУаїегт5 Ашоритіісайопзувзієт: Ритр 2545, Затріє Мападег 2767, СЕО,
І рдр 2996, ЕІ 50 2424, 500 3001
ХВгідде С18 5 мкм 100 х 30 мм
А-Н2гО--0.1 95 НСООН 77771177... |В еАцетонітрил 0-1 хв 1 95 В, 1-8 хв 1-99 95 В, 8-10 хв 99 95 В
Температура:
Мах. 250 мг / тах. 2.5 мл ДМСО о. ДМФА рАО діапазон сканування 210-400 нм
ЇМО ЕІ, ЕБІ-, діапазон сканування 160-1000 т/2
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ», ЗООК) б - 8.78 (5, 1Н), 7.76 (т, ЗН), 7.54 (5, 1Н), 7.40 (т, 1Н), 7.15 (т, 1Н), 6.72 (т, 2Н), 4.39 (й, 1Н), 4.24 (т, 2Н), 2.95 (в, ЗН), 2.70 (Бг, 1Н), 2.09 (т, 1Н), 1.47 (т, 1тНн).
Приклад 64: (рац)-М-(З-хлор-5-(5-метилсульфонімідоїл)метил|феніл)-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5- триазин-2-амін
СІ
НМ, Р; С. ме о7
З шві
Н
Е
Одержання проміжної сполуки 64.1: 1-хлор-3-(метилсульфаніл)метил|-5-нітробензол
СІ дх мо) й ї о
Суспензію 3-бромметил-1-хлор-5-нитробензолу (10.0 г) в етанолі (200 мл) при -207С обробляли за допомогою метантіолату натрію (3.3 г) в З порціях, протягом З годин температуру підвищували від -20 "С до кімнатній температурі. Потім додавали сольовий розчин, виділяли за допомогою етилацетату (Зх), об'єднані органічні фази промивали водою до нейтральності, сушили за допомогою сульфату натрію, фільтрували й концентрували. Цільові сполуки (8.6 г) у такий спосіб одержували й використовували без подальшого очищення.
Одержання проміжної сполуки 64.2: 1-хлор-3-(метилсульфініл)метил|-5-нітробензол
СІ ві "
І в)
До розчину 1-хлор-3-Кметилсульфаніл)метил|-о-нітробензолу (4.3 г) у метанолі (340 мл) і воді (18.7 мл) додавали періодат натрію (4.4 г) і перемішували протягом 24 годин при кімнатній температурі. Потім реакційну суміш концентрували при зниженому тиску до 30 95 об'єму, розбавляли водою, виділяли за допомогою етилацетату (Зх), промивали за допомогою динатрій сульфотіоату й сольового розчину, сушили за допомогою сульфату натрію, фільтрували й концентрували. Цільове сполуки (4.5 г) у такий спосіб одержували й використовували без подальшого очищення. "Н-ЯМР (600 МГц, СОС»): б - 8.23 (І, 1Н), 8.08 (І, 1Н), 7.67 (Ї, 1Н), 4.07 (а, 1Нн), 3.92 (а, 1Н), 2.57 (5, ЗН).
Одержання проміжної сполуки 64.3:
З-хлор-5-(метилсульфініл)метиліанілін (о) в) уві т МН
Розчин 1-хлор-3-(метилсульфініл)метил|-5-нітробензолу (4.4 г) у метанолі (40 мл) і воді (11.6 мл) обробляли за допомогою хлориду амонію (5.1 г), прохолоджували до 0 "С, обробляли порціями цинкового порошку (6,2 г) і перемішували протягом 5 годин при кімнатній температурі.
Реакційну суміш фільтрували над целітом, промивали за допомогою ТГФ / етилацетату, промивали за допомогою сольового розчину, сушили за допомогою сульфату натрію й конденсували до сухого стану.
Кристалізація неочищеного продукту (4.9 г) з діетилового ефіру забезпечила цільову сполуку (3.4 г). "Н-ЯМР (600 МГц, СОСІв)И: б - 6.63 (т, 2Н), 6.49 (т, 1Н), 3.90 (й, 1Н), 3.80 (т, ЗН), 2.48 (в,
ЗН).
Зо Одержання проміжної сполуки 64.4: 4-хлор-М-ГЗ-хлор-5-Кметилсульфініл)метилі|феніл)-1,3,5-триазин-2-амін
СІ
: с фе 78 а СІ
Розчин 2,4-дихлор-триазіну (250 мг) у ТГФ (2.2 мл) і 2-пропанолу (2.2 мл) при -407С обробляли за допомогою М, М-діззопропілетиламіну (0.55 мл) і З-хлор-5-
ІКметилсульфініл)метиліаніліну (322.6 мг) і потім перемішували й поступово нагрівали від -40 "С до 0"С протягом З годин. Реакційну суміш потім концентрували у вакуумі з одержанням неочищеного цільової сполуки (934 мг) яке використовували без подальшого очищення.
Одержання проміжної сполуки 64.5:
М-ГЗ-хлор-5-(метилсульфініл)метил|феніл)-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2-амін
СІ ово
З вав
Н
Й
Розчин 4-хлор-М-(3-хлор-5-(метилсульфініл)метил|феніл)-1,3,5-триазин-2-аміну (934 мг) в 1,2-диметоксіетані (5.2 мл) і 2М розчині карбонату натрію (1.6 мл) обробляли за допомогою 4-
фтор-2-метоксифенілборонової кислоти (269 мг) і Ра(арросі» (129 мг) і потім гріли до З годин при 100 "С. Реакційну суміш потім залишали остудитися до кімнатної температури, розводили в етилацетаті (100 мл) і воді (50 мл), промивали за допомогою насиченого сольового розчину, сушили над сульфатом натрію, і конденсували у вакуумі з одержанням неочищеного речовина, що очищали за допомогою колонкової флеш - хроматографії на біг за допомогою ДХМ / ацетону (5 95 - 60 95) з одержанням аналітично чистої речовини (340 мгГг). "Н-ЯМР (500 МГц, СОСІз»): б - 8.83 (5, 1Н), 8.18 (Бг. 5., 1Н), 7.99 (брг. 5., 1Н), 7.33 (Бг. 5., 1Н), 7.64 (5, 1Н), 7.02 (5, 1Н), 6.78 (т, 2Н), 3.96 (т, 5Н), 2.53 (5, ЗН).
Одержання кінцевої речовини:
До До розчину М-(З-хлор-5-Кметилсульфініл)метил|феніл)-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5- триазин-2-аміну (75 мг) у хлороформі (0.8 мл) азид натрію (48.4 мг) додавали й обробляли при 0 С по краплях за допомогою конц. сірчаної кислоти (0.35 мл) і перемішували протягом 48 годин у запечатаній трубці. Потім реакційну суміш виливали в крижану воду, алкалізували за допомогою бікарбонату натрію, виділяли за допомогою етилацетату / ТГФ (9:11), промивали, сушили над сульфатом натрію й випарювали до сухого стану. Неочищену речовину очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на 5іг за допомогою ДХМ / етанолу (0 95 - 5 90) з одержанням бажаної речовини (42 мг). "Н-ЯМР (600Мгц, СОСІЗ): б - 8.81 (5, 1Н), 7.99 (т, ЗН), 7.41 (рі, 1Н), 7.10 (т, 1Н), 6.76 (т, 2Н), 4.35 (0, 1Н), 4.20 (0, 1Н), 3.94 (5, ЗН), 3.01 (5, ЗН).
Приклад 65: (рац)-4-(4-фтор-2-(3,3,3-трифторпропокси)феніл|-М-73-((5- метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-1,3,5-триазин-2-амін
Е
Те
Е нм є г мм о ре ки
Е
Гідрид натрію (60 95; 26.8 мг; 0.67 ммоль) додавали при перемішуванні до розчину (рац)- етилі(3-14-(2,4-дифторфеніл)-1,3,5-триазин-2-іліаміно)бензил) (метил)оксидо-Хе- сульфаніліденікарбамату (75.0 мг; 0.17 ммоль) в 3,3,3-трифторпропан-1-олу (0.5 мол; АВСВ
Сть 8. СО. Ко) при кімнатній температурі. Пробу перемішували в атмосфері аргону при 70 С протягом 19 годин. По закінченні перевірки СВЕРХ МС, додатковий гідрид натрію (60 905; 13.4 мг; 0.34 ммоль) додавали й пробу перемішували протягом додаткових 22 годин при 70 "С. По
Зо закінченні охолодження, пробу розбавляли етилацетатом і насиченим водяним розчином хлориду натрію. Органічну фазу фільтрували з використанням фільтра УУпайтап і концентрували. Бажану речовину (12 мг; 0.03 ммоль) відокремлювали за допомогою препаративної ВЕРХ.
І рдо 2996, ЕІ 50 2424, 500 3100 11110000 (Веметанл./////////777771111111111111111111111111111111 11111111... |МСЕБІ ЗІ діапазонсканування 7160-1000 т/х./-:/ СС
ІН ЯМР (400 МГц, СОС», ЗООК) б - 8.78 (5, 1Н), 7.88 (т, 1Н), 7.71 (т, ЗН), 7.39 (т, 1Н), 7.15 (т, 1Н), 6.82 (т, 1Н), 6.73 (т, 1Н), 4.39 (0, 1Н), 4.25 (т, ЗН), 2.96 (5, ЗН), 2.60 (т, ЗН),
Приклад 66: (рац)-4-(4-фтор-2-(піридин-3-ілметокси)феніл|-М-(3-(5-метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)- 1,3,5-триазин-2-амін нН
Е
Приклад 66 одержували при аналогічних умовах, як описано в способі одержання приклада 65 З використанням (рац)-етил І(3-Ц4-(2,4-дифторфеніл)-1,3,5-триазин-2- іл|амінодбензил)(метил)оксидо-Аб-сульфаніліден| карбамату й піридин-З-ілметанолу (Аїагісп
Спетіса! Сотрапу Іпс.). Бажану речовину відокремлювали за допомогою препаративної ВЕРХ.
І рдр 2996, ЕІ 50 2424, 500 3100 11110000 |ВеМетанол.////////777111111111111111111111111111111111111 77111117... |МСЕБІ. БІ діапазонсканування Т160-1000 тя .-://:КИ.С:(: КУ /С(" СС) пи ГЕТЕ: ПО
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІз, ЗООК) б - 8.82 (5, 1Н), 8.76 (Бг, 1Н), 8.55 (т, 1Н), 7.98 (т, 1Н), 7.77 (т, 2Н), 7.69 (т, 1Н), 7.39 (т, 2Н), 7.28 (т, 1Н), 7.14 (т, 1Н), 6.82 (т, 2Н), 5.20 (в, 2Н), 4.37 (й, 1Н), 4.23 (0, 1Н), 2.94 (в, ЗН), 2.70 (Бі, 1Н).
Приклад 67: (рац)-4-(4-фтор-2-(піридин-2-ілметокси)феніл|-М-(3-(5-метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)- 1,3,5-триазин-2-амін нН
Е
Приклад 67. одержували при аналогічних умовах, як описано в способі одержання приклада 65 З використанням (рац)-етил І(3-Ц4-(2,4-дифторфеніл)-1,3,5-триазин-2- іл|амінодбензил)(метил)оксидо-АЄ-сульфаніліден! карбамату й піридин-2-ілметанолу (Аїагісп
Спетіса! Сотрапу Іпс.). Бажану речовину відокремлювали за допомогою препаративної ВЕРХ.
І рдо 2996, ЕІ 50 2424, 500 3100 11111110 дВеМетанол////////77711111111111111111111111111111111111 11111111 |МСЕБІ. ЕБІ- діапазонсканування 160-1000 т/х./-://::...сС во
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ», ЗООК) б - 8.85 (5, 1Н), 8.59 (т, 1Н), 8.00 (т, 1Н), 7.75 (т, 2Н), 7.63 (т, 2Н), 7.51 (ре, 1Н), 7.36 (т, 1Н), 7.21 (т, 1Н), 7.13 (т, 1Н), 6.81 (т, 2Н), 5.32 (5, 2Н), 4.37 (й, 1Н), 4.23 (0, 1Н), 2.95 (5, ЗН), 2.68 (5, 1Н).
Приклад 68: (рац)-4-(4-фтор-2-(піридин-4-ілметокси)феніл|-М-(3-(5-метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)- 1,3,5-триазин-2-амін но КК тр нН
Е
Приклад 68. одержували при аналогічних умовах, як описано в способі одержання приклада 65 З використанням (рац)-етил І(3-Ц4-(2,4-дифторфеніл)-1,3,5-триазин-2- іл|двмінофензил)(метил)оксидо-А6-сульфаніліден| карбамату й піридин-4-ілметанолу (Аїйгісп
Спетіса! Сотрапу Іпс.). Бажану речовину відокремлювали за допомогою препаративної ВЕРХ.
І рдр 2996, ЕІ 50 2424, 500 3100 11110000 |ВеМетанол.////////777111111111111111111111111111111111111 77111117... |МСЕБІ. БІ діапазонсканування Т160-1000 тя .-://:КИ.С:(: КУ /С(" СС) пи ГЕТЕ: ПО
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз, ЗООК) б - 8.85 (5, 1Н), 8.57 (бг, 2Н), 8.01 (т, 1Н), 7.77 (ріг, 1Н), 7.70 (р, 1), 7.36 (т, 4Н), 7.13 (т, 1Н), 6.85 (т, 1Н), 6.75 (т, 1Н), 5.20 (5, 2Н), 4.37 (й, 1Н), 4.22 (а, 1Н), 2.94 (5, ЗН), 2.70 (рі, 1Н).
Приклад 69: 4-г4-фтор-2-(11-(4-фторфеніл)етокси|феніл)-М-13-(5-метилсульфонімідоїл)метиліфеніл)- 1,3,5-триазин-2-амін, суміш 4 стереоізомерів
ХО.
З о Е нН
Е
Приклад 69 одержували при аналогічних умовах, як описано в способі одержання приклада 65 З використанням (рац)-етил І(3-Ц4-(2,4-дифторфеніл)-1,3,5-триазин-2- іл|амінодбензил)(метил)оксидо-Аб-сульфаніліден| карбамату й (рац)-1-(4-фторфеніл)етанолу (Аіагісп Спетіса! Сотрапу Іпс.). Бажану речовину відокремлювали за допомогою препаративної
ВЕРХ.
І рдо 2996, ЕІ 50 2424, 500 3001 11101000 1ВеАцетонтрил.//////7717111111111111111111111111111 11111111. |МСЕЗІ. ЕБІ- діапазонсканування 160-1000т/й./-:/ С 80
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІз, ЗО0К) б - 8.83 (5, 1Н), 7.78 (т, ЗН), 7.48 (Бг, 1Н), 7.34 (т, ЗН), 7.15 (т, 1Н), 6.99 (т, 2Н), 6.73 (т, 1Н), 6.58 (т, 1Н), 5.32 (д, 1Н), 4.38 (0, 1Н), 4.25 (а, 1Н), 2.95 (5,
ЗН), 1.59 (й, ЗН).
Приклад 70: (ращш-(КЗ-фтор-5-14-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2-іліаміно)дбензил)(метил)оксидо- лб-сульфаніліденіціанамід
Е
МББ-М, » С мм о7
Н
Е
Одержання проміжної сполуки 70.1:
З-фтор-5-((метилсульфаніл)метиліанілін
Е
НАМ" в и
Проміжну сполуку 70.1 одержували при аналогічних умовах, як описано в способі одержання проміжної сполуки 1.6 з використанням 1-фтор-3-(метилсульфаніл)метил|-о-нітробензолу.
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ», ЗО0К) б - 6.42 (т, 2Н), 6.26 (т, 1Н), 3.74 (Бг, 2Н), 3.55 (5, 2Н), 2.01 (5, ЗН).
Одержання проміжної сполуки 70.2: 4-хлор-М-Г3-фтор-5-(метилсульфаніл)метиліфеніл)-1,3,5-триазин-2-амін
Е боб
З
А -кх
Проміжну сполуку 70.2 одержували при аналогічних умовах, як описано в способі одержання проміжної сполуки 1.7 з використанням 3-фтор-5-|(метилсульфаніл)метиліаніліну.
Система: МУаїет5 Асдийу ОРІ С-М: Віпагу Зоїмепі Мападег, Затріє Мападег"/Огдапіег,
І Соїштп Мападег, РОСА, ЕІ. 50, 500 3001
Асдийу ОРІ-С ВЕН С18 1.7 50 х 2.1мм д2-НгО--0.2 95 МНз 77111111 |В1 5 Ацетонітрил 0-1.6 хв 1-99 95 В, 1.6-2.0 хв 99 95 В
Температура:
АОС діапазон сканування 210-400 нм -» таблиця зі значеннями 7... ЩЕ-50
Спосіб: МС ЕБІх, Е5І- перемикання
Аг2--81-С2Маззі упхяМазз 100 1000 ВазісВероп Пр
МС(Е5-): т/2-285 (МАН
Одержання проміжної сполуки 70.3: 4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-М-(3-фтор-5-Кметилсульфаніл)метил|феніл)-1,3,5-триазин-2-амін
Е
А ра: ша
Н
Е
Проміжну сполуку 70.3 одержували при аналогічних умовах, як описано в способі одержання приклада 42 за допомогою використання неочищеного 4-хлор-М-(3-фтор-5-
Кметилсульфаніл)метилі|феніл)-1,3,5-триазин-2-аміну й (4-фтор-2-метоксифеніл)боронової кислоти (АїЇдгіспй Спетіса! Сотрапу Іпс). Пробу очищали за допомогою хроматографії (гексан / етил ацетат 6:4) і нарешті перекристалізували з етилацетату з одержанням бажаної речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО, ЗООК) б - 10.47 (5, 1Н), 8.81 (5, 1Н), 7.95 (Бг, 2Н), 7.38 (бг, 1Н), 7.09 (т, 1Н), 6.89 (т, 1Н), 6.81 (т, 1Н), 3.87 (5, ЗН), 3.64 (в, 2Н), 1.94 (в, ЗН).
Одержання проміжної сполуки 70.4: (рац)-КЗ-фтор-5-Ц4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2-іліаміно)дбензил) (метил-Х"- сульфаніліденіціанамід
М
І, й
Ом ре ео
Н й
Суміш 4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-М-(3-фтор-5-|(метилсульфаніл)метилі|феніл)-1,3,5- триазин-2-аміну (500 мг; 1.33 ммоль), ціанаміду (112 мг; 2.67 ммоль) і біс(ацетилокси)(феніл)-АЗ- йодану (473 мг; 1.47 ммоль) у ДХМ (7.5 мл) перемішували при температурі між 0-5 "С протягом
З годин. Пробу концентрували й залишок очищали за допомогою хроматографії (ДХМ / ЕЮН 92:8) з одержанням бажаної речовини (494 мг; 1.19 ммоль).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ», ЗООК) б - 8.84 (5, 1Н), 8.06 (Бг, 2Н), 7.79 (5, 1Н), 7.24 (т, 1Н), 6.80 (т, ЗН), 4.40 (0, 1Н), 4.15 (й, 1Н), 3.98 (5, ЗН), 2.80 (в, ЗН).
Одержання кінцевої речовини:
При кімнатній температурі метаперіодат натрію (380 мг; 1.774 ммоль) розчиняли у воді (4.5 мл). ДХМ (6.0 мл) і рутеній(Ш)хлориду (2 мг; 0.009 ммоль) додавали при перемішуванні.
Суспензію (рац)-(З-фтор-5-Ц4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2-іліамінорфбензил)(метил-
А-сульфанілідені|ціанаміду (490 мг; 1.183 ммоль) у ДХМ (8.0 мл) додавали по краплях і пробу перемішували при кімнатній температурі. По закінченні 18 годин додатковий рутенійПП)хлорид (2 мг; 0.009 ммоль) додавали й пробу перемішували протягом 5 годин. Наприкінці, ще рутеній(ПІ)хлориду (2 мг; 0.009 ммоль) додавали й пробу перемішували протягом ночі. Пробу фільтрували й фільтрат виділяли за допомогою ДХМ (Зх). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра УМ/пайтап і концентрували. Залишок очищали за допомогою хроматографії (ДХМ / ЕЮН 9:1) з одержанням бажаної речовини (146 мг; 0.340 ммоль).
І"Н ЯМР (400 МГц, а6є-ДМСО, ЗООК) б - 10.66 (5, 1Н), 8.83 (5, 1Н), 8.27 (бг, 1Н), 7.93 (Бг, 1Н),
Зо 7.47 (рі, 1Н), 7.09 (т, 1Н), 6.97 (т, 1Н), 6.89 (т, 1Н), 4.99 (т, 2Н), 3.87 (5, ЗН), 3.38 (5, ЗН).
Приклад 71 і 72:
Енантіомери (рац)-(З-фтор-5-Ц4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2-ілідміно)бензил) (метил)оксидо-АЄ-сульфанілідені|ціанаміду (ращш-(КЗ-фтор-5-14-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2-іліаміно)дбензил)(метил)оксидо- ле-сульфаніліденіціанамід розділили на енантіомери за допомогою препаративної ВЕРХ. 11111111 Часутриманнялухв.//// | чистотаво З
Приклад 71
Приклад 72
Батон 00001000
Енантіомер 1:1Н ЯМР (400 МГц, а6є-ДМСО, ЗООК) б - 10.66 (5, 1Н), 8.83 (5, 1Н), 8.27 (рі, 1Н), 7.93 (ріг, 1Н), 7.47 (рі, 1Н), 7.09 (т, 1Н), 6.97 (т, 1Н), 6.89 (т, 1Н), 4.99 (т, 2Н), 3.87 (5, ЗН), 3.38 (5, ЗН).
Енантіомер 2:1Н ЯМР (400 МГц, а6є-ДМСО, ЗООК) б - 10.66 (5, 1Н), 8.83 (5, 1Н), 8.27 (Брг, 1Н), 7.93 (ріг, 1Н), 7.47 (ріг, 1Н), 7.09 (т, 1Н), 6.97 (т, 1Н), 6.89 (т, 1Н), 4.99 (т, 2Н), 3.87 (5, ЗН), 3.38 (5, ЗН).
Приклад 73: (рац)-4-(2-(бут-2-ин-1-ілокси)-4-фторфеніл|-М-3-(5-метилсульфонімідоїл)метиліфеніл)- 1,3,5-триазин-2-амін
НМ, я г мк о паші нН
Е
Приклад 73 одержували при аналогічних умовах, як описано в способі одержання приклада 65 З використанням (рац)-етил І(3-Ц4-(2,4-дифторфеніл)-1,3,5-триазин-2- іл|дзмінофбензил)(метил)оксидо-Аб-сульфаніліденікарбамату й бут-2-ин-1-олу (АїЇдгіспй Спетісаї
Сотрапу Іпс.). Сполуки очищали за допомогою хроматографії (ДХМ / ЕЮН 97:3).
ІН ЯМР (400 МГц, СОС», ЗОО0К) б - 8.79 (5, 1Н), 7.96 (т, 1Н), 7.80 (т, 2Н), 7.60 (т, 1Н), 7.41 (т, 1Н), 7.15 (т, 1Н), 6.96 (т, 1Н), 6.80 (т, 1Н), 4.79 (а, 2Н), 4.42 (й, 1Н), 4.29 (й, 1Н), 2.95 (в,
ЗН), 2.72 (рі, 1Н), 1.85 (її, ЗН).
Приклад 74 і 75:
Енантіомери 4-(2-(бут-2-ин-1-ілокси)-4-фторфеніл|-М-(3-(5-метилсульфонімідоїл)метилі феніл)-1,3,5-триазин-2-аміну (рац)-4-(2-(бут-2-ин-1-ілокси)-4-фторфеніл|-М-3-(5-метилсульфонімідоїл)метиліфеніл)- 1,3,5-триазин-2-амін розділили на енантіомери за допомогою препаративної ВЕРХ. 11111111 Часутриманнялухв.//// | чистотаво З
Приклад 74
Башюмрі 00010000 204-616
Приклад 75
Енантіомер 1:1Н ЯМР (400 МГц, СОСІ», ЗООК) б - 8.79 (5, 1Н), 7.96 (т, 1Н), 7.80 (т, 2Н), 7.60 (т, 1Н), 7.41 (т, 1Н), 7.15 (т, 1Н), 6.96 (т, 1Н), 6.80 (т, 1Н), 4.79 (а, 2Н), 4.42 (й, 1Н), 4.29 (а, 1Н), 2.95 (в, ЗН), 2.72 (рі, 1Н), 1.85 (її, ЗН).
Енантіомер 2:1Н ЯМР (400 МГц, СОС», ЗООК) б - 8.79 (5, 1Н), 7.96 (т, 1Н), 7.80 (т, 2Н), 7.60 (т, 1Н), 7.41 (т, 1Н), 7.15 (т, 1Н), 6.96 (т, 1Н), 6.80 (т, 1Н), 4.79 (а, 2Н), 4.42 (й, 1Н), 4.29 (а, 1Н), 2.95 (в, ЗН), 2.72 (рі, 1Н), 1.85 (її, ЗН).
Приклад 76: (рац)-4-(2-(2-циклопропілетокси)-4-фторфеніл|-М-(3-(5-метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)у-
Зо 1,3,5-триазин-2-амін
НМ Фі мем о
З ес
Н
Е
Приклад 76. одержували при аналогічних умовах, як описано в способі одержання приклада 65 З використанням (рац)-етил І(3-Ц4-(2,4-дифторфеніл)-1,3,5-триазин-2- іл|даміноюббензил)(метил)оксидо-АЗ-сульфаніліденікарбамату й 2-циклопропілетанолу (АВСЕ Стр 8 СО. КО). Бажану речовину відокремлювали за допомогою препаративної ВЕРХ.
І рдо 2996, ЕІ 50 2424, 500 3100 11101000 1ВеАцетонтрил//////7777777711111111111111111111111111сСсС 11111111. |МСЕЗІ. ЕБІ- діапазонсканування 160-1000т/й./-:/ С пед ГЕТЕ: ПО
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ», ЗО0К) б - 8.79 (5, 1Н), 7.85 (т, 1Н), 7.73 (т, 2Н), 7.50 (Бг, 1Н), 7.40 (т, 1Н), 7.16 (т, 1Н), 6.75 (т, 2Н), 4.39 (й, 1Н), 4.25 (й, 1Н), 4.11 (м, 2Н), 2.95 (5, ЗН), 2.71 (5, 1Н), 1.67 (т, 2Н), 0.79 (т, 1Н), 0.43 (т, 2Н), 0.07 (т, 2Н).
Приклад 77: (рац)-4-(4-фтор-2-(проп-2-ін-1-ілокси)феніл|-М-(3-(5-метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)у- 1,3,5-триазин-2-амін мм 7 МТМ нН
Е
Приклад 77 одержували при аналогічних умовах, як описано в способі одержання приклада 65 З використанням (рац)-етил І(3-Ц4-(2,4-дифторфеніл)-1,3,5-триазин-2- іл|даміноюббензил)(метил)оксидо-АЗ-сульфаніліден| карбамату й проп-2-ін-1-олу (АІдгіспй Спетісаї
Сотрапу Іпс.). Сполуки очищали за допомогою хроматографії (ДХМ / ЕН 973).
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ», ЗООК) б - 8.80 (5, 1Н), 7.98 (т, 1Н), 7.76 (т, 2Н), 7.62 (бг, 1Н), 7.42 (т, 1Н), 7.15 (т, 1Н), 6.93 (т, 1Н), 6.64 (т, 1Н), 4.82 (а, 2Н), 4.42 (0, 1Н), 4.28 (й, 1Н), 2.96 (5,
ЗН), 2.72 (5, 1Н), 2.60 (ру, 1Н).
Приклад 78 і 79:
Енантіомери 4-І(4-фтор-2-(проп-2-ін-1-ілокси)феніл|-М-73-(5-метилсульфонімідоїл) метил) феніл)-1,3,5-триазин-2-аміну (рац)-4-(4-фтор-2-(проп-2-ин-1-ілокси)феніл|-М-/3-(5-метилсульфонімідоїл)уметил|феніл)- 1,3,5-триазин-2-амін розділили на енантіомери за допомогою препаративної ВЕРХ. 11111110 Часутриманняухв.//// | чистотаво З
Приклад 78
Приклад 79
Енантіомер 1:1Н ЯМР (400 МГц, СОС», ЗООК) б - 8.80 (5, 1Н), 7.98 (т, 1Н), 7.76 (т, 2Н), 7.62 (б, 1), 7.42 (т, 1Н), 7.15 (т, 1Н), 6.93 (т, 1Н), 6.64 (т, 1Н), 4.82 (й, 2Н), 4.42 (й, 1Н), 4.28 (а, 1Н), 2.96 (5, ЗН), 2.72 (5, 1Н), 2.60 (Біг, 1Н).
Енантіомер 2:1Н ЯМР (400 МГц, СОС», ЗООК) б - 8.80 (5, 1Н), 7.98 (т, 1Н), 7.76 (т, 2Н), 7.62
(б, 1), 7.42 (т, 1Н), 7.15 (т, 1Н), 6.93 (т, 1Н), 6.64 (т, 1Н), 4.82 (й, 2Н), 4.42 (й, 1Н), 4.28 (а, 1Н), 2.96 (5, ЗН), 2.72 (5, 1Н), 2.60 (Біг, 1Н).
Приклад 80: (рац)-4--2-(3,4-дифторбензил)окси|-4-фторфеніл)-М-13-(5-метилсульфонімідоїл) метил) феніл)-1,3,5-триазин-2-амін
Узвеваге 78 єс Е нН
Е
Приклад 80 одержували при аналогічних умовах, як описано в способі одержання приклада 65 З використанням (рац)-етил І(3-Ц4-(2,4-дифторфеніл)-1,3,5-триазин-2- іл|двмінофбензил)(метил)оксидо-/6-сульфаніліденікарбамату Й (3,4-дифторфеніл)метанолу (АВСК Сть 4. СО. КО). Бажану речовину відокремлювали за допомогою препаративної ВЕРХ.
І рдр 2996, ЕІ 50 2424, 500 3100 10000000 фВеАцетонтрил//////77777777711111111111111111111111111сСсС 77111117... |МСЕБІ. БІ діапазонсканування Т160-1000 тя .-://:КИ.С:(: КУ /С(" СС) пи ГЕТЕ: ПО
ІН ЯМР (400 МГц, СОС», ЗОО0К) б - 8.80 (5, 1Н), 7.96 (т, 1Н), 7.69 (т, ЗН), 7.33 (т, 2Н), 7.09 (т, ЗН), 6.83 (т, 2Н), 5.25 (в, 2Н), 4.37 (9, 1Н), 4.23 (9, 1Н), 2.95 (5, ЗН), 2.70 (рі, 1Н),
Приклад 81: (рац)-4-(4-фтор-2-(1,3-тіазол-5-ілметокси)феніл|-М-73-(5-метилсульфонімідоїл) метил) феніл)-1,3,5-триазин-2-амін нм о Мбм оо тв. АЖ Ой р; р М М М нН
Е
Приклад 81 одержували при аналогічних умовах, як описано в способі одержання приклада 65 З використанням (рац)-етил І(3-Ц4-(2,4-дифторфеніл)-1,3,5-триазин-2- ілюдмінофбензил)(метил)оксидо-Аб-сульфаніліден| карбамату й 1,3-тіазол-5-ілметанолу (АВС
Сть 5 СО. КО). Бажану речовину відокремлювали за допомогою препаративної ВЕРХ.
І рдо 2996, ЕІ 50 2424, 500 3100 11010000 |ВеАцетонтрил/////777777777711111111111111111111111111сСсС 11111111... ЇМСЕБІ ЗІ діапазонсканування 7160-1000 т/х./-:/ СС 180
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ», ЗООК) б - 8.79 (т, 2Н), 7.96 (т, 1Н), 7.88 (т, 1Н), 7.74 (рі, 1Н), 7.68 (т, 1Н), 7.51 (Біг, 1Н), 7.37 (т, 1Н), 7.14 (т, 1Н), 6.86 (т, 2Н), 5.37 (5, 2Н), 4.38 (й, 1Н), 4.23 (а, 1Н), 2.95 (5, ЗН).
Приклад 82: (рац)-4--4-фтор-2-К2-фторпіридин-4-іл)уметокси|феніл)-М-13-(5-метилсульфонімідоїл) метил феніл)-1,3,5-триазин-2-амін
З шо нН
Е
Приклад 82 одержували при аналогічних умовах, як описано в способі одержання приклада 65 З використанням (рац)-етил І(3-Ц4-(2,4-дифторфеніл)-1,3,5-триазин-2- іл|дамінодбензил)(метил)оксидо-АЄ-сульфаніліденікарбамату й /(2-фторпіридин-4-іл)уметанолу (Асіїмасге 5сіепійіс тб). Бажану речовину відокремлювали за допомогою препаративної ВЕРХ.
І рдр 2996, ЕІ 50 2424, 500 3100 10000000 фВеАцетонтрил//////777777777711111111111111111111111111сСсС 11111111. ЇМСЕБІ. БІ діапазонсканування Т160-4000т/.:/.:/././..сС пи ЕЕ: ОО
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІз, ЗООК) б - 8.85 (5, 1Н), 8.17 (т, 1Н), 8.04 (т, 1Н), 7.76 (Бг, 1Н), 7.70 (т, 1Н), 7.61 (рі, 1Н), 7.36 (ріг, 1Н), 7.22 (т, 2Н), 7.13 (т, 1Н), 6.86 (т, 1Н), 6.74 (т, 1Н), 5.20 (5, 2Н), 4.37 (0, 1Н), 4.24 (0, 1Н), 2.95 (в, ЗН), 2.73 (Бі, 1Н).
Приклад 83 і 84:
Енантіомери 4-14-фтор-2-К2-фторпіридин-4-іл)уметокси|феніл)-М-(3-(5-метилсульфонімідоїл) метиліІфеніл)-1,3,5-триазин-2-аміну (рац)-4--4-фтор-2-К2-фторпіридин-4-іл)уметокси|феніл)-М-73-|((5- метилсульфонімідоїл)метилІ|феніл)-1,3,5-триазин-2-амін розділили на енантіомери за допомогою препаративної ВЕРХ. 11111111 Часутриманнялухв.//// | чистотаво З
Приклад 83
Приклад 84
Енантіомер 1:1Н ЯМР (400 МГц, СОС», ЗООК) б - 8.85 (5, 1Н), 8.17 (т, 1Н), 8.04 (т, 1Н), 7.76 (бг, 1Н), 7.70 (т, 1Н), 7.61 (рг, 1Н), 7.36 (Біг, 1Н), 7.22 (т, 2Н), 7.13 (т, 1Н), 6.86 (т, 1Н), 6.74 (т,
1Н), 5.20 (5, 2Н), 4.37 (0, 1Н), 4.24 (0, 1Н), 2.95 (5, ЗН), 2.73 (Бг, 1Н).
Енантіомер 2:1Н ЯМР (400 МГц, СОС», ЗООК) б - 8.85 (5, 1Н), 8.17 (т, 1Н), 8.04 (т, 1Н), 7.76 (бг, 1Н), 7.70 (т, 1Н), 7.61 (рг, 1Н), 7.36 (Біг, 1Н), 7.22 (т, 2Н), 7.13 (т, 1Н), 6.86 (т, 1Н), 6.74 (т, 1Н), 5.20 (5, 2Н), 4.37 (0, 1Н), 4.24 (й, 1Н), 2.95 (5, ЗН), 2.73 (Бі, 1Н).
Приклад 85: (рац)-4-(4-фтор-2-(проп-2-ен-1-ілокси)феніл|-М-13-(5-метилсульфонімідоїл)уметил|феніл)- 1,3,5-триазин-2-амін тво ва
З о нН
Е
Приклад 85 одержували при аналогічних умовах, як описано в способі одержання приклада 65 З використанням (рац)-етил І(3-Ц4-(2,4-дифторфеніл)-1,3,5-триазин-2- іл|дамінофбензил)(метил)оксидо-АЗ-сульфаніліденікарбамату й проп-2-ен-1-олу (АЇдгіспй Спетісаї!
Сотрапу Іпс.). Бажану речовину відокремлювали за допомогою препаративної ВЕРХ.
І рдо 2996, ЕІ 50 2424, 500 3100 11111000 1ВеАцетонтрил./////1111111111111111111111111сСсС 11111111. |МСЕЗІ. ЕБІ- діапазонсканування 160-1000т/й./-:/ С пед ГЕТЕ: ПО
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ», ЗООК) б - 8.81 (5, 1Н), 7.92 (т, 1Н), 7.75 (т, 2Н), 7.49 (5, 1Н), 7.40 (т, 1Н), 7.16 (т, 1Н), 6.76 (т, 2Н), 6.03 (т, 1Н), 5.46 (т, 1Н), 5.28 (т, 1Н), 4.85 (т, 2Н), 4.39 (а, 1Н), 4.26 (а, 1Н), 2.94 (в, ЗН), 2.70 (Бі, 1Н).
Приклад 86: (рац)-4-(4-фтор-2-Ц4-«(трифторметил)бензил|оксиуфеніл)-М-/3-(5-метилсульфонімідоїл) метил) феніл)-1,3,5-триазин-2-амін
НМ, г мм (6) 8 поши
Е
Е Е
Приклад 86 одержували при аналогічних умовах, як описано в способі одержання приклада 65 З використанням (рац)-етил І(3-Ц4-(2,4-дифторфеніл)-1,3,5-триазин-2- іл|амінофбензил)(метил)оксидо-лб-сульфанілідені карбамату Й І4- (трифторметил)феніл|метанолу (АВСК Стр 8 СО. КО). Бажану речовину відокремлювали за допомогою препаративної ВЕРХ.
І рдр 2996, ЕІ 50 2424, 500 3100 11111000 0ВеАцетонтрил///////77777711111111111111111111111111111сС
Продовження 11111111 МСЕ ЕБІА діапазонсканування 1460-1000 т/я./-:/::///сС21С пи ТЕ: ПО
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІз, ЗООК) б - 8.82 (5, 1Н), 7.99 (т, 1Н), 7.90 (Бг, 1Н), 7.60 (т, 5Н), 7.45 (т, 1Н), 7.34 (т, 1Н), 7.13 (т, 1Н), 6.81 (т, 2Н), 5.22 (5, 2Н), 4.36 (0, 1Н), 4.23 (а, 1Н), 2.94 (5, ЗН), (2.73 (рі, 1Н).
Приклад 87: (рац)-4--2-(4-хлорбензил)окси|-4-фторфеніл)-М-13-(5-метилсульфонімідоїл)метиліфеніл)- 1,3,5-триазин-2-амін
НМ, я г м 758 в сі нН
Е
Приклад 87 одержували при аналогічних умовах, як описано в способі одержання приклада 65 З використанням (рац)-етил І(3-Ц4-(2,4-дифторфеніл)-1,3,5-триазин-2- іл|амінодбензил)(метил)оксидо-А-сульфаніліденікарбамату й (4-хлорфеніл)метанолу (АїЇагісп
Спетіса! Сотрапу Іпс). Бажану речовину відокремлювали за допомогою препаративної ВЕРХ.
І рдо 2996, ЕІ 50 2424, 500 3001 11111000 1ВеАцетонтрил////////777111111111111111111111111111111С 11111111 ЇМСЕБІН ЕІ діапазонсканування 160-1000т/я.-:// 111
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ», ЗООК) б - 8.94 (5, 1Н), 7.99 (т, 1Н), 7.75 (т, 2Н), 7.34 (т, 6Н), 7.16 (т, 1Н), 6.82 (т, 2Н), 5.18 (5, 2Н), 4.39 (й, 1Н), 4.25 (0, 1Н), 2.96 (в, ЗН), 2.70 (бг, 1Н).
Приклад 88: (рац)-4-(2-етокси-4-фторфеніл)-М-(3-(5-метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-1,3,5-триазин-2- амін нм, ді Мн от
З ев нН
Е
Приклад 88 одержували при аналогічних умовах, як описано в способі одержання приклада 65 З використанням (рац)-етил І(3-Ц4-(2,4-дифторфеніл)-1,3,5-триазин-2- іл||змінофензил)(метил)оксидо-А6-сульфаніліден| карбамату й етанолу. Бажану речовину відокремлювали за допомогою препаративної ВЕРХ.
І рдо 2996, ЕІ 50 2424, 500 3100 11101000 1ВеАцетонтрил///////77777777711111111111111111111111111сСсС
Продовження 11111111. |МСЕЗІ. ЕБІ- діапазонсканування 160-1000т/й./-:/ С 80
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ», ЗООК) б - 8.83 (5, 1Н), 7.81 (т, ЗН), 7.53 (5, 1Н), 7.43 (т, 1Н), 7.18 (т, 1Н), 6.78 (т, 2Н), 4.41 (0, 1Н), 4.28 (О0, 1), 4.16 (д, 2Н), 2.97 (в, ЗН), 2.73 (5, 1Н), 1.44 (її, ЗН).
Приклад 89: (рац)-4-(4-фтор-2-І3-фтор-5-(трифторметил)бензил|окси)феніл)-М-/3-|((5- метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-1,3,5-триазин-2-амін
Е нм, я г М о Се
З о в Є
Приклад 89 одержували при аналогічних умовах, як описано в способі одержання приклада 65 З використанням (рац)-етил ((3-Ц4-(2,4-дифторфеніл)-1,3,5-триазин-2- ілюдзмінофензил)(метил)оксидо-Аб-сульфаніліденікарбамату Й ІЗ-фтор-5- (трифторметил)феніл|метанолу (АВСК Стр 8 СО. КО). Бажану речовину відокремлювали за допомогою препаративної ВЕРХ.
І рдо 2996, ЕІ 50 2424, 500 3001 11110000 |ВеАцетонтрил/////777777711111111111111111111111111111сСС 11111111 1МСЕЗБІ. ВІ діапазонсканування 160-1000т/2.://./.::/МЛСССС
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ», ЗООК) б - 8.84 (5, 1Н), 8.04 (5, 1Н), 7.77 (Бг, 1Н), 7.67 (т, 2Н), 7.42 (т, ЗН), 7.26 (т, 1Н), 7.15 (т, 1Н), 6.83 (т, 2Н), 5.21 (в, 2Н), 4.38 (0, 1Н), 4.25 (а, 1Н), 2.95 (5, ЗН).
Приклад 90: (рац)-4--4-фтор-2-(3-фторбензил)окси|феніл)-М-(3-(5-метилсульфонімідоїл)метил|феніл)- 1,3,5-триазин-2-амін зва
З єс нН
Е
Приклад 90 одержували при аналогічних умовах, як описано в способі одержання приклада 65 З використанням (рац)-етил І(3-Ц4-(2,4-дифторфеніл)-1,3,5-триазин-2- іл|змінофензил)(метил)оксидо-А6-сульфаніліденікарбамату й (3-фторфеніл)метанолу (АВСК
Сть 8. СО. КО). Бажану речовину відокремлювали за допомогою препаративної ВЕРХ.
І рдо 2996, ЕІ 50 2424, 500 3001
Продовження 11110000 |ВеАцетонтрил/////777777711111111111111111111111111111сСС 11111111 ЇМСЕБІ БІ діапазонсканування 7160-1000 т/х./-:-:/
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ», ЗООК) б - 8.86 (5, 1Н), 8.02 (т, 1Н), 7.75 (т, 2Н), 7.54 (5, 1Н), 7.35 (т, ЗН), 7.18 (т, 2Н), 7.01 (т, 1Н), 6.82 (т, 2Н), 5.21 (в, 2Н), 4.39 (0, 1Н), 4.26 (а, 1Н), 2.96 (5, ЗН).
Приклад 91: (рац)-4-(4-фтор-2-пропоксифеніл)-М-13-(5-метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-1,3,5-триазин- 2-амін
С УФвец
З ві нН
Е
Приклад 91 одержували при аналогічних умовах, як описано в способі одержання приклада 65 З використанням (рац)-етил І(3-Ц4-(2,4-дифторфеніл)-1,3,5-триазин-2- іл|дамінодбензил)(метил)оксидо-А-сульфаніліденікарбамату і пропан-1-олу. Бажану речовину відокремлювали за допомогою препаративної ВЕРХ.
І рдо 2996, ЕІ 50 2424, 500 3100 11101000 1ВеАцетонтрил//////7777777711111111111111111111111111сСсС 11111111. |МСЕЗІ. ЕБІ- діапазонсканування 160-1000т/й./-:/ С пед ГЕТЕ: ПО
ІН ЯМР (400 МГц, СОС», ЗОО0К) б - 8.80 (5, 1Н), 7.85 (т, 1Н), 7.75 (т, 2Н), 7.42 (т, 2Н), 7.16 (т, 1Н), 8.74 (т, 2Н), 4.39 (а, 1Н), 4.26 (а, 1Н), 4.01 (їк, 2Н), 2.95 (5, ЗН), 2.70 (5, 1Н), 1.81 (т, 2Н), 1.00 (її, ЗН).
Приклад 92: (рац)-4--2-(З-хлорбензил)окси|-4-фторфеніл)-М-13-(5-метилсульфонімідоїл)метиліфеніл)- 1,3,5-триазин-2-амін че С м су
З ев нН
Е
Приклад 92 одержували при аналогічних умовах, як описано в способі одержання приклада 65 З використанням (рац)-етил І(3-Ц4-(2,4-дифторфеніл)-1,3,5-триазин-2- іл||змінофензил)(метил)оксидо-А6-сульфаніліденікарбамату й (З-хлорфеніл)метанолу (АВСК
Сть 8. СО. КО). Бажану речовину відокремлювали за допомогою препаративної ВЕРХ.
І рдо 2996, ЕІ 50 2424, 500 3100 11101000 1ВеАцетонтрил//////7777777711111111111111111111111111сСсС 11111111. |МСЕЗІ. ЕБІ- діапазонсканування 160-1000т/й./-:/ С в8О
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ», ЗООК) б - 8.84 (5, 1Н), 8.00 (т, 1Н), 7.68 (т, ЗН), 7.53 (5, 1Н), 7.35 (т, 1Н), 7.26 (т, ЗН), 7.14 (т, 1Н), 6.81 (т, 2Н), 5.16 (5, 2Н), 4.36 (0, 1Н), 4.23 (0, 1Н), 2.94 (5, ЗН), 2.70 (рі, 1Н).
Приклад 93: (рац)-4-(4-фтор-2-(1,2-оксазол-3-ілметокси)феніл|-М-(3-(5-метилсульфонімідоїл)метилі феніл)-1,3,5-триазин-2-амін нН
Е
Приклад 93 одержували при аналогічних умовах, як описано в способі одержання приклада 65 З використанням (рац)-етил І(3-Ц4-(2,4-дифторфеніл)-1,3,5-триазин-2- ілюдзмінофензил)(метил)оксидо-Аб-сульфаніліденікарбамату Й 1,2-оксазол-3-ілметанолу (ОКОогоЗзупіпезі5 Ца.). Бажану речовину відокремлювали за допомогою препаративної ВЕРХ. 11111110 дВеМетанол////////7777711111111111111111111111111111111
І"Н ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО, ЗООК) б - 10.41 (5, 1Н), 8.80 (т, 2Н), 7.80 (т, ЗН), 7.37 (т, 1Н), 7.18 (т, 2Н), 6.94 (т, 1Н), 6.55 (Бі, 1Н), 5.33 (5, 2Н), 4.99 (т, 2Н), 3.37 (5, ЗН).
Приклад 94: (рац)-4--2-(З-хлор-5-фторбензил)окси|-4-фторфеніл)-М-13-(5-метилсульфонімідоїл)метилі феніл)-1,3,5-триазин-2-амін
СУ вася пава в"
Приклад 94 одержували при аналогічних умовах, як описано в способі одержання приклада 65 З використанням (рац)-етил І(3-Ц4-(2,4-дифторфеніл)-1,3,5-триазин-2- іл|амінодбензил)(метил)оксидо-Аб-сульфаніліденікарбамату й (3-хлор-5-фторфеніл)метанолу (Ароїо Зсіепійс Ца.). Бажану речовину відокремлювали за допомогою препаративної ВЕРХ.
І рдо 2996, ЕІ 50 2424, 500 3001 11110000 |ВеАцетонтрил/////777777711111111111111111111111111111сСС 11111111 ЇМСЕБІ ЕІ діапазонсканування 7160-1000 т/х./-:-:/
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ», ЗООК) б - 8.85 (5, 1Н), 8.03 (т, 1Н), 7.77 (5, 1Н), 7.69 (т, 1Н), 7.46 (т, 1Н), 7.37 (т, 2Н), 7.16 (т, 2Н), 7.01 (т, 1Н), 6.85 (т, 1Н), 6.76 (т, 1Н), 5.14 (в, 2Н), 4.38 (й, 1Н), 4.24 (0, 1Н), 2.95 (5, ЗН).
Приклад 95: (рац)-4-(2-(2,2-дифторетокси)-4-фторфеніл|-М-/3-(5-метилсульфонімідоїл)метил|феніл)- 1,3,5-триазин-2-амін -к нм о ММ Р - МТМ нН
Е
Приклад 95 одержували при аналогічних умовах, як описано в способі одержання приклада 65 З використанням (рац)-етил І(3-Ц4-(2,4-дифторфеніл)-1,3,5-триазин-2- іл|даміноббензил)(метил)оксидо-АЗ-сульфаніліденікарбамату й 2,2-дифторетанолу (АВСЕ Сть 8.
СО. КО). Бажану речовину відокремлювали за допомогою препаративної ВЕРХ.
І рдо 2996, ЕІ 50 2424, 500 3100 11111000 1ВеАцетонтрил//////777777777111111111111111111111111111СсС 11111111. |МСЕЗІ. ЕБІ- діапазонсканування 160-1000т/й./-:/ С
ВО
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІз, ЗО0К) б - 8.80 (5, 1Н), 7.95 (т, 1Н), 7.77 (Бг, 1Н), 7.69 (т, 1Н), 7.43 (т, 1Н), 7.34 (рі, 1Н), 7.18 (т, 1Н), 6.88 (т, 1Н), 6.76 (т, 1Н), 6.05 (т, 1Н), 4.40 (0, 1Н), 4.27 (т,
ЗН), 2.95 (5, ЗН), 2.68 (5, 1Н).
Приклад 96: (рац)-4--4-фтор-2-К4-фтор-3-метилбензил)окси|феніл)-М-13-(5-метилсульфонімідоїл)метилі феніл)-1,3,5-триазин-2-амін
З єс Е нН
Е
Приклад 96 одержували при аналогічних умовах, як описано в способі одержання приклада 65 З використанням (рац)-етил І(3-Ц4-(2,4-дифторфеніл)-1,3,5-триазин-2- іл|амінодбензил)(метил)оксидо-Аб-сульфаніліденікарбамату й (4-фтор-3-метилфеніл)уметанолу
(АВСК Сть 4. СО. КО). Бажану речовину відокремлювали за допомогою препаративної ВЕРХ.
І рдо 2996, ЕІ 50 2424, 500 3001 11110000 |ВеАцетонтрил/////777777711111111111111111111111111111сСС 11111111 ЇМСЕБІ ЗІ діапазонсканування 7160-1000 т/х./-:-:/
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ», ЗО0К) б - 8.81 (5, 1Н), 7.94 (т, 1Н), 7.70 (т, 2Н), 7.51 (бг, 1Н), 7.32 (т, 2Н), 7.20 (т, 1Н), 7.13 (т, 1Н), 6.94 (т, 1Н), 6.79 (т, 2Н), 5.11 (5, 2Н), 4.35 (й, 1Н), 4.33 (й, 1Н), 2.93 (5, ЗН), 2.61 (5, 1Н), 2.23 (в, ЗН).
Приклад 97: (рац)-4--2-(З-хлор-4-фторбензил)окси|-4-фторфеніл)-М-13-(5-метилсульфонімідоїл)метилі феніл)-1,3,5-триазин-2-амін боса 8 ев Е нН
Е
Приклад 97 одержували при аналогічних умовах, як описано в способі одержання приклада 65 З використанням (рац)-етил І(3-Ц4-(2,4-дифторфеніл)-1,3,5-триазин-2- ілюдмінофбензил)(метил)оксидо-Аб-сульфаніліденікарбамату й (З-хлор-4-фторфеніл)метанолу (АВСК Сть 4. СО. КО). Бажану речовину відокремлювали за допомогою препаративної ВЕРХ.
І рдо 2996, ЕІ 50 2424, 500 3001 11111000 1ВеАцетонтрил////////771111111111111111111111111111111С 11111111 ІМСЕЗІ. ЕБІ- діапазонсканування 160-1000т/й./-://сС1С
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІз, ЗООК) б - 8.84 (5, 1Н), 8.00 (т, 1Н), 7.76 (Бг, 1Н), 7.69 (т, 2Н), 7.48 (р, 1), 7.36 (т, 1Н), 7.27 (т, 1Н), 7.11 (т, 2Н), 6.79 (т, 2Н), 5.12 (5, 2Н), 4.37 (й, 1Н), 4.24 (а, 1Н), 2.95 (в, ЗН), 2.71 (рі, 1Н).
Приклад 98: (рац)-3-((5-фтор-2-І4-(13-(5-метилсульфонімідоїл)метил|феніл)аміно)-1,3,5-триазин-2-ілі фенокси)метил)бензонітрил
НМ я г ме сс
З о
Н
Е
Приклад 98 одержували при аналогічних умовах, як описано в способі одержання приклада 65 З використанням (рац)-етил І(3-Ц4-(2,4-дифторфеніл)-1,3,5-триазин-2- іл|амінодбензил)(метил)оксидо-АЄ-сульфаніліденікарбамату й З-(гідроксиметил)бензонітрилу (АВСК Сть 4. СО. КО). Бажану речовину відокремлювали за допомогою препаративної ВЕРХ.
І рдо 2996, ЕІ 50 2424, 500 3100 11101000 1ВеАцетонтрил//////7777777711111111111111111111111111сСсС 11111111. |МСЕЗІ. ЕБІ- діапазонсканування 160-1000т/й./-:/ С
ВО
"Н ЯМР (400 МГц, ає-ДМСО, ЗООК) б - 10.35 (5, 1Н), 8.83 (5, 1Н), 7.85 (т, 6Н), 7.53 (г, 1Н), 7.28 (рі, 1Н), 7.16 (т, 1Н), 7.11 (рг, 1Н), 6.95 (т, 1Н), 5.32 (5, 2Н), 4.32 (рі, 2Н), 3.55 (5, 1Н), 2.79 (5, ЗН).
Приклад 99: (рац)-4--4-фтор-2-К2-метилпроп-2-ен-1-іл)окси|феніл)-М-/3-(5-метилсульфонімідоїл)метилі феніл)-1,3,5-триазин-2-амін
НМ ді м "ше
З о нН
Е
Приклад 99 одержували при аналогічних умовах, як описано в способі одержання приклада 65 З використанням (рац)-етил І(3-Ц4-(2,4-дифторфеніл)-1,3,5-триазин-2- іл|аміноббензил)(метил)оксидо-А-сульфаніліден! карбамату й 2-метилпроп-2-ен-1-олу (Аїагісп
Спетіса! Сотрапу Іпс). Бажану речовину відокремлювали за допомогою препаративної ВЕРХ.
І рдо 2996, ЕІ 50 2424, 500 3001 11111000 1ВеАцетонтрил////////777111111111111111111111111111111С 11111111 ІМСЕЗІ. ЕБІ- діапазонсканування 160-1000т/й./-://сС1С
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІз, ЗООК) б - 8.83 (5, 1Н), 7.94 (т, 1Н), 7.76 (т, 2Н), 7.55 (Бг, 1Н), 7.42 (т, 1Н), 7.18 (т, 1Н), 6.78 (т, 2Н), 5.18 (Бг, 1Н), 5.01 (Бг, 1Н), 4.55 (5, 2Н), 4.41 (0, 1Н), 4.28 (а, 1Н), 2.97 (5, ЗН), 2.70 (рі, 1Н).1.82 (5, ЗН).
Приклад 100: (рац)-4-(4-фтор-2-(4,4,4-трифторбутокси)феніл|-М-13-(5-метилсульфонімідоїл)метиліфеніл)- 1,3,5-триазин-2-амін ра Е
НМ мм й 7 ММ
Н
Е
Приклад 100 одержували при аналогічних умовах, як описано в способі одержання приклада 65 З використанням (рац)-етил І(3-Ц4-(2,4-дифторфеніл)-1,3,5-триазин-2- іл|амінодбензил)(метил)оксидо-Аб-сульфанілідені карбамату й 4,4,4-трифторбутан-1-олу (АВСК
Сть 5 СО. КО). Бажану речовину відокремлювали за допомогою препаративної ВЕРХ.
І рдо 2996, ЕІ 50 2424, 500 3001 11111000 1ВеАцетонтрил////////777111111111111111111111111111111С 11111111 ІМСЕЗІ. ЕБІ- діапазонсканування 160-1000т/й./-://сС1С
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ», ЗООК) б - 8.82 (5, 1Н), 7.95 (т, 1Н), 7.80 (Брг, 1Н), 7.70 (т, 1Н), 7.46 (т, 2Н), 7.19 (т, 1Н), 6.82 (т, 1Н), 6.73 (т, 1Н), 4.42 (й, 1Н), 4.29 (а, 1), 4.12 (її, 2Н), 2.98 (5,
ЗН), 2.74 (рі, 1Н), 2.38 (т, 2Н), 2.07 (т, 2Н).
Приклад 101: (рац)-4-ї4-фтор-2-(2,3,5-трифторбензил)окси|феніл)-М-(3-(5-метилсульфонімідоїл)метилі феніл)-1,3,5-триазин-2-амін
Е
НМ, Фі мм о Е наша в
Приклад 101 одержували при аналогічних умовах, як описано в способі одержання приклада 65 З використанням (рац)-етил І(3-Ц4-(2,4-дифторфеніл)-1,3,5-триазин-2- іл|дзмінофензил)(метил)оксидо-л6-сульфаніліденікарбамату й (2,3,5-трифторфеніл)метанолу (АВСК Сть 4. СО. КО). Бажану речовину відокремлювали за допомогою препаративної ВЕРХ.
І рдо 2996, ЕІ 50 2424, 500 3001 11110000 |ВеАцетонтрил/////777777711111111111111111111111111111сСС 11111111 ЇМСЕБІ БІ діапазонсканування 7160-1000 т/х./-:-:/
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ», ЗООК) б - 8.87 (5, 1Н), 8.07 (т, 1Н), 7.80 (5, 1Н), 7.72 (т, 1Н), 7.40 (т, ЗН), 7.18 (т, 1Н), 6.89 (т, ЗН), 5.26 (5, 2Н), 4.42 (й, 1Н), 4.28 (й, 1Нн), 2.98 (в, ЗН), 2.71 (Біг, 1Н).
Приклад 102: (рац)-4-42-(27)-бут-2-ен-1-ілокси|-4-фторфенілІі-М-13-(5-метилсульфонімідоїл)уметиліфеніл)- 1,3,5-триазин-2-амін те С мм що
З ев нН
Е
Приклад 102 одержували при аналогічних умовах, як описано в способі одержання приклада 65 З використанням (рац)-етил ((3-Ц4-(2,4-дифторфеніл)-1,3,5-триазин-2- іл|аміноюббензил)(метил)оксидо-Ае-сульфаніліденікарбамату і (27)-бут-2-ен-1-олу (СпетЗатрсо,
Іпс.). Бажану речовину відокремлювали за допомогою препаративної ВЕРХ.
І рдр 2996, ЕІ 50 2424, 500 3001 10100000 |ВеАцетонтрил.////7777777111111111111111111111111111с 11111111 ЇМСЕБІ ЗІ діапазонсканування 7160-1000 т/х./-:-:/
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ», ЗООК) б - 8.80 (5, 1Н), 7.89 (т, 1Н), 7.76 (т, 2Н), 7.57 (бг, 1Н), 7.39 (т, 1Н), 7.15 (т, 1Н), 6.75 (т, 2Н), 5.70 (т, 2Н), 4.72 (т, 2Н), 4.39 (й, 1Н), 4.26 (9, 1Н), 2.95 (в,
ЗН), 2.71 (рі, 1Н). 1.73 (49, ЗН).
Приклад 103: (рац)-4-ї4-фтор-2-(2,4,5-трифторбензил)окси|феніл)-М-(3-(5-метилсульфонімідоїл)метилі феніл)-1,3,5-триазин-2-амін
Е
9085 -з ї єс Е в"
Приклад 103 одержували при аналогічних умовах, як описано в способі одержання приклада 65 З використанням (рац)-етил І(3-Ц4-(2,4-дифторфеніл)-1,3,5-триазин-2- іл|дзмінофензил)(метил)оксидо-л6-сульфаніліденікарбамату й (2,4,5-трифторфеніл)метанолу (АВСК Сть 4. СО. КО). Бажану речовину відокремлювали за допомогою препаративної ВЕРХ.
І рдо 2996, ЕІ 50 2424, 500 3001 11110000 |ВеАцетонтрил/////777777711111111111111111111111111111сСС 11111111 ЇМСЕБІ. ЕІ діапазонсканування 7160-1000 т/х./-:-:/
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ», ЗООК) б - 8.84 (5, 1Н), 8.03 (т, 1Н), 7.77 (бг, 1Н), 7.65 (т, 2Н), 7.48 (б, 1), 7.39 (т, 1Н), 7.15 (т, 1Н), 6.94 (т, 1Н), 6.83 (т, 2Н), 5.17 (5, 2Н), 4.39 (й, 1Н), 4.25 (а, 1Н), 2.96 (5, ЗН), 2.70 (рі, 1Н).
Приклад 104: (рац)-4-ї4-фтор-2-((3,4,5-трифторбензил)окси|феніл)-М-(3-(5-метилсульфонімідоїл)метилі феніл)-1,3,5-триазин-2-амін
УФ васа
З шо в
Приклад 104 одержували при аналогічних умовах, як описано в способі одержання приклада 65 З використанням (рац)-етил І(3-Ц4-(2,4-дифторфеніл)-1,3,5-триазин-2- іл|дамінодбензил)(метил)оксидо-АЄ-сульфаніліденікарбамату й (3,4,5-трифторфеніл)метанолу (АВСК Сть 4. СО. КО). Бажану речовину відокремлювали за допомогою препаративної ВЕРХ.
І рдо 2996, ЕІ 50 2424, 500 3100 11101000 1ВеАцетонтрил//////7777777711111111111111111111111111сСсС 11111111. |МСЕЗІ. ЕБІ- діапазонсканування 160-1000т/й./-:/ С пед ГЕТЕ: ПО
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІз, ЗООК) б - 8.84 (5, 1Н), 8.02 (т, 1Н), 7.77 (Бг, 1Н), 7.69 (т, 1Н), 7.39 (т, 2Н), 7.17 (т, ЗН), 6.85 (т, 1Н), 6.74 (т, 1Н), 5.10 (в, 2Н), 4.39 (а, 1Н), 4.25 (й, 1Н), 2.95 (5,
ЗН).2.69 (ре, 1Н).
Приклад 105: (раш-К2,З-дифтор-5-Ц4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2-ілідамінорфбензил)(метил) оксидо-Аб-сульфаніліденіціанамід
Е
УМХ
М----М, де, х. М в)
З Сео
Н
Е
Одержання проміжної сполуки 105.1: (2,3-дифтор-5-нітрофеніл)метанол
Е
Со
Ох. он ї 0-
Комплекс Боран-тетрагідрофурану (1.0М розчин у ТГФ; 177 мл) додавали при перемішуванні в крижаний розчин 2,3-дифтор-5-нітробензойної кислоти (9.0 г; 44.3 ммоль; Вий Рагк Ца.) у ТГфФ (85 мл). Охолоджуючу баню видаляли й пробу перемішували протягом 18 годин при кімнатній температурі. Пробу обережно розбавляли метанолом при перемішуванні при 0 "С. Етилацетат додавали й пробу промивали за допомогою водного 1 М розчину гідроксиду натрію й напів- концентрованого водного розчину хлориду натрію. Органічну фазу сушили (Маг5Ох), фільтрували й концентрували. Залишок очищали за допомогою хроматографії (гексан / етилацетат 1:1) з одержанням бажаної речовини (8.2 г; 43.3 ммоль).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ», ЗООК) б - 8.26 (т, 1Н), 8.03 (т, 1Н), 4.89 (5, 2Н), 2.13 (Бг, 1Н).
Одержання проміжної сполуки 105.2: (5-аміно-2,3-дифторфеніл)метанол
Е ло он ни
Проміжну сполуку 105.2 одержували при аналогічних умовах, як описано в способі одержання проміжної сполуки 1.6 з використанням. (2,3-дифтор-5-нітрофеніл)метанолу.
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ», З00К) б - 6.46 (т, 1Н), 6.39 (т, 1Н), 4.67 (5, 2Н), 3.02 (бг, ЗН).
Одержання проміжної сполуки 105.3:
З-(хлорметил)-4,5-дифторанілін
Е
Е
Ї рі ; Сі
Н.М
Тіонілхлорид (7.7 г; 64.9 ммоль) додавали по краплях при перемішуванні в охолоджений водою розчин (5-аміно-2,3-дифторфеніл)метанолу (4.1 г; 26.0 ммоль) у ДХМ (78 мл) і 1- метилпіролідин-2-оні (11 мл). Пробу перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин перед тим, як її розбавляли крижаною водою, водяним розчином бікарбонату натрію й сольовим розчином. Пробу перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі й наприкінці її виділяли за допомогою етилацетату (2х). Об'єднані органічні фази фільтрували з використанням фільтра УУпайтап і концентрували з одержанням неочищеної речовини (6.5 г), що використовували без подальшого очищення.
Одержання проміжної сполуки 105.4:
З,4-дифтор-5-((метилсульфаніл)метиліанілін
Е ло
НМ ЗУ
Проміжну сполуку 105.4 одержували при аналогічних умовах, як описано в способі одержання проміжної сполуки 1.1 за допомогою використання неочищеного 3-(хлорметил)-4,5- дифтораніліну. Пробу очищали за допомогою хроматографії (гексан / етилацетат 1:1). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ», ЗО0К) б - 6.35 (т, 2Н), 3.62 (Бг, 4Н), 2.99 (5, ЗН).
Одержання проміжної сполуки 105.5: 4-хлор-М-/3,4-дифтор-5-Кметилсульфаніл)метиліфеніл)-1,3,5-триазин-2-амін
Е
Е веб в я
Проміжну сполуку 105.5 одержували при аналогічних умовах, як описано в способі одержання проміжної сполуки 1.7 З використанням 3,4-дифтор-5-
Кметилсульфаніл)метиліаніліну.
Система: МУаїегт5 Асдийу ОРІ С-М: Віпагу Зоїмепі Мападег, Затріє Мападег/Огдапіег,
Й Соїштп Мападег, РОА, ЕІ 50, 500
Асдийу ОРІ-С ВЕН С18 1.7 50 х 2.1мм
Розчинник: А1-Н2гО-0.1 95 06. НСООН (99 95)
І А2-Н2гО-0.2 95 06. МНЗ (32 95 11111111 181 5 Ацетонітрил 0-1.6 хв 1-99 95 В, 1.6-2.0 хв 99 95 В
Температура:
АОС діапазон сканування 210-400 нм -» таблиця зі значеннями 1111111 Е50
Спосіб: МС ЕБІх, Е5І- перемикання
Аг2--81-С2Маззі упюМНЗ Маз5 100 1000.о1Ір
МС(Е5-): т/2-303 (МАН
Одержання проміжної сполуки 105.6:
М-(3,4-дифтор-5-|(метилсульфаніл)метилі|феніл)-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2- амін
Е
Е вве
З ео
Н
Е
Проміжну сполуку 105.6 одержували при аналогічних умовах, як описано в способі одержання приклада 42 за допомогою використання неочищеного 4-хлор-М-/3,4-дифтор-5-
Іметилсульфаніл)метил|феніл)-1,3,5-триазин-2-аміну й (4- фтор-2-метоксифеніл)боронової кислоти (АїЇдгіспй Спетіса! Сотрапу Іпс). Пробу очищали за допомогою хроматографії (гексан / етилацетат 1:1) з одержанням бажаної речовини.
І"Н ЯМР (400 МГц, СОС», ЗООК) б - 8.80 (5, 1Н), 8.15 (бг, 2Н), 7.35 (т, 1Н), 7.08 (Бг, 1Н), 6.78 (т, 2Н), 3.98 (5, ЗН), 3.73 (5, 2Н), 2.08 (5, ЗН).
Одержання проміжної сполуки 105.7: (рац)-К2,З-дифтор-5-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2-іліаміно)бензил)(метил)-Л"- сульфаніліденіціанамід
М
І, й
Е веб
З ео
Н
Е
Біс(ацетилокси)(феніл)-АЗ-йодан (469 мг; 1.46 ммоль) додавали до перемішуваного розчину,
М-(3,4-дифтор-5-|(метилсульфаніл)метилі|феніл)-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2- аміну (520 мг; 1.33 ммоль) і ціанаміду (111 мг; 2.65 ммоль) у ДХМ (7.5 мл) при 0 "С. Пробу перемішували при цій температурі протягом 4 годин. Пробу концентрували й залишок очищали за допомогою хроматографії (ДХМ / ЕН 8:2) з одержанням бажаної речовини (300 мг; 0.69 ммоль).
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ»з, ЗООК) б - 8.81 (5, 1Н), 8.49 (Бг, 1Н), 8.06 (Бг, 1Н), 7.87 (бг, 1Н), 7.22 (б, 1), 6.79 (т, 2Н), 4.34 (т, 2Н), 3.96 (5, ЗН), 2.86 (5, ЗН).
Одержання кінцевої речовини:
Перманганат калію (217 мг; 1.37 ммоль) додавали при перемішуванні до розчину (рац)-(2,3- дифтор-5-14-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2-іл|Іаміно)бензил)(метил)-Х- сульфаніліденіціанаміду (297 мг; 0.69 ммоль) в ацетоні (6.9 мл) при кімнатній температурі.
Пробу перемішували при 50 "С протягом 1 години. Пробу концентрували й залишок очищали за допомогою хроматографії (ДХМ / ЕЮН 9:1) з одержанням бажаної речовини (153 мг; 0.34 ммоль).
ІН ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО, ЗООК) б - 10.62 (5, 1Н), 8.81 (5, 1Н), 8.55 (Бг, 1Н), 7.96 (бг, 1Н), 7.43 (рі, 1Н), 7.08 (т, 1Н), 6.89 (т, 1Н), 5.06 (т, 2Н), 3.87 (5, ЗН), 3.50 (в, ЗН).
Приклад 106: (рац)-М-/3,4-дифтор-5-(5-метилсульфонімідоїл)метил|феніл)-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)- 1,3,5-триазин-2-амін
Е
Е -хз й
НМ о " МЕ о
Н
Е
Трифтороцтовий ангідрид (0.32 мол; 0.90 ммоль) додавали при перемішуванні до охолодженої льодом суспензії (рац)-(2,3-дифтор-5-Ц4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2- іл|амінодбензил)(метил)оксидо-Ае-сульфаніліденіціанаміду (134 мг; 0.30 ммоль) у ДХМ (13 мл).
Пробу перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі перед тим, як її концентрували у вакуумі. Залишок розводили в метанолі (2.1 мл) і карбонат калію (206 мг; 1.49 ммоль) додавали при перемішуванні при кімнатній температурі. По закінченні 2 годин пробу розбавляли етилацетатом і ТГФ. Пробу промивали за допомогою водного розчину хлориду натрію.
Органічну фазу фільтрували з використанням фільтра УУпайтап і концентрували у вакуумі.
Залишок очищали за допомогою хроматографії (ДХМ / ЕЮН 9:1) з одержанням бажаної речовини (68 мг; 0.16 ммоль).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ», ЗООК) б -8.78 (5, 1Н), 8.49 (Бг, 1Н), 8.08 (Бг, 1Н), 7.69 (Брг, 1Н), 7.18
(б, 1), 6.78 (т, 2Н), 4.46 (0, 1Н), 4.38 (й, 1Н), 3.94 (в, ЗН), 3.03 (5, ЗН).
Приклад 107: (рац)-(етил(3-(14-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2-іл|Ііаміно)бензил)оксидо-Ле- сульфаніліденіціанамід
М
Х
М, Фі тм о7 з-щиЗ ес
Н
Е
Одержання проміжної сполуки 107.1: 1-Кетилсульфаніл)метил|-З-нітробензол о. С
Ї т і)
Проміжну сполуку 107.1 одержували при аналогічних умовах, як описано в способі одержання проміжної сполуки 1.1 з використанням 1-(хлорметил)-З-нітробензолу й натрій етантіолату.
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ», ЗООК) б - 8.19 (т, 1Н), 8.11 (т, 1Н), 7.67 (т, 1Н), 7.49 (т, 1Н), 3.80 (5, 2Н), 2.45 (д, 2Н), 1.25 (її, ЗН).
Одержання проміжної сполуки 107.2:
З3-Кетилсульфаніл)метиліанілін
З
Х, -фщ"ф«А
Проміжну сполуку 107.2 одержували при аналогічних умовах, як описано в способі одержання проміжної сполуки 1.6 з використанням 1-Кетилсульфаніл)метил|-З-нітробензолу.
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ», З00К) б - 7.09 (т, 1Н), 6.68 (т, 2Н), 6.57 (т, 1Н), 3.63 (5, 2Н), 3.42 (б, 2Н), 2.45 (9, 2Н), 1.23 (її, ЗН).
Одержання проміжної сполуки 107.3: 4-хлор-М-(3-Кетилсульфаніл)метиліфеніл)-1,3,5-триазин-2-амін 5 8 ва
Проміжну сполуку 107.3 одержували при аналогічних умовах, як описано в способі одержання проміжної сполуки 1.7 з використанням З3-Кетилсульфаніл)метиліаніліну.
Система: МУаїет5 Асдийу ОРІ С-М: Віпагу Зоїмепі Мападег, Затріє Мападе/Огдапіег,
Й Соїштп Мападег, РОА, ЕІ 50, 500
Асдийу ОРІ-С ВЕН С18 1.7 50 х 2.1ммМ
Розчинник: А1-НгО-0.1 95 06. НСООН (99 95)
І А2-НгО-О.2 95 06. МНз (32 95 11111111 |В1 5 Ацетонітрил 0-1.6 хв 1-99 95 В, 1.6-2.0 хв 99 95 В
Температура:
АОС діапазон сканування 210-400 нм -» таблиця зі значеннями 77111 вво
МС ЕІ, Е5І- перемикання
Аг2--81-С2Маззі упюМНЗ Маз5 100 1000.о1Ір
МС(Е5-): т/2-281 (МАН
Одержання проміжної сполуки 107.4:
М-(3-Кетилсульфаніл)метиліІфеніл)-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2-амін
ХК
-иЗ ші
Н
Е
Проміжну сполуку 107.4 одержували при аналогічних умовах, як описано в способі одержання приклада 42 за допомогою використання неочищеного /4-хлор-М-73-
Кетилсульфаніл)метиліфеніл)-1,3,5-триазин-2-аміну Й (4-фтор-2-метоксифеніл)боронової кислоти (АїЇдйгісй Спетіса! Сотрапу пс.) Пробу очищали за допомогою колонкової хроматографії (гексан / етил ацетат 1:1) з одержанням бажаної речовини.
І"Н ЯМР (400 МГц, СОС», ЗООК) б - 8.80 (5, 1Н), 7.98 (Бг, 1Н), 7.62 (т, 2Н), 7.46 (Бг, 1Н), 7.31 (т, 1Н), 7.08 (т, 1Н), 6.76 (т, 2Н), 3.93 (5, ЗН), 3.73 (5, 2Н), 2.46 (д, 2Н), 1.23 (її, ЗН).
Одержання проміжної сполуки 107.5: (рац)-(етил(3-(14-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2-іліаміно)бензил-л"-сульфанілідені ціанамід
М
І;
Ах
Н
Е
Проміжну сполуку 107.5 одержували при аналогічних умовах, як описано в способі одержання проміжної сполуки 105.7 з використанням М-(3-Кетилсульфаніл)метилі|феніл)-4-(4- фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2-аміну.
ІН ЯМР (400 МГц, СОС», З00К) б - 8.63 (5, 1Н), 7.95 (т, 1Н), 7.75 (т, ЗН), 7.42 (т, 1Н), 7.10 (т, 1Н), 6.79 (т, 2Н), 4.37 (й, 1Н), 4.18 (й, 1), 3.94 (в, ЗН), 3.11 (т, 1Н), 2.89 (т, 1Н), 1.43 (й,
ЗН).
Одержання кінцевої речовини:
Приклад 107 одержували при аналогічних умовах, як описано в способі одержання приклада 105 з використанням (рац)-І(етил(3-Ц4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2-іліаміно)бензил-
Хі-сульфанілідені ціанаміду.
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІз, ЗООК) б - 8.85 (5, 1Н), 7.95 (т, 2Н), 7.75 (Брг, 1Н), 7.66 (т, 1Н), 7.45 (т, 1Н), 7.18 (т, 1Н), 6.79 (т, 2Н), 4.60 (т, 2Н), 3.94 (5, ЗН), 3.16 (д, 2Н), 1.44 (їг, ЗН).
Приклад 108: (рац)-М-3-(5-етилсульфонімідоїл)метил|феніл)-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2- амін -З єс нН
Е
Зо Приклад 108 одержували при аналогічних умовах, як описано в способі одержання приклада 106 З використанням (рац)-(етил(3-Ц4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2- іл|двмінофбензил)оксидо-/6-сульфаніліденіціанаміду.
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ», ЗООК) б - 8.81 (5, 1Н), 7.96 (т, 1Н), 7.78 (т, 2Н), 7.41 (т, 2Н), 7.16 (т, 1Н), 6.78 (т, 2Н), 4.33 (4, 1Н), 4.18 (ад, 1Н), 3.94 (5, ЗН), 3.04 (д, 2Н), 1.43 (її, ЗН).
Приклад 109 і 110:
Енантіомери М-13-(5-етилсульфонімідоїл)метил|феніл)-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5- триазин-2-аміну (рац)-М-3-(5-етилсульфонімідоїл)метил|феніл)-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2- амін розділили на енантіомери за допомогою препаративної ВЕРХ:
Продовження
УФ 280 нм пиши Час утримання у хв
Приклад 109
Приклад 110
Енантіомер 1:1Н ЯМР (400 МГц, СОСІз, ЗООК) б - 8.81 (5, 1Н), 7.96 (т, 1Н), 7.78 (т, 2Н), 7.41 (т, 2Н), 7.16 (т, 1Н), 6.78 (т, 2Н), 4.33 (0, 1Н), 4.18 (й, 1Н), 3.94 (5, ЗН), 3.04 (д, 2Н), 1.43 (її, ЗН).
Енантіомер 2:1Н ЯМР (400 МГц, СОСІз, ЗО0К) б - 8.81 (5, 1Н), 7.96 (т, 1Н), 7.78 (т, 2Н), 7.41 (т, 2Н), 7.16 (т, 1Н), 6.78 (т, 2Н), 4.33 (0, 1Н), 4.18 (й, 1Н), 3.94 (5, ЗН), 3.04 (д, 2Н), 1.43 (її, ЗН).
Приклад 111: (рац)-К3-Ц4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2-іл|аміно)-5- метилбензил)(метил)оксидо-Ае-сульфаніліденіціанамід
М
Х
5 о
Н
Е
Одержання проміжної сполуки 111.1:
З-(хлорметил)-5-метиланілін
Су.
Н.М
Тіонілхлорид (15.3 г; 128.5 ммоль) додавали по краплях при перемішуванні до крижаного розчину (3-аміно-5-метилфеніл)метанолу (6.3 г; 42.8 ммоль; Сі Зупіесп, ГІ С) у ДХМ (140 мл).
Пробу перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин перед тим, як її концентрували у вакуумі. Залишок розводили в ДХМ і концентрували ще раз у вакуумі з одержанням неочищеної речовини, що використали без подальшого очищення.
Одержання проміжної сполуки 111.2:
З-метил-5-(метилсульфаніл)метиліанілін
НМ о ВУ
Проміжну сполуку 111.2 одержували при аналогічних умовах, як описано в способі одержання проміжної сполуки 1.1 за допомогою використання неочищеного 3-(хлорметил)-5- метиланіліну. Пробу очищали за допомогою хроматографії (гексан / етил ацетат 6:4). "Н ЯМР (400 МГц, ає--ДМСО, ЗООК) б - 6.26 (т, 1Н), 6.21 (т, 2Н), 3.43 (5, 2Н), 2.07 (5, ЗН), 1.89 (5, ЗН).
Одержання проміжної сполуки 111.3: 4-хлор-М-(З-метил-5-((метилсульфаніл)метиліфеніл)-1,3,5-триазин-2-амін до
З р а зо Н
Проміжну сполуку 111.3 одержували при аналогічних умовах, як описано в способі одержання проміжної сполуки 1.7 з використанням З-метил-5-(метилсульфаніл)метиліаніліну.
Неочищену речовину очищали за допомогою хроматографії (гексан / етилацетат 2:71) з одержанням бажаної речовини.
І"Н ЯМР (400 МГц, две-ДМСО, ЗООК) б - 10.63 (5, 1Н), 8.59 (Бг, 1Н), 7.37 (Бг, 1Н), 7.30 (т, 1Н), 6.87 (ріг, 1Н), 3.60 (5, 2Н), 2.25 (5, ЗН), 1.95 (в, ЗН).
Одержання проміжної сполуки 111.4: 4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-М-(3-метил-5-|(метилсульфаніл)метилі|феніл)-1,3,5-триазин-2- амін де т по поши
Н
Е
Проміжну сполуку 111.4 одержували при аналогічних умовах, як описано в способі одержання приклада 42 з використанням 4-хлор-М-(3-метил-5-(метилсульфаніл)метилі|феніл)- 1,3,5-триазин-2-аміну й (4-фтор-2-метоксифеніл)боронової кислоти (АїЇагісй Спетіса! Сотрапу
Іпс). Пробу очищали за допомогою хроматографії (гексан / етил ацетат 1:1) з одержанням бажаної речовини.
І"Н ЯМР (400 МГц, две-ДМСО, ЗООК) б - 10.17 (5, 1Н), 8.75 (5, 1Н), 7.78 (Бг, 1Н), 7.52 (т, 2Н), 7.05 (т, 1Н), 6.87 (т, 1Н), 6.79 (т, 1Н), 3.84 (5, ЗН), 3.59 (5, 2Н), 2.25 (в, ЗН), 1.93 (5, ЗН).
Одержання проміжної сполуки 111.5: (ращш)-К3-14-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2-іл|Іаміно)-5-метилбензил)у(метил)-А"- сульфаніліденіціанамід
М
І, бебео поши
Н
Е
Проміжну сполуку 111.5 одержували при аналогічних умовах, як описано в способі одержання приклада 105.7 з використанням /4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-М-(З-метил-5-
Іметилсульфаніл)метилі|феніл)-1,3,5-триазин-2-аміну. Пробу очищали за допомогою препаративної ВЕРХ.
І рдо 2996, ЕІ 50 2424, 500 3001 11111000 1ВеАцетонтрил////////777111111111111111111111111111111С 11111111 ІМСЕЗІ. ЕБІ- діапазонсканування 160-1000т/й./-://сС1С "Н ЯМР (400 МГц, а6є-ДМСО, ЗООК) б - 10.32 (5, 1Н), 8.77 (5, 1Н), 7.68 (т, ЗН), 7.07 (т, 1Н), 6.87 (т, 2Н), 4.39 (й, 1Н), 4.20 (9, 1Н), 3.84 (5, ЗН), 2.81 (в, ЗН), 2.29 (5, ЗН).
Одержання кінцевої речовини:
Приклад 111 одержували при аналогічних умовах, як описано в способі одержання приклада 105 З використанням (рац)-К(3-ЦЩ4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2-іл|аміно)-5- метилбензил)(метил)-А"-сульфаніліденіціанаміду. Пробу очищали за допомогою препаративної
Коо) ВЕРХ.
І рдо 2996, ЕІ 50 2424, 500 3001 11111000 |ВеАцетонтрил///////7777777777111111111111111111111111сСсС
Продовження 11111111 ЇМСЕБІ ЗІ діапазонсканування 7160-1000 т/х./-:/
І"Н ЯМР (400 МГц, две-ДМСО, ЗООК) б - 10.34 (5, 1Н), 8.77 (5, 1Н), 7.76 (бг, 2Н), 7.62 (т, 1Н), 7.07 (т, 1Н), 6.96 (т, 1Н), 6.67 (т, 1Н), 4.89 (т, 2Н), 3.83 (5, ЗН), 3.34 (5, ЗН), 2.30 (5, ЗН).
Приклад 112: (рац)-2-((5-фтор-2-І4-(13-(5-метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)аміно)-1,3,5-триазин-2- іл|ренокси)метил)проп-2-ен-1-ол он
НМ М тем у 95 т Мом
Е
Приклад 112 одержували при аналогічних умовах, як описано в способі одержання приклада 65 З використанням (рац)-етил І(3-Ц4-(2,4-дифторфеніл)-1,3,5-триазин-2- ілюдмінофбензил)(метил)оксидо-Аб-сульфаніліденікарбамату й 2-метилиденпропан-1,З-діолу (Аідгісп Спетіса! Сотрапу Іпс.).
І рдо 2996, ЕІ 50 2424, 500 3100 10100000 |ВеАцетонтрил//////777777777711111111111111111111111111сСсС 11111111... |МСЕБІЕЗІ- діапазонсканування 7160-1000 т/х./-:/ 180
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ»з, ЗООК) б - 8.77 (5, 1Н), 8.53 (Бг, 1Н), 8.36 (бг, 1Н), 7.81 (5, 1Н), 7.64 (т, 1Н), 7.42 (т, 1Н), 7.18 (т, 1Н), 6.83 (т, 1Н), 6.76 (т, 1Н), 5.29 (т, 2Н), 4.78 (5, 2Н), 4.40 (т,
ЗН), 4.28 (т, 1Н), 2.97 (5, ЗН).
Приклад 113: (рац)-(циклопропіл(3-(14-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2-іліаміно)дбензил)оксидо-ле- сульфаніліденіціанамід
М
Х
М, Фі ММ ох м о
Н
Е
Одержання проміжної сполуки 113.1:
1-Кциклопропілсульфаніл)метил)-З-нітробензол
Лі У в)
Сірку (3.63 г; 25.0 ммоль) додавали по порціях до перемішуваного 0.5 М розчину бром(циклопропіл)умагнезія в ТГФ (50.0 мл; 25.0 ммоль). Пробу перемішували при 50" протягом 1 години й потім охолоджували до 0 "С. Літій тетрагідроалюміат (1-) (522 мг; 13.8 ммоль) обережно додавали при перемішуванні. Пробу перемішували протягом 30 хвилин при
Б50"С ої охолоджували до 0 "С знову. Воду (2 мл) обережно додавали при перемішуванні.
Наприкінці, сірчану кислоту (5 95; 100 мл) обережно додавали й пробу перемішували протягом хвилин. Органічну фазу розділяли й водну фазу виділяли за допомогою діетилового ефіру 10 (2х). Об'єднані органічні фази промивали за допомогою насиченого водного розчину хлориду амонію (2х), водяного розчину бікарбонату натрію (5 95, 2х), води (2х) і насиченого водного розчину хлориду натрію (2х). Органічну фазу сушили (Маг5О4) і фільтрували перед тим, як її повільно додавали до перемішуваної партії 1-(хлорметил)-3-нітробензолу (2.15 г; 12.5 ммоль) і карбонату калію (2.59 г; 18.8 ммоль) у ДМФА (40 мл). Пробу перемішували при 85 "С протягом ночі. По закінченні охолодження, пробу фільтрували над целітом і концентрували у вакуумі.
Залишок розводили в етилацетаті й промивали водою (2х) і насиченим розчином хлориду натрію (2х). Органічну фазу сушили (Ма»5О»4), фільтрували й концентрували. Залишок очищали за допомогою хроматографії (гексан / етилацетат 8:2) з одержанням бажаної речовини (2.38 г; 11.4 ммоль). "Н ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО, ЗООК) б - 8.16 (т, 1Н), 8.06 (т, 1Н), 7.75 (т, 1Н), 7.56 (т, 1Н), 3.90 (5, 2Н), 1.72 (т, 1Н), 0.77 (т, 2Н), 0.39 (т, 2Н).
Одержання проміжної сполуки 113.2:
З3-Кциклопропілсульфаніл)метиліанілін
Н рова 2
Проміжну сполуку 113.2 одержували при аналогічних умовах, як описано в способі одержання проміжної сполуки 1.6 з використанням 1-МКциклопропілсульфаніл)метил|-3- нітробензолу. Пробу очищали за допомогою хроматографії.
І"Н ЯМР (400 МГц, д6-ДМСО, ЗООК) б - 6.89 (т, 1Н), 6.49 (т, 1Н), 6.38 (т, 2Н), 4.96 (5, 2Н), 3.56 (5, 2Н), 1.75 (т, 1Н), 0.78 (т, 2Н), 0.42 (т, 2Н).
Зо Одержання проміжної сполуки 113.3: 4-хлор-М-/3-Кциклопропілсульфаніл)метил|феніл)-1,3,5-триазин-2-амін
ЖАХ та тая нН
Проміжну сполуку 113.3 одержували при аналогічних умовах, як описано в способі одержання проміжної сполуки 1.7 з використанням 3-МКциклопропілсульфаніл)метиліаніліну.
Неочищену речовину очищали за допомогою хроматографії (гексан / етилацетат 4:1) з одержанням бажаної речовини.
І"Н ЯМР (400 МГц, две-ДМСО, ЗООК) б - 10.69 (в, 1Н), 8.59 (рг, 1Н), 7.59 (Б, 1Н), 7.48 (т, 1Н), 7.27 (т, 1Н), 7.05 (т, 1Н), 3.72 (5, 2Н), 1.76 (т, 1Н), 0.80 (т, 2Н), 0.44 (т, 2Н).
Одержання проміжної сполуки 113.4:
М-(3-Кциклопропілсульфаніл)метил|феніл)-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2-амін -х5 ра ді мм о м со
Н
Е
Проміжну сполуку 113.4 одержували при аналогічних умовах, як описано в способі одержання приклада 42 з використанням 4-хлор-М-(3-Кциклопропілсульфаніл)метилі|феніл)- 1,3,5-триазин-2-аміну й (4-фтор-2-метоксифеніл)боронової кислоти (АїЇдгісй Спетіса! Сотрапу
Іпс). Пробу очищали за допомогою хроматографії (гексан / етил ацетат 2:1) з одержанням бажаної речовини.
І"Н ЯМР (400 МГц, ає--ДМСО, ЗООК) б - 10.24 (5, 1Н), 8.75 (5, 1Н), 7.75 (т, ЗН), 7.25 (т, 1Н), 7.07 (т, 1Н), 6.99 (т, 1Н), 6.86 (т, 1Н), 3.84 (5, ЗН), 3.72 (в, 2Н), 1.74 (т, 1Н), 0.75 (т, 2Н), 0.42 (т, 2Н).
Одержання проміжної сполуки 113.5: (рац)-(3-Щ4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2-іліаміно)-5-метилбензил)(метил)-А"- сульфаніліденіціанамід
М
І; озбьба : о, нН
Е
Проміжну сполуку 113.5 одержували при аналогічних умовах, як описано в способі одержання приклада 105.7 з використанням М-/3-Кциклопропілсульфаніл)метилі|феніл)-4-(4- фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2-аміну. Пробу очищали за допомогою хроматографії (етилацетат / метанол 9:1). "Н ЯМР (400 МГц, а6є-ДМСО, ЗООК) б - 10.38 (5, 1Н), 8.78 (5, 1Н), 7.63 (т, ЗН), 7.37 (т, 1Н), 7.14 (т, 1Н), 7.06 (т 1Н), 6.88 (т, 1Н), 4.53 (0, 1Н), 4.38 (ад, 1Н), 3.85 (5, ЗН), 2.70 (т, 1Н), 1.07 (т, ЗН), 0.84 (т, 1Н).
Одержання кінцевої речовини:
Приклад 113 одержували при аналогічних умовах, як описано в способі одержання приклада 105 З використанням (рац)-К(3-ЦЩ4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2-іл|аміно)-5- метилбензил)(метил)-А"-сульфаніліденіціанаміду. Пробу очищали за допомогою хроматографії (градієнт: етилацетат / гексан 4:1 (етилацетат).
І"Н ЯМР (400 МГц, ає--ДМСО, ЗООК) б - 10.44 (5, 1Н), 8.81 (5, 1Н), 7.93 (т, ЗН), 7.43 (т, 1Н), 7.20 (т, 1Н), 7.10 (т, 1Н), 6.91 (т, 1Н), 5.01 (т, 2Н), 3.88 (рг, ЗН), 2.97 (т, 1Н), 1.18 (т, ЗН), 0.90 (т, 1Н).
Наступна таблиця 1 представляє огляд сполук відповідно до винаходу:
Таблиця 1 (в)
Ум о ММ о 07 (рац)-етил ((3-Ца-(4-фтор-2- і ра А. ри метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2-
М М іліаміно)дбензил)(метил)оксидо- ле-
Е сульфаніліденікарбамат
НМ о ММ о7 й ув! ХМ р (рац)-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-М-/3-((5- 2 М М М метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-1,3,5-
Н триазин-2-амін
Е
НМ о МмбмМ о о ув! А р (-)-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-М-13-((5-
З й М М метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-1,3,5- н триазин-2-амін; енантіомер 1
Е нм о мм о7 . тв. А р ()-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-М-(3-((5- 4 ХК М М метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-1,3,5- н триазин-2-амін; енантіомер 2
Е о)
Ум Зв ро со (раці) тил їз (ІЗ-(ач (бензилокои) 4 о тд. торфеніл)|-1,3,5-триазин-2- 5 / й М о ілламіно)бензилі|(метил)оксидо-ле-
Е сульфаніліден)карбамат
Таблиця 1
Структура
НМ о ММ о й м, АХ (рац)-4-(2-(бензилокси)-4-фторфеніл|-М-
ЯЗ М М (3-КО-метилсульфонімідоїл)метил|феніл)-
Нн 1,9,5-триазин-2-амін
Е
З
М че с Х М (-)-4-(2-(бензилокси)-4-фторфеніл|-М-/3- 7 З М М (5-метилсульфонімідоїл)метил|феніл)-
Н 1,3,5-триазин-2-амін; енантіомер 1
Е
7
М
ФІ Х М (4)-4-(2-(бензилокси)-4-фторфенілі|-М-(3-
ЯЗ М М (5-метилсульфонімідоїл)метил|феніл)-
Нн 1,9,5-триазин-2-амін; енантіомер 2
Е
(в) -х
Хо Ме | (рацу-етил К8-(4-(4,5-дифтор-2- ;/т9 З «АКе метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2-
Н іл|дміно)дбензил)(метил)оксидо-Ле-
Е |сульфаніліден|ікарбамат
Е нео Ме ре МДЖ (рац)- / 4-(4,5-дифтор-2-метоксифеніл)-М-
М М (3-(З-метилсульфонімідоїлуметил|феніл)-
Е 1,3,5-триазин-2-амін
Е о -п р
Ум ; Сі. ро о (рац)-етил (8-((4-(4-хлор-2-
Обов р метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2-
Щ 7 що М М іліамінодбензил)(метил)оксидо-ле- с сульфаніліденікарбамат -х й ще С р Мо (рац)./ 4-(4-хлор-2-метоксифеніл)-М-(3-((5- 12 ра М М метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-1,3,5-
Н триазин-2-амін
СІ лам р о С Х о 4-(4-хлор-2-метоксифеніл)-М-/3-|(5- 13 8 М МУ метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-1,3,5-
Н триазин-2-амін; енантіомер 1
СІ хх -ЖК
ММ ще С Х о 4-(4-хлор-2-метоксифеніл)-М-(3-((8- 14 Кк М МУ метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-1,3,5-
Н триазин-2-амін; енантіомер 2
СІ іх У й .
Ум (Ф) ММ (в) (рац)-1-К(3-Ц4-(4-фтор-2-метоксифеніл)- -м АЖ р 1,3,5-триазин-2-
НО М М іліамінодбензил)(метил)оксидо-Аб-
Е сульфаніліден|-3-метилсечовина
Таблиця 1
Структура
У ль й . мо М М (в) (-)-1-К3-Ц4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5- 16 ВІ М триазин-2-іл|аміно)бензил) (метил)оксидо-
НО ММ ле-сульфаніліден|-З-метилсечовина;
Е енантіомер 1
У мм ої (1)-1-((3-(4-(4-фтор-2-метоксифеніл)- пФ Л 1,3,5-триазин-2- 17 -М 8 а ілїамінодбензил)(метил)оксидо-л6-
Н сульфаніліден|-3-метилсечовина;
Е |енантіомер 2 (в) Е
Ум о Мам о--е (рац)-етил МК9-(04-(2.,2-дифтор-1,3- 18 о тв! А ру о бензодіоксол-4-іл)-1,3,5-триазин-2- / - М М іл||змінофбензил)(метил)оксидо-Х6-
Н сульфаніліденікарбамат
Е но мм о-К-Е (рац)-4-(2,2-дифтор-1,93-бензодіоксол-4- 19 уд Ж р о іл)-М-(3-((5- й М М метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-1,3,5-
Н триазин-2-амін в) зх й
Ум ХХ мо (рац)-етил 8-(І4-(5-фтор-2- ;/З9 З ана метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2-
Н іл)|амінофбензил)(метил)оксидо-Хе- сульфаніліденікарбамат
Е
Ух нм ун шен 8 Же (рац)-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-М-(3-((8- 21 ММ метилсульфонімідоїл)метил|феніл)-1,3,5- триазин-2-амін
Е нію я ре МД 2 4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-М-(3-((5- 22 М М метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-1,3,5- триазин-2-амін; енантіомер 1
Е нм о ММ ої ре МД 4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-М-(3-((5- 23 М М метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-1,3,5- триазин-2-амін; енантіомер 2
Е о -хїх- р уд; о ММ (в) (рац)-М-((3-14-(4-фтор-2-метоксифеніл)- 78. Ж ро 1,3,5-триазин-2- 24 ра . .
М М ілюдзміно)дбензил)(метил)оксидо-Л6б-
Е сульфаніліденіацетамід в) -їх-
У мо т ТМ ої (рац)-етил. /|((3-Ц4-(2-метоксифеніл)-1,3,5- ра З «Ке триазин-2-іліаміноббензил)(метил)оксидо-
Н лб-сульфаніліденікарбамат
Таблиця 1
Структура 7-х
А Уві у Я (рац)-4-(2-метоксифеніл)-М-(3-((8- 26 З «я метилсульфонімідоїлуметиліфеніл)-1,3,5-
Н триазин-2-амін -л- че С Моє 4-(2-метоксифеніл)-М-(3-((5- 27 З «я метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-1,3,5-
Н триазин-2-амін; енантіомер 1 7-х
ФІ Мо 4-(2-метоксифеніл)-М-(3-((5- 28 З «я метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-1,3,5-
Н триазин-2-амін; енантіомер 2 (в)
Ум о мМ о (рац)-етил І(3-Ц4-(3,4-дигідро-2Н-хромен- 29 о ув! А р 8-іл)-1,3,5-триазин-2- / й М М іл|дміно)дбензил)(метил)оксидо-Ле- п сульфаніліден|ікарбамат мм . :
НМ о Ду (9) (рац)-4-(3,4-дигідро-2Н-хромен-8-іл)-М-(3-
З М М (5-метилсульфонімідоїл)метил|феніл)-
Н 1,3,5-триазин-2-амін мм ! !
НМ о у (9) 4-(3,4-дигідро-2Н-хромен-8-іл)-М-(3-((5-
З1 З М М метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-1,3,5-
Н триазин-2-амін; енантіомер 1
НМ о | (9) 4-(3,4-дигідро-2Н-хромен-8-іл)-М-(3-((5- 32 З «я метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-1,3,5-
Н триазин-2-амін; енантіомер 2 (в) .
Ук зді м о пефур: тп ДОГ еха дипдро т
У ензофуран-7-іл)-1,3,5-триазин-2- 33 / 05 «де іл||змінофбензил)(метил)оксидо-Х6- п сульфаніліден|ікарбамат 7
ФІ й т о (рац)-4-(2,3-дигідро-1-бензофуран- 7 -іл)-М- 34 З «Же (3-КО-метилсульфонімідоїл)метил|феніл)-
Н 1,3,5-триазин-2-амін мм ! І
НМ ,о | (в) 4-(2,3-дигідро-1-бензофуран-7-іл)-М-(3-
З «АК (5-метилсульфонімідоїл)метил|феніл)-
Н 1,3,5-триазин-2-амін; енантіомер 1 мм ! !
НМ ,о ДІ (в) 4-(2,3-дигідро-1-бензофуран-7-іл)-М-(3- 36 З М М (5-метилсульфонімідоїл)метил|феніл)-
Н 1,3,5-триазин-2-амін; енантіомер 2
Таблиця 1
Структура (в) .
Ум о ММ о (рац)-етил І(З3-14-(2,3-дигідро-1,4- 37 б У. А р б бензодіоксин-5-іл)-1,3,5-триазин-2- / й М М іл||змінофбензил)(метил)оксидо-Х6- п сульфаніліден|ікарбамат нм мм о (рац)-4-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-5- вв |: Же о іл)-М-(3-(9-
М М метилсульфонімідоїл)метиліІфеніл)-1,3,5- триазин-2-амін -їх
НМ, фі й йо; о 4-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-5-іл)-М-(3- 39 З «Ке 9) ((З-метилсульфонімідоїл)метил|феніл)-
Н 1,3,5-триазин-2-амін; енантіомер 1 -лх
НМ, фі й бмоету 4-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-5-іл)-М-(3- 40 З «Ке ів) (5-метилсульфонімідоїл)метил|феніл)-
Н 1,3,5-триазин-2-амін; енантіомер 2 - мм о (рацу-м-(3-(М, 5. 41 З АЖ 2 диметилсульфонімідоїл)метиліфеніл)-4-
М М (4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2- амін
Е о (рац)-етил К83-(А-2-ЦА- 42 у-о ра фторбензил)окси|феніл)-1,3,5-триазин-2- пФ т М фе іл)яаміноїбензилуУметил)оксидо-Ае- 8 со Е сульфаніліденікарбамат нН мм
НМ, Рг | (рац)-4-2-((4-фторбензил)окси|фенілу-М- 43 З «Же Е (3-КО-метилсульфонімідоїл)метил|феніл)-
Н 1,3,5-триазин-2-амін і) ох МО мМб5мМ оо (рац)-М-((3-Ц4-(4-фтор-2-метоксифеніл)- 44 КО Ж р 1,3,5-триазин-2- й їх М іл||змінофбензил)(метил)оксидо-Х6- сульфаніліден|метансульфонамід
Е
(в)
Ум Зі мм о7 (рац)-етил Ї(3-14-(3-хлор-2- хи Ї метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2- 45 / ов а щі іл|дміно)дбензил)(метил)оксидо-Ле-
Н сульфаніліденікарбамат
Таблиця 1
Структура о . )-о (рац)-етил 4І3-(4-(5-фтор-2-(тетрагідро-
ММ 2Н-піран-4-ілметокси)феніл|-1,3,5- 46 Мо (о) . . тв АЖ р о триазин-2-іліаміно)бензил|(метил)оксидо- й щм ле-сульфаніліден)карбамат
Е о) ра в (рац)-етил Іметил(оксидо)(3-(4-(2- 47 уко С Мт о феноксифеніл)-1,3,5-триазин-2-
УтО В «Же іл|амінодбензил)-ле-
Н сульфаніліденікарбамат м--Мю мм о (рац)-((3-Ц4-(4-фтор-2-метоксифеніл)- 48 З АХ 2 1,3,5-триазин-2-
М М іл|даміноббензил)(метил)оксидо-ле-
Е сульфаніліденіціанамід
МЕ-М о м'м о о7 щи т. А. р ((3-Щ14-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,9,5- 43 й М М триазин-2-іл|Іаміно)бензил)(метил)оксидо-
Н лб-сульфаніліденіціанамід; енантіомер 1
Е
М--мМ о мм о7 щи т. А р ((3-Щ14-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,9,5-
Ж М М триазин-2-іл|Іаміно)бензил)(метил)оксидо-
Н лб-сульфаніліденіціанамід; енантіомер 2
Е
Е ук о мм о (рац)-етил І(З-фтор-5-Ц4-(4-фтор-2-
БІ Ж АХ метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2- ут В М М іл|дміно)дбензил)(метил)оксидо-Ле-
Н сульфаніліденікарбамат
Е
Е не, ; С че М о7 дв 52 З «Ке метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-1,3,5-
Н триазин-2-амін
Е
Е но МмбЗм оо 4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-М-(3-фтор-5- 53 8. А. ру ((З-метилсульфонімідоїл)метил|феніл)-
ММ 1,93,5-триазин-2-амін; енантіомер 1
Е
Е нм о МмбЗм оо 4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-М-(3-фтор-5- 54 8. АЖ - ((З-метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)у-
М М 1,3,5-триазин-2-амін; енантіомер 2
Е
Таблиця 1
Структура
НМ о КИ М о (рац)-4-(2-(циклогексилметокси)-4-
ББ ре м Же фторфенілі-М-(3-((8-
Н метилсульфонімідоїл)уметилі|феніл)-1,3,5-
Е триазин-2-амін нм о мм о (рац)-4-(4-фтор-2-((4- 56 8 м Ж р. | фторбензил)окси!фенілі-м-(3-(5-
Н метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-1,3,5-
Е триазин-2-амін -х .
НМ о М М о 4-і4-фтор-2-К4-фторбензил)окси|феніл)- вва 23 Ж, р 1МН3-(8-
І М М метилсульфонімідоїл)уметил|феніл)-1,3,5-
Е триазин-2-амін; енантіомер 1 -х .
НМ, її М о 4-А-фтор-2-І((4-фторбензил)окси|феніл)- ввбє 8 м Ж р 1Мч3-(в-
І Н метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-1,3,5-
Е триазин-2-амін; енантіомер 2 ів) хх (рац)-4-(4-фтор-2-(2-(тетрагідро-2Н-піран- 57 НМ о ". мМ о 4-іл)етокси|феніл)-М-/3-((5-
З А. 2 метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-1,3,5-
М М триазин-2-амін
Е нм о ММ оо (рац)-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-М-(3-Ц5-
БВ 5 АЖ р (тетрагідро-2Н-піран-4-
М М іл)усульфонімідоїл|метилуфеніл)-1,3,5- ів) Е триазин-2-амін
СІ
Но Мт 97 (рац)-Мм-(4-хлор-3-((5-
Б9 8 «АК метилсульфонімідоїл)метил|феніл)-4-(4-
Н фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2-
Е амін
СІ ра й
НМ М М (в) М-14-хлор-3-((5-
БО а 8. М, метилсульфонімідоїл)метилІ|феніл)-4-(4- і ММ фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2-
Е амін; енантіомер 1
СІ нм. о Ммбм о о7 М-(4-хлор-3-((5- 5О 6 8. МЛ, метилсульфонімідоїл)метилІ|феніл)-4-(4- і ММ фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2-
Е амін; енантіомер 2 о (рац)-етил КЗ-Ца-2-(84- у-о р сі дихлорбензил)окси|феніл)-1,3,5-триазин-
М, я г рі Мох ве 2-іл)ламіно|їбензилУметил)оксидо-л6- 8 М ес с сульфаніліденІікарбамат нН
Таблиця 1
Структура
НМ о ММ о С (рац)-4-(2-(8,А- ві тв! А р дихлорбензил)окси|феніл)-М-/3-|(5- й ї М Сі |метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-1,3,5- триазин-2-амін
В)
В) |В) о В (рац)-4-(4-фтор-2- во ра ЦЧЕеН»)феніл("Нг)метил|окси)феніл)-М-/3-
НМ ,о ММ о р (5-метилсульфонімідоїл)метил|феніл)- 8. Ж р р 1,3,5-триазин-2-амін мм
Е ра 4--2-(1-циклопентилетокси)-4-фторфенілі|-
НМ, й м о М-(83-(9- 63 З Ж - метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-1,3,5-
ММ триазин-2-амін, суміш всіх 4
Е стереоізомерів
СІ о мм о (рац)-М-(3-хлор-5-((8- ва Ку А метилсульфонімідоїлуметил|феніл)-4-(4-
З мМ фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2-
Н амін
Е
Е
Ге (рац)-4-(4-фтор-2-(3,3,3- р трифторпропокси)феніл|-М-73-((5- 65 НМ, я г ї Мо метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-1,3,5-
З М ж триазин-2-амін
Е
-х . нм о МОм о обумо 0 |(рац)-4-(4-фтор-2-(піридин-3- тв Ж, |, ілметокси)фенілі|-М-(3-((5- 7 М М метилсульфонімідоїл)метилІфеніл)-1,3,5-
Е триазин-2-амін нм о ММ очи (рац)-4-І4-фтор-2-(піридин-2- м ЩЕ Ж, |, ілметокси)фенілі|-М-(3-((5-
М М метилсульфонімідоїл)метилІфеніл)-1,3,5-
Е триазин-2-амін - .
НМ М М о У (рац)-4-(4-фтор-2-(піридин-4- тв Ж І м ілметокси)фенілі|-М-(3-((5- 7 М М метилсульфонімідоїл)метил|феніл)-1,3,5-
Е триазин-2-амін но мм о 4-гА4-фтор-2-(1-(4- щи АХ у фторфеніл)етокси|феніл)-М-13-((5-
Ж М М Е метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-1,3,5-
Н є триазин-2-амін, суміш 4 стереоізомерів
Таблиця 1
Структура
Е
- -х й (рац)-КЗ-фтор-5-1(4-(4-фтор-2- 70 М- С Х Мо метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2-
З мМ іл|аміно)бензил)(метил-ле-
Н сульфаніліденіціанамід
Е
Е м-мо мМ о о ((З-фтор-5-Ц4-(4-фтор-2-метоксифеніл)- т 8. Ж, 1,3,5-триазин-2-іліаміно)бензил)(метил- ща М М ле-сульфаніліденіціанамід; енантіомер 1
Е
Е м--мо м'бЗм о о7 ((З-фтор-5-((4-(4-фтор-2-метоксифеніл)- 72 тв. А 5 1,3,5-триазин-2-ілідмінодбензил)у(метил- ща М М лб-сульфаніліденіціанамід; енантіомер 2
Е но мм о (рац)-4-(2-(бут-2-ин-1-ілокси)-4- 78. | В Же В фторфенілі-М-(3-І(5-
ММ метилсульфонімідоїл)метилІфеніл)-1,3,5-
Е триазин-2-амін їх т С Х й от 4-(2-(бут-2-ин-1-ілокси)-4-фторфенілі-М- 74 УЗ М М (3-КО-метилсульфонімідоїл)метил|феніл)- н 1,3,5-триазин-2-амін; енантіомер 1
Е
-їх ще С Х й отв 4-(2-(бут-2-ин-1-ілокси)-4-фторфенілі-М- 75 З М М (3-КО-метилсульфонімідоїл)метил|феніл)-
Н 1,3,5-триазин-2-амін; енантіомер 2
Е
НМ о мм в: (рац)-4-(2-(2-циклопропілетокси)-4- 76 У. Ж ру фторфеніл|-М-13-(5- 7 М М метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-1,3,5-
Н
Е триазин-2-амін -ї- - нм о МОМ обч (рац)-4-І(4-фтор-2-(проп-2-ін-1- 77 че С Ж а ілокси)фенілі-М-(3-((8-
М М метилсульфонімідоїл)метилІфеніл)-1,3,5-
Е триазин-2-амін 7-х т С р Мообтвю 4-І4-фтор-2-(проп-2-ін-1-ілокси)фенілі-М- 78 З М М (3-КО-метилсульфонімідоїл)метил|феніл)- н 1,3,5-триазин-2-амін; енантіомер 1
Е
7-х те С р Мо обу 4-Ід-фтор-2-(проп-2-ін- 1-ілокси)феніл|-М- 79 З М М (3-КО-метилсульфонімідоїл)метил|феніл)-
Н 1,3,5-триазин-2-амін; енантіомер 2
Е
Таблиця 1
Структура нм. о ММ о КО (рац)-4-02-((3,4-дифторбензил)окси1-4- ув. Ж, фторфенілі-М-(3-((5- 7 М М Е метилсульфонімідоїл)метилІфеніл)-1,3,5-
Е триазин-2-амін но ММ о З (рац)-4-І4-фтор-2-(1,3-тіазол-5- р АХ, І ілметокси)фенілі|-М-(3-((5- 81 ЯЗ М
М М метилсульфонімідоїл)метилІфеніл)-1,3,5-
Е триазин-2-амін нм МбМм о обитьий | (рац)-4-(4-фтор-2-(2-фторпіридин-4- во В. Ж, І м ілуметокси|феніл)-М-(3-((5-
М М метилсульфонімідоїл)метилІфеніл)-1,3,5-
Е триазин-2-амін но ММ о зи 14ч4-фтор-2-|(2-фторпіридин-4- 83 рей Ж, І м ілуметокси|феніл)-М-(3-((5-
М М метилсульфонімідоїл)метил|феніл)-1,3,5-
Е триазин-2-амін; енантіомер 1 но ММ о зи |444-фтор-2-(2-фторпіридин-4- ва 8. Ж, | Ід: ілуметокси|феніл)-М-(3-(5-
М М метилсульфонімідоїл)метил|феніл)-1,3,5-
Е триазин-2-амін; енантіомер 2 нм о МОЗМ о дн (рац)-4-Ід4-фтор-2-(проп-2-ен-1- 85 рей МЛ, ілокси)феніл|-М-(3-((5-
М М метилсульфонімідоїл)метил|феніл)-1,3,5-
Е триазин-2-амін нм ММ о (рац)-4-(4-фтор-2-(|А- тв! Ж ру Е | «трифторметил)бензилі|окси)феніл) -М-(3- 7 М М ((З-метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)у-
Е -
Е Е 1,3,5-триазин-2-амін нм о ММ о (рац)-4-(2-((4-хлорбензил)окси|-4- 87 рей М, фторфеніл)-м-(3-((5-
М М СІ |метилсульфонімідоїл)метил|феніл)-1,3,5-
Е триазин-2-амін 75 ще С Х йо (рац)-4-(2-етокси-4-фторфеніл)-М-(3-((5- 88 З М М метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-1,3,5-
Н триазин-2-амін
Е
Е но мм о Е (рац)-4-(4-фтор-2-(ІЗ-фтор-5- ми А. Е )|(трифторметил)бензил|окси)феніл)-М-(3-
З М М (5-метилсульфонімідоїл)метил|феніл)-
Н Е 1,3,5-триазин-2-амін
Е нм ММ о КО (рац)-4-(4-фтор-2-((3- рей М, фторбензил)окси|феніл)-М-(3-((5-
ММ метилсульфонімідоїл)метил|феніл)-1,3,5-
Е триазин-2-амін
Таблиця 1
Структура -х т С їх оо (рац)-4-(4-фтор-2-пропоксифеніл)-М-(3- 91 З М М (5-метилсульфонімідоїл)метил|феніл)- н 1,3,5-триазин-2-амін
Е нм о ММ о СІ | (рац)-4-(2-((З-хлорбензил)окси-4- да |. Хе фторфеніл)-М-(3-І(5-
М М метилсульфонімідоїл)метилІфеніл)-1,3,5-
Е триазин-2-амін но ММ Ода, (рац)-4-Ід4-фтор-2-(1,2-оксазол-3- 93 в. Хо -/й ілметокси)фенілі-М-(3-((5- 7 М М метилсульфонімідоїл)метилІфеніл)-1,3,5-
Е триазин-2-амін но ММ о СІ (рац)-4-(2-((З-хлор-5-фторбензил)окси|-4-
УшШЕ Ж фторфеніл)-М-(3-((5-
М М метилсульфонімідоїл)метил|феніл)-1,3,5-
Е Е триазин-2-амін нм мм от (рац)-4-(2-(2,2-дифторетокси)-4- дв | 28. МЖМе Е фторфенілі-М-(3-((5-
М М метилсульфонімідоїл)метил|феніл)-1,3,5-
Е триазин-2-амін нм ММ о (рац)-4-(4-фтор-2-((4-фтор-3- 8. Ж ру метилбензил)окси|феніл)-М-(3-|(5-
М М Е |метилсульфонімідоїл)метилІфеніл)-1,3,5-
Е триазин-2-амін нмо ММ о СІ | (рац)-4-(2-|(З-хлор-4-фторбензил)окси|-4- ши ЩЕ Хе фторфеніл)-м-(3-(5-
М М Е |метилсульфонімідоїл)метил|феніл)-1,3,5-
Е триазин-2-амін
Ам нм о мм о 7 )«рац)-3-((5-фтор-2-(4-((3-(5- тв! МЛ метилсульфонімідоїл)метилІ|феніл)аміно)- - М М 1,3,5-триазин-2-
Н . й
Е іл|Іренокси)метил)бензонітрил но мм "а (рац)-4-(4-фтор-2-((2-метилпроп-2-ен-1- тв МЛ, іл)окси|феніл)-М-(3-((5- 7 М М метилсульфонімідоїл)метилІфеніл)-1,3,5-
Е триазин-2-амін
Е нм мем оту | (фац)- 44 фтор-2-(4,44- 100 ув Ле Е трифторбутокси)феніл|-М-(3-((5- я її М метилсульфонімідоїл)метиліІфеніл)-1,3,5-
Е триазин-2-амін
Е нм о мм о во (рац)-4-4-фтор-2-(2,5,5- 101 м Х трифторбензил)окси|феніл)-М-13-(5-
УЗ М М метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-1,3,5-
Н що триазин-2-амін
Таблиця 1
Структура нм о мм що (рац)-4-42-К(27)-бут-2-ен-1-ілокси|-4-
Ж Ї фторфеніл)-М-13-(5- 102 с Же м М М метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-1,3,5-
Н Е триазин-2-амін
Е нм о мм о (рац)-4-(4-фтор-2-(2,4,5- 103 щи АХ трифторбензил)окси|феніл)-М-13-(5- й М М метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-1,3,5-
Е
Н що триазин-2-амін нм ММ о РОЇ (рац)-4-(4-фтор-2-(3,4,5- 104 рей М, трифторбензил)окси|феніл)-М-/3-((5-
М М Е метилсульфонімідоїл)метилІфеніл)-1,3,5-
Е Е триазин-2-амін
Е м--м о м7Зм оо (рац)-К2,3-дифтор-5-Ц4-(4-фтор-2- 105 пом, А метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2-
З М М іл)|амінофбензил)(метил)оксидо-Хе-
Н сульфаніліденіціанамід
Е
Е
НМ й мм о7 (рац)-М-(3,4-дифтор-5-(5- 106 І, Х метилсульфонімідоїлуметил|феніл)-4-(4-
З ав фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2- н амін
Е
М
Х
Х чо (рац)-Гетил(3-(Ц4-(4-фтор-2- 107 М, | (о) метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2- -З «е іл|дміно)бензил)оксидо-ле-
Н сульфаніліденіціанамід
Е нм МОЗМ оо (рац)-М-(3-((5- 108 8. АЖ ру етилсульфонімідоїлуметил|феніл)-4-(4-
ММ фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2- нН з
Е амін нм ММ оо м-(3-(8- 109 8. АЖ ру етилсульфонімідоїлуметил|феніл)-4-(4-
М М фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2-
Е амін; енантіомер 1
НМ о мм о7 М-13-(5- 110 8. АЖ ру етилсульфонімідоїлуметил|феніл)-4-(4-
М М фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2-
Е амін; енантіомер 2
М
Х з р (рац)-(3-14-(4-фтор-2-метоксифеніл)- 111 М, ув; й М о 1 "З,5-триазин-2-іл|аміно)-5-
З а метилбензил)(метил)оксидо-л6-
Н сульфаніліденіціанамід
Е
Таблиця 1
Структура он (рац)-2-(5-фтор-2-(4-(3-(5- 112 Ах метилсульфонімідоїл)уметиліІфеніл)аміно)- нм. о Мом о 1,93,5-триазин-2-ілфенокси)метил)проп-2- р А р й ра М М ен- -0л
Е
М
Х (рац)-(циклопропіл(3-(4-(4-фтор-2- мо мм о7 метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2- 113 тд. АЖ р іл|дміно)дбензил)оксидо-ле6- ж М М сульфаніліденіціанамід
Е
Результати:
Таблиця 2: Інгібування СОКУ ї СОК2 сполук відповідно до даного винаходу
Значення ІСво (інгібіторна концентрація при 50 95 максимального ефекту) визначаються в нМ або мкМ, "не тест." означає, що сполуки не були перевірені в цьому дослідженні.
Таблиця 2 4 (рац)-етил. ((3-14-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2- 16 М 2200 НМ іл|дмінофбензил) (метил)оксидо-Аб-сульфаніліденікарбамат 2 (рац)-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-М-/3-((5- 25 НМ 2100 НМ метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-1,3,5-триазин-2-амін (-)-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-М-13-((5-
З метилсульфонімідоїл)метиліфеніл)-1,3,5-триазин-2-амін; 16 нм 1700 нм енантіомер 1 ()-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-М-(3-((5- 4 метилсульфонімідоїл)метиліфеніл)-1,3,5-триазин-2-амін; 13 нм 1300 нм енантіомер 2 5 етил 4І3-(4-(2-(бензилокси)-4-фторфеніл|-1,3,5-триазин-2- 4 НМ 250 НМ іл)іаміно)дбензил|І(метил)оксидо- Лб-сульфаніліден)ікарбамат 4-(2-(бензилокси)-4-фторфеніл|-М-(3-((5- | з НМ 220 НМ метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-1,3,5-триазин-2-амін (рац)-етил Ї(3-Ц4-(4,5-дифтор-2-метоксифеніл)-1,3,5- триазин-2-іліамінофбензил)(метил)оксидо-Х6- сульфаніліденікарбамат (рац)- що 4-(4,5-дифтор-2-метоксифеніл)-М-(3-((5- 28 НМ 1300 НМ метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-1,3,5-триазин-2-амін 14 (рац)-етил. ((3-114-(4-хлор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2- 23 НМ 5500 НМ іл|дмінофбензил) (метил)оксидо-Аб-сульфаніліденікарбамат 12 (рац) ШИ 4-(4-хлор-2-метоксифеніл)-М-(3-І((5- 74 НМ 6800 НМ метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-1,3,5-триазин-2-амін 4-(4-хлор-2-метоксифеніл)-М-13-((5- 13 метилсульфонімідоїл)метиліфеніл)-1,3,5-триазин-2-амін; 93 нм 9500 нм енантіомер 1 4-(4-хлор-2-метоксифеніл)-М-13-((5- 14 метилсульфонімідоїл)метиліфеніл)-1,3,5-триазин-2-амін; 160 нм | 13000 нм енантіомер 2 (рац)-1-К3-Ц4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2- іл|амінорфбензил)(метил)оксидо- лб-сульфаніліден|-34 7 нм 930 нм метилсечовина
Продовження таблиці 2 1-(3-14-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2- 16 іл)|амінорфбензил)(метил)оксидо-Ае-сульфаніліден|-3- 19 нм 1100 нм метилсечовина; енантіомер 1 1-(3-14-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2- 17 іл|аміно)бензил) (метил)оксидо-ле-сульфаніліден|-3- 14 нм 1200 нм метилсечовина; енантіомер 2 (рац)-етил. / ((3-14-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-4-іл)-1,3,5- 18 триазин-2-іл|Іаміно)бензил)(метил)оксидо-Ле- З3 нм 3900 нм сульфаніліденікарбамат ле ба) (едифтор- їз бензодіоксол лу В ТУ В, метилсульфонімідоїл)метиліфеніл)-1,3,5-триазин-2-амін (рац)-етил. ((3-14-(5-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2- іл|дміно)дбензил)(метил)оксидо-АЄ-сульфаніліденікарбамат метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-1,3,5-триазин-2-амін 4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-М-(3-|((5- 22 метилсульфонімідоїл)метиліфеніл)-1,3,5-триазин-2-амін; 91 нм 2800 нм енантіомер 1 4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-М-(3-|((5- 23 метилсульфонімідоїл)метиліфеніл)-1,3,5-триазин-2-амін; 110 нм | 5600 нм енантіомер 2 (рац)-М-/((3-14-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2- іл|дмінобензил)(метил)оксидо-Ае-сульфаніліденІіацетамід (рац)-етил Пояс метоксифені) Т вувтризино овнМ | взоонМ іл|дмінобензил)(метил)оксидо-Ае-сульфаніліденікарбамат (рац)-4-(2-метоксифеніл)-М-13-(5- метилсульфонімідоїл)метиліфеніл)-1,3,5-триазин-2-амін 4-(2-метоксифеніл)-М-/3-((5- 27 метилсульфонімідоїл)метиліфеніл)-1,3,5-триазин-2-амін; 100 нм | 7600 нм енантіомер 1 4-(2-метоксифеніл)-М-/3-((5- 28 метилсульфонімідоїл)метиліфеніл)-1,3,5-триазин-2-амін; 5900 нм енантіомер 2 (рац)-етил І(3-Ц4-(3,4-дигідро-2Н-хромен-8-іл)-1,3,5- 23 триазин-2-іл|Іаміно)бензил)(метил)оксидо-Аб- 13 нм 1200 нм сульфаніліденікарбамат (рац)-4-(3,4-дигідро-2Н-хромен-8-іл)-М-(3-(5- метилсульфонімідоїл)метиліфеніл)-1,3,5-триазин-2-амін 4-(3,4-дигідро-2Н-хромен-8-іл)-М-(3-(5-
З1 метилсульфонімідоїл)метиліфеніл)-1,3,5-триазин-2-амін; 22 М 670 нм енантіомер 1 4-(3,4-дигідро-2Н-хромен-8-іл)-М-(3-(5- 32 метилсульфонімідоїл)метиліфеніл)-1,3,5-триазин-2-амін; 40 нм 1600 нм енантіомер 2 (рац)-етил І(3-14-(2,3-дигідро-1-бензофуран-7-іл)-1,3,5-
З триазин-2-іл|Іаміно)бензил)(метил)оксидо-Ле- 21 нм 3100 нм сульфаніліденікарбамат (рац)-4-(2,3-дигідро-1-бензофуран- 7-іл)-М-(3-((5- оввнм | ггоонм. метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-1,3,5-триазин-2-амін
ЩЕ 4-(2,3-дигідро-1-бензофуран- 7-іл)-М-(3-((5- ве зони, метилсульфонімідоїл)метиліфеніл)-1,3,5-триазин-2-амін; 64 нм 3100 нм енантіомер 1
Щщ- 4-(2,3-дигідро-1-бензофуран- 7-іл)-М-(3-((5- ЕЕ 36 метилсульфонімідоїл)метиліфеніл)-1,3,5-триазин-2-амін; 50 НМ 2900 нм енантіомер 2
Продовження таблиці 2 (рац)-етил о (3-14-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-5-іл)-1,3,5- 37 триазин-2-іл|Іаміно)бензил)(метил)оксидо-Ле- 2300 нм сульфаніліденікарбамат (рац)-4-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-5-іл)-М-(3-(5- метилсульфонімідоїл)метиліфеніл)-1,3,5-триазин-2-амін 4-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-5-іл)-М-13-(5- 39 метилсульфонімідоїл)метиліфеніл)-1,3,5-триазин-2-амін; 29 нм 1500 нм енантіомер 1 4-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-5-іл)-М-13-(5- метилсульфонімідоїл)метиліфеніл)-1,3,5-триазин-2-амін; 25 НМ 1800 нм енантіомер 2 я раю З диметилоулефонімідоїлметиліфенілкя! звим | звоонм. 4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2-амін (рац)-етил К3-К(4-2-К4-фторбензил)окси|феніл)-1,3,5- 42 триазин-2-ілял'аміно|їбензилУметил)оксидо-Х6- 5 НМ 1600 нм сульфаніліденікарбамат метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-1,3,5-триазин-2-амін (рац)-Іч-((3-Щ4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2- 44 іл|дамінорббензил)(метил)оксидо-ле- 20 нм 1800 нм сульфаніліденіметансульфонамід (рац)-етил По се хлор т метоксифені) ! дув'триазин я воонМ | вооонМ іл|дмінобензил)(метил)оксидо-Ае-сульфаніліденікарбамат (рац)-етил 113-(4-(5-фтор-2-(тетрагідро-2Н-піран-4- 46 ілметокси)феніл|-1,3,5-триазин-2- 120 НМ | 11000 нм іляіаміно)бензилі|(метил)оксидо-АЄ-сульфаніліденікарбамат (рац)-етил Іметил(оксидо)(3-Ц4-(2-феноксифеніл)-1,3,5- (рац)-((3-((4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2- іл|дмінофбензил) (метил)оксидо-Аб-сульфаніліденіціанамід ((3-Щ14-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2- 43 іл|амінорфбензил)(метил)оксидо-Ае-сульфаніліден|іціанамід; 7 НМ 650 нм енантіомер 1 ((3-Щ14-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2- іл|амінорфбензил)(метил)оксидо-Ае-сульфаніліден|іціанамід; 7 НМ 430 нм енантіомер 2 (рац)-етил І(З-фтор-5-Ц4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5- 51 триазин-2-іл|Іаміно)бензил)(метил)оксидо-Аб- 10 нм 430 НМ сульфаніліденікарбамат ва (бос фторєметоксифенік Ме фтор. метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-1,3,5-триазин-2-амін 4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-М-(3-фтор-5-(5- 53 метилсульфонімідоїл)метиліфеніл)-1,3,5-триазин-2-амін; 16 нм 540 нм енантіомер 1 4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-М-(3-фтор-5-(5- 54 метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-1,3,5-триазин-2-амін; 16 нм 850 нм енантіомер 2 (рац)-4-(2-(циклогексилметокси)-4-фторфеніл|-М-13-((5- метилсульфонімідоїл)метиліфеніл)-1,3,5-триазин-2-амін ово ра ерефтор ет фторбензиліокифеніях м ВТ, внмоаонм метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-1,3,5-триазин-2-амін 4-г(4-фтор-2-(4-фторбензил)окси|феніл)-М-13-((5- 5б.а метилсульфонімідоїл)метиліфеніл)-1,3,5-триазин-2-амін; 4 НМ 560 нм енантіомер 1
Продовження таблиці 2 4-г(4-фтор-2-(4-фторбензил)окси|феніл)-М-13-((5- 56.6 метилсульфонімідоїл)метиліфеніл)-1,3,5-триазин-2-амін; 5 НМ 560 нм енантіомер 2 (рац)-4-і4-фтор-2-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4- 57 ілуетокси|феніл)-М-(3-(5- З7/о НМ | 8300 нм метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-1,3,5-триазин-2-амін (рац)-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-М-(3-15-(тетрагідро-2Н- 58 піран-4-іл)усульфонімідоїл|метилуфеніл)-1,3,5-триазин-2- 5200 нм амін (рац)-М-(4-хлор-3-(5-метилсульфонімідоїл)метил|феніл)-4-
М-14-хлор-3-(5-метилсульфонімідоїл)метил|феніл)-4-(4- фтор. сто нсифенілу у 3,5-триазин-2-амін; внантіомор 1 ооовеє | хлор ЗТ метилоульфонімідолметиліренілу ве фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2-амін; енантіомер 2 (рац)-етил и |(3-К(4-2-((3,4-дихлорбензил)окси|феніл)-1,3,5- триазин-2-ілял'аміно|їбензилУметил)оксидо-Х6- 13 нм 3300 нм сульфаніліденікарбамат в ра Вих дихлороензилдоксиїренілу КВ. метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-1,3,5-триазин-2-амін (рац)-4-(4-фтор-2-((2Н5)феніл(гНг)метилі|оксиуфеніл) -М-(3- 62 (5-метилсульфонімідоїл)метил|феніл)-1,3,5-триазин-2- 7 М 220 нм амін 4-(2-(1-циклопентилетокси)-4-фторфеніл|-М-13-(5- 63 метилсульфонімідоїл)метиліфеніл)-1,3,5-триазин-2-амін, не тест. суміш всіх 4 стереоізомерів (рац)-М-(З-хлор-5-(5-метилсульфонімідоїл)метил|феніл)-4- (рац)-4-(4-фтор-2-(3,3,3-трифторпропокси)феніл|-М-(3-І(5- метилсульфонімідоїл)метиліфеніл)-1,3,5-триазин-2-амін (рац)-4-(А-фтор-2-(піридин-3-ілметокси)феніл|-М-(3-(5- вв метилсульфонімідоїл)метиліфеніл)-1,3,5-триазин-2-амін вра ге фтов ет лірядин піпметокою фени МЕ. метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-1,3,5-триазин-2-амін вв (рац)-4-(4-фтор-2-(піридин-4-ілметокси)феніл|-М-(3-І(5- метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-1,3,5-триазин-2-амін 4-г4-фтор-2-(1-(4-фторфеніл)етокси|феніл)-М-13-((5- метилсульфонімідоїл)метиліфеніл)-1,3,5-триазин-2-амін, 22 М 3500 нм суміш 4 стереоізомерів (рац)-((З-фтор-5-1Ц4-(4-фтор-2-метоксифеніл)- 1 летриазині вим | ївонм й : .. Я й НМ 2-іл|дміно)бензил) (метил)оксидо-Ле-сульфаніліденіціанамід ((З-фтор-5-Ц4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2- 71 іл|даміноббензил)(метил)оксидо-/е-сульфаніліден|іціанамід; 230 нм енантіомер 1 ((З-фтор-5-Ц4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2- 72 іл|дамінорббензил)(метил)оксидо-/е-сульфаніліден|іціанамід; 5 НМ 240 нм енантіомер 2 (рац)-4-(2-(бут-2-ин-1-ілокси)-4-фторфеніл|-М-/3-((5- вимо) вгонмо о. й . НМ метилсульфонімідоїл)метиліфеніл)-1,3,5-триазин-2-амін 4-(2-(бут-2-ин-1-ілокси)-4-фторфеніл|-М-(3-(5- 74 метилсульфонімідоїл)метиліфеніл)-1,3,5-триазин-2-амін; З НМ 590 нм енантіомер 1 4-(2-(бут-2-ин-1-ілокси)-4-фторфеніл|-М-(3-(5- 75 метилсульфонімідоїл)метиліфеніл)-1,3,5-триазин-2-амін; 4 НМ 450 НМ енантіомер 2
Продовження таблиці 2 76 (рац)-4-(2-(2-циклопропілетокси)-4-фторфенілі|-М-(3-((5- 30 НМ 3200 НМ метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-1,3,5-триазин-2-амін 77 (рац)-4-(4-фтор-2-(проп-2-ін-1-ілокси)феніл|-М-(3-((5- | 15 М 1600 НМ метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-1,3,5-триазин-2-амін 4-(4-фтор-2-(проп-2-ін-1-ілокси)феніл|-М-13-(5- 78 метилсульфонімідоїл)метиліфеніл)-1,3,5-триазин-2-амін; 580 нм енантіомер 1 4-(4-фтор-2-(проп-2-ін-1-ілокси)феніл|-М-13-(5- 79 метилсульфонімідоїл)метиліфеніл)-1,3,5-триазин-2-амін; 5 НМ 440 нм енантіомер 2 (рац)-4--2-(3,4-дифторбензил)окси|-4-фторфеніл)-М-73-((5- 13 НМ 1000 НМ метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-1,3,5-триазин-2-амін
Ві (рац)-4-(4-фтор-2-(1,3-тіазол-5-ілметокси)феніл|-М-(3-((5- 23 НМ 1500 НМ метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-1,3,5-триазин-2-амін (рац)-4-і4-фтор-2-К(2-фторпіридин-4-іл)уметокси|феніл)-М- 82 (3-КО-метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-1,3,5-триазин-2- 7 М 360 нм амін 4-(4-фтор-2-(2-фторпіридин-4-ілуметокси|феніл)-М-13-(5- 83 метилсульфонімідоїл)метиліфеніл)-1,3,5-триазин-2-амін; 2 НМ 270 нм енантіомер 1 4-(4-фтор-2-(2-фторпіридин-4-ілуметокси|феніл)-М-13-(5- 84 метилсульфонімідоїл)метиліфеніл)-1,3,5-триазин-2-амін; З НМ 220 нм енантіомер 2 85 (рац)-4-(А-фтор-2-(проп-2-ен-1-ілокси)феніл|-М-73-((5- 380 НМ метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-1,3,5-триазин-2-амін (рац)-4-(4-фтор-2-Ц4-«(трифторметил)бензил|окси)феніл)-М- (3-КО-метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-1,3,5-триазин-2- 1400 нм амін 87 (рац)-4-(2-(4-хлорбензил)окси)|-4-фторфеніл)-М-(3-|(5- | з М 680 НМ метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-1,3,5-триазин-2-амін (рац)-4-(2-етокси-4-фторфеніл)-М-(3-(5- 88 метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-1,3,5-триазин-2-амін 11 нм 1300 НМ (рац)-4-(4-фтор-2-ЦЗ-фтор-5- (трифторметил)бензил|оксиуфеніл)-М-(3-(5- 4 НМ 280 нм метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-1,3,5-триазин-2-амін (рац)-4-(4-фтор-2-((З-фторбензил)окси|феніл)-М-13-((5- шия Е . 2 М 260 нм метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-1,3,5-триазин-2-амін (рац)-4-(4-фтор-2-пропоксифеніл)-М-13-((5-
З метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-1,3,5-триазин-2-амін 29 НМ 2300 нм 92 (рац)-4-(2-((З-хлорбензил)окси)-4-фторфеніл)-М-(3-|(5- | 4 НМ 250 НМ метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-1,3,5-триазин-2-амін (рац)-4-(А-фтор-2-(1,2-оксазол-3З-ілметокси)феніл|-М-(3-((5-
З3 метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-1,3,5-триазин-2-амін т нм 2000 нм (рац)-4--2-(3-хлор-5-фторбензил)окси|-4-фторфеніл)-М-/3- 94 (5-метилсульфонімідоїл)метил|феніл)-1,3,5-триазин-2- З НМ 230 нм амін (рац)-4-(2-(2,2-дифторетокси)-4-фторфеніл|-М-(3-((5- 1800 НМ метилсульфонімідоїл)метиліфеніл)-1,3,5-триазин-2-амін (рац)-4--4-фтор-2-К4-фтор-3-метилбензил)окси|феніл)-М- (3-КО-метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-1,3,5-триазин-2- З НМ 350 нм амін (рац)-4--2-(3-хлор-4-фторбензил)окси|-4-фторфеніл)-М-/3- 97 (5-метилсульфонімідоїл)метил|феніл)-1,3,5-триазин-2- З НМ 200 нм амін
Продовження таблиці 2 (рац)-3-(5-фтор-2-(4-(3-(5- метилсульфонімідоїл)метиліфеніл)аміно)-1,3,5-триазин-2- З НМ 180 нм іл|ренокси)метил)бензонітрил (рац)-4--4-фтор-2-К(2-метилпроп-2-ен-1-іл)окси|феніл)-М-73- (5-метилсульфонімідоїл)метил|феніл)-1,3,5-триазин-2- 2 НМ 250 нм амін 100 (рац)-4-(А-фтор-2-(4,4,4-трифторбутокси)феніл|-М-73-(5- 1300 НМ метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-1,3,5-триазин-2-амін (рац)-4--4-фтор-2-К(2,3,5-трифторбензил)окси|феніл)-М-/3- 101 (5-метилсульфонімідоїл)метил|феніл)-1,3,5-триазин-2- 4 НМ 500 нм амін (рац)-4-42-К(27)-бут-2-ен-1-ілокси|-4-фторфеніл)- М-13-((5- 102 метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-1,3,5-триазин-2-амін 7 НМ 800 нм (рац)-4--4-фтор-2-(2,4,5-трифторбензил)окси|феніл)-М-/3- 103 (5-метилсульфонімідоїл)метил|феніл)-1,3,5-триазин-2- 7 НМ 1200 нм амін (рац)-4-ї4-фтор-2-((3,4,5-трифторбензил)окси|феніл)-М-/3- 104 (5-метилсульфонімідоїл)метил|феніл)-1,3,5-триазин-2- 2 НМ 54 нм амін (рац)-К(2,3-дифтор-5-Ц4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5- 105 триазин-2-іл|Іаміно)бензил)(метил)оксидо-Аб- З НМ 140 нм сульфаніліденіціанамід (рац)-М-(3,4-дифтор-5-((5- 106 метилсульфонімідоїл)метиліфеніл)-4-(4-фтор-2- 7 НМ 400 нм метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2-амін (рац)-Іетил(3-114-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2- 107 іл|дмінобензил)оксидо-Аб-сульфаніліденіціанамід 4 НМ 360 нм (рац)-М-/3-((б-етилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-4-(4-фтор- вим | 1000 НМ 2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2-амін 109 М-13-(КЗ-етилсульфонімідоїл)метил|феніл)-4-(4-фтор-2- 24 780 метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2-амін; енантіомер 1 110 М-13-(КЗ-етилсульфонімідоїл)метил|феніл)-4-(4-фтор-2- 14100 метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2-амін; енантіомер 2 (рац)-(3-Ц4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2- 111 іл|аміно)-5-метилбензил)(метил)оксидо-Ле- З НМ 250 НМ сульфаніліденіціанамід (рац)-2-(5-фтор-2-(4-(3-(5- 112 метилсульфонімідоїл)метиліфеніл)аміно)-1,3,5-триазин-2- 4 НМ 730 нм іл|ренокси)метил)проп-2-ен-1-ол (рац)-(Іциклопропіл(3-(Ц4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5- 113 триазин-2-ілІіамінодбензил)оксидо-е- 2 М 300 НМ сульфаніліденіціанамід 1: Номер сполуки 2: Дослідження СОКУ СОКО/Суст1 кінази, як описано в способі 1. розділу речовини й способи
З: Дослідження СОК2 СОК2/Сус кінази, як описано в способі 2. розділу речовини й способи
Таблиця 3: Інгібування проліферації Неї а, Не а/їММатшАОм, МСІ-Ні460, 001145, Сасо-2 і
В16Е10 клітин за допомогою сполук відповідно до даного винаходу. Визначається, як описано вище (Спосіб 3. розділ речовин і способів). Всі значення ІСво (інгібіторна концентрація при 50 95 максимального ефекту) визначаються в нм, "не тест." означає, що сполуки не були тестовані в цьому дослідженні.
Таблиця З 71 1 Перелк..ИиМН | 2 3| 4 | 5 | 6 | 7 (рац)-етил ІЇ(3-Ц4-(4-фтор-2-метоксифеніл)- 1,3,5-триазин-2- ! іл|дамінорббензил)(метил)оксидо-ле- 1000) 380360 3901390 | З60 сульфаніліденікарбамат (рац)-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-М-(3-(5- 2 метилсульфонімідоїл)метиліфеніл)-1,3,5- 1100 тест тест тест тест тест триазин-2-амін І І І І І (-)-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-М-13-((5-
З метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-1,3,5- 1100) 400 11300) 740 |1300| 1000 триазин-2-амін; енантіомер 1 ()-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-М-(3-((5- 4 метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-1,3,5- 970 | 440 |12001 670 |1300)| 1000 триазин-2-амін; енантіомер 2 етил 113-Ч4-(2-(бензилокси)-4-фторфенілі- 1,3,5-триазин-2- 9 іл)іаміно)бензил|(метил)оксидо-Х6- 100 |270|210 2601250) 270 сульфаніліден)карбамат 4-(2-(бензилокси)-4-фторфеніл|-М-73-((5- метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-1,3,5- -100) 2001160 | 180 | 270 |. 250 триазин-2-амін (рац)-етил І(3-(Ц4-(4,5-дифтор-2- метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2- іл|дамінорббензил)(метил)оксидо-ле- 400 зво 800) т000 сульфаніліденікарбамат (рац)-4-(4,5-дифтор-2-метоксифеніл)-М-(3-(5- метилсульфонімідоїл)метиліфеніл)-1,3,5- 1100 тест тест тест тест тест триазин-2-амін " " " " " (рац)-1-(3-14-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5- триазин-2-іл|Іаміно)бензил)(метил)оксидо-Аб- | 390 | 940 11000) 370 110001 620 сульфаніліден|-3-метилсечовина 1-(3-14-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,9,5- 16 триазин-2-іліамінофбензил)(метил)оксидо-Х6- ово не не Ц|не не не сульфаніліден|-3-метилсечовина; енантіомер тест. | тест. | тест. | тест. | тест. 4 1-(3-14-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,9,5- триазин-2-ілІіамінодбензил)(метил)оксидо-Хе- 17 сульфаніліден|-3-метилсечовина; енантіомер 580 540 5Во|800| «0 2 (рац)-М-((3-14-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5- 24 триазин-2-іл|Іаміно)бензил)(метил)оксидо-Аб- | 490 | 520 | 760 | 680 | 710 | 940 сульфаніліденіацетамід (рац)-етил ІЇ(3-Ц4-(2-метоксифеніл)-1,3,5- триазин-2-іліаміноббензил)(метил)оксидо-Аб- |1100 тест тест тест тест тест сульфаніліденікарбамат І І І І І (рац)-етил І(3-Ц4-(3,4-дигідро-2Н-хромен-8- іл)-1,3,5-триазин-2- 29 іл|змінофбензил)(метил)оксидо-Х6- 9510) 760 | 720 | 540 | 760 сульфаніліденікарбамат (рац)-4-(3,4-дигідро-2Н-хромен-8-іл)-М-(3-(5- метилсульфонімідоїл)метиліфеніл)-1,3,5- 1200 тест тест тест тест тест триазин-2-амін " " " " " (рац)-етил ІЇ(3-Ц4-(2,3-дигідро-1,4- бензодіоксин-5-іл)-1,3,5-триазин-2- 37 іл|даміноббензил)(метил)оксидо-ле- 630 | 750)920|500|810| 720 сульфаніліденікарбамат
Продовження таблиці З 71 1 Перелк....ГМ | 2 314151 6| 7 4-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-5-іл)-М-13-(5- 39 метилсульфонімідоїл)метиліфеніл)-1,3,5- 1100 тест тест тест тест тест триазин-2-амін; енантіомер 1 " " " " " 4-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-5-іл)-М-13-(5- метилсульфонімідоїл)метиліфеніл)-1,3,5- 1100 тест тест тест тест тест триазин-2-амін; енантіомер 2 " " " " " (рад) етил КЗ-Ца-(2-А- фторбензил)окси|феніл)-1,3,5-триазин-2- 42 ілламіноїЇбензилуметил)оксидо-ле- 610 |520)370|5901680| 680 сульфаніліденікарбамат (рац)-4--2-К4-фторбензил)окси|феніл)-М-(3- 43 (5-метилсульфонімідоїл)метил|феніл)-1,3,5- | 590 |1100| 530 | 800 |1100| 800 триазин-2-амін (рац)-їМ-(3-14-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5- 44 триазин-2-іліамінорббензил)(метил)оксидо-Аб- |1000 тест тест тест тест тест сульфаніліденіметансульфонамід " " " " " (рац)-((3-ЦЩ4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5- 48 триазин-2-іл|Іаміно)бензил)(метил)оксидо-Аб- | 330 | 400 | 410 | 28014201 320 сульфаніліденіціанамід ((3-14-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин- 2-іл|аміно)бензил) (метил)оксидо-Ле- 26011901 310140 | 350 | 250 сульфаніліденіціанамід; енантіомер 2 (рац)-етил І(З-фтор-5-1Ц4-(4-фтор-2- метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2- з іл|амінодббензил) (метил)оксидо-ле- 300 | 240 |230 1240/2901 340 сульфаніліденікарбамат (рац)-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-М-Г3-фтор-5- 52 (5-метилсульфонімідоїл)метил|феніл)-1,3,5- | 410 | 140 | 650 | 340 550 триазин-2-амін (рац)-4-(2-(циклогексилметокси)-4- фторфеніл|-М-13-(5- не метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-1,3,5- 1000) 850 ) 980 830 тест. триазин-2-амін (раці) т ефтораци в фторбензил)окси|феніл)-М-13-(5- 56 метилсульфонімідоїл)метиліфеніл)-1,3,5- 370 7801350) 370 860 | 470 триазин-2-амін 4-г(4-фтор-2-(4-фторбензил)окси|феніл)-М-/3- 5б.а (5-метилсульфонімідоїл)метил|феніл)-1,3,5- | 350 | 270 | 340 | 340 | 430 | 340 триазин-2-амін; енантіомер 1 4-г(4-фтор-2-(4-фторбензил)окси|феніл)-М-/3- 56.6 (5-метилсульфонімідоїл)метил|феніл)-1,3,5- | 540 | 540 | 4704001 540 | 390 триазин-2-амін; енантіомер 2 (рац)-М-(4-хлор-3-((5- 59 метилсульфонімідоїл)метиліфеніл)-4-(4- 860 тест тест тест тест тест фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2-амін І І І І І
М-(4-хлор-3-(5-
БО, а метилсульфонімідоїл)метиліфеніл)-4-(4- 1100 не не не не не
І фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2-амін; тест. | тест. | тест. | тест. | тест. енантіомер 1
М-(4-хлор-3-(5- метилсульфонімідоїл)метиліІ|феніл)-4-(4-фтор- не не не не 59.6 2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2-амін; 1100 тест. | тест. | тест. | тест. не тест, енантіомер 2
Продовження таблиці З 71 1 Перелк...г...Г.-( (21314151 6| 7 ше зорю! юю ю зи 64 метилсульфонімідоїл)метиліфеніл)-4-(4- 4002801 360 | 2901350 | 320 фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2-амін (рац)-4-(4-фтор-2-(піридин-3- ілметокси)феніл|-М-(3-((5- і7ро|не не |не |не |не метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-1,3,5- тест. | тест. | тест. | тест. | тест. триазин-2-амін (рац)-4-(4-фтор-2-(піридин-4- ілметокси)феніл|-М-(3-((5- метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-1,3,5- 410 3000/1100) 460 13001 740 триазин-2-амін (рац)-КЗ-фтор-5-Ц4-(4-фтор-2-метоксифеніл)- 70 1,3,5-триазин-2-іліаміно)бензил)(метил-лб- 150 11201230) 79 11701 130 сульфаніліденіціанамід ((З-фтор-5-Ц4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5- 71 триазин-2-іл|Іаміно)бензил)(метил-Аб- 10011201160 1201130 | 110 сульфаніліденіціанамід; енантіомер 1 ((З-фтор-5-Ц4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5- 72 триазин-2-іл|Іаміно)бензил)(метил-Аб- 71 11201160 |110 190) 160 сульфаніліденіціанамід; енантіомер 2 (рац)-4-(2-(бут-2-ин-1-ілокси)-4-фторфеніл|-М- 73 (3-КО-метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)- 240 | 28012601 200|1300| 150 1,3,5-триазин-2-амін 4-(2-(бут-2-ин-1-ілокси)-4-фторфеніл|-М-(3-(5- 74 метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-1,3,5- 3103401 330) 360 | 390 | 340 триазин-2-амін; енантіомер 1 4-(2-(бут-2-ин-1-ілокси)-4-фторфеніл|-М-(3-(5- метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-1,3,5- триазин-2-амін; енантіомер 2 (рац)-4-(2-(2-циклопропілетокси)-4- 76 фторфеніл|-М-13-(5- іїро|не фне не |не |не метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-1,3,5- тест. | тест. | тест. | тест. | тест. триазин-2-амін (рац)-4-(4-фтор-2-(проп-2-ін-1-ілокси)фенілі|- 77 М-13-(КЗ-метилсульфонімідоїл)уметил|фенілу- | 470 | 630 | 560480 | 300 | 520 1,3,5-триазин-2-амін 4-ІД-фтор-2-(проп-2-ін-1-ілокси)феніл|-М-13-(5- 78 метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-1,3,5- 650 | 260 | 390 | 370 | 760) 500 триазин-2-амін; енантіомер 1 4-ІД-фтор-2-(проп-2-ін-1-ілокси)феніл|-М-13-(5- 79 метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-1,3,5- 440|3501420|380|1 3901 370 триазин-2-амін; енантіомер 2 (рац)-4--2-(3,4-дифторбензил)окси |-4- фторфеніл)-М-13-(5- 7зо не |не не не не метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-1,3,5- тест. | тест. | тест. | тест. | тест. триазин-2-амін (рац)-4-(4-фтор-2-(1,3-тіазол-5- ві ілметокси)феніл|-М-(3-((5- вво не не Ц|не не не метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-1,3,5- тест. | тест. | тест. | тест. | тест. триазин-2-амін (рац)-4-і4-фтор-2-(2-фторпіридин-4- ілуметокси|феніл)-М-13-((5-
В2 метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-1,3,5- 180190 180)130)180) 750 триазин-2-амін
Продовження таблиці З 71 1 Перелк.../М |21|31|41|516| 7 4-(4-фтор-2-К2-фторпіридин-4- ілуметокси|феніл)-М-13-((5- 83 метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-1,3,5- 110) 640180) 180210) 220 триазин-2-амін; енантіомер 1 4-(4-фтор-2-К2-фторпіридин-4- ілуметокси|феніл)-М-13-((5- ва метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-1,3,5- 120340 180) 7180 )180) 210 триазин-2-амін; енантіомер 2 (рац)-4-(4-фтор-2-(проп-2-ен-1-ілокси)фенілі|- 85 М-13-(КЗ-метилсульфонімідоїл)уметил|феніл)у- | 330 | 560 | 230 | 190 |. 51 280 1,3,5-триазин-2-амін (рац)-4-(4-фтор-2-ЦА- (трифторметил)бензил|оксиуфеніл)-М-(3-(5- не |не |не /|не |не коми - 1100 метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-1,3,5- тест. | тест. | тест. | тест. | тест. триазин-2-амін (рац)-4--2-К(4-хлорбензил)окси|-4-фторфеніл)- 87 М-13-КЗ-метилсульфонімідоїл)уметил|Іфенілі- | 560 | 45015701 6101800 590 1,3,5-триазин-2-амін (рац)-4-(2-етокси-4-фторфеніл)-М-(3-(5- 88 метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-1,3,5- 380 | 7001 890 |) 730 | 780 810 триазин-2-амін (раці т (пс ертореє ЦО фтор в (трифторметил)бензил|окси)феніл)-М-(3-((5- метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-1,3,5- 470 4501370 |420 5201 470 триазин-2-амін (раці) терор а в фторбензил)окси|феніл)-М-13-(5- метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-1,3,5- 170 | 700) 7110 | 170 100 триазин-2-амін (рац)-4-(4-фтор-2-пропоксифеніл)-М-13-(5- шия ; не Іне |не |не |не 91 метилсульфонімідоїл)метил|фенілу-1,3,5- 1100 тест. тест. тест. тест. тест. триазин-2-амін (рац)-4--2-(З-хлорбензил)окси|-4-фторфеніл)- 92 М-13-КЗ-метилсульфонімідоїл)уметил|фенілу- | 470 | 360 | 170 | 380 1430 | 390 1,3,5-триазин-2-амін (рац)-4-(4-фтор-2-(1,2-оксазол-З3- 93 ілметокси)феніл|-М-(3-((5- бвво не не Ц|не не не метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-1,3,5- тест. | тест. | тест. | тест. | тест. триазин-2-амін (рац)-4--2-(3-хлор-5-фторбензил)окси |-4- фторфеніл)-М-13-(5-
За метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-1,3,5- 110190 200 7140 |)220) 180 триазин-2-амін (рац)-4-(2-(2,2-дифторетокси)-4-фторфенілі|- т : не Іне |не |не |не 95 М-(3-(5З-метилсульфонімідоїл)метил/|фенілу- 1100 тест. тест. тест. тест. тест. 1,3,5-триазин-2-амін (рац)-4-(4-фтор-2-|(4-фтор-3- метилбензил)окси|феніл)-М-73-|((5- іїрор|не юне |не |не |не метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-1,3,5- тест. | тест. | тест. | тест. | тест. триазин-2-амін (рац)-4--2-(3-хлор-4-фторбензил)окси |-4- 97 фторфеніл)-М-13-(5- одо не не Ц|не не не метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-1,3,5- тест. | тест. | тест. | тест. | тест. триазин-2-амін
Продовження таблиці З 71 1 Перелк...КИиЙВЙ | 2 3| 4 | 5 | 6 | 7 (рац)-3-(5-фтор-2-(4-(3-(5- метилсульфонімідоїл)метиліфеніл)аміно)- 1,3,Б-триазин-2- 140 12601120 |1201150| 130 іл|ренокси)метил)бензонітрил (рац)-4-і4-фтор-2-(2-метилпроп-2-ен-1- іл)уокси|феніл)-Мм-73-((5- метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-1,3,5- 120|180)150)120 230) 200 триазин-2-амін (рац)-4-(4-фтор-2-(4,4,4- 100 трифторбутокси)феніл|-М-13-(5- ого не не Ц|не Ц|не не метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-1,3,5- тест. | тест. | тест. | тест. | тест. триазин-2-амін (рац)-4-(4-фтор-2-((2,8,5- трифторбензил)окси|феніл)-М-13-(5- 101 метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-1,3,5- 330 35013650 )340 240 | 340 триазин-2-амін (рац)-4-42-К(27)-бут-2-ен-1-ілокси|-4- 102 фторфеніл)-М-13-(5-метилсульфонімідоїл) 340|1401150) 95 1160 | 140 метиліфеніл)-1,3,5-триазин-2-амін (рац)-4-(4-фтор-2-((2,4,5- 103 трифторбензил)окси|феніл)-М-13-(5- іїро|не фне не |не |не метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-1,3,5- тест. | тест. | тест. | тест. | тест. триазин-2-амін (рац)-4-(4-фтор-2-І(3,4,5- трифторбензил)окси|феніл)-М-13-(5- 104 метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-1,3,5- 110) 240 110 )120 150) 120 триазин-2-амін (рац)-К2,3-дифтор-5-Ц4-(4-фтор-2- метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2- 105 іл|змінофбензил)(метил)оксидо-Аб- по 71 р|7150 120) 81 140 сульфаніліденіціанамід (рац)-І(етил(3-114-(4-фтор-2-метоксифеніл)- 107 1,3,5-триазин-2-іліаміно)дбензил)оксидо-Аб- 230 | 340 14502801 500| з00 сульфаніліденіціанамід (рац)-М-(3-(5- 108 |етилсульфонімідоїл)метил|феніл)-4-(4-фтор- 1О00|МЄ Не не не уне - . тест. | тест. | тест. | тест. | тест. 2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2-амін (рац)-((3-ЦЩ4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5- 111 триазин-2-іл|Іаміно)-5-метилбензил) 10011701 270|110 12201 130 (метил)оксидо-Аб-сульфаніліденіціанамід (рац)-2-(5-фтор-2-(4-(3-(5- метилсульфонімідоїл)метиліІфеніл)аміно)- 112 1,3,5-триазин-2-ілфенокси)метил)проп-2-ен- 330 |390)|3201300 1350 | Зг0 1-ол 1: Номер сполуки 2: Інгібування клітинної проліферації Неї а
З: Інгібування клітинної проліферації Не аїМатшАОКк 4: Інгібування клітинної проліферації МСІ-НАбО
Б: Інгібування клітинної проліферації 00145 6: Інгібування клітинної проліферації Сасо-2 7: Інгібування клітинної проліферації В1ЄЕ10
Таблиця 4: Термодинамічна розчинність сполук відповідно до даного винаходу у воді при значенні рН 6,5, як визначається способом рівноваги в струшуваній колбі, описаного в способі 4 розділу речовин і способів.
Таблиця 4 (-)-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-М-13-(5-
З метилсульфонімідоїл)метиліІ|феніл)-1,3,5-триазин-2-амін; бО1 енантіомер 1 ()-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-М-(3-(5- 4 метилсульфонімідоїл)метиліІ|феніл)-1,3,5-триазин-2-амін; 479 енантіомер 2 (рац)- ШІ нев дифтор з метоксифеніл М зо метилсульфонімідоїл)метилІфеніл)-1,3,5-триазин-2-амін 1-(3-14-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2- 16 іл|амінодбензил)(метил)оксидо-Аб-сульфаніліден|-3-метилсечовина; 323 енантіомер 1 1-(3-14-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2- 17 іл|амінодбензил)(метил)оксидо-Аб-сульфаніліден|-3-метилсечовина; 423 енантіомер 2 4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-М-(3-((5- 22 метилсульфонімідоїл)метиліІ|феніл)-1,3,5-триазин-2-амін; 787 енантіомер 1 4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-М-(3-((5- 23 метилсульфонімідоїл)метиліІ|феніл)-1,3,5-триазин-2-амін; 888 енантіомер 2 4-(3,4-дигідро-2Н-хромен-8-іл)-М-13-((5- 31 метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-1,3,5-триазин-2-амін; 1000 енантіомер 1 4-(3,4-дигідро-2Н-хромен-8-іл)-М-13-((5- 32 метилсульфонімідоїл)метиліІ|феніл)-1,3,5-триазин-2-амін; 1000 енантіомер 2 4-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-5-іл)-М-(3-(5- 39 метилсульфонімідоїл)метиліІ|феніл)-1,3,5-триазин-2-амін; 819 енантіомер 1 4-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-5-іл)-М-(3-(5- 40 метилсульфонімідоїл)метиліІ|феніл)-1,3,5-триазин-2-амін; 865 енантіомер 2 (3-14-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2- 49 іл|амінодбензил)(метил)оксидо-Аб-сульфаніліденіціанамід; 88 енантіомер 1 (3-14-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2- 50 іл|дмінофензил)(метил)оксидо-Аб-сульфаніліденіціанамід; 126 енантіомер 2 4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-М-(3-фтор-5-(5- 54 метилсульфонімідоїл)метиліІ|феніл)-1,3,5-триазин-2-амін; 120 енантіомер 2 (рац)-4-(2-(бут-2-ин-1-ілокси)-4-фторфенілі|-М-/3-((5- метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-1,3,5-триазин-2-амін (рац)-4-І(4-фтор-2-(проп-2-ін-1-ілокси)феніл|-М-(3-((5- метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-1,3,5-триазин-2-амін (рац)-4-(2-етокси-4-фторфеніл)-М-(3-((5- метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-1,3,5-триазин-2-амін (рац)-4-(4-фтор-2-пропоксифеніл)-М-/3-|((5- метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-1,3,5-триазин-2-амін 1: Номер сполуки 2: Розчинність у мг/л.
Таблиця 5: Інгібування карбоангідрази-1 і карбоангідрази-2, як визначено описаним вище аналізом карбоангідрази
Таблиця 5 4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-М-(3-|((5-
З метилсульфонімідоїл)метиліфеніл)-1,3,5-триазин-2-амін; »1.0Е-05 »1.0Е-05 енантіомер 1 4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-М-(3-|((5- 4 метилсульфонімідоїл)метиліфеніл)-1,3,5-триазин-2-амін; »1.0Е-05 »1.0Е-05 енантіомер 2 1: Номер сполуки 2: Інгібування карбоангідрази-ї: значення ІСво |(інгібіторна концентрація при 50 95 максимального ефекту) визначені в (моль/л)
З Інгібування карбоангідрази-2: значення ІСво (інгібіторна концентрація при 50 95 максимального ефекту) визначені в (моль/л)

Claims (20)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука загальної формули (І) в" з рі мМ о мм Тк Ж Ж - М М в? й (0) де В' являє собою групу, вибрану з С:1-Св-алкілу-, Сз-С7-циклоалкілу-, гетероциклілу-, фенілу, гетероарилу, феніл-С1-Сз-алкілу- або гетероарил-Сі-Сз-алкілу-, де зазначена група є необов'язково заміщеною одним, двома або трьома замісниками, однаково або по-різному, вибраними із групи, що складається з гідрокси, ціано, галогену, галоген-С1-Сз-алкілу-, Сі-Св-алкокси-, Сі-Сз-фторалкокси-, аміно, алкіламіно-, діалкіламіно-, ацетиламіно-, М-метил-Мм-ацетиламіно-, циклічних амінів; В? являє собою групу, вибрану з в? в? в? в? о7 о7 о7 о7 М Ух Д в" | в" | в" | в" М в' в' в' й в' з з з Е Е з Е о о 87 о Е (в) (в) в" в" в" в? 7 7 7 7 КО, м ме й
Е -- (в) (в) (в) (в) У в? в? в? в' в' в' о ВЗ, АВ" являють собою, незалежно одне від одного, групу, вибрану з атома водню, атома фтору, атома хлору, ціано, Сі-Сз-алкілу-, Сі-Сз-алкокси-, галоген- Сі-Сз-алкілу-, Сі-Сз-фторалкокси-; В» являє собою групу, вибрану з атома водню, ціано, -С(О0)АУ, -ССО)ОВ8У, -5(0)28У, -С(О)МА ОВ, С1-Св-алкілу-, Сз-СУ-циклоалкілу-, гетероциклілу-, фенілу, гетероарилу, де зазначена Сі1-Св- алкільна-, Сз-С-циклоалкільна-, гетероциклільна-в фенільна або гетероарильна група є необов'язково заміщеною за допомогою одного, двох або трьох замісників, однаково або по- різному, вибраних з галогену, ціано, гідрокси, С1-Сз-алкілу-, Сі-Сз-алкокси-, аміно, алкіламіно-, діалкіламіно-, ацетиламіно-, М-метил-Мм-ацетиламіно-, циклічних амінів, галоген-Сі-Сз-алкілу-,
С1-Сз-фторалкокси-;
Ве, АД" являють собою, незалежно одне від одного, групу, вибрану з атома водню, атома фтору, атома хлору, ціано, Сі-Сз-алкілу-, Сі-Сз-алкокси-, галоген-С1-Сз-алкіл-, Сі-Сз-фторалкокси-;
ВУ являє собою групу, вибрану з а) С1-Сіо-алкільної групи, що є необов'язково заміщеною за допомогою одного, двох або трьох замісників, однаково або по-різному, вибраних із групи, що складається з галогену, гідрокси, аміно, алкіламіно-, діалкіламіно-, ацетиламіно-, М-метил-М-ацетиламіно-, циклічних амінів, ціано, Сі-Сз-алкілу-, галоген-Сі-Сз-алкілу-, Сі-Сз-фторалкокси-, Сі-Сз-алкокси-, Со-Сз-алкенілу-, С2-Сз-алкінілу-, Сз-СУ-циклоалкілу-, гетероциклілу-, фенілу, гетероарилу, де зазначена Сз-С7- циклоалкільна-, гетероциклільна-, фенільна або сгетероарильна група є необов'язково заміщеною за допомогою одного, двох або трьох замісників, однаково або по-різному, вибраних з галогену, гідрокси, ціано, Сі-Сз-алкілу-, Сі-Сз-алкокси-, аміно, алкіламіно-, діалкіламіно-, ацетиламіно-, М-метил-М-ацетиламіно-, циклічних амінів, галоген-Сі-Сз-алкілу-, С1-Сзв- фторалкокси-;
б) Сз-СУ-циклоалкільної- групи, що є необов'язково заміщеною за допомогою одного, двох або трьох замісників, однаково або по-різному, вибраних із групи, що складається з галогену, гідрокси, аміно, алкіламіно-, діалкіламіно-, ацетиламіно-, М-метил-М-ацетиламіно-, циклічних амінів, ціано, Сі-Сз-алкілу-, галоген-Сі-Сз-алкілу-, С1і-Сз-фторалкокси-, Сі-Сз-алкокси-, С2-Сз- алкенілу-, Сг-Сз-алкінілу-;
в) гетероциклільної- групи, що є необов'язково заміщеною за допомогою одного, двох або трьох замісників, однаково або по-різному, вибраних із групи, що складається з галогену, гідрокси, аміно, алкіламіно-, діалкіламіно-, ацетиламіно-, М-метил-М-ацетиламіно-, циклічних амінів, ціано, Сі-Сз-алкілу-, гало-С1-Сз-алкілу-, Сі--Сз-фторалкокси-, Сі-Сз-алкокси-, Сг-Сз-алкенілу-, Се- Сз-алкінілу-;
г) фенільної групи, що є необов'язково заміщеною за допомогою одного, двох або трьох замісників, однаково або по-різному, вибраних із групи, що складається з галогену, гідрокси, аміно, алкіламіно-, діалкіламіно-, ацетиламіно-, М-метил-М-ацетиламіно-, циклічних амінів, ціано, Сі-Сз-алкілу-, галоген-С1-Сз-алкілу-, Сі-Сз-фторалкокси-, Сі-Сз-алкокси-;
д) гетероарильної групи, що є необов'язково заміщеною за допомогою одного, двох або трьох замісників, однаково або по-різному, вибраних із групи, що складається з галогену, гідрокси,
аміно, алкіламіно-, діалкіламіно-, ацетиламіно-, М-метил-М-ацетиламіно-, циклічних амінів, ціано, Сі-Сз-алкілу-, галоген-С1-Сз-алкілу-, Сі-Сз-фторалкокси-, Сі-Сз-алкокси-;
е) феніл-Сі-Сз-алкільної- групи, що є необов'язково заміщеною за допомогою одного, двох або трьох замісників, однаково або по-різному, вибраних із групи, що складається з галогену, гідрокси, аміно, алкіламіно-, діалкіламіно-, ацетиламіно-, М-метил-М-ацетиламіно-, циклічних амінів, ціано, Сі-Сз-алкілу-, галоген-С1-Сз-алкілу-, С1і-Сз-фторалкокси-, Сі-Сз-алкокси-;
ж) гетероарил-Сі-Сз-алкільної- групи, що є необов'язково заміщеною за допомогою одного, двох або трьох замісників, однаково або по-різному, вибраних із групи, що складається з галогену, гідрокси, аміно, алкіламіно-, діалкіламіно-, ацетиламіно-, М-метил-М-ацетиламіно-, циклічних амінів, ціано, Сі-Сз-алкілу-, галоген-С1-Сз-алкілу-, С1і-Сз-фторалкокси-, Сі-Сз-алкокси-;
В? являє собою групу, вибрану з С.1-Св-алкілу-, Сз-С7-циклоалкілу-, гетероциклілу-, фенілу, бензилу або гетероарилу, де зазначена група є необов'язково заміщеною за допомогою одного, двох або трьох замісників, однаково або по-різному, вибраних з галогену, гідрокси, Сі-Сз-алкілу-
у Сі-Сз-алкокси-, аміно, алкіламіно-, діалкіламіно-, ацетиламіно-, М-метил-М-ацетиламіно-, циклічних амінів, галоген-С1-Сз-алкілу-, С1-Сз-фторалкокси-; В", А" являють собою, незалежно одне від одного, групу, вибрану з водню, С.1-Св-алкілу-, Сз- С;-циклоалкілу-, гетероциклілу-, фенілу або гетероарилу, де зазначена Сі-Св-алкільна-, Сз-С7- циклоалкільна-, гетероциклільна-, фенільна або гетероарильна група є необов'язково заміщеною за допомогою одного, двох або трьох замісників, однаково або по-різному, вибраних з галогену, сгідрокси, Сі-Сз-алкілу-, Сі-Сз-алкокси-, аміно, алкіламіно-, діалкіламіно-, ацетиламіно-, М-метил-М-ацетиламіно-, циклічних амінів, галоген-Сі-Сз-алкілу-, С1-Сзв- фторалкокси; або її сіль, сольват або сіль сольвату.
2. Сполука за п. 1, де В' являє собою групу, вибрану з С1-Св-алкілу-, Сз-С7-циклоалкілу- або гетероциклілу-; В2 являє собою групу, вибрану з в З о7 о 8773) о (в) в" в? в в? в' в' в' в' Е Е (в) в" 7 КО, ВЗ, В" являють собою, незалежно одне від одного, групу, вибрану з атома водню, атома фтору, атома хлору або С1-Сз-алкілу-; В: являє собою групу, вибрану з атома водню, ціано, -С(О)А?, -С(О)ОВУ, -5(0)289, -С(О)МА ОВ, Сі-Св-алкілу-; Ве, АД" являють собою, незалежно одне від одного, групу, вибрану з атома водню, атома фтору, атома хлору; ВУ являє собою групу, вибрану з а) С1-Сіо-алкільної групи, що є необов'язково заміщеною за допомогою одного, двох або трьох замісників, вибраних із групи, що складається з галогену, гідрокси, С2-Сз-алкенілу-, С2-Сз- алкінілу-, Сз-С7циклоалкілу-, гетероциклілу-, фенілу, гетероарилу, де зазначена Сз- С7циклоалкільна-, гетероциклільна-. фенільна або гетероарильна група є необов'язково заміщеною за допомогою одного, двох або трьох замісників, однаково або по-різному, вибраних з галогену, ціано, Сі-Сз-алкілу-, галоген-Сі-Сз-алкілу-; б) фенільної групи; Зо в) феніл-С1-Сз-алкільної- групи, де фенільна група є необов'язково заміщеною за допомогою одного, двох або трьох замісників, однаково або по-різному, вибраних із групи, що складається з галогену, ціано, Сі-Сз-алкілу-, галоген-Сі-Сз-алкілу-; г) гетероарил-С1-Сз-алкільної групи, де гетероарильна група є необов'язково заміщеною за допомогою одного замісника, вибраного із групи, що складається з галогену; ВЗ являє собою Сі-Св-алкільну групу; В'Є, А" являють собою, незалежно одне від одного, групу, вибрану з водню або Сі-Св-алкілу-; або її сіль, сольват або сіль сольвату.
3. Сполука за п. 1 або 2 загальної формули (Іа)
в ву рад вії мо М" М и Ж ра - м м в? й ; (а) де В' являє собою Сі-Св-алкільну- або Сз-С7-циклоалкільну- групу; В? являє собою групу, вибрану з 8 Кк о7 8775) о (в) в" в" в" 7 7 7 Кк , Кк , Кк : ВЗ, В? являють собою, незалежно одне від одного, групу, вибрану з атома водню, атома фтору, атома хлору, С:і-Сз-алкілу-; В? являє собою групу, вибрану з атома водню, ціано, -С(О)АЯ, -С(О)ОВ88, -«ССО)МА ОВ; Ве, А" являють собою, незалежно одне від одного, атом водню або атом фтору; В? являє собою групу, вибрану з а) С1-С:іо-алкільної групи, що є необов'язково заміщеною за допомогою одного, двох замісників, вибраних із групи, що складається з гідрокси, С2-Сз-алкенілу-, С2-Сз-алкінілу-, Сз-С7- циклоалкілу-, фенілу, гетероарилу, де зазначена Сз-С7-циклоалкільна-, фенільна або гетероарильна група є необов'язково заміщеною за допомогою одного, двох або трьох замісників, однаково або по-різному, вибраних з галогену, ціано, галоген-С1-Сз-алкілу-; б) феніл-С1-Сз-алкільної- групи, де фенільна група є необов'язково заміщеною за допомогою одного, двох або трьох замісників, однаково або по-різному, вибраних із групи, що складається з галогену, ціано, галоген-С:і-Сз-алкілу-; в) гетероарил-Сі-Сз-алкільної- групи, де гетероарильна група є необов'язково заміщеною за допомогою одного замісника, вибраного із групи, що складається з галогену; В? являє собою С1-Св-алкільну групу; В", А" являють собою, незалежно одне від одного, групу, вибрану з водню, Сі-Св-алкілу-; або її сіль, сольват або сіль сольвату.
4. Сполука за пп. 1, 2 або З загальної формули (Іа) в ву рад вм о Мом й Ж ра рай М М в2 Н ; (ів) де В' являє собою групу, вибрану з метилу; В? являє собою групу, вибрану з 4-фтор-2-метоксифенілу-, 2-(бензилокси)-4-фторфенілу-, 4,5- дифтор-2-метоксифенілу-, 2-(4-фторбензил)окси|фенілу-, 4-фтор-2-К4- Зо фторбензил)окси|фенілу-; ВЗ являє собою групу, вибрану з атома водню, атома фтору, атома хлору; В" являє собою групу, вибрану з атома водню, атома хлору; В: являє собою групу, вибрану з атома водню, -С(О)А, -С(О)ОН; В" являє собою групу, вибрану з метилу або етилу; або її сіль, сольват або сіль сольвату.
5. Сполука за пп. 1, 2, З або 4 загальної формули (Іа)
в ві Толя вії мо М" М и Ж ра - м м в? й ; (а) де В' являє собою групу, вибрану з метилу; В: являє собою групу, вибрану з 4-фтор-2-метоксифенілу- або 4,5-дифтор-2-метоксифенілу-; ВУ, А" являють собою, незалежно одне від одного, атом водню; ВЗ являє собою атом водню; або її сіль, сольват або сіль сольвату.
6. Сполука за п. 1 або 2, де В' являє собою групу, вибрану з метилу, етилу, циклопропілу, тетрагідро-2Н-піранілу-; В? являє собою групу, вибрану з 8 Кк о7 о 8773) о (в) в в? в в в' в' в' в' Е Е (в) (в) в"
в'. ВЗ, В" являють собою, незалежно одне від одного, групу, вибрану з атома водню, атома фтору, атома хлору або метилу; В: являє собою групу, вибрану з атома водню, ціано, -С(О)А, -С(О)ОВ2, -5(0)283, -С(О)МА' ОВ" або Сі-Св-алкілу-; Ве, АД" являють собою, незалежно одне від одного, групу, вибрану з атома водню, атома фтору, атома хлору; ВУ являє собою групу, вибрану з а) метильної, етильної, пропільної або бутильної групи, де група є необов'язково заміщеною за допомогою одного, двох або трьох замісників, вибраних із групи, що складається з галогену, гідрокси, етенілу, пропенілу, етинілу-, пропінілу-, циклопентилу-, циклогексилу, тетрагідро-2Н- піранілу-, фенілу, піридинілу-, тіазолілу-, оксазолілу, де зазначена фенільна або піридинільна група є необов'язково заміщеною за допомогою одного, двох або трьох замісників, однаково або по-різному, вибраних з атома фтору або хлору, ціано, метилу або трифторметилу; б) ("Нг)метильної групи, заміщеної за допомогою ("Н5)фенільної групи; в) фенільної групи; г) бензильної групи, де фенільне кільце є необов'язково заміщеним за допомогою одного, двох або трьох замісників, однаково або по-різному, вибраних із групи, що складається з атома Зо фтору, атома хлору, ціано, метилу або трифторметилу; д) піридин-2-ілметильної- групи, де піридин є необов'язково заміщеним за допомогою одного атома фтору; е) піридин-3-ілметильної- групи, де піридин є необов'язково заміщеним за допомогою одного атома фтору; ж) піридин-4-ілметильної- групи, де піридин є необов'язково заміщеним за допомогою одного атома фтору; з) тіазолілметильної- групи;
ї) оксазолілметильної- групи; В? являє собою метильну або етильну групу; В", А" являють собою, незалежно одне від одного, групу, вибрану з водню, метилу; або її сіль, сольват або сіль сольвату.
7. Сполука за будь-яким із пп. 1, 2 або 3, де ВА" являє собою метильну або етильну, або циклопропільну групу; В: являє собою групу, вибрану з в З о7 87 о (в) в 6 в 6 в 6 в' в' в' . ВЗ являє собою групу, вибрану з атома водню, атома фтору, атома хлору або метилу; В" являє собою групу, вибрану з атома водню або атома фтору; В: являє собою групу, вибрану з атома водню, ціано, -С(О)АУ, -С(О)ОНВ, -С(О)МАОВ; Вб, В" являють собою, незалежно одне від одного, групу, вибрану з атома водню або атома фтору; АВ? являє собою групу, вибрану з метилу, етилу, проп-2-ен-1-ілу-, 2-метилпроп-2-ен-1-ілу-, 2- (гідроксиметил)проп-2-ен-1-ілу-, (27)-бут-2-ен-1-ілу-, проп-2-ін-1-ілу-, бут-2-ин-1-ілу-, циклогексилметилу-, бензилу-, З-ціанобензилу-, З-фторбензилу-, З-хлорбензилу-, 4- фторбензилу-, 4-хлорбензилу-, З-фтор-5-(трифторметил)бензилу-, З-хлор-5-фторбензилу-, піридин-4-ілу-, 2-фторпіридин-4-ілу-, 2,3,5-трифторбензилу-, 3,4,5-трифторбензилу-; В? являє собою метильну або етильну групу; В", А" являють собою, незалежно одне від одного, групу, вибрану з водню, Сі-Св-алкілу-; або її сіль, сольват або сіль сольвату.
8. Сполука за п. 1, що є вибраною з групи, що включає: (рац)-етил-((3-14-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2-ілідамінорббензил)(метил)оксидо-ле- сульфаніліденікарбамат, (рац)-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-М-13-(5-метилсульфонімідоїлуметилі|феніл)-1,3,5-триазин-2- амін, 4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-М-(3-(5-метилсульфонімідоїл)метил|феніл)-1,3,5-триазин-2-амін, енантіомер 1, 4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-М-(3-(5-метилсульфонімідоїл)метил|феніл)-1,3,5-триазин-2-амін, енантіомер 2, (рац)-етил-/(3-(14-(2-(бензилокси)-4-фторфенілд|-1,3,5-триазин-2-іл)іаміно)бензилі|(метил)оксидо- лб-сульфаніліден)карбамат, (рац)-4-(2-(бензилокси)-4-фторфеніл|-М-(3-(5-метилсульфонімідоїл)метил|феніл)-1,3,5-триазин- 2-амін, 4-(2-(бензилокси)-4-фторфеніл|-М-13-(5-метилсульфонімідоїлуметилі|феніл)-1,3,5-триазин-2- амін, енантіомер 1, 4-(2-(бензилокси)-4-фторфеніл|-М-13-(5-метилсульфонімідоїлуметилі|феніл)-1,3,5-триазин-2- амін, енантіомер 2, (рац)-етил-((3-Ч4-(4,5-дифтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2-іл|Іаміноббензил)у(метил)оксидо- лб-сульфаніліден|карбамат, (рац)-4-(4,5-дифтор-2-метоксифеніл)-М-/3-(5-метилсульфонімідоїл)метил|феніл)-1,3,5-триазин- 2-амін, (рац)-етил-((3-Ц4-(4-хлор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2-іл|Іамінордбензил)(метил)оксидо-Хе- сульфаніліденікарбамат, (рац)-4-(4-хлор-2-метоксифеніл)-М-3-(5-метилсульфонімідоїлуметилі|феніл)-1,3,5-триазин-2- амін, 4-(4-хлор-2-метоксифеніл)-М-13-(5-метилсульфонімідоїл)метил|феніл)-1,3,5-триазин-2-амін, енантіомер 1, 4-(4-хлор-2-метоксифеніл)-М-13-(5-метилсульфонімідоїл)метиліІ|феніл)-1,3,5-триазин-2-амін, енантіомер 2, (рац)-1-К(3-Ц4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2-іл|іаміно)бензил)(метил)оксидо-Аб- сульфаніліден|-З-метилсечовина,
1-(3-14-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2-іліамінофбензил)(метил)оксидо-Хе- сульфаніліден|-З-метилсечовина, енантіомер 1, 1-(3-14-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2-ілідаміно)бензил) (метил)оксидо-Хе- сульфаніліден|-З-метилсечовина, енантіомер 2,
(рац)-етил-((3-Ц4-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-4-іл)-1,3,5-триазин-2- іл|даміноббензил)(метил)оксидо-АЗ-сульфаніліденікарбамат, (рац)-4-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-4-іл)-М-(3-(5-метилсульфонімідоїл)уметил|феніл)-1,3,5- триазин-2-амін, (рац)-етил-((3-Ц4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2-іліамінорфбензил)(метил)оксидо-ле-
сульфаніліденікарбамат, (рац)-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-М-13-(5-метилсульфонімідоїлуметилі|феніл)-1,3,5-триазин-2- амін, 4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-М-(3-(5-метилсульфонімідоїл)метил|феніл)-1,3,5-триазин-2-амін, енантіомер 1,
4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-М-(3-(5-метилсульфонімідоїл)метил|феніл)-1,3,5-триазин-2-амін, енантіомер 2, (рац)-М-І((3-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2-іліаміно)бензил)(метил)оксидо-ле- сульфаніліден|ацетамід, (рац)-етил-((3-Ц4-(2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2-іліІаміно)бензил)(метил)оксидо-ле-
сульфаніліденікарбамат, (рац)-4-(2-метоксифеніл)-М-13-(5-метилсульфонімідоїл)метиліфеніл)-1,3,5-триазин-2-амін, 4-(2-метоксифеніл)-М-3-(5-метилсульфонімідоїлуметил|феніл)-1,3,5-триазин-2-амін, енантіомер 1, 4-(2-метоксифеніл)-М-3-(5-метилсульфонімідоїлуметил|феніл)-1,3,5-триазин-2-амін,
енантіомер 2, (рац)-етил-((3-14-(3,4-дигідро-2Н-хромен-8-іл)-1,3,5-триазин-2-іліамінодбензил)(метил)оксидо-ле- сульфаніліденікарбамат, (рац)-4-(3,4-дигідро-2Н-хромен-8-іл)-М-(3-(5-метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-1,3,5-триазин- 2-амін,
Зо 4-(3,4-дигідро-2Н-хромен-8-іл)-М-(3-(5-метилсульфонімідоїл)метилІ|феніл)-1,3,5-триазин-2-амін, енантіомер 1, 4-(3,4-дигідро-2Н-хромен-8-іл)-М-(3-(5-метилсульфонімідоїл)метилІ|феніл)-1,3,5-триазин-2-амін, енантіомер 2,
(рац)-етил-((3-Ц4-(2,3-дигідро-1-бензофуран-7-іл)-1,3,5-триазин-2-
іл|амінодбензил)(метил)оксидо-Аб-сульфаніліденікарбамат, (рац)-4-(2,3-дигідро-1-бензофуран-7-іл)-М-13-(5-метилсульфонімідоїл)уметилі|феніл)-1,3,5- триазин-2-амін, 4-(2,3-дигідро-1-бензофуран-7-іл)-М-(3-(5-метилсульфонімідоїл)уметил|феніл)-1,3,5-триазин-2- амін, енантіомер 1,
4-(2,3-дигідро-1-бензофуран-7-іл)-М-(3-(5-метилсульфонімідоїл)уметил|феніл)-1,3,5-триазин-2- амін, енантіомер 2,
(рац)-етил-((3-Ц4-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-5-іл)-1,3,5-триазин-2- іл|двмінофензил)(метил)оксидо-/е-сульфаніліденікарбамат, (рац)-4-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-5-іл)-М-(3-(5-метилсульфонімідоїл)метил|феніл)-1,3,5-
триазин-2-амін, 4-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-5-іл)-М-(3-(5-метилсульфонімідоїл)метиліІ|феніл)-1,3,5-триазин- 2-амін, енантіомер 1, 4-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-5-іл)-М-(3-(5-метилсульфонімідоїл)метиліІ|феніл)-1,3,5-триазин- 2-амін, енантіомер 2,
(рац)-М-(3-(М,5-диметилсульфонімідоїл)уметил|феніл)-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин- 2-амін, (рац)-етил-(3-(4-(2-(4-фторбензил)окси|феніл)-1,3,5-триазин-2-іл)аміно|бензилУметил)оксидо- лб-сульфаніліденІкарбамат, (рац)-4--2-К4-фторбензил)окси|феніл)-Мм-3-(5-метилсульфонімідоїл)метил|феніл)-1,3,5-
триазин-2-амін, (рац)-М-(3-14-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2-ілідамінофбензил)(метил)оксидо-ле- сульфаніліден|метамсульфонамід, (рац)-етил-((3-Ц4-(З-хлор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2-іл|Іамінодбензил)(метил)оксидо-Хе- сульфаніліденікарбамат,
(рац)-етил-((3-(14-(5-фтор-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілметокси)феніл|-1,3,5-триазин-2- іл)даміно)бензил|(метил)оксидо-/е-сульфаніліден)карбамат, (рац)-етил-|метил(оксидо)(3-114-(2-феноксифеніл)-1,3,5-триазин-2-ілІіаміно)бензил)-лб- сульфаніліденікарбамат,
(рац)-((3-14-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2-ілідміноббензил)(метил)оксидо-ле- сульфаніліденіціанамід, І(3-(14-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2-ілІіамінодбензил)(метил)оксидо-Хе- сульфаніліденіціанамід, енантіомер 1, І(3-14-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2-іліамінофбензил)(метил)оксидо-Хе-
сульфаніліденіціанамід, енантіомер 2, (рац)-етил-(З-фтор-5-114-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2- іл|двмінофензил)(метил)оксидо-/е-сульфаніліденікарбамат, (рац)-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-М-/3-фтор-5-(5-метилсульфонімідоїл)метил|феніл)-1,3,5- триазин-2-амін,
4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-М-(3-фтор-5-(5-метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-1,3,5-триазин-2- амін, енантіомер 1, 4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-М-(3-фтор-5-(5-метилсульфонімідоїл)метилІ|феніл)-1,3,5-триазин-2- амін, енантіомер 2, (рац)-4-(2-(циклогексилметокси)-4-фторфеніл|-М-13-(5-метилсульфонімідоїл)уметиліІфеніл)-1,3,5-
триазин-2-амін, (рац)-4--4-фтор-2-К4-фторбензил)окси|феніл)-М-(3-(5-метилсульфонімідоїл)метил|феніл)-1,3,5- триазин-2-амін,
(рац)-4-ї4-фтор-2-(2-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілуетокси|феніл)-М-73-((5- метилсульфонімідоїл)метиліІ|феніл)-1,3,5-триазин-2-амін,
(рац)-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-М-(3-5-(тетрагідро-2Н-піран-4- іл)усульфонімідоїл|метилуфеніл)-1,3,5-триазин-2-амін, (рац)-М-(4-хлор-3-(5-метилсульфонімідоїл)метил|феніл)-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5- триазин-2-амін,
(рац)-етил-(3-(4-(2-(3,4-дихлорбензил)окси|феніл)-1,3,5-триазин-2-
Зо іл)уаміно|ЇбензилуУметил)оксидо-Аб-сульфаніліденікарбамат, (рац)-4--2-(3,4-дихлорбензил)окси|феніл)-М-13-(5-метилсульфонімідоїлуметилі|феніл)-1,3,5- триазин-2-амін,
(рац)-4-(4-фтор-2--(2Н5)феніл(2Н2)метилі|оксихфеніл)-М-/3-((5- метилсульфонімідоїл)метиліІ|феніл)-1,3,5-триазин-2-амін,
4-(2-(1-циклопентилетокси)-4-фторфеніл|-М-(3-(5-метилсульфонімідоїл)метил|феніл)-1,3,5- триазин-2-амін, (рац)-М-(З-хлор-5-(5-метилсульфонімідоїл)метил|феніл)-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5- триазин-2-амін, (рац)-4-(4-фтор-2-(3,3,3-трифторпропокси)феніл|-М-73-(5-метилсульфонімідоїл)метил|феніл)-
1,3,5-триазин-2-амін, (рац)-4-(4-фтор-2-(піридин-3-ілметокси)феніл|-М-(3-(5-метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-1,3,5- триазин-2-амін, (рац)-4-(4-фтор-2-(піридин-2-ілметокси)феніл|-М-(3-(5-метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-1,3,5- триазин-2-амін,
(рац)-4-(4-фтор-2-(піридин-4-ілметокси)феніл|-М-(3-(5-метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-1,3,5- триазин-2-амін, 4-гА4-фтор-2-(11-(4-фторфеніл)етокси|феніл)-М-13-(5-метилсульфонімідоїл)метиліфеніл)-1,3,5- триазин-2-амін, суміш 4 стереоізомерів, (рац)-КЗ-фтор-5-Ц4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2-іліаміно)бензил) (метил-/е-
сульфаніліденіціанамід, ((З-фтор-5-Ц4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2-ілІаміно)бензил) (метил-ле- сульфаніліденіціанамід, енантіомер 1, ((З-фтор-5-Ц4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2-ілІаміно)бензил) (метил-леб- сульфаніліденіціанамід, енантіомер 2,
(рац)-4-(2-(бут-2-ин-1-ілокси)-4-фторфеніл|-М-13-(5-метилсульфонімідоїл)метиліфеніл)-1,3,5- триазин-2-амін, 4-(2-(бут-2-ин-1-ілокси)-4-фторфеніл|-М-73-(5-метилсульфонімідоїл)метил|феніл)-1,3,5-триазин- 2-амін, енантіомер 1, 4-(2-(бут-2-ин-1-ілокси)-4-фторфеніл|-М-73-(5-метилсульфонімідоїл)метил|феніл)-1,3,5-триазин-
60 2-амін, енантіомер 2,
(рац)-4-(2-(2-циклопропілетокси)-4-фторфеніл|-М-(3-(5-метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)- 1,3,5-триазин-2-амін, (рац)-4-(4-фтор-2-(проп-2-ін-1-ілокси)феніл|-М-(3-(5-метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-1,3,5- триазии-2-амін,
4-(Д-фтор-2-(проп-2-ін-1-ілокси)феніл|-М-13-(5-метилсульфонімідоїл)метиліфеніл)-1,3,5- триазин-2-амін, енантіомер 1, 4-(Д-фтор-2-(проп-2-ін-1-ілокси)феніл|-М-13-(5-метилсульфонімідоїл)метиліфеніл)-1,3,5- триазин-2-амін, енантіомер 2, (рац)-4--2-(3,4-дифторбензил)окси|-4-фторфеніл)-М-13-(5-метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-
1,3,5-триазин-2-амін, (рац)-4-(4-фтор-2-(1,3-тіазол-5-ілметокси)феніл/|-М-73-(5-метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)- 1,3,5-триазин-2-амін,
(рац)-4--4-фтор-2-К2-фторпіридин-4-іл)уметокси|феніл)-М-73-|((5- метилсульфонімідоїл)метиліІ|феніл)-1,3,5-триазин-2-амін,
4-(4-фтор-2-К(2-фторпіридин-4-ілуметокси|феніл)-М-13-(5-метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)- 1,3,5-триазин-2-амін, енантіомер 1, 4-(4-фтор-2-К(2-фторпіридин-4-ілуметокси|феніл)-М-13-(5-метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)- 1,3,5-триазин-2-амін, енантіомер 2, (рац)-4-(4-фтор-2-(проп-2-ен-1-ілокси)феніл|-М-3-(5-метилсульфонімідоїл)уметил|феніл)-1,3,5-
триазин-2-амін,
(рац)-4-(4-фтор-2-Ц4-«(трифторметил)бензил|оксиуфеніл)-М-73-((5- метилсульфонімідоїл)метиліІ|феніл)-1,3,5-триазин-2-амін, (рац)-4--2-(4-хлорбензил)окси|-4-фторфеніл)-М-13-(5-метилсульфонімідоїл)метиліфеніл)-1,3,5- триазин-2-амін,
(рац)-4-(2-етокси-4-фторфеніл)-М-(3-(5-метилсульфонімідоїл)метил|феніл)-1,3,5-триазин-2- амін,
(рац)-4-(4-фтор-2-І3-фтор-5-(трифторметил)бензил|окси)феніл)-М-/3-|((5- метилсульфонімідоїл)метиліІ|феніл)-1,3,5-триазин-2-амін, (рац)-4--4-фтор-2-(3-фторбензил)окси|феніл)-М-(3-(5-метилсульфонімідоїл)метил|феніл)-1,3,5-
триазин-2-амін, (рац)-4-(4-фтор-2-пропоксифеніл)-М-13-(5-метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-1,3,5-триазин-2- амін, (рац)-4--2-(З-хлорбензил)окси|-4-фторфеніл)-М-13-(5-метилсульфонімідоїл)метиліфеніл)-1,3,5- триазин-2-амін,
(рац)-4-(4-фтор-2-(1,2-оксазол-3-ілметокси)феніл|-М-(3-(5-метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)- 1,3,5-триазин-2-амін,
(рац)-4--2-(З-хлор-5-фторбензил)окси|-4-фторфеніл)-М-13-(5- метилсульфонімідоїл)метиліІ|феніл)-1,3,5-триазин-2-амін, (рац)-4-(2-(2,2-дифторетокси)-4-фторфеніл|-М-(3-(5-метилсульфонімідоїл)метил|феніл)-1,3,5-
триазин-2-амін,
(рац)-4--4-фтор-2-К4-фтор-3-метилбензил)окси|феніл)-М-13-(5- метилсульфонімідоїл)метилІфеніл)-1,З355-триазин-2-амін, (рац)-4--2-(З-хлор-4-фторбензил)окси|-4-фторфеніл)-М-13-(5- метилсульфонімідоїл)метиліІ|феніл)-1,3,5-триазин-2-амін,
(рац)-3-((5-фтор-2-І4-(13-(5-метилсульфонімідоїл)метиліІфеніл)аміно)-1,3,5-триазин-2- іл|френокси)метил)бензонітрил, (рац)-4--4-фтор-2-К2-метилпроп-2-ен-1-іл)окси|феніл)-М-73-((5- метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-1,3,5-триазин-2-амін, (рац)-4-(4-фтор-2-(4,4,4-трифторбутокси)феніл|-М-13-(5-метилсульфонімідоїл)метиліфеніл)-
1,3)5-триазин-2-амін,
(рац)-4-ї4-фтор-2-К(2,3,5-трифторбензил)окси|феніл)-М-(3-((5- метилсульфонімідоїл)метиліІ|феніл)-1,3,5-триазин-2-амін, (рац)-4-42-(22)-бут-2-ен-1-ілокси|-4-фторфенілІі-М-13-(5-метилсульфонімідоїл)уметиліфеніл)- 1,3,5-триазин-2-амін,
(рац)-4-ї4-фтор-2-(2,4,5-трифторбензил)окси|феніл)-М-(3-((5- метилсульфонімідоїл)метиліІ|феніл)-1,3,5-триазин-2-амін, (рац)-4-ї4-фтор-2-((3,4,5-трифторбензил)окси|феніл)-М-(3-((5- метилсульфонімідоїл)метиліІ|феніл)-1,3,5-триазин-2-амін, (рац)-К2,З3-дифтор-5-Ц4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2-
60 іл|амінодбензил)(метил)оксидо-Аб-сульфаніліденіціанамід,
(рац)-М-/3,4-дифтор-5-(5-метилсульфонімідоїл)метил|феніл)-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5- триазин-2-амін, (рац)-(етил-(3-14-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2-ілідаміноббензил)оксидо-ле- сульфаніліденіціанамід, (рац)-М-3-(5-етилсульфонімідоїл)метил|феніл)-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2- амін, М-13-(5-етилсульфонімідоїл)уметил|феніл)-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2-амін, енантіомер 1, М-13-(5-етилсульфонімідоїл)уметил|феніл)-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2-амін, енантіомер 2, (ращш)-К3-14-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2-іл|Іаміно)-5-метилбензил)(метил)оксидо-ле- сульфаніліденіціанамід, (рац)-2-((5-фтор-2-І4-(13-(5-метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)аміно)-1,3,5-триазин-2- іл|ренокси)метил)проп-2-ен-1-ол, (рац)-(циклопропіл(3-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-1,3,5-триазин-2-іліаміно)бензил)оксидо-ле- сульфаніліденіціанамід, або її сіль, сольват або сіль сольвату.
9. Сполука загальної формули (І) або (Іа) за будь-яким із пп. 1-8 для лікування й/або профілактики гіперпроліферативних розладів, вірусно-індукованих інфекційних захворювань іабо серцево-судинних захворювань.
10. (Рац)-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-М-(3-(5-метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-1,3,5-триазин- 2-амін або його солі, сольвати або солі сольватів.
11. (-)-4-(4-Фтор-2-метоксифеніл)-М-(3-(5-метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-1,3,5-триазин-2- амін або його солі, сольвати або солі сольватів.
12... (3)-4-(4-Фтор-2-метоксифеніл)-М-3-(5-метилсульфонімідоїл)метилі|феніл)-1,3,5-триазин-2- амін або його солі, сольвати або солі сольватів.
13. Фармацевтична комбінація, що містить сполуку за будь-яким із пп. 1-8 у комбінації із щонайменше одним або більше додатковими активними компонентами.
14. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким із пп. 1-8 у комбінації з Зо інертним, нетоксичним, фармацевтично придатним ад'ювантом.
15. Фармацевтична комбінація за п. 13 для лікування й/або профілактики гіперпроліферативних розладів, вірусно-індукованих інфекційних захворювань і/або серцево-судинних захворювань.
16. Фармацевтична композиція за п. 14 для лікування й/або профілактики гіперпроліферативних розладів, вірусно-індукованих інфекційних захворювань і/або серцево-судинних захворювань.
17. Сполука загальної формули (3) і; в. п? й- о ав о М Ж ра ж М М сі Н З де В', ВЗ їі В" мають значення, зазначені для сполуки загальної формули (І) або (Іа) за будь-яким із пп. 1-7.
18. Сполука загальної формули (2) і; в. в" МО вові (в) 5 - Мн, 2 , де В", ВЗ ї В" мають значення, зазначені для сполуки загальної формули (І) або (Іа) за будь-яким із пп. 1-7.
19. Сполука загальної формули (11)
З 4 в А (в, МН х я о 1,7 -- і о 11 «де В", ВЗ ї В" мають значення, зазначені для сполуки загальної формули (І) або (Іа) за будь-яким із пп. 1-7.
20. Сполука загальної формули (12) у; 4 К! в) в Кк М о / МОЄ, (о) З -0 рай - 12 - Б Оу де В', ВЗ їі В" мають значення, зазначені для сполуки загальної формули (І) або (Іа) за будь-яким із пп. 1-7.
UAA201314969A 2011-05-24 2012-05-21 4-арил-n-феніл-1,3,5-триазин-2-аміни, що містять сульфоксімінну групу UA112870C2 (uk)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11167317A EP2527332A1 (en) 2011-05-24 2011-05-24 4-Aryl-N-phenyl-1,3,5-triazin-2-amines containing a sulfoximine group as CDK9 inhibitors
EP11180759 2011-09-09
EP12158030 2012-03-05
PCT/EP2012/059399 WO2012160034A1 (en) 2011-05-24 2012-05-21 4-aryl-n-phenyl-1,3,5-triazin-2-amines containing a sulfoximine group

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA112870C2 true UA112870C2 (uk) 2016-11-10

Family

ID=46085997

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201314969A UA112870C2 (uk) 2011-05-24 2012-05-21 4-арил-n-феніл-1,3,5-триазин-2-аміни, що містять сульфоксімінну групу

Country Status (41)

Country Link
US (2) US9669034B2 (uk)
EP (1) EP2714654B1 (uk)
JP (1) JP5955948B2 (uk)
KR (1) KR101958501B1 (uk)
CN (1) CN103702979B (uk)
AP (1) AP3884A (uk)
AR (1) AR086552A1 (uk)
AU (1) AU2012260983B2 (uk)
BR (1) BR112013029976A2 (uk)
CA (1) CA2837027C (uk)
CL (1) CL2013003360A1 (uk)
CO (1) CO6811860A2 (uk)
CR (1) CR20130620A (uk)
CU (1) CU24175B1 (uk)
CY (1) CY1116791T1 (uk)
DK (1) DK2714654T3 (uk)
DO (1) DOP2013000277A (uk)
EA (1) EA023418B1 (uk)
EC (1) ECSP13013040A (uk)
ES (1) ES2549529T3 (uk)
GT (1) GT201300293A (uk)
HR (1) HRP20151060T1 (uk)
HU (1) HUE027853T2 (uk)
IL (1) IL229314A (uk)
JO (1) JO3204B1 (uk)
MA (1) MA35132B1 (uk)
ME (1) ME02227B (uk)
MX (1) MX340803B (uk)
MY (1) MY165748A (uk)
PE (1) PE20141075A1 (uk)
PL (1) PL2714654T3 (uk)
PT (1) PT2714654E (uk)
RS (1) RS54264B1 (uk)
SG (2) SG10201606952XA (uk)
SI (1) SI2714654T1 (uk)
TN (1) TN2013000485A1 (uk)
TW (2) TWI555737B (uk)
UA (1) UA112870C2 (uk)
UY (1) UY34095A (uk)
WO (1) WO2012160034A1 (uk)
ZA (1) ZA201309672B (uk)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120121515A1 (en) 2009-03-13 2012-05-17 Lenny Dang Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders
TWI691493B (zh) 2009-06-29 2020-04-21 美商阿吉歐斯製藥公司 治療化合物及組成物
EP2491145B1 (en) 2009-10-21 2016-03-09 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders
ME03074B (me) 2011-05-03 2019-01-20 Agios Pharmaceuticals Inc Akтivatori piruvat kinaze za upotrebu u terapiji
TWI555737B (zh) * 2011-05-24 2016-11-01 拜耳知識產權公司 含有硫醯亞胺基團之４－芳基－ｎ－苯基－１，３，５－三氮雜苯－２－胺
CN102827170A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
CN102827073A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
CA2848615C (en) * 2011-09-16 2020-02-25 Bayer Intellectual Property Gmbh Disubstituted 5-fluoro pyrimidine derivatives containing a sulfoximine group
CN104114543B (zh) 2012-01-06 2019-03-15 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性化合物及其使用方法
US9474779B2 (en) 2012-01-19 2016-10-25 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their methods of use
EP2906212A4 (en) 2012-10-15 2016-06-08 Agios Pharmaceuticals Inc THERAPEUTIC COMPOUNDS AND COMPOSITIONS
CA2917096C (en) * 2013-07-04 2021-05-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Sulfoximine substituted 5-fluoro-n-(pyridin-2-yl)pyridin-2-amine derivatives and their use as cdk9 kinase inhibitors
CA2917671A1 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. 2,4-or 4,6-diaminopyrimidine compounds as idh2 mutants inhibitors for the treatment of cancer
US9579324B2 (en) 2013-07-11 2017-02-28 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
WO2015003355A2 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
WO2015006592A1 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. N,6-bis(aryl or heteroaryl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine compounds as idh2 mutants inhibitors for the treatment of cancer
WO2015003360A2 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
US20150031627A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
CN106232596A (zh) * 2014-03-13 2016-12-14 拜耳医药股份有限公司 含有砜基团的5‑氟‑n‑(吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑胺衍生物
AU2015229214B2 (en) 2014-03-14 2019-07-11 Les Laboratoires Servier Pharmaceutical compositions of therapeutically active compounds
US20170368069A1 (en) * 2015-01-13 2017-12-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Use of 4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-n--1,3,5-triazin-2-amine for treating leukemias
WO2016150902A1 (en) 2015-03-24 2016-09-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Use of 4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-n-{3-[(s-methylsulfonimidoyl)methyl]phenyl}-1,3,5-triazin-2-amine for treating gastric cancers
US20180078560A1 (en) * 2015-03-24 2018-03-22 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Use of 4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-n-{3-[(s-methylsulfonimidoyl)methyl]phenyl}-1,3,5-triazin-2-amine for treating multiple myeloma
CN107427520A (zh) 2015-03-24 2017-12-01 拜耳医药股份有限公司 4‑(4‑氟‑2‑甲氧基苯基)‑n‑{3‑[(s‑甲基磺酰亚氨基)甲基]苯基}‑1，3，5‑三嗪‑2‑胺用于治疗淋巴瘤的用途
EP3294740B1 (en) 2015-05-08 2019-09-04 H. Hoffnabb-La Roche Ag Novel sulfonimidoylpurinone compounds and derivatives for the treatment and prophylaxis of virus infection
EP4344703A1 (en) 2015-06-11 2024-04-03 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods of using pyruvate kinase activators
PT3362066T (pt) 2015-10-15 2021-11-16 Celgene Corp Terapia de combinação para tratar malignidades
EP3362065B1 (en) 2015-10-15 2024-04-03 Les Laboratoires Servier Combination therapy comprising ivosidenib, cytarabine and daunorubicin or idarubicin for treating acute myelogenous leukemia
ES2834051T3 (es) 2016-04-06 2021-06-16 Innovative Molecules Gmbh Derivados de aminotiazol útiles como agentes antivirales
WO2018156443A1 (en) * 2017-02-24 2018-08-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel substituted sulfoximine compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitors
AU2018344471B2 (en) 2017-10-05 2022-09-29 Innovative Molecules Gmbh Enantiomers of substituted thiazoles as antiviral compounds
AU2019221019A1 (en) 2018-02-13 2020-07-23 Bayer Aktiengesellschaft Use of 5-Fluoro-4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-N-{4-[(S-methylsulfonimidoyl)methyl]pyridin-2-yl}pyridin-2-amine for treating diffuse large B-cell lymphoma
US10980788B2 (en) 2018-06-08 2021-04-20 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapy for treating malignancies
CA3172328A1 (en) 2020-03-27 2021-09-30 Haruhisa Inoue Nerve cell degeneration inhibitor
EP4174077A1 (en) * 2021-10-27 2023-05-03 Merck Patent GmbH Electronic switching device

Family Cites Families (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1030660A (en) 1912-06-25 Henry C Hunt Tool for removing floors, siding, scaffolds, &c.
GB1307271A (en) 1970-06-25 1973-02-14 Shell Int Research Sulphoximine derivatives and their use in herbicidal compositions
EP1218360B1 (en) 1999-10-07 2008-05-28 Amgen Inc., Triazine kinase inhibitors
SI2311825T1 (sl) * 2000-12-21 2016-02-29 Novartis Ag Pirimidinamini kot angiogenetski modulatorji
GB0103926D0 (en) 2001-02-17 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2003037346A1 (en) 2001-10-31 2003-05-08 Cell Therapeutics, Inc. 6-phenyl-n-phenyl-(1,3,5) -triazine-2,4-diamine derivatives and related compounds with lysophphosphatidic acid acyltransferase beta (lpaat-beta) inhibitory activity for use in the treatment of cancer
HUE029020T2 (en) 2002-07-18 2017-02-28 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted triazine kinase inhibitors
DE10239042A1 (de) 2002-08-21 2004-03-04 Schering Ag Makrozyclische Pyrimidine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
EP1611125A1 (en) 2003-02-07 2006-01-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl substituted pyrolls useful as inhibitors of protein kinases
WO2005026129A1 (en) 2003-09-15 2005-03-24 Gpc Biotech Ag Pharmaceutically active 4,6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as modulators of protein kinases
DE10349423A1 (de) * 2003-10-16 2005-06-16 Schering Ag Sulfoximinsubstituierte Parimidine als CDK- und/oder VEGF-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
MX2007007272A (es) 2004-12-17 2007-07-11 Astrazeneca Ab 4-(4-imidazol-4-il)pirimidin-2-ilamino)benzamidas como inhibidores de cdk.
WO2007023507A2 (en) 2005-06-20 2007-03-01 Wockhardt Limited Oxazolidinones bearing antimicrobial activity composition and methods of preparation
DE102005062742A1 (de) 2005-12-22 2007-06-28 Bayer Schering Pharma Ag Sulfoximin substituierte Pyrimidine, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP1803723A1 (de) 2006-01-03 2007-07-04 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft (2,4,9-triaza-1(2,4)-pyrimidina-3(1,3)-benzenacyclononaphan-3^4-yl)-sulfoximid derivate als selektive inhibitoren der aurora kinase zur behandlung von krebs
TW201309635A (zh) 2006-02-10 2013-03-01 Dow Agrosciences Llc 殺蟲性之ｎ-取代（６-鹵烷基吡啶-３-基）烷基磺醯亞胺（二）
JP4305477B2 (ja) 2006-07-25 2009-07-29 トヨタ自動車株式会社 火花点火式内燃機関
DE102006041382A1 (de) 2006-08-29 2008-03-20 Bayer Schering Pharma Ag Carbamoyl-Sulfoximide als Proteinkinaseinhibitoren
DE102006042143A1 (de) 2006-09-08 2008-03-27 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Neue substituierte Bipyridin-Derivate und ihre Verwendung
WO2008060248A1 (en) 2006-11-15 2008-05-22 S*Bio Pte Ltd. Indole sustituted pyrimidines and use thereof in the treatment of cancer
EP2094681A1 (en) 2006-12-22 2009-09-02 Novartis AG Indol-4-yl-pyrimidinyl-2-yl-amine derivatives and use thereof as cyclin dependant kinase inhibitors
JP2010514689A (ja) * 2006-12-22 2010-05-06 ノバルティス アーゲー 癌、炎症およびウイルス感染症の処置のためのｃｄｋ阻害剤としてのヘテロアリール−ヘテロアリール化合物
RS54533B1 (en) 2007-03-12 2016-06-30 Ym Biosciences Australia Pty Ltd PHENYL AMINOPYRIMIDINE COMPOUNDS AND THEIR APPLICATIONS
US8507498B2 (en) 2007-04-24 2013-08-13 Ingenium Pharmaceuticals Gmbh 4, 6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as inhibitors of protein kinases
JP5379787B2 (ja) 2007-04-24 2013-12-25 インゲニウム ファーマシューティカルズ ジーエムビーエイチ プロテインキナーゼの阻害剤
JP5693951B2 (ja) 2007-04-24 2015-04-01 アストラゼネカ エービー プロテインキナーゼの阻害剤
WO2008132138A1 (en) 2007-04-25 2008-11-06 Ingenium Pharmaceuticals Gmbh Derivatives of 4,6-disubstituted aminopyrimidines
BRPI0814775A2 (pt) 2007-07-20 2014-09-30 Dow Agrosciences Llc Vigor de planta crescente
WO2009032861A1 (en) 2007-09-04 2009-03-12 The Scripps Research Institute Substituted pyrimidinyl-amines as protein kinase inhibitors
WO2009029998A1 (en) 2007-09-06 2009-03-12 Cytopia Research Pty Ltd Retrometabolic compounds
GB0805477D0 (en) * 2008-03-26 2008-04-30 Univ Nottingham Pyrimidines triazines and their use as pharmaceutical agents
US8124764B2 (en) 2008-07-14 2012-02-28 Gilead Sciences, Inc. Fused heterocyclyc inhibitor compounds
EP2179991A1 (de) * 2008-10-21 2010-04-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sulfoximinsubstituierte Anilino-Pyrimidinderivate als CDK-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US8415381B2 (en) 2009-07-30 2013-04-09 Novartis Ag Heteroaryl compounds and their uses
CA2777762A1 (en) 2009-10-12 2011-04-21 Myrexis, Inc. Amino - pyrimidine compounds as inhibitors of tbk1 and/or ikk epsilon
EP2550257B1 (en) 2010-03-22 2016-12-21 Lead Discovery Center GmbH Pharmaceutically active disubstituted triazine derivatives
EP2680852A1 (en) 2011-03-02 2014-01-08 Lead Discovery Center GmbH Pharmaceutically active disubstituted triazine derivatives
US9242937B2 (en) 2011-03-02 2016-01-26 Bayer Intellectual Property Gmbh Pharmaceutically active disubstituted pyridine derivatives
AU2012244745A1 (en) * 2011-04-19 2013-09-19 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted 4-Aryl-N-phenyl-1,3,5-triazin-2-amines
TWI555737B (zh) * 2011-05-24 2016-11-01 拜耳知識產權公司 含有硫醯亞胺基團之４－芳基－ｎ－苯基－１，３，５－三氮雜苯－２－胺
EP2527332A1 (en) 2011-05-24 2012-11-28 Bayer Intellectual Property GmbH 4-Aryl-N-phenyl-1,3,5-triazin-2-amines containing a sulfoximine group as CDK9 inhibitors
JP5982490B2 (ja) 2011-09-16 2016-08-31 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ 二置換５−フルオロ−ピリミジン
CA2848615C (en) 2011-09-16 2020-02-25 Bayer Intellectual Property Gmbh Disubstituted 5-fluoro pyrimidine derivatives containing a sulfoximine group
EP2909176B1 (en) 2012-10-18 2016-07-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 5-fluoro-n-(pyridin-2-yl)pyridin-2-amine derivatives containing a sulfone group
ES2597232T3 (es) 2012-10-18 2017-01-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 4-(orto)-fluorofenil-5-fluoropirimidin-2-il aminas que contienen un grupo sulfona
US9708293B2 (en) 2012-10-18 2017-07-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft N-(pyridin-2-yl)pyrimidin-4-amine derivatives containing a sulfone group
ES2622583T3 (es) 2012-11-15 2017-07-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 4-(Orto)-fluorofenil-5-fluoropirimidin-2-ilaminas que contienen un grupo sulfoximina
TW201418243A (zh) 2012-11-15 2014-05-16 Bayer Pharma AG 含有磺醯亞胺基團之ｎ－（吡啶－２－基）嘧啶－４－胺衍生物
RS55580B1 (sr) 2012-11-15 2017-06-30 Bayer Pharma AG Derivati 5-fluoro-n-(piridin-2-il)piridin-2-amina koji sadrže sulfoksiminsku grupu
CA2917096C (en) 2013-07-04 2021-05-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Sulfoximine substituted 5-fluoro-n-(pyridin-2-yl)pyridin-2-amine derivatives and their use as cdk9 kinase inhibitors
CN106232596A (zh) 2014-03-13 2016-12-14 拜耳医药股份有限公司 含有砜基团的5‑氟‑n‑(吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑胺衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
GT201300293A (es) 2015-01-16
KR101958501B1 (ko) 2019-03-14
AR086552A1 (es) 2014-01-08
TW201249817A (en) 2012-12-16
CA2837027A1 (en) 2012-11-29
EA023418B1 (ru) 2016-06-30
CN103702979A (zh) 2014-04-02
MX2013013711A (es) 2014-02-27
CA2837027C (en) 2020-04-14
CU24175B1 (es) 2016-04-25
ECSP13013040A (es) 2014-01-31
PE20141075A1 (es) 2014-09-06
MX340803B (es) 2016-07-27
JP5955948B2 (ja) 2016-07-20
CR20130620A (es) 2014-02-04
US20170217949A1 (en) 2017-08-03
PL2714654T3 (pl) 2015-12-31
CL2013003360A1 (es) 2014-07-04
MA35132B1 (fr) 2014-05-02
AP2013007254A0 (en) 2013-11-30
MY165748A (en) 2018-04-23
EP2714654B1 (en) 2015-07-22
HRP20151060T1 (hr) 2015-11-06
IL229314A (en) 2017-01-31
IL229314A0 (en) 2014-01-30
CN103702979B (zh) 2016-09-28
TWI555737B (zh) 2016-11-01
AP3884A (en) 2016-11-05
ZA201309672B (en) 2022-03-30
EP2714654A1 (en) 2014-04-09
TW201636330A (zh) 2016-10-16
ES2549529T3 (es) 2015-10-29
WO2012160034A1 (en) 2012-11-29
US20140315906A1 (en) 2014-10-23
EA201301320A1 (ru) 2014-05-30
JO3204B1 (ar) 2018-03-08
SG194856A1 (en) 2013-12-30
BR112013029976A2 (pt) 2017-01-31
NZ617628A (en) 2014-12-24
CU20130157A7 (es) 2014-03-26
CO6811860A2 (es) 2013-12-16
JP2014515363A (ja) 2014-06-30
PT2714654E (pt) 2015-10-29
UY34095A (es) 2013-01-03
AU2012260983B2 (en) 2016-08-25
CY1116791T1 (el) 2017-03-15
RS54264B1 (en) 2016-02-29
ME02227B (me) 2016-02-20
TN2013000485A1 (en) 2015-03-30
SG10201606952XA (en) 2016-10-28
SI2714654T1 (sl) 2015-11-30
HUE027853T2 (en) 2016-11-28
KR20140041571A (ko) 2014-04-04
US9962389B2 (en) 2018-05-08
AU2012260983A1 (en) 2013-11-28
DOP2013000277A (es) 2014-04-15
DK2714654T3 (en) 2015-10-26
US9669034B2 (en) 2017-06-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA112870C2 (uk) 4-арил-n-феніл-1,3,5-триазин-2-аміни, що містять сульфоксімінну групу
US9877954B2 (en) 5-fluoro-N-(pyridin-2-yl)pyridin-2-amine derivatives containing a sulfoximine group
EP3016945B1 (en) Sulfoximine substituted 5-fluoro-n-(pyridin-2-yl)pyridin-2-amine derivatives and their use as cdk9 kinase inhibitors
EP2920153B1 (en) 4-(ortho)-fluorophenyl-5-fluoropyrimidin-2-yl amines containing a sulfoximine group
EP2755948B1 (en) Disubstituted 5-fluoro pyrimidine derivatives containing a sulfoximine group
EP2909176B1 (en) 5-fluoro-n-(pyridin-2-yl)pyridin-2-amine derivatives containing a sulfone group
EP2699554B1 (en) Substituted 4-aryl-n-phenyl-1,3,5-triazin-2-amines
EP2527332A1 (en) 4-Aryl-N-phenyl-1,3,5-triazin-2-amines containing a sulfoximine group as CDK9 inhibitors
EP2920164B1 (en) N-(pyridin-2-yl)pyrimidin-4-amine derivatives containing a sulfoximine group
EP3207037B1 (en) Fluorinated benzofuranyl-pyrimidine derivatives containing a sulfone group